CN105055347A - 一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。所述的组合物包括奥沙利铂和赋形剂。所述的赋形剂为低分子右旋糖苷，所述的奥沙利铂为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的奥沙利铂，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

Description

一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂。

背景技术

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性，也没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌，对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经氟脲嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。

目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质，这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合物在贮存过程中会发生化学变化如氧化，分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积，决定注射用奥沙利铂有效期的主要因素也是贮存过程中杂质总量的增长。

奥沙利铂在水中的稳定性均较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH铂、二水DACH铂二聚物和铂类杂质。其中草酸因其本身具有毒性，是欧洲药典奥沙利铂原料药标准中明确控制的杂质之一，在中国药典2010年第一增补本标准规定中对草酸也有控制：不得过奥沙利铂标示量的0.20%。因此，成品中水分含量的微小差别也会对产品的有效期产生显著的影响，成品中的残余水分为化学变化的发生提供了反应介质。

现有产品的质量标准中，杂质总量是一个重要的指标，因此，在药品质量中对杂质总量有严格的要求，比如国家食品药品监督管理局的国家药品标准（WS1-（X-090）-2003Z）中将有关物质限定在“各杂质峰面积的总和，不得大于对照品溶液主成分峰的峰面积的1.0%”。在进口药品注册标准中（标准号：JX20020117）规定“杂质的总量不得过奥沙利铂标示量的1.0%”。

同时，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备冻干粉针剂后，吸湿能力变强，流动性变差，容易吸潮变质并且出现装量差异。因此如果能控制好奥沙利铂杂质、水分的量，将有效地提高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延长产品的有效期，从而降低销售成本。

本发明人从奥沙利铂固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的奥沙利铂晶体化合物，该奥沙利铂化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，包括奥沙利铂和赋形剂，所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的奥沙利铂、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的奥沙利铂、0.6重量份的的赋形剂组成。

作为优选，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

作为优选，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

作为优选，所述调节pH为6.0-8.0。

本发明组合物中的奥沙利铂晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将奥沙利铂粗品加入到体积为奥沙利铂重量的6倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为奥沙利铂重量8倍的水、丙酮、甲醚的混合溶液，水、丙酮、甲醚的体积比为3:1:3，搅拌速度为180转/分钟，加入速度为90毫升/分钟；

（3）水、丙酮、甲醚的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到奥沙利铂化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的奥沙利铂新晶型，该奥沙利铂晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该奥沙利铂化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的奥沙利铂晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：奥沙利铂晶体的制备

（1）将奥沙利铂粗品加入到体积为奥沙利铂重量的6倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为奥沙利铂重量8倍的水、丙酮、甲醚的混合溶液，水、丙酮、甲醚的体积比为3:1:3，搅拌速度为180转/分钟，加入速度为90毫升/分钟；

（3）水、丙酮、甲醚的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到奥沙利铂化合物。

制备得到的奥沙利铂晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：奥沙利铂冻干粉针剂的制备

处方：以重量份计，实施例1制得的奥沙利铂晶型化合物0.8重量份，低分子右旋糖苷0.4重量份。

取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例3：奥沙利铂冻干粉针剂的制备

处方：以重量份计，实施例1制得的奥沙利铂晶型化合物0.8重量份，低分子右旋糖苷0.6重量份。

取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例4：奥沙利铂冻干粉针剂的制备

处方：以重量份计，实施例1制得的奥沙利铂晶型化合物0.8重量份，低分子右旋糖苷0.8重量份。

取本发明奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

试验例1：引湿性试验

本试验例考察了本发明提供的奥沙利铂化合物晶体的引湿性，本实验按照中国药典2010版第二部附录XIXJ药物引湿性试验指导原则进行，结果见表1。

表1引湿性试验结果

其中，样品1是实施例1产品；

样品2是实施例2产品；

样品3是实施例3产品；

样品4是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品5是参照专利CN100372858C实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品6是市售奥沙利铂原料药，产自江苏奥赛康药业股份有限公司。

从表1可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂水合物晶体的引湿增重百分率小，吸湿性小。

对本发明其它实施例所制备的奥沙利铂化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2：流动性试验

本实验例考察了本发明提供的奥沙利铂化合物晶体的流动性。

本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表2，休止角越大，流动性越差。

表2流动性试验结果

其中，样品1-3是实施例1制得的3批产品；

样品4是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品5是参照专利CN100372858C实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；

样品6是市售奥沙利铂原料药，产自江苏奥赛康药业股份有限公司。

从表2可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。

实验例3：复溶性检测试验

具体操作：取供试品1支，加入注射用水10ml，立即开始记录时间，缓慢转动（0.5-1圈/秒，间隔2秒），当内容物完全溶解时，记录停止时间，应没有可见的不溶物；另取5支供试品重复操作，平均溶解时间（n=6）不得过3分钟；每支供试品的溶解时间不得过平均溶解时间的3倍。同时按药典方法检测可见异物及不溶性微粒。将实施例2、3、4、市售对比1、2按上述方法进行检测，结果如下表3。

表3复溶性检测试验结果

根据上表得出结论：本发明冻干后产品在复溶时间、可见异物与不溶性微粒指标明显优于市售产品。

实验例4：长期试验

取样品，按市售包装，在长期试验（温度25℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置4年后，检测水分、杂质含量，结果如下表4。

表4经过4年后三批样品检验结果

从表4可以看到，本发明实施例2、3、4产品在温度25±2℃、相对湿度65±5%放置4年后，杂质和水分指标上明显优于市售及现有技术产品，且稳定性能更好。

上述试验表明本发明新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

Claims (8)

1.一种治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，包括奥沙利铂和赋形剂，其特征在于：所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，由0.8重量份的奥沙利铂、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求2所述的治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，由0.8重量份的奥沙利铂、0.6重量份的的赋形剂组成。

4.根据权利要求1-3任一所述的治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

取奥沙利铂化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为奥沙利铂重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

5.根据权利要求1-3任一所述的治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

6.根据权利要求4所述的治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

7.根据权利要求4所述的治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述调节pH为6.0-8.0。

8.根据权利要求1所述的治疗转移性结直肠癌的药物奥沙利铂组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述奥沙利铂的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将奥沙利铂粗品加入到体积为奥沙利铂重量的6倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为奥沙利铂重量8倍的水、丙酮、甲醚的混合溶液，水、丙酮、甲醚的体积比为3:1:3，搅拌速度为180转/分钟，加入速度为90毫升/分钟；

（3）水、丙酮、甲醚的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到奥沙利铂化合物。