CN115677572A - 氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用 - Google Patents

氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用。该氟代酰胺类衍生物或它的药学上可接受的盐，或它的前药可用于制备治疗神经性疾病的药物，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物和阿尔兹海默症。本发明提供的药物，在吡啶环上引入氟原子，可以有效避免与半胱氨酸的偶联，具有明显的镇痛活性，特别对神经痛有较好的作用，可明显降低肝毒性等副作用，具有安全性高等特点。

Description

氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用。
背景技术
神经性疼痛是一种慢性、衰弱性疼痛状态，由外周或中枢神经系统损伤引起。它可以由各种事件或条件引发，包括糖尿病、带状疱疹和化疗。目前，神经性疼痛通常使用多种药物治疗，包括阿片类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)和镇痛佐剂。神经痛治疗已经成为一个世界性的医学难题。随着人们对疼痛的认识不断深入，对神经痛所导致的痛楚及生活质量的下降也更加关注，甚至把疼痛列入关系到全民健康的国家战略层面。因此，寻找和研究对神经痛具有良好疗效的新颖的化学结构药物具有重要的科学价值和社会意义。
氟吡汀是一种非阿片类、非NSAID、非甾体类中枢作用的镇痛药，用于手术后、外伤、烧伤所致疼痛，作为选择性神经元钾通道开放剂，具有独特的作用机制。然而，据报道，氟吡汀的使用可能导致严重的肝损伤。因此，氟吡汀在2018年逐渐退出欧洲市场(BiochemPharmacol.2018Sep；155:242–251)。
长期使用氟吡汀后的药物性肝损害(drug-induced liver injury，药物性肝病)机制尚不完全清楚。但研究表明(如图1所示)，该药物可能代谢为活性中间体(C及其邻氮杂醌二亚胺异构体)，与内源性亲核试剂发生反应，健康受试者口服氟吡汀后尿液中检测到的半胱氨酸偶联物(J.Pharm.Biomed.Anal.2015,102,377–385)可作为氟吡汀的活性中间体的形成依据，A被氧化后会形成亲电试剂C，并与生物亲核试剂发生反应，这可以在体外通过过氧化物酶氧化C并与谷胱甘肽(Drug Metab.Dispos.2009,37,479–493)形成E。化合物B并没有与肝毒性相关，但由于长期摄入后会导致各种组织出现蓝色变色，因此最近从欧洲市场上撤下(Ther.Adv.Drug Saf.2015,6,15–19)。研究发现，通过影像学质谱分析在大鼠中发现了B的衍生物(Chem.Res.Toxicol.2019,32,294–303)，B也被转化成醌二亚胺D，然后二聚化成氢吩嗪结构并被氧化成吩嗪离子F，引起蓝色色素沉着。
专利CN201811432098.2提供了一种酰胺类衍生物及其应用，发现了一种具有镇痛作用与氟吡汀类似的化合物，但是还是存在与半胱氨酸偶联的可能，也有可能产生肝毒性或皮肤变色。
有鉴于此，有必要设计一种改进的氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用，以解决上述问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用。该药物具有明显的镇痛活性，特别对神经痛有较好的作用，可明显降低肝毒性等副作用，具有安全性高等特点。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种氟代酰胺类衍生物，所述氟代酰胺类衍生物为式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药：
Figure BDA0003186376690000021
其中：
Ar为式II或式III所示结构：
Figure BDA0003186376690000022
X为CH或N；
Y为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5或R6分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素。
作为本发明的进一步改进，所述R1、R2或R6为氢、卤素、C1-5烷基、氟取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基或环烷基中的一种；所述R3、R4、R5分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、苯基、氘代甲基。
作为本发明的进一步改进，所述R1、R2或R6为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基中的一种；所述R3、R4、R5分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、苯基、氘代甲基。
作为本发明的进一步改进，当Ar为式III时，Y为O或S，R4为氢，R5为取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素。
作为本发明的进一步改进，当Ar为式II时，X为CH或N，R4为氢，R1、R6分别为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基中的一种。
作为本发明的进一步改进，所述的化合物选自以下化合物：
N-(3-氨基-5-氟-6-(苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(4-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(3-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(2-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(4-溴苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(3-溴苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(4-三氟甲基苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(3,4-二氟苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(萘-1-苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氨基-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(吡啶-4-甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(呋喃-4-甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丁酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)环丙酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丁二酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)肉桂酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸丙酯；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-D3。
本发明所述化合物为上述化合物的至少之一，或者上述化合物的至少之一的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
另一方面，本发明涉及式I化合物可接受的光学异构体。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
作为本发明的进一步改进，所述化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐；所述化合物与酸形成的盐为帕莫酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含作为有效成分的以上所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。所述辅料为赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
本发明还提供了一种以上所述的化合物或其药学上可接受的盐或者以上所述的药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。任选地所述神经类疾病为神经痛。本发明所述的药物组合物还用于制备其他中枢神经系统疾病药物，例如用于精神分裂症、治抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物。
作为本发明的进一步改进，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病和阿尔兹海默症。
本发明的有益效果是：
本发明提供的氟代酰胺类衍生物，在吡啶环上引入氟原子，可以避免与半胱氨酸偶联(图2)，具有明显的镇痛活性，特别对神经痛有较好的作用，可明显降低肝毒性等副作用，具有安全性高的特点。而本发明选择氟原子的原因，是基于其独特的性质：氟原子比氢原子稍大，但是却具有很高的电负性，可使药物分子的理化性质发生显著的变化。在药物分子的烷烃和苯基上进行氟取代，能够增强其脂溶性，增强与蛋白的结合作用；特别是对于作用于中枢系统的药物分子，可以增强其通过血脑屏障的速率，加快药物的起效时间，同时也能使其在脑中被快速清除，从而降低药物对脑部的副作用。
附图说明
图1为氟吡汀(A)和瑞替加宾(Retigabine(B))产生毒副作用的机理图。
图2为本发明的氟代酰胺类衍生物的设计结构框架图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在具体实施例中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
请参阅图2所示，本发明提供的一种氟代酰胺类衍生物，为式(I)所示的化合物，或它的药学上可接受的盐，或它的前药：
Figure BDA0003186376690000061
其中：
Ar为式II或式III所示结构：
Figure BDA0003186376690000062
X为CH或N；
Y为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5或R6分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素，R4与R5可以成五元杂环或六元杂环。
本发明通过在吡啶环上引入氟原子，可以避免与半胱氨酸偶联，可明显降低肝毒性等副作用，具有安全性高的特点。
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
动物试验表明，本发明提供的化合物对福尔马林模型有明显的效果，而且对神经痛有明显改善，同时肝毒性小，安全性高。
本发明的化合物的通用合成方法是先合成的母体，然后通过一个碳链与二取代的胺连接而成。例如：
Figure BDA0003186376690000081
实施例1
N-(3-氨基-5-氟-6-(苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(1)的制备，包括以下步骤：
(1)将13g二氯吡啶溶于浓硫酸中，加入浓硝酸(或硝酸钾)，加热，TLC监测反应；反应完成后倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取反应，然后依次进行碳酸氢钠洗涤、饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析，得产物7g，收率42％。
Figure BDA0003186376690000082
(2)将底物3.5g溶于NH3/CH3OH溶液中搅拌，TLC监测反应，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后进行饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析得产物1g，收率34％。
Figure BDA0003186376690000083
(3)室温下，将四氢呋喃和二氧六环加入反应瓶中，搅拌下，加入氢化钠，降温至0℃，然后将溶解在二氧六环中的苯甲醇滴加到反应体系中；控制温度在10℃以下，有气泡产生，滴加完毕后，继续搅拌30min；分批加入，控温在20℃以下，伴有气泡产生，搅拌反应一段时间后，搅拌困难，反应3.5h后，点板检测，反应完毕。接着加入水稀释，有大量固体析出，调节PH至中性后固体过滤，用水洗涤两次，抽干，将固体加入到烧杯中，用石油醚搅拌洗涤，过滤，滤饼用石油醚冲洗，得到黄色固体。
Figure BDA0003186376690000091
(4)将第三步中间体溶于乙酰氯，加入酸催化剂，升温至45℃，TLC监测反应至原料消失。加入水充分搅拌，萃取，然后依次进行碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE:EA＝4:1)，得产物1g。
Figure BDA0003186376690000092
(5)将Raney Ni使用甲醇洗涤三次后，加入中间体的溶液中，置换氢气三次。TLC监测反应，抽滤，浓缩，柱层析得产物。熔点：106-108℃。
Figure BDA0003186376690000093
本实施例制备的N-(3-氨基-5-氟-6-(苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.38-7.32(m,3H),7.22–7.19(m,1H)，5.23(s,2H),2.18(s,3H).MS(ESI)m/z 276([M+H]+)。
实施例2
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(2)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用邻甲氧基苄醇代替苯甲醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(dd,J＝9.9,4.9Hz,2H),5.19(s,2H),3.80(s,3H),2.22(s,3H).MS(ESI)m/z 306([M+H]+)。
实施例3
N-(3-氨基-5-氟-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(3)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用间甲氧基苄醇代替苯甲醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.29–7.24(m,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(dd,J＝9.9,4.9Hz,2H),5.18(s,2H),3.81(s,3H),2.21(s,3H).MS(ESI)m/z 306([M+H]+)。
实施例4
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(4)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用邻甲基苄醇代替苯甲醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.29–7.22(m,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.92-6.86(m,2H),5.16(s,2H),2.30(s,3H),2.21(s,3H).MS(ESI)m/z290([M+H]+)。
实施例5
N-(3-氨基-5-氟-6-((4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(5)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用对甲基苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.27–7.22(m,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(dd,J＝9.9,4.9Hz,2H),5.16(s,2H),2.30(s,3H),2.20(s,3H).MS(ESI)m/z290([M+H]+)。
实施例6
N-(3-氨基-5-氟-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(6)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，对氟苄醇代替苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H)，7.37(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.11–7.05(m,3H),5.17(s,2H),2.23(s,3H).MS(ESI)m/z 294([M+H]+)。
实施例7
N-(3-氨基-5-氟-6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(7)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用间氟苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.32(td,J＝7.9,5.9Hz,1H),7.12-7.01(m,1H),5.22(s,2H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z 294([M+H]+)。
实施例8
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(8)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用间邻氟苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.15-7.04(m,3H),5.29(s,2H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z 294([M+H]+)。
实施例9
N-(3-氨基-6-(4-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(9)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用对氯苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.35-7.31(m,3H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.19(s,2H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
实施例10
N-(3-氨基-6-(3-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(10)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用间氯苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.35-7.31(m,3H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.19(s,2H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
实施例11
N-(3-氨基-6-(2-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(11)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用邻氯苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.09–7.04(m,1H),5.29(s,2H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z 310([M+H]+)。
实施例12
N-(3-氨基-6-(4-溴苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(12)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用对溴苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.23-7.19(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),5.29(s,2H),2.22(s,3H).MS(ESI)m/z354([M+H]+)。
实施例13
N-(3-氨基-6-(3-溴苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(13)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用间溴苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.22-7.09(m,1H),7.01-6.96(m,1H),5.27(s,2H),2.21(s,3H).MS(ESI)m/z 354([M+H]+)。
实施例14
N-(3-氨基-6-(4-三氟甲基苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(14)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用对三氟甲基苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),5.29(s,2H),2.23(s,3H).MS(ESI)m/z 354([M+H]+)。
实施例15
N-(3-氨基-6-(3,4-二氟苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(15)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用3,4-二氟苄醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.15-7.10(m,2H),5.16(s,2H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z 312([M+H]+)。
实施例16
N-(3-氨基-6-(萘-1-苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(16)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用1-萘甲醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07-8.00(m,3H),7.44-7.35(m,3H),7.14-7.09(m,2H),5.16(s,2H),2.24(s,3H).MS(ESI)m/z326([M+H]+)。
实施例17
N-(6-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氨基-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(17)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用4-联苯甲醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.43(m,6H),7.13(m,2H),5.18(s,2H),2.21(s,3H).MS(ESI)m/z352([M+H]+)。
实施例18
N-(3-氨基-6-(吡啶-4-甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(18)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用4-吡啶甲醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89-7.81(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.99-6.92(m,1H),4.20(s,1H),2.24(s,1H).MS(ESI)m/z277([M+H]+)。
实施例19
N-(3-氨基-6-(呋喃-4-甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(19)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用2-呋喃甲醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.43(s,2H),2.16(s,3H).MS(ESI)m/z266([M+H]+)。
实施例20
N-(3-氨基-6-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(20)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用(4-氟苯基)乙醇代替对氟苄醇为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.37(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),5.20(q,J＝8.4Hz 1H),2.26(s,3H),1.89(t,J＝8.4Hz,3H).MS(ESI)m/z 308([M+H]+)。
实施例21
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙酰胺(21)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用丙酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H)，7.37(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.11-7.05(m,3H),5.14(s,2H),2.46(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H).MS(ESI)m/z 308([M+H]+)。
实施例22
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丁酰胺(22)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用丁酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H)，7.35(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.13-7.04(m,3H),5.17(s,2H),2.23(t,J＝8.4Hz,2H),1.59-1.65(m,2H),0.98(t,J＝8.4Hz,3H).MS(ESI)m/z 322([M+H]+)。
实施例23
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)异丁酰胺(23)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用异丁酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H)，7.31(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.12-7.04(m,3H),5.17(s,2H),2.69-2.65(m,1H),1.12(s,6H).MS(ESI)m/z 322([M+H]+)。
实施例24
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)环丙酰胺(24)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用环丙酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)，7.34(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.13-7.05(m,3H),5.17(s,2H),1.69-0.95(m,5H).MS(ESI)m/z 319([M+H]+)。
实施例25
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丁二酰胺(25)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用巴豆酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H)，7.37(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.18-7.09(m,3H),6.72(d,J＝8.4,1H),6.25(d,J＝8.4,1H),5.17(s,2H),1.89(d,J＝8.4,1H).MS(ESI)m/z 320([M+H]+)。
实施例26
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)肉桂酰胺(26)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用肉桂酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78-7.73(m,3H)，7.37-7.19(m,7H),7.01-6.89(m,2H),5.17(s,2H).MS(ESI)m/z 382([M+H]+).
实施例27
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(27)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用苯甲酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77-7.72(m,2H)，7.37-7.19(m,7H),6.89(m,1H),5.18(s,2H).MS(ESI)m/z 356([M+H]+)。
实施例28
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(28)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用氯乙酸甲酯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.07–6.99(m,2H),5.16(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z 324([M+H]+)。
实施例29
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸丙酯(29)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用氯丙酸甲酯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.35–7.31(m,2H),7.08–6.99(m,2H),5.15(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.27-1.21(m,2H),1.01(t,J＝8.4Hz,3H).MS(ESI)m/z 338([M+H]+)。
实施例30
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-D3(30)的制备，与实施例1相比，不同之处在于，用氘代乙酰氯代替乙酰氯为原料，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
本实施例的核磁氢谱图结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.37(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),5.17(s,2H).MS(ESI)m/z 297([M+H]+)。
表1 实施例1-30制备的化合物的结构式
Figure BDA0003186376690000171
Figure BDA0003186376690000181
实施例31
福尔马林镇痛模型
(1)腹腔注射(灌胃)给予相应受试化合物，阴性对照组、模型组灌胃给予相应溶剂。
(2)腹腔注射(灌胃)给药15分钟(1小时)后小鼠左后足底皮下注射2.5％福尔马林20ul造模，以形成皮丘为造模型成功标准，阴性对照组左后足底皮下注射20ul生理盐水。
(3)观察造模后第15-45分钟内小鼠舔咬注射足的时间(15-45)。
(4)数据统计处理。
实验数据用均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析。
表2 上述部分实施例制备的化合物对福尔马林致痛小鼠镇痛作用的抑制率
Figure BDA0003186376690000182
Figure BDA0003186376690000191
注：1：*p<0.05，**p<0.01VS模型组。
给药组的镇痛抑制率/％＝(模型组舔咬时间-给药组舔咬时间)×100％/模型组舔咬时间。
结果表明，上述优选化合物6、12、15、21、28、30在福尔马林的模型中有较好的的抑制作用，其中化合物6的活性优于阳性对照药氟吡汀、普瑞巴林和Retigabine和化合物A。
实施例32
STZ诱导的大鼠糖尿病神经痛实验模型
(1)DPNP造模
取合格的健康雄性SPF级SD大鼠104只，先按体重、PWT和HWL筛选，筛选合格的大鼠均衡分组后进行STZ给药造模，造模前禁食(不禁水)12-16h。随机留取一组8只大鼠作为正常对照组，腹腔注射枸橼酸缓冲溶液；其余各组大鼠每组8只，分别按50mg/kg一次性腹腔注射STZ溶液(浓度1％，用PH＝4.4、0.1M的枸橼酸缓冲溶液配制，铝箔避光，现用现配)，在暗室30min内注射完毕，可分批进行。造模后检测血糖、PWT、热痛阈值，以判断模型成功与否。
(2)血糖
造模14d后用血糖仪测定大鼠尾静脉血糖，待空腹血糖≥13.3mmol/L的大鼠视为成功的糖尿病模型大鼠。
(3)行为学测定
大鼠DPNP模型实验中，分别检测造模前、造模后14d的机械痛阈值，根据造模后第14d痛阈值判断是否造模成功(一般痛阈值下降或提高25％以上)，并进行实验分组。
实验中进行普瑞巴林、氟吡汀和新化合物等单次给药的时效关系测试。
机械缩足反射阈值(paw withdrawal threshold，PWT)的测定
置大鼠于透明的有机玻璃箱(22cmx12cmx22cm)中，底为0.5cmx0.5cm孔径的铁丝网。实验前使之适应10-15min。用Electronic von Frey配置直径为0.35mm的不锈钢丝(针灸针制作)垂直刺激术侧右后肢足底中部，缓慢施加力度，直到大鼠抬足或舔足，此力度为PWT，每次刺激在10s左右完成，测定3次，为避免或减少前一次刺激对随后刺激效应造成的影响，同一部位刺激的间隔时间为10min，取三次平均值为机械痛阈值(g)。
(4)数据处理和统计分析
数据以均数±标准差(mean±SD)表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
表3 上述部分实施例制备的化合物机械痛敏测试结果
Figure BDA0003186376690000201
Figure BDA0003186376690000211
注：1：*p<0.05，**p<0.01VS模型组。#p<0.05，##p<0.01VS空白组。
2：MPE％是最大镇痛效应，是指大鼠给药后比给药前痛阈提高的程度，用来衡量药物是否有效的一个指标。
Figure BDA0003186376690000212
结果表明，优选化合物在DPNP的模型中有较好的的作用，其中化合物6和30的活性优于阳性对照药氟吡汀、普瑞巴林和Retigabine和化合物A。
实施例33
奥沙利铂诱发神经病理性疼痛实验模型
(1)动物分组及剂量
实验动物分组方法：先按体重进行分层和PWT筛选，再进行给药造模，再根据造模后PWT值均衡分组，每组8只。给药剂量参考福尔马林、CCI等实验的有效剂量。
(2)实验方法及步骤
(21)OINP造模
奥沙利铂溶于5％葡萄糖溶液，5％葡萄糖溶液作为对照。取初筛合格的雄性SD大鼠120只，均衡分为15组：(1)对照组，每组8只；奥沙利铂4mg/kg，每组8只，共13组；每隔1天注射1次，共7次注射(总剂量为28mg/kg)。根据各组不同剂量，配制成1mg/kg浓度奥沙利铂葡萄糖溶液，使最终腹腔注射体积为4ml/kg。
(22)行为学测定
模型研究行为学检测采用组间对照，分别检测造模前、造模后14d及给药后1h和造模后21d及给药后1h进行机械痛阈值测定。后期根据痛阈值下降是否造模成功(一般痛阈值下降20％以上)，并进行实验分组。治疗学实验中进行化合物的单次给药的机械痛阈值测试。
(23)机械缩足反射阈值(mechanical withdrawal threshold，MWT)的测定
置大鼠于透明的有机玻璃箱(22cmx12cmx22cm)中，底为0.5cmx0.5cm孔径的铁丝网。实验前使之适应10-15min。用Electronic von Frey配置直径为0.35mm的不锈钢丝(针灸针制作)垂直刺激术侧右后肢足底中部，缓慢施加力度，直到大鼠抬足或舔足，此力度为MWT，每次刺激在10s左右完成，测定3次，为避免或减少前一次刺激对随后刺激效应造成的影响，同一部位刺激的间隔时间为10min，取其平均值。
(24)药物治疗试验——分组
根据造模后第14、21天行为学测定其机械痛阈值(下降20％以上)来确定造模成功的的大鼠，均衡分为模型组、普瑞巴林组、氟吡汀组、新化合物组，同时设空白组，每组8只。
(3)数据处理和统计分析
数据以均数±标准差(mean±SD)表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果如表4所示，可以看出，化合物6镇痛作用明显强于普瑞巴林，氟吡汀和化合物A。
表4 化合物对大鼠OINP模型机械痛敏的影响
Figure BDA0003186376690000221
Figure BDA0003186376690000222
Figure BDA0003186376690000231
注：1：*p<0.05，**p<0.01VS模型组。#p<0.05，##p<0.01VS空白组。
2：MPE％是最大镇痛效应，是指大鼠给药后比给药前痛阈提高的程度，用来衡量药物是否有效的一个指标。
Figure BDA0003186376690000232
实施例34
HepaRG细胞毒性实验
(1)细胞培养和接种细胞
前期细胞培养：用含10％的优级胎牛血清及双抗(青霉素100U/ml、链霉素100U/ml)的DMEM培养基于37℃、5％CO2、100％湿度的条件下进行常规培养。
接种细胞：待HepaRG细胞处于对数生长期时，用0.25％的胰酶消化，1000rpm离心5min，弃上清、DMEM完全培养基重悬细胞，制成细胞悬液，台盼蓝染色计数，调整细胞密度为1×105个细胞/ml的细胞悬液，分别以每孔100μl的体积接种于96孔板(边缘孔用无菌PBS填充)。
(2)化合物毒性试验
药物或化合物以分析纯DMSO或者PBS溶解，再以培养基稀释至适宜浓度(DMSO含量不超过1％)，过滤除菌。吸出96孔板中的旧培养基，PBS漂洗，加入以新鲜培养基配制的不同浓度的化合物或者药物，每种化合物和药物设6个浓度(5复孔)，每孔100μl，每板设6个空白孔(其中三孔为无细胞培养基空白)，于CO2细胞培养箱内共孵育24h。
(3)MTT法检测化合物或药物作用24h后细胞的相对活力
细胞与药物或化合物孵育24h后，96孔板每孔加入20μL的MTT(5mg/ml)溶液，于CO2细胞培养箱内孵育4h之后，弃上清，每孔加入150μL的DMSO，摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解，于酶标仪上读取490nm处的吸光度值，并计算细胞的相对活力。
抑制率＝1-加药组OD值/对照组OD值
(设空白对照：与试验平行不加细胞只加培养液的空白对照。其他试验步骤保持一致，最后比色以空白调零。设置调零孔即空白组(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。
结果如表5所示，可以看出，本发明涉及的化合物对HepaRG细胞抑制明显小于氟吡汀，Retigabine以及化合物A，与普瑞巴林相当，产生肝毒性的可能性较小。
表5 化合物对HepaRG细胞毒性实验测试结果
化合物 IC<sub>50</sub>(μM/L)
普瑞巴林 196.79
氟吡汀 11.41
Retigabine 38.07
A 25.17
5 68.29
6 399.16
14 74.22
18 53.60
20 72.16
30 210.40
实施例35
片剂制备
表6 片剂成分
Figure BDA0003186376690000241
Figure BDA0003186376690000251
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例36
胶囊剂(230mg)的制备
表7 胶囊剂成分
Figure BDA0003186376690000252
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。
综上所述，本发明提供的氟代酰胺类衍生物，在吡啶环上引入氟原子，具有明显的镇痛活性，特别对神经痛有较好的作用；氟原子的引入可以避免与半胱氨酸偶联，从而可明显降低肝毒性等副作用，具有安全性高的特点。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种氟代酰胺类衍生物，其特征在于，所述氟代酰胺类衍生物为式(I)所示的化合物，或它的药学上可接受的盐，或它的前药：
Figure FDA0003186376680000011
其中：
Ar为式II或式III所示结构：
Figure FDA0003186376680000012
X为CH或N；
Y为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5或R6分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素。
2.根据权利要求1所述的氟代酰胺类衍生物，其特征在于，所述R1、R2或R6为氢、卤素、C1-5烷基、氟取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基或环烷基中的一种；所述R3、R4、R5分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、苯基、氘代甲基。
3.根据权利要求1所述的氟代酰胺类衍生物，其特征在于，所述R1、R2或R6为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基中的一种；所述R3、R4、R5分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、苯基、氘代甲基。
4.根据权利要求1所述的氟代酰胺类衍生物，其特征在于，当Ar为式III时，Y为O或S，R4为氢，R5为取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素。
5.根据权利要求1所述的氟代酰胺类衍生物，其特征在于，当Ar为式II时，X为CH或N，R4为氢，R1、R6分别为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基中的一种。
6.根据权利要求1所述的氟代酰胺类衍生物，其特征在于，所述的化合物为以下化合物中的一种：
N-(3-氨基-5-氟-6-(苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((4-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-5-氟-6-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(4-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(3-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(2-氯苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(4-溴苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(3-溴苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(4-三氟甲基苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(3,4-二氟苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(萘-1-苯乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(6-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-氨基-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(吡啶-4-甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(呋喃-4-甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-(1-(4-氟苯基)乙氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丁酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)异丁酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)环丙酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丁二酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)肉桂酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸丙酯；
N-(3-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺-2,2,2-D3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的氟代酰胺类衍生物，其特征在于，所述化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐；所述化合物与酸形成的盐为帕莫酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效成分和药学上可接受的辅料；所述有效成分为根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求8所述的药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病和阿尔兹海默症。
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