CN104940151A - 一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物，属于医药技术领域。该组合物包括奥沙利铂和赋形剂，所述的赋形剂为海藻糖，所述的奥沙利铂为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的奥沙利铂，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

Description

一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物。

背景技术

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5- 氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性，也没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA 形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经氟脲嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。

目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质，这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合物在贮存过程中会发生化学变化如氧化，分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积，决定注射用奥沙利铂有效期的主要因素也是贮存过程中杂质总量的增长。

奥沙利铂在水中的稳定性均较较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH 铂、二水DACH 铂二聚物和铂类杂质，这些杂质显然会带来较大毒副作用。因此，通过筛选合适的赋形剂及用量，从而制备出稳定性较高的奥沙利铂制剂成为人们研究的方向。

奥沙利铂的冻干粉针中都添加辅助冻干的赋形剂，原研公司和国内厂家都选择乳糖作为赋形剂。乳糖是从乳清中提取，属动物来源，会有杂蛋白残留，增加了患者过敏风险。因此，如果有更安全的辅料替代乳糖甚至不用辅料将有效地提高最终产品的安全性。

中国专利CN101199506B公开了一种奥沙利铂注射剂，其由奥沙利铂、甘露醇和枸橼酸的水溶液冻干制得。由于奥沙利铂的低溶解性，导致本品的冻干体积较大，虽然进行了方法优化，但仍难以避免甘露醇作为支撑剂冻干时容易出现的掉底、裂瓶等现象，且发明中加入枸橼酸，与原研产品的氢氧化钠和盐酸比较，并不具有任何优势。

中国专利CN101461801B公开了一种注射用奥沙利铂组合物及其冻干方法，其配制过程中使用了0.05%活性炭，试验发现，活性炭对奥沙利铂的吸附作用达10%以上，造成了药物的大量损失，且活性炭中的金属离子等杂质也成为药物不稳定的因素之一；其公开的冻干工艺为常规工艺，难以规避乳糖共晶点低，冻干周期长且冻干产品外形萎缩的难题。

中国专利CN103230371A公开了一种含有注射用奥沙利铂的冻干方法，在预冻过程中使用梯度降温的方法，但该方法依然难以解决乳糖共晶点低，冻干时间长，冻干后产品萎缩等系列难题。

综上所述，在控制注射用奥沙利铂配制稳定性、冻干工艺优化方面，现有技术均存在一定局限性，中国专利CN101199506B试图以甘露醇取代原研的乳糖，却带来了裂瓶等难题，且枸橼酸的加入为产品带来了未知的风险；中国专利CN101461801B活性炭的加入和常规的冻干技术，均难以获得最佳的注射用奥沙利铂。CN103230371A虽然对冻干工艺进行了优化，使用了预冻梯度降温，却依然难以解决产品共晶点低、冻干困难的难题。

同时，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备冻干粉针剂后，吸湿能力变强，流动性变差，容易吸潮变质并且出现装量差异。因此如果能控制好奥沙利铂杂质、水分的量，将有效地提高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延长产品的有效期，从而降低销售成本。

基于此，本发明人从原料药奥沙利铂入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的奥沙利铂晶体化合物，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物。

为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物，包括奥沙利铂和赋形剂，其特征在于，所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，所述组合物由5重量份的奥沙利铂、6.5-8.5重量份的赋形剂组成。

作为优选，所述组合物由5重量份的奥沙利铂、7.5重量份的赋形剂组成。

所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为海藻糖；

所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-10℃保温冻干15 小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。

本发明组合物中的奥沙利铂晶体的制备方法包括以下步骤：

1）取奥沙利铂粗品，加入35℃的体积为奥沙利铂重量15倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中；

2）奥沙利铂粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在1.0KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为奥沙利铂重量8倍的四氯化碳和乙醚的混合溶剂，四氯化碳和乙醚的体积比为3:2.5,至结晶析出；

4）关闭超声场，以10℃/小时的速度降温至0℃，静置3.5小时，过滤，洗涤， 40℃、减压干燥得到所述的奥沙利铂化合物晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的奥沙利铂新晶型，该奥沙利铂晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的奥沙利铂晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：奥沙利铂晶体的制备

1）取奥沙利铂粗品，加入35℃的体积为奥沙利铂重量15倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中；

2）奥沙利铂粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在1.0KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为奥沙利铂重量8倍的四氯化碳和乙醚的混合溶剂，四氯化碳和乙醚的体积比为3:2.5,至结晶析出；

4）关闭超声场，以10℃/小时的速度降温至0℃，静置3.5小时，过滤，洗涤， 40℃、减压干燥得到所述的奥沙利铂化合物晶体。

制备得到的奥沙利铂晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：奥沙利铂冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表1

表1 奥沙利铂冻干粉针剂组合物处方

取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-10℃保温冻干15 小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。

实施例3：奥沙利铂冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表2

表2 奥沙利铂冻干粉针剂组合物处方

 取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-10℃保温冻干15 小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。

实施例4：奥沙利铂冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表3

表3 奥沙利铂冻干粉针剂组合物处方

 取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-10℃保温冻干15 小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。

试验例1：引湿性试验

本试验例考察了本发明提供的奥沙利铂化合物晶体的引湿性，本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩJ药物引湿性试验指导原则进行，结果见表4。

表4引湿性试验结果

其中，样品1是实施例1产品；

样品2是实施例2产品；

样品3是实施例3产品；

样品4是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品5是参照专利CN100372858C实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品6是市售奥沙利铂原料药，产自江苏奥赛康药业股份有限公司。

从表4可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂水合物晶体的引湿增重百分率小，吸湿性小。

对本发明其它实施例所制备的奥沙利铂化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2：流动性试验

本实验例考察了本发明提供的奥沙利铂化合物晶体的流动性。

本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表5，休止角越大，流动性越差。

表5 流动性试验结果

其中，样品1-3是实施例1制得的3批产品；

样品4是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品5是参照专利CN100372858C实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品6是市售奥沙利铂原料药，产自江苏奥赛康药业股份有限公司。

从表5可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。

实验例3：复溶性检测试验

具体操作：取供试品1支，加入注射用水10ml，立即开始记录时间，缓慢转动（0.5-1 圈/ 秒，间隔2 秒），当内容物完全溶解时，记录停止时间，应没有可见的不溶物；另取5支供试品重复操作，平均溶解时间（n=6）不得过3 分钟；每支供试品的溶解时间不得过平均溶解时间的3 倍。同时按药典方法检测可见异物及不溶性微粒。将实施例2、3、4、市售对比1、2 按上述方法进行检测，结果如下表6。

表6 复溶性检测试验结果

根据表6得出结论：本发明冻干后产品在复溶时间、可见异物与不溶性微粒指标明显优于市售产品。

实验例4：长期试验

取样品，按市售包装，在长期试验（温度25℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置4年后，检测水分、杂质含量，结果如下表7。

表7：4 年后三批样品检验结果

从表7可以看到，本发明实施例2、3、4产品在温度25±2℃、相对湿度65±5%放置4 年后，杂质和水分指标上明显优于市售及现有技术产品，且稳定性能更好。

上述试验表明本发明新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

Claims (6)

1.一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物，其特征在于，包括奥沙利铂和赋形剂，所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，由5重量份的奥沙利铂、6.5-8.5重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，由5重量份的奥沙利铂、7.5重量份的赋形剂组成。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法包括以下步骤：取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于，所述赋形剂为海藻糖。

6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-10℃保温冻干15 小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。