CN104860940B - 丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用途，所述丙戊酸原小檗碱类化合物具有如下结构通式：A+为小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱；本发明的丙戊酸原小檗碱类化合物具有高水溶性，低吸湿性，有利于口服吸收，改善生物利用度，小檗碱和丙戊酸均具有抗癌的作用，小檗碱还有延迟癫痫发作时间和减轻发作程度的作用，与丙戊酸可以相互协调增效减毒。

Description

丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用途。
背景技术
原小檗碱包括小檗碱（Berberine）、CAS号为2086-83-1，黄连碱（Coptisine）、CAS号为6020-18-4，巴马汀（Palmatine）、CAS号为3486-67-7，药根碱（Jatrorrhizine）、CAS号为3621-38-3，血根碱（Sanguinarine）、CAS号为2447-54-3。
小檗碱是广泛存在于黄连等多种中草药的主要有效成分。盐酸小檗碱（又名盐酸黄连素）为我国法定非处方用药，主要用于腹泻和肠道感染，安全有效，使用历史悠久。近若干年来研究发现小檗碱有多种重要药理活性和临床应用价值，如抗心律失常、抗心衰、抗血小板聚集、抗类风湿性关节炎、降糖、调脂、保肝，尤其是抗肿瘤作用备受关注；另外对中枢神经有保护作用，如抗抑郁，抗焦虑，防治阿尔兹海默病，可延迟癫痫发作潜伏期，减轻病情发作程度。
盐酸小檗碱口服吸收差，生物利用度低，这是小檗碱扩大临床应用，提高临床疗效的“瓶颈”，其原因除了肠胃运转、肝药酶代谢等因素外，小檗碱的透膜性能差，溶解性能不良，难溶于水（1:500~1000），又无亲脂性。药物的溶解性是药物吸收的首要前提。改善盐酸小檗碱的溶解性是提高其生物利用度的重要措施。
小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和血根碱均为苄基异喹啉衍生物，属于原小檗碱型，都具有基本相似的理化性能。
2-丙基戊酸通用名为丙戊酸，药用其钠盐和镁盐，是我国法定药物，是目前国内抗癫痫的一线药物。丙戊酸钠有强烈的吸湿性，易溶于水，口服生物利用度在80%以上，能透过血脑屏障，治疗癫痫的有效血药浓度为50~100μg/ml。不良反应有消化道反应，长期用药可致肝酶升高、肥胖、胰岛素抵抗等。
近年来研究发现丙戊酸是一种组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，有广泛的抗癌作用，对白血病、子宫内膜癌、卵巢癌、神经胶质瘤、膀胱癌、前列的腺癌等癌细胞有细胞阻滞与凋亡以及诱导部分癌细胞的分化和抑制血管生成和转移等作用，是一种非细胞毒类抗癌药，相对毒副作用较小。据研究，丙戊酸还可以作为长期服用的肿瘤预防药物。丙戊酸治疗膀胱癌的研究，已经进入临床研究阶段。另外在抗感染、防治神经系统疾病、心血管疾病、抗炎等方面有较好的发展前景，有些也已经进入临床研究阶段。
改善药物的溶解性可以通过制剂和化学结构修饰来解决。但迄今尚未有理想的小檗碱等制剂和新衍生物进入市场。小檗碱脂肪酸盐的制备及理化性质研究，《中国医药工业杂志，2011 42（9）》考察了有机酸和小檗碱配伍的情况，表明其脂肪酸盐可增加其脂溶性，药物在人体内吸收、转运、代谢等和药物的脂水分配系数关系密切，适当的脂水分配系数有利于口服吸收，《物理化学学报，2010,26（7）：1742-1754》。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用途，丙戊酸原小檗碱类化合物水溶性高，易于被人体吸收，改善生物利用度。
本发明的内容是提供一种丙戊酸原小檗碱类化合物，其具有如下结构通式：
A+为小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱。
本发明的丙戊酸原小檗碱类化合物还包括其结晶水化合物。
本发明还提供一种组合物，所述组合物含有丙戊酸原小檗碱类化合物，和药学上可用的辅料或载体，并制成临床上可以接受的药物剂型。
本发明提供一种丙戊酸原小檗碱类化合物的制备方法，步骤为，将小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱的盐制成水溶液，与丙戊酸盐水溶液混合，搅拌，静置，冷却，过滤，干燥制得。
本发明还提供一种丙戊酸原小檗碱类化合物、其结晶水化合物或其组合物在抗病原微生物感染、抗心律失常、抗心衰、抗癫痫和抗类风湿性关节炎中的用途。
本发明还提供一种丙戊酸原小檗碱类化合物、其结晶水化合物或其组合物在降血糖、调节血脂、防治阿尔兹海默病和抗肿瘤中的用途。
本发明的有益效果是，本发明的丙戊酸原小檗碱类化合物具有高水溶性，低吸湿性，有利于口服吸收，改善生物利用度。本发明的原小檗碱类和丙戊酸均具有抗癌的作用，小檗碱类还有延迟癫痫发作时间和减轻发作程度的作用，与丙戊酸可以相互协同增效减毒。
具体实施方式
实施例1
丙戊酸小檗碱化合物的制备
取硫酸小檗碱4克溶于90毫升的温水中，另取丙戊酸钠4克溶于10毫升水中，将上述两种溶液混合搅拌，过滤，滤液置冰箱中放置，析出菊花簇状结晶，过滤，用少量冰水洗涤抽干，60℃干燥得到。
丙戊酸小檗碱化合物为橘黄色针状结晶，熔点约103℃，无吸湿性，改善了丙戊酸钠的吸湿性的缺陷。
丙戊酸小檗碱化合物的水溶性大（1:20），高于盐酸小檗碱（1:1000）约50倍，达到了设计的预期目的，有利于小檗碱的口服吸收，改善生物利用度。
本实施例1得到的丙戊酸小檗碱化合物的UV吸收光谱：λ水 maxnm 228 244 263 422，与小檗碱一致。
HR-MS（m/s）正离子模式 336.12275[MBer]+，负离子模式 143.1075[VPA]-，与计算值336.12303和143.10965一致，分子质量为479.23。
NMR(CD3OD)
氢谱：G环上的C1和C2两个碳上的质子为不等价质子，分别在δ4.93和3.26左右出现两组三重峰，其偶和常数分別J=6.3 Hz和6.5 Hz。由于邻位季碱的正电性，C1上质子相对处于低场(δ4.93)。C18上质子的化学位移为δ6.10，为单峰；F环上的C4上质子的化学位移为δ6.96，为单峰，C7上质子的化学位移为δ7.64，为单峰；H环上的C10上质子的化学位移为δ8.68，为单峰，C17上质子的化学位移为δ9.76，为单峰；I环上的C12上质子的化学位移为δ7.99，为双峰，C13上质子的化学位移为δ8.11，为双峰；与I环相连的C14和C15-OCH3质子的化学位移分别为δ4.10和4.21，均为单峰。
侧链B位置质子的化学位移为δ2.18，为多重峰，偶和常数分别为J=9.2和4.8Hz；侧链C和C，位置质子的化学位移为δ1.52和1.28；侧链D位置质子的化学位移为δ1.33；侧链E位置-CH3质子的化学位移为δ0.89，为三重峰，偶和常数为J=7.2Hz。
碳谱: G环上的C1和C2两个碳的化学位移分别为δ57.19和28.20，C3碳原子的化学位移为δ131.88，C18碳原子的化学位移为δ103.68；F环上的C5和C6碳原子的化学位移为δ152.18和149.93，C7和C8碳原子的化学位移分别为δ106.52和121.84；H环上的C10碳原子的化学位移为δ121.47，C11和C16碳原子的化学位移为δ135.16和123.31，C17碳原子的化学位移为δ146.37；I环上C12、C13、C14和C15碳原子的化学位移分别为δ124.50，128.11，152.01，152.01和145.46，I环相连的C14和C15-OCH3碳原子的化学位移分别为δ57.67和62.55。
侧链A位置-COO-碳原子的化学位移为δ185.29，侧链B位置碳原子的化学位移为δ50.41，侧链C和C，位置碳原子的化学位移为δ37.11，侧链D位置碳原子的化学位移为δ22.19，侧链E位置-CH3碳原子的化学位移为δ14.68。
以上试验结果证明，本实施例制备得到的产物为丙戊酸小檗碱。
实施例2
本实施例1得到的丙戊酸小檗碱化合物的脂水分配系数的测定
采用摇瓶法，紫外分光光度法测定含量，以水和pH3.0、7.0、11.0缓冲液4个系统测定2-丙基戊酸的正辛醇/水分配系数，lgP分别为0.800、1.014、0.668和0.608。
测定得到的脂水分配系数数值表明丙戊酸小檗碱不仅具有高溶解度，还具有较好的渗透性，在渗透性和溶解性之间具有较好的平衡。

Claims (5)

1.一种丙戊酸原小檗碱类化合物，其特征是，所述丙戊酸原小檗碱类化合物具有如下结构通式：
，
A+为小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱。
2.一种含有权利要求1所述丙戊酸原小檗碱类化合物的组合物，其特征是，所述组合物含有丙戊酸原小檗碱类化合物，和药学上可用的辅料，并制成临床上可以接受的药物剂型。
3.一种如权利要求1所述的丙戊酸原小檗碱类化合物的制备方法，其特征是，步骤为，将小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱的盐制成水溶液，与丙戊酸盐水溶液混合，搅拌，静置，冷却，过滤，干燥制得。
4.如权利要求1-2任一项所述的丙戊酸原小檗碱类化合物或如权利要求3制备方法得到的丙戊酸原小檗碱类化合物在制备抗病原微生物感染、抗心律失常、抗心衰、抗癫痫和抗类风湿性关节炎的药物中的用途。
5.如权利要求1-2任一项所述的丙戊酸原小檗碱类化合物或如权利要求3制备方法得到的丙戊酸原小檗碱类化合物在制备降血糖、调节血脂、防治阿尔兹海默病和抗肿瘤的药物中的用途。
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