KR101749832B1

KR101749832B1 - 덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물

Info

Publication number: KR101749832B1
Application number: KR1020150179176A
Authority: KR
Inventors: 유영철; 오영준; 김범석
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2015-12-15
Filing date: 2015-12-15
Publication date: 2017-06-22

Abstract

본 발명은 덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학조성물은, 항암제에 의한 장기 독성 부작용 예방에 유의한 효과가 있으므로, 암 치료 분야에 큰 활용이 기대된다.

Description

덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물{A pharmaceutical composition containing dexmedetomidine for the treatment of organ damage by carcinostatis substance}

본 발명은 덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물에 관한 것이다.

덱스메데토미딘(dexmedetomidine, Precedex®)은 진정, 진통 및 불안 완화 효과를 가지는 매우 선택적인 알파-2 아드레날린의 작용제이다. 덱스메데토미딘은 중환자실 등에서 기관삽관 하 기계호흡을 받는 성인 환자의 진정 및 수술이나 진단 과정 동안에 비기관삽관 하 모니터링 진정을 시행받는 성인 환자의 진정을 위해 미국 FDA에서 승인되었다.

한편 암이란, 생체세포의 정상적인 증식 및 분화 조절기구로부터 규칙이 이탈되어 무제한으로 세포가 증식하고, 이로 인해 생명에 치명적인 경과를 보이는 세포성 종양이다. 주위의 정상조직에 침윤하여 타 장기에 전이된 후 사망에 이르기도 한다.

해마다 우리나라에서는 인구 5명중 1명이 암으로 사망하고 있으며, 암의 발생 빈도도 현저히 증가되는 추세를 나타내고 있다. 이러한 암 발생증가는 진단 방법 및 자료 수집 방법의 발전과 함께 심각한 환경 공해 문제 및 인간 수명의 연장에 따른 인구의 노령화에 기인한다고 보여진다. 한 생명보험회사의 통계에 따르면 성인들이 가장 두려워하는 병이 암(59.1%)으로, 2위인 고혈압(6.9%)과 3위인 디스크-관절염(4.0%)과는 비교가 되지 않을 정도로 높게 나타나고 있다. 이같은 경향은 비단 우리나라뿐 아니라, 미국, 일본 등 거의 대부분의 나라에서 공통적으로 관찰되고 있는 현상이다. 실제로, 2014년 1월 국립암센터의 통계를 보면, 우리나라의 2011년 신규 암환자수는 남자 110,151명, 여자 107,866명으로 총 218,017명으로 집계되었다. 전체적으로 가장 많이 발생한 암종은 갑상선암, 위암, 대장암, 폐암, 간암의 순이었고, 남자에서는 위암, 대장암, 폐암, 간암, 전립선암, 여자에서는 갑상선암, 유방암, 대장암, 위암, 폐암 순으로 나타났다. 또한, 우리나라 국민들이 평균수명(81세)까지 생존할 경우 암에 걸릴 확률은 36.9%였으며, 남자(77세)는 5명중 2명(38.1%), 여자(84세)는 3명중 1명(33.8%)에서 암이 발생할 것으로 추정되었다.

이러한 암에 있어서, 그 치료방법으로 수술요법, 화학용법, 호르몬요법 및 면역요법 등이 이용되고있고 최근 유전자 조절을 통한 암의 치료도 시도되고 있으나, 아직까지 항암제 약물 사용이 가장 대중적인 치료법이다. 그러나 항암제의 유용성에도 불구하고, 간이나 신장 등의 장기(organ) 독성, 골수기능 저하, 백혈병 유발 등의 부작용을 초래하는 문제로 제한적으로 사용되고 있는 실정이다.

따라서 본 발명은 덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물에 대한 것이다.

본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물에 관한 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.

명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 일 구체예에서 암이란, 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양(tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고, 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되는 것이다. 학문적으로는 신생물(neoplasia)이라고도 불린다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며, 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다. 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분하기도 한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 적어도 80 내지 90%가 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자(oncogenes)와 종양억제유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 상기에 기술된 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다. 암은 그 발생 부위에 따라 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구분할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서 항암제란, 악성종양의 치료를 위하여 사용되는 화학요법제의 총칭이다. 대부분의 항암제는 암세포의 각종 대사경로(代謝經路)에 개입하여 주로 핵산의 합성을 억제하거나 항암활성(抗癌活性)을 나타내는 약제이다.

현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 생화학적인 작용 기전에 따라 6개의 범주로 분류하고 있다.

(1) 알킬화제(alkylating agents): 어떤 화합물에 알킬기 R-CH₂를 도입할 능력을 갖춘, 반응성이 대단히 높은 물질로 세포에 작용시키면 대부분은 DNA의 구아닌의 N7과 반응하여 DNA구조를 변형시키고, 사슬절단[鎖切斷]을 일으켜 항암효과 및 세포독효과를 나타낸다. 여기에 속하는 약물로는, ① 나이트로젠머스터드계(系): 나이트로젠 머스타드·클로람부실·멜팔란·사이클로포스파마이드 등 ② 에틸렌이민계: 싸이오테파 ③ 알킬설포네이트계: 부설판 ④ 트라이아진계·하이드라진계: DTIC(다카바진)·프로카바진 ⑤ 나이트로소요소계: BCNU, CCNU, 메틸-CCNU 등이 있다.

(2) 대사길항제(代謝拮抗劑: antimetabolites): 이 군(群)에 속하는 약물은 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 작용을 가진 것으로 ① 엽산유도체: 메소트렉세이트(MTX) ② 퓨린 유도체: 6-메르캅토퓨린(6-MP), 6-싸이오구아닌 ③ 피리미딘 유도체: 5-플루오로우라실, 시타라빈 등이 있다.

(3) 항생물질(抗生物質: antibiotics): 세균에서 생산되는 항생물질 가운데 항암작용을 나타내는 것으로는 아드리아마이신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신-C, 악티노마이신-D 등이 있다.

(4) 유사분열억제제(有絲分裂抑制劑: vinca alkaloid): 이들 약물은 분열시기 특이성 약물로서 유사분열 시기 중 중기(metaphase)에서 세포분열을 중지시킨다. 빈크리스틴, 빈블라스틴, VP-16-213 및 VM-26이 있다.

(5) 호르몬제: 어떤 종류의 암은 호르몬을 투여함으로써 치료효과를 볼 수 있는데, 남성호르몬을 사용하는 경우는 유방암, 여성호르몬은 전립선암, 프로게스테론은 자궁내막암에 효과가 있으며, 부신피질호르몬은 급성림프성 백혈병이나 림프종(腫)의 치료에 사용하고 있고, 유방암에 대해서는 항여성 호르몬제인 타목시펜이 쓰이고 있다.

(6) 기타: 시스플라틴, L-아스파라지네이스, o,p-DDD 등이 있다. 이상과 같이 현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 40여 종으로서 각각의 약제마다 그 항암범위에는 큰 차이가 있다.

본 발명의 일 구체예에서 항암제 부작용이란, 암 환자에게 항암제를 투여하는 것으로 인해 암세포의 성장 억제 및 사멸 이외의 기대하지 않은 다른 약물효과가 나타나는 것을 의미한다.

항암제는 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니며, 빠르게 분열, 증식하는 세포를 공격하는 성질 때문에 우리 몸의 다른 정상적인 세포도 공격을 받는다. 주로 대상이 되는 것은 빠르게 분열하는 모근세포, 구강 내와 위장, 대장, 항문의 점막세포 등이다. 매일같이 혈구세포를 만들어내는 골수도 공격을 받으므로, 탈모, 구내염, 메스꺼움, 구토, 범혈구감소증 등의 부작용이 발생한다. 항암 약제들마다 어떤 부작용이 얼마나 나타나는가는 모두 다르다. 탈모와 같은 경우를 제외하고, 기타 증상은 대부분 부작용을 방지하는 약물이 함께 처방된다. 예를 들면 항암제를 주사하게 되면 항구토제가 같이 처방되는 식이다. 이러한 부작용들은 일시적이며 항암제를 끊으면 점차 사라지게 된지만, 가장 중요한 부작용인 장기 독성의 경우는 영구적인 장기 손상이 남을 수 있다.

항암제 투여에 의한 부작용을 하기와 같이 분류할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

(1) 혈액학적 부작용: 대부분의 항암제는 빠르게 분열하는 세포를 손상시키는 기전을 가지고 있는데, 우리 몸의 정상 세포 중에서 끊임없이 혈액을 생성하는 골수에 영향을 미쳐 혈액 속의 백혈구, 적혈구, 혈소판의 생산이 일시적으로 감소하여 발생하는 문제들이다. 백혈구는 외부의 세균 감염에 대한 방어 역할을 하는 혈액 세포인데, 백혈구 수가 정상보다 낮아지면 균에 의해 쉽게 감염될 수 있다. 대부분 감염은 피부나 위장관 내에 정상적으로 존재하는 균에 의해 발생한다. 따라서, 항암화학요법 후 열이 나면 반드시 백혈구 감소 여부를 확인하여야 한다. 적혈구는 우리 몸 곳곳에 산소를 공급하는 역할을 하는데, 적혈구 수치가 낮아지면, 신체 각 부분에서 충분한 산소를 공급받지 못하여 피로감이 쉽게 올 수 있고 숨이 찰 수도 있다. 항암제는 지혈작용을 담당하는 혈소판 생성에도 문제를 일으켜 환자는 조그만 상처에도 쉽게 피가 나고, 멍이 들 수 있다. 따라서 잇몸이나 코에서 나는 피가 멈추지 않거나 피부에 붉은 반점이 생기거나 소변이나 대변에 피가 섞여 나오면 혈소판 생성 부작용을 확인해야 한다. 이러한 부작용 때문에 항암요법을 받기 전에 혈액검사로 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 확인하여 정상범위에 있지 않을 때는 수혈을 받거나 항암제 용량을 조절 또는 치료를 연기하기도 한다.

(2) 오심, 구토: 항암제 투여로 인해 나타나는 흔한 부작용 중 하나가 메스꺼움과 구토이다. 메스꺼움과 구토는 항암제 자체가 위에 영향을 주거나, 뇌의 구토를 자극하는 특정부위를 자극하기 때문이며 특히 젊은 환자나 여자 환자에서 심하고 개인별 차이가 심하게 나타난다. 항암제는 구토를 일으키는 정도에 따라 4 가지 등급으로 나누는데, 구토 작용이 심하다고 알려진 항암제를 사용할 때에는 더욱 주의가 필요하다. 그러나 최근에는 구토를 효과적으로 예방하는 약제가 많이 개발이 되어 대부분 예방이 가능하다. 어떤 환자들은 항암치료를 받기도 전에 메스꺼움과 구토를 경험하는데, 그 이유는 이전의 항암치료 때 경험한 메스꺼움과 구토의 괴로움과 두려움 때문으로 파악되고 있다. 이러한 경우는 항구토제와 더불어 항불안제를 투여하여 메스꺼움, 구토를 최소화하고, 환자들은 항암제를 맞는 동안에는 수분을 제외한 다른 음식을 제한하는 것이 도움이 된다.

(3) 탈모: 탈모는 항암제로 인한 흔한 부작용으로, 머리카락이 완전히 빠지기도 하고, 머리카락이 가늘어질 수 있는데 이러한 증상은 항암제 종류나 개인마다 다르게 나타날 수 있다. 털이 빠지는 현상은 머리뿐만 아니라 신체 어느 곳에서나 일어난다. 얼굴, 팔, 다리, 음부에 있는 털 등이 포함되며, 항암제를 맞은 후 수일, 혹은 수주에 걸쳐 발생하기도 한다. 항암제 투여가 종료되면, 대부분의 환자는 3-4주 후 털이 다시 자라지만, 색깔이나 모발성상에 변화가 있을 수 있다.

(4) 점막염과 구강 건조증: 구내염은 구강 내의 염증으로, 입천장, 볼 안쪽, 혀 등이 헐거나 건조하게 되는 상태이다. 구내염이 생기는 이유는, 입안 점막세포의 새로운 생성기간은 7-14일인데 항암요법이나 방사선요법으로 인해 새로운 점막세포가 생성되기 전에 기존의 점막세포가 떨어져나가 염증이 발현되기 때문이다. 구내염이 생기면 박테리아, 곰팡이, 바이러스의 감염이 따라올 수 있다. 구내염은 보통 항암요법 5-7일 후에 나타나고, 새로운 점막세포는 항암제를 끊고 2-3주 후에 생성된다. 구내염이 일어난 환자들은 자극적인 음식(오렌지, 자몽, 짜고 맵고, 차고, 뜨거운 음식)은 피해야 한다. 한편 머리부위의 방사선치료로 침샘(타액선)에 변화가 생겨 구강 건조증이 일어나기도 한다. 구내염 및 구강 건조증을 예방하기 위해 항암요법 전 얼음을 30분간 입안에 물고 있는 방법도 도움이 된다. 박테리아가 증식하는 것을 예방하기 위해 의료진이 처방하는 가글제로 하루 두 번 입안을 헹구어 주는 것도 추천되는 방법이다. 그밖에 구내염 치료를 위해 염증치료제를 사용하기도 한다. 이러한 방법들은 환자 상태에 따라 의사가 결정한다. 구강 건조증을 감소시키기 위해 사탕이나 껌을 씹는 것도 한 방법일 수 있다.

(5) 설사: 설사는 하루 3번 이상 묽은 변을 보는 것이며, 항암제가 장에 있는 점막세포에 영향을 미치게 되면 설사가 생길 수 있다. 24시간 이상 설사가 지속되거나 설사와 함께 심한 복통이 동반될 경우에는 즉시 담당 의사나 의료진에게 문의하여 추가적인 의료 지원을 받아야 한다. 설사가 심한 경우 수분과 전해질 부족이 초래되어 환자의 상태가 위중해질 수 있다.

(6) 변비: 어떤 항암제는 변비를 일으킬 수 있으며, 항암제의 부작용을 예방하기 위한 약물이 변비를 초래할 수도 있다. 항암화학요법 때문에 식사량이 줄고, 물과 식이섬유 섭취 감소, 활동량 감소 등에 의해 생길 수도 있으며, 마약성 진통제도 변비를 초래한다. 이틀 이상 변을 보지 못했다면 의료진에게 문의하여 추가적인 의료 지원을 받아야 한다. 의사의 처방 없이 변비약을 사용하거나 함부로 관장을 하는 것은 추천되지 않는 방법이다.

(7) 신경계 독성: 신경계 부작용으로는 손발이 저리거나 쑤시는 느낌이 오는 것이 가장 흔하고, 손과 발의 감각이 둔화된 느낌, 얼얼한 느낌, 턱의 통증 등이 있다. 감각이 둔해지면 뾰족한 물건이나 뜨거운 물건을 잡을 때 매우 주의가 필요하고, 균형 감각이나 근육에 문제가 있으면 동작을 천천히 하도록 한다. 장의 운동을 조절하는 신경계에 부작용이 나타나면 장운동이 멈추는 장폐색이 나타날 수도 있다. 심각할 경우 투여 항암제를 중단하고 약물의 용량을 조절한다.

(8) 과민반응: 어떠한 약물이건 소수의 환자들은 특정약물에 과민반응을 나타낸다. 항암제 또한 과민반응을 일으키는 것이 있는데, 주요 증상은 가려움증, 혈관부종, 발적, 복통 등으로 보고되고 있다. 이러한 과민반응이 나타나면 즉시 투여 항암제를 중단하고 응급조치를 시행한다.

(9) 피부 및 손발의 변색: 정맥을 통해 항암제를 주사할 경우 피부에 자극을 주고 혈관을 따라 피부가 검게 변색이 될 수 있으나 치료가 끝난 후에는 점점 옅어져서 없어지게 된다. 자외선에 노출될 때 항암제로 인한 피부 부작용이 증가될 수 있다. 피부가 햇볕에 더 잘 타게 되는 경우도 있으니 모자나 자외선 차단용 로션을 사용하는 것도 추천되는 방법이다. 피부가 건조해지고 가렵기도 하고 피부표면이 일어나거나 여드름 등이 생기기도 한다. 여드름이 생기면 얼굴을 청결히 하고, 약용 크림이나 비누를 사용하시고 피부가 건조해질 경우에는 크림이나 로션을 바른다.

(10) 수족증후군: 일부 항암제는 손과 발의 피부가 벗겨지거나 들뜨는 현상을 초래하며 수족증후군은 이런 현상을 말한다. 수족증후군이 발생하면 감각 이상, 따끔거림, 피부 박리, 수포 및 심한 동통으로 정상 활동에 방해가 되기도 한다.

(11) 혈관 외 유출: 항암제를 정맥으로 투여할 때 정맥이 약하거나 그 밖의 이유로 항암제가 정맥 밖으로 새는 경우가 발생할 수 있다. 이러한 경우 아프기만 하다가 점차 호전되는 경우도 있지만, 항암제가 샌 부위의 피부가 괴사를 일으키는 심각한 결과가 초래되기도 한다. 이때의 증상으로는 주사 부위가 타는 듯한 느낌, 가려운 느낌, 홍반이 있을 수 있다. 이와 같이 혈관외 유출이 발생하면 의료진에게 즉시 알리고, 추가적인 의료 지원을 받아야 한다. 치료방법으로는 유출된 항암제를 가능한 한 모두 제거하고, 온찜질, 냉찜질을 하거나 몇 가지 치료약물을 주사 혹은 바르는 방법이 있다.

(12) 신장, 간, 폐 등 장기에 대한 독성: 어떤 항암제는 신장에 일시적이거나 영구적인 손상을 줄 수도 있다. 하지만 이러한 신장의 문제가 일어나지 않도록 의료진이 미리 예방하고 용량을 조절한다. 항암화학요법 중 수분을 충분히 섭취하는 것이 신장 기능 보호에 도움이 된다. 대부분의 약물이 간에서 대사되듯이 항암제도 간에서 대사되므로 간 손상이 올 수 있다. 의료진들은 화학요법을 하기 전에 간기능을 검사하고, 필요하면 용량을 조절한다. 몇 가지 항암제는 심장에 독성을 일으킬 수 있는데, 모든 환자가 경험하는 것은 아니고, 그 동안 사용한 항암제의 양이 어느 정도 누적이 되어 독성을 나타낸다. 때문에 의료진들은 항상 얼마만큼 약물을 사용했는지 검토하며, 또한 필요하면 심장에 대한 검사를 하며 항암제를 사용하여야 한다. 또 어떤 항암제는 폐에 독성을 일으키기도 한다. 이러한 약물 또한 그 동안 사용한 양이 어느 정도 이상이어야 독성을 일으키므로, 의료진들은 항상 이점에 유의하여 치료를 시행하여야 한다.

(13) 기타 부작용: 항암화학요법을 받는 환자는 생식세포에 이상이 생길 수 있다. 불임증을 일으키기도 하고 혹시 항암화학요법 중 임신이 된다면 기형아가 생길 가능성이 있어 치료 중에는 피임을 권한다. 또한 미혼인 환자나 치료 후 아이를 갖기 원하는 환자는 항암화학요법 전에 정자은행에 치료 전 건강한 정자를 보관하는 것에 대해 미리 논의를 할 수 있다. 항암화학요법을 받는 환자는 식욕이 변하거나 맛에 까다로워지기도 한다. 입덧처럼 입맛이 예민해질 수 있으므로 너무 자극이 강한 음식은 피하고 음식을 조리할 때에도 음식냄새가 환자에게 미치지 않도록 조심하여야 한다. 환자가 음식을 먹을 때에는 미지근하게 식은 다음에 들도록 하고 소량씩 여러 번에 나누어 드시는 것이 좋다. 잇몸 질환도 심해질 수 있고 충치가 말썽을 피울 수도 있으니 미리 치과치료를 받는 것도 추천되는 방법이다. 또한 항암화학요법을 받는 암환자는 암의 진단, 치료 과정의 스트레스로 인하여 우울증이 발생할 수 있다. 우울증은 불면과 식욕부진을 초래하고 매사에 의욕이 떨어져 치료에 큰 지장을 일으키기도 하므로, 적극적인 치료가 지원되어야 한다.

본 발명의 일 구체예에서 항암제에 의한 장기 손상이란, 암 환자에게 항암제를 투여하는 것으로 인해 내부 장기에 물리학적, 조직학적 또는 기능학적 손상이 발생하는 것이다. 항암제마다 다 성질이 다르고 투여하는 용량에 따라 효과가 다르지만 대부분 장기에 조금씩 영향을 미치게 되므로 간독성, 신장독성, 소뇌독성, 안구독성, 심장독성 등이 발생한다. 따라서 이러한 치명적인 부작용 확률이 5% 미만이 되도록 투여량을 조절하여 처방이 이루어지지만, 암세포를 충분히 강하게 공격할 수 있는 만큼의 항암제 종류와 투여량을 반드시 고려되어야 한다. 암 환자에게 항암제를 처방할 때에는 당뇨 등의 합병증, 과거 병력 등의 파악은 물론이고 그 전에 어떤 항암제를 몇 번이나 사용하였는지도 참고해야 하는데 예를 들면 기존에 심장 질환이 있는 암환자에 대해서는 심장독성을 일으킬 가능성이 있는 항암제의 사용은 피하는 것이다. 항암제가 전신 장기에 미치는 여파는 비가역적인 것이 많고 비교적 오래 동안 장기에 부담으로 남게 된다. 항암치료를 너무 많은 횟수를 한 경우 이러한 여파가 누적되어 간이나 신장 등 장기 기능의 손상이 초래되어, 더 이상 항암제를 쓸 수 없게 되는 경우도 있고, 골수기능이 저하되기도 한다. 불임이 되는 가능성도 존재한다. 심지어는 다른 암을 유발하기도 하는 것으로 알려져 있다.

본 발명의 일 구체예에서 알파2-아드레날린 작용제(α2-adrenergic agonist)란, 알파2-아드레날린 수용체에 결합해서 그 물질이 갖는 작용과 같은(또는 유사한) 작용을 하는 물질 또는 약제, 혹은 수용부위의 활성을 높이는 분자, 정상의 응답을 야기하도록 수용체에 결합한 호르몬 등을 의미한다. 알파2-아드레날린 작용제의 종류에는 클로니딘(Clonidine), 아프라클로니딘(Apraclonidine), 나파졸린(Naphazoline), 옥시메타졸린(Oxymetazoline), 테트라하이드로졸린(Tetrahydrozoline), 트라마졸린(Tramazoline), 데토미딘(Detomidine), 메데토미딘(Medetomidine), 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine), B-HT 920(6-allyl-2-amino-5,6,7,8 tetrahydro-4h-티아졸로-[4,5-d]-아제핀), 자일라진(Xylazine), 릴메니딘(Rilmenidine), 구아나벤즈(Guanabenz) 및 구안파신(Guanfacine) 등이 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서 덱스메데토미딘(dexmedetomidine, Precedex®)이란, 진정, 진통 및 불안 완화 효과를 가지는 매우 선택적인 알파-2 아드레날린의 작용제(α2 agonist)이다. 덱스메데토미딘은 α 2/α1 작용 비율이 1620에 달하는 매우 선택적인 알파2 작용제로서 이전부터 고혈압 치료 목적으로 많이 사용되던 약물인 크로니딘(clonidine)에 비해 8배나 강한 알파2 작용제이다(European journal of pharmacology, 1988). 또한 덱스메데토미딘은 중환자실 등에서 기관삽관 하 기계호흡을 받는 성인 환자의 진정 및 수술이나 진단 과정 동안에 비기관삽관 하에 모니터링 진정을 받는 성인 환자의 진정을 위해 미국 FDA에서 승인되었다. 본 발명에서의 덱스메데토미딘은 은 유리 염이나 또는 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서, 실질적으로 순수한, 광학적으로 활성인 우회전성의 메데토미딘을 언급한다. 하나의 비 제한적인 실시형태에 있어서, 덱스메데토미딘은 화학식 (S)-4-[l-(2,3-디메틸페닐)에틸]-3H-이미다졸을 가진다. 덱스메데토미딘의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레이 산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신 남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 같은 유기산을 포함할 수 있다. 바람직하기로는, 덱스메데토미딘 염은 덱스메데토미딘 염산염이다. 다른 비 제한적인 실시형태에 있어서, 덱스메데토미딘은 아래의 화학식 1로 도시되는 구조를 포함한다.

[화학식 1]

본 발명의 일 구체예에서 산화질소 합성효소(Nitric oxide synthase, NOS)란, L-아르기닌으로 부터 산화질소를 생성하는 것을 촉매하는 효소를 의미한다. 산화질소(Nitric oxide, NO)는 세포신호전달에 중요한 분자이며, 많은 생물학 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 내세포 신호는 혈관저항(즉, 혈압)을 조절하고, 인슐린분비, 기도저항, 연동운동, 그리고 혈관생성과 신경계의 발생에 관련이 있다. 역행하는 뉴로트랜스미터로 역할을 한다고 믿어지고 있으며, 기억에 중요한 역할을 한다고 믿어진다. 산화질소 신호는 eNOS(내피세포 산화질소 합성효소, endothelial NOS)와 nNOS(신경 산화질소 합성효소, neuronal NOS)에 의해 포유류에 연관되어 있으며, 분비가능한 형태의 iNOS는 면역반응에 연관되어있다. 칼모둘린에 결합하여 많은 양의 NO를 생성하여 면역기작으로서 역할을 하게 한다. NOS의 이형체는 많은 다른 반응을 촉매하는데, NADPH를 소비하며 초산화물과 같은 것을 만든다. 그래서 이 화학양론은 일반적으로 관찰되지 않는다. 일반적이지 않은 화학량론은 세개의 전자들이 NADPH에 의해 하나의 NO에게 전달하는 것을 반영한다.

본 발명의 일 구체예에서 아르기닌(Arginine)이란, 염기성 아미노산의 일종으로 구아니딘(guanidine)기를 갖는다. 화학식은 C₆H₁₄O₂N₄, 분자량은 174.2 이고, 천연에는 L계가 존재한다. 단백질 구성성분으로 널리 분포하며, 특히 물고기의 이리(정소)의 프로타민(protamine)에 많이 들어있다. 유리 형으로 식물종자나 고기엑기스의 속에서도 발견된다. 물에 가용하고, 알코올 또는 에테르에는 불용한다. α-Naphtol과 차아염소산으로 적색을 띠며(Sakaguchi 반응), 구아니딘기의 존재 때문에 강염기성을 나타낸다. 오르니틴(Ornithine), 시트룰린(Citrulline)과 동시에 요소 회로의 일원으로 아르기닌 분해효소(Arginase)의 작용을 받아 오르니틴과 요소로 분해된다. 따라서 혈중 암모니아를 요소로 배설하는 데 도움이 되고 고 암모니아혈증, 간기능 장해에 유효하다. 추출법 또는 당으로부터의 직접발효법으로 생산된다. 식품으로서의 용도는 한정되어 있지만 유럽에서는 피로회복을 목적으로 한 의약품으로 이용되고 있다. 또한 수액(輸液)구성 아미노산으로서도 이용되고 성장 호르몬의 분비촉진 면역기능강화의 생리작용이 있다.

본 발명의 일 구체예에서 아르기닌 분해효소(Arginase)란, 분자량 약 12만으로, L-아르기닌을 가수분해하여 오르니틴과 요소를 생성하는 반응을 촉매하는 효소이다. 카나바닌, 옥토핀 등 유리된 구아니딘기와 카르복실기를 갖는 물질에도 작용한다. Ag^＋, Hg₂ ^＋, Zn₂ ^＋의 저해를 받는다. 일반적으로 요소를 생성하는 동물(포유류, 판새류, 양서류, 거북류)의 간장, 신장, 정소 등에 함유되어 요소회로의 일원으로 작용한다. 동일종에서는 수컷이 암컷보다 효소활성이 강하다. 간세포 중에는 특히 핵에 많고 경골어류, 식물의 종자, 효모, 곰팡이류에도 함유되어 있다. 작두콩 속에서 발견된 카나바닌을 분해하는 효소인 카나바나아제는 이것과 동일물질이다. 이 효소의 선천적 결핍증으로 혈액 중의 암모니아와 아르기닌농도가 상승하는 아르기나아제결핍증이 알려져 있다. 혈중 또는 조직내 아르기닌 분해효소가 과하게 증가하면 요소의 과배출로 요소 독성이 나타날 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서 약학조성물이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 덱스메데토미딘을 포함하고 항암제에 의한 장기 손상을 예방 및 치료하는 것이며, 이에 관여하는 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기의 "약학적 허용될 가능한" 담체 또는 부형제는 정부의 규제부에 의해 승인된 것이나, 또는 척추 동물, 그리고 보다 특별하게는 인간에게 사용을 위한 정부 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에서 리스트된 것을 의미한다.

비경구적인 투여에 적절한 덱스메데토미딘의 약학적 조성물은 유성 또는 수성 담체에 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태로 될 수 있고, 그리고 현탁제, 안정화제, 용해제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 본 형태는 멸균될 수 있고, 그리고 액체일 수 있다. 이것은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정할 수 있고 그리고 세균이나 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 대안적으로, 덱스메데토미딘은 사용 전에 적절한 담체와 재구성을 위해 멸균 분말 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 단위-복용량 형태로, 앰플에, 또는 기타 단위-복용량 용기에, 또는 다-복용량 용기에 존재할 수 있다. 대안적으로, 약학적 조성물은 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 바로 전에 주사용 물의 부가함을 요하는 동결-건조된(냉동건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉시 주사용액 및 현탁액은 멸균 분말, 그래뉼 또는 타블렛으로 제조될 수 있다.

몇몇 비 제한적인 실시형태에 있어서, 덱스메데토미딘 조성물은 액체로 제형화되어 질 수 있다. 어떤 비 제한적인 실시형태에 있어서, 덱스메데토미딘 액체 조성물은 덱스메데토미딘, 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 약 0.005 μg/mL 내지 약 100 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 50 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 25 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 15 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 10 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 7 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 5 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 4μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 3 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 2 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 1 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 0.5 μg/mL 사이, 또는 약 0.005 μg/mL 내지 약 0.05 μg/mL 사이의 농도로 포함한다. 또한 어떤 비 제한적인 실시형태에 있어서, 덱스메데토미딘 액체 조성물은 덱스메데토미딘, 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 약 0.5 g mL, 또는 약 1.0 μg/mL 또는 약 2.0 μg/mL 또는 약 4.0 μg/mL를 포함한다.

덱스메데토미딘 조성물에 적절한 부형제는 보존제, 현탁제, 안정화제, 염료, 완충제, 항균제, 항진균제, 및 등장화제, 예를 들어, 설탕 또는 염화나트륨을 포함한다. 여기서 사용된 것으로, 용어 "안정화제"는 설파이트 염의 필요성을 회피하고 그리고 보존 수명을 증가하기 위해 본 발명의 약학적 조성물에 선택적으로 사용된 화합물을 언급한다. 안정화제의 비-제한적인 예는 항산화제를 포함한다.

약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 담체는 용매 또는 분산 배지일 수 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체의 비-제한적인 예는 물, 식염수, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다.

비경구용 제형은 멸균될 수 있다. 멸균 기술의 비-제한적인 예는 세균-억제 필터를 통한 여과, 터미날 멸균화, 멸균 제제의 합체, 방사선 조사, 가열, 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서 투여란, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 본 발명의 덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물의 경우, 정맥 주사를 통해 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 치료 방법은 상기 약학조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서 완화란, 자각 또는 타각을 불문하고 질환에 나타나는 증상이 줄어든 상태로, 주로 완전한 치료가 어려운 만성질환, 난치병, 정신장애질환의 증상이 감소된 상태를 의미한다. 예를 들어, 백혈병에서는 백혈병 세포량이 1010 이하로 감소하고 혈액의 모양도 정상적일 때에 사용한다. 또한 질병이 완화된 상태가 유지되고 있는 기간을 관해기라고 한다.

본 발명의 일 구체예에서 병용투여란, 치료요법의 개별성분들을 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다. 2이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법으로 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용 치료법은 예를 들어, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승효과를 제공할 수 있는 것으로 정의한다. 본 발명에 있어서 병용투여란, 항암제와 알파2-아드레날린 작용제를 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 것을 의미하나, 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서, 알파2-아드레날린 작용제(α2-adrenergic agonist)를 유효성분으로 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하고, 상기 알파2-아드레날린 작용제는 클로니딘(Clonidine), 아프라클로니딘(Apraclonidine), 나파졸린(Naphazoline), 옥시메타졸린(Oxymetazoline), 테트라하이드로졸린(Tetrahydrozoline), 트라마졸린(Tramazoline), 데토미딘(Detomidine), 메데토미딘(Medetomidine), 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine), B-HT 920(6-allyl-2-amino-5,6,7,8 tetrahydro-4h-티아졸로-[4,5-d]-아제핀), 자일라진(Xylazine), 릴메니딘(Rilmenidine), 구아나벤즈(Guanabenz) 및 구안파신(Guanfacine)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 알파2-아드레날린 작용제는 덱스메데토미딘인 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 알파2-아드레날린 작용제는 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘은 화학식 1로 표시되는 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘 염은 무기산으로서의 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 또는 유기산으로서의 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레이산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신 남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘 염은 덱스메데토미딘 염산염인 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 약학조성물의 투여 농도는 0.1 내지 10.0 μg/kg/h 인 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 장기 손상은 심장, 신장, 간 또는 폐에 발생하는 손상인 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 항암제는 알킬화제, 대사길항제, 항생물질, 유사분열억제제, 호르몬제, 시스플라틴, L-아스파라지네이스 및 o,p-DDD로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공하며, 상기 항암제는 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것의 치료를 위해 사용되는 화학요법제인 항암제에 의한 장기 손상 완화용 약학조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 알파2-아드레날린 작용제(α2-adrenergic agonist)를 유효성분으로 포함하는 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하고, 상기 알파2-아드레날린 작용제는 클로니딘(Clonidine), 아프라클로니딘(Apraclonidine), 나파졸린(Naphazoline), 옥시메타졸린(Oxymetazoline), 테트라하이드로졸린(Tetrahydrozoline), 트라마졸린(Tramazoline), 데토미딘(Detomidine), 메데토미딘(Medetomidine), 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine), B-HT 920(6-allyl-2-amino-5,6,7,8 tetrahydro-4h-티아졸로-[4,5-d]-아제핀), 자일라진(Xylazine), 릴메니딘(Rilmenidine), 구아나벤즈(Guanabenz) 및 구안파신(Guanfacine)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 알파2-아드레날린 작용제는 덱스메데토미딘인 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 알파2-아드레날린 작용제는 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘은 화학식 1로 표시되는 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘 염은 무기산으로서의 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 또는 유기산으로서의 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레이산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신 남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘 염은 덱스메데토미딘 염산염인 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 약학조성물의 투여 농도는 0.1 내지 10.0 μg/kg/h 인 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 장기 손상은 심장, 신장, 간 또는 폐에 발생하는 손상인 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 항암제는 알킬화제, 대사길항제, 항생물질, 유사분열억제제, 호르몬제, 시스플라틴, L-아스파라지네이스 및 o,p-DDD로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 항암제는 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것의 치료를 위해 사용되는 화학요법제인 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 인간을 제외한 개체에 있어서 항암제에 의한 장기 손상 완화용인 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 약학조성물을 제공하고, 상기 덱스메데토미딘은 화학식 1로 표시되는 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘 염은 덱스메데토미딘 염산염인 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 약학조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 인간을 제외한 개체에 있어서 항암제에 의한 장기 손상 치료용인 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 항암제와 병용투여용 약학조성물을 제공하고, 상기 덱스메데토미딘은 화학식 1로 표시되는 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 약학조성물을 제공하며, 상기 덱스메데토미딘 염은 덱스메데토미딘 염산염인 덱스메데토미딘 및 그 염을 포함하는 약학조성물을 제공한다.

이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.

암환자의 발생이 증가하고 있고, 암 치료를 목적으로 하는 효과적인 항암제가 많이 개발되고 있으나, 장기적인 항암제 사용에 의한 장기 독성 부작용은 여전히 해결되어야 할 시급한 과제이다. 항암제의 의한 장기 독성은 장기의 물리학적, 조직학적 및 기능학적 손실을 초래하여 환자에게 영구적인 장애를 유발하거나, 심지어 생명을 위협할 수 있다. 본 발명은 덱스메데토미딘을 포함하는 항암제에 의한 장기 손상 예방용 약학조성물은, 항암제에 의한 장기 독성 부작용 예방에 유의한 효과가 있으므로, 암 치료 분야에 큰 활용이 기대된다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 좌심실 조직 내 산화질소 합성효소 및 아르기닌 가수분해효소의 단백질 발현량 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 좌심실 조직 내 산화질소 합성효소 및 아르기닌 가수분해효소의 단백질 발현량 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 아르기닌 가수분해효소의 활성 분석 결과의 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 음성대조군(식염수 군)의 신장의 조직학적 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 양성대조군(Dox 군)의 신장의 조직학적 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 실시예 1(Dox-Dex 군)의 신장의 조직학적 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, 양성대조군(Dox 군)과 실시예 1(Dox-Dex 군)에서의 사구체 손상 정도를 나타낸 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 양성대조군(Dox 군)과 실시예 1(Dox-Dex 군)에서의 신세뇨관 손상 정도를 나타낸 결과이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1. 전임상에서의 심근병증 예방효과 확인

실시예 1-1: 전임상 모델 확립

SD 랫드(수컷, 8주령, 350-380 g) 90마리를 30마리씩 3그룹으로 나누어 표 1과 같이 분류하였다.

	음성대조군 (30마리)	양성대조군 (30마리)	실시예 1 (30마리)
기호	식염수 군	Dox 군	Dox-Dex 군
약물 투여	식염수(saline solution) 투여	식염수 투여 후, 독소루비신(doxorubicin, 항암제) 투여	덱스메데토미딘 투여 후, 독소루비신 투여

실험 시작 제 1일(day 1)에 실험약물을 삼투 미니펌프(Osmotic minipump, Alzet® Model 2002, DURET Corp, Palo Alto, USA)에 주입한 채로 실험동물의 양쪽 옆구리 부위 피하에 이식하여 4주간 약물이 투여되도록 하였다. 실험약물로는, 음성대조군과 양성대조군은 식염수를 투여하고, 실시예 1에는 덱스메데토미딘 1.0 μg/kg/h을 대조군과 동량의 식염수에 희석하여 사용하였다. 4주 후, 음성대조군은 추가의 식염수 1 ml을 복강 내로 주입하였고, 양성대조군 및 실시예 1에는 독소루비신 항암제를 15 mg/kg의 농도로 식염수 1 ml에 희석하여 복강 주입하였다. 상기와 같이 약물 투여를 완료한 실험동물들 중에서 각 군당 15마리는 심초음파 시행 후 좌심실 조직을 적출하여 웨스턴블랏팅 분석을 실시하였고, 나머지 각 군당 15마리는 실험 시작 제 1일을 기준으로 4주째까지의 생존율을 관찰하였다.

실시예 1-2: 실험동물에서의 심초음파 측정

실시예 1-1에서의 약물 투여 후, 랫드를 케타민(Ketamine, 50 mg/kg)과 자일라진(xylazine, 10 mg/kg)으로 복강내 주사하여 전신 마취 후 흉부에 면도를 시행하여 15 MHz의 고주파 탐촉자(Acuson, Sequoia 256, Mountain View, CA)로 심초음파 측정하였다. 심초음파 결과 및 좌심실 압력-용적 루프(Pressure-Volume (P-V) Loops) 결과를 [표 2]와 [표 3]에 각각 나타내었다.

	음성대조군 (식염수 군)	양성대조군 (Dox 군)	실시예 1 (Dox-Dex 군)
체중 (BW, g)	388.1 ± 7.6	376.7 ± 8.0	382.9 ± 8.2
심박수 (HR, beats/min)	277.0 ± 12.3	282.3 ± 12.0	288.0 ± 13.3
좌심실 심실확장말기 (LV EDD, mm)	8.2 ± 0.1	8.5 ± 0.2	8.4 ± 0.1
좌심실 수축기말 (LV ESD, mm)	5.0 ± 0.2	5.9 ± 0.3^A	5.2 ± 0.2^B
좌심실 분획단축 (LV FS,%)	39.3 ± 2.8	30.8 ± 2.9^A	38.6 ± 2.1^B
좌심실 용적 (LV mass, mg)	894.4 ± 32.0	891.6 ± 33.0	901.3 ± 28.1
E, cm/s	74.5 ± 5.4	71.9 ± 3.5	81.6 ± 4.7
E’, cm/s	4.6 ± 0.3	3.5 ± 0.3^A	4.7 ± 0.3^B
E/E’	16.5 ± 1.5	22.6 ± 1.5^A	17.6 ± 0.9^B
S’, cm/s	3.8 ± 0.2	2.9 ± 0.3	4.1 ± 0.4^B
Data are mean ± SEM. BW indicates body weight; HR, heart rate; LV, left ventricular; EDD, end-diastolic dimension; ESD, end-systolic dimension; FS, fractional shortening; LV, left ventricular; E, peak Doppler velocity of early diastolic transmitral inflow; E’, peak early diastolic Doppler velocity of septal tissue; S’, peak systolic Doppler velocity of septal tissue. ^A P<0.05 vs Control. ^B P<0.05 vs Dox.

	음성대조군 (식염수 군)	양성대조군 (Dox 군)	실시예 1 (Dox-Dex 군)
체중 (BW, g)	388.1 ± 7.6	376.7 ± 8.0	382.9 ± 8.2
심박수 (HR, beats/min)	277.0 ± 12.3	282.3 ± 12.0	288.0 ± 13.3
ESP, mm Hg	93.6 ± 5.1	65.0 ± 3.1^A	86.0 ± 2.8
EDP, mm Hg	1.5 ± 0.4	7.9 ± 0.4^A	4.4 ± 0.3^AB
EDVI, ㎕·100g^-1	92.0 ± 4.9	102.9 ± 5.1	98.7 ± 4.6
SVI, ㎕·100g^-1	60.0 ± 3.6	45.0 ± 6.0^A	56.1 ± 5.6
EF, %	65.2 ± 4.4	41.3 ± 2.8^A	58.6 ± 3.2
CI, ml·min^-1·100g^-1	17.4 ± 1.4	13.3 ± 1.6^A	15.1 ± 1.4
SWI, mm Hg·ml·100g^-1	5.5 ± 0.4	2.6 ± 0.3^A	4.1 ± 0.2^B
Ees, mm Hg/㎕	0.84 ± 0.09	0.33 ± 0.02^A	0.70 ± 0.03^B
dP/dt_max,mmHg/s	4547 ± 463	3311 ± 378^A	4105 ± 302^B
dP/dt_max-EDV,mmHg/s·㎕	13.9 ± 2.6	7.0 ± 1.9^A	11.2 ± 2.2
PRSW, mmHg	83.5 ± 2.6	41.6 ± 5.0^A	73.0 ± 4.3^B
EDPVR slope, mm Hg/㎕	0.019 ± 0.003	0.087 ± 0.012^A	0.051. ± 0.004^B
dP/dt_min,mmHg/s	-2755 ± 200	-1787 ± 168^A	-2298 ± 134^B
Tau (Glantz), ms	11.7 ± 1.4	25.6 ± 2.1^A	19.5 ± 1.3^B
Ea, mm Hg/㎕	0.6 ± 01	1.6 ± 0.2^A	1.1 ± 0.1^AB
Data are mean ± SEM. HR indicates heart rate; ESP, end-systolic pressure; EDP, end-diastolic pressure; EDV, end-diastolic volume; SV, stroke volume; EF, ejection fraction; CO, cardiac output; SW, stroke work; Ees, end-systolic elastance (slope of the end-systolic relationship); dP/dt_max,peak rate of pressure rise; dP/dt_max-EDV, relationship of peak rate of pressure rise and end-diastolic volume; PRSW, preload recruited stroke work (slope of stroke work-EDV relationship); EDPVR slope, slope of end-diastolic pressure volume relationship; dP/dt_min, peak rate of pressure decline; Tau (Glantz), relaxation time constant calculated by Glantzmethod; Ea, arterial elastance. ^A P<0.05 vs Control group,^B P<0.05 vs Dox group.

상기 심초음파 분석 결과, 양성대조군(Dox 군)은 음성대조군(식염수 군)군과 비교하여 전반적으로 심기능의 감소를 보이는 것과 대조적으로, 실시예 1(Dox-Dex 군)은 음성대조군과 유의한 차이를 보이지 않았다. 이로써, 랫드를 이용한 전임상 실험에서 덱스메데토미딘 약학조성물이 항암제에 의한 심기능 저하를 예방하는 효과가 있다는 것을 알 수 있었다.

실시예 1-3: 웨스턴블랏팅을 이용한 좌심실 조직 내 단백질 발현량 분석

상기 실시예 1-2에서의 심초음파 측정 후, 실험동물에서 좌심실을 적출하여 웨스턴블랏팅을 실시하였다. 먼저, 심장 좌심실 조직에서 단백질을 추출하기 위해 액체질소를 부어주면서 조직을 재빨리 분쇄하여 50 mM Tris-HCl, 1% NP-40, 0.25% 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 1 mM 소듐 오소바나데이트(sodium orthovanadate), 1 mM NaF, 1 mg/mL 아프로티닌(aprotinin), 1 mg/mL 류펩틴(leupeptin) 및 1 mg/mL 펩스타틴(pepstatin)이 포함된 RIPA 파쇄 완충용액(RIPA lysis buffer)(pH 7.4)으로 단백질을 추출하였다. 상기 음성대조군, 양성대조군 및 실시예 1의 단백질 용해액의 농도가 같도록 희석한 뒤, 단백질 추출물(20g)을 10% SDS(sodium dodecyl sulfate)-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 수행하였다. 분리된 단백질은 니트로셀룰로오스 이동막(Bio TraceTM NT)으로 전이하였고, 0.1% TBS-T(tween-20)를 함유하고 있는 트리스 완충 용액(TBS)으로 세척한 후 2.5% 무지방 가루우유(BioRad, Hercules, CA)를 함유하고 있는 TBS-T에 담궈 한시간 동안 처리하였다. 이 후, TBS-T로 막을 세번 세척하고, TBS-T에 있는 1차 항체를 부가하고 4시간동안 배양하고, 다시 TBS-T로 막을 세번 세척하였다. 그 후 1차 항체와 반응하는 2차 항체를 부가하고 1시간동안 배양하고, 막을 세척하는 과정을 반복하였다. 여기에 ECL 용액을 부가하고, 단백질 띠를 화학 발광 웨스턴 블롯 분석 시스템(Amersham, Seoul, Korea)으로 관찰하였다.

본 실시예에서 1차 항체는 eNOS, iNOS, Arg Ⅰ 및 Arg Ⅱ를 사용하였고, 실험 대조군으로는 β-엑틴을 사용하였다. 상기 실험 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.

웨스턴블랏팅을 이용한 좌심실 조직 내 단백질 발현량 분석 결과, 좌심실 조직 내 eNOS(Endothelial nitric oxide synthase, 내피세포 산화질소 합성효소) 발현은 양성대조군(Dox 군)에서 음성대조군(식염수 군)에 비하여 감소하였으나, 실시예 1(Dox-Dex 군)에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 반면 Arginase II(아르기닌 가수분해효소 II) 발현은 양성대조군(Dox 군)에서 음성대조군(식염수 군)에 비하여 증가하였으나, 실시예 1(Dox-Dex 군)에서는 차이를 보이지 않았다. 이로써, 덱스메데토미딘 약학조성물이 항암제에 의한 혈압조절 기능 저하를 예방하는 효과가 있다는 것을 알 수 있었다.

실시예 1-4: 아르기닌 가수분해효소( Arginase ) 활성 분석

아르기닌 가수분해효소(Arginase)의 활성을 좌심실 조직절편의 용해물(lysates)로부터 퀀티크롬 아르기닌 가수분해효소 분석 키트(Quantichrom arginase assay kit, BioAssay Systems, CA, USA, Cat# DARG-200)를 이용하여 측정하였다. 우선 1mM의 요소 표준(Urea standard)을 만들어 한 웰에는 1mM 요소 50ul를 넣고, 다른 웰에는 50ul 증류수를 넣는 후, 아르기닌 가수분해효소 5X 완충액을 준비하였고, 흡광도 기준 시료에는 40ul에 10ul 5X 샘플버퍼를 넣고 다른 웰에는 5X 샘플버퍼를 넣지 않고 37도에서 2시간 반응시켰다. 모든 웰에 요소 반응액(urea reagent)을 넣고 10ul의 5X 기질버퍼를 시료, 음성대조군 및 양성대조군에만 첨가하고 플레이트를 밀봉한 후 상온에서 1시간 반응시키고 430nm에서 측정하였다.

상기 아르기닌 가수분해효소의 활성 분석 결과를 도 3에 기재하였다. 실험 결과, 아르기닌 가수분해효소의 활성은 음성대조군(식염수 군)과 비교하여 양성대조군(Dox 군)에서는 유의하게 높았으나, 실시예 1(Dox-Dex 군)에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.

실시예 2.: 전임상에서의 신장손상 예방효과 확인

실시예 1-1에서의 약물 투여 완료 후 4주째까지의 생존율을 관찰한 랫드에서, 실험 종료 후 신장을 적출하여 헤마토실린 & 에오진 염색액으로 염색하였다. 상기 신장 조직의 염색 결과를 도 4 내지 도 6에 기재하였다. 사구체 또는 신세뇨관의 손상 단계는 다음과 같다.

0 = 손상 없음,

1 = 1 ~ 25%의 사구체 또는 신세뇨관의 손상,

2 = 25 ~ 50%의 사구체 또는 신세뇨관의 손상,

3 = 50 ~ 75%의 사구체 또는 신세뇨관의 손상,

4 = 75 ~ 100%의 사구체 또는 신세뇨관의 손상

도4는 항암치료를 받지 않아 손상받지 않은 음성대조군(식염수 군)의 신장으로서 손상 단계는 0이었다. 도5의 양성대조군(Dox 군)과 도 6의 실시예 1(Dox-Dex 군)의 사구체와 신세뇨관을 비교한 결과, 도 7 및 도 8에 나타난 바와 같이, 양성대조군(Dox 군)에 비하여 실시예 1(Dox-Dex 군)에서 사구체 손상 및 신세뇨관 손상이 현저하게 감소된 것을 확인하였다.

Claims

덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 심장 손상 완화용 약학조성물.
삭제
삭제
삭제
제 1항에 있어서,
상기 덱스메데토미딘은 화학식 1로 표시되는, 항암제에 의한 심장 손상 완화용 약학조성물.
[화학식 1]
제 1항에 있어서,
상기 덱스메데토미딘 염은 무기산으로서의 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 또는 유기산으로서의 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레이산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신 남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제에 의한 심장 손상 완화용 약학조성물.
제 6항에 있어서,
상기 염은 염산염인, 항암제에 의한 심장 손상 완화용 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 약학조성물의 투여 농도는 0.1 내지 10.0 μg/kg/h 인, 항암제에 의한 심장 손상 완화용 약학조성물.
삭제
제 1항에 있어서,
상기 항암제는 알킬화제, 대사길항제, 항생물질, 유사분열억제제, 호르몬제, 시스플라틴, L-아스파라지네이스 및 o,p-DDD로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제에 의한 심장 손상 완화용 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 항암제는 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것의 치료를 위해 사용되는 화학요법제인, 항암제에 의한 심장 손상 완화용 약학조성물.
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 심장 손상 예방용 약학조성물.
삭제
삭제
삭제
제 12항에 있어서,
상기 덱스메데토미딘은 화학식 1로 표시되는, 항암제에 의한 심장 손상 예방용 약학조성물.
[화학식 1]
제 12항에 있어서,
상기 덱스메데토미딘 염은 무기산으로서의 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 또는 유기산으로서의 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레이산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신 남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제에 의한 심장 손상 예방용 약학조성물.
제 17항에 있어서,
상기 염은 염산염인, 항암제에 의한 심장 손상 예방용 약학조성물.
제 12항에 있어서,
상기 약학조성물의 투여 농도는 0.1 내지 10.0 μg/kg/h 인, 항암제에 의한 심장 손상 예방용 약학조성물.
삭제
제 12항에 있어서,
상기 항암제는 알킬화제, 대사길항제, 항생물질, 유사분열억제제, 호르몬제, 시스플라틴, L-아스파라지네이스 및 o,p-DDD로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제에 의한 심장 손상 예방용 약학조성물.
제 12항에 있어서,
상기 항암제는 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것의 치료를 위해 사용되는 화학요법제인, 항암제에 의한 심장 손상 예방용 약학조성물.
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