CN102643308A - 一种奥沙利铂结晶化合物及其冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥沙利铂结晶化合物，所述的奥沙利铂结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。所述奥沙利铂结晶化合物溶解性能良好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种奥沙利铂结晶化合物及其冻干粉针剂。
背景技术
奥沙利铂，英文名称：Oxaliplatin，分子式：C8H12N2O4Pt，奥沙利铂（L-OHP）化学名：左旋反式二氨环乙烷草酸铂，是治疗恶性肿瘤铂类抗癌药，临床前药效、药量和毒理研究表明：L-OHP是一种抗痛活性高、毒性小、安全性大的新一代铂类抗癌药物，其结构式：
奥沙利铂是由瑞士Debiopharm公司研制开发的第三代铂类抗癌药物，继顺铂、碳铂后开发的一个新型含铂抗肿瘤药物，是第一种明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗癌药物。它与顺铂抗瘤谱不完全相同，主要作用部位为DNA，通过与DNA形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的。临床主要用于治疗转移性结、直肠癌。在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对大肠癌细胞株，及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤，有显著的抑制作用，与FU有明显的协同作用。与顺铂的药动学有明显差异，在15min内完成全部DNA结合，无蓄积毒性，对肾脏无损害，主要经尿道排泄。注射用奥沙利铂作为第三代铂类抗癌药物，对治疗转移性直肠癌有效，对顺铂耐药的肿瘤细胞也有作用。而且毒副作用（包括胃肠道毒性、肾毒性、神经毒性和耳毒性）比顺铂小得多。该品种临床上用于治疗直肠癌、结肠癌比较多，在抗肿瘤市场占有较高地位。注射用奥沙利铂我国现有规格有50mg和100mg。
靖士侠等人发表了奥沙利铂的药理作用与临床应用（中国医院药学杂志2002年第22卷第3期），其目的是观察奥沙利铂治疗晚期大肠癌临床疗效和安全性。采用的方法：将109例晚期直肠癌病人，随机分为A、B、C3组；其中A组为奥沙利铂单药组。B组为奥沙利铂+FU（氟尿嘧啶）+CF（注射用亚叶酸钙）联合用药组，C组为FU+CF联合用药组。结果：A组部分缓解3例，有效率13.6%；B组部分缓解13例，有效率27.1%；C组部分缓解1例，有效率2.7%。得出结论：注射用奥沙利铂无论加或不加氟尿嘧啶、注射用亚叶酸钙，都对晚期大肠癌有一定疗效。
余邦良等人发表了注射用奥沙利铂的制备及其质量考察（中国药业-制剂技术2006年第15卷第14期），其用甘露醇（作为赋形剂）与主药奥沙利铂制成冻干无菌粉针，并依照注射用奥沙利铂的国家质量标准进行质量考察。其得出的结果与结论：制备工艺比较简单，制成的注射用奥沙利铂无菌冻干品成形好，不易碎，质量符合国家标准。
WO2005020876公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂，使用甘露醇作为冷冻干燥载体，目前奥沙利铂冻干粉针剂中使用大量乳糖作为冷冻干燥载体，而来自动物的乳糖可能使得冻干粉针剂被过滤性病菌污染。甘露醇作为载体则会消除这种被污染的风险，但是注射级别的甘露醇作为冻干载体价格昂贵。
CN101204376A公开了注射用奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法，采用葡萄糖作为载体。
CN101199506A公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于由含有奥沙利铂、甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液的浓度为2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2～20mg/ml。
然而，奥沙利铂在水中溶解性较差，尤其在制备注射剂后，复溶性能较差。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明目的在于提供一种奥沙利铂结晶化合物，所述的奥沙利铂结晶化合物具有良好的溶解性能；
本发明第二目的在于提供上述奥沙利铂结晶化合物制备的冻干粉，所述的冻干粉复溶性能良好，大大提高了患者的用药安全。
为了达到上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种奥沙利铂结晶化合物，所述的奥沙利铂结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。
根据前面所述的奥沙利铂结晶化合物，所述奥沙利铂结晶化合物的制备包括：取奥沙利铂粗品，加入体积为奥沙利铂粗品重量12～14倍的体积比为2：8的水：甲醇溶液，加热至回流；奥沙利铂粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为奥沙利铂粗品重量1.6～2倍的体积比为2.5：7.5的乙醚：异丁醇溶液，所述搅拌为20～25rmp，所述滴加为控制滴加时间3～5分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～20rmp搅拌下10min降温至36～40℃，再转速10～15rmp搅拌下15min降温至15～20℃，静置18～20小时，过滤，用6：4乙醚：异丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的奥沙利铂结晶化合物。
根据前面所述的奥沙利铂结晶化合物，所述水：甲醇溶液体积为奥沙利铂粗品重量的13倍。
根据前面所述的奥沙利铂结晶化合物，搅拌下向滤液滴加的乙醚：异丁醇溶液体积为奥沙利铂粗品重量的1.8倍；加入乙醚：异丁醇溶液时的所述搅拌为23rmp。
根据前面所述的奥沙利铂结晶化合物，所述滴加为控制滴加时间3.5～4分钟匀速滴加。
根据前面所述的奥沙利铂结晶化合物，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至17℃。
一种含有前面所述奥沙利铂结晶化合物的奥沙利铂冻干粉针剂，所述奥沙利铂冻干粉针剂组分包括：权利要求1所述奥沙利铂结晶化合物1份、甘露醇7～12份；优选为奥沙利铂结晶化合物1份、甘露醇8～11份；更优选为奥沙利铂结晶化合物1份、甘露醇9份；所述份为重量份。
一种前面所述奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
（1）称取奥沙利铂结晶化合物和甘露醇；
（2）将甘露醇溶解于注射用水，加入奥沙利铂结晶化合物，搅拌溶解；
（3）用乙酸钠将溶液的pH值调节为6.0～7.0；
（4）补加注射用水至奥沙利铂重量的160倍，混匀；
（5）向溶液中加入奥沙利铂重量0.05%的活性炭，搅拌30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞；
（6）冷冻干燥：
预冻：将搁板温度以0.65～0.75℃/min的速度降至-33℃，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-42～-50℃，保温3～5小时，抽真空至箱内真空度达8～12Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.26～0.36℃/min的速度缓慢升至-4～-1℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；
二次干燥：将搁板温度以0.43～0.63℃/min的速度升至16～20℃，保温1小时，搁板继续以0.25～0.32℃/min的速度升至38～42℃，待制品的温度达33～37℃后，继续保温3～5小时。
根据前面所述的制备方法，步骤（3）所述乙酸钠溶液的浓度为1mol/L；步骤（5）所述脱炭为使用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳；所述一次除菌滤器和二次终端除菌滤器为0.2μm。
根据前面所述的制备方法，步骤（6）预冻将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-46℃；一次干燥将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃；二次干燥将搁板温度以0.53℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.30℃/min的速度升至40℃。
本发明技术方案具有如下优点：所制备的奥沙利铂结晶化合物溶解性能好，溶解后不易析出固体，在制备注射剂后，长时间放置或者在低温下使用不会析出可见固体，用药安全性能大大提高。
附图说明
图1为本发明奥沙利铂结晶化合物X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
取奥沙利铂粗品100g，加入体积为奥沙利铂粗品重量1300ml的体积比为2：8的水：甲醇溶液，加热至回流；奥沙利铂粗品溶清后，加入活性碳0.5倍脱色30min，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为奥沙利铂粗品重量180ml的体积比为2.5：7.5的乙醚：异丁醇溶液，所述搅拌为23rmp，所述滴加为控制滴加时间4分钟左右匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至17℃，静置19小时，过滤，用6：4乙醚：异丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的奥沙利铂结晶化合物97.8g，HPLC含量99.72%，mp172.3～172.8℃。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。
实施例2
取奥沙利铂粗品100g，加入体积为奥沙利铂粗品重量1200ml的体积比为2：8的水：甲醇溶液，加热至回流；奥沙利铂粗品溶清后，加入活性碳0.3倍脱色30min，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为奥沙利铂粗品重量180ml的体积比为2.5：7.5的乙醚：异丁醇溶液，所述搅拌为20rmp，所述滴加为控制滴加时间3.5分钟左右匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速19rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速14rmp搅拌下15min降温至19℃，静置18小时，过滤，用6：4乙醚：异丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的奥沙利铂结晶化合物98.1g，HPLC含量99.51%，mp172.2～173.0℃。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。
实施例3
取奥沙利铂粗品100g，加入体积为奥沙利铂粗品重量1400ml的体积比为2：8的水：甲醇溶液，加热至回流；奥沙利铂粗品溶清后，加入活性碳0.2倍脱色40min，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为奥沙利铂粗品重量160ml的体积比为2.5：7.5的乙醚：异丁醇溶液，所述搅拌为20rmp，所述滴加为控制滴加时间5分钟左右匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速20rmp搅拌下10min降温至37℃，再转速15rmp搅拌下15min降温至15℃，静置19小时，过滤，用6：4乙醚：异丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的奥沙利铂结晶化合物95.2g，HPLC含量99.74%，mp172.2～172.7℃。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。
实施例4
取奥沙利铂粗品100g，加入体积为奥沙利铂粗品重量1300ml的体积比为2：8的水：甲醇溶液，加热至回流；奥沙利铂粗品溶清后，加入活性碳0.3倍脱色40min，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为奥沙利铂粗品重量200ml的体积比为2.5：7.5的乙醚：异丁醇溶液，所述搅拌为25rmp，所述滴加为控制滴加时间4分钟左右匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15rmp搅拌下10min降温至40℃，再转速10rmp搅拌下15min降温至19℃，静置20小时，过滤，用6：4乙醚：异丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的奥沙利铂结晶化合物98.0g，HPLC含量99.48%，mp172.1～172.9℃。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。
实施例5
取奥沙利铂粗品100g，加入体积为奥沙利铂粗品重量1400ml的体积比为2：8的水：甲醇溶液，加热至回流；奥沙利铂粗品溶清后，加入活性碳0.4倍脱色30min，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为奥沙利铂粗品重量170ml的体积比为2.5：7.5的乙醚：异丁醇溶液，所述搅拌为21rmp，所述滴加为控制滴加时间3.5分钟左右匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速16rmp搅拌下10min降温至39℃，再转速14rmp搅拌下15min降温至16℃，静置18小时，过滤，用6：4乙醚：异丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的奥沙利铂结晶化合物96.2g，HPLC含量99.67%，mp172.2～172.7℃。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。
实施例6
1.称取50g实施例1制备的奥沙利铂和350g甘露醇；
2.于配液罐中加入6000ml注射用水、350g甘露醇，再加入50g奥沙利铂，充分搅拌溶解；
3.用1mol/L的乙酸钠将溶液的pH值调节为6.0；
4.补加注射用水定容至8000ml，混匀；
5.向澄明溶液中加入0.05%的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
6.滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：将搁板温度以0.68℃/min的速度降至-33℃，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-45℃，保温4小时，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；
一次干燥阶段：将搁板温度以0.29℃/min的速度缓慢升至-3℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时。
二次干燥阶段：将搁板温度以0.48℃/min的速度升至17℃，保温1小时，搁板继续以0.28℃/min的速度升至38℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温4小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例7
1.称取实施例1产品50g奥沙利铂和450g甘露醇；
2.于配液罐中加入6000ml注射用水、450g甘露醇，再加入50g奥沙利铂，充分搅拌溶解；
3.用1mol/L的乙酸钠将溶液的pH值调节为6.5；
4.补加注射用水定容至8000ml，混匀；
5.向澄明溶液中加入0.05%的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
6.滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-33℃，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-48℃，保温4小时，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；
一次干燥阶段：将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时。
二次干燥阶段：将搁板温度以0.53℃/min的速度升至17℃，保温1小时，搁板继续以0.30℃/min的速度升至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温4小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例8
1.称取50g实施例1制备的奥沙利铂和600g甘露醇；
2.于配液罐中加入6000ml注射用水、600g甘露醇，再加入50g奥沙利铂，充分搅拌溶解；
3.用1mol/L的乙酸钠将溶液的pH值调节为7.0；
4.补加注射用水定容至8000ml，混匀；
5.向澄明溶液中加入0.05%的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
6.滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：将搁板温度以0.75℃/min的速度降至-33℃，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-50℃，保温4小时，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达10pa左右；
一次干燥阶段：将搁板温度以0.36℃/min的速度缓慢升至-1℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时。
二次干燥阶段：将搁板温度以0.60℃/min的速度升至20℃，保温1小时，搁板继续以0.32℃/min的速度升至42℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温4小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例9
1.称取50g实施例2制备的奥沙利铂和450g甘露醇；
2.于配液罐中加入6000ml注射用水、450g甘露醇，再加入50g奥沙利铂，充分搅拌溶解；
3.用1mol/L的乙酸钠将溶液的pH值调节为6.5；
4.补加注射用水定容至8000ml，混匀；
5.向澄明溶液中加入0.05%的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
6.滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：将搁板温度以0.65℃/min的速度降至-33℃，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-42℃，保温3小时，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达8pa左右；
一次干燥阶段：将搁板温度以0.26℃/min的速度缓慢升至-4℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温5小时。
二次干燥阶段：将搁板温度以0.43℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.32℃/min的速度升至40℃，待二次干燥中的制品的温度达37℃后，继续保温5小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
实施例10
1.称取50g实施例4制备的奥沙利铂和450g甘露醇；
2.于配液罐中加入6000ml注射用水、450g甘露醇，再加入50g奥沙利铂，充分搅拌溶解；
3.用1mol/L的乙酸钠将溶液的pH值调节为7.0；
4.补加注射用水定容至8000ml，混匀；
5.向澄明溶液中加入0.05%的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，所得滤液至药液瓶内，取上述药液测定半成品含量、pH值，并进行内毒素检查，合格后根据药液浓度确定灌装量，供灌装用；
6.滤液分装，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：将搁板温度以0.75℃/min的速度降至-33℃，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-45℃，保温5小时，打开箱阱阀，抽真空至箱内真空度达8pa左右；
一次干燥阶段：将搁板温度以0.36℃/min的速度缓慢升至-2℃，保温，待一次干燥中的制品的冰晶完全消失后，继续保温4小时。
二次干燥阶段：将搁板温度以0.63℃/min的速度升至20℃，保温1小时，搁板继续以0.25℃/min的速度升至38℃，待二次干燥中的制品的温度达34℃后，继续保温3小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
本发明还提供了如下试验例，以对本发明产品进一步说明：
试验例1，本试验例检测了本发明所提供的奥沙利铂结晶化合物的溶解稳定性。
参照中国药典2005版第II部附录IXB澄清度检查法。使用上海黄海药检仪器有限公司的SC系列澄清度检测仪。
照度范围：1000-4000LX；时限范围：1-99S任意设定；功率：30W（单面）；灯管：20W（专用荧光灯）。
取检测样品1g，室温溶解于100ml注射用水中，使用KJ-202型振荡器以1000次/分钟振荡1分钟，静置，定时检查澄清度，结果如下：
表1澄清度检查（室温）
表2澄清度检查（15℃）
其中样品1为实施例6产品，样品2为实施例9产品，样品3为实施例10产品；
样品4为按照如下方法制备：取与实施例1同批次来源的奥沙利铂粗品10g，溶于1000ml的90℃热水中，搅拌下加入1.6L乙醇，冷却至15℃，真空干燥，得样品4，反复重结晶至HPLC含量99.7%，然后按照实施例6方法制备冻干粉；
样品5为按照如下方法制备：取与实施例1同批次来源的奥沙利铂粗品10g，溶于1000ml的90℃热水中，搅拌下加入1.6L甲醇，冷却至15℃，真空干燥，得样品5，反复重结晶至HPLC含量99.71%，然后按照实施例6方法制备冻干粉；
样品6为按照如下方法制备：取与实施例1同批次来源的奥沙利铂粗品10g，溶于1000ml的90℃热水中，搅拌下加入1.6L正丙醇，冷却至15℃，真空干燥，得样品6，反复重结晶至HPLC含量99.68%，然后按照实施例6方法制备冻干粉；
样品7为按照如下方法制备：取与实施例1同批次来源的奥沙利铂粗品10g，溶于1600ml的室温的水中，搅拌2h，过滤，滤液减压浓缩至160ml，过滤，真空干燥，得样品7，反复重结晶至HPLC含量99.62%，然后按照实施例6方法制备冻干粉；
样品8为按照如下方法制备：取与实施例1同批次来源的奥沙利铂粗品10g，溶于1000ml的90℃热水中，搅拌下加入1.6L异丙醇，冷却至15℃，真空干燥，得样品8，反复重结晶至HPLC含量99.68%，然后按照实施例6方法制备冻干粉。
本实验说明，本发明提供的奥沙利铂结晶化合物溶解稳定性好，不容易析出固体，长时间放置澄清度仍小于0.5号浊度标准液。而按照现有技术普通方法重结晶的晶体溶解后放置72小时即不符合要求。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
Claims (10)
1.一种奥沙利铂结晶化合物，其特征在于，所述的奥沙利铂结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的奥沙利铂结晶化合物，其特征在于，所述奥沙利铂结晶化合物的制备包括：取奥沙利铂粗品，加入体积为奥沙利铂粗品重量12～14倍的体积比为2：8的水：甲醇溶液，加热至回流；奥沙利铂粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为奥沙利铂粗品重量1.6～2倍的体积比为2.5：7.5的乙醚：异丁醇溶液，所述搅拌为20～25rmp，所述滴加为控制滴加时间3～5分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～20rmp搅拌下10min降温至36～40℃，再转速10～15rmp搅拌下15min降温至15～20℃，静置18～20小时，过滤，用6：4乙醚：异丁醇溶液洗涤，干燥，得到所述的奥沙利铂结晶化合物。
3.根据权利要求2所述的奥沙利铂结晶化合物，其特征在于，所述水：甲醇溶液体积为奥沙利铂粗品重量的13倍。
4.根据权利要求2所述的奥沙利铂结晶化合物，其特征在于，搅拌下向滤液滴加的乙醚：异丁醇溶液体积为奥沙利铂粗品重量的1.8倍；加入乙醚：异丁醇溶液时的所述搅拌为23rmp。
5.根据权利要求2所述的奥沙利铂结晶化合物，其特征在于，所述滴加为控制滴加时间3.5～4分钟匀速滴加。
6.根据权利要求2所述的奥沙利铂结晶化合物，其特征在于，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至17℃。
7.一种含有权利要求1所述奥沙利铂结晶化合物的奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于，所述奥沙利铂冻干粉针剂组分包括：权利要求1所述奥沙利铂结晶化合物1份、甘露醇7～12份；优选为奥沙利铂结晶化合物1份、甘露醇8～11份；更优选为奥沙利铂结晶化合物1份、甘露醇9份；所述份为重量份。
8.一种权利要求7所述奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）称取奥沙利铂结晶化合物和甘露醇；
（2）将甘露醇溶解于注射用水，加入奥沙利铂结晶化合物，搅拌溶解；
（3）用乙酸钠将溶液的pH值调节为6.0～7.0；
（4）补加注射用水至奥沙利铂重量的160倍，混匀；
（5）向溶液中加入奥沙利铂重量0.05%的活性炭，搅拌30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞；
（6）冷冻干燥：
预冻：将搁板温度以0.65～0.75℃/min的速度降至-33℃，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再降温至-42～-50℃，保温3～5小时，抽真空至箱内真空度达8～12Pa；
一次干燥：将搁板温度以0.26～0.36℃/min的速度缓慢升至-4～-1℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；
二次干燥：将搁板温度以0.43～0.63℃/min的速度升至16～20℃，保温1小时，搁板继续以0.25～0.32℃/min的速度升至38～42℃，待制品的温度达33～37℃后，继续保温3～5小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述乙酸钠溶液的浓度为1mol/L；步骤（5）所述脱炭为使用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳；所述一次除菌滤器和二次终端除菌滤器为0.2μm。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）预冻将搁板温度以0.70℃/min的速度降至-46℃；一次干燥将搁板温度以0.30℃/min的速度缓慢升至-2℃；二次干燥将搁板温度以0.53℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.30℃/min的速度升至40℃。
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Denomination of invention: A crystalline compound of oxaliplatin and its freeze-dried powder injection Effective date of registration: 20230920 Granted publication date: 20140507 Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd. Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980057940 |
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