JP2018529723A - イベルメクチンを含むすすぎのいらないケミカルフォーム - Google Patents

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Abstract

本発明は、ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物Bと、ガス発生剤を活性化させるための薬剤を含む少なくとも1つの中間組成物Aと、組成物A、組成物B、又は2つの組成物A及びBに同時に含有させたイベルメクチンとを含む、すすぎのいらない局所適用向けの及び皮膚への適用向けの、イベルメクチンを含有する自己発泡性組成物に関する。本発明はまた、このような組成物を含有する、キット又は複数の区画を含む単一の容器にも関する。

Description

本発明は、アベルメクチンファミリーの化合物、好ましくはイベルメクチンを含むリーブオンフォームの形態での局所適用向けの医薬又は化粧用組成物に関する。
本発明はまた、炎症性皮膚病変を患っている患者に使用するための、アベルメクチンファミリーの化合物、好ましくはイベルメクチンを含むリーブオンフォームの形態での局所医薬組成物にも関する。
アベルメクチン類は、細菌ストレプトマイセス・アベルミチリス(Streptomyces avermitilis)によって産生される大環式ラクトンの一群である(J.E.F. Reynolds(編)(1993) Martindale. The extra pharmacopoeia.第29版.Pharmaceutical Press社、London)。アベルメクチン類に属するこれらの大環式ラクトンについては、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、アベルセクチンB、AB若しくはC、エマメクチンB1b及びそれらの誘導体、又はラチデクチン(latidectin)が挙げられる。
本発明によれば、アベルメクチンファミリーの化合物は優先的にはイベルメクチンである。
イベルメクチンは、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aと22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bとの混合物である。イベルメクチンは22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aを主として含有する。
イベルメクチンは、その抗寄生虫特性及び抗蠕虫特性に関して先行技術において知られている。1980年代の中ごろ、本分子は、獣医学的使用向けの広域スペクトル抗寄生虫医薬として提示された(W.C. Campbell等、(1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science、221、823〜828)。これは大部分の普通の腸内蠕虫(条虫を除く)、大部分のコナダニ、及び一部のシラミに対して有効である。これは、無脊椎動物の神経細胞及び筋細胞中に存在する、グルタミン酸依存性クロライドチャネルに対して、特に神経伝達物質GABA(ガンマ-アミノ酪酸)依存性のものに対して高親和性を有し、その結果イベルメクチンに抗寄生虫活性を付与している。より詳細には、このチャネルにイベルメクチンが結合すると、クロライドイオンに対する膜透過性の増大が促進され、神経細胞又は筋細胞の過分極が生じる。これにより、ある特定の寄生虫の死を招き得る神経筋麻痺が生じる。イベルメクチンはまた、その他のクロライドチャネルとも相互作用する。
イベルメクチンはオンコセルカ症及びハエウジ症などの内部寄生虫性状態の皮膚科的処置に慣習的に使用されている。
米国特許第6133310号及び米国特許第5952372号には、寄生虫ニキビダニ(Demodex folliculorum)を低減及び排除するために酒さの処置においてイベルメクチンを使用することも記載されている。ニキビ、湿疹、アトピー性皮膚炎又は乾癬及び特に酒さなどの多数の炎症性皮膚病変の処置及び/又は予防にそれを使用することでも、イベルメクチンは知られている。
酒さの炎症病変におけるイベルメクチンの作用機構はその抗炎症及び抗寄生虫特性に基づいている。イベルメクチンは炎症性皮疹に関与するニキビダニ属のコナダニを排除する。これらのコナダニは皮膚上及び頭皮上の双方に存在し得るので、頭皮をクレンジングする若しくは皮膚をクレンジングするのいずれかに適している、又は同時に双方にも適している、イベルメクチン含有クレンジング組成物が、本病理学において及びそれらの処置において特に注目される。
特に、顔の中央部分に主に影響する炎症性皮膚疾患であるとともに、顔の赤み、火照り、及び顔面紅斑によってとりわけ特徴づけされる酒さの場合、皮膚の状況が増大した皮膚の感度と関連付けられることが多い。酒さを罹患している患者は非常に敏感な皮膚を有し、そしてクレンジング製品は忍容性が非常に高いことが必要とされる。現在、クレンジング製品の大部分は、実質量のフォームが生じてクレンジングを補助するように、クレンジング及び発泡性界面活性剤を高含量有している。しかし、発泡性界面活性剤は一般に刺激性である。また、既知の局所適用向けの組成物に使用されている一部の化合物は、その使用を、よってそれらの有効性を制限する可能性のある副作用を招く恐れがある。例えば、一部の有効成分は、製品に関して期待外れの忍容性を招く恐れのある刺激を誘発するという主要な欠点を有する。したがって、このようなことによって、患者側で、処置に従わない行動や前記処置に関する不満が生じかねない。
米国特許第6133310号 米国特許第5952372号
J.E.F. Reynolds(編)(1993) Martindale. The extra pharmacopoeia.第29版.Pharmaceutical Press社、London W.C. CAMPBELL等、(1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science、221、823〜828)
イベルメクチンが安定であり、効果的であり且つ適用するのに快適であり、並びに製品の良好な忍容性を確保する、新規なガレヌス製剤の形態及び特にフォームタイプ又は発泡性タイプの組成物が必要である。
驚くべきことに、本出願人は、敏感な皮膚で極めて良好な忍容性を有する、アベルメクチンファミリーの化合物、特にイベルメクチンを含む発泡性医薬組成物を開発した。フォームを使用すると、その拡展性及びその低密度のおかげで用量がより良好に制御されることで忍容性に関する問題を克服することが可能となる。
本発明による組成物は、酒さなどの、またニキビ、湿疹又はアトピー性皮膚炎などの、炎症性皮膚病変を患っている患者の場合において有利に使用することができる。
本発明による組成物は、使用時に発生し且つ忍容性が極めて良好であるフォームの形態でエマルジョンであるという利点を有する。
その適用の後、本発明による組成物は、すすぎによって除去されない。
本発明の組成物の利点の1つは、以下に提示する忍容性を評価する方法の1つを例示する実施例によって示される通り、及び本特許出願に添付の図面に照らし合わせて、すすぎによって除去されないという事実にもかかわらず、特に忍容性が良好であるということである。
実施例に記載の2つの中間組成物A4及びB4を混合することによって得られる、本発明による第1の組成物の写真を示す図であり、それらの混合直後と、次いでこれらの2つの組成物間の反応完了時である(最大フォーム体積)。 本発明によるフォーム組成物の写真を示す図であり、実施例6に提示のようにこれが経時的に安定であることを示す図である。 実施例5に記載の、本発明による組成物と参照組成物との間の、皮膚における放出プロファイル-透過に関する比較研究の結果を例示する図である。 実施例5に記載の、本発明による組成物と参照組成物との間の、皮膚における放出プロファイル-透過に関する比較研究の結果を例示する図である。 実施例5に記載の、本発明による組成物と参照組成物との間の、皮膚における放出プロファイル-透過に関する比較研究の結果を例示する図である。
皮膚使用向けの医薬品又は化粧品の忍容性を評価するための種々の方法が存在し、その中でも、in vivo「使用中」試験又は「ヒトパッチ試験」を、またin vitro試験、例えば、OECD TG 439プロトコールに記載の再生ヒト表皮(RHE)に対する刺激の測定の試験も、挙げることができる。後者の方法は、実施例3において詳細に説明されている。
現在、フォーム又は発泡性組成物は市場に出回っている。しかし、それらはいずれもいくつかの欠点を有する。
この欠点は、3種類のフォーム又は発泡性組成物が存在することに起因する：
- エアロゾル、フォームが噴射剤ガスによって発生するが、エアロゾルであるという欠点が後者の良く知られたリスク(汚染及び特に吸入リスク)を有する。
- 発泡クリーム(Expanded cream)、気泡が特定の製造プロセスによって製品に導入される。このプロセスは、産業レベルで制約的であるという欠点を有し、包装機器に関して大きな資本的支出を必要とする。
- 発泡性製剤、発泡性界面活性剤が少ないが、フォームを発生させる機械システム(Pulvorexタイプのグリル付きポンプ)を装備する包装で梱包されている。このタイプの製剤は発泡性界面活性剤の使用を必要とし、このことが、リーブオン製品の場合において刺激を招く恐れがある。
このように、とりわけ、ヒトへの局所適用向けの忍容性良好な組成物、特にリーブオン組成物において安定な、イベルメクチンを含有する局所適用向けの組成物(すなわち、組成物が適用された後、すすぎによって除去されない組成物)を提供するために、そのガレヌス製剤の形態が既知のガレヌス製剤の形態とは異なる、医薬組成物を開発する必要が結果としてある。
それ故、本発明の目的はこれらのニーズを満たす組成物を提供することである。
したがって、本出願人は、有利なことに発泡性界面活性剤をまったく含有しないフォームの形態である、リーブオン局所適用向けの新規な医薬組成物を開発した。用語「発泡性界面活性剤」とは、当業者周知の試験に従い水と混合された場合に、多量の、安定な且つクリーム状のフォームを生成する界面活性剤を指す。
以下のもの:陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、並びにアルキルポリグルコシド及びグルカミドのファミリーの非イオン性界面活性剤が、発泡性界面活性剤を構成する。
本発明によるガレヌス製剤の形態は、イベルメクチンの良好な安定性を確保するという利点を有する。更に、本製剤は、十分な忍容性を有し非刺激性であるマイルドなフォームの生成を有利にはもたらし、これにより、処置すべき領域のより良好な被覆率が可能となるとともに、本フォームの拡展性及び低密度のおかげで用量がより良好に制御されることで忍容性に関する問題を克服することが可能となる。更に、実施例5に記載の放出-浸透研究によれば、皮膚上に生息するニキビダニ属に対して効率的に作用するように、皮膚の表面に残存するフォームを得る必要性が確認されている。
最終的には、有利には、本ガレヌス製剤の形態は、その実装にあたって、噴射剤ガス又はエアロゾルの使用を必要としない。故に、「エアロゾル」フォーム又は「スプレー」フォームは、本発明の範囲から除外される。同様に、発泡クリーム及び/又はフォームを発生させる機械システム(Pulvorexタイプ)を必要とする発泡性製剤タイプからなる先行技術のフォームもまた、本発明から除外される。
最終的に、本発明の一主題は、本発明による組成物を皮膚に局所適用することによる、この組成物の化粧的使用であり、またそのような組成物を含む、皮膚への局所適用向けの医薬でもある。
本発明の一主題は、炎症性皮膚病変の処置及び/又は予防に使用するための、本発明による組成物でもある。好ましくは、本発明による組成物は、ニキビ、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬又は酒さを処置及び/又は予防するのに、より優先的には酒さを処置及び/又は予防するのに使用される。
以下の説明及び実施例において、本発明について更に詳細に説明する。
本発明による組成物は、その組成物単独でフォームの形態を取ることが可能であるとともに、局所適用向けの自己発泡性組成物と定義することもできる。
本発明の第1の主題は、結果として、リーブオン局所適用向けの、イベルメクチンを含有する組成物であるが、これは、有利には半固体の稠度を持つフォームの形態で提供され、有利なことに発泡性界面活性剤をまったく含有しない、特に皮膚及び外皮へのリーブオン局所適用に薬学的に適合する媒体を含む。
用語「フォームの形態の組成物」(以下、自己発泡性組成物ともいう)とは、図1及び図2に提示のフォームに匹敵する気泡化形態を有する、半固体の稠度を持つ組成物を意味する。
本発明による自己発泡性組成物は、可変割合で2つの中間組成物又は製剤、特に以下の成分:
- 下に記載のガス発生剤を活性化させるための薬剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Aと、
- ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Bと、
- 前記中間製剤A及びBのうちの少なくとも1つに含有させたイベルメクチンと
を含む。
本発明によれば、組成物は自己発泡性である、すなわち、中間組成物A及びBの単純混合によって発泡する。本発明の一主題は、中間組成物A及びBの混合から生じるフォームの形態の組成物でもある。
本発明によれば、各中間組成物(又は製剤)は、Brookfield社RV DV-IIタイプ:スピンドル6、スピード2の従来の方法で測定して、1cPから500000cPの間、有利には500cPから350000cPの間の粘度(25℃で及び大気圧で測定して)を有することができる。
本発明によれば、ガス発生剤によって発生するガスは、フォームの生成を可能とする任意の生理学的に適合性のガス、例えば二酸化炭素(CO2)又は酸素(O2)とすることができる。好ましくは、ガス発生剤によって発生するガスは二酸化炭素(CO2)である。
本発明によれば、ガス濃度を変えることができるので、組成物中における泡の量を変えることができ、故に、泡の量よって、あまり気泡化されていない状態から非常に強く気泡化されている状態までに及ぶことが可能な組成物を得ることができる。
本発明によれば、用語「ガス発生剤を活性化させるための薬剤」とは、ガス発生剤との化学反応によって、ガスを放出する成分を意味する。優先的には、酸/塩基反応が関与する。
したがって、本発明によれば、自己発泡性組成物は、優先的には、気泡化されている状態から高度に膨張したフォームまでに及ぶ任意の形態とすることができる。
本発明による組成物は、局所適用に適し、また、生理学的に許容される媒体、すなわち、皮膚及び外皮に適合する媒体を含むことができる。これは薬学的に許容される媒体であることが好ましい。
加えて、本組成物は、活性を、任意選択で治療活性を有することができる、任意の活性剤を含むことができる。これらの活性剤は、とりわけ、皮膚軟化剤、湿潤剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗炎症剤、ビタミン、脱色素剤、抗ニキビ剤、抗脂漏剤、抗真菌剤、角質溶解剤、サンスクリーン剤、痩身剤及び皮膚着色剤から選択することができる。
本発明によれば、フォームの形態の組成物(すなわち、すぐに適用可能)は、2から8の間、優先的には4から7の間のpHを有することができる。
中間組成物(又は製剤)が、成分の安定性を理由として少なくとも2つの区画で貯蔵されることを必要とする限りにおいて、本発明は、好ましくは2つ若しくは3つの区画を備える単一の区画化された容器(各区画は1つの中間製剤を収容している)、又は、互いに独立して貯蔵され、物理的に分離された各中間製剤を含むキットのいずれかに関する。
中間製剤の密接な即時混合(皮膚へ直接的に又は他の任意の支持体への)により、本発明によるフォームの形態の組成物を得ることが可能になる。
より具体的には、中間組成物(又は製剤)Aは、溶液、エマルジョン(ローション、クリーム、乳化剤非含有のクリーム、ミルク、流体クリーム)又はゲルの形態とすることができる。この組成物は、有利には、ガス発生剤を活性化させるための薬剤を、優先的には酸を、十分な量で含有し(これは、酸性pHの酸/塩基緩衝剤の形態とすることができるが)、これは、非限定的な例として、クエン酸/クエン酸ナトリウムの組合せとすることができる。
製剤Bは、溶液、ゲル又はエマルジョン(ローション、クリーム、乳化剤非含有のクリーム、ミルク又は流体クリーム)の形態とすることができる。本組成物は、有利には、特に重炭酸ナトリウムとすることができるガス発生剤を十分な量で含有する。
したがって、本発明の一主題は、本発明によるフォームの形態の組成物の即時調製向けの、以下の少なくとも2つの中間製剤(又は中間組成物):
- ガス発生剤を活性化させるための少なくとも1つの薬剤を含む中間組成物A;及び
- 少なくとも1つのガス発生剤を含む中間組成物B
を別々に含み、
- イベルメクチンが、組成物A、組成物B、又は2つの組成物A及びBに同時に含有されている、先に規定のキット又は単一の多区画容器でもある。
ガス活性化剤:
ガス発生剤を活性化させるための薬剤は(「ガス活性化剤」ともいう)、化学反応(好ましくは酸/塩基反応)を介してガスを放出するガス発生剤と反応する化合物である。
これは、有利には、酸、部分的に塩化したポリ酸塩、若しくは弱酸及びその共役塩基の緩衝液、又はそのような化合物の混合物である。
本発明によれば、前記酸の酸/塩基緩衝剤は弱酸の任意の酸/塩基緩衝剤、例えば、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤又は酒石酸/酒石酸ナトリウム緩衝剤とすることができる。好ましくは、優先的に2から6の間のpKaを有する弱酸である、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸又は乳酸などのα-ヒドロキシ酸、またリン酸及びピロリン酸も、及び任意選択でそれらの部分的に塩化した塩、例えばピロリン酸二ナトリウム又はリン酸一ナトリウムとしても知られているリン酸二水素ナトリウムが挙げられると予想される。
優先的には、本発明によれば、ガス活性化剤は、酒石酸/酒石酸塩(例えば酒石酸ナトリウム)緩衝剤;クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤単独;単独での又はクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤との混合物としての、リン酸、リン酸一ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウムから選択される。
非常に好ましい一実施形態によれば、ガス活性化剤は、単独での又はリン酸一ナトリウム及び/若しくはピロリン酸二ナトリウムとの混合物としての、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤である。
敏感皮膚向け又はニキビ皮膚などの傷んだ皮膚向けの組成物では、クエン酸/クエン酸ナトリウムの含量は、刺痛のあらゆるリスクを限定するように、中間組成物Aの総質量に対して2.4%以下であることが好ましい。忍容性を改善し、刺痛の感覚を回避するために、好ましくは、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤を、ピロリン酸二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムとの混合物として使用する。
本発明によれば、前記ガス活性化剤は、中間組成物Aの総質量に対して0.001質量%から95質量%までの範囲であってよい量で、中間製剤A中に存在することができる。
ガス発生剤:
用語「ガス発生剤」とは、化学反応を介してガスを発生させるという特性を有する任意の薬剤を意味する。このようなものとして、弱酸と混合すると、以下の化学反応:
NaHCO3+RCOOH→RCOONa+H2O+CO2
と同等の化学反応によりガスを形成することができる任意の化合物が挙げられると予想される。
本発明によれば、中間組成物B中に存在するガス発生剤から発生するガスは、二酸化炭素(CO2)であることが好ましい。
本発明によれば、ガス発生剤は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム並びにそれらの混合物から選択されることが好ましい。
優先的には、本発明によれば、中間製剤Bは二酸化炭素を生じる薬剤を含み、この薬剤は重炭酸ナトリウムであることが特に好ましい。
前記ガス発生剤は、中間組成物Bの質量に対して、1質量%から10質量%までの、優先的には2質量%から8質量%までの範囲の量で中間製剤B中に存在することができる。
本発明によれば、中間製剤Aは、有利には1.0から6.0の間の酸性pHを有することができ、中間製剤Bは、有利には7から12の間の塩基性pHを有することができる。
本発明によれば、中間製剤のうち1つ又は両方は、全組成物の総質量に対して、0.01質量%から6質量%の間の量でイベルメクチンを含む。
好ましくは、全組成物(中間製剤Aと中間製剤Bとの混合物)は、全製剤の質量に対して0.5質量%から5質量%までの、より優先的には0.8質量%から4質量%までの範囲の濃度でイベルメクチンを含有する。
本明細書では、用語「全組成物」又は「全製剤」とは、前記中間組成物が混合された後のフォームの形態の生成物からなる組成物を意味する。イベルメクチンは中間組成物A、若しくは中間組成物B、又は2つの組成物に同時に含有されている。
中間製剤Aは、製剤Aを製剤Bと混合することによって得られる最終組成物に所望されるガレヌス製剤の形態に適合する任意のガレヌス製剤の形態とすることができる。有利には、製剤Aは、ゲル、溶液、懸濁液又はエマルジョン(クリーム、界面活性剤非含有のクリーム、ローション、ミルク又は流体クリーム)とすることができる。
中間製剤Bは、製剤Bを製剤Aと混合することによって得られる最終組成物に所望されるガレヌス製剤の形態に適合する任意のガレヌス製剤の形態とすることができる。有利には、製剤Bは、ゲル、溶液、懸濁液又はエマルジョン(クリーム、界面活性剤非含有のクリーム、ローション、ミルク又は流体クリーム)とすることができる。
本発明の一実施形態によれば、2つの中間製剤のうちの1つ(すなわち、中間製剤A又は中間製剤B)は、ゲルの形態である。この実施形態では、他方の中間製剤はゲルの形態ではないことが好ましい。
本発明による先に規定のキット又は多区画容器の各中間製剤は、当該化合物を運搬する生理学的に許容される媒体を含むが、これは、当該化合物は互いに反応して少なくとも中間製剤A及びBの混合中に自己発泡性組成物を形成することが可能であるように選択される。
したがって、少なくとも2つの製剤、例えば製剤A及び製剤Bの即時混合によって、本発明によるフォームの形態の組成物が創製される。
2つの製剤A及びBの混合中に、重炭酸ナトリウムなどのガス発生剤は、酸などのガス活性化剤と反応し、それにより、特に、上記酸に対応する塩、水及びCO2ガスが得られる。本発明の自己発泡性組成物を特徴づけるフォームを創製するのは、組成物の泡中に捕捉されたこのガスである。
したがって、少なくとも中間製剤A及び中間製剤Bの混合により、本発明による、全組成物と称されるフォーム組成物が得られる。
未反応のガス活性化剤及び/又はガス発生剤は、当然ながら、少なくとも製剤A及びBを混合した後に得られる組成物に残存する場合もある。
有利には、本発明による組成物の調製中に、中間製剤A及びBは、0.5から2までの、優先的には0.5から1.5までの範囲のA/B質量比で、より優先的には1に近い(すなわち、0.9から1.1までの)、更により優先的には1のA/B質量比で混合し得るように、本発明によるキット又は単一の多区画容器を設計することができる。これは、A1用量につきB2用量からB1用量につきA2用量までの、好ましくはA1用量につきB2用量からB2用量につきA3用量までの範囲の質量比とすることができる、中間組成物A及びBの用量(質量で)を同時に放出するように、キットを設計することができることを意味する。本発明の好ましい一実施形態によれば、キットは、質量で1用量のA及び質量で1用量のBを同時に放出するように設計されている。
本発明によれば、キットは、一方では、中間製剤A及びBの別々の貯蔵に、他方では、A及びBの即時混合を行うための能力に、適合する任意の形態とすることができる。
例えば、中間製剤A及びBは、A又はBをそれぞれ含有する少なくとも2つの別々の区画を備えるケース内に梱包することができる。
別の態様によれば、キットは、ピストンをそれぞれ装備する少なくとも2つの別々の筐体を有するシリンジの形態とすることができ、前記2つの筐体は、それぞれの製剤A及びBを含有し、ピストンに力を加えることよって所望の用量の製剤A及びBを同時に放出するように設計されている。
本発明はまた、自己発泡性組成物を得るために、上で規定の、キットの中間製剤A及び中間製剤Bが、0.5から2まで、優先的には0.5から1.5までの範囲であってよい相対的質量割合A/Bで、より優先的には1の相対的質量割合A/Bで即時混合されることを特徴とする、本発明によるフォームの形態の組成物の調製方法にも関する。
最適フォーム(最終組成物)を得るために、本発明者らは、ガス発生剤(好ましくは重炭酸ナトリウム)の及びガス活性化剤(好ましくは、クエン酸及び/又はピロリン酸二ナトリウム及び/又はリン酸二水素ナトリウム又はリン酸一ナトリウム)の最適含量を実験的に探索した。
したがって、ガス活性化剤がクエン酸である場合、クエン酸/重炭酸ナトリウム質量比は、有利には0.1から2の間、優先的には0.5から1の間、非常に好ましくは0.7に等しいことが実験的に決定された。
同様に、ガス活性化剤がピロリン酸二ナトリウムである場合、ピロリン酸二ナトリウム/重炭酸ナトリウム質量比は、0.5から5の間、優先的には1から3の間、非常に好ましくは2.4に等しいことが実験的に決定された。
同様に、ガス活性化剤がリン酸二水素ナトリウムである場合、リン酸二水素ナトリウム一水和物/重炭酸ナトリウム質量比は、0.5から5の間、優先的には1から3の間、非常に好ましくは2に等しいことが実験的に決定された。
重炭酸ナトリウム/クエン酸比、重炭酸ナトリウム/ピロリン酸ナトリウム比及び重炭酸ナトリウム/リン酸水素ナトリウム比が、実施例4において例示されている。
驚くべきことに、クエン酸/クエン酸ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムの組合せ及びガレヌス製剤の形態に適合するゲル化システムによって、非常に安定な物理化学的特性を持つ製剤を得ることが可能となった。
下の実施例2Bは、本発明による組成物が、卓越した物理的及び化学的な安定性の両方を有することを示す。
組成物は、その官能特性、そのpH、その粘度及びイベルメクチンの均質性が、種々の温度条件:室温(RT)、30℃及び40℃下で経時的に変化しない場合に、物理的に安定であると認められる。
本発明によれば、室温とは、15℃から25℃までの範囲の温度に相当する。
組成物は、それが含有する有効成分の含量が、種々の温度条件(室温(RT)及び40℃)下で経時的に変化しない場合に、化学的に安定であると認められる。
本発明によれば、組成物は、イベルメクチンの含量(中間製剤の質量に対する質量によって表され、任意の標準方法により特にHPLCによって測定される)が、90%から110%までの範囲の仕様内で含まれる場合に、安定であると認められる。
本発明による組成物はまた、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、脂肪性物質、増粘剤、染料、香料、界面活性剤、ゲル化剤、錯化剤、中和剤、非発泡性乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、臭気矯正剤、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、顔料、クレイ、無機充填剤、無機コロイド、ポリマー、タンパク質、真珠光沢剤、ワックス、油剤、例えば、パラフィン若しくはシリコーン、脂肪酸、脂肪アルコール若しくは脂肪酸の固体エステル、ガム状物又は湿潤剤から選択される1つ又は複数の薬剤を含んでもよい。
(実験式C37H34N2Na2O9S3の)FD&C青色1号などの水溶性染料及びスーダンレッドIII又はナイルレッドなどの脂溶性染料は、製剤中間体のうち1つを着色するという利点を有する。このような着色で、2つの製剤中間体の満足な混合をモニターし、フォームの形成を強調することが可能となる。
ガス活性剤を含む中間製剤向けのゲル化剤
有利には少なくとも1つのガス活性化剤を含有する中間組成物Aは、少なくとも1つのゲル化剤及び/又は懸濁化剤を含有することが好ましい。
製剤Aは大量の酸及び電解質を含有してもよいので、安定させるのが困難であるかもしれない。これらの製剤の粘度及び懸濁力は、多くの場合、経時的に確保することが困難である。
電解質に対して及び酸性pH値に対して同時に抵抗性であるとともに、本発明による組成物Aに含めてもよいゲル化剤及び/又は懸濁化剤の非限定的な例としては、SEPPIC社によってSepiplus 265(登録商標)の名称で販売されているアクリル酸アンモニウム/アクリルアミドコポリマー&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、SEPPIC社によってSimulgel 600 PHA(登録商標)の名称で販売されているアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウムコポリマー&イソヘキサデカン&ポリソルベート80混合物、SEPPIC社によってSepiplus 400(登録商標)の名称で販売されているポリアクリレート-13&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、Lubrizol社によってPemulen(商標)TR-1 Polymeric Emulsifier及びPemulen(商標)TR-2 Polymeric Emulsifierの名称で販売されているアクリレート/C10〜30アルキルアクリレートクロスポリマーなどのすぐに使用できる混合物、非限定的な例として、Kelco社によって販売されているXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、Kelco社によってKelcogel(登録商標)の名称で販売されているジェランガム、Alban Muller Industrie社によってAmigel(登録商標)の名称で販売されているスクレロチウムガム、Rhodia社によってJaguar HP-105(登録商標)の名称で販売されているヒドロキシプロピルグァーなどのグァーガム及びその誘導体、Hercules社によってBlanose CMC 7H4XF(登録商標)の名称で販売されている微結晶性セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical社によってMethocel E4M(登録商標) Premiumの名称で販売されている製品、又はヒドロキシエチルセルロース、特に、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)の名称で販売されている製品などのセルロース及びその誘導体、Vanderbilt社によって販売されているVeegum K(登録商標)、Veegum Plus(登録商標)又はVeegum Ultra(登録商標)、Polargel HV(登録商標)の名称で販売されているベントナイトなどのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Structure Solanace(登録商標)の名称で販売されている変性バレイショデンプンなどの変性デンプンのファミリー、IMCD社によって販売されている、Viscarin(登録商標)及びGelcarin(登録商標)製品などの、特に主要な4つのファミリー:κ、λ、β及びωに分けられるカラギーナンのファミリーを含む多糖類を挙げることができる。或いは、Merck社によってPolyvinyl Alcohol 40-88(登録商標)の名称で販売されている、PVAの略語でも知られているポリビニルアルコールも挙げることができる。好ましくは、Vegum K(登録商標)、Simulgel 600 PHA(登録商標)及びXantural 180(登録商標)が単独で又は2つ1組の組合せで又は3つすべてが一緒に使用される。
上に記載のゲル化剤を、中間製剤Aの質量に対して、0.001質量%から15質量%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.15質量%から5質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
ガス発生剤を含有する中間製剤向けのゲル化剤
電解質及び2つの塩基性pH値に対して同時に抵抗性であるとともに、本発明による中間組成物Bに含めてもよいゲル化剤及び/又は懸濁化剤及び/又はゲル化剤の非限定的な例としては、Lubrizol社によって販売されているUltrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)又はCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Aqua SF1(登録商標)の名称で販売されている「電解質非感受性」のカルボマーなどのアクリレート/C10〜30アクリル酸アルキルクロスポリマー、SEPPIC社によってSepiplus 265(登録商標)の名称で販売されているアクリル酸アンモニウム/アクリルアミドコポリマー&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、SEPPIC社によってSimulgel 600 PHA(登録商標)の名称で販売されているアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウムコポリマー&イソヘキサデカン&ポリソルベート80混合物、SEPPIC社によってSepiplus 400(登録商標)の名称で販売されているポリアクリレート-13&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、Lubrizol社によってPemulen(商標)TR-1 Polymeric Emulsifier及びPemulen(商標)TR-2 Polymeric Emulsifierの名称で販売されているアクリレート/C10〜30アルキルアクリレートクロスポリマー、などのアクリル酸ポリマー、非限定的な例として、Kelco社によって販売されているXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、Kelco社によってKelcogel(登録商標)の名称で販売されているジェランガム、Alban Muller Industrie社によってAmigel(登録商標)の名称で販売されているスクレロチウムガム、Rhodia社によってJaguar HP-105(登録商標)の名称で販売されているヒドロキシプロピルグァーなどのグァーガム及びその誘導体、Hercules社によってBlanose CMC 7H4XF(登録商標)の名称で販売されている微結晶性セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical社によってMethocel E4M(登録商標) Premiumの名称で販売されている製品、又はヒドロキシエチルセルロース、特に、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)の名称で販売されている製品などのセルロース及びその誘導体、Polargel HV(登録商標)の名称で販売されているベントナイト、Vanderbilt社によって販売されているVeegum K(登録商標)、Veegum Plus(登録商標)又はVeegum Ultra(登録商標)などのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Structure Solanace(登録商標)の名称で販売されている変性バレイショデンプン若しくはAkzoNobel社によって販売されているNaviance Tapioca P(登録商標)の名称で知られているタピオカ粉などの変性デンプンのファミリー、又は、IMCD社によって販売されている、Viscarin(登録商標)及びGelcarin(登録商標)製品などの、特に主要な4つのファミリー:κ、λ、β及びωに分けられるカラギーナンのファミリーを含む多糖類を挙げることができる。好ましくは、Vegum K(登録商標)、Simulgel 600 PHA(登録商標)及びXantural 180(登録商標)が単独で又は2つ1組の組合せで又は3つすべてが一緒に使用される。
上に記載のゲル化剤を、中間製剤Bの質量に対して、0.001質量%から15質量%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.15質量%から5質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
湿潤剤
皮膚の保湿剤として働き、製剤の適用を円滑化し得る湿潤剤及び/又は皮膚軟化剤の中でも、この一覧で限定されないが、特に2から20個の炭素原子を含有する、好ましくは2から10個の炭素原子を含有する、優先的には2から6個の炭素原子を含有するポリオール類から特に選択される、室温(25℃)で水と混和性のポリオールなどの化合物が任意選択で使用されるが、例えば、グリセロール、グリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール若しくはDuPont Tate & Lyle Bio Products Company, LLC社によってZemeaの名称で販売されている1,3-プロピレングリコール、及びそれらの混合物であり、また糖類(例えばグルコース又はラクトース)、ポリエチレングリコール(PEG)(例えばLutrol E400(登録商標))、尿素、及びアミノ酸(例えばセリン、シトルリン、アルギニン、アスパラギン又はアラニン)である。
好ましい湿潤剤及び/又は皮膚軟化剤としては、グリセロール及びプロピレングリコールを挙げることができる。
湿潤剤を、単独で又は組み合わせて、全製剤の質量に対して、0.001%から30%のまでの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.01質量%から10質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
キレート剤
キレート剤の中でも、非限定的な例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシフェニル酢酸)(EDDHA)、ヒドロキシ-2-エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシ-p-メチルフェニル)酢酸(EDDHMA)及びエチレンジアミンビス(5-カルボキシ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(EDDCHA)を挙げることができる。
好ましいキレート剤として、特にTitriplex III(登録商標)の名称で販売されている、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を挙げることができる。これを、全製剤の質量に対して、0.001%から1%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.05質量%から0.1質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
相補的特性を有する賦形剤又は活性剤
本発明による組成物は、特異的特性を有する1つ又は複数の賦形剤、例えば、非限定的な例として、抗刺激特性を持つアラントイン、その抗炎症特性のためにグリチルリチン酸二カリウム、或いはその抗発赤特性のためにはん痕形成剤(cicatrizing agent)α-ビサボロール又はリチウムジグルコネートを含有することができる。
特定の一実施形態では、本発明による組成物はまた、1つ又は複数の他の医薬有効成分、例えば、ブリモニジン又はジクロフェナク若しくはアダパレンなどの非ステロイド系抗炎症剤を含有することができる。
充填剤及び粒子
充填剤及び/又は粒子を使用して、フォームを安定させ増強することができる。それらのいくつかは、水/空気界面に配置され、それ故、この界面を安定させるという特異的な特性を有する。挙げることのできる充填剤には、タルク、酸化亜鉛、Merck社によってEusolex(登録商標) T-2000の名称で販売されている二酸化チタンTiO2 T2000などの金属酸化物、ラポナイト、ベントン又はベントナイトなどのクレイ、またDow社によって販売されているMethocel(登録商標)K100 LVなどのセルロースエーテルも、Evonik社によって販売されているAerosil(登録商標)R972又はWacker社によって販売されているSilica HDK(登録商標)H13Lなどのシリカも、含まれる。これらは、全製剤の質量に対して、0.01質量%から10質量%までの範囲の濃度で使用することができる。
脂肪相の油剤
本発明による組成物はまた、脂肪相を含んでもよい。この脂肪相は、中間組成物A及びBの一方及び/又は他方中に存在してもよい。中間製剤のガレヌス製剤の形態に応じて、脂肪相は、各中間製剤の質量に対して、0質量%から95質量%までを占めることができる。
本発明による組成物の脂肪相には、例えば、植物、鉱物、動物又は合成油、シリコーン油及びそれらの混合物が含まれ得る。
鉱油の例として、例えば、Esso社によって販売されている、Primol 352(登録商標)、Marcol 82(登録商標)及びMarcol 152(登録商標)などの、種々の粘度の流動パラフィンを挙げることができる。
植物油としては、甘扁桃油、パーム油、大豆油、ゴマ油、ヒマワリ油又はオリーブ油を挙げることができる。
動物油又は植物起源のその代用品として、ラノリン、スクアレン、誘導体として、Sophim社によってSophiderm(登録商標)の名称で販売されているペルヒドロスクアレンを含む魚油を挙げることができる。
合成油としては、イソノナン酸セテアリル、例えば、Cognis France社によってCetiol SN PH(登録商標)の名称で販売されている製品、イソノナン酸イソノニル、例えばStearinerie Dubois社によって販売されているDub ININ(登録商標)、Croda社によってCrodamol IPMの名称で販売されているミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、例えばCroda社によってCrodamol DA(登録商標)の名称で販売されている製品、パルミチン酸イソプロピル、例えば、Croda社によってCrodamol IPP(登録商標)の名称で販売されている製品、又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、例えば、Univar社によって販売されているMiglyol 812(登録商標)などのエステルを挙げることができる。水添ポリイソブテンとして、Rossow社によって販売されているParleam(登録商標)製品、Croda社によってCrodamol ABの名称で販売されているC12〜15安息香酸アルキル、オクチルドデカノール又はBASF社によって販売されているEutanol G、BASF社によってKollicream OAの名称で販売されているオレイルアルコール、PPG-11ステアリルエーテル又はCroda社によって販売されているArlamol PS11Eを挙げることができる。
シリコーン油としては、ジメチコン、例えば、20cStから12500cStまでの粘度を持つ、Dow Corning社によってQ7-9120 Silicone Fluid(登録商標)の名称で販売されている製品、又はシクロメチコン、例えば、同じくDow Corning社によってST-Cyclomethicone 5NF(登録商標)の名称で販売されている製品を挙げることができる。
挙げることができる好ましい油剤は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、PPG-11ステアリルエーテル又はパルミチン酸イソプロピルである。
これらの油剤は、単独で又は組み合わせて、全組成物の質量に対して0.5質量%から50質量%、優先的には2質量%から30質量%までの範囲の含量で存在することができる。
非液体脂肪性物質
本発明による組成物、特に中間製剤Bはまた、天然又は合成ワックス、ステアリン酸などの脂肪酸、脂肪アルコール、例えば、Cognis社によって販売されているSpeziol C18(登録商標) Pharma又はSpeziol C16(登録商標)などの固体脂肪性物質、及びトリベヘネートタイプのテクスチャリング剤、例えば、Gattefosse社によって販売されているCompritol 888(登録商標)、又は水添ヒマシ油、例えば、Cognis社によって販売されているCutina HR(登録商標)、又はステアリン酸グリセリル、例えば、Gattefosse社によって販売されているGeleol(登録商標)若しくはDow Corning社によって販売されているDC 9045 Elastomer Blend(登録商標)を含んでもよい。
これらの非液体脂肪性物質を、全製剤の質量に対して0質量%から30質量%まで、単独で又は混合物として使用することができる。しかし、式CH3(CH2)nOH(nは、11から23の間である)の脂肪アルコールが全製剤の質量に対して1質量%より大きい含量で存在する場合に、優れたフォーム品質が観察された。
非イオン性乳化剤
本発明による組成物は、特に中間製剤Bはまた、1つ又は複数の非イオン性乳化剤を含んでもよい。
挙げることができる好ましい乳化剤には、Uniquema社によってArlacel 165FL(登録商標)の名称で販売されているステアリン酸グリセリル(及び)ステアリン酸PEG-100などの親水性乳化剤、Glucate SS(登録商標)及びGlucamate SSE(登録商標)などの親油性乳化剤、Uniquema社によってBrij 721(登録商標)の名称で販売されているポリオキシエチレン(21)ステアリルエーテル、又は同じファミリー内のBrij S2(登録商標)及びBrij S20(登録商標)が含まれる。Croda社によってPolawax NF(登録商標)の名称で販売されている自己乳化ワックスが含まれる。高いHLBを有する非イオン性界面活性剤、Tween 80(登録商標)(HLB=15)の名称で販売されているPOE(20)モノオレイン酸ソルビタン、Tween 60(登録商標)(HLB=14.9)の名称で販売されているPOE(20)モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル、POE (21)ステアリルエーテル(HLB=15.5)、若しくはCognis社によってEumulgin B2 PH(登録商標)の名称で販売されているセテアレス-20(15.5のHLB)などの脂肪アルコールエーテル、或いは、低いHLBを持つ非イオン性界面活性剤、モノステアリン酸ソルビタン(Uniquema社によってSpan 60(登録商標)の名称で販売されている)などのソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセリル(Cognis社製のCutina GMS(登録商標))などのグリセロールエステル、ジステアリン酸スクロースなどの低いHLBを持つスクロースエステルも挙げることができる。本発明による別の形態では、使用し得る界面活性剤は、ポリグリセロールエステルである。これらは、グリセロールの縮合によって得られる、ポリグリセロール化された脂肪酸のエステルである。SEPPIC社によって販売されているMontanov 202(登録商標)などの糖脂質乳化剤。一部の乳化剤は、Gattefosse社によって販売されているEmulium Kappa(登録商標)及びEmulium Delta(登録商標)などの、混合物の形態で販売されている場合もある。これらの界面活性剤を、系のHLBは11超であるように、優先的には15超であるように、単独で又は混合物として使用することができる。
そのような乳化剤を、全組成物の質量に対して、0.01質量%から30質量%の間、優先的には0.1%から15%の間、より優先的には0.5%から7%の間で使用することができる。
好ましい一実施形態では、乳化剤は単独で又は混合物としてセテアレス-20であり、特にモノステアリン酸ソルビタンである。
保存剤
挙げることのできる保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、クロルヘキシジン、クロロクレゾール及びその誘導体、エチルアルコール、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、ジアゾリジニル尿素、ベンジルアルコール、パラベン並びに安息香酸ナトリウム又はそれらの混合物が含まれる。
優先的な保存剤系として、単独で又は他の任意の保存剤と一緒の、特に先に記載のものと一緒の混合物として、フェノキシエタノールを挙げることができる。
下記の実施例は、本発明を、その範囲を制限することなく例示するものである。
(実施例1)
製剤の例
製剤の例A:ガス活性化剤を含有する中間組成物A:
製剤A1、A7及びA10を、下記のプロトコールに従って調製した:
工程1:60℃超の温度で、主ゲル化剤(Veegum K)を、攪拌しながら、主水相に添加する。
工程2:酸性緩衝剤を添加し、次いで40℃に冷却する。
工程3:他のゲル化剤を攪拌しながら添加する。
工程4:製剤の他の賦形剤を攪拌しながら添加する。
製剤A2を、下記のプロトコールに従って調製した:
工程1:75℃の温度で、ゲル化剤を分散させ、水溶性賦形剤を溶解させる。
工程2:並行して、脂肪相(界面活性剤、ワックス及び油剤)+プロピレングリコール/オレイルアルコール/イベルメクチン混合物を75℃に加熱する。
工程3:75℃で、エマルジョンを調製する。
工程4:保存剤などの添加剤を添加剤に適する温度で添加する。
工程5:混合物を中和する。
工程6:酸性緩衝剤を添加する。
製剤A3、A4、A5、A6、A8及びA9を、式A2のプロトコールに従って調製する。
下の製剤の例では、量については、全製剤の質量に対してではなく、中間製剤の質量に対して表される。
製剤の例B:ガス発生剤を含む中間組成物B:
中間製剤Bを以下のプロセスに従って調製する:
工程1':60℃超の温度で、ゲル化剤を、攪拌しながら、主水相に添加する。
任意選択の工程2':並行して、脂肪相(油剤、ワックス及び界面活性剤を含有する)を60℃超の温度に加熱し、イベルメクチンを混ぜ込む。
工程3':60℃超の温度で、脂肪相を主相に添加することによりエマルジョンを調製する。
工程4':保存剤又はエタノールなどの添加剤を添加剤に適する温度で添加する。
工程5':混合物を中和する。
工程6':40℃未満の温度で重炭酸ナトリウムを添加する。
上に記載の中間組成物A及びBの1:1質量比での混合物を、下の表に表す。2つの製剤中間体の交点にあるX印は、混合物が試験され、所望の特性を有するフォームを生じたことを示す。
(実施例2A)
フォームの密度測定値
実施例1において記載の製剤の例、酸性製剤向けの製剤A及び塩基性製剤向けの製剤B(ガス発生剤、好ましくは重炭酸ナトリウムを含有する)から、2つの中間製剤A及びBのそれぞれに関して密度測定値を取り(T0)、次いでこれら2つの中間体を混合することにより得られるフォームに関して密度測定値を取る。
製剤A4の密度=1.052
製剤B4の密度=1.042
フォームA4/B4(50/50)の密度=0.316
フォームの密度の測定は、体積が、3.3倍増大したことを示し、図1の写真によって確認された。左側の写真は、混合の瞬間(T0)を表し、右側の写真は、酸/塩基化学反応が完了した際に得られるフォームを表す。
(実施例2B)
安定性
下のTable Ia(表21)、Table Ib(表22)、Table Ic(表23)、Table Id(表24)、Table Ie(表25)及びTable If(表26)は、イベルメクチンを含有する、実施例1に記載の中間製剤A2、A4、A6、A8、A9及びA10の物理的安定性データを順次まとめたものである。
下の表は、これらと同一の中間製剤における、また製剤B6及びB10におけるイベルメクチンに関する化学的安定性データを順次まとめたものである。
(実施例3)
刺激性に関する測定の比較研究
研究プロトコール。
本研究は、短い適用時間(RHE/15分の製品接触時間)向けに効力のあるOECD TG 439プロトコールに従って行われる。このプロトコールは、長い適用時間(RHE/18時間の製品接触時間)に適切である。
研究の目的は、
- MTTの還元(細胞の生存率)の評価
- IL-1アルファの放出(刺激性マーカー)の測定
を通して、再構成ヒト表皮(RHE、Episkinモデル)上で完全製剤及び中間製剤の支持体の忍容性を評価することである。
試験される製剤は:
- 酸性製剤の中間組成物:プラセボ例A7(すなわち、イベルメクチンを含有しない)、
- 塩基性製剤の中間組成物:例B7、
- 混合物:A7プラセボ+B7(50/50質量比で)から構成される完全製剤、
- クリーム形態の市販の参照
である。
研究結果:
効力のあるOECDプロトコールに従うMTTの測定値は、試験されたすべての製剤が非刺激性であることを示す。
短い曝露時間及び長い曝露時間後の本発明による完全製剤のIL-1aのアッセイは、市販参照の適用後よりも低い刺激性マーカーの含量を示している。
(実施例4)
5%の重炭酸ナトリウムと反応するための、クエン酸、ピロリン酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム一水和物の理想的な含量を実験的に確立した。その値は、2つの中間製剤のそれぞれの質量に対する質量/質量百分率として表される。
ガス活性化剤を含有する製剤のpHが皮膚に最適の適合性を有するために、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤が創製されるようにクエン酸ナトリウムを添加した。
クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤の一部を、有利には、下のtable I(表37)において例として引用されている含量のように、ピロリン酸二ナトリウムで置きかえてもよく、逆も同様である:
クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤の一部を、有利には、下のtable IV(表38)において例として引用されている含量のように、リン酸二水素ナトリウム一水和物で置きかえてよく、逆も同様である:
特定の一実施形態では、クエン酸の量が1.4以上である場合、フォームの量は、ピロリン酸二ナトリウムが下記の方程式:
- [C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7
（式中:
[C]=中間組成物A中のピロリン酸二ナトリウムの質量含量
[A]=中間組成物A中のクエン酸一水和物の質量含量
[B]=中間組成物B中の重炭酸ナトリウムの質量含量）
に従って組成物中に存在するときに最適であることが決定された。
故に、上の方程式により、重炭酸ナトリウム、クエン酸及びピロリン酸ナトリウムの間の最適含量を算出することが可能となる。
(実施例5)
放出プロファイル-透過の比較研究
本研究の目的は本発明による種々の製剤のヒト皮膚における浸透及び分布を評価することである。
研究プロトコール:
フランツセル上に装着した、ヒト全皮膚から切除された試料に、本研究で試験される製剤を5mg/cm2の比率で32℃で適用する。
適用16時間後、非吸収画分、角質層、表皮、真皮及びレシーバー液(receiver fluid)中でイベルメクチンのアッセイを行う。
本研究により、有効成分の放出及び皮膚を通してのその透過性に対する製剤の影響について研究することが可能となる。よく知られた製剤の適用中及びケミカルフォームの形態の組成物の適用中の種々の皮膚層におけるイベルメクチンの分布を比較することが目的である。
試験される製剤は:
- 1%イベルメクチンを含有するクリーム形態の参照製剤
- 1%イベルメクチンを含有する完全ケミカルフォーム製剤、混合物:(50/50質量比の)A4+B9から構成される、
- 1%イベルメクチンを含有する完全ケミカルフォーム製剤、混合物:(50/50質量比の)A5+B10から構成される。
拡散セル:
使用した拡散セルは、フランツモデル拡散セルに基づいた、静置型拡散セルであり、以下の特徴を備える:
- 適用面積=2cm2
- レシーバー液区画の容積=3ml
レシーバー区画は、皮膚表面での温度32℃±1℃を確保するように37℃±1℃に加熱したウオータージャケットによって取り囲まれている。レシーバー区画は皮膚膜によってドナー区画から区別されてあり、表皮表面はドナー側の上にある。磁気攪拌棒を有するレシーバー区画を気泡が形成しないようにレシーバー液で充填した。拡散時間中、均質化を確保するようにレシーバー液を連続的に撹拌した。
皮膚試料の調製:
本研究では美容外科に由来する腹部皮膚試料を使用した。試料が到着してすぐに、皮下組織をピンセットを使用して集合体から分離し、残る材料を穏やかに洗浄し、-20℃での貯蔵向けにアルミニウム箔に平らにして保存した。実験当日、皮膚試料を解凍し、次いで拡散セルの形状に適合するように小片へと切断した。
42歳、44歳及び69歳のドナーに由来する皮膚試料を、レシーバー液としてのPBSと共に拡散セル上に装着した。平均皮膚厚みは0.89±0.07mmで、最大で1.39mm及び最小で0.45mmであった。全検体の厚さ。
レシーバー液との平衡状態で少なくとも45分後、皮膚の完全性を経表皮水分喪失(TEWL)を測定することにより評価した。そのTEWL測定値が許容基準外であった全細胞を注意深く清浄化し、長時間平衡状態に放置した後、TEWLを再測定した。平均TEWL値は5.51±1.63g/m2/hであった。
研究パラメーター:
室温:21.7℃
相対湿度 45.6%
研究結果:
角質層では、図3に例示のように、本発明によるフォーム製剤と参照の間の皮膚浸透に有意差はなかった。
表皮では、図4に例示のように、本発明によるケミカルフォーム製剤は、特にフォーム2(50:50混合物として例A5+B10による)については、参照より浸透が小さい。
真皮では、有意差は観察されなかったが(図5)、ケミカルフォーム2によってわずかな差が観察され、これについては、定量下限未満(BLQ)の値が記録されたが、一方で、すべての真皮試料はその他の製剤については定量可能であった。
試験製剤に関わらず、レシーバー液試料は定量可能ではなかったが、これは浸透移行性の曝露が低いことを示唆する。本研究により、ニキビダニ属に対して効率的に作用するように、皮膚の表面に残存するフォームを得ることが必要であるということが確認されている。
(実施例6)
(中間製剤A及びBの混合物から構成される)フォームの安定性。
フォームの特記すべき安定性を実証するために、50/50の比にある製剤中間体A4とB4との混合をビーカー中で行う。
形成されたフォームを一定時間ごとに写真に収める。図2に示すこれらの写真には、混合して30分後、フォームはT0と同じ体積を有することが示されている。これらのデータにより、本発明によるフォームの特記すべき安定性が確認されている。

Claims (24)

  1. リーブオン局所適用向けの、イベルメクチンを含有する自己発泡性組成物であって、
    ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物Bと、
    前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤を含む少なくとも1つの中間組成物Aと、
    組成物A、組成物B、又は前記2つの組成物A及びBに同時に含有させたイベルメクチンと
    を含む、組成物。
  2. イベルメクチンが前記中間組成物Aに含有されていることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  3. 発泡性界面活性剤をまったく含まないことを特徴とする、特に、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、並びにアルキルポリグルコシド及びグルカミドのファミリーの非イオン性界面活性剤から選択される界面活性剤を含まないことを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 前記ガス発生剤から発生したガスが二酸化炭素(CO2)であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、並びにそれらの混合物から選択され、好ましくは、前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記ガス発生剤が、前記中間組成物Bの質量に対して、1質量%から10質量%までの、優先的には2質量%から8質量%までの範囲の量で前記中間組成物B中に存在することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記中間組成物Bが、有利には7から12の間の塩基性pHを有することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、酸、部分的に塩化したポリ酸塩、弱酸及びその共役塩基の緩衝液、並びにこれらの化合物の混合物から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、リン酸及びピロリン酸、並びにこれらの酸の塩から選択され、より優先的には、前記活性化剤が、
    - 酒石酸/酒石酸塩緩衝剤、
    - クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤単独、
    - 単独での又はクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤との混合物としての、リン酸、リン酸ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム
    から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
  10. 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、単独での又はリン酸ナトリウム及び/若しくはピロリン酸二ナトリウムとの混合物としての、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤であることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
  11. 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、前記中間組成物Aの質量に対して、0.001質量%から95質量%までの範囲の量で、前記中間組成物A中に存在することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記中間組成物Aが、有利には1.0から6.0の間の酸性pHを有することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記中間組成物Aが、溶液、ゲル又はエマルジョンの形態であることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記中間組成物Bが、溶液、ゲル又はエマルジョンの形態であることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 請求項1から14のいずれか一項に規定の前記中間組成物A及びBの混合により生じることを特徴とする、フォームの形態の組成物。
  16. 皮膚軟化剤、湿潤剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗炎症剤、ビタミン、脱色素剤、抗ニキビ剤、抗脂漏剤、抗真菌剤、角質溶解剤、サンスクリーン剤、痩身剤又は皮膚着色剤から選択される1つ又は複数の活性剤を含有することも特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、脂肪性物質、増粘剤、染料、香料、ゲル化剤、錯化剤、中和剤、非発泡性乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、臭気矯正剤、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、顔料、クレイ、無機充填剤、無機コロイド、ポリマー、タンパク質、真珠光沢剤、噴射剤、ワックス、油剤、例えばパラフィン、脂肪酸、脂肪アルコールの若しくは脂肪酸の固体エステル、ガム状物及び湿潤剤から選択される1つ又は複数の薬剤も含有することを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物を皮膚に局所適用することによる、前記組成物の化粧的使用。
  19. 請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物を含む、皮膚への局所適用向けの医薬。
  20. ニキビ、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬又は酒さの処置及び/又は予防にそれを使用するための、好ましくは酒さを処置及び/又は予防するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 以下の少なくとも2つの中間組成物:
    - 請求項1から17のいずれか一項に規定のガス発生剤を活性化させるための少なくとも1つの薬剤を含む中間組成物A、及び
    - 請求項1から17のいずれか一項に規定の少なくとも1つのガス発生剤を含む中間組成物B
    を別々に含み、
    - イベルメクチンが、前記中間組成物A及びBのうちの少なくとも1つに含有されている、キット又は単一の多区画容器。
  22. A1用量につきB2用量からB1用量につきA2用量までの、好ましくはA1用量につきB2用量からB2用量につきA3用量までの範囲の質量比で、より優先的にはB1用量につきA1用量の質量比で、前記中間組成物A及びBの用量を同時に放出するように設計されていることを特徴とする、請求項21に記載のキット又は単一の多区画容器。
  23. 0.5から2までの、優先的には0.5から1.5までの、より優先的には0.9から1.1までの範囲のA/B質量比で、更により優先的には1のA/B質量比で、前記中間組成物A及びBを混合するように設計されていることを特徴とする、請求項21又は22に記載のキット又は単一の多区画容器。
  24. 請求項1から17のいずれか一項に規定の中間組成物Aを、請求項1から17のいずれか一項に既定の中間組成物Bと、0.5から2までの範囲の、優先的には0.5から1.5までの範囲の相対的質量割合A/Bで、より優先的には1の相対的質量割合A/Bで混合する、リーブオン局所適用向けのフォームの形態の、イベルメクチンを含有する組成物の調製方法。
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