CN103006449B - 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents

酪氨酸酶抑制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酪氨酸酶抑制剂，其具有如下结构通式：，式中：R为H或C1-20的任一烃基；R’ 为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3。本发明还同时公开了上述酪氨酸酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：1）、以曲酸为原料合成含有游离羟基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体；2）、通过酯键将含有游离羟基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体与Cbz保护的氨基酸偶联； 3）、用催化氢化脱去保护基团苄基和Cbz得到羟基吡啶酮-氨基酸共价结合物，即酪氨酸酶抑制剂。

Description

酪氨酸酶抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类酪氨酸酶抑制剂及其制备方法，该抑制剂为羟基吡啶酮-氨基酸共价结合物。
背景技术
酪氨酸酶( EC 1. 14. 18. 1) 又称酚氧化酶、多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶，是结构复杂的多亚基的含铜氧化还原酶，广泛存在于微生物、动植物及人体中。它是生物体合成黑色素的关键酶，而且与果蔬褐化、昆虫表皮鞣化、人的色素障碍性疾病及恶性黑色素肿瘤的发生与治疗有重要关系。目前，酪氨酸酶抑制剂已被用于果蔬保鲜、化妆品中的增白剂、生物农药的杀虫剂添加物。对酪氨酸酶抑制剂的研究已引起国内外的广泛重视，现已研究出许多具有新型结构的酪氨酸酶抑制剂。现在得到结构确定的酪氨酸酶抑制剂的种类很多，如：植物多酚（类黄酮、五倍子酸、芪类等），高等植物中的一些醛类化合物（枯茗醛、肉桂醛、茴香醛等），一些真菌代谢物（壬二酸、曲酸等），合成的抑制剂（卡托普利，4-取代间苯二酚等）等。现在寻求新的酪氨酸酶抑制剂仍然是引起食品科学家和药物化学家高度兴趣的研究课题。其中曲酸不仅应有于美白化妆品中，也被用作食品添加剂。因此通过对曲酸分子的结构修饰，是得到高活性酪氨酸酶抑制剂的一条重要途径。
曲酸，化学名为5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮，结构如下：
。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有羟基吡啶酮的氨基酸衍生物结构的酪氨酸酶抑制剂及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种酪氨酸酶抑制剂，其具有如下结构通式：
式中：R为H或C1-20的任一烃基；R’ 为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3。
作为本发明的酪氨酸酶抑制剂的改进，其结构式为：
本发明还同时提供了上述酪氨酸酶抑制剂的制备方法，依次包括以下步骤：
1）、以曲酸为原料合成含有游离羟基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体；
2）、通过酯键将含有游离羟基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体与Cbz保护的氨基酸偶联；
3）、用催化氢化脱去保护基团苄基和Cbz得到羟基吡啶酮-氨基酸共价结合物，即酪氨酸酶抑制剂。
本发明的酪氨酸酶抑制剂的具体用法和用量等同于曲酸；例如可用于化妆品或食品的保鲜。
本发明的酪氨酸酶抑制剂对酪氨酸酶的抑制效果优于曲酸。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为6种化合物1对酪氨酸酶酶活性的抑制作用对比图。
1a: R’ = PhCH2, R = CH3,
1b: R’ = PhCH2, R = C2H5,
1c: R’ = PhCH2, R = n-C4H9,
1d: R’ = PhCH2, R = n-C6H13,
1e: R’ = PhCH2, R = n-C8H17,
1f: R’ = PhCH2, R = n-C10H21。
具体实施方式
以曲酸（2）为原料合成化合物（1）的路线如Scheme1所示。
备注说明：上述反应路线中：以曲酸（2）制备化合物（3）为现有技术。
实施例1、化合物1e的制备方法，依次进行以下步骤：
A、5-苄氧基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮（3）的合成：
按文献方法稍作修改进行。具体如下：称取7.1g（50 mmol）5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮（2）溶于 40 mL 甲醇中， 再加入NaOH溶液（ 2.2 g NaOH 溶于10 mL的水），上述混合溶液加热至微沸，缓慢滴加氯化苄 6.95 g（1小时加完），回流反应7-8小时。
用TLC监测反应进程至原料（2）消失，反应结束后过滤，将滤液浓缩蒸去大部分溶剂，加入CH2Cl280mL，用5%NaOH溶液洗涤2次（2×50mL），再用饱和食盐水洗涤2次（2×50mL），CH2Cl2层用无水硫酸钠（约2g）干燥，过滤，蒸去溶剂，得到的残留物中加入2-3 mL乙醚，冰箱低温冷却重结晶，得白色固体化合物（3）----5-苄氧基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮9.8g。
B、化合物4e的合成：
称取 10 mmol (2.32g)化合物（3） 溶于20 mL 甲醇/水(1:1V/V)中，再加NaOH溶液(0.5 g的NaOH溶于5mL水)，5.5 mmol 正辛胺，回流2-3 h。TLC监测反应至化合物（3）消失, 结束后蒸去大部分溶剂（蒸除甲醇），用CH2Cl2 萃取3次（3×30ml），合并有机层（位于下层），用饱和食盐水洗涤2次（2×20ml），用无水硫酸钠（约2g）干燥，过滤，所得的滤液蒸去溶剂（CH2Cl2），即可得化合物4e粗品(3.13g)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
C、化合物5e的合成：
称取 5 mmol 化合物4e粗品 (约1.72g)和 5.5 mmol N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶于DMF（20mL）中，再加5.5 mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl） 和 0.2g 4-二甲氨基吡啶（DMAP），室温（约20~30℃）搅拌过夜（约20小时），蒸去溶剂，溶于100mL二氯甲烷，用50mL饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠（约2g）干燥，过滤，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析分离，具体如下：
选用装有约100g硅胶（200-300目）的层析柱；将上述残留物用3mL二氯甲烷溶解，然后装入上述柱层析柱内，接着用二氯甲烷/甲醇（20：1的体积比）为洗脱剂进行洗脱，每10mL收集1管，合并Rf值为0.42的洗脱液，蒸干溶剂，得化合物5e (2.56g，82%产率)。
(5-苄氧基-1-辛基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基2-(苄氧羰基氨基)-3-苯基丙酸酯 (5e): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH3), 1.13 (m, 2H, CH2), 1.22 (m, 8H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 3.06 (d, J = 6.4Hz, 2H, CH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 4.61 (q, J = 6.8Hz, 1H, CH), 4.88 (m, 2H, CH2), 5.07 (s, 2H, CH2),5.19 (s, 2H, CH2), 6.46 (s, 1H, 吡啶酮环中C6-H), 6.86 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H), 7.03 (m, 2H, Ph), 7.18 (m, 2H, Ph), 7.28-7.40 (m, 12H, 11 个来自Ph, 1 个来自NH)。ESI-MS: m/z 625 (MH+)。
D、化合物1e的合成：
称取2 mmol 化合物（5e）(1.25g)，溶于30 ml甲醇/乙酸乙酯(1:2, V/V)中，加入5 mmol 氯化苄和0.2g 的Pd/C（5%，指Pd和C的重量比），在 0.2 MPa的 氢气下室温搅拌5-6 h，过滤，旋干溶剂（为甲醇和乙酸乙酯），将残留物溶于1ml甲醇, 再加入20 ml乙醚，析出白色沉淀，倾去上清液，干燥，得化合物1e (0.83g, 88%产率)。
(1-辛基-5-羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基 2-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐 (1e)：1H NMR (500MHz, MeOD) δ 0.91 (t, J= 7.0Hz, 3H, CH3), 1.32 (m, 10H, CH2), 1.86 (m, 2H, CH2), 3.2 and 3.33 (m, 2H, CH2), 4.25-4.32（m, 3H, CH and CH2), 4.78（s, 2H, CH2), 7.33 (m, 6H, Ph和吡啶酮环中C6-H), 8.18 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H). ESI-MS:m/z 401 (MH+)。
实施例2、化合物1d的制备方法，依次进行以下步骤：
A、5-苄氧基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮（3）的合成：
同实施例1。
B、化合物4d的合成：
将实施例1步骤B中的正辛胺换成正己胺；其余等同于化合物4e的合成。
C、化合物5d的合成：
称取 5 mmol 化合物4d粗品和 5.5 mmol N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶于DMF（20mL）中，再加5.5 mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl） 和 0.2g 4-二甲氨基吡啶（DMAP），室温（约20~30℃）搅拌过夜（约20小时），蒸去溶剂，溶于100mL二氯甲烷，用50mL饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠（约2g）干燥，过滤，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析分离，具体如下：
选用装有约100g硅胶（200-300目）的层析柱；将上述残留物用3mL二氯甲烷溶解，然后装入上述柱层析柱内，接着用二氯甲烷/甲醇（20：1的体积比）为洗脱剂进行洗脱，每10mL收集1管，合并Rf值为0.40的洗脱液，蒸干溶剂，得化合物5e。
(5-苄氧基-1-己基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基2-(苄氧羰基氨基)-3-苯基丙酸酯 (5d): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH3), 1.13 (m, 2H, CH2), 1.25 (m, 4H, CH2), 1.43 (m, 2H, CH2), 2.96 (d, J = 6.4Hz, 2H, CH2), 3.49 (m, 2H, CH2), 4.55 (q, J = 6.8Hz, 1H, CH), 4.86 (m, 2H, CH2), 5.04 (s, 2H, CH2),5.19 (s, 2H, CH2), 6.45 (s, 1H, C6-H in pyridinone), 6.85 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H), 7.01 (m, 2H, Ph), 7.18 (m, 2H, Ph), 7.27-7.39 (m, 12H, 11 个来自Ph, 1个来自 NH)。 ESI-MS: m/z 597 (MH+)。
D、化合物1d的合成：
以2 mmol 化合物（5d）替代实施例1步骤D中的2 mmol 化合物（5e），其余等同于实施例1的步骤D。
所得的化合物1d:
(1-己基-5-羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基 2-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐 (1d)：1H NMR (500MHz, MeOD) δ 0.91 (t, J= 7.0Hz, 3H, CH3), 1.35 (m, 4H, CH2), 1.41 (m, 2H,CH2), 1.87 (m, 2H, CH2), 3.21 and 3.30 (m, 2H, CH2), 4.23 (m, 1H, CH), 4.27 (t, J = 7.0Hz, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 7.31 (m, 6H, Ph和吡啶酮环中C6-H), 8.12 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H). ESI-MS: m/z 373 (MH+)。
实施例3~实施例6、1a-1c和1f的制备方法：
1）、4a-4c和4f的制备方法等同于4e的制备方法。当然，分别用甲胺、乙胺、正丁胺和正癸胺代替正辛胺。
2）、5a-5c和5f的制备方法等同于5e的制备方法。
(5-苄氧基-1-甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基2-(苄氧羰基氨基)-3-苯基丙酸酯 (5a): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.06 (m, 2H, CH2), 3.26 (s, 3H, CH3), 4.61 (q, J = 7.2Hz, 1H, CH), 4.87 (m, 2H, CH2), 5.07 (s, 2H, CH2),5.18 (s, 2H, CH2), 6.48 (s, 1H, 吡啶酮环中C6-H), 6.86 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H), 7.04 (m, 2H, Ph), 7.16 (m, 2H, Ph), 7.29-7.42 (m, 12H, 11个来自Ph, 1 个来自NH). ESI-MS: m/z 527 (MH+).
(5-苄氧基-1-乙基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基2-(苄氧羰基氨基)-3-苯基丙酸酯(5b): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.17 (t,J = 7.2Hz, 3H, CH3), 3.07 (m, 2H, CH2), 3.55 (m,2H, CH2), 4.62 (m, 1H, CH), 4.88 (m, 2H, CH2), 5.07 (s, 2H, CH2), 5.19 (s, 2H, CH2), 6.46 (s, 1H,吡啶酮环中C6-H), 6.87 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H), 7.03 (m, 2H, Ph), 7.18 (m, 2H, Ph), 7.29-7.41 (m, 12H, 11个来自Ph, 1 个来自NH). ESI-MS: m/z 541 (MH+).
(5-苄氧基-1-丁基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基2-(苄氧羰基氨基)-3-苯基丙酸酯(5c): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.85 (t,J = 7.2Hz, 3H, CH3), 1.14 (m, 2H, CH2), 1.47 (m,2H, CH2), 3.06 (d, J = 6.4Hz, 2H, CH2), 3.50 (m,2H, CH2), 4.60 (q, J = 7.2Hz, 1H, CH), 4.88 (m,2H, CH2), 5.06 (s, 2H, CH2), 5.19 (s, 2H, CH2), 6.44 (s, 1H, 吡啶酮环中C6-H), 6.84 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H), 7.02 (m, 2H, Ph), 7.18 (m, 2H, Ph), 7.27-7.39(m, 12H, 11个来自Ph, 1 个来自NH). ESI-MS: m/z 569 (MH+)。
(5-苄氧基-1-癸基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基2-(苄氧羰基氨基)-3-苯基丙酸酯(5f): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.84 (t,J = 6.8Hz, 3H, CH3), 1.21 (m, 14H, CH2), 1.61 (m, 2H, CH2), 2.91 and 3.04 (m, 2H, CH2), 3.76 (m,2H, CH2), 4.32 (m, 1H, CH), 4.93-5.08 (m, 6H, CH2),6.27 (s, 1H, 吡啶酮环中C6-H), 7.19-7.41 (m, 15H, Ph), 7.59 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H), 7.93 (d, J = 8.0Hz, 1H, NH)。ESI-MS: m/z 653 (MH+)。
3）、1a-1c和1f的制备方法等同于1e的制备方法。
(1-甲基-5-羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基 2-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐 (1a)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ3.25 (m, 2H, CH2), 3.87 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH3), 4.12 (m, 1H, CH), 5.29 (m, 2H, CH2), 7.21 (m, 5H, Ph), 7.40(s, 1H, 吡啶酮环中C6-H), 8.39 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H),8.85 (br, 3H, NH3 +). ESI-MS: m/z 303 (MH+).
(1-乙基-5-羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基 2-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐 (1b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.33 (t, J= 7.2Hz, 3H, CH3), 3.11 and 3.25 (m, 2H, CH2), 4.16 (m, 2H,CH2), 4.32 (m, 1H, CH), 5.31 (m, 2H, CH2), 7.21 (m, 5H, Ph), 7.39 (s, 1H, 吡啶酮环中C6-H), 8.37 (s, 1H, 吡啶酮环中C3-H), 8.87 (br, 3H, NH3 +). ESI-MS: m/z317 (MH+).
(1-丁基-5-羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基 2-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐 (1c): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (t,J = 7.2Hz, 3H, CH3), 1.29 (m, 2H, CH2), 1.66 (m,2H, CH2), 3.10 and 3.24 (m, 2H, CH2), 4.14 (m, 2H,CH2), 4.32 (m, 1H, CH), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.21(m, 5H, Ph), 7.38 吡啶酮环中(s, 1H, C6-H), 8.35 (s,1H, 吡啶酮环中C3-H), 8.86 (br, 3H, NH3 +). ESI-MS: m/z345 (MH+).
(1-葵基-5-羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基 2-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐 (1f): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t,J = 6.8Hz, 3H, CH3), 1.24 (m, 14H, CH2), 1.70 (m,2H, CH2), 3.12 and 3.25 (m, 2H, CH2), 4.16 (m, 2H,CH2), 4.31 (m, 1H, CH), 5.33 (s, 2H, CH2), 7.21(m, 5H, Ph), 7.47 (s, 1H, 吡啶酮环中C6-H), 8.42 (s,1H, 吡啶酮环中C3-H), 8.89 (br, 3H, NH3 +). ESI-MS: m/z429 (MH+).
实验1、化合物1对蘑菇酪氨酸酶抑制活性的测定
酶活力测定参考文献[Lee, Y. S.; Park, J. H.; Kim, M.H.; Seo, S. H.; Kim, H. J. Arch. Pharm. Chem. LifeSci. 2006, 339, 111-114.]的方法并加以改进：酪氨酸酶的活力测定是以2 mmol/L 酪氨酸为底物，在 1.8mL 0.05 mol/L磷酸缓冲液 (pH 6.8) 的测活体系中，先加入0.1 mL含不同浓度的化合物1于比色杯中，再加进 1 mL 预先在 30℃恒温水浴保温的底物溶液，然后加入0.1 mL蘑菇酪氨酸酶水溶液，立刻混匀，在 30℃恒温条件下温浴10 min，迅速转移至比色皿中，于475 nm处检测光密度值（OD值）。不同组的反应体系的组成具体如表1。
表1 、反应液体系
化合物对酪氨酸酶活性的抑制率按如下公式进行计算：
抑制率(%)=[1-(OD3-OD4)/(OD1-OD2)]×100%
其中OD1、OD2、OD3和OD4分别为第一到第四组溶液的光密度。
不同浓度的化合物1对酪氨酸酶单酚酶活性的抑制率见图1。随着化合物浓度的增大，对酪氨酸酶活性的抑制增加。化合物1和曲酸对酪氨酸酶单酚酶活性的抑制率为50%时的化合物的浓度（IC50）见表2。化合物1e的活性最高,约为曲酸的2倍,化合物1d的活性也高于曲酸，其余化合物的活性则低于曲酸。
备注说明：曲酸的测试方式等同于化合物1。
表2、化合物1及曲酸的酪氨酸酶抑制活性
化合物1 IC50/(mmol/L)
1a (R = CH3) 2.586
1b (R =C2H5) 1.148
1c (R =C4H9) 0.188
1d (R =C6H13) 0.0192
1e(R =C8H17) 0.0130
1f (R =C10H21) 2.853
曲酸 0.0258
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (2)

1.酪氨酸酶抑制剂，其特征是结构式为：
2.权利要求1所述的酪氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、以曲酸为原料合成含有游离羟基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体；
2)、通过酯键将含有游离羟基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体与Cbz保护的氨基酸偶联；
3)、用催化氢化脱去保护基团苄基和Cbz得到羟基吡啶酮-氨基酸共价结合物，即酪氨酸酶抑制剂。
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