KR100512098B1 - 레불린산 및 그의 유도체를 함유한 항생제, 화장품 및 식품 - Google Patents

레불린산 및 그의 유도체를 함유한 항생제, 화장품 및 식품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레불린산(levulinic acid) 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 항생제, 화장품 및 식품에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 레불린산 및 그의 유도체는 그람양성균, 그람음성균, 효모 및 약제내성균에 효력을 나타내는 새로운 항생제로서, 매우 광범위한 미생물에 대해 항생 활성을 나타내는 항생제로 유용하게 사용될 수 있으며, 또한 이를 포함하는 화장품 및 식품으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

레불린산 및 그의 유도체를 함유한 항생제, 화장품 및 식품{ANTIBIOTIC, COSMETIC AND FOOD CONTAINING LEVULINIC ACID AND THEIR DERIVATIVES}
본 발명은 레불린산(levulinic acid) 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 항생제, 화장품 및 식품에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 레불린산 및 그의 유도체는 그람양성균, 그람음성균, 효모 및 약제내성균에 효력을 나타내는 새로운 항생제로서, 매우 광범위한 미생물에 대해 항생 활성을 나타내는 항생제에 관한 것이며, 또한 이를 포함하는 화장품 및 식품에 관한 것이다.
미생물에 의한 질환을 치료하기 위하여 많은 항생제가 개발되어 왔다. 최초의 항생제인 페니실린을 비롯하여 수많은 종류의 항생제가 개발되었고, 현재도 개발 중에 있다.
각종 항생제가 미생물 질환의 치료제로 사용되어진 후, 이러한 항생제에 대해 내성을 나타내는 새로운 내성균이 출현하게 되고, 이러한 내성균에 대한 새로운 항생제의 개발이 이루어지는 과정을 거치고 있으나, 최근에는 이러한 내성균의 출현 속도에 비해 새로운 항생제의 개발 속도가 미치지 못하고 있다. 최초 개발된 항생제 중 반코마이신(vancomycin)은 메틸실린 내성 황색 포도상구균(methicilin-resistant Streptococcus aureus)과 다른 그람 양성 세균에 의한 감염증을 치료할 수 있는 최후의 항생제로 여겨져 왔다. 그러나, 최근 미국, 일본 및 유럽 등지에서 이러한 반코마이신에 내성을 가지는 새로운 내성 세균의 출현이 보고되었다.
따라서, 이러한 약제 내성균에 의한 파국을 미연에 방지하기 위해서는 새로운 종류의 항생제의 개발이 강력하게 요구되고 있다.
최근에는 내성 메카니즘의 해명과 더불어 미생물 게놈, 세균의 병독성과 숙주세포흡착 및 침투 등 새로운 타겟을 대상으로 한 항생제 개발이 감염질환 치료에 새로운 장을 열것으로 기대하고 있다. 그러나, 현재 미생물의 항생제에 대한 내성 획득 속도에 비하면 새로운 약제 개발은 만족스럽지 못한 상태이고, 실제 최근에 새로이 승인 받거나, 검토중인 항생제 중 특이한 것은 몇 가지에 불과하다.
이에, 본 발명자들은 새로운 타입의 항생제를 발견하고자 연구하던 중, 레불린산 및 그 유도체가 항생성을 나타내는 것을 발견하였다. 레불린산 및 그 유도체는 종래 항생제와는 전혀 다른 새로운 항생제로서 매우 광범위한 항생 활성을 나타내며, 그람 양성균, 그람 음성균, 효모 및 약제 내성균에 효력을 나타낸다.
레불린산은 β-아세틸프로피온산이라고도 하는 물질로서, 무색 판상 또는 엽상의 결정을 가지고 있다. 실험적으로 녹말 또는 설탕을 염산과 함께 끓이면 얻어지며, 또한 고무를 오존으로 분해해도 얻을 수 있다. 공업적으로는 셀룰로오스를 무기산과 함께 가열하여 얻어진다.
상기 레불린산은 키랄제(chiral reagent), 생물학적 활성 물질, 폴리하이드록시알카노에이트, 고분자, 고분자 출발물질, 오염방지 물질, 윤활유, 흡착제, 프인터용 잉크, 코팅제, 전자기기, 사진, 전지, 약 전달체, 부식 방지제에 함유하여 사용되며, 또한 메틸테트라히드로퓨란, 아미노레불린산, 디페놀릭산 등의 출발 물질로 사용되는 물질[J.J.Bozell et al., Resources, Conservation and Recycling, 28, 227∼239, 2000]로서, 상기 레불린산이 항생제로서의 이용은 아직까지 발표된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 레불린산 및 그의 유도체가 그람양성균, 그람음성균, 효모 및 약제내성균에 항생활성을 나타냄을 알아내어, 새로운 타입의 항생제, 화장품 및 식품으로 사용할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 레불린산 및 그의 유도체의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 레불린산 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 항생제를 제공한다.
또한, 본 발명은 레불린산 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 화장품을 제공한다.
또한, 본 발명은 레불린산 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 식품을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
I. 항생제
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 항생제를 포함한다.
(상기 식에서,
R1은 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C3∼C7 의 고리형 알킬기이며,
R2는 -OH, -OR3, -NH2 또는 -NR3 2이며,
R3는 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C5∼C6 의 메틸렌(-(CH2)5∼6-)이며,
n은 1∼3의 정수이며,
바람직하게는
R1은 CH3이며, R2는 OH이며, n은 1이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체의 제조는 이미 알려진 방법으로 다양하고 용이하게 제조가 가능하며, 또한 식물로부터 추출한 후 가수분해하여 얻을 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체는 약제내성 세균 및 일반 세균에 강한 항생생리활성을 나타낸다. 구체적으로, 레불린산 및 그의 유도체는 종래 항생제에 내성을 나타내는 메티실린 내성 황색포도상구균(이하 "MRSA"라 칭한다.), 약제내성 녹농균(R-pseudomonas aeruginosa) 및 반코마이신 내성 장구균(VRE)에 탁월한 항생 작용을 나타내며, 일반 세균인 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)에 탁월한 항생 작용을 나타내며, 효모에도 항생 활성을 나타내고 있다.
또한, 어류를 감염시키는 락토코쿠스 가르비에(Lactococcus garvieae), 에드와드시에라 타르다(Edwardsiella tarda) 및 비브리오 안구일라룸(Vibrio anguillarum)에 대해서도 탁월한 항생 작용을 나타내며, 충치균인 스트렙토코쿠스 무탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코쿠스 소브리누스 코이켄달(Streptococcus sobrinus coykendall), 스트렙토코쿠스 도우네이(Streptococcus downei), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius) 및 가금류 병원체(Salmonella typhimurium)에 대해서도 탁월한 항생 작용을 나타내며, 또한 여드름 유발 세균인 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes KCTC 3326)에 대한 항생 작용을 나타내는 등 그람양성균, 그람음성균, 효모 및 약제내성균에 대한 광범위한 항생 활성을 나타내고 있다(표 1∼5 참조).
이러한 다양한 세균 및 효모에 대해 항생 활성을 나타내는 레불린산 및 그의 유도체는 종래 항생제에 내성을 나타내는 메티실린 내성 황색포도상구균, 약재 내성 녹농균 및 반코마이신 내성 장규균에 대한 항생제로 사용할 수 있으며, 일반세균에 의한 질병의 예방 및 치료용 제제로 사용할 수 있다. 또한, 충치 및 여드름의 예방 및 치료를 위한 제제로 사용할 수 있으며, 가축, 가금류 및 어류의 세균성 질병 치료제로 사용할 수 있다.
본 발명의 레불린산 및 그의 유도체는 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 덱스트로스(dextrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 1 ㎎∼10 g/일이며, 바람직하게는 1 ㎎∼5 g/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
II. 화장품
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 화장품을 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체는 세균 및 효모에 대해 광범위한 항생 활성을 나타내고 있다. 이에, 본 발명의 레불린산 및 그의 유도체는 여드름 및 기타 세균에 의한 피부 트러블에 효과가 있는 화장품을 제조할 수 있다. 일예로, 레불린산은 여드름 유발 세균인 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes KCTC 3326)에 대한 항생 활성을 나타내고 있으며, 또한 여드름 화농 원인균인 황색포도상구균, 녹농균 및 그 내성균에 대해서도 항균활성을 나타내기 때문에 이를 이용하여 여드름의 예방 및 치료에 효과가 있는 화장품을 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체를 함유한 화장수 및 크림의 화장품을 제조할 수 있다.
본 발명의 화장수는 통상적인 화장수의 성분으로 사용되는 연마제, 정제수, 글리세린, 완충제, 향료, 오일류, 알콜류 및 기타 성분들을 전부 또는 일부 함유한다. 상기와 같은 통상적인 화장수 조성분에 항생 활성을 가진 항생제로 본 발명의 레불린산 및 그의 유도체를 첨가하여 화장수를 제조한다. 이때 첨가되는 레불린산 및 그의 유도체의 함량은 본 발명에 따른 유효성분의 제제 내 함유량은 피부에서의 활성 성분의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 사용자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 전체 화장수 성분의 0.01∼5.0 중량%로 하는 것이 바람직하다. 이는 0.01 중량% 미만으로 첨가하는 경우에는 항생활성이 낮아지고, 5.0 중량%를 초과하여 첨가하는 경우에는 첨가량만 많아질 뿐 항생활성에 있어서 큰 차이가 없기 때문이다.
본 발명의 크림은 통상적인 크림의 성분으로 사용되는 연마제, 완충제, 정제수, 글리세린, 향료, 오일류 및 기타 성분들을 전부 또는 일부 함유한다. 상기와 같은 통상적인 크림 조성물에 항생활성을 가진 항생제로 본 발명의 레불린산 및 그의 유도체를 첨가하여 크림을 제조한다. 이때 첨가되는 레불린산 및 그의 유도체의 함량은 본 발명에 따른 유효성분의 제제 내 함유량은 피부에서의 활성 성분의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 사용자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 전체 크림 조성물의 0.01∼5.0 중량%로 하는 것이 바람직하다. 이는 0.01 중량% 미만으로 첨가하는 경우에는 항생활성이 낮아지고, 5.0 중량%를 초과하여 첨가하는 경우에는 첨가량만 많아질 뿐 항생활성에 있어서 큰 차이가 없기 때문이다.
본 발명의 레불린산 및 그의 유도체를 함유한 화장품은 20 일간 피부 적용시 독성이 전혀 나타나지 않았으며, 그 결과 일반적인 상용량에서 무독함을 확인할 수 있었다.
III. 식품
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체를 함유한 식품을 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체는 세균 및 효모에 대해 광범위한 항생 활성을 나타내고 있다. 이에, 본 발명의 레불린산 및 그의 유도체는 세균 및 효모에 의해 발생되는 질병을 예방할 수 있는 식품을 제조할 수 있다. 일예로, 레불린산은 위궤양, 십이지장궤양 및 위암의 발생원인균인 헬리코박터 파이롤리에 대해 탁월한 항생 활성을 나타내어 위장의 건장 및 보호를 위한 식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 식품은 현탁액 및 음료수 등 통상적인 식품으로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품은 통상적인 식품의 첨가물을 모두 함유하며, 상기 첨가물에 항생 활성을 가진 레불린산 및 그의 유도체를 첨가하여 식품을 제조한다. 이 때, 첨가되는 함량은 맛, 촉감 및 소비자의 성향을 고려하여 적절히 선택할 수 있으며, 전체 식품의 0.001∼10 중량%이 바람직하다.
또한, 본 발명의 식품은 음류수 또는 현탁제로 제조할 수 있으며, 상기 레불린산 및 그의 유도체외에 비타민 C, 분말비타민 E, 젓산철, 산화아연, 니코틴산아민, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B2 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질과 같이 음료에 통상적으로 첨가하는 성분들을 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.
단, 하기의 실시예에는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 정제(직접 가압)의 제조방법
레불린산 5.0 ㎎을 락토오스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎과 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
레불린산 ··················· 5.0 ㎎
락토오스 ···················14.1 ㎎
크로스포비돈 USNF ···············0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트············· 0.1 ㎎
<제제예 2> 정제(습식 조립)의 제조방법
레불린산 5.0 ㎎을 락토오스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
레불린산 ··················· 5.0 ㎎
락토오스 ···················16.0 ㎎
녹말 ·····················4.0 ㎎
폴리솔베이트 80 ················0.3 ㎎
증류수
콜로이달 실리콘 디옥사이드 ·········· 2.7 ㎎
마스네슘 스테아레이트 ·············2.0 ㎎
<제제예 3> 캡슐제의 제조방법
레불린산 5.0 ㎎을 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
상기 분말 및 캡슐제의 구성성분은 다음과 같다.
레불린산 ··················· 5.0 ㎎
락토오스 ···················14.8 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 ·············· 10.0 ㎎
마스네슘 스테아레이트 ·············0.2 ㎎
<제제예 4> 주사제액제의 제조방법
레불린산 100 ㎎, 만니톨 180 ㎎, Na2HPO4·12H2O 26 ㎎ 및 증류수 2974 ㎎를 함유시켜 주사제를 제조하였다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
레불린산 ·················· 100.0 ㎎
만니톨 ···················· 180 ㎎
Na2HPO4·12H2O ················· 26 ㎎
증류수 ····················2974 ㎎
<제제예 5> 크림의 제조방법
수욕 내에서 스테아린산(stearic acid), 세토스테아릴알콜(cetosteary alcohol), 카프릴릭카프릭트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride), 광유(mineral oil), 부틸렌글리콜(butyl glycol)을 비이커에 가하고, 75 ℃로 가온하여 유상을 제조하고, 레불린산 및 물, 글리세린(glycerin), 트윈(tween) 60, 80, 수산화칼륨을 혼합하여 제조한 수상에 가하고, 1200∼1500 rpm으로 10∼20 분간 교반한 후 냉각시킨 다음 상온에서 1∼2 일간 방치한다. 하기에 상기 크림제 내 물질들의 함량을 기재하였으며, 총 중량은 100 g으로 한다.
상기 크림의 구성성분은 다음과 같다.
레불린산 ·················· 100.0 ㎎
스테아린산 ·················· 3.0 ㎎
세토스테아릴알콜 ··············· 2.0 ㎎
카프릴릭카프릭트글리세라이드 ········· 5.0 ㎎
광유 ····················· 8.0 ㎎
부틸렌글리콜 ················· 3.0 ㎎
글리세린 ··················· 6.0 ㎎
트윈 80 ····················2.5 ㎎
트윈 60 ····················1.0 ㎎
수산화칼륨 ·················· 0.5㎎
증류수 ···················· 적량
<제제예 6> 음료의 제조
본 발명의 레불린산, 비타민 C, 분말비타민 E, 젓산철, 산화아연, 니코틴산아미드, 비타민 A, 비타민 B1 및 비타민 B2를 잘 혼합하여 제조하였다.
상기 음료의 구성성분은 다음과 같다.
레불린산 ··················· 0.1 g
비타민 C ·················· 15 g
분말비타민 E ················· 7.5 g
젓산철 ··················· 19.75 g
산화아연 ··················· 3.5 g
니코틴산아미드················ 3.5 g
비타민 A ··················· 0.2 g
비타민 B1 ·················· 0.25 g
비타민 B2··················· 0.3 g
물 ······················ 적량
<실험예 1> 레불린산의 항생 활성실험
(단계 1) 시험 균주의 배지 및 배양 방법
스태필로코쿠스 아우래우스(Staphylococcus aureus KCTC 1621), 슈도모나스 아에로지노사(Pseudomonas aeroginosa KCTC 1636), MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), VRE(Vancomycin resistant Enterococcus)와 R-슈도모나스 아에로지노사(R-Pseudomonas aeroginosa)는 트립틱 콩 배약액(Tryptic soy broth) 배지를 사용하여 37℃에서 진탕배양하였다.
락토코쿠스 가르비에(Lactococcus garvieae YT-3), 에드와드시엘라 타르다(Edwardsiella tarda GY-01), 비르리오 안구일라룸(Vibrio anguillarum YT-85805), 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium KCTC 3095)와 스텝토코쿠스(Streptococcus)속의 충치균들은 뇌와 심장 침출액(Brain Heart Infusion) 배지를 사용하여 37℃에서 진탕배양하였다. 단, 스텝토코쿠스(Streptococcus)속 충치균은 혐기성이므로 37℃에서 기체 발생 키트(gas generating kit)를 사용하여 정치배양을 하였으며, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes KCTC 3326)도 혐기성이므로 GAM배지를 사용하여 37℃에서 기체 발생 키트를 사용하여 정치배양을 하였다.
또한, 바실러스 세레우스(Bacillus cereus KCTC 1014),바실러스 슈브틸리스(Bacillus subtilis IFO 3007), 에스체리키아 콜리 0157(Escherichia coli O157)과 에스체리키아 콜리 KCTC 1039(Escherichia coli KCTC 1039)는 뉴트리엔트육즙(Nutrient broth) 0.8 %, 효모 추출물 1 %, NaCl 2 %, 덱스트로즈(Dextrose) 0.02 %의 복합배지에서 37℃로 진탕배양하였다.
사카로마이세스 세레비시에 브래내리 하페 라세 VIII(Saccharomyces cerevisiae breneri hefe rasse Ⅶ)와 한세눌라 한세눌라 아노말라(Hansenula anomala IFO 0149)는 효모 추출물 0.3 %, 육즙배지 0.3 %, 펩톤 0.5 %, 글루코즈 0.1 %, pH 5∼6의 복합배지에서 25℃로 진탕배양하였다.
캔디다 알비칸스(Candida albicans KCTC 7753)는 효모 추출물 0.3 %, 맥아 추출물 0.3 %, 펩톤 0.5 %, 덱스트로즈 1 %의 복합배지에서 25℃로 진탕배양하였다.
헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori)는 뇌와 심장의 침출액 5.2 %, 효모 추출물 0.1 %, 피 5 %, 말혈청 5 %의 복합배지를 이용하고, 37℃에서 기체 발생 키트를 사용하여 혐기상태에서 정치배양하였다.
상기 배양시간은 12∼18시간으로 하였다.
(단계 2) 레불린산의 MIC(minimal inhibitory concentration, 최소저지농도)의 측정
본 발명의 MIC측정은 96 웰 플레이트(well plate)를 사용하였다. 멸균된 96 웰 플레이트에 배지와 레불린산을 혼합하여 초기농도 200 ㎎/㎖가 되는 원배지를 만든 후 원배지를 계속하여 2 배씩 희석시키고, 여기에 각각의 균을 106이 되게 접종하였다. 상기 접종한 배지를 각각 30℃와 37℃에서 12∼18시간 배양한 다음 각 균주의 증식 유무를 확인하여 MIC를 결정하였다.
또한, 혐기성균은 96 웰 플레이트대신에 캡 튜브(cap tube)를 사용하여 상기와 동일한 방법으로 MIC를 측정하였다.
MIC 측정 결과는 하기 표 1∼5에 나타내었다.
약재 내성세균에 대한 MIC 측정값
균주 MIC(㎎/㎖) 특징
Staphylococcus aureusKCTC 1621(황색포도상구균) 3.5 그람양성세균,항생물질 감수성
MRSA(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus ) 4 그람양성세균,한국인 환자의 분리균,약제내성균
Pseudomonas aeroginosaKCTC 1636(녹농균) 1.5 그람음성세균,항생물질 감수성
R-Pseudomonas aeroginosa (Resistant-Pseudomonas aeroginosa) 2.5 그람음성세균,한국인 환자의 분리균,약제내성균
Enterococcus faecium KCTC 3095(장구균) 4.5 그람양성세균
VRE(Vancomycin resistant Enterococcus) 3 그람양성세균,한국인 환자의 분리균
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 약재 내성 세균에 대한 MIC가 1.5∼4.5 ㎎/㎖으로 항생 활성을 나타내고 있으며, 특히 녹농균 및 R-슈도모나스 아레로기노사에 대한 항생 활성이 우수함을 알 수 있으며, 이를 통하여 약재 내성에 대한 항생제로 사용할 수 있음을 알 있다.
어류 및 가금류의 병원체에 대한 MIC 측정값
균주 MIC(㎎/㎖) 특징
Lactococcus garvieae YT-3 3.5 그람양성세균,국립 수산진흥원 병리과 분리균,해산어 연쇄구균증 병원체
Edwardsiella tarda GY-01 3.5 그람음성세균,국립 수산진흥원 병리과 분리균,에드와드병 병원체
Vibrio anguillarum YT-85805 3 그람음성세균,국립수산 진흥원 병리과 분리균,비브리오병 병원체
Salmonella typhimuriumKCTC 1925 0.37 그람음성세균,가금류 병원체
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 각종 어류 및 가금류를 감염시키는 세균에 대한 MIC는 0.37∼3.5 ㎎/㎖으로 항생 활성을 나타내고 있으며, 특히 살모넬라 티피무리움에 대해 MIC 측정값이 0.37 ㎎/㎖로 가금류 병원체에 대한 항생 활성이 우수함을 알 수 있다.
충치원인균에 대한 MIC 측정값
균주 MIC(㎎/㎖) 특징
Streptococcus mutans KCTC 3065 4 그람양성세균,혐기성
Streptococcus mutans HS-6 4
Streptococcus mutans BHT 4
Streptococcus mutans GS-5 5
Streptococcus mutans Ingbritt 4
Streptococcus mutans OMZ-176 5
Streptococcus mutans LM-7 4
Streptococcus mutans OMZ-175 4
Streptococcus sobrinus coykendall6715-1 ATCC 27352 4
Streptococcus downeiMFe28 4
Streptococcus salivariusATCC 13419 4
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 충치원인균에 대한 MIC는 4∼5 ㎎/㎖으로 항생 활성을 나타내고 있다.
일반 세균에 대한 MIC 측정값
균주 MIC(㎎/㎖) 특징
Escherichia coli O157 2 그람음성세균,병원성 대장균
Escherichia coliKCTC 1039 2 그람음성세균, 대장균
Bacillus cereus KCTC 1014 1.5 그람양성세균
Bacillus subtilis IFO 3007 1.5 그람양성세균
Saccharomyces cerevisiae breneri hefe rasseⅦ 2.5 효모
Hansenula anomalaIFO 0149 3.5 효모
Candida albicans KCTC 7753 6 효모
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 상기 나열된 일반 세균 및 효모에 대한 MIC의 측정값은 1.5∼6 ㎎/㎖의 값을 나타내어 다양한 세균 및 효모에 대한 항생 활성이 우수함을 나타내고 있다.
여드름 유발 세균 및 위궤양, 십이지장궤양 및 위암 발생원인균의 MIC 측정값
균주 MIC 특징
Propionibacterium acnesKCTC 3326 6㎎/㎖ 그람양성세균,여드름 유발세균,혐기성균
Helicobacter pylori 0.78㎍/㎖ 그람음성세균,위궤양, 십이지장궤양과 위암의 발생원인균
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 여드름 유발 세균의 MIC는 6 ㎎/㎖, 위궤양, 십이지장궤양과 위암의 발생원인균에 대한 MIC는 0.78 ㎍/㎖로 항생 활성을 나타내고 있다.
<실험예 2> 세포독성 실험
레불린산의 세포독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
세포주(mouse fibroblast NIH3T3 cells)를 사용하여 레불린산의 세포독성 실험을 실시하였다. 세포주를 상법에 따라서 레불린산이 각각 16.3 ㎎/㎖, 12.2 ㎎/㎖, 9.8 ㎎/㎖와 4.9 ㎎/㎖이 첨가된 배지에서 52 시간 배양하였다.
상기 실험 결과, 레불린산이 16.3 ㎎/㎖와 12.2 ㎎/㎖가 첨가된 배지에서는 세포가 죽거나 성장이 저해되는 세포독성이 뚜렷하게 나타났으며, 또한 9.8 ㎎/㎖가 첨가된 배지에서는 세포가 죽지는 않았지만 성장이 약간 저해되는 아주 약한 세포독성이 나타났다. 그리고 레불린산이 4.9 ㎎/㎖가 첨가된 배지에서는 처리하지 않은 대조군과 비교하여 전혀 차이가 없어 세포독성이 없는 것으로 나타났다. 이상의 결과로 보아 레불린산이 5.0 중량% 이하로 첨가된 제재의 경우는 외용제로 사용할 때 안전한 물질로 판단되었다.
<실험예 3> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
한편, 레불린산의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 1∼17로부터 얻어진 화합물을 각각 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 10 ㎎/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다.
시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 10 ㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 100 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
<실험예 4> 랫트를 이용한 피부적용 독성 실험
상기 제제예 5에 따라 조제된 크림의 피부 적용시 독성을 측정하기 위하여 KFDA의 규정에 따라 무모의 쥐(SKH-1 hairless mouse)를 대상으로 급성 독성을 검정하였다.
6 주령의 무모의 쥐를 군당 2 마리씩 상기 제조된 크림을 1 g/㎠의 농도로 매일 1 번씩 20일간 적용하여 피부 독성을 검정하였다.
상기 실험예 3에 의해 20 일간 적용된 피부 독성 시험 결과, 어떠한 피부독성도 보이지 않았다. 그러므로 이들은 상용량에서 무독하다고 판단된다.
임상에서 레불린산의 경우 0.01∼5.0 중량%로 첨가하여 사용하면 항생 작용이 유효하고 또한 안전하게 사용할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 레불린산 및 그의 유도체는 그람양성세균, 그람음성세균 및 효모에 대해 항생 활성을 나타내며, 기존의 항생제에 내성을 나타내는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA), 약제 내성 녹농균(R-Pseudomonas aeruginosa)과 반코마이신 내성 장구균(VRE)과 그 외의 약제내성세균에서도 항생활성을 나타내는 전혀 새로운 항생제로서 매우 광범위한 항생 활성을 나타내며, 인간 및 동물에 대한 항생제로 사용할 수 있을 뿐만 아니라 화장품 및 식품으로 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 레불린산(levulinic acid) 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 항생제.
    화학식 1
    (상기 식에서,
    R1은 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C3∼C7 의 고리형 알킬기이며,
    R2는 -OH, -OR3, -NH2 또는 -NR3 2이며,
    R3는 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C5∼C6 의 메틸렌(-(CH2)5∼6-)이며,
    n은 1∼3의 정수이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 CH3이며, R2가 OH이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 항생제.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 화장품.
    화학식 1
    (상기 식에서,
    R1은 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C3∼C7의 고리형 알킬기이며,
    R2는 -OH, -OR3, -NH2 또는 -NR3 2이며,
    R3는 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C5∼C6의 메틸렌(-(CH2)5∼6-)이며,
    n은 1∼3의 정수이다.)
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 레불린산 및 그의 유도체를 유효성분으로 하는 식품.
    화학식 1
    (상기 식에서,
    R1은 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C3∼C7의 고리형 알킬기이며,
    R2는 -OH, -OR3, -NH2 또는 -NR3 2이며,
    R3는 C1∼C4의 직선 또는 사슬 달린 알킬기 또는 C5∼C6의 메틸렌(-(CH2)5∼6-)이며,
    n은 1∼3의 정수이다.)
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