CN102190644B - 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 - Google Patents
手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102190644B CN102190644B CN2011100805257A CN201110080525A CN102190644B CN 102190644 B CN102190644 B CN 102190644B CN 2011100805257 A CN2011100805257 A CN 2011100805257A CN 201110080525 A CN201110080525 A CN 201110080525A CN 102190644 B CN102190644 B CN 102190644B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hydroxyl
- acid
- methyl
- chirality
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LQUSVSANJKHVTM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3h-pyridin-4-one Chemical class OC1C=NC=CC1=O LQUSVSANJKHVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N propylhydrazine Chemical compound CCCNN UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 19
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 7
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FDZLGHXZXVRVAM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1C=CN=CC1OCC1=CC=CC=C1 FDZLGHXZXVRVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 abstract 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000745 ion overload Effects 0.000 abstract 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 abstract 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 18
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 18
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 7
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 7
- 0 *C(CO)N(C=CC1=O)C(*)=C1O Chemical compound *C(CO)N(C=CC1=O)C(*)=C1O 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940024583 exjade Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- ADMJILKIAXTGPL-FHAQVOQBSA-N (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoic acid butan-1-ol Chemical compound C(CCC)O.N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O ADMJILKIAXTGPL-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 2
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940025452 ferriprox Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- BPRLFHULRNWCCC-LOACHALJSA-N CC(N([C@@H](CCO)CC1C=CC=CCC1)C=CC1=O)=C1O Chemical compound CC(N([C@@H](CCO)CC1C=CC=CCC1)C=CC1=O)=C1O BPRLFHULRNWCCC-LOACHALJSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010248 tubular secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明属药物合成与生物效用专利,旨在开发具有药用价值的全新手性3-羟基吡啶-4-酮类铁离子(III)螯合剂,该类化合物对于体内铁元素过量积累所致的毒性症状,如地中海贫血和其他依赖长期大量输血的疾病,以及局部组织内铁离子过量积累所造成的损伤具有特别的药用价值。
背景技术
许多人类和兽类的疾病都和体内过量积累的金属元素元素有关,如铁元素,在这些疾病中,过量的铁元素会在各种组织中积累,这被称为铁过量症, 之前被称为铁质沉着出血症。过量的铁元素主要有以下来源,1)长期大量输血,2)由于贫血等疾病刺激胃肠道吸收过量的铁元素。重复大量输血对于某些严重的贫血病人来说是很有必要的,例如β型重症地中海贫血,以及其他需要输血治疗的贫血症。经胃肠道吸收过量铁元素的情况通常发生在血色病人身上,抑或是某些不需要输血的贫血症,如中度地中海贫血。铁过量症若不经治疗可导致严重的组织损伤,特别是肝脏,心脏和内分泌脏器,最终可致死。铁离子螯合剂可以移走并清除脏器中过量的铁元素,缓解相应的病症和降低致死率。
去铁胺(DFO)是长期以来被公认为有效的铁离子螯合剂。但在治疗上述疾病中,其最大的劣势在于DFO及其盐类的口服吸收能力很弱。因此,采取慢速静脉注射给药的方法(8~12小时/天),病人在接受治疗是需要佩戴一个便携给药装置,比如将注射针筒装在一个机械推压器上。此种方法不但不方便,并且成本昂贵,很大程度上限制了DFO的普及使用,尤其是对于地中海贫血频发地区,如地中海沿岸、中东、印度以及东南亚,对于世界范围内的疟疾以及一些非洲国家镰状细胞性贫血症的治疗也无推动作用,而这些疾病对于上述地区的人口来说是很严重的问题。
DFO.
UK Patent
No. 2, 13, 807,US Patent No. 4, 585, 780及其他诸多科研文献描述了3-羟基吡啶-4-酮类衍生物用于治疗多种铁过量疾病,尤其针对一些病理性症状,如地中海贫血症,镰刀状红细胞贫血,小儿再生障碍性贫血以及自发性血色素沉着症,通常前三种疾病的治疗是通过多次输血。3-羟基吡啶-4-酮类衍生物,特别是CP20(商品名Ferriprox)除了可用于全身性铁过量症,还可用于治疗某些局部铁元素过量分布,尽管病人并未表现出全身性铁过量,例如,抑制某些神经退行性疾病和肿瘤疾病中由过量铁离子介导的自由基反应。CP20最大的缺陷在于其3位羟基在体内易被糖苷化,使其半衰期很短(约2至3小时),因此给药剂量大,相应的毒副作用也比较明显。
Ferriprox
US Patent
No. 6, 465, 504描述了一系列3,5-二苯基-1,2,4-三氮唑类化合物,其中已上市的有Exjade(商品名),它对铁(III)离子具有很强的亲和性,但是由于其活性基团含有两个氧负离子,以及含有一个羧基;同时它又是三齿配体,在螯合铁(III)离子时形成Fe-L2型配合物,其自身带三个单位负电荷,这非常不利于其从细胞/组织内排出。除此之外,由于其活性基团包含一个具有孤对电子的氮原子,Exjade对体内的锌元素平衡会造成影响,同时,由于其两个酚羟基位置不同(形成类似于顺/反异构的分子内氢键结构),它可与多个锌离子络合形成大分子量的聚合物,同样不利于从细胞内排出。
Exjade
手性药物的吸收、分布、代谢和排泄在很大程度上都跟其手性中心的立体结构有关。对于药物吸收,经过主动转运机制进入体内的手性药物一般通过特殊的运载蛋白进入到细胞内,而这些蛋白质对于对映体分子的识别能力不同,造成对映体之间的吸收差异;对于手性药物的分布,血浆蛋白结合作用和组织结合作用都有不同程度的立体选择性,使得对映体之间产生体内分布差异;药物代谢的立体选择性系指底物被生物转化时,对映体之间被生物系统代谢的途径和速率不同,其中一个对映体可能呈优势代谢,因此它对于药物的体内转化和半衰期等指标具有重要意义;经肾小球过滤和肾小管分泌与重吸收对手性药物的清除,具有立体选择性,而肾小球的滤过速率又与药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关,因此对映体的排泄方式(尿液/粪便百分比)和速率也有差异。
与此同时,一对对映体与其配体的相互作用可存在有质的差异(有或无)或量的不同(强或弱),由此对映体之间的活性表现各异,在选择药用的某一对映体时,通常应全面考察一对对映体的药理活性、毒性和药代动力学等性质,综合加以判断。因此,本发明所包含的一系列手性3-羟基吡啶-4-酮衍生物对于体内排铁过程具有重要作用。
许多口服3-羟基吡啶-4-酮类衍生物的药效受制于3-羟基部分的代谢反应,即被快速糖苷化(参见反应式 1)。糖苷化后的羟基吡啶酮丧失螯合铁(III)离子的能力,而在吡啶环的烷基取代部分上引入羟基则可以有效地抑制该类化合物的糖基化反应。除此之外, 3-羟基吡啶-4-酮类衍生物的油水分配系数对其体内分布和毒性作用有很大的影响。因此我们设计的化合物在手性位点上引入不同大小的烷基,以达到调节化合物脂溶性的目的,例如化合物IV-b的手性位点所连的是苄基,而化合物IV-a所连的是甲基,因而化合物IV-b的亲脂性相对更强,更容易穿过各种组织的细胞膜和关键屏障,如血脑屏障和胎盘屏障,从而影响其体内分布。同时,由于羟基的增多会影响化合物的肠道吸收能力,因此通过引入大体积的烷基可以增加3-羟基吡啶-4-酮类衍生物的肠道吸收效果。
反应式 1
。
发明内容
本发明的目的是提供一系列手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐类,具有以下化合物I的结构通式:
其中,带星号的碳原子具有手性,
R1和R2相同或不同,它们可以是烷基、羟烷基、巯基烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、卤烷氧基、卤烷硫基、羧基烷基、烷氧酰基-烷基、R3R4N-C(O)-烷基、杂环烷基、有取代或无取代的芳基、芳酰基、芳烷基,或者是有取代或无取代的杂环芳基或者杂环芳烷基;
所述烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基或者正庚基,一般指的是甲基、乙基、和正丙基。
所述羟烷基指的是被羟基取代的烷基,羟基可以在烷基末端,如3-羟基丙基;也可以在烷基中段,如2-羟基丙基、1-羟基丙基或1-羟基-2-甲基丙基。
所述巯基烷基指的是羟烷基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团。
所述卤烷基指的是被卤原子取代的烷基,一般为氯或者氟,也有三氯或者三氟取代,卤素取代位点可以在烷基末端,也可以在烷基中段。
所述烷氧基指的是由烷基和氧原子与被取代位点共价形成的醚键,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、书丁氧基、正戊氧基、异戊氧基,一般指的是甲氧基和乙氧基。
所述烷硫基指的是烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团。
所述卤烷氧基指的是被卤素取代的烷氧基,一般为氯或者氟,也有三氯或者三氟取代的情况。
所述卤烷硫基指的是卤烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团。
所述羧基烷基指的是被羧基取代的烷基,可以是单羧基取代,也可以是多羧基取代,羧基取代位点可以在烷基末端,也可以在烷基中段。
所述烷氧酰基指的是“烷基-O-C(O)-”,如甲氧酰基、乙氧酰基、正丙氧酰基、异丙氧酰基、异丁氧酰基、异丁氧酰基、仲丁氧酰基、书丁氧酰基、正戊氧酰基、异戊氧酰基,一般指的是甲氧酰基和乙氧酰基。
所述的R3R4N-C(O)-烷基中的R3和R4相同或不同,它们可以是氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基-烷基、羟基烷氧基-烷基、氨基-烷基、N-烷氨基-烷基、N,N-二烷氨基-烷基,N-羟烷基氨基-烷基、N,N-二羟烷基氨基-烷基、或者烷基两端与氮原子相连所形成的含氮脂环;
杂环烷基指的是具有3至8个原子(主要是5至7个原子)的环结构,其中至少有一个杂原子,一般为氧原子、氮原子或硫原子,如含氮杂环指的是具有3至8个原子(主要是5至7个原子)的环结构,其中至少有一个氮原子;含氮杂环也可含有其他杂原子,如氧原子、氮原子或硫原子,例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或者吡咯烷基。含氮杂环通过由其中的氮原子与母核形成共价键,如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或者吡咯烷基等。
所述芳基,是指芳基本身,如有取代或无取代的苯基或者萘基,或者是其他基团的组成部分。芳基一般指的是无取代的苯基或者有一个或两个取代基的苯基,取代基如烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素、三氟甲基、羧基、烷氧酰基、氨基、N-烷氨基、N,N-二烷氨基,氨基酰基、烷氨基酰基、二烷氨基酰基、杂环基、芳杂环基、或者氰基。主要来说,芳基指的是无取代的苯基或者萘基,或者由烷基、烷氧基、羟基、卤素、羧基、烷氧酰基、N,N-二烷氨基或者杂环烷基酰基取代的苯基。N-烷氨基指的是,如正丙氨基、正丁氨基、异丙氨基、异丁氨基、N-羟基乙氨基,一般为甲氨基和乙氨基。对于N,N-二烷氨基,烷基取代基可以是相同的也可以是不同的,因此N,N-二烷氨基一般为,如N,N-二甲氨基,N,N-二乙氨基,N,N-甲基乙氨基,N-甲基-N-吗啉基乙氨基,N-甲基-N-羟基乙氨基或者N-甲基-N-苯氨基。
芳酰基指的是“芳基-C(O)-”,如苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基或者对甲氧基苯甲酰基。
芳烷基指的是一段烷基中至少有一个氢原子,一般为末端碳原子所连的氢原子,被一个芳基所取代,如苄基、对氯苄基、邻氟苄基、苯乙基、对甲基苄基、对二甲胺苄基、对二乙胺苄基、对氰基苄基或者对吡咯烷基苄基。
杂环芳基本身指的是含杂原子的芳香环,或者是其他基团的组成部分,如芳杂环-烷基;芳杂环指的是具有3至7个原子(主要是5至7个原子)的芳环结构,其中至少有一个杂原子,例如吡咯基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、氧氮茂基、噻唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、吡嗪基、噻嗪基、吡喃基或者嘧啶基。芳杂环可以是未取代或者有取代的,后者可有一个至多个取代基,一般为一个或两个,取代基一般为,如烷基、卤素、三氟甲基、羧基、烷氧酰基、N-烷氨基、N,N-二烷氨基或者吡咯烷基。
杂环芳烷基指的是一段烷基中至少有一个氢原子,一般为末端碳原子所连的氢原子,被一个芳杂环所取代。该芳杂环可有一个至多个取代基,一般为一个或两个,取代基一般为,如烷基、卤素、三氟甲基、羧基、烷氧酰基、N-烷氨基、N,N-二烷氨基或者吡咯烷基。
本发明也包括化合物I与酸形成相应的盐,如强无机酸,一般为矿物酸,例如硫酸、磷酸或者盐酸;同时也可以是强有机酸,一般为烷基羧酸,如乙酸;抑或为饱和或不饱和的二羧酸,如酒石酸、柠檬酸;也可以是磺酸,一般为烷基-有取代或未取代的苯磺酸,如甲基-或对甲基苯磺酸。
特别地,当化合物I的R1基团为甲基时,即为化合物II:
II
其中,带星号的碳原子具有手性,R2基团的定义与化合物I相同。优选的化合物II是:
II-a:(S)-3-羟基-1-(1-羟基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
II-b:(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
II-c:(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
II-d:(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基戊烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
当化合物I的R1基团为乙基时,即为化合物III :
其中,带星号的碳原子具有手性,R2基团的定义与化合物I相同。优选的化合物III是:
III-a:(S) -3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮
III-b:(S) -3-羟基-1-(1-羟基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮
III-c:(R) -3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮
本发明的另一个目的是提供一系列手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐类的合成方法:将甲基(或乙基)麦芽酚(化合物V)与苄氯(化合物VI)反应得到3位苄基保护的麦芽酚(化合物VII),再将化合物VII与不同的手性氨基醇(化合物VIII)反应可得手性3-苄氧基吡啶-4-酮(化合物IX),最后将化合物IX在钯碳(Pd/C)催化下进行氢化还原脱保护即可获得化合物I的化合物,反应式为:
将化合物I的化合物与无机酸或有机酸反应可生成相应的盐,反应式为:
HX为有机酸或无机酸。
本发明的再一个目的是提供手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐在制备抗铁离子过量症药物中的应用。本发明经试验表明:所述手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物具有螯合并清除人类和兽类体内过量积累的金属元素,特别是铁元素的能力,并具有良好的口服活性,其排铁能力显著。
本发明所制备的药物的制剂形式包括液体制剂和固体制剂,涉及颗粒剂、片剂或胶丸。所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
本发明的有益之处是:着重对3-羟基吡啶-4-酮类衍生物进行优化设计,加入手性基团,提高其螯合铁离子的生物活性, 同时减少毒性作用。本发明所包含的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物具有良好的生物活性,具有螯合并清除人类和兽类体内过量积累的金属元素,特别是铁元素的能力,并具有良好的口服活性,其排铁能力显著。大鼠体内实验表明它们对铁过量症的治疗效果明显好于已上市的化合物CP20,因此个别优选化合物有望成为新的治疗铁过量症的药物,针对地中海贫血和其他依赖长期大量输血的疾病,以及局部组织内铁离子积累所造成的损伤,如神经退行性疾病和肿瘤疾病中由铁离子介导的组织病变,如心脏、肝脏等。
具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明。
实施例(一) 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物的合成
例1、3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮
将122.3g NaOH溶于278mL水中,再将其倾入390g麦芽粉的1160mL乙醇溶液中,混合均匀之后,在搅拌下倾入422g苄氯,充分混合之后在60℃下加热搅拌3.5h。反应体系冷却后,抽滤去除固体杂质,滤渣以乙醇洗涤,将其与滤液合并之后旋干,剩余物质以二氯甲烷溶解,然后以5% NaOH洗涤,最后再以适量水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥之后旋干溶剂,可得浅黄色油状液体,冷却后并以乙醚重结晶可得晶体,收率为78%,熔点为56-57℃。
例2、3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮
将122.3g NaOH溶于278mL水中,再将其倾入390g麦芽粉的1160mL乙醇溶液中,混合均匀之后,在搅拌下倾入422g苄氯,充分混合之后在60℃下加热搅拌3.5h反应体系冷却后,抽滤去除固体杂质,滤渣以乙醇洗涤,将其与滤液合并之后旋干,剩余物质以二氯甲烷溶解,然后以5% NaOH洗涤,最后再以适量水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥之后旋干溶剂,可得浅黄色油状液体,冷却后并以乙醚重结晶可得晶体,收率为83%,熔点为84-85℃,1HNMR(CDCl3): δ=1.0 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 5.13 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.6 (d, 1H)。
例3、(S)-3-羟基-1-(1-羟基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 306
将60g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入41.6g L-氨基丙醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,抽滤,以乙酸乙酯洗涤滤渣可得白色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得44.30g白色固体,收率为73.8%,比旋度[α]18 D=+11.57,1HNMR(DMSO-d6): δ=1.43 (d, J=7, 3H), 2.59
(s, 3H), 3.67 (dd, J1=8, J2=12.5, 1H), 3.74 (dd, J1=4,
J2=12, 1H), 4.87 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.32 (d, J=7.5, 1H)。
例4、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮,编号CN 116
将60g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入56.1g L-缬氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡黄色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶可得17.91g白色固体,收率30.06%,该游离碱的1HNMR(DMSO-d6): δ=0.64 (d, J=6.5, 3H), 1.02
(d, J=6.5, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 3.69 (dd, J1=11.5, J2=8),
3.78 (dd, J1=11.5, J2=3.5), 3.88 (m, 1H), 6.18 (d, J=7.5,
1H), 7.64 (d, J=7.5, 1H)。
例5、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 316
将16g (S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(例4)以HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得14.93g白色固体,收率为79.6%,比旋度[α]18 D=-45.48,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.64 (d, J=6.5, 3H), 1.09
(d, J=6.5, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.77 (dd, J1=12, J2=8.5,
1H), 3.89 (dd, J1=12, J2=3.5, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.30 (m,
1H), 8.32 (m, 1H)。
例6、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮柠檬酸盐
将1 g (S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(例4)以H3Cit甲醇溶液处理生成柠檬酸盐,重结晶后可得1.08g白色固体,收率为83.3%,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.64 (d, J=6.5, 9H), 1.11
(d, J=6.5, 9H), 2.27 (m, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.64 (s, 9H), 3.61 (br, 1H), 3.88
(dd, J1=12.5, J2=8, 3H), 4.04 (dd, J1=12.5, J2=3.5,
3H), 4.58 (m, 3H), 7.74 (m, 3H), 8.90 (m, 3H)。
例7、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮,编号CN 128
将60g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入83.7g D-苯丙氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶可得25.25g微黄色固体,收率为35.1%, 该游离碱的1HNMR(DMSO-d6): δ=2.00 (s, 3H), 2.98 (dd, J1=14,
J2=5.5, 1H), 3.11 (dd, J1=14, J2=5, 1H), 3.73
(m, 2H), 4.54 (m, 1H), 6.21 (d, J=7, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.87 (d, J=7.5, 1H)。
例8、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 328
将(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(例7)以HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得18.26g白色固体,收率为63.4%,比旋度[α]18 D=+176.26,1HNMR(DMSO-d6): δ=2.30 (s, 3H), 3.13 (dd, J1=14,
J2=5.5, 1H), 3.28 (dd, J1=14, J2=5.5, 1H),
3.87 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 8.62 (m, 1H)。
例9、3-羟基-1-((2S)-1-羟基-3-甲基戊烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮,编号CN 136
将60g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入64.9g L-异亮氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,旋干溶剂可得淡黄色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶可得31.50g白色固体,收率为50.4%,该游离碱的1HNMR(DMSO-d6): δ=0.75 (t, J=7, 3H), 0.97
(m, 5H), 1.87 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.70 (dd, J1=12, J2=8,
1H), 3.78 (dd, J1=12, J2=3, 1H), 3.93 (m, 1H), 6.17 (d,
J=7.5, 1H), 7.64 (d, J=7.5, 1H) 。
例10、3-羟基-1-((2S)-1-羟基-3-甲基戊烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 336
将3-羟基-1-((2S)-1-羟基-3-甲基戊烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(例9)以HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得25.07g白色固体,收率为68.5%,比旋度[α]18 D=-30.36,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.75 (t, J=7.5, 3H), 0.93
(m, 2H), 1.03 (d, J=6.5, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.78 (dd, J1=12,
J2=8.5, 1H), 3.90 (dd, J1=12, J2=3.5, 1H), 4.49
(m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.38 (m, 1H)。
例11、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮,编号CN 216
将63.8g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以150mL正丁醇溶解,再加入56.1g L-缬氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,旋干溶剂可得淡黄色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶可得20.65g白色固体,收率为33.1%,该游离碱的1HNMR(DMSO-d6): δ=0.65 (d, J=6.5, 3H), 1.04
(d, J=6, 3H), 1.11 (t, J=7.5, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.71 (dq, J1=15, J2=7.5,
1H), 2.81 (dq, J1=15, J2=7.5, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.84 (m,
1H), 6.17 (d, J=7.5, 1H), 7.63 (d, J=7.5, 1H) 。
例12、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 416
将(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮(例11)以HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得19.85g白色固体,收率为82.7%,比旋度[α]18 D=-42.31,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.65 (d, J=7, 3H), 1.04
(d, J=6, 3H), 1.11 (t, J=7.5, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.72 (dq, J1=15, J2=7.5,
1H), 2.83 (dq, J1=15, J2=7.5, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.85 (m,
1H), 6.18 (d, J=7.5, 1H),
7.64 (d,
J=7.5, 1H)。
例13、(S)-3-羟基-1-(1-羟基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 406
将63.8g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以150mL正丁醇溶解,再加入41.6g L-氨基丙醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,抽滤,以乙酸乙酯洗涤滤渣可得白色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得53.21g白色固体,收率为83.4%,比旋度[α]18 D=+23.73,1HNMR(DMSO-d6): δ=1.16 (t, J=7.5, 3H), 1.44
(d, J=6.5, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.73 (d, J=6, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.47 (m, 1H),
8.41 (m, 1H)。
例14、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 428
将63.80g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入83.7g D-苯丙氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得21.85g微黄色固体,收率为34.3%,比旋度[α]18 D=+183.48,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.88 (t, J=7.5, 3H), 2.63
(dq, J1=15, J2=7.5, 1H), 2.80 (dq, J1=15, J2=7.5,
1H), 3.16 (dd, J1=14, J2=11, 1H), 3.25 (dd, J1=14.5,
J2=5), 3.87 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.63
(d, J=7.5, 1H)。
例15、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN308
将60g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入41.6g D-氨基丙醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,抽滤,以乙酸乙酯洗涤滤渣后可得白色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得47.25g微黄色固体,收率为78.8%,比旋度[α]18 D=-13.65,1HNMR(DMSO-d6): δ=1.43 (d, J=7, 3H), 2.60
(s, 3H), 3.67 (dd, J1=12, J2=8, 1H), 3.74(dd, J1=12,
J2=4.5, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.35 (d, J=7, 1H)。
例16、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 408
将63.8g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以150mL正丁醇溶解,再加入41.6g D-氨基丙醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,抽滤,以乙酸乙酯洗涤滤渣后可得白色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得44.34g微黄色固体,收率为69.5%,比旋度[α]18 D=-27.45,1HNMR(DMSO-d6): δ=1.16 (t, J=7.5, 3H), 1.43
(d, J=7, 3H), 3.01 (q, J=7.5, 2H), 3.72 (d, J=6, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.14 (m,
1H), 8.27 (d, J=7, 1H)。
例17、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮,编号CN 118
将60g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入56.1g D-缬氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡黄色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶可得23.03g白色固体,收率为39.3%,该游离碱的1HNMR(DMSO-d6): δ=0.64 (d, J=7, 3H), 1.02
(d, J=6.5, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.69 (dd, J1=12, J2=8,
1H), 3.78 (dd, J1=11.5, J2=3, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.18 (d,
J=7.5, 1H), 7.64 (d, J=7.5, 1H)。
例18、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 318
将(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(例17)以HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得19.66g微黄色固体,收率为72.8%,比旋度[α]18 D=+38.79,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.64 (d, J=7, 3H), 1.08
(d, J=6.5, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.77 (dd, J1=12, J2=8.5,
1H), 3.90 (dd, J1=12, J2=7, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.40 (m,
1H), 8.35 (d, J=7, 1H)。
例19、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮,编号CN 218
将63.8g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以150mL正丁醇溶解,再加入56.1g D-缬氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡黄色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶可得19.62g淡黄色固体,收率为31.4%,该游离碱的1HNMR(DMSO-d6): δ=0.65 (d, J=6.5, 3H), 1.04
(d, J=7.5, 3H), 1.11 (t, J=7, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.71 (dq, J1=14.5,
J2=7, 1H), 2.81 (dq, J1=14.5, J2=7, 1H), 3.75
(m, 2H), 3.84 (m, 1H), 6.17 (d, J=7.5, 1H), 7.63 (d, J=7.5, 1H)。
例20、(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 418
将(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮(例19)以HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得17.26g微黄色固体,收率为75.7%,比旋度[α]18 D=+50.71,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.64 (d, J=6.5, 3H), 1.10
(d, J=7.5, 3H), 1.17 (t, J=7.5, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.82 (dd, J1=12,
J2=7.5, 1H), 3.88 (dd, J1=12, J2=3.5, 1H),
4.39 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.36 (d, J=7.5, 1H)。
例21、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 326
将60g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以150mL正丁醇溶解,再加入83.7g L-苯丙氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得23.25g白色固体,收率为38.8%,比旋度[α]18 D=-162.76,1HNMR(DMSO-d6): δ=2.30 (s, 3H), 3.13 (dd, J1=14,
J2=10.5, 1H), 3.28 (dd, J1=14, J2=5, 1H), 3.87
(m, 2H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.47 (dd, J1=9, J2=7,
1H), 8.61 (t, J=7.5, 1H)。
例22、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 426
将63.8g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以150mL正丁醇溶解,再加入83.7g L-苯丙氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得16.50g白色固体,收率为25.9%,比旋度[α]18 D=-189.29,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.88 (t, J=7.5, 3H), 2.63
(dq, J1=15, J2=7.5, 1H), 2.80 (dq, J1=15, J2=7.5,
1H), 3.16 (dd, J1=14, J2=5, 1H), 3.26(dd, J1=14,
J2=5, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.50 (m, 1H),
8.65 (m, 1H)。
例23、3-羟基-1-((2S)-1-羟基-3-甲基戊烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 436
将63.8g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以150mL正丁醇溶解,再加入64.9g L-异亮氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为乙醇:乙酸乙酯=1:40,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡黄色固体;将此固体溶于150mL乙醇+15mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得18.04g白色固体,收率为28.3%,比旋度[α]18 D=-38.29,1HNMR(DMSO-d6): δ=0.77 (t, J=7.5, 3H), 0.90
(m, 2H), 1.05 (d, J=6.5, 3H), 1.16 (t, J=7.5, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.96 (dq, J1=15.5,
J2=7.5, 1H), 3.08 (dq, J1=15.5, J2=7.5, 1H),
3.83 (dd, J1=12.5, J2=8, 1H), 3.88 (dd, J1=12,
J2=3.5, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.35 (d, J=7.5, 1H)。
例24、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-4-甲基戊烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 346
将2.46g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以8.5mL正丁醇溶解,再2.0g L-亮氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为甲醇:乙酸乙酯=1:30,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色油状液体;将此固体溶于50mL乙醇+5mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得1.24g白色固体,收率为50.4%,比旋度[α]18 D=-15.56。
例25、(S)-3-羟基-1-(1-羟基-4-甲基戊烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 446
将2.61g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以8.5mL正丁醇溶解,再2.0g L-亮氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为甲醇:乙酸乙酯=1:30,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色油状液体;将此固体溶于50mL乙醇+5mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得1.25g微黄色固体,收率为48.0%,比旋度[α]18 D=-14.36。
例26、3-羟基-1-(1,3-二羟基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 350
将12.65g 3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(例1)以22.5mL正丁醇溶解,再8.0g D-亮氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为甲醇:乙酸乙酯=1:20,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色油状液体;将此固体溶于50mL乙醇+5mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得7.43g白色固体,收率为58.8%。
例27、3-羟基-1-(1,3-二羟基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮盐酸盐,编号CN 450
将11.95g 3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮(例2)以22.5mL正丁醇溶解,再7.09g D-亮氨醇,充分混合之后,在118℃下回流36小时,反应冷却后,以硅胶柱层析法分离产物,展开剂为甲醇:乙酸乙酯=1:20,待产物洗脱完毕,旋干溶剂可得淡棕色油状液体;将此固体溶于50mL乙醇+5mL水中,然后在5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基,旋蒸去除溶剂,剩余固体以甲醇和乙醚重结晶,所得产物经HCl甲醇溶液处理生成盐酸盐,重结晶后可得2.77g白色固体,收率为43.2%。
实施例(二)3-羟基吡啶-4-酮类衍生物的生物效用
例1、59Fe-铁蛋白的制备
根据Pippard课题组记述的方法[Blood 58: 685-692]以59Fe标记大鼠肝脏铁蛋白,再以Bjorklid和Helgeland记述的分离法[Biochim Biophys Acta 221:
583-592]分离经过59Fe标记的鼠肝铁蛋白。在制备59Fe-铁蛋白的过程中,对大鼠进行腹膜内注射右旋糖酐铁,以及静脉注射红细胞,以达到饱和血浆内转铁蛋白的目的。此方法保证了绝大多数59Fe(III)都被肝脏吸收,因此可制得高特异性辐射的59Fe-铁蛋白。
例2、动物准备
对体重在350~400g的雄性大鼠进行一次性腹膜内注射15mg右旋糖酐铁。一周后,对这些大鼠进行颈静脉插管,然后让他们进行24h休息。第二天,给予每只大鼠2mL浓集细胞/100g。24小时后,通过颈静脉插管对每只大鼠注射包含200μCi 59Fe的三氯化铁溶液(Amersham Life Science)。每支三氯化铁经过0.5mL pH=2.5的柠檬酸盐(50mM)稀释。每次实验用五只大鼠,辐射总量为1mCi。在经过同位素标记注射24h后取出肝脏。
例3、59Fe-铁蛋白的纯化
大鼠肝脏在4vol.(w/v)0.25M醋酸盐缓冲液中进行均质化处理。处理后的匀浆在75℃水浴中加热搅拌10min。在将其冷却至4℃之后,以2500g离心处理15min,去除凝固的蛋白。含有组织铁蛋白的上清液经半饱和硫酸铵处理后,在冰浴中沉降30min。沉淀物在4℃下以3500g离心处理15min分离得到,再以pH=4.8的0.25M醋酸盐缓冲液溶解。未溶解的沉淀物经过一支Pd-10柱(Sephadex®,
G-25M, Pharmacia Biotech)去除,所得的溶液在4℃下以100000g离心处理2h。得到最终的沉淀物以pH=7.4的0.05M磷酸缓冲液溶解,并在4℃下保存。59Fe-铁蛋白与普通铁蛋白(Sigma Chemical Co.)经过电泳对比纯度。铁蛋白的铁浓度通过比色法[Biochem Mol Biol Int 35(3):
635-641]测定。
例4、采用比色法测定铁元素含量
将100μL 10M的HCl溶液分为两份,分别置于小塑料瓶中,其中一瓶含有50μL 59Fe-铁蛋白溶液(瓶1),另一瓶为空白对照(瓶2)。两份样品在37℃下过夜培养,以使铁蛋白水解释放出铁离子。每份样品均以去离子水稀释至10mL,其中1.7mL溶液被转移至另一个瓶中(瓶3,瓶4)。将300μL 800mM的次氮基三乙酸加入每份样品中(瓶3,瓶4),在室温下静置30min。然后将样品经过微孔滤膜(Cetricon-30)进行超滤,再在25℃下以4000g离心处理60min。吸取1mL滤液至一个含有250μL 120mM硫基乙酸和250μL 60mM红菲绕啉二亚硫酸的容器中,再加入二钠盐。30min后,在537nm下检测每份样品的吸光度。对铁离子浓度在2.5~50μM(溶剂为0.1M HCl溶液)的范围内,以上述方法做一条六个点的标准曲线,作为铁蛋白内铁离子浓度的定量参考。
例5、正常大鼠胆汁铁排泄实验
将经过饿养处理平均体重250~300g的Wistar大鼠饲养在Nalgene塑料生物代谢笼中,并提准备足量饮用水供SD大鼠自由饮用。这些大鼠经戊巴比妥钠麻醉(腹腔注射,50mg/kg)之后,将22号PE50导管插入胆管大约2cm并且结扎结实。然后将一个跨皮针头从大鼠腹部切口附近的肩膀区域刺入,并将胆管导管通过该针头引出大鼠体表。从大鼠肩部引出的导管与一个金属扭矩转移泵之内的转轴相连,其固定在大鼠外套上。导管最终通过位于代谢笼之上的液体转轴接入Gilson微量收集器。这套系统能够让大鼠在笼中自由活动,同时不间断地收集胆汁样本。24h内的尿液也用一次性塑料管收集。各个铁(III)螯合剂以胃管灌食法口服进入大鼠体内,对照组则给予灌胃法给予等体积的水。胆汁样品每12h用一次性塑胶管(Portex Ltd.)采集一次。采集时大鼠以2.5mg/kg芬太尼和0.08mg/kg氟阿尼酮(Hypnorm®)轻微麻醉。胆汁内的铁浓度以上述的比色法检测。
例6、铁离子螯合剂对59Fe-铁蛋白/大鼠生物效应的测试方法
对经过饿养的大鼠进行尾静脉注射59Fe-铁蛋白处理,从而达到以59Fe标记大鼠肝细胞的目的。1h后,每只大鼠均以灌胃方式口服给予一种铁离子螯合剂。对照组则以相同体积的水进行灌胃给药。将所有大鼠分别置于单独的生物代谢笼之中,尿液和粪便均收集。所有大鼠在口服给药后1h允许自由进食,整个实验过程中所有大鼠均可自由饮水。实验在尾静脉注射59Fe-铁蛋白处理24h后结束;所有大鼠均断颈处死,取出肝脏和胃肠道(包括其内容物和粪便)进行辐射测试。计算“排铁能力”的公式如下式
表1 大鼠模型上口服手性3-羟基吡啶-4-酮的排铁能力(n=5)
化合物编号 | 结构式 | 排铁能力(%) |
CP20 | 11.4 | |
CP102 | 17.0 | |
CN306 | 11.9 | |
CN308 | 6.5 | |
CN206 | 16 | |
CN408 | 10.6 | |
CN116 | 18.7 | |
CN318 | 8.0 | |
CN416 | 7.9 | |
CN418 | 10.6 | |
CN326 | 12.8 | |
CN128 | 24.8 | |
CN426 | 13.1 | |
CN228 | 22.3 | |
CN336 | 10.8 | |
CN436 | 5.8 |
注:n表示为每个化合物做测试的动物数量
大鼠体内实验表明,本系列手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物排铁性能良好,部分优选化合物的口服排铁能力明显好于已上市的铁螯合剂CP20,如CN116、CN206、CN128和CN228的排铁能力在等摩尔量给药的情况下均数倍于CP20。
实施例(三) 部分手性3-羟基吡啶-4-酮的小鼠急性毒性实验
例1、实验方法
先以0.5% CMC-Na配制每个药物的最大溶解度的混悬液。小鼠口服最大容量为0.4mL/10g,空白组口服相同体积的0.5%CMC-Na溶液(对照组与药物组各4只小鼠,雌雄对半)。若药物组小鼠出现死亡,降低药物的灌胃剂量,直至小鼠不出现死亡为止。给药后即刻观察动物的反应情况,包括动物外观、行为活动、精神状态、食欲、大小便及其颜色、皮毛、鼻、眼、口有无异常分泌物以及死亡情况,死亡动物及时尸检,若肉眼观察有病变脏器则进行病理组织学检查。给药第1天每隔30分钟到1小时观察1次,以后每天观察一次,记录动物毒性反应及死亡分布情况。
表2 部分手性3-羟基吡啶-4-酮衍生物的小鼠最大给药量
小鼠急性毒性实验表明,本系列手性3-羟基吡啶-4-酮衍生物的体内毒性较小,部分化合物的小鼠最大致死剂量明显大于对照药CP20。因此在相对CP20更小的治疗剂量下毒性作用将远小于CP20。
Claims (9)
1.手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐,其特征在于,具有以下化合物I的母核:
其中,带星号的碳原子具有手性,R1选用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基或正庚基,R2为:
(1)有取代或无取代的芳基,是指无取代的苯基或者有一个或两个取代基的苯基,取代基选用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、甲氧酰基、乙氧酰基、正丙氧酰基、异丙氧酰基、异丁氧酰基、仲丁氧酰基、叔丁氧酰基、正戊氧酰基、异戊氧酰基、羟基、硝基、卤素、三氟甲基、羧基、氨基、正丙氨基、正丁氨基、异丙氨基、异丁氨基或N-羟基乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、N,N-甲基乙氨基、N-甲基-N-吗啉基乙氨基、N-甲基-N-羟基乙氨基或者N-甲基-N-苯氨基、氨基酰基或氰基;
(2)芳酰基,是指“芳基-C(O)-”,选用苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基或者对甲氧基苯甲酰基;
(3)芳烷基,是指一段烷基中至少有一个氢原子,选用末端碳原子所连的氢原子被一个芳基所取代,选用苄基、对氯苄基、邻氟苄基、苯乙基、对甲基苄基、对二甲胺苄基、对二乙胺苄基、对氰基苄基或者对吡咯烷基苄基。
2.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐,其特征在于,所述的盐是化合物I与酸形成,所述的酸选用强无机酸、强有机酸。
3.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐,其特征在于,所述的盐是化合物I与酸形成,所述的酸选用饱和和不饱和的二羧酸或磺酸。
4.根据权利要求2-3任一所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐,其特征在于,所述的强无机酸为矿物酸,选用硫酸、磷酸或盐酸;所述的强有机酸为烷基羧酸,选用乙酸;所述的饱和或不饱和的二羧酸,选用酒石酸或柠檬酸;所述的磺酸为烷基-有取代或未取代的苯磺酸,选用甲基苯磺酸。
5.根据权利要求4所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐,其特征在于,甲基苯磺酸为对甲基苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类化合物,其特征在于具有以下结构:
(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮,
(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮,
(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮,
(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮,
(S)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮。
8.根据权利要求1-3任一所述的手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐在制备抗铁离子过量症药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述药物的制剂形式为液体制剂、固体制剂,所述药物的给药方式为口服给药或注射给药。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011100805257A CN102190644B (zh) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 |
EP11862562.3A EP2692724B1 (en) | 2011-03-31 | 2011-12-22 | Chiral 3-hydroxypyrid-4-one derivative, and synthesis and use thereof |
PCT/CN2011/084489 WO2012129942A1 (zh) | 2011-03-31 | 2011-12-22 | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 |
HK14107137.3A HK1193808A1 (zh) | 2011-03-31 | 2014-07-14 | 手性 -羥基吡啶- -酮類衍生物及其合成和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011100805257A CN102190644B (zh) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102190644A CN102190644A (zh) | 2011-09-21 |
CN102190644B true CN102190644B (zh) | 2012-11-21 |
Family
ID=44599603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011100805257A Active CN102190644B (zh) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2692724B1 (zh) |
CN (1) | CN102190644B (zh) |
HK (1) | HK1193808A1 (zh) |
WO (1) | WO2012129942A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102190644B (zh) * | 2011-03-31 | 2012-11-21 | 浙江大学 | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 |
CN102603964B (zh) * | 2012-01-15 | 2014-03-05 | 浙江工商大学 | 水溶性聚合物铁螯合剂及其制备方法和用途 |
CN103006449B (zh) * | 2012-12-21 | 2014-10-29 | 浙江工商大学 | 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0120669A2 (en) * | 1983-03-24 | 1984-10-03 | National Research Development Corporation | Hydroxypyridones, and their pharmaceutical compositions |
WO1994003169A1 (en) * | 1992-08-04 | 1994-02-17 | British Technology Group Limited | Mixture of a free radical scavenger and an iron chelator for the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB213807A (en) | 1923-06-06 | 1924-04-10 | Benjamin Franklin Fitch | Improved means for transferring freight |
US6465604B2 (en) | 2000-03-21 | 2002-10-15 | Flexsys America L.P. | Pyrimidine derivatives as hardness stabilizers |
CN102190644B (zh) * | 2011-03-31 | 2012-11-21 | 浙江大学 | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 |
-
2011
- 2011-03-31 CN CN2011100805257A patent/CN102190644B/zh active Active
- 2011-12-22 EP EP11862562.3A patent/EP2692724B1/en active Active
- 2011-12-22 WO PCT/CN2011/084489 patent/WO2012129942A1/zh active Application Filing
-
2014
- 2014-07-14 HK HK14107137.3A patent/HK1193808A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0120669A2 (en) * | 1983-03-24 | 1984-10-03 | National Research Development Corporation | Hydroxypyridones, and their pharmaceutical compositions |
WO1994003169A1 (en) * | 1992-08-04 | 1994-02-17 | British Technology Group Limited | Mixture of a free radical scavenger and an iron chelator for the treatment of sickle cell disease |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
RAI Bijaya L.等.Synthesis |
RAI, Bijaya L.等.Synthesis, Physicochemical Properties, and Evaluation of N-Substituted-2-alkyl-3-hydroxy-4(1H)-pyridinones.《Journal of Medicinal Chemistry》.1998,第 41卷(第18期),第3347-3359页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1193808A1 (zh) | 2014-10-03 |
EP2692724B1 (en) | 2016-03-16 |
EP2692724A4 (en) | 2014-08-27 |
EP2692724A1 (en) | 2014-02-05 |
WO2012129942A1 (zh) | 2012-10-04 |
CN102190644A (zh) | 2011-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5624901A (en) | 3-hydroxy-2(1H)-pyridinone chelating agents | |
CN101506168B (zh) | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药 | |
CN102295635B (zh) | 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 | |
GB2146990A (en) | 1-hydroxypyrid-2-ones | |
CN109678715B (zh) | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 | |
CN103502203A (zh) | 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法 | |
CN101284812A (zh) | 他克林-阿魏酸杂联体,其制备方法及其药物组合物 | |
CN102190644B (zh) | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 | |
CN101307038B (zh) | 4-苄基哌连乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
BRPI0720793A2 (pt) | SAIS E FORMAS CRISTALINAS DE ÁCIDO 4-[3,5-BIS(2-HIDRÓXI FENIL)-[1,2,4]tRIAZOL-1-IL]BENZOICO | |
CN108285431B (zh) | 一种吡非尼酮有关物质及其制备方法和用途 | |
CN106631957A (zh) | 一种靶向FAP‑alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
CN105237533A (zh) | 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类Hsp90抑制剂及其医药用途 | |
JPH03503162A (ja) | 化学療法における毒性特性の改良 | |
RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
CN102712591B (zh) | 3-羟基吡啶-4-酮的氟化衍生物 | |
CN107011312A (zh) | 片叶苔素d含氮衍生物及其制备方法和在治疗肿瘤疾病中的用途 | |
CN104402894B (zh) | 3-(1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和应用 | |
CN107417678B (zh) | 一氧化氮供体型二氢杨梅素衍生物及其制备和应用 | |
CN102702297B (zh) | 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法 | |
CN112574172A (zh) | 一种没食子酸硫化氢衍生物及其制备方法及医药用途 | |
JPS62294616A (ja) | 抗真菌用薬剤 | |
US11945768B1 (en) | 8-(3-flurobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound | |
CN102617465A (zh) | 他克林-咖啡酸杂联体,其制备方法及其药物组合物 | |
JPH02292287A (ja) | プテリジン化合物及び該化合物を含有する抗不整脈、心臓保護、抗カリ尿及び利尿作用を有する組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20110921 Assignee: Hangzhou Zehnder Medical Technology Co Ltd Assignor: Robert Hyde| Liu Zudong| Zhejiang University Contract record no.: 2015990000013 Denomination of invention: Chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivatives, synthesis and application thereof Granted publication date: 20121121 License type: Exclusive License Record date: 20150107 |
|
LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model |