KR20100123750A - 양성자 펌프 억제제를 사용하여 종양 세포의 성장을 억제하는 방법 - Google Patents

양성자 펌프 억제제를 사용하여 종양 세포의 성장을 억제하는 방법 Download PDF

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Abstract

본원에는 하나 이상의 성장이 탈조절된 (deregulated) 세포를 치료하는 방법이 개시된다. 양성자 펌프 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함으로써 대상체의 위강 바깥쪽에 있는 성장이 탈조절된 세포를 치료한다.

Description

양성자 펌프 억제제를 사용하여 종양 세포의 성장을 억제하는 방법{Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors}
본 발명의 구체예는, 부분적으로, 양성자 펌프 억제제를 투여함으로써 종양 세포를 치료하는 방법에 관한 것이다.
세포독성제는 질환에서의 높은 채워지지 않는 요구 때문에 암 치료의 주된 작용제이다. 경구 및 위장 점막이 암 치료에 의해 종종 상당히 손상되기 때문에, 이들 문제의 관리가 종양학자들에게 있어 중요한 도전이다. 이러한 처리 합병증은 일반적으로 심각하거나 생명 위협적이지는 않지만, 잠정적으로 치유력이 있는 요법에서 치료를 지연시키고 복용량을 감소시킬 수 있다. 다수의 치료적 시도가 암 치료를 받는 환자에서 점막 손상에 대한 예방 또는 치료로서 평가되어 왔다. 큰 규모의 위약-대조된 비교 실험 결과가, 양성자 펌프 억제제의 투여가 암 화학요법을 받는 환자에서 상부 위장 궤양에 대해 상당한 증상 완화 및 예방을 제공할 수 있다는 것을 입증한다.
양성자 펌프 억제제는, 화학요법 부작용을 제거하는 것 이외에, 세포독성제에 대한 종양 세포 내성을 낮추기 위해 사용되어 왔다. 이러한 현상에 대한 기초적인 기작이 세포 항상성의 조절에 수반되는 기능에 유리한 것으로 보인다. 내성에 대한 하나의 기작은, 세포외 환경과 세포 세포질 사이의 pH 구배 및/또는 세포 세포질과 리소좀 구획 사이의 pH 구배의 변화를 통한 종양 미세환경의 변화일 수 있다. 고형 종양의 세포외 (즉, 간질) pH는 정상 조직의 pH보다 실질적으로 보다 산성이며, 종양 미세환경의 산성 pH가 약염기성 화학요법제의 흡수를 약화시킬 수 있다.
암은 세계적인 건강 문제이다. 통용되는 방법, 화합물 및 조성물을 증강시키거나 대체할, 종양 성장을 치료 및/또는 제한하는 새로운 방법이 계속 필요하다.
발명의 개시
본원에는 양성자 펌프 억제제를 포함할 수 있는 약제학적으로 허용되는 조성물을 종양 세포에 투여함으로써 종양 세포를 치료하는 방법이 개시된다. 양성자 펌프 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여될 수 있으며, 종양 세포 용적을 감소시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 조성물은 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 조성물은 약 20 mg 내지 약 400 mg의 란소프라졸을 포함할 수 있다. 투여 후, 약제학적으로 허용되는 조성물은 위강 (gastric lumen) 바깥쪽에 있는 종양 세포와 서로 작용할 수 있다. 양성자 펌프 억제제는 종양 세포에서 아폽토시스를 유도하고/하거나 종양 세포의 pH를 낮출 수 있다. 하나의 구체예에서, 양성자 펌프 억제제는 종양 세포의 K+ 수준을 변형시킴으로써 암 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있다.
하나의 구체예에서, 양성자 펌프 억제제는 H+/K+ ATPase 억제 활성을 갖는 치환된 벤즈이미다졸 화합물일 수 있다. 양성자 펌프 억제제는 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸, SCH 28080, 및 이의 에난티오머, 이성질체, 유리 염기, 염 및 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 하나의 구체예에서, 조성물은 1일 당 약 180 mg의 란소프라졸의 복용량으로 투여될 수 있다. 양성자 펌프 억제제는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다.
종양 세포는 RPMI8226, NC37, MC/CAR, SUDHL4, RPMI6666, GDM-1, MOLT3, J45-01, MCF7, HL60 클론 15, P116, SW620, MV-4-11, SKMEL5, DAUDI, DOHH2, HUT102, CCRF-CEM, HUT78, A3, MDA-MB-435, MDA-MB-231, 및 RS4.11 로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 종양 세포는 ES-2, IGROV 1, OVCAR5, OVCAR8, J-감마-1, KU812, NK92MI, 786-O, A498, H522, SNB19, OVCAR4, H9, HH, EKVX, OVCAR5, UACC257, H226, UO-31, NAMALWA, SKMEL28, SKMEL2, M14, H322M, HCC2998, HL60, HT29, A549, RXF393, PC3, H460, MC116, MOLT4, JMI, HOP-62, HCT-15, SF-539, SF295, ST486, U251, 및 UACC-62로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 종양 세포는 암종, 림프종, 모세포종, 골수종, 육종, 백혈병, 편평세포암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 간암, 전립샘암, 외음부암, 갑상샘암, 및 간 암종로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 질환과 연관될 수 있다.
제2 화학요법제는 양성자 펌프 억제제와 함께 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 란소프라졸 및 제2 화학요법제를 동일 또는 상이한 복용량 형태로 투여할 수 있다. 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 란소프라졸 및 제2 요법제는 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있다.
또한, 본원에는 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 하나 이상의 탈조절된 (deregulated) 세포를 치료하는 방법이 기술되어 있다. 하나의 구체예에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어 1일 당 약 120 mg 내지 약 400 mg 이상의 복용량으로 란소프라졸을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 란소프라졸은 약 120 mg 내지 약 300 mg의 복용량으로 투여되며, 대상체에게 투여 시 조성물은 대상체 위강 바깥쪽에 있는 성장이 탈조절된 세포의 부피와 서로 작용한다. 란소프라졸은 성장이 탈조절된 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있고, 성장이 탈조절된 세포의 부피는 투여한 지 약 3주 후 그 크기가 감소될 수 있다.
또한, 본원에는 약제학적 유효량의 란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 림프종의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 림프종을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 본원에는 암성 종양을 갖는 환자를 치료하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 치료가 필요한 환자에 란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 종양 성장을 억제하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 성장 억제는 종양이 2배가 되는 시간의 지연으로 측정될 수 있다. 종양이 2배가 되는 시간은 적어도 2의 인자까지 증가될 수 있다. 종양 용적은 적어도 10% 까지 감소될 수 있다.
또한, 본원에는 암을 치료하는 방법이 기술된다. 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 편평세포암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 간암, 전립샘암, 외음부암, 갑상샘암, 및 간 암종으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
또한, 본원에는 백혈병을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 본원에는 신장암을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 란소프라졸은 약 120 mg/일 내지 약 300 mg/일의 복용량으로 투여될 수 있다. 란소프라졸은 약 10 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일의 복용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 투여받은 대상체의 생존율은 위약을 투여받은 환자와 비교하여 약 15% 초과일 수 있다.
도 1a 내지 1au 는 란소프라졸로 처리된 하기 세포주로부터의 종양 세포에 대한 실험 결과를 도시한다: 786-O (도 1a), ACHN (도 1b), A498 (도 1c), H226 (도 1d), H522 (도 1e), HOP92 (도 1f), SNB19 (도 1g), SUDHL4 (도 1h), OVCAR4 (도 1i), IGROV1 (도 1j), H9 (도 1k), UO-31 (도 1l), HH (도 1m), DAUDI (도 1n), LOXIMVI (도 1o), NAMALWA (도 1p), EKVX (도 1q), DOHH2 (도 1r), SNB75 (도 1s), SKMEL28 (도 1t), SKMEL5 (도 1u), SKMEL2 (도 1v), OVCAR5 (도 1w), M14 (도 1x), UACC257 (도 1y), H322M (도 1z), KM12 (도 1aa), H332M (도 1ab), HUT102 (도 1ac), HL60 (도 1ad), CCRF-CEM (도 1ae), HUT78 (도 1af), HT29 (도 1ag), HCT116 (도 1ah), CAKI-1 (도 1ai), DU-145 (도 1aj), A549 (도 1ak), H460 (도 1al), A3 (도 1am), MDA-MB-231 (도 1an), MALME-3M (도 1ao), J-감마-1 (도 1ap), RXF393 (도 1aq), RS4.11 (도 1ar), PC3 (도 1as), OVCAR3 (도 1at), 및 MDA-MB-435 (도 1au).
도 2a 내지 2o 는 란소프라졸로 처리된 하기 세포주로부터의 종양 세포에 대한 실험 결과를 도시한다: Du-145 (도 2a), J45-01 (도 2b), MOLT3 (도 2c), HUT78 (도 2d), J-감마-1 (도 2e), MCF7 (도 2f), Colo205 (도 2g), HL60 클론 15 (도 2h), T47D (도 2i), P116 (도 2j), Ku812 (도 2k), SW620 (도 2l), NK92MI (도 2m), MV-4-11 (도 2n), 및 HS578T (도 2o).
도 3a 내지 3k 는 란소프라졸, 오메프라졸, 및 SCH 28080으로 처리된 하기 세포주로부터의 종양 세포에 대한 실험 결과를 도시한다: IGROV1 (도 3a), OVCAR8 (도 3b), ES-2 (도 3c), CAOV3 (도 3d), OVCAR5 (도 3e), SUGHL4 (도 3f), RPMI8226 (도 3g), RPMI6666 (도 3h), NC37 (도 3i), GDM-1 (도 3j), 및 MC/CAR (도 3k).
도 4a 내지 4c 는 란소프라졸로 처리된 누드 마우스 모델에서 시간에 따른 평균 종양 용적을 도시한다. 누드 마우스는 종양 세포주 G401 (도 4a), HEPG2 (도 4b), 및 JR (도 4c)에 노출되었다.
도 5a 내지 5c 는 란소프라졸로 처리된 누드 마우스 모델에서 시간에 따른 평균 종양 용적을 도시한다. 누드 마우스는 종양 세포주 G401 (도 5a), RS1184 B (도 5b), 및 SR (도 5c)에 노출되었다.
도 6a 내지 6m 은 다양한 종양 세포를 란소프라졸과 접촉시킨 결과를 도시한다: MC116 (도 6a), HOP-62 (도 6b), JMI (도 6c), RPMI6666 (도 6d), MOLT4 (도 6e), HCT-15 (도 6f), RS1184 (도 6g), ST486 (도 6h), U251 (도 6i), SF-539 (도 6j), SF295 (도 6k), UACC-62 (도 6l), 및 SR (도 6m).
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
일반적으로, 본원은 양성자 펌프 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본원은 양성자 펌프 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 세포독성 약물 또는 화학요법제의 존재 또는 부재 하에서 종양 세포와 접촉시키거나 종양 세포에 투여함으로써 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 기술은 많은 상이한 형태로 구체화될 수 있으나, 수개의 특정 구체예가 본원에 기술되며, 이러한 기술은 본 발명의 원리에 대한 예시로서만 간주되어야 하며 본 발명을 예시된 구체예로 제한하려는 것이 아니다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 완전한 치유를 필요로 하지는 않는다. 이는 기초적인 질환 또는 상태의 증상이 적어도 감소되고/되거나 증상을 일으키는 기초적인 세포적, 생리학적 또는 생화학적 원인 또는 기작 중 하나 이상이 감소되고/되거나 제거되는 것을 의미한다. 이와 관련하여 사용되는 용어 감소는, 단지 질병 또는 질환의 생리학적 상태가 아니라, 질병 또는 질환의 분자적 상태를 포함하는 질병 또는 질환의 상태에 대한 상대적인 표현을 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "종양"은 단일 세포 또는 다수 세포를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "종양"은 조직 부피의 일부일 수 있는 모든 성장이 탈조절된 세포를 언급한다.
본원에서 사용되는 용어 "성장이 탈조절된 세포"는 탈조절된 세포 성장을 특징으로 하는 단일 또는 다수의 암성 세포를 나타낸다. 성장이 탈조절된 세포는 예비-암성 (pre-cancerous) 병변을 포함한 양성 (비암성) 또는 악성 (암성)인 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 생기는 조직 부피를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "암" 및 "암성"은 세포군이 탈조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 언급하거나 기술한다. 이의 예는, 이로 제한됨이 없이, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는, 이로 제한됨이 없이, 편평세포암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 간암, 전립샘암, 외음부암, 갑상샘암, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "양성자 펌프 억제제" (proton pump inhibitor: PPI)는 H+, K+ -ATPase의 억제제로서의 약리학적 활성을 갖는 임의의 치환된 벤즈이미다졸을 의미하며, 이로 제한됨이 없이, 중성 형태 또는 염 형태의 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 돈토프라졸, 페르프라졸 (s-오메프라졸 마그네슘), 하베프라졸, 란소프라졸, 파리프라졸, 및 레미노프라졸, 이들의 단일 에탄티오머 또는 이성질체 또는 에난티오머의 다른 유도체 또는 알칼리 염을 포함한다. 또한, 란소프라졸은 기능적으로는 위벽 세포의 수소/칼륨 아데노신 트리포스페이트 효소 시스템(H+/K+ ATPase, 보다 일반적으로는 위 양성자 펌프)을 비가역적으로 차단함으로써 작용하는 화합물로서 정의된다. 양성자 펌프는 위산 분비의 말기 단계이며, H+ 이온을 위강으로 분비하는데 직접적으로 연관되므로 위산 분비를 억제하기 위한 이상적인 표적이다. 또한, 양성자 펌프 억제제는 화합물 SCH 28080을 포함한다.
"란소프라졸의 유도체 및 동족체"는, 미국 특허 제4,628,098호에 기술되어 있는 바와 같이, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학삭 I]
Figure pct00001

"란소프라졸의 약제학적으로 허용되는 염"은 유리 산 또는 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 약제학적 이용에 허용되는 란소프라졸 유도체의 염을 언급한다. 란소프라졸 유도체의 약제학적으로 허용되는 염은 란소프라졸 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 자연적으로 염기성인 란소프라졸의 유도체는 다양한 무기 및 유기산과 함께 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산부가염을 형성하는 것, 즉 약리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트) 염이다. 또한, 아미노 잔기를 포함하는 란소프라졸의 유도체는, 상술된 산 이외에, 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 자연적으로는 산성인 란소프라졸의 유도체는 다양한 무기 및 유기 염기와 다양한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기염은 무독성 염을 형성하도록 양이온을 제공하는 염기로부터 형성되며, 적합한 양이온은, 이로 제한됨이 없이, 나트륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 검토를 위해 문헌 [참조: Berge et al., J. Pharm. ScL, 66, 1-19 (1977), and REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]을 참조한다.
문구 "치료학적으로 유효한"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기 위한 활성 성분, 예를 들어 란소프라졸의 능력을 언급한다. 비제한적 예는, 이로 제한됨이 없이, 환자에서 종양 크기를 감소시키는 것, 연장된 생존 시간 등을 포함한다.
문구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 활성 성분, 예를 들어 란소프라졸의 양을 포함한다. 본 발명의 화합물은 종양 크기를 감소시키고/시키거나 생존 시간을 연장시키는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 달리, 활성 성분의 치료적 유효량은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하는데 필요한 화합물의 양, 예를 들어 상태와 연관된 증상을 예방하거나 감소시키는 (예를 들어, 최종 목표를 충족시키는) 양이다. 유효량은, 이로 제한됨이 없이, 위 pH 상승, 감소된 위장 출혈, 혈액 수혈 필요의 감소, 개선된 생존율, 보다 신속한 회복, 벽세포 활성화 및 H+, K+ -ATPase 억제 또는 증상의 개선 또는 제거, 및 당업자에 의한 적당한 조치로 선택되는 기타 지시자를 포함한 과도한 유해 부작용을 갖거나 갖지 않는 양을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은 동물 또는 적합한 경우 사람에게 투여될 때 불리한 반응, 알러지 반응 또는 기타 불리한 반응을 초래하지 않는 분자적 실체 및 조성물을 언급한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제, 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 이용은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 어떤 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 부적합한 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서 이의 이용이 고려된다. 또한, 보충적 활성 성분이 조성물에 포함될 수 있다.
모든 적합한 투여 경로가 유효량의 란소프라졸을 대상체에게 제공하는데 사용될 수 있다. 직장, 비경구 (비제한 예로서, 피하, 근육내, 정맥내 포함), 경피, 국소, 경구 투여, 눈 투여, 귀 투여, 코 투여 및 기타 투여 형태가 가능하다. 경구 복용량 형태는 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 용액제, 캡슐제 등을 포함한다.
조성물은 양성자 펌프 억제제의 무수 제형물, 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "현탁액" 및 "용액"은 서로 상호교환가능하며, 치환된 벤즈이미다졸의 용액 및/또는 현탁액을 의미한다.
특정 구체예에서, PPI의 투여 후, 약물은 위강을 통해 흡수되고 혈류를 통해 다양한 종양 세포를 갖는 대상체의 다양한 조직 및 세포로 전달된다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 이는 PPI가 종양 세포와 접촉되고 H/K ATPase 양성자 펌프를 억제함으로써 종양 세포가 H+를 지우는 것 (expunging)을 막는다고 생각된다. 양성자 펌프의 억제는 종양 세포의 세포내 pH를 증가시킬 수 있어, 결국 세포 아폽토시스를 유도한다.
양성자 펌프 억제제, 예를 들어 란소프라졸, 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제 및 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 예를 들어, 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 란소프라졸을 포함하는 약제학적 조성물은 난소암, 림프종, B 림프구 골수종, 호킨스 (Hodgkins) 림프종, 유방암, 백혈구 암, 간암, 난소암, 방광암, 전립샘암, 피부암, 골암, 뇌암, 백혈병 암, 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종암, 신장암 또는 자궁경부암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이들 증상의 치료는 대상체에게 본 발명의 구체예에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 투여함으로써 달성될 수 있다.
란소프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 치환된 벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 복용량 범위는 약 <20 mg/일 내지 약 400 mg/일 이상일 수 있다. 적합한 1일 경구 복용량은 약 20 mg 에소메프라졸, 약 360 mg 오메프라졸, 약 240 mg 판토프라졸, 약 120 mg 라베프라졸, 및, 이로 제한됨이 없이, 하베프라졸, 파리프라졸, 돈토프라졸, 란소프라졸, 페르파르졸 (s-오메프라졸 마그네슘) 및 레미노프라졸을 포함한 기타 PPI의 약리학적으로 동등한 복용량일 수 있다. 달리, 란소프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 치환된 벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 복용량 범위는 약 <10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다.
본 발명의 구체예에 사용되는 양성자 펌프 억제제의 약제학적 조성물은 대상체에게 임의의 형태로 투여될 수 있다. 이는, 예를 들어 코위 (ng) 삽입관 또는 GI관에 놓인 다른 내재하는 관을 통해 용액을 투여함으로써 달성될 수 있다.
용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 동물, 예를 들어 사람 및 개, 고양이, 돼지, 소, 양 및 말과 같은 다른 동물과 같은 영장류를 포함한 모든 포유동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 포유동물, 예를 들어 사람에게 투여될 수 있으며, 또한 다른 포유동물, 예를 들어 수의과 치료가 필요한 동물, 예를 들어 애완 동물 (예: 개, 고양이 등), 농장 동물 (예: 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물 (예: 래트, 마우스, 기니아 피그 등)에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 배양 중인 세포 또는 종양 조직 세포를 포함한다.
하나의 구체예에서, 액상의 경구 약제학적 조성물은 란소프라졸 (PREV ACID®) 및/또는 다른 양성자 펌프 억제제 또는 이의 유도체를 완충제를 포함한 용액과 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 란소프라졸 및/또는 또 다른 양성자 펌프 억제제(들)은 목적하는 최종 란소프라졸 (또는 다른 PPI) 농도를 달성하기 위해 중탄산나트륨 용액과 함께 혼합될 수 있다. 예를 들어, 용액 중의 란소프라졸의 농도는 약 <180 mg/ml 내지 약 300.0 mg/ml 이상의 범위일 수 있다.
하나의 구체예에서, 액상의 경구 약제학적 조성물은 란소프라졸 (PREV ACID®) 및/또는 다른 양성자 펌프 억제제 또는 이의 유도체를 완충제를 포함한 용액과 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 란소프라졸 및/또는 또 다른 양성자 펌프 억제제(들)은 목적하는 최종 란소프라졸 (또는 다른 PPI) 농도를 달성하기 위해 중탄산나트륨 용액과 함께 혼합될 수 있다. 예를 들어, 용액 중의 란소프라졸의 농도는 약 <180 mg/ml 내지 약 300.0 mg/ml 이상의 범위일 수 있다.
중탄산나트륨이 산 분해로부터 PPI를 보호하기 위해 본 발명의 특정 구체예에 사용되는 하나의 완충제이지만, 많은 다른 약한 염기 및 강한 염기 (및 이의 혼합물)이 사용될 수 있다. 이러한 적용 목적상, "완충제"는, PPI와 함께 제형화되거나 (예를 들어 전, 동안 및/또는 후에) 전달될 때 투여되는 PPI의 생물이용성을 보존하기에 충분하게 위산에 의한 PPI의 산분해를 실질적으로 방지하거나 억제하는 기능을 하는 모든 약제학적으로 적합한 약한 염기 또는 강한 염기 (및 이의 혼합물)을 의미한다. 완충제는, 사용되는 경우, 상기한 기능성을 실질적으로 달성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 완충제는 위산의 존재 하에서 약물의 적합한 생물이용성으로 치료 작용을 갖기에 충분하게 위의 pH를 증가시킬 필요가 있다.
따라서, 완충제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 글루코메이트, 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공동침전물, 아미노산과 완충제의 혼합물, 알루미늄 글리시네이트와 완충제의 혼합물, 아미노산의 산염과 완충제의 혼합물, 아미노산의 알칼리염과 완충제의 혼합물을 포함한다. 추가의 완충제는 나트륨 시트레이트, 나트륨 타르타레이트, 나트륨 아세테이트, 탄산나트륨, 다중인산나트륨, 다중인산칼륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 나트륨 아세테이트, 메타인산칼륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 염화칼슘, 수산화칼슘, 칼슘 락테이트, 탄산칼슘, 중탄산칼슘 및 기타 칼슘 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 완충제는 완충제로서 제IA족 금속의 중탄산염을 포함할 수 있으며, 제IA족 금속의 중탄산염, 바람직하게는 중탄산나트륨을 물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 조성물 중의 제IA족 금속의 중탄산염의 농도는 약 5.0% 내지 약 60.0%의 범위일 수 있다. 제IA족 금속의 중탄산염의 농도는 약 7.5% 내지 약 10.0%의 범위일 수 있다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 중탄산나트륨은 염이며, 약 8.4%의 농도로 존재한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 용액에 사용되는 중탄산나트륨 8.4%의 양은 2 mg의 란소프라졸 당 약 1 mEq (또는 mmole)의 중탄산나트륨이며, 2 mg의 란소프라졸 당 약 0.2 mEq (mmole) 내지 5 mEq (mmole)이 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 장용 코팅된 란소프라졸 입자가 사용될 수 있다. 달리, 란소프라졸 분말이 사용될 수 있다. 장용 코팅된 란소프라졸 입자는 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액 (8.4%)와 혼합될 수 있으며, 이는 장용 코팅물을 용해시키고 란소프라졸 용액을 형성한다. 란소프라졸 용액은 표준 시간-방출 란소프라졸 캡슐과 비교하여 약동학적 이점을 제공할 수 있으며, 다음을 포함한다: (a) 장용 코팅된 펠렛을 투여한 후 약 1 내지 3시간과 비교하여, 라소프라졸 용액은 투여 후 보다 신속한 약물 흡수 (약 10 내지 60분)를 제공한다; (b) NaHCO3 용액이 흡수 전 산 분해로부터 란소프라졸을 보호한다; (c) 란소프라졸이 흡수되는 동안 NaHCO3은 제산제로서 작용한다; (d) 용액을, 기존에 존재하는 관, 예를 들어 소구멍 니들 카테터 공급관을 포함한 코위삽입관 또는 기타 공급관 (JeJunal 또는 duodenal)을 통해 막힘 없이 투여할 수 있다.
또한, 다양한 첨가제가 안정성, 멸균성 및 등장성을 향상시키기 위해 본 발명의 용액에 포함될 수 있다. 또한, 항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이트화제 및 추가 완충제, 예를 들어 AMBICIN®를 첨가할 수 있다. 그러나, 미생물적 입증은 이러한 제형이 내재적으로 항미생물 및 항진균 활성을 갖는다는 것을 보인다. 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등은 미생물 작용의 억제를 증진시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 등장화제, 예를 들어 슈가, 염화나트륨 등이 조성물에 포함될 수 있다. 또한, 현탁액으로부터 란소프라졸 또는 다른 PPI 또는 이의 유도체의 침전을 감소시키기 위해 농조화제, 예를 들어 메틸셀룰로즈의 사용이 바람직할 수 있다.
용액은 pH 7 내지 9에서 안정한 향미제 (예: 초콜렛, 루트 비어 또는 수박) 또는 다른 향미제, 및 소포제 (예: 시메티콘 80 mg, Mylicon™)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예는 란소프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제 및 이의 유도체 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 저장에 편리한 형태의 약제학적 조성물을 추가로 포함하며, 조성물이 수용액에 놓이는 경우 조성물은 용해되어 대상체에게 장용 투여에 적합한 현탁물을 생성한다. 약제학적 조성물은 수용액에서의 용해 및 현탁 전에는 고체 형태일 수 있다. 란소프라졸 또는 다른 PPI 및 완충제는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 정제, 캡슐제, 펠렛 또는 과립제로 제형될 수 있다.
생성된 란소프라졸 용액은 수주 동안 실온에서 안정하고 세균 또는 진균의 성장을 억제할 수 있다. 용액은 12개월 동안 이의 효능을 90% 초과로 유지할 수 있다. 완충제와 함께 란소프라졸 또는 다른 PPI를 포함하는 약제학적 조성물을 나중에 목적하는 농도의 란소프라졸 및 완충제를 수득하기 위해 예정량의 수용액에 용해되거나 현탁될 수 있는 고체 형태로 제공함으로써, 생산 비용, 수송 및 저장이 크게 감소될 수 있고 (어떠한 액체도 수송되지 않기 때문 (중량 및 비용 절감)), 고체 형태의 조성물 또는 용액을 동결할 필요가 없다. 일단 혼합 후, 생성된 용액은 시간 경과에 따라 단일 환자 또는 수명의 환자를 위한 복용량을 제공하도록 사용될 수 있다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 제형은 또한 농축 형태, 예를 들어 정제, 현탁 정제 및 거품형성 정제 또는 산제로 제형될 수 있으므로, 물 또는 다른 희석제와 반응시 경구, 장 또는 비경구 투여를 위한 본 발명의 수성 형태가 생성된다.
현탁 정제 이외에, 본원의 고체 제형은 산제, 정제, 캡슐제 또는 다른 적합한 고체 복용량 형태 (예: 펠렛 형태 또는 거품형성 정제, 트로키제 또는 산제)일 수 있으며, 이는 희석제의 존재 또는 섭취 시 본 발명에 따른 용액을 생성한다. 예를 들어, 위 분비물 중의 물 또는 고체 복용량 형태를 삼키기 위해 사용되는 물이 수성 희석제로서 작용할 수 있다.
본원의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 PPI, 예를 들어 란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로, 다른 치료 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따라, 란소프라졸의 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 바륨염이 사용될 수 있다. 염은 결정일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 염은 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]--lH-벤즈이미다졸의 나트륨염 (특히, 결정), (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]--lH-벤즈이미다졸의 칼륨염 (특히, 결정) 등일 수 있다. 추가로, 염은 용매화될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, PPI는 PEG 300과 병용하여 투여될 수 있다. 활성 성분, 예를 들어 란소프라졸을 PEG 300과 혼합한 후 대상체에게 투여할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, PPI, 예를 들어 란소프라졸은 또 다른 화학요법제와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 기타의 화학요법제는, 이로 제한됨이 없이, 알킬화제, 예를 들어 카보플라틴 및 시스플라틴; 질소 머스타드 알킬화제; 니트로소우레아 알킬화제, 예를 들어 카르무스틴 (BCNU); 항대사물, 예를 들어 메토트렉세이트; 퓨린 동족체 항대시물; 피리미딘 동족체 항대사물, 예를 들어 플루오로우라실 (5-FU) 및 겜시타빈; 호르몬 항신생물제, 예를 들어 고세렐린, 류프롤라이드 및 타목시펜; 천연 항신생물제, 예를 들어 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 및 미토마이신; 및 빈카 알칼로이드 천연 항신생물제, 예를 들어 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함한다. 또한, 하기의 약물이 그 자체로는 항신생물제로 간주되지 않을 지라도, PPI 및/또는 또 다른 화학요법제와 병용될 수 있다: 닥티노마이신; 다우노루비신 HCl; 독세탁셀; 독소루비신 HCl; 에포에틴 알파; 에토포시드 (VP-16); 간시클로비어 나트륨; 겐타마이신 설페이트; 인터페론 류프롤라이드 아세테이트; 메페리딘 HCl; 메타돈 HCl; 라니티딘 HCl; 빈블라스틴 설페이트; 및 지도부딘 (AZT).
본원에서 사용되는 문구 "병용 요법"은, 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유리한 효과가 제공되도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서, PPI 억제제, 예를 들어 란소프라졸 및 또 다른 화학요법제를 투여하는 것을 언급한다. 병용의 유리한 효과는, 이로 제한됨이 없이, 치료제의 배합으로부터 발생하는 약동학적 또는 약력학적 공동-작용을 포함한다. 이들 치료제의 병용 투여는 통상적으로 제한된 시간 (통상적으로 선택되는 배합물에 따라 주, 월 또는 년)에 걸쳐 수행된다. 병용 요법은 순차적인 방식 (즉, 각각의 치료제가 상이한 시점에 투여됨)으로 다수 치료제를 투여하는 것, 및 이들 치료제 또는 치료제 중 2개 이상을 실질적으로 동시적 방식으로 투여하는 것을 포함하고자 한다. 실질적인 동시 투여는, 예를 들어 고정된 비율의 각각의 치료제를 갖는 단일 정제 또는 캡슐제 또는 각각의 치료제에 대한 다수의 단일 캡슐제를 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순서적 또는 실질적인 동시 투여는, 이로 제한됨이 없이, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접적 흡수를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 같은 경로 또는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 배합물의 제1 치료제는 정맥내 주사로 투여하고, 배합물의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 달리, 예를 들어 모든 치료제가 경구 투여되거나 모든 치료제가 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
또한, 병용 요법은 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법과 추가로 병용하여 상술된 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 병용 요법이 비-약물 치료를 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 병용에 의해 공동-작용으로부터 유리한 효과가 달성되는 한 모든 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 경우로서, 유리한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 수주 동안 일시적으로 제거될 때도 여전히 달성된다.
배합물의 성분들은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 성분들은 동일한 약제학적으로 허용되는 담체에 존재할 수 있으며 이 경우 동시에 투여된다. 달리, 활성 성분들이 분리된 약제학적 담체, 예를 들어 통상의 경구 복용량 형태에 존재할 수 있어, 이들은 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에 따라, PPI는 종양을 치료하기 위한 약제의 제조시 사용될 수 있다. 예를 들어, 종양 치료용 약제의 제조시 란소프라졸의 사용이 본 발명의 하나의 구체예를 나타낸다.
본 발명은, 설명을 위한 것으로서 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것이 아닌, 하기 실시예에서 더욱 설명된다.
실시예 I
하나의 연구에서, 부착 세포를 180 ㎕ 성장 배지에서의 실험일 전 약 16 내지 24시간에 플레이팅하였다. 실험일에, 플레이팅된 부착 세포를 분석하고, 계수한 후, 현탁 세포를 180 ㎕ 성장 배지에 플레이팅하였다. 10x 란소프라졸 화합물 및 비히클을 제조하였다. 10x 란소프라졸 화합물은 란소프라졸을 100 μM, 30 μM, 10 μM, 3 μM, 및 1 μM의 최종 농도로 희석함으로써 제조하였다. 비히클은 10 μM 란소프라졸에 대해 사용되는 용적과 동등한 PBS 용액을 제조함으로써 제조되었으며, 여기서 1x 용액은 ~0.06% PBS를 구성한다. 10 ㎕의 다양한 10x 란소프라졸 용액 및 비히클을 세포에 가하였다. 세포를 48시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 이어서, 배지를 빨아내었다. 이어서, 세포 현탁액을 10분 동안 1500 RPM으로 회전시켰다. 배지를 서서히 제거하였다. 200 ㎕의 MTT 용액을 성장 배지 중 0.863 mg/ml MTT 농도로 각각의 웰에 가하였다. 세포를 4시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 인큐베이션한 후, 배지를 빨아내었다. 이어서, 세포 현탁물을 포함하는 플레이트를 10분 동안 1500 RPM으로 회전시켰다. 배지를 다중채널 피펫을 사용하여 서서히 제거하였다. 이어서, 100 ㎕의 DMSO를 각각의 웰에 가하였다. 세포를 5분 동안 37 ℃, 5% CO2에서 인큐베이션하고, Dynex Opsys MR 플레이트 판독기를 사용하여 560 nm에서 흡광도를 구하였다. 이러한 절차에 사용된 세포는 하기 세포주였다: IGROV1 (난소암); OVCAR 8 (난소암); ES-2 (난소암); CA0V3 (난소암); OVCAR5 (난소암); SUDHL4 (림프종); RPMI8226 (골수종); RPMI6666 (Hodgkin's 림프종); NC37 (림프종); GDM-1 (백혈병); MC/CAR (전립샘암); DU-145 (전립샘암), J45-01 (백혈병), M0LT3 (백혈병), HUT78, J-감마-1 (백혈병), MCF7 (백혈병), COLO205 (결장암), HL60 클론 15 (백혈병), T47D (유방암), P116 (장암: intestinal cancer), KU812 (백혈병), SW620 (결장암), MK92-M1 (림프종), MV-4-11 (백혈병), HS578T (유방암), HT29 (결장암), HCT 116 (결장암), CAKI-1 (신장암), A549 (폐암), H460 (폐암), A3 (결장암), MDA-MB231 (흑색종), MALME 3M (흑색종), RXF393 (신장암), RS4.11 (백혈병), PC3 (전립샘암), OVCAR3 (난소암), MDA-MB435 (흑색종), HUT102 (림프종), HL60 (백혈병), CCRF-CEM (백혈병), HUT78 (림프종), 786-O (신장암), ACHN (신장암), A498 (신장암), H226 (폐암), H522 (폐암), HOP92 (폐암), SNB19 (뇌암), OVCAR4 (난소암), H9 (림프종), UO-31 (신장암), HH (림프종), DAUDI (백혈병), LOXIMVI (흑색종), NAMALWA (림프종), EKVX (폐암), DOHH2 (림프종), SNB75 (뇌암), SKMEL28 (흑색종), SKMEL5 (흑색종), SKMEL2 (흑색종), M14 (흑색종), UACC 257 (흑색종), H332M (폐암), KM12 (결장암), HCC2998 (결장암), G401 (신장암), RS1184 (림프종), MC116 (백혈병), MOLT4 (백혈병), JM1 (간암), HOP-62 (폐암), HCT-15 (결장암), SF-539 (뇌암), SF295 (뇌암), ST486 (림프종), U251 (뇌암), 및 UACC-62 (흑색종). 도 1a-au, 2a-2o, 6a-6m 에 도시된 바와 같이, 하기 세포주가 유의한 종양 세포 성장 감소를 나타내었다: ES-2, IGROV 1, OVCAR5, OVCAR8, J-감마-1, KU812, NK92MI, 786-O, A498, H522, SNB19, OVCAR4, H9, HH, EKVX, OVCAR5, UACC257, H226, UO-31, NAMALWA, SKMEL28, SKMEL2, M14, H322M, HCC2998, HL60, HT29, A549, RXF393, PC3, H460, RPMI8226, NC37, MC/CAR, SUDHL4, RPMI6666, GDM-1, MOLT3, J45-01, MCF7, HL60 클론 15, P116, SW620, MV-4-11, SKMEL5 (흑색종), DAUDI, DOHH2, HUT102, CCRF-CEM, HUT78, A3, MDA-MB-435, MDA-MB-231, RS4.11, MC116, MOLT4, JMI, HOP-62, HCT-15, SF-539, SF295, ST486, U251, 및 UACC-62.
실시예 II
부착 세포를 180 ㎕ 성장 배지에서의 실험일 전 약 16 내지 24시간에 플레이팅하였다. 실험일에, 플레이팅된 부착 세포를 분석하고, 계수한 후, 현탁 세포를 180 ㎕ 성장 배지에 플레이팅하였다. 10x 란소프라졸 화합물, 비히클 및 화학요법제 칵테일을 제조하였다. 10x 란소프라졸 화합물은 란소프라졸을 100 μM, 30 μM, 10 μM, 3 μM, 및 1 μM의 최종 농도로 희석함으로써 제조하였다. 비히클은 10 μM 란소프라졸에 대해 사용되는 용적과 동등한 PBS 용액을 제조함으로써 제조되었으며, 여기서 1x 용액은 ~0.06% PBS를 구성한다. 화학요법제 칵테일은 벨카드 (Velcade) 용액을 10 μM, 100 μM로, 에토포시드 (Etoposide) 용액을 1 mM 및 20 μM로, 및 탁솔 (Toxol) 용액을 200 μM로 희석시킴으로써 1Ox 용액을 수득하여 제조하였다. 10 ㎕의 다양한 10x 란소프라졸 용액, 화학요법제 칵테일 및 비히클을 세포에 가하였다. 세포를 48시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 이어서, 배지를 빨아내었다. 세포 현탁물을 포함하는 플레이트를 10분 동안 1500 RPM으로 회전시켰다. 배지를 다중채널 피펫을 사용하여 서서히 제거하였다. 이어서, 200 ㎕의 MTT를 성장 배지 중 0.863 mg/ml MTT 농도로 각각의 웰에 가하였다. 세포를 4시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 인큐베이션한 후, 빨아내었다. 세포 현탁물을 포함하는 플레이트를 10분 동안 1500 RPM으로 회전시켰다. 배지를 다중채널 피펫을 사용하여 서서히 제거하였다. 100 ㎕의 DMSO를 각각의 웰에 가하였다. 세포를 5분 동안 37 ℃, 5% CO2에서 인큐베이션하고, Dynex Opsys MR 플레이트 판독기를 사용하여 560 nm에서 흡광도를 구하였다. 이러한 절차에 사용된 세포는 하기 세포주를 포함할 수 있다: IGROVl, OVCAR 8, ES-2, CAOV3, OVCAR5 SUDHL4, RPMI8226, RPMI6666, NC37, GDM-1, MC/CAR, DU-145, J45-01, M0LT3, HUT78, J-GAMMAl, MCF7, COLO205, HL60 클론 15, T47D, P116, KU812, SW620, MK92-M1, MV-4-11, HS578T, HT29, HCT 116, CAKI-1, A549, H460, A3, MDA-MB231, MALME 3M, RXF393, RS4.11, PC3, OVCAR3, MDA-MB435, HUT102, HL60, CCRF-CEM, HUT78, 786-O, ACHN, A498, H226, H522, HO P92, SNB19, OVCAR4, H9, UO-31, HH, DAUDI, LOXIMVI, NAMALWA, EKVX, D0HH2, SNB75, SKMEL28, SKMEL5, SKMEL2, M14, UACC 257, H332M, KM12, HCC2998, G401, 및 RS1184.
실시예 III
이종이식 마우스 모델에 사용하기 위한 JR (횡문근육종), HepG2 (간 암종), SR Liquid 백혈병 (백혈병), RS1184 B 림프종 (림프종), 및 G401 간상 (신장) 암 세포를 JR, HepG2, SR 액상 백혈병, RS1184 B 림프종, 및 G401 간상 종양 세포주로부터 수집하고, 100 ㎕ 용적으로 5×lO6개 세포/누드 마우스에서 피하 주사하였다. 동물을 매주 3회 조사하여 종양의 진행을 측정하고 체중을 측정하였다. 종양이 약 75 내지 150 mm3 크기에 도달했을 때 투여를 시작하였다. 동물들을 무작위로 나누고, 모든 그룹의 평균 종양 중량이 그룹 1 (대조군 - 비히클 그룹)에서의 평균 종양 중량의 15% 이내가 되도록 그룹들에 분포시켰다. ~75 내지 150 mm3 표적 크기에 도달했을 때, 100 mg/kg 농도로 PEG300의 현탁물 중의 유효량의 란소프라졸을 마우스에 투여하였다. 도 4a 내지 4c 및 도 5a 내지 5c에 도시되는 바와 같이, 란소프라졸은 마우스에서 종양 성장을 효과적으로 감소시켰으며, 집단의 수명을 연장시켰다. 란소프라졸은 특히 HepG2, G401, 및 SR 액상 백혈병 종양 세포주로부터 유도되는 종양 세포를 치료하는데 특히 효과적이었다.
실시예 IV
실시예 II 및 실시예 III에서 기술되는 바와 같은 실험을 ATPase 억제제, 예를 들어 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 돈토프라졸, 페르프라졸 (s-오메프라졸 마그네슘), 하베프라졸, 란소프라졸, 파리프라졸, 및 레미노프라졸을 사용하여 수행하였다.
실시예 V
실시예 I에 기술된 바와 같은 실험을 1 μM, 10 μM, 및 100 μM 농도의 란소프라졸, 오메프라졸 및 SCH 28080을 사용하여 수행하였다. 도 3a 내지 3k는 하기 세포주로부터의 종양 세포가 란소프라졸, 오메프라졸, 및 SCH 28080으로 처리될 때의 실험 결과를 나타낸다: IGROV1 (도 3a), OVCAR8 (도 3b), ES-2 (도 3c), CAOV3 (도 3d), OVCAR5 (도 3e), SUDHL4 (도 3f), RPMI8226 (도 3g), RPMI6666 (도 3h), NC37 (도 3i), GDM-1 (도 3j), 및 MC/CAR (도 3k). 도 3e 내지 3i 및 3k 에서 알 수 있는 바와 같이, 100 μM의 란소프라졸이 종양 세포 성장을 감소시키는데 효과적이었다 (오메프라졸은 도 3k에 도시되는 바와 같이 MC/CAR 세포주에 대한 종양 세포 성장을 감소시키는데 효과적이었다). 또한, 10 μM 농도의 란소프라졸, 오메프라졸, 및 SCH28080은 도 3j에 도시되는 바와 같이 GDM-1 세포주의 종양 세포 성장을 감소시키는데 효과적이었다.
실시예 VI
대상체에서 종양 크기를 감소시키기 위해서, 먼저 대상체를 조사하고, 종양을 갖는 지의 여부를 진단하였다. 종양의 진단은 당업자에게 공지된 수단으로 수행하였다. 종양의 진단 시, 약제학적으로 허용되는 조성물을 대상체에게 투여하였다. 약제학적으로 허용되는 조성물은 란소프라졸, 부형제 및 종양을 앓는 대상체에게 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하였다. 대상체가 상승된 위산 생산을 갖지 않는지를 측정하였다. 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공된 설명서에 따라 투여하였다. 설명서는 진단된 종양의 크기를 감소시키기 위해 환자에게 투여되는 약제학적으로 허용되는 조성물의 양을 지시한다. 적합한 투여 시, 진단된 종양의 용적이 감소되었고, 종양의 추가 성장이 세포정지 (cellstatic) 활성을 통해 억제되었으며, 종양 세포가 세포치사 활성을 통해 약제학적으로 허용되는 조성물에 의해 죽었다.
본 발명을 특정 구체예로 기술하였으나, 본 발명은 이의 취지 및 범위 내에서 추가로 변형될 수 있다. 따라서, 본원은 일반 원리를 이용하는 본 발명에 대한 모든 변형, 이용 또는 적응을 포함하고자 한다. 또한, 본원은, 당업자에게 공지되거나 통상적인 실시이며 첨부된 특허청구범위의 범위에 속하는, 본원 기술로부터의 이러한 시도들을 포함한다.
등가물
본 발명은 다양할 수 있으므로 기술된 특정 방법, 프로토콜 및 복용량으로 제한되지 않는다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 단지 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이다.

Claims (17)

  1. 유효량의 양성자 펌프 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 종양 세포에 투여하여 종양 용적을 감소시키는 것을 포함하는, 종양 세포를 죽이는 방법.
  2. 대상체에서 종양을 진단하고;
    양성자 펌프 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을, 종양 크기를 감소시키기에 충분한 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 시 약제학적으로 허용되는 조성물이 위강 바깥쪽의 종양 세포와 서로 작용하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸, SCH 28080, 및 이의 에난티오머, 이성질체, 유리 염기, 염 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 양성자 펌프 억제제를 선택하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여가 종양 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조성물을 1일당 약 180 mg의 란소프라졸의 복용량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 세포가 RPMI8226, NC37, MC/CAR, SUDHL4, RPMI6666, GDM-1, M0LT3, J45-01, MCF7, HL60 클론 15, P116, SW620, MV-4-11, SKMEL5, DAUDI, D0HH2, HUT102, CCRF-CEM, HUT78, A3, MDA-MB-435, MDA-MB-231, RS4.11, ES-2, IGROV 1, OVCAR5, 0VCAR8, J-감마-1, KU812, NK92MI, 786-O, A498, H522, SNB19, OVCAR4, H9, HH, EKVX, 0VCAR5, UACC257, H226, UO-31, NAMALWA, SKMEL28, SKMEL2, M14, H322M, HCC2998, HL60, HT29, A549, RXF393, PC3, H460, MC116, MOLT4, JMI, HOP-62, HCT-15, SF-539, SF295, ST486, U251, 및 UACC-62로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 세포가 암종, 림프종, 모세포종, 골수종, 육종, 백혈병, 편평세포암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평암종, 복막암, 간세포암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 간암, 전립샘암, 외음부암, 갑상샘암, 및 간 암종로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 질환과 연관되는, 방법.
  9. 제1항, 제3항 내지 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여가 양성자 펌프 억제제를 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제인 제2 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 성장이 탈조절된 (deregulated) 세포의 부피는 투여한 지 약 3주 후에 그 크기가 감소되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여시 대상체의 생존율이 위약 투여된 대상체와 비교하여 약 15% 초과인, 방법.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 증가된 위산 생산을 겪지 않는다는 것을 측정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  15. 종양 세포 치료용 약제의 제조에서의, 양성자 펌프 억제제의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸을 포함하는 용도.
  17. 대상체에서 종양을 치료하기 위한 양의 양성자 펌프 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    약제학적으로 허용되는 부형제; 및
    종양을 치료하도록 종양을 앓는 대상체에게 양성자 펌프 억제제를 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 대상체에서 종양 크기를 감소시키는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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