KR100963162B1

KR100963162B1 - 5-아미노레불린산의 안정화 방법

Info

Publication number: KR100963162B1
Application number: KR1020080127209A
Authority: KR
Inventors: 김유근; 이영훈; 윤준기; 이병학; 박창수
Original assignee: 김유근
Priority date: 2008-12-15
Filing date: 2008-12-15
Publication date: 2010-06-15

Abstract

본 발명은 5-아미노레불린산의 안정화 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 (1) 글리세린에 5-아미노레불린산을 첨가하고 교반하는 단계; (2) 지방산에 상기 단계 (1)의 5-아미노레불린산 및 글리세린의 혼합물을 첨가하고 교반하는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산의 안정화 방법과 상기 안정화 방법으로 제조된 약제학적, 화장품 및 식품 조성물에 관한 것이다.

5-아미노레불린산, 글리세린, 지방산

Description

5-아미노레불린산의 안정화 방법{Method for Stabilize 5-aminolevulinic acid}

본 발명은 5-아미노레불린산의 안정화 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 (1) 글리세린에 5-아미노레불린산을 첨가하고 교반하는 단계; (2) 지방산에 상기 단계 (1)의 5-아미노레불린산 및 글리세린의 혼합물을 첨가하고 교반하는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산의 안정화 방법, 상기 안정화 방법으로 제조된 약제학적, 화장품 및 식품 조성물에 관한 것이다.

5-아미노레불린산(D-Aminolevulinic acid (dALA or δ-ALA or 5-aminolevulinic acid, 이하 5-아미노레불린산)은 헤모글로빈의 구성성분인 포르피린의 합성경로에서 첫 번째 화합물이다. 5-아미노레불린산은 비-광합성 진핵생물(예를 들어 동물, 곤충, 균생균류와 원생동물, 박테리아 등)에서 글리신과 숙시닐 CoA로부터 5-아미노레불린산 합성 효소에 의해 만들어지는 물질로서 그 화학식은 다음과 같다.

5-아미노레불린산은 조직 내에서 헴(heme) 생합성 경로를 통해 광감작제로 사용되는 protoporphyrin IX(PpIX)로 전환된다(Ades IZ : Heme production in animal tissue : the regulation of biosynthesis of δ- aminolevulininate synthase. Int J Biochem. 1992 ; 14 : 275-299).

5-아미노레불린산은 광감작제로서 특정 파장의 빛을 흡수하여 에너지 상태가 높은 여기 상태로 전환되고, 이어서 다시 원래의 에너지 상태로 돌아오게 되는데, 이 과정에서 흡수된 에너지는 형광으로 방출하거나, 산소로 전이되어 세포에 손상을 일으키는 단일항 산소(singlet oxygen) 및 유해 산소 등을 생성하게 된다. 현재 암치료법으로 새롭게 인정받고 있는 광역학치료(Photodynamic therapy(PDT))는 광감작제의 이러한 특성을 이용하여 암세포 등 종양조직과 비정상적인 세포에 손상을 일으켜 괴사시킴으로써 제거하는 치료방법으로, 5-아미노레불린산은 기존의 hematoporphyrin dervative(HpD))와 같은 광감작제보다 더 유용하다고 알려져 있다(Sharman WM, Allen CM, van Lier Je : Photodynamic therapeutics : basic principles and clinical applications. DDT. 1999 ; 4 : 507-517).

5-아미노레불린산이 나타내는 종양조직 등 비정상적인 세포에 대한 선택성은 비정상적인 조직과 정상조직의 피부장벽(skin barrier) 차이에 의한 것으로 알려져 있다(van der Veen N, Herbeda KM, de Bruijin HS, Star WM : Photodynamic effectiveness and vasoconstriction in hairless mouse skin after topical 5-aminolevulinic acid and single- or two-fold illimination. phochem photobiol. 1999 ; 70 : 921-929). 과도한 양의 5-아미노레불린산은 세포내에서 PpIX의 축적을 유발하여 이를 진단 및 치료 목적으로 이용하게 된다(Peng Q, Berg K, Moan J, Kongshaug M, Nesland JM : 5-aminolevulinic acid-based photodynamic theraphy : principles and experimental research. Phochem Photobiol. 1997 ; 65 : 235-251).

국제출원 PCT/GB2002/003386은 5-아미노레불린산이 광역학치료에서 광감작제로서 수술 또는 물리적 손상과 같은 비생리적인 과정, 찰과상, 열창 및 열 손상으로 생긴 상처(예: 화상 또는 냉동을 기본으로 하는 치료로부터 생긴 상처)를 치료하는데 사용할 수 있음을 개시하고 있다. 또한, 궤양, 예를 들면, 하지 괴저, 정맥 궤양 및 위궤양 등의 상처를 치료하기 위한 용도로 사용할 수 있다고 밝히고 있다.

상기 특허문헌(국제출원 PCT/GB2002/003386)에서 연고, 겔 및 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성계로 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성계로 제조할 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 분말은 임의의 적합한 분말 베이스를 원조하여 형성할 수 있다. 점적약제 및 액제는 수성 또는 비수성계로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 분산제, 용해제 또는 현탁제를 포함한다. 에어로졸 분무제는 통상적으로 적합한 추진제를 사용하여 압축된 팩으로부터 분출될 수 있다고 설명하고 있다.

또한, 대한민국특허출원 10-2003-0011424는 여드름 치료용 약물인 5-아미노레불린산의 이온성에 변화를 주지 않고 자체 독성을 줄이면서, 약물의 적용 부위에 대한 선택성, 투과성 및 흡수성 등의 문제점을 동시에 해결할 수 있는 여드름 치료용 외용 제제 및 이를 이용한 여드름 치료 방법을 개시하고 있다.

상기 특허문헌(대한민국특허출원 10-2003-0011424)에 의하면, 산성을 띄는 양이온성 약물인 5-아미노레불린산을 단순 리포좀이 아닌 양이온성 리포좀으로 제제화함으로써 약물의 이온성에 변화를 주지 않으면서 자체 독성을 줄일 수 있고, 세포의 약물 흡수성을 증가시켜 피지선을 효과적으로 손상시킬 수 있다. 더욱 자세하게는 리포좀은 먼저 중성 리포좀 제제 구성비에 따라 지질을 섞고 70℃에서 녹였다. 녹은 용액을 미리 데워진 주사기에 넣고 5-아미노레불린산이 포함된 식염수 혹은 5% 덱스트로스(dextrose) 등의 수용액이 든 주사기가 연결된 사출 세트 (extrusion set)에 연결하였다. 연이어 양쪽 용액을 주사기를 이용하여 여러 번 왔다 갔다 하면서 고르게 지질을 충분히 혼합한 후 상온에서 3-5분 정도 초음파 처리 (sonication)를 실시하였다. 상기 수용액 내에서 리포좀의 농도가 100-200 mg/ml가 되도록 하였으며, 5-아미노레불린산은 일정한 수용액 중량에 대하여 0.1∼5 중량%의 양이 되도록 한다. 양이온성 리포좀은 첨가제가 DAP, TAP 또는 DOS와 같은 양이온 지질인 경우는 처음부터 지질과 같이 첨가하여 5-아미노레불린산과 같 이 제제하고, SM 또는 PS와 같은 수용성 첨가제인 경우는 지질-5-아미노레불린산을 먼저 혼합한 후에, 첨가하여 제제하였다.

그러나, 5-아미노레불린산을 도포하는 방법 및 기구에 관한 특허(국제출원 PCT/US98/22645)는 상기된 특허문헌 (국제출원 PCT/GB2002/003386, 대한민국특허출원 10-2003-0011424)의 내용과는 상반되게 5-아미노레불린산은 수용액 내에서 감성(degrade)된다고 개시하고 있다. 나아가 상기 발명의 발명자는 상기 5-아미노레불린산이 크림, 연고 및 고체 부형제(vehicle)와 같은 모든 종류의 국소용 부형제(topical vehicle) 내에서 갈색으로 변하고, 감성(degrade)된다는 것을 발견하였다. 따라서, 상기 발명의 발명자는 사용하기 직전에 5-아미노레불린산을 혼합하며, 국소적인 도포(topical application)로서 치료에 준비되기 전까지 5-아미노레불린산을 저장하고, 5-아미노레불린산을 피부의 도포 부분에만 집중시키는 수단을 사용할 필요가 있다는 것을 주지하였다. 또한 상기 발명의 발명자는 공기에 포함되어 있는 습기에 노출된 즉시 5-아미노레불린산이 감성되기 시작하므로 5-아미노레불린산의 저장 및 도포는 엄격하게 조절되어야 한다고 밝히고 있으며, 나아가 5-아미노레불린산은 공기 및 습기에 노출된 후 24시간 미만의 짧은 유효한 생명력을 가지기 때문에 바람직하게는 5-아미노레불린산 및 그 주변환경은 물이 없는 것이 좋다고 언급하고 있다.

하지만, 5-아미노레불린산이 수용액상에서 혹은 공기에 포함된 습기에 노출시에 감성(degrade)되는 단점을 해결하고자하는 방법에 대한 연구는 아미노레불리산 도포 방법 및 기구에 관한 특허(국제출원 PCT/US98/22645)에서와 같이 5-아미노 레불린산을 무수상태에서 액상과 분리하여 사용시 혼합하는 방법 혹은 5-아미노레불린산 에스테르 유도체를 활용하는 방법 외에는 알려진 바가 없다.

더욱이 5-아미노레불린산을 함유하는 의약품, 화장품, 식품의 개발에 있어서 5-아미노레불린산의 감성(degrade)을 억제하거나 활성을 유지하려는 기술 개발은 전무하다.

본 발명자는 5-아미노레불린산을 안정화시키기 위해 예의 노력하던 중 5-아미노레불린산을 먼저 글리세린과 혼합한 후 이 혼합물을 지방산과 혼합한 결과 5-아미노레불린산이 장기간 동안 안정하다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 한 관점으로서, (1) 글리세린에 5-아미노레불린산을 첨가하고 교반하는 단계; (2) 지방산에 상기 단계 (1)의 5-아미노레불린산 및 글리세린의 혼합물을 첨가하고 교반하는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산의 안정화 방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 다른 관점으로서, 상기 안정화 방법으로 제조된 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 또 다른 관점으로서, 상기 안정화 방법으로 제조된 화장품 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 또 다른 관점으로서, 상기 안정화 방법으로 제조된 5식품 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 5-아미노레불린산을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 여기서, '안정화'란 5-아미노레불린산의 활성을 유지하는 것 또는 감성(degrade)을 억제하는 것을 의미한다.

본 발명에서 5-아미노레불린산을 안정화시키는 방법은 (1) 글리세린에 5-아미노레불린산을 첨가하고 교반하는 단계; (2) 지방산에 상기 단계 (1)의 5-아미노레불린산 및 글리세린의 혼합물을 첨가하고 교반하는 단계를 포함한다. 이하, 각 단계별로 구체적으로 설명한다.

단계 (1)에서 글리세린은 5-아미노레불린산을 친유성 성분인 지방산에 분산시키기 위한 중간 매개체로서의 역할을 한다. 글리세린은 점도가 높은 물질이므로 글리세린의 온도를 60 내지 80℃로 유지하면서 교반하는 것이 바람직하다. 상기 글리세린은 글리세린 유도체, 부틸렌글리콜 또는 프로필렌 글리콜로 대체될 수 있다.

단계 (2)에서는 앞서 수득한 5-아미노레불린산과 글리세린의 혼합물을 수분과의 접촉을 차단하고 세포내로의 투과율을 높이기 위해 지방산에 첨가한다. 지방산에 5-아미노레불린산과 글리세린의 혼합물을 첨가하기 전에 먼저 카르니틴을 첨가할 수도 있다. 카르니틴은 점도 조절제로 작용한다. 한편, 단계 (2)에서는 지 방산의 온도를 60 내지 80℃로 유지하면서 교반하는 것이 바람직하다. 상기 지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 올레산 등이 이용될 수 있다. 지방산은 지방산 유도체(예, 지방산 알코올, 지방산 에스테르) 또는 지질로 대체 사용될 수 있다. 지방산 알코올로는 세틸 알코올, 옥틸 도데칸올, 올레일 알코올, 판텐올, 라놀린 알코올, 스테아릴 알코올, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며, 지방산 에스테르로는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트 등이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

단계 (2) 후에 5-아미노레불린산 및 글리세린의 혼합물과 지방산의 분리를 방지하기 위해 서서히 냉각하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 상기 안정화 방법으로 제조된 약제학적, 화장품 및 식품 조성물에 관한 것이다.

각 조성물을 제조할 경우, 해당 분야에서 통상적으로 이용되는 첨가제를 첨가할 수 있으며, 각 첨가제는 단계 (1) 또는 (2) 중에, 단계 (1) 및 (2) 사이에 또는 단계 (2) 후에 첨가될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들면, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등이 포함될 수 있으며, 이들은 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 조성물 총 중량 당 0.001 내지 50 중량%가 적합하다.

본 발명의 약제학적 조성물은 개체에 투여된 후 유효 성분의 신속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 정제, 분말, 환제, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말 등의 형태일 수 있다. 또한, 연고제, 겔제, 크림제, 리니먼트제, 로션제와 같은 형태일 수도 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 제형 형태 및 기간 등 여러 가지 요인에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 체중 1kg 당 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg으로 투여할 수 있다. 투여는 증상에 따라 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회에 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명의 화장품 조성물은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제로는 오일, 계면활성제, 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 방부제, 미백제, 보습제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 비타민, 자외선 차단제, 항생제, 여드름 방지제, 향수, 염료 등이 포함될 수 있으며, 이들은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 본 발명에 따른 화장용 조성물에 포함될 수 있다. 조성물 총 중량 당 0.001 내지 50 중량%가 적합하다.

구체적으로 상기 오일로는 수소화 식물성유, 파마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있다. 증점제의 예에는 알긴산 나트륨, 카제인산 나트륨, 젤라틴 한천, 크산탄 고무, 전분, 셀룰로오스 에테르 (예, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 항산화제로는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 시트르산, 에톡시퀸(ethoxyquin)이 이용 가능하고, 킬레이팅제로는 디소듐 에데테이트, 에탄하이드록시 디포스페이트가 이용 가능하며, 완충제로는 시트르산, 소듐 시트레이트, 붕산, 보랙스(borax), 디소듐 하이드로젠 포스페이트가 이용 가능하고, 방부제로는 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 디하이드로아세트산, 살리실산, 벤조산이 이용 가능하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화장용 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.

본 발명의 식품 조성물은 그 종류에 특별한 제한은 없다. 5-아미노레불린산을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다.

본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량%의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

본 발명에 따른 안정화된 5-아미노레불린산은 표 2에 나타낸 바와 같이 5-아미노레불린산의 감성(degrade)이 없었지만 더욱더 안정적으로 장기간 보관할 수 있도록 포장하는 것이 적합하다. 공기와 닿는 부분이 공기 중에 포함된 습기에 노출되는 것을 막기 위해 습기를 배제한 진공용기에 충진하거나, 충진한 후 습기를 배제할 수 있는 기체를 충진할 수 있다. 또한 상기 용기로는 비닐, 알루미늄, 기타 복합재질 파우치가, 바람직하게는 빛에 민감한 5-아미노레불린산을 빛과 차단하기 위해 차광용기 또는 차광 파우치 사용될 수 있다. 또한, 용기에 방습제를 넣고 밀봉 포장하는 것이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 5-아미노레불린산을 장기간 동안 활성의 감소없이 보관할 수 있다.

이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

<비교예 1>

5-아미노레불린산은 수용액상에서 그리고 수용액을 포함하는 용매에서 더 나아가 공기 중에 포함된 습기에 노출되는 즉시 감성(degrade)되기 시작한다. 5-아미노레불린산은 공기 및 습기에 노출된 후 24시간 미만의 짧은 유효한 생명력을 가진다((국제출원번호, PCT/US98/22645)고 보고하고 있고 5-아미노레불린산이 물(water)에 노출되면 감성(degrade)된다는 것은 이미 알려진 사실이며 또한 본 발명자들은 본 비교예를 통해 더욱더 구체적으로 증명하였다.

아래의 표는 수용액상에서 5-아미노레불린산의 감성(degrade)을 실험으로 확인한 결과이다.

구분	시간(분)
구분	5	20	35
감성율(%)	0	56	54

상기 표에서 보듯이 5-아미노레불린산 1% 수용액을 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 감성율을 확인한 결과 20분이 경과한 후 5-아미노레불린산의 함량을 최초 5분과 비교하였을 때 50%이상 감성(degrade)되는 것을 입증하였다.

<실시예 1 > 5-아미노레불린산 7.5% 제제의 제조방법

5-아미노레불린산 7.5g을 미리 약 70℃로 가열된 글리세린 40g에 균일하게 교반하여 A를 만들고 따로 지방산인 이성질화 리놀레산 39g과 카르니틴 10g의 교반 후 약 70℃로 가열하여 B를 만든다. A와 B의 분리를 막기 위해 약 70℃로 유지한 상태에서 교반하고 에센셜오일, 산화방지제 및 보존제를 적량 첨가하고 서서히 식혀 C를 만든다.

상기 제제의 구성 성분은 다음과 같다.

5-아미노레불린산--------------------------7.5%

글리세린 ---------------------------------40%

이성질화 리놀레산 ------------------------39%

카르니틴 ---------------------------------10%

에센셜오일, 산화방지제 및 보존제---------적량을 첨가하여 총량을 100%로 하였다.

아래의 표는 <실시예 1>에서 제조한 5-아미노레불린산 7.5% 제제의 5-아미노레불린산의 감성(degrade)이 없음을 실험으로 확인한 결과이다.

비고	대조구	시료
시간	5분	31일+5분	31일+20분	31일+35분
감성율(%)	0	0	0	0

상기 표 2에 나타낸 바와 같이 5-아미노레불린산 7.5% 제제는 제조일로부터 1달이 경과한 시점에 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 감성율을 확인한 결과, 5-아미노레불린산의 함량을 대조구와 비교하였을 때 감성(degrade)되지 않았다. 따라서, <실시예 1>에서 제조한 5-아미노레불린산 7.5% 제제는 5-아미노레불린산의 감성(degrade)되지 않고 안정화되었다는 것을 입증하였다.

<실시예 2> 5-아미노레불린산 제제의 포장 및 보관 방법

상기 <실시예 1>에서 제조한 5-아미노레불린산 제제는 표 2에 나타낸 바와 같이 5-아미노레불린산의 감성(degrade)이 없었지만 더욱더 안정적으로 장기간 보관하기 위해 공기와 닿는 부분이 공기 중에 포함된 습기에 노출되는 것을 막기 위해 습기를 배제한 진공용기에 충진하고, 충진한 후 습기를 배제할 수 있는 기체를 충진하였다. 또한 제품이 충진된 용기는 비닐, 알루미늄, 기타 복합재질 파우치에 방습제를 함께 넣어 밀봉 포장하였다. 빛에 민감한 광감작제인 5-아미노레불린산을 빛과 차단하기 위해 차광용기를 사용하였다.

<실시예 3> 5-아미노레불린산 제제의 임상 시험을 통한 유효성 및 안전성 검증

3-1. 시험기간 및 대상

본 발명에 있어서의 임상시험은 2008년 10월 24일부터 2008년 11월 30일까지 약 1개월간에 걸쳐 부산광역시 소재 순백의원(담당의사 ; 이병학)에서 표 3과 같이 피시험자 10명(남자 4, 여자 6)을 대상으로 진행되었다.

구분	11~20대	21~30대	비고
남자	2	2
여자	3	3

3-2. 시험조건 및 결과

본 발명에 있어서 임상시험의 측정 장비는 제이시스 IPL(대한민국)을 이용하였으며, 대상 환자들의 얼굴 전체에 5-아미노레불린산 7.5% 제제(제품명 ; 알라레불루션젤, 제조사 ; KB코스메틱, 제조국 ;대한민국)를 도포하고 도포부위를 랩핑 후, 40분 동안 인큐베이션을 하였다. 그리고 세안하고 즉시 IPL (560 nm 필터, 20 ms의 delay time으로 총 3 ms, 7 ms의 pulse duration 세팅)을 피부 표면에서 약 3 내지 4 cm 거리에서 조사하는 것을 4 내지 5 패스 시행하는 방법으로, 시술을 1주일 간격으로 4회 시행하고 환자 본인의 만족도와 여드름 발진의 개수를 측정한 평균치는 매우 호전에 가까운 2.6점으로 나타났으며, 그 결과를 표 4와 도 1~3에 나타내었다. 그리고 안전성 검증은 시험기간 중 피시험자 10명의 홍반, 발진, 알러지 등을 조사한 결과 10명 모두에게 관찰되지 않았다.

도 1은 한 피시험자에게 본 발명의 5-아미노레불린산 제제를 도포하고 IPL 시술하기 전(좌)과 후(우)의 사진을 각각 나타낸 것이다.

도 2는 또 다른 피시험자에게 본 발명의 5-아미노레불린산 제제를 도포하고 IPL 시술하기 전(좌)과 후(우)의 사진을 각각 나타낸 것이다.

도 3은 또 다른 피시험자에게 본 발명의 5-아미노레불린산 제제를 도포하고 IPL 시술하기 전(좌)과 후(우)의 사진을 각각 나타낸 것이다.

도 4는 5-아미노레불린산 1% 수용액을 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 5분 경과 후 잔존하는 5-아미노레불린산 함량을 나타낸 것이다.

도 5는 5-아미노레불린산 1% 수용액을 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 20분 경과 후 잔존하는 5-아미노레불린산 함량을 나타낸 것이다.

도 6은 5-아미노레불린산 1% 수용액을 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 35분 경과 후 잔존하는 5-아미노레불린산 함량을 나타낸 것이다.

도 7은 5-아미노레불린산 7.5% 함량의 메탄올 혼합용액을 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 측정한 5-아미노레불린산 함량을 나타낸 것이다.

도 8은 5-아미노레불린산 7.5% 제제를 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 31day+5분 경과 후 잔존하는 5-아미노레불린산 함량을 나타낸다.

도 9는 5-아미노레불린산 7.5% 제제를 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 31day+20분 경과 후 잔존하는 5-아미노레불린산 함량을 나타낸다.

도 10은 5-아미노레불린산 7.5% 제제를 고성능액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 31day+35분 경과 후 잔존하는 5-아미노레불린산 함량을 나타낸다.

Claims

(1) 글리세린에 5-아미노레불린산을 첨가하고 교반하는 단계; (2) 지방산에 상기 단계 (1)의 5-아미노레불린산 및 글리세린의 혼합물을 첨가하고 교반하는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산의 안정화 방법.
제 1항에 있어서,

상기 단계 (1)에서 글리세린의 온도를 50 내지 80℃로 유지하면서 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,

상기 글리세린은 글리세린 지방산 에스테르, 프리필렌글리콜 또는 부틸렌글리콜로 대체 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,

지방산에 상기 단계 (1)의 5-아미노레불린산 및 글리세린의 혼합물을 첨가하기 전에 카르니틴을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,

상기 단계 (2)에서 온도를 50 내지 80℃로 유지하면서 교반하는 것을 특징으 로 하는 방법.
제 1항에 있어서,

상기 지방산은 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 올레산인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,

상기 지방산은 지방산 에스테르, 지방산 알코올 또는 지질로 대체 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 안정화 방법에 따라 글리세린 및 지방산을 함유하여 안정화된 5-아미노레불린산을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
삭제
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 안정화 방법에 따라 글리세린 및 지방산을 함유하여 안정화된 5-아미노레불린산을 유효성분으로 포함하는 화장품 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 안정화 방법에 따라 글리세린 및 지방산을 함유하여 안정화된 5-아미노레불린산을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물.