CN117105930A - 一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117105930A CN117105930A CN202311367970.0A CN202311367970A CN117105930A CN 117105930 A CN117105930 A CN 117105930A CN 202311367970 A CN202311367970 A CN 202311367970A CN 117105930 A CN117105930 A CN 117105930A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- disubstituted
- preparation
- nmr
- mhz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003832 berberine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims abstract description 28
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 33
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims description 31
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- MXTLAHSTUOXGQF-UHFFFAOYSA-O Jatrorrhizine Chemical compound COC1=CC=C2C=C3C(C=C(C(=C4)O)OC)=C4CC[N+]3=CC2=C1OC MXTLAHSTUOXGQF-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 14
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 8
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 7
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 4
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 150000003836 berberines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-4-methylquinazolin-2-yl)amino]-5,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC1=NC(=O)C(C)=C(C)N1 PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- -1 Acetyl Chemical group 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 241000030538 Thecla Species 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 230000001614 effect on membrane Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 101150086731 ges-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一类3,13‑双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用。其中3,13‑双取代小檗碱衍生物结构如所示。与之前报道的方法产率（13‑17%）相比，本发明所采用的方法制备双取代衍生物的总产率显着提高。其中，3‑,13‑双取代类似物4b对抗生素敏感和耐药的幽门螺杆菌菌株表现出最有希望的活性，最低抑制浓度（MIC）值范围为0.25‑0.5μg/mL，表明不同于一线抗幽门螺杆菌抗生素的新型机制。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
幽门螺杆菌（H. pylori）是一种螺旋形革兰氏阴性微需氧细菌，可在人胃中存活和定殖。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、消化不良和消化性溃疡的主要危险因素，甚至被认为是慢性胃炎、消化不良和消化性溃疡的主要危险因素，也是导致胃癌及其癌前病变的关键始动因素。此外，它是唯一与胃肿瘤发生有关的致癌病原体，被世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构（IARC）于 1994 年列为I类致癌物。全世界幽门螺杆菌的感染率超过 50%，在环境卫生和个人卫生习惯可能不足的发展中国家甚至更高。
目前，幽门螺杆菌感染的一线根除方案主要包括抗生素三联疗法和四联疗法，其中包括两种抗菌药物，以及质子泵抑制剂（沃诺拉赞/奥美拉唑（OPZ）/兰索拉唑等）或/和铋进行协同治疗。然而，过去二十年来，全球幽门螺杆菌对临床推荐抗生素，包括左氧氟沙星（LEV）、甲硝唑（MTZ）、克拉霉素（CLA）和四环素（TC）的耐药性有所增加。在所有幽门螺杆菌根除方案中，观察到大约 10-30% 的治疗失败的案例。其中，在西欧MTZ的耐药率范围为11-70%，而CLA的耐药率为 20-50%。另外，CLA和MTZ的双重耐药率大于25%，使得反复感染极难治愈。耐CLA的幽门螺杆菌被世界卫生组织列为高度优先类别病原体，强调迫切需要新的抗生素来解决这一问题。当前的幽门螺杆菌根除方案也与副作用、容易复发和胃肠道菌群失衡有关，进一步强调需要新的治疗方案。因此，具有新作用机制的新型幽门螺杆菌药物具有重要的临床意义。
越来越多的临床研究表明，中药小檗碱（BBR）联合三联疗法可以提高幽门螺杆菌的根除率，具有药代动力学特性独特、不良反应发生率低、避免肠道菌群失衡、改善内环境和病理修复等优点。研究发现，BBR可以抑制幽门螺杆菌的生长、呼吸和糖代谢中间产物的氧化。此外，BBR可以通过抑制幽门螺杆菌的芳胺N-乙酰转移酶活性并靶向脲酶活性位点的巯基来抑制脲酶活性和脲酶成熟从而发挥抗幽门螺杆菌作用。然而，BBR对幽门螺杆菌仅表现出中等的抑制活性（MIC = 16-256 μg/mL)。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明的目的在于提供一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用。通过对 BBR 的合理设计和修改，有可能获得具有改进活性、新机制和良好安全性的候选药物。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
第一方面，提供一类3,13-双取代小檗碱衍生物，其结构如式I所示：
式I
其中，R1代表取代烷烃、取代环烷烃、取代烯基、取代炔基、取代苄基、取代苯基、取代酮羰基、取代酯基、含氮杂环、含氧杂环、含硫杂环、羧基、醛基、氨基、卤代取代基中的任意一种；
R2代表取代烷烃、取代环烷烃、取代烯基、取代炔基、取代苄基、取代苯基、取代酮羰基、取代酯基、含氮杂环、含氧杂环、含硫杂环、羧基、醛基、氨基、卤代取代基中的任意一种。
进一步地， R1、R2独立地选自如下组合中的任意一种：
第二方面，提供一种3,13-双取代小檗碱衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
在氢化钠作为碱存在下，药根碱在DMF中与取代的卤代烃一起加热；使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到终产品。
进一步地，加热温度为 71℃，加热时间为 0.5-1h。
第三方面，提供一种药品组合物，其含有有效剂量的3,13-双取代小檗碱衍生物或生理上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
第四方面，提供一种3,13-双取代小檗碱衍生物或生理上可接受的盐或药品组合物在制备预防、缓解和/或治疗微生物感染产品中的应用。
进一步地，微生物是幽门螺杆菌。
第五方面，提供一种3,13-双取代小檗碱衍生物或生理上可接受的盐或药品组合物在制备预防、缓解和/或治疗抗菌药品中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用。与之前报道的方法产率（13-17%）相比，本发明所采用的方法制备双取代衍生物的总产率显着提高。其中，3-,13-双取代类似物4b对抗生素敏感和耐药的幽门螺杆菌菌株表现出最有希望的活性，最低抑制浓度（MIC）值范围为0.25-2 μg/mL，表明不同于一线抗幽门螺杆菌抗生素的新型机制。
附图说明
图1为试验例1中小鼠进行化合物4b的急性口服毒性试验结果示意图；
图2为试验例1中小鼠在单次口服化合物4b后不同时间点的胃和血液检测结果示意图；
图3为试验例2中4b处理前后幽门螺杆菌的扫描电镜下形态学分析示意图；a、b为未处理的幽门螺杆菌的透射电镜（TEM）图像；c、d为经4b处理的幽门螺杆菌的TEM图像；
图4为试验例2中4b处理前后幽门螺杆菌的透射电镜下形态学分析示意图； a、b为未处理的幽门螺杆菌的扫描电镜（SEM）图像；c、d为经4b处理的幽门螺杆菌的SEM图像；
图5为试验例3中化合物4b的体内抗菌评价中每组菌落形成单位的中位数；
图6为试验例3中化合物4b的体内抗菌评价中每组小鼠的体重（n=5），数据以平均值±SD表示（n=5只生物独立小鼠）；
图7为试验例3中化合物4b的体内抗菌评价中胃（上）和肠（下）组织的H&E染色示意图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1化合物4b的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与取代的α-不饱和卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成4b。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物4b，产率88%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.94 (s, 1H), 8.19 (d,J= 9.5 Hz, 1H), 8.00(d,J= 9.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.13 (d,J= 14.3 Hz, 1H), 5.91(dd,J= 15.3, 6.5 Hz, 1H), 5.77–5.70 (m, 1H), 5.30 (dd,J= 15.7, 6.6 Hz, 1H),4.85 (s, 2H), 4.60 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 4.09 (dd,J= 19.0, 6.9 Hz, 6H), 3.98 (s,2H), 3.76 (s, 3H), 3.12 (t,J= 5.7 Hz, 2H), 1.72 (dd,J= 21.2, 5.6 Hz, 6H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 151.67, 149.82, 146.17, 145.87, 138.94,135.15, 132.71, 132.47, 131.82, 130.86, 130.06, 127.41, 126.97, 122.94,122.80, 120.52, 114.14, 113.50, 101.40, 70.71, 62.64, 59.03, 57.56, 56.93,34.55, 28.52, 18.24, 17.95.
HRMS (ESI)m/zcalc for C28H32NO4 +[M+H]+: 446.23258, found: 446.23240.
LCMS (254 nm):m/zfor C28H32NO4 +[M+H]+ : 446.2, ≥99% pure.
实施例2 化合物2h的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2h。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物4b，产率90%。
1H NMR(600 MHz, MeOD): δ 9.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14 (d,J= 9.0Hz, 1H), 8.05 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.54 (t,J= 6.9Hz, 1H), 4.70 (d,J= 7.0 Hz, 4H), 4.23 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.01 (s, 3H),3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.8 Hz, 5H), 1.44–1.25 (m, 4H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 152.95, 151.91, 151.17, 146.33, 145.72,139.92, 139.85, 135.29, 129.95, 128.07, 124.50, 123.28, 121.29, 120.43,120.33, 113.61, 110.08, 66.92, 62.57, 57.68, 57.40, 57.03, 27.82, 25.91,18.28.
HRMS (ESI)m/zcalc for C25H28NO4 +[M+H]+: 406.20128, found: 406.20087.
实施例3化合物2d的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2d。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物4b，产率84%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.88 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.21 (d,J= 9.2Hz, 1H), 8.03 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.93 (t,J= 6.4Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (d,J= 6.3 Hz, 2H),3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.89–1.69 (m, 6H), 1.88–1.64 (m, 7H), 1.67 (d,J= 12.4Hz, 1H), 1.30–1.21 (m, 2H), 1.05 (qd,J= 12.3, 3.5 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 151.11, 150.21, 148.87, 145.42, 143.61,137.75, 133.10, 128.68, 126.80, 123.38, 121.33, 119.78, 118.74, 112.12,108.99, 73.57, 61.90, 57.05, 56.29, 55.39, 36.96, 29.22, 26.02, 25.92, 25.17.
HRMS (ESI)m/zcalc for C27H32NO4 +[M+H]+: 434.23258, found: 434.23180.
实施例4化合物2n的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2n。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2n，产率78%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.90 (s, 1H), 9.04 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 8.22(d,J= 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.94(t,J= 6.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.20 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08(s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.19 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.24 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 170.32, 152.04, 151.85, 151.16, 146.47,145.75, 139.47, 135.15, 129.71, 128.04, 124.58, 123.36, 121.73, 121.62,114.41, 110.76, 66.89, 62.58, 62.54, 57.66, 57.35, 57.18, 27.68, 14.46.
HRMS (ESI)m/zcalc for C24H26NO6 +[M+H]+: 424.17546, found: 424.17556.
实施例5 化合物2k的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2k。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2k，产率92%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.91 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.23 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.15–7.84 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.96 (t,J= 6.3 Hz,2H), 4.93 (d,J= 2.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.66(t,J= 2.4 Hz, 1H), 3.23 (t,J= 6.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.34, 149.14, 149.01, 145.51, 143.66,137.48, 133.02, 128.20, 126.78, 123.45, 121.42, 120.15, 119.89, 112.96,109.15, 78.86, 78.75, 61.92, 57.05, 56.26, 56.17, 55.35, 25.95.
HRMS (ESI)m/zcalc for C23H22NO4 +[M+H]+: 376.15433, found: 376.15399.
实施例6 化合物2m的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2m。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2m，产率74%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.2Hz, 1H), 8.06 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.26 (s, 2H),4.98 (s, 4H), 4.98 (s, 4H), 4.94 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.09(d,J= 15.7 Hz, 6H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 1.20(s, 9H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 208.15, 150.27, 150.14, 148.77, 145.45,143.63, 137.62, 133.07, 128.26, 126.80, 123.41, 121.38, 119.92, 119.27,112.26, 109.28, 64.40, 61.91, 57.06, 56.32, 52.84, 43.97, 25.75, 25.43.
HRMS (ESI)m/zcalc for C26H30NO5 +[M+H]+: 436.21185, found: 436.21088.
实施例7 化合物2i的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2i。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2i，产率91%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.20 (q,J= 1.5Hz, 1H), 5.87–5.72 (m, 1H), 4.97–4.85 (m, 3H), 5.02–4.82 (m, 4H), 4.10 (s,3H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.36, 149.48, 149.42, 149.03, 145.55,143.68, 137.48, 133.00, 128.42, 127.01, 126.82, 123.45, 121.44, 120.44,120.12, 113.33, 109.45, 71.98, 61.92, 57.06, 56.40, 55.37, 25.90.
HRMS (ESI)m/zcalc for C23H23BrNO4 +[M+H]+: 456.08050, found: 456.08108.
实施例8 化合物3d的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3d。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3d，产率80%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 7.46–7.41 (m, 2H), 7.40–7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.95 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 173.89, 150.91, 150.77, 145.89, 143.79,141.70, 136.77, 132.73, 127.91, 126.71, 125.34, 123.75, 122.79, 121.72,121.43, 110.15, 61.97, 57.06, 56.71, 55.32, 42.73, 29.51, 29.01, 25.44.
HRMS (ESI)m/zcalc for C26H28NO5 +[M+H]+: 434.19620, found: 434.19555.
实施例9 化合物2g的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2g。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2g，产率86%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.88 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.21 (d,J= 9.2Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.98–5.87 (m,1H), 5.75 (dddd,J= 15.4, 7.9, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 4.58(dt, J = 6.3, 1.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s,2H), 3.21 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 1.74–1.73 (m, 3H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.48, 150.22, 148.87, 145.42, 143.61,137.69, 133.08, 130.55, 128.49, 126.79, 125.88, 123.37, 121.34, 119.82,118.88, 112.30, 108.85, 68.85, 61.90, 57.05, 56.17, 55.38, 25.94, 17.56.
HRMS (ESI)m/zcalc for C24H26NO4 +[M+H]+: 392.18563, found: 392.18522.
实施例10 化合物2l的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2l。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2l，产率94%。
1H NMR(600 MHz, MeOD): δ 9.76 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.12 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.03 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21 (s, 2H),4.15 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.28 (d,J= 6.5 Hz, 1H),2.30 (td,J= 7.1, 2.7 Hz, 2H), 2.25 (t,J= 2.6 Hz, 1H), 1.97 (dd,J= 8.5, 6.3Hz, 2H), 1.74 (p,J= 7.3 Hz, 2H), 1.29 (d,J= 6.9 Hz, 4H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 153.28, 151.92, 151.13, 146.33, 145.75,139.47, 135.32, 130.06, 128.12, 124.49, 123.30, 121.28, 120.43, 113.31,110.25, 84.75, 69.90, 69.78, 62.57, 57.70, 57.41, 57.12, 29.20, 27.80, 26.27,18.77.
HRMS (ESI)m/zcalc for C26H28NO4 +[M+H]+: 418.20128, found: 418.20039.
实施例11 化合物2j的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2j。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2j，产率85%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 10.11 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.40 (d,J=9.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 9.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.96 (s,2H), 4.79 (s, 3H), 4.60–4.46 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.83 (s,3H), 3.07 (td,J= 5.7, 2.7 Hz, 2H), 2.71 (d,J= 13.6 Hz, 2H), 2.50 (p,J= 1.9Hz, 3H), 2.36–2.27 (m, 2H), 1.99 (d,J= 17.3 Hz, 2H), 1.75–1.61 (m, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 149.65, 149.34, 146.36, 144.53, 144.19,137.53, 135.55, 132.39, 132.16, 130.08, 125.17, 122.11, 121.60, 117.65,115.61, 114.76, 113.60, 62.00, 60.59, 57.13, 56.91, 55.84, 29.61, 26.61,24.18, 22.54.
HRMS (ESI)m/zcalc for C26H28NO4 +[M+H]+: 418.20128, found: 418.20042.
实施例12 化合物4a的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成4a。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物4a，产率82%。
1H NMR(600 MHz, MeOD): δ 9.86 (s, 1H), 8.12 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 8.03(d,J= 9.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.67–6.45 (m, 1H), 6.11 (ddt,J= 16.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.58–5.44 (m, 2H), 5.31 (d,J= 10.6 Hz, 1H), 4.97(d,J= 17.7 Hz, 3H), 4.71 (d,J= 5.3 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.14 (d,J= 3.9 Hz,2H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.18 (t,J= 5.9 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 151.79, 151.70, 149.73, 146.13, 146.07,139.00, 137.51, 135.02, 134.16, 132.83, 131.64, 127.34, 122.89, 122.84,120.62, 119.31, 118.35, 114.19, 113.57, 70.79, 62.70, 59.03, 57.57, 57.23,35.63, 28.52.
HRMS (ESI)m/zcalc for C26H28NO4 +[M+H]+: 418.20128, found: 418.20073.
实施例13 化合物3e的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3e。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3e，产率80%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.98 (s, 1H), 9.29–9.22 (m, 1H), 8.26 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.99 (t,J=6.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (t,J= 6.4 Hz,2H), 2.61 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 2.27 (p,J= 7.7 Hz, 1H), 1.90–1.83 (m, 2H), 1.65(tdd,J= 12.5, 11.2, 9.5, 4.7 Hz, 2H), 1.58–1.54 (m, 2H), 1.26 (dddd,J= 16.0,13.0, 6.5, 2.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 170.44, 150.87, 150.79, 145.93, 143.82,141.59, 136.79, 132.69, 127.96, 126.76, 125.39, 123.71, 122.84, 121.74,121.36, 110.11, 61.96, 57.06, 56.58, 55.34, 39.15, 36.13, 31.80, 25.43,24.55.
HRMS (ESI)m/zcalc for C27H30NO5 +[M+H]+: 448.21185, found: 448.21125.
实施例14 化合物3g的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3g。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3g，产率85%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.26 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.08 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.98 (t,J= 6.4Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.24 (t,J= 6.4 Hz, 2H),1.33 (s, 9H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 175.63, 150.92, 150.78, 145.95, 143.82,141.95, 136.83, 132.67, 128.01, 126.81, 125.30, 123.66, 122.81, 121.73,121.24, 110.05, 61.95, 57.06, 56.68, 55.36, 38.64, 26.82, 25.41.
HRMS (ESI)m/zcalc for C25H28NO5 +[M+H]+: 422.19620, found: 422.19565.
实施例15 化合物2f的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2f。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2f，产率95%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.10 (ddt,J=17.3, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.45 (dq,J= 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dd,J= 10.5, 1.6Hz, 1H), 4.95 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 4.68 (dt,J= 5.4, 1.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H),4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.33, 150.26, 148.91, 145.46, 143.64,137.66, 133.18, 133.07, 128.50, 126.81, 123.39, 121.36, 119.90, 119.13,118.12, 112.54, 109.01, 69.02, 61.90, 57.05, 56.21, 55.37, 25.95.
HRMS (ESI)m/zcalc for C23H24NO4 +[M+H]+: 378.16998, found: 378.16947.
实施例16 化合物3a的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3a。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3a，产率80%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.96 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.26 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.10 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.99 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H),2.60 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 1.69 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t,J= 7.4 Hz, 3H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 171.37, 151.35, 151.27, 146.42, 144.30,142.07, 137.26, 133.15, 128.45, 127.27, 125.86, 124.16, 123.35, 122.23,121.77, 110.54, 62.45, 57.56, 57.11, 55.86, 35.48, 25.93, 18.49, 13.78.
HRMS (ESI)m/zcalc for C24H26NO5 +[M+H]+: 408.18055, found: 408.17998.
实施例17 化合物3h的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3h。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3h，产率77%。
1H NMR(600 MHz, MeOD): δ 9.86 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.17 (d,J= 9.0Hz, 1H), 8.12 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.99 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.49–3.45 (m, 2H), 2.83–2.76 (m, 1H), 1.96 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 1.56 (p,J= 7.4 Hz, 2H), 1.02 (t,J= 7.4Hz, 3H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 153.33, 152.62, 147.07, 145.94, 141.71,138.28, 134.65, 129.15, 127.97, 127.90, 125.19, 124.96, 123.69, 123.15,111.64, 66.51, 62.66, 57.65, 57.30, 52.54, 27.29, 26.78, 22.37, 13.87.
HRMS (ESI)m/zcalc for C24H28NO6S+[M+H]+: 458.16318, found: 458.16310.
实施例18 化合物3i的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3i。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3i，产率75%。
1H NMR(600 MHz, MeOD): δ 9.85 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.16 (d,J= 8.9Hz, 1H), 8.11 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.98 (t,J= 6.2Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.49–3.40 (m, 2H), 2.77(t,J= 8.0 Hz, 1H), 1.99–1.94 (m, 2H), 1.75 (td,J= 7.4, 6.5, 3.6 Hz, 1H), 1.51(p,J= 7.3 Hz, 2H), 1.36–1.30 (m, 10H), 1.36–1.28 (m, 8H), 0.92–0.89 (m, 3H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 153.31, 152.62, 147.09, 145.92, 141.70,138.26, 134.65, 129.15, 127.97, 127.89, 125.19, 124.97, 123.68, 123.17,111.64, 62.67, 57.65, 57.34, 57.31, 52.78, 32.87, 30.14, 30.11, 29.15, 27.30,24.80, 23.66, 14.41.
HRMS (ESI)m/zcalc for C28H36NO6S+[M+H]+: 514.22578, found: 514.22488.
实施例19 化合物2o的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2o。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2o，产率87%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 7.46–7.41 (m, 2H), 7.40–7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.95 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.54, 150.27, 149.00, 147.78, 147.65,145.48, 143.65, 136.43, 133.06, 128.52, 128.11, 127.94, 126.82, 123.40,121.37, 119.94, 119.23, 112.64, 109.04, 70.06, 61.90, 57.04, 56.22, 55.37,25.97.
HRMS (ESI)m/zcalc for C27H26NO4 +[M+H]+: 428.18563, found: 428.18469.
实施例20 化合物3f的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3f。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3f，产率79%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.26 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.10 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.98 (s, 1H),4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.24 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 2.66 (tt,J=10.7, 3.8 Hz, 1H), 1.99 (dd,J= 13.1, 4.0 Hz, 2H), 1.79–1.73 (m, 2H), 1.66–1.62 (m, 1H), 1.58–1.51 (m, 2H), 1.38 (tt,J= 12.8, 3.4 Hz, 2H), 1.31–1.22 (m,2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 173.04, 150.86, 150.77, 145.92, 143.80,141.72, 136.79, 132.66, 127.96, 126.78, 125.31, 123.66, 122.83, 121.72,121.25, 110.05, 61.95, 57.06, 56.67, 55.36, 41.83, 28.53, 25.42, 25.25,24.58.
HRMS (ESI)m/zcalc for C27H30NO5 +[M+H]+: 448.21185, found: 448.21122.
实施例21 化合物3b的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3b。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3b，产率76%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.98 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.26 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.10 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.99 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.23 (t,J= 6.3 Hz, 2H),1.95 (tt,J= 8.2, 4.6 Hz, 1H), 1.17–1.09 (m, 2H), 1.07–0.90 (m, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 172.12, 150.95, 150.79, 145.93, 143.82,141.46, 136.78, 132.69, 127.91, 126.76, 125.39, 123.71, 122.93, 121.74,121.37, 110.09, 61.96, 57.05, 56.61, 55.33, 25.44, 12.37, 9.13.
HRMS (ESI)m/zcalc for C24H24NO5 +[M+H]+: 406.16490, found: 406.16463.
实施例22 化合物4c的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成4c。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物4c，产率82%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 7.46–7.41 (m, 2H), 7.40–7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.95 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.15, 149.66, 147.40, 145.42, 144.22,138.98, 137.47, 136.36, 133.04, 131.49, 129.30, 128.98, 128.50, 128.15,128.11, 127.95, 126.74, 126.28, 121.42, 121.18, 119.05, 112.42, 112.03,70.03, 62.06, 57.08, 56.94, 54.27, 35.74, 26.68.
HRMS (ESI)m/zcalc for C34H32NO4 +[M+H]+: 518.23258, found: 518.23188.
LCMS (254 nm):m/zfor C34H32NO4 +[M+H]+ : 518.2, 96.2% pure.
实施例23 化合物3c的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成3c。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物3c，产率72%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.98 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.11 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.00 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.53–3.47 (m, 1H), 3.24(t,J= 6.3 Hz, 2H), 2.39–2.29 (m, 4H), 2.03 (dp,J= 11.0, 8.7 Hz, 1H), 1.96–1.88 (m, 1H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 172.63, 150.90, 150.78, 145.92, 143.81,141.60, 136.79, 132.70, 127.95, 126.76, 125.37, 123.72, 122.82, 121.73,121.38, 110.11, 61.96, 57.06, 56.66, 55.33, 36.90, 25.44, 24.73, 17.86.
HRMS (ESI)m/zcalc for C25H26NO5 +[M+H]+: 420.18055, found: 420.18085.
实施例24 化合物2b的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2b。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2b，产率83%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 7.46–7.41 (m, 2H), 7.40–7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.95 (t,J= 6.3Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 151.07, 150.22, 148.86, 145.43, 143.61,137.71, 133.11, 128.62, 126.78, 123.40, 121.34, 119.83, 118.84, 112.28,109.03, 72.47, 61.90, 57.05, 56.26, 55.38, 33.82, 25.93, 24.43, 18.13.
HRMS (ESI)m/zcalc for C25H28NO4 +[M+H]+: 406.20128, found: 406.20050.
实施例25 化合物2a的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2a。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2a，产率83%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.88 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.21 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.94 (t,J= 6.4Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (d,J= 7.1 Hz, 2H),3.20 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 1.35–1.25 (m, 1H), 1.34–1.22 (m, 2H), 1.23 (s, 1H),0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.35 (dt,J= 6.1, 4.3 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.86, 150.19, 148.78, 145.41, 143.60,137.72, 133.10, 128.53, 126.79, 123.36, 121.32, 119.77, 118.73, 112.10,108.78, 73.07, 61.89, 57.04, 56.12, 55.38, 25.92, 10.03, 3.25.
HRMS (ESI)m/zcalc for C24H26NO4 +[M+H]+: 392.18563, found: 392.18504.
实施例26 化合物2e的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2e。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2e，产率77%。
1H NMR(600 MHz, MeOD): δ 9.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10 (d,J= 9.0Hz, 1H), 8.06–7.96 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.14(t,J= 6.6 Hz, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.27 (t,J= 6.4Hz, 2H), 2.27 (dd,J= 14.1, 6.8 Hz, 1H), 2.10 (dq,J= 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.81(dd,J= 10.7, 4.6 Hz, 4H), 1.74 (dd,J= 11.7, 4.9 Hz, 4H), 1.36–1.27 (m, 6H).
13C NMR(151 MHz, MeOD): δ 153.37, 151.85, 151.07, 146.28, 145.69,139.84, 135.28, 130.04, 128.05, 124.48, 123.24, 121.22, 120.25, 113.20,110.22, 68.27, 66.51, 62.56, 57.67, 57.13, 37.57, 35.82, 34.39, 34.28, 32.09,27.63, 27.37, 21.54.
HRMS (ESI)m/zcalc for C28H34NO4 +[M+H]+: 448.24824, found: 448.24780.
LCMS (254 nm):m/zfor C28H34NO4 +[M+H]+ : 448.2, 99.0% pure.
实施例27 化合物2c的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2c。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2c，产率75%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.94 (t,J= 6.4Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.22 (t,J= 6.4 Hz, 2H),2.36 (tt,J= 18.5, 10.1 Hz, 2H), 1.79 (dt,J= 19.5, 6.4 Hz, 4H), 1.66–1.56 (m,3H), 1.36 (d,J= 5.7 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 151.14, 150.22, 148.86, 145.43, 143.62,137.74, 133.10, 128.68, 126.80, 123.38, 121.33, 119.79, 118.80, 112.27,109.09, 72.54, 66.32, 61.90, 57.04, 56.30, 38.41, 29.04, 25.93, 24.87.
HRMS (ESI)m/zcalc for C26H30NO4 +[M+H]+: 420.21693, found: 420.21682.
实施例28 化合物4d的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成4d。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物4d，产率79%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 10.04 (s, 1H), 8.13 (d,J= 9.5 Hz, 1H),7.81 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (d,J= 2.3 Hz, 2H),6.48 (t,J= 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.13 (s, 2H),4.89 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.70(s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (t,J= 6.0 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 161.02, 160.57, 150.12, 149.59, 147.41,145.40, 144.12, 141.34, 138.74, 137.45, 133.12, 131.54, 129.14, 126.25,121.42, 121.15, 119.15, 112.46, 112.27, 106.71, 105.71, 99.44, 97.78, 69.87,62.04, 56.91, 55.22, 54.45, 35.82, 26.69.
HRMS (ESI)m/zcalc for C38H40NO8 +[M+H]+: 638.27484, found: 638.27407.
实施例29 化合物2p的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2p。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2p，产率80%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.22 (d,J= 9.1Hz, 1H), 8.04 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.64 (d,J= 2.3Hz, 2H), 6.49 (t,J= 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.94 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 4.10(s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.21 (dd,J= 8.7, 4.1 Hz,2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 160.58, 150.28, 149.03, 147.97, 145.48,143.65, 138.81, 137.63, 133.06, 128.49, 126.81, 123.41, 121.38, 119.96,119.31, 112.73, 109.13, 105.66, 99.46, 69.89, 61.90, 57.04, 56.29, 55.22,25.95.
HRMS (ESI)m/zcalc for C29H30NO6 +[M+H]+: 488.20676, found: 488.20675.
实施例30 化合物2q的制备方法及结构鉴定数据
在氢化钠（NaH，2.0当量）作为碱存在下，药根碱在DMF中与卤代烃（4.0当量）一起加热（71℃，0.5h），生成2q。使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到化合物2q，产率83%。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ 10.06 (d,J= 6.9 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H),9.07 (s, 1H), 8.34–8.29 (m, 2H), 8.24 (dd,J= 15.4, 9.1 Hz, 2H), 8.07 (dd,J=19.3, 9.3 Hz, 2H), 7.79–7.72 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.85–6.79 (m, 1H), 5.39(s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.99 (s,3H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 3.12 (d,J= 10.1 Hz, 2H).
13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6): δ 150.33, 149.01, 147.14, 146.35, 145.53,144.38, 143.66, 137.50, 133.01, 129.16, 128.45, 128.33, 126.81, 123.71,123.43, 121.41, 120.06, 119.70, 113.68, 112.86, 109.16, 68.82, 61.91, 57.05,56.35, 55.36, 29.01.
HRMS (ESI)m/zcalc for C27H25N2O6 +[M+H]+: 473.17071, found: 473.17060.
试验例1 抗幽门螺杆菌体外活性评估
使用易于操作的一步合成程序设计并制备了30种具有3-单取代或 3-,13-二取代的 BBR 新衍生物。所有新构建的BBR衍生物均筛选了6种不同的幽门螺杆菌菌株的活性，其中包括ATCC43504和ATCC700392的两种标准菌株，以及其他4种临床分离株，以BBR、CLA和MTZ作为阳性对照。测试菌株包括CLA抗性菌株（280、289）和MTZ抗性菌株（280、370、289和SS1）。表 1列出了 30 种化合物的化学结构及其对测试的幽门螺杆菌菌株的 MIC 值。构效关系（SAR）分析表明，与单取代衍生物相比，位置 3 和 13 上的共同取代可能提高其抗菌活性（表 1）。在这些构建的衍生物中，选择具有最佳抗菌活性的化合物2e、4b和4c作为代表性化合物进行进一步研究。
表1
体外和体内代表性化合物的初步安全性和药代动力学评估使用MTT测定在GES-1、HepG2、H460和293T细胞中进一步评估化合物2e、4b和4c对细胞活力的影响。暴露于不同浓度的这些化合物后测定细胞活力。如表2所示，与2e（17.68-24.96 μM）和4d（8.81-12.70 μM）相比，化合物4b表现出较低的细胞毒性，细胞毒性浓度（TC50）值范围为50.59至57.07 μM。因此，选择化合物4b作为下一步的潜在候选化合物。在昆明小鼠中进行化合物4b的急性口服毒性试验。对小鼠进行14天的密切监测，4b的半数致死剂量（LD50）值超过500 mg∙kg-1，这表明4b的口服体内安全性较高。然后，对上述小鼠采集的血液样本进行肝肾功能生化指标评估。如图1所示，4b并未导致谷氨酸草乙酸转氨酶（GOT）、谷氨酸丙酮酸转氨酶（GPT）、血尿素氮（BUN）或肌酸（CRE）明显升高，表明4b对肝或肾功能没有显著影响。
表2
为了探究化合物4b的药代动力学性能，C57BL/6小鼠在单次口服30 mg/kg剂量后，采集不同时间点的胃和血液并进行检测。如图2所示，24小时后4b的胃浓度维持在其MIC值以上，表明其具有理想的胃滞留性能，可以确保其抗幽门螺杆菌在体内的功效。同时，血浆中4b的最大浓度（Cmax）低于0.1 μg/mL，并且在6小时后变得不可检测（低于检测限），表明全身副作用的可能性较低。因此，4b的药代动力学特性，包括胃肠道滞留时间长和血浆浓度低，使其适合根除胃内定植的幽门螺杆菌。
试验例2幽门螺杆菌菌株4b的形态分析
由于细菌细胞形态的变化可以为抗菌作用模式提供有价值的线索，并且通常用于研究机制。 因此，本实施例对经过和未经4b处理的幽门螺杆菌菌株进行了扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）分析。为了确定4b处理的幽门螺杆菌菌株是否存在形态变化，将 1/2 MIC (0.25 μg/mL) 的4b与细菌一起孵育3天。 SEM和TEM分析结果显示，与未处理的对照组相比，幽门螺杆菌外膜的完整性受到损害，并观察到明显的穿孔。这表明4b的作用机制可能与其对外膜完整性的影响有关（图3-4），值得进一步研究。
试验例3 代表性化合物4b的体内活性评价
在C57BL/6小鼠感染模型中评估了4b的体内抗菌活性。将小鼠随机分为五组：未感染对照组和四个感染治疗组，其中包括媒介羧甲基纤维素（CMC）对照组、两药联合治疗组（奥美拉唑加4b[OPZ + 4b]）、三药联合治疗组（OPZ + 阿莫西林 + CLA [OPZ + AC]），以及四联疗法组（OPZ + 阿莫西林 + CLA +4b[OPZ + AC +4b]）。感染小鼠口服幽门螺杆菌（一株经过长期驯化的可定植小鼠的多重耐药菌株），每隔一天一次，共四次。通过细菌计数和比较小鼠胃中的幽门螺杆菌计数来评估治疗效果。两周的接种期后，连续五天进行不同的治疗。 结果表明，OPZ +4b（28.5 mg∙kg-1）处理导致胃内细菌计数显着下降（图5）；相应的中位菌落数（CFU）从1.3×106显着下降至2.4×105CFU∙g-1，与传统三联疗法组（OPZ + AC，5.8×105CFU∙g-1）相似）。值得注意的是，四联疗法（OPZ + AC +4b）显着降低细菌载量至1.6×104CFU∙g-1，与PBS组相比，胃部定植幽门螺杆菌清除率可达98.70%，显示出高于三联疗法组更好的杀菌能力（图5）。这些结果表明，4b在体内与抗生素联用时可以发挥协同抗菌功效，从而提高多重耐药幽门螺杆菌胃定植的清除率。
此外，如图6所示，不同组之间的体重没有显着差异。固定胃切片的组织病理学检查显示，与未感染的组织相比，幽门螺杆菌感染导致胃腺结构更加多孔和肿胀，并伴有明显的炎症浸润（图7）。这种病变在二联和四联治疗组中显着减轻，表明4b治疗可以显着减轻细菌感染引起的炎症相关损害。
抗生素的使用通常会导致肠道菌群紊乱和肠道微生物群多样性下降。 为了研究4b是否影响肠道微生物群和不同细菌的丰度，收集了每组的粪便样本，并采用16S rRNA基因测序来分析肠道微生物群的变化。利用 Pieloi_e 分析，发现感染组（C）和三联治疗组（A）的微生物群多样性在属水平上较未感染组（U）显着下降。值得注意的是，通过施用 OPZ+4b（T），多样性可以恢复到与未感染组总体相似的水平。
接下来，进行属水平的分析，以丰度最高的十种细菌种属作为判断标准。未感染组的肠道菌群含有一定丰度的乳酸菌、杜氏菌等益生菌。然而，在感染组（C）中，微生物群的上述种属的益生菌水平和菌群多样性显著下降。此外，在三联疗法组（A）中，观察到一些属的过度生长，包括克雷伯氏菌属和拟杆菌属。在T组中，包括Dubosiella和Akkermansia在内的益生菌丰度部分恢复或显着增加。这些结果表明，4b可能会部分恢复肠道菌群的多样性以及益生菌的丰度，同时根除幽门螺杆菌。
本发明提供了一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用。与之前报道的方法产率（13-17%）相比，本发明所采用的方法制备双取代衍生物的总产率显着提高。其中，3-,13-双取代类似物4b对抗生素敏感和耐药的幽门螺杆菌菌株表现出最有希望的活性，最低抑制浓度（MIC）值范围为0.25-2 μg/mL，表明不同于一线抗幽门螺杆菌抗生素的新型机制。
于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.一类3,13-双取代小檗碱衍生物，其特征在于，其结构如式I所示：
，
式I；
其中，R1代表取代烷烃、取代环烷烃、取代烯基、取代炔基、取代苄基、取代苯基、取代酮羰基、取代酯基、含氮杂环、含氧杂环、含硫杂环、羧基、醛基、氨基、卤代取代基中的任意一种；
R2代表取代烷烃、取代环烷烃、取代烯基、取代炔基、取代苄基、取代苯基、取代酮羰基、取代酯基、含氮杂环、含氧杂环、含硫杂环、羧基、醛基、氨基、卤代取代基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的3,13-双取代小檗碱衍生物，其特征在于，R1、R2独立地选自如下组合中的任意一种：
。
3.一种权利要求1或2所述的3,13-双取代小檗碱衍生物的取代基及母核的氘代物及氟化物。
4.一种权利要求1或2所述的3,13-双取代小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氢化钠作为碱存在下，药根碱在DMF中与取代的卤代烃一起加热；使用快速柱色谱法以CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液分离产物，减压蒸馏得到终产品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，加热温度为71℃，加热时间为0.5-1h。
6.一种药品组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1或2所述的3,13-双取代小檗碱衍生物或生理上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1或2所述的3,13-双取代小檗碱衍生物或生理上可接受的盐或权利要求6所述的药品组合物在制备预防、缓解和/或治疗微生物感染产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述微生物是幽门螺杆菌。
9.权利要求1或2所述的3,13-双取代小檗碱衍生物或生理上可接受的盐或权利要求6所述的药品组合物在制备预防、缓解和/或治疗抗菌药品中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311367970.0A CN117105930B (zh) | 2023-10-23 | 2023-10-23 | 一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311367970.0A CN117105930B (zh) | 2023-10-23 | 2023-10-23 | 一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117105930A true CN117105930A (zh) | 2023-11-24 |
| CN117105930B CN117105930B (zh) | 2024-02-13 |
Family
ID=88793451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311367970.0A Active CN117105930B (zh) | 2023-10-23 | 2023-10-23 | 一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117105930B (zh) |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920665A (en) * | 1972-10-19 | 1975-11-18 | Kanebo Ltd | Berbine compounds |
| CN1295573A (zh) * | 1998-04-24 | 2001-05-16 | 韩华石油化学株式会社 | 药用有效的原小檗碱盐类衍生物,以及原小檗碱衍生物及其盐 |
| CN1629160A (zh) * | 2003-12-15 | 2005-06-22 | 李耐三 | 13－已基小檗碱盐的制备及其抗病毒和抗菌作用 |
| CN1845738A (zh) * | 2003-08-28 | 2006-10-11 | 澳大利亚生物医学公司 | 适于兽医和医疗应用的组合物 |
| CN101153039A (zh) * | 2006-09-30 | 2008-04-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 |
| US20110015222A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Naxospharma S.R.L. | Benzoquinolizinium salt derivatives as anticancer agents |
| CN102746291A (zh) * | 2011-04-19 | 2012-10-24 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 13-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗结核病药物的用途 |
| CN103319479A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 王从品 | 大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用 |
| CN106866653A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-06-20 | 贵州师范学院 | 一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用 |
| CN106905313A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-06-30 | 中国药科大学 | 一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途 |
| US20220370616A1 (en) * | 2021-04-23 | 2022-11-24 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations |
-
2023
- 2023-10-23 CN CN202311367970.0A patent/CN117105930B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920665A (en) * | 1972-10-19 | 1975-11-18 | Kanebo Ltd | Berbine compounds |
| CN1295573A (zh) * | 1998-04-24 | 2001-05-16 | 韩华石油化学株式会社 | 药用有效的原小檗碱盐类衍生物,以及原小檗碱衍生物及其盐 |
| CN1845738A (zh) * | 2003-08-28 | 2006-10-11 | 澳大利亚生物医学公司 | 适于兽医和医疗应用的组合物 |
| CN1629160A (zh) * | 2003-12-15 | 2005-06-22 | 李耐三 | 13－已基小檗碱盐的制备及其抗病毒和抗菌作用 |
| CN101153039A (zh) * | 2006-09-30 | 2008-04-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 |
| US20110015222A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Naxospharma S.R.L. | Benzoquinolizinium salt derivatives as anticancer agents |
| CN102746291A (zh) * | 2011-04-19 | 2012-10-24 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 13-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗结核病药物的用途 |
| CN103319479A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 王从品 | 大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用 |
| CN106866653A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-06-20 | 贵州师范学院 | 一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用 |
| CN106905313A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-06-30 | 中国药科大学 | 一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途 |
| US20220370616A1 (en) * | 2021-04-23 | 2022-11-24 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 徐元贞等: "新全实用药物手册", 河南科学技术出版社, pages: 148 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117105930B (zh) | 2024-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009308181B2 (en) | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides | |
| US11986459B2 (en) | Methods for the treatment of Mycobacterium infections | |
| Zhou et al. | Antimycobacterial and Synergistic Effects of 18β‐Glycyrrhetinic Acid or Glycyrrhetinic acid‐30‐piperazine in Combination with Isoniazid, Rifampicin or Streptomycin against Mycobacterium bovis | |
| JP5175984B2 (ja) | キノロン類耐性菌用抗菌剤及びその用途 | |
| CN117105930B (zh) | 一类3,13-双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| US12054466B2 (en) | Compounds for the treatment of clostridium difficile infection | |
| CN113975277B (zh) | 呼吸器官感染治疗剂 | |
| EP2539305B1 (en) | Chrysophaentin antimicrobial compounds that inhibit ftsz protein | |
| Singh et al. | Comparing cefixime, cefpodoxime and ofloxacin as anti-microbial agents and their effects on gut microbiota | |
| JP4584384B2 (ja) | 新規抗腫瘍剤 | |
| JPWO2019189331A1 (ja) | 新規ｋ９５−５９０１−１物質およびその製造方法 | |
| TW200946678A (en) | Aminosuger compound and production method thereof | |
| US20150157653A1 (en) | Prevention of Clostridium Difficile Infection in High Risk Patients | |
| WO2015142952A1 (en) | Compounds for treatment of fluorquinolone-resistant bacteria | |
| CN103690526B (zh) | 一种去丙二酸单酰基阿扎霉素f和维生素k3的抗菌药物组合物 | |
| KR102342719B1 (ko) | 마이크로모노스포라 속 균주를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물 | |
| US20220009967A1 (en) | Isolation and Semi-Synthesis of Rufomycin Analogs | |
| ES2389070B1 (es) | Derivados de policétidos dibenzofuránicos prenilados y su aplicación para el tratamiento de enfermedades infecciosas, parasitarias y tumores. | |
| TW201002321A (en) | Pneumonia treatment | |
| EP3404026B1 (en) | Pyrimido-isoquinolin-quinone derivative compounds, and pharmaceutically acceptable salts, isomers and tautomers thereof; pharmaceutical composition; preparation method; and use thereof in the treatment of diseases caused by bacteria and multidrug-resistant bacteria | |
| Rangineni | Effect of Goldenseal (Hydrastis Canadensis) on Bacterial Multi Drug Resistant Efflux Pumps | |
| KR100512098B1 (ko) | 레불린산 및 그의 유도체를 함유한 항생제, 화장품 및 식품 | |
| Koirala et al. | Antibiotics in the management of tuberculosis and cancer | |
| JP3683003B2 (ja) | 抗腫瘍性物質エポラクタエン | |
| CN118680930A (zh) | 葫芦巴碱在制备沙门氏菌菌毛抑制剂中的医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |