KR102261726B1 - 다제 내성 포도상구균의 베타 락탐계 항생제 내성기전 억제용 조성물 - Google Patents

다제 내성 포도상구균의 베타 락탐계 항생제 내성기전 억제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 베타-락타메이즈 저해용 조성물, 및 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로 포함하는 Staphylococcus aureus에 대한 항균용 조성물에 관한 것이다.본 발명의 천연추출물이 페니실린 계열인 piperacillin의 항균효과를 증가 시키는 새로운 보조제로서 사용될 수 있으며, β-lactam ring 분해 효소인 β-lactamase을 억제할 수 있는 inhibitor로서 미생물의 내성기전 저해에 사용될 수 있다. 본 발명의 천연추출물이 페니실린 계열인 piperacillin의 항균효과를 증가시키는 새로운 보조제로서 사용될 수 있으며, β-lactam ring 분해 효소인 β-lactamase을 억제할 수 있는 inhibitor로서 미생물의 내성기전 저해에 사용될 수 있다.

Description

다제 내성 포도상구균의 베타 락탐계 항생제 내성기전 억제용 조성물{A Composition for inhibiting β-lactamase for the control of multiple drug resistant Staphylococcus aureus}
본 발명은 다제 내성 포도상구균의 베타 락탐계 항생제 내성기전 억제용 조성물에 관한 것이다.
항생제는 세균 감염을 예방하고 치료하는 데 사용되는 의약품으로, 오랫동안 많은 인간에 대한 이환율 및 사망률의 주요 원인인 감염성 질환을 방제하는데 많은 유익한 효과를 주어 오랫동안 널리 사용되어 왔다. 그러나 최근 항생제의 오용과 남용은 항생제 내성 박테리아의 발병을 일으켰다. 일부 국가에서 보고된 바와 같이, 동물의 박테리아를 제어하거나 더 많은 육류를 생산하는 데 사용되는 항생제는 인간의 박테리아보다 훨씬 높기 때문에 항생제 내성 박테리아가 발생하였다. 병원성 박테리아에서 다중 내성 및 교차 내성의 출현과 확산 때문에 항생제 사용과 내성 박테리아 발생 사이의 메커니즘을 이해해야 하고, 이는 다중 약물 내성 박테리아의 치료를 위한 가능한 해결책을 찾는데 도움이 된다.
황색 포도상 구균 (Staphylococcus aureus)은 질병 통제 예방 센터 2016 (CDC 2016)에 따르면 미국에서 발병 관련 질병을 유발하는 상위 5가지 병원체 식품 범주 쌍 중 하나이다.
다제내성 박테리아들은 항생제로부터 살아남기 위해 여러 생존 전략을 발달시켜왔는데, 그 중 대표적인 전략 중 하나가 β-lactamase 생산이다. 페니실린 계열의 항생제의 구조 상 β-lactam ring을 가지고 있는데 β-lactamase 활성을 지닌 미생물은 이 링 구조를 가수분해할 수 있는 β-lactamase enzyme을 생산하여 항생제의 효과를 급격히 떨어트린다. β-lactamase는 특히 높은 수준의 염색체로 인코딩된 효소를 생산하여 주변의 다른 미생물 또한 저항성 염색체를 쉽게 받을 수 있게 된다. 이러한 표적 메커니즘은 미생물을 좀 더 저항성을 띠게 하고 진단 및 치료를 어렵게 한다.
최근 β-lactamase를 생산하는 균주는 extended-spectrum β-lactamases (ESBL)을 생성하는 세균들이 쉽게 발견된다. 또한, methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)가 대표적인 β-lactamase를 생산하는 균이다. MRSA와 같이 β-lactamase를 생산하는 Staphylococcus aureus는 페니실린 계열의 항생제에 높은 내성을 보여, 연조직 감염, 관절염, 수술 후 상처 감염, 균혈증 및 심내막염 등의 질병을 일으킨다.
항생제에 대한 내성을 가진 미생물이 점차 증가하고 있지만, 현재 새로이 FDA에 승인을 받아 개발된 항생제의 수는 부족하다. 신약의 개발을 위해선 효과는 뛰어나면서 독성이 적은 물질을 찾아 개발해야 하며, 블록버스터 급의 약물을 선호하는 제약 산업의 움직임과 복잡한 규정으로 인해 점차 감소하고 있다. 따라서 새로운 항생제의 개발보다는 미생물의 내성 기작을 조절할 수 있는 저해제(Inhibitor)의 개발을 위한 연구가 점점 증가하고 있다.
[선행 특허 문헌]
대한민국특허공개번호 10-2013-0112322
본 발명은 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 다제내성 포도상구균의 베타 락탐계 항생제 내성을 억제하는 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 베타-락타메이즈 저해용 조성물을 제공한다.
또 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로 포함하는 Staphylococcus aureus에 대한 항균용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 베타-락탐계 항생제는 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin) 세포탁심(cefotaxime), 세포시틴(cefoxitin), 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리아존(ceftriaxone), 그리고 세팔로틴(cephalothin) 중에서 선택된 인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 상기 조성물은 퀴놀른 계열인 시프로플록사신(ciprofloxacin)과 카바페넴 계열의 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem) 등의 항생제에도 적용 할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 Staphylococcus aureus는 야생형, 시프로플록사신(ciprofloxacin) 또는 옥사실(oxacillin) 내성 균주인 것이 바람직하고,
상기 Staphylococcus aureus는 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin) 세포탁심(cefotaxime), 세포시틴(cefoxitin), 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리아존(ceftriaxone), 세팔로틴(cephalothin) 항생제 내성 균주 그리고 퀴놀른 계열인 시프로플록사신(ciprofloxacin)과 카바페넴 계열의 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem) 등의 항생제 내성 균주일 수도 있다.
또 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 베타-락탐계 항생제는 상기 베타-락탐계 항생제는 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin) 세포탁심(cefotaxime), 세포시틴(cefoxitin), 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리아존(ceftriaxone), 그리고 세팔로틴(cephalothin) 중에서 선택된 인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 상기 조성물은 퀴놀른 계열인 시프로플록사신(ciprofloxacin)과 카바페넴 계열의 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem) 등의 항생제에도 적용 할 수 있다.
또한 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로 포함하는 Staphylococcus aureus에 대한 항균용 조성물을 유효성분으로 포함하는 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 유효성분으로 포함하는 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로 포함하는 Staphylococcus aureus에 대한 항균용 조성물을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물과 베타-락탐계 항생제를 유효성분으로포함하는 소독제, 살균 세정제 또는 식품 보존제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 베타-락탐계 항생제는 상기 베타-락탐계 항생제는 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin) 세포탁심(cefotaxime), 세포시틴(cefoxitin), 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리아존(ceftriaxone), 그리고 세팔로틴(cephalothin) 중에서 선택된 인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 상기 조성물은 퀴놀른 계열인 시프로플록사신(ciprofloxacin)과 카바페넴 계열의 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem) 등의 항생제에도 적용 할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 본 발명의 식물 추출물은 물 또는 유기용매를 첨가하여 가용 추출한 용매추출물일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤,에테르, 벤젠, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및 메틸렌클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명에 따른 항균용 또는 항염증용 조성물을 포함하는 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 감염질환은 탄저병, 여드름, 아토피 피부염, 지루피부염, 모낭염, 화농증, 염증, 치주질환, 위질환, 식중독, 패혈증, 패혈성 쇼크, 심장 내막염, 장염, 뇌수막염, 골수염, 척추 카리에스, 폐렴, 골수염, 임균 감염, 및 수막구균 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이크업 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스 및 바디 세정제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 조성물은 연고 겔, 크림, 패취 및 분무제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형을 가지는 것일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 본 발명의 식물 추출물은 당 업계에 공지된 일반적인 천연으로부터 추출물을 수득하는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 바람직하게는 각종 유기용매를 이용한 용매추출 방법을 통해 수득할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 식물 추출물의 수득방법을 보다 상세하게 설명하면, 추출물의 제조에 사용되는 본 발명의 식물은 이에 제한되는 것은 아니나, 건조한 것을 사용하는 것이 바람직하며, 건조 방법으로는 양건, 음건, 열풍건조, 동결건조, 또는 자연건조 방법 등을 모두 사용할 수 있으나, 바람직하게는 열풍건조 또는 동결건조 하여 사용할 수 있다. 건조된 본 발명의 식물은 추출 효율을 증대시키기 위해 분쇄기로 분쇄한 다음 물 또는 유기용매를 첨가한 다음 침출 과정을 수행하여 식물 추출물을 수득할 수 있다. 상기 유기용매는 이에 제한되지는 않으나 메탄올,에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 벤젠, 클로로포름, 에틸아세테이트, 또는 메틸렌클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고, 바람직하게 C1 내지 C5의 에탄올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 95% 에탄올일 수 있다. 침출시킨 본 발명의 식물은 감압 흡입 여과기를 이용하여 여액만 취한 후, 여과하여 얻어진 여액을 진공농축기로 농축하여 식물의 에탄올 추출물을 수득할 수 있으며, 제조된 추출물은 진공 건조를 추가로 수행하여 분말 형태로 제조할 수도 있다.
본 발명의 일실시예에서는 70% 에탄올에 본 발명의 식물을 첨가하고 실온에 방치하여 추출한 후 여과지로 여과하였으며, 에탄올을 제거하기 위해 여액을 농축기로 농축함으로써 본 발명의 식물의 에탄올 추출물을 제조하였다. 이때, 상기 추출 과정은 에탄올 50 내지 10,000ml에 본 발명 식물 50 내지 5,000g을 혼합한 후 22 내지 25℃의 온도에서 12 내지 72시간 동안 방치하는 과정일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”이란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 감염질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, “치료”란 본 발명의 조성물을 투여함으로써 감염질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제,계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명로 표시되는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 상기 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 세포 독성을 나타내지 않는 본 발명의 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 화장료 조성물로 이용되어 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스,아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이크업 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스 또는 바디 세정제 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 상기 조성물은 의약용 조성물로 이용되어 연고 겔, 크림, 패취, 또는 분무제 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물로 사용 시, 화장료의 제형에 맞게 물질을 더 첨가할 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나 예를 들어, 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있고, 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있으며, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
또한 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되는데, 바람직하게는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으며, 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 본 발명의 식물의 추출물은 그 외 다양한 형태로 제제화될 수 있으며, 상기 제제로는 예를 들면, 이에 한정되지는 않으나 소독제, 살균 세정제 또는 식품 보존제가 포함된다.
상기 소독제는 본 발명의 본 발명의 식물의 추출물을 그대로 사용하거나 적합한 농도가 되도록 피부학적 및 약리학적으로 허용되는 희석제 또는 용매로 희석하여 제조할 수 있다. 상기 소독제는 생물체의 표면 바람직하게는, 포유동물의 피부 가장 바람직하게는 인간의 피부에 사용될 수 있다. 또한, 상기 소독제는 무생물체의 표면 예를 들면, 나무, 금속, 유리, 세라믹, 플라스틱, 종이 및 천의 표면에 사용될 수 있다. 상기 소독제는 침지, 면봉,분무 및 브러싱을 포함하는 방법을 사용하여 상기 생물체 또는 무생물체의 표면에 처리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 소독제는 상처표면, 수술 전 피부소독, 수술기구의 소독, 도관 소독 등의 용도로 병원과 일반 가정에서 사용할 수 있다.
또한, 상기 살균 세정제의 경우에는 본 발명에 따른 본 발명의 식물의 추출물 외에 세정제의 제조 분야에서 일반적으로 사용되는 하나 이상의 부형제 및 첨가제를 포함하여 당 분야의 공지의 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 상기 살균 세정제는 주방용 또는 식품용으로 사용될 수 있으며, 주방용 살균 세정제에는 본 발명의 식물의 추출물 외에 음이온계 계면활성제, 비이온계 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 등을 추가로 포함할 수 있다. 음이온계 계면활제의 예로는 알킬벤젠설포네이트, 알파올레핀설페이트, 소듐 또는 암모늄라우릴에테르설페이트 등이 있으며, 비온온계 계면활성제의 예로는 지방산 아미드, 알킬폴리글루코시드, 에톡시화 지방알콜계, 에톡시화 노닐 페놀계 등이 있다. 양쪽성 계면활성제의 예로는 베타인계 계면활성제, 아민 옥사이드 등이 있다. 상기 계면활성제 외에 향, 색소 및 물과 같은 희석제를 선택적으로 첨가할 수 있다.
식품용 살균 세정제의 경우에는 본 발명에 따른 본 발명의 식물의 추출물에 식품학적으로 허용되는 용매 또는 희석제를 추가로 첨가하여 적절한 농도로 희석함으로써 제조할 수 있다. 상기 식품용 살균 세정제는 예를 들어, 과일류, 어류 및 육류 등의 살균 및 세척에 사용될 수 있다.
식품 보존제는 식품류의 보존성을 증강시키기기 위한 목적으로 본 발명의 따른 본 발명의 식물의 뿌리 추출물에 식품학적으로 허용되는 용매 또는 희석제를 추가로 첨가하여 제조할 수 있다. 본 발명의 식품 보존제는 식품의 제조 공정시 원료와 함께 배합하거나 별도의 수용성 현탁액으로 제조하여 첨가할 수도 있다. 또한, 상기 본 발명에 따른 식품 보존제를 사용하여 대상 식품을 침지시키거나 본 발명의 식품 보존제를 대상 식품에 분무할 수 있다.
이하 본 발명을 설명한다.
미생물의 내성 메커니즘을 저해하기 위해 기존에는 항생제와 함께 clavulanic acid, tazobactam, sulbactam등의 inhibitor를 보조제로서 같이 사용하였다. 이러한 inhibitor는 천연물에서 개발되어졌으며, 단독으로 사용되었을 때에는 항균효과가 거의 없지만, β-lactamase activity를 억제하는 기능을 가지고 있어 기존의 페니실린 계열의 항생제와 같이 사용되었을 때 항생제의 항균효과를 늘리는 역할을 할 수 있다. 그럼에도 불구하고, β-lactamase enzyme의 종류는 매우 다양하게 존재하며 아직 밝혀지지 않은 효소 또한 존재한다. 더욱이 미생물이 기존 inhibitor에 내성을 발전시킬 수 있기 때문에 다양성을 증가시킬 필요가 있으며 inhibitor의 역할을 할 수 있는 ‘potentiator’의 지속적인 개발이 필요하다.
본 발명은 70%　에탄올 추출을 통하여 얻은 6종류의 천연 추출물에서 다제내성 포도상구균의 베타 락탐계 항생제 내성기전을 효과적으로 억제할 수 있는 저해제를 개발을 목표로 한다.
본 발명에 사용한 포도상구균은 항생제 내성 정도가 다른 균주로 민감성(SA-ATCC), ciprofloxacin 내성균주(SA CIP), oxacillin 내성균주(SA-OXA) 및 임상분리한 다제내성균(SA-CCARM)이다.
본 발명은 포도상구균을 저해할 수 있는 천연 추출물의 항균효과에 대한 기존의 다른 연구와는 달리, 기존 항생제의 포도상구균에 대한 항균효과를 6 종의 천연 추출물과의 combination을 통하여 상승시키는 데에 중점을 두고 있으며, 기존에 연구가 많이 이루어지지 않았던 항생제와 식물 추출물간의 combination이라는 또 다른 관점에서의 응용 방안을 제시한다.
본 발명은 1) 페니실린 계열의 piperacillin과 천연 추출물을 조합하였을 때, antibiotic susceptibility test를 통해 최소 억제 농도(MIC)의 변화를 측정하여 Staphylococcus aureus(SAWT 및 SACCARM)와 Klebsiella pneumoniae(KPWT 및 KPCCARM), Salmonella Typhimurium(STWT 및 STCCARM)균주에 대하여 베타락탐계열의 piperacillin 항생제에 천연 추출물을 혼합 처리하였을 때 각 균주에서 항생제 효과의 상승 정도를 비교 및 확인하였으며,
2) β-lactamase 활성측정을 위해 nitrocefin assay를 이용하여 piperacillin+천연 추출물 혼합처리에 의해 Staphylococcus aureus(SAWT 및 SACCARM), Klebsiella pneumoniae(KPWT 및 KPCCARM), Salmonella Typhimurium(STWT 및 STCCARM)의 β-lactamase 활성 억제를 확인하였다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 천연추출물이 페니실린 계열인 piperacillin의 항균효과를 증가 시키는 새로운 보조제로서 사용될 수 있으며, β-lactam ring 분해 효소인 β-lactamase을 억제할 수 있는 inhibitor로서 미생물의 내성기전 저해에 사용될 수 있다.
도 1은 항생제 + 본 발명의 천연물 추출물 혼합물로 노출한 경우에 각 균주의 β- lactamase 활성을 나타낸 그래프,
도면에서 대조군: 37℃, 20시간 배양한 박테리아만; Pip : 단지 1/2 MIC Piperacillin 처리; Pip+Cla : 1/2 MIC Piperacillin 및 Clavulanate (4μg/ml)처리; Pip + sulbac : 1/2 MIC Piperacillin 및 Sulbactam (4μg/ml) 처리; Pip + Tazobac : 1/2 MIC Piperacillin 및 Tazobactam (4μg/ml) 처리; Pip + BLI : 1/2 MIC Piperacillin 및 BLI-489 (4μg/ml) 처리;
Pip+102 : 1/2 MIC Piperacillin 및 Extract"비쭈기나무[102]" (281μg/ml)처리; Pip+228 : 1/2 MIC Piperacillin 및 Extract"등대풀[228]" (352μg/ml) 처리; Pip+230 : 1/2 MIC Piperacillin 및 Extract"찔레[230]" (337μg/ml) 처리; Pip+406 : 1/2 MIC Piperacillin 및 Extract"말오줌때[406]" (272μg/ml) 처리; Pip+436 : 1/2 MIC Piperacillin 및 Extract"서어나무[436]" (250μg/ml) 처리; Pip+572 : 1/2 MIC Piperacillin and Extract"왕달맞이꽃[572]" (599μg/ml) 처리
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재한 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
실시예 1: 6가지 균주에 6 종의 추출물 ( 비쭈기나무 , 등대풀 , 찔레, 말오줌때 , 서어나무, 왕달맞이꽃)을 단독으로 사용되었을 때 감수성 평가
표 1은 6가지 균주에 70% 에탄올 추출을 통하여 얻은 6 종의 추출물 (비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 왕달맞이꽃)을 단독으로 사용되었을 때 감수성 평가를 확인한 표이다.
그람 양성균인 Staphylococcus aureus과 그람 음성균이며 Extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) 균에 속하는 Klebsiella pneumoniae 그리고 Salmonella Typhimurium에 대하여 wild type인 ATCC 균과 임상적으로 내성이 유도된 CCARM 균주를 사용하였다.
감수성 평가는 broth microdilution assay를 이용하였다. 96-well-plate를 사용하여 각 well마다 Trypticase soy Broth (TSB)에 녹아 있는 Piperacillin과 Ciprofloxacin 그리고 6가지 추출물을 왼쪽 첫 열에 각각 따로 투여한 뒤, 오른쪽 well로 갈수록 농도의 차이가 2배씩 벌어지도록 희석 하여 모든 well에 volume은 100ul가 된다. 그 후, 각 well에 따로 6가지 균주를 최종농도가 5*105CFU/ml가 되도록 100ul씩 주입하고 이때의 최종 Volume은 200ul가 된다. 37°C의 배양기에 18시간 동안 배양 시킨다. 배양이 끝난 후, microplate reader(BioTek Instruments, Inc., Norwood, MA, USA)를 이용하여 600nm에서 OD값을 측정한다.
표 1에서 알 수 있는 바와 같이 상기 실험 결과 추출물 자체의 항균 효과는 어떠한 균주에서도 그리 뛰어나지 않음을 알 수 있었다.
Figure 112019118177065-pat00001
표 1은 Staphylococcus aureus (SAWT, 및 SACCARM)*, Klebsiella pneumoniae (KPWT, 및 KPCCARM)*, 및 Salmonella Typhimurium (STWT, 및 STCCARM)*에 대한 천연물 추출물의 최소 저해 농도(MICs, μg /ml)를 나타낸 표이다.
표에서 STWT, KPWT, 및 SAWT 는 각각 S. Typhimurium ATCC 19585, K. pneumoniae ATCC 23357, 및 S. aureus ATCC 15564 야생형 균주를 나타내고, STCCARM, KPCCARM, 및 SACCARM 는 각각 임상적으로 얻어진 항생제 내성 S. Typhimurium, K. pneumoniae, 및 S. aureus,를 나타내며, S, I, 및 R는 각각 감수성, 중간(intermediate), 및 내성 균주를 나타낸다
실시예 2: 균주에 대하여 Ciprofloxacin과 Piperacillin 항생제를 본 발명의 추출물과 같이 combination하여 감수성 평가
표 2는 Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae , Salmonella Typhimurium에 대하여 Ciprofloxacin과 Piperacillin 항생제를 각각 6 종의 추출물과 같이 combination하여 감수성을 평가한 결과이다.
추출물의 농도는 비쭈기나무[102] (281μg/ml), 등대풀[228] (352μg/ml), 찔레[230] (337μg/ml), 말오줌때[406] (272μg/ml), 서어나무[436] (250μg/ml), 왕달맞이꽃[572] (599μg/ml) 으로 사용되었다.
항생제와 추출물 간의 Combination에 대한 감수성 평가는 앞서 broth microdilution assay를 약간의 변형을 통하여 실험하였다. 96-well-plate를 사용하여 각 well마다 TSB에 녹아 있는 Piperacillin과 Ciprofloxacin을 왼쪽 첫 열에 2MIC가 되도록 각각 따로 투여하고 오른쪽 well로 갈수록 농도의 차이가 2배씩 벌어지도록 희석 하여 모든 well에 volume은 100ul가 되도록 한다. 그 후, 각 well에 6가지의 추출물을 위의 농도가 될 수 있도록 50ul씩 각각 투여하여 항생제와 추출물 Combination을 제작하여 준다. 이 combination 용액에 균주를 최종농도가 5*105CFU/ml가 되도록 50ul씩 주입하여 최종 volume은 200ul가 되게 해준다. 37°C의 배양기에 18시간 동안 배양 시킨 후, microplate reader를 이용하여 600nm에서 OD값을 측정한다.
6 종의 추출물은 그람 음성균인 Salmonella Typhimurium과 Klebsiella pneumoniae 균에 대해선 뛰어난 효과를 보이지 않았으며,cephalosporins 계열의 항생제인 ciprofloxacin와의 combination에서도 좋은 효과를 보이지 않았다. 그러나 베타-락탐 계열인 piperacillin과의 combination에서 Staphylococcus aureus ATCC 균에 대해 8배의 MIC 감소 효과를 보였다. 이 점을 토대로 Staphylococcus aureus 균주에 대한 piperacillin의 효과를 6 종의 천연 추출물이 증가시킬 수 있으며, efflux pump inhibitor로서의 효과보다는 베타락탐 계열의 항생제의 효과를 증가시킬 수 있는 베타-lactamase 저해제로 사용할 수 있음을 보였다.
Figure 112019118177065-pat00002
표 2는 Staphylococcus aureus (SAWT, 및 SACCARM)*, Klebsiella pneumoniae (KPWT, 및 KPCCARM)*, 및 Salmonella Typhimurium (STWT, 및 STCCARM)*에 대한 ciprofloxacin + 천연물 추출물 및 piperacillin + 천연물 추출물 혼합물의 최소 저해 농도(MICs, μg /ml)를 나타낸 표이다.
표에서 STWT, KPWT, 및 SAWT 는 각각 S. Typhimurium ATCC 19585, K. pneumoniae ATCC 23357, 및 S. aureus ATCC 15564 야생형 균주를 나타내고, STCCARM, KPCCARM, 및 SACCARM 는 각각 임상적으로 얻어진 항생제 내성 S. Typhimurium, K. pneumoniae, 및 S. aureus,를 나타내며, (-) 및 (+)는 각각 항생체를 처리할 때 천연물 추출물을 함께 처리하지 않은 것인지 아니면 처리한 것인지를 나타내며,
괄호 내의 숫자는 각 천연물과 항생제 혼합물에 대한 MIC (μg/ml)의 배수 감소를 의미한다.
실시예 3: Staphylococcus aureus 감수성 균과 각 항생제에 대해 내성을 유도한 Staphylococcus aureus 균에 대한 감수성 평가
표 3은 상기 표 2에서 효과를 보였던 Staphylococcus aureus 감수성 균과 각 항생제에 대해 내성을 유도한 Staphylococcus aureus균에 대하여 감수성을 평가한 결과이다.
실험 방법은 표 2에서와 동일하게 broth microdilution assay를 약간 변형하여 항생제-감수성을 지닌 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus ATCC 15564)과 항생제에 대해 각각 내성이 유도된 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus ATCC 15564 ciprofloxacin-induced, Staphylococcus aureus ATCC 15564 oxacillin-induced), 그리고 임상적으로 내성이 유도된 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus CCARM 3080)에 대하여 Piperacillin과 추출물 간의 Combination의 감수성 평가를 실시하였다.
Ciprofloxacin으로 내성이 유도된 균에서는 등대풀을 제외하고 4배 정도의 MIC 감소를 보였으며, 페니실린 계열의 Oxacillin에 대해 내성이 유도된 균에서도 2~4배 정도의 MIC감소를 보이며 항균 효과가 약간 줄어들었다. 반면, 임상적으로 내성이 유도된 CCARM 균에서는 MIC 변화가 거의 없었다.
Figure 112019118177065-pat00003
표 3은 Piperacillin-천연물 추출물에 대한 각 Staphylococcus aureus (SAWT, SACIP, SAOXA, SACCARM)의 최소 저해 농도(MICs, μg/ml)를 나타낸 표이다.
표3은 야생형(SAWT), ciprofloxacin-유도된(SACIP), oxacillin-유도된(SAOXA) 및 임상적으로 얻어진 항생제 내성 Staphylococcus aureus(SACCARM)에 대한 선택된 항생제의 최소 저해 농도(MICs, μg/ml)를 나타낸다.
표에서 (-) 및 (+)는 각각 Piperacillin을 처리할 때 천연물 추출물을 함께 처리하지 않은 것인지 아니면 처리한 것인지를 나타내며,
괄호 내의 숫자는 각 천연물과 항생제 혼합물에 대한 MIC (μg/ml)의 배수 감소를 의미한다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 비쭈기나무, 등대풀, 찔레, 말오줌때, 서어나무, 및 왕달맞이꽃 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추출물; 및
    피페라실린(piperacillin) 항생제
    를 유효성분으로 포함하는 Staphylococcus aureus에 대한 항균용 조성물.

  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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