CN108349886B - 新型含杂环氨基酸化合物和其用途 - Google Patents

新型含杂环氨基酸化合物和其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供：具有与麦根酸类等同的金属摄取能力、且与麦根酸类相比能够廉价地制造的新型含杂环氨基酸化合物。另外，本发明提供：含有新型含杂环氨基酸化合物的肥料和植物生长调节剂。本发明涉及通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物或其盐、和其用途(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子、或羧基的保护基团。R4表示氢原子、或羟基的保护基团。R5表示氢原子、或氨基的保护基团。n表示1～3的整数。)。

Description

新型含杂环氨基酸化合物和其用途
技术领域
本发明涉及新型含杂环氨基酸化合物和其用途。
背景技术
各种微量金属元素参与植物的生长和功能维持，如果这些微量金属元素缺乏，则植物无法正常发育。例如，铁为呼吸、光合成、DNA合成等所需的元素，特别是为叶绿素的生物合成所需的酶的活性中心金属，因此，如果铁缺乏，则引起叶黄色化的萎黄病(铁缺乏黄白化病)。
另一方面，被认为不适于农耕的不良土壤占全世界的陆地的约67％，其一半为碱性的不良土壤。这样的碱性土壤中，铁以不溶于水的3价的氢氧化铁(Fe(OH)3)的形式存在，因此，植物无法从根充分吸收该铁，会形成铁缺乏症而成为问题。
针对于此，已知对于大麦、稻子、小麦、玉米等禾本科植物，下述式(A)：
Figure BDA0001653737640000011
所示的被称为麦根酸、或式(B)：
Figure BDA0001653737640000012
所示的被称为2’-脱氧麦根酸(DMA)的螯合剂从根分泌，该螯合剂与铁形成络合物，从而使铁溶解，该麦根酸类-铁络合物借助特异的转运体摄取至植物体内(非专利文献1)。
由此，与其他植物相比，能从碱性土壤效率良好地吸收铁离子，但一般麦根酸类的分泌能力低，例如如稻子、玉米等那样，还大量存在有在碱性土壤中无法生长的禾本科植物。
因此，本发明人等的目的在于，为了即使为碱性的不良土壤也能进行农耕，开发能作为肥料供给的具有铁摄取能力的螯合剂。
至此，本发明人等确立了麦根酸类的实用合成法(专利文献1)，而且确认了该麦根酸类在碱性条件下对禾本科植物的生长显著有效(非专利文献2)。
然而，麦根酸类由作为起始原料的昂贵的吖啶酸合成，因此，将麦根酸类作为肥料供给时，仍然有合成成本的问题。
因此，期望具有与麦根酸类等同的金属摄取能力、且与麦根酸类相比能够廉价地制造的螯合化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4117009号
非专利文献
非专利文献1：Proc.Japan.Acad.,Ser.B,Vol.54,469-473(1978)
非专利文献2：Plant.J.,2015,81,p.233-246
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供：具有与麦根酸类等同的金属摄取能力、且与麦根酸类相比能够廉价地制造的新型含杂环氨基酸化合物。
另外，本发明的另一目的在于，提供：含有新型含杂环氨基酸化合物的肥料或植物生长调节剂。
用于解决问题的方案
本发明人等鉴于上述课题进行了深入研究。其结果，发现了具有与麦根酸类等同的金属摄取能力、且与麦根酸类相比能够廉价地制造的新型含杂环氨基酸化合物。基于上述见解，进一步进行了研究，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的含杂环氨基酸化合物和其用途。
项1.通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物或其盐：
Figure BDA0001653737640000031
(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子、或羧基的保护基团。R4表示氢原子、或羟基的保护基团。R5表示氢原子、或氨基的保护基团。n表示1～3的整数。)。
项2.根据项1所述的化合物或其盐，其中，前述通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物为通式(1A)所示的化合物：
Figure BDA0001653737640000032
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和n与前述相同。)。
项3.根据项1或2所述的化合物或其盐，其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢原子。
项4.根据项1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，n为1。
项5.一种络合物，其含有：项1～4中任一项所述的化合物或其盐、和金属。
项6.根据项5所述的络合物，其中，前述金属为铁。
项7.一种混合物，其含有：项1～4中任一项所述的化合物或其盐、和金属化合物。
项8.根据项7所述的混合物，其中，前述金属化合物为铁化合物。
项9.根据项7或8所述的混合物，其用于肥料或植物生长调节剂。
项10.一种肥料，其含有：项1～4中任一项所述的化合物或其盐、项5或6所述的金属络合物、或项7～9中任一项所述的混合物。
项11.一种植物生长调节剂，其含有：项1～4中任一项所述的化合物或其盐、项5或6所述的金属络合物、或项7～9中任一项所述的混合物。
项12.一种植物收获量增加剂，其含有：项1～4中任一项所述的化合物或其盐、项5或6所述的金属络合物、或项7～9中任一项所述的混合物。
项13.一种植物的栽培方法，其特征在于，对植物的栽培土壤施肥项1～4中任一项所述的化合物或其盐、项5或6所述的金属络合物、或项7～9中任一项所述的混合物。
发明的效果
本发明的新型含杂环氨基酸化合物或其盐具有与麦根酸类等同的金属摄取能力、且与麦根酸类相比能够廉价地制造。
另外，本发明的新型含杂环氨基酸化合物或其盐可以作为肥料和植物生长调节剂使用，在碱性土壤中，也对植物(禾本科植物等)的生长发挥大的效果。
附图说明
图1为示出试验例1的结果的图。
图2为示出试验例2的结果的图。
图3为示出试验例3中、播种后第3周的稻子的生长状态的照片。
图4为示出试验例3中、使用各试验液栽培的播种后第3周的稻子的生长的照片。
图5为示出试验例3中、使用各试验液栽培的播种后第3周的稻子的植物高度的图。
图6为示出试验例3中、使用各试验液栽培的播种后第3周的稻子的叶的SPAD值的图。
具体实施方式
对于本发明的通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物或其盐(以下，称为“本发明的含杂环氨基酸化合物(1)”或“本发明的化合物(1)”)、和其用途，以下进行详细说明。
本说明书中，“含有”或“包含”等表现包括“含有”、“包含”、“实质上由～构成”和“仅由～构成”的概念。
本发明的含杂环氨基酸化合物(1)
本说明书中，作为R1、R2和R3所示的“羧基的保护基团”，没有特别限制，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、环己基等碳数1～6的直链状、支链状或环状的烷基；苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、2,4-二硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基等任选具有取代基的芳烷基；乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、正丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基等碳数1～6烷基羰基氧基-碳数1～6烷基等。
其中，作为优选的羧基的保护基团，为碳数1～6的烷基，更优选乙基或叔丁基，特别优选乙基。
本说明书中，“n-”是指正、“iso-”是指异、“tert-”或“t-”是指叔、“o-”是指邻、“m-”是指间、“p-”是指对。
本说明书中，作为R4所示的“羟基的保护基团”，没有特别限制，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等碳数1～6的直链状或支链状的烷基；苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、2,4-二硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基等任选具有1～5个取代基的芳烷基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基；四氢吡喃-2-基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等缩醛型保护基团；叔丁氧基羰基等烷氧基羰基等。
其中，作为优选的羟基的保护基团，为碳数1～6的烷基，更优选乙基或叔丁基，特别优选叔丁基。
本说明书中，作为R5所示的“氨基的保护基团”，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)等任选用卤素取代的烷氧基羰基；乙烯基氧基羰基等烯基氧基羰基；苄基氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基等芳烷基氧基羰基；苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、2,4-二硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基等任选具有取代基的芳烷基；甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等酰基；对甲苯磺酰基、苯磺酰基等芳基磺酰基；甲磺酰基等烷基磺酰基等。
其中，作为优选的氨基的保护基团，为烷氧基羰基或芳烷基氧基羰基，更优选Boc或Cbz。
n为1～3的整数。具体而言，n为1、2或3时的化合物为下述化合物(1-1)、化合物(1-2)或化合物(1-3)。
Figure BDA0001653737640000061
优选n为1或2的化合物、更优选n为1的化合物。
作为通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物的盐，只要农业上允许就包含一切种类的盐。作为这样的盐，例如可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等无机酸盐；乙酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；二甲基铵、三乙基铵等季铵盐等。
本发明的含杂环氨基酸化合物(1)中，作为优选的化合物，为如下化合物或其盐：R1、R2和R3相同或不同，为氢原子、或碳数1～6的直链状或支链状的烷基；R4为氢原子、或碳数1～6的直链状或支链状的烷基；和R5为氢原子、或碳数1～6的直链状或支链状的烷基。
作为更优选的化合物，为如下化合物或其盐：R1、R2和R3相同或不同，为氢原子、乙基或叔丁基；R4为氢原子、或叔丁基；和R5为氢原子。
作为进一步优选的化合物，为如下化合物或其盐：R1和R2相同或不同，为氢原子、或乙基；R3相同或不同，为氢原子、或叔丁基；R4为氢原子、或叔丁基；和R5为氢原子。
作为特别优选的化合物，为如下化合物或其盐：R1、R2、R3、R4和R5分别为氢原子。
需要说明的是，例如，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢原子的通式(1B-1)所示的化合物也可以用下述化合物(1B-2)所示的化合物表示：
Figure BDA0001653737640000071
(式中，n表示1～3的整数。)
Figure BDA0001653737640000072
(式中，n表示1～3的整数。)。
本发明的化合物(1)具有光学异构体、立体异构体、位置异构体等异构体的情况下，任一者的异构体和异构体的混合物均包含于化合物(1)。例如，本发明的化合物(1)中存在光学异构体的情况下，从消旋体分割的光学异构体也包含于化合物(1)。这些异构体可以通过公知的合成方法、分离方法(浓缩、溶剂提取、柱色谱法、重结晶等)将其分别作为单品而得到。
作为本发明的化合物(1)，优选的光学异构体为通式(1A)所示的化合物或其盐：
Figure BDA0001653737640000081
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和n与前述相同。)。
通式(1A)所示的化合物中，优选如下化合物：R1、R2、R3、R4和R5分别为氢原子、n为1或2(优选1)。
含有本发明的含杂环氨基酸化合物(1)和金属的络合物
本发明的含杂环氨基酸化合物(1)可以与金属形成络合物。含有本发明的含杂环氨基酸化合物(1)和金属的络合物(以下，有时也称为“本发明的络合物”)例如可以如下制造：将本发明的含杂环氨基酸化合物(1)和后述的金属化合物溶解于适当的溶剂(例如水、缓冲液等)而制造。
本发明的含杂环氨基酸化合物(1)与上述化合物(1)相同。
作为金属，只要为植物体内所需的金属就没有特别限制，例如可以举出镁(苦土、Mg)、钙(Ca)等大量元素；铁(Fe)、锰(Mn)、锌(Zn)、钼(Mo)、铜(Cu)等微量元素等。其中，作为优选的金属，为铜或铁，更优选为铁。这些金属通常以金属离子(1价、2价、3价等金属离子)的状态存在，也有时以0价的金属的状态形成络合物。金属可以单独含有1种或组合使用2种以上而含有。
作为金属的含量，没有特别限制，可以根据目的而适宜选择。其中，作为金属的含量，通常相对于化合物(1)，为0.1～100mol％、优选100mol％。
含有本发明的含杂环氨基酸化合物(1)和金属的混合物
上述本发明的含杂环氨基酸化合物(1)可以进一步含有金属化合物而形成混合物。含有本发明的含杂环氨基酸化合物(1)和金属的混合物(以下，也有时称为“本发明的混合物”)例如可以通过将固体的本发明化合物(1)与固体的金属化合物单纯地混合而制造。
本发明的含杂环氨基酸化合物(1)与上述化合物(1)相同。
作为混合的金属化合物，只要为包含植物体内所需的金属的化合物就没有特别限制，例如可以举出镁化合物、钙化合物、铁化合物、锰化合物、硼化合物、锌化合物、钼化合物、铜化合物等。
作为镁化合物，例如可以举出氢氧化镁、氯化镁等。
作为钙化合物，例如可以举出氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙等。
作为铁化合物，例如可以举出硫酸铁、硝酸铁、氧化铁(Fe2O3)、氯化铁(FeCl3)、或它们的水合物等。
作为锰化合物，例如可以举出二氧化锰、硫酸锰五水合物、氯化锰四水合物等。
作为硼化合物，例如可以举出四硼酸钠十水合物、硼酸等。
作为锌化合物，例如可以举出硫酸锌、锌等。
作为钼化合物，例如可以举出钼酸钠、钼酸铵等。
作为铜化合物，例如可以举出硫酸铜、铜等。
其中，作为优选的金属化合物，为铜或铁化合物，更优选为氯化铁，特别优选为氯化铁六水合物。
金属化合物可以单独含有1种或组合使用2种以上而含有。
作为金属化合物的含量，没有特别限制，可以根据目的而适宜选择。其中，作为金属化合物的含量，通常相对于化合物(1)，为0.1～100mol％、优选100mol％。
本发明的含杂环氨基酸化合物(1)的制造方法
本发明的含杂环氨基酸化合物(1)的制造方法包括以下的工序1～工序4。
Figure BDA0001653737640000101
(式中，R10、R20和R30相同或不同，表示羧基的保护基团。R40表示羟基的保护基团。R50表示氨基的保护基团。R5与前述相同。)
此处所示的、羧基的保护基团、羟基的保护基团、氨基的保护基团表示与前述R1、R2、R3、R4和R5所示的各保护基团相同的含义。
以下，对各工序进行说明。
(1)工序1
工序1为如下工序：使通式(5)所示的化合物(以下，称为化合物(5))的乙烯基氧化裂解形成醛，使该醛与通式(6)所示的化合物(以下，称为化合物(6))反应(还原氨基化反应)，得到通式(4)所示的化合物(以下，称为“化合物(4)”)。
作为化合物(5)，例如为氨基用保护基团(R50)保护的烯丙基甘氨酸，例如可以举出Boc-L-烯丙基甘氨酸、Cbz-L-烯丙基甘氨酸、它们的羧基用保护基团保护的化合物等。
化合物(5)可以使用市售品，或没有市售品的情况下，例如，Boc-L-烯丙基甘氨酸、Cbz-L-烯丙基甘氨酸可以由市售的L-烯丙基甘氨酸依据PROTECTIVE GROUPS in ORGANICSYNTHESIS(T.W.Green；P.G.M.Wuts著)中记载的方法而制造。
作为化合物(6)，例如可以举出脯氨酸、哌啶酸、吖庚因-2α-羧酸等。
工序1包括如下工序：使化合物(5)的乙烯基氧化裂解而得到醛的工序；和，使该醛与化合物(6)进行还原氨基化反应的工序。
化合物(5)与化合物(6)的使用比率没有特别限制，可以从宽的范围内适宜选择。通常，相对于化合物(5)1摩尔，使用化合物(6)1～5摩尔左右、优选1～2摩尔左右。
氧化裂解工序的反应在氧化剂的存在下进行。作为该氧化剂，例如可以举出臭氧(O3)、高锰酸盐、RuCl3、OsO4-NaIOs等。作为优选的氧化剂，为臭氧。
作为氧化剂的用量，没有特别限制。
使用臭氧的氧化裂解反应例如可以如下实施：向溶剂中溶解有化合物(5)的溶液中吹入臭氧气体(鼓泡)而实施。
作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿等氯系溶剂；乙酸乙酯等有机溶剂。作为优选的溶剂，为甲醇。
作为氧化裂解工序中的反应温度，没有特别限制，例如，臭氧气体的鼓泡优选在约-100℃～-50℃的低温化下进行。
作为氧化裂解工序中的反应时间，没有特别限制，例如，对于臭氧气体的鼓泡，由于基于臭氧的氧化裂解结束，臭氧在溶液中饱和时溶液着色为蓝色，因此，臭氧气体的鼓泡优选进行直至溶液的颜色成为蓝色。
臭氧气体例如可以利用臭氧气体产生机等而产生。臭氧气体鼓泡后，为了将过剩的臭氧去除，优选在溶液中例如将氧气、氮气、氩气等鼓泡直至溶液的蓝色消失为止。由此，得到醛。
接着，该醛与化合物(4)的还原氨基化反应在还原剂的存在下进行。还原氨基化反应可以紧接着氧化裂解反应在一锅中实施。或，也可以在氧化裂解反应后获得醛后，在其他反应体系中实施。
作为该还原剂，例如可以举出氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等硼化合物。作为优选的还原剂，为氰基硼氢化钠。
作为还原剂的用量，没有特别限制，可以从宽的范围中适宜选择。通常，相对于化合物(5)1摩尔，使用还原剂1～5摩尔左右、优选1～2摩尔左右。
还原氨基化反应中的pH通常约为4～7、优选约为6～7。
还原氨基化反应的反应温度没有特别限定，通常，在冷却下、室温下和加热下均可以进行反应。优选在25℃～50℃左右的温度条件下使其反应30分钟～24小时是理想的。
工序1中得到的化合物(4)可以如下进行分离纯化：将反应混合物例如冷却后，通过过滤、浓缩、提取等分离操作将粗反应产物分离，通过柱色谱法、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作，从反应混合物中进行分离纯化。另外，化合物(4)也可以不进行分离纯化而用于如下的反应。
(2)工序2
工序2为如下工序：将化合物(4)的羧基用保护基团(R10和R20)保护，并且将氨基的保护基团(R50)脱保护，从而得到通式(3)所示的化合物(以下，称为“化合物(3)”)或其盐。
作为将羧基用保护基团(R10和R20)保护的反应，没有特别限制，可以使用公知的方法。例如，可以举出化合物(4)与醇的脱水缩合反应等。作为该反应中使用的醇，例如可以举出甲醇、乙醇、叔丁醇等。
作为氨基的保护基团(R50)的脱保护反应，没有特别限制，例如可以举出按照文献记载的公知的方法[参照有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)、T.W.Greene、John Wiley & Sons(1981)]或依据其的方法，使用酸或碱的脱保护方法、基于接触还原的脱保护方法等。
作为酸，例如可以举出氯化氢(或盐酸)、溴化氢(或氢溴酸)、氟化氢(或氢氟酸)、碘化氢(或氢碘酸)、三氟乙酸、氯化铝、溴化铝、三氯化硼、三溴化硼、硫酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有机酸；酸性离子交换树脂等。
作为碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等无机碱；金属醇盐类、有机胺类、季铵盐等有机碱；碱性离子交换树脂等。
作为酸或碱的用量，没有特别限制，相对于化合物(4)1摩尔，通常为1～50摩尔、优选1～30摩尔。
使用酸或碱的脱保护的反应可以在无溶剂或溶剂中进行。使用溶剂的情况下，作为该溶剂，只要为不对反应带来不良影响的溶剂就没有特别限制，例如可以举出醇系溶剂(例如甲醇、乙醇等)；非质子性极性溶剂(例如乙腈、DMF、DMSO等)；卤代烃系溶剂(例如DCM、DCE等)；或它们的混合溶剂等。
例如，化合物(4)的R50为Boc基等的情况下，使化合物(4)与盐酸/乙醇溶液反应，从而可以同时进行将羧基用保护基团保护的反应和氨基的保护基团(R50)的脱保护反应。该盐酸/乙醇溶液例如可以通过在过剩量的乙醇中添加乙酰氯(AcCl)的方法、在乙醇中使盐酸气体鼓泡的方法等而制备。
作为乙酰氯与乙醇的比例，没有特别限制，例如，相对于乙酰氯1容量，乙醇约为20～50倍容量。
作为在乙醇中使盐酸气体鼓泡的方法，比较预先称量好的乙醇与盐酸气体鼓泡后的乙醇的重量，从而可以确定盐酸的溶解量。工序2反应结束后，可以将反应混合物例如进行减压浓缩后，在其中加入甲苯等，通过共沸蒸馏将溶剂蒸馏去除。进而，可以在共沸蒸馏后例如用真空泵等抽吸并干燥。
工序2的反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下均可以进行反应。优选在0℃～100℃左右的温度条件下使其反应1～30小时是理想的。
另外，作为基于接触还原的脱保护方法，例如，可以用于化合物(4)的R50为经氢化分解的基团的情况。例如可以举出：利用基于Pd、Pt、Ru、Rh等过渡金属催化剂的氢化分解来进行的方法；利用基于负载有Pd-碳、氢氧化钯-碳(Pearlman催化剂)等过渡金属的催化剂的氢化分解来进行的方法；伯奇还原方法等。其中，作为优选的过渡金属催化剂，为Pd-碳。
过渡金属催化剂的用量相对于化合物(4)1摩尔，通常为0.01～5摩尔、优选0.05～0.2摩尔。
基于接触还原的反应通常在1～4个气压的氢气气氛下进行，优选1～2个气压。
该反应通常在溶剂中实施。作为该溶剂，只要不参与反应就没有特别限制，例如可以举出醇系溶剂(例如甲醇、乙醇等)；醚系溶剂(例如THF、MTBE、二氧杂环己烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；酯系溶剂(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)；卤代烃系溶剂(例如DCM、DCE等)；水；或它们的混合溶剂等。优选醇系溶剂(例如甲醇、乙醇等)。
基于接触还原的脱保护方法的反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下均可以进行反应。优选在室温～40℃左右的温度条件下使其反应1～24小时是理想的。
工序2中得到的化合物(3)可以如下分离纯化：将反应混合物例如进行冷却后，通过过滤、浓缩、提取等分离操作将粗反应产物分离，通过柱色谱法、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作，从反应混合物中进行分离纯化。另外，化合物(3)也可以不进行分离纯化而用于如下的反应。
需要说明的是，所得化合物(3)具有游离的氨基，但也可以使用公知的方法将该氨基转化为盐酸、硫酸等酸的盐。
(3)工序3
工序3为如下工序：使化合物(3)与通式(2)所示的醛化合物(以下，称为“醛化合物(2)”)进行还原氨基化反应，从而得到通式(1’)所示的化合物(以下，称为“化合物(1’)”)。
该工序3的反应可以在通常溶剂中、在上述工序1中记载的还原氨基化反应中使用的还原剂的存在下进行。
还原剂的用量相对于化合物(3)1摩尔通常为0.5～10摩尔、优选1～6摩尔。
醛化合物(2)与化合物(3)反应，例如利用Nishimaru,T et al.Peptide Science2006,42,263-266.中记载的方法或基于该记载的方法能够容易地制造化合物(1’)。
醛化合物(2)的用量相对于化合物(3)1摩尔通常至少为1摩尔、优选为1～5摩尔左右。
作为溶剂，只要为不对反应带来不良影响的溶剂即可，例如可以举出醇系溶剂(例如、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等)；非质子性极性溶剂(例如乙腈、DMF、二甲基亚砜等)；或它们的混合溶剂等。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下均可以进行反应。优选在0℃～100℃左右的温度条件下使其反应1～30小时是理想的。
进而，可以根据需要用公知的方法，将还原氨基化反应中得到的化合物的仲氨基用氨基的保护基团(R50)保护。
工序3中得到的化合物(1’)可以如下分离纯化：将反应混合物例如进行冷却后，通过过滤、浓缩、提取等分离操作，将粗反应产物分离，通过柱色谱法、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作，从反应混合物中进行分离纯化。另外，化合物(1’)也可以不进行分离纯化而用于如下的反应。
(4)工序4
工序4为如下工序：将化合物(1’)中的羧基的保护基团(R10、R20和R30)、羟基的保护基团(R40)、和根据需要的氨基的保护基团(R50)进行脱保护，从而得到通式(1B-1)所示的化合物(以下，称为“化合物(1B-1)”)。
作为工序4中的脱保护的方法，可以举出：使用上述工序2中记载的酸或碱的脱保护方法、基于接触还原的脱保护方法、它们的组合等。这些脱保护方法均可以使用公知的方法而实施。
例如，保护基团R10、R20、R30、R40和R5全部为能用酸脱保护的保护基团的情况下，可以利用使用酸的脱保护方法。另外，保护基团R10、R20、R30、R40和R5全部为能用碱脱保护的保护基团的情况下，可以利用使用碱的脱保护方法。保护基团R10、R20、R30、R40和R5包含能用碱脱保护的保护基团和能用酸脱保护的保护基团这两者的情况下，可以将使用酸的脱保护方法和使用碱的脱保护方法组合而实施。
具体而言，保护基团R10和R20为乙基、R30和R40为叔丁基、R5为氢原子的情况下(参照实施例2)，可以将利用酸的处理和利用碱的处理组合而进行脱保护。作为酸，可以举出三氟乙酸等，作为碱，可以举出氢氧化钠(1N氢氧化钠水溶液)等。酸和碱的处理的顺序没有特别限定，碱处理后进行酸处理的方法、或酸处理后进行碱处理的方法均可。
使用酸或碱的脱保护方法通常可以在溶剂中进行。作为溶剂，例如可以举出水；醇系溶剂(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)；卤代烃系溶剂(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷(DCE)等)；醚系溶剂(例如四氢呋喃(THF)、甲基-叔丁基醚(MTBE)、二氧杂环己烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；乙酸乙酯；酮系溶剂(例如丙酮、甲乙酮等)；乙酸；或它们的混合溶剂等。
作为酸或碱的用量，没有特别限制，相对于化合物(1’)1摩尔，通常为1～20摩尔、优选1～10摩尔。
使用酸或碱的脱保护方法中，酸或碱本身为液体的情况下，也担负溶剂的作用。因此，也可以加入过剩量的酸或碱。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下均可以进行反应。优选在室温附近～85℃左右的温度条件下使其反应30分钟～30小时是理想的。
工序4中得到的化合物(1B-1)可以如下进行分离纯化：将反应混合物例如进行冷却后，通过过滤、浓缩、提取等分离操作将粗反应产物分离，通过柱色谱法、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作，从反应混合物中进行分离纯化。
需要说明的是，本发明的含杂环氨基酸化合物(1)是包含上述化合物(1’)和化合物(1B-1)的概念。
3.用途
上述本发明的含杂环氨基酸化合物(1)、本发明的络合物和本发明的混合物可以用于肥料、植物生长调节剂等用途。
所谓植物生长调节剂的术语是指，植物生长抑制剂(植物生长阻碍剂)或植物生长促进剂中的任一者。本说明书中，“植物生长调节剂”也包含“激素”的含义。
本发明的肥料或植物生长调节剂中含有的含杂环氨基酸化合物(1)可以单独使用一种、或组合使用二种以上。
进而，本发明的肥料或植物生长调节剂除上述本发明的含杂环氨基酸化合物(1)、本发明的络合物、或本发明的混合物之外，还可以含有公知的肥料、公知的植物生长调节剂、公知的植物激素等。
从流通、保管等的便利和保存稳定性的观点出发，本发明的肥料或植物生长调节剂优选形成粉体等固体。使用时，只要以适于栽培方法的形态使用即可，例如，在以往的土耕栽培法中，可以将粉体直接施肥至栽培土壤而使用，在营养土壤耕栽培法中将粉体溶于水以水溶液的形态使用。
本发明中，作物包含全部以往栽培的农业园艺用植物，具体而言，例如可以举出稻子、小麦、玉米等稻科植物；蔬菜；果树；花卉；观叶植物等。
实施例
以下，示出实施例和比较例，对本发明的含杂环氨基酸化合物和其制造方法进行具体说明，但本发明不限定于实施例。
实施例和参考例中，有时使用以下的简称。
Et：乙基
Bu：丁基
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
TLC：薄层色谱法
CHCl3：氯仿
TFA：三氟乙酸
NH3：氨
Boc：叔丁氧基羧基
M:摩尔浓度mol/L
参考例1：化合物(4a-1)的制造
Figure BDA0001653737640000181
将Boc-L-烯丙基甘氨酸(5a-1)(197mg,0.91mmol)的甲醇溶液冷却至-78℃，使臭氧气体(O3)鼓泡直至溶液成为蓝色。使N2鼓泡直至蓝色消失为止后，在该溶液中加入L-脯氨酸(6a-1)(116mg,1.0mmol)和NaBH3CN(62.8mmol,1.0mmol)，在室温下搅拌1小时。用TLC确认反应的结束后，将该溶液在减压下浓缩。将所得残渣用快速柱色谱法(CHCl3:MeOH＝2:1→1:1)纯化，从而得到无色油状的化合物(4a-1)(326.2mg,0.91mmol)。
化合物(4a-1)：
1H NMR(400MHz,CD3OD):d＝4.08(t,J＝5.6Hz,1H),3.86(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),3.73(ddd,J＝10.8,7.2,4.0Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.25-2.03(m,4H),2.00-1.88(m,1H),1.44(s,9H)
实施例1：化合物(1a-1)的制造
Figure BDA0001653737640000191
对于化合物(4a-1)(326.2mg,0.91mmol)，加入经过冷却的无水HCl/EtOH(由乙酰氯(2mL)和乙醇(25mL)制备的HCl/EtOH)，在室温下搅拌21小时。用TLC确认反应的结束后，将该溶液在减压下浓缩。将所得残渣通过甲苯共沸而脱水，在真空下干燥几小时。对于所得残渣的甲醇(15mL)溶液，加入醛化合物(2a-1)(635mg,2.76mmol)和NaBH3CN(180mg,2.86mmol)，在室温下搅拌10小时。用TLC确认反应的结束后，对于该反应溶液，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)。将该溶液用乙酸乙酯提取，将收集的有机层用硫酸镁干燥。之后进行过滤，对滤液进行减压浓缩。将所得残渣用快速柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯(2:1)→乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的化合物(1a-1)(38.6mg,0.079mmol,9％)。
化合物(1a-1)：
1H NMR(400MHz,CD3OD):d＝4.17(dq,J＝10.4,3.2Hz,4H),4.02(dd,J＝6.8,4.8Hz,1H),3.35(t,J＝6.8Hz,1H),3.20-3.11(m,2H),2.83-2.76(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.37(dd,J＝16.4,8.4Hz,1H),2.13(m,1H),1.93-1.74(m,7H),1.47(s,9H),1.27(dt,J＝7.6,4.4Hz,6H),1.18(s,9H)
实施例2：化合物(1b-1)的制造
Figure BDA0001653737640000192
对于化合物(1a-1)(38.6mg,0.079mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶液，加入TFA(0.3mL)，在室温下搅拌18小时。用TLC确认反应的结束后，将该溶液在减压下浓缩。对于所得残渣，加入1M的氢氧化钠水溶液(0.42mL)，以0℃搅拌3小时后，将反应溶液升温至室温，进而搅拌18小时。用TLC确认反应的结束后，将该溶液在减压下浓缩。将所得残渣用离子交换树脂(商品名：Dowex 50W(注册商标)×8、制造商名称：Dow Chemical Company制)(H2O→5％NH3)纯化，从而得到白色固体的化合物(1b-1)(27.5mg,99％)。
化合物(1b-1)：
1H NMR(500MHz,D2O):δ＝3.89(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.97(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.90(dt,J＝10.3,8.0),2.56(td,J＝12.0,5.7Hz,1H),2.52(td,J＝9.7,5.7Hz,1H),2.38(td,J＝10.3,5.7Hz,1H),2.29(td,J＝11.5,4.6Hz,1H),2.22(q,J＝8.6Hz,1H),1.99(dtd,J＝12.0,9.2,2.9Hz,1H),1.78-1.55ppm(m,7H)
试验例1：表达了麦根酸铁络合物转运体HvYS1的爪蟾卵母细胞中的电生理活性
向pSP64Poly(A)运载体(Promega公司制)的XbaI和BamHI的限制酶切位点中插入HvYS1cDNA(DNA Data Bank of Japan:DDBJ accession No.AB214183)，使用其，用Ambion公司的mMESSAGE mMACHINE Kit制作cRNA。
将爪蟾成年雌性(购自浜松生物教材株式会社)的腹部切开，摘除卵母细胞(Xenopus Oocytes)。然后，将卵母细胞移至放入了使collagenase typeIA(Sigma公司制)为2mg/mL的OR-2溶液(82.5mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、5mM HEPES(pH 7.6))的离心管，在室温下培育约2小时后，用OR-2溶液清洗3次、进而用ND-96溶液(96mM NaCl、2mM KCl、1mMMgCl2、1.8mM CaCl2、5mM HEPES(pH 7.6))清洗3次。将cRNA 500ng/μL、50nL用数字式微型分配器(Drummond SCIENTIFIC)注入至爪蟾的卵母细胞。卵母细胞在ND-96溶液中、以17℃培养72小时。
接着，如下分别制作HvYS1蛋白质的基质即脱氧麦根酸(DMA)的铁络合物(试验液1)和本发明的含杂环氨基酸化合物(1b-1)(脯氨酸-脱氧麦根酸、Pro-DMA)的铁络合物(试验液2)。以DMA和Pro-DMA分别成为200mM的方式，溶于10mM MES/Tris(pH6.0)buffer，混合氯化铁(FeCl3-6H2O)100mM水溶液各10μL，进而加入MES/TRIS Buffer(pH 6.0)113.3μL，在室温下、在暗室搅拌2小时，分别制备铁络合物(7.5mM)。将各铁络合物以14000rpm离心过滤(Merck Ultra free-MC-GV(UFC30GVNB))15分钟，形成反应基质。将表达了HvYS1的卵母细胞设置于用ND-96溶液填充的腔室，对于制作好的各基质7.5mM，用10μL(最终浓度50μM)测定电生理活性。在卵母细胞中插入2根充满了3M KCl的微小电极(内部电阻0.5-2MΩ)，在将实验槽的电位固定为0mV的模式下，使用Axoclamp-2型二电极电位固定放大器(AksonCorporation制)进行电位固定。电流通过1kHz的低通滤波器(-3dB，8阶贝塞尔滤波器/Cyber放大器、Akson Corporation制)，使用Digidata1200型接口(Akson Corporation制)，以10kHz进行取样，数字化并保存。电位的程序、记录和保存的数据的解析使用ORIGIN6.1software(Microcal Software)。在固定电位-60mV下测定。将其结果示于图1。需要说明的是，图1中的DDW用等量注射了超纯水的卵母细胞(oocytes)表示阴性对照。测定数如下：DDW为n＝3、HvYS1为n＝4。
＜试验结果＞
本发明的含杂环氨基酸化合物(1b-1)的铁络合物[Pro-DMA-Fe(III)](试验液2)与脱氧麦根酸铁络合物[DMA-Fe(III)](试验液1)同样地确认到输送活性。由该结果可知，与DMA同样地，Pro-DMA具有将铁离子在植物体内输送的能力。
至此报道了，DMA-铁络合物被摄取到植物体内时，在碱性条件下稻子也显著生长(非专利文献2)。因此，由试验例1的结果认为，本发明的含杂环氨基酸化合物(1b-1)的金属络合物[Pro-DMA-Fe(III)]的铁离子被摄取到植物体内，因此，作为肥料或植物生长调节剂显示出优异的效果。
试验例2：表达了麦根酸铁络合物转运体HvYS1的昆虫细胞中的同位素铁络合物的 摄取活性
昆虫细胞Sf9(Invitrogen life technologies)使用昆虫细胞表达系统(杆状病毒表达/Bac-to-Bac(注册商标)系统)(Invitrogen life technologies)，将HvYS1-HIS带标记的基因导入至pFast-Bac载体。分别制作HvYS1-HIS导入载体和仅载体的Bacmid，在SF900II无血清培养基(Invitrogen life technologies)中加入了4％牛血清、青霉素链霉素混合溶液(Nacalai Tesque)的培养基中培养了的50ml(2x106细胞)中分别加入Bacmid2ml，在28度、120rpm下培养3天。计数细胞培养液的细胞数，以分别成为5ml(2x106细胞)的方式分别注入至15ml离心管。
接着，如下分别制作脱氧麦根酸(DMA)的同位素铁络合物(试验液3)和本发明的含杂环氨基酸化合物(1b-1)(脯氨酸-脱氧麦根酸、Pro-DMA)的同位素铁络合物(试验液4)。以DMA和Pro-DMA分别成为200mM的方式，溶于10mM MES/Tris(pH6.0)buffer。将氯化铁(FeCl3-6H2O)180mM和铁的同位素Fe-55(NEZ043Lot 031114B 37.0MBq(PerkinElmer))20.4mM(cold 1/5)分别各混合22μL，制作total 100mM铁溶液。将DMA、Pro-DMA各200mM和铁100mM各10μL混合，加入MES/TRIS Buffer(pH6.0)113.3μL，在室温下、在暗室中旋转2小时，分别制作铁络合物(7.5mM)。将制作好的各铁络合物以14000rpm进行离心过滤(MerckUltra free-MC-GV(UFC30GVNB))15分钟，作为反应基质。
将仅载体或表达了HvYS1-HIS的Sf9细胞培养液各5ml进行1700xg 5分钟离心，取上清，在沉淀的细胞中加入1ml的Sf9用培养基，转移至2mL的离心管，加入Fe(III)络合物7.5mM各7μL(最终浓度50μM)。边在室温下轻轻振荡1小时边反应，以1700xg 5分钟取上清。用PBS 1.0ml清洗3次后，最后充分取PBS。在各管中加入1M NaOH 300μl、PBS 200μl，用Vortex溶解。在计数管形瓶(WHEATON No986492)中加入Cocktail(ULTIMA GOLD(注册商标)PerkinElmer)3ml，向其中转移总量，用闪烁计数器计数。将其结果示于图2。
＜试验结果＞
本发明的含杂环氨基酸化合物(1b-1)的金属络合物[Pro-DMA-Fe(III)](试验液4)与脱氧麦根酸金属络合物[DMA-Fe(III)](试验液3)相比，确认到几乎同样的输送活性(图2)。
由该结果可知，麦根酸铁络合物转运体1HvYS1与DMA同样地，也输送Pro-DMA的铁络合物。
试验例3：稻子的水耕栽培中的生长试验
将稻子种子(日本晴)用10％过氧化氢水灭菌30分钟后，用蒸馏水(脱盐水)充分冲洗，在蒸馏水中进行一晩室温培育。之后，播种至切断了底的96孔板，在250ml的蒸馏水中开始栽培。每天更换蒸馏水，在TOMY CFH-415growth chamber(a photoperiod of 16hlight,8h dark at 28℃,a light intensity of 5,700lux)内栽培1周。
另一方面，以下述表1所示的各成分成为下述表1所示的最终浓度的方式用蒸馏水稀释。用0.5M K2HPO4和0.5M KH2PO4以pH成为8.0的方式进行调整，将其添加到培养基中，以成为最终浓度5mM磷酸缓冲液的方式，制作水耕培养基试验液5～8。
将该4种试验液100ml分别放入至栽培管中，每种各3根，对于稻子的幼苗每1根栽培2周。试验液每隔2～3天更换。播种后第3周，拍摄各稻子的状态的照片(图3和4)，测定稻子的植物高度(图5)。另外，对于使用各试验液栽培的播种后第3周的稻子的叶，使用KonicaMinolta公司的SPAD-502Plus，测定SPAD值(图6)。需要说明的是，SPAD值是表示叶绿素含量的值。
[表1]
Figure BDA0001653737640000241
＜结果＞
其结果，如图3～6所示那样，包含本发明的化合物的试验液8[Pro-DMA-Fe](ProDMAFe+)与试验液7[DMA-Fe](DMAFe+)同等程度地，在pH 8.0的碱培养基中稻子的生长也良好。
产业上的可利用性
本发明的含杂环氨基酸化合物或其盐可以作为肥料和植物生长调节剂使用。特别是在碱性土壤中，对植物(禾本科植物等)的生长也发挥较大的效果。

Claims (15)

1.一种通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物或其盐：
Figure FDA0002958687040000011
式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子、或选自碳数1～6的直链状、支链状或环状的烷基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、2,4-二硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、正丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基及戊酰氧基甲基中的羧基的保护基团，R4表示氢原子、或选自碳数1～6的直链状或支链状的烷基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、2,4-二硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃-2-基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基及烷氧基羰基中的羟基的保护基团，R5表示氢原子、或选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、2,4-二硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、酰基、芳基磺酰基及烷基磺酰基中的氨基的保护基团，n表示1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物为通式(1A)所示的化合物：
Figure FDA0002958687040000012
式中，R1、R2、R3、R4、R5和n与前述相同。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1、R2、R3、R4和R5分别为氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，n为1。
5.一种络合物，其含有：权利要求1所述的化合物或其盐、和金属。
6.根据权利要求5所述的络合物，其中，所述金属为铁。
7.一种混合物，其含有：权利要求1所述的化合物或其盐、和金属化合物。
8.根据权利要求7所述的混合物，其中，所述金属化合物为铁化合物。
9.根据权利要求7或8所述的混合物，其用于肥料或植物生长调节剂。
10.一种肥料，其含有：权利要求1所述的化合物。
11.一种肥料，其含有：权利要求5所述的金属络合物。
12.一种肥料，其含有：权利要求7所述的混合物。
13.一种植物生长调节剂，其含有：权利要求1所述的化合物。
14.一种植物生长调节剂，其含有：权利要求5所述的金属络合物。
15.一种植物生长调节剂，其含有：权利要求7所述的混合物。
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