ES2887268T3 - Proceso para la síntesis de 2-bencidril-3 quinuclidinona - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de 2-bencidril-3-quinuclidinona que comprende la reacción de 2-bencilideno-3- quinuclidinona con el reactivo de Grignard haluro de fenilmagnesio en presencia de sales de cobre (I) en un solvente seleccionado de 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y benceno, en donde la sal de cobre (I) se selecciona entre cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) y óxido de cobre (I) y está presente en cantidades que varían de 1 % y 7 % molar respecto al haluro de fenilmagnesio.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la síntesis de 2-bencidril-3 quinuclidinona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de 2-bencidril-3-quinuclidinona.
Antecedentes de la invención
El compuesto 2-bencidril-3-quinuclidinona es un intermediario clave para una serie de antagonistas del receptor NK1, que se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos. Ejemplos de antagonistas de NK1 comprenden los compuestos CP96345 y L703606, descubiertos por Pfizer a principios de los años 90 del siglo pasado, y Maropitant, un potente antiemético usado para el mareo por movimiento en mascotas.
La literatura científica relativa a la preparación de 2-bencidril-3-quinuclidinona (1) es bastante limitada: el intermediario clave siempre se obtiene con rendimientos muy bajos y que nunca superan el 50 % mediante dos etapas de síntesis a partir de 3-quinuclidinona (3).
El documento US 3560510 describe la preparación de 2-bencidril-3-quinuclidinona (1) a partir de 2-bencilidenil-3-quinuclidinona (2) mediante una reacción de Michael en presencia del reactivo de Grignard, bromuro de fenilmagnesio y mediante el uso de benceno como solvente. El rendimiento no supera el 50 %.
En Organic Process Research & Development 2006, 10, 142-148, se informa el mismo procedimiento de síntesis descrito en el documento US 3560510, mediante el uso de cloruro de fenilmagnesio y THF.
European Journal of Medicinal Chemistry 119 (2016) 231-249 describe la síntesis de 2-bencidril-3-quinudidinona (1) a partir de 2-bencilidenil-3-quinudidinona (2) en presencia de sales de cobre (I). El intermediario se obtiene mediante la adición de Michael con yoduro de cobre (I), usado en una cantidad equimolar a la 2-bencilidenil-3-quinuclidinona (2) y al cloruro de fenilmagnesio; la reacción se lleva a cabo en benceno y se obtiene el producto deseado con rendimientos muy bajos (3 %).
Descripción de la invención
Se ha descubierto ahora que se puede obtener 2-bencidril-3-quinuclidinona (1) con altos rendimientos mediante el aprovechamiento de la alta eficiencia de las sales de cobre (I) usadas en cantidad catalítica.
Por tanto, el objetivo de la presente es un proceso para la preparación de 2-bencidril-3-quinuclidinona (1) que comprende la reacción de 2-bencilideno-3-quinuclidinona (2) con el reactivo de Grignard haluro de fenilmagnesio, en particular bromuro o cloruro de fenilmagnesio, en presencia de cantidades catalíticas de sales de cobre (I). Las sales de cobre (I) promueven la formación de organo-cupratos in situ, lo que permite obtener 2-bencidril-3-quinuclidinona (1) con altos rendimientos.
La reacción se lleva a cabo en un solvente apolar aprótico tal como 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico, benceno, preferentemente 2-metiltetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre (I), como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), preferentemente yoduro de cobre (I), en cantidades catalíticas que varían de 1 % a 7 % molar, preferentemente de 3 % a 5 % molar respecto al reactivo de Grignard.
El proceso se lleva a cabo en un ambiente inerte, preferentemente bajo una atmósfera de nitrógeno o argón.
La 2-benciliden-3-quinuclidinona puede usarse en forma sólida, en suspensión o en solución en 2-50 volúmenes de solvente de reacción, preferentemente en 5-20 volúmenes.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, el proceso se lleva a cabo como sigue. El orden de adición de las materias primas también puede ser diferente al que se informa a continuación.
Típicamente, 1 mol de 2-bencilideno-3-quinuclidinona (2) se hace reaccionar con 1-50 moles de reactivo de Grignard, preferentemente con 1,2-10 moles, en presencia de un solvente apolar aprótico, preferentemente 2-metil-THF. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre (I), como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), preferentemente yoduro de cobre (I), en cantidades catalíticas que varían de 1 % a 7 % molar, preferentemente de 3 % a 5 % molar respecto al reactivo de Grignard.
La reacción se realiza preferentemente a una temperatura entre -10 °C y 10 °C, con mayor preferencia entre 0 y 5 °C.
La reacción se monitorea por medio de análisis de UPLC, típicamente mediante el uso de una columna ACQUITY UPLC® BEH C181,7 |jm, 2,1X50 mm, con una mezcla de agua/acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 % como fase eluyente.
Al final de la reacción, la mezcla de reacción que contiene la 2-bencidril-3-quinuclidinona (1) se ajusta a una temperatura de 0 °C a 40 °C, preferentemente de 15 °C a 25 °C, y se añade a una solución de NH4 Cl. Se separa la mezcla bifásica y se lava la fase orgánica con soluciones básicas, solución salina y con agua. La fase orgánica se concentra hasta la sequedad, al vacío y a una temperatura que varía de 25 °C a 90 °C, preferentemente a 40 °C - 50 °C, y el sólido obtenido se purifica por cristalización en solventes orgánicos, típicamente seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol o mezclas de los mismos, éter de petróleo, heptano, hexano, ciclohexano, pentano, tolueno, benceno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, diclorometano, éter isopropílico, éter etílico, metil-terc-butil-éter, butanona y acetona o mezclas de los mismos. Si es necesario, el sólido resultante puede purificarse adicionalmente mediante recristalización en solventes típicamente seleccionados de: agua, agua básica, metanol, etanol, ácido acético, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, acetona, butanona, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dioxano, o mezclas de los mismos.
El sólido se seca finalmente al vacío a una temperatura de 30 °C - 90 °C, preferentemente a 45 °C - 55 °C para obtener la 2-bencidril-3-quinudidinona (1) con una pureza superior al 99 %.
El proceso de la invención es particularmente ventajoso porque permite obtener el intermediario 2-bencidril-3-quinuclidinona (1) en rendimientos marcadamente superiores a los que se informan en la literatura científica, mediante el uso de una cantidad catalítica de sales de cobre (I) que pueden ser de fácil eliminación y solventes menos tóxicos y costosos que los citados en el estado de la técnica.
La invención se ilustra ahora en detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Síntesis de 2-bencidril-3-quinuclidinona (1)
En un reactor inerte, se introducen 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (55 ml, 11 volúmenes) y PhMgCl al 27,5 % p/p en THF (14,05 g, 28,13 mmol) a temperatura ambiente (t.a.). La solución se enfría a 0 °C y a esta temperatura se añade CuI (5 % molar al Grignard, 0,27 g, 1,42 mmol). La mezcla se agita a 0-2 °C durante 10' y se añade en porciones 2-benciliden-3-quinuclidinona (5 g, 22,51 mmol). Después de 30', la reacción se completa.
Se deja que la solución resultante vuelva a t.a. y se deja caer lentamente sobre una solución de NH4CL Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con NH4OH al 20 %. La fase orgánica separada se lava repetidamente con H2O, luego se lava con salmuera y se lleva a un residuo que se cristaliza en EtOH. El sólido blanco resultante se filtra, se lava con EtOH y se seca. Rendimiento 90 %. Pureza> 99 %.
Ejemplo 2: Síntesis de 2-bencidril-3-quinuclidinona (1)
En un reactor inerte, se introducen 2-MeTHF (3 ml, 6 volúmenes) y PhMgCl al 27,5 % p/p en THF (14,05 g, 28,13 mmol) a t.a.. La solución se enfría a 0 °C y a esta temperatura se añade CuI (3 % molar al Grignard, 0,16 g, 0,84 mmol). La mezcla se agita a 0-2 °C durante 10' y se añade una suspensión de 2-bencilideno-3-quinuclidinona (5 g, 22,51 mmol) en 2-MeTHF (27,5 ml, 5,5 volúmenes) en aproximadamente 30'. Después de 30', la reacción se completa. Se deja que la solución resultante vuelva a t.a. y se deja caer lentamente sobre una solución de NH4Cl. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con NH4Oh al 20 %. La fase orgánica separada se lava repetidamente con H2O, luego se lava con salmuera y se lleva a un residuo que se cristaliza en EtOH. El sólido blanco resultante se filtra, se lava con EtOH y se seca. Rendimiento 90 %. Pureza> 99 %.
Ejemplo 3: Síntesis de 2-bencidril-3-quinudidinona (1)
En un reactor inerte se añaden 2-MeTHF (3 ml, 6 volúmenes) y PhMgCl al 27,5 % p/p en THF (14,05 g, 28,13 mmol) a t.a.. La solución se enfría a 0 °C y a esta temperatura se añade CuCl (5 % molar al Grignard, 0,14 g, 1,42 mmol). La mezcla se agita a 0-2 °C durante 10' y se añade una suspensión de 2-bencilideno-3-quinuclidinona (5 g, 22,51 mmol) en 2-MeTHF (27,5 ml, 5,5 volúmenes) en aproximadamente 30'. Después de 30', la reacción se completa.
Se deja que la solución resultante vuelva a t.a. y se deja caer lentamente sobre una solución de NH4Cl. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con NH4Oh al 20 %. La fase orgánica separada se lava repetidamente con H2O, luego se lava con salmuera y se lleva a un residuo que se cristaliza en EtOH. El sólido blanco resultante se filtra, se lava con EtOH y se seca. Rendimiento 85 %. Pureza> 99 %.
Ejemplo 4: Síntesis de 2-bencidril-3-quinuclidinona (1)
En un reactor inerte se introducen 2-MeTHF (55 ml, 11 volúmenes) y PhMgBral 45 % p/p en 2-MeTHF (11,33 g, 28,12 mmol). La solución se enfría a 0 °C y a esta temperatura se añade CuI (5 % molar al Grignard, 0,27 g, 1,42 mmol). La mezcla se agita a 0-2 °C durante 10' y se añade en porciones 2-benciliden-3-quinuclidinona (5 g, 22,51 mmol). Después de 30', la reacción se completa.
Se deja que la solución resultante vuelva a t.a. y se deja caer lentamente sobre una solución de NH4CL Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con NH4OH al 20 %. La fase orgánica separada se lava repetidamente con H2O, luego se lava con salmuera y se lleva a un residuo que se cristaliza en EtOH. El sólido blanco resultante se filtra, se lava con EtOH y se seca. Rendimiento 88 %. Pureza> 99 %.
Ejemplo 5: Síntesis de 2-bencidril-3-quinuclidinona (1)
En un reactor inerte se añaden 2-MeTHF (55 ml, 11 volúmenes) y PhMgBr al 45 % p/p en 2-MeTHF (11,33 g, 28,12 mmol). La solución se enfría a 0 °C y a esta temperatura se añade CuCl (5 % molar al Grignard, 0,14 g, 1,42 mmol). La mezcla se agita a 0-2 °C durante 10' y se añade en porciones 2-benciliden-3-quinuclidinona (5 g, 22,51 mmol). Después de 30', la reacción se completa.
Se deja que la solución resultante vuelva a t.a. y se deja caer lentamente sobre una solución de NH4Cl. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con NH4Oh al 20 %. La fase orgánica separada se lava repetidamente con H2O, luego se lava con salmuera y se lleva a un residuo que se cristaliza en EtOH. El sólido blanco resultante se filtra, se lava con EtOH y se seca. Rendimiento 80 %. Pureza> 99 %.
Claims (5)
1. Proceso para la preparación de 2-bencidril-3-quinudidinona que comprende la reacción de 2-bencilideno-3-quinuclidinona con el reactivo de Grignard haluro de fenilmagnesio en presencia de sales de cobre (I) en un solvente seleccionado de 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y benceno, en donde la sal de cobre (I) se selecciona entre cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) y óxido de cobre (I) y está presente en cantidades que varían de 1 % y 7 % molar respecto al haluro de fenilmagnesio.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente es 2-metiltetrahidrofurano.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la sal de cobre (I) es yoduro de cobre (I).
4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de cobre (I) está presente en cantidades que varían de 3 % a 5 % molar respecto al haluro de fenilmagnesio.
5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno o argón.
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