WO2012129942A1 - 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 - Google Patents

手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 Download PDF

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WO2012129942A1
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hydroxy
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hydrazine
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海德⋅罗伯特
刘祖东
俞永平
李智
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浙江大学
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the invention belongs to the patent of drug synthesis and biological utility, and aims to develop a novel chiral 3-hydroxypyridin-4-one iron ion (III) chelating agent with medicinal value, which is caused by excessive accumulation of iron in the body.
  • Toxic symptoms such as thalassemia and other diseases that depend on long-term massive blood transfusions, as well as damage caused by excessive accumulation of iron ions in local tissues, have special medicinal value.
  • iron deficiency which was previously called It is a chronic hemorrhagic disease.
  • Excess iron is mainly from the following sources: 1) long-term massive blood transfusion, 2) stimulating excessive absorption of iron in the gastrointestinal tract due to diseases such as anemia.
  • Repeated massive blood transfusions are necessary for some patients with severe anemia, such as type IV severe thalassemia, and other anemias that require transfusion therapy.
  • Absorption of excess iron through the gastrointestinal tract usually occurs in blood-stained patients, or some anemia that does not require blood transfusion, such as moderate thalassemia.
  • Iron deficiency can lead to severe tissue damage, especially the liver, heart and endocrine organs, which can eventually kill.
  • Iron ion chelators remove and remove excess iron from the organs, alleviating the symptoms and reducing mortality.
  • DFO Deferoxamine
  • Deferoxamine is a long-established iron ion chelating agent.
  • the biggest disadvantage of treating these diseases is the weak oral absorption capacity of DFO and its salts. Therefore, by taking a slow intravenous administration (8-12 hours/day), the patient needs to wear a portable drug delivery device, such as a syringe on a mechanical pusher.
  • This method is not only inconvenient, but also costly, which greatly limits the widespread use of DFO, especially in areas with frequent thalassemia, such as the Mediterranean coast, the Middle East, India and Southeast Asia, malaria worldwide and some African countries.
  • the treatment of national sickle cell anemia is also not a driving force, and these diseases are a serious problem for the population of the above areas.
  • 3-hydroxypyridin-4-one derivatives in addition to systemic iron deficiency, can also be used to treat certain local iron excess distribution, although patients do not exhibit systemic iron Excessive, for example, inhibits free radical reactions mediated by excess iron ions in certain neurodegenerative diseases and neoplastic diseases.
  • CP20 trade name Ferriprox
  • the biggest drawback of CP20 is that its three hydroxyl groups are easily glycosylated in the body, so that its half-life is very short (about 2 to 3 hours), so the dosage is large, and the corresponding side effects are also obvious.
  • US Patent No. 6, 465, 504 describes a series of 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole compounds, of which Exjade (trade name) is available, which is for iron (III). Ions have a strong affinity, but because their reactive groups contain two oxygen anions, and contain a carboxyl group; at the same time it is a tridentate ligand, forming a Fe-L 2 type when chelated with iron (III) ions. The complex itself carries three units of negative charge, which is highly detrimental to its release from the cells/tissue.
  • Exjade because its reactive group contains a nitrogen atom with a lone pair of electrons, Exjade has an effect on the zinc balance in the body, and because its two phenolic hydroxyl groups are different in position (formed similar to cis/trans isomerism) Intramolecular hydrogen bonding structure), which can complex with a plurality of zinc ions to form a polymer having a large molecular weight, which is also disadvantageous
  • chiral drugs that enter the body through an active transport mechanism generally enter the cell through a special carrier protein, and these proteins have different recognition capabilities for enantiomeric molecules, resulting in differences in enantiomeric absorption;
  • the distribution of sex drugs, plasma protein binding and tissue binding have different degrees of stereoselectivity, resulting in differences in the distribution of enantiomers in vivo;
  • stereoselectivity of drug metabolism refers to the substrate when the substrate is biotransformed, The pathways and rates of metabolism between organisms are different, and one of the enantiomers may be dominant metabolism, so it is important for the in vivo transformation and half-life of drugs; glomerular filtration and tubular secretion and reabsorption
  • the clearance of chiral drugs is stereoselective, and the glomerular filtration rate is closely related to the selectivity of drug binding to plasma proteins, so the enantiomeric excretion
  • the interaction between a pair of enantiomers and their ligands may be qualitatively different (with or without) or different amounts (strong or weak), whereby the activity between the enantiomers varies.
  • the pharmacological activity, toxicity and pharmacokinetic properties of the pair of enantiomers should generally be thoroughly investigated and judged comprehensively. Therefore, the series of chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivatives contained in the present invention have an important effect on the iron discharge process in vivo.
  • the chiral site of compound IV-b is linked to a benzyl group, while compound IV-a
  • the compound IV-b is relatively more lipophilic and more easily penetrates the cell membranes and key barriers of various tissues, such as the blood-brain barrier and the placental barrier, thereby affecting its distribution in vivo.
  • the increase in hydroxyl groups affects the intestinal absorption capacity of the compound.
  • the object of the present invention is to provide a series of chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivatives and salts thereof having the structural formula of the following compound I:
  • the carbon atom with an asterisk is chiral.
  • the same as or different from 1 2 they may be alkyl, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, haloalkylthio, carboxyalkyl, alkoxyl -alkyl, R 3 R 4 N-C(0)-alkyl, heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, aroyl, aralkyl, or substituted or unsubstituted heteroaryl or Heterocyclic aralkyl;
  • the alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl, generally referred to as methyl, ethyl, and n-propyl. base.
  • the hydroxyalkyl group refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, and the hydroxy group may be at the alkyl end, such as 3-hydroxypropyl group; or in the middle of the alkyl group, such as 2-hydroxypropyl group, 1-hydroxypropyl group or 1 - hydroxy-2-methylpropyl.
  • the mercaptoalkyl group refers to a group formed by substituting an oxygen atom in a hydroxyalkyl group with a sulfur atom.
  • the haloalkyl group means an alkyl group substituted by a halogen atom, usually chlorine or fluorine, or a trichloro or trifluoro group, and the halogen substitution site may be at the alkyl end or in the middle of the alkyl group.
  • the alkoxy group refers to an ether bond formed by covalently forming an alkyl group and an oxygen atom with a substituted site, such as a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, an isopropoxy group, a n-butoxy group, Isobutoxy, sec-butoxy, benzobutoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy are generally referred to as methoxy and ethoxy.
  • the alkylthio group refers to a group formed by substituting an oxygen atom in an alkoxy group with a sulfur atom.
  • haloalkoxy group refers to an alkoxy group substituted by a halogen, generally chlorine or fluorine, and also substituted with trichloro or trifluoro.
  • the haloalkylthio group refers to a group formed by substituting an oxygen atom in a haloalkoxy group with a sulfur atom.
  • the carboxyalkyl group means an alkyl group substituted by a carboxyl group, and may be a monocarboxyl group or a polycarboxy group, and the carboxy substituent site may be at the alkyl terminal or in the alkyl segment.
  • the alkoxy acyl group means "alkyl-OC(O)-", such as methoxy acyl, ethoxy acyl, n-propoxy acyl, isopropoxy acyl, isobutoxy acyl, isobutoxy acyl, sec Oxyacyl, benzoyl, n-pentyloxy, isopentyloxy, generally referred to as methoxyl and ethoxycarbonyl.
  • R 3 R4N-C (0) - alkyl R 3 and R 4 are the same or different, are hydrogen atoms, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy - alkyl, hydroxyalkoxy - Alkyl, amino-alkyl, N-alkylamino-alkyl, anthracene, fluorenyl-dialkylamino-alkyl, anthracene-hydroxyalkylamino-alkyl, anthracene, fluorene-dihydroxyalkylamino-alkyl, Or a nitrogen-containing alicyclic ring formed by linking the two ends of the alkyl group to a nitrogen atom;
  • Heterocycloalkyl refers to a ring structure having from 3 to 8 atoms (mainly from 5 to 7 atoms), wherein at least one hetero atom, typically an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, such as a nitrogen-containing heterocyclic ring a ring structure having
  • the aryl group means a aryl group, such as a substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl group, or a component of other groups.
  • An aryl group generally refers to an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having one or two substituents such as an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a halogen group, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, an alkoxy group.
  • aryl refers to an unsubstituted phenyl or naphthyl group, or an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen, a carboxyl group, an alkoxy group, an anthracene, a fluorenyl-dialkylamino group or a heterocycloalkyl group. Substituted phenyl.
  • the ⁇ -alkylamino group means, for example, n-propylamino, n-butylamino, isopropylamino, isobutylamino, oxime-hydroxyethylamino, usually methylamino and ethylamino.
  • the alkyl substituents may be the same or different, and thus the hydrazine, hydrazine-dialkylamino group is generally, for example, hydrazine, hydrazine-dimethylamino, hydrazine, hydrazine-diethylamino.
  • hydrazine hydrazine - methylethylamino, hydrazine-methyl-hydrazine-morpholinylethylamino, hydrazine-methyl-hydrazine-hydroxyethylamino or hydrazine-methyl-hydrazine-phenylamino.
  • Aroyl refers to "aryl-C(0)-", such as benzoyl, toluyl, naphthoyl or p-methoxybenzoyl.
  • Aralkyl refers to a hydrogen atom of at least one hydrogen atom in a segment of an alkyl group, usually a hydrogen atom bonded to a terminal carbon atom, substituted by an aryl group such as benzyl, p-chlorobenzyl, o-fluorobenzyl, phenylethyl Base, p-methylbenzyl, p-dimethylamine benzyl, p-diethylamine benzyl, p-cyanobenzyl or p-pyrrolidinyl benzyl.
  • Heterocyclic aryl is basically referred to as a hetero atom-containing aromatic ring, or a component of other groups, such as an aromatic heterocyclic-alkyl group; an aromatic heterocyclic ring means having 3 to 7 atoms (mainly 5 to 7) An atomic ring structure in which at least one hetero atom is present, such as pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxynitrocarbyl, thiazolyl, furyl, phenylthio, pyridyl, pyridyl Azinyl, thiazinyl, pyranyl or pyrimidinyl.
  • the aromatic heterocyclic ring may be unsubstituted or substituted, and the latter may have one or more substituents, generally one or two, and the substituents are generally, for example, an alkyl group, a halogen, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, an alkoxy group. , N-alkylamino, hydrazine, hydrazine-dialkylamino or pyrrolidinyl.
  • Heterocyclic aralkyl refers to a hydrogen atom of at least one hydrogen atom of a stretch of alkyl group, typically a terminal carbon atom, which is replaced by an aromatic heterocycle.
  • the aromatic heterocyclic ring may have one to more substituents, generally one or two, and the substituents are generally, for example, an alkyl group, a halogen, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, a fluorenyl-alkylamino group, an anthracene, an anthracene- Dialkylamino or pyrrolidinyl.
  • the invention also includes the formation of a corresponding salt of the compound I with an acid, such as a strong mineral acid, typically a mineral acid such as sulfuric acid, phosphoric acid or hydrochloric acid; and also a strong organic acid, typically an alkyl carboxylic acid such as acetic acid; a saturated or unsaturated dicarboxylic acid, such as tartaric acid, citric acid; or a sulfonic acid, typically an alkyl-substituted or unsubstituted benzenesulfonic acid, such as a methyl group. Or p-toluenesulfonic acid.
  • an acid such as a strong mineral acid, typically a mineral acid such as sulfuric acid, phosphoric acid or hydrochloric acid
  • a strong organic acid typically an alkyl carboxylic acid such as acetic acid
  • a saturated or unsaturated dicarboxylic acid such as tartaric acid, citric acid
  • a sulfonic acid typically an alky
  • Another object of the present invention is to provide a process for the synthesis of a series of chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivatives and salts thereof: methyl (or ethyl) maltol (compound V) and benzyl chloride (compound) VI) reaction gives 3 benzyl protected maltol (compound VII), and then reacting compound VII with different chiral amino alcohols (compound VIII) to obtain chiral 3-benzyloxypyridin-4-one (compound IX) Finally, the compound IX is subjected to hydrogenation reduction deprotection under palladium carbon (Pd/C) catalysis to obtain a compound of the compound I, and the reaction formula is:
  • the compound of I reacts with an inorganic or organic acid to form a corresponding salt, and the reaction formula is:
  • HX is an organic or inorganic acid.
  • Still another object of the present invention is to provide a chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivative and a salt thereof for use in the preparation of a medicament for the prevention of iron ion overdose.
  • the test of the present invention shows that: the chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivative has the ability to chelate and eliminate excessive accumulation of metal elements, especially iron elements, in humans and mammals, and has good oral activity. Its iron discharge capacity is remarkable.
  • the preparation forms of the medicaments prepared by the present invention include liquid preparations and solid preparations involving granules, tablets or capsules.
  • the mode of administration of the drug includes oral administration or injection administration.
  • the invention has the beneficial effects of: optimizing the design of the 3-hydroxypyridin-4-one derivative, adding a chiral group, increasing the biological activity of chelated iron ions, and reducing the toxic effect.
  • the chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivative contained in the present invention has good biological activity, and has the ability to chelate and remove excessive accumulation of metal elements, particularly iron elements, in humans and mammals, and has good ability. Oral activity, its iron-discharging ability is remarkable.
  • Example 2 60 g of 3-benzyloxy-2-methyl-4H-pyran-4-one (Example 1) was dissolved in 150 mL of n-butanol, and then 41.6 g of L-aminopropanol was added, after thorough mixing, at 118 °C.
  • Example 2 60 g of 3-benzyloxy-2-methyl-4H-pyran-4-one (Example 1) was dissolved in 150 mL of n-butanol, and then 83.7 g of D-phenylalaninol was added, after thorough mixing, at 118 ° The mixture was refluxed for 36 hours at C.
  • Example 2 60 g of 3-benzyloxy-2-methyl-4H-pyran-4-one (Example 1) was dissolved in 150 mL of n-butanol, and then 64.9 g of L-isoleucine was added, after thorough mixing, at 118 ° The mixture was refluxed for 36 hours under C.
  • Example 2 60 g of 3-benzyloxy-2-methyl-4H-pyran-4-one (Example 1) was dissolved in 150 mL of n-butanol, and then 41.6 g of Z)-aminopropanol was added, after thorough mixing, at 118 ° After refluxing for 36 hours at C, the reaction was cooled, suction filtered, and the residue was washed with ethyl acetate to obtain a white solid; this solid was dissolved in 150 mL of ethanol + 15 mL of water, and then hydrolyzed under 5% Pd/C catalytic conditions. The solvent is removed by rotary evaporation. The residue is crystallized from methanol and ethyl ether.
  • Example 2 60 g of 3-benzyloxy-2-methyl-4H-pyran-4-one (Example 1) was dissolved in 150 mL of n-butanol, followed by 56.1 g of Z)-prolinol, after thorough mixing, at 118 ° The mixture was refluxed for 36 hours at C.
  • the solid was dissolved in 150 mL of ethanol + 15 mL of water, then hydrodebenzylated under 5% Pd/C catalysis, and the solvent was removed by rotary evaporation. The residual solid was recrystallized from methanol and diethyl ether to give 19.62 g of pale yellow solid.
  • Example 2 60 g of 3-benzyloxy-2-methyl-4H-pyran-4-one (Example 1) was dissolved in 150 mL of n-butanol, and then 83.7 g of L-phenylalaninol was added, after thorough mixing, at 118 ° The mixture was refluxed for 36 hours at C.
  • the rat liver ferritin was labeled with 59 Fe according to the method described by the Pippard group [Blood 58: 685-692], and then separated by 59 Fe labeling by the separation method described by Bjorklid and Helgeland [Biochim Biophys Acta 221: 583-592].
  • Rat liver ferritin In the preparation of 59 Fe-ferritin, rats were intraperitoneally injected with iron dextran and intravenously injected with red blood cells to achieve the purpose of saturating plasma transferrin. This method ensures that most of the 59 Fe (III) is absorbed by the liver, so that 59 Fe-ferritin with high specific radiation can be produced.
  • Rat livers were homogenized in 4 vol. (w/v) 0.25 M acetate buffer.
  • the treated homogenate was heated and stirred in a 75 ° C water bath for 10 min. After cooling it to 4 ° C, it was centrifuged at 2500 g for 15 min to remove the coagulated protein.
  • the undissolved precipitate was removed through a Pd-10 column (Sephadex®, G-25M, Pharmacia Biotech), and the resulting solution was centrifuged at 1000 °C for 2 h at 4 °C.
  • 59 Fe-ferritin and ordinary ferritin (Sigma Chemical Co.) were compared by electrophoresis for purity.
  • the iron concentration of ferritin was determined by a colorimetric method [Biochem Mol Biol Int 35(3): 635-641].
  • the IOO L IOM HC1 solution was divided into two portions and placed in small plastic bottles, one of which contained 50 ⁇ L of 59 Fe-ferritin solution (bottle 1) and the other bottle was a blank control (bottle 2). Two samples were incubated overnight at 37 ° C to hydrolyze ferritin to release iron ions. Each sample was diluted to 10 mL with deionized water, of which 1.7 mL of the solution was transferred to another vial (bottle 3, vial 4). 300 L of 800 mM nitrilotriacetic acid was added to each sample (bottle 3, bottle 4) and allowed to stand at room temperature for 30 min.
  • the sample was then subjected to ultrafiltration through a microporous membrane (Cetricon-30) and centrifuged at 4000 g for 60 min at 25 °C. 1 mL of the filtrate was pipetted into a vessel containing 250 ⁇ L of 120 mM thioacetic acid and 250 ⁇ L of 60 mM phenanthroline disulfite, and then the disodium salt was added. After 30 min, the absorbance of each sample was measured at 537 nm. For the range of iron ion concentration of 2.5 ⁇ 50 ⁇ ⁇ (solvent is 0.1M HCl solution), a standard curve of six points is made by the above method, which is used as a quantitative reference for iron ion concentration in ferritin.
  • Wistar rats which were hungry and treated with an average body weight of 250-300 g, were housed in Nalgene plastic bio-metabolic cages and prepared for drinking water for SD rats to drink freely. After these rats were anesthetized with sodium pentobarbital (intraperitoneal injection, 50 mg/kg), a 22-gauge PE50 catheter was inserted into the bile duct approximately 2 cm and ligated. A transcutaneous needle was then inserted from the shoulder area near the abdominal incision of the rat, and a bile duct catheter was passed through the needle to the surface of the rat. A catheter leading from the shoulder of the rat is attached to a shaft within a metal torque transfer pump that is attached to the rat outer casing.
  • the catheter is finally connected to the Gilson microcollector via a liquid shaft located above the metabolic cage.
  • This system allows the rat to move freely in the cage while continuously collecting bile samples.
  • Urine within 24 hours was also collected in disposable plastic tubes.
  • Each of the iron (III) chelating agents was orally administered into the rats by gastric tube feeding, and the control group was given an equal volume of water by gavage.
  • Bile samples were collected once every 12 h with a disposable plastic tube (Portex Ltd.). Rats were dosed with 2.5 mg/kg fentanyl and 0.08 mg/kg fluanisone (Hypnorm®). Slight anesthesia. The iron concentration in the bile is detected by the colorimetric method described above.
  • Example 6 Test method for the biological effect of iron ion chelating agent on 59 Fe-ferritin/rat
  • the starved rats were treated with 59 Fe-ferritin injection in the tail vein to achieve the purpose of labeling rat hepatocytes with 59 Fe.
  • each rat was orally administered an iron ion chelating agent by intragastric administration.
  • the control group was intragastrically administered with the same volume of water. All rats were placed in separate bio-metabolic cages, and urine and feces were collected. All rats were allowed to eat freely 1 hour after oral administration, and all rats were given free access to water throughout the experiment.
  • the experiment was terminated after 24 hours of treatment with 59 Fe-ferritin in the tail vein; all rats were sacrificed by cervical dislocation, and the liver and gastrointestinal tract (including their contents and feces) were removed for radiation testing.
  • the formula for calculating the "iron discharge capacity" is as follows.
  • a suspension of the maximum solubility of each drug was first formulated with 0.5% CMC-Na.
  • the maximum oral volume of the mice was 0.4 mL/10 g, and the blank group was orally administered with the same volume of 0.5% CMC-Na solution (4 mice in the control group and the drug group, half male and female). If the mice in the drug group die, reduce the intragastric dose of the drug until the mice do not die.
  • Observe the animal's response immediately after administration including animal appearance, behavioral activity, mental state, appetite, urine and color, fur, nose, eye, mouth, abnormal secretion and death, dead animal timely autopsy, if Histopathological examination was performed by visual observation of the diseased organ. The observation was performed once every 30 minutes to 1 hour on the first day of administration, and then observed once a day, and the toxicity and death distribution of the animals were recorded.
  • mice The acute toxicity test in mice showed that the chiral 3-hydroxypyridin-4-one derivatives of this series were less toxic in vivo, and the maximum lethal dose of some compounds in mice was significantly higher than that of the control drug CP20. Therefore, the toxic effect will be much less than that of CP20 at a smaller therapeutic dose relative to CP20.

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Abstract

本发明公开了手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其盐。所述化合物是通过将甲基或乙基麦芽酚与苄氯反应得到3位苄基保护的麦芽酚，再将化合物VII与不同的手性氨基醇反应得到3-苄氧基吡啶-4-酮，最后将化合物IX在钯碳催化下进行氢化还原脱保护得到的。本发明的化合物可以具有螯合铁离子的生物活性，可以用于制备抗铁离子过量症的药物。本发明的化合物结构公式（I）所示。

Description

手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其合成和用途
技术领域
本发明属药物合成与生物效用专利， 旨在开发具有药用价值的全新手性 3-羟基吡啶 -4-酮 类铁离子 （III) 螯合剂， 该类化合物对于体内铁元素过量积累所致的毒性症状， 如地中海贫 血和其他依赖长期大量输血的疾病， 以及局部组织内铁离子过量积累所造成的损伤具有特别 的药用价值。
背景技术
许多人类和兽类的疾病都和体内过量积累的金属元素元素有关， 如铁元素， 在这些疾病 中， 过量的铁元素会在各种组织中积累， 这被称为铁过量症， 之前被称为铁质沉着出血症。 过量的铁元素主要有以下来源， 1 ) 长期大量输血， 2) 由于贫血等疾病刺激胃肠道吸收过量 的铁元素。 重复大量输血对于某些严重的贫血病人来说是很有必要的， 例如 β型重症地中海 贫血， 以及其他需要输血治疗的贫血症。 经胃肠道吸收过量铁元素的情况通常发生在血色病 人身上， 抑或是某些不需要输血的贫血症， 如中度地中海贫血。 铁过量症若不经治疗可导致 严重的组织损伤， 特别是肝脏， 心脏和内分泌脏器， 最终可致死。 铁离子螯合剂可以移走并 清除脏器中过量的铁元素， 缓解相应的病症和降低致死率。
去铁胺 （DFO) 是长期以来被公认为有效的铁离子螯合剂。 但在治疗上述疾病中， 其最 大的劣势在于 DFO及其盐类的口服吸收能力很弱。因此，采取慢速静脉注射给药的方法 ( 8~12 小时 /天）， 病人在接受治疗是需要佩戴一个便携给药装置， 比如将注射针筒装在一个机械推 压器上。 此种方法不但不方便， 并且成本昂贵， 很大程度上限制了 DFO的普及使用， 尤其是 对于地中海贫血频发地区， 如地中海沿岸、 中东、 印度以及东南亚， 对于世界范围内的疟疾 以及一些非洲国家镰状细胞性贫血症的治疗也无推动作用， 而这些疾病对于上述地区的人口 来说是很严重的问题。
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UK Patent No. 2, 13, 807， US Patent No. 4, 585, 780及其他诸多科研文献描述了 3-羟基吡啶 -4- 酮类衍生物用于治疗多种铁过量疾病， 尤其针对一些病理性症状， 如地中海贫血症， 镰刀状 红细胞贫血， 小儿再生障碍性贫血以及自发性血色素沉着症， 通常前三种疾病的治疗是通过 多次输血。 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物， 特别是 CP20 (商品名 Ferriprox) 除了可用于全身性铁 过量症， 还可用于治疗某些局部铁元素过量分布， 尽管病人并未表现出全身性铁过量， 例如， 抑制某些神经退行性疾病和肿瘤疾病中由过量铁离子介导的自由基反应。 CP20最大的缺陷在 于其 3位羟基在体内易被糖苷化， 使其半衰期很短（约 2至 3小时）， 因此给药剂量大， 相应 的毒副作用也比较明显。
Figure imgf000003_0001
US Patent No. 6, 465, 504描述了一系列 3,5-二苯基 -1,2,4-三氮唑类化合物， 其中已上市的有 Exjade (商品名）， 它对铁 （III) 离子具有很强的亲和性， 但是由于其活性基团含有两个氧负 离子， 以及含有一个羧基； 同时它又是三齿配体， 在螯合铁 （III) 离子时形成 Fe-L2型配合 物， 其自身带三个单位负电荷， 这非常不利于其从细胞 /组织内排出。 除此之外， 由于其活性 基团包含一个具有孤对电子的氮原子， Exjade对体内的锌元素平衡会造成影响， 同时， 由于 其两个酚羟基位置不同 （形成类似于顺 /反异构的分子内氢键结构）， 它可与多个锌离子络合 形成大分子量的聚合物， 同样不利
Figure imgf000003_0002
手性药物的吸收、 分布、 代谢和排泄在很大程度上都跟其手性中心的立体结构有关。 对于药 物吸收， 经过主动转运机制进入体内的手性药物一般通过特殊的运载蛋白进入到细胞内， 而 这些蛋白质对于对映体分子的识别能力不同， 造成对映体之间的吸收差异； 对于手性药物的 分布， 血浆蛋白结合作用和组织结合作用都有不同程度的立体选择性， 使得对映体之间产生 体内分布差异； 药物代谢的立体选择性系指底物被生物转化时， 对映体之间被生物系统代谢 的途径和速率不同， 其中一个对映体可能呈优势代谢， 因此它对于药物的体内转化和半衰期 等指标具有重要意义； 经肾小球过滤和肾小管分泌与重吸收对手性药物的清除， 具有立体选 择性， 而肾小球的滤过速率又与药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关， 因此对映体的排泄 方式 （尿液 /粪便百分比） 和速率也有差异。 与此同时，一对对映体与其配体的相互作用可存在有质的差异（有或无）或量的不同（强 或弱）， 由此对映体之间的活性表现各异， 在选择药用的某一对映体时， 通常应全面考察一对 对映体的药理活性、 毒性和药代动力学等性质， 综合加以判断。 因此， 本发明所包含的一系 列手性 3-羟基吡啶 -4-酮衍生物对于体内排铁过程具有重要作用。
许多口服 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物的药效受制于 3-羟基部分的代谢反应， 即被快速糖苷 化（参见反应式 1 )。 糖苷化后的羟基吡啶酮丧失螯合铁（III)离子的能力， 而在吡啶环的烷 基取代部分上引入羟基则可以有效地抑制该类化合物的糖基化反应。 除此之外， 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物的油水分配系数对其体内分布和毒性作用有很大的影响。 因此我们设计的化合 物在手性位点上引入不同大小的烷基， 以达到调节化合物脂溶性的目的， 例如化合物 IV-b的 手性位点所连的是苄基， 而化合物 IV-a所连的是甲基， 因而化合物 IV-b的亲脂性相对更强， 更容易穿过各种组织的细胞膜和关键屏障， 如血脑屏障和胎盘屏障， 从而影响其体内分布。 同时， 由于羟基的增多会影响化合物的肠道吸收能力，
3-羟基吡啶 - -酮类衍生物的肠道吸收效果。
Reaction:
狻 酸
Figure imgf000004_0001
反应式 1
.OH
、
、人
Figure imgf000004_0002
发明内容
本发明的目的是提供一系列手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐类， 具有以下化合物 I 的结构通式：
Figure imgf000005_0001
其中， 带星号的碳原子具有手性，
和1 2相同或不同， 它们可以是烷基、 羟烷基、 巯基烷基、 卤烷基、 烷氧基、 烷硫基、 卤烷氧基、 卤烷硫基、 羧基烷基、 烷氧酰基-烷基、 R3R4N-C(0)-烷基、 杂环烷基、 有取代或 无取代的芳基、 芳酰基、 芳烷基， 或者是有取代或无取代的杂环芳基或者杂环芳烷基；
所述烷基是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 正戊基、 正己基或者正庚 基， 一般指的是甲基、 乙基、 和正丙基。
所述羟烷基指的是被羟基取代的烷基， 羟基可以在烷基末端， 如 3-羟基丙基； 也可以在 烷基中段， 如 2-羟基丙基、 1-羟基丙基或 1-羟基 -2-甲基丙基。
所述巯基烷基指的是羟烷基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团。
所述卤烷基指的是被卤原子取代的烷基， 一般为氯或者氟， 也有三氯或者三氟取代， 卤 素取代位点可以在烷基末端， 也可以在烷基中段。
所述烷氧基指的是由烷基和氧原子与被取代位点共价形成的醚键， 如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 书丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基， 一般指的是甲氧基和乙氧基。
所述烷硫基指的是烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团。
所述卤烷氧基指的是被卤素取代的烷氧基， 一般为氯或者氟， 也有三氯或者三氟取代的 情况。
所述卤烷硫基指的是卤烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团。
所述羧基烷基指的是被羧基取代的烷基， 可以是单羧基取代， 也可以是多羧基取代， 羧 基取代位点可以在烷基末端， 也可以在烷基中段。
所述烷氧酰基指的是 "烷基 -O-C(O)-", 如甲氧酰基、 乙氧酰基、 正丙氧酰基、 异丙氧酰 基、 异丁氧酰基、 异丁氧酰基、 仲丁氧酰基、 书丁氧酰基、 正戊氧酰基、 异戊氧酰基， 一般 指的是甲氧酰基和乙氧酰基。
所述的 R3R4N-C(0)-烷基中的 R3和 R4相同或不同， 它们可以是氢原子、 烷基、 羟烷基、 烷氧基-烷基、 羟基烷氧基-烷基、 氨基-烷基、 N-烷氨基-烷基、 Ν,Ν-二烷氨基-烷基， Ν-羟烷 基氨基-烷基、 Ν,Ν-二羟烷基氨基-烷基、 或者烷基两端与氮原子相连所形成的含氮脂环； 杂环烷基指的是具有 3至 8个原子 （主要是 5至 7个原子） 的环结构， 其中至少有一个杂原 子， 一般为氧原子、 氮原子或硫原子， 如含氮杂环指的是具有 3至 8个原子 （主要是 5至 7 个原子） 的环结构， 其中至少有一个氮原子； 含氮杂环也可含有其他杂原子， 如氧原子、 氮 原子或硫原子， 例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 或者吡咯烷基。 含氮杂环通过由其中的氮原 子与母核形成共价键， 如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 或者吡咯烷基等。
所述芳基， 是指芳基本身， 如有取代或无取代的苯基或者萘基， 或者是其他基团的组成 部分。 芳基一般指的是无取代的苯基或者有一个或两个取代基的苯基， 取代基如烷基、 烷氧 基、 羟基、 硝基、 卤素、 三氟甲基、 羧基、 烷氧酰基、 氨基、 N-烷氨基、 Ν,Ν-二烷氨基， 氨 基酰基、 烷氨基酰基、 二烷氨基酰基、 杂环基、 芳杂环基、 或者氰基。 主要来说， 芳基指的 是无取代的苯基或者萘基， 或者由烷基、 烷氧基、 羟基、 卤素、 羧基、 烷氧酰基、 Ν,Ν-二烷 氨基或者杂环烷基酰基取代的苯基。 Ν-烷氨基指的是， 如正丙氨基、 正丁氨基、 异丙氨基、 异丁氨基、 Ν-羟基乙氨基， 一般为甲氨基和乙氨基。 对于 Ν,Ν-二烷氨基， 烷基取代基可以是 相同的也可以是不同的， 因此 Ν,Ν-二烷氨基一般为， 如 Ν,Ν-二甲氨基， Ν,Ν-二乙氨基， Ν,Ν- 甲基乙氨基， Ν-甲基 -Ν-吗啉基乙氨基， Ν-甲基 -Ν-羟基乙氨基或者 Ν-甲基 -Ν-苯氨基。
芳酰基指的是 "芳基 -C(0)-"， 如苯甲酰基、 甲苯酰基、萘甲酰基或者对甲氧基苯甲酰基。 芳烷基指的是一段烷基中至少有一个氢原子， 一般为末端碳原子所连的氢原子， 被一个 芳基所取代， 如苄基、 对氯苄基、 邻氟苄基、 苯乙基、 对甲基苄基、 对二甲胺苄基、 对二乙 胺苄基、 对氰基苄基或者对吡咯烷基苄基。
杂环芳基本身指的是含杂原子的芳香环， 或者是其他基团的组成部分， 如芳杂环-烷基； 芳杂环指的是具有 3至 7个原子 （主要是 5至 7个原子） 的芳环结构， 其中至少有一个杂原 子， 例如吡咯基、 咪唑基、 三氮唑基、 四氮唑基、 氧氮茂基、 噻唑基、 呋喃基、 苯硫基、 吡 啶基、 吡嗪基、 噻嗪基、 吡喃基或者嘧啶基。 芳杂环可以是未取代或者有取代的， 后者可有 一个至多个取代基， 一般为一个或两个， 取代基一般为， 如烷基、 卤素、 三氟甲基、 羧基、 烷氧酰基、 N-烷氨基、 Ν,Ν-二烷氨基或者吡咯烷基。
杂环芳烷基指的是一段烷基中至少有一个氢原子， 一般为末端碳原子所连的氢原子， 被 一个芳杂环所取代。 该芳杂环可有一个至多个取代基， 一般为一个或两个， 取代基一般为， 如烷基、 卤素、 三氟甲基、 羧基、 烷氧酰基、 Ν-烷氨基、 Ν,Ν-二烷氨基或者吡咯烷基。
本发明也包括化合物 I与酸形成相应的盐， 如强无机酸， 一般为矿物酸， 例如硫酸、 磷 酸或者盐酸； 同时也可以是强有机酸， 一般为烷基羧酸， 如乙酸； 抑或为饱和或不饱和的二 羧酸， 如酒石酸、 柠檬酸； 也可以是磺酸， 一般为烷基-有取代或未取代的苯磺酸， 如甲基- 或对甲基苯磺酸。
特别地， 当化合物 I的！^基团为甲基时， 即为化合物 Π:
Figure imgf000007_0001
其中， 带星号的碳原子具有手性， R2基团的定义与化合物 I相同。 优选的化合物 II是:
Il-a: ( -3-羟基 羟基丙烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮
Il-b : ( -3-羟基 羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮
II-c: (W)-3-羟基 -1 -(1-羟基 -3-苯基丙烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮
Il-d: ( -3-羟基小 (1-羟基 -3-甲基戊烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮
Figure imgf000007_0002
当化合物 I的 基团为乙基时， 即为化合物 III
H
Figure imgf000007_0003
其中， 带星号的碳原子具有手性， R2基团的定义与化合物 I相同。 优选的化合物 III是:
ΠΙ-a: (S) -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H)-酮
ΠΙ-b : (S) -3-羟基 - 1-(1-羟基丙烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮
III-c : (R) -3-羟基小 (1-羟基 -3-苯基丙烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮
Figure imgf000008_0001
本发明的另一个目的是提供一系列手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐类的合成方法： 将甲基 （或乙基） 麦芽酚 （化合物 V) 与苄氯 （化合物 VI ) 反应得到 3位苄基保护的麦芽酚 (化合物 VII ), 再将化合物 VII与不同的手性氨基醇（化合物 VIII)反应可得手性 3-苄氧基 吡啶 -4-酮（化合物 IX), 最后将化合物 IX在钯碳（Pd/C)催化下进行氢化还原脱保护即可获 得化合物 I的化合物， 反应式为：
、
% 棚
Figure imgf000008_0002
I的化合物与无机酸或有机酸反应可生成相应的盐， 反应式为：
Figure imgf000008_0003
HX为有机酸或无机酸。
本发明的再一个目的是提供手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐在制备抗铁离子过量症 药物中的应用。 本发明经试验表明： 所述手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物具有螯合并清除人类 和兽类体内过量积累的金属元素， 特别是铁元素的能力， 并具有良好的口服活性， 其排铁能 力显著。
本发明所制备的药物的制剂形式包括液体制剂和固体制剂， 涉及颗粒剂、 片剂或胶丸。 所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
本发明的有益之处是： 着重对 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物进行优化设计， 加入手性基团， 提高其螯合铁离子的生物活性， 同时减少毒性作用。 本发明所包含的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类 衍生物具有良好的生物活性， 具有螯合并清除人类和兽类体内过量积累的金属元素， 特别是 铁元素的能力， 并具有良好的口服活性， 其排铁能力显著。 大鼠体内实验表明它们对铁过量 症的治疗效果明显好于已上市的化合物 CP20,因此个别优选化合物有望成为新的治疗铁过量 症的药物， 针对地中海贫血和其他依赖长期大量输血的疾病， 以及局部组织内铁离子积累所 造成的损伤， 如神经退行性疾病和肿瘤疾病中由铁离子介导的组织病变， 如心脏、 肝脏等。 具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明。
实施例 （一） 手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物的合成
例 1、 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-
Figure imgf000009_0001
将 122.3g NaOH溶于 278mL水中， 再将其倾入 390g麦芽粉的 1160mL乙醇溶液中， 混 合均匀之后， 在搅拌下倾入 422g苄氯， 充分混合之后在 60°C下加热搅拌 3.5h。 反应体系冷 却后， 抽滤去除固体杂质， 滤渣以乙醇洗涤， 将其与滤液合并之后旋干， 剩余物质以二氯甲 烷溶解， 然后以 5% NaOH洗涤， 最后再以适量水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥之后旋干 溶剂， 可得浅黄色油状液体， 冷却后并以乙醚重结晶可得晶体， 收率为 78%， 熔点为 56-57°C。
例 2、 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-
Figure imgf000009_0002
将 122.3g NaOH溶于 278mL水中， 再将其倾入 390g麦芽粉的 1160mL乙醇溶液中， 混 合均匀之后， 在搅拌下倾入 422g苄氯， 充分混合之后在 60°C下加热搅拌 3.5h反应体系冷却 后， 抽滤去除固体杂质， 滤渣以乙醇洗涤， 将其与滤液合并之后旋干， 剩余物质以二氯甲烷 溶解， 然后以 5% NaOH洗涤， 最后再以适量水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥之后旋干溶 剂， 可得浅黄色油状液体， 冷却后并以乙醚重结晶可得晶体， 收率为 83%， 熔点为 84-85°C， ^NMR (CDC13)： δ =1.0 (t， 3H)， 2.55 (q， 2H)， 5.13 (s, 2H)， 6.3 (d, 1H)， 7.35 (s, 5H)， 7.6 (d, 1H)。
例 3、 （ -3-羟基 -1-(1-羟基丙烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 306
Figure imgf000010_0001
将 60g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 41.6g L-氨 基丙醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 抽滤， 以乙酸乙酯洗涤滤渣 可得白色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱 苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐 酸盐， 重结晶后可得 44.30g 白色固体， 收率为 73.8%， 比旋度 [ a ]18 D=+11.57， 1HNMR ( DMSO-d6 ) ： δ =1.43 (d, J=7, 3H)， 2.59 (s, 3H)， 3.67 (dd， Ji=8, J2=12.5, 1H), 3.74 (dd， Ji=4, J2=12， 1H)， 4.87 (m， 1H)， 7.30 (m， 1H)， 8.32 (d， J=7.5, 1H)。
例 4、 （ -3-羟基小 (1-羟基 -3-甲基丁 -2- -2-甲基吡啶 -4(1H)-酮， 编号 CN 116
Figure imgf000010_0002
将 60g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 56.1g L-缬 氨醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展 开剂为乙醇:乙酸乙酯 =1 :40，， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡黄色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体 以甲醇和乙醚重结晶可得 17.91g白色固体， 收率 30.06%， 该游离碱的1 HNMR ( DMSO-d6 )： δ =0.64 (d, J=6.5, 3H), 1.02 (d, J=6.5, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 3.69 (dd, J1=11.5, J2=8), 3.78 (dd, Ji=11.5, J2=3.5), 3.88 (m, 1H), 6.18 (d, J=7.5, 1H), 7.64 (d, J=7.5, 1H)。
例 5、 （ -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮盐酸盐， 编号 CN 316
Figure imgf000010_0003
将 16g ( -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮（例 4)以 HC1甲醇溶液 处理生成盐酸盐，重结晶后可得 14.93g白色固体，收率为 79.6%，比旋度 [ a ] 18 D=-45.48， 1HNMR ( DMSO-d6 ) ： δ =0.64 (d， J=6.5, 3H)， 1.09 (d, J=6.5, 3H)， 2.23 (m， 1H), 2.57 (s, 3H)， 3.77 (dd, Ji=12, J2=8.5, 1H)， 3.89 (dd, Ji=12, J2=3.5, 1H)， 4.41 (m， 1H)， 7.30 (m， 1H)， 8.32 (m， 1H)。 例 6、 （ -3-羟基 -1-(1-羟基 -3- -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮柠檬酸盐
Figure imgf000011_0001
将 1 g ( -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮 （例 4) 以 H3Cit甲醇溶 液处理生成柠檬酸盐， 重结晶后可得 1.08g白色固体， 收率为 83.3%， 1HNMR ( DMSO-d6 ) ： δ =0.64 (d， J=6.5, 9H)， 1.11 (d, J=6.5, 9H)， 2.27 (m， 3H)， 2.59 (s, 4H)， 2.64 (s, 9H)， 3.61 (br， 1H)， 3.88 (dd, Ji=12.5, J2=8, 3H)， 4.04 (dd, Ji=12.5, J2=3.5, 3H)， 4.58 (m， 3H)， 7.74 (m， 3H)， 8.90 (m， 3H)。
例 7、 （W)-3-羟基小 (1-羟基 -3-苯基 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮， 编号 CN 128
Figure imgf000011_0002
将 60g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 (例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 83.7g D-苯 丙氨醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1 :40， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体 以甲醇和乙醚重结晶可得 25.25g微黄色固体，收率为 35.1%， 该游离碱的 1HNMR( DMSO-d6 ): δ =2.00 (s, 3Η)， 2.98 (dd, Ji=14, J2=5.5, 1Η)， 3.11 (dd, Ji=14, J2=5, 1Η), 3.73 (m， 2Η), 4.54 (m， 1Η), 6.21 (d， J=7, 1Η), 7.17 (m， 5Η), 7.87 (d， J=7.5, 1H)。
例 8、 （R)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-苯 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 328
Figure imgf000011_0003
将 (R)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-苯基丙烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮（例 7 )以 HC1甲醇溶液处理 生成盐酸盐，重结晶后可得 18.26g白色固体，收率为 63.4%， 比旋度 [ a ] 18 D=+176.26， 1HNMR (DMSO-d6 ): δ =2.30 (s, 3H), 3.13 (dd, Ji=14, J2=5.5, 1H), 3.28 (dd, Ji=14, J2=5.5, 1H), 3.87 (m. 2H)， 5.08 (m， 1H)， 7.20 (m， 5H)， 7.48 (m， 1H)， 8.62 (m， 1H)。
例 9、 3-羟基小 ((2 小羟基 -3-甲基戊烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮， 编号 CN 136
Figure imgf000012_0001
将 60g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 64.9g L-异 亮氨醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1:40， 旋干溶剂可得淡黄色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL 水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇和乙醚重结 晶可得 31.50g白色固体，收率为 50.4%，该游离碱的 1HNMR(DMSO-d6): δ =0.75 (t, J=7, 3Η), 0.97 (m， 5Η)， 1.87 (m， 1Η)， 2.27 (s, 3Η)， 3.70 (dd, Ji=12, J2=8, 1Η), 3.78 (dd, Ji=12, J2=3, 1Η), 3.93 (m， 1Η), 6.17 (d， J=7.5, 1Η), 7.64 (d， J=7.5, 1Η) 。
例 10、 3-羟基小 ((2 小羟基 -3-甲 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 336
Figure imgf000012_0002
将 3-羟基 -1-((2 小羟基 -3-甲基戊烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮 （例 9) 以 HC1甲醇溶液处理生 成盐酸盐， 重结晶后可得 25.07g 白色固体， 收率为 68.5%， 比旋度 [ a ]18 D=-30.36， 1HNMR (DMSO-d6 ): δ =0.75 (t， J=7.5, 3H)， 0.93 (m， 2H)， 1.03 (d, J=6.5, 3H)， 2.03 (m， 1H)， 2.57 (s, 3H). 3.78 (dd, Ji=12, J2=8.5, 1H)， 3.90 (dd, Ji=12, J2=3.5, 1H)， 4.49 (m， 1H)， 7.47 (m， 1H)， 8.38 (m， 1H)。
例 11、 （ -3-羟基小 (1-羟基 -3-甲基丁 -2- -2-乙基吡啶 -4(1H)-酮， 编号 CN 216
Figure imgf000012_0003
将 63.8g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 2) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 56.1g L- 缬氨醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1:40， 旋干溶剂可得淡黄色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL 水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇和乙醚重结 晶可得 20.65g白色固体， 收率为 33.1%，该游离碱的 NMR (DMSO-d6 )： δ =0.65 (d, J=6.5, 3H)， 1.04 (d, J=6， 3H)， 1.11 (t, J=7.5, 3H)， 2.10 (m， 1H)， 2.71 (dq, Ji=15, J2=7.5, 1H)， 2.81 (dq, Ji=15, J2=7.5, 1H)， 3.75 (m， 2H)， 3.84 (m， 1H)， 6.17 (d， J=7.5, 1H)， 7.63 (d, J=7.5, IH) 。
例 12、（ -3-羟基小 (1-羟基 -3- -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H)-酮盐酸盐， 编号 CN 416
Figure imgf000013_0001
将 ( -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮 （例 11 ) 以 HC1甲醇溶液处 理生成盐酸盐，重结晶后可得 19.85g白色固体，收率为 82.7%， 比旋度 [ a ]18 D=-42.31， 1HNMR (DMSO-d6 )： δ =0.65 (d, J=7, 3H)， 1.04 (d， J=6, 3H)， 1.11 (t， J=7.5, 3H)， 2.11 (m， 1H)， 2.72 (dq, Ji=15, J2=7.5, IH), 2.83 (dq, J1=15, J2=7.5, IH), 3.76 (m, 2H), 3.85 (m, IH), 6.18 (d, J=7.5, IH), 7.64 (d, J=7.5, lH
例 13、（ -3-羟基 -1-(1-羟基丙 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 406
Figure imgf000013_0002
将 63.8g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 2) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 41.6g L- 氨基丙醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 抽滤， 以乙酸乙酯洗涤滤 渣可得白色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢 脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成 盐酸盐， 重结晶后可得 53.21g 白色固体， 收率为 83.4%， 比旋度 [ a ]18 D=+23.73， 1HNMR (DMSO-d6 ): δ =1.16 (t， J=7.5, 3H)， 1.44 (d， J=6.5, 3H)， 3.05 (m， 2H)， 3.73 (d, J=6， 2H)， 4.84 (m， IH), 7.47 (m, IH), 8.41 (m, 1H)。
例 14、（R)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-苯基丙烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 428
Figure imgf000014_0001
将 63.80g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 83.7g Z)- 苯丙氨醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1 :40， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体 以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 21.85g微黄 色固体， 收率为 34.3%， 比旋度 [ a ]18 D=+183.48， 1HNMR (DMSO-d6)： δ =0.88 (t, J=7.5, 3H), 2.63 (dq, J1=15, J2=7.5, IH), 2.80 (dq, J1=15, J2=7.5, IH), 3.16 (dd, J1=14, J2=ll, IH), 3.25 (dd, Ji=14.5, J2=5), 3.87 (m， 2H)， 4.97 (m， 1H)， 7.18 (m， 1H)， 7.46 (m， 1H)， 8.63 (d, J=7.5, 1H)。
例 15、 （R)-3-羟基小 (1-羟基 -3-丙烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN308
Figure imgf000014_0002
将 60g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 41.6g Z)-氨 基丙醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 抽滤， 以乙酸乙酯洗涤滤渣 后可得白色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢 脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成 盐酸盐， 重结晶后可得 47.25g 微黄色固体， 收率为 78.8%， 比旋度 [ a ]18 D=-13.65， 1HNMR (DMSO-d6 ) ： δ =1·43 (d, J=7, 3H)， 2.60 (s, 3H)， 3.67 (dd, Ji=12, J2=8, IH), 3.74(dd, Ji=12, J2=4.5, 1H)， 4.88 (m， 1H)， 7.41 (m， 1H)， 8.35 (d, J=7, 1H)。
例 16、 （R)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3- -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 408
Figure imgf000014_0003
将 63.8g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮 (例 2) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 41.6g )- 氨基丙醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 抽滤， 以乙酸乙酯洗涤滤 渣后可得白色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加 氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生 成盐酸盐， 重结晶后可得 44.34g微黄色固体， 收率为 69.5%， 比旋度 [ a ]18 D=-27.45， 1HNMR ( DMSO-d6 ) ： δ =1.16 (t， J=7.5, 3H)， 1.43 (d, J=7, 3H)， 3.01 (q， J=7.5, 2H)， 3.72 (d， J=6, 2H)， 4.78 (m， 1H)， 7.14 (m， 1H)， 8.27 (d， J=7, 1H)。
例 17、 （W)-3-羟基小 (1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮， 编号 CN 118
Figure imgf000015_0001
将 60g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 56.1g Z)-缬 氨醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展 开剂为乙醇:乙酸乙酯 =1 :40，待产物洗脱完毕，旋干溶剂可得淡黄色固体;将此固体溶于 150mL 乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇 和乙醚重结晶可得 23.03g 白色固体， 收率为 39.3%， 该游离碱的 iHNMR ( DMSO-d6 ) ： δ =0.64 (d， J=7, 3Η)， 1.02 (d， J=6.5, 3Η)， 2.08 (m， 1Η)， 2.29 (s, 3Η)， 3.69 (dd， Ji=12, J2=8, 1Η), 3.78 (dd， Ji=11.5, J2=3, 1Η), 3.88 (m， 1Η), 6.18 (d, J=7.5, 1Η), 7.64 (d， J=7.5, 1H)。
例 18、 （R)-3-羟基小 (1-羟基 -3- -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 318
Figure imgf000015_0002
将 (R)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮 （例 17 ) 以 HC1甲醇溶液处 理生成盐酸盐， 重结晶后可得 19.66g 微黄色固体， 收率为 72.8%， 比旋度 [ a ]18 D=+38.79， ^NMR ( DMSO-d6 ) ： δ =0.64 (d， J=7, 3H)， 1.08 (d, J=6.5, 3H)， 2.23 (m， 1H)， 2.58 (s, 3H)， 3.77 (dd， Ji=12, J2=8.5, 1H)， 3.90 (dd， Ji=12, J2=7, 1H)， 4.42 (m， 1H)， 7.40 (m， 1H)， 8.35 (d, J=7, 1H)。
例 19、 （R)-3-羟基小 (1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮， 编号 CN 218
Figure imgf000016_0001
将 63.8g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 2) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 56.1g Z)- 缬氨醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1 :40， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡黄色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体 以甲醇和乙醚重结晶可得 19.62g淡黄色固体，收率为 31.4%，该游离碱的 1HNMR( DMSO-d6 ): δ =0.65 (d, J=6.5, 3Η)， 1.04 (d， J=7.5, 3Η)， 1.11 (t， J=7, 3Η), 2.11 (m， 1Η), 2.71 (dq， Ji=14.5, J2=7, 1Η), 2.81 (dq， Ji=14.5, J2=7, 1Η), 3.75 (m， 2Η), 3.84 (m， 1Η), 6.17 (d， J=7.5, 1Η), 7.63 (d, J=7.5, 1H)。
例 20、 （R)-3-羟基小 (1-羟基 -3- -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 418
Figure imgf000016_0002
将 (R)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H)-酮 （例 19 ) 以 HC1甲醇溶液处 理生成盐酸盐， 重结晶后可得 17.26g 微黄色固体， 收率为 75.7%， 比旋度 [ a ]18 D=+50.71， ^NMRC DMSO-dG ): δ =0.64 (d， J=6.5, 3H)， 1.10 (d, J=7.5, 3H)， 1.17 (t， J=7.5, 3H)， 2.25 (m， IH) 3.04 (m， 2H)， 3.82 (dd, Ji=12, J2=7.5, 1H)， 3.88 (dd, Ji=12, J2=3.5, 1H)， 4.39 (m， 1H)， 7.45 (m， IH) 8.36 (d, J=7.5, lH) o
例 21、 （ -3-羟基 -1-(1-羟基 -3- -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮盐酸盐， 编号 CN 326
Figure imgf000016_0003
将 60g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 83.7g L-苯 丙氨醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1 :40， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体 以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 23.25g白色 固体， 收率为 38.8%， 比旋度 [ a ]18 D=-162.76, 1HNMR (DMSO-d6)： δ =2.30 (s, 3H), 3.13 (dd, Ji=14, J2=10.5, 1H)， 3.28 (dd, Ji=14, J2=5, 1H)， 3.87 (m， 2H)， 5.08 (m， 1H)， 7.20 (m， 5H)， 7.47 (dd, Ji=9, J2=7, 1H)， 8.61 (t， J=7.5, 1H)。
例 22、 （ -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-苯 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H)-酮盐酸盐， 编号 CN 426
Figure imgf000017_0001
将 63.8g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 2) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 83.7g L- 苯丙氨醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1:40， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体 以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 16.50g白色 固体，收率为 25.9%，比旋度 [ a ]18 D=- 189.29, 1HNMR (DMSO-d6)： δ =0.88 (t, J=7.5, 3H), 2.63 (dq, Ji=15, J2=7.5, IH), 2.80 (dq, Ji=15, J2=7.5, IH), 3.16 (dd, Ji=14, J2=5, IH), 3.26(dd, Ji=14, J2=5， 1H)， 3.88 (m, 2H)， 4.97 (m, 1H)， 7.18 (m, 5H)， 7.50 (m, 1H)， 8.65 (m, 1H)。
例 23、 3-羟基小 ((2 小羟基 -3- -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 436
Figure imgf000017_0002
将 63.8g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 2) 以 150mL正丁醇溶解， 再加入 64.9g L- 异亮氨醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为乙醇：乙酸乙酯 =1:40， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡黄色固体； 将此固体溶于 150mL乙醇 +15mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体 以甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 18.04g白色 固体，收率为 28.3%, 比旋度 [ a ]18 D=-38.29， NMR (DMSO-d6)： δ =0.77 (t, J=7.5, 3H), 0.90 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.5, 3H), 1.16 (t, J=7.5, 3H), 2.00 (m, IH), 2.96 (dq, J1=15.5, J2=7.5, IH), 3.08 (dq, J1=15.5, J2=7.5, IH), 3.83 (dd, J1=12.5, J2=8, IH), 3.88 (dd, J1=12, J2=3.5, IH), 4.45 (m, IH) 7.42 (m， 1H)， 8.35 (d, J=7.5, 1H)。
例 24、 （ -3-羟基小 (1-羟基 -4-甲基戊烷 -2- -2-甲基吡啶 -4(1H)-酮盐酸盐， 编号 CN 346
Figure imgf000018_0001
将 2.46g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 8.5mL正丁醇溶解， 再 2.0g L-亮氨醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为 甲醇:乙酸乙酯 =1 :30， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色油状液体； 将此固体溶于 50mL 乙醇 +5mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇 和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 1.24g白色固体， 收率为 50.4%， 比旋度 [ a ]18 D=-15.56。
例 25、 （ -3-羟基小 (1-羟基 -4-甲基戊烷 -2- -2-乙基吡啶 -4(1H)-酮盐酸盐， 编号 CN 446
Figure imgf000018_0002
将 2.61g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 2) 以 8.5mL正丁醇溶解， 再 2.0g L-亮氨醇， 充分混合之后， 在 118 °C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开剂为 甲醇:乙酸乙酯 =1 :30， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色油状液体； 将此固体溶于 50mL 乙醇 +5mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以甲醇 和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 1.25g微黄色固体， 收率为 48.0%， 比旋度 [ a ]18 D=-14.36。
例 26、 3-羟基 -1-(1,3-二羟基丙烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 350
Figure imgf000018_0003
将 12.65g 3-苄氧基 -2-甲基 -4H-吡喃 -4-酮 （例 1 ) 以 22.5mL正丁醇溶解， 再 8.0g Z)-亮氨 醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开 剂为甲醇:乙酸乙酯 =1:20， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色油状液体； 将此固体溶于 50mL乙醇 +5mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以 甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 7.43g白色固 体， 收率为 58.8%。
例 27、 3-羟基小 (1,3-二羟基丙 -2- -2-乙基吡啶 -4(1H 酮盐酸盐， 编号 CN 450
Figure imgf000019_0001
将 11.95g 3-苄氧基 -2-乙基 -4H-吡喃 -4-酮（例 2) 以 22.5mL正丁醇溶解， 再 7.09g Z)-亮氨 醇， 充分混合之后， 在 118°C下回流 36小时， 反应冷却后， 以硅胶柱层析法分离产物， 展开 剂为甲醇:乙酸乙酯 =1:20， 待产物洗脱完毕， 旋干溶剂可得淡棕色油状液体； 将此固体溶于 50mL乙醇 +5mL水中， 然后在 5% Pd/C催化条件下加氢脱苄基， 旋蒸去除溶剂， 剩余固体以 甲醇和乙醚重结晶， 所得产物经 HC1甲醇溶液处理生成盐酸盐， 重结晶后可得 2.77g白色固 体， 收率为 43.2%。 实施例 （二） 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物的生物效用
例 1、 59Fe-铁蛋白的制备
根据 Pippard课题组记述的方法 [Blood 58: 685-692]以 59Fe标记大鼠肝脏铁蛋白， 再以 Bjorklid和 Helgeland记述的分离法 [Biochim Biophys Acta 221: 583-592]分离经过 59Fe标记的 鼠肝铁蛋白。 在制备 59Fe-铁蛋白的过程中， 对大鼠进行腹膜内注射右旋糖酐铁， 以及静脉注 射红细胞， 以达到饱和血浆内转铁蛋白的目的。 此方法保证了绝大多数 59Fe (III) 都被肝脏 吸收， 因此可制得高特异性辐射的 59Fe-铁蛋白。
例 2、 动物准备
对体重在 350~400g的雄性大鼠进行一次性腹膜内注射 15mg右旋糖酐铁。 一周后， 对这 些大鼠进行颈静脉插管， 然后让他们进行 24h休息。 第二天， 给予每只大鼠 2mL浓集细胞 /lOOg o 24 小时后， 通过颈静脉插管对每只大鼠注射包含 200 μ α 59Fe 的三氯化铁溶液 (Amersham Life Science )。 每支三氯化铁经过 0.5mL pH=2.5的柠檬酸盐 （50mM) 稀释。 每 次实验用五只大鼠， 辐射总量为 lmCi。 在经过同位素标记注射 24h后取出肝脏。 例 3、 59Fe-铁蛋白的纯化
大鼠肝脏在 4vol. (w/v) 0.25M醋酸盐缓冲液中进行均质化处理。 处理后的匀浆在 75°C 水浴中加热搅拌 10min。在将其冷却至 4°C之后， 以 2500g离心处理 15min，去除凝固的蛋白。 含有组织铁蛋白的上清液经半饱和硫酸铵处理后， 在冰浴中沉降 30min。 沉淀物在 4°C下以 3500g离心处理 15min分离得到， 再以 pH=4.8的 0.25M醋酸盐缓冲液溶解。未溶解的沉淀物 经过一支 Pd-10 柱 （Sephadex®, G-25M, Pharmacia Biotech) 去除， 所得的溶液在 4°C下以 lOOOOOg离心处理 2h。得到最终的沉淀物以 pH=7.4的 0.05M磷酸缓冲液溶解， 并在 4°C下保 存。 59Fe-铁蛋白与普通铁蛋白 （Sigma Chemical Co. ) 经过电泳对比纯度。 铁蛋白的铁浓度通 过比色法 [Biochem Mol Biol Int 35(3): 635-641]测定。
例 4、 采用比色法测定铁元素含量
将 IOO L IOM的 HC1溶液分为两份， 分别置于小塑料瓶中， 其中一瓶含有 50 μ L 59Fe- 铁蛋白溶液 （瓶 1 )， 另一瓶为空白对照 （瓶 2)。 两份样品在 37°C下过夜培养， 以使铁蛋白 水解释放出铁离子。 每份样品均以去离子水稀释至 10mL， 其中 1.7mL溶液被转移至另一个 瓶中 （瓶 3， 瓶 4)。 将 300 L 800mM的次氮基三乙酸加入每份样品中 （瓶 3， 瓶 4)， 在室 温下静置 30min。 然后将样品经过微孔滤膜 （Cetricon-30) 进行超滤， 再在 25°C下以 4000g 离心处理 60min。 吸取 lmL滤液至一个含有 250 μ L 120mM硫基乙酸和 250 μ L 60mM红菲 绕啉二亚硫酸的容器中， 再加入二钠盐。 30min后， 在 537nm下检测每份样品的吸光度。 对 铁离子浓度在 2.5~50 μ Μ (溶剂为 0.1M HC1溶液） 的范围内， 以上述方法做一条六个点的标 准曲线， 作为铁蛋白内铁离子浓度的定量参考。
例 5、 正常大鼠胆汁铁排泄实验
将经过饿养处理平均体重 250~300g的 Wistar大鼠伺养在 Nalgene塑料生物代谢笼中，并 提准备足量饮用水供 SD大鼠自由饮用。 这些大鼠经戊巴比妥钠麻醉 （腹腔注射， 50mg/kg) 之后， 将 22号 PE50导管插入胆管大约 2cm并且结扎结实。然后将一个跨皮针头从大鼠腹部 切口附近的肩膀区域刺入， 并将胆管导管通过该针头引出大鼠体表。 从大鼠肩部引出的导管 与一个金属扭矩转移泵之内的转轴相连， 其固定在大鼠外套上。 导管最终通过位于代谢笼之 上的液体转轴接入 Gilson微量收集器。 这套系统能够让大鼠在笼中自由活动， 同时不间断地 收集胆汁样本。 24h 内的尿液也用一次性塑料管收集。 各个铁 （III) 螯合剂以胃管灌食法口 服进入大鼠体内， 对照组则给予灌胃法给予等体积的水。 胆汁样品每 12h 用一次性塑胶管 (Portex Ltd. )采集一次。 采集时大鼠以 2.5mg/kg芬太尼和 0.08mg/kg氟阿尼酮（Hypnorm®) 轻微麻醉。 胆汁内的铁浓度以上述的比色法检测。
例 6、 铁离子螯合剂对 59Fe-铁蛋白 /大鼠生物效应的测试方法
对经过饿养的大鼠进行尾静脉注射 59Fe-铁蛋白处理，从而达到以 59Fe标记大鼠肝细胞的 目的。 lh后， 每只大鼠均以灌胃方式口服给予一种铁离子螯合剂。 对照组则以相同体积的水 进行灌胃给药。 将所有大鼠分别置于单独的生物代谢笼之中， 尿液和粪便均收集。 所有大鼠 在口服给药后 lh允许自由进食， 整个实验过程中所有大鼠均可自由饮水。实验在尾静脉注射 59Fe-铁蛋白处理 24h后结束； 所有大鼠均断颈处死， 取出肝脏和胃肠道 （包括其内容物和粪 便） 进行辐射测试。 计算 "排铁能力" 的公式如下式。
( 1 )
Figure imgf000021_0001
表 1 大鼠模型上口服手性 3-羟基吡啶 -4-酮的排铁能力 （η=5)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
CN336 10.8
CN436 5.8 注： η表示为每个化合物做测试的动物数量
大鼠体内实验表明， 本系列手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物排铁性能良好， 部分优选化合 物的口服排铁能力明显好于已上市的铁螯合剂 CP20, 如 CN116、 CN206、 CN128和 CN228 的排铁能力在等摩尔量给药的情况下均数倍于 CP20。 实施例 （三） 部分手性 3-羟基吡啶 -4-酮的小鼠急性毒性实验
例 1、 实验方法
先以 0.5% CMC-Na 配制每个药物的最大溶解度的混悬液。 小鼠口服最大容量为 0.4mL/10g, 空白组口服相同体积的 0.5%CMC-Na溶液 （对照组与药物组各 4只小鼠， 雌雄 对半）。 若药物组小鼠出现死亡， 降低药物的灌胃剂量， 直至小鼠不出现死亡为止。 给药后即 刻观察动物的反应情况， 包括动物外观、 行为活动、 精神状态、 食欲、 大小便及其颜色、 皮 毛、 鼻、 眼、 口有无异常分泌物以及死亡情况， 死亡动物及时尸检， 若肉眼观察有病变脏器 则进行病理组织学检查。给药第 1天每隔 30分钟到 1小时观察 1次， 以后每天观察一次， 记 录动物毒性反应及死亡分布情况。
表 2 部分手性 3-羟基吡啶 -4-酮衍生物的小鼠最大给药量
Figure imgf000023_0001
小鼠急性毒性实验表明， 本系列手性 3-羟基吡啶 -4-酮衍生物的体内毒性较小， 部分化合 物的小鼠最大致死剂量明显大于对照药 CP20。 因此在相对 CP20更小的治疗剂量下毒性作用 将远小于 CP20。

Claims

1. 手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐， 其特征在于， 具有以下化合物 I的母核:
Figure imgf000024_0001
其中， 带星号的碳原子具有手性，
^和^相同或不同， 选用烷基、 羟烷基、 巯基烷基、 卤烷基、 烷氧基、 烷硫基、 卤烷氧基、 卤烷硫基、 羧基烷基、 烷氧酰基-烷基、 R3R4N-C(0)-烷基、 杂环烷基、 有取代或无取代的芳 基、 芳酰基、 芳烷基， 或者是有取代或无取代的杂环芳基或者杂环芳烷基。
2. 根据权利要求 1所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐， 其特征在于， （1 ) 所 述烷基选用甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 正戊基、 正己基或正庚基；
( 2)所述羟烷基是被羟基取代的烷基，羟基是在烷基末端或在烷基中段，选用 3-羟基丙基、 2-羟基丙基、 1-羟基丙基或 1-羟基 -2-甲基丙基；
( 3 ) 所述巯基烷基是羟烷基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团；
(4) 所述卤烷基是被卤原子取代的烷基， 卤原子选用氯、 氟、 三氯或三氟， 卤素取代位点 在烷基末端或在烷基中段；
( 5 ) 所述烷氧基是由烷基和氧原子与被取代位点共价形成的醚键， 选用甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 书丁氧基、 正戊氧基或异戊氧基;
( 6 ) 所述烷硫基是烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团；
( 7 ) 所述卤烷氧基是被卤素取代的烷氧基， 卤素选用氯、 氟、 三氯或三氟；
( 8) 所述卤烷硫基是卤烷氧基中的氧原子被硫原子取代所形成的基团；
所述羧基烷基是被羧基取代的烷基， 选用单羧基取代或多羧基取代， 羧基取代位点在烷基 末端或在烷基中段；
( 9) 所述烷氧酰基是 "烷基 -O-C(O)-", 选用甲氧酰基、 乙氧酰基、 正丙氧酰基、 异丙氧酰 基、 异丁氧酰基、 异丁氧酰基、 仲丁氧酰基、 书丁氧酰基、 正戊氧酰基或异戊氧酰基；
( 10)所述 R3R4N-C(0)-浣基中的^和^相同或不同， 选用氢原子、 烷基、 羟烷基、 烷氧基 -烷基、 羟基烷氧基-烷基、 氨基-烷基、 N-烷氨基-烷基、 Ν,Ν-二烷氨基-烷基， Ν-羟烷基氨基- 烷基、 Ν,Ν-二羟烷基氨基-烷基、 或者烷基两端与氮原子相连所形成的含氮脂环； ( 11) 所述杂环烷基是具有 3至 8个原子的环结构， 其中至少有一个杂原子， 杂原子选用 氧原子、 氮原子或硫原子；
( 12 ) 所述有取代或无取代的芳基， 是指无取代的苯基或者有一个或两个取代基的苯基， 取代基选用烷基、 烷氧基、 羟基、 硝基、 卤素、 三氟甲基、 羧基、 烷氧酰基、 氨基、 N-烷 氨基、 Ν,Ν-二烷氨基， 氨基酰基、 烷氨基酰基、 二烷氨基酰基、 杂环基、 芳杂环基或氰基；
( 13 )所述芳酰基是 "芳基 -C(0)-"， 选用苯甲酰基、 甲苯酰基、 萘甲酰基或者对甲氧基苯甲 酰基；
( 14) 所述芳烷基是指一段烷基中至少有一个氢原子， 选用末端碳原子所连的氢原子被一 个芳基所取代， 选用苄基、 对氯苄基、 邻氟苄基、 苯乙基、 对甲基苄基、 对二甲胺苄基、 对二乙胺苄基、 对氰基苄基或者对吡咯烷基苄基；
( 15 ) 所述杂环芳基是指含杂原子的芳香环， 选用芳杂环-烷基， 芳杂环是指具有 3至 7个 原子的芳环结构， 其中至少有一个杂原子， 选用吡咯基、 咪唑基、 三氮唑基、 四氮唑基、 氧氮茂基、 噻唑基、 呋喃基、 苯硫基、 吡啶基、 吡嗪基、 噻嗪基、 吡喃基或者嘧啶基， 或 者芳杂环是未取代或者有取代， 其中有取代是指有一个或多个取代基， 取代基选用烷基、 卤素、 三氟甲基、 羧基、 烷氧酰基、 N-烷氨基、 Ν,Ν-二烷氨基或者吡咯烷基；
( 16 ) 所述杂环芳烷基是指一段烷基中至少有一个氢原子， 选用末端碳原子所连的氢原子 被一个芳杂环所取代， 其中芳杂环有一个或多个取代基， 所述取代基选用烷基、 卤素、 三 氟甲基、 羧基、 烷氧酰基、 Ν-烷氨基、 Ν,Ν-二烷氨基或者吡咯烷基。
3. 根据权利要求 2所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐， 其特征在于， （12)所 述芳基是指无取代的苯基或者萘基， 或者由烷基、 烷氧基、 羟基、 卤素、 羧基、 烷氧酰基、 Ν,Ν-二烷氨基或者杂环烷基酰基取代的苯基， 其中 Ν-烷氨基是指正丙氨基、 正丁氨基、 异 丙氨基、异丁氨基或 Ν-羟基乙氨基，对于 Ν,Ν-二烷氨基，烷基取代基相同或不同，选用 Ν,Ν- 二甲氨基、 Ν,Ν-二乙氨基、 Ν,Ν-甲基乙氨基、 Ν-甲基 -Ν-吗啉基乙氨基、 Ν-甲基 -Ν-羟基乙氨 基或者 Ν-甲基 -Ν-苯氨基。
4. 根据权利要求 1所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐， 其特征在于， 所述的 盐是化合物 I与酸形成，所述的酸选用强无机酸、强有机酸、饱和或不饱和的二羧酸或磺酸。
5. 根据权利要求 4所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐， 其特征在于， 所述的 强无机酸为矿物酸， 选用硫酸、 磷酸或盐酸； 所述的强有机酸为烷基羧酸， 选用乙酸； 所 述的饱和或不饱和的二羧酸， 选用酒石酸或柠檬酸； 所述的磺酸为烷基 -有取代或未取代的 苯磺酸， 选用甲基 -或对甲基苯磺酸。
6. 根据权利要求 1所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐， 其特征在于， 当化合 物 I的 ^基团为甲基时， 为化合物 II：
Figure imgf000026_0001
其中， 带星号的碳原子具有手性， R2基团的定义与化合物 I相同， 具体的化合物 II是： ll-a : (5)-3-羟基 -1-(1-羟基丙烷 -2-)-2-甲基卩比啶 -4(1W)-酮，
ll-b: (5)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮，
ll-c: ( ?)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-苯基丙烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮，
ll-d: (5)-3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基戊烷 -2-)-2-甲基吡啶 -4(1H)-酮。
7. 根据权利要求 1所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐， 其特征在于， 当化合 物 I的 ^基团为乙基时， 为化合物 III ：
Figure imgf000026_0002
其中， 带星号的碳原子具有手性， R2基团的定义与化合物 I相同， 具体的化合物 III是： lll-a : (5) -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-甲基丁烷 -2-)-2-乙基卩比啶 -4(1W)-酮，
lll-b: (5) -3-羟基 -1-(1-羟基丙烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H)-酮，
III-C : ( ?) -3-羟基 -1-(1-羟基 -3-苯基丙烷 -2-)-2-乙基吡啶 -4(1H)-酮。
8. 权利要求 1所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐的合成方法， 其特征在于通 过以下步骤实现： 将化合物 V与化合物 VI反应得到 3位苄基保护的化合物 VII， 再将化合物 VII与化合物 VIII反应得化合物 IX，最后将化合物 IX在钯碳催化下进行氢化还原脱保护即得 化合物 I， 反应式为：
...OH
Figure imgf000027_0001
、0". .、 XT'、R:
¥8 z、■'、.'. A.v..OH
Figure imgf000027_0002
、 . 、 !¾ 入
HO..,
« IK
将化合物 I与无机酸或有机酸反应生成相应的盐， 反应式为：
Figure imgf000027_0003
9. 根据权利要求 1所述的手性 3-羟基吡啶 -4-酮类衍生物及其盐在制备抗铁离子过量症 药物中的应用。
10. 根据权利要求 9所述的应用， 其特征在于， 所述药物的制剂形式为液体制剂、 固体 制剂， 所述药物的给药方式为口服给药或注射给药。
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