WO2017082111A1 - 新規な複素環含有アミノ酸化合物及びその用途 - Google Patents

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WO2017082111A1
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amino acid
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metal
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康祐 難波
佳子 村田
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国立大学法人徳島大学
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/16—Heavy metals; Compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
    • C05D—INORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C; FERTILISERS PRODUCING CARBON DIOXIDE
    • C05D9/00—Other inorganic fertilisers
    • C05D9/02—Other inorganic fertilisers containing trace elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
    • C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
    • C05F11/00—Other organic fertilisers
    • C05F11/10—Fertilisers containing plant vitamins or hormones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic ring-containing amino acid compound and its use.
  • trace metal elements are involved in maintaining the growth and function of plants, and if these trace metal elements are deficient, plants cannot grow normally.
  • iron is an element necessary for respiration, photosynthesis, DNA synthesis, etc., and is an active center metal of an enzyme essential for the biosynthesis of chlorophyll. Therefore, chlorosis (iron deficiency yellowing) that leaves yellow leaves when iron is deficient. Symptom).
  • grasses such as barley, rice, wheat and corn have the following formula (A):
  • a chelating agent called 2′-deoxymugineic acid (DMA) represented by the formula (1) is secreted from the root, and the chelating agent forms a complex with iron to dissolve iron, and this mugineic acid-iron complex forms a specific transporter. It is known that it is taken in into a plant body (nonpatent literature 1).
  • iron ions can be efficiently absorbed from alkaline soils compared to other plants, but in general, secretory ability of mugineic acids is low. For example, many grasses such as rice and corn cannot grow on alkaline soils. Exists.
  • the present inventors aim to develop a chelating agent having an iron uptake ability that can be supplied as a fertilizer in order to enable farming even in poor alkaline soil.
  • Non-Patent Document 1 a practical method for synthesizing mugineic acids (Patent Document 1) and confirmed that these mugineic acids have a dramatic effect on the growth of gramineous plants under alkaline conditions. (Non-Patent Document 2).
  • a chelate compound having a metal uptake ability equivalent to mugineic acids and capable of being produced at a lower cost than mugineic acids is desired.
  • An object of the present invention is to provide a novel heterocyclic ring-containing amino acid compound that has a metal uptake ability equivalent to mugineic acids and can be produced at a lower cost than mugineic acids.
  • Another object of the present invention is to provide a fertilizer or plant growth regulator containing a novel heterocyclic ring-containing amino acid compound.
  • the present inventors have conducted extensive research in view of the above problems. As a result, the present inventors have found a novel heterocyclic-containing amino acid compound that has a metal uptake ability equivalent to that of mugineic acids and can be produced at a lower cost than mugineic acids. Further research based on this knowledge has led to the completion of the present invention.
  • the present invention provides the following heterocyclic ring-containing amino acid compounds and uses thereof.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group.
  • R 5 represents And represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group, and n represents an integer of 1 to 3.
  • Item 6 The compound or a salt thereof according to Item 1, which is a compound represented by:
  • Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom.
  • Item 4. The compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 3, wherein n is 1.
  • Item 5. A complex containing the compound according to any one of Items 1 to 4 or a salt thereof, and a metal.
  • Item 6. The complex according to Item 5, wherein the metal is iron.
  • Item 7. A mixture containing the compound according to any one of Items 1 to 4 or a salt thereof, and a metal compound.
  • Item 8 The mixture according to Item 7, wherein the metal compound is an iron compound.
  • Item 9. The mixture according to Item 7 or 8, which is used for a fertilizer or a plant growth regulator.
  • Item 10 A fertilizer comprising the compound according to any one of Items 1 to 4 or a salt thereof, the metal complex according to Item 5 or 6, or the mixture according to any one of Items 7 to 9.
  • Item 11 A plant growth regulator comprising the compound according to any one of Items 1 to 4 or a salt thereof, the metal complex according to Item 5 or 6, or the mixture according to any one of Items 7 to 9.
  • Item 12 A plant yield increasing agent comprising the compound according to any one of Items 1 to 4 or a salt thereof, the metal complex according to Item 5 or 6, or the mixture according to any one of Items 7 to 9.
  • Item 13 The compound according to any one of Items 1 to 4 or a salt thereof, the metal complex according to Item 5 or 6, or the mixture according to any one of Items 7 to 9 is fertilized on the cultivated soil of a plant.
  • the novel heterocyclic ring-containing amino acid compound or salt thereof of the present invention has a metal uptake ability equivalent to mugineic acids and can be produced at a lower cost than mugineic acids.
  • novel heterocyclic ring-containing amino acid compound or salt thereof of the present invention can be used as a fertilizer and plant growth regulator, and exerts a great effect on the growth of plants (such as gramineous plants) even in alkaline soil.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of Test Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of Test Example 2.
  • FIG. 3 is a photograph showing the growth state of rice three weeks after sowing in Test Example 3.
  • FIG. 4 is a photograph showing the growth of rice grown 3 weeks after sowing in each test solution in Test Example 3.
  • FIG. 5 is a graph showing the plant height of rice grown 3 weeks after sowing in each test solution in Test Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing the SPAD values of rice leaves grown in 3 days after sowing in Test Example 3 using each test solution.
  • heterocyclic ring-containing amino acid compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof hereinafter referred to as "the heterocyclic ring-containing amino acid compound (1) of the present invention” or “the compound of the present invention (1)"
  • the expression “containing” or “including” includes the concepts of “containing”, “including”, “consisting essentially of”, and “consisting only of”.
  • the “protecting group for carboxyl group” represented by R 1 , R 2 and R 3 is not particularly limited, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as iso-butyl, tert-butyl, n-hexyl, cyclohexyl, etc .; benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, Aralkyl groups optionally having a substituent such as 2,4-dinitrobenzyl, p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, p-methoxybenzyl; acetoxymethyl, acetoxyethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxy C1-C6
  • a preferable protecting group for a carboxyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an ethyl group or a tert-butyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • n- is normal, “iso-” is iso, “tert-” or “t-” is tertiary, “o-” is ortho, “m-” is meta, “p-” Means para.
  • the “hydroxyl-protecting group” represented by R 4 is not particularly limited, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as n-hexyl; benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, p-chlorobenzyl Aralkyl group optionally having 1 to 5 substituents such as p-bromobenzyl and p-methoxybenzyl; trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl; tetrahydropyran-2 -Acetal-type protecting groups such as yl, methoxymethyl and methoxyethoxymethyl; al such as tert-butoxycarbonyl Examples include a alkoxycarbonyl group.
  • a preferable hydroxyl-protecting group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an ethyl group or a tert-butyl group, and particularly preferably a tert-butyl group.
  • the “amino-protecting group” represented by R 5 is substituted with halogen such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc) and the like.
  • Alkenyloxycarbonyl groups such as vinyloxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl; benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl , An aralkyl group which may have a substituent such as m-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, p-methoxybenzyl; formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl An acyl group such as p; -Arylsulfonyl groups such as toluenesulfonyl and benzenesulfonyl; alkylsulfonyl groups such as methanesulfonyl and the like.
  • a preferred amino-protecting group is an alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group, and more preferably Boc or Cbz.
  • N is an integer from 1 to 3.
  • the compound in the case where n is 1, 2 or 3 is the following compound (1-1), compound (1-2), or compound (1-3).
  • n is a compound of 1 or 2, and more preferably, n is a compound of 1.
  • the salts of the heterocyclic ring-containing amino acid compound represented by the general formula (1) include all kinds of salts as long as they are agriculturally acceptable.
  • Examples of such salts include inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates and nitrates; organic acid salts such as acetates and methanesulfonates; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; magnesium salts and calcium Examples include alkaline earth metal salts such as salts; quaternary ammonium salts such as dimethylammonium and triethylammonium.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 4 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; and
  • R 5 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an ethyl group or a t-butyl group; R 4 is a hydrogen atom or a t-butyl group; and R 5 is A compound which is a hydrogen atom or a salt thereof.
  • More preferable compounds include: R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or an ethyl group; R 3 is the same or different and are a hydrogen atom or a t-butyl group; R 4 is a hydrogen atom Or a t-butyl group; and R 5 is a hydrogen atom compound or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each a hydrogen atom or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each a hydrogen atom, general formula (1B-1):
  • n an integer of 1 to 3.
  • n an integer of 1 to 3. It can also show by the compound represented by these.
  • any one isomer and a mixture of isomers are included in the compound (1).
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (1).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, and n is 1 or 2 (preferably 1). is there.
  • the heterocyclic ring-containing amino acid compound (1) of the present invention and a complex containing a metal can form a complex with a metal.
  • the heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention and a metal-containing complex include, for example, the heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention and the metal described later.
  • the compound can be produced by dissolving in a suitable solvent (for example, water, buffer solution, etc.).
  • the heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention is the same as the compound (1) described above.
  • the metal is not particularly limited as long as it is a metal that is necessary in the plant body.
  • a large amount of elements such as magnesium (magnesium, Mg), calcium (Ca); iron (Fe), manganese (Mn), zinc (Zn) ), Molybdenum (Mo), copper (Cu), and other trace elements.
  • a preferable metal is copper or iron, and more preferably iron.
  • These metals usually exist in the form of metal ions (monovalent, divalent, trivalent, etc. metal ions), but may form a complex in the form of a zero-valent metal.
  • a metal can be contained alone or in combination of two or more.
  • the metal content is usually 0.1 to 100 mol%, preferably 100 mol%, relative to compound (1).
  • the heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention and a mixture containing a metal The heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention further contains a metal compound and can be used as a mixture.
  • the heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention and a metal-containing mixture (hereinafter sometimes referred to as “mixture of the present invention”) are obtained, for example, by simply combining the solid present compound (1) and the solid metal compound. It can be manufactured by mixing.
  • the heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention is the same as the compound (1) described above.
  • the metal compound to be mixed is not particularly limited as long as it is a compound containing a metal necessary in the plant body.
  • magnesium compound, calcium compound, iron compound, manganese compound, boron compound, zinc compound, molybdenum compound, copper compound, etc. Is mentioned.
  • magnesium compounds examples include magnesium hydroxide and magnesium chloride.
  • Examples of calcium compounds include calcium hydroxide, calcium carbonate, calcium chloride and the like.
  • iron compound examples include iron sulfate, iron nitrate, iron oxide (Fe 2 O 3 ), ferric chloride (FeCl 3 ), and hydrates thereof.
  • manganese compounds include manganese dioxide, manganese sulfate pentahydrate, manganese chloride tetrahydrate, and the like.
  • boron compounds include sodium tetraborate decahydrate and boric acid.
  • Examples of zinc compounds include zinc sulfate and zinc bodies.
  • molybdenum compounds examples include sodium molybdate and ammonium molybdate.
  • Examples of the copper compound include copper sulfate and copper.
  • a preferable metal compound is a copper or iron compound, more preferably ferric chloride, and particularly preferably ferric chloride hexahydrate.
  • the metal compound can be contained alone or in combination of two or more.
  • the content of the metal compound is usually 0.1 to 100 mol%, preferably 100 mol%, relative to the compound (1).
  • the method for producing the heterocycle-containing amino acid compound (1) of the present invention includes the following steps 1 to 4.
  • R 10 , R 20 , and R 30 are the same or different and represent a protecting group for a carboxyl group.
  • R 40 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • R 50 represents a protecting group for an amino group.
  • R 5 is the same as above.
  • the protecting group for carboxyl group, the protecting group for hydroxyl group, and the protecting group for amino group shown here have the same meanings as the respective protecting groups represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5. Indicates.
  • Step 1 the vinyl group of the compound represented by the general formula (5) (hereinafter referred to as the compound (5)) is oxidatively cleaved to obtain an aldehyde, and the aldehyde and the compound represented by the general formula (6) (hereinafter referred to as the following formula).
  • Compound (6)) is reacted (reductive amination reaction) to obtain a compound represented by general formula (4) (hereinafter referred to as “compound (4)”).
  • Examples of the compound (5) include allyl glycine in which an amino group is protected with a protecting group (R 50 ).
  • R 50 a protecting group
  • Boc-L-allyl glycine, Cbz-L-allyl glycine, and their carboxyl groups are protecting groups. And the like, and the like.
  • Boc-L-allylglycine and Cbz-L-allylglycine are obtained from PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC from commercially available L-allylglycine. It can be produced according to the method described in SYNTHESIS® (T. W. Green; P. G. M. Wuts).
  • Examples of the compound (6) include proline, pipecolic acid, azepine-2 ⁇ -carboxylic acid and the like.
  • Step 1 includes a step of oxidative cleavage of the vinyl group of compound (5) to obtain an aldehyde, and a step of subjecting the aldehyde to a reductive amination reaction with compound (6).
  • the use ratio of compound (5) and compound (6) is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. Usually, about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, of compound (6) is used per 1 mol of compound (5).
  • the reaction in the oxidative cleavage step is performed in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include ozone (O 3 ), permanganate, RuCl 3 , OsO 4 —NaIO 4 and the like.
  • a preferred oxidizing agent is ozone.
  • the oxidative cleavage reaction using ozone can be carried out, for example, by blowing ozone gas (bubbling) into a solution obtained by dissolving the compound (5) in a solvent.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol; chlorine solvents such as dichloromethane and chloroform; and organic solvents such as ethyl acetate.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • chlorine solvents such as dichloromethane and chloroform
  • organic solvents such as ethyl acetate.
  • a preferred solvent is methanol.
  • the reaction temperature in the oxidative cleavage step is not particularly limited.
  • ozone gas bubbling is preferably performed at a low temperature of about ⁇ 100 ° C. to ⁇ 50 ° C.
  • the reaction time in the oxidative cleavage step is not particularly limited.
  • ozone gas bubbling is performed when ozone cleavage is completed and ozone is saturated in the solution. It is preferable to carry out until the color of the solution becomes blue.
  • Ozone gas can be generated by, for example, an ozone gas generator. After bubbling ozone gas, for example, oxygen, nitrogen, argon gas or the like is preferably bubbled into the solution until the blue color of the solution disappears in order to remove excess ozone. This gives an aldehyde.
  • ozone gas for example, oxygen, nitrogen, argon gas or the like is preferably bubbled into the solution until the blue color of the solution disappears in order to remove excess ozone. This gives an aldehyde.
  • the reductive amination reaction between the aldehyde and the compound (4) is performed in the presence of a reducing agent.
  • the reductive amination reaction can be carried out in one pot following the oxidative cleavage reaction. Or, after obtaining the aldehyde after the oxidative cleavage reaction, it can be carried out in another reaction system.
  • reducing agent examples include boron compounds such as sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • a preferred reducing agent is sodium cyanoborohydride.
  • the reducing agent is used in an amount of about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (5).
  • the pH in the reductive amination reaction is usually about 4-7, preferably about 6-7.
  • the reaction temperature of the reductive amination reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature, or under heating. Preferably, the reaction is performed at a temperature of about 25 ° C. to 50 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
  • Step 1 Compound (4) obtained in Step 1 is obtained by cooling the reaction mixture, for example, and then separating the crude reaction product by an isolation operation such as filtration, concentration, extraction, etc., and column chromatography, ion exchange resin, recrystallization
  • the reaction mixture can be isolated and purified by a usual purification operation such as.
  • compound (4) can be used in the next reaction without isolation and purification.
  • Step 2 is represented by the general formula (3) by protecting the carboxyl group of the compound (4) with protecting groups (R 10 and R 20 ) and deprotecting the protecting group (R 50 ) of the amino group. This is a step of obtaining a compound (hereinafter referred to as “compound (3)”) or a salt thereof.
  • the reaction for a protecting group for carboxyl group (R 10 and R 20), not particularly limited, and may be a known method.
  • a dehydration condensation reaction between the compound (4) and an alcohol can be mentioned.
  • the alcohol used in the reaction include methanol, ethanol, tert-butanol and the like.
  • the deprotection reaction of the amino protecting group (R 50) not particularly limited, for example, known methods described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis), TWGreene, According to John Wiley & Sons (1981)] or a method according thereto, a deprotection method using an acid or a base, a deprotection method by catalytic reduction, and the like can be mentioned.
  • the acid examples include hydrogen chloride (or hydrochloric acid), hydrogen bromide (or hydrobromic acid), hydrogen fluoride (or hydrofluoric acid), hydrogen iodide (or hydroiodic acid), trifluoroacetic acid, Inorganic acids such as aluminum chloride, aluminum bromide, boron trichloride, boron tribromide, sulfuric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid And organic acid; acidic ion exchange resin and the like.
  • Inorganic acids such as aluminum chloride, aluminum bromide, boron trichloride, boron tribromide, sulfuric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, p-toluene
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and magnesium hydroxide; organic bases such as metal alkoxides, organic amines and quaternary ammonium salts; basic ion exchange resins and the like. Can be mentioned.
  • the amount of acid or base used is not particularly limited, and is usually 1 to 50 mol, preferably 1 to 30 mol, per 1 mol of compound (4).
  • the deprotection reaction using acid or base can be carried out without solvent or in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • alcohol solvents for example, methanol, ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents for example, acetonitrile, DMF
  • DMSO DMSO
  • halogenated hydrocarbon solvents for example, DCM, DCE, etc.
  • R 50 of the compound (4) is a Boc group or the like
  • Deprotection reaction can be carried out simultaneously.
  • the hydrochloric acid / ethanol solution can be prepared by, for example, a method of adding acetyl chloride (AcCl) to an excessive amount of ethanol, a method of bubbling hydrochloric acid gas into ethanol, or the like.
  • the ratio of acetyl chloride to ethanol is not particularly limited, and is, for example, about 20 to 50 times the volume of ethanol relative to 1 volume of acetyl chloride.
  • the amount of hydrochloric acid dissolved can be determined by comparing the weight of ethanol weighed in advance with the weight of ethanol after hydrochloric acid gas bubbling.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, for example, and then toluene or the like is added thereto, and the solvent can be distilled off by azeotropic distillation.
  • azeotropic distillation it can be dried by suction with, for example, a vacuum pump.
  • the reaction temperature in step 2 is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature, or under heating. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C. to 100 ° C. for 1 to 30 hours.
  • R 50 of the compound (4) is a hydrogenolytic group.
  • a method using hydrocracking with a transition metal catalyst such as Pd, Pt, Ru, Rh; hydrocracking with a catalyst supporting a transition metal such as Pd-carbon, palladium hydroxide-carbon (Pearlman catalyst) A method of using birch; a birch reduction method and the like.
  • a preferred transition metal catalyst is Pd-carbon.
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is generally 0.01-5 mol, preferably 0.05-0.2 mol, per 1 mol of compound (4).
  • the reaction by catalytic reduction is usually performed under a hydrogen atmosphere of 1 to 4 atm, preferably 1 to 2 atm.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohol solvents eg, methanol, ethanol, etc.
  • ether solvents eg, THF, MTBE, dioxane, diethyl ether, dimethoxyethane, Diglyme, etc.
  • ester solvents eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, DCM, DCE, etc.
  • water or a mixed solvent thereof.
  • it is an alcohol solvent (for example, methanol, ethanol, etc.).
  • the reaction temperature of the deprotection method by catalytic reduction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature, or under heating. Preferably, the reaction is performed for 1 to 24 hours at room temperature to about 40 ° C.
  • the compound (3) obtained in step 2 is obtained by cooling the reaction mixture, for example, and then separating the crude reaction product by an isolation operation such as filtration, concentration, extraction, etc., and column chromatography, ion exchange resin, recrystallization
  • the reaction mixture can be isolated and purified by a usual purification operation such as.
  • compound (3) can be used in the next reaction without isolation and purification.
  • the obtained compound (3) has a free amino group
  • the amino group can be converted into an acid salt such as hydrochloric acid or sulfuric acid using a known method.
  • step 3 the compound (3) and the aldehyde compound represented by the general formula (2) (hereinafter, referred to as “aldehyde compound (2)”) are subjected to a reductive amination reaction, whereby the general formula (1 ′) Is a step of obtaining a compound represented by (hereinafter referred to as “compound (1 ′)”).
  • the reaction in Step 3 can be performed in a solvent usually in the presence of a reducing agent used in the reductive amination reaction described in Step 1 above.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, per 1 mol of compound (3).
  • Aldehyde compound (2) can be easily produced according to, for example, the method described in Nishimaru, Tet al. Peptide Science 2006, 42, 263-266.
  • the amount of the aldehyde compound (2) to be used is usually at least 1 mol, preferably about 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound (3).
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • alcohol solvents for example, methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, etc.
  • aprotic polar solvents for example, acetonitrile, DMF, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature, or under heating. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C. to 100 ° C. for 1 to 30 hours.
  • the secondary amino group of the compound obtained by the reductive amination reaction may be protected with an amino-protecting group (R 50 ) using a known method, if necessary.
  • Compound (1 ′) obtained in Step 3 is obtained by cooling the reaction mixture, for example, separating the crude reaction product by an isolation operation such as filtration, concentration, extraction and the like, followed by column chromatography, ion exchange resin, It can be isolated and purified from the reaction mixture by ordinary purification operations such as crystals. In addition, compound (1 ') can also be used in the next reaction without isolation and purification.
  • step 4 the carboxyl-protecting group (R 10 , R 20 , and R 30 ), the hydroxyl-protecting group (R 40 ), and, if necessary, the amino-protecting group (R 50 ) in the compound (1 ′)
  • step 4 is a step of obtaining a compound represented by the general formula (1B-1) (hereinafter referred to as “compound (1B-1)”) by deprotection.
  • Examples of the deprotection method in Step 4 include the deprotection method using the acid or base described in Step 2 above, the deprotection method by catalytic reduction, and combinations thereof. Any of these deprotection methods can be carried out using known methods.
  • protecting groups R 10 , R 20 , R 30 , R 40 , and R 5 are protecting groups that can be deprotected with an acid
  • a deprotecting method using an acid can be used.
  • a deprotecting method using a base can be used.
  • the protecting groups R 10 , R 20 , R 30 , R 40 , and R 5 contain both a protecting group that can be deprotected with a base and a protecting group that can be deprotected with an acid, a deprotecting method using an acid and a base A combination of deprotection methods using can be carried out.
  • treatment with acid And deprotection can be achieved by combining treatment with a base.
  • the acid include trifluoroacetic acid
  • examples of the base include sodium hydroxide (1N sodium hydroxide aqueous solution).
  • the order of the acid and base treatment is not particularly limited, and any of a method of acid treatment after the base treatment or a method of base treatment after the acid treatment may be used.
  • the deprotection method using an acid or a base can be usually performed in a solvent.
  • the solvent include water; alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.); halogenated hydrocarbon solvents (eg, methylene chloride (DCM), chloroform, 1,2-dichloroethane (DCE), etc.) Ether solvents (eg, tetrahydrofuran (THF), methyl-t-butyl ether (MTBE), dioxane, diethyl ether, dimethoxyethane, diglyme, etc.); ethyl acetate; ketone solvents (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.); acetic acid Or a mixed solvent thereof or the like.
  • alcohol solvents eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, methylene chloride (D
  • the amount of acid or base used is not particularly limited, and is usually 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (1 ′).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature, or under heating. Preferably, the reaction is carried out under a temperature condition of about room temperature to about 85 ° C. for 30 minutes to 30 hours.
  • Compound (1B-1) obtained in Step 4 is obtained by cooling the reaction mixture, for example, and then separating the crude reaction product by an isolation operation such as filtration, concentration, extraction, etc., and column chromatography, ion exchange resin, It can be isolated and purified from the reaction mixture by ordinary purification operations such as recrystallization.
  • the heterocyclic ring-containing amino acid compound (1) of the present invention is a concept including the compound (1 ′) and the compound (1B-1).
  • heterocyclic ring-containing amino acid compound (1) of the present invention, the complex of the present invention, and the mixture of the present invention can be used for applications such as fertilizers and plant growth regulators.
  • plant growth regulator means either a plant growth inhibitor (plant growth inhibitor) or a plant growth promoter.
  • plant growth regulator also includes the meaning of “hormone”.
  • the heterocycle-containing amino acid compound (1) contained in the fertilizer or plant growth regulator of the present invention can be used alone or in combination of two or more.
  • the fertilizer or plant growth regulator of the present invention may be a known fertilizer or a known plant growth regulator in addition to the heterocyclic ring-containing amino acid compound (1) of the present invention, the complex of the present invention, or the mixture of the present invention.
  • Well-known plant hormones can be contained.
  • the fertilizer or plant growth regulator of the present invention is preferably a solid such as a powder from the viewpoint of convenience in distribution, storage, etc. and storage stability. At the time of use, it may be used as a form suitable for the cultivation method.For example, in the conventional soil cultivation method, the powder is directly applied to the cultivation soil, and in the hydroponics method, the powder is used in water. It can be dissolved and used in the form of an aqueous solution.
  • the crop includes all conventionally cultivated agricultural and horticultural plants.
  • rice plants such as rice, wheat and corn; vegetables; fruit trees; flower buds; Can be mentioned.
  • heterocyclic ring-containing amino acid compound and the method for producing the same according to the present invention will be specifically described with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to the Examples.
  • the aldehyde compound (2a-1) (635 mg, 2.76 mmol) and NaBH 3 CN (180 mg, 2.86 mmol) were added to a methanol (15 mL) solution of the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the reaction solution. This solution was extracted with ethyl acetate, and the collected organic layer was dried over magnesium sulfate. Thereafter, filtration was performed, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Test Example 1 Electrophysiological activity in Xenopus oocytes expressing iron mugineate complex transporter HvYS1 In the XbaI and BamHI restriction enzyme sites of pSP64Poly (A) vector (Promega), HvYS1 cDNA (DNA Data Bank of Japan: DDBJ accession No. AB214183) was inserted, and cRNA was prepared using Ambion's mMESSAGE mMACHINE Kit.
  • An abdomen of an adult female Xenopus laevis (purchased from Hamamatsu Biological Teaching Co., Ltd.) was cut open, and the oocytes (Xenopus Oocytes) were removed.
  • the oocyte was placed in a centrifuge tube containing an OR-2 solution (82.5 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 5 mM HEPES (pH 7.6)) containing collagenase type IA (manufactured by Sigma) at 2 mg / mL.
  • the cells were transferred and incubated at room temperature for about 2 hours, then 3 times with OR-2 solution, and then with ND-96 solution (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 1.8 mM CaCl 2 , 5 mM HEPES (pH 7.6)) and washed 3 times.
  • cRNA 500 ng / ⁇ L and 50 nL were injected into Xenopus oocytes using a digital microdispenser (Drummond SCIENTIFIC). Oocytes were cultured in ND-96 solution at 17 ° C. for 72 hours.
  • test solution 1 an iron complex of deoxymugineic acid (DMA) which is a substrate of HvYS1 protein (test solution 1) and an iron complex of the heterocyclic-containing amino acid compound (1b-1) of the present invention (proline-deoxymugineic acid, Pro-DMA) ( Test solutions 2) were prepared as follows.
  • An oocyte expressing HvYS1 was set in a chamber filled with ND-96 solution, and 10 mM of each prepared substrate (7.5 mM) (final concentration 50 ⁇ M) was measured for electrophysiological activity.
  • Axoclamp-2 type two-electrode fixed-potential amplifier (Axon Corp.) in a mode in which two microelectrodes (internal resistance 0.5-2 M ⁇ ) filled with 3M KCl were inserted into the oocyte, and the potential of the experimental tank was fixed at 0 mV The potential was fixed using The current is sampled at 10 kHz using a Digidata 1200 interface (Axon) through a 1 kHz low-pass filter (-3 dB, 8-pole Bessel filter / Cyber amplifier, manufactured by Axon), digitized and stored.
  • DDW in FIG. 1 means an oocyte (oocytes) injected with the same amount of ultrapure water and means negative control.
  • the iron complex [Pro-DMA-Fe (III)] (test solution 2) of the heterocyclic ring-containing amino acid compound (1b-1) of the present invention is the deoxymugine acid iron complex [DMA-Fe (III)] (test solution 1).
  • the transport activity was recognized as well. From this result, it was found that, like DMA, Pro-DMA has the ability to transport iron ions into plants.
  • Non-Patent Document 2 the metal complex [Pro-DMA-Fe (III)] of the heterocyclic ring-containing amino acid compound (1b-1) of the present invention has a fertilizer or It is considered that it exhibits an excellent effect as a plant growth regulator.
  • Test Example 2 Incorporation activity of isotope iron complex in insect cells expressing iron iron complexate transporter HvYS1 Insect cell expression system (baculovirus expression / Bac-to-Bac (registered trademark)) in insect cell Sf9 (Invitrogen life technologies) ) System) (Invitrogen life technologies) was used to introduce the HvYS1-HIS-tagged gene into the pFast-Bac vector.
  • HvYS1-HIS transfer vector and vector-only Bacmid were prepared, respectively, and cultured in 50 ml (2 ⁇ 10) 6 cells), 2 ml of Bacmid was added, and the cells were cultured at 28 degrees and 120 rpm for 3 days. The number of cells in the cell culture solution was counted and dispensed into 15 ml centrifuge tubes so that each was 5 ml (2 ⁇ 10 6 cells).
  • an isotope iron complex of deoxymugineic acid (DMA) (test solution 3) and an isotope iron complex of the heterocycle-containing amino acid compound (1b-1) (proline-deoxymugineic acid, Pro-DMA) of the present invention (test solution 4)
  • DMA deoxymugineic acid
  • test solution 4 an isotope iron complex of the heterocycle-containing amino acid compound (1b-1) (proline-deoxymugineic acid, Pro-DMA) of the present invention
  • iron iron mugnate complex transporter 1HvYS1 transports Pro-DMA iron complex as well as DMA.
  • Test example 3 Growth test of rice in hydroponics Rice seeds (Nipponbare) were sterilized with 10% hydrogen peroxide solution for 30 minutes, rinsed thoroughly with distilled water (demineralized water), and overnight in distilled water at room temperature Incubated. Then, it seed
  • TOMY CFH-415 growth chamber a photoperiod of 16 h light, 8 h dark at 28 ° C., a light intensity of 5,700 lux
  • each component shown in Table 1 below was diluted with distilled water so that the final concentrations shown in Table 1 below were obtained. Adjust to pH 8.0 with 0.5 M K 2 HPO 4 and 0.5 M KH 2 PO 4 and add this to the culture medium to obtain a final concentration of 5 mM phosphate buffer. Was made.
  • test solutions Three of each of these four types of test solutions were put into a cultivation tube and 100 ml, and one rice seedling was cultivated one by two for two weeks. The test solution was changed every 2-3 days. Three weeks after sowing, photographs of each rice state were taken (FIGS. 3 and 4), and the plant height of rice was measured (FIG. 5). Moreover, the SPAD value (FIG. 6) was measured using the SPAD-502 Plus of Konica Minolta company with respect to the rice leaf of 3 weeks after sowing cultivated using each test liquid. The SPAD value is a value indicating the chlorophyll content.
  • the test solution 8 [Pro-DMA-Fe] (ProDMAFe +) containing the compound of the present invention has a pH of 8.0 as much as the test solution 7 [DMA-Fe] (DMAFe +). Rice grew well in the alkaline medium.
  • the heterocycle-containing amino acid compound of the present invention or a salt thereof can be used as a fertilizer and a plant growth regulator. In particular, it exhibits a great effect on the growth of plants (such as gramineous plants) even in alkaline soil.

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Abstract

本発明は、ムギネ酸類と同等の金属取り込み能を有し、かつ、ムギネ酸類よりも安価に製造できる新規な複素環含有アミノ酸化合物を提供する。また、本発明は、新規な複素環含有アミノ酸化合物を含有する肥料及び植物成長調整剤を提供する。本発明は、一般式（１）：（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、又はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ４は、水素原子、又は水酸基の保護基を示す。Ｒ５は、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ｎは、１～３の整数を示す。）で表される複素環含有アミノ酸化合物又はその塩、及びその用途に関する。

Description

新規な複素環含有アミノ酸化合物及びその用途
　本発明は、新規な複素環含有アミノ酸化合物及びその用途に関する。
　植物の生長及び機能の維持には種々の微量金属元素が関与しており、これらの微量金属元素が欠乏すると植物は正常に生育することができない。例えば、鉄は呼吸、光合成、DNA合成等に必要な元素であり、特にクロロフィルの生合成に必須な酵素の活性中心金属であるため、鉄が欠乏すると葉が黄色化するクロロシス（鉄欠乏黄白化症）を引き起こす。
　一方、農耕に適さないとされる不良土壌は全世界の陸地の約６７％を占めており、その半分がアルカリ性の不良土壌である。このようなアルカリ性土壌では、鉄が水に不溶な３価の水酸化第二鉄（Fe(OH)3）の形で存在するため、植物は根からこの鉄を十分に吸収できずに鉄欠乏症となってしまうことが問題となっている。
　これに対して、オオムギ、イネ、ムギ、トウモロコシ等のイネ科植物は、下記式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表されるムギネ酸、又は式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される２’－デオキシムギネ酸（ＤＭＡ）と呼ばれるキレート剤を根から分泌し、該キレート剤が鉄と錯体を形成させることにより鉄を溶かし、このムギネ酸類－鉄錯体が特異なトランスポーターを介して植物体内に取り込まれることが知られている（非特許文献１）。
　これにより他の植物に比べて、アルカリ性土壌から鉄イオンを効率良く吸収できるが、一般にムギネ酸類の分泌能は低く、例えば、イネ、トウモロコシ等のように、アルカリ性土壌では生育できないイネ科植物も多く存在する。
　そこで、本発明者らはアルカリ性の不良土壌でも農耕を可能にするため、肥料として供給可能な鉄取り込み能を有するキレート剤の開発を目指している。
　これまでに、本発明者らはムギネ酸類の実用的合成法を確立し（特許文献１）、そして、このムギネ酸類がアルカリ性条件下でイネ科植物の生育に劇的に効果があることを確認している（非特許文献２）。
　しかしながら、ムギネ酸類は、出発原料として、高価なアゼチジン酸から合成するため、ムギネ酸類を肥料として供給するには依然として合成コストの問題があった。
　そこで、ムギネ酸類と同等の金属取り込み能を有し、かつ、ムギネ酸類より安価に製造できるキレート化合物が望まれている。
特許第４１１７００９号
Proc. Japan. Acad., Ser. B, Vol. 54, 469-473 (1978) Plant. J., 2015, 81, p.233-246
　本発明は、ムギネ酸類と同等の金属取り込み能を有し、かつ、ムギネ酸類よりも安価に製造できる新規な複素環含有アミノ酸化合物を提供することを目的とする。
　また、本発明は、新規な複素環含有アミノ酸化合物を含有する肥料又は植物成長調整剤を提供することをもう一つの目的とする。
　本発明者等は、上記課題に鑑みて、鋭意研究を行った。その結果、ムギネ酸類と同等の金属取り込み能を有し、かつ、ムギネ酸類よりも安価に製造できる新規な複素環含有アミノ酸化合物を見出した。かかる知見に基づき更に研究を行うことにより、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、以下の複素環含有アミノ酸化合物及びその用途を提供する。
　項１．一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、又はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ４は、水素原子、又は水酸基の保護基を示す。Ｒ５は、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ｎは、１～３の整数を示す。）
で表される複素環含有アミノ酸化合物又はその塩。
　項２．前記一般式（１）で表される複素環含有アミノ酸化合物が、
一般式（１Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、前記と同じ。）
で表される化合物である、項１に記載の化合物又はその塩。
　項３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々、水素原子である、項１又は２に記載の化合物又はその塩。
　項４．ｎが１である、項１～３の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
　項５．項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、及び金属を含有する錯体。
　項６．前記金属が、鉄である、項５に記載の錯体。
　項７．項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、及び金属化合物を含有する混合物。
　項８．前記金属化合物が、鉄化合物である、項７に記載の混合物。
　項９．肥料用又は植物成長調整剤用である、項７又は８に記載の混合物。
　項１０．項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、項５又は６に記載の金属錯体、或いは項７～９の何れか一項に記載の混合物を含有する肥料。
　項１１．項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、項５又は６に記載の金属錯体、或いは項７～９の何れか一項に記載の混合物を含有する植物成長調整剤。
　項１２．項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、項５又は６に記載の金属錯体、或いは項７～９の何れか一項に記載の混合物を含有する植物収穫量増加剤。
　項１３．項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、項５又は６に記載の金属錯体、或いは項７～９の何れか一項に記載の混合物を、植物の栽培土壌に施肥することを特徴とする植物の栽培方法。
　本発明の新規な複素環含有アミノ酸化合物又はその塩は、ムギネ酸類と同等の金属取り込み能を有し、かつ、ムギネ酸類よりも安価に製造できる。
　また、本発明の新規な複素環含有アミノ酸化合物又はその塩は、肥料及び植物成長調整剤として用いることができ、アルカリ性土壌においても植物（イネ科植物等）の生育に大きな効果を発揮する。
図１は、試験例１の結果を示した図である。 図２は、試験例２の結果を示した図である。 図３は、試験例３において、播種後３週間目のイネの生育状態を示した写真である。 図４は、試験例３において、各試験液を用いて栽培した播種後３週間目のイネの生育を示した写真である。 図５は、試験例３において、各試験液を用いて栽培した播種後３週間目のイネの草丈を示したグラフである。 図６は、試験例３において、各試験液を用いて栽培した播種後３週間目のイネの葉のSPAD値を示したグラフである。
　本発明の一般式（１）で表される複素環含有アミノ酸化合物又はその塩（以下、「本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）」又は「本発明の化合物（１）」という）、及びその用途について、以下詳細に説明する。
　本明細書中において、「含有」又は「含む」なる表現は、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）
　本明細書において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で表される「カルボキシル基の保護基」としては、特に制限はなく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル、シクロヘキシル等の炭素数１～６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基；ベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｍ－ニトロベンジル、２，４－ジニトロベンジル、ｐ－クロロベンジル、ｐ－ブロモベンジル、ｐ－メトキシベンジル等の置換基を有していてもよいアラルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ－ブチリルオキシメチル、ｉｓｏ－ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の炭素数１～６アルキルカルボニルオキシ－炭素数１～６アルキル基等が挙げられる。
　中でも、好ましいカルボキシル基の保護基としては炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくはエチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくはエチル基である。
　本明細書において、「ｎ－」はノルマル、「ｉｓｏ－」はイソ、「ｔｅｒｔ－」又は「ｔ－」はターシャリー、「ｏ－」はオルト、「ｍ－」はメタ、「ｐ－」はパラを意味している。
　本明細書において、Ｒ４で表される「水酸基の保護基」としては、特に制限はなく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル等の炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基；ベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｍ－ニトロベンジル、２，４－ジニトロベンジル、ｐ－クロロベンジル、ｐ－ブロモベンジル、ｐ－メトキシベンジル等の１～５個の置換基を有していてもよいアラルキル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基；テトラヒドロピラン－２－イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等のアセタール型保護基；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
　中でも、好ましい水酸基の保護基としては炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくはエチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　本明細書において、Ｒ５で表される「アミノ基の保護基」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル基；ベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｍ－ニトロベンジル、２，４－ジニトロベンジル、ｐ－クロロベンジル、ｐ－ブロモベンジル、ｐ－メトキシベンジル等の置換基を有していてもよいアラルキル基；ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等のアシル基；ｐ－トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル等のアリールスルホニル基；メタンスルホニル等のアルキルスルホニル基などが挙げられる。
　中でも、好ましいアミノ基の保護基としてはアルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくはＢｏｃ又はＣｂｚである。
　ｎは、１～３の整数である。具体的に、ｎが１、２又は３である場合の化合物は、下記化合物（１－１）、化合物（１－２）、又は化合物（１－３）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　好ましくはｎが１又は２の化合物であり、より好ましくはｎが１の化合物である。
　一般式（１）で表される複素環含有アミノ酸化合物の塩としては、農業上許容されるものであればあらゆる種類の塩が含まれる。このような塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の第４級アンモニウム塩等が挙げられる。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）のうち、好ましい化合物としては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１～６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；Ｒ４は、水素原子、又は炭素数１～６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；及びＲ５は、水素原子、又は炭素数１～６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基である化合物又はその塩である。
　より好ましい化合物としては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、エチル基又はｔ－ブチル基；Ｒ４は、水素原子、又はｔ－ブチル基；及びＲ５は、水素原子である化合物又はその塩である。
　さらに好ましい化合物としては、Ｒ１、及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、又はエチル基；Ｒ３は、同一又は異なって、水素原子、又はｔ－ブチル基；Ｒ４は、水素原子、又はｔ－ブチル基；及びＲ５は、水素原子である化合物又はその塩である。
　特に好ましい化合物としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々、水素原子である化合物又はその塩である。
　なお、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々水素原子である一般式（１Ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、ｎは１～３の整数を示す。）
で表される化合物は、下記化合物（１Ｂ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、ｎは１～３の整数を示す。）
で表される化合物で示すこともできる。
　本発明の化合物（１）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物（１）に包含される。例えば、本発明の化合物（１）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（１）に包含される。これらの異性体は、公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　本発明の化合物（１）として、好ましい光学異性体は、一般式（１Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、前記と同じ。）
で表される化合物又はその塩である。
　一般式（１Ａ）で表される化合物のうち、好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々水素原子であり、ｎが１又は２（好ましくは１）である化合物である。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）及び金属を含有する錯体
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）は、金属と錯体を形成することができる。本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）及び金属を含有する錯体（以下、「本発明の錯体」ということもある）は、例えば、本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）と後述する金属化合物とを、適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に溶解することによって製造できる。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）は上述した化合物（１）と同じである。
　金属としては、植物体内で必要な金属であれば特に制限はなく、例えば、マグネシウム（苦土、Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）等の多量要素；鉄（Ｆｅ）、マンガン（Ｍｎ）、亜鉛（Ｚｎ）、モリブデン（Ｍｏ）、銅（Ｃｕ）等の微量要素等が挙げられる。中でも、好ましい金属としては、銅又は鉄であり、より好ましくは鉄である。これら金属は、通常、金属イオン（１価、２価、３価等の金属イオン）の状態で存在しているが、０価の金属の状態で錯体を形成することもある。金属は、１種単独又は２種以上併用して含有することができる。
　金属の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。中でも、金属の含有量としては、通常、化合物（１）に対して、０．１～１００mol％であり、好ましくは１００mol％である。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）及び金属を含有する混合物
　上記本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）は、さらに金属化合物を含有し、混合物とすることができる。本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）及び金属を含有する混合物（以下、「本発明の混合物」ということもある）は、例えば、固体の本発明化合物（１）と固体の金属化合物を単に混合することで製造できる。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）は上述した化合物（１）と同じである。
　混合する金属化合物としては、植物体内で必要な金属を含む化合物であれば特に制限はなく、例えば、マグネシウム化合物、カルシウム化合物、鉄化合物、マンガン化合物、ホウ素化合物、亜鉛化合物、モリブデン化合物、銅化合物等が挙げられる。
　マグネシウム化合物としては、例えば、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
　カルシウム化合物としては、例えば、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム等が挙げられる。
　鉄化合物としては、例えば、硫酸鉄、硝酸鉄、酸化鉄（Ｆｅ２Ｏ３）、塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）、又はこれらの水和物等が挙げられる。
　マンガン化合物としては、例えば、二酸化マンガン、硫酸マンガン五水和物、塩化マンガン四水和物等が挙げられる。
　ホウ素化合物としては、例えば、四ホウ酸ナトリウム１０水和物、ホウ酸等が挙げられる。
　亜鉛化合物としては、例えば、硫酸亜鉛、亜鉛体等が挙げられる。
　モリブデン化合物としては、例えば、モリブデン酸ナトリウム、モリブデン酸アンモニウム等が挙げられる。
　銅化合物としては、例えば、硫酸銅、銅等が挙げられる。
　中でも、好ましい金属化合物としては、銅又は鉄化合物であり、より好ましくは塩化第二鉄であり、特に好ましくは塩化第二鉄６水和物である。
　金属化合物は、１種単独又は２種以上併用して含有することができる。
　金属化合物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。中でも、金属化合物の含有量としては、通常、化合物（１）に対して、０．１～１００mol％であり、好ましくは１００mol％である。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）の製造方法
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）の製造方法は、以下の工程１～工程４を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１０、Ｒ２０、及びＲ３０は、同一又は異なって、カルボキシル基の保護基を示す。Ｒ４０は、水酸基の保護基を示す。Ｒ５０は、アミノ基の保護基を示す。Ｒ５は前記と同じ。）
　ここで示される、カルボキシル基の保護基、水酸基の保護基、アミノ基の保護基は、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５で示されるそれぞれの保護基と同じ意味を示す。
　以下、各工程について説明する。
　（１）工程１
　工程１は、一般式（５）で表される化合物（以下、化合物（５）という）のビニル基を酸化開裂させてアルデヒドとし、そのアルデヒドと一般式（６）で表される化合物（以下、化合物（６）という）とを反応（還元的アミノ化反応）させて、一般式（４）で表される化合物（以下、「化合物（４）」という）を得る工程である。
　化合物（５）としては、例えば、アミノ基が保護基（Ｒ５０）で保護されたアリルグリシンであり、例えば、Ｂｏｃ－Ｌ－アリルグリシン、Ｃｂｚ－Ｌ－アリルグリシン、それらのカルボキシル基が保護基で保護された化合物等が挙げられる。
　化合物（５）は、市販品を用いることができ、又は市販品がない場合、例えば、Ｂｏｃ－Ｌ－アリルグリシン、Ｃｂｚ－Ｌ－アリルグリシンは、市販のＬ－アリルグリシンから、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (T. W. Green; P. G. M. Wuts著)に記載の方法に準じて製造できる。
　化合物（６）としては、例えば、プロリン、ピペコリン酸、アゼピン－２α－カルボン酸等が挙げられる。
　工程１は、化合物（５）のビニル基を酸化開裂させてアルデヒドを得る工程、及び該アルデヒドを化合物（６）で還元的アミノ化反応させる工程を含む。
　化合物（５）と化合物（６）の使用割合は特に制限はなく、広い範囲から適宜選択できる。通常、化合物（５）１モルに対して、化合物（６）を１～５モル程度、好ましくは１～２モル程度使用する。
　酸化開裂工程の反応は酸化剤の存在下で行われる。該酸化剤としては、例えば、オゾン（Ｏ３）、過マンガン酸塩、ＲｕＣｌ３、ＯｓＯ4－ＮａＩＯ４等が挙げられる。好ましい酸化剤としてはオゾンである。
　酸化剤の使用量としては、特に制限はない。
　オゾンを用いる酸化開裂反応は、例えば、化合物（５）を溶媒に溶解した溶液に、オゾンガスを吹き込むこと（バブリング）によって実施できる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系溶媒；酢酸エチル等の有機溶媒が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノールである。
　酸化開裂工程における反応温度としては、特に制限はなく、例えば、オゾンガスのバブリングは、約－１００℃～－５０℃の低温化で行われることが好ましい。
　酸化開裂工程における反応時間としては、特に制限はなく、例えば、オゾンガスのバブリングは、オゾンによる酸化開裂が終了してオゾンが溶液中で飽和されると溶液が青く着色することから、オゾンガスのバブリングは、溶液の色が青くなるまで行うことが好ましい。
　オゾンガスは、例えば、オゾンガス発生機等によって発生させることができる。オゾンガスのバブリング後は、過剰のオゾンを除去するため溶液の青色が消えるまで、溶液に、例えば、酸素、窒素、アルゴンガス等をバブリングすることが好ましい。これにより、アルデヒドを得る。
　次いで、該アルデヒドと化合物（４）との還元的アミノ化反応は、還元剤の存在下に行われる。還元的アミノ化反応は、酸化開裂反応に続きワンポットで実施することができる。或いは、酸化開裂反応後にアルデヒドを取得した後、別の反応系で実施することもできる。
　該還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のホウ素化合物が挙げられる。好ましい還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
　還元剤の使用量としては、特に制限はなく、広い範囲から適宜選択できる。通常、化合物（５）１モルに対して、還元剤を１～５モル程度、好ましくは１～２モル程度使用する。
　還元的アミノ化反応におけるｐＨは、通常約４～７であり、好ましくは約６～７である。
　還元的アミノ化反応の反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、２５℃～５０℃程度の温度条件下に３０分～２４時間反応させるのがよい。
　工程１で得られる化合物（４）は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。また、化合物（４）は単離精製することなく、次の反応に用いることもできる。
　（２）工程２
　工程２は、化合物（４）のカルボキシル基を保護基（Ｒ１０及びＲ２０）で保護すると共に、アミノ基の保護基（Ｒ５０）を脱保護することにより、一般式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」という）又はその塩を得る工程である。
　カルボキシル基を保護基（Ｒ１０及びＲ２０）で保護する反応としては、特に制限はなく、公知の方法を用いることができる。例えば、化合物（４）とアルコールとの脱水縮合反応等が挙げられる。該反応に用いられるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等が挙げられる。
　アミノ基の保護基（Ｒ５０）の脱保護反応としては、特に制限はなく、例えば、文献記載の公知の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、T.W.Greene、John Wiley & Sons (1981) 参照］又はそれに準じる方法に従って、酸又は塩基を用いる脱保護方法、接触還元による脱保護方法等が挙げられる。
　酸としては、例えば、塩化水素（又は塩酸）、臭化水素（又は臭化水素酸）、フッ化水素（又はフッ化水素酸）、ヨウ化水素（又はヨウ化水素酸）、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、硫酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸；酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基；塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。
　酸又は塩基の使用量としては、特に制限はなく、化合物（４）１モルに対して、通常１～５０モル、好ましくは１～３０モルである。
　酸又は塩基を用いる脱保護の反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。溶媒を用いる場合、その溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に制限はなく、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）；非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、DMF、DMSO等）；ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、DCM、DCE等）；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　例えば、化合物（４）のＲ５０がＢｏｃ基等の場合、化合物（４）と塩酸／エタノール溶液とを反応させることにより、カルボキシル基を保護基で保護する反応及びアミノ基の保護基（Ｒ５０）の脱保護反応を同時に行うことができる。該塩酸／エタノール溶液は、例えば、塩化アセチル（AcCl）を過剰量のエタノールに添加する方法、エタノールに塩酸ガスをバブリングする方法等により調製できる。
　塩化アセチルとエタノールとの割合としては、特に制限はなく、例えば、塩化アセチル１容量に対して、エタノール約２０～５０倍容量である。
　エタノールに塩酸ガスをバブリングする方法としては、予め秤量したエタノールと、塩酸ガスバブリング後のエタノールの重さを比べることによって、塩酸の溶解量を決めることができる。工程２の反応終了後、反応混合物を例えば減圧濃縮した後、これにトルエン等を加えて共沸蒸留により溶媒を留去させることができる。さらに、共沸蒸留後に例えば真空ポンプ等で吸引して乾燥させることができる。
　工程２の反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０℃～１００℃程度の温度条件下に１～３０時間反応させるのがよい。
　また、接触還元による脱保護方法としては、例えば、化合物（４）のＲ５０が水素化分解される基の場合に適用できる。例えば、Pd、Pt、Ru、Rh等の遷移金属触媒による水素化分解を用いて行う方法；Pd－炭素、水酸化パラジウム－炭素（パールマン触媒）等の遷移金属を担持させた触媒による水素化分解を用いて行う方法；バーチ還元方法等が挙げられる。中でも、好ましい遷移金属触媒としては、Pd－炭素である。
　遷移金属触媒の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常０．０１～５モル、好ましくは０．０５～０．２モルである。
　接触還元による反応は、通常１～４気圧の水素雰囲気下で行われ、好ましくは１～２気圧である。
　該反応は通常溶媒中で実施される。その溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）；エーテル系溶媒（例えば、THF、MTBE、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）；エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）；ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、DCM、DCE等）；水；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）である。
　接触還元による脱保護方法の反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温～４０℃程度の温度条件下に１～２４時間反応させるのがよい。
　工程２で得られる化合物（３）は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。また、化合物（３）は単離精製することなく、次の反応に用いることもできる。
　なお、得られた化合物（３）は遊離のアミノ基を有しているが、公知の方法を用いて、該アミノ基を塩酸、硫酸等の酸の塩に変換することもできる。
　（３）工程３
　工程３は、化合物（３）と、一般式（２）で表されるアルデヒド化合物（以下、「アルデヒド化合物（２）」という）とを還元的アミノ化反応させることにより、一般式（１’）で表される化合物（以下、「化合物（１’）」という）を得る工程である。
　該工程３の反応は、通常溶媒中、上記工程１で記載した還元的アミノ化反応で用いられる還元剤の存在下で行うことができる。
　還元剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～６モルである。
　アルデヒド化合物（２）は、例えば、Nishimaru, T et al. Peptide Science 2006, 42, 263-266.に記載の方法又は該記載の方法に準じて容易に製造できる。
　アルデヒド化合物（２）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１～５モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等）；非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、DMF、ジメチルスルホキシド等）；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０℃～１００℃程度の温度条件下に１～３０時間反応させるのがよい。
　さらに、還元的アミノ化反応で得られた化合物の２級アミノ基を、必要に応じて、公知の方法を用いてアミノ基の保護基（Ｒ５０）で保護してもよい。
　工程３で得られる化合物（１’）は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。また、化合物（１’）は単離精製することなく、次の反応に用いることもできる。
　（４）工程４
　工程４は、化合物（１’）におけるカルボキシル基の保護基（Ｒ１０、Ｒ２０、及びＲ３０）、水酸基の保護基（Ｒ４０）、及び必要に応じアミノ基の保護基（Ｒ５０）を脱保護することにより、一般式（１Ｂ－１）で表される化合物（以下、「化合物（１Ｂ－１）」という）を得る工程である。
　工程４における脱保護の方法としては、上記工程２に記載した酸又は塩基を用いる脱保護方法、接触還元による脱保護方法、それらの組み合わせ等が挙げられる。これらの脱保護方法は、いずれも公知の方法を用いて実施することができる。
　例えば、保護基Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、及びＲ５の全てが、酸で脱保護できる保護基である場合には、酸を用いる脱保護方法を用いることができる。また、保護基Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、及びＲ５の全てが、塩基で脱保護できる保護基である場合には、塩基を用いる脱保護方法を用いることができる。保護基Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、及びＲ５が、塩基で脱保護できる保護基及び酸で脱保護できる保護基の両方を含む場合には、酸を用いる脱保護方法と塩基を用いる脱保護方法を組み合わせて実施することができる。
　具体的には、保護基Ｒ１０及びＲ２０がエチル基であり、Ｒ３０及びＲ４０がｔ－ブチル基であり、Ｒ５が水素原子である場合（実施例２を参照）、酸による処理と塩基による処理を組み合わせて脱保護することができる。酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、塩基として水酸化ナトリウム（１N水酸化ナトリウム水溶液）等が挙げられる。酸及び塩基の処理の順番は特に限定なく、塩基処理の後、酸処理する方法、或いは、酸処理の後、塩基処理する方法のいずれでもよい。
　酸又は塩基を用いる脱保護方法は、通常、溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えば、水；アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、t-ブタノール等）；ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン（DCM）、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン(DCE)等）；エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（THF）、メチル－ｔ－ブチルエーテル（MTBE）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）；酢酸エチル；ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）；酢酸；或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　酸又は塩基の使用量としては、特に制限はなく、化合物（１’）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。
　酸又は塩基を用いる脱保護方法においては、酸又は塩基自体が液体の場合は、溶媒の役割も担うことができる。そのため、酸又は塩基を過剰量加えることもできる。
　反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近～８５℃程度の温度条件下に３０分～３０時間反応させるのがよい。
　工程４で得られる化合物（１Ｂ－１）は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
　なお、本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）は、上記化合物（１’）及び化合物（１Ｂ－１）を包含する概念である。
　３．用途
　上記本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）、本発明の錯体、及び本発明の混合物は、肥料、植物成長調整剤等の用途に用いることができる。
　植物成長調整剤という用語は、植物成長抑制剤（植物成長阻害剤）又は植物成長促進剤のいずれかを意味する。本明細書において、「植物成長調整剤」は「ホルモン」の意味も含まれている。
　本発明の肥料又は植物成長調整剤に含有する複素環含有アミノ酸化合物（１）は、一種を単独で使用でき、又は二種以上を併用できる。
　さらに、本発明の肥料又は植物成長調整剤は、上記本発明の複素環含有アミノ酸化合物（１）、本発明の錯体、又は本発明の混合物の他に、公知の肥料、公知の植物成長調整剤、公知の植物ホルモン等を含有することができる。
　本発明の肥料又は植物成長調整剤は、流通、保管等の便宜及び保存安定性の観点から、粉体等の固体とするのが好ましい。使用時において、栽培方法に適した形態として使用すればよく、例えば、従来の土耕栽培法においては、粉体をそのまま栽培土壌に施肥し、養液土耕栽培法においては粉体を水に溶かして水溶液の形態で使用することができる。
　本発明において、作物とは、従来から栽培されている農園芸用植物を全て包含し、具体的には、例えば、イネ、ムギ、トウモロコシ等の稲科植物；野菜；果樹；花卉；観葉植物等を挙げることができる。
　以下、実施例及び比較例を示して、本発明の複素環含有アミノ酸化合物及びその製造方法について具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されない。
　実施例及び参考例において以下の略語を使用することがある。
　Et：エチル基
　Bu：ブチル基
　MeOH：メタノール
　EtOH：エタノール
　NaBH3CN：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
　TLC：薄層クロマトグラフィー
　CHCl3：クロロホルム
　TFA：トリフルオロ酢酸
　NH3：アンモニア
　Boc：tert-ブトキシカルボキル基
　Ｍ:モル濃度　mol/L
　参考例１：化合物（4a-1）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　Boc-L-アリルグリシン(5a-1)(197 mg, 0.91 mmol) のメタノール溶液を－78℃に冷却し、溶液が青くなるまでオゾンガス（O3）をバブリングした。青色が消失するまでN2をバブリングしたのち、この溶液にL-プロリン(6a-1) (116 mg, 1.0 mmol)及びNaBH3CN (62.8 mmol, 1.0 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応の終了をTLCで確認したのち、この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHCl3:MeOH = 2:1→1:1) で精製することで、無色オイル状の化合物(4a-1)(326.2 mg, 0.91 mmol)を得た。
　化合物(4a-1)：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d =4.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 10.8, 7.2, 4.0 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.25-2.03 (m, 4H), 2.00-1.88 (m,1H), 1.44 (s, 9H)
　実施例１：化合物（1a-1）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　化合物(4a-1)(326.2 mg, 0.91 mmol)に対して、冷やした無水HCl/EtOH (塩化アセチル(2 mL)とエタノール(25 mL)とから調製したHCl/EtOH) を加え、室温で21時間撹拌した。反応の終了をTLCで確認したのち、この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン共沸により脱水し、真空で数時間乾燥させた。得られた残渣のメタノール(15 mL)溶液に対して、アルデヒド化合物(2a-1)(635 mg, 2.76 mmol)及びNaBH3CN(180 mg, 2.86 mmol)を加え、室温で10時間撹拌した。TLCで反応の終了を確認したのち、この反応溶液に対して、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。その後ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル (2:1)→酢酸エチル)で精製し、無色オイル状の化合物(1a-1) (38.6 mg, 0.079 mmol, 9%) を得た。
　化合物(1a-1)：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d = 4.17 (dq, J = 10.4, 3.2Hz, 4H), 4.02 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (dt, J = 7.6, 4.4 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H)
　実施例２：化合物（1b-1）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　化合物(1a-1) (38.6 mg, 0.079 mmol) のCH2Cl2 (0.6 mL) 溶液に対して、TFA (0.3 mL) を加え、室温で18時間撹拌した。反応の終了をTLCで確認したのち、この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に対して、1Mの水酸化ナトリウム水溶液 (0.42 mL) を加え、0℃で3時間撹拌したのち、反応溶液を室温に昇温しさらに18時間撹拌した。反応の終了をTLCで確認したのち、この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をイオン交換樹脂 (商品名：Dowex 50W(登録商標)×8、メーカー名：ダウケミカル社製) (H2O→5% NH3) で精製することで、白色固体の化合物(1b-1)(27.5 mg, 99%)を得た。
　化合物(1b-1)：
1H NMR (500 MHz, D2O): δ= 3.89 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.97 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 10.3, 8.0), 2.56 (td, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 2.52 (td, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 2.22 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 1.99 (dtd, J = 12.0, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 1.78-1.55 ppm (m, 7H)
　試験例１：ムギネ酸鉄錯体トランスポーターHvYS1を発現させたアフリカツメガエル卵母細胞における電気生理活性
　pSP64Poly(A)ベクター（Promega社製）のXbaIとBamHIの制限酵素サイトにHvYS1 cDNA（DNA Data Bank of Japan: DDBJ accession No.AB214183）を挿入し、これを用いてAmbion社のmMESSAGE mMACHINE KitでcRNAを作製した。
　アフリカツメガエル成体メス（浜松生物教材株式会社から購入）の腹部を切開し、卵母細胞（Xenopus Oocytes）を摘出した。そして、collagenase typeIA(Sigma社製）を2 mg/mLとしたOR-2溶液（82.5 mM NaCl，2 mM KCl、1 mM MgCl２、5 mM HEPES (pH 7.6)）が入った遠沈管に卵母細胞を移し、室温で約2時間インキュベートした後、OR-2溶液で３回、さらにND-96溶液（96 mM NaCl，2 mM KCl、1 mM MgCl２、1.8 mM CaCl２，5 mM HEPES(pH 7.6)）で3回洗浄した。cRNA 500 ng/μL，50 nLをデジタル式マイクロディスペンサー（Drummond SCIENTIFIC）で、アフリカツメガエルの卵母細胞に注入した。卵母細胞はND-96溶液中、17℃で72時間培養した。
　次に、HvYS1タンパク質の基質であるデオキシムギネ酸（DMA）の鉄錯体（試験液１）と本発明の複素環含有アミノ酸化合物(1b-1)（プロリン－デオキシムギネ酸、Pro-DMA）の鉄錯体（試験液２）を、次のとおり各々作製した。DMA及びPro-DMAが各々200 mMになるように、10 mM MES/Tris (pH6.0) bufferに溶かし、塩化第二鉄（FeCl3-6H2O）100 mM水溶液を10 μLずつ混ぜて、さらにMES/TRIS Buffer (pH 6.0)113.3μL加えて、室温で２時間、暗室で攪拌して鉄錯体を各々調製した（7.5 mM）。各々の鉄錯体を14000rpmで15分間、遠心ろ過（メルク Ultra free-MC-GV (UFC30GVNB)）し、反応基質とした。HvYS1を発現させた卵母細胞をND-96溶液で充たしたチャンバーにセットし、作製した各々の基質7.5 mMを10 μLかけて（最終濃度50 μM）電気生理活性を測定した。卵母細胞に2本の3M KClを充たした微小電極（内部抵抗0.5-2 MΩ）を差し込み、実験槽の電位を0 mVに固定したモードで、Axoclamp-2型二電極電位固定アンプ（アクソン社製）を用いて電位固定した。電流は1 kHzのローパスフィルター（－3dB，8ポールベッセル型フィルター／サイバー アンプ、アクソン社製）を通し、デジデータ1200型インターフェース（アクソン社製）を用いて10 kHzでサンプリングし、デジタル化して保存した。電位のプログラム、記録及び保存したデータの解析は、ORIGIN 6.1 software(Microcal Software)を用いた。固定電位－60 mVで測定した。その結果を図１に示した。なお、図１中の、DDWは超純水を同量injectionした卵母細胞（oocytes）でnegative controlを意味する。測定数は、DDWがn=3であり、HvYS1が n=4である。
　＜試験結果＞
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物(1b-1)の鉄錯体[Pro-DMA-Fe(III)]（試験液２）は、デオキシムギネ酸鉄錯体[DMA-Fe(III)]（試験液１）と同様に輸送活性が認められた。この結果から、DMAと同様にPro-DMAが鉄イオンを植物体内に輸送する能力を有していることが分かった。
　これまでに、DMA-鉄錯体が植物体内に取り込まれるとアルカリ性条件下でもイネが著しく成長することが報告されている（非特許文献２）。したがって、試験例１の結果から、本発明の複素環含有アミノ酸化合物(1b-1)の金属錯体[Pro-DMA-Fe(III)]は、鉄イオンが植物体内に取り込まれることから、肥料又は植物成長調整剤として優れた効果を示すものと考えられる。
　試験例２：ムギネ酸鉄錯体トランスポーターHvYS1を発現させた昆虫細胞におけるアイソトープ鉄錯体の取り込み活性
　昆虫細胞Sf9（Invitrogen life technologies）に昆虫細胞発現システム（バキュロウイルス発現/Bac-to-Bac(登録商標) システム）（Invitrogen life technologies）を用いて、HvYS1－HISタグ付き遺伝子をpFast-Bacベクターに導入した。HvYS1-HIS導入ベクターとベクターのみのBacmidを各々作製し、SF900 II無血清培地（Invitrogen life technologies）に4％牛血清、ペニシリンーストレプトマイシン混合溶液（ナカライテスク）を加えた培地で培養した50ml (2x106 cells)に、Bacmid 2 mlを各々加えて、28度、120rpmで3日間培養した。細胞培養液の細胞数をカウントし、各々5ｍｌ（2x106 cells）になるように15 ml遠心チューブに分注した。
　次に、デオキシムギネ酸（DMA）のアイソトープ鉄錯体（試験液３）と本発明の複素環含有アミノ酸化合物(1b-1)（プロリン－デオキシムギネ酸、Pro-DMA）のアイソトープ鉄錯体（試験液４）を、次のとおり各々作製した。DMA、及びPro-DMAが各々200 mMになるように、10 mM MES/Tris (pH6.0) bufferに溶かした。塩化第二鉄（FeCl3-6H2O） 180 mM、及び鉄のアイソトープFe-55 （NEZ043 Lot 031114B 37.0MBq （PerkinElmer））20.4 mM (cold 1/5) を各々22 μL ずつ混ぜて、total 100 mM鉄溶液を作製した。DMA、Pro-DMAを各々200ｍMと鉄100 mMを各々10 μLずつ混ぜて、MES/TRIS Buffer (pH 6.0) 113.3 μL加えて室温で2時間、暗室でローテーションして鉄錯体を各々作製した（7.5 mM）。作製した各々の鉄錯体を14000 rpmで15分間、遠心ろ過（メルク Ultra free-MC-GV (UFC30GVNB)）し、反応基質とした。
　ベクターのみ又は HvYS1-HISを発現させたSf9細胞培養液、各々 5 mlを1700 x g 5 min 遠心して、上清をとり、沈殿の細胞に 1 ml のSf9用培地 を加えて、2 mLの遠心チューブに移し、Fe(III)錯体 7.5 mM を各々7 μL加えた (最終濃度 50 μM)。室温１時間軽く揺らしながら反応し、1700 x g 5 minで上清をとる。PBS 1.0 mlで3回洗浄後、最後によくPBSをとる。1M NaOHを300 μl、PBSを200 μl各々のチューブに加えて、ボルテックスで溶解した。カウンティングバイアル (WHEATON No986492)にカクテル（ULTIMA GOLD (登録商標) PerkinElmer）3 mlを入れ、そこに全量を移し、シンチレーションカウンターでカウントした。その結果を図２に示した。
　＜試験結果＞
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物(1b-1)の金属錯体[Pro-DMA-Fe(III)]（試験液４）は、デオキシムギネ酸金属錯体[DMA-Fe(III)]（試験液３）と比べてほぼ同様の輸送活性が認められた（図２）。
　この結果から、ムギネ酸鉄錯体トランスポーター１HvYS1はDMAと同様にPro-DMAの鉄錯体も輸送することがわかった。
　試験例３：イネの水耕栽培における生育試験
　イネ種子(日本晴)を10％過酸化水素水で30分滅菌した後、十分に蒸留水（脱塩水）でリンスし、一晩、蒸留水中で室温インキュベートした。その後、底を切り落とした96 wellプレートに播種し、250 mlの蒸留水中で栽培を開始した。毎日蒸留水を交換し、TOMY　CFH-415　growth chamber (a photoperiod of 16 h light,　8 h dark at 28℃, a light intensity of 5,700 lux)内で１週間栽培した。
　一方、下記表１に示す各成分が下記表１に示す最終濃度になるように蒸留水で希釈した。0.5 M K2HPO4及び0.5 M KH2PO4でpH 8.0になるように調整し、これを培地に添加して、最終濃度5 mMリン酸バッファーになるように、水耕培地試験液５～８を作製した。
　この４種類の試験液を各々３本ずつ、栽培管に100 ml入れて、イネの幼苗を１本ずつ２週間栽培した。試験液は２～３日ごとに交換した。播種後3週間目に、それぞれのイネの状態の写真を撮影し（図３及び４）、イネの草丈を測定した(図５)。また、各試験液を用いて栽培した播種後３週間目のイネの葉に対して、コニカミノルタ社のSPAD-502 Plusを用いて、SPAD値(図６)を測定した。なお、SPAD値とは、葉緑素含量を示す値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
＜結果＞
　その結果、図３～６に示すように、本発明の化合物を含む試験液８[Pro-DMA-Fe]（ProDMAFe+）は、試験液７[DMA-Fe]（DMAFe+）と同程度にpH 8.0のアルカリ培地でもイネの生育がよかった。
　本発明の複素環含有アミノ酸化合物又はその塩は、肥料及び植物成長調整剤として用いることができる。特に、アルカリ性土壌においても植物（イネ科植物等）の生育に大きな効果を発揮する。

Claims (11)

  1. 一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、又はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ４は、水素原子、又は水酸基の保護基を示す。Ｒ５は、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ｎは、１～３の整数を示す。）
    で表される複素環含有アミノ酸化合物又はその塩。
  2. 前記一般式（１）で表される複素環含有アミノ酸化合物が、一般式（１Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、前記と同じ。）
    で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々、水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. ｎが１である、請求項１～３の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  5. 請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、及び金属を含有する錯体。
  6. 前記金属が、鉄である、請求項５に記載の錯体。
  7. 請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、及び金属化合物を含有する混合物。
  8. 前記金属化合物が、鉄化合物である、請求項７に記載の混合物。
  9. 肥料用又は植物成長調整剤用である、請求項７又は８に記載の混合物。
  10. 請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、請求項５又は６に記載の金属錯体、或いは請求項７～９の何れか一項に記載の混合物を含有する肥料。
  11. 請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその塩、請求項５又は６に記載の金属錯体、或いは請求項７～９の何れか一項に記載の混合物を含有する植物成長調整剤。
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