KR20180059532A - 이베르멕틴을 포함하는 비-헹굼 화학적 발포체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기를 포함하는, 비-헹굼 국소 적용 및 피부에의 적용을 위한, 이베르멕틴 함유 자가-발포성 조성물에 관한 것이다: 기체-발생제를 포함하는 중간 조성물 B 적어도 하나; 기체-발생제의 활성화제를 포함하는 중간 조성물 A 적어도 하나; 및 조성물 A 에, 조성물 B 에, 또는 2 가지 조성물 A 및 B 에 동시에 함유되어 있는 이베르멕틴. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 함유하는 다수의 구획을 포함하는 단일 컨테이너 또는 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아베르멕틴 계열의 화합물, 바람직하게는 이베르멕틴을 포함하는 리브-온(leave-on) 발포체 형태의 국소 적용을 위한 약학 또는 화장 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 피부 병리를 갖는 환자에게 사용하기 위한 아베르멕틴 계열의 화합물, 바람직하게는 이베르멕틴을 포함하는 리브-온 발포체 형태의 국소 약학 조성물에 관한 것이다.
아베르멕틴 부류는 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis) 박테리아에 의해 생산되는 거대고리형(macrocyclic) 락톤의 군이다 (J.E.F. Reynolds (Ed.) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). 아베르멕틴 부류에 속하는 이들 거대고리형 락톤 중에서, 이베르멕틴, 아베르멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴, 아베르섹틴 B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1b 및 이들의 유도체, 또는 라티덱틴이 언급될 수 있다.
본 발명에 있어서, 아베르멕틴 계열의 화합물은 우선적으로는 이베르멕틴이다.
이베르멕틴은 22,23-디하이드로아베르멕틴 B1a 및 22,23-디하이드로아베르멕틴 B1b 의 혼합물이다. 이베르멕틴은 주로 22,23-디하이드로아베르멕틴 B1a 를 함유한다.
이베르멕틴은 이의 항기생충 및 구충 특성에 대하여 선행 기술에 공지되어 있다. 1980년대 중반에, 이 분자는 수의학 사용을 위한 넓은 스펙트럼의 항기생충 약제로 제시되었다 (W.C. Campbell et al., (1983). Ivermectin : a patent new antiparasitic agent. Science, 221, 823-828.). 이는 대부분의 일반적인 장내 기생충 (촌충 제외), 대다수의 진드기, 및 일부 이(lice)에 효능이 있다. 이는 무척추동물 신경 및 근육 세포에 존재하는 글루타메이트-의존성 클로라이드 채널, 특히 신경매개인자 GABA (감마-아미노부티르산) 에 의존하는 것들에 대하여 높은 친화성을 가져, 항기생충 활성을 제공한다. 더 특히, 이들 채널에 대한 결합은 염소 이온에 대한 막 투과성의 증가를 촉진하여, 신경 및 근육 세포의 과분극을 초래한다. 이는 특정 기생충의 사멸에 이를 수 있는 신경근 마비를 초래한다. 이베르멕틴은 또한 다른 염소 채널과 상호작용한다.
이베르멕틴은 회선사상충증 및 구더기증과 같은 체내 기생충 질환의 피부 치료에 통상적으로 사용된다.
특허 US 6 133 310 및 US 5 952 372 는 또한 기생충 데모덱스 폴리쿨로룸 (Demodex folliculorum)을 감소 및 제거하기 위한 주사(rosacea) 치료에서의 이베르멕틴의 사용을 기재한다. 이베르멕틴은 또한 다수의 염증성 피부 병리, 예컨대 여드름, 습진, 아토피 피부염 또는 건선, 특히 주사의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것으로 알려져 있다.
주사 염증성 병변에서의 이베르멕틴의 작용 메커니즘은 이의 항-염증성 및 항기생충 특성을 기반으로 한다. 이베르멕틴은 염증성 피부 발진에 관여하는 데모덱스(Demodex) 진드기를 제거한다. 이들 진드기가 피부 및 두피 둘 모두에 존재할 수 있기 때문에, 두피 세정 또는 피부 세정에 적합하거나, 또는 심지어 동시에 둘 모두에 적합한 이베르멕틴 함유 세정 조성물이 이 병리 및 이들의 치료에서 특히 관심의 대상이다.
피부 질환은, 특히 염증성 피부병이 주로 얼굴의 중심부에 발병하고, 그 중에서도, 얼굴의 홍조, 열감 및 안면 홍반으로 특징지어지는 주사의 경우, 종종 증가된 피부 민감성과 관련이 있다. 주사를 앓고 있는 환자는 매우 민감성의 피부를 가지며, 세정 제품은 매우 높은 관용(tolerance)을 가져야 한다. 현재, 세정 제품의 대부분은 세정을 돕기 위해 상당량의 발포체를 생성하도록 높은 함량의 세정 및 발포성 계면활성제를 가져야 한다. 그러나, 발포성 계면활성제는 일반적으로 자극성이다. 또한, 공지된 국소 적용을 위한 조성물에서 사용되는 일부 화합물은 부작용을 야기할 수 있어, 사용 및 그에 따라 이들의 유효성을 제한할 수 있다. 예를 들어, 일부 유효 성분은 자극을 유발하여 제품의 보통 정도의 관용을 야기할 수 주요 단점을 갖는다. 따라서, 이는 환자의 입장에서 치료에 따르지 않는 거동 및 치료에 대한 불만족을 일으킬 수 있다.
따라서, 이베르멕틴이 안정하고, 적용하기에 효율적이며 쾌적하고, 제품의 우수한 관용을 보장하는 신규한 갈레닉(galenical) 형태 및 특히 발포체 또는 발포성 유형의 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
본 출원인은, 놀랍게도, 민감성 피부에서 관용이 매우 우수한 아베르멕틴 계열의 화합물, 특히 이베르멕틴을 포함하는 발포성 약학 조성물을 개발하였다. 발포체는 이들의 퍼짐(spreading) 특성 및 이들의 낮은 밀도로 인해 용량을 보다 양호하게 조절함으로써 관용의 문제를 극복할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 염증성 피부 병리, 예컨대 주사, 뿐만 아니라 여드름, 습진 또는 아토피 피부염을 갖는 환자의 경우에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 사용 시에 생성되고 관용이 매우 우수한 발포체 형태의 에멀젼이라는 이점을 갖는다.
적용 후, 본 발명에 따른 조성물은 헹굼에 의해 제거되지 않는다.
본 발명의 조성물의 이점 중 하나는, 하기 제시되는 관용 평가 방법 중 하나를 예시하는 실시예에 나타난 바와 같이, 및 본 특허 출원에 첨부된 도면에 비추어 볼 때, 헹굼에 의해 제거되지 않는 사실에도 불구하고, 관용이 특히 우수하다는 것이다.
도 1 은 실시예에 기재된 2 가지 중간 조성물 A4 및 B4 를 혼합한 직후 및 이들 2 가지 조성물 사이의 반응이 완결되었을 때 (최대 발포체 부피) 수득되는 본 발명에 따른 제 1 조성물의 사진을 도시한다.
도 2 는 본 발명에 따른 조성물의 발포체의 사진을 도시하며, 실시예 6 에 제시된 바와 같이 시간 경과에 따라 안정하다는 것을 보여준다.
도 3, 4 및 5 는 실시예 5 에 기재된 본 발명에 따른 조성물과 레퍼런스 조성물 사이의 피부에서의 방출 프로파일-투과의 비교 연구 결과를 도시한다.
피부에의 사용을 위한 약학 또는 화장 제품의 관용을 평가하기 위한 각종 방법이 존재하며, 그 중에서, 생체내 "안에서 사용되는(in used)" 시험 또는 "인간 패치 시험" 뿐만 아니라, 시험관내 시험, 예컨대 OECD TG 439 프로토콜에 기재되어 있는 재건된 인간 표피 (Reconstructed Human Epidermis: RHE) 상의 자극 측정 시험이 언급될 수 있다. 마지막 방법이 실시예 3 에 상세히 기재된다.
발포체 또는 발포성 조성물은 현재 시판되고 있다. 그러나, 이들은 모두 다음의 몇 가지 단점을 갖는다:
이는 3 가지 유형의 발포체 또는 발포성 조성물이 존재하기 때문이다:
- 발포체가 추진 기체에 의해 생성되는 에어로졸, 그러나 에어로졸은 추진 기체의 잘 알려져 있는 위험 (특히 오염 및 호흡 위험) 을 갖는 단점이 있음.
- 공기 기포가 특정 제조 방법을 통해 제품에 도입된 팽창된(expanded) 크림. 이 방법은 산업 수준에서 제한되는 단점을 가지며 패키징 장비와 관련하여 큰 자본 지출이 요구됨.
- 발포성 계면활성제가 적지만 기계적 발포체-발생 시스템 (Pulvorex 유형의 그릴이 있는 펌프) 이 장착된 패키징으로 패키징된 발포성 제형. 이러한 유형의 제형은 발포성 계면활성제의 사용을 필요로 하며, 리브-온 제품의 경우 자극을 유발할 수 있음.
따라서, 그 중에서도, 관용이 매우 우수한 인간에의 국소 적용을 위한 조성물에서 안정한 이베르멕틴을 함유하는 국소 적용을 위한 조성물, 특히 리브-온 조성물 (즉, 조성물이 적용된 후에 헹굼에 의해 제거되지 않음) 을 제공하기 위해, 공지된 갈레닉 형태와 상이한 갈레닉 형태를 갖는 약학 조성물을 개발하는 것에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 요구를 충족시키는 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 출원인은 유리하게는 임의의 발포성 계면활성제를 함유하지 않는 발포체 형태의 리브-온 국소 적용을 위한 신규한 약학 조성물을 개발하였다. 용어 "발포성 계면활성제" 는 당업자에게 익히 공지되어 있는 시험에 따라서 물과 혼합될 때, 부피가 크고(voluminous), 안정하고, 크리미한(creamy) 발포체를 생성하는 계면활성제를 정의한다.
음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 알킬폴리글루코시드 및 글루카미드 계열의 비이온성 계면활성제가 발포성 계면활성제를 구성한다.
본 발명에 따른 갈레닉 형태는 이베르멕틴의 우수한 안정성을 보장하는 이점을 갖는다. 뿐만 아니라, 이 제형은 유리하게는 발포체의 낮은 밀도 및 퍼짐 특성으로 인해, 완전히 관용이 있고 비-자극성인 순한(mild) 발포체의 제조를 유도하며, 이는 치료하고자 하는 영역의 보다 우수한 커버리지를 가능하게 하고, 용량의 보다 우수한 제어에 의해 관용 문제를 극복할 수 있게 한다. 뿐만 아니라, 실시예 5 에 기재한 방출-침투 연구는 피부 상에 존재하는 데모덱스(Demodex)에 대하여 효과적으로 작용하도록 피부의 표면에 남아 있는 발포체를 수득할 필요를 확인해 준다.
마지막으로, 유리하게는, 이러한 갈레닉 형태는, 이들의 구현을 위해, 추진 기체 또는 에어로졸의 사용을 필요로 하지 않는다. 따라서, "에어로졸" 또는 "스프레이" 발포체는 본 발명의 범위에서 제외된다. 마찬가지로, 기계적 발포체-발생 시스템 (Pulvorex 유형) 을 필요로 하는 팽창된 크림 및/또는 발포성 제형 유형의 선행 기술의 발포체가 또한 본 발명의 범위에서 제외된다.
마지막으로, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 조성물의 피부에의 국소 적용을 위한 본 발명에 따른 조성물의 화장 용도, 및 또한 이러한 조성물을 포함하는 피부에의 국소 적용을 위한 약제이다.
본 발명의 주제는 또한 염증성 피부 병리의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 여드름, 습진, 아토피 피부염, 건선 또는 주사의 치료 및/또는 예방, 더 우선적으로는 주사의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
본 발명은 이하의 상세한 설명 및 실시예에서 보다 상세하게 기재될 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 그 조성 때문에 오로지 발포체 형태만을 취할 수 있으며, 또한 국소 적용을 위한 자가-발포성 조성물로 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제 1 주제는 리브-온 국소 적용을 위한, 이베르멕틴 함유 조성물로서, 발포체 형태, 유리하게는 반고체 컨시스턴시(consistency)의 발포체 형태로 제공되며, 유리하게는 임의의 발포성 계면활성제를 함유하지 않으며, 특히 피부 및 외피에의 리브-온 국소 적용과 약학적으로 상용 가능한 매질을 포함하는 조성물이다.
용어 "발포체 형태의 조성물" (이하에서 자가-발포성 조성물이라고도 지칭됨) 은 도 1 및 2 에 나타낸 바와 같은 발포체와 유사한 에어레이션된(aerated) 형태를 갖는 반고체 컨시스턴시의 조성물을 의미한다.
본 발명에 따른 자가-발포성 조성물은 다양한 비율의 2 가지 중간 조성물 또는 제형 및 특히 하기 성분을 포함한다:
- 하기 기재된 기체-발생제의 활성화제를 포함하는 중간 조성물 또는 제형 A 적어도 하나;
- 기체-발생제를 포함하는 중간 조성물 또는 제형 B 적어도 하나;
- 상기 중간 제형 A 및 B 중 적어도 하나에 함유되어 있는 이베르멕틴.
본 발명에 있어서, 조성물은 자가-발포성이며, 즉 중간 조성물 A 및 B 의 간단한 혼합에 의해 발포한다. 본 발명의 주제는 또한 상기 중간 조성물 A 및 B 의 혼합으로부터 생성되는 발포체 형태의 조성물이다.
본 발명에 있어서, 각각의 중간 조성물 (또는 제형) 은 Brookfield RV DV-II 유형: 스핀들 6, 속도 2 의 통상적인 방법으로 측정했을 때 1 cP 내지 500 000 cP, 유리하게는 500 cP 내지 350 000 cP 의 점도 (25℃ 및 대기압에서 측정함) 를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 기체-발생제에 의해 발생되는 기체는 발포체의 제조를 허용하는 임의의 생리학적으로 상용 가능한 기체, 예를 들어 이산화탄소 (CO2) 또는 산소 (O2) 일 수 있다. 바람직하게는, 기체-발생제에 의해 발생되는 기체는 이산화탄소 (CO2) 이다.
본 발명에 있어서, 기체 농도가 달라질 수 있기 때문에, 조성물 내 기포의 양이 달라질 수 있으며, 따라서 그다지 기포가 함유되지 않은 것에서부터 매우 강하게 에어레이션된 것에 이를 수 있는 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "기체-발생제의 활성화제" 는 기체-발생제와의 화학 반응에 의해 기체를 방출시키는 성분을 의미한다. 우선적으로는, 산/염기 반응이 수반된다.
따라서, 본 발명에 있어서, 자가-발포성 조성물은 우선적으로는 에어레이션된 것에서부터 고도로 팽창된 발포체에 이르는 임의의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 적용에 적합하며, 또한 생리학적으로 허용되는 매질, 즉 피부 및 외피와 상용 가능한 매질을 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 약학적으로 허용되는 매질이다.
또한, 조성물은 활성, 임의로 치료적 활성을 가질 수 있는 임의의 활성제를 포함할 수 있다. 이들 활성제는, 그 중에서도, 연화제, 보습제, 자유-라디칼 스캐빈져, 항염증제, 비타민, 탈색소제, 항여드름제, 항지루제, 항진균제, 각질 용해제, 썬스크린, 슬리밍제 및 피부-착색제로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 발포체 형태의 조성물 (즉, 즉시 적용 가능함) 은 2 내지 8, 우선적으로는 4 내지 7 의 pH 를 가질 수 있다.
중간 조성물(들) (또는 제형(들)) 이 성분의 안정성을 이유로 적어도 2 개의 구획에서의 저장을 필요로 하는 한, 본 발명은 바람직하게는 2 또는 3 개의 구획을 포함하는 단일 구획화 컨테이너 (각각의 구획이 1 가지 중간 제형을 수용함), 또는 서로 독립적으로 저장되고 물리적으로 분리된 각각의 중간 제형을 포함하는 키트에 관한 것이다.
중간 제형의 친밀한 즉석 혼합 (피부 또는 임의의 다른 지지체에서 바로) 은 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물을 수득할 수 있게 한다.
더욱 특히, 중간 조성물 (또는 제형) A 는 용액, 에멀젼 (로션, 크림, 무(無)에멀젼화제 크림, 밀크 또는 유체 크림) 또는 겔의 형태일 수 있다. 이 조성물은 유리하게는, 비제한적인 예로서, 시트르산/소듐 시트레이트 조합일 수 있는, 기체-발생제의 활성화제, 우선적으로는 산 (이는 산성 pH 에서 산/염기 완충액의 형태일 수 있음) 을 충분한 양으로 함유한다.
제형 B 는 용액, 겔 또는 에멀젼 (로션, 크림, 무(無)에멀젼화제 크림, 밀크 또는 유체 크림) 의 형태일 수 있다. 이 조성물은 유리하게는 특히 소듐 바이카보네이트일 수 있는 기체-발생제를 충분한 양으로 함유한다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 적어도 2 가지 중간 제형 (또는 중간 조성물) 을 별도로 포함하는, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물의 즉석 제조를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 키트 또는 단일 다구획 컨테이너이다:
- 기체-발생제의 활성화제 적어도 하나를 포함하는 중간 조성물 A; 및
- 기체-발생제 적어도 하나를 포함하는 중간 조성물 B;
- 조성물 A 에, 조성물 B 에, 또는 2 가지 조성물 A 및 B 에 동시에 함유되어 있는 이베르멕틴.
기체-활성화제:
기체-발생제의 활성화제 ("기체-활성화제" 로도 지칭됨) 는 기체-발생제와 반응하여 화학 반응 (바람직하게는 산/염기 반응) 을 통해 기체를 방출하는 화합물이다.
이는 유리하게는 산, 부분적으로 염화된 폴리산 염 또는 약산 및 그 짝염기의 완충액, 또는 이러한 화합물의 혼합물이다.
본 발명에 있어서, 상기 산의 산/염기 완충액은 약산의 임의의 산/염기 완충액, 예를 들어 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 또는 타르타르산/소듐 타르타레이트 완충액일 수 있다. 바람직하게는, 우선적으로는 pKa 가 2 내지 6 인 약산인 α-하이드록시 산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산 또는 락트산, 뿐만 아니라 인산 및 파이로인산 및 임의로 이들의 부분적으로 염화된 염, 예컨대 디소듐 파이로포스페이트 또는 소듐 디하이드로젠 포스페이트 (모노소듐 포스페이트라고도 알려짐) 가 언급될 수 있다.
우선적으로는, 본 발명에 있어서, 기체-활성화제는 타르타르산/타르타레이트 염 (예를 들어, 소듐 타르타레이트) 완충액; 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독; 인산, 모노소듐 포스페이트, 디소듐 파이로포스페이트의 단독 또는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액과의 혼합물로부터 선택된다.
매우 바람직한 구현예에 있어서, 기체-활성화제는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 단독 또는 모노소듐 포스페이트 및/또는 디소듐 파이로포스페이트와의 혼합물이다.
민감성 피부 또는 손상된 피부, 예컨대 여드름 피부용 조성물에서, 시트르산/소듐 시트레이트의 함량은 임의의 아린감(stinging)의 위험을 제한하기 위해 중간 조성물 A 의 전체 중량에 대하여 바람직하게는 2.4% 이하이다. 관용을 개선하고, 아린감의 느낌을 회피하기 위해, 바람직하게는, 시트르산/소듐 시트레이트 완충액이 디소듐 파이로포스페이트 또는 소듐 디하이드로젠 포스페이트와의 혼합물로 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 기체-활성화제는 중간 조성물 A 의 전체 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위일 수 있는 양으로 중간 제형 A 에 존재할 수 있다.
기체-발생제:
용어 "기체-발생제" 는 화학 반응을 통해 기체를 발생시키는 특성을 갖는 임의의 작용제를 의미한다. 약산과 혼합되었을 때, 다음과 같은 화학 반응을 통해 기체를 형성할 수 있는 임의의 화합물에 관해서 언급될 것이다:
NaHCO3 + RCOOH → RCOONa + H2O + CO2
본 발명에 있어서, 중간 조성물 B 에 존재하는 기체-발생제로부터 발생되는 기체는 바람직하게는 이산화탄소 (CO2) 이다.
본 발명에 있어서, 기체-발생제는 바람직하게는 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 카보네이트 및 포타슘 카보네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
우선적으로는, 본 발명에 있어서, 중간 제형 B 는 이산화탄소를 발생시키는 작용제를 포함하며, 이 작용제는 특히 바람직하게는 소듐 바이카보네이트이다.
상기 기체-발생제는 중간 조성물 B 의 중량에 대하여 1 중량% 내지 10 중량%, 우선적으로는 2 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로 중간 제형 B 에 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간 제형 A 는 산성 pH, 유리하게는 1.0 내지 6.0 의 pH 를 가질 수 있고, 중간 제형 B 는 염기성 pH, 유리하게는 7 내지 12 의 pH 를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간 제형 중 하나 또는 둘 모두는 이베르멕틴을 전체 조성물의 전체 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 6 중량% 양으로 포함한다.
바람직하게는, 전체 조성물 (중간 제형 A 와 중간 제형 B 의 혼합물) 은 이베르멕틴을 전체 제형의 중량에 대하여 0.5 중량% 내지 5 중량%, 더 우선적으로는 0.8 중량% 내지 4 중량% 범위의 농도로 함유한다.
본 명세서에서, 용어 "전체 조성물" 또는 "전체 제형" 은 상기 중간 조성물이 혼합된 후 발포체 형태의 생성물의 조성물을 의미한다. 이베르멕틴은 중간 조성물 A 에, 또는 중간 조성물 B 에, 또는 두 조성물에 동시에 함유된다.
중간 제형 A 는 제형 A 와 제형 A 를 혼합하여 수득되는 최종 조성물에 대하여 요구되는 갈레닉 형태와 양립가능한 임의의 갈레닉 형태일 수 있다. 유리하게는, 제형 A 는 겔, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 크림, 무(無)계면활성제 크림, 로션, 밀크 또는 유체 크림) 일 수 있다.
중간 제형 B 는 제형 B 와 제형 B 를 혼합하여 수득되는 최종 조성물에 대하여 요구되는 갈레닉 형태와 양립가능한 임의의 갈레닉 형태일 수 있다. 유리하게는, 제형 B 는 겔, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 (크림, 무(無)계면활성제 크림, 로션, 밀크 또는 유체 크림) 일 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 두 중간 제형 (즉, 중간 제형 A 또는 중간 제형 B) 중 하나는 겔의 형태이다. 이 구현예에서, 다른 하나의 중간 제형은 바람직하게는 겔 형태가 아니다.
본 발명에 따라 상기 정의된 바와 같은 키트 또는 다구획 컨테이너의 각각의 중간 제형은 화합물(들)을 운반하고 화합물이 적어도 중간 제형 A 및 B 의 혼합 동안 서로 반응하여 자가-발포성 조성물을 형성할 수 있게 선택되는 생리학적으로 허용되는 매질을 포함한다.
따라서, 적어도 2 가지 제형, 예를 들어 제형 A 및 제형 B 의 즉석 혼합은 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물을 생성한다.
2 가지 제형 A 및 B 의 혼합 동안, 기체-발생제, 예컨대 소듐 바이카보네이트가 기체-활성화제, 예컨대 산과 반응하므로, 특히 산에 해당하는 염, 물 및 CO2 기체를 생성한다. 조성물의 기포에 갇혀있는 이 기체가 본 발명의 자가-발포성 조성물을 특징 짓는 발포체를 생성한다.
따라서, 적어도 중간 제형 A 및 중간 제형 B 를 혼합함으로써, 본 발명에 따른 발포체 조성물 (전체 조성물로 지칭됨) 이 수득된다.
미반응 기체-활성화제 및/또는 기체-발생제는, 물론, 적어도 제형 A 및 B 의 혼합 후에 수득되는 조성물에 남아있을 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 키트 또는 단일 다구획 컨테이너는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 동안, 중간 제형 A 및 B 가 0.5 내지 2, 우선적으로는 0.5 내지 1.5 범위, 더 우선적으로는 1 에 가깝게 (즉, 0.9 내지 1.1), 보다 더 우선적으로는 1 의 A/B 중량비로 혼합될 수 있도록 고안될 수 있다. 이는 키트가 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위의 중량비일 수 있는 중간 조성물 A 및 B 의 용량 (중량으로) 을 동시에 방출하도록 고안될 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 키트는 A 의 1 용량 (중량으로) 및 B 의 1 용량 (중량으로) 을 동시에 방출하도록 고안된다.
본 발명에 있어서, 키트는, 한편으로는, 중간 제형 A 및 B 의 별도의 저장, 및 다른 한편으로는, A 및 B 의 즉석 혼합을 수행할 수 있는 능력이 양립 가능한 임의의 형태일 수 있다.
예를 들어, 중간 제형 A 및 B 는 적어도 2 개의 별도의 구획 (각각은 A 또는 B 를 함유함) 을 갖는 케이스 내에 패키징될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 키트는 각각 피스톤이 구비된 적어도 2 개의 별도의 본체를 갖는 시린지 형태로서, 상기 2 개의 본체가 각각 제형 A 및 B 를 함유하며, 피스톤 상에 힘을 가함으로써, 목적하는 용량의 제형 A 및 B 가 동시에 방출되도록 고안된 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 자가-발포성 조성물을 수득하기 위하여, 상기 정의된 바와 같은 키트의 중간 제형 A 및 중간 제형 B 가 0.5 내지 2, 우선적으로는 0.5 내지 1.5 범위, 더 우선적으로는 1 일 수 있는 상대적인 중량비 A/B 로 즉석 혼합되는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
최적의 발포체 (최종 조성물) 를 수득하기 위해, 본 발명자들은 기체-발생제 (바람직하게는 소듐 바이카보네이트) 및 기체-활성화제 (바람직하게는 시트르산 및/또는 디소듐 파이로포스페이트 및/또는 소듐 디하이드로젠 포스페이트 또는 모노소듐 포스페이트) 의 최적 함량을 실험적으로 찾았다.
따라서, 기체-활성화제가 시트르산인 경우, 시트르산/소듐 바이카보네이트 중량비가 유리하게는 0.1 내지 2, 우선적으로는 0.5 내지 1, 매우 바람직하게는 0.7 인 것이 실험적으로 결정되었다.
유사하게, 기체-활성화제가 디소듐 파이로포스페이트인 경우, 디소듐 파이로포스페이트/소듐 바이카보네이트 중량비가 0.5 내지 5, 우선적으로는 1 내지 3, 매우 바람직하게는 2.4 인 것이 실험적으로 결정되었다.
유사하게, 기체-활성화제가 소듐 디하이드로젠 포스페이트인 경우, 소듐 디하이드로젠 포스페이트 모노하이드레이트/소듐 바이카보네이트 중량비는 0.5 내지 5, 우선적으로는 1 내지 3, 매우 바람직하게는 2 인 것이 실험적으로 결정되었다.
소듐 바이카보네이트/시트르산, 소듐 바이카보네이트/소듐 파이로포스페이트 및 소듐 바이카보네이트/소듐 하이드로젠 포스페이트 비는 실시예 4 에 예시되어 있다.
놀랍게도, 시트르산/소듐 시트레이트, 디소듐 파이로포스페이트 또는 소듐 디하이드로젠 포스페이트 조합, 및 갈레닉 형태와 양립 가능한 겔화 시스템은 매우 안정한 물리화학적 특성을 갖는 제형을 수득하는 것을 가능하게 했다.
하기 실시예 2B 는 본 발명에 따른 조성물이 탁월한 물리적 및 화학적 안정성 둘 모두를 갖는 것을 보여준다.
조성물의 관능 특성, pH, 점도 및 이베르멕틴의 균질성이 각종 온도 조건 (실온 (RT), 30℃ 및 40℃) 하에 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 조성물은 물리적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 실온은 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에 해당한다.
조성물이 함유하는 유효 성분의 함량이 각종 온도 조건 (실온 (RT) 및 40℃) 하에 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 조성물은 화학적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 이베르멕틴의 함량 (중간 제형의 중량에 대한 중량으로 표시되고, 임의의 표준 방법, 특히 HPLC 를 통해 측정됨) 이 90 중량% 내지 110 중량% 범위의 사양에 포함되는 경우, 조성물은 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 향료, 계면활성제, 겔화제, 착화제, 중화제, 비-발포성 에멀젼화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제(sequestrant), 환원제, 악취 차단제(odor masker), 가소제, 소프트너, 모이스쳐라이져, 안료, 클레이, 미네랄 충전제, 미네랄 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제(nacreous agent), 왁스, 오일, 예를 들어 파라핀 또는 실리콘, 지방산, 지방 알콜 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 및 습윤제로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있다.
수용성 염료, 예컨대 FD&C Blue 1 (실험식 C37H34N2Na2O9S3), 및 지용성 염료, 예컨대 Sudan Red III 또는 Nile Red 는 중간 제형 중 하나를 착색시키는 이점을 갖는다. 이러한 착색은 2 가지 중간 제형의 만족스러운 혼합을 모니터링하고, 발포체의 형성을 눈에 띄게 하는 것을 가능하게 한다.
기체 활성화제를 포함하는 중간 제형에 대한 겔화제
유리하게는 적어도 하나의 기체-활성화제를 함유하는 중간 조성물 A 는 바람직하게는 적어도 하나의 겔화제 및/또는 현탁제를 함유한다.
제형 A 가 다량의 산 및 전해질을 함유할 수 있기 때문에, 안정화시키기가 어려운 것으로 입증되었다. 이들 제형의 점도 및 현탁력(suspending power)은 종종 시간의 경과에 따라 보장하기가 어렵다.
전해질 및 산성 pH 값에 동시에 저항성이며 본 발명에 따른 조성물 A 에 포함될 수 있는 겔화제 및/또는 현탁제의 비제한적인 예로서, 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 혼합물, 예컨대 암모늄 아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물 (SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 265? 로 판매), 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80 혼합물 (SEPPIC 사에서 명칭 Simulgel 600 PHA? 로 판매), 폴리아크릴레이트-13 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물 (SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 400? 로 판매), 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 (Lubrizol 사에서 명칭 Pemulen™ TR-1 Polymeric Emulsifier 및 Pemulen™ TR-2 Polymeric Emulsifier 로 판매), 비제한적인 예로서, 잔탄 검, 예컨대 Kelco 사에서 판매되는 Xantural 180?, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel? 로 판매되는 젤란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel? 로 판매되는 스클레로튬 검, 구아 검 및 이들의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105? 로 판매되는 하이드록시프로필 구아, 셀룰로스 및 이들의 유도체, 예컨대 미정질 셀룰로스 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF? 로 판매되는 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M? Premium 으로 판매되는 제품, 또는 하이드록시에틸셀룰로스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250? 으로 판매되는 제품을 포함하는 다당류, 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 판매되는 Veegum K?, Veegum Plus? 또는 Veegum Ultra?, 명칭 Polargel HV? 로 판매되는 벤토나이트, 개질된 전분의 계열, 예컨대 명칭 Structure Solanace? 로 판매되는 개질된 감자 전분, 카라기난의 계열 (특히 4가지 주요 계열: κ, λ, β 및 ω 로 나누어짐), 예컨대 IMCD 사에서 판매되는 Viscarin? 및 Gelcarin? 제품이 언급될 수 있다. 대안적으로는, Merck 사에서 명칭 Polyvinyl Alcohol 40-88? 로 판매되는 폴리비닐 알콜 (약어 PVA 로도 공지됨) 이 언급될 수 있다. 바람직하게는, Veegum K?, Simulgel 600 PHA? 및 Xantural 180? 은 단독 또는 쌍으로 또는 3 가지 모두가 함께 조합으로 사용될 것이다.
상기 기재한 바와 같은 겔화제는 중간 제형 A 의 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 15 중량% 범위, 더 우선적으로는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 우선적인 농도로 사용될 수 있다.
기체 발생제를 함유하는 중간 제형에 대한 겔화제
전해질 및 2 가지 염기성 pH 값에 동시에 저항성이며 본 발명에 따른 중간 조성물 B 에 포함될 수 있는 겔화제 및/또는 현탁제의 비제한적인 예로서, 아크릴산 중합체, 예컨대 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 예컨대 Lubrizol 사에서 명칭 Ultrez 20?, Ultrez 10?, Carbopol 1382? 또는 Carbopol ETD2020NF?, Aqua SF1? 로 판매되는 "전해질에 민감하지 않은(electrolyte-insensitive)" 카르보머, 암모늄 아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물 (SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 265? 로 판매), 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80 혼합물 (SEPPIC 사에서 명칭 Simulgel 600 PHA? 로 판매), 폴리아크릴레이트-13 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물 (SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 400? 로 판매), 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 (Lubrizol 사에서 명칭 Pemulen™ TR-1 Polymeric Emulsifier 및 Pemulen™ TR-2 Polymeric Emulsifier 로 판매), 비제한적인 예로서, 잔탄 검, 예컨대 Kelco 사에서 판매되는 Xantural 180?, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel? 로 판매되는 젤란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel? 로 판매되는 스클레로튬 검, 구아 검 및 이들의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105? 로 판매되는 하이드록시프로필 구아, 셀룰로스 및 이들의 유도체, 예컨대 미정질 셀룰로스, 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF? 로 판매되는 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M? Premium 으로 판매되는 제품, 또는 하이드록시에틸셀룰로스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250? 으로 판매되는 제품을 포함하는 다당류, 명칭 Polargel HV? 로 판매되는 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 판매되는 Veegum K?, Veegum Plus? 또는 Veegum Ultra?, 개질된 전분의 계열, 예컨대 명칭 Structure Solanace? 로 판매되는 개질된 감자 전분 또는 AkzoNobel 사에서 판매되는 명칭 Naviance Tapioca P? 로 알려져 있는 타피오카 밀(tapioca meal), 또는 카라기난의 계열 (특히 4가지 주요 계열: κ, λ, β 및 ω 로 나누어짐), 예컨대 IMCD 사에서 판매되는 Viscarin? 및 Gelcarin? 제품이 언급될 수 있다. 바람직하게는, Veegum K?, Simulgel 600 PHA? 및 Xantural 180? 은 단독 또는 쌍으로 또는 3 가지 모두가 함께 조합으로 사용될 것이다.
상기 기재한 바와 같은 겔화제는 중간 제형 B 의 중량에 대하여 우선적으로는 0.001 중량% 내지 15 중량% 범위, 더 우선적으로는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 농도로 사용될 수 있다.
보습제
피부 모이스쳐라이져로 작용할 수 있으며 제형의 적용을 용이하게 할 수 있는 보습제 및/또는 연화제 중에서, 다음의 목록을 제한하지 않으면서, 화합물, 예컨대 특히 2 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 우선적으로는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 폴리올, 예컨대 글리세롤, 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 또는 1,3-프로필렌 글리콜 (DuPont Tate & Lyle Bio Products Company, LLC 사에서 명칭 Zemea 로 판매됨) 및 이들의 혼합물로부터 특히 선택되는, 실온 (25℃) 에서 수혼화성인 폴리올, 또한 당 (예를 들어, 글루코스 또는 락토스), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, Lutrol E400?), 우레아, 및 아미노산 (예를 들어, 세린, 시트룰린, 아르기닌, 아스파라긴 또는 알라닌) 이 임의로 사용될 수 있다.
바람직한 보습제 및/또는 연화제로서, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 언급될 수 있다.
보습제는, 단독 또는 조합으로, 전체 제형의 중량에 대하여 우선적으로는 0.001 중량% 내지 30 중량% 범위, 더 우선적으로는 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 사용될 수 있다.
킬레이트제
킬레이트제 중에서, 비제한적인 예로서, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민비스(O-하이드록시페닐아세트산) (EDDHA), 하이드록시-2-에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민비스(O-하이드록시-p-메틸페닐)아세트산 (EDDHMA) 및 에틸렌디아민비스(5-카복시-2-하이드록시페닐)아세트산 (EDDCHA) 이 언급될 수 있다.
바람직한 킬레이트제로서, 특히 명칭 Titriplex III? 로 판매되는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 이 언급될 수 있다; 이는 전체 제형의 중량에 대하여 우선적으로는 0.001 중량% 내지 1 중량% 범위, 더 우선적으로는 0.05 중량% 내지 0.1 중량% 범위의 농도로 사용될 수 있다.
상보적인 특성을 갖는 부형제 또는 활성제
본 발명에 따른 조성물은 특정한 특성을 갖는 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 비제한적인 예로서, 항-자극성 특성을 갖는 알란토인, 항-염증성 특성을 위한 디포타슘 글리시리제이트, 또는 대안적으로는 항-홍조(anti-redness) 특성을 위한 흉터생성제(cicatrizing agent) α-비사보롤 또는 리튬 디글루코네이트를 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 기타 약학 유효 성분, 예를 들어 브리모니딘 또는 비(非)스테로이드성 항-염증제, 예컨대 디클로페낙 또는 아다팔렌을 함유할 수 있다.
충전제 및 입자
충전제 및/또는 입자는 발포체를 안정화시키고 부스팅하는데 사용될 수 있다. 이들 중 일부는 물/공기 계면에 위치하여 이 계면을 안정화시키는 특정한 특성을 갖는다. 언급될 수 있는 충전제는 탈크, 금속 옥사이드, 예컨대 아연 옥사이드, 티타늄 디옥사이드 TiO2 T2000 (Merck 사에서 명칭 Eusolex? T-2000 으로 판매됨), 클레이, 예컨대 라포나이트, 벤톤 또는 벤토나이트, 또한 셀룰로스 에테르, 예컨대 Dow 사에서 판매되는 Methocel? K100 LV, 실리카, 예컨대 Evonik 사에서 판매되는 Aerosil? R972, 또는 Wacker 사에서 판매되는 Silice HDK? H13L 을 포함하며; 이들은 전체 제형의 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 사용될 수 있다.
지방 상의 오일
본 발명에 따른 조성물은 또한 지방 상을 포함할 수 있다. 이 지방 상은 중간 조성물 A 및 B 중 하나 및/또는 다른 하나에 존재할 수 있다. 중간 제형의 갈레닉 형태에 따라, 지방 상은 각 중간 제형의 중량에 대하여 0 중량% 내지 95 중량% 를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 지방 상은, 예를 들어, 식물, 미네랄, 동물 또는 합성 오일, 실리콘 오일, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
미네랄 오일의 예로서, 예를 들어, 다양한 점도의 액체 파라핀, 예컨대 Primol 352?, Marcol 82? 및 Marcol 152? (Esso 사에서 판매됨) 가 언급될 수 있다.
식물 오일로서, 스위트 아몬드 오일, 야자 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 해바라기 오일 및 올리브 오일이 언급될 수 있다.
동물 오일 또는 식물 기원의 대체물로서, 라놀린, 스쿠알렌, 생선 오일과, 유도체로서, 퍼하이드로스쿠알렌 (Sophim 사에서 명칭 Sophiderm? 로 판매) 이 언급될 수 있다.
합성 오일로서, 에스테르, 예컨대 세테아릴 이소노나노에이트, 예를 들어 Cognis France 사에서 명칭 Cetiol SN PH? 로 판매되는 제품, 이소노닐 이소노나노에이트, 예컨대 Stearineries Dubois 사에서 판매되는 Dub ININ?, Croda 사에서 명칭 Crodamol IPM 으로 판매되는 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 예를 들어 Croda 사에서 명칭 Crodamol DA? 로 판매되는 제품, 이소프로필 팔미테이트, 예를 들어 Croda 사에서 명칭 Crodamol IPP? 로 판매되는 제품, 및 카프릴/카프르 트리글리세리드, 예컨대 Univar 사에서 판매되는 Miglyol 812? 가 언급될 수 있다. 수소첨가된 폴리이소부텐으로서, Rossow 사에서 판매되는 제품 Parleam?, Croda 사에서 명칭 Crodamol AB 로 판매되는 C12-15 알킬 벤조에이트, BASF 사에서 판매되는 Eutanol G 또는 옥틸도데칸올, BASF 사에서 명칭 Kollicream OA 로 판매되는 올레일 알콜, Croda 사에 판매되는 Arlamol PS11E 또는 PPG-11 스테아릴 에테르가 언급될 수 있다.
실리콘 오일로서, 디메티콘, 예를 들어 Dow Corning 사에서 명칭 Q7-9120 Silicone Fluid? 로 판매되는 점도가 20 cSt 내지 12 500 cSt 인 제품, 또는 시클로메티콘, 예를 들어 Dow Corning 사에서 명칭 ST-Cyclomethicone 5NF? 로 판매되는 제품이 언급될 수 있다.
언급될 수 있는 바람직한 오일은 카프릴/카프르 트리글리세리드, PPG-11 스테아릴 에테르 또는 이소프로필 팔미테이트이다.
이들 오일은, 단독 또는 조합으로, 전체 조성물의 중량에 대하여 0.5 중량% 내지 50 중량%, 우선적으로는 2 중량% 내지 30 중량% 범위의 함량으로 존재할 수 있다.
비(非)액체 지방 물질
본 발명에 따른 조성물, 특히 중간 제형 B 는 또한 고체 지방 물질, 예컨대 천연 또는 합성 왁스, 지방산, 예컨대 스테아르산, 지방 알콜, 예컨대 Cognis 사에서 판매되는 Speziol C18? Pharma 또는 Speziol C16?, 및 트리베헤네이트 유형의 텍스쳐링제, 예컨대 Gattefosse 사에서 판매되는 Compritol 888?, 또는 수소첨가된 피마자 오일, 예컨대 Cognis 사에서 판매되는 Cutina HR?, 또는 글리세릴 스테아레이트, 예컨대 Gattefosse 사에서 판매되는 Geleol? 또는 Dow Corning 사에서 판매되는 DC 9045 Elastomer Blend? 를 포함할 수 있다.
이들 비액체 지방 물질은 단독으로 또는 전체 제형의 중량에 대하여 0 중량% 내지 30 중량% 의 혼합물로 사용될 수 있다. 그러나, 화학식 CH3(CH2)nOH (n 은 11 내지 23) 의 지방 알콜이 전체 제형의 중량에 대하여 1 중량% 초과의 함량으로 존재할 때 아주 뛰어난 발포체 품질이 관찰되었다.
비이온성 에멀젼화제
본 발명에 따른 조성물, 특히 중간 제형 B 는 또한 하나 이상의 비이온성 에멀젼화제를 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 바람직한 에멀젼화제는 친수성 에멀젼화제, 예컨대 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-100 스테아레이트 (Uniqema 사에서 명칭 Arlacel 165FL? 로 판매), 친유성 에멀젼화제, 예컨대 Glucate SS? 및 Glucamate SSE?, 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르 (Uniqema 사에서 명칭 Brij 721? 또는 또한 동일한 계열 Brij S2? 및 Brij S20? 로 판매) 를 포함한다. Croda 사에서 명칭 Polawax NF? 로 판매되는 자가-에멀젼화 왁스. 또한, 높은 HLB 를 갖는 비이온성 계면활성제, 소르비탄 에스테르, 예컨대 명칭 Tween 80? 으로 판매되는 POE(20) 소르비탄 모노올리에이트 (HLB=15), 명칭 Tween 60? 으로 판매되는 POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트 (HLB=14.9), 지방 알콜 에테르, 예컨대 POE (21) 스테아릴 에테르 (HLB=15.5), 또는 Cognis 사에서 명칭 Eumulgin B2 PH? 로 판매되는 세테아레스-20 (HLB=15.5), 또는 낮은 HLB 를 갖는 비이온성 계면활성제, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트 (Uniqema 사에서 명칭 Span 60? 로 판매), 글리세롤 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 (Cognis 사의 Cutina GMS?), 낮은 HLB 를 갖는 수크로스 에스테르, 예컨대 수크로스 디스테아레이트가 언급될 수 있다. 본 발명에 따른 또 다른 형태에서, 사용될 수 있는 계면활성제는 폴리글리세롤 에스테르이다. 이들은 글리세롤의 축합에 의해 수득되는 폴리글리세롤화 지방산의 에스테르이다. 글리코리피드 에멀젼화제, 예컨대 SEPPIC 사에서 판매되는 Montanov 202?. 일부 에멀젼화제는 Gattefosse 에서 판매되는 Emulium Kappa? 및 Emulium Delta? 와 같이 혼합물의 형태로 판매될 수 있다. 이들 계면활성제는 시스템의 HLB 가 11 초과, 우선적으로는 15 초과가 되도록, 단독 또는 혼합물로 사용될 수 있다.
이러한 에멀젼화제는 전체 조성물의 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 30 중량%, 우선적으로는 0.1 중량% 내지 15 중량%, 더 우선적으로는 0.5 중량% 내지 7 중량% 으로 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 에멀젼화제는 세테아레스-20 단독 또는 혼합물, 특히 소르비탄 모노스테아레이트와의 혼합물이다.
보존제
언급될 수 있는 보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레졸 및 이들의 유도체, 에틸 알콜, 페녹시에탄올, 포타슘 소르베이트, 디아졸리디닐 우레아, 벤질 알콜, 파라벤 및 소듐 벤조에이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 보존 시스템으로서, 단독 또는 임의의 다른 보존제와의 혼합물, 특히 앞서 언급한 것들과의 혼합물로서의 페녹시에탄올이 언급될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1: 제형예
제형예 A: 기체-활성화제를 함유하는 중간 조성물 A:
제형 A1, A7 및 A10 을 하기 프로토콜에 따라 제조하였다:
단계 1: 60℃ 초과의 온도에서, 교반하면서 주요 겔화제 (Veegum K) 를 주요 수상에 첨가함.
단계 2: 산성 완충제를 첨가한 다음 40℃ 로 냉각시킴.
단계 3: 교반하면서 다른 겔화제(들)을 첨가함.
단계 4: 교반하면서 제형의 다른 부형제를 첨가함.
제형 A2 를 하기 프로토콜에 따라 제조하였다:
단계 1: 75℃ 의 온도에서, 겔화제를 분산시키고 수용성 부형제를 용해시킴.
단계 2: 동시에, 지방 상 (계면활성제, 왁스 및 오일) + 프로필렌 글리콜/올레일 알콜/이베르멕틴 혼합물을 75℃ 로 가열함.
단계 3: 75℃ 에서, 에멀젼을 제조함.
단계 4: 첨가제, 예컨대 보존제를 첨가제에 대하여 적합한 온도에서 첨가함.
단계 5: 혼합물을 중화시킴.
단계 6: 산성 완충제를 첨가함.
제형 A3, A4, A5, A6, A8 및 A9 를 제형 A2 의 프로토콜에 따라 제조하였다.
하기 제형예에서, 양은 전체 제형의 중량에 대하여가 아니라 중간 제형의 중량에 대하여 나타냈다.
실시예 A1
실시예 A2
실시예 A3
실시예 A4
실시예 A5
실시예 A6
실시예 A7
실시예 A8
실시예 A9
실시예 A10
제형예 B: 기체-발생제를 포함하는 중간 조성물 B:
중간 제형 B 를 하기 과정에 따라 제조하였다:
단계 1': 60℃ 초과의 온도에서, 교반하면서 겔화제를 주요 수상에 첨가함.
임의의 단계 2': 동시에, 지방 상 (오일, 왁스 및 계면활성제 함유) 을 60℃ 초과의 온도로 가열하고, 이베르멕틴을 혼입함.
단계 3' I: 60℃ 초과의 온도에서, 지방 상을 주요 상에 첨가하여 에멀젼을 제조함.
단계 4': 첨가제, 예컨대 보존제 또는 에탄올을 첨가제에 대하여 적합한 온도에서 첨가함.
단계 5': 혼합물을 중화시킴.
단계 6': 40℃ 미만의 온도에서, 소듐 바이카보네이트를 첨가함.
실시예 B1
실시예 B2 및 B3
실시예 B4
실시예 B5
실시예 B6
실시예 B7
실시예 B8
실시예 B9
실시예 B10
상기 기재한 중간 조성물 A 및 B 의 1:1 중량비 혼합물을 하기 표에 나타냈다. 2 가지 중간 제형의 교차 지점의 × 표시는 혼합물이 시험되고 목적하는 특성을 갖는 발포체를 생성했음을 나타낸다.
실시예 2A: 발포체 밀도 측정
실시예 1 에 기재한 제형예로부터, 산성 제형의 경우 제형 A 및 염기성 제형의 경우 제형 B (기체 발생제; 바람직하게는 소듐 바이카보네이트 함유), 2 가지 중간 제형 A 및 B 각각에 대하여 밀도 측정을 수행하고 (T0), 이들 2 가지 중간 제형을 혼합하여 수득한 발포체에 대하여 측정을 수행하였다.
제형 A4 의 밀도 = 1.052
제형 B4 의 밀도 = 1.042
발포체 A4/B4 (50/50) 의 밀도 = 0.316
발포체 밀도 측정은 부피가 3.3 배 증가한 것을 보여주었으며 도 1 의 사진으로 확인된다. 왼쪽 사진은 혼합 순간 (T0) 을 나타내고, 오른쪽 사진은 산/염기 화학 반응이 완료되었을 때 수득한 발포체를 나타낸다.
실시예 2B: 안정성
하기 표 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If 는 이베르멕틴을 함유하는 실시예 1 에 기재한 중간 제형 A2, A4, A6, A8, A9 및 A10 의 물리적 안정성 데이터를 대조한다.
표 Ia:
표 Ib:
표 Ic:
표 Id:
표 Ie:
표 If:
하기 표들은 이들 동일한 중간 제형, 및 또한 제형 B6 및 B10 중의 이베르멕틴에 대한 화학적 안정성 데이터를 대조한다.
실시예 3: 자극 측정의 비교 연구
연구 프로토콜.
연구는 짧은 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 15 분) 동안 현행 OECD TG 439 프로토콜에 따라 수행하였다. 이 프로토콜은 긴 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 18 시간) 에 적합하다.
이 연구의 목적은 하기를 통해 재건된 인간 표피 (RHE, 에피스킨 모델 (Episkin model)) 상에서 완전한 및 중간 제형의 지지체의 관용을 평가하기 위한 것이다:
-
MTT (세포 생존율) 감소의 평가
-
IL-1alpha (자극 마커) 방출의 측정.
시험한 제형은 다음과 같다:
-
산성 제형의 중간 조성물: 플라시보 실시예 A7 (즉, 이베르멕틴을 함유하지 않음),
-
염기성 제형의 중간 조성물: 실시예 B7,
-
혼합물: A7 플라시보 + B7 (50/50 중량비) 로 구성된 완전한 제형,
-
크림 형태의 시판 레퍼런스.
연구 결과:
현행 OECD 프로토콜에 따른 MTT 측정은 시험한 제형 모두가 비-자극성(non-irritant)임을 나타낸다.
짧은 노출 시간 및 긴 노출 시간 후 본 발명에 따른 완전한 제형의 IL-1a 의 검정은 시판 레퍼런스의 적용 후보다 낮은 함량의 자극 마커를 나타냈다.
실시예 4:
5% 의 소듐 바이카보네이트와 반응하는 시트르산, 소듐 파이로포스페이트 및 소듐 디하이드로젠 포스페이트 모노하이드레이트의 이상적인 함량은 실험적으로 확립되었다. 값은 2 가지 중간 제형 각각의 중량에 대하여 중량/중량 백분율로 표시하였다.
기체 활성화제를 함유하는 제형의 pH 가 피부와의 최적의 적합성을 갖게 하기 위해, 소듐 시트레이트를 첨가하여 시트르산/소듐 시트레이트 완충액을 제조하였다.
시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 일부는 유리하게는 예를 들어 하기 표 III 에 언급한 함량과 같이 디소듐 파이로포스페이트로 대체될 수 있다 (그 반대도 가능).
표 III: 값은 2 가지 중간 제형 각각의 중량에 대하여 중량/중량 백분율로 표시함.
시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 일부는 유리하게는 예를 들어 하기 표 IV 에 언급한 함량과 같이 소듐 디하이드로젠 포스페이트 모노하이드레이트로 대체될 수 있다 (그 반대도 가능).
표 IV: 값은 2 가지 중간 제형 각각의 중량에 대하여 중량/중량 백분율로 표시함.
한 특정 구현예에서, 시트르산의 양이 1.4 이상일 때, 디소듐 파이로포스페이트가 하기 식에 따라 조성물에 존재할 때, 발포체의 양이 최적인 것으로 결정되었다:
[C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7
식 중:
[C] = 중간 조성물 A 중 디소듐 파이로포스페이트의 중량 함량
[A] = 중간 조성물 A 중 시트르산 모노하이드레이트의 중량 함량
[B] = 중간 조성물 B 중 소듐 바이카보네이트의 중량 함량
따라서, 상기 식은 소듐 바이카보네이트, 시트르산 및 소듐 파이로포스페이트 사이의 최적의 함량을 계산할 수 있게 한다.
실시예 5: 방출 프로파일-투과(permeation)의 비교 연구
이 연구의 목적은 인간 피부에서 본 발명에 따른 각종 제형의 침투(penetration) 및 분포를 평가하는 것이다.
연구 프로토콜:
이 연구에서 시험한 제형은 32℃ 에서 5 mg/㎠ 의 속도로 프란츠 셀(Franz cell)에 올려진 절제된 전체 인간 피부 샘플에 적용되었다.
16 시간의 적용 후, 이베르멕틴은 흡수되지 않은 분획, 각질층, 표피, 진피 및 수용 유체(receiver fluid)에서 검정되었다.
이 연구는 유효 성분의 방출 및 피부를 통한 투과에 대한 제형의 영향을 연구할 수 있게 한다. 목적은 잘 알려져 있는 제형의 적용 및 화학적 발포체 형태의 조성물의 적용 동안 각종 피부 층에서의 이베르멕틴의 분포를 비교하는 것이다.
시험한 제형은 다음과 같다:
-
1% 이베르멕틴을 함유하는 크림 형태의 레퍼런스 제형
-
혼합물: A4 + B9 (50/50 중량비) 로 구성된, 1% 이베르멕틴을 함유하는 완전한 화학적 발포체 제형
-
혼합물: A5 + B10 (50/50 중량비) 로 구성된, 1% 이베르멕틴을 함유하는 완전한 화학적 발포체 제형.
확산 셀:
사용한 확산 셀은 하기 특성을 갖는, 프란츠 모델 확산 셀(Franz model diffusion cell)을 기반으로 하는 정적 확산 셀이다:
- 적용 면적 = 2 ㎠
- 수용 유체 구획의 부피 = 3 ml
수용 구획은 피부 표면에서 32℃ ± 1℃ 의 온도를 보장하기 위해 37℃ ± 1℃ 로 가열된 워터 재킷으로 둘러싸여 있다. 수용 구획은 피부 막에 의해 도너(donor) 구획과 분리되어 있고, 표피면은 도너 측에 있다. 자석 교반 막대를 함유하는 수용 구획에 수용 유체를 충전하여 공기 기포의 임의의 형성을 방지하였다. 확산 시간 동안, 수용 유체를 연속적으로 교반하여 균질화를 보장하였다.
피부 샘플의 제조:
성형 수술에서 수득한 복부 피부 샘플을 이 연구에서 사용하였다. 샘플 도착 시, 트위져를 사용하여 피하를 어셈블리에서 분리하고, 나머지 물질을 부드럽게 세척하고, -20℃ 에서의 저장을 위해 알루미늄 포일에서 평평하게 저장하였다. 실험 당일, 피부 샘플을 해동시킨 다음, 확산 셀의 기하학적 구조에 적합하도록 조각으로 절단하였다.
42, 44 및 69 세의 기증자로부터 수득한 피부 샘플을 수용 유체로 PBS 를 사용하여 확산 셀에 올렸다. 평균 피부 두께는 0.89 ± 0.07 mm 이며, 최대 1.39 mm 및 최소 0.45 mm 였다. 모든 시편의 두께.
수용 유체와의 평형에서 적어도 45 분 후, 표피-간 물 손실 (trans-epidermal water loss: TEWL) 을 측정하여 피부 완전성(integrity)을 평가하였다. TEWL 측정치가 허용 기준을 벗어난 모든 셀을 조심스럽게 세척하고, TEWL 을 재측정하기 전에 오랫동안 평형에서 유지시켰다. 평균 TEWL 값은 5.51 ± 1.63 g / ㎡ / h 였다.
연구 파라미터:
실온: 21.7℃
상대 습도 45.6%
연구 결과:
도 3 에 도시된 바와 같이, 각질층에서, 본 발명에 따른 발포체 제형과 레퍼런스 사이의 피부 침투에는 뚜렷한 차이가 없었다.
도 4 에 도시된 바와 같이, 표피에서, 화학적 발포체 제형, 특히 발포체 2 (50:50 혼합물로 실시예 A5 + B10 에 따름) 의 경우는 레퍼런스보다 덜 침투하였다.
진피에서, 뚜렷한 차이가 관찰되지 않았는데 (도 5), 정량 한계 (BLQ) 미만의 값이 기록된 화학적 발포체 2 에서는 약간의 차이가 관찰되었지만, 모든 진피 샘플은 다른 제형에 대하여 정량화 가능했다.
시험 제형과 관계 없이 수용 유체 샘플 중 어느 것도 정량화할 수 없었는데, 이는 낮은 침투성(systemic) 노출을 의미한다. 본 연구는 데모덱스(Demodex)에 대하여 효율적으로 작용하도록 피부의 표면에 남아있는 발포체를 수득할 필요가 있음을 확인해 준다.
실시예 6: 발포체 (중간 제형 A 및 B 의 혼합물로 구성됨) 의 안정성.
발포체의 주목할 만한 안정성을 입증하기 위해, 비커에서 중간 제형 A4 및 B4 를 50/50 비로 혼합하였다.
형성된 발포체를 규칙적인 간격으로 촬영하였다. 도 2 에 나타낸 이들 사진은, 혼합 30 분 후, 발포체가 T0 에서와 동일한 부피를 갖는 것을 보여준다. 이들 데이터는 본 발명에 따른 발포체의 주목할 만한 안정성을 확인해 준다.
Claims (24)
- - 기체-발생제를 포함하는 중간 조성물 B 적어도 하나,
- 기체-발생제의 활성화제를 포함하는 중간 조성물 A 적어도 하나, 및
- 조성물 A 에, 조성물 B 에, 또는 2 가지 조성물 A 및 B 에 동시에 함유되어 있는 이베르멕틴
을 포함하는, 리브-온(leave-on) 국소 적용을 위한, 이베르멕틴 함유 자가-발포성 조성물. - 제 1 항에 있어서, 이베르멕틴이 중간 조성물 A 에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 발포성 계면활성제, 특히 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 및 알킬폴리글루코시드 및 글루카미드 계열의 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 계면활성제를 전혀 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 기체-발생제로부터 발생되는 기체가 이산화탄소 (CO2) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 기체-발생제가 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 카보네이트 및 포타슘 카보네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되거나, 바람직하게는 기체-발생제가 소듐 바이카보네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 기체-발생제가 중간 조성물 B 의 중량에 대하여 1 중량% 내지 10 중량%, 우선적으로는 2 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로 중간 조성물 B 에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 B 가 염기성 pH, 유리하게는 7 내지 12 의 pH 를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 기체-발생제의 활성화제가 산, 부분적으로 염화된 폴리산 염, 약산 및 그 짝염기의 완충액, 및 이들 화합물의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 기체-발생제의 활성화제가 시트르산, 타르타르산, 말산, 락트산, 인산 및 파이로인산, 및 이들 산의 염으로부터 선택되거나, 더 우선적으로는 상기 기체-발생제의 활성화제가 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 타르타르산/타르타레이트 염 완충액;
- 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독;
- 인산, 소듐 포스페이트, 디소듐 파이로포스페이트의 단독 또는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액과의 혼합물. - 제 9 항에 있어서, 기체-발생제의 활성화제가 시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 단독 또는 소듐 포스페이트 및/또는 디소듐 파이로포스페이트와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 기체-발생제의 활성화제가 중간 조성물 A 의 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위의 양으로 중간 조성물 A 에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 A 가 산성 pH, 유리하게는 1.0 내지 6.0 의 pH 를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 A 가 용액, 겔 또는 에멀젼의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 B 가 용액, 겔 또는 에멀젼의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 상기 중간 조성물 A 및 B 를 혼합하여 생성되는 것을 특징으로 하는 발포체 형태의 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 연화제, 보습제, 자유-라디칼 스캐빈져, 항염증제, 비타민, 탈색소제, 항여드름제, 항지루제, 항진균제, 각질 용해제, 썬스크린, 슬리밍제 및 피부-착색제로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 향료, 겔화제, 착화제, 중화제, 비-발포성 에멀젼화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제, 환원제, 악취 차단제(odor masker), 가소제, 소프트너, 모이스쳐라이져, 안료, 클레이, 미네랄 충전제, 미네랄 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제(nacreous agent), 추진제(propellant), 왁스, 오일, 예를 들어 파라핀, 지방산, 지방 알콜 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 및 습윤제로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 피부에의 조성물의 국소 적용에 의한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 화장 용도.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 피부에의 국소 적용을 위한 약제.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 여드름, 습진, 아토피 피부염, 건선 또는 주사의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 주사의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
- 하기와 같은, 적어도 2 가지 중간 조성물을 별도로 포함하는 키트 또는 단일 다구획 컨테이너:
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 기체-발생제의 활성화제 적어도 하나를 포함하는 중간 조성물 A; 및
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 기체-발생제 적어도 하나를 포함하는 중간 조성물 B;
- 상기 중간 조성물 A 및 B 중 적어도 하나에 함유되어 있는 이베르멕틴. - 제 21 항에 있어서, 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위, 더 우선적으로는 1 용량의 B 당 1 용량의 A 의 중량비로 중간 조성물 A 및 B 의 용량을 동시에 방출하도록 고안된 키트 또는 단일 다구획 컨테이너.
- 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 중간 조성물 A 및 B 를 0.5 내지 2, 우선적으로는 0.5 내지 1.5, 더 우선적으로는 0.9 내지 1.1 범위, 보다 더 우선적으로는 1 의 A/B 중량비로 혼합하기 위해 고안되는 것을 특징으로 하는 키트 또는 단일 다구획 컨테이너.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간 조성물 A 가 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간 조성물 B 와, 0.5 내지 2, 우선적으로는 0.5 내지 1.5 범위, 더 우선적으로는 1 의 상대적인 중량비 A/B 로 혼합되는, 이베르멕틴을 함유하는, 리브-온 국소 적용을 위한 발포체 형태의 조성물의 제조 방법.
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