SI9200408A - Substituted 4(5)-amino-1,8-naphtyridine derivatives - Google Patents

Description

SUBSTITUIRANI 4(5)-AMINO- 1,8-NAFTIRIDINI

Ta izum se nanaša na terapevtske učinkovine ter predvsem na substituirane 4(5)-amino-1,8-naftiridine, na postopke za nji hovo pripravo, na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo in na njihov terapevtski učinek kot protirevmatičnih sredstev.

Revmatični artritis sedaj običajno zdravimo s sredstvi, ki delujejo proti vnetju in lajšajo simptome, ne delujejo pa v smeri poboljšanja stanja, ali pa s protirevmatičnimi zdravili, ki bolezen omejujejo, na primer spojinami zlata, D-penicilinaminom, sulfasalazinom, azatioprinom ter metotreksatom. Vendar pa je uporaba večine protirevmatičnih zdravil, ki bolezen omejujejo, zvezana s postranskimi učinki, pogosto nevarnimi. To pomeni, da takšna zdravila pogosto uporablja mo samo kot zadnje pribežišče v stiski, v najtežjih primerih Zato obstaja potreba po manj toksičnemu protirevmatičnemu zdravilu, ki bo omejevalo bolezen in ki se lahko rabi oralno

EP 0,361,177 odkriva spojine s formulo A

COOH kjer je:

R alkil, ciklopropil, metilamino in p-fluorofenil; je vodik ali pa Cj.₂ alkilna skupina; R₂ 3® balo in A je

-CH- ali pa dušikov atom. Odkrito je, da se te spojine lahko uporabijo pri zdravljenju revmatoidnega artritisa z intrasklepno aplikacijo.

Japonska patentna prijava št. 38774/69, št. publikacije J47-29519 (1972) odkriva med določenim številom spojin, ki se pripravijo kot vmesni reaktanti za uporabo v pripravi protibakterijskih sredstev, tudi etil-4-anilino-7-metil-1,8naftiridin-3-karboksilat. Navedeno je, da ti vmesni reaktanti učinkujejo proti bakterijam in protozoam, niso pa prikazani rezultati.

2-dietilaminometil-4 -(7'-metil-Γ,8'-naftiridin-4'ilamino)fenol in 2-dietilaminometil-4 -(1',8'-naftiridin-4-ilamino)fenol pa sta bila objavljena v Australian Journal of Chemistrv, 1984, 37, 1065 kot snovi z minimalnim protimalaričnim učinkom.

Predstavljeni izum se nanaša na spojine s formulo I

in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, v katerih je R-j. vodik, C-^.g alkilna skupina, hidroksi, karboksi C₂.₄ alkenilna skupina, C₂.₆ alkoksikarbonilna C₂_₄ alkenilna skupina, hidroksi C₄_₆ alkilna skupina, karboksi C_1-4 alkilna skupina, C₂.₆ alkoksikarbonil C₄.₄ alkilna skupina, C₄.₆ alkoksi skupina, halogenirana C₄.₆ alkilna skupina, karboksi skupina, ^c2-6 alkoksikarbonilna skupina ali pa C₄.₆ alkanoilaminska skupina;

R₂ 3θ vodik, halo, C-^g alkoksi skupina, hidroksi, C-^g alkanoiloksi skupina ali fenoksi skupina (ki jo po izbiri lahko substituiramo s C-j_.₄ alkilno skupino, halo ali pa C_1-4 alkoksi skupino);

R₃ je vodik ali pa C₃_₄ alkilna skupina;

R₄ je vodik, halo, C₂.₇ alkoksikarbonilna skupina, benziloksikarbonilna skupina (ki jo po izbiri lahko substituiramo s ^cl-4 alkilno skupino, halo ali pa ^ci-4 alkoksi skupino), Cj.g alkanoilna skupina, benzoilna skupina (ki jo po izbiri lahko substituiramo s Cj_.₄ alkilno skupino, halo ali pa C₃.₄ alkoksi skupino), karbamoil, alkilna skupina, karboksi skupina, Cj.g hidroksialkilna skupina ali pa C^.g alkiltio skupina;

R₅ je vodik ali pa C-j_.₄ alkilna skupina;

Rg je vodik, C-^g alkilna skupina ki jo lahko po izbiri substituiramo z enim ali pa tudi več od naslednjega: hidroksi, halo ali neko amino skupino formule '^NRi2^R13 ^kateri- ^sta R12 ter ^Ri3 neodvisno vodik ali C3.₄ alkilna skupina ali pa sta Rj_2 i-^{n R}i3' skupaj z dušikovim atomom s katerim sta povezana, pirolidinski obroč, morfolinski obroč ali pa piperidinski obroč), C₃.₁₂ aliciklična ogljikovodikova skupina, fenilna skupina (katero lahko poljubno substituiramo s C₃.₄ alkilno skupino, halo ali pa C-j_.₄ alkoksi skupino), C₃.₆ cikloalkil, C-j_.₄ alkilna skupina ali benzilna skupina (katero lahko po izbiri substituiramo s C₃.₄ alkilno skupino, halo ali pa C₃.₄ alkoksi skupino);

R₇ je vodik, halo, trif luorometil, trif luorometoksi, C^.g alkilna skupina, karboksi skupina ali pa Cj.g alkoksi skupina;

Rg je vodik, halo, trifluorometil, trifluorometoksi, C^.g alkilna skupina ali pa C₃_g alkoksi skupina; in

R₉ je vodik ali pa C-j_.₄ alkilna skupina.

Razumljivo je, da je skupina, ki vsebuje verigo treh ali več ogljikovih atomov lahko nerazvejena ali pa razvejena, npr. propil vključuje n-propil in izopropil, butil pa n-butil, sek butil, izobutil in terc-butil. Aliciklične skupine lahko premostimo .

Prednostno skupino spojin s formulo I predstavlja formula II

ter njene farmacevtsko sprejemljive soli kjer je:

R^ vodik, ^ci-4 alkilna skupina (npr. metil, etil, propil ali butil), hidroksi, karboksi C₂.₄ alkenilna skupina, C₂.₆ alkoksikarbonilvinilna skupina (npr. metoksikarbonilvinil, etoksikarbonilvinil ali propoksikarbonilvinil), ω-hidroksi C₄_₄ alkilna skupina (npr. hidroksimetil, 2-hidroksietil ali 3-hidroksipropil), karboksi C-]__₄ alkilna skupina (npr. karbok simetil, karboksietil ali karboksipropil), C₂.₆ alkoksikarbonil C-^.4 alkilna skupina (npr. metoksikarbonilmetil, etoksikarbonilpropil ali butoksikarbonilbutil) , C-j_.₆ alkoksi skupina (npr. metoksi, etoksi, propoksi ali butoksi) ali pa polihalogenirana C₄.₄ alkilna skupina (npr. trif luorometil ali pentafluoroetil);

R₂ je vodik, halo (npr. fluoro, bromo ali kloro) , C-^.g alkoksi skupina (npr. metoksi, etoksi, propoksi ali butoksi) ali hidroksi;

R₃ je vodik;

R₄ je vodik, halo (npr. bromo ali kloro), C₂.₅ alkoksikarbonilna skupina (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil ali butoksikarbonil), benziloksikarbonil, C₂_₆ al kanoilna skupina (npr. acetil, propionil, butiril ali izobu tiril), karbamoil, C₃_₄ alkilna skupina (npr. metil, etil, propil ali butil), karboksi ali d-hidroksi C-^.g alkilna sku pina (npr. hidroksimetil, 1-hidroksietil, 1-hidroksipropil ali 1-hidroksibutil);

R₅ je vodik ali Cj.₄ alkilna skupina (npr. metil, etil, propil ali butil);

Rg je vodik, alkilna skupina {/poljubno substituirana z eno ali več naslednjih hidroksi, halo ali amino skupin s for mulo NR₁₂ ^rx3 v kateri sta R₁₂ in R₁₃ neodvisno vodik ali Cj. alkilna skupina](npr. R₆ je metil, etil, propil, butil, hidroksietil, hidroksipropil, trifluorometil, dietilaminoetil), ^c3-12 alicihlična ogljikovodikova skupina (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil), fenil ali benzil;

R₇ je vodik, halo (npr. fluoro, bromo ali kloro), trifluorometil, C₃_₄ alkilna skupina (npr. metil, etil, propil ali bu til), karboksi skupina ali C₃.₄ alkoksi skupina (npr. metokoksi, etoksi, propoksi ali butoksi);

Rg je vodik, halo (npr. fluoro, bromo ali kloro), trifluorometil, C₃.₄ alkilna skupina (npr. metil, etil, propil ali bu til) ali C₃.₄ alkoksi skupina (npr. metoksi, etoksi, propoks ali butoksi);

Rg je vodik ali C₃.₄ alkilna skupina (npr. metil, etil, propil ali butil) .

V prednostnih spojinah s formulo II je R₃ vodik, metil, etok si, trifluorometil, hidroksi, 2-karboksivinil, 2-karboksietil ali hidroksimetil. Bolj zaželeno je, da R₄ predstavlja vodik, metil, etoksi, trifluorometil ali hidroksi. Najbolj zaželeno je, da je R₁ metil ali pa etoksi.

V prednostnih spojinah s formulo II je R₂ vodik, metoksi, etoksi, propoksi ali bromo. Bolj zaželeno je če je R₂ vodik, etoksi ali bromo. Najbolje je, da je R₂ vodik ali pa etoksi.

V prednostnih spojinah s formulo II je Rg vodik.

V prednostnih spojinah s formulo II je R₄ vodik, bromo, etoksikarbonil, 1-butiril, karboksi, karbamoil, hidroksimetil ali

1-hidroksibutil. Bolj zaželeno je, da je R₄ vodik, etoksikarbonil ali 1-butiril. Najbolje je če je R₄ vodik ali etoksikarbonil.

V prednostnih spojinah s formulo II je R₅ vodik ali metil. Boljše je če je R₅ vodik.

V prednostnih spojinah s formulo II je Rg vodik, metil, etil, 1-adamantil, fenil, 2 -(dietilamino)etil, 2-hidroksietil, 2,3dihidroksipropil, trifluorometil ali benzil. Bolj zaželeno je, da je Rg vodik, metil, fenil, 2 -(dietilamino)etil, 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil. Najbolje je, da je Rg vodik, metil ali pa 2-hidroksietil.

V prednostnih spojinah s formulo II je R₇ vodik, 2'-metil,

3'-metil, 3'-metoksi, 3'-kloro ali 3'-karboksi. Bolj je zaželeno če je R₇ vodik, 2'-metil, 3'-metil ali 3'-metoksi. Najbolj pa je zaželeno, da je R₇ vodik ali pa 3'-metil.

V prednostnih spojinah s formulo II je Rg vodik, 5'-metil,

5' -metoksi ali 5'-kloro. Bolj je zaželeno če je Rg vodik, 5'metil ali 5'-metoksi. Najbolje je, da je Rg vodik ali pa 5'metil.

V prednostnih spojinah s formulo II je R_g vodik ali metil. Bolj je zaželeno, da je R_g vodik.

Ena skupina bolj zaželenih spojin s formulo I je predstavljena s formulo II kjer je:

R^ vodik, C]__4 alkilna skupina ali pa 2-karboksivinil ;

R₂ je ^C2-4 alkoksi skupina;

R₃ je vodik;

R₄ je C₃.₄ alkoksikarbonilna skupina;

R₅ je vodik;

R₆ je Cj.₄ alkilna skupina, fenil, benzil, trifluorometil,

2-hidroksietil, 2 -(dietilamino)etil, 2,3-dihidroksipropil;

R₇ je vodik ali 2'-metil in R_g in R_g sta vodik.

Druga skupina prednostnih spojin formule I je predstavljena s formulo II kjer je:

R₄ vodik, hidroksi, etoksi ali trifluorometil;

R₂ je vodik;

R_g je vodik;

R₄ je C_g.₄ alkoksikarbonilna skupina;

R₅ je vodik;

Rg je ^ci-4 alkilna skupina (ki jo lahko poljubno substituiramo z eno ali več od naslednjega: hidroksi, halo ali amino skupina s formulo -NR₁₂ ^R13 ^{v kater}i ^{sta R}i2 ^-^{n R}i3 neodvisno vodik ali pa C-]__₄ alkilna skupina); in

R₇, Rg in R₉ je vsak vodik.

Tretjo skupino bolj zaželenih spojin s formulo I predstavlja mo s formulo II kjer je:

^R1 ^Cl-4 ^alkilna skupina;

R₂ je C₂_4 alkoksi skupina;

Rg, R₄, Rg in R₆ so vodik;

R₇ je vodik ali pa Ci_₄ alkilna skupina;

R_g je vodik ali pa 0_1-4 alkilna skupina; in

R₉je vodik.

Specifične spojine s formulo I so:

etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3 karboksilat

3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2-metil-l,8-naftiridin etil 4-(4-metoksianilino)-7-trifluorometil-1,8-naftiridin3-karboksilat etil 6 -etoksi-4 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karbo ksilat

3-butiril-6-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil -1,8-naftiri din etil 7 -etoksi-4 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat etil 6-bromo-4 -(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3 karboksilat

3- bromo-5-(4-metoksianilino)-2-metil-l,8-naftiridin etil 6 -etoksi-4 -[4 -(2 -hidroksietoksi)anilino]-7-metil-1,8naftiridin-3-karboksilat etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-2-metilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin - 3 -karboksilat

-etoksi- 5 -(4-metoksi- 2-metilanilino) - 2-metil -1,8-naftiridin

-f4 -(2-dietilaminoetoksi)anilino]-6 -etoksi-7-metil-1,8-naftiridin

4- (6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)-2,6-ksilenol

5- [4-(1-adamantiloksi)anilino]-3 -etoksi-2-metil-l,8-naftiridin

3-etoksi-5-(2-metoskianilino)-2-metil-l,8-naftiridin etil 6-etoksi-4-(4-etoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridinkarboskilat etil 6-etoksi-7-metil-4 -(4-trifluorometoksianilino)-1,8naftiridin-3-karboksilat etil 4-(4-benziloksianilino)-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin- 3 -karboksilat etil 4- [4-(2,3-dihidroksipropoksi)anilino]-6-etoksi-7-metil -1, 8-naftiridin-3-karboksilat etil 6-etoksi-4-(4-hidroksi-3-metilanilino)-7-metil-1,8naftiridin-3-karboksilat etil 4-[4(2-dietilaminoetoksi)anilinoj-6 -etoksi-7-metil1,8-naftiridin-3-karboksilat etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-3,5-dimetilanilino)-7-metil1,8-naftiridin-3-karboksilat

2,6-dikloro-4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4 -ilamino)fenol

6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-kar boksimid etil 4-(4-metoksianilino)-7-metil-6-propoksi-1,8-naftiri din-3-karboksilat etil 6-metoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiri din-3-karboksilat

6-bromo-3 - etoksi- 5 -(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin

- (6-etoksi- 3 -etoksikarbonil-7-metil-1,8-naftiridin-4 -ilami no)salicilna kislina

3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2,7-dimetil-1,8-naftiridin

3-etoksi-5-(4-metoksianilino)- 2,6-dimetil-1,8-naftiridin etil 6 -etoksi-7-metil-4 -(3,4,5-trimetoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat

-[4 -(6 - etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4 -ilamino)-fenoksiJ 11 propan-1,2 -diol

- etoksi-2-metil-5-(4-fenoksianilino)-1,8-naftiridin etil 6-etoksi-7-metil-4 -(4-fenoskianilino)-1,8-naftiridin3-karboksilat

-(6 -etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4 -ilamino)fenol etil 6 -etoksi-4-(4-metoksi-H-metilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat

-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3 -ilmetanol

-[3 -etoksi- 5 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2 -il]akrilna kislina

-[3-etoski-6 -etoksikarbonil- 5 -(4-metoksianilino)-1,8-nafti ridin-2-iljakrilna kislina

3-[3-etoksi-6-etoksikarbonil-5 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-il]propionska kislina

-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-kar boksilna kislina etil 4 -(4-metoksianilino)-7-okso-7.8-dihidro-1,8 - naftiridin-3-karboksilat

5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-ilmetanol

1-L6-etoksi-4 - (4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-il] butan-1-ol

6-hidroksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin3-karboksilna kislina ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli v obliki posameznih enantiomerov, racematov ali drugih zmesi enantiomerov.

Kadar spojina s formulo I vsebuje en sam kiralni center potem lahko obstaja v dveh enantiomeričnih oblikah. Izum, ki ga predstavljamo vključuje posamezne enantiomere in zmesi teh enantiomerov. Enantiomere lahko pridobimo po metodah, ki jih strokovnjaki poznajo. Takšne metode tipično vključujejo ločitev preko tvorbe diastereomeričnih soli ali kompleksov, ki se lahko ločijo, na primer, s kristalizacijo; rezolucijo preko tvorbe diastereoizomeričnih derivatov ali kompleksov, ki jih lahko ločimo, na primer, s kristalizacijo, s plinskotekočo ali tekočo kromatografijo; s selektivno reakcijo enega enantiomera z reakcijo z enantiomersko specifičnim reagentom, na primer encimatična esterifikacij a, oksidacija ali redukcija, ki ji sledi ločitev modificiranih in nemodificiranih enantiomerov; bodisi plinsko tekoča ali pa tekoča kromatografija v kiralnem okolju, na primer na kiralni podlagi kot je silicijev dioksid z vezanim kiralnim ligandom ali pa v pri sotnosti kiralnega topila. Upoštevalo se bo, da bo tam kjer je želeni enantiomer spreobrnjen v drugo kemično bitnost z enim od postopkov ločitve, ki so zgoraj opisani, sledil na to nadaljni zahtevani korak, da bi osvobodili želeno enantiomerično obliko. Alternativno lahko specifične enantiomere sintetiziramo z asimetrično sintezo s uporabo optično aktivnih reagentov, substratov, katalizatorjev ali topil, ali pa s pretvarjanjem enega enantiomera v drugi z asimetrično preobrazbo .

Kadar spojina s formulo I vsebuje več kot en kiralni center lahko obstaja v diastereomeričnih oblikah. Diastereomerične pare lahko ločimo po metodah, ki so strokovnjakom poznane, na primer s kromatografijo ali kristalizacijo lahko posamezne enantiomere v vsakem paru ločimo kot je zgoraj opisano. Ta izum vključuje vsak diastereoizomer spojin s formulo I ali II ter njihove zmesi.

Določene spojine s formulo I lahko obstajajo v različnih tautomeričnih oblikah, ki so v obsegu tega izuma.

Nekatere spojine s formulo I lahko obstajajo v obliki solvatov, na primer hidratov, ki so prav tako v okviru predstavljenega izuma.

Spojine s formulo I lahko tvorijo organske ali anorganske soli, na primer spojine s formulo I lahko tvorijo kisle adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami npr. klorovodikovo kislino, bromovodikovo kislino, mravljinčno kislino, vinsko kislino, citronovo kislino, žvepleno kislino, jodovodikovo kislino, jabolčno kislino, ocetno kislino, jantarno kislino, benzojsko kislino, pamojsko kislino, palmitinsko kislino, dodekanojsko kislino in s kislimi aminokislinami kot je glutaminska kislina. Nekatere spojine s formulo I lahko tvorijo bazne adicijske soli, na primer z alkalijskimi kovinami na primer z natrijevim hidroksidom, ali z aminokislinami, na primer, z lizinom ali argininom. Upoštevali bomo, da takšne soli, če so farmacevtsko sprejemljive, lahko uporabimo pri zdravljenju namesto ustreznih spojin s formulo I. Takšne soli pripravimo z reakcijo med spojino s formulo I in ustrezno kislino ali bazo na običajen način. Takšne soli prav tako lahko obstojajo v obliki solvatov (na primer hidratov).

Določene spojine formule I lahko obstojajo v več kot eni kristalni obliki; ta izum vključuje vsako kristalno obliko in njihove zmesi.

Predstavljeni izum prav tako zagotavlja farmacevtske sestavke, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo I skupaj z farmacevtsko sprejemljivim razredčilcem ali nosilcem. Takšne farmacevtske oblike lahko uporabimo pri zdravljenju revmatičnih bolezni, na primer revmatoidnega artritisa ali osteoartritisa.

Kot bo v bodoče uporabljan, izraz aktivna spojina označu14 je 1,8-naftiridin s formulo I. V terapevtski rabi aktivno spojino lahko uporabljamo oralno, rektalno, parenteralno, površinsko, okularno, auralno, nazalno, intravaginalno ali v ustni votlini, da dosežemo lokalni in/ali sistemski učinek. Tako lahko terapevtski sestavki tega izuma povzamejo obliko katerega koli poznanih farmacevtskih pripravkov namenjenih za takšne metode dajanja zdravila. Sestavke lahko pripravimo na način poznan strokovnjakom, ki bo omogočil nadzorovano sproščanje, na primer hitro sproščanje ali pa postopno, nepretrgano sproščanje spojin tega izuma.

Farmacevtsko sprejemljivi nosilci primerni za rabo v takšnih sestavkih so v lekarnarski stroki dobro znani. Sestavki izuma lahko vsebujejo 0,1-90% mase aktivne spojine. Sestavke izuma navadno pripravljamo v obliki doziranja po enotah. Zaželena enota doziranja aktivne sestavine znaša 1-500 mg. Ekscipienti, ki jih uporabljamo v pripravi teh sestavkov so tisti že znani v farmacevtski stroki.

Sestavki za oralno uporabo so prednostni sestavki izuma in za tako dajanje obstajajo znane farmacevtske oblike, na primer tablete, kapsule, granule, sirupi in vodne ali oljne suspenzij e.

Tablete lahko pripravimo iz zmesi aktivne spojine s polnilci takimi kot laktoza ali kalcijev fosfat, s sredstvi za dezintegracijo, na primer kuruznim škrobom, z lubrikatorji, na primer magnezijevim stearatom, z vezalci, na primer mikrokristalinično celulozo ali polivinil pirolidonom in z drugimi sestavinami po izbiri, znanimi v stroki, ki omogočajo oblikovanje zmesi v tablete po znanih metodah. Tablete lahko, Če želimo, prevlečemo z uporabo znanih metod in ekscipientov, ki lahko vključijo enterično prevleko z uporabo na primer ftalata hidroksipropilmetilceluloze. Tablete lahko oblikujemo na način znan strokovnjakom, tako da omogočajo nepretrgano sproščanje spojin tega izuma. Takšne tablete lahko, če želimo, preskrbimo z eneterično prevleko po znanih metodah, na primer s uporabo acetat ftalata celuloze.

Podobno lahko po znanih metodah peipravimo kapsule, na primer trde ali mehke želatinske kapsule, ki vsebujejo aktivno spojino z ali brez dodatnih ekscipientov ter jim, če želimo, priskrbimo enterično prevleko na znan način. Tablete in kapsule lahko vsaka ustrezno vsebuje 0,1 do 1000 mg (na primer 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg ali 800 mg) aktivne spojine. Drugi sestavki za oralno uporabo vključujejo na primer vodne suspenzije, ki vsebujejo aktivno spojino v vodnem mediju ob prisotnosti nestrupenega sredstva za suspendiranje takega kot natrijeva karboksimetilceluloza, ter oljne suspenzije, ki vsebujejo spojino tega izuma v ustreznem rastlinskem olju, na primer sončničnem olju.

Aktivno spojino lahko oblikujemo v granule z ali pa brez dodatnih ekscipientov. Granule lahko bolnik zaužije naravnost ali pa jih lahko dodamo ustreznemu tekočemu nosilcu (na primer vodi) preden jih pogoltnemo. Granule lahko vsebujejo dezintegratorj e (na primer farmacevtsko sprejemljiv šumeči par pripravljen iz neke kisline in karbonatne ali bikarbonatne soli) kar olajšuje razpršitev v tekočem mediju.

Sestavki za zunanjo rabo so prav tako prednostni sestavki izuma. Farmacevtsko aktivno spojino lahko dispergiramo skozi farmacevtsko sprejemljivo kremo, mazilo ali želatino. Primerno kremo lahko pripravimo tako, da aktivno spojino vstavimo v površinski nosilec takšen kot je vazelin in/ali tekoči parafin, razpršen v vodnem mediju z uporabo surfaktantov. Mazilo lahko pripravimo tako, da aktivno spojino zmešamo s površinskim nosilcem kot je olje, vazelin in /ali vosek, na primer parafinski ali čebelji vosek. Želatino lahko pripravimo tako, da aktivno spojino zmešamo s površinskim nosilcem, ki vsebuje sredstvo za želatiniranje, na primer naalkaleni Carbomer BP, v prisotnosti vode. Sestavki za zunanjo uporabo prav tako lahko obsegajo matriko v katero dispergiramo farmacevtsko aktivne spojine tega izuma tako, da so spojine v kontaktu s kožo, da bi se tako spojine dajale transdermalno. Primeren transdermalni sestavek lahko pripravimo z mešanjem farmacevtsko aktivne spojine s površinskim nosilcem kot je opisan zgoraj, skupaj z možnim transdermalnim pospeševalcem kot sta dimetil sulfoksid ali propilen glikol.

Sestavki izuma primerni za rektalno dajanje so že znane farmacevtske oblike za takšno dajanje, na primer svečke s trdno mastjo, sintetičnimi gliceridi ali polietilen glikolnimi bazami .

Sestavki izuma primerni za parenteralno dajanje so znane farmacevtske oblike za tako dajanje, na primer sterilne suspenzije ali sterilne raztopine v primernem topilu.

Sestavki izuma primerni za vdihavanje skozi usta in/ali nos so znane farmacevtske oblike za tak način dajanja, na primer aerosoli, meglaste raztopine ali praski. Lahko uporabimo meterske sisteme doz, ki so znani strokovnjakom.

Sestavki primerni za rabo v ustni votlini vključujejo počasi se topeče tablete, pastile, žvečilni gumi, želatine, praške, tekočine za izpiranje ali splakovanje.

Spojine tega izuma lahko prav tako dajemo z nepretrgano infuzijo bodisi iz zunanjega vira, na primer z intravenozno infuzijo, ali pa iz vira, ki je nameščen znotraj telesa. Notrajni viri vključujejo vsajene rezervoarje, ki vsebujejo spojino, ki naj bo vlita, ki se neprekinjeno sprošča na primer z osmozo in implantante, ki so lahko a) tekoči taki kot je oljna suspenzija ali suspenzija spojine, ki naj bo vlita na primer v obliki v vodi zelo malo topnega derivata takega kot je sol dodekanoata ali b) trdni v obliki vsajene podlage na primer sintetične smole voskaste snovi za spojino, ki naj bo vlita. Podlaga je lahko eno samo telo, ki vsebuje vso spojino ali pa serija večih teles, ki vsako vsebuje del spojine, ki bo oddana v organizem.

V nekih oblikah je lahko koristno, da spojine tega izuma uporabimo v obliki zelo malih delcev, na primer takih, ki jih dobimo z mletjem v mlinu na vodo.

V sestavkih tega izuma je aktivna spojina lahko, če je želeno, združena z drugimi kompatibilnimi farmakološko aktivnimi sestavinami, na primer s nesteroidnim sredstvom proti vnetjem npr. ibuprofenom, S(+)-ibuprufenom, flurbiprofenom ali S(+)flurbiprofenom, z nekim analgetičnim ali pa antipiretičnim sredstvom.

Spojine s formulo I so indicirane za uporabo kot protirevmatična sredstva zaradi njihove aktivnosti, ki so jo pokazali s poskusi na standardnih laboratorijskih živalih. Taki poskusi vključujejo na primer oralno dajanje spojin s formulo I mišim z eksperimentalno z antigenom povzročenim artritisom. Spojine s formulo I so primerne za uporabo pri zdravljenju revmatičnih bolezni na primer revmatoidnega artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, kristalnih artropatij (npr. protina), reaktivnega artritisa, ankiloznega spondilitisa ali psoriatične artropatij e.

Spojine s formulo I so lahko ustrezne tudi za zdravljenje bolezni ustne votline na primer periodontitisa, gingivitisa in resorpcije alveolov v kosti.

V nadaljnih vidikih torej ta izum vključuje tudi metodo zdravljenja revmatičnih bolezni, posebno revmatoidnega artritisa in osteoartritisa, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovitih količin spojine s formulo I sesalcu, ki jo potrebuje. Spojine s formulo I lahko dajemo tudi na profilaktičen način sesalcem, zlasti ljudem, za katere smo ugotovili, da so občutljivi na artritične bolezni. Medtem ko bo točna količina aktivne spojine, ki jo bomo dajali, odvisna od določenega števila činiteljev, na primer starosti pacienta, resnosti stanja in prejšnjega poteka bolezni in je vedno rezultat temeljitega preudarka zdravnika, ki zdravilo daje, je primerna doza za oralno dajanje sesalcem, vključno človeku, nava18 dno v obsegu 0,01-80 mg/kg na dan, bolj običajno 0,2-40 mg/kg na dan, dana kot enkratna ali pa deljene doze. Za parenteralno dajanje je primerna doza navadno v obsegu 0,001-80 mg/kg na dan, bolj običajno 0,2-40 mg/kg na dan, dana v eni ali pa deljenih dozah ali z neprekinjeno infuzijo. Primeren pripravek za zunajno uporabo na splošno vsebuje aktivno sestavino v obsegu 0,01-20% na maso, bolj običajno 0,05-5% na maso. Zaželena je oralna uporaba.

Farmacevtske sestavke, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo I, lahko uporabimo pri zdravljenju revmatičnih bolezni takih kot revmatični artritis in osteoartritis. Pri takem zdravljenju je količina spojine s formulo I, ki jo dajemo na dan, v obsegu 0,1 do 6000 mg.

V še drugem vidiku pa ta izum omogoča uporabo spojine s formulo I pri izdelavi zdravila za rabo pri zdravljenju revmatične bolezni take kot revmatoidni artritis in osteoartritis.

Sedaj bomo opisali postopke za pripravo spojin s formulo I.

Ti postopki tvorijo nadaljni vidik tega izuma.

Spojine s formulo I kjer je Rj_ karboksi C₂.₄ alkilna skupina lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo I kjer je Rj, karboksi C₂.₄ alkenilna skupina, na primer s sredstvom za redukcijo, npr. vodikom v prisotnosti katalizatorja npr. paladij a.

Spojine s formulo I kjer pomeni hidroksi lahko pripravimo s hidrolizo spojine s formulo I kjer je Rj C₁.₆ alkoksi skupina, na primer s uporabo baze npr. natrijevega hidroksida.

Spojine s formulo I kjer je R₄ oi.-hidroksi Cj.₆ alkilna skupina lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo I kjer je R₄ C₂.7 alkoksikarbonilna skupina ali Cj.₆ alkanoilna skupina, z metodami znanimi strokovnjaku, na primer s uporabo litijevega aluminijevega hidrida ali litijevega trietilboro19 hidrida.

Spojine s formulo I kjer je R₂ hidroksi lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo I kjer je R₂ Cj.g alkoksi skupina s sredstvom za dealkiliranje na primer aluminijevim kloridom.

Spojine s formulo I v kateri je R₄ karboksi lahko pripravimo s hidrolizo spojin s formulo I v katerih je R₄ C₂.₆ alkoksikarbonilna skupina z metodami'znanimi strokovnjakom, na primer s uporabo neke kisline npr. klorovodikove kisline ali ba ze npr. natrijevega hidroksida.

Spojine s formulo I kjer je Rj G)-hidroksi C^.g alkil lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo I v kateri je R^ ^c2-6 alkoksikarbonilna skupina ali C₂_₆ alkoksikarbonil Cj.₄ alkilna skupina z metodami znanimi strokovnjakom na primer s uporabo litijevega aluminijevega hidrida ali litijevega trietilborohidrida.

Spojine s formulo I v katerih je Rj karboksivinilna skupina lahko pripravimo z reakcijo spojin s formulo I kjer je R^ metil z glioksilno kislino na primer s segrevanjem skupaj, poljubno v prisotnosti katalizatorja npr. trifluoroocetno kisline.

Spojine s formulo I kjer je Rg skupina različna od vodika lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo I kjer je Rg vodik s spojino s formulo RgL (XVI) v kateri je L odhajajoča skupina na primer halo, na primer s segrevanjem, poljubno v prisotnosti inertnih reaktantov npr. H/M'dimetilformamida pri temperaturi v območju 0-150°C, prednostno v območju 30120°C, pri atmosferskem pritisku, po možnosti v prisotnosti baze na primer natrijevega hidrida.

Spojine s formulo I lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo III

v kateri je R₁₅ odhajajoča skupina, vključno halo, npr. bromo ali kloro; merkapto ali metiltio s spojino s formulo IV

IV ali njeno soljo, s segrevanjem, poljubno v prisotnosti inertne organske tekočine od katerih ima prednost topilo za reaktante, npr. alkohol ali eter, pri temperaturi v območju 0150°C, pri atmosferskem pritisku, poljubno v prisotnosti neke kisline, na primer klorovodikove kisline, ali baze, na primer natrijevega karbonata ali natrijevega bikarbonata.

Spojine s formulo I kjer je ^ci-6 ^alk°k^si skupina lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XVII

v kateri je R₂q odhajajoča skupina, na primer halo, s Cj_.₆ alkoksidcm alkalijskega metala, s segrevanjem, poljubno v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je po možnosti topilo za reaktante, na primer alkohol, pri tremperaturi v ob21 močju 50-250°C prednostno v zataljeni posodi pod pritiskom.

Spojine s formulo I kjer je Rg hidroksi lahko pripravimo s zamenjavo R₂₀ iz spojine s formulo XVII, kjer je R_2Q odhajajoča skupina, na primer halo, s hidroksi skupino, na pri mer z reakcijo s hidroksidom alkalijske kovine v prisotnosti inertne organske tekočine ali s hidrolizo s uporabo kiseline ali baze v vodi, pri temperaturi v obsegu 0-200°Č.

Spojine s formulo III v katerih je Rgg halo lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo V

s sredstvom za halogeniranje na primer fosforjevim oksikloridom ali fosforjevim oksibromidom pri temperaturi v območju 0-150°C, prednostno 20 -100°C, poljubno v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je po možnosti topilo za reaktante. Spojine s formulo III v katerih je R₁₅ merkapto ali metiltio lahko pripravimo iz spojin s formulo V po metodah znanih strokovnj akom.

Spojine s formulo V v katerih je vodik lahko pripravimo s termalno dekarboksilacij o spojin s formulo VI

na primer s segrevanjem pri temperaturi v območju 100-350°C v primerni organski tekočini npr. difenil etru, kinolinu ali tekočem parafinskem olju.

Spojine s formulo V v katerih je R₄ substituenta drugačna od vodika lahko pripravimo s segrevanjem spojin s formulo VIŽ

kjer je R^ substituenta drugačna od vodika, v prisotnosti primernega topila, na primer difenil etra ali tekočega parafinskega olja pri temperaturi v obsegu 150 do 350°C.

Spojine s formulo V v katerih je R₄ vodik lahko pripravimo s segrevanjem spojin s formulo V v katerih je R₄ COOR_lg in R₁₆ je vodik ali C-l.₄ alkilna skupina, v vodni raztopini natrijevega hidroksida v zataljeni posodi ali s tremalno dekarbok silacijo spojin s formulo V v katerih je R_lg vodik, poljubno v prisotnosti organske tekočine, na primer kinolina ali tečega parafinskega olja.

Spojine s formulo VI lahko pripravimo z oksidacijo spojin s formulo V kjer je Rj C-^.g alkilna skupina, na primer s selenijevim dioksidom, ali z oksidacijo spojin s formulo V kjer je R^ karboksivinilna skupina, na primer s kalijevim permanganatom.

Spojine s formulo VII lahko pripravimo s segrevanjem spojin s formulo VIII

v katerih je R₁₇ alkilna skupina, v prisotnosti primernega topila, na primer difenil etra ali tekočega parafinskega olja pri temperaturi v območju 150 do 350°C, ali z reakcijo spojin s formulo VIII s fosforjevim oksikloridom v prisotnosti polifosforjeve kisline.

Spojine s formulo VII, kjer je R-j_ substituenta kot smo jo definirali zgoraj, drugačna od vodika, lahko segrevamo v pri sotnosti organske tekočine, na primer difenil etra ali tekočega parafinskega olja, pri temperaturi v obsegu od 150 do 350°C, da dobimo spojine s formulo V.

Spojine s formulo VIII kjer je R₅ vodik, lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo IX

s spojino s formulo X z *

R₁₈OCH=C_s X coor₁₇ v kateri sta R₁₇ ali R_lg neodvisno C^.4 alkilna skupina, ali s spojino s formulo XI _R

II ,4 r₅-c-ch _% coor₁₇ ali njeno soljo, npr. natrijevo soljo, v kateri je R_1? C-j_.₄ alkilna skupina, v prisotnosti primernega topila, na primer etanola, pri temperaturi v obsegu 50 do 200°C.

Spojine s formulo VIII kjer je R₅ vodik, lahko tudi pripravimo z reakcijo spojine formule IX s tri alkil)ortoformiatom in spojino s formulo R^^CC^R^, na primer s segrevanjem, poljubno v prisotnosti topila, na primer anhidrida ocetne kisline in/ali katalizatorja, ki je Lewisova baza, na primer cinkovega klorida.

Spojine s formulami IX, X in XI lahko pripravimo po metodah znanih s tr okovnj akom.

Spojine s formulo XII

lahko reduciramo na primer s segrevanjem v prisotnosti reduciranega železovega praška in razredčene kisline, da pripravimo spojine s formulo IV, v katerih je R₉ vodik.

Spojine s formulo XII v katerih je Rg poljubno substituirana C-^.g alkilna skupina ali poljubno substituirana fenilna skupina in se ORg nahaja na orto ali para položaju v odnosu na nitro skupino, lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XIII

R

X III v kateri je R₁₉ halo in se nahaja v orto oziroma para položaju v odnosu na nitro skupino, s soljo s formulo XIV

MORg X IV v kateri je Rg poljubno substituirana C-^.g alkilna skupina ali fenilna skupina, ki jo lahko poljubno substituiramo, M pa je alkalna kovina, na primer natrij ali kalij, na primer s segrevanjem, poljubno v prisotnosti organske tekočine, prednost imajo topila za reaktante, na primer RgOH.

Spojine s formulo XII v katerih je Rg poljubno substituirana alkilna skupina, lahko pripravimo z alkiliranjem spojine s formulo XV

po metodah znanih strokovnjakom, na primer z reakcijo s spojino s formulo RgL (XVI) kjer je L odhajajoča skupina, na primer halo.

Spojine s formulami XII, XIV, XV in XVI lahko pripravimo po metodah, ki so znane strokovnjakom.

Spoj ine s s formulo	formulo XVII XVIII	lahko	pripravimo z reakcijo spojine
		R21
	R2		S
			X V III
	R2 0 N	N	R5

v kateri je halo, na primer kloro ali bromo, s spojino s formulo IV, v pogojih analognih tistim, ki smo jih opisali za pripravo spojin s formulo I iz spojine s formulo III in spojine s formulo IV.

Spojine s formulo XVIII lahko'pripravimo s postopki analognimi tistim, ki smo jih opisali za pripravo spojin s formulo III.

Za nekatere vmesne spojine formul vključno III-Χ verjamemo, da so nove spojine, vse nove spojine tu notri tvorijo nadaljni vidik izuma.

Terapevtsko aktivnost spojin tega izuma smo dokazali s poskusi, ki vključujejo oralno dajanje spojin mišim z eksperimentalno z antigenom povzročenim artritisom. Spojine kažejo aktivnost v sledečem poskusu:

Uporabili smo samice BALB/c miši stare 8 tednov: vsaka kontrolna skupina je vsebovala bodisi 35 ali 80 miši in vsaka poskusna skupina je vsebovala bodisi 13 oziroma 20 miši. Miši smo senzibilizirali s podkožno injekcijo v bok z emulzijo (0,1 ml), ki je vsebovala metilirani goveji serum albumin (m-BSA) (0,1 mg) v sterilni vodni raztopini natrijevega klorida (0,05 ml; =,15 M) in Popolni adjuvant (0,05 ml), ki je vseboval, v celoti, Mycobacterium (0,075 mg). Istočasno smo v vsako miš intraperitonealno injicirali vodno suspenzijo Bordetella Pertussis (0,05 ml; 2 χ 10⁹ organizmov). Identične injekcije smo dali po 7 dneh. Po nadaljnih 14 dnevih smo vsaki miši v levi kolenski sklep injicirali raztopino m-BSA (0,1 mg) v vodni raztopini natrijevega klorida (0,01 ml; 0,15 M) (intra - sklepno izzivanje). Ta postopek je sprožil kronični eriozivni artritis omejen na izzvani sklep.

Poskusne spojine smo suspendirali v nosilcu za vodno raztopino karboksimetil celuloze (0,25% m/v), ki je vsebovala TWEEN^80 (1,5% m/v) v različnem doziranju in vsaki poskusni miši smo dali 0,1 ml z gastrično intubacijo. Kontrolne miši

2Ί so dobile nosilca brez poskusne spojine. Dajanje smo opravili dnevno v teku 28 dni začenši 14 dni po intra-sklepni nadražitvi. Po 42 dneh smo poskus končali in živali pokončali z rastočo koncentracijo ogljikovega dioksida in odstranili artritično zadnjo nogo.

Bedrnico in golenico smo po sredini podolgoma prerezali ter s kolenskega sklepa posneli kožo in muskulaturo. Artritične sklepe smo spravili v luknjičaste plastične posode ter jih fiksirali v 10% formolni slanici v teku najmanj 48 ur. Zatem smo jih dekalcificirali v 5% mravljinčni kislini 72 ur ob neprekinjenem mešanju (mravljinčno kislino smo zamenjali po prvih 24 urah), sprali z vodo, dehidratirali z alkoholom in vti snili v parafinski vosek. Naredili smo preseke sklepov v sagitalni ploskvi na 5 m in jih obarvali z Van Giesonovo barvo. Pripravili smo preseke vsakega sklepa na dveh ravneh.

Stopnjo težine artritisa smo ocenili s preiskavo pripravljenih presekov. Sinovitis in tvorbo panusa je ocenjeval izkušen operater po skali 0-5 glede na stopnjo hipertrofije in hiperplazije sinovialnih mejnih celic, infiltracije sinovija s strani limfocitov, plazma celic, monocitov/makrofagov, fibroblastov in polimorfonuklearnih (PMN) leukocitov ter stopnjo tvorbe panusa. Izkušen operater je po skali 0-5 ocenil tudi erozije hrustanca in kosti ter brazgotino, ki odraža velikost površine sklepa zajete z erozijo kot tudi globino erozij. Uči ke zdravila smo izrazili s uporabo kombiniranih podatkov kot odstotno spremembo v srednjih vrednostih površin za sinovitis in erozije v primerjavi s tistimi iz kontrolne skupine. Podatke smo potem analizirali s uporabo Mann-Whitneyevega Utesta.

Za tiste spojine, ki so povzročile statistično pomembno ustavitev erozij ali sinovitisa pri doziranju 100 mg/kg ali niže smo smatrali, da so aktivne. Rezultate, ki smo jih dobili podajamo v primerih.

Kot alternativo histološkim ocenitvam lahko, da bi ocenili ob seg erozij trdnega tkiva, uporabimo analizo maceriranih vzorcev epifiz golenice s sistemom analize slike. Aktivne spojine so tiste, ki pomembno zmanjšajo te erozije.

Izum ilustriramo z naslednjimi primeri, ki ga ne omejujejo, v katerih dele in odstotke podajamo v masi, sestave mešanih to pil pa v volumnu. Nove spojine smo karakterizirali z elementarno analizo in eno ali večimi od naslednjih spektroskopičnih tehnik: nuklearno magnetno resonanco, inra-rdečo in masno spektroskopijo.

V primerih uportabljamo sledeče kratice: IMS = industrijski metilirani špirit in DMF = N,N-dimetilformamid.

Če ni drugače navedeno, so bile izhodiščne snovi, ki smo jih uporabili v primerih, komercialno dostopne in se lahko nabavijo s sklicevanjem na Imenik finih kemikalij.

PRIPRAVA IZHODIŠČNIH IN VMESNIH SNOVI

Primer Al

a) Kovinski natrij (46,2 g) smo raztopili v absolutnem etanolu (1 1) ob mešanju pod dušikom. Dodali smo 3-hidroksi2-metilpiridin (200 g pripravljenih kot je opisano v C.A. 48, P4597h). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut in nato dodali raztopino bromoetana (150 ml) v absolutnem etanolu (100 ml). Zmes smo pustili vreti ob refluksu 5 ur in jo po tem ohladili in filtrirali. Filtrat smo izhlapeli in ostanek podelili med diklorometanom in vodo. Organski sloj smo ekstrahirali z diklorometanom. Kombinirane organske ekstrakte smo sušili in izhlapeli. Ostanek smo destilirali, da smo do29 bili 3-etoksi-2-metilpiridin s vreliščem 80-84°C (2666 Pa).

b) 3-etoksi-2-metilpiridin (132,5 g) smo po kapljicah dodali koncentrirani žveplovi kislini (530 ml) ob mešanju in hlajenju, da bi zmes obdržali pod 10°C. Po kapljicah smo dodali zmes koncentrirane dušikove kisline (81 ml) in koncentrirane žveplove kisline (97 ml) v času 4 ur, vzdržujoč temperaturo pod 5°C. Pustili smo, da se reakcijska zmes počasi segreje do sobne temperature in jo nato v porcijah dodali v led/voda (2,5 1). Trdno substanco smo zbrali s filtriranjem, sprali z vodo in sušili pod vakuumom pri 50°C, da smo dobili 3-etoksi-2-metil - 6-nitropiridin s tališčem 82-84°C.

c) Zgornji nitropiridin (176 g), IMS (1,6 1), reduciran železov prašek (179 g) in vodo smo segrevali ob vrenju pod refluksom. Segrevanje smo prekinili ko smo pazljivo po kapljicah dodali koncentrirano klorovodikovo kislino (67 ml) v teku 20 minut. Zmes smo segrevali ob vrenju pod refluksom 1,75 uro, nato ohladili in filtrirali skozi pomagalo za filtriranje. Filtrat smo odparili pri znižanem pritisku. Ostanku smo dodali vodo in zmes naalkalili s 5M natrijevim hidroksidom. Z ekstrakcijo (diklorometan) smo dobili 5-etoksi6-metilpiridin-2-amin s tališčem 93 -96°C.

d) Zmes amina iz c) zgoraj (138 g) in dietil etoksimetilenmalonata (196 g) v IMS (190 ml) smo segrevali ob vrenju pod refluksom 3 ure. Zmes smo ohladili in filtrirali, da smo dobili dietil 2 -(5-etoksi-6-metilpirid-2-ilaminometilen)malonat s tališčem 132-138°C.

e) Malonat iz d) zgoraj (118,3 g) smo ob mešanju v teku 10 minut dodali difenil etru, ki je vrel, medtem ko smo etanol, ki se je tvoril, odstranjevali z navzdoljno destilacijo. Zmes smo segrevali ob vrenju pod refluksom 1,5 ure nato ohladili in razredčili s petroletrom s vreliščem 60-80°C (1,5 1). Trdno snov smo zbrali s filtriranjem in sprali s petroletrom s vreliščem 60-80°C, da smo dobili etil 6-etok30 si-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem 255-258°C.

f) Zmes etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiri din-3-karboksilata (7,5 g), kroglic natrijevega hidroksida (1,2 g) in vode (20 ml) smo segrevali pri 180°C ob mešanju v zataljeni reakcijski posodi 16 ur. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo, filtrirali in ostanek sprali z vodo, da smo dobili, po sušenju, 6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ol s tališčem 278-282°C (z razkrajanjem).

Primer A2

a) Zmes 2-kloro-6-trifluorometilpiridina (20,0 g), bakrovega (I) klorida (0,2 g) in amoniaka (specifična masa 0,88, 75 ml) smo segrevali pri 170°C v cevi za pritisk ur. Po ohladitvi na sobno temperaturo smo zmes ekstrahirali z diklorometanom (300 ml). Organski ekstrakt smo sušili in izhlapeli, da smo dobili 6-trifluorometilpiridin-2 amin s tališčem 74-79°C:

b) Zmes 6-trifluorometilpiridin-2 - amina (17,2 g) in dietil etoksimetilenmalonata (22,9 g) smo segrevali pri 95°C, pod vakuumom, 8 ur. Zmes smo ohladili in razredčili s petroletrom s vreliščem 60-80°C (50 ml). Zmes smo filtrirali in ostanek rekristalizirali iz IMS, da smo dobili dietil 2(6-trifluorometil-2-piridilaminometilen)malonat, s tališčem 125-128°C.

c) Zgornji malonat (22,55 g) smo po kapljicah ob mešanju dodali vrelemu difenil etru (250 ml) pod refluksom. Zmes smo segrevali ob vrenju 2 uri, nato ohladili in razredčili s petroletrom s vreliščem 60-80°C. Trdno snov smo zbrali s filtriranjem, da smo dobili etil 4-hidroksi-7-trifluorometil -1, 8 - naf tir idin - 3 - karboksilat s tališčem >250°C.

Primer A3

a) Zmes etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil -1,8-naftiridin-3-karboksilata (2,8 g), glioksilne kisline v obliki monohidrata (1,15 g), ocetne kisline (20 ml) in trifluoroocetne kisline (10 ml) smo segrevali pri 90-95°C 2 uri, ob mešanju. Zmes smo izhlapeli pri zmanjšanem pritisku. Ostanek smo zdrobili s toplim etanolom in filtrirali, da smo dobili

-(3 -etoksi-6 -etoksikarbonil- 5-hidroksi-1,8-naftiridin-2 li)akrilno kislino s tališčem >280°C.

b) Raztopino akrilne kisline iz točke a) (10 g) v t-butanolu (2,2 1) smo pripravili z vrenjem zmesi pri refluksu ob mešanju. Segrevanje smo prekinili in hitro po kapljicah dodali raztopino kalijevega karbonata (8,9 g) v vodi (250ml) Dodali smo raztopino natrijevega perjodata (62 g) v vodi (600 ml), ki smo jo predhodno segreli pri 60°C, v porcijah v času 2 ur. Po kapljicah smo dodali raztopino kalijevega permanganata (0,72 g) v vodi (500 ml) do pojave škrlatne barve. Nastalo zmes smo pri sobni temperaturi mešali 7 ur in še dodali permanganata kot je bilo potrebno, da ostane škrlatna barva. Zmes smo vreli ob refluksu in dodali ostanek raztopine permanganata. Nato smo zmes mešali 16 ur pri sobni temperaturi. Dodali smo trden natrijev metabisulfit do izginitve barve. Pod znižanim pritiskom smo odstranili t-butanol. Ostanek smo razredčili z vodo (500 ml) in nakislili s koncentrirano klorovodikovo kislino. Ob ekstrakciji te zmesi z diklorometanom se je oborila trdna snov, ki smo jo zbrali s filtriranjem. To trdno snov smo dodali razredčeni raztopini natrijevega bikarbonata in netopne nečistote odstranili s filtriranjem. Filtrat smo nakislili in ob stresanju z diklorometanom se je oborila trdna snov.

To trdno snov smo zbrali s filtriranjem, da smo dobili 3 -etoksi-6 -etoksikarbonil- 5-hidroksi-1,8-naftiridin-2 karboksilno kislino s tališčem 270 - 272°C.

c) Kislino iz točke b) (1,0 g) smo v porcijah dodali vrelem difenil etru (100 ml) ob mešanju pri refluksu. Zmes smo pustili, da vre 10 minut po dodajanju in jo nato ohladili na sobno temperaturo. Dodali smo petroleter s vreliščem 60-80°C in trdno snov zbrali s filtriranjem, da smo dobili etil 6-etoksi-4-hidroksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat dihidrat s tališčem 262-264°C.

Primer A4

a) Zmes etil butirilacetata (105,1 g), anhidrida ocetne kisline (126 ml) in trietilortoformiata (117 ml) smo mešali in pustili vreti ob refluksu 1,5 ure. Snovi, ki so vrele pri nizih temperaturah smo odstranili z destilacijo pri znižanem pritisku in ostanek destilirali pod visokim vekuumom, da smo dobili etil 2 -(etoksimetilen)-3-oksoheksanoat s vreliščem 109-120°C (53,32 Pa).

b) Etil 2 -(etoksimetilen)-3-oksoheksanoat (22,4 g) smo dodali suspenziji 5-etoksi-6-metilpiridin-2-amina (14,9 g) v IMS (50 ml). Ko se je začetni eksoterm polegel smo dodali IMS (100 ml) in zmes segrevali ob vrenju in refluksu dokler nismo dobili raztopine. To raztopino smo ohladili in filtrirali, da smo dobili etil 2 -(5-etoksi-6-metilpirid-2-ilaminometilen)- 3-oksoheksanoat s tališčem 117-12O°C.

c) Produkt iz b) (28 g) smo v porcijah ob mešanju dodajali več kot 3 minute difenil etru (500 ml) pri 250°C. Zmes smo kuhali ob refluksu 2 uri, ohladili, razredčili s petrolterom s vreliščem 40-60°C (400 ml) in filtrirali, da smo dobili 1 -(6 -etoksi- 4 -hidroksi-7 - metil -1,8-naftiridin-3 - il) 1-butanon s tališčem 240-241°C.

Primer A5

a) Zmes 6-etoksipiridin-2 - amina (8,0 g) in dietil etok33 simetilenmalonata (12,5 g) smo segrevali pri 95°C pod vakuumom 3 ure in potem segrevali pri 95°C pri atmosferskem pritisku 18 ur. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo, razredčili s petroletrom s vreliščem 40-60°C in filtrirali, da smo dobili dietil (6-etoksi-2-piridilamino)metilenmalonat s tališčem 58-60°C.

b) Malonat iz a) (15,3 g) smo razredčili v difenil etru (50 ml) in po kapljicah dodali vrelemu difenil etru (75 ml). Zmes smo kuhali ob refluksu 45, minut, nato ohladili in razredčili s petroletrom s vreliščem 60-80°C. Zmes smo filtrirali, da smo dobili etil 7-etoksi-4-hidroksi-l,8-naftiridin3-karboksilat s tališčem 175-179°C.

Primer A6

Etil 6-bromo-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat smo pripravili iz 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (pripravljenega z bromiranjem 6-amino-2-metilpiridina) kot je opisano v UK 1,000,982.

Primer A7

Zmes etil 6-bromo-4-hidroksi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karboksilata (6,7 g), tablet natrijevega hidroksida (1,7 g) in vode (50 ml) smo segrevali v cevi pod pritiskom 18 ur. Zmes smo ohladili in filtrirali, da smo dobili 6-bromo-7-metil 1,8-naftiridin-4-ol s tališčem >250°C.

Primer A8

Ta primer smo izpeljali na podoben način kot v primeru Al.

a) 3-hidroksi-2-metilpiridin (50 g) smo dodali raztopini natrija (11,6 g) v propan-l-olu (250 ml) in zmes obdelali z 1-bromopropanom (51 ml) v propan-l-olu (50 ml), da smo dobili 2-metil-3-propoksipiridin s vreliščem 96-104°C (3999 Pa).

b) Propoksipiridin (30,0 g) smo raztopili v koncentrirani žvepleni kislini (100 ml) in obdelali s zmesjo koncentrirane dušikove kisline (17 ml) in koncentrirane žveplene kisline (20 ml) pri 0-5°C, da smo dobili 2-metil - 6 - nitro-3 propoksipiridin s tališčem 54-56°C.

c) Nitropiridin (36,1 g), reduciran železov prašek (42,0 g), IMS (670 ml) in vodo (140 ml) smo kuhali in mešali pod refluksom medtem ko smo po kapljicah dodajali klorovodikovo kislino (15,3 ml), da smo dobili 6-metil - 5-propoksipiridin-2-amin v obliki olja.

d) Produkt iz c) (17,9 g), dietil etoksimetilenmalonat (22 ml) in IMS (50 ml) smo kuhali ob refluksu 2 uri, da smo dobili dietil 2 -(6-metil-5-propoksi-2-piridilaminometilen)malonat s tališčem 116-118°C.

e) Produkt iz d) (5 g) smo dodali difenil etru (100 ml) pri 250°C ob mešanju in zmes kuhali 1 uro ob refluksu, da smo dobili etil 4-hidroksi-7-metil-6-propoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem 231-5°C (z razkrajanjem).

Primer A9

Ta primer smo izpeljali na podoben način kot v primeru Al.

a) Zmes natrijevega metoksida (pripravljenega iz kovinskega natrija) (10,2 g) in metanola (175 ml), 3-hidroksi-2 metilpiridina (43,0 g), feniltrimetilamonijevega klorida (81,9 g) in DMF (400 ml) smo kuhali ob refluksu in mešanju 5 ur pod dušikom. Zmes smo filtrirali in destilirali. Frakcijo, ki je vrela pri 167-195°C smo zbrali in prečistili s flash kromatografijo na silika s uporabo diklorometana in potem IMS kot mobilne faze, da smo dobili 3-metoksi-2-metilpiridin, ki smo ga uporabili ne da bi ga dalje prečiščevali.

b) Metoksipiridin (22,4 g) smo raztopili v koncentrirani žvepleni kislini (100 ml) in obdelali s zmesjo koncentrirane dušikove kisline (16,5 ml) in koncentrirane žveplene kisline (20,0 ml), ki smo jo dodali po kapljicah ob mešanju pri 5°C, da smo dobili 3-metoksi-2-metil-6-nitropiridin s tališčem 96-98°C.

c) Nitropiridin (18,0 g), reducirani železov prašek (24,4 g), IMS (390 ml) in vodo (82 ml) smo kuhali in mešali pri refluksu medtem ko smo previdno po kapljicah dodali koncentrirano klorovodikovo kislino, da smo dobili 5-metoksi-6metilpiridin-2-amin s tališčem 98-100°C.

d) Zmes tega piridinamina (3,0 g), dietil etoksimetilenmalonata (4,4 ml) in IMS (10 ml) smo ob refluksu kuhali 2 uri, da smo dobili dietil 2-(5-metoksi-6-metil-2-piridilaminometilen)malonat s tališčem 109-110°C.

e) Malonat (6,2 g) smo dodali vrelemu difenil etru (140 ml) ob mešanju, in zmes mešali pri refluksu 45 minut, da smo dobili etil 4-hidroksi-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3 karboksilat s tališčem 262-265°C.

Primer A10

Zmes 6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ola (5,0 g) v glacialni ocetni kislini (60 ml) smo mešali pri temperaturi med 15 in 20°C medtem ko smo po kapljicah v teku 10 minut dodajali raztopino broma (2,4 ml) v glacialni ocetni kislini (10 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1,5 ure in nato filtrirali. Ostanek smo sprali z vodo, zdrobili v vodi in zmes naalkalili z natrijevim bikarbonatom in filtrirali. Dobljeno trdno snov smo zmleli v raztopini natrijevega bisulfita in filtrirali, da smo dobili 3-bromo-6-etoksi-7 metil-1,8-nafitiridin-4-ol s -tališčem 266-267°C.

Primer Ali

Zmes 5-etoksi-6-metil-piridin-2 - amina (22,0 g) in etil acetoacetata (22,4 ml) smo mešali pri sobni temperaturi medtem ko smo počasi dodajali polifosforno kislino (47 ml). Po dodajanju smo zmes postopno segreli na parni kopeli, previdno, dokler se je tvoril eksoterm s znatno peno. Ko se je reakcija polegla smo zmes segrevali 75 minut pri 95°C, nato ohladili in vlili v led/vodo. Ko se je vsa polifosforna kislina raztopila smo zmes naalkalili s 5M raztopino natrijevega hidroksida in zmes ekstrahirali z diklorometanom, da smo dobili 7-etoksi-2,6-dimetilpiridofl,2-ajpirimidin-4 - on s tališčem 112-114°C. Parafinskemu olju, ki smo ga mešali, (190 ml) smo pri 340°C 10 minut dodajali pirimidin (12,3 g). Zmes smo segrevali pri 340°C nadaljnih 40 minut in potem ohladili na sobno temperaturo in razredčili s petroletrom s vreliščem 60-80°C (180 ml). Zmes smo filtrirali in dobljeno trdno snov sprali z etrom. Trdno snov smo rekristalizirali iz IMS, da smo dobili 6-etoksi-2,7-dimetil-1,8-naftiridin4-ol s tališčem 281-4°C.

Primer Al2

a) Zmes etil formiata (55,2 g) in etil propionata (51,0

g) smo po kapljicah ob mešanju dodali suspenziji natrijevega hidrida (20,9 g 60% disperzija v mineralnem olju) v suhem THF (260 ml) pod dušikom. Ko je dodajanje končano se je temperatura reakcijske zmesi postopoma zvišala od sobne temperature do 45°C, kar je spremljala hitra sprostitev vodika. Reakcijsko zmes smo mešali 2 uri, nato ohladili in previdno dodali vodo (400 ml). Alkalno raztopino smo sprali z etrom, jo nato nakislili z razredčeno klorovodikovo kislino in ektrahirali z etrom, da smo dobili olje. Olje smo destilirali in zbrali frakcijo, ki vre v območju 100-160°C, da smo dobili etil 2 -formilpropionat.

b) Produkt iz dela a) (19,0 g) smo po kapljicah dodali v raztopino 5M natrijevega hidroksida (29 ml) in vodo (100 ml) vzdržujoč temperaturo pod 15°C. To raztopino smo nato hitro dodali raztopini 5-etoksi-6-metil-piridin-2-amina (20,0 g) v 4M klorovodikovi kislini (40 ml) in vodi (200 ml). To zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri in nato filtrirali, da smo dobili trdno snov, ki smo jo rekristalizirali iz IMS/voda, da smo dobili etil 2 -(5-etoksi-6-metilpiridin-2 -ilaminometilen)propionat s tališčem 118-122°C.

c) Produkt iz dela b) (11,9 g) smo dodali parafinskemu olju (500 ml) pri 320°C ob mešanju. Segrevanje smo nadaljevali pri tej temperaturi 50 minut in reakcijsko zmes pustili, da se ohladi. Zmes smo vlili v petroleter s tališčem 40-60°C (1 1) in zmes filtrirali, da smo dobili 6etoksi-3,7-dimetil-1,8-naftiridin-4-ol s tališčem 238-242°C.

Primer A13

Zmes etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3 - kar boksilata (10,0 g), 5M raztopine natrijevega hidroksida (200 ml), IMS (64 ml) in vode (64 ml) smo kuhali ob refluksu 2 uri. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo in nato filtrirali. Ostanek smo raztopili v vodi, nakislili do pH 5 z glacialno ocetno kislino in filtrirali. Ostanek smo zmleli z vročim IMS, ohladili in filtrirali, da smo dobili 6-etoksi4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilno kislino s tališčem 259-261°C:

Primer BI

Etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat (2,5 g) smo dodali fosforjevemu oksikloridu (20 ml) ob mešanju na sobni temperaturi.' Zmes smo segreli do 4 0°C in na tej temperaturi pustili 1 uro nato pa ohladili do 10°C. Zmes smo dodali presežku led/vode in zmes naalkalili z vodno raztopino amoniaka (specifična teža 0,88) medtem ko smo temperturo zadržali pod 5°C. Produkt smo ekstrahirali v diklorometan. Kombinirane ekstrakte diklorometana smo izhlapeli pri znižanem pritisku in sobni temperaturi, da smo dobili etil 4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem >250°C.

Primer B2 - B12

Na način podoben tistemu, ki smo ga opisali v primeru BI smo spojino s formulo V obdelali s fosforjevim oksikloridom (POCl₃), da bi pridobili spojino s formulo III pri kateri R₁₅ pomeni kloro. Substituente Rj, R₂, R₃ in R₄ na spojinah s formulama V in III in reakcijske pogoje smo prikazali v Tabeli 1. V vsakem vzorcu je Rg vodik.

V primerih B2 - B12 smo pripravili naslednje spojine:

B2 : 5-kloro-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridin s tališčem

164°C.

B3: etil 4-kloro-7-trifluorometil-l,8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem 250-252°C.

B4: etil 4-kloro-6-etoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem 243-250°C.

B5 : 1·(4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-1 -il)-1butanon s tališčem 137-139°C.

Tabel a

OJ • +J U 3 C Φ Ul -n ai m e CC Ό —

09

in Γ

o CN

o ND

2 5

o

r~l

o

09

30

90

u 0. — m 6 u 01 OJ 0 CC ·Ρ -

O kO

o cn

O in

O in I o vr

O co

o co

O kO

o

O o1

O OA

m cn

Kol. reaktantov

n U H □ ε Q. Ί ‘

in CN

o m

o

o Lf)

o m

o CN

o in t-1

in t—I

o CN

O

I o co

Začetna spojina IV (g)

in CN

m1 m

o CN

O kO

co co

m co

ΟΛ in m

co (—I

m CN

O co

in co

Substi tuente

t <£

K

in h-1 n CM U O o u

m X CM O o O U

r~ X n U O U

m X CM u o O U

LD X CM U O O o

X

LD X CM U O o o

in X CM O o O U

P m

m X u

n CC

X

X

X

X

X

Um

X

X

X

X

X

N CC

LD X CM O o

X

in CN O O

in X CM U O

X

L X

X

Γ'· X ΓΩ U o

m X U o

in X CM U O

m X CM O O

«4 CC

co »-r· O

m X u

X

m *T™* ►-Χ υ

in X CN O O

m X O

m X O CM o U

co *-r· U

m X U

CO 0

CO ►-L-. O

1 L 0.

CN •ω

co 3

in i0

kO co

r- Ld

CO X

ΟΛ X

o t—4 a

i—i T—| rg

CN (—I X

primer Kol. = količina temp. = temperatura Reakc. “ reakcijska

L

CL

Β6 : etil 4-kloro-7-etoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem 72-75°C.

B7 : etil 6-bromo-4-kloro-7-metil-1, 8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem 222-224°C.

B8: metil 5-kloro-1,8-naftiridin-2-karboksilat s tališčem

128-133°C

B9: etil 4-kloro-7-metil-6-propoksi-1,8-naftiridin-3-kar boksilat s tališčem 100-l06°C.

B10: etil 4-kloro-6-metoksi-7-metil -1,8-naftiridin-3 - kar boksilat s tališčem 130°C.

Bil: 6-bromo-5-kloro-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridin s tališčem 194-195°C.

B12: 5-kloro-2,6-dimetil-3-etoksi-1,8-naftiridin s tališčem 140-144°C.

Primer B13

Na način podoben primeru BI smo zmes 6-bromo-7-metil-l,8naftiridin-4-ola (3,7 g) in fosforjevega oksiklorida (25 ml) mešali pri 95°C 1 uro, da smo dobili 3-bromo-5-kloro-2metil-1,8-naftiridin s tališčem 160-164°C.

Primer B14

-etoksi- 4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3 -karboksilno kislino (8,7 g) smo ob mešanju dodali fosforjevem oksikloridu pri sobni temperaturi. Zmes smo segrevali pri 60°C (notranja temperatura) 45 minut in potem ohladili na 10°C. Zmes smo po kapljicah dodali vodni raztopini amoniaka (spe41 cifična teža 0,88) pri 10°C v času 4 ur. Zmes smo filtrirali in trdno snov, ki smo jo dobili sprali z absolutnim etanolom (7 x 100 ml). Kombinirane tekočine od izpiranja smo izhlapeli pri znižanem pritisku, da -smo dobili 4-kloro-6-etoksi-7metil-l,8-naftiridin-3-karboksamid, ki smo ga uporabili ne da bi ga nadalje prečiščevali.

Primer B15

6-etoksi-2,7-dimetil-1,8-naftiridin-4-ol (2,77 g) smo dodali fosforjevemu oksikloridu (25 ml) pri sobni temperaturi. Zmes smo nato segrevali pri 95°C 1 uro. Zmes smo obdelali tako kot smo opisali v primeru BI, da smo dobili 5-kloro-3-etoksi-2,7-dimetil-l,8-naftiridin s tališčem 144-7°C.

Primer Cl

H,M-dietil-2-(4-nitrofenoksi)etilamin (4,0 g) (pripravljen po metodi v Helv. Chim. Acta 1960, 43, 1971) smo raztopili v IMS (70 ml), vodi (10 ml) in koncentrirani klorovodikovi kislini (2 ml). Zmes smo kuhali ob refluksu in nato previdno po porcijah dodali reduciran železov prašek. Zmes smo ob refluksu kuhali 7 ur in nato vročo filtrirali. Filtrat smo naalkalili s 5M raztopino natrijevega hidroksida in potem izhlapeli pri znižanem pritisku. Ostanek smo razdelili med vodo in etrom. Organsko plast smo ločili, sušili in izhlapeli, da smo dobili 4 -[2 -(N,fl-dietilamino)-etoksi]anilin kot olje.

Primer C2

-(1-adamantiloksi)anilin smo pripravili kot je opisano v J. Med. Chem. 1979, 22, 69.

Primer C3

Raztopino 3 -(4-nitrofenoksi)propan-1,2-diola (5,0 g) v absolutnem etanolu (250 ml) smo hidrogenirali pri atmosferskem pritisku v prisotnosti 10% paladija na oglju (150 mg). Ko je prenehalo vzemanje vodika smo katalizator odstranili s filtracijo. Filtrat smo izhlapeli pod znižanim pritiskom, da smo dobili 3 -(4-aminofenoksi)propan-1,2-diol kot trdno snov, ki smo jo uporabili ne da bi j,o nadalje prečiščevali.

Primer C4

-(4-aminofenoksi)etanol smo pripravili s uporabo metode, ki smo jo opisali v primeru C3, z redukcijo 2 -(4-nitrofenoksi) etanola, ki smo ga pripravili s segrevanjem zmesi 4-kloronitrobenzena, etilen glikola in natrijevega karbonata v zataljenih cevčicah (Beil. 6,11, 222).

Primer C5

4-amino-2,6-dimetilfenol hidroklorid smo pripravili z redukcijo 2,6-dimetil-4-nitrofenola s uporabo metode, ki smo jo opisali v primeru Cl. Prosto bazo, ki smo jo dobili na začetku, smo raztopili v diklorometanu, in tej raztopini dodali koncentrirano klorovodikovo kislino, da dobimo produkt.

Priprava spoj in s formulo i

Primer 1

Zmes etil 4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (3,5 g) in 4 metoksianilina (1,5 g) v etanolu (50 ml) smo kuhali ob refluksu 1,5 ur. Reakcijsko zmes smo koncentrirali do polovice volumna, ohladili in dodali etra. Trdno snov smo zbrali s filtriranjem in sušili, da smo dobili etil 4-(4-metoksianilino)-6-etoksi-7-metil-l,8-naftiridin-3 karboksilat hidroklorid s tališčem 260-262°C (ob razgradnj i) .

Učinkovito (1/2) lOmg/kg; učinkovito (4/5) 30 mg/kg.

Primer 2-33

Na način podoben primeru 1 smo pripravili spojine s formulo I z reakcijo spojine s formulo III s spojino s spojino s formulo IV pri kateri se OR₆ nahaja na 4-položaju, kot je povzeto v tabeli 2.

Pripombe k tabeli 2 (1) Po koncentriranju reakcijske zmesi nismo dodali nič etra.

(2) Reakcijsko zmes nismo koncentrirali temveč razredčili z etil acetatom, da bi sprožili kristalizacijo.

(3) Reakcijsko zmes nismo koncentrirali temveč razredčili z etrom, da bi sprožili kristalizacijo.

(4) Reakcijsko zmes smo ohladili in jo naalkalili s trietilaminom. To zmes smo razdelili med vodo in etil acetatom. Organsko plast smo ločili in prečistili s flash kromatografijo na silika s uporabo etil acetata kot mobilne faze. Glavne frakcije smo kombinirali in izhlapeli. Ta ostanek smo raztopili v IMS in skozi raztopino spustili klorovodikov plin. Raztopino smo odparili do sušnine pri znižanem pritisku. Ostanek smo zdrobili z etrom in nato filtrirali, da smo dobili produkt.

(5) Uporabili smo hidroklorid spojine s formulo IV. Reak44

Tabela

Pri- pombe

T-(

CM

<M

n

'M’

CM

CO

CO

r-*·

CO

LO

PO

LO

co

co

co

m

in

X

□

z*.

LO

«rt Ul 4Π3 QJ

dl

UO

lO

r-

u □

LH

CM

t—1

co

l>

r—1

CO

co

co

co

PO

co

O

co

co

co

ϋ L

«MZ

rH

<—1

CM

t—1

f—(

r—i

CM

rH

r—t

rH

X — 0 rH

to

O

O

m

o

LO

LO

LO

co

lO

LO

O

JO

O

LO

LO

in

U S

CM

in

lO

o\

o

CM

CM

«rji

f»')

LO

co

X

w ~

r-1

>

•

Φ l-t

Ul

z*.

vr

σ^

vT

O

CM

cO

LO

PO

LO

US T3

σ>

co

t—{

o

O

co

co

σ\

cn

CM

oo

CO

CM

t>

σι

PO

PO

C □

o

(—i

o

I—1

co

O

O

o

o

i—1

i—(

t—1

CM

(—1

o

c—J

r-4

c\

LO

X

rrt

c\

•rt

o

+J

X

'—

c

o

X

d

c\

c\

E

g'—'

X

n)

X

fc

o

·□

LO

X

p*

P

r

P

p*

P

p*

X

c^

P~

c\

<X

X

P

CM

uo

K

X

X

X

X

X

X

o

X

X

X

1

X

CM

X

X

«

u

υ

u

u

o

u

o

o

o

u

X

Trt

X

O

u

u

>

M

p

m

X

c

00

o I

<D

PL

X

X

X

X

X

X

X

»Jx

X

•-r-<

X

LO

X

X

X

X

X

4J

C

OJ

3

4J

•rt

4J

p~

P“

P

in

X

X

u

o

u 1

3

1

1

ω

Ρί

X

X

UJ

►J—1

X

X

X

X

CM

CM

X

PO

»X-«

X

X

X

X

l-t

t-l

asa d I

«—« σ

o

o

co

PO

Ολ

C

LO

o

O

O

o

oo

O

o

o

o

o

ε o

CM

CM

r-1

PO

co

t—1

i—1

CM

CM

CM

CM

I-1

CM

CM

CM

CM

CM

H

CO

H

CM

po

LO

co

Γ-

T~i

c—J

rH

CM

CM

CM

CM

CM

X

c-1

H

X

m

X

m

m

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

1 •h L i__qj

o

t—1

CM

PO

o1

LO

co

Γ-

co

o. s

CM

m

lo

O

r-

co

co

I-1

r-1

t—1

r—1

t—I

i—i

<—1

T-H

X-1

Pri- pombe

co

CO

CO

CTi

CO

cn

vr

'tr

in

in

CM

uo

c-

co

HJ

Ul

M

3 -

- OJ

in m- u

co

in

in

in

flj 01 3

CO

co

in

co

CM

co

CM

CM

CM

CO

co

C L -

«—1

j—1

rri

r-H

co

CM

CM

r-H

Γ—J

a —

0 rd

o

o

in

O

O

O

o

o

O

in

o

o

J £

o

m

co

m

-šf

m

t-1

CM

o

O

in

o

W —

CM

I-1

X-1

r—1

t—1

eH

co

ro

ro

>

flj hK

MO

ro

o

mo

o

o

o

O

O

o

in

o

< Ό 0*

O

ro

co

co

co

mo

t—f

o

i—1

i—1

MO

t—f

co

CM

cn

ε o

•

[>

T—1

o

t—i

ϊ—t

r-4

co

o

rH

<—1

t—1

r—f

T-H

tH

o

K

c\

X

o

o

CM

ir

CM

X

X

X

o

rs

u

u

X

X

o

z

o

—'

n

X

X

u

CM

u

τ

n

X

cn

r*

<T

(T

(T

C~

T

co

CM

vo

X

X

u

X

X

X

X

X

X

X

X

X

a

o

u

X

u

X

u

u

o

u

X

u

o

o

u

>

Μ

X

c*'

C'

CM

X

flj

X

»—1

o

C J

C

o

u

u

o

co

1

1

1

1

til +J

a

X

X

X

X

LD

uo

X

X

X

X

ro

X

X

in

X

c

01

d

•P

«H

T

•P

C^

(T

X

Ul

X

X

Γ—i

o

3

r»

υ 1

o 1

U l

o 1

co

a

X

X

co

X

co

co

X

X

X

X

X

X

X

rO

X

M

nj >-<

o

co

'T

t~~

m

co

ui o

•

cm

t''

o

CTi

o

I>

!>

co

co

o

cn

vr

O

O

fl T3 Oi

♦

ε o -

r—i

cm

o

CM

CM

CM

co

ϊ—I

CM

CM

co

T—(

co

CM

t-i

H

VT

O

ϊ—t

m

ος

H

CO

rH

c—1

t-H

r—i

CM

c—1

cn

t-{

t—H

T—1

T—1

,—1

r—1

CM

H

m

m

m

X

m

m

m

m

X

m

X

X

X

X

X

1 •k U L &

CT\

O

r—1

CM

co

vT

in

co

co

cn

o

ϊ—1

CM

ro

0. £

—t

CM

(N

CM

CM

CM

CM

CN

CM

CM

CM

co

ΓΟ

ro

ro

cijsko zmes smo ohladili in filtrirali, da smo dobili produkt.

(6) Hladni reakcijski zmesi smo dodali eter, nakar se je odločilo olje. Supernatantno topilo smo dekantirali od olja in strli z več etra, da smo dobili trdni produkt, ki smo ga zbrali s filtriranjem.

(7) Reakcijsko zmes smo odparili do sušnine pri zmanjšanem pritisku in ostanek strli z etrom, da smo dobili trdno snov. Trdno snov smo zbrali s filtracijo, raztopili v IMS in prečistili s kolonsko kromatografijo s uporabo aktiviranega magnezijevega silikata kot stacionarne faze in IMS kot mobilne faze.

(8) Nekaj kapljic koncentrirane klorovodikove kisline smo dodali začetni reakcijski zmesi. Po segrevanju smo zmes ohladili in filtrirali. Ostanek smo rekristalizirali iz IMS/etra.

(9) Kot v pripombi 7 razen, da smo kot mobilno fazo uporabili diklorometan.

V primerih 2 - 23 smo pridobili naslednje spojine:

Primer 2: 3-etoksi-5 -(4-metoksianilino) - 2-metil-1,8 naftiridin hiroklorid s tališčem 246-251°C.

Učinkovit (2/2) pri 30 mg/kg.

Primer 3: etil 4 -(4-metoksianilino)-7-trifluorometil-1,8 naftiridin-3-karboksilat hemihidroklorid s tališčem 214217°C.

Učinkovit (l/l) pri 30 mg/kg.

Primer 4: etil 6-etoksi-4 -(4-metoksianilino) -1,8-naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 213-215°C.

154-158°C

Mejna aktivnost (l/l) pri 30 mg/kg.

Primer 13: 4 -(6-etoksi-7-metil -1,8-naftiridin-4-ilamino)2,6-ksilenol hidroklorid s tališčem 306-308°C (z razkrajanj em) .

Učinkovit (2/2) pri 30 mg/kg.

Primer 14: 5 -{4 -(1-adamantiloksi)anilinoj - 3-etoksi-2-metil 1.8- naftiridin hidroklorid s tališčem 248-252°C.

činkovit (1/2) pri 30 mg/kg.

Primer 15: 3-etoksi-2-metil-5 -(4-fenoksianilino)-1,8-naftiridin hidroklorid s tališčem 268-270°C (z razkrajanjem).

A /1/2) 10 mg/kg, I (2/3) 30 mg/kg.

Primer 16: etil 6-etoksi-4 -(4-etoksianilino)-7-metil-1,8 naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 213-215°C.

Primer 17: etil 6-etoksi-7-metil-4 -(4 -trifluorometoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 245-250°C.

Primer 18: etil 4 -(4-benziloksianilino)- 6-etoksi-7-metil 1.8- naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 213-215°C

Primer 19: metil 5 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2 - kar boksilat s tališčem 228-229°C.

Primer 20: etil 4 -Γ4-(2,3-dihidroksipropoksi)anilino]-6 etoksi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 192-196°C.

Mejna aktivnost (l/l) pri 30 mg/kg.

Primer 21: etil 6-etoksi-4-(4-hidxoksi-3-metilanilin)-7metil-1,8'naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 210-215°C.

Primer 22: etil 4-[4 -(2-dietilaminoetoksi)anilinol-6 etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat seskvihidroklorid s tališčem 135-140°C.

Učinkovit (l/l) pri 30 mg/kg.^j

Primer 23: etil 6-etoksi-4 -(4-metoksi-3,5-dimetilanilino) 7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat s tališčem 166-168°C. Učinkovit (l/l) pri 30 mg/kg.

Primer 24: 2,6-dikloro-4 -(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin

-ilamino)fenol seskvihidroklorid dihidrat s tališčem 181184°C.

Primer 25: 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8naftiridin-3-karboksamid s tališčem 243-245°C.

Primer 26: etil 4 -(4-metoskianilino)-7-metil-6-propoksi1,8-naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 263266°C.

Primer 27: etil 6-metoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil 1.8- naftiridin-3-karboksilat hemihidroklorid hidrat s tališčem 155-159°C.

Primer 28: 6-bromo-3-etoksi-5 -(4-metoksianilnino)-2-metil

1.8- naftiridin hemihidroklorid hemihidrat s tališčem 134137°C) (po rekristalizaci]i iz etanola).

Primer 29: 5-(6-etoksi-3-etoksikarbonil-7-metil-1,8-nafti ridin-4 -ilamino)salicilna kislina hidroklorid hemihidrat s tališčem 242-246°C.

Primer 30: 3-etoksi-5 -(4-metoksianilino)- 2,7-dimetil1,8-naftiridin hidroklorid s tališčem 254-256°C.

Primer 31: 3-etoksi-5 -(4-metoksianilino)- 2,6-dimetil-1,8 naftiridin hemiklorid hemihidrat s tališčem 135-144°C.

Primer 32: etil 6-etoksi-7-metil-4-(3,4,5-trimetoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat hemi hiroklorid hidrat s tališčem 162-164°C.

Mejna aktivnost (1/1) pri 30 mg/kg.

Primer 33: 3-C4-(6-etoksi-7-metil-l,8-naftiridin-4ilamino)fenoksi] propan-1,2-diol hidroklorid s tališčem 229-233°C.

Primer 34

Na način podroben primeru 1 smo zmes 5-kloro-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridina (2,0 g) in 2-metoksianilina (1,05 g) v IMS (30 ml) kuhali ob refluksu 6 ur, nato ohladili in filtrirali, da smo dobili 3-etoksi-5 -(2-metoksianilino)- 2-metil 1.8- naftiridin hidroklorid s tališčem 250-252°C (z razkrajanjem) .

Učinkovit (l/l) pri 30 mg/kg.

Primer 35

Na način podoben primeru 1 smo zmes etil 4-kloro-6-etoksi-7 metil-l,8-naftiridin-3-karboksilata (1,93 g) in 4-fenoksianilina (1,33 g) v IMS (40 ml) kuhali ob refluksu 2 uri, da smo dobili etil 6-etoksi-7-metil -4 -(4-fenoksianilino)-1,8 naftiridin-3-karboksilat hidroklorid s tališčem 213-215°C. Učinkovit (1/2) pri 30 mg/kg.

Primer 36

Na način podoben primeru 1 smo zmes 5-kloro- 3 -etoksi- 2-metil

1.8- naftiridina (2,3 g), 4-aminofenola (1,13 g) in etanola 25 ml) kuhali pri refluksu 1 uro, da smo dobili 4-(6-etoksi7-metil)-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenol hidroklorid s tališčem 275-280°C.

Učinkovit (l/2) pri 30 mg/kg.

Primer 37

Na način podoben primeru 1 smo zmes etil 4-kloro-6-etoksi7-metil-l,8-naftiridin-3-karboksilata (2,43 g) in 4-metok51 si-N-metilanilina (1,13 g) v IMS (25 ml) kuhali pri refluksu 4 ure nato koncentrirali in dodali eter (10 ml) pri 0°C. Malo količino trdne snovi smo odstranili s filtracijo. Filtrat smo naalkalili s trietilaminom in zmes ločili s flash kromatografijo na silika s uporabo etil acetata kot mobilne faze. Ostanek, ki smo ga pridobili, smo strli s petroletrom s vreliščem 40-60°C, da smo dobili etil 6 -etoksi-4 -(4-metoksi-N-metilanilino)-7-metil-1,8naftiridin-3-karboksilat s tališčem 129-132°C.

Primer 38

Litijev trietilborohidrid (IM raztopino v THF, 47 ml) smo dodali raztopini etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil1, 8-naftiridin-3-karboksilata (4,5 g) v THF (150 ml) ob mešanju pod dušikom pri 0-10°C. Pustili smo, da se zmes segreje do sobne temperature in pri tej temperaturi mešali 18 ur. Dodali smo nadaljni obrok raztopine litijevega trietilborohidrida (15 ml) in raztopino mešali pri sobni temperaturi 4 ure. Reakcijsko zmes smo ohladili na 5°C in nato previdno dodali 5M klorovodikovo kislino (5 ml) potem pa vodo (50 ml). Organsko plast smo odločili in vodno plast ekstrahirali z etrom. Vodno plast smo naalkalili s 5M raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahirali v etil acetat. Ostanek, ki smo ga pridobili iz etil acetatnih ekstraktov, smo prečistili s flash kromatografijo na silika, s uporabo zmesi diklorometan/lMS (15/1) kot mobilne faze, da smo dobili 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin3-ilmetanol s tališčem 193-197 °C.

Primer 39

Zmes 3 -etoksi- 5 -(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin hidroklorida (5,0 g), glioksilne kisline v obliki monohidrata (2,2 g) in glacialne ocetne kisline (50 ml) smo mešali in po kapljicah obdelovali s trifluoroocetno kislino (12,5 ml). Zmes smo mešali in segrevali pri 95°C 22 ur in ohladili na sobno temperaturo. Zmes smo filtrirali in trdno snov, ki smo jo dobili, mešali v raztopini natrijevega bi52 karbonata (100 ml) 15 minut. Zmes smo filtrirali. Pridobljeno trdno snov smo mešali v vodi (100 ml) in nakisali s koncentrirano klorovodikovo kislino do pH 1. Po mešanju eno uro smo zmes filtrirali, da smo dobili trdno snov. Filtrat smo izhlapeli do sušnine in ostanek strli z vodo in filtrirali. Delce trdne snovi smo kombinirali, raztopili v zmesi diklorometan/metanol, sušili, filtrirali in izhlapeli. Ostanek smo strli z vročim etil acetatom in toplega filtrirali. Ostanek, ki smo ga tako pridobili, smo združili z ostankom, ki smo ga pridobili iz zgornje kisle zmesi, strli z vročim etil acetatom in vroče filtrirali. Trdno snov, ki smo jo dobili, smo prečistili s flash kolonsko kromatografijo na silicijevem dioksidu s uporabo zmesi etil acetat:diklorometan:metanol, 5:5:1 in nato 1:1:1, da smo dobili trdno snov. Trdno snov smo strli z vročim etil acetatom in vroče filtrirali, da smo dobili 3-[3-etoksi-5 -(4-metoksianilino)-1,8 naftiridin-2-il] akrilno kislino, hidroklorid dihidrat, s tališčem 230-235°C (z razkrajanjem).

Primer 40

Zmes etil 6-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin- 3-karboksilata, hidroklorid (4,76 g), glioksilne kisline (1,73 g) in glacialne ocetne kisline (50 ml) smo kuhali pri refluksu 24 ur. Zmes smo ohladili in trdno snov zbrali s filtracijo. Filtrat smo nakisali s koncentrirano klorovodikovo kislino in filtrirali, da smo dobili drugi del trdne snovi. Dva dela trdne snovi smo združili, strli v vodi in zmes naalkalili z natrijevim bikarbonatom. pH zmesi smo uravnali na pH 6 s koncentrirano klorovodikovo kislino in zmes ekstrahirali z etil acetatom in nato z diklorometanom. Združene organske ekstrakte smo sprali z vodo, sušili in uparili. Ostanek smo strli z etil acetatom in nato filtrirali, da smo dobili 3-[3-etoksi-6 -etoksikarbonil- 5 -(4-metoksianilino) -1,8-naftiridin-2-iljakrilno kislino, hemihidroklorid, s tališčem 259-261°C.

Primer 41

Zmes 3 -[3-etoksi-6 -etoksikarbonil- 5 -(4-metoksianilino)-1,8naf tiridin-2 - iljakrilne kisline (2,3 g), 10% paladija na oglju (0,5 g), IMS (250 ml) in koncentrirane klorovodikove kisline (0,4 ml) smo mešali v atmosferi vodika dokler povzemanje vodika ni prenehalo. Katalizatorja smo odstranili s filtriranjem in filtrat izhlapeli. Ostanek smo zdrobili z vrelim etil acetatom in vroče filtrirali, da smo dobili 3 -[3 -etoksi- 6 -etoksikarbonil- 5 -(4-metoksianilino)-1,8naf tir idin-2 - il] propionsko kislino, hidroklorid, s tališčem 213-216°C.

Primer 42

Zmes etil 6-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (6,38 g), vode (40 ml), raztopine natrijevega hidroksida (120 ml, 0,6M) smo kuhali pri refluksu 2 uri in nato pustili, da se ohladi. Zmes smo nakisali s 5M klorovodikovo kislino (100 ml) in filtrirali. Filtrat smo ekstrahirali z diklorometanom, da smo dobili ostanek, ki smo ga sprali s 5M klorovodikovo kislino in filtrirali, da smo dobili 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil -1,8-naftiridin3-karboksilno kislino s tališčem 259-263°C.

Primer 43

Zmes etil 7-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3 - kar boksilat hidroklorida (2,6 g) in 5M raztopine natrijevega hidroksida (60 ml) smo segrevali na parni kopeli 4 ure. Zmes smo ohladili in filtrirali. Ostanek smo raztopili v IMS in skozi to raztopino vpihovali plin klorovodika. Dodali smo eter, da smo povzročili kristalizacijo in zmes filtrirali, da smo dobili etil 4-[ 4-metoksianilino]-7-okso-7,8-dihidro1,8-naftiridin-3-karboksilat 0,3 hidroklorid hemihidrat s tališčem 243-246°C.

Primer 44

Zmes metil 5 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-karboksilata (1,0 g) in suhega THF (100 ml) smo mešali pri 0°C medtem ko smo v teku 10 minut dodajali litijev trietilborohidrid (IM raztopino v THF, 6,5 ml). Po mešanju pri 0°C 1 uro smo dodali nadaljni del raztopine litijevega trietilborohidrida (3 ml). Zmes smo mešali nadaljnih l in pol ure pri 0°C. Previdno smo dodali vodo (100 ml) in zmes ekstrahirali z etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt smo ekstrahirali s 0,5M klorovodikovo kislino. Kisli ekstrakt smo sprali z etil acetatom, naalkalili z natrijevim bikarbonatom in ekstrahirali s zmesjo diklorometan:metanol (3:1) (2 x 200 ml), da smo dobili ostanek, ki smo ga zdrobili z etil acetatom in filtrirali, da smo dobili 5 -(4-metoksianilino)1,8-naftiridin-2 -ilmetanol s tališčem 27 5-281°C.

Primer 45

Raztopino 3-butiril-6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7 - metil1,8-naftiridina (8,0 g) v absolutnem etanolu (200 ml) smo po kapljicah 1 uro dodajali pri 0°C raztopini natrijevega borohidrida (2,4 g) v absolutnem etanolu (200 ml). Pustili smo, da se zmes segreje na sobno temperaturo in pri tej temperaturi mešali 18 ur. Previdno smo dodali glacialno ocetno kislino, da bi uničili presežek borohidrida in dobljeno zmes koncentrirali pri znižanem pritisku. Ostanek smo raztopili v vodi (200 ml) in ekstrahirali z diklorometanom, da smo dobili ostanek, ki smo ga raztopili v IMS in nasitili s plinom klorovodika. Dodali smo etra, da bi povzročili kristalizacijo. Zmes smo filtrirali, da smo dobili l-[ 6-etoksi-4 -(4 metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-ilj butan-l - ol s tališčem 120-124°C.

Primer 46

Zmes etil 4 -(4-metoksianilino)-6-etoksi-7-metil -1,8-naftiridin-3-karboksilata (2,9 g) v diklorometanu (45 ml) smo hitro dodali suspenziji praškastega aluminijevega klorida (12,8 g) v diklorometanu (115 ml) ob mešanju. Zmes smo mešali 24 ur pri sobni temperaturi in jo nato vlili v zmes led/voda. Zmes smo mešali 30 minut in jo nato filtrirali. Ostanek amo naalkalili in razdelili med diklorometanom in vodo. vodno plast smo izhlapeli do sušnine. Ostanek smo raztopili v propan-2olu (150 ml) in nato prečistili s kolonsko kromatografijo, da smo dobili 6-hidroksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil-1,8naf tiridin-3-karboksilno kislino, hemihidrat, s tališčem 267-268°C (z razkrajanjem).

Primer 47

Pri pripravi kapsul deagregiramo in zmešamo 10 delov na maso aktivne spojine in 240 delov na maso laktoze. S to zmesjo napolnimo trdne želatinske kapsule tako, da vsaka vsebuje 10 mg aktivne spojine.

Primer 48

Tablete pripravimo iz naslednjih sestavin:

Deli na maso

Aktivna spojina 10 Laktoza 190 Kuruzni škrob 22 Polivinilpirolidon 10 Magnezijev stearat 3

Aktivno spojino, laktozo in nekoliko škroba deagregiramo, pomešamo ter nastalo zmes granuliramo z raztopino polivinilpirolidona v etanolu. Suh granulat pomešamo z magnezijevim stearatom in preostalim škrobom. Zmes nato stiskamo v stroju za tabletiranje, da dobimo, tablete, ki vsebujejo 10 mg aktivne spojine.

Primer 49

Tablete pripravimo po metodi iz prdhodnega primera. Tablete enterično prevlečemo na običajni način s uporabo raztopine 20% acetata ftalata celuloze in 3% dietilftalata v etanol: diklorometanu (1:1).

Primer 50

Pri pripravi supozitorijev inkorporiramo 100 delov na maso aktivne spojine v 1300 delov na maso polsintetičnih glice56 ridov kot osnovo za supozitorije in zmes, ki smo jo obliko vali v supozitorije vsaka vsebuje 100 mg aktivne sestavine

Primer 51

Pri pripravi kapsul deagregiramo 50 delov na maso aktivne spojine, 300 delov na maso laktoze in 3 dela na maso magne zijevega stearata in jih pomešamo. S to zmesjo napolnimo trdne želatinske kapsule, vsaka kapsula vsebuje 50 mg aktivne sestavine.

primer 52

Aktivno spojino inkorporiramo v osnovo s homogenizacijo do kler ni zdravilo ravnomerno razporejeno. Mazilo pakiramo v 10 g jantarske lončke z vijakasto navitimi pokrovi.

Aktivna spojina Beli mehki parafin

0,1 g 10 g

Za:

THE BOOTS CQMPANY PLC

Claims (20)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, v katerih je R-j_ vodik, alkilna skupina, hidroksi, karboksi C₂.₄ alkenil na skupina, C₂_₆ alkoksikarbonilna C₂.₄ alkenilna skupina, hidroksi alkilna skupina, karboksi C^.₄ alkilna skupina ^c2-6 alkoksikarbonil 0^.₄ alkilna skupina, C₁.₆ alkoksi skupina, halogenirana alkilna skupina, karboksi skupina,

   C₂.₆ alkoksikarbonilna skupina ali pa alkanoilaminska skupina;

   R₂ je vodik, halo, alkoksi skupina, hidroksi, alka noiloksi skupina ali fenoksi skupina (ki jo po izbiri lahko substituiramo s 0_1-4 alkilno skupino, halo ali pa Ci_₄ alkoksi skupino);

   R₃ je vodik ali pa C-]_.₄ alkilna skupina;

   R₄ je vodik, halo, C₂_₇ alkoksikarbonilna skupina, benziloksikarbonilna skupina (ki jo po izbiri lahko substituiramo s C-^.4 alkilno skupino, halo ali pa Ci-₄ alkoksi skupino), alkanoilna skupina, benzoilna skupina (ki jo po izbiri lahko substituiramo s C^_₄ alkilno skupino, halo ali pa C-]_.₄ alkoksi skupino), karbamoil, C-^.g alkilna skupina, karboksi skupina, C-^.g hidroksialkilna skupina ali pa C^.g alkiltio skupina;

   R₅ je vodik ali pa 0-^,4 alkilna skupina;

   R₆ je vodik, C^.g alkilna skupina C ki jo lahko po izbiri substituiramo z enim ali pa tudi več od naslednjega: hidroksi, halo ali amino skupino s formulo '^12^13 (^v k^ateri sta ^Ri2 ter R₁₃ neodvisno vodik ali alkilna skupina ali pa sta

   R₁₂ in R₁₃, skupaj z dušikovim' atomom s katerim sta povezana, pirolidinski obroč, morfolinski obroč ali pa piperidinski obroč)], C₃.₁₂ aliciklična ogljikovodikova skupina, fenilna skupina (katero lahko poljubno substituiramo s C^.4 alkilno skupino, halo ali pa alkoksi skupino) , C₃_₆ cikloalkil, C₁.₄ alkilna skupina ali benzilna skupina (katero lahko po izbiri substituiramo s C-^.4 alkilno skupino, halo ali pa alkoksi skupino);

   R₇ je vodik, halo, trifluorometil, trifluorometoksi, Cjl-6 alkilna skupina, karboksi skupina ali pa C^.g alkoksi skupina;

   Rg je vodik, halo, trifluorometil, trifluorometoksi, C-^.g alkilna skupina ali pa Cj.g alkoksi skupina; in

   Rg je vodik ali pa alkilna skupina.
2. 2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so predstavljene s formulo II

   II ter njene farmacevtsko sprejemljive soli kjer je:

   R₁ vodik, alkilna skupina, hidroksi, karboksi C₂-4 ^a-'kenilna skupina, C₂._g alkoksikarbonilvinilna skupina, OJ-hidroksi C-^.4 alkilna skupina (npr. hidroksimetil, 2-hidroksietil ali 3-hidroksipropil) , karboksi alkilna skupina,

   C₂._g alkoksikarbonil C-^ alkilna skupina, Cj.g alkoksi skupina, ali pa polihalogenirana 0-^.4 alkilna skupina;

   R₂ je vodik, halo, C^.g alkoksi skupina ali hidroksi;

   Rg je vodik;

   R4 je vodik, halo, C₂.₅ alkoksikarbonilna skupina, benziloksikarbonil, C₂.₆ alkanoilna skupina, karbamoii, <^.4 alkilna skupina, karboksi ali Ci-hidroksi C₁_₆ alkilna skupina;

   R₅ je vodik ali 0^.4 alkilna skupina;

   R_g j e vodik, Cg.g alkilna skupina (poljubno substituirana z eno ali več od naslednjih: hidroksi, halo ali amino skupin s formulo NR₁₂R₁₃ v kateri sta R₁₂ in R₁₃ neodvisno vodik ali C.4 alkilna skupina), C₃.₁₂ aliciklična ogljikovodikova skupina, fenil ali benzil;

   R₇ je vodik, halo, trifluorometil, C-j^.4 alkilna skupina, ali karboksi skupina;

   R₈ je vodik, halo, trifluorometil, Cg.4 alkilna skupina ali C-l_4 alkoksi skupina; in

   R₉ je vodik ali 0-^.4 alkilna skupina.
3. 3. Spojine po zahtevku 2, označene s tem, da je Rg vodik, metil, etoksi, trifluorometil, hidroksi, 2-karboksivinil, 2-karboksietil ali hidroksimetil.
4. 4. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 ali 3, označene s tem, da je R₂ vodik, metoksi, etoksi, propoksi ali bromo.
5. 5. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 do 4, označene s tem, da je R₃ vodik.
6. 6. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 do 5, označene s tem, da je R₄ vodik, bromo, etoksikarbonil, 1-butiril, karboksi, karbamoil, hidroksimetil ali 1-hidroksibutil.
7. 7. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 do 6, označene s tem, da je R_g vodik ali metil.
8. 8. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 do 7, označene s tem, da je R_g vodik, metil, etil, 1-adamantil, fenil, 2(dietilamino)etil, 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil, trifluorometil ali benzil.
9. 9. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 do 8, označene s tem, da je R₇ vodik, 2'-metil, 3'-metil, 3'-metoksi, 3'kloro ali 3'-karboksi.
10. 10. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 do 9, označene s tem, da je R_g vodik, 5'-metil, 5'-metoksi ali 5'-kloro.
11. 11. Spojine po katerem koli od zahtevkov 2 do 10, označene s tem, da je R_g vodik ali metil.
12. 12. Spojine po zahtevku 2, označene s tem, da je Rj vodik, C₁.₄ alkilna skupina ali pa 2-karboksivinil; R₂ je C₂.₄ alkoksi skupina; R_g j e vodik; R₄ je C_g.₄ alkoksikarbonilna skupina; R₅ je vodik; R₆ je Ο₄.₄ alkilna skupina, fenil, benzil, trifluorometil, 2-hidroksietil, 2-(dietilamino)etil, 2,3-dihidroksipropil; R₇ je vodik ali 2'-metil in R_g in R_g sta vodik.
13. 13. Spojine po zahtevku 2, označene s tem, da je R₁ vodik, hidroksi, etoksi ali trifluorometil; R₂ je vodik; R₃ je vodik; R₄ je C₃.₄ alkoksikarbonilna skupina; R₅ je vodik; ^r6 3^{e c}l-4 alkilna skupina (ki jo lahko poljubno substituiramo z eno ali več od naslednjega: hidroksi, halo ali amino skupina formule -NR₁₂R₁₃ v kateri sta R₁₂ in R₁₃ neodvisno vodik ali pa alkilna skupina); in R₇, Rg in R_g je vsak vodik.
14. 14. Spojine po zahtevku 2, označene s tem, da je C₃.₄ alkilna skupina; R₂ je C₂.₄ alkoksi skupina; R₃, R₄, R₅ in Rg so vodik; R₇ je vodik ali pa alkilna skupina; Rg je vodik ali pa alkilna skupina; in R_g je vodik.
15. 15. Spojine s formulo I kot so tiste za katere zahtevamo patentno varstvo v zahtevku 1, označene s tem, da so izbrane med:

    etil 6-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-7-metil -1,8-naftiridin-3 karboksilatom

    3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2-metil-l,8-naftiridinom etil 7-etoksi-4 -(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilatom etil 6 -etoksi-4 -[4 -(2-hidroksietoksi)anilino)-7-metil -1,8naftiridin-3-karboksilatom

    4 - (6 -etoksi-7-metil -1,8-naftiridin-4 -ilamino)-2,6-ksilenol; in njihovim farmacevtsko sprejemljivim solmi.
16. 16. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo I kot je tista za katero zahtevamo patentno varstvo v katerem koli zah62 tevku 1-15, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem.
17. 17. Spojina s formulo I kot je tista za katero zahtevamo patentno varstvo v katerem koli od zahtevkov 1 do 15, označena s tem, da se uporablja kot zdravilo.
18. 18. Spojina s formulo I kot je tista za katero zahtevamo patentno varstvo v katerem koli od zahtevkov 1 do 15, označena s tem, da se uporablja za zdravljenje revmatičnih bolezni.
19. 19. Uporaba spojine s formulo I kot je tista za katero zahtevamo patentno varstvo v katerem koli od zahtevkov 1 do 15 za izdelavo zdravila za uporabo pri zdravljenju revmatičnih bolezni.
20. 20. Postopek za pripravo spojin s formulo I v katerih je R^ vodik, Cj.g alkilna skupina, hidroksi, karboksi C₂.₄ alkenilna skupina, C₂.₆ alkoksikarbonil C₂_₄ alkenilna skupina, hidroksi Cj.g alkilna skupina, karboksi C^_₄ alkilna skupina, C₂-6 alkoksikarbonil ¢^.4 alkilna skupina, Cj.g alkoksi skupina, halogenirana alkilna skupina, karboksi skupina, C₂-6 alkoksikarbonilna skupina ali pa C^.g alkanoilaminska skupina;

    R₂ vodik, halo, C-j_.g alkoksi skupina, hidroksi, C-^g alkanoiloksi skupina ali fenoksi skupina (ki jo na voljo lahko substituiramo s ¢^.4 alkilno skupino, halo ali pa <^.4 alkoksi skupino);

    R₂ je vodik ali pa ¢^.4 alkilna skupina;

    R₄ je vodik, halo, C₂.₇ alkoksikarbonilna skupina, benziloksikarbonilna skupina (ki jo na voljo lahko substituiramo s 04.4 alkilno skupino, halo ali pa <^.4 alkoksi skupino), C-]_.g alkanoilna skupina, benzoilna skupina (ki jo na voljo lahko substituiramo s C-^4 alkilno skupino, halo ali pa <^.4 alkoksi skupino), karbamoil, alkilna skupina, karboksi skupina, C^.g hidroksialkilna skupina ali pa C-^g alkiltio skupina;

    R₅ je vodik ali pa Cj^.4 alkilna skupina;

    Rg je vodik, C-^g alkilna skupina [ki jo lahko na voljo substituiramo z enim ali pa tudi več od naslednjega: hidroksi, halo ali amino skupino s formulo -NR₁₂R₁₃ (v kateri sta R₁₂ ter R₁₃ neodvisno vodik ali €2.4 alkilna skupina ali pa sta R₁₂ in R₁₃, skupaj z dušikovim atomom s katerim sta povezana, pirolidinski obroč, morfolinski obroč ali pa piperidinski obroč)], C₃_₁₂ ^ali^ciklič^na ogl j ikovodikova skupina, fenilna skupina (katero lahko poljubno substituiramo s <^.4 alkilno skupino, halo ali pa C₁.₄ alkoksi skupino), C^-6 cikloalkil, Cj^.4 alkilna skupina ali benzilna skupina (katero lahko po volji substituiramo s alkilno skupino, halo ali pa ₄ alkoksi skupino);

    R₇ je vodik, halo, trifluorometil, trifluorometoksi, C^.g alkilna skupina, karboksi skupina ali pa C^^g alkoksi skupina;

    Rg je vodik, halo, trifluorometil, trifluorometoksi, Cg.g alkilna skupina ali pa Cg_₆ alkoksi skupina; in

    R₉ je vodik ali pa Cg_₄ alkiljna skupina;

    označen s tem, da obsega

    a) reakcijo spojine s formulo III

    R/

    III kjer je Rgg odhajajoča skupina, s spojino s formulo IV

    R·

    HN ¹

    Rc r⁰**

    R_c

    IV ali njeno soljo, s segrevanjem, poljubno v prisotnosti inertne organske tekočine od katerih ima prednost topilo za reaktante, pri temperaturi v območju 0-l50°C, pri atmosferskem pritisku, poljubno v prisotnosti neke kisline ali baze; ali

    b) reakcijo spojine s formulo I kjer je R₆ vodik s spojino formule RgL (XVI) v kateri je L odhajajoča skupina na primer halo, s segrevanjem, poljubno v prisotnosti inertne organske tekočine, prednost ima topilo za reaktante, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku, po možnosti v prisotnosti baze; ali

    c) reakcijo spojine s formulo XVII v kateri je R_2Q odhajajoča skupina, s Cj.g alkoksidom alkalijskega metala, s segrevanjem, poljubno v prisotnosti iner tne organske tekočine, ki je po možnosti topilo za reaktante, pri temperaturi v območju 50-250°C, da pripravimo spoji no s formulo I kjer je R₁ C₄.g alkoksi skupina; ali

    d) zamenjavo R₂q iz spojine s formulo XVII, kjer je R₂₀ odhajajoča skupina, s hidroksi skupino, na primer s reakcij s hidroksidom alkalijske kovine v prisotnosti inertne organ ske tekočine ali s hidrolizo s uporabo kiseline ali baze v vodi, pri temperaturi v obsegu 0-200°C, da pripravimo spoji no s formulo I kjer je R₄ hidroksi; ali

    e) redukcijo spojine s formulo I kjer je R-^ karboksi C₂.₄ alkenilna skupina, s sredstvom za redukcijo, da pripra vimo spojino s formulo I kjer je Rj klarboksi C₂.₄ alkilna skupina; ali

    f) hidrolizo spojine s formulo I kjer je Rj^ alkok si skupina, na primer s uporabo baze npr. natrijevega hidro ksida, da pripravimo spojino s formulo I v kateri je R-j_ hidroksi; ali

    g) redukcijo spojine s formulo I kjer je R₄ ^c2-7 si karbonilna skupina ali C-^g alkanoilna skupina, da pripravimo spojino s formulo I kjer je R₄ d-hidroksi C-^.g alkilna skupina; ali

    h) reakcijo spojine s formulo I kjer je R₂ C-^.g alkok66 si skupina s sredstvom za dealkiliranje, da pripravimo spo jino s formulo I kjer je R₂ hidroksi.