JP2527917B2 - 治療薬 - Google Patents
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- JP2527917B2 JP2527917B2 JP5511397A JP51139793A JP2527917B2 JP 2527917 B2 JP2527917 B2 JP 2527917B2 JP 5511397 A JP5511397 A JP 5511397A JP 51139793 A JP51139793 A JP 51139793A JP 2527917 B2 JP2527917 B2 JP 2527917B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、治療薬、特に置換４（５）−アミノ−1,8
−ナフチリジン、その製造方法、それらを含む薬学的組
成物及び抗リウマチ薬としてのそれらの治療学的活性に
関する。
−ナフチリジン、その製造方法、それらを含む薬学的組
成物及び抗リウマチ薬としてのそれらの治療学的活性に
関する。
近年、慢性関節リウマチは、症状を軽減するが病状の
進行には影響を与えない抗炎症剤、または、例えば金化
合物、Ｄ−ペニシラミン、サルファサラジン、アザチオ
プリン及びメトトレキセートのような疾患緩和抗リウマ
チ薬による治療が行なわれている。しかしながら、ほと
んどの疾患緩和抗リウマチ薬は、重大な性質の副作用を
有している。このことは、このような薬は、ほとんどの
重大なケースにおいて最後の頼みとしてのみ使用される
ことが多いことを意味している。従って、経口投与が可
能な、低毒性の疾患緩和抗リウマチ薬が望まれている。
進行には影響を与えない抗炎症剤、または、例えば金化
合物、Ｄ−ペニシラミン、サルファサラジン、アザチオ
プリン及びメトトレキセートのような疾患緩和抗リウマ
チ薬による治療が行なわれている。しかしながら、ほと
んどの疾患緩和抗リウマチ薬は、重大な性質の副作用を
有している。このことは、このような薬は、ほとんどの
重大なケースにおいて最後の頼みとしてのみ使用される
ことが多いことを意味している。従って、経口投与が可
能な、低毒性の疾患緩和抗リウマチ薬が望まれている。
欧州0,361,177号には、式Ａ （式中、Ｒは、アルキル、シクロプロピル、メチルアミ
ノ及びｐ−フルオロフェニルを示し;R1は、水素またはC
1-2アルキル基を示し;R2は、ハロゲンを示し、Ａは−CH
−または窒素原子を示す） の化合物が記載されている。そこには、これらの化合物
を、関節内投与により慢性関節リウマチの治療に使用す
ることができることが記載されている。
ノ及びｐ−フルオロフェニルを示し;R1は、水素またはC
1-2アルキル基を示し;R2は、ハロゲンを示し、Ａは−CH
−または窒素原子を示す） の化合物が記載されている。そこには、これらの化合物
を、関節内投与により慢性関節リウマチの治療に使用す
ることができることが記載されている。
日本国特許第38774/69、公開番号J47−29519（1972）
は、抗菌剤の製造において使用される中間体として製造
される多数の化合物の中に、エチル−４−アニリノ−７
−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート
を開示している。そこには、これらの中間体は、抗菌及
び抗原生動物活性を有することが示唆されているが、結
果については記載されていない。
は、抗菌剤の製造において使用される中間体として製造
される多数の化合物の中に、エチル−４−アニリノ−７
−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート
を開示している。そこには、これらの中間体は、抗菌及
び抗原生動物活性を有することが示唆されているが、結
果については記載されていない。
２−ジエチルアミノメチル−４−（７′−メチル−
１′,8′−ナフチリジン−４′−イルアミノ）フェノー
ル及び２−ジエチルアミノメチル−４−（１′,8′−ナ
フチリジン−４−イルアミノ）フェノールが、抗ミニマ
ールマラリア活性を有するものとして、“Australian J
ournal of Chemistry"、1984、37、1065に記載されてい
る。
１′,8′−ナフチリジン−４′−イルアミノ）フェノー
ル及び２−ジエチルアミノメチル−４−（１′,8′−ナ
フチリジン−４−イルアミノ）フェノールが、抗ミニマ
ールマラリア活性を有するものとして、“Australian J
ournal of Chemistry"、1984、37、1065に記載されてい
る。
本発明は、式Ｉ （式中、R1は、水素、C1-6アルキル基、ヒドロキシ、カ
ルボキシC2-4アルケニル基、C2-6アルコキシカルボニル
C2-4アルケニル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボ
キシC1-4アルキル基、C2-6アルコキシカルボニルC1-4ア
ルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル
基、カルボキシ基、C2-6アルコキシカルボニル基または
C1-6アルカノイルアミノ基を示し;R2は、水素、ハロゲ
ン、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ、C1-6アルカノイル
オキシ基またはフェノキシ基（C1-4アルキル基、ハロゲ
ンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得る）
を示し； R3は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R4は、水素、ハロゲン、C2-7アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基（C1-4アルキル基、ハロゲ
ンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得
る）、C1-6アルカノイル基、ベンゾイル基（C1-4アルキ
ル基、ハロゲンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置
換され得る）、カルバモイル、C1-6アルキル基、カルボ
キシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基またはC1-6アルキル
チオ基を示し； R5は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R6は、水素、C1-6アルキル〔ヒドロキシ、ハロゲン及び
基NR12R13のアミノ基（R12及びR13は、独立して、水素
またはC1-4アルキル基を示すか、またはR12及びR13はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ
ン環、モルホリン環またはピペリジン環を示す）の１ま
たはそれ以上により任意に置換される〕、C3-12脂環式
炭化水素基、フェニル基（C1-4アルキル基、ハロゲンま
たはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得る）、C
3-6シクロアルキルC1-4アルキル基またはベンジル基（C
1-4アルキル基、ハロゲンまたはC1-4アルコキシ基によ
り任意に置換され得る）を示し； R7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、C1-6アルキル基、カルボキシ基またはC
1-6アルコキシ基を示し； R8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基
を示し； R9は、水素またはC1-4アルキル基を示す） で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩
に関する。
ルボキシC2-4アルケニル基、C2-6アルコキシカルボニル
C2-4アルケニル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボ
キシC1-4アルキル基、C2-6アルコキシカルボニルC1-4ア
ルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル
基、カルボキシ基、C2-6アルコキシカルボニル基または
C1-6アルカノイルアミノ基を示し;R2は、水素、ハロゲ
ン、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ、C1-6アルカノイル
オキシ基またはフェノキシ基（C1-4アルキル基、ハロゲ
ンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得る）
を示し； R3は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R4は、水素、ハロゲン、C2-7アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基（C1-4アルキル基、ハロゲ
ンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得
る）、C1-6アルカノイル基、ベンゾイル基（C1-4アルキ
ル基、ハロゲンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置
換され得る）、カルバモイル、C1-6アルキル基、カルボ
キシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基またはC1-6アルキル
チオ基を示し； R5は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R6は、水素、C1-6アルキル〔ヒドロキシ、ハロゲン及び
基NR12R13のアミノ基（R12及びR13は、独立して、水素
またはC1-4アルキル基を示すか、またはR12及びR13はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ
ン環、モルホリン環またはピペリジン環を示す）の１ま
たはそれ以上により任意に置換される〕、C3-12脂環式
炭化水素基、フェニル基（C1-4アルキル基、ハロゲンま
たはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得る）、C
3-6シクロアルキルC1-4アルキル基またはベンジル基（C
1-4アルキル基、ハロゲンまたはC1-4アルコキシ基によ
り任意に置換され得る）を示し； R7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、C1-6アルキル基、カルボキシ基またはC
1-6アルコキシ基を示し； R8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基
を示し； R9は、水素またはC1-4アルキル基を示す） で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩
に関する。
３またはそれ以上の炭素原子鎖を含む基は、直鎖また
は分枝状であり、例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及
びイソプロピルを含み、ブチルは、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含むことを理解
されたい。脂環式基は、交差結合していてもよい。
は分枝状であり、例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及
びイソプロピルを含み、ブチルは、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含むことを理解
されたい。脂環式基は、交差結合していてもよい。
式Ｉの化合物の好適な群は、式II （式中、R1は、水素、C1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピルまたはブチル）、ヒドロキシ、カ
ルボキシC2-4アルケニル基、C2-6アルコキシカルボニル
ビニル基（例えば、メトキシカルボニルビニル、エトキ
シカルボニルビニルまたはプロポキシカルボニルビニ
ル）、ω−ヒドロキシC1-4アルキル基（例えば、ヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキ
シプロピル）、カルボキシC1-4アルキル基（例えば、カ
ルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプ
ロピル）、C2-6アルコキシカルボニルC1-4アルキル基
（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルプロピルまたはブトキシカルボニルブチル）、C1-6
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シまたはブトキシ）またはポリハロゲン化C1-4アルキル
基（例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロ
エチル）を示し； R2は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまた
はクロロ）、C1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシまたはブロキシ）またはヒドロキシ
を示し； R3は、水素を示し； R4は、水素、ハロゲン（例えば、ブロモまたはクロ
ロ）、C2-5アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルまたはブトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボ
ニル、C2-6アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルまたはイソブチリル）、カルバモイ
ル、C1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル）、カルボキシまたはα−ヒドロキシC
1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、１−ヒドロキシプロピルまたは１−ヒド
ロキシブチル）を示し； R5は、水素またはC1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピルまたはブチル）を示し； R6は、水素、C1-6アルキル基〔ヒドロキシ、ハロゲン及
び基NR12R13のアミノ基（式中、R12及びR13は、独立し
て、水素またはC1-4アルキル基を示す）の１またはそれ
以上により任意に置換される〕（例えば、R6はメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロ
キシプロピル、ジヒドロキシプロピル、トリフルオロメ
チル、ジエチルアミノエチルを示す）、C3-12脂環式炭
化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、フェ
ニル基またはベンジルを示し； R7は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまた
はクロロ）、トリフルオロメチル、C1-4アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、カル
ボキシ基またはC1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）を示し； R8は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまた
はクロロ）、トリフルオロメチル、C1-4アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）または
C1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシまたはブトキシ）を示し； R9は、水素またはC1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピルまたはブチル）を示す） で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩
である。
ル、エチル、プロピルまたはブチル）、ヒドロキシ、カ
ルボキシC2-4アルケニル基、C2-6アルコキシカルボニル
ビニル基（例えば、メトキシカルボニルビニル、エトキ
シカルボニルビニルまたはプロポキシカルボニルビニ
ル）、ω−ヒドロキシC1-4アルキル基（例えば、ヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキ
シプロピル）、カルボキシC1-4アルキル基（例えば、カ
ルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプ
ロピル）、C2-6アルコキシカルボニルC1-4アルキル基
（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルプロピルまたはブトキシカルボニルブチル）、C1-6
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シまたはブトキシ）またはポリハロゲン化C1-4アルキル
基（例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロ
エチル）を示し； R2は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまた
はクロロ）、C1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシまたはブロキシ）またはヒドロキシ
を示し； R3は、水素を示し； R4は、水素、ハロゲン（例えば、ブロモまたはクロ
ロ）、C2-5アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルまたはブトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボ
ニル、C2-6アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルまたはイソブチリル）、カルバモイ
ル、C1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル）、カルボキシまたはα−ヒドロキシC
1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、１−ヒドロキシプロピルまたは１−ヒド
ロキシブチル）を示し； R5は、水素またはC1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピルまたはブチル）を示し； R6は、水素、C1-6アルキル基〔ヒドロキシ、ハロゲン及
び基NR12R13のアミノ基（式中、R12及びR13は、独立し
て、水素またはC1-4アルキル基を示す）の１またはそれ
以上により任意に置換される〕（例えば、R6はメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロ
キシプロピル、ジヒドロキシプロピル、トリフルオロメ
チル、ジエチルアミノエチルを示す）、C3-12脂環式炭
化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、フェ
ニル基またはベンジルを示し； R7は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまた
はクロロ）、トリフルオロメチル、C1-4アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、カル
ボキシ基またはC1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）を示し； R8は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまた
はクロロ）、トリフルオロメチル、C1-4アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）または
C1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシまたはブトキシ）を示し； R9は、水素またはC1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピルまたはブチル）を示す） で示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩
である。
式IIの好適な化合物において、R1は、水素、メチル、
エトキシ、トリフルオロメル、ヒドロキシ、２−カルボ
キシビニル、２−カルボキシエチルまたはヒドロキシメ
チルを示す。さらに好適には、R1は、水素、メチル、エ
トキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシを示す。
最も好ましくは、R1は、メチルまたはエトキシを示す。
エトキシ、トリフルオロメル、ヒドロキシ、２−カルボ
キシビニル、２−カルボキシエチルまたはヒドロキシメ
チルを示す。さらに好適には、R1は、水素、メチル、エ
トキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシを示す。
最も好ましくは、R1は、メチルまたはエトキシを示す。
式IIの好適な化合物において、R2は、水素、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはブロモを示す。さらに
好適には、R2は、水素、エトキシまたはブロモを示す。
最も好適には、R2は、水素またはエトキシを示す。
シ、エトキシ、プロポキシまたはブロモを示す。さらに
好適には、R2は、水素、エトキシまたはブロモを示す。
最も好適には、R2は、水素またはエトキシを示す。
式IIの好適な化合物において、R3は、水素を示す。
式IIの好適な化合物において、R4は、水素、ブロモ、
エトキシカルボニル、１−ブチリル、カルボキシ、カル
バモイル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシブチ
ルを示す。さらに好適には、R4は、水素、エトキシカル
ボニルまたは１−ブチリルを示す。最も好適には、R
4は、水素またはエトキシカルボニルを示す。
エトキシカルボニル、１−ブチリル、カルボキシ、カル
バモイル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシブチ
ルを示す。さらに好適には、R4は、水素、エトキシカル
ボニルまたは１−ブチリルを示す。最も好適には、R
4は、水素またはエトキシカルボニルを示す。
式IIの好適な化合物において、R5は、水素またはメチ
ルを示す。さらに好適にはR5は水素を示す。
ルを示す。さらに好適にはR5は水素を示す。
式IIの好適な化合物において、R6は、水素、メチル、
エチル、１−アダマンチル、フェニル、２−（ジエチル
アミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒド
ロキシプロピル、トリフルオロメチルまたはベンジルを
示す。さらに好適には、R6は、水素、メチル、フェニ
ル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエ
チル、2,3−ジヒドロキシプロピルを示す。最も好適に
は、R6は水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルを示
す。
エチル、１−アダマンチル、フェニル、２−（ジエチル
アミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒド
ロキシプロピル、トリフルオロメチルまたはベンジルを
示す。さらに好適には、R6は、水素、メチル、フェニ
ル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエ
チル、2,3−ジヒドロキシプロピルを示す。最も好適に
は、R6は水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルを示
す。
式IIの好適な化合物において、R7は水素、２′−メチ
ル、３′−メチル、３′−メトキシ、３′−クロロまた
は３′−カルボキシを示す。さらに好適には、R7は、水
素、２′−メチル、３′−メトキシを示す。最も好適に
は、R7は、水素または３′−メチルを示す。
ル、３′−メチル、３′−メトキシ、３′−クロロまた
は３′−カルボキシを示す。さらに好適には、R7は、水
素、２′−メチル、３′−メトキシを示す。最も好適に
は、R7は、水素または３′−メチルを示す。
式IIの好適な化合物において、R8は、水素、５′−メ
チル、５′−メトキシまたは５′−クロロを示す。さら
に好適には、R8は、水素、５′−メチルまたは５′−メ
トキシを示す。最も好適には、R8は、水素または５′−
メチルを示す。
チル、５′−メトキシまたは５′−クロロを示す。さら
に好適には、R8は、水素、５′−メチルまたは５′−メ
トキシを示す。最も好適には、R8は、水素または５′−
メチルを示す。
式IIの好適な化合物において、R9は水素またはメチル
を示す。さらに好適には、R9は水素を示す。
を示す。さらに好適には、R9は水素を示す。
式Ｉのさらに好適な化合物の１の群は、式II（式中、
R1は、C1-4アルキル基または２−カルボキシビニルを示
し； R2は、C2-4アルコキシ基を示し； R3は、水素を示し； R4は、C3-4アルコキシカルボニル基を示し； R5は、水素を示し； R6は、C1-4アルキル基、フェニル、ベンジル、トリフル
オロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（ジエチルア
ミノ）エチル、2,3−ジヒドロキシプロピルを示し； R7は、水素または２′−メチルを示し、R8及びR9は水素
を示す） により示される。
R1は、C1-4アルキル基または２−カルボキシビニルを示
し； R2は、C2-4アルコキシ基を示し； R3は、水素を示し； R4は、C3-4アルコキシカルボニル基を示し； R5は、水素を示し； R6は、C1-4アルキル基、フェニル、ベンジル、トリフル
オロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（ジエチルア
ミノ）エチル、2,3−ジヒドロキシプロピルを示し； R7は、水素または２′−メチルを示し、R8及びR9は水素
を示す） により示される。
式Ｉのさらに好適な化合物の第二の群は、式II（式
中、 R1は、水素、ヒドロキシ、エトキシまたはトリフルオロ
メチルを示し； R2は、水素を示し； R3は、水素を示し； R4は、C3-4アルコキシカルボニル基を示し； R5は、水素を示し； R6は、C1-4アルキル基（ヒドロキシ、ハロゲンまたは式
−NR12R13（式中、R12及びR13は、独立して水素またはC
1-4アルキル基を示す）のアミノ基の１またはそれ以上
により任意に置換され得る）を示し； R7、R8及びR9はそれぞれ水素を示す）により示される。
中、 R1は、水素、ヒドロキシ、エトキシまたはトリフルオロ
メチルを示し； R2は、水素を示し； R3は、水素を示し； R4は、C3-4アルコキシカルボニル基を示し； R5は、水素を示し； R6は、C1-4アルキル基（ヒドロキシ、ハロゲンまたは式
−NR12R13（式中、R12及びR13は、独立して水素またはC
1-4アルキル基を示す）のアミノ基の１またはそれ以上
により任意に置換され得る）を示し； R7、R8及びR9はそれぞれ水素を示す）により示される。
式Ｉのさらに好適な化合物の第三の群は、式II（式
中、R1はC1-4アルキル基を示し； R2は、C2-4アルコキシ基を示し； R3、R4、R5及びR6は水素を示し； R7は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R8は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R9は、水素を示す）により示される。
中、R1はC1-4アルキル基を示し； R2は、C2-4アルコキシ基を示し； R3、R4、R5及びR6は水素を示し； R7は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R8は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R9は、水素を示す）により示される。
式Ｉの特定の化合物は下記のものがある： エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メ
チル−1,8−ナフチリジン、 エチル ４−（４−メトキシアニリノ）−７−トリフル
オロメチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ３−ブチリル−６−エトキシ−４−（４−メトキシアニ
リノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン、 エチル ７−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル ６−ブロモ−４−（４−メトキシアニリノ）−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト、 ３−ブロモ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチ
ル−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−４−〔４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）アニリノ〕−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ−２−メチ
ルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシ−２−メチルアニリ
ノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン、 ４−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ〕
−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン、 ４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−４−イルアミノ）2,6−キシレノール、 ５−〔４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ〕−３
−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフチリジン、 ３−エトキシ−５−（２−メトキシアニリノ）−２−メ
チル−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−４−（４−エトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−（４−トリフ
ルオロメトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート、 エチル ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−エ
トキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート、 エチル ４−〔４−（2,3−ジヒドロキシプロポキシ）
アニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート、 エチル ６−エトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メ
チルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３
−カルボキシレート、 エチル ４−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ア
ニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ−3,5−ジ
メチルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−
３−カルボキシレート、 2,6−ジクロロ−４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノール、 ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキサミド、 エチル ４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−
６−プロポキシ−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシ
レート、 エチル ６−メトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 ６−ブロモ−３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリ
ノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン、 ５−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−４−イルアミノ）サリチル
酸、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−2,7−
ジメチル−1,8−ナフチリジン、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−2,6−
ジメチル−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−（3,4,5−ト
リメトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボキシレート、 ３−〔４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−４−イルアミノ）−フェノキシ〕プロパンン−
1,2−ジオール、 ３−エトキシ−２−メチル−５−（４−フェノキアニリ
ノ）−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−（４−フェノ
キシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシ
レート、 ４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−４−イルアミノ）フェノール、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート、 ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−イルメタノール、 ３−〔３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−
1,8−ナフチリジン−２−イル〕アクリル酸、 ３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕アクリル酸、 ３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕プロピオンン酸、 ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 エチル ４−〔４−メトキシアニリノ〕−７−オキソ−
7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 ５−（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−
２−イルメタノール、 １−〔６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−イル〕ブタン−
１−オール、 ６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−
メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 並びに、各エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチ
オマーのその他の混合物の形態の薬学的に許容され得る
塩。
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メ
チル−1,8−ナフチリジン、 エチル ４−（４−メトキシアニリノ）−７−トリフル
オロメチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ３−ブチリル−６−エトキシ−４−（４−メトキシアニ
リノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン、 エチル ７−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル ６−ブロモ−４−（４−メトキシアニリノ）−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト、 ３−ブロモ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチ
ル−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−４−〔４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）アニリノ〕−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ−２−メチ
ルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシ−２−メチルアニリ
ノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン、 ４−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ〕
−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン、 ４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−４−イルアミノ）2,6−キシレノール、 ５−〔４−（１−アダマンチルオキシ）アニリノ〕−３
−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフチリジン、 ３−エトキシ−５−（２−メトキシアニリノ）−２−メ
チル−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−４−（４−エトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−（４−トリフ
ルオロメトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート、 エチル ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−エ
トキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート、 エチル ４−〔４−（2,3−ジヒドロキシプロポキシ）
アニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート、 エチル ６−エトキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メ
チルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３
−カルボキシレート、 エチル ４−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ア
ニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ−3,5−ジ
メチルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−
３−カルボキシレート、 2,6−ジクロロ−４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノール、 ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキサミド、 エチル ４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−
６−プロポキシ−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシ
レート、 エチル ６−メトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 ６−ブロモ−３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリ
ノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン、 ５−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−４−イルアミノ）サリチル
酸、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−2,7−
ジメチル−1,8−ナフチリジン、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−2,6−
ジメチル−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−（3,4,5−ト
リメトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボキシレート、 ３−〔４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−４−イルアミノ）−フェノキシ〕プロパンン−
1,2−ジオール、 ３−エトキシ−２−メチル−５−（４−フェノキアニリ
ノ）−1,8−ナフチリジン、 エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−（４−フェノ
キシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシ
レート、 ４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−４−イルアミノ）フェノール、 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート、 ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−イルメタノール、 ３−〔３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−
1,8−ナフチリジン−２−イル〕アクリル酸、 ３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕アクリル酸、 ３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕プロピオンン酸、 ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 エチル ４−〔４−メトキシアニリノ〕−７−オキソ−
7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 ５−（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−
２−イルメタノール、 １−〔６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−イル〕ブタン−
１−オール、 ６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−
メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 並びに、各エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチ
オマーのその他の混合物の形態の薬学的に許容され得る
塩。
式Ｉの化合物が単一のキラル中心を有する場合には、
それは２のエナンチオマー形態として存在することがで
きる。本発明は、各エナンチオマー及びそれらのエナン
チオマーの混合物を包含する。エナンチオマーは当業者
に知られた方法により得ることができる。これらの方法
は典型的には、例えば結晶化により分離することができ
るジアステレオマー塩または複合化合物の形成を介する
分離；例えば、結晶化、気体−液体または液体クロマト
グラフィーにより分離され得るジアステレオマー誘導体
の形成を介する分離；例えば、酵素エステル化、酸化ま
たは還元のようなエナンチオマーに特異的な試薬との反
応による選択的反応及びそれに続く修飾及び非修飾エナ
ンチオマーの分離；または、例えば、境界キラルリガン
ドを用いるシリカのようなキラル支持体上で、またはキ
ラル溶媒の存在下で、キラル環境における気体−液体ま
たは液体クロマトグラフィーを包含する。所望のエナン
チオマーが、上記の分離方法の一つにより、その他の化
学的存在物に転化される場合には、所望のエナンチオマ
ー形態を遊離するためにその他の工程が実質的に必要と
なる。代替的には、特定のエナンチオマーは、任意的に
活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成
により、または１のエナンチオマーを不斉成分置換によ
りその他のエナンチオマーに転化することにより合成す
ることができる。
それは２のエナンチオマー形態として存在することがで
きる。本発明は、各エナンチオマー及びそれらのエナン
チオマーの混合物を包含する。エナンチオマーは当業者
に知られた方法により得ることができる。これらの方法
は典型的には、例えば結晶化により分離することができ
るジアステレオマー塩または複合化合物の形成を介する
分離；例えば、結晶化、気体−液体または液体クロマト
グラフィーにより分離され得るジアステレオマー誘導体
の形成を介する分離；例えば、酵素エステル化、酸化ま
たは還元のようなエナンチオマーに特異的な試薬との反
応による選択的反応及びそれに続く修飾及び非修飾エナ
ンチオマーの分離；または、例えば、境界キラルリガン
ドを用いるシリカのようなキラル支持体上で、またはキ
ラル溶媒の存在下で、キラル環境における気体−液体ま
たは液体クロマトグラフィーを包含する。所望のエナン
チオマーが、上記の分離方法の一つにより、その他の化
学的存在物に転化される場合には、所望のエナンチオマ
ー形態を遊離するためにその他の工程が実質的に必要と
なる。代替的には、特定のエナンチオマーは、任意的に
活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成
により、または１のエナンチオマーを不斉成分置換によ
りその他のエナンチオマーに転化することにより合成す
ることができる。
式Ｉの化合物が１より多いキラル中心を有する場合に
は、ジアステレオマー形態で存在することができる。ジ
アステレオマー対は、例えばクロマトグラフィーまたは
結晶化のような当業者に知られた方法で分離することが
でき、各対中の個個のエナンチオマーは、上記のような
方法で分離することができる。本発明は、式ＩまたはII
の化合物の各ジアステレオマー及びそれらの混合物を包
含する。
は、ジアステレオマー形態で存在することができる。ジ
アステレオマー対は、例えばクロマトグラフィーまたは
結晶化のような当業者に知られた方法で分離することが
でき、各対中の個個のエナンチオマーは、上記のような
方法で分離することができる。本発明は、式ＩまたはII
の化合物の各ジアステレオマー及びそれらの混合物を包
含する。
式Ｉの化合物の中には、本発明の技術的範囲内の異な
る互変体として存在し得るものもある。
る互変体として存在し得るものもある。
式Ｉの化合物の中には、本発明の技術的範囲内の溶媒
和物、例えば水和物の形態で存在し得るものもある。
和物、例えば水和物の形態で存在し得るものもある。
式Ｉの化合物は、有機または無機塩を形成することが
でき、例えば、式Ｉの化合物は、塩酸、臭化水素酸、フ
マール酸、酒石酸、クエン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マ
レイン酸、酢酸、コハク酸、安息香酸、パモイン酸、パ
ルミチン酸、ドデカノン酸及びグルタミン酸のような酸
性アミノ酸のような無機または有機酸との酸付加塩を形
成することができる。式Ｉの化合物のあるものは、水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属またはリジン若しく
はアルギニンのようなアミノ酸との塩基付加塩を形成す
ることができる。これらの塩は、薬学的に許容されるこ
とを条件として、式Ｉの対応化合物の代りに治療におい
て使用することができる。これらの塩は、式Ｉの化合物
と、適当な酸または塩基とを、慣用方法により反応する
ことにより製造される。これらの塩はまた、溶媒和物
（例えば、水和物）の形態で存在することができる。
でき、例えば、式Ｉの化合物は、塩酸、臭化水素酸、フ
マール酸、酒石酸、クエン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マ
レイン酸、酢酸、コハク酸、安息香酸、パモイン酸、パ
ルミチン酸、ドデカノン酸及びグルタミン酸のような酸
性アミノ酸のような無機または有機酸との酸付加塩を形
成することができる。式Ｉの化合物のあるものは、水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属またはリジン若しく
はアルギニンのようなアミノ酸との塩基付加塩を形成す
ることができる。これらの塩は、薬学的に許容されるこ
とを条件として、式Ｉの対応化合物の代りに治療におい
て使用することができる。これらの塩は、式Ｉの化合物
と、適当な酸または塩基とを、慣用方法により反応する
ことにより製造される。これらの塩はまた、溶媒和物
（例えば、水和物）の形態で存在することができる。
式Ｉの化合物の中には、１以上の結晶形態物として存
在することができるものがあり、本発明は、各結晶形態
物及びそれらの混合物を包含する。
在することができるものがあり、本発明は、各結晶形態
物及びそれらの混合物を包含する。
本発明はまた、治療学的に有効量の式Ｉの化合物と薬
学的に許容され得る希釈液または担体とを含む薬学的組
成物を提供する。これらの薬学的処方物は、慢性関節リ
ウマチまたは骨関節症のようなリウマチ疾患の治療にお
いて使用することができる。
学的に許容され得る希釈液または担体とを含む薬学的組
成物を提供する。これらの薬学的処方物は、慢性関節リ
ウマチまたは骨関節症のようなリウマチ疾患の治療にお
いて使用することができる。
本明細書において、語句「活性化合物」は、式Ｉの1,
8−ナフチリジンを示す。治療上の用途において、活性
化合物は、経口、経腸、非経口、局所、経眼、経耳、経
鼻、経膣または頬腔投与することができ、局所及び／ま
たは全身効果を得ることができる。従って、本発明の治
療学的組成物は、そのような投与方法のための知られた
いずれかの薬学的組成物の形態をとることができる。こ
の組成物は、本発明の化合物の迅速な放出またはゆっく
りとした放出のような調節された放出を与えるために当
業者に知られた方法により処方することができる。この
ような組成物における使用に適した薬学的に許容され得
る担体は、薬剤の当業者によく知られている。本発明の
組成物は、活性化合物を0.1〜90重量％含むことができ
る。本発明の組成物は一般的には、単位投与形態物とし
て製造される。活性成分の単位投与形態物は１〜500mg
であることが望ましい。これらの組成物の製造において
使用される賦形剤は、薬剤師に知られた賦形剤である。
8−ナフチリジンを示す。治療上の用途において、活性
化合物は、経口、経腸、非経口、局所、経眼、経耳、経
鼻、経膣または頬腔投与することができ、局所及び／ま
たは全身効果を得ることができる。従って、本発明の治
療学的組成物は、そのような投与方法のための知られた
いずれかの薬学的組成物の形態をとることができる。こ
の組成物は、本発明の化合物の迅速な放出またはゆっく
りとした放出のような調節された放出を与えるために当
業者に知られた方法により処方することができる。この
ような組成物における使用に適した薬学的に許容され得
る担体は、薬剤の当業者によく知られている。本発明の
組成物は、活性化合物を0.1〜90重量％含むことができ
る。本発明の組成物は一般的には、単位投与形態物とし
て製造される。活性成分の単位投与形態物は１〜500mg
であることが望ましい。これらの組成物の製造において
使用される賦形剤は、薬剤師に知られた賦形剤である。
経口投与のための組成物は、本発明の好適な組成物で
あり、例えば、錠剤、カプセル、顆粒剤、シロップ及び
水性または油状懸濁液のような投与のための知られた薬
学的形態物がある。
あり、例えば、錠剤、カプセル、顆粒剤、シロップ及び
水性または油状懸濁液のような投与のための知られた薬
学的形態物がある。
錠剤は、活性化合物と、ラクトースまたはリン酸カル
シウムのような充填剤、トウモロコシ澱粉のような崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、微晶性
セルロースまたはポリビニルピロリドンのような結合剤
及び混合物を錠剤化するために当業者において知られた
その他の任意の成分との混合物から、知られた方法によ
り製造することができる。所望により、この錠剤は、知
られた方法及び例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートを使用してコーティングすることがで
きる。錠剤は、本発明の化合物の徐放を与えるために当
業者に知られた方法により処方されることができる。こ
のような錠剤は、所望により、例えば、酢酸セルロース
フタレートを使用して公知の方法により腸溶性コーティ
ングを付することができる。
シウムのような充填剤、トウモロコシ澱粉のような崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、微晶性
セルロースまたはポリビニルピロリドンのような結合剤
及び混合物を錠剤化するために当業者において知られた
その他の任意の成分との混合物から、知られた方法によ
り製造することができる。所望により、この錠剤は、知
られた方法及び例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートを使用してコーティングすることがで
きる。錠剤は、本発明の化合物の徐放を与えるために当
業者に知られた方法により処方されることができる。こ
のような錠剤は、所望により、例えば、酢酸セルロース
フタレートを使用して公知の方法により腸溶性コーティ
ングを付することができる。
同様に、その他の賦形剤を含むかまたは含まない活性
化合物を含む、例えば硬または軟ゼラチンカプセルのよ
うなカプセルは、公知の方法により製造することがで
き、所望により公知の方法により腸溶コーティングを施
すことができる。錠剤及びカプセルは、活性化合物を0.
1〜1000mg（例えば、10mg、50mg、100mg、200mg、400mg
または800mg）をそれぞれ含むことが好都合である。経
口投与のためのその他の組成物は、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのような非毒性懸濁剤の存在下で水
性媒体中に活性化合物を含む水性懸濁液、及び、例えば
ヒマワリ油のような適当な植物油中に本発明の化合物を
含む油状懸濁液を包含する。
化合物を含む、例えば硬または軟ゼラチンカプセルのよ
うなカプセルは、公知の方法により製造することがで
き、所望により公知の方法により腸溶コーティングを施
すことができる。錠剤及びカプセルは、活性化合物を0.
1〜1000mg（例えば、10mg、50mg、100mg、200mg、400mg
または800mg）をそれぞれ含むことが好都合である。経
口投与のためのその他の組成物は、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのような非毒性懸濁剤の存在下で水
性媒体中に活性化合物を含む水性懸濁液、及び、例えば
ヒマワリ油のような適当な植物油中に本発明の化合物を
含む油状懸濁液を包含する。
活性化合物は、追加の賦形剤を使用してまたは使用せ
ずに顆粒に処方することができる。この顆粒は、患者に
より直接摂取されることができるか、または、摂取前に
適当な液体担体（例えば、水）に添加することができ
る。この顆粒は、液体媒体内の分散を促進するための崩
壊剤（例えば、酸及び炭酸または重炭酸塩から形成され
る薬学的に許容され得る沸騰性対）を含むことができ
る。
ずに顆粒に処方することができる。この顆粒は、患者に
より直接摂取されることができるか、または、摂取前に
適当な液体担体（例えば、水）に添加することができ
る。この顆粒は、液体媒体内の分散を促進するための崩
壊剤（例えば、酸及び炭酸または重炭酸塩から形成され
る薬学的に許容され得る沸騰性対）を含むことができ
る。
局所投与のための組成物はまた、本発明の好適な組成
物である。薬学的に活性な化合物は、薬学的に許容され
得るクリーム、軟膏またはゲル中に分散することができ
る。適当なクリームは、表面活性剤を使用する水性媒体
中に分散された、ペトロラタム及び／または軽液体パラ
フィンのような局所担体中に活性化合物を導入すること
により製造することができる。軟膏は、活性化合物と、
鉱油、ペトロラクタム及び／またはパラフィンワックス
またはミツロウのようなワックスのような局所担体とを
混合することにより製造することができる。ゲルは、活
性化合物と、水の存在下で塩基性化カルボマーBPのよう
なゲル化剤からなる局所担体とを混合することにより製
造することができる。局所的に投与することができる組
成物は、本発明の薬学的に活性な化合物が分散されて、
化合物が皮膚と接触を保ち、化合物を経皮的に投与する
マトリックスからなる。適当な経皮組成物は、ジメチル
スルホキシドまたはプロピレングリコールのような潜在
的経皮促進剤とともに、薬学的に活性な化合物を上記し
たような局所担体と混合することにより製造することが
できる。
物である。薬学的に活性な化合物は、薬学的に許容され
得るクリーム、軟膏またはゲル中に分散することができ
る。適当なクリームは、表面活性剤を使用する水性媒体
中に分散された、ペトロラタム及び／または軽液体パラ
フィンのような局所担体中に活性化合物を導入すること
により製造することができる。軟膏は、活性化合物と、
鉱油、ペトロラクタム及び／またはパラフィンワックス
またはミツロウのようなワックスのような局所担体とを
混合することにより製造することができる。ゲルは、活
性化合物と、水の存在下で塩基性化カルボマーBPのよう
なゲル化剤からなる局所担体とを混合することにより製
造することができる。局所的に投与することができる組
成物は、本発明の薬学的に活性な化合物が分散されて、
化合物が皮膚と接触を保ち、化合物を経皮的に投与する
マトリックスからなる。適当な経皮組成物は、ジメチル
スルホキシドまたはプロピレングリコールのような潜在
的経皮促進剤とともに、薬学的に活性な化合物を上記し
たような局所担体と混合することにより製造することが
できる。
直腸投与に適した本発明の組成物は、例えば、硬脂
肪、合成グリセリドまたはポリエチレングリコール基剤
を有する座剤のような投与のための知られた薬学的形態
物である。
肪、合成グリセリドまたはポリエチレングリコール基剤
を有する座剤のような投与のための知られた薬学的形態
物である。
非経口投与に適した本発明の組成物は、例えば、適当
な溶媒中の滅菌懸濁液または滅菌溶液のような投与のた
めの知られた薬学的形態物である。
な溶媒中の滅菌懸濁液または滅菌溶液のような投与のた
めの知られた薬学的形態物である。
口及び／または鼻を介する吸入に適した本発明の組成
物は、エーロゾル、霧状溶液または粉末のような投与の
ための知られた薬学的形態物である。当業者に知られた
目盛付きの投与装置を使用することができる。
物は、エーロゾル、霧状溶液または粉末のような投与の
ための知られた薬学的形態物である。当業者に知られた
目盛付きの投与装置を使用することができる。
頬腔への投与に適した組成物は、徐放性錠剤、トロー
チ、チューインガム、ゲル、ペースト、粉末、マウスウ
ォッシュまたはすすぎ剤を包含する。
チ、チューインガム、ゲル、ペースト、粉末、マウスウ
ォッシュまたはすすぎ剤を包含する。
本発明の化合物は、例えば静脈内点滴により外部源か
ら、または体内の化合物の源から連続的点滴により投与
することができる。内部源は、ａ）例えば、ドデカノエ
ート塩のような非常に不十分の水溶性誘導体の形態で点
滴される化合物の油状溶液または懸濁液のような液体、
または、ｂ）例えば、点滴される化合物のロウ質物質の
合成樹脂の移植された支持体の形態の固形物であり得る
浸透及び移植組織により連続的に放出される浸出される
化合物を含む移植されたリザーバーを包含する。この支
持体は、全ての化合物を含む単一物体またはそれぞれが
輸送される化合物の一部を含む一連のいくつかの物体で
あり得る。
ら、または体内の化合物の源から連続的点滴により投与
することができる。内部源は、ａ）例えば、ドデカノエ
ート塩のような非常に不十分の水溶性誘導体の形態で点
滴される化合物の油状溶液または懸濁液のような液体、
または、ｂ）例えば、点滴される化合物のロウ質物質の
合成樹脂の移植された支持体の形態の固形物であり得る
浸透及び移植組織により連続的に放出される浸出される
化合物を含む移植されたリザーバーを包含する。この支
持体は、全ての化合物を含む単一物体またはそれぞれが
輸送される化合物の一部を含む一連のいくつかの物体で
あり得る。
処方物によっては、例えば、流体エネルギー粉砕によ
り得られるような非常に小さいサイズの粒子の形態をし
た本発明の化合物を使用することが有利である。
り得られるような非常に小さいサイズの粒子の形態をし
た本発明の化合物を使用することが有利である。
本発明の組成物において、活性化合物は、所望によ
り、例えば、非ステロイド抗炎症剤、例えば、イブプロ
フェン、Ｓ（＋）−イブプロフェン、フルルビプロフェ
ンまたはＳ（＋）−フルルビプロフェン、鎮痛または解
熱剤のようなその他の混合可能な薬理学的活性成分と一
緒に用いることができる。
り、例えば、非ステロイド抗炎症剤、例えば、イブプロ
フェン、Ｓ（＋）−イブプロフェン、フルルビプロフェ
ンまたはＳ（＋）−フルルビプロフェン、鎮痛または解
熱剤のようなその他の混合可能な薬理学的活性成分と一
緒に用いることができる。
式Ｉの化合物は、標準実験動物における試験により示
されるそれらの活性のより、抗リウマチ薬としての使用
が示唆される。これらの試験は、例えば、式Ｉの化合物
を試験により抗原誘発された関節炎を有するマウスに経
口投与することを含む。式Ｉの化合物は、例えば、慢性
関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、結晶関節症（例え
ば痛風）、反応性関節炎、強直脊椎炎または乾癬関節症
のようなリウマチ疾患の治療のための使用に適してい
る。
されるそれらの活性のより、抗リウマチ薬としての使用
が示唆される。これらの試験は、例えば、式Ｉの化合物
を試験により抗原誘発された関節炎を有するマウスに経
口投与することを含む。式Ｉの化合物は、例えば、慢性
関節リウマチ、骨関節症、骨粗鬆症、結晶関節症（例え
ば痛風）、反応性関節炎、強直脊椎炎または乾癬関節症
のようなリウマチ疾患の治療のための使用に適してい
る。
式Ｉの化合物は、歯周炎、歯肉炎及び歯槽骨吸収のよ
うな口腔の疾患の治療にも適している。
うな口腔の疾患の治療にも適している。
従って、その他の観点において、本発明はまた、治療
学的に有効量の式Ｉの化合物を要求に応じて哺乳動物に
投与することからなる、リウマチ疾患、特に慢性関節リ
ウマチ及び骨関節症を治療する方法を包含する。式Ｉの
化合物は、関節炎の疑いがあると同定された哺乳動物、
特に、ヒトに、予防的方法により投与することもでき
る。
学的に有効量の式Ｉの化合物を要求に応じて哺乳動物に
投与することからなる、リウマチ疾患、特に慢性関節リ
ウマチ及び骨関節症を治療する方法を包含する。式Ｉの
化合物は、関節炎の疑いがあると同定された哺乳動物、
特に、ヒトに、予防的方法により投与することもでき
る。
投与される活性化合物の正確な量は、例えば、患者の
年齢、症状の重症度、過去の医療歴のような多数の要因
によって左右され、通常、投与する医師の論理的裁量に
委ねられるが、ヒトを含む哺乳動物への経口投与のため
の適当な量は、通常、単一または分割された投与で与え
られる0.01〜80mg/kg/日、好ましくは通常0.2〜40mg/kg
の範囲内にある。経腸投与のためには、適当な投与量
は、一般的に、単一または分割された投与で与えられま
たは連続的点滴により、0.001〜80mg/kg/日、より一般
的には0.2〜40mg/kg/日の範囲内である。局所投与のた
めの適当な処方物は、一般的には、0.01〜20重量％、よ
り一般的には0.05〜５重量％の範囲の活性成分を含む。
経口投与が好ましい。
年齢、症状の重症度、過去の医療歴のような多数の要因
によって左右され、通常、投与する医師の論理的裁量に
委ねられるが、ヒトを含む哺乳動物への経口投与のため
の適当な量は、通常、単一または分割された投与で与え
られる0.01〜80mg/kg/日、好ましくは通常0.2〜40mg/kg
の範囲内にある。経腸投与のためには、適当な投与量
は、一般的に、単一または分割された投与で与えられま
たは連続的点滴により、0.001〜80mg/kg/日、より一般
的には0.2〜40mg/kg/日の範囲内である。局所投与のた
めの適当な処方物は、一般的には、0.01〜20重量％、よ
り一般的には0.05〜５重量％の範囲の活性成分を含む。
経口投与が好ましい。
治療学的に有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物
は、慢性関節リウマチ及び骨関節症のようなリウマチ疾
患を治療するために使用することができる。このような
治療において、１日当り投与される式Ｉの化合物の量
は、0.1〜6000mgの範囲である。
は、慢性関節リウマチ及び骨関節症のようなリウマチ疾
患を治療するために使用することができる。このような
治療において、１日当り投与される式Ｉの化合物の量
は、0.1〜6000mgの範囲である。
その他の観点において、本発明は、慢性関節リウマチ
及び骨関節症のようなリウマチ疾患の治療に使用される
薬物の製造における式Ｉの化合物の用途を提供する。
及び骨関節症のようなリウマチ疾患の治療に使用される
薬物の製造における式Ｉの化合物の用途を提供する。
式Ｉの化合物の製造方法を、以下説明する。これらの
方法は、本発明のその他の観点を形成する。
方法は、本発明のその他の観点を形成する。
式Ｉ（式中、R1はカルボキシC2-4アルキル基を示す）
の化合物は、式Ｉ（式中、R1はカルボキシC2-4アルケニ
ル基を示す）の化合物を、例えば、水素のような還元剤
を使用して、パラジウムのような触媒の存在下で還元す
ることにより製造することができる。
の化合物は、式Ｉ（式中、R1はカルボキシC2-4アルケニ
ル基を示す）の化合物を、例えば、水素のような還元剤
を使用して、パラジウムのような触媒の存在下で還元す
ることにより製造することができる。
式Ｉ（式中、R1はヒドロキシを示す）の化合物は、式
Ｉ（式中、R1は、C1-6アルコキシ基を示す）の化合物
を、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を使用して
加水分解することにより製造することができる。
Ｉ（式中、R1は、C1-6アルコキシ基を示す）の化合物
を、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を使用して
加水分解することにより製造することができる。
式Ｉ（式中、R4は、α−ヒドロキシC1-6アルキル基を
示す）の化合物は、式Ｉ（式中、R4はC2-7アルコキシカ
ルボニル基またはC1-6アルカノイル基を示す）の化合物
を、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはトリエ
チル水素化ホウ素リチウムを使用して、当業者に公知の
方法により、還元することにより製造することができ
る。
示す）の化合物は、式Ｉ（式中、R4はC2-7アルコキシカ
ルボニル基またはC1-6アルカノイル基を示す）の化合物
を、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはトリエ
チル水素化ホウ素リチウムを使用して、当業者に公知の
方法により、還元することにより製造することができ
る。
式Ｉ（式中、R2はヒドロキシを示す）の化合物は、式
Ｉ（式中、R2はC1-6アルコキシ基を示す）の化合物と、
例えば塩化アルミニウムのような脱アルキル化剤とを反
応させることにより製造することができる。
Ｉ（式中、R2はC1-6アルコキシ基を示す）の化合物と、
例えば塩化アルミニウムのような脱アルキル化剤とを反
応させることにより製造することができる。
式Ｉ（式中、R4はカルボキシを示す）の化合物は、式
Ｉ（式中、R4はC2-6アルコキシカルボニル基を示す）の
化合物を、当業者に公知の方法により、塩酸のような酸
または水酸化ナトリウムのような塩基を使用して加水分
解することにより製造することができる。
Ｉ（式中、R4はC2-6アルコキシカルボニル基を示す）の
化合物を、当業者に公知の方法により、塩酸のような酸
または水酸化ナトリウムのような塩基を使用して加水分
解することにより製造することができる。
式Ｉ（式中、RIは、ω−ヒドロキシC1-6アルキルを示
す）の化合物は、式Ｉ（式中、R1は、C2-6アルコキシカ
ルボニル基またはC2-6アルコキシカルボニルC1-4アルキ
ル基を示す）の化合物を、例えば、水素化アルミニウム
リチウムまたはトリエチル水素化ホウ素リチウムを使用
して、当業者に知られた方法により還元することにより
製造することができる。
す）の化合物は、式Ｉ（式中、R1は、C2-6アルコキシカ
ルボニル基またはC2-6アルコキシカルボニルC1-4アルキ
ル基を示す）の化合物を、例えば、水素化アルミニウム
リチウムまたはトリエチル水素化ホウ素リチウムを使用
して、当業者に知られた方法により還元することにより
製造することができる。
式Ｉ（R1は、カルボキシビニル基を示す）の化合物
は、式Ｉ（式中、R1はメチルを示す）の化合物と、グリ
オキシル酸とを、例えば、任意にトリフルオロ酢酸のよ
うな触媒の存在下で、一緒に加熱することにより製造す
ることができる。
は、式Ｉ（式中、R1はメチルを示す）の化合物と、グリ
オキシル酸とを、例えば、任意にトリフルオロ酢酸のよ
うな触媒の存在下で、一緒に加熱することにより製造す
ることができる。
式Ｉ（式中、R6は、水素以外の基を示す）の化合物
は、式Ｉ（式中、R6は水素を示す）の化合物と、式R6L
（XVI）（式中、Ｌは、ハロゲンのような脱離基を示
す）の化合物とを、例えば、任意的に、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような反応物のための溶媒として好適
な不活性有機液体の存在下で、０〜150℃、好ましくは3
0〜120℃の範囲の温度、雰囲気圧力において、例えば水
素化ナトリウムのような塩素の存在下において加熱する
ことにより反応させることにより製造することができ
る。
は、式Ｉ（式中、R6は水素を示す）の化合物と、式R6L
（XVI）（式中、Ｌは、ハロゲンのような脱離基を示
す）の化合物とを、例えば、任意的に、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような反応物のための溶媒として好適
な不活性有機液体の存在下で、０〜150℃、好ましくは3
0〜120℃の範囲の温度、雰囲気圧力において、例えば水
素化ナトリウムのような塩素の存在下において加熱する
ことにより反応させることにより製造することができ
る。
式Ｉの化合物は、式III （式中、R15は、ブロモまたはクロロのようなハロゲン
ンを含む脱離基；メルカプトまたはメチルチオを示す） の化合物と、式IV の化合物またはその塩を、任意的に、アルコールまたは
エーテルのような反応物のための溶媒として好適な不活
性有機液体の存在下で、０〜150℃、好ましくは30〜120
℃の温度、雰囲気圧力において、任意的に塩酸のような
酸または炭酸ナトリウム若しくは重炭酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下で加熱することにより反応させて製造
することができる。
ンを含む脱離基；メルカプトまたはメチルチオを示す） の化合物と、式IV の化合物またはその塩を、任意的に、アルコールまたは
エーテルのような反応物のための溶媒として好適な不活
性有機液体の存在下で、０〜150℃、好ましくは30〜120
℃の温度、雰囲気圧力において、任意的に塩酸のような
酸または炭酸ナトリウム若しくは重炭酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下で加熱することにより反応させて製造
することができる。
式Ｉ（式中、R1は、C1-6アルコキシ基を示す）の化合
物は、式XVII （式中、R20はハロゲンのような脱離基を示す） の化合物と、アルカリ金属C1-6アルコキシドとを、任意
的に、アルコールのような反応物の溶媒として好適な不
活性有機液体の存在下で、50〜250℃、好ましくは150〜
200℃の範囲の温度において、加圧下で、好ましくは密
閉容器中において加熱することにより反応させて製造す
ることができる。
物は、式XVII （式中、R20はハロゲンのような脱離基を示す） の化合物と、アルカリ金属C1-6アルコキシドとを、任意
的に、アルコールのような反応物の溶媒として好適な不
活性有機液体の存在下で、50〜250℃、好ましくは150〜
200℃の範囲の温度において、加圧下で、好ましくは密
閉容器中において加熱することにより反応させて製造す
ることができる。
式Ｉ（式中、R1は、ヒドロキシを示す）の化合物は、
不活性有機液体の存在下でアルカリ金属水酸化物と反応
させるか、または０〜200℃の範囲の温度において水性
酸または塩基を使用する加水分解により、式XVII（式
中、R20はハロゲンのような脱離基を示す）の化合物のR
20を、ヒドロキシ基と置換することにより製造すること
ができる。
不活性有機液体の存在下でアルカリ金属水酸化物と反応
させるか、または０〜200℃の範囲の温度において水性
酸または塩基を使用する加水分解により、式XVII（式
中、R20はハロゲンのような脱離基を示す）の化合物のR
20を、ヒドロキシ基と置換することにより製造すること
ができる。
式III（式中、R15はハロゲンを示す）の化合物は、式
Ｖ の化合物と、リン酸オキシクロリドまたはリン酸オキシ
ブロミドのようなハロゲン化剤とを、０〜150℃、好適
には20〜100℃の温度において、任意的に反応物の溶媒
として好適な不活性有機液体の存在下で反応させること
により製造することができる。式III（式中、R15は、メ
ルカプトまたはメチルチオを示す）の化合物は、当業者
には公知の方法により式Ｖの化合物から製造されること
ができる。
Ｖ の化合物と、リン酸オキシクロリドまたはリン酸オキシ
ブロミドのようなハロゲン化剤とを、０〜150℃、好適
には20〜100℃の温度において、任意的に反応物の溶媒
として好適な不活性有機液体の存在下で反応させること
により製造することができる。式III（式中、R15は、メ
ルカプトまたはメチルチオを示す）の化合物は、当業者
には公知の方法により式Ｖの化合物から製造されること
ができる。
式Ｖ（式中、R1は水素を示す）の化合物は、式VI の化合物を、例えば、100〜350℃の温度において、ジフ
ェニルエーテル、キノリンまたは液体ペトロラタムのよ
うな適当な有機液体中で加熱することによる、熱的脱カ
ルボキシル化反応により製造することができる。
ェニルエーテル、キノリンまたは液体ペトロラタムのよ
うな適当な有機液体中で加熱することによる、熱的脱カ
ルボキシル化反応により製造することができる。
式Ｖ（式中R1は水素以外の置換基を示す）の化合物
は、式VII （式中、R1は、水素以外の置換基を示す） の化合物を、ジフェニルエーテルまたは液体ペトロラタ
ムのような適当な溶媒の存在下で、150〜350℃の範囲の
温度において加熱することにより製造することができ
る。
は、式VII （式中、R1は、水素以外の置換基を示す） の化合物を、ジフェニルエーテルまたは液体ペトロラタ
ムのような適当な溶媒の存在下で、150〜350℃の範囲の
温度において加熱することにより製造することができ
る。
式Ｖ（式中、R4は、水素を示す）の化合物は、式Ｖ
（式中、R4は、COOR16を示し、R16は水素またはC1-4ア
ルキル基を示す）の化合物を、密閉容器中において水性
水酸化ナトリウム溶液とともに加熱することにより、ま
たは、式Ｖ（式中、R16が水素を示す）の化合物を、任
意的にキノリンまたは液体ペトロラタムのような有機液
体の存在下において、熱的脱カルボキシル化することに
より製造することができる。
（式中、R4は、COOR16を示し、R16は水素またはC1-4ア
ルキル基を示す）の化合物を、密閉容器中において水性
水酸化ナトリウム溶液とともに加熱することにより、ま
たは、式Ｖ（式中、R16が水素を示す）の化合物を、任
意的にキノリンまたは液体ペトロラタムのような有機液
体の存在下において、熱的脱カルボキシル化することに
より製造することができる。
式VIの化合物は、式Ｖ（式中、R1はC1-6アルキル基を
示す）の化合物を、例えばセレンジオキシドにより酸化
することにより、または、式Ｖ（式中、R1は、カルボキ
シビニル基を示す）の化合物を、例えば、過マンガン酸
カリウムにより酸化することにより製造することができ
る。
示す）の化合物を、例えばセレンジオキシドにより酸化
することにより、または、式Ｖ（式中、R1は、カルボキ
シビニル基を示す）の化合物を、例えば、過マンガン酸
カリウムにより酸化することにより製造することができ
る。
式VIIの化合物は、式VIII （式中、R17は、C1-4アルキル基を示す） の化合物を、ジフェニルエーテルまたは液体ペトロラタ
ムのような適当な溶媒の存在下で、150〜350℃の温度に
おいて加熱することにより、または、式V111の化合物
を、ポリリン酸の存在下でリン酸オキシクロリドと反応
させることにより、製造することができる。
ムのような適当な溶媒の存在下で、150〜350℃の温度に
おいて加熱することにより、または、式V111の化合物
を、ポリリン酸の存在下でリン酸オキシクロリドと反応
させることにより、製造することができる。
式VIII（式中、R1は、水素以外の上記定義の置換基を
示す）の化合物を、例えばジフェニルエーテルまたは液
体ペトロラタムのような有機液体の存在下で、150〜350
℃の範囲の温度において加熱することにより式Ｖの化合
物を生成する。
示す）の化合物を、例えばジフェニルエーテルまたは液
体ペトロラタムのような有機液体の存在下で、150〜350
℃の範囲の温度において加熱することにより式Ｖの化合
物を生成する。
式VIII（式中、R5は水素を示す）と化合物は、式IX の化合物を、式Ｘ （式中、R17またはR18は独立してC1-4アルキル基を示
す） の化合物と、または、式XI （式中、R17は、C1-4アルキル基を示す） の化合物またはナトリウム塩のようなその塩とを、エタ
ノールのような適当な溶媒の存在下で、50〜200℃の範
囲の温度において反応させることにより製造することが
できる。
す） の化合物と、または、式XI （式中、R17は、C1-4アルキル基を示す） の化合物またはナトリウム塩のようなその塩とを、エタ
ノールのような適当な溶媒の存在下で、50〜200℃の範
囲の温度において反応させることにより製造することが
できる。
式VIII（式中、R5は水素を示す）の化合物もまた、式
IXの化合物と、トリ（C1-4アルキル）オルトホルメート
及び式R4CH2CO2R17の化合物とを、例えば、無水酢酸及
び／または塩化亜鉛のようなルイス酸触媒の存在下で加
熱することにより反応させて製造することができる。
IXの化合物と、トリ（C1-4アルキル）オルトホルメート
及び式R4CH2CO2R17の化合物とを、例えば、無水酢酸及
び／または塩化亜鉛のようなルイス酸触媒の存在下で加
熱することにより反応させて製造することができる。
式IX、Ｘ及びXIの化合物は、当業者には知られた方法
により製造することができる。
により製造することができる。
式XII の化合物を、例えば、還元鉄粉末及び希酸の存在下で反
応させることにより還元して、式IV（式中R9は水素を示
す）の化合物を生成することができる。
応させることにより還元して、式IV（式中R9は水素を示
す）の化合物を生成することができる。
式XII（式中、R6は任意的に置換されたC1-6アルキル
基または任意的に置換されたフェニル基を示し、OR6は
ニトロ基に対しオルトまたはパラに存在する）の化合物
は、式XIII （式中、R19はハロゲンを示し、それぞれニトロ基に対
してオルトまたはパラに存在する） の化合物を、式XIV MOR6 XIV （式中、R6は任意的に置換されたC1-6アルキル基または
フェニル基を示し、それは任意的に置換されることがで
き、Ｍはナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金
属を示す） の塩を、例えば、任意的にR6OHのような反応物のための
溶媒として適当な有機液体の存在下で反応させることに
よって製造することができる。
基または任意的に置換されたフェニル基を示し、OR6は
ニトロ基に対しオルトまたはパラに存在する）の化合物
は、式XIII （式中、R19はハロゲンを示し、それぞれニトロ基に対
してオルトまたはパラに存在する） の化合物を、式XIV MOR6 XIV （式中、R6は任意的に置換されたC1-6アルキル基または
フェニル基を示し、それは任意的に置換されることがで
き、Ｍはナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金
属を示す） の塩を、例えば、任意的にR6OHのような反応物のための
溶媒として適当な有機液体の存在下で反応させることに
よって製造することができる。
式XII（式中、R6は任意的に置換されたアルキル基を
示す）の化合物は、式XV の化合物を、例えば、式R6L（XVI）（式中、Ｌはハロゲ
ンのような脱離基を示す）の化合物と反応させることに
より、当業者に知られた方法によりアルキル化すること
により製造することができる。
示す）の化合物は、式XV の化合物を、例えば、式R6L（XVI）（式中、Ｌはハロゲ
ンのような脱離基を示す）の化合物と反応させることに
より、当業者に知られた方法によりアルキル化すること
により製造することができる。
式XIII、XIV、XV及びXVIの化合物は、当業者に知られ
た方法により製造することができる。
た方法により製造することができる。
式XVIIの化合物は、式XVIII （式中、R21はクロロまたはブロモのようなハロゲンを
示す） の化合物を、式IIIの化合物と式IVの化合物からの式Ｉ
の化合物の製造について記載した方法と類似の条件下で
反応させることにより製造することができる。
示す） の化合物を、式IIIの化合物と式IVの化合物からの式Ｉ
の化合物の製造について記載した方法と類似の条件下で
反応させることにより製造することができる。
式XVIIIの化合物は、式IIIの化合物の製造について記
載した方法と類似の方法により製造することができる。
載した方法と類似の方法により製造することができる。
式III〜Ｘのうちのいくつかの中間化合物は、新規な
化合物であると考えられる。本明細書に記載されたすべ
ての新規な化合物は、本発明のその他の観点を形成す
る。
化合物であると考えられる。本明細書に記載されたすべ
ての新規な化合物は、本発明のその他の観点を形成す
る。
本発明の化合物の治療学的活性は、実験的に抗原誘発
した関節炎を有するマウスに化合物を経口投与すること
を含むテストにより示した。これらの化合物は下記の試
験において活性を示した： ８週齢のBALB/c雌マウスを使用した：各対照群は、35
または80匹のマウスを含み、各試験群は、13または20匹
のマウスをそれぞれ含んでいた。マウスを、滅菌水性塩
化ナトリウム溶液（0.05ml;0.15M）中のメチル化ウシ血
清アルブミン（ｍ−BSA）（0.1mg）の溶液と全体でマイ
コバクテリウム（0.075mg）を含む完全アジュバント
（0.05ml）とからなる乳濁液（0.1ml）により、横腹に
皮下注射して感作した。同時に各マウスに熱殺菌したボ
ルデテラペルツシス（0.05ml;2×109有機体）の水性懸
濁液を腹膜内注射した。同じ注射を、７日後に投与し
た。さらに14日後に、各マウスの左の膝関節に、水性塩
化ナトリウム溶液（0.01ml;0.15M）中のｍ−BSA（0.1m
g）溶液を注射した（関節内攻撃）。この方法により攻
撃された関節に限局した慢性浸食性関節炎を誘発した。
した関節炎を有するマウスに化合物を経口投与すること
を含むテストにより示した。これらの化合物は下記の試
験において活性を示した： ８週齢のBALB/c雌マウスを使用した：各対照群は、35
または80匹のマウスを含み、各試験群は、13または20匹
のマウスをそれぞれ含んでいた。マウスを、滅菌水性塩
化ナトリウム溶液（0.05ml;0.15M）中のメチル化ウシ血
清アルブミン（ｍ−BSA）（0.1mg）の溶液と全体でマイ
コバクテリウム（0.075mg）を含む完全アジュバント
（0.05ml）とからなる乳濁液（0.1ml）により、横腹に
皮下注射して感作した。同時に各マウスに熱殺菌したボ
ルデテラペルツシス（0.05ml;2×109有機体）の水性懸
濁液を腹膜内注射した。同じ注射を、７日後に投与し
た。さらに14日後に、各マウスの左の膝関節に、水性塩
化ナトリウム溶液（0.01ml;0.15M）中のｍ−BSA（0.1m
g）溶液を注射した（関節内攻撃）。この方法により攻
撃された関節に限局した慢性浸食性関節炎を誘発した。
試験化合物を、種々の投与量において、TWEEN（登録
商標）80（1.5％W/V）を含む水性カルボキシメチルセル
ロース溶液（0.25％w/v）の賦形剤中に懸濁させ、0.1ml
を腸挿管により各試験マウスに投与した。対照マウス
は、試験化合物を含まない賦形剤を受容した。投与は、
関節内攻撃の後14日から開始して28日間毎日行なった。
42日後に、試験を終了し、動物を、上昇する濃度の二酸
化炭素を使用して殺し、関節炎にかかった後ろ足を除去
した。
商標）80（1.5％W/V）を含む水性カルボキシメチルセル
ロース溶液（0.25％w/v）の賦形剤中に懸濁させ、0.1ml
を腸挿管により各試験マウスに投与した。対照マウス
は、試験化合物を含まない賦形剤を受容した。投与は、
関節内攻撃の後14日から開始して28日間毎日行なった。
42日後に、試験を終了し、動物を、上昇する濃度の二酸
化炭素を使用して殺し、関節炎にかかった後ろ足を除去
した。
大腿骨及び脛骨を、その長さ方向に沿って真中を切断
し、膝関節を皮膚及び筋肉組織を含まないようにトリム
した。関節炎にかかった関節を、孔付きのプラスチック
ホールダー中に入れ、10％ホルモール食塩水中に少なく
とも48時間固定した。次いで、一定に攪拌しながら５％
ギ酸中で72時間石灰質を除去し（最初の24時間後ギ酸を
交換する）、水中で洗浄し、アルコール中で脱水し、パ
ラフィンワックス中に固定した。関節を、失状縫合面に
５μｍに分け、バンギーソンの染料により染色した。各
関節を２つの基準で切断した。
し、膝関節を皮膚及び筋肉組織を含まないようにトリム
した。関節炎にかかった関節を、孔付きのプラスチック
ホールダー中に入れ、10％ホルモール食塩水中に少なく
とも48時間固定した。次いで、一定に攪拌しながら５％
ギ酸中で72時間石灰質を除去し（最初の24時間後ギ酸を
交換する）、水中で洗浄し、アルコール中で脱水し、パ
ラフィンワックス中に固定した。関節を、失状縫合面に
５μｍに分け、バンギーソンの染料により染色した。各
関節を２つの基準で切断した。
関節炎の重症度は、この調製された試験片の試験によ
り評価した。滑膜炎及びパンヌスの形成を、滑膜炎の裏
の細胞肥大及び及び過形成、リンパ球、形質細胞、単核
細胞／大食細胞、繊維芽細胞及び多核（PMN）白血球に
よる滑膜の湿潤の程度及びパンヌス形成の程度により、
熟練技術者により０〜５の点数に等級付けした。軟骨及
び骨の浸食もまた０〜５の点数に等級付けしたが、その
点数は、浸食された関節表面の割合及び浸食の深さを反
映するものである。合せたデータを使用して、薬物の効
果を、対照群のものと比較した骨膜炎及び浸食の平均点
における百分率の変化として表現した。このデータをマ
ン−ホイットニーＵテストにより分析した。
り評価した。滑膜炎及びパンヌスの形成を、滑膜炎の裏
の細胞肥大及び及び過形成、リンパ球、形質細胞、単核
細胞／大食細胞、繊維芽細胞及び多核（PMN）白血球に
よる滑膜の湿潤の程度及びパンヌス形成の程度により、
熟練技術者により０〜５の点数に等級付けした。軟骨及
び骨の浸食もまた０〜５の点数に等級付けしたが、その
点数は、浸食された関節表面の割合及び浸食の深さを反
映するものである。合せたデータを使用して、薬物の効
果を、対照群のものと比較した骨膜炎及び浸食の平均点
における百分率の変化として表現した。このデータをマ
ン−ホイットニーＵテストにより分析した。
100mg/kgまたはそれ未満の投与量で、浸食または滑膜
炎の統計学的有意な抑制を誘発する化合物を活性とみな
す。得られた結果を、下記実施齢において示す。
炎の統計学的有意な抑制を誘発する化合物を活性とみな
す。得られた結果を、下記実施齢において示す。
組織学的評価の代替方法として、画像分析システムを
使用する脛骨端の浸軟試験片の分析を使用して硬組織浸
食の程度を評価することができる。活性化合物は、これ
らの浸食を有意に軽減する。
使用する脛骨端の浸軟試験片の分析を使用して硬組織浸
食の程度を評価することができる。活性化合物は、これ
らの浸食を有意に軽減する。
本発明を、以下の非限定的実施例により説明するが、
その中で、部や百分率は、重量で示し、混合溶媒の組成
は容積で示す。新規化合物は、元素分析及び１またはそ
れ以上の下記のスペクトル技術により特性化した：核磁
気共鳴、赤外吸収及び質量スペクトル。
その中で、部や百分率は、重量で示し、混合溶媒の組成
は容積で示す。新規化合物は、元素分析及び１またはそ
れ以上の下記のスペクトル技術により特性化した：核磁
気共鳴、赤外吸収及び質量スペクトル。
下記の実施例では、下記の略語を使用する:IMS＝工業
用メチル化アルコール及びDMF＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド。
用メチル化アルコール及びDMF＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド。
断らない限り、下記の実施例において使用する出発物
質は商業的に入手可能であり、ファインケミカルズディ
クショナリーを参照して得ることができる。
質は商業的に入手可能であり、ファインケミカルズディ
クショナリーを参照して得ることができる。
出発物質と中間体の製造 実施例A1 ａ）ナトリウム金属（46.2g）を、窒素下で攪拌しなが
ら、無水エタノール（1L）中に溶解した。３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン（200g、C.A.48、p4597hに記載
のようにして製造した）を添加した。この混合物を、雰
囲気温度において30分間攪拌し、次いで、無水エタノー
ル（100ml）中のブロモエタン（150ml）の溶液を添加し
た。この混合物を、還流下で５時間沸騰させ、次いで、
冷却し、濾過した。この濾液を蒸発させ、残存物をジク
ロロメタン及び水の間で分配した。この有機相を分離除
去し、水性相をジクロロメタンにより抽出した。合わせ
た有機抽出物を、乾燥させ、蒸発させた。残存物を蒸留
し、３−エトキシ−２−メチル−ピリジン、融点80〜84
℃（20mmHg）を得た。
ら、無水エタノール（1L）中に溶解した。３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン（200g、C.A.48、p4597hに記載
のようにして製造した）を添加した。この混合物を、雰
囲気温度において30分間攪拌し、次いで、無水エタノー
ル（100ml）中のブロモエタン（150ml）の溶液を添加し
た。この混合物を、還流下で５時間沸騰させ、次いで、
冷却し、濾過した。この濾液を蒸発させ、残存物をジク
ロロメタン及び水の間で分配した。この有機相を分離除
去し、水性相をジクロロメタンにより抽出した。合わせ
た有機抽出物を、乾燥させ、蒸発させた。残存物を蒸留
し、３−エトキシ−２−メチル−ピリジン、融点80〜84
℃（20mmHg）を得た。
ｂ）３−エトキシ−２−メチルピリジン（132.5g）を、
混合物を10℃未満に保持するように攪拌及び冷却しなが
ら、濃硫酸（530ml）に滴加した。濃硝酸（81ml）及び
濃硫酸（97ml）の混合物を、温度を５℃未満に保持しな
がら、４時間かけて滴加した。この反応混合物を、雰囲
気温度までゆっくりと加温し、次いで、氷／水（2.5L）
に少しずつ加えた。固形物を濾過により集め、水により
洗浄し、50℃において真空下で乾燥させ、３−エトキシ
−２メチル−６−ニトロピリジン、融点82〜84℃を得
た。
混合物を10℃未満に保持するように攪拌及び冷却しなが
ら、濃硫酸（530ml）に滴加した。濃硝酸（81ml）及び
濃硫酸（97ml）の混合物を、温度を５℃未満に保持しな
がら、４時間かけて滴加した。この反応混合物を、雰囲
気温度までゆっくりと加温し、次いで、氷／水（2.5L）
に少しずつ加えた。固形物を濾過により集め、水により
洗浄し、50℃において真空下で乾燥させ、３−エトキシ
−２メチル−６−ニトロピリジン、融点82〜84℃を得
た。
ｃ）上記ニトロピリジン（176g）、IMS（1.6L）、還元
鉄粉末（179g）及び水（350ml）を還流下で沸騰させ
た。濃硫酸（67ml）を20分間かけて慎重に滴加する間、
加熱を中断した。この混合物を還流下で1.75時間沸騰
し、次いで、冷却し、濾過剤を使用して濾過した。この
濾液を減圧下で蒸発させた。水を残存物に添加し、その
混合物を、5M水酸化ナトリウムにより塩基性化した。抽
出後処理（ジクロロメタン）により５−エトキシ−６−
メチルピリジン−２−アミン、融点93〜96℃を得た。
鉄粉末（179g）及び水（350ml）を還流下で沸騰させ
た。濃硫酸（67ml）を20分間かけて慎重に滴加する間、
加熱を中断した。この混合物を還流下で1.75時間沸騰
し、次いで、冷却し、濾過剤を使用して濾過した。この
濾液を減圧下で蒸発させた。水を残存物に添加し、その
混合物を、5M水酸化ナトリウムにより塩基性化した。抽
出後処理（ジクロロメタン）により５−エトキシ−６−
メチルピリジン−２−アミン、融点93〜96℃を得た。
ｄ）IMS（190ml）中のジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（196g）及び上記（ｃ）から得られたアミン（138
g）の混合物を、還流下で３時間沸騰した。この混合物
を、冷却し、濾過して、ジエチル２−（５−エトキシ−
６−メチルピリド−２−イルアミノメチレン）マロネー
ト、融点132〜138℃を得た。
ート（196g）及び上記（ｃ）から得られたアミン（138
g）の混合物を、還流下で３時間沸騰した。この混合物
を、冷却し、濾過して、ジエチル２−（５−エトキシ−
６−メチルピリド−２−イルアミノメチレン）マロネー
ト、融点132〜138℃を得た。
ｅ）上記（ｄ）から得られたマロネート（118.3g）を、
攪拌しながら、10分間かけて、沸騰ジフェニルエーテル
（1.5L）に添加し、その間、生成したエタノールを、下
方蒸留により除去した。混合物を、還流下で1.5時間沸
騰し、次いで、冷却し、石油エーテル、沸点60〜80℃
（1.5L）により希釈した。固形物を、濾過により集め、
石油エーテル、沸点60〜80℃により洗浄し、エチル−６
−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート、融点255〜258℃を得
た。
攪拌しながら、10分間かけて、沸騰ジフェニルエーテル
（1.5L）に添加し、その間、生成したエタノールを、下
方蒸留により除去した。混合物を、還流下で1.5時間沸
騰し、次いで、冷却し、石油エーテル、沸点60〜80℃
（1.5L）により希釈した。固形物を、濾過により集め、
石油エーテル、沸点60〜80℃により洗浄し、エチル−６
−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート、融点255〜258℃を得
た。
ｆ）エチル−６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチ
ル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（7.5
g）、水酸化ナトリウムペレット（1.2g）及び水（20m
l）の混合物を、密閉した反応容器中で攪拌しながら、1
80℃において16時間加熱した。この混合物を雰囲気温度
にまで冷却し、濾過し、残存物を水により洗浄し、乾燥
させた後、６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン−４−オール、融点278〜282℃（分解）を得た。
ル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（7.5
g）、水酸化ナトリウムペレット（1.2g）及び水（20m
l）の混合物を、密閉した反応容器中で攪拌しながら、1
80℃において16時間加熱した。この混合物を雰囲気温度
にまで冷却し、濾過し、残存物を水により洗浄し、乾燥
させた後、６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン−４−オール、融点278〜282℃（分解）を得た。
実施例A2 ａ）２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（2
0.0g）、塩化第一銅（0.2g）及びアンモニア（比重0.8
8、75ml）の混合物を、加圧容器中で170℃に18時間加熱
した。雰囲気温度まで冷却した後、混合物を、ジクロロ
メタン（300ml）により抽出した。有機抽出物を乾燥
し、蒸発させて、６−トリフルオロメチルピリジン−２
−アミン、融点74〜79℃を得た。
0.0g）、塩化第一銅（0.2g）及びアンモニア（比重0.8
8、75ml）の混合物を、加圧容器中で170℃に18時間加熱
した。雰囲気温度まで冷却した後、混合物を、ジクロロ
メタン（300ml）により抽出した。有機抽出物を乾燥
し、蒸発させて、６−トリフルオロメチルピリジン−２
−アミン、融点74〜79℃を得た。
ｂ）６−トリフルオロメチルピリジンン−２−アミン
（17.2g）及びジエチルエトキシメチレンマロネート（2
2.9g）の混合物を真空下で８時間95℃に加熱した。この
混合物を冷却し、石油エーテル、沸点60〜80℃（50ml）
により希釈した。混合物を濾過し、得られた残存物をIM
Sから再結晶化して、ジエチル２−（６−トリフルオロ
メチル−２−ピリジルアミノメチレン）マロネート、融
点125〜128℃を得た。
（17.2g）及びジエチルエトキシメチレンマロネート（2
2.9g）の混合物を真空下で８時間95℃に加熱した。この
混合物を冷却し、石油エーテル、沸点60〜80℃（50ml）
により希釈した。混合物を濾過し、得られた残存物をIM
Sから再結晶化して、ジエチル２−（６−トリフルオロ
メチル−２−ピリジルアミノメチレン）マロネート、融
点125〜128℃を得た。
ｃ）上記マロネート（22.55g）を還流下で、攪拌しなが
ら、沸騰ジフェニルエーテル（250mg）に滴加した。こ
の混合物を、２時間沸騰し、次いで、冷却し、石油エー
テル、沸点60〜80℃により希釈した。固形物を濾過によ
り集め、エチル４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチ
ル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点
＞250℃を得た。
ら、沸騰ジフェニルエーテル（250mg）に滴加した。こ
の混合物を、２時間沸騰し、次いで、冷却し、石油エー
テル、沸点60〜80℃により希釈した。固形物を濾過によ
り集め、エチル４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチ
ル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点
＞250℃を得た。
実施例A3 ａ）エチル６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（2.8
g）、氷酢酸一水分物（1.5g）、酢酸（20mg）及びトリ
フルオロ酢酸（10mg）の混合物を、90〜95℃において２
時間攪拌しながら加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ
た。得られた残存物を温エタノールにより摩砕して、濾
過して、３−（３−エトキシ−６−エトキシカルボニル
−５−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）ア
クリル酸、融点＞280℃を得た。
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（2.8
g）、氷酢酸一水分物（1.5g）、酢酸（20mg）及びトリ
フルオロ酢酸（10mg）の混合物を、90〜95℃において２
時間攪拌しながら加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ
た。得られた残存物を温エタノールにより摩砕して、濾
過して、３−（３−エトキシ−６−エトキシカルボニル
−５−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）ア
クリル酸、融点＞280℃を得た。
ｂ）ｔ−ブタノール（2.2L）中の上記ａ）から得られた
アクリル酸（10g）の溶液を、この混合物を還流下で攪
拌しながら沸騰することにより生成した。加熱を中断
し、水（250ml）中の炭酸カリウム（8.9g）の溶液を素
速く滴加した。予め60℃に加熱した水（600ml）中に過
ヨウ素酸ナトリウム（62g）の溶液を２時間かけて少し
ずつ添加した。水（500ml）中の過マンガン酸カリウム
（0.72g）の溶液を、紫色が得られるまで、滴加した。
紫色になるまでに必要な過マンガン酸塩をさらに加えな
がら、得られた混合物を、雰囲気温度において７時間攪
拌した。この混合物を、還流下で沸騰し、残りの過マン
ガン酸塩を添加した。次いで、この混合物を、雰囲気温
度において16時間攪拌した。固形のメタ重亜硫酸ナトリ
ウムを、混合物が無色になるまで添加した。ｔ−ブタノ
ールを、減圧下で除去した。残存物を、水（500ml）に
より希釈し、濃塩酸により酸性化した。この混合物をジ
クロロメタンにより抽出したところ、固形物が沈殿し、
それを濾過により集めた。この固形物を、希重炭酸ナト
リウム溶液に添加し、不溶性の不純物を濾過により除去
した。この濾液を、酸性化し、ジクロロメタンとともに
攪拌したところ、固形物が沈殿した。この固形物を濾過
により集め、３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−
５−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−２−カルボン
酸、融点270〜272℃を得た。
アクリル酸（10g）の溶液を、この混合物を還流下で攪
拌しながら沸騰することにより生成した。加熱を中断
し、水（250ml）中の炭酸カリウム（8.9g）の溶液を素
速く滴加した。予め60℃に加熱した水（600ml）中に過
ヨウ素酸ナトリウム（62g）の溶液を２時間かけて少し
ずつ添加した。水（500ml）中の過マンガン酸カリウム
（0.72g）の溶液を、紫色が得られるまで、滴加した。
紫色になるまでに必要な過マンガン酸塩をさらに加えな
がら、得られた混合物を、雰囲気温度において７時間攪
拌した。この混合物を、還流下で沸騰し、残りの過マン
ガン酸塩を添加した。次いで、この混合物を、雰囲気温
度において16時間攪拌した。固形のメタ重亜硫酸ナトリ
ウムを、混合物が無色になるまで添加した。ｔ−ブタノ
ールを、減圧下で除去した。残存物を、水（500ml）に
より希釈し、濃塩酸により酸性化した。この混合物をジ
クロロメタンにより抽出したところ、固形物が沈殿し、
それを濾過により集めた。この固形物を、希重炭酸ナト
リウム溶液に添加し、不溶性の不純物を濾過により除去
した。この濾液を、酸性化し、ジクロロメタンとともに
攪拌したところ、固形物が沈殿した。この固形物を濾過
により集め、３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−
５−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−２−カルボン
酸、融点270〜272℃を得た。
ｃ）上記ｂ）で得られた酸（1.0g）を、攪拌しながら還
流下で、沸騰ジフェニルエーテル（100ml）に少しずつ
添加した。この混合物を、添加後、10分間沸騰させ、次
いで、室温まで冷却した。石油エーテル、沸点60〜80℃
を添加し、固形物を、濾過により集め、エチル−６−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボキシレート２水和物、融点262〜264℃を得た。
流下で、沸騰ジフェニルエーテル（100ml）に少しずつ
添加した。この混合物を、添加後、10分間沸騰させ、次
いで、室温まで冷却した。石油エーテル、沸点60〜80℃
を添加し、固形物を、濾過により集め、エチル−６−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボキシレート２水和物、融点262〜264℃を得た。
実施例A4 ａ）エチルブチルアセテート（105.1g）、無水酢酸（12
6ml）及びトリエチルオルソホルメート（117ml）の混合
物を、攪拌し、還流下で1.5時間沸騰した。低融点物質
を、減圧下で留去し、残存物を高圧下で蒸発させ、エチ
ル２−（エトキシメチレン）−３−オキソヘキサノエー
ト、沸点109〜120℃（0.4mmHg）を得た。
6ml）及びトリエチルオルソホルメート（117ml）の混合
物を、攪拌し、還流下で1.5時間沸騰した。低融点物質
を、減圧下で留去し、残存物を高圧下で蒸発させ、エチ
ル２−（エトキシメチレン）−３−オキソヘキサノエー
ト、沸点109〜120℃（0.4mmHg）を得た。
ｂ）エチル ２−（エトキシメチレン）−３−オキソヘ
キサノエート（22.4g）を、IMS（50ml）中の５−エトキ
シ−６−メチルピリジン−２−アミン（14.9g）の懸濁
液に添加した。初期発熱反応が鎮静化した後、IMS（100
ml）を添加し、溶液が得られるまで、混合物を還流下で
沸騰させた。この溶液を冷却し、濾過して、エチル ２
−（５−エトキシ−６−メチルピリド−２−イルアミノ
メチレン）−３−オキソヘキサノエート、融点117〜120
℃を得た。
キサノエート（22.4g）を、IMS（50ml）中の５−エトキ
シ−６−メチルピリジン−２−アミン（14.9g）の懸濁
液に添加した。初期発熱反応が鎮静化した後、IMS（100
ml）を添加し、溶液が得られるまで、混合物を還流下で
沸騰させた。この溶液を冷却し、濾過して、エチル ２
−（５−エトキシ−６−メチルピリド−２−イルアミノ
メチレン）−３−オキソヘキサノエート、融点117〜120
℃を得た。
ｃ）ｂ）の生成物（28g）を、攪拌しながら３分間かけ
て、ジフェニルエーテル（500ml）に少しずつ添加し
た。この混合物を、還流下で２時間沸騰させ、冷却し、
石油エーテル、沸点40〜60℃（400ml）により希釈し、
濾過して、１−（６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−
メチル−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−ブタノ
ン、融点240〜241℃を得た。
て、ジフェニルエーテル（500ml）に少しずつ添加し
た。この混合物を、還流下で２時間沸騰させ、冷却し、
石油エーテル、沸点40〜60℃（400ml）により希釈し、
濾過して、１−（６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−
メチル−1,8−ナフチリジン−３−イル）−１−ブタノ
ン、融点240〜241℃を得た。
実施例A5 ａ）６−エトキシピリジン−２−アミン（8.0g）及びジ
エチルエトキシメチレンマロネート（12.5g）の混合物
を、95℃において、真空下で３時間加熱し、次いで、雰
囲気圧力、95℃において18時間加熱した。この混合物
を、雰囲気温度に冷却し、石油エーテル、沸点40〜60℃
により希釈し、濾過して、ジエチル（６−エトキシ−２
−ピリジルアミノ）メチレンマロネート、融点58〜60℃
を得た。
エチルエトキシメチレンマロネート（12.5g）の混合物
を、95℃において、真空下で３時間加熱し、次いで、雰
囲気圧力、95℃において18時間加熱した。この混合物
を、雰囲気温度に冷却し、石油エーテル、沸点40〜60℃
により希釈し、濾過して、ジエチル（６−エトキシ−２
−ピリジルアミノ）メチレンマロネート、融点58〜60℃
を得た。
ｂ）ａ）で得られたマロネート（15.3g）を、ジフェニ
ルエーテル（50ml）中に溶解し、沸騰ジフェニルエーテ
ル（75ml）に滴加した。この混合物を、還流下で45分間
沸騰し、次いで、冷却し、石油エーテル、沸点60〜80℃
により希釈した。得られた混合物を濾過し、エチル ７
−エトキシ−４−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボキシレート、融点175〜179℃を得た。
ルエーテル（50ml）中に溶解し、沸騰ジフェニルエーテ
ル（75ml）に滴加した。この混合物を、還流下で45分間
沸騰し、次いで、冷却し、石油エーテル、沸点60〜80℃
により希釈した。得られた混合物を濾過し、エチル ７
−エトキシ−４−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボキシレート、融点175〜179℃を得た。
実施例A6 エチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチル−
1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレートを、UK1,00
0,982の記載の方法により、６−アミノ−３−ブロモ−
２−メチルピリジン（６−アミノ−２−メチルピリジン
の臭素化により製造した）から製造した。
1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレートを、UK1,00
0,982の記載の方法により、６−アミノ−３−ブロモ−
２−メチルピリジン（６−アミノ−２−メチルピリジン
の臭素化により製造した）から製造した。
実施例A7 エチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチル−
1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（6.7g）、
水酸化ナトリウムペレット（1.7g）及び水（50ml）の混
合物を、加圧容器中で180℃において18時間加熱した。
1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（6.7g）、
水酸化ナトリウムペレット（1.7g）及び水（50ml）の混
合物を、加圧容器中で180℃において18時間加熱した。
この混合物を冷却し、濾過して、６−ブロモ−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−４−オール、融点＞250℃を
得た。
チル−1,8−ナフチリジン−４−オール、融点＞250℃を
得た。
実施例A8 この実施例は、実施例Ａと同様の方法で実施した。
ａ）３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（50g）を、
プロパン−１−オール（250ml）中のナトリウム（11.6
g）の溶液に加え、この混合物を、プロパン−１−オー
ル（50ml）中の１−ブロモプロパン（51ml）により処理
して、２−メチル−３−プロポキシピリジン、沸点96〜
104℃（30mmHg）を得た。
プロパン−１−オール（250ml）中のナトリウム（11.6
g）の溶液に加え、この混合物を、プロパン−１−オー
ル（50ml）中の１−ブロモプロパン（51ml）により処理
して、２−メチル−３−プロポキシピリジン、沸点96〜
104℃（30mmHg）を得た。
ｂ）プロポキシピリジン（30.0g）を、濃硫酸（100ml）
中に溶解し、濃硝酸（17ml）及び濃硫酸（20ml）の混合
物により、０〜５℃において処理し、２−メチル−６−
ニトロ−３−プロポキシピリジン、融点54〜56℃を得
た。
中に溶解し、濃硝酸（17ml）及び濃硫酸（20ml）の混合
物により、０〜５℃において処理し、２−メチル−６−
ニトロ−３−プロポキシピリジン、融点54〜56℃を得
た。
ｃ）ニトロピリジン（36.1g）、還元鉄粉末（42.0g）、
IMS（670ml）及び水（140ml）を、沸騰させ、還流下で
攪拌し、一方、塩酸（15.3ml）を滴加して、６−メチル
−５−プロポキシピリジン−２−アミンを油状物として
得た。
IMS（670ml）及び水（140ml）を、沸騰させ、還流下で
攪拌し、一方、塩酸（15.3ml）を滴加して、６−メチル
−５−プロポキシピリジン−２−アミンを油状物として
得た。
ｄ）（ｃ）で得た生成物（17.9g）、ジエチルエトキシ
メチレンマロネート（22ml）及びIMS（50ml）を、還流
下で２時間沸騰させ、ジエチル ２−（６−メチル−５
−プロポキシ−２−ピリジルアミノメチレン）マロネー
ト、融点116〜118℃を得た。
メチレンマロネート（22ml）及びIMS（50ml）を、還流
下で２時間沸騰させ、ジエチル ２−（６−メチル−５
−プロポキシ−２−ピリジルアミノメチレン）マロネー
ト、融点116〜118℃を得た。
ｅ）（ｄ）で得た生成物（5g）を、ジフェニルエーテル
（100ml）に250℃において攪拌しながら添加し、この混
合物を、還流下で１時間沸騰させ、エチル４−ヒドロキ
シ−７−メチル−６−プロポキシ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート、融点231〜５℃（分解）を得
た。
（100ml）に250℃において攪拌しながら添加し、この混
合物を、還流下で１時間沸騰させ、エチル４−ヒドロキ
シ−７−メチル−６−プロポキシ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート、融点231〜５℃（分解）を得
た。
実施例A9 本実施例は、A1と同様にして実施した。
ａ）ナトリウムメトキシド（ナトリウム金属から製造し
た）（10.2g）及びメタノール（175ml）、３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン（43.0g）、塩化フェニルトリ
メチルアンモニウム（81.9g）及びDMF（400ml）の混合
物を、窒素下で攪拌しながら５時間還流下で沸騰させ
た。この混合物を濾過し、蒸留した。167〜195℃におい
て沸騰する画分を集め、ジクロロメタン及びその後IMS
を移動相として使用するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、３−メトキシ−２−メチルピ
リジンを得、さらに精製することなく使用した。
た）（10.2g）及びメタノール（175ml）、３−ヒドロキ
シ−２−メチルピリジン（43.0g）、塩化フェニルトリ
メチルアンモニウム（81.9g）及びDMF（400ml）の混合
物を、窒素下で攪拌しながら５時間還流下で沸騰させ
た。この混合物を濾過し、蒸留した。167〜195℃におい
て沸騰する画分を集め、ジクロロメタン及びその後IMS
を移動相として使用するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、３−メトキシ−２−メチルピ
リジンを得、さらに精製することなく使用した。
ｂ）メトキシピリジン（24.2g）を濃硫酸（100ml）中に
溶解し、濃硝酸（16.5ml）及び５℃において攪拌しなが
ら滴加した濃硫酸（20.0ml）の混合物により処理し、３
−メトキシ−２−メチル−６−ニトロピリジン、融点96
〜98℃を得た。
溶解し、濃硝酸（16.5ml）及び５℃において攪拌しなが
ら滴加した濃硫酸（20.0ml）の混合物により処理し、３
−メトキシ−２−メチル−６−ニトロピリジン、融点96
〜98℃を得た。
ｃ）濃塩酸（9.0ml）を慎重に滴加しながら、ニトロピ
リジン（18.0g）、還元鉄粉末（24.4g）、IMS（390ml）
及び水（82ml）を沸騰させ、還流下で攪拌し、５−メト
キシ−６−メチルピリジン−２−アミン、融点98〜100
℃を得た。
リジン（18.0g）、還元鉄粉末（24.4g）、IMS（390ml）
及び水（82ml）を沸騰させ、還流下で攪拌し、５−メト
キシ−６−メチルピリジン−２−アミン、融点98〜100
℃を得た。
ｄ）このピリジンアミン（3.0g）、ジエチルエトキシメ
チレンマロネート（4.4ml）及びIMS（10ml）の混合物
を、還流下で２時間沸騰し、ジエチル２−（５−メトキ
シ−６−メチル−２−ピリジルアミノメチレン）マロネ
ート、融点109〜110℃を得た。
チレンマロネート（4.4ml）及びIMS（10ml）の混合物
を、還流下で２時間沸騰し、ジエチル２−（５−メトキ
シ−６−メチル−２−ピリジルアミノメチレン）マロネ
ート、融点109〜110℃を得た。
ｅ）マロネート（6.2g）を、攪拌しながら沸騰ジフェニ
ルエーテル（140ml）に加え、混合物を還流下で45分間
攪拌し、エチル４−ヒドロキシ−６−エトキシ−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融
点262〜265℃を得た。
ルエーテル（140ml）に加え、混合物を還流下で45分間
攪拌し、エチル４−ヒドロキシ−６−エトキシ−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融
点262〜265℃を得た。
実施例A10 氷酢酸（60ml）中の６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−４−オール（5.0g）の混合物を、15〜
20℃において攪拌し、一方、氷酢酸（10ml）中のヨウ素
（2.4ml）の溶液を10分間かけて滴加した。この混合物
を、雰囲気温度において1.5時間攪拌し、次いで、濾過
した。残存物を水洗し、水中で粉砕し、この混合物を、
重炭酸ナトリウムにより塩基性化し、濾過した。得られ
た固形物を、重亜硫酸ナトリウム中で粉砕し、濾過し
て、３−ブロモ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナ
フチリジン−４−オール、融点266〜267℃を得た。
−ナフチリジン−４−オール（5.0g）の混合物を、15〜
20℃において攪拌し、一方、氷酢酸（10ml）中のヨウ素
（2.4ml）の溶液を10分間かけて滴加した。この混合物
を、雰囲気温度において1.5時間攪拌し、次いで、濾過
した。残存物を水洗し、水中で粉砕し、この混合物を、
重炭酸ナトリウムにより塩基性化し、濾過した。得られ
た固形物を、重亜硫酸ナトリウム中で粉砕し、濾過し
て、３−ブロモ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナ
フチリジン−４−オール、融点266〜267℃を得た。
実施例A11 ５−エトキシ−６−メチル−ピリジン−２−アミン
（22.0g）及びエチルアセトアセテート（22.4ml）の混
合物を、雰囲気温度において攪拌し、一方でポリリン酸
（47ml）をゆっくりと加えた。添加後、かなりの泡立ち
を伴う発熱反応が起こるまで、この混合物を、蒸気浴上
で慎重にゆっくりと加温した。反応が鎮静化した後、こ
の混合物を95℃において75分間加熱し、次いで、冷却
し、氷／水に添加した。全てのポリリン酸が溶解した
時、この混合物を、5M水酸化ナトリウム溶液により塩基
性化し、この混合物をジクロロメタンにより抽出し、７
−エトキシ−2,6−ジメチルピリド〔1,2−ａ〕ピリミジ
ン−４−オン、融点112〜114℃を得た。ピリミジン（1
2.3g）を、340℃において10分間かけて、攪拌したパラ
フィン油（190ml）に添加した。この混合物を、340℃に
おいてさらに40分間加熱し、次いで、雰囲気温度に冷却
し、石油エーテル、沸点60〜80℃（180ml）により希釈
した。この混合物を濾過し、得られた固形物を水洗し
た。固形物を、IMSから再結晶化して、６−エトキシ−
2,7−ジメチル−1,8−ナフチリジン−４−オール、融点
281〜４℃を得た。
（22.0g）及びエチルアセトアセテート（22.4ml）の混
合物を、雰囲気温度において攪拌し、一方でポリリン酸
（47ml）をゆっくりと加えた。添加後、かなりの泡立ち
を伴う発熱反応が起こるまで、この混合物を、蒸気浴上
で慎重にゆっくりと加温した。反応が鎮静化した後、こ
の混合物を95℃において75分間加熱し、次いで、冷却
し、氷／水に添加した。全てのポリリン酸が溶解した
時、この混合物を、5M水酸化ナトリウム溶液により塩基
性化し、この混合物をジクロロメタンにより抽出し、７
−エトキシ−2,6−ジメチルピリド〔1,2−ａ〕ピリミジ
ン−４−オン、融点112〜114℃を得た。ピリミジン（1
2.3g）を、340℃において10分間かけて、攪拌したパラ
フィン油（190ml）に添加した。この混合物を、340℃に
おいてさらに40分間加熱し、次いで、雰囲気温度に冷却
し、石油エーテル、沸点60〜80℃（180ml）により希釈
した。この混合物を濾過し、得られた固形物を水洗し
た。固形物を、IMSから再結晶化して、６−エトキシ−
2,7−ジメチル−1,8−ナフチリジン−４−オール、融点
281〜４℃を得た。
実施例A12 ａ）ギ酸エステル（55.2g）及びプロピオン酸エチル（5
1.0g）の混合物を、攪拌しながら、窒素下で、乾燥THF
（260ml）中の水素化ナトリウム（20.9g、鉱油中の60％
分散液）の懸濁液に添加した。添加が完了したとき、水
素の迅速な発生を伴って、反応混合物の温度が、雰囲気
温度から45℃に徐々に上昇した。この反応混合物を２時
間攪拌し、次いで、冷却し、水（400ml）を慎重に添加
した。この塩基性溶液をエーテルにより洗浄し、次い
で、希塩酸により酸性化し、エーテルにより抽出して、
油状物を得た。この油状物を、蒸留し、100〜160℃の範
囲で沸騰する画分を集め、エチル−２−ホルミルプロピ
オネートを得た。
1.0g）の混合物を、攪拌しながら、窒素下で、乾燥THF
（260ml）中の水素化ナトリウム（20.9g、鉱油中の60％
分散液）の懸濁液に添加した。添加が完了したとき、水
素の迅速な発生を伴って、反応混合物の温度が、雰囲気
温度から45℃に徐々に上昇した。この反応混合物を２時
間攪拌し、次いで、冷却し、水（400ml）を慎重に添加
した。この塩基性溶液をエーテルにより洗浄し、次い
で、希塩酸により酸性化し、エーテルにより抽出して、
油状物を得た。この油状物を、蒸留し、100〜160℃の範
囲で沸騰する画分を集め、エチル−２−ホルミルプロピ
オネートを得た。
ｂ）ａ）で得た精製物（19.0g）を、温度を15℃未満に
維持しながら、5M水酸化ナトリウム溶液（29ml）及び水
（100ml）に滴加した。この溶液を、4M塩酸（40ml）及
び水（200ml）中の５−エトキシ−６−メチル−ピリジ
ン−２−アミン（20.0g）の溶液に素速く滴加した。こ
の混合物を、雰囲気温度において２時間攪拌し、次い
で、濾過により固形物を得て、それをIMS/水から再結晶
化して、エチル ２−（５−エトキシ−６−メチルピリ
ジン−２−イルアミノメチレン）プロピオネート、融点
118〜122℃を得た。
維持しながら、5M水酸化ナトリウム溶液（29ml）及び水
（100ml）に滴加した。この溶液を、4M塩酸（40ml）及
び水（200ml）中の５−エトキシ−６−メチル−ピリジ
ン−２−アミン（20.0g）の溶液に素速く滴加した。こ
の混合物を、雰囲気温度において２時間攪拌し、次い
で、濾過により固形物を得て、それをIMS/水から再結晶
化して、エチル ２−（５−エトキシ−６−メチルピリ
ジン−２−イルアミノメチレン）プロピオネート、融点
118〜122℃を得た。
ｃ）ｂ）で得た生成物（11.9g）を、攪拌しながら320℃
においてパラフィン油（500ml）に添加した。この温度
において50分間加熱を続け、反応混合物を冷却した。こ
の混合物を、石油エーテル、沸点40〜60℃（11）中に注
ぎ入れ、得られた混合物を濾過して、６−エトキシ−3,
7−ジメチル−1,8−ナフチリジン−４−オール、融点23
8〜242℃を得た。
においてパラフィン油（500ml）に添加した。この温度
において50分間加熱を続け、反応混合物を冷却した。こ
の混合物を、石油エーテル、沸点40〜60℃（11）中に注
ぎ入れ、得られた混合物を濾過して、６−エトキシ−3,
7−ジメチル−1,8−ナフチリジン−４−オール、融点23
8〜242℃を得た。
実施例A13 エチル ６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（10.0
g）、5M水酸化ナトリウム溶液（200ml）、IMS（64ml）
及び水（64ml）の混合物を、還流下で２時間沸騰した。
混合物を雰囲気温度に冷却し、次いで、濾過した。残存
物を水中に溶解し、氷酢酸によりpH5に酸性化し、濾過
した。残存物を、温IMSにより摩砕し、冷却し、濾過し
て、６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸、融点259〜261℃を得
た。
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（10.0
g）、5M水酸化ナトリウム溶液（200ml）、IMS（64ml）
及び水（64ml）の混合物を、還流下で２時間沸騰した。
混合物を雰囲気温度に冷却し、次いで、濾過した。残存
物を水中に溶解し、氷酢酸によりpH5に酸性化し、濾過
した。残存物を、温IMSにより摩砕し、冷却し、濾過し
て、６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸、融点259〜261℃を得
た。
実施例B1 エチル ６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（2,5g）
を、雰囲気温度において攪拌しながら、リン酸オキシク
ロリド（20ml）に添加した。この混合物を40℃に加温
し、この温度に１時間維持し、次いで、10℃に冷却し
た。この混合物を、過剰水／水に添加し、得られた混合
物を、温度を５℃未満に維持しながら、水性アンモニア
溶液（比重0.88）により塩基性化した。この生成物をジ
クロロメタン中に抽出した。合わせたジクロロメタン抽
出物を、雰囲気温度において減圧下で蒸発させ、エチル
４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート、融点＞250℃を得た。
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート（2,5g）
を、雰囲気温度において攪拌しながら、リン酸オキシク
ロリド（20ml）に添加した。この混合物を40℃に加温
し、この温度に１時間維持し、次いで、10℃に冷却し
た。この混合物を、過剰水／水に添加し、得られた混合
物を、温度を５℃未満に維持しながら、水性アンモニア
溶液（比重0.88）により塩基性化した。この生成物をジ
クロロメタン中に抽出した。合わせたジクロロメタン抽
出物を、雰囲気温度において減圧下で蒸発させ、エチル
４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート、融点＞250℃を得た。
実施例B2〜B12 実施例B1と同様の方法により、式Ｖの化合物を、リン
酸オキシクロリド（POCl3）により処理して、式III（式
中、R15が塩素を示す）の化合物を生成した。式Ｖ及びI
IIの化合物の置換基R1、R2、R3及びR4及び反応条件を下
記表１に示す。R5は各実施例において水素である。
酸オキシクロリド（POCl3）により処理して、式III（式
中、R15が塩素を示す）の化合物を生成した。式Ｖ及びI
IIの化合物の置換基R1、R2、R3及びR4及び反応条件を下
記表１に示す。R5は各実施例において水素である。
実施例B2〜B12において生成された化合物は、下記の
通りである： B2:5−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフ
チリジン、融点164℃ B3:エチル ４−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点250〜252
℃ B4:エチル ４−クロロ−６−エトキシ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、融点243〜250℃ B5:1−（４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−１−イル）−１−ブタノン、融点137
〜139℃ B6:エチル ４−クロロ−７−エトキシ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、融点72〜75℃ B7:エチル ６−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点222〜224
℃ B8:メチル ５−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−カル
ボキシレート、融点128〜133℃ B9:エチル ４−クロロ−７−メチル−６−プロポキシ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点100
〜106℃ B10:エチル ４−クロロ−６−メトキシ−７−メチル−
1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点130℃ B11:6−ブロモ−５−クロロ−３−エトキシ−２−メチ
ル−1,8−ナフチリジン、融点194〜195℃ B12:5−クロロ−2,6−ジメチル−３−エトキシ−1,8−
ナフチリジン、融点140〜144℃ 実施例B13 実施例B1と同様の方法により、６−ブロモ−７−メチ
ル−1,8−ナフチリジン−４−オール（3.7g）及びリン
酸オキシクロリド（25ml）の混合物を、95℃において１
時間攪拌し、３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−1,
8−ナフチリジン、融点160〜164℃を得た。
通りである： B2:5−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフ
チリジン、融点164℃ B3:エチル ４−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点250〜252
℃ B4:エチル ４−クロロ−６−エトキシ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、融点243〜250℃ B5:1−（４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−１−イル）−１−ブタノン、融点137
〜139℃ B6:エチル ４−クロロ−７−エトキシ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、融点72〜75℃ B7:エチル ６−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点222〜224
℃ B8:メチル ５−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−カル
ボキシレート、融点128〜133℃ B9:エチル ４−クロロ−７−メチル−６−プロポキシ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点100
〜106℃ B10:エチル ４−クロロ−６−メトキシ−７−メチル−
1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点130℃ B11:6−ブロモ−５−クロロ−３−エトキシ−２−メチ
ル−1,8−ナフチリジン、融点194〜195℃ B12:5−クロロ−2,6−ジメチル−３−エトキシ−1,8−
ナフチリジン、融点140〜144℃ 実施例B13 実施例B1と同様の方法により、６−ブロモ−７−メチ
ル−1,8−ナフチリジン−４−オール（3.7g）及びリン
酸オキシクロリド（25ml）の混合物を、95℃において１
時間攪拌し、３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−1,
8−ナフチリジン、融点160〜164℃を得た。
実施例B14 ６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸（8.7g）を、雰囲気温度
においてリン酸オキシクロリド（75ml）に、攪拌しなが
ら添加した。この混合物を45分間60℃（内部温度）にお
いて加熱し、次いで、10℃に冷却した。この混合物を、
10℃において４時間かけて、水性アンモニア溶液（比重
0.88）に滴加した。この混合物を濾過し、得られた固形
物を無水エタノール（７×100ml）により洗浄した。合
わせた洗浄物を減圧下で蒸発させて、４−クロロ−６−
エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボキサミドを得て、それらをさらに精製することなく使
用した。
ナフチリジン−３−カルボン酸（8.7g）を、雰囲気温度
においてリン酸オキシクロリド（75ml）に、攪拌しなが
ら添加した。この混合物を45分間60℃（内部温度）にお
いて加熱し、次いで、10℃に冷却した。この混合物を、
10℃において４時間かけて、水性アンモニア溶液（比重
0.88）に滴加した。この混合物を濾過し、得られた固形
物を無水エタノール（７×100ml）により洗浄した。合
わせた洗浄物を減圧下で蒸発させて、４−クロロ−６−
エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボキサミドを得て、それらをさらに精製することなく使
用した。
実施例B15 ６−エトキシ−2,7−ジメチル−1,8−ナフチリジン−
４−オール（2.77g）を、リン酸オキシクロリド（25m
l）に雰囲気温度において添加した。次いで、この混合
物を95℃において１時間加熱した。この混合物を実施例
B1と同様に後処理し、５−クロロ−３−エトキシ−2,7
−ジメチル−1,8−ナフチリジン、融点144〜７℃を得
た。
４−オール（2.77g）を、リン酸オキシクロリド（25m
l）に雰囲気温度において添加した。次いで、この混合
物を95℃において１時間加熱した。この混合物を実施例
B1と同様に後処理し、５−クロロ−３−エトキシ−2,7
−ジメチル−1,8−ナフチリジン、融点144〜７℃を得
た。
実施例C1 Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エ
チルアミン（4.0g）（“Helv.Chim,Acta."、1960、43、
1971に記載の方法により製造した）を、IMS（70ml）、
水（10ml）及び濃塩酸（2ml）中に溶解した。得られた
混合物を、還流下で沸騰し、次いで、還元鉄粉末（4.6
g）を慎重に少しずつ添加した。この混合物を還流下で
７時間沸騰し、次いで、温濾過した。得られた濾液を5M
水酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、次いで、減圧
下で蒸発させた。残存物を、水及びエーテル間で分配し
た。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、４−〔２−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ〕アニリンを油
状物として得た。
チルアミン（4.0g）（“Helv.Chim,Acta."、1960、43、
1971に記載の方法により製造した）を、IMS（70ml）、
水（10ml）及び濃塩酸（2ml）中に溶解した。得られた
混合物を、還流下で沸騰し、次いで、還元鉄粉末（4.6
g）を慎重に少しずつ添加した。この混合物を還流下で
７時間沸騰し、次いで、温濾過した。得られた濾液を5M
水酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、次いで、減圧
下で蒸発させた。残存物を、水及びエーテル間で分配し
た。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、４−〔２−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ〕アニリンを油
状物として得た。
実施例C2 ４−（１−アダマンチルオキシ）アニリンを“J.Med.
Chem,"、1979、22、69の記載のようにして製造した。
Chem,"、1979、22、69の記載のようにして製造した。
実施例C3 無水エタノール（250ml）中の３−（４−ニトロフェ
ノキシ）プロパン−1,2−ジオール（5.0g）の溶液を、
チャコール上の10％パラジウム（150mg）の存在下で、
雰囲気圧力において水素添加した。水素の取り込みが終
了した後、触媒を濾過により除去した。濾液を、減圧下
で蒸発させ、３−（４−アミノフェノキシ）プロパン−
1,2−ジオールを、固形物として得て、それをさらに精
製することなく使用した。
ノキシ）プロパン−1,2−ジオール（5.0g）の溶液を、
チャコール上の10％パラジウム（150mg）の存在下で、
雰囲気圧力において水素添加した。水素の取り込みが終
了した後、触媒を濾過により除去した。濾液を、減圧下
で蒸発させ、３−（４−アミノフェノキシ）プロパン−
1,2−ジオールを、固形物として得て、それをさらに精
製することなく使用した。
実施例C4 実施例C3に記載の方法を使用して、４−クロロニトロ
ベンゼン、エチレングリコール及び炭酸ナトリウムの混
合物を、密閉容器中で加熱することにより得た２−（４
−ニトロフェノキシ）エタノールの還元により、２−
（４−アミノフェノキシ）エタノールを製造した（“Be
il.、６、II、222）。
ベンゼン、エチレングリコール及び炭酸ナトリウムの混
合物を、密閉容器中で加熱することにより得た２−（４
−ニトロフェノキシ）エタノールの還元により、２−
（４−アミノフェノキシ）エタノールを製造した（“Be
il.、６、II、222）。
実施例C5 実施例C1に記載の方法を使用して、2,6−ジメチル−
４−ニトロフェノールを還元して、４−アミノ−2,6−
ジメチルフェノール塩酸塩を製造した。最初に得られた
遊離塩基をジクロロメタン中に溶解し、濃塩酸を、この
溶液に添加して生成物を得た。
４−ニトロフェノールを還元して、４−アミノ−2,6−
ジメチルフェノール塩酸塩を製造した。最初に得られた
遊離塩基をジクロロメタン中に溶解し、濃塩酸を、この
溶液に添加して生成物を得た。
式Ｉの化合物の製造 実施例１ エタノール（50ml）中のエチル ４−クロロ−６−エ
トキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート（3.5g）及び４−メトキシアニリン（1.5g）
の混合物を、還流下で1.5時間沸騰させた。反応混合物
を、容積が半分になるまで濃縮し、冷却し、エーテルを
添加した。固形物を、濾過により集め、乾燥させて、エ
チル ４−（４−メトキシアニリノ）−６−エトキシ−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト塩酸塩、融点260〜262℃（分解）を得た。
トキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート（3.5g）及び４−メトキシアニリン（1.5g）
の混合物を、還流下で1.5時間沸騰させた。反応混合物
を、容積が半分になるまで濃縮し、冷却し、エーテルを
添加した。固形物を、濾過により集め、乾燥させて、エ
チル ４−（４−メトキシアニリノ）−６−エトキシ−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト塩酸塩、融点260〜262℃（分解）を得た。
活性（1/2）10mg/kg;活性（4/5）30mg/kg 実施例２〜33 実施例１と同様の方法で、表２にまとめたように、式
Ｉの化合物を、式IIIの化合物と式IVの化合物（式中、O
R6は４位に存在する）とを反応させることにより生成し
た。
Ｉの化合物を、式IIIの化合物と式IVの化合物（式中、O
R6は４位に存在する）とを反応させることにより生成し
た。
表２の「注」 （１）反応混合物の濃縮後にエーテルを添加しない。
（２）反応混合物は濃縮せず、酢酸エチルにより希釈し
て結晶化を誘発する。
て結晶化を誘発する。
（３）反応混合物は濃縮せず、エーテルにより希釈して
結晶化を誘発する。
結晶化を誘発する。
（４）反応混合物を冷却して、トリエチルアミンにより
塩基性化する。この混合物を水及び酢酸エチルの間で分
配する。有機相を分離し、酢酸エチルを移動相として使
用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。主要画分を合わせ、蒸発させる。残存物をIM
S中に溶解し、塩化水素ガスを溶液中を通過させる。こ
の溶液を減圧下で蒸発乾固する。残存物をエーテルによ
り摩砕して、濾過して生成物を得る。
塩基性化する。この混合物を水及び酢酸エチルの間で分
配する。有機相を分離し、酢酸エチルを移動相として使
用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。主要画分を合わせ、蒸発させる。残存物をIM
S中に溶解し、塩化水素ガスを溶液中を通過させる。こ
の溶液を減圧下で蒸発乾固する。残存物をエーテルによ
り摩砕して、濾過して生成物を得る。
（５）式IVの化合物の塩酸塩を使用する。反応混合物を
冷却し、濾過して生成物を得る。
冷却し、濾過して生成物を得る。
（６）エーテルを冷却した反応混合物を添加し、その時
に油を分離する、上清溶媒を傾斜により油状物から分離
し、より多量のエーテルにより摩砕し、固形の生成物を
得て、それを濾過により集める。
に油を分離する、上清溶媒を傾斜により油状物から分離
し、より多量のエーテルにより摩砕し、固形の生成物を
得て、それを濾過により集める。
（７）反応混合物を、減圧下で蒸発乾固し、残存物をエ
ーテルにより摩砕し、固形物を得た。その固形物を濾過
により集め、IMS中に溶解し、活性化ケイ酸マグネシウ
ムを固定相とし、IMSを移動相として使用するカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。
ーテルにより摩砕し、固形物を得た。その固形物を濾過
により集め、IMS中に溶解し、活性化ケイ酸マグネシウ
ムを固定相とし、IMSを移動相として使用するカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。
（８）濃塩酸数滴を、初期の反応混合物を添加した。加
熱した後、混合物を冷却し、濾過した。残存物を、IMS/
エーテルから再結晶化する。
熱した後、混合物を冷却し、濾過した。残存物を、IMS/
エーテルから再結晶化する。
（９）移動相としてジクロロメタンを使用すること以外
は、注７と同様にする。
は、注７と同様にする。
実施例２〜３において得られた化合物は、下記の通り
である： 実施例2:3−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）
−２−メチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点246〜25
1℃。30mg/kgにおいて活性（2/2）。
である： 実施例2:3−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）
−２−メチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点246〜25
1℃。30mg/kgにおいて活性（2/2）。
実施例3:エチル ４−（４−メトキシアニリノ）−７−
トリフルオロメチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート半塩酸塩、融点214〜217℃。
トリフルオロメチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート半塩酸塩、融点214〜217℃。
30mg/kgにおいて活性（1/1）。
実施例4:エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシア
ニリノ）1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩
酸塩、融点213〜215℃。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
ニリノ）1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩
酸塩、融点213〜215℃。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
実施例5:3−ブチリル−６−エトキシ−４−（４−メト
キシアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン塩酸
塩、融点236〜240℃。30mg/kgにおいてボーダーライン
上の活性。
キシアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン塩酸
塩、融点236〜240℃。30mg/kgにおいてボーダーライン
上の活性。
実施例6:エチル７−エトキシ−４−（４−メトキシアニ
リノ）−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩
酸塩、融点156〜160℃。30mg/kgにおいて活性（3/3）。
リノ）−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩
酸塩、融点156〜160℃。30mg/kgにおいて活性（3/3）。
実施例7:エチル ６−ブロモ−４−（４−メトキシアニ
リノ）−４−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート塩酸塩、融点182〜185℃（分解）。30mg/kg
において活性（1/2）。30mg/kgにおいてボーダーライン
上活性（1/2）。
リノ）−４−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
キシレート塩酸塩、融点182〜185℃（分解）。30mg/kg
において活性（1/2）。30mg/kgにおいてボーダーライン
上活性（1/2）。
実施例8:3−ブロモ−５−（４−メトキシアニリノ）−
２−メチル−1,8−ナフチリジン、融点164〜167℃。30m
g/kgにおいてボーダーライン上活性（1/1）。
２−メチル−1,8−ナフチリジン、融点164〜167℃。30m
g/kgにおいてボーダーライン上活性（1/1）。
実施例9:エチル ６−エトキシ−４−〔４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−アニリノ〕−７−メチル−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点190〜1
93℃。30mg/kgにおいて活性（2/2）。
ロキシエトキシ）−アニリノ〕−７−メチル−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点190〜1
93℃。30mg/kgにおいて活性（2/2）。
実施例10:エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ
−２−メチル−アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート半塩酸塩、融点145〜147
℃。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
−２−メチル−アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート半塩酸塩、融点145〜147
℃。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
実施例11:3−エトキシ−５−（４−メトキシ−２−メチ
ルアニリノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン一倍半
塩酸塩、融点130℃（分解）。30mg/kgにおいて活性（1/
1）。
ルアニリノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン一倍半
塩酸塩、融点130℃（分解）。30mg/kgにおいて活性（1/
1）。
実施例12:4−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ア
ニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン一倍半塩酸塩水和物、融点154〜158℃。30mg/kgに
おいてボーダーライン上活性（1/1）。
ニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン一倍半塩酸塩水和物、融点154〜158℃。30mg/kgに
おいてボーダーライン上活性（1/1）。
実施例13:4−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフ
チリジン−４−イルアミノ）−2,6−キシレノール塩酸
塩、融点306〜308℃（分解）、30mg/kgにおいて活性（2
/2）。
チリジン−４−イルアミノ）−2,6−キシレノール塩酸
塩、融点306〜308℃（分解）、30mg/kgにおいて活性（2
/2）。
実施例14:5−〔４−（１−アダマンチルオキシ）アニリ
ノ〕−３−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフチリジン
塩酸塩、融点248〜252℃。30mg/kgにおいて活性（1/
2）。
ノ〕−３−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフチリジン
塩酸塩、融点248〜252℃。30mg/kgにおいて活性（1/
2）。
実施例15:3−エトキシ−２−メチル−５−（４−フェノ
キシアニリノ）−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点268〜
270℃（分解）。Ａ（1/2）10mg/kg、１（2/3）30mg/k
g。
キシアニリノ）−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点268〜
270℃（分解）。Ａ（1/2）10mg/kg、１（2/3）30mg/k
g。
実施例16:エチル ６−エトキシ−４−（４−エトキシ
アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボキシレート塩酸塩、融点213〜215℃。
アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボキシレート塩酸塩、融点213〜215℃。
実施例17:エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−
（４−トリフルオロメトキシアニリノ）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点245〜250
℃。
（４−トリフルオロメトキシアニリノ）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点245〜250
℃。
実施例18:エチル ４−（４−ベンジルオキシアニリ
ノ）−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート塩酸塩、融点213〜215℃。
ノ）−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート塩酸塩、融点213〜215℃。
実施例19:メチル ５−（４−メトキシアニリノ）−1,8
−ナフチリジン−２−カルボキシレート、融点228〜229
℃。
−ナフチリジン−２−カルボキシレート、融点228〜229
℃。
実施例20:エチル ４−〔４−（2,3−ジヒドロキシプロ
ポキシ）アニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点19
2〜196℃。30mg/kgにおいてボーダーライン上活性（1/
1）。
ポキシ）アニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点19
2〜196℃。30mg/kgにおいてボーダーライン上活性（1/
1）。
実施例21:エチル ６−エトキシ−４−（４−ヒドロキ
シ−３−メチル−アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点210〜215
℃。
シ−３−メチル−アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点210〜215
℃。
実施例22:エチル ４−〔４−（２−ジエチルアミノエ
トキシ）アニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート一倍半塩酸塩、
融点135〜140℃。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
トキシ）アニリノ〕−６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−３−カルボキシレート一倍半塩酸塩、
融点135〜140℃。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
実施例23:エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ
−3,5−ジメチルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート、融点166〜168℃。30mg
/kgにおいて活性（1/1）。
−3,5−ジメチルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート、融点166〜168℃。30mg
/kgにおいて活性（1/1）。
実施例24:2,6−ジクロロ−４−（６−エトキシ−７−メ
チル−1,8−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノー
ル一倍半塩酸塩二水和物、融点181〜184℃。
チル−1,8−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノー
ル一倍半塩酸塩二水和物、融点181〜184℃。
実施例25:6−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキサミ
ド、融点243〜245℃。
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキサミ
ド、融点243〜245℃。
実施例26:エチル ４−（４−メトキシアニリノ）−７
−メチル−６−プロポキシ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート塩酸塩、融点263〜266℃。
−メチル−６−プロポキシ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボキシレート塩酸塩、融点263〜266℃。
実施例27:エチル ６−メトキシ−４−（４−メトキシ
アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボキシレート半塩酸塩水和物、融点155〜159℃。
アニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボキシレート半塩酸塩水和物、融点155〜159℃。
実施例28:6−ブロモ−３−エトキシ−５−（４−メトキ
シアニリノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン半塩酸
塩半水和物、融点134〜137℃（エタノールから再結晶化
した後）。
シアニリノ）−２−メチル−1,8−ナフチリジン半塩酸
塩半水和物、融点134〜137℃（エタノールから再結晶化
した後）。
実施例29:5−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−４−イルアミノ）
サリチル酸塩酸塩半水和物、融点242〜246℃。
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−４−イルアミノ）
サリチル酸塩酸塩半水和物、融点242〜246℃。
実施例30:3−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）
−2,7−ジメチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点254
〜256℃。
−2,7−ジメチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点254
〜256℃。
実施例31:3−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）
−2,6−ジメチル−1,8−ナフチリジン半塩酸塩半水和
物、融点135〜140℃。
−2,6−ジメチル−1,8−ナフチリジン半塩酸塩半水和
物、融点135〜140℃。
実施例32:エチル ６−エトキシ−７−メチル−４−
（3,4,5−トリメトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート半塩酸塩水和物、融点162〜164
℃。30mg/kgにおいてボーダーライン上活性（1/1）。
（3,4,5−トリメトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート半塩酸塩水和物、融点162〜164
℃。30mg/kgにおいてボーダーライン上活性（1/1）。
実施例33:3−〔４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8
−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノキシ〕プロパ
ン−1,2−ジオール塩酸塩、融点229〜233℃。
−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノキシ〕プロパ
ン−1,2−ジオール塩酸塩、融点229〜233℃。
実施例34 実施例１と同様の方法により、IMS（30ml）中の５−
クロロ−３−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフチリジ
ン（2.0g）及び２−メトキシアニリン（1.05g）の混合
物を、６時間還流下で沸騰させ、次いで、冷却し、濾過
して、３−エトキシ−５−（２−メトキシアニリノ）−
２−メチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点250〜252
℃（分解）を得た。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
クロロ−３−エトキシ−２−メチル−1,8−ナフチリジ
ン（2.0g）及び２−メトキシアニリン（1.05g）の混合
物を、６時間還流下で沸騰させ、次いで、冷却し、濾過
して、３−エトキシ−５−（２−メトキシアニリノ）−
２−メチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩、融点250〜252
℃（分解）を得た。30mg/kgにおいて活性（1/1）。
実施例35 実施例１と同様の方法により、IMS（40ml）中のエチ
ル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート（1.93g）及び４−フ
ェノキシアニリン（1.33g）の混合物を、還流下で２時
間沸騰させて、エチル ６−エトキシ−７−メチル−４
−（４−フェノキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−
３−カルボキシレート塩酸塩、融点213〜215℃を得た。
30mg/kgにおいて活性（1/2）。
ル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボキシレート（1.93g）及び４−フ
ェノキシアニリン（1.33g）の混合物を、還流下で２時
間沸騰させて、エチル ６−エトキシ−７−メチル−４
−（４−フェノキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−
３−カルボキシレート塩酸塩、融点213〜215℃を得た。
30mg/kgにおいて活性（1/2）。
実施例36 実施例１と同様の方法により、５−クロロ−３−エト
キシ−２−メチル−1,8−ナフチリジン（2.3g）、４−
アミノフェノール（1.13g）及びエタノール（25ml）の
混合物を、還流下で１時間沸騰させ、４−（６−エトキ
シ−７−メチル）−1,8−ナフチリジン−４−イルアミ
ノ）フェノール塩酸塩、融点275〜280℃を得た。30mg/k
gにおいて活性（1/2）。
キシ−２−メチル−1,8−ナフチリジン（2.3g）、４−
アミノフェノール（1.13g）及びエタノール（25ml）の
混合物を、還流下で１時間沸騰させ、４−（６−エトキ
シ−７−メチル）−1,8−ナフチリジン−４−イルアミ
ノ）フェノール塩酸塩、融点275〜280℃を得た。30mg/k
gにおいて活性（1/2）。
実施例37 実施例１と同様の方法により、IMS（25ml）中のエチ
ル ４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート（2.43g）及び４−
メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（1.13g）の混合物を還
流下で４時間沸騰させ、次いで、濃縮し、０℃において
エーテル（10ml）を添加した。少量の固形物を濾過によ
り除去した。得られた濾液をトリエチルアミンにより塩
基性化し、移動相として酢酸エチルを使用するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を分離し
た。得られた残存物を石油エーテル、沸点40〜60℃によ
り摩砕し、エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ
−Ｎ−メチルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、融点129〜132℃を得た。
ル ４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート（2.43g）及び４−
メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（1.13g）の混合物を還
流下で４時間沸騰させ、次いで、濃縮し、０℃において
エーテル（10ml）を添加した。少量の固形物を濾過によ
り除去した。得られた濾液をトリエチルアミンにより塩
基性化し、移動相として酢酸エチルを使用するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を分離し
た。得られた残存物を石油エーテル、沸点40〜60℃によ
り摩砕し、エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシ
−Ｎ−メチルアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート、融点129〜132℃を得た。
実施例38 水素化ホウ素リチウム（THF中1M溶液、47ml）を、THF
（150ml）中のエチル ６−エトキシ−４−（４−メト
キシアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３
−カルボキシレート（4.5g）の溶液に、０〜10℃におい
て窒素下で攪拌しながら添加した。得られた混合物を、
雰囲気温度まで加温し、その温度において18時間攪拌し
た。さらに水素化ホウ素リチウム溶液（15ml）を添加
し、その溶液を、雰囲気温度において４時間攪拌した。
反応混合物を５℃まで冷却し、次いで、5M塩酸（5ml）
を慎重に添加し、次いで、水（50ml）を添加した。有機
相を分離し、水性相をエーテルにより抽出した。水性相
を、5M水酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、酢酸エ
チル中に抽出した。酢酸エチル抽出物から得られた残存
物を、移動相としてジクロロメタン/IMS（15/1）を使用
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−イルメタノー
ル、融点193〜197℃を得た。
（150ml）中のエチル ６−エトキシ−４−（４−メト
キシアニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３
−カルボキシレート（4.5g）の溶液に、０〜10℃におい
て窒素下で攪拌しながら添加した。得られた混合物を、
雰囲気温度まで加温し、その温度において18時間攪拌し
た。さらに水素化ホウ素リチウム溶液（15ml）を添加
し、その溶液を、雰囲気温度において４時間攪拌した。
反応混合物を５℃まで冷却し、次いで、5M塩酸（5ml）
を慎重に添加し、次いで、水（50ml）を添加した。有機
相を分離し、水性相をエーテルにより抽出した。水性相
を、5M水酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、酢酸エ
チル中に抽出した。酢酸エチル抽出物から得られた残存
物を、移動相としてジクロロメタン/IMS（15/1）を使用
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−イルメタノー
ル、融点193〜197℃を得た。
実施例39 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−
メチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩（5.0g）、グリオキ
シル酸一水和物（2.2g）及び氷酢酸（50ml）の混合物を
攪拌し、トリフルオロ酢酸（12.5ml）を滴加して処理し
た。この混合物を95℃において22時間攪拌及び加熱し、
雰囲気温度まで冷却した。この混合物を濾過し、得られ
た固形物を、重炭酸ナトリウム溶液（100ml）中で15分
間攪拌した。混合物を濾過した。得られた固形物を水
（100ml）中で攪拌し、濃塩酸によりpH1まで酸性化し
た。１時間攪拌した後、この混合物を濾過して固形物を
得た。濾液を蒸発乾固させ、残存物を水により摩砕し
て、濾過した。固形物の収穫物を合わせ、ジクロロメタ
ン／メタノール中に溶解し、乾燥させ、濾過し蒸発させ
た。残存物を温酢酸エチルにより摩砕し、温濾過した。
得られた固形物を、上記酸性混合物から得られた固形物
と合わせ、温酢酸エチルと摩砕し、温濾過した。得られ
た固形物を酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、
5:5:1及び次いで、1:1:1の混合物を使用するシリカ上の
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固
形物を得た。この固形物を温酢酸エチルにより摩砕し、
温濾過して、３−〔３−エトキシ−５−（４−メトキシ
アニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−イル〕アクリル
酸塩酸塩二水和物、融点230〜235℃（分解）を得た。
メチル−1,8−ナフチリジン塩酸塩（5.0g）、グリオキ
シル酸一水和物（2.2g）及び氷酢酸（50ml）の混合物を
攪拌し、トリフルオロ酢酸（12.5ml）を滴加して処理し
た。この混合物を95℃において22時間攪拌及び加熱し、
雰囲気温度まで冷却した。この混合物を濾過し、得られ
た固形物を、重炭酸ナトリウム溶液（100ml）中で15分
間攪拌した。混合物を濾過した。得られた固形物を水
（100ml）中で攪拌し、濃塩酸によりpH1まで酸性化し
た。１時間攪拌した後、この混合物を濾過して固形物を
得た。濾液を蒸発乾固させ、残存物を水により摩砕し
て、濾過した。固形物の収穫物を合わせ、ジクロロメタ
ン／メタノール中に溶解し、乾燥させ、濾過し蒸発させ
た。残存物を温酢酸エチルにより摩砕し、温濾過した。
得られた固形物を、上記酸性混合物から得られた固形物
と合わせ、温酢酸エチルと摩砕し、温濾過した。得られ
た固形物を酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、
5:5:1及び次いで、1:1:1の混合物を使用するシリカ上の
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固
形物を得た。この固形物を温酢酸エチルにより摩砕し、
温濾過して、３−〔３−エトキシ−５−（４−メトキシ
アニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−イル〕アクリル
酸塩酸塩二水和物、融点230〜235℃（分解）を得た。
実施例40 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリ
ノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキ
シレート塩酸塩（4.76g）、グリオキシル酸（1.73g）及
び氷酢酸（50ml）の混合物を、還流下で24時間沸騰させ
た。この混合物を冷却し、固形物を濾過により集めた。
濾液を濃塩酸により酸性化し、濾過して第二の固形物の
収穫物を得た。固形物の２つの収穫物を合わせ、水中で
攪拌し、得られた混合物を重炭酸ナトリウムにより塩基
性化した。混合物のpHを濃塩酸によりpH6に調整し、得
られた混合物を酢酸エチルにより、次いでジクロロメタ
ンにより抽出した。合わせた有機抽出物を水により洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルにより摩
砕し、次いで、濾過して、３−〔３−エトキシ−６−エ
トキシカルボニル−５−（４−メトキシアニリノ）−1,
8−ナフチリジン−２−イル〕アクリル酸半塩酸塩、融
点259〜261℃を得た。
ノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキ
シレート塩酸塩（4.76g）、グリオキシル酸（1.73g）及
び氷酢酸（50ml）の混合物を、還流下で24時間沸騰させ
た。この混合物を冷却し、固形物を濾過により集めた。
濾液を濃塩酸により酸性化し、濾過して第二の固形物の
収穫物を得た。固形物の２つの収穫物を合わせ、水中で
攪拌し、得られた混合物を重炭酸ナトリウムにより塩基
性化した。混合物のpHを濃塩酸によりpH6に調整し、得
られた混合物を酢酸エチルにより、次いでジクロロメタ
ンにより抽出した。合わせた有機抽出物を水により洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルにより摩
砕し、次いで、濾過して、３−〔３−エトキシ−６−エ
トキシカルボニル−５−（４−メトキシアニリノ）−1,
8−ナフチリジン−２−イル〕アクリル酸半塩酸塩、融
点259〜261℃を得た。
実施例41 ３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕アクリル酸（2.3g）、10％チャコール上パラジウ
ム（0.5g）、IMS（250ml）及び濃塩酸（0.4ml）の混合
物を、水素の取り込みが終了するまで、水素雰囲気下で
振盪した。濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させ
た。残存物を温酢酸エチルにより摩砕し、温濾過して、
３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕プロピオン酸塩酸塩、融点213〜216℃を得た。
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕アクリル酸（2.3g）、10％チャコール上パラジウ
ム（0.5g）、IMS（250ml）及び濃塩酸（0.4ml）の混合
物を、水素の取り込みが終了するまで、水素雰囲気下で
振盪した。濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させ
た。残存物を温酢酸エチルにより摩砕し、温濾過して、
３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−
（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−
イル〕プロピオン酸塩酸塩、融点213〜216℃を得た。
実施例42 エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリ
ノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキ
シレート（6.38g）、水（40ml）、水酸化ナトリウム溶
液（120ml、0.6M）の混合物を沸騰させ、還流下で２時
間攪拌し、次いで、冷却した。この混合物を5M塩酸（10
0ml）により酸性化し、濾過した。濾液をジクロロメタ
ンにより抽出して、残存物を得て、それを5M塩酸により
洗浄し濾過して、６−エトキシ−４−（４−メトキシア
ニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、融点259〜263℃を得た。
ノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキ
シレート（6.38g）、水（40ml）、水酸化ナトリウム溶
液（120ml、0.6M）の混合物を沸騰させ、還流下で２時
間攪拌し、次いで、冷却した。この混合物を5M塩酸（10
0ml）により酸性化し、濾過した。濾液をジクロロメタ
ンにより抽出して、残存物を得て、それを5M塩酸により
洗浄し濾過して、６−エトキシ−４−（４−メトキシア
ニリノ）−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、融点259〜263℃を得た。
実施例43 エチル ７−エトキシ−４−（４−メトキシアニリ
ノ）−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸
塩（2.6g）及び5M水酸化ナトリウム溶液（60ml）の混合
物を、蒸気浴上で４時間加熱した。この混合物を冷却
し、濾過した。残存物をIMS中に溶解し、塩化水素ガス
をこの溶液中で起泡させた。エーテルを添加して結晶化
を誘発し、混合物を濾過して、エチル ４−〔４−メト
キシアニリノ〕−７−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート0.3塩酸塩半水和
物、融点243〜246℃を得た。
ノ）−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸
塩（2.6g）及び5M水酸化ナトリウム溶液（60ml）の混合
物を、蒸気浴上で４時間加熱した。この混合物を冷却
し、濾過した。残存物をIMS中に溶解し、塩化水素ガス
をこの溶液中で起泡させた。エーテルを添加して結晶化
を誘発し、混合物を濾過して、エチル ４−〔４−メト
キシアニリノ〕−７−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボキシレート0.3塩酸塩半水和
物、融点243〜246℃を得た。
実施例44 メチル ５−（４−メトキシアニリノ）−1,8−ナフ
チリジン−２−カルボキシレート（1.0g）及び乾燥TFH
（100ml）の混合物を０℃において攪拌し、一方で水素
化ホウ素リチウム（THF中1M溶液、6.5ml）を10分間かけ
て添加した。０℃において１時間攪拌した後、さらに水
素化ホウ素リチウム溶液（3ml）を添加した。この混合
物をさらに1.5時間０℃において攪拌した。水（100ml）
を慎重に添加し、得られた混合物を酢酸エチルにより抽
出した。酢酸エチル抽出物を0.5M塩酸により抽出した。
酸抽出物を酢酸エチルにより洗浄し、重炭酸ナトリウム
により塩基性化し、ジクロロメタン：メタノール（3:
1）（２×200ml）により抽出し、残存物を得て、それを
メタノールにより摩砕し、濾過した。得られた固形物を
酢酸エチルにより摩砕して、濾過して、５−（４−メト
キシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−イルメタノ
ール、融点275〜281℃を得た。
チリジン−２−カルボキシレート（1.0g）及び乾燥TFH
（100ml）の混合物を０℃において攪拌し、一方で水素
化ホウ素リチウム（THF中1M溶液、6.5ml）を10分間かけ
て添加した。０℃において１時間攪拌した後、さらに水
素化ホウ素リチウム溶液（3ml）を添加した。この混合
物をさらに1.5時間０℃において攪拌した。水（100ml）
を慎重に添加し、得られた混合物を酢酸エチルにより抽
出した。酢酸エチル抽出物を0.5M塩酸により抽出した。
酸抽出物を酢酸エチルにより洗浄し、重炭酸ナトリウム
により塩基性化し、ジクロロメタン：メタノール（3:
1）（２×200ml）により抽出し、残存物を得て、それを
メタノールにより摩砕し、濾過した。得られた固形物を
酢酸エチルにより摩砕して、濾過して、５−（４−メト
キシアニリノ）−1,8−ナフチリジン−２−イルメタノ
ール、融点275〜281℃を得た。
実施例45 無水エタノール（200ml）中の３−ブチリル−６−エ
トキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−
1,8−ナフチリジン（8.0g）の溶液を、０℃において１
時間かけて、無水エタノール（200ml）中の水素化ホウ
素ナトリウム（2.4g）の溶液に、添加した。混合物を雰
囲気温度まで加温し、この温度において18時間攪拌し
た。氷酢酸を慎重に添加して、過剰の水素化ホウ素を破
壊し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残存物を水
（200ml）中に溶解し、ジクロロメタンにより抽出し
て、残存物を得て、それをIMS中に溶解し、塩化水素ガ
スにより飽和させた。エーテルを添加して結晶化を誘発
した。得られた混合物を濾過して、１−〔６−エトキシ
−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−1,8−
ナフチリジン−３−イル〕ブタン−１−オール、融点12
0〜124℃を得た。
トキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−
1,8−ナフチリジン（8.0g）の溶液を、０℃において１
時間かけて、無水エタノール（200ml）中の水素化ホウ
素ナトリウム（2.4g）の溶液に、添加した。混合物を雰
囲気温度まで加温し、この温度において18時間攪拌し
た。氷酢酸を慎重に添加して、過剰の水素化ホウ素を破
壊し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残存物を水
（200ml）中に溶解し、ジクロロメタンにより抽出し
て、残存物を得て、それをIMS中に溶解し、塩化水素ガ
スにより飽和させた。エーテルを添加して結晶化を誘発
した。得られた混合物を濾過して、１−〔６−エトキシ
−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−1,8−
ナフチリジン−３−イル〕ブタン−１−オール、融点12
0〜124℃を得た。
実施例46 ジクロロメタン（45ml）中の４−（４−メトキシアニ
リノ）−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボキシレート（2.9g）の混合物を、ジクロ
ロメタン（115ml）中の粉末化された無水塩化アルミニ
ウム（12.8g）の懸濁液中に、攪拌しながら迅速に添加
した。この混合物を雰囲気温度において24時間攪拌し、
次いで、氷／水中に注ぎ入れた。この混合物を30分間攪
拌し、次いで、濾過した。残存物を塩基性化し、ジクロ
ロメタン及び水間に分配した。水性相を蒸発乾固させ
た。残存物をプロパン−２−オール（150位）中に溶解
し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸半塩
酸塩、融点267〜268℃（分解）を得た。
リノ）−６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボキシレート（2.9g）の混合物を、ジクロ
ロメタン（115ml）中の粉末化された無水塩化アルミニ
ウム（12.8g）の懸濁液中に、攪拌しながら迅速に添加
した。この混合物を雰囲気温度において24時間攪拌し、
次いで、氷／水中に注ぎ入れた。この混合物を30分間攪
拌し、次いで、濾過した。残存物を塩基性化し、ジクロ
ロメタン及び水間に分配した。水性相を蒸発乾固させ
た。残存物をプロパン−２−オール（150位）中に溶解
し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−
７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸半塩
酸塩、融点267〜268℃（分解）を得た。
実施例47 カプセルの製造において、活性化合物10重量部及びラ
クトース240重量部を、脱集塊化し、ブレンドした。こ
の混合物を、各カプセルが活性化合物を10mg含有するよ
うに硬ゼラチンカプセル中に充填した。
クトース240重量部を、脱集塊化し、ブレンドした。こ
の混合物を、各カプセルが活性化合物を10mg含有するよ
うに硬ゼラチンカプセル中に充填した。
実施例48 下記の成分から錠剤を製造した。
重量部 活性化合物 10 ラクトース 190 トウモロコシデンプン 22 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物 ラクトース及びいくらかのデンプンを脱
集塊化し、ブレンドし、得られた混合物をエタノール中
のポリビニルピロリドンの溶液により顆粒化した。乾燥
顆粒をステアリン酸マグネシウム及び残りのデンプンと
ブレンドした。次いで、この混合物を、錠剤形成装置中
で圧縮して、活性化合物10mgを含む錠剤を得た。
集塊化し、ブレンドし、得られた混合物をエタノール中
のポリビニルピロリドンの溶液により顆粒化した。乾燥
顆粒をステアリン酸マグネシウム及び残りのデンプンと
ブレンドした。次いで、この混合物を、錠剤形成装置中
で圧縮して、活性化合物10mgを含む錠剤を得た。
実施例49 先の実施例の方法により錠剤を製造した。この錠剤
は、エタノール：ジクロロメタン（1:1）中の20％セル
ロースアセテートフタレート及び３％ジエチルフタレー
トを使用して、従来の方法により腸溶コーティングし
た。
は、エタノール：ジクロロメタン（1:1）中の20％セル
ロースアセテートフタレート及び３％ジエチルフタレー
トを使用して、従来の方法により腸溶コーティングし
た。
実施例50 座剤の製造において、活性化合物100重量部を、座剤
基剤として半合成グリセリド1300重量部中に導入し、得
られた混合物を、活性成分100mgをそれぞれ含む座剤中
に形成した。
基剤として半合成グリセリド1300重量部中に導入し、得
られた混合物を、活性成分100mgをそれぞれ含む座剤中
に形成した。
実施例51 カプセルの製造において、活性化合物50重量部、ラク
トース300重量部及びステアリン酸マグネシウム３重量
部を脱集塊化し、ブレンドした。この混合物を各カプセ
ルが活性成分を50mg含むように硬ゼラチンカプセル中に
充填した。
トース300重量部及びステアリン酸マグネシウム３重量
部を脱集塊化し、ブレンドした。この混合物を各カプセ
ルが活性成分を50mg含むように硬ゼラチンカプセル中に
充填した。
実施例52 活性化合物を、薬物が均質に分散されるまで、均質化
することにより基剤中に導入した。軟膏を、ねじぶた線
付きの蓋を有する10gのコハク広口瓶中に充填した。
することにより基剤中に導入した。軟膏を、ねじぶた線
付きの蓋を有する10gのコハク広口瓶中に充填した。
活性化合物 0.1g 白色軟パラフィン 10gまで
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボーウェン，ジョン ガレス イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付 (72)発明者 クロッスリー，マルコム ジョン イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付 (72)発明者 ハンニーボール，イアン マイクル イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付 (72)発明者 レスリー，ブルース ウィリアム イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付 (72)発明者 ミラー，トーマス カー イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付 (72)発明者 スポーウェッジ，マイクル イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、R1は、水素、C1-6アルキル基、ヒドロキシ、カ
ルボキシC2-4アルケニル基、C2-6アルコキシカルボニル
C2-4アルケニル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボ
キシC1-4アルキル基、C2-6アルコキシカルボニルC1-4ア
ルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル
基、カルボキシ基、C2-6アルコキシカルボニル基または
C1-6アルカノイルアミノ基を示し； R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、ヒドロキ
シ、C1-6アルカノイルオキシ基またはフェノキシ基（C
1-4アルキル基、ハロゲンまたはC1-4アルコキシ基によ
り任意に置換され得る）を示し； R3は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R4は、水素、ハロゲン、C2-7アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基（C1-4アルキル基、ハロゲ
ンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得
る）、C1-6アルカノイル基、ベンゾイル基（C1-4アルキ
ル基、ハロゲンまたはC1-4アルコキシ基により任意に置
換され得る）、カルバモイル、C1-6アルキル基、カルボ
キシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基またはC1-6アルキル
チオ基を示し； R5は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R6は、水素、C1-6アルキル基〔ヒドロキシ、ハロゲン及
び基NR12R13のアミノ基（R12及びR13は、独立して、水
素またはC1-4アルキル基を示すか、またはR12及びR13は
それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリ
ジン環、モルホリン環またはピペリジン環を示す）の１
またはそれ以上により任意に置換される〕、C3-12脂環
式炭化水素基、フェニル基（C1-4アルキル基、ハロゲン
またはC1-4アルコキシ基により任意に置換され得る）、
C3-6シクロアルキルC1-4アルキル基またはベンジル基
（C1-4アルキル基、ハロゲンまたはC1-4アルコキシ基に
より任意に置換され得る）を示し； R7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、C1-6アルキル基、カルボキシ基またはC
1-6アルコキシ基を示し； R8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基
を示し； R9は、水素またはC1-4アルキル基を示し； 但し、R1、R2およびR3の１つは水素またはハロゲン以外
の基を示すものとする）、 で示される化合物及びその製薬的に許容できる塩。 - 【請求項２】式II （式中、R1は、水素、C1-4アルキル基、ヒドロキシ、カ
ルボキシC2-4アルケニル基、C2-6アルコキシカルボニル
ビニル基、ω−ヒドロキシC1-4アルキル基、カルボキシ
C1-4アルキル基、C2-6アルコキシカルボニルC1-4アルキ
ル基、C1-6アルコキシ基、またはポリハロゲン化C1-4ア
ルキル基を示し； R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基またはヒドロ
キシを示し； R3は、水素を示し； R4は、水素、ハロゲン、C2-5アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、C2-6アルカノイル基、カ
ルバモイル、C1-4アルキル基、カルボキシまたはα−ヒ
ドロキシC1-6アルキル基を示し； R5は、水素またはC1-4アルキル基を示し； R6は、水素、C1-6アルキル基〔ヒドロキシ、ハロゲン及
び基NR12R13のアミノ基（式中、R12及びR13は、独立し
て、水素またはC1-4アルキル基を示す）の１またはそれ
以上により任意に置換される〕、C3-12脂環式炭化水素
基、フェニル基またはベンジルを示し； R7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-4アル
キル基、またはカルボキシ基を示し； R8は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-4アル
キル基またはC1-4アルコキシ基を示し； R9は、水素またはC1-4アルキル基を示す）で示される請
求の範囲第１項に記載の化合物及びそれらの製薬的に許
容され得る塩。 - 【請求項３】R1が、C1-4アルキル基を示し;R2が、C2-4
アルコキシ基を示し;R3、R4、R5及びR6が、水素を示し;
R7が、水素またはC1-4アルキルを示し;R8が、水素また
はC1-4アルキル基を示し;R9が、水素を示す請求の範囲
第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】下記： エチル ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート、 ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メ
チル−1,8−ナフチリジン、 エチル ７−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）
−1,8−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル ６−エトキシ−４−〔４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）アニリノ〕−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−３−カルボキシレート及び ４−（６−エトキシ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−４−イルアミノ）−2,6−キシレノール から選択される請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物
及びそれらの製薬的に許容され得る塩。 - 【請求項５】製薬的に許容できる希釈剤または担体と一
緒に、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載
のとおりの式Ｉの化合物の治療的に有効な量を含有する
ことを特徴とする、リウマチ性疾患の治療用医薬組成
物。 - 【請求項６】請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物の
製造方法において、 ａ）式III （式中、R15は、脱離基を示す） の化合物と、式IV の化合物またはその塩を、任意的に不活性有機液体の存
在下で、０〜150℃の温度、大気圧において、任意的に
酸または塩基の存在下で、加熱することにより反応さ
せ；または ｂ）式Ｉ（式中、R6は、水素を示す）の化合物と、式R6
L（XVI）（式中、Ｌは脱離基を示す）の化合物を、任意
的に不活性有機液体の存在下で、０〜150℃の温度、大
気圧において、加熱により反応させ；または ｃ）式XVII （式中、R20は脱離基を示す） の化合物と、アルカリ金属C1-6アルコキシドを、任意的
に不活性有機液体の存在下で、50〜250℃の温度におい
て加熱により反応させて、式Ｉ（式中、R1はC1-6アルコ
キシ基を示す）の化合物を生成し；または、 ｄ）式XVII（式中、R20は脱離基を示す）の化合物と、
アルカリ金属ヒドロキシドとを、不活性有機液体の存在
下で反応させるか、または、水性酸または塩基を使用し
て、０〜200℃の温度において加水分解することによ
り、式Ｉ（式中、R1はヒドロキシを示す）の化合物を生
成することにより、式XVIIの化合物のR20をヒドロキシ
基により置換し；または ｅ）式Ｉ（式中、R1は、カルボキシC2-4アルケニル基を
示す）の化合物を、還元剤の使用により還元して、式Ｉ
（式中、R1は、カルボキシC2-4アルキル基を示す）の化
合物を生成し；または ｆ）式Ｉ（式中、R1がC1-6アルコキシ基を示す）の化合
物を加水分解して、式Ｉ（式中、R1はヒドロキシを示
す）の化合物を生成し；または、 ｇ）式Ｉ（式中、R4は、C2-7アルコキシカルボニル基ま
たはC1-6アルカノイル基を示す）の化合物を還元して、
式Ｉ（式中、R4は、α−ヒドロキシC1-6アルキル基を示
す）の化合物を生成し；または、 ｈ）式Ｉ（式中、R2は、C1-6アルコキシ基を示す）の化
合物を、脱アルキル化剤と反応させて、式Ｉ（式中、R2
はヒドロキシ基を示す）の化合物を生成する、 ことを特徴とする方法。
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