CN115804769A - 二氢小檗碱在制备用于调节pi3k-akt和/或mapk通路的产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K‑AKT和/或MAPK通路的产品中的应用，涉及医药制品领域。二氢小檗碱通过调节PI3K‑AKT和/或MAPK通路进葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗，对改善肥胖和改善糖耐量具有显著的作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药制品技术领域，具体而言，涉及一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由环境及遗传因素共同引起的代谢紊乱性疾病，临床以高血糖为主要特征，严重者常伴有各种并发症，如心血管疾病、肾病、眼病、足病等。根据病因可将糖尿病分为四种类型，即Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠型糖尿病以及特异型糖尿病。Ⅱ型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病，是糖尿病的最主要类型，表现形式为胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。此外，Ⅱ型糖尿病患者常表现不同程度的胰岛素抵抗，其作用机制与机体胰岛素信号传导异常有关。
生理状态下，胰岛素(insulin，INS)与靶组织细胞膜上的胰岛素受体(insulinreceptor，IR)α亚基结合后，其跨膜β亚基随即发生反式自磷酸化且亚基上的酪氨酸激酶被激活，从而磷酸化胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)并激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphotidylinositide 3kinase，PI3K)。激活态PI3K磷酸化PIP2产生PIP3，PIP3可激活PDK1和PDK2，进而使蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)聚集于细胞膜上发生磷酸化且其蛋白激酶活性被激活，最终磷酸化多种下游信号分子如FOXO等，并使得葡萄糖转运体(glucose transporter，GLUT)进行膜转位从而完成葡萄糖转运。目前，临床上常用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物主要包括胰岛素促泌剂如磺脲类、胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类、增加外周组织从血中摄取葡萄糖的双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。但其临床应用的不良反应也逐渐引起重视，因此，寻求高效、安全的。Ⅱ型糖尿病治疗药物具有重要意义。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用。
在可选的实施方式中，调节PI3K-AKT和/或MAPK通路包括提高PI3K-AKT和/或MAPK通路对胰岛素的敏感性。
在可选的实施方式中，提高PI3K-AKT和/或MAPK通路对胰岛素的敏感性包括抑制糖异生基因mRNA的表达和/或促进葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因的表达。
在可选的实施方式中，糖异生基因为G6PC3，葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因包括IRS1、AMPK、PI3KR1和GLUT4中的至少一种。
在可选的实施方式中，糖异生基因为G6PC3，葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因为IRS1、AMPK、PI3KR1和GLUT4。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，二氢小檗碱的浓度为2.5～20μm/L。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，二氢小檗碱的浓度为20μm/L。
在可选的实施方式中，产品包括药物、药物组合物、保健品中的至少一种。
第二方面，本发明提供一种二氢小檗碱在制备治疗由Ⅱ型糖尿病导致的PI3K-AKT和/或MAPK通路胰岛素拮抗的产品中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用，二氢小檗碱通过调节PI3K-AKT和/或MAPK通路进葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗，对改善肥胖和改善糖耐量具有显著的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例提供的不同浓度的二氢小檗碱对应的细胞毒性关系图；
图2为本发明实施例提供的不同浓度和不同种类的药物与细胞的葡萄糖消耗量之间的关系图；
图3为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达火山图；
图4为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达GO富集图；
图5为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达KEGG通路图(up)；
图6为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达KEGG通路图(down)；
图7为本发明实施例提供的不同浓度和不同种类的药物对胰岛素抵抗相关因子的影响关系图；
图8为本发明实施例提供的药物对Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖的影响图；
图9为本发明实施例提供的药物对Ⅱ型糖尿病小鼠的糖化血红蛋白的影响图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
第一方面，本发明提供一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用。
二氢小檗碱(DHB)是存在与中药黄连之中小檗碱(BBR)的天然衍生物，广泛存在于小檗科、罂粟科、毛茛科、芸香科等4科植物10个属内。药代动力学分析表明，二氢小檗碱显示出比小檗碱更好的吸收和增强的口服生物利用度的优势，但是其在治疗糖尿病中的应用仍不成熟。发明人通过长期研究发现二氢小檗碱可以调节PI3K-AKT和/或MAPK通路促进葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗，对改善肥胖和改善糖耐量具有显著的作用。
PI3K-AKT通路是细胞中一个经典的信号通路，它是一条与磷脂酰肌醇有关的信号通路，也是RTK介导衍生的信号通路。在胰岛素的刺激以及细胞生存当中发挥着重要作用。
MAPK通路的基本组成是一种从酵母到人类都保守的三级激酶模式，包括MAPK激酶激酶(MKKK)、MAPK激酶(MKK)和MAPK，这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理/病理过程。
在可选的实施方式中，调节PI3K-AKT和/或MAPK通路包括提高PI3K-AKT和/或MAPK通路对胰岛素的敏感性。
在可选的实施方式中，提高PI3K-AKT通路和/或MAPK通路对胰岛素的敏感性包括抑制糖异生基因mRNA的表达和/或促进葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因的表达。
在可选的实施方式中，糖异生基因为G6PC3，葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因包括IRS1、AMPK、PI3KR1和GLUT4中的至少一种。
在可选的实施方式中，糖异生基因为G6PC3，葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因为IRS1、AMPK、PI3KR1和GLUT4。
G6PC3基因即为葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基3，是一种蛋白质编码基因。G6PC3基因编码葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的催化亚基。G6P酶位于内质网中，并在糖异生和糖原分解途径的最后一步催化葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖和磷酸盐。
IRS1基因即为胰岛素受体底物1，是一种蛋白质，其上有多个可被受体激酶磷酸化的位点，磷酸化后可同多种具有SH2结构域的蛋白结合，例如PI3K(胞内磷脂酰肌醇激酶)、Syp(一种磷酸酪氨酸磷酸酶)、Nck(一种连接蛋白)或GRB2等。
AMPK基因即单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶，它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。遗传学和药理学研究表明，AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。由于分子机制十分复杂，药物分子激活AMP是一个巨大的挑战，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代谢失衡。
PI3KR1基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族的一员，PI3K作为酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的主要下游分子，通过催化产生第二信使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)并激活AKT、糖原合酶激酶-3(GSK-3)、Forkhead转录因子FoxO1、mTOR等下游分子，将多种生长因子及细胞因子的信号传递到细胞内，从而对细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种生物过程起重要的调节作用。
GLUT4基因即葡萄糖转运蛋白4，能够介导脂肪细胞和肌肉细胞中的限速葡萄糖细胞摄取，因此在胰岛素反应性葡萄糖代谢中起着至关重要的作用。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，二氢小檗碱的浓度为2.5～20μm/L。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，二氢小檗碱的浓度为20μm/L。
上述浓度应当理解为二氢小檗碱的使用浓度，当浓度超过20μm/L时，二氢小檗碱会对细胞产生较强的细胞毒性。
在可选的实施方式中，产品包括药物、药物组合物、保健品中的至少一种。
本发明提供的一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用，通过二氢小檗碱调节PI3K-AKT和/或MAPK通路，抑制糖异生基因的表达，并促进葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因的表达，从而促进葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，改善肝细胞胰岛素抵抗，对改善肥胖和改善糖耐量具有显著的作用。
第二方面，本发明提供一种二氢小檗碱在制备治疗由Ⅱ型糖尿病导致的PI3K-AKT和/或MAPK通路胰岛素拮抗的产品中的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
1)细胞活性分析
将HepG2细胞以8000每孔的密度种植于96孔板之中，高糖完全培养基于培养箱中孵育24h。然后分别按照二氢小檗碱的使用浓度为80μm/L、40μm/L、20μm/L、10μm/L、5μm/L、2.5μm/L、1.25μm/L、0.625μm/L和0μm/L加入HepG2细胞中处理24h，使用CCK-8试剂盒检测细胞活性，得到如图1所示结果。
由图1可知，二氢小檗碱显示较强的细胞毒性，当二氢小檗碱的使用浓度为2.5～20um/L时，细胞毒性较小。
2)葡萄糖消耗实验
将HepG2细胞以8000每孔的密度种植于96孔板之中，高糖完全培养基于培养箱中孵育24h。将上述细胞分为空白对照组(con)和实验组。
实验组的HepG2细胞暴露于18mM葡萄糖胺中，低糖完全培养基培养18h，获得具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型。
将实验组的细胞再次分组，分别为模型组(mod)、二氢小檗碱高剂量组(DHB H)、二氢小檗碱中剂量组(DHB M)、二氢小檗碱低剂量组(DHB L)和罗格列酮组(Rglt)，将上述实验组的细胞低糖完全培养基处理24h。其中，模型组是不添加任何药品的具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型，二氢小檗碱高剂量组的药物浓度为10um/L，二氢小檗碱中剂量组的药物浓度为5um/L，二氢小檗碱低剂量组的药物浓度为2.5um/L，罗格列酮组的药物浓度为20um/L。
取每孔上清液，同时测每孔细胞活力，用葡萄糖试剂盒检测每组上清液葡萄糖含量，计算每组葡萄糖消耗量。其中每组葡萄糖消耗量与每孔葡萄糖消耗量相关。
例如，当每组6个复孔时，每组葡萄糖消耗量的计算方式为：分别计算每孔葡萄糖消耗量，最后再取平均值。
每孔葡萄糖消耗量(B)＝[5.5空白孔葡萄糖含量-每孔葡萄糖含量(A)]/细胞活力(C)。
得到如图2所示结果。由图2可知，二氢小檗碱的给药浓度在5um/L时，对具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型具有较佳的促葡萄糖吸收的功效，其促葡萄糖吸收的能力超过20um/L浓度的罗格列酮。
3)转录组测序
将HepG2细胞以50每皿的密度种植于6cm培养皿之中，每组4皿，高糖完全培养基于培养箱中孵育24h。将上述细胞分为空白对照组(con)和实验组。
实验组的HepG2细胞暴露于18mM葡萄糖胺中，低糖完全培养基培养18h，获得具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型。
将实验组的细胞再次分组，分别为模型组(mod)和二氢小檗碱高剂量组(DHB H)，低糖完全培养基处理24h。PBS洗涤两遍后收集细胞，Trizol试剂提取总RNA，检测二氢小檗碱对基因表达的影响，获得如图3～6所示结果。
其中，模型组不给药，二氢小檗碱高剂量组(DHB H)的给药剂量与葡萄糖消耗实验中的给药剂量相同。
由图3～6可知，二氢小檗碱可以通过PI3K-AKT和MAPK通路改善细胞的胰岛素抵抗。
4)实时荧光定量PCR
将HepG2细胞以50每皿的密度种植于6cm培养皿之中，每组4皿，高糖完全培养基于培养箱中孵育24h。将上述细胞分为空白对照组(con)和实验组。
实验组的HepG2细胞暴露于18mM葡萄糖胺中，低糖完全培养基培养18h，获得具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型。
将实验组的细胞再次分组，分别为模型组(mod)、二氢小檗碱高剂量组(DHB H)、二氢小檗碱中剂量组(DHB M)、二氢小檗碱低剂量组(DHB L)和罗格列酮组(Rglt)，低糖完全培养基处理24h。PBS洗涤两遍后收集细胞，Trizol试剂提取总RNA，用RT-MIX进行逆转录，使用SYBER GREEN MIX试剂(Invitrogen)在qPCR系统中进行实时扩增。用actin作为内参进行相对表达丰度。得到如图7所示结果。
其中，模型组不给药，二氢小檗碱高剂量组(DHB H)、二氢小檗碱中剂量组(DHBM)、二氢小檗碱低剂量组(DHB L)和罗格列酮组(Rglt)的给药剂量与葡萄糖消耗实验中的给药剂量相同。
由图7可知，二氢小檗碱在基因水平上促进了IRS1、AMPK、PI3KR1和GLUT4的表达，抑制了糖异生基因G6PC3的表达。
5)二氢小檗碱对小鼠血糖的影响
建立昆明小鼠Ⅱ型糖尿病模型：SPF级雄性昆明小鼠100只，适应性喂养一周，随机分为正常饮食组10只和高糖高脂饮食组90只。正常饮食组小鼠继续喂养标准普通饲料，高糖高脂饮食组饲喂标准普通饲料加高糖高脂饮食，配方如下：猪油25.0g、胆固醇10.0g、葡萄糖40.0g、吐温20.0mL、丙二醇30.0mL、水30.0mL、去氧胆酸钠2.0g、丙基硫氧嘧啶1.0g，配制成200mL乳剂。
30天后，高糖高脂饮食组小鼠一次性腹腔注射100mg/Kg STZ(用0.1mol/L pH＝4.2柠檬酸钠缓冲液配置，现配现用)，正常饮食组腹腔注射同体积柠檬酸钠缓冲液。72小时后，尾静脉采血测定空腹血糖，以末2次空腹血糖＞11.1mmol/L，为造模成功。
分组：随机选取造模成功的小鼠50只，随机分为模型组(mod)、DHB高剂量组(DHBH)、DHB中剂量组(DHB M)、DHB低剂量组(DHB L)和格列美脲组(Glim)，每组10只；将正常饮食组小鼠设为对照组(con)。
给药：对照组与模型组每天灌胃10ml/kg 10％丙二醇溶液(10％丙二醇+90％生理盐水)，DHB高、中、低组分别给予40、20、10mg/kg(10％丙二醇溶液溶解)二氢小檗碱，格列美脲组给予2mg/kg格列美脲(10％丙二醇溶液溶解)。动物自造模成功开始灌胃给药，连续25天，每5天测量空腹血糖。末次给药后，测量小鼠糖化血红蛋白水平，得到如图8和图9所示结果。由图8和图9可知，二氢小檗碱能够显著，改善小鼠的空腹血糖水平，高剂量和中剂量的二氢小檗碱相较于格列美脲组可以显著降低小鼠的糖化血红蛋白，起到较佳的调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的作用。
综上所述，本发明提供的一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用，通过二氢小檗碱调节PI3K-AKT和/或MAPK通路，抑制糖异生基因的表达，并促进葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因的表达，从而促进葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，改善肝细胞胰岛素抵抗，对改善肥胖和改善糖耐量具有显著的作用。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种二氢小檗碱在制备用于调节PI3K-AKT和/或MAPK通路的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，调节PI3K-AKT和/或MAPK通路包括提高PI3K-AKT和/或MAPK通路对胰岛素的敏感性。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，提高PI3K-AKT和/或MAPK通路对胰岛素的敏感性包括抑制糖异生基因mRNA的表达和/或促进葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因的表达。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述糖异生基因为G6PC3，所述葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因包括IRS1、AMPK、PI3KR1和GLUT4中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述糖异生基因为G6PC3，所述葡萄糖转运与胰岛素抵抗的基因为IRS1、AMPK、PI3KR1和GLUT4。
6.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述产品被配置为溶液状态时，所述二氢小檗碱的浓度为2.5～20μm/L。
7.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述产品被配置为溶液状态时，所述二氢小檗碱的浓度为20μm/L。
8.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述产品包括药物、药物组合物、保健品中的至少一种。
9.一种二氢小檗碱在制备治疗由Ⅱ型糖尿病导致的PI3K-AKT和/或MAPK通路胰岛素拮抗的产品中的应用。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN101153039A (zh) * | 2006-09-30 | 2008-04-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 |
-
2022
- 2022-12-05 CN CN202211551845.0A patent/CN115804769A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101153039A (zh) * | 2006-09-30 | 2008-04-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TURNER N等.: "Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action.", DIABETES, vol. 57, no. 5, pages 1414 - 1418, XP055310343, DOI: 10.2337/db07-1552 * |
| 丁阳平 等: "小檗碱降糖作用机制研究进展", 中草药, vol. 44, no. 6, pages 763 - 769 * |
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