JPH03148269A - ピペラジン誘導体及びこれを含有する肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、新規なピペラジン誘導体又はその薬理学的に
許容され得る塩、及びこのピペラジン誘導体又はその薬
理学的に許容され得る塩を有効成分として含有する肝疾
患治療剤に関する。

［発明の背景］ 肝臓は、解毒作用、糖質代謝、脂質代謝、タンパク質代
謝、胆汁の生成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調
節作用、脂肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン等
の各種生体構成要素の貯蔵など種々の機能を有している
。しかし、これらの機能もウィルス、薬物、毒物、アル
コール、栄養不良、肝循環系障害、胆管閉塞等の原因に
より急性的あるいは慢性的に障害を受け、ウィルス肝炎
、薬物の中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うつ血性肝炎
、胆汁うつ帯による肝障害、脂肪肝、黄桓、あるいは最
終的には肝硬変などの病気として現われる。

本発明者らは、上記のような肝疾患のための治療剤につ
いて研究した結果、−数式（Ｉ〉；［式中、ＲＩ　　Ｒ
２、Ｒ３Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、
ビトロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ア
シル、低級アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アミ
ノ、ホルミル、メルカプト、アルキルチオ、ニトロ又は
低級アルキルアミノを表わし、２は炭素数１〜２のアル
キレン（但し、炭素原子の一つは＞Ｃ＝Ｏであってもよ
い）を表わす］ で表わされる新規なピペラジン誘導体、又はその薬理学
的に許容され得る塩が、　ｉｎ　ｖｉｖｏでの四塩化炭
素急性肝障害モデルでＧＯＴ　（グルタミン−オキザロ
酢酸トランスアミナーゼ）、ＧＰＴ（グルタミン−ピル
ビン酸トランスアミナーゼ〉の優れた逸脱抑制作用を有
し、肝障害の軽減若しくは治療、又は肝障害に対する優
れた保護作用を有し、肝臓疾患の治療、予防剤として有
用であることを見出した。

また、下記−数式： （式中、Ａは、置換基を有していてもよい、フェニル基
、ｐ−ベンゾキノニル基、又はクマリニル基を表わし、
Ｂは、単結合又は置換基を有していてもよい炭素数１〜
４の直鎖アルキレン基を表わし、Ｒは、水素原子、アル
カリ金属原子、アルカリ土類金属原子、アルキル、シク
ロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から
選択された原子又は基を表わし、ｎは２または３である
）で表わされる化合物が、肝臓疾患治療剤として知られ
ている（ヨーロッパ特許出願公開′ＩＪ３２６，３７９
号公報参照）が、本発明の上記ピペラジン誘導体は、上
記公報に記載の化合物に比較して安全性が極めて高いと
いう優れた効果を奏するものであろ− また、上記−数式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体
、又はその薬理学的に許容され得る塩は優れた過酸化脂
質生成阻害作用を有している。

生体における過酸化脂質の増加は、各種臓器の病態と密
接な関係があることが知られており、加齢、放射線およ
び薬物などによっても脂質の過酸化が認められているこ
とから、老化や発癌などにも関与していると思われる。

生体中におけるこれらの過酸化脂質生成を抑制する物質
は、肝疾患治療剤の他に、抗炎症剤、抗リウマチ剤、消
化管疾患治療剤、抗白内障剤、抗動脈硬化剤、抗脳梗塞
剤、自己免疫疾患治療剤としても有用である。

［発明の構成］ 本発明は、前記−数式（Ｉ）で表わされる新規などペラ
ジン誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩にある
。

また、本発明は、前記−数式（Ｉ）で表わされるピペラ
ジン誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有効
成分として含有する肝疾患治療剤Ｌマ　負　ス ［発明の詳細な記述］ 上記一般式（Ｉ）においてＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４及びＲ
５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フルオロ低級アル
キル、フルオロ低級アルコキシ、アシル、低級アルコキ
シカルボニル、アシルオキシ、アミノ、ホルミル、メル
カプト、アルキルチオ、ニトロ又は低級アルキルアミノ
を表わす。

上記低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の炭素数１〜６の低級アルキルを挙げることができる
。

上記低級アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ等の炭素数１〜６の低級アルコキシ
を挙げることができる。

上記ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素等を挙げる
ことができる。

上記フルオロ低級アルキルとしては、上記のような低級
アルキル基に１〜３個のフッ素原子が結合したもの、例
えばトリフルオロメチル、１゜１．１−トリフルオロエ
チル、１，１．２−）、リフルオロエチルを挙げること
ができる。

上記フルオロ低級アルコキシとしては、上記のような低
級アルコキシ基に１〜３個のフッ素原子が結合したもの
、例えばトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ
を挙げることができる。

上記アシルとしては、アセチル、プロピオニル等の炭素
数２〜７のアシルを挙げることができる。

上記低級アルコキシカルボニルとしては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル等の炭素数２〜７の低級アルコキシ
カルボニルを挙げることができる。

上記アシルオキシとしては、アセトキシ、プロピオニル
オキシ、等の炭素数２〜７のアシルオキシを挙げること
ができる。

上記低級アルキルアミノとしては、モノメチルアミノ、
モノエチルアミノ、モノプロピルアミノ、モノブチルア
ミノ等のモノアルキルアミノ、及び、ジメチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等
のジアルキルアミノを含む炭素数１〜６の低級アルキル
を有するアミノを挙げることができる。

上記アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ等の炭素数１〜６のアルキルチオを挙げる
ことができる。

更に、上記一般式（Ｉ）において、２の具体例としては
、メチレン、エチレン、カルボニル、−ＯＨ，Ｃ０−１
及び−ＣＯＣＨ２−を挙げることができる。

一般式（Ｉ）で表わされるビベラジンン誘導体は、酸付
加塩のような薬理学的に許容される塩にすることができ
る。上記酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
フマール酸、マレイン酸、酒石酸等との無毒性塩が挙げ
られる。

前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、次の
方法等により得ることができる。

（ り （ｎ） （Ｉ［Ｉ） （ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５及び２はそれ
ぞれ、一般式（Ｉ）に示すものと同じである） 上記反応は、一般式（ｎ）で表わされるピペラジン誘導
体に、二硫化炭素を反応させて一般式１）で表わされる
ジチオカルボン酸の誘導体を得た後、水系溶媒中で過酸
化水素水、次亜塩素酸塩等で酸化するか、有機溶媒中、
有機過酸、Ｎ−ハロゲン化コハク酸イミド、塩素、臭素
、沃素等のハロゲン、ジメチルスルホキシド、空気、又
は二酸化マンガン、酸化クロム、酸化鉄等の金属酸化物
などにより酸化することにより、一般式（Ｉ）で表わさ
れる本発明の二量体を得ることにより行うことができる
。

（２） ［ただし、式中、）ｊｌ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４）ｊｓ及び２
は、前記の通りであり、Ｑは脱離基（例えば、塩素、臭
素などのハロゲン原子、トシルオキシ基）である］ 上記反応は、塩基の存在下、エタノール、アセトン、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しな
い溶媒中で行われる。また、無溶媒で行うこともできる
。

（３） （Ｖｌ） （ただし、式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４及びＲ５は、前
記の通りである） 上記反応は、水、アルコール、有機酸、エーテル、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル等の、極性溶媒中で
、Ｍａｎｎｉｃｈ反応に通常用いられる条件下で行うこ
とができる。ホルムアルデヒドとしては、ホルマリン水
溶液や、パラホルムアルデヒドのようなホルムアルデヒ
ド供与体であってもよい。上記一般式（Ｉ）において、
Ｒｔ　、、　ＲＳの何れかがヒドロキシである化合物は
、対応する基が低級アルコキシ、アシル等である一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を脱保護することにより得ら
れる。

次に一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体の代表
的化合物を第１表に示す。

第　　１ 表 Ｎｏ。

ＯＭｅ ｉｌ ＯＭｅ ＯＨ ＯＭｅ ＯＭｅ ＯＨ ＯＭｅ ＯＨ ＯＨ ＯＨ Ａｃ ＯＡｃ ２ ３ ＯＭｅ　　　　ＯＭｅ ０＋１　　　０Ｈ ＯＨ ＯＨ ＯＭｅ　　　ＯＭｅ ＯＭｅ　　　ＯＭｅ ＯＨ ＯＨ ＯＨＯＨ ＯＭｅ　　　　Ｈ ＯＭｅ　　　　ＯＭｅ −ＯＣＨ２０− ＯＡｃ　　　　ＯＡｃ ＯＨ ４ ｓ Ｃ１ｌ。

（Ｒ２ ＣＩ。

ＯＲ２ （：Ｈ２ＣＯ Ｏ ＣＨ。

ＣＩ□ ＣＨ。

ＣＲ２ ＯＲ２ ＯＲ２ ＯＲ２ ＯＲ２ 第１表において、 略号は下記のものを意味する。

Ｍｅ：メチル基、Ｐｒ：プロピル基。

次に、本発明の化合物に関する過酸化脂質生成阻害作用
及びｉｎ　ｖｉｖｏにおける急性肝障害モデルでのＧＯ
Ｔ、ＧＰＴの逸脱抑制作用の薬理実験を示す。

大蓋ユ。過酸化脂質生成阻害作用 Ｘ隻五基 ラット分離肝細胞は、宇井らの方法（岡博、宇井理生：
遊離細胞−実験と応用９．９１）により調製した。脂質
の過酸化反応には、−８５℃で凍結保存した後、用時融
解した死細胞を用いた。

肝細胞懸濁液５０μＬ（蛋白量０．５〜１．０ｍｇ）を
遠心管に入れて、被検化合物のＤＭＳＯ溶液５μＬを加
え、次いで４０ミリモルＡＤＰ溶液５０μ互および４ミ
リモルＮＡＤＰＨ溶液５０μ２を加えた後、０．５モル
トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）３５０μ旦を加え、
３７℃で１時間振盪した。遠心管を氷水中に移して反応
を停止させ、８．１％ＳＯＳ溶液０．２ｍＪ！、ＢＩＴ
エタノール溶液（５０００ｐｐｍ）５０μｊ！、２０％
酢酸（ｐＨ３，５）１．８ｍｌ、０．８％ＴＢＡ溶液（
ｐＨ３，５）１．５ｍＪｌを加えた。遠心管を９５〜９
８℃の水浴に移し、１時間加熱し発色させた。冷後、遠
心分離し、５３０ｎｍにおける吸光度を測定して被検化
合物の脂質過酸化反応に対する阻害度（％）を下記式に
より求めた。

なお、コントロール群は被検化合物溶液の代わりにＤＭ
ＳＯのみを使用した。

その結果を第２表に示す。

以下余白 第２表 実験１から、本発明におけるピペラジン誘導体化合物が
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで優れた酵素的な過酸化脂質生成に対
し優れた阻害作用を有することが明らかになった。

ＬＳＩユ。ｉｎ　ｖｉｖｏのｃｃＩｔ４・急性肝障害モ
デルでのＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作用 尖１し１法 ２４時間絶食した１７０〜１８０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄
性ラットにオリーブ油に溶解した５０％ＣＣ互ａ　１　
ｍ　ｊ！　／　ｋ　ｇを経口投与し、急性肝障害を惹起
させた。被検化合物はＣＣｊ！４投与の３時間前に３０
　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを経口投与した。対照群には被検
化合物のかわりに１．０％メチルセルロース（ＭＣ）を
、正常群にはＣＣＵ、のかわりにオリーブ油を経口投与
した。ＣＣｌ１．４投与２４時間後ラットをエーテル麻
酔下に開腹し腹部大静脈から採血し、採取血液を３００
０　ｒ、ｐ、ｍ、で１０分間遠心分離した後血漿を採取
した。血漿中のＧＯＴ　、　Ｇ　Ｐ　Ｔ　（ｋａｒｍｅ
ｎ法）をオートアナライザー（日立７０５）で測定した
。被検化合物は１．０％ＭＣ溶液に懸濁して用いた。

急性肝障害モデルにおける被検化合物の効果は、ＧＯＴ
％ＧＰＴの増加抑制率で判定した。

その結果を第３表に示す。

なお、ＧＯＴ％ＧＰＴの増加抑制率（％）は下記式によ
り求めた。

第３表 被検化合物 増加抑制率 （％） ＧＯＴ　　　　　　　　　Ｇ　　ＰＴ 実施例１　　　　９９．３　　　９８．０実施例２　　
　　９９．７　　　９９．３ｃｃｎ４投与による肝細胞
の障害時には酵素の遊出が起こり、種々の酵素活性が血
清中に出現する。そのため障害の指標として血清トラン
スアミナーゼの活性を測定するのは有効な方法で、血清
トランスアミナーゼにはＧＯＴ　（グルタミン酸−オキ
ザロ酢酸トランスアミナーゼ）、ＧＰＴ（グルタミン酸
−ビルピン酸トランスアミナーゼ）があり、肝障害の指
標として測定した。

実験３に示されるように、本発明におけるピペラジン誘
導体は肝障害の指標とされるＧＯＴ、ＧＰＴの上昇を有
意に抑制した。

鳳上の薬理実験により、本発明におけるピベラジン誘導
体が優れた過酸化脂質生成阻害作用及びｉｎ　ｖｉｖｏ
の急性肝障害モデルでのＧＯＴ％ＧＰＴの逸脱抑制作用
を有することが判明した。

また、本発明におけるピペラジン誘導体は薬効発現量で
何等毒性はみられなかった。

本発明の肝疾患治療剤は、通常は製剤的担体と共に製剤
組成物の形態とされる。担体としては、使用形態に応じ
た薬剤を調製するのに通常使用される増量剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が用いられる
。また投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤、錠剤などいずれの形態でも可能である。投与量
は、患者の症状の程度によって異なるが、通常は本発明
におけるピペラジン誘導体を１日約１０ｍｇ−１ｇを患
者に投与すればよい。

以上、本発明におけるピペラジン誘導体は優れた過酸化
脂質生成阻害作用並びにｉｎ　ｖｉｖｏのｃｃｎ、急性
肝障害モデルでのＧＯＴ％ＧＰＴの逸脱抑制作用を有し
、肝疾患治療剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、消化管疾患
治療剤、特に肝疾患治療剤として有用である。

次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

［実施例１］ １．１’−（ジチオジカルボノチオイル）ビス［４−（
２，３，４−トリメトキシベンジル）ビベージン　　２
　　塩 １）４−　（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−ピペラジンカルボジチオ酸： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
８３．８ｇ　（純度９３．１％、２９３ミリモル）をメ
タノール３５０ｍ角に溶解し、室温で二硫化炭素２２．
３ｇ　（２９３ミリモル〉をメタノール１３０ｍ１Ｌに
溶解した溶液を３時間かけて滴下した。更に２時間攪拌
し、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄し、９６
．７ｇ　（９６，２％）の標題化合物を黄色粉末として
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：δ ２．３−２．７　　　　（ｍ、　４８）２．８−３．８
　　　　（ｍ、　４Ｈ）３．６−３．９　　　　　　（
ｍ、９）１）４．１−４．５　　　　　　（ｍ、２Ｈ）
６．６−７．０　　　　　　（ｓ、２Ｈ）２）ナトリウ
ム　４−　（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−ピペラジンカルボジチオアート　　： ４−　（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピ
ペラジンカルボジチオ酸６．９ｇ　（２０ミリモル）を
窒素雰囲気下、エタノール３０ｍｊ！に懸濁し、水冷下
２８％ナトリウムメチラート３゜９ｇ　（２０ミリモル
）を加えた。室温で１時間攪拌後溶媒を減圧留去し、残
渣にエーテル５０ｍＩＬを加え析出した結晶を濾取し、
７．２ｇ（９９％）の標題化合物を白色粉末として得た
。

融点：２３３〜２３４℃（分解） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　）　：δ２、：
ｌ−２，７（ｍ、　４ＦＩ） ３．５１　　　　　　（ｓ、　２Ｈ） ３．８２　　　　　　（ｓ、　３８） ：１．８４　　　　　　（ｓ、　３Ｈ）：１．８７　　
　　　　　　　（ｓ、　　３）１）４．２−４．５　　
　　　　（ｍ、４Ｈ）６．７３　　　　　　　　（ｄ、
ＩＨ，Ｊ−８Ｈｚ）７．０：）　　　　　　　　（ｄ、
　　１）１．　　Ｊ−８１（ｚ）ｌ　　Ｒｖ　　（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’： ２９４０、　２８２０．　１６００．　１５００゜１４
６０、　１４２０．　１２８０．　１２２０゜１０９０
、　１０１０．　９２０．　９００３）１．１’−（ジ
チオジカルボノチオイル）ビス［４−（２，３，４−）
リメトキシベンジル）ピペラジン］　： ナトリウム　４−　（２，３，４−）リメトキシベンジ
ル）−１−ピペラジンカルボジチオアート２．５ｇ　（
６，８６ミリモル）を水１１ｍＡに溶解し、５〜１０℃
に冷却し、２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を結晶が出
なくなるまで加えた。このまま室温になるまで攪拌し、
析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。この結晶をクロ
ロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残漬をシリカゲルカラムで精製し１．４
２ｇの標題化合物を黄色結晶性粉末として得た。

融点：１３０〜１３１℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｔ　３　）　　：δ２
．５−２．８　　　　　（ｍ、　８Ｈ）３．５２　　　
　　　（ｓ、　４＋１）３．８６　　　　　　（ｓ、　
６Ｈ） ３．８７　　　　　　（ｓ、　６Ｎ） ３．８９　　　　　　（ｓ、　６Ｈ） ４．１−４．４　　　　　（ｍ、　８Ｎ）６．６：ｌ　
　　　　　（＋１．２１１．　Ｊ−９１（ｚ）６．９７
　　　　　　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−９Ｈ２）Ｉ　Ｒｖ　（
ＫＢｒ）ｃｍ−’： ２９２０．２８００，１６００，１４９０゜１４８０．
１４６０，１４１０，１３００゜１２８０．１２７０，
１２３０，１１３０゜１０９０．１０４０，１０２０，
９９０゜４）１．１’　−（ジチオジカルボノチオイル
）ビス［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン］　塩酸塩： １．１’−（ジチオジカルボノチオイル）ビス［４−（
２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン］　１
．５ｇ　（２，２ミリモル）を少量のクロロホルムに溶
解し、水冷下、ＩＮ−塩酸ガス／エーテル溶液４．４ｍ
１Ｌを加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノー
ルを加えエタノールを減圧留去する操作を２回繰り返し
、１．６７ｇ（９６，４％）の標題化合物を黄色粉末と
して得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　ｓ　）　　：δ１
．２−５．４　　　　　（ｍ、　１６１１）３．８７　
　　　　　（ｓ、　１２ＩＩ）：１．９５　　　　　　
（ｓ、　６Ｈ）４．２３　　　　　　（ｂｓ、　４Ｈ）
６．７５　　　　　　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）７．
４２　　　　　　（ｄ、　２１１．　Ｊｍ７Ｈｚ）ＩＲ
υ（ＫＢｒ）ａｍ−’： ２９２０．２５５０，１５９５，１４９０゜１４６０．
１４１０，１２７０，１２３０゜１０９０゜ ［実施例２］ １．１’−（ジチオジカルボノチオイル）ビス［４−（
２，３，４−）、リメトキシフェニルアセチル　ピペラ
ジン １）４−ベンジル−１−（２，３，４−）リメトキシフ
ェニル〉アセチルピペラジン： ２．３．４−トリメトキシフェニル酢酸２．７５ｇ（１
２，２ミリモル）、１−ベンジルピペラジン２．１４ｇ
（１２，２ミリモル）及びトリエチルアミン１．３５ｇ
　（１３，４ミリモル）を、塩化メチレン２０ｍｆｆ１
に溶解し、室温攪拌下に１−エチル−３’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．５８ｇ
　（１３，４ミリモル）を加え室温で３時間攪拌した。

これに１０％クエン酸溶液を加え、塩化メチレンで抽出
した。有機層を分取し、１０％クエン酸溶液、０．３Ｎ
−ＮａＯＨ溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで”乾燥した。溶媒を減圧留去し、３．４７ｇ
　（７４，１％）の標題化合物を無色油状物として得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　：　　δ２．１−２．
５　　　　　　（ｍ、ｕｌ）３．３−３．７　　　　　
　（ｍ、４Ｈ）３．４７，３．６１　　　　（ｅａｃｈ
　　ｓ、４Ｈ）３．８３　　　　　　　　（Ｓ、３Ｎ）
：１１．８５　　　　　　　　（Ｓ、　　６１１）６．
６Ｇ、６．９１　　　　（ｅａｃｈ　　ｄ、２Ｈ，Ｊ−
９Ｈｚ）７．２８　　　　　　　　（ｓ、５８）２）１
−　（２，３，４−トリメトキシフェニル）アセチルピ
ペラジン： ４−ベンジル−１−（２，３，４−トリメトキシフェニ
ル）アセチルピペラジン３．４ｇ　（８゜８ミリモル）
をエタノール３４ｍｆｔに溶解し、１０％Ｐ　ｄ　／　
Ｃ６８０ｍ　ｇ、酢酸２ｍ角を加え、水素雰囲気下で２
日間室温で攪拌した。触媒を濾別し水を加えてｌＮ−Ｎ
ａＯＨでアルカリ性としクロロホルムで抽出した。有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、２．３ｇ　（８８，９
％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＬ、）　　：　　δ１．６６　
　　　　　　　　（ｂｓ、ＩＨ）２．６−２．９　　　
　　　（ｍ、４Ｈ）３．３−３．７　　　　　　（ｍ、
　　４１１）３．６３　　　　　　　　（ｓ、　　２Ｈ
）３．８５，３．８６，３．８７　　（ｅａｃｈ　ｓ、
　　９Ｈ）６．６２，８．９２　　　　（ｅａｃｈ　　
ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）３）ナトリウム　４−　（２，
３，４−）リメトキシフェニル）アセチル−！−ピペラ
ジンカルボジチオアート： １−　（２，３，４−１リメトキシフエニル）アセチル
ピペラジン２．３ｇ　（７，８ミリモル）をメタノール
１５ｍｆｆ１に溶解し、二硫化炭素０．５９ｇ　（７，
７ミリモル）のメタノール２ｍｌ！溶液を１５分間で滴
下した。室温で１時間攪拌し、さらに２８％ナトリウム
メチラート／メタノール溶液１．５３ｇ　（７，８ミリ
モル）を滴下した。溶媒を減圧留去し、エーテルを加え
析出した結晶をエーテルに懸濁し、濾取することにより
、１．６０ｇ　（５２，３％）の標題化合物を淡黄色結
晶性粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　５ ３．４−４．０　　　　　（ｍ、　４Ｈ）：１．６９　
　　　　　（ｓ、　２８）：１．８１，３．８３．：１
．８５　　（ｅａｃｈ　ｓ、　９）１）４．２−４．５
　　　　　（ｍ、　４１１）６．７２．６．９０　　　
（ｅａｃｈ　ｄ、　２）１．　Ｊ・９Ｈｚ）４）１．１
’−（ジチオジヵルボノチオイル）ビス［４−（２，３
，４−）、リメトキシフェニルアセチル）ピペラジン］
： ナトリウム　４−　（２，３，４−トリメトキシフェニ
ル）アセチル−１−ピペラジンカルボジチオアート１．
６ｇ　（４，１ミリモル）を水３２ｍ２に溶解し、氷水
で冷却下２％次亜塩素酸ナトリウム溶液１６０ｍｌ１を
４０分間かけて滴下した。さらに、１５分間攪拌後、析
出した結晶をクロロホルム７０ｍ１を加えて溶解させ、
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、エタノールを加え
て結晶化させ、析出した結晶を濾取した。エタノールで
洗浄することにより、８７０ｍｇ　（５７，５％）の標
題化合物を黄色結晶として得た。

融点：１７５〜１７８℃ ”　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１１ｓ　）　：δ３．４
−３．９　　　　（ｍ、　８Ｈ）３．６８　　　　　　
（ｓ、　４Ｈ） ３．８５，３．８６，３．８８　　（ｅａｃｈ　ｓ、　
１８Ｈ）３．９−４．４　　　　（ｍ、　８１１）６．
６３．６．９３　　　（ｅａｃｈ　ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ）ＩＲｖ（にＢｒ）ａｍ−’： ２９４０．１６６０，１４９０，１４６０゜１４２０．
１２７５，１２４０，１２０５゜１１６０．１０９０，
１０４５，１０１０゜［製剤例１］　（散剤） 本発明におけるピペラジン誘導体　　　１０部重質酸化
マグネシウム　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　
　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

【製剤例２］　（散剤） 本発明におけるピペラジン誘導体　　　１ｏＲ合成ケイ
酸アルミニウム　　　　　　　１部部リン酸水素カルシ
ウム　　　　　　　　　５部乳糖　　　　　　　７５部 を均一に混合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

［製剤例３］　（顆粒剤） 本発明におけるピペラジン誘導体　　　５０部デンプン
　　　　　　　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　
　１５部 結晶セルロース　　　　　　　　　　　２０部ポリビニ
ルアルコール　　　　　　　　　５部水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を均一
に混合捏和後、粉砕造粒して乾燥しふるい分けして顆粒
剤とする。

［製剤例４］　（糖衣錠） 製剤例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤と
する。

［製剤例５］　（注射剤） 本発明におけるピペラジン誘導体　　　０．５部非イオ
ン界面活性剤　　　　　　　　　　２．５部生理食塩水
　　　　　　　　　　　　９７部を加温混合後滅菌して
注射剤とする。

［製剤例６］　（カプセル剤） 製剤例１で得られた散剤を市販のカプセル容器に充填し
てカプセル剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲン、フルオロ低級アルキル
   、フルオロ低級アルコキシ、アシル、低級アルコキシカ
   ルボニル、アシルオキシ、アミノ、ホルミル、メルカプ
   ト、アルキルチオ、ニトロ又は低級アルキルアミノを表
   わし、Ｚは炭素数１〜２のアルキレン（但し、炭素原子
   の一つは＞Ｃ＝Ｏであってもよい）を表わす］ で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
   容され得る塩。 ２、一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲン、フルオロ低級アルキル
   、フルオロ低級アルコキシ、アシル、低級アルコキシカ
   ルボニル、アシルオキシ、アミノ、ホルミル、メルカプ
   ト、アルキルチオ、ニトロ又は低級アルキルアミノを表
   わし、Ｚは炭素数１〜２のアルキレン（但し、炭素原子
   の一つは＞Ｃ＝Ｏであってもよい）を表わす］ で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
   容され得る塩を有効成分として含有する肝疾患治療剤。