JPH03148259A - ピペラジン誘導体及びこれを含有する肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、新規なピペラジン誘導体又はその薬理学的に
許容され得る塩、及びこのピペラジン誘導体又はその薬
理学的に許容され得る塩を有効成分として含有する肝疾
患治療剤に関する。

［発明の背景］ 肝臓は、解毒作用、糖質代謝、脂質代謝、タンパク質代
謝、胆汁の生成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調
節作用、脂肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン等
の各種生体構成要素の貯蔵など種々の機能を有している
。しかし、これらの機能もウィルス、薬物、毒物、アル
コール、栄養不良、肝循環系障害、胆管閉塞等の原因に
より急性的あるいは慢性的に障害を受け、ウィルス肝炎
、薬物の中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎
、胆汁うつ帯による肝障害、脂肪肝、黄桓、あるいは最
終的には肝硬変などの病気として現われる。

本発明者らは、上記のような肝疾患のための治療剤につ
いて研究した結果、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒは、置換
基として、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル及びカルボ
キシルからなる群から選択された少なくとも一種の置換
基を有する炭素数１〜３のアルキル基、置換基として、
低級アルキル基若しくは低級アルコキシを有していても
よいピリジル基、又は、置換基として、低級アルキル基
若しくは低級アルコキシを有していてもよいテトラヒド
ロフルフリル基を表わし、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３，Ｒ４及び
Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フルオロ低級ア
ルキル、フルオロ低級アルコキシ、アシル、低級アルコ
キシカルボニル、アシルオキシ、アミノ又は低級アルキ
ルアミノを表わし、Ｚは炭素数１〜２のアルキレン（但
し、炭素原子の一つは＞Ｃ＝Ｏであってもよい〉を表わ
す］ で表わされる新規なピペラジン誘導体、又はその薬理学
的に許容され得る塩が、ｉｎ　ｖｉｖｏでの四塩化炭素
急性肝障害モデルでＧＯＴ　（グルタミン−オキザロ酢
酸トランスアミナーゼ）、ＧＰＴ（グルタミン−ピルビ
ン酸トランスアミナーゼ）の優れた逸脱抑制作用を有し
、肝障害の軽減若しくは治療、又は肝障害に対する優れ
た保護作用を有し、肝臓疾患の治療、予防剤として有用
であることを見出した。

また、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体
、又はその薬理学的に許容され得る塩は優れた過酸化脂
質生成阻害作用を有している。

生体における過酸化脂質の増加は、各１４１１器の病態
と密接な関係があることが知られており、加齢、放射線
および薬物などによっても脂質の過酸化が認められてい
ることから、老化や発癌などにも関与していると思われ
る。生体中におけるこれらの過酸化脂質生成を抑制する
物質は、肝疾患治療剤の他に、抗炎症剤、抗リウマチ剤
、消化管疾患治療剤、抗白内障剤、抗動脈硬化剤、抗脳
梗寒剤、自己免疫疾患治療剤としても有用である。

［発明の構成］ 本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なピペラ
ジン誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩にある
。

また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされるピペラ
ジン誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有効
成分として含有する肝疾患治療剤にある。

［発明の詳細な記述］ 上記一般式（Ｉ）において、Ｒは、置換基として、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ
、低級アルコキシカルボニル及びカルボキシルからなる
群から選択された少なくとも一種の置換基を有する炭素
数１〜３のアルキル基、置換基として、低級アルキル基
若しくは低級アルコキシを有していてもよいピリジル基
、又は、置換基として、低級アルキル基若しくは低級ア
ルコキシを有していてもよいテトラヒドロフルフリル基
を表わす。

上記炭素数１〜３のアルキル基（例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基）に結合する置換基の中の低級アル
コキシの具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ等の炭素数１〜６の低級アルコキシを挙
げることができ、低級アルキルアミノの具体例としては
、モノメチルアミン、モノエチルアミノ、モノプロピル
アミノ、モノブチルアミノ等のモノアルキルアミノ、及
び、ジメチルアミン、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノ等のジアルキルアミノを含む炭素数
１〜６の低級アルキルアミノを挙げることができ、低級
アルコキシカルボニルの具体例としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル等の炭素数２〜７の低級アルコキシ
カルボニルを挙げることができる。

ピリジル基又はテトラヒドロフルフリル基は置換基を有
していなくてもよいが、置換基として低級アルキル基（
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル）又は上記
のような炭素数１〜６の低級アルコキシ史を有してもよ
い。置換基を有する場合置換基を１〜３個有していてよ
く、２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換
基は互いに同一でもよく、また異なっていてもよい。

また上記一般式（Ｉ）において、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４
及びＲ５によって表わされる低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルアミ
ノの具体例としては、上記Ｒにおける置換基について記
載したそれぞれの基の具体例を同様に挙げることができ
る。また、）ｊ　ｌ　　Ｒ２Ｒｉｌ　　Ｒ４及びＲ５に
よって表わされるハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ
素等を挙げることができ、フルオロ低級アルキルとして
は、上記のような低級アルキル基に１〜３個のフッ素原
子が結合したもの、例えばトリフルオロメチル、１，１
．１−トリフルオロエチルを挙げることができ、フルオ
ロ低級アルコキシとしては、上記のような低級アルコキ
シ基に１〜３個のフッ素原子が結合したもの、例えばト
リフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシを挙げるこ
とができる。

更に、上記一般式（Ｉ）において、Ｚの具体例としては
、メチレン、ジメチレン、カルボニル、メチレンカルボ
ニル及びカルボニルメチレンを挙げることができる。

一般式（Ｉ）で表わされるピベラジンン誘導体は、酸付
加塩のような薬理学的に許容される塩にすることができ
る。上記酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
フマール酸、マレイン酸、酒石酸等との無毒性塩が挙げ
られる。

前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、次の
方法等により得ることができる。

（Ｉ） （ＩＩ） （ＩＩＩ） （ 工 ） （ただし、式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５及び２は
そ′れぞれ、一般式（Ｉ）に示すものと同じであり、Ｍ
はアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、Ｘはハロ
ゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホ
ニルオキシである） 上記反応は、エーテル、クロロホルム、メタノール、テ
トラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で、上記
一般式（ＩＩ）で表わされるピペラジン誘導体にアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属水酸化物及び二硫化炭素を
作用させた後、ＲＸで表わされる化合物を作用させてエ
ステル化させることにより行うことができる。

（２） （ｒＶ）　　　　　　　　　　（Ｖ） （Ｉ） （ただし、式中、Ｒ，Ｒ’　　Ｒ２，Ｒ３Ｒ’Ｒ５Ｚ及
びＸはそれぞれ、上記に示すものと同じである） 上記反応は、塩基の存在下縮合させるか、脱水剤を用い
て行うことができる。またーｚ−ｘがカルボキシル基の
場合は、ジシクロへキシルカルボジイミド等の一般的な
縮合剤を用いて行なうことができ、また、カルボン酸を
その反応性誘導体、例えば、Ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、低級アルキルエステル等に導いてピペラジン誘導体
と縮合させることもできる。

（３） （ｎ） （Ｉ） （ただし、式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ４Ｒ５及び
Ｚはそれぞれ、上記と同じである）上記反応は、塩基の
存在下溶媒中で行ヴ）うことができる。

上記（Ｉ）、（２）及び（３）の反応における原料化合
物は、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第３２６３７９
号公報に記載の方法で合成することができる。

次に一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体の代表
的化合物を第１表に示す。

以下余白 第１表 −ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ ”ＣＨ２ＣＨ２ＮＮｅ２ −Ｃ：Ｈ２ＧＯ２Ｅｔ −ＣＩｈＣＯｚＨ 第 １ 表（つづき） Ｎｏ。

Ｉ ２ ３ ４ ５ （注）第１表において、記号の意味は下記の通りである
。

Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：ｚチル、Ａｃニアセチル。

次に、本発明の化合物に関する過酸化脂質生成阻害作用
及びｉｎ　ｖｉｖｏにおける急性肝障害モデルでのＧＯ
Ｔ、ＧＰＴの逸脱抑制作用の薬理実験を示す。

５ＩＬＫユ。過酸化脂質生成阻害作用 尖墓１丑 ラット分離肝細胞は、宇井らの方法（岡博、宇井理生：
遊離細胞−実験と応用９．９１）により調製した。脂質
の過酸化反応には、−８５℃で凍結保存した後、用時融
解した死細胞を用いた。

肝細胞懸濁液５０μ！ｌ（蛋白量０．５〜ｉ、。

ｍｇ）を遠心管に入れて、被検化合物のＤＭＳＯ溶液５
μ角を加え、次いで４０ミリモルＡＤＰ溶液５０μＩＬ
および４ミリモルＮＡＤＰＨ溶液５０μｋを加えた後、
０．５モルトリス−塩Ｍ緩衝液（ｐＨ７，４）３５０μ
見を加え、３７℃で１時間振盪した。遠心管を氷水中に
移して反応を停止させ、８．１％ＳＤＳ溶液０．２ｍ角
、ＢＨＴ、ｍタノール溶液（５０００ｐｐｍ）５０ｕｌ
ｌ、２０％酢酸（ｐＨ３，５）１．８ｍｊ２．０．８％
ＴＢＡ溶液（ｐＨ３，５）１．５ｍＩＬを加えた。遠心
管を９５〜９８℃の水浴に移し、１時間加熱し発色させ
た。冷接、遠心分離し、５３０ｎｍにおける吸光度を測
定して被検化合物の脂質過酸化反応に対する阻害度（％
）を下記式により求めた。

なお、コントロール群は被検化合物溶液の代わりにＤＭ
ＳＯのみを使用した。

その結果を第２表に示す。

以下余白 第２表 実験１から、本発明におけるピペラジン誘導体化合物が
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで優れた酵素的な過酸化脂質生成に対
し優れた阻害作用を有することが明らかになった。

１ｉユ。ｉｎ　ｖｉｖｏのＣＣＩＬ４急性肝障害モデル
でのＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作用 大１しＬ法 ２４時間絶食した１７０〜１８０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄
性ラットにオリーブ油に溶解した５ｏ％ＣＣ１ａ　１　
ｍ　旦／　ｋ　ｇを経口投与し、急性肝障害を惹起させ
た。被検化合物はＣＣＸ、投与の３時間前に３０　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇを経口投与した。対照群には被検化合物
のかわりに１．０％メチルセルロース（ＭＣ）を、正常
群にはＣＣＩＬ、のかわりにオリーブ油を経口投与した
。ｃｃｎ、投与２４時間後ラットをエーテル麻酔下に開
腹し腹部大静脈から採血し、採取血液を３０００　ｒ、
ｐ、ｍ、で１０分間遠心分離した後血漿を採取した。血
漿中のＧ。

Ｔ、　Ｇ　ＰＴ　（ｋａｒＬＩＩｅｎ法）をオートアナ
ライザー（日立７０５）で測定した。被検化合物は１．
０％ＭＣ溶疲に懸濁して用いた。

急性肝障害モデルにおける被検化合物の効果は、ＧＯＴ
、ＧＰＴの増加抑制率で判定した。

その結果を第３表に示す。

なお、ＧＯＴ、ＧＰＴの増加抑制率（％）は下記式によ
り求めた。

第３表 被検化合物 増加抑制率 （％） ＧＯＴ　　　　　　　　　Ｇ　　ＰＴ 実施例６　　　　７Ｂ、８　　　８５．３ＣＣＩｔ４投
与による肝細胞の障害時には酵素の遊出が起こり、種・
々の酵素活性が血清中に出現する。そのため障害の指標
として血清トランスアミナーゼの活性を測定するのは有
効な方法で、血清トランスアミナーゼにはＧＯＴ　（グ
ルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）、ＧＰ
Ｔ（グルタミン酸−ビルピン酸トランスアミナーゼ）が
あり、肝障害の指標として測定した。

実験３に示されるように、本発明におけるピペラジン誘
導体は肝障害の指標とされるＧＯＴ、ＧＰＴの上昇を有
意に抑制した。

以上の薬理実験により、本発明におけるピペラジン誘導
体が優れた過酸化脂質生成阻害作用及びｉｌ　ｖｉｖｏ
の急性肝障害モデルでのＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作用
を有することが判明した。

また、本発明におけるピペラジン誘導体は薬効発現量で
何等毒性はみられなかった。

本発明の肝疾患治療剤は、通常は製剤的担体と共に製剤
組成物の形態とされる。担体としては、使用形態に応じ
た薬剤を調製するのに通常使用される増量剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が用いられる
。また投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤、錠剤などいずれの形態でも可能である。投与量
は、患者の症状の程度によって異なるが、通常は本発明
におけるピペラジン誘導体を１日約１０ｍｇ〜１ｇを患
者に投与すればよい。

以上、本発明におけるピペラジン誘導体は優れた過酸化
脂質生成阻害作用並びにｉｎ　ｖｉｖｏのＣＣｊ２４急
性肝障害モデルでのＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作用を有
し、肝疾患治療剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、消化管疾
患治療剤、特に肝疾患治療剤として有用である。

次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

［実施例１］ １）２−ヒドロキシエチル　４−　（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアー
ト 窒素雰囲気下、ナトリウム　４−　（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアー
ト１．０９ｇ　（２，９９ミリモル）、２−ブロモエタ
ノール０．３７ｇ　（２，９９ミリモル）及びエタノー
ル８ｍｊ２を混合し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残漬をクロロホルムで抽出した後、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタ
ノール／エーテル混合溶媒で結晶化させ、０．９６ｇ　
（８３，８％）の標題化合物を淡黄色結晶性粉末として
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ旦、）δ： １．７−２．３　　　　（ｂｓ、　ＩＨ）２．４−２．
７　　　　　　（ｍ、４Ｈ）３．５１　　　　　　　　
　（ｓ、２Ｈ）３．５−：１．７　　　　　　（ｍ、２
Ｈ）：１．８６　　　　　　　　　（ｓ、　　３１１）
３．８７　　　　　　　　（ｓ、６Ｈ）４．０−４．４
　　　　　　（ｍ、４Ｈ）６．６３　　　　　　　　（
ｄ、　　［１，Ｊ−９１１ｚ）６．９７　　　　　　　
　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝−９Ｈｚ）２〉２−ヒドロキシエチ
ル　４−　（２，３，４＝トリメトキシベンジル）−１
−ピペラジンカルボジチオアート　塩酸塩 ２−ヒドロキシエチル　４−　（２，３，４−トリメト
キシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアート０
．５０ｇ　（Ｉ，２９ミリモル）をジクロロメタン５ｍ
旦に溶解し、水冷下、ＩＮ−塩酸／エーテル１．３ｍｆ
ｉを加えた。溶媒を減圧留去し残漬にエーテル３ｍＩＬ
を加えて析出した結晶を濾取し、エーテル３ｍ党で洗浄
し、０．５４ｇ（９９，２％）の標題化合物を白色結晶
として得た。

融点＝１６１〜１６２℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ見、）δ　： ２．４９　　　　　　　　（ｓ、１８）２．５−：１．
１　　　　　　（Ｉｎ、　　２）１）：１．２−：１．
６　　　　　　（ｍ、　　４ｆｌ）：Ｊ、ｔｉ−４，２
（ｍ、　　２Ｎ） ３．８７　　　　　　　　（ｓ、３Ｈ）：１．８９　　
　　　　　　（ｓ、　　：１ｌｌ）：］、９５　　　　
　　　　　（ｓ、３Ｈ）４．０−４．Ｊ　　　　　　（
ｍ、２Ｈ）４．８−５．６　　　　　　（ｍ、　　２１
＋）６．７５　　　　　　　　（ｄ、　　０１．　　Ｊ
−９１１ｚ）７．４５　　　　　　　　（ｄ、　　Ｉｌ
ｌ、　　Ｊ−９Ｈｚ）ＩＲｖｃにＢｒ）ａｍ−’： ３３８０．１６００．　１４９５．　１４６５゜１４０
０．１２９５．　１２８０．　１２６５゜１２０５、　
１０９０，９５５，８２０［実施例２］ １）２−ジメチルアミノエチル　４−（２，３゜４−ト
リメトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオア
ート ２−ジメチルアミノエチルクロリド　塩酸塩３４５ｍｇ
　（２，４ミリモル）をエタノール１０ｍＩＬに懸濁し
、水冷下、２８％ナトリウムメチラート／メタノール５
４０ｍｇ　（２，８ミリモル）を加え、０℃で１５分間
攪拌した。この溶液にナトリウム　４−　（２，３，４
−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチ
オアート７２８ｍｇ　（２，０ミリモル）を加え、室温
で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル
３０ｍ１ｔで抽出した後、１−Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残漬として、４７０
ｍｇ　（５６，９％〉の標題化合物を褐色油状物で得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ党。〉δ： ２．２６　　　　　　（ｓ、　６Ｈ） ２．４−２．８　　　　（ｍ、　６Ｈ）３．３−３．５
　　　　（ｎ＋、　２Ｈ）３．４６　　　　　　（ｓ、
　２Ｈ） ：１．８２　　　　　　　　　（Ｓ、　　３）１）３．
８３　　　　　　　　　（ｓ、　　３１１）３．８４　
　　　　　　　　（Ｓ、３Ｈ）：１．９−４．３　　　
　　　（ｍ、４ｔｌ）６．５６　　　　　　　　　　　
　　（ｄ、　　　１１口、　　Ｊ−９Ｈｚ）６、ＱＱ　
　　　　　　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９ｔｌｚ）２〉２
−ジメチルアミノエチル　４−　（２，３゜４−トリメ
トキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアート
　塩酸塩 ２−ジメチルアミノエチル　４−　（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアー
ト４７０ｍｇ　（Ｉ，１３ミリモル）をクロロホルム２
ｍｆｌに溶解し、水冷下、６Ｎ−塩酸／エーテル１．０
ｍ１２を加えた。溶媒を減圧留去し残漬にクロロホルム
３ｍｊ２及び酢酸エチル１０ｍＪ２を加えて析出した結
晶を濾取し、５０７ｍｇ　（９２，３％）の標題化合物
を白色結晶性粉末として得た。

融点：２０４℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ２．９６　　　　　　　　（ｓ、６ＨＹ２．３−３．６
　　　　　　（ｍ、６Ｈ）：１．６−３．８　　　　　
　　（ｍ、４８）３．８６　　　　　　　　　（ｓ、３
Ｈ）：１．８８　　　　　　　　（Ｓ、　　３１１）４
．００　　　　　　　　　（ｓ、　　３１１）４．３６
　　　　　　　　　（ｓ、２Ｈ）４．８−５．４　　　
　　　（ｂｓ、２１１）６．８６　　　　　　　　　（
ｄ、Ｉｌｌ、Ｊ−９Ｈｚ）７．２７　　　　　　　　　
（ｄ、　　ＩＩＩ、　　Ｊ・９　Ｉｆ　ｚ　）ＩＲν　
（にＢｒ）ａｍ−’： ２４５０、　１６００．　１４７５．　１４１５゜１２
８０、　１１００．　１００５゜ ［実施例３］ ｌ）エトキシカルボニルメチル　４−　（２，３゜４−
トリメトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオ
アート ナトリウム　４−　（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−１−ピペラジンカルボジチオアート７２８ｍｇ　
（２，０ミリモル〉、及びブロモ酢酸エチル３６７ｍｇ
　（２，２ミリモル〉をエタノール１０ｍＩｔ中、室温
で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残漬を酢酸エチル
で抽出した。有機層をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、
水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残漬として、８１０ｍｇ　（９
４゜６％）の標翅化合物を黄色油状物で得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｎ　３　）δ：１．２９
　　　　　　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）２．５６　　
　　　　（ｔ、　’４Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ）３．５１　　　
　　　（ｓ、　２１１）３．８６　　　　　　（ｓ、　
３１（）３．８７　　　　　　（ｓ、　３）１）３．９
−４．４　　　　（ｍ、　４Ｈ）４．１５　　　　　　
（ｓ、　２８） ４．１８　　　　　　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）６．
６２　　　　　　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）６．９６
　　　　　　（ｄ、　１）１．　Ｊ−９Ｈｚ）２）エト
キシカルボニルメチル　４−　（２，３゜４−トリメト
キシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアート　
塩酸塩 エトキシカルボニルメチル　４−　（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアー
ト８００ｍｇ　（Ｉ，８７ミリモル）をクロロホルム２
０ｍｌ１に溶解し、水冷下、６Ｎ−塩酸／エタノール１
．０ｍｌを加えた。溶媒を減圧留去し残漬に酢酸エチル
を加え、水冷攪拌下エーテル１０ｒｎｊ２を少しずつ加
えて析出した結晶を濾取し、５９０ｍｇ　（６８，０％
）の標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。

融点二８８〜９２℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ： １．２７　　　　　　（ｔ、　３Ｎ、　Ｊ−７１１ｚ）
３．２−３．８　　　　（ｍ、　４Ｈ）３．７−５．０
　　　　（ｂｓ、　４Ｈ）３．８６　　　　　　（ｓ、
　３Ｈ） ３．８８　　　　　　（ｓ、　３Ｈ） ４．００　　　　　　（ｓ、　３Ｈ） ４．１８　　　　　　（ｓ、　２１１）４．３４　　　
　　　（ｓ、　２１１）４．１９　　　　　　　　（ｑ
、　　２）１．　　Ｊ＝７Ｈｚ）６．８５　　　　　　
　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）７．２４　　　　　　　
　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）ＩＲｖ（にＢｒ）ｃｍ−’
： ２９３０、　２５３０．　１７３５．　１６００゜１４
９５、　１４６５．　１４２５．　１２７０゜１１５５
、　１１００゜ ［実施例４］ １）２−　［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
〉−１−ピペラジニルチオカルボニルチオ］酢酸 ブロモ酢酸３０８ｍｇ　（２，２ミリモル）をエタノー
ル１０ｍｊ！に懸濁させ、水冷下、２８％ナトリウムメ
チラート／メタノール４２４ｍｇ（２，２ミリモル）を
加え、室温で１５分間攪拌した。これにナトリウム　４
−　（２，３，４−）リメトキシベンジル）−１−ピペ
ラジンカルボジチオアート７２８ｍｇ　（２，０ミリモ
ル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残漬を水１０ｍ１！に溶解させ、酢酸でｐＨ７とした後
クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残漬
として、８００ｍｇの標題化合物を黄色油状物で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）δ： ２．８６　　　　　　（ｂｓ、　４８）３．８５　　　
　　　（ｓ、　９Ｈ） ３．８７　　　　　　（Ｓ、　２Ｈ） ４．１０　　　　　　（ｓ、　２）１）４．２６　　　
　　　（ｂｓ、　４Ｈ）６．６６　　　　　　（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝８１１ｚ）７．０８　　　　　　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ−８）ＩＺ）１１．２　　　　　　（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）２）２−　［４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）−１−ピペラジニルチオカルボニルチオ］酢酸　
塩酸塩 ２−　（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−ピペラジニルチオカルボニルチオ］酢酸８００ｍｇ
　（Ｉ，９９ミリモル）をクロロホルム２０ｍＩＬに溶
解し、水冷下、６Ｎ−塩酸／エタノール２．０ｍｆｆ１
を加えた。溶媒を減圧留去し残渣にクロロホルム１９ｍ
ＪＺ及び酢酸エチル２０ｍｊ！を加えて室温で攪拌し、
析出した結晶を濾取し、５２０ｍｇ　（５９，４％）の
標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。

融点＝２１８〜２２０℃（分解〉 ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３０Ｄ−１／３　
）δ：３．２−３．５　　　　（ｍ、　４Ｈ）：１．８
６　　　　　　（ｓ、　：Ｈｌ）３．８９　　　　　　
（ｓ、　３１（）４．００　　　　　　（Ｓ、　３Ｈ） ４．３４　　　　　　（ｓ、　２）１）４．８２　　　
　　　（Ｓ、　Ｈｌ） ４．０−４．９　　　　（ｂｓ、　４Ｎ）６．８５　　
　　　　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ−９Ｈｚ）７．２７　　
　　　　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ−９Ｈｚ）ＩＲν（にＢ
ｒ）ｃｍ−’： ２９３０．１７１０，１６０５，１４９５゜１４７５．
１４２５，１２８０，１２６５゜１２３０．１２１５，
１０９５，１０２０゜１０００、　９５０゜ ［実施例５］ １）２−ピリジル　４−　（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアート 窒素雰囲気下、チオホスゲン０．２６ｍ文（３，４１ミ
リモル）をジクロロメタン３ｍＩＬに溶解し、水冷下、
２−メルカプトピリジン０．３８ｍ１　（３，４２ミリ
モル）をジクロロメタン３ｍ１Ｌに溶解した溶液を滴下
した。０．５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え
、更にトリメタジジン０．８９ｇ　（純度８６．９％、
３．４２ミリモル）のジクロロメタン３ｍｆ溶液を滴下
し、３時間攪拌後、室温で更に２．５時間攪拌した。

この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残漬をシリカゲルカラムで精製し、
８６０ｍｇの標題化合物を薄茶色結晶として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＬ３）δ： ２．４−２．８　　　　　　（ｍ、４Ｈ）３．５３　　
　　　　　　（ｓ、２Ｈ）３．８−４．４　　　　　　
（ａ＋、　　４１１）３．８６　　　　　　　　（ｓ、
３Ｈ）３．８８　　　　　　　　（ｓ、３Ｈ）：１．８
９　　　　　　　　（ｓ、　　３）１）６．６４　　　
　　　　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）６．９７　　　　
　　　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）７．２−７．４
　　　　　　（ｍ、　　ｌ１ｌ）７．５−７．８　　　
　　　（ｔＢ、　　ＩＨ）８．５−８．７　　　　　　
（ｍ、ＩＨ）２）２−ピリジル　４−　（２，３，４−
）リメトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオ
アート　２塩酸塩 ２−ピリジル　４−　（２，３，４−）リメトキシベン
ジル）−１−ピペラジンカルボジチオアート５００ｍｇ
　（Ｉ，１９ミリモル）をジクロロメタン２ｍｌに溶解
し、水冷下、ＩＮ−塩酸／エーテル２．６ｍｌ１を滴下
した。析出した結晶を濾取し、５６０ｍ、ｇ　（９５，
８％）の標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。

融点：２００〜２０１℃（分解） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｔ＊　）δ：３．２−
３．６　　　　（ｍ、　２Ｈ）：］、］６−５．０　　
　（ｍ、　５）１）３．８６　　　　　　（ｓ、　３Ｈ
） ３．８７　　　　　　（ｓ、　３Ｈ） ４．０３　　　　　　（ｓ、　３Ｈ） ４．１−４．４　　　　（ｍ、　２Ｈ）５．０−５．６
　　　　（ｍ、　ＩＨ）６．７４　　　　　　（ｄ、　
Ｉｌｌ、　Ｊ−９Ｈｚ）７．５７　　　　　　（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ−９１１ｚ）７．８−８．１　　　　　（ｍ、
　ＩＩ（）８．２−８．５　　　　（ｍ、　ＩＩＩ）８
．７−８．９　　　　（ａ＋、　１）１）ＩＲν（にＢ
ｒ）ｃｍ−’： ２９２０．１６００．１４９０，１４７０゜１４４０．
１４１０，１２９５，１２７０゜１２５０．１２３５，
１２２０．１１９５゜９５５．９４５゜ ［実施例６］ １）テトラヒドロフルフリル　４−　（２，３，４＝ト
リメトキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオア
ート ナトリウム　４−　（２，３，４−１リメトキシベンジ
ル）−１−ピペラジンカルボジチオアート１．０ｇ　（
２，７４ミリモル）及びテトラヒドロフルフリルプロミ
ド０．５ｇ　（３，０１ミリモル）をエタノール１０ｍ
Ｉｔ中で３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣
に氷を加えエーテルで２回抽出した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去し、残漬をシリカゲルカラムで精製し
、６９０ｍｇ　（５９，１％）の標題化合物を淡褐色油
状物として得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ：１．５−
２．２　　　　（ｍ、　４Ｎ）２．５４　　　　　　（
Ｌ、　４Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ）３．５０　　　　　　（ｓ、
　２Ｈ） ３．３−４．６　　　　（ｍ、　７Ｈ）３．８１　　　
　　　　　　（ｓ、３Ｈ）３．８５　　　　　　　　　
（ｓ、　　３１１）３．８７　　　　　　　　　（ｓ、
３８）６．６２　　　　　　　　　（ｄ、ＩＩ、Ｊ＝９
ｔｌｚ）７．９６　　　　　　　　　（ｄ、１）１．Ｊ
−９Ｈｚ）２）テトラヒドロフルフリル　４−　（２，
３，４＝トリメトキシベンジル）−１−ピペラジンカル
ボジチオアート　塩酸塩 テトラヒドロフルフリル　４−　（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）−１−ピペラジンカルボジチオアート
６００ｍｇ　（Ｉ，７９ミリモル）を酢酸エチル４ｍｌ
！に溶解し、水冷下、ＩＮ−塩化水素（ｇ）／エタノー
ル２．０ｍｆｔを加えた。溶媒を減圧留去し、残漬に酢
酸エチル１５ｍＪＺ及びエーテル１５ｍＪ２を加えて攪
拌した。析出した結晶を濾取することにより１３５ｍｇ
　（２０，７％）の標題化合物を白色結晶として得た。

融点：１１４〜１１５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｉ２３）δ： １．６−２．２　　　　（ｍ、　４Ｈ）３．８６　　　
　　　　　（Ｓ、　　３１１）３．８８　　　　　　　
　（ｓ、３Ｈ）４．００　　　　　　　　（ｓ、　　３
Ｈ）３．２−４．２　　　　　　（ＩＩＩ、　　１３８
）４．３３　　　　　　　　（Ｓ、　　２１１）６．８
６　　　　　　　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）７．
２３　　　　　　　　（ｄ、　　０１．　　Ｊ−９Ｈｚ
）Ｉ　Ｒｖ　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ２９２５、　１６００．　１４９５゜ １４１０、　１２８０．　１０９５゜ ［製剤例１］　（散剤〉 本発明におけるピペラジン誘導体 重質酸化マグネシウム 乳糖 を均一に混合して粉末又は細粒状と る。

［製剤例２］　（散剤） 本発明におけるピペラジン誘導体 合成ケイ酸アルミニウム リン酸水素カルシウム １４６５゜ １０部 １０部 ８０部 し散剤とす １０部 １０部 ５部 乳糖　　　　　　　７５部 を均一に混合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

［製剤例３］　（顆粒剤） 本発明におけるピペラジン誘導体　　　５０部デンプン
　　　　　　　　　　　　　１０部乳　９　　　　　　
　　　　　　　１５部結晶セルロース　　　　　　　　
　　　２０部ポリビニルアルコール　　　　　　　　　
５部水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３０部を均一に混合捏和後、粉砕造粒して乾
燥しふるい分けして顆粒剤とする。

［製剤例４］　（糖衣錠） 製剤例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤と
する。

［製剤例５］　（注射剤） 本発明におけるピペラジン誘導体　　　０．５部非イオ
ン界面活性剤　　　　　　　　　２．５部生理食塩水　
　　　　　　　　　　　９７部を加温混合後滅菌して注
射剤とする。

［製剤例６］　（カプセル剤） 製剤例１で得られた散剤を市販のカプセル容器に充填し
てカプセル剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １。一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） ［式中、Ｒは、置換基として、ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカ
   ルボニル及びカルボキシルからなる群から選択された少
   なくとも一種の置換基を有する炭素数１〜３のアルキル
   基、置換基として、低級アルキル基若しくは低級アルコ
   キシを有していてもよいピリジル基、又は、置換基とし
   て、低級アルキル基若しくは低級アルコキシを有してい
   てもよいテトラヒドロフルフリル基を表わし、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は、それぞれ独立に
   、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級ア
   ルコキシ、アシル、低級アルコキシカルボニル、アシル
   オキシ、アミノ又は低級アルキルアミノを表わし、Ｚは
   炭素数１〜２のアルキレン（但し、炭素原子の一つは＞
   Ｃ＝０であってもよい）を表わす］ で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
   容され得る塩。 ２。一般式（Ｉ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） ［式中、Ｒは、置換基として、ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカ
   ルボニル及びカルボキシルからなる群から選択された少
   なくとも一種の置換基を有する炭素数１〜３のアルキル
   基、置換基として、低級アルキル基若しくは低級アルコ
   キシを有していてもよいピリジル基、又は、置換基とし
   て、低級アルキル基若しくは低級アルコキシを有してい
   てもよいテトラヒドロフルフリル基を表わし、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は、それぞれ独立に
   、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級ア
   ルコキシ、アシル、低級アルコキシカルボニル、アシル
   オキシ、アミノ又は低級アルキルアミノを表わし、Ｚは
   炭素数１〜２のアルキレン（但し、炭素原子の一つは＞
   Ｃ＝０であってもよい）を表わす］ で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
   容され得る塩を有効成分として含有する肝疾患治療剤。