CN115554295A - 二氢小檗碱或其衍生物用于增强肌肉功能 - Google Patents

二氢小檗碱或其衍生物用于增强肌肉功能 Download PDF

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Abstract

本发明提供了增强哺乳动物肌肉功能的新方法，该方法包括向哺乳动物施用包含有效量的二氢小檗碱(DHB)或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或其衍生物的组合物。本发明还提供一种组合物，其包含有效量的二氢小檗碱(DHB)或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或其衍生物，用于增强肌肉功能。

Description

二氢小檗碱或其衍生物用于增强肌肉功能
技术领域
本发明涉及一种组合物及其应用方法，具体涉及使用二氢小檗碱或其衍生物用于增强肌肉功能的方法。
背景技术
哺乳动物有三种类型的肌肉：骨骼肌，平滑肌和心肌。骨骼肌是肌肉中最重要的部分：它约占身体总质量的40％，附着在骨骼上，并参与身体不同部位的功能。例如，它允许我们进行局部运动，例如跑步，走路，说话以及在收缩时移动眼睛，头部，四肢或手指。骨骼肌还控制所有面部表情，包括微笑、皱眉、呼吸、嘴巴和舌头运动。此外，骨骼肌在收缩和释放时也会产生热量，这有助于维持体温。身体产生的近85％的热量来自肌肉收缩。另外，骨骼肌也是重要的营养储存和代谢调节剂。最后但并非不重要的一点是，骨骼肌是一种富含线粒体的组织，约占正常状态下餐后血糖摄取的80％。因此，骨骼肌对人类的生命和健康至关重要。
不幸的是，由于许多现代人有不健康的生活方式和饮食，骨骼肌代谢和功能的下降，称为肌肉功能障碍，是常见和不可避免的。一旦肌肉功能障碍发生，它将产生严重的健康后果，例如运动功能受损，平衡受损，碳水化合物代谢不足(如肥胖和糖尿病)，跌倒和骨折的风险增加，所有这些都会降低日常生活的质量。基于一些相关理论，肌肉功能障碍与骨骼肌的氧化能力密切相关，骨骼肌的氧化能力主要依赖于线粒体。因此，越来越多的证据表明，线粒体功能障碍和相关的脂肪酸氧化损伤可能直接引起肌肉力量和胰岛素抵抗(Civitarese，A.E.等人，脂联素在人骨骼肌生物能量学中的作用。细胞代谢，2006.[4(1)：第75-87页)。
因此，开发能够增强或改善骨骼肌线粒体生物发生的产品或方法以促进肌肉力量的改善和降低胰岛素抵抗是重要和紧迫的。
发明内容
在第一方面，本发明提供了增强哺乳动物肌肉功能的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的二氢小檗碱或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物的组合物。
在一些实施方案中，增强肌肉功能包括：缓解或抑制肌肉功能障碍，改善肌肉中的线粒体功能，改善肌肉中的胰岛素抵抗，增加肌肉质量或肌肉力量，缓解或防止肌肉损失，以及增强运动表现。
在一些实施方案中，增强肌肉功能是增加肌肉质量。
在一些实施方案中，增强肌肉功能是改善骨骼肌中的胰岛素抵抗。
在一些实施方案中，增强肌肉功能正在改变骨骼肌的形态，例如增加骨骼肌纤维的数量，并使相邻的肌肉纤维紧密排列。
在一些实施方案中，通过增加肌肉组织中ATP产生、清除肌肉组织中慢性活性氧或激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物合成信号通路增强肌肉功能。
在一些实施方案中，哺乳动物是人、牛或宠物。
在一些实施方案中，所述组合物被制备成营养品或饮品或胶囊或药物组合物的形式，用于食品、饮料、营养品、化妆品或药物领域。
在一些实施方案中，二氢小檗碱或其类似物或其衍生物以10-2000毫克的日剂量施用。优选的，以1毫克至1000毫克，5毫克至800毫克，10毫克至500毫克的日剂量施用。
在一些实施方案中，每日剂量以分剂量或单剂量施用。
在一些实施方案中，施用至少每天一次或每天多次。
在一些实施方案中，在一个周期内施用至少为7天及以上。
在一些实施方案中，施用是通过选自口服、静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内、局部或舌下的途径。
在一些实施方案中，二氢小檗碱(DHB)或其类似物或其衍生物是盐、聚合物、酯或酸。
在一些实施方案中，二氢小檗碱或其类似物或其衍生物配制成溶液、液体混悬剂、肠胃外溶液、注射剂、微乳剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末、薄膜、(微)胶囊剂、气雾剂、滋补剂或糖浆剂、饮料，营养品、零食、口香糖、棒、糖、舌下制品或功能性食品。
在第二方面，一种组合物，包含有效量的二氢小檗碱或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，用于增强哺乳动物的肌肉功能。
在一些实施方案中，增强肌肉功能包括：缓解或抑制肌肉功能障碍，改善肌肉中的线粒体功能，改善肌肉中的胰岛素抵抗，增加肌肉质量或肌肉力量，缓解或防止肌肉损失，以及增强运动表现。
在一些实施方案中，增强肌肉功能是改善骨骼肌中的胰岛素抵抗，或改变骨骼肌形态，如增加骨骼肌纤维的数量。
在一些实施方案中，通过增加肌肉组织中ATP产生、清除肌肉组织中慢性活性氧或激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物合成信号通路增强肌肉功能。
在一些实施方案中，哺乳动物是人、牛或宠物。
在一些实施方案中，该组合物被制备成营养品或饮品或胶囊或药物组合物的形式，用于食品、饮料、营养品、化妆品或药物领域。
在一些实施方案中，二氢小檗碱(DHB)或其类似物或其衍生物是盐、聚合物、酯或酸。
在一些实施方案中，该组合物配制成溶液、液体混悬剂、肠胃外溶液、注射剂、微乳剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末、薄膜、(微)胶囊剂、气雾剂、滋补剂或糖浆剂、饮料，营养品、零食、口香糖、棒、糖、舌下制品或功能性食品。
在一些实施方案中，该组合物以10-2000毫克的日剂量施用。优选的，以1毫克至1000毫克，5毫克至800毫克，10毫克至500毫克的日剂量施用。
在第三方面，本发明提供了有效量的二氢小檗碱或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物在制备用于增强哺乳动物肌肉功能的组合物中的用途。
在一些实施方案中，二氢小檗碱或其类似物或其衍生物以1毫克-2000毫克的日剂量施用。优选的，以1毫克至1000毫克，5毫克至800毫克，10毫克至500毫克的日剂量施用。
在一些实施方案中，增强肌肉功能是增加肌肉质量，改善骨骼肌中的胰岛素抵抗，或改变骨骼肌形态，如增加骨骼肌纤维的数量。
在一些实施方案中，通过增加肌肉组织中ATP产生、清除肌肉组织中慢性活性氧或激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物合成信号通路增强肌肉功能。
在一些实施方案中，每日剂量以分剂量或单剂量施用。
在一些实施方案中，施用至少每天一次或每天多次。
在一些实施方案中，在一个周期内施用至少为7天及以上。
在一些实施方案中，施用是通过选自口服、静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内、局部或舌下的途径。
在第四方面，本发明提供了制备本文所述的任何组合物的方法。
在一些实施方案中，增强肌肉功能包括：缓解或抑制肌肉功能障碍，改善肌肉中的线粒体功能，改善肌肉中的胰岛素抵抗，增加肌肉质量或肌肉力量，缓解或防止肌肉损失，增强运动表现，增加骨骼肌纤维的数量，并使相邻的肌肉纤维紧密排列。
在一些实施方案中，通过增加ATP产生，清除慢性ROS，或激活AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物发生信号通路增强肌肉功能。
附图说明
图1是三组大鼠(组1；组2；组3)每月的体脂百分比图；
图2是三组大鼠骨骼肌中GLUT4的相对表达图(组1；组2；组3)；
图3a是三组大鼠中比目鱼肌纤维数量的图表(组1；组2；组3)；图3b是三组大鼠(组1；组2；组3)中比目鱼肌纤维横截面积图；
图4a和4b是三组大鼠血清中ATP和ROS水平的测定图(组1；组2；组3)；图4c和4d是三组大鼠骨骼肌中ATP和ROS水平的测定图(组1；组2；组3)；图4e-4g是三组大鼠骨骼肌中p-AMPK/SIRT1/PGC-1α蛋白的相对表达水平(组1；组2；组3)。
具体实施方式
在上面的发明内容和本部分发明详述，以及下面的权利要求书中，提到了本发明的特定特征，应当理解，本发明的说明书中公开了包括这些特定特征的所有可能的组合。例如，当在本发明的特定方面或实施例或特定权利要求中公开了特定特征时，则该特征也可尽可能的和/或与本发明的其他特定方面和实施例结合使用。
如本文所用，术语“或”旨在包括“和”和“或”。换句话说，术语“或”也可以被替换为“和/或”。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”旨在也包括复数形式。
如本文所用，术语“包含”或“包括”或其变化形式指以下情况，其中该术语以其非限制性含义使用，指包括该词语后的项目，但并不排除未特别提及的项目。其还包括更限制性的动词‘基本上由……组成’和‘由……组成’。
本发明提供了用于增强哺乳动物肌肉功能的新方法或组合物。
在第一方面，本发明提供了增强哺乳动物肌肉功能的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的二氢小檗碱或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物的组合物。
如上所述，不健康的生活方式和饮食导致当今许多人的肌肉功能障碍。一旦肌肉功能障碍发生，它将产生严重的健康后果，例如运动功能受损，平衡受损，碳水化合物代谢不足(如肥胖和糖尿病)，跌倒和骨折的风险增加，所有这些都会降低日常生活的质量。
小檗碱(BBR)是一种传统中药，是一种天然植物生物碱，最初从小檗和黄连(黄连)的提取物中分离出来。近年来，BBR的多种作用已被证明可以模仿低碳水化合物饮食并促进胰岛素敏感性(参见，例如，Yu，Y.等人，小檗碱通过激活自然衰老大鼠骨骼肌中的AMPK/SIRT1/PGC-1a通路改善认知缺陷和肌肉功能障碍。营养健康与衰老杂志，2018年。22(6)：第710-717页)。本发明发现BBR的氢化衍生物二氢小檗碱，具有与BBR相似但更好的益处。这些益处包括但不限于改善全身和骨骼肌的胰岛素抵抗，增强葡萄糖转运蛋白的活性，增加骨骼肌纤维的数量，使相邻的肌肉纤维紧密排列，促进ATP的产生，清除慢性活性氧(ROS)并激活AMPK/SIRT1/PGC-1α肌肉组织中的线粒体生物合成信号通路。
如本文所用，术语“施用”是指将所公开的组合物或有效成分递送给受试者的过程。本发明的组合物可以通过各种方式施用以发挥所要效果，包括口服、胃内和肠胃外(指静脉内和动脉内以及其他合适的肠胃外途径)等等。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指药学上、生理学上、饮食上和/或营养学上可接受的，是指在合理的医学判断的范围内的那些组合物或试剂、材料或组合物和/或其剂型的组合，其适用于与人类和动物的组织接触，与组合物的其他成分相容，没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
如本文所用，术语“有效量”是指实现如本文所教导的效果所需的量。然而，应当理解，二氢小檗碱(DHB)或其类似物或其衍生物的每日总用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用的具体组合物、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；使用的二氢小檗碱(DHB)或其类似物或其衍生物的施用时间、施用途径和排泄速率；施用的持续时间；以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，在本领域技术人员内众所周知，化合物的起始剂量低于达到所需治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
本领域技术人员认识到，即使该病症没有完全根除或预防，但其或其症状和/或效果在治疗中得到部分改善或减轻，该量仍可被认为是治疗上“有效的”。
在一些实施方案中，组合物包含约5％至约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％二氢黄连素(DHB)或其类似物或其衍生物的重量，优选约30重量％至约90重量％的二氢黄连素(DHB)或其类似物或其衍生物，基于作为组合物的总重量为100％。
在一些实施方案中，增强肌肉功能包括：缓解或抑制肌肉功能障碍，优化肌肉中的线粒体功能，改善肌肉中的胰岛素抵抗，增加肌肉质量或肌肉力量，减轻或防止肌肉损失，以及提高运动表现。
在一些实施方案中，增强肌肉功能是增加肌肉质量。
在一些实施方案中，增强肌肉功能是改善骨骼肌中的胰岛素抵抗。
在一些实施方案中，增强肌肉功能正在改变骨骼肌的形态，例如增加骨骼肌纤维的数量并使相邻的肌肉纤维紧密对齐。
在一些实施方案中，通过增加ATP的产生，清除慢性ROS，或激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物发生信号通路增强肌肉功能。
如本文所用，术语“哺乳动物”或“受试者”可互换使用以指代可以应用或施用本公开的方法和组合物的任何动物。动物可能患有病痛或其他疾病，但动物不需要生病才能受益于本公开的方法和组合物。因此，任何动物都可以利用所公开的组合物或成为所公开方法的接受者。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物，例如猴子、黑猩猩和猿，特别是人类。
如本文所用，“宠物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫和绵羊。
在一些实施方案中，哺乳动物是人、牛或宠物。
在一些实施方案中，所述组合物以饮料、营养补充剂、化妆品或药物组合物的形式制备。
在一些实施方案中，DHB或其类似物或其衍生物以10毫克-2000毫克的日剂量施用。
剂量的范围可以很广，这取决于所需的效果和适应症。成年人类患者的每日施用方案可以是，例如，0.01mg至3000mg二氢小檗碱或其代谢物的口服剂量，优选1mg至700mg，5mg至200mg。或每公斤受试者体重约0.1毫克至约1,000毫克二氢黄连素或其代谢物。根据受试者的需要，剂量可以是在一天或多天过程中给予的单一剂量或两种或两种以上的剂量。在一些实施例中，这些化合物被连续施用一段时间，例如一周或更长时间，或数月或数年。在一些实施方案中，与护理标准内的药剂的给药频率相比，二氢小檗碱小檗碱或其代谢物或其药学上可接受的盐的给药频率可以更低。在一些实施方案中，二氢小檗碱小檗碱或其代谢物或其药学上可接受的盐可以每天施用一次。在一些实施方案中，使用二氢小檗碱或其代谢物或其药学上可接受的盐的治疗方案的总时间可以少于使用标准护理的治疗方案的总时间。
应该注意的是，主治医师会知道如何以及何时终止、中断或调整由于毒性或器官功能障碍而导致的施用。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，主治医师也会知道将治疗调整到更高的水平。剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上面讨论的方式相当的方式可用于兽医学。
在一些实施方案中，每日剂量以分剂量或单剂量施用。
在一些实施方案中，施用至少每天一次或每天多次。
在一些实施方案中，在一个周期内施用至少为7天及以上。
本领域存在多种施用组合物的技术，包括但不限于口服、直肠、局部、气雾剂、注射和肠外给药，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、脑室内、腹膜内、鼻内和眼内注射。也可以以局部而非全身方式施用组合物，例如通过将化合物直接注射到感染区域，通常以贮库或缓释制剂形式。此外，可以在靶向药物递送系统中施用组合物，例如在涂有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向器官并被器官选择性吸收。
在一些实施方案中，施用是通过选自口服、静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内、局部或舌下的途径。
此处使用的“腹膜内”是指在腹膜内或通过腹膜施用。腹膜是一层薄而透明的膜，排列在腹腔(腹膜)腔的壁上，包含/包裹着腹部器官，例如胃和肠。
如本文所用，“舌下”是指位于或施加在舌下。
在一些实施方案中，二氢小檗碱(DHB)或其类似物或其衍生物是盐、聚合物、酯或酸。
在一些实施方案中，二氢小檗碱或其类似物或其衍生物配制成溶液、液体混悬剂、肠胃外溶液、注射剂、微乳剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末、薄膜、(微)胶囊剂、气雾剂、滋补剂或糖浆剂、饮料，营养品、零食、口香糖、棒、糖、舌下制品或功能性食品。
“舌下制品”包括在舌下溶解的制品。
“功能化食品”包括对健康具有潜在积极影响的食品，而不仅仅是基本营养。
在第二方面，本发明提供包含治疗有效量的二氢小檗碱(DHB)或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或其衍生物的组合物，用于增强哺乳动物肌肉功能。
在一些实施方案中，增强肌肉功能包括但不限于缓解或抑制肌肉功能障碍，优化肌肉中的线粒体功能，改善肌肉中的胰岛素抵抗，增加肌肉质量或肌肉力量，减轻或防止肌肉损失，提高运动表现，增加骨骼肌纤维的数量并使相邻的肌肉纤维紧密对齐。
在一些实施方案中，通过增加ATP的产生，清除慢性ROS，并激活AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物发生信号通路增强肌肉功能。
在第三方面，本发明提供了本文所述的任何组合物的使用，用于增强哺乳动物肌肉功能。
在第四方面，本发明提供了制备本文所述的任何组合物的方法。
除非另有明确说明，否则本申请中使用的术语和短语及其变体，尤其是在所附权利要求中，应被解释为开放式而非限制性的。作为前述示例，术语“包括”应理解为“包括，不限于”，“包括但不限于”或类似的；此处使用的术语“包含”与“包括”、“包含”或“由其表征”同义，并且是包容性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的元素或方法步骤；术语“具有”一词应解释为“至少具有；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论项目的示范性实例，而不是详尽的或限制性清单；使用诸如“优选”、“首选”、“期望”或“期望”之类的术语以及具有类似含义的词语，不应被理解为暗示某些特征对结构或功能至关重要、必不可少或更为重要，而是仅仅旨在突出在特定实施例中可能使用或可能不使用的替代或附加特征。此外，“包括”一词应与“至少具有”或“至少包括”等短语同义解释。当在方法的上下文中使用时，术语“包括”是指该过程至少包括所述的步骤，但可以包括额外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，但也可以包括附加的特征或组分。同样，与连词“和”相联的一组项目不应被理解为要求这些项目中的每一个都存在于该组中，而应理解为“和/或”，除非另有明确说明。同样，与连词“或”相联系的一组项目不应被理解为要求该组之间相互排他性，而应理解为“和/或”，除非另有明确说明。
关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文从复数翻译成单数和/或从单数到复数。为了清楚起见，可以在此处明确列出各种单数/复数。不定冠词“一”或“一个”并不排除复数。单个处理器或其他单元可以实现权利要求中记载的若干项的功能。某些措施在不同的从属权利中列举，这一事实本身并不表明这些措施的组合不能有利地使用。权利要求中的任何参考符号都不应被解释为限制权利范围。
此处使用的任何标题或副标题均用于组织目的，不得用于限制此处公开的实施例的范围。
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，而不是旨在限制发明人所认为的发明范围，也不旨在表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经努力确保所用数字(例如数量，温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度以摄氏度为单位，压力是大气压或接近大气压。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，就如每个单独的出版物或专利申请都具体和单独地通过引用并入一样。
实施例
实验方案：
将6-8周龄的雄性Sprague Dawley大鼠饲养在22℃的12/12小时光照/黑暗循环中12周，并自由获得水和高脂肪饮食(HFD，60％的大卡来自脂肪)。
12周后，将所有大鼠随机分为3组，每组8只。根据以下情况，他们补充或不补充DHB：
(1)不补充组(HFD，组1)；
(2)DHB补充组(DHB+HFD，100mg/kg，组2)；
(3)DHB补充组(DHB+HFD，200mg/kg，组3)。
在补充DHB之前，通过核磁共振体成分分析仪测量所有大鼠的肌肉含量。然后所有大鼠在每天的主餐前，通过管饲法(例如)在生理盐水溶液中给予DHB 4个月。每月用核磁共振体成分分析仪检测所有大鼠的肌肉含量。
在处死大鼠之前，每组一半的大鼠注射0.75IU/kg体重的胰岛素(ip)以激活葡萄糖摄取并评估骨骼肌中的胰岛素抵抗。15分钟后，用水合氯醛麻醉所有大鼠；比目鱼肌被固定在多聚甲醛中，腓肠肌立即在液氮中冷冻并储存在-80℃下进行蛋白质相关实验。
DHB可有效减少体脂，增加肌肉质量。
比较核磁共振体成分分析仪检测的所有体脂百分比数据。图1是三组大鼠(组1；组2；组3)每月的体脂百分比图。如图1所示，在整个研究过程中，与对照组(组1)相比，服用DHB后体脂有了较大幅度的减少，尤其是高剂量组的体脂百分比比对照组减少了约52％。表明DHB施用可以显着增加肌肉质量。因此，补充DHB可以达到减轻体重和增加肌肉质量的有益效果。
DHB改善骨骼肌的胰岛素抵抗。
为了评估DHB可以改善骨骼肌中的胰岛素抵抗，通过蛋白质印迹分析测量了胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4易位(GLUT4)，并在各组之间进行了比较。图2是三组大鼠骨骼肌中GLUT4的相对表达图(组1；组2；组3)。在图2中，DHB组胰岛素刺激后GLUT4的膜易位相对于对照组(组1)显着增加，尤其是在较高剂量组中。因此，补充DHB可以达到改善骨骼肌胰岛素抵抗的有益效果。
DHB改变骨骼肌的形态，如增加骨骼肌纤维的数量，使相邻的肌肉纤维紧密排列。
为了评估骨骼肌的形态变化，进行了苏木精-伊红(HE)染色实验。
苏木精-伊红(HE)染色：比目鱼肌在多聚甲醛中固定过夜，在升序乙醇系列中脱水，用二甲苯平衡，切成5至10微米的切片包埋在石蜡中，然后，用二甲苯和递减级乙醇系列对样品进行脱蜡。切片用Mayer′s苏木精和伊红染色。用生物显微镜观察形态变化。
结果如图3a-3b所示，图3a是三组大鼠中比目鱼肌纤维数量的图表(组1；组2；组3)。图3b是三组大鼠(组1；组2；组3)中比目鱼肌纤维横截面积图。DHB补充组，尤其是第3组，肌纤维数量较对照组显着增加(图3a)，肌纤维相对横截面积低于对照组(图3b)
DHB增加ATP的产生，清除慢性ROS，并通过激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物发生信号通路，保护和改善骨骼肌中的线粒体功能。
基于纤维数量减少和胰岛素抵抗的结果，骨骼肌中的线粒体功能也可能受损。进一步测定代表线粒体功能的血清和骨骼肌中的ATP和ROS水平。AMPK/SIRT1/PGC-1α是线粒体生物发生的关键调节因子。因此，DHB对骨骼肌线粒体功能的保护机制可能是通过AMPK/SIRT1/PGC-1α依赖的线粒体生物合成途径。
蛋白质样品制备：对于总蛋白质提取，将100mg冷冻腓肠肌在放射免疫沉淀(RIPA)缓冲液(含有0.2μg/mL PMSF和10μg/mL磷酸酶抑制剂)中匀浆30分钟，然后以3,500rpm×15min和12,000rpm×15min离心。提取上清液用于蛋白质印迹分析。
对于质膜蛋白分离，使用来自每个样品的100毫克冷冻腓肠肌。根据试剂盒制造商的说明分离质膜蛋白，并将最终产物溶解在100μl含有5％SDS的PBS中。
蛋白质印迹分析：通过蛋白质BCA定量法定量腓肠肌中蛋白质的浓度，将120μg总蛋白质在12％SDS聚丙烯酰胺凝胶上电泳并电转移到聚偏二氟乙烯上(PVDF)膜。将膜在室温下用5％(w/v)BSA封闭2小时，然后在4℃下与初级抗体一起孵育过夜，并轻轻摇晃。TBST洗3次后，用二抗(1∶2000)室温孵育2h。蛋白质条带通过使用GENE成像系统增强化学发光进行可视化。使用图像分析软件对图像进行量化。
活性氧(ROS)测试：将10微升骨骼肌或裂解物或10微升血清添加到96孔板中的127.5微升反应缓冲液中(含有30mM HEPES(pH 7.2)、200mM KCl、1mM MgCl2和7.5μl2，2′-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐)。将相同体积的超纯水移液到板中作为空白。将微孔板置于35℃的荧光酶标仪中。临读数前，将10μl荧光探针H2DCF-DA添加到每个孔中，最终浓度为40μM，并在488和525nm处检测ROS水平。
ATP测定：使用ELISA测量腓肠肌中的ATP浓度。ELISA检测前，先用BCA蛋白检测试剂盒测定腓肠肌裂解物，并用RIPA将各组总蛋白浓度调至相同。然后根据在450nm处测定的吸收密度计算ATP的浓度。
使用蛋白质印迹检查肌肉组织中AMPK/SIRT1/PGC-1α的蛋白表达。
图4a和4b是三组大鼠血清中ATP和ROS水平的测定图(组1；组2；组3)。图4c和4d是三组大鼠骨骼肌中ATP和ROS水平的测定图(组1；组2；组3)。图4e-4g是三组大鼠骨骼肌中p-AMPK/SIRT1/PGC-1α蛋白的相对表达水平(组1；组2；组3)。从图4a和4c中可以看出，经DHB处理后，ATP的产生显着增加，尤其是在较高剂量的DHB组(200mg/kg)中，血清和骨骼肌中ATP的产生分别是对照组的1.6倍和2.7倍。在图4b和4d中，DHB的施用可以有效抑制血清和骨骼肌中ROS的增加。在图4e中，以GAPDH作为内参，三组之间的总AMPK蛋白表达没有显着差异。然而，p-AMPK的蛋白表达在DHB施用组中显着上调，特别是在第3组中。此外，SIRT1和PGC-1α呈现出与p-AMPK相同的蛋白表达趋势。在第3组中，SIRT1和PGC-1α的蛋白质表达相对于对照组显着增加了约1.9倍和2倍(图4f-4g)。这些数据表明，DHB施用清除了慢性ROS并增加了血清和骨骼肌中ATP的产生。此外，DHB可以通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α依赖的线粒体生物合成途径来保护和改善骨骼肌中的线粒体功能。

Claims (14)

1.一种增强哺乳动物肌肉功能的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用包含有效量的二氢小檗碱或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的增强肌肉功能包括：缓解或抑制肌肉功能障碍，改善肌肉中的线粒体功能，改善肌肉中的胰岛素抵抗，增加肌肉质量或肌肉力量，缓解或防止肌肉损失，以及增强运动表现。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的增强肌肉功能是改善骨骼肌中的胰岛素抵抗，或改变骨骼肌形态。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过增加ATP的产生、清除慢性活性氧或激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物合成信号通路，增强肌肉功能。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物被制备成营养品或饮品或胶囊或药物组合物的形式，用于食品、饮料、营养品、化妆品或药物领域。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二氢小檗碱或其类似物或其衍生物以10毫克-2000毫克的日剂量施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二氢小檗碱或其类似物或其衍生物配制成溶液、液体混悬剂、肠胃外溶液、注射剂、微乳剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末、薄膜、(微)胶囊剂、气雾剂、滋补剂或糖浆剂、饮料，营养品、零食、口香糖、棒、糖、舌下制品或功能性食品。
8.一种组合物，包含有效量的二氢小檗碱或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物，用于增强哺乳动物的肌肉功能。
9.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的增强肌肉功能包括：缓解或抑制肌肉功能障碍，改善肌肉中的线粒体功能，改善肌肉中的胰岛素抵抗，增加肌肉质量或肌肉力量，缓解或防止肌肉损失，以及增强运动表现。
10.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，通过增加肌肉组织中ATP产生、清除肌肉组织中慢性活性氧或激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物合成信号通路，增强肌肉功能。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述组合物被制备成营养品或饮品或胶囊或药物组合物的形式，用于食品、饮料、营养品、化妆品或药物领域。
12.有效量的二氢小檗碱或其药学上可接受的盐、酸、酯、类似物或衍生物在制备用于增强哺乳动物肌肉功能的组合物中的用途。
13.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述二氢小檗碱或其类似物或其衍生物以10-2000毫克的日剂量施用。
14.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，通过增加肌肉组织中ATP产生、清除肌肉组织中慢性活性氧或激活肌肉组织中的AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物合成信号通路，增强肌肉功能。
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