CN102791710A

CN102791710A - 作为CaMKII激酶抑制剂用于治疗心血管疾病的5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物

Info

Publication number: CN102791710A
Application number: CN201180012803.3A
Authority: CN
Inventors: P.博弗格; G.比吉斯; S.比斯卡拉特; O.杜克洛斯; G.麦科特
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2010-01-08
Filing date: 2011-01-06
Publication date: 2012-11-21
Also published as: TWI464170B; KR20120112768A; RU2012133968A; US8975250B2; CA2786537A1; SG182417A1; WO2011086306A9; SG10201408059QA; EP2521726A1; HK1177207A1; WO2011086306A1; BR112012016816A2; FR2955109A1; MX2012007951A; UY33167A; EP2521726B1; US20120277220A1; FR2955109B1; TW201139434A; AU2011206475A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物。本发明还涉及其制备方法及其治疗用途。

Description

作为CaMKII激酶抑制剂用于治疗心血管疾病的5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物

本发明涉及5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，涉及它们的制备和它们的治疗用途。

钙为细胞内信号的关键元素，可引起多种响应，例如在心脏和大脑水平。钙也在多种细胞内过程中起到作为第二信使也关键作用，所述过程例如凋亡、细胞周期调节、基因表达、激素信号传导和对氧化应激的细胞响应。为诱导这些生物学响应，钙使用普遍存在的细胞内受体，即钙调节蛋白。钙-钙调节蛋白复合物尤其可结合“Ca²⁺/钙调节蛋白-依赖的蛋白激酶”(CaMK，其为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)并使之激活。

CaMKII为CaMK的家族成员之一，该家族有四种已知的亚型(α、β、γ和δ)，分布于多种组织类型中。因此，CaMKIIα和CaMKIIβ主要位于脑和骨骼肌中，而CaMKIIγ和CaMKIIδ表达于多种组织和器官中，包括心脏、肺和肾。

最近，CaMKII的四种亚型(α、β、γ和δ)与相对选择性的竞争性ATP抑制剂结晶(Rellos等人，Plosbiology 2010，8，e1000426)。如所预期，由于CaMKII的四种亚型极高的序列同源性，这四种结构十分相似，特别是在ATP结合口袋这一方面。基于这些数据，可以认为结合至δ亚型ATP结合口袋的抑制剂也是α、β和γ亚型的抑制剂。

文献中已报道，很多证据支持了CaMKII在心脏病理的发展中的有害作用：

-在人的心脏肥大和心功能不全的实验模型中已证明CaMKIIδ的表达和活性的增加(Hagemann等人，Mol.Cell.BioChem.2001,220:69-76；Boknik等人，Cardiovasc.Res.2001，51:717-728；Hempel等人，Basic Res.Cardiol.2002；97Suppl.1:I96-101；Colomer等人，Mol.Endocrinol.2003，17:183-192；Zhang等人，Circ.Res.2003，92:912-919；Currie等人，FEBS Lett.1999，459:244-248；Hoch等人，Circ.Res.1999，84:713-721；Kirchhefer等人，Cardiovasc.Res.1999，42:254-261)；

-在心脏中过表达CaMKIIδ的转基因小鼠中已发现心脏肥大和心功能不全的进展(Zhang等人，Circ.Res.2003，92:912-919；Zhang等人，J.Biol.Chem.2002，277:1261-1267；Maier等人，Circ.Res.2003，92:904-911)；

-通过使用小分子型CaMKII激活的抑制剂(KN-93抑制剂)、CaMKII假底物的肽抑制剂(AC3-1)，或用使小鼠敲除CaMKIIδ基因的方法，已证明通过抑制CaMKII使小鼠免遭心肌梗塞、心律失常、心脏肥大和心功能不全(Zhang等人，Nat.Med.2005，11:379-380；Yang等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2006，291:H3065-H3075；Vila-Petroff等人，Cardiovasc.Res.2007，73:689-98；Wu等人，Circulation 2002，106:1288-1293；Khoo等人，Circulation2006，114:1352-1359；Backs等人，Proc。Natl Acad.Sci.2009，106:2342-2347，Ling等人，J.Clin.Invest.2009，119:1230-40)。这些证据证实了CaMKII抑制剂用于预防和/或治疗心肌梗塞、心律失常、心脏肥大和心功能不全的潜在用途。

还已证实，在大鼠的颈动脉套囊损伤模型中，CaMKIIδ的消除导致新内膜(neo-intima)的形成减少80%(House等人，Arterioscle r.Thromb.Vasc.Biol.2008，28:441-7)，这表明CaMKII抑制剂也可用于治疗再狭窄。

此外，CaMKII促进肝星形细胞增殖(Soliman等人，Cell Calcium 2009，45，284-292)，且还促进了心脏纤维母细胞的增殖以及这些细胞产生细胞外基质(Zhang等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.2010，55:96-105)。

这些证据使得CaMKII成为治疗纤维化疾病的新的治疗靶点，所述纤维化疾病包括肝纤维化、心肌纤维化、胰腺纤维化、肾间质纤维化、肺间质纤维化、皮肤纤维化、肠间质纤维化和眼部纤维化。

目前还证实，CaMKII参与内质网应激或由6-羟基多巴胺诱导的神经元细胞应激所引起的内皮细胞凋亡，其分别可成为动脉粥样硬化和帕金森病的重要事件(Timmins等人，J.Clin.Invest.2009，119：2925-2941)。此外，在小鼠内质网全身应激诱导的急性肾功能不全模型中，在CaMKIIγKO小鼠中观察到管状上皮细胞凋亡的减少和肾功能的保持(Timmins等人，J.Clin.Invest.2009，119:2925-2941)，表明CaMKII抑制剂在治疗肾脏病理、特别是急性肾功能不全方面的可能的用途。

此外，在CN21的情况中，已报道CaMKII的“自主”活性的肽抑制剂引起的神经保护作用(Vest等人，J.Biol.Chem.2010，285：20675-20682)。此类CaMKII抑制可为中风后的神经保护提供新的治疗途径。

再者，在炎性疼痛的鼠类模型中，已显示用三氟拉嗪抑制CaMKII的活性允许了由于机械原因造成的异常疼痛和由于热原因造成的痛觉过敏的剂量-依赖性逆转(Luo等人，J.Pharm.Exp.Ther.2008325：267-275)。这些结果表明CaMKII抑制剂可能治疗慢性疾病。

还已报道CaMKII抑制剂，特别是SMP-114，在巨噬细胞中能够抑制HIF-1α的表达并显著地抑制VEGF的产生(Westra等人，BMC MusculoskeletalDisorders 2010,11:61-72)。该情况下，CaMKII的抑制活性可能部分地与SMP-114的抗关节炎作用有关，且更一般地，可认为CaMKII抑制剂可能能够治疗类风湿性关节炎。

文献中已知一定数量的竞争性CaMKII抑制剂，例如KN-93和肽AIP(Autocamtide-2-相关性抑制肽)。也已报道异唑衍生物作为CaMKII抑制剂(EP 1 815 867)，并且最近的文献报道了肽(例如CN21)作为CaMKII的自主活性的抑制剂(WO 2009/042906)。

文献中还公开了芳基-吲哚基马来酰亚胺型的其他竞争性抑制剂(Levy等人，Bioorg.Med.Chem.Letters 2008，18:2390-2394，2395-2398和2399-2403)。含嘧啶单元的非竞争性抑制剂也是已知的(Mavunkel等人，Bioorg.Med.Chem.Letters 2008，18:2404-2408)。

本发明的一个主题为式(I)的新化合物，其为CaMKII抑制剂：

其中：

A表示CH或C(烷基)；

X表示CH、C(烷基)或N；

R1、R2、R3和R4，其可相同或不同，彼此独立地表示：

●氢原子；

●直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个以下基团取代：

○卤素原子；

○-OR₉；

○-NR₉R’₉；

○-CN；

○-C(O)OR₉；

○-C(O)NR₉R_9’；

○-S(O)_pR₁₀；

○-S(O)₂NR₉R’₉；

其中R₉、R’₉、R₁₀和p如下文所定义

●基团-S(O)_pR₁₀，其中p和R₁₀如下文所定义；

●基团-OR₁₀，其中R₁₀如下文所定义；

●卤素原子；

●基团-N(R₁₁)C(O)R₁₂，其中

(i)R₁₁和R₁₂彼此独立地表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉和基团-NR₉R’₉的取代基取代，或

(ii)R₁₁和R₁₂与它们相连接的原子一起形成杂环烷基，以形成内酰胺；

●基团-N(R₁₄)-CH₂-C(O)NR₁₅R₉，其中R₁₄和R₁₅与它们相连接的原子一起形成杂环烷基，以形成哌嗪酮，且其中R₉如下文所定义；

●基团-C(O)NR₁₆R₁₇，其中R₁₆和R₁₇与它们相连接的原子一起形成杂环烷基

●基团-T-U，其中：

■T表示：

○单键，

○直链或支链亚烷基；

○基团-C(O)-，

○基团-S(O)_p-，其中p如下文所定义，或

○基团-O-(CH₂)_n-，其中n如下文所定义，

其中U表示杂环，其包含一个或多个选自N、O和S(O)_p的杂原子，其中p如下文所定义，所述杂环为饱和、不饱和或芳香的，其任选地被一个、两个或数个选自以下的取代基单取代、二取代或多取代：

基团-OR₇，其中R₇如下文所定义，

卤素原子，

基团-C(O)R₇，其中R₇如下文所定义，

直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₁₀、基团-NR₉R’₉和基团-CN的取代基取代，其中R₉、R’₉和R₁₀如下文所定义；和

饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉、基团-NR₉R’₉和烷基的取代基取代，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；

应理解，当U为包含至少一个氮原子的杂环烷基时，所述取代基有利地选自：

基团-C(O)R₇，其中R₇如下文所定义；和

直链、支链或环状烷基，其任选地被选自一个或多个卤素原子、基团-OR₁₀、基团-NR₉R’₉和基团-CN的取代基取代，其中R₉、R’₉和R₁₀如下文所定义；

且所述取代基有利地连接于所述氮原子上，或

■T表示：

○基团-C(O)-；

○基团-S(O)₂-；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基-；

其中U表示基团-NR₉R’₉，其中R₉和R’₉如下文所定义；或

■T表示：

○基团-C(O)-；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基-；

其中U表示基团-OR₉，其中R₉如下文所定义；或

■T表示：

○直链或支链亚烷基；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基；

其中U表示基团-NR₈R₉，其中R₉和R₈如下文所定义；

或者选自R1、R2、R3和R4的两个相邻的基团连接在一起并与它们所连接的两个碳原子一起形成饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被一个或多个直链、支链或环状烷基取代，所述烷基任选地被一个或多个选自卤素原子、基团OR₁₀、和基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉、R’₉和R₁₀如下文所定义，

所述杂环与所述芳香环稠合，

R₅表示：

●直链或支链烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉、基团-NR₉R’₉、基团-CN、基团-C(O)NR₉R_9’、基团-S(O)_pR₁₀和环烷基的取代基取代，所述环烷基任选地被基团-NR₉R’₉取代，其中R₉、R’₉、R₁₀和p如下文所定义，

●环烷基，其任选地被基团-NR₉R’₉取代，其中R₉和R’₉如下文所定义，

●烷氧基基团-OR₉，其中R₉如下文所定义，

●芳基，其任选地被一个或多个选自基团(C1-C3)烷基、卤素原子和基团O-(C1-C3)烷基的取代基取代，或

●基团-(CH₂)_t-R₁₃，其中R₁₃和t如下文所定义，

R₆表示氢原子或直链、支链或环状烷基，

且其中：

R₇表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉和基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉和R’₉如下文所定义；

R₈表示杂芳基，有利地为吡啶；

R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或直链、支链或环状烷基；

R₁₀表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，

R₁₃表示杂芳基或杂环烷基，其任选地被一个或多个选自直链、支链或环状烷基的取代基取代，应理解，当所述杂环烷基包含至少一个氮原子时，该原子可任选地带有所述取代基，

t表示1或2，

n表示0、1、2或3、和

p表示0、1或2，

其为酸、碱或与酸或碱形成的加成盐的形式，以及其为水合物或溶剂合物的形式。

式(I)的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。

式(I)的化合物还可以以碱或酸加成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。

这些盐可用可药用酸来制备，但可用于例如纯化或分离式(I)的化合物的其他酸的盐，也构成本发明的一部分。

式(I)化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个水或溶剂分子缔合或组合的形式存在。此类水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。

本发明的上下文中，除非另有提及，否则适用下列定义：

-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；

-烷基：直链或支链的饱和脂肪族基团，其可含有1、2、3、4、5或6个碳原子(缩写为-(C1-C6)烷基)。例如，可提及以下基团：(i)-C1烷基，甲基，(ii)-C2烷基，乙基，(iii)-C3烷基，丙基或异丙基，(iv)-C4烷基，丁基、异丁基或叔丁基，(v)-C5烷基，戊基或异戊基；

-亚烷基：直链或支链的饱和二价烷基(如前定义)，其可含有1、2、3、4或5个碳原子(缩写为-(C1-C5)亚烷基-)。可提及的例子包括亚甲基(或-CH₂-)、亚乙基(或-CH₂-CH₂-)或亚丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-或-C(CH₃)₂-)基团；

-环烷基：环状的烷基，其可含有3、4、5或6个碳原子，还缩写为-(C3-C6)环烷基，且其中所有碳原子均位于环上。可提及的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前文所定义。可提及的例子包括基团-O-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)烷氧基，尤其是，(i)-O-C1烷基，-O-甲基，(ii)-O-C2烷基，-O-乙基，(iii)-O-C3烷基，-O-丙基或-O-异丙基，(iv)-O-C4烷基，-O-丁基、-O-异丁基或-O-叔丁基，(v)-O-C5烷基，-O-戊基、-O-异戊基或-O-新戊基；

-芳基：含有5-10个碳原子、优选5-6个碳原子的单环或双环芳香基团。可提及芳基的例子包括苯基和萘基；

-杂环基：包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的3-至10-元单环或双环状基团。

所述杂环可为饱和或部分地不饱和，且可包含一个或多个双键。其可称为杂环烷基。非芳香或杂环烷基杂环的可提及的实例包括内酰胺、哌嗪酮、环氧乙基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、二硫杂环戊烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、二噻烷基、硫吗啉基、二氢呋喃基、2-咪唑啉基、2,3-吡咯啉基、吡唑啉基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基和二氢噻喃基，以及与苯基母核稠合所得到的相应基团，且更具体为吗啉基、二氧杂环戊烷基、苯并噻唑烷基、吡咯烷基和苯并吡咯烷环。

有利地，杂环烷基为任选地桥接的环状烷基，其含有4、5、6或7个碳原子以及1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneimino)、吗啉基和1,1-二氧化四氢噻吩基(1,1-dioxydotetrahydrothienyl)。

所述杂环可也可为芳香5-至10-元环，且其可表示为杂芳基。

可尤其提及的杂芳基包括如下代表性基团：苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异

唑基、异喹啉基、异噻唑基、

二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。

有利地，杂芳基为包含2、3、4或5个碳原子和包含1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的环状芳香基团；若有两个杂原子，则两者各自独立地相同或不同；或若有三个杂原子，则三者各自独立对相同或不同。尤其可能提及的例子包括吡啶基、吡咯基或呋喃基。

当所述杂环被取代时，取代基可在所述杂环所包括的一个或多个碳原子上，和/或适当时，在所述杂环的杂原子上取代。当所述杂环包含几个取代基时，它们可连接至不同的原子，或在适当时连接至相同的原子；

-保护基Pg：是能够首先在合成过程中保护羟基、胺基等反应性基团，然后在合成结束时再产生完整的反应性基团的基团。保护基与保护和脱保护方法的实例请参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,Greene et al.,2ndEdition(John Wiley & Sons,Inc.,New York)。

-离去基团：是一类通过断裂异裂键(heterolytic bond)可容易地从分子中裂解并带有一对电子对的基团。因此这类基团在取代反应中易被其他基团所取代。这种离去基团为，例如，卤素原子或活化的羟基，例如甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基(triflate)、乙酸酯基等。关于离去基团及其制备的文献参见“Advances in Organic Chemistry”,J.March,3rdEdition,Wiley Interscience,pp.310-316。

在本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物组成，其中：

A表示CH或C(CH₃)，有利地A表示CH；

和/或

X表示CH或N，有利地X表示CH；

和/或

R₁、R₂、R₃和R₄，其可相同或不同，彼此独立地表示：

●氢原子；

○卤素原子；

○-OR₉；

○-NR₉R’₉；

○-CN；

○-C(O)OR₉；

○-C(O)NR₉R_9’；

○-S(O)_pR₁₀；

○-S(O)₂NR₉R’₉；

●基团-S(O)_pR₁₀；

●基团-OR₁₀；

●卤素原子；

●基团-N(R₁₁)C(O)R₁₂，

●基团-C(O)NR₁₆R₁₇，其中R₁₆和R₁₇与它们相连接的氮原子一起形成杂环烷基，有利地形成哌啶基或吡咯烷基，

●基团-T-U，其中：

■T表示：

○单键，

○直链或支链亚烷基；

○基团-C(O)-，

○基团-S(O)_p-，其中p如下文所定义，或

○基团-O-(CH₂)_n-，其中n如下文所定义，

基团-OR₇，

卤素原子，

基团-C(O)R₇，

直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₁₀、基团-NR₉R’₉和基团-CN的取代基取代；

基团-C(O)R₇；和

且所述取代基有利地连接于所述氮原子上，或

■T表示：

○基团-C(O)-；

○基团-S(O)₂-；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基-；

其中U表示基团-NR₉R’₉；

或

■T表示：

○基团-C(O)-；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基-；

其中U表示基团-OR₉；

或

■T表示：

○直链或支链亚烷基；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基-；

其中U表示基团-NR₈R₉；

或者选自R1、R2、R3和R4的两个相邻的基团连接在一起并与它们所连接的两个碳原子一起形成饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被一个或多个直链、支链或环状烷基取代，所述烷基任选地被一个或多个选自卤素原子、基团OR₁₀和基团-NR₉R’₉的取代基取代，

和/或

R₅表示：

●直链或支链烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉、基团-NR₉R’₉、基团-CN、基团-C(O)NR₉R_9’、基团-S(O)_pR₁₀和环烷基的取代基取代，所述环烷基任选地被基团-NR₉R’₉取代，

●环烷基，其任选地被基团-NR₉R’₉取代，

●烷氧基基团-OR₉，

●基团-(CH₂)_t-R₁₃，

有利地，R₅表示：(i)直链或支链烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉、基团-NR₉R’₉和环烷基的取代基取代，(ii)环烷基，(iii)芳基，其任选地被一个或多个选自基团(C1-C3)烷基、卤素原子和基团O-(C1-C3)烷基的取代基取代，或(iv)基团-(CH₂)_t-R₁₃，

和/或

R₆表示氢原子或直链、支链或环状烷基，有利地R₆表示氢原子，和/或

R₇表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉和基团-NR₉R’₉的取代基取代；

和/或

R₈表示杂芳基，有利地为吡啶；

和/或

和/或

R₁₁和R₁₂彼此独立地表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉和基团-NR₉R’₉的取代基取代，或R₁₁和R₁₂与它们相连接的原子一起形成杂环烷基，以形成内酰胺；

和/或

R₁₃表示杂芳基或杂环烷基，其任选地被一个或多个选自直链、支链或环状烷基的取代基取代，应理解，当所述杂环烷基包含至少一个氮原子，该原子可任选地带有所述取代基，有利地R₁₃为四氢呋喃基，

和/或

t表示1或2，

和/或

n表示0、1、2或3，

和/或

p表示0、1或2

和/或

在本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物由以下化合物组成，其中：

A表示CH，

X表示CH、C(烷基)或N，有利地X表示CH，

R₁、R₂、R₃和R₄，其可相同或不同，彼此独立地表示：

●氢原子，

●直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素原子、基团-OR₉或-NR₉R’₉，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或直链、支链或环状烷基，

●基团-S(O)_pR₁₀或基团-OR₁₀，其中R₁₀表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，和p表示0、1或2，

●卤素原子，

●基团-N(R₁₁)C(O)R₁₂，其中R₁₁和R₁₂彼此独立地表示氢原子或直链、支链或环状烷基或R₁₁和R₁₂与它们相连接的原子一起形成杂环烷基，以形成内酰胺；

●基团-T-U，其中

■T表示：

○单键，

○直链或支链亚烷基，

○基团-C(O)-，

○基团-S(O)_p，其中p表示0、1或2，

○基团-O-(CH₂)_n-，其中n表示0、1、2或3，

且U表示杂环，其包含一个或多个选自N、O和S(O)_p的杂原子，其中p表示0、1或2，所述杂环如下式所示：

其中

●*表示U与T连接的位置；

●M₁表示C或N原子；

●M₂和M₃，其可相同或不同，表示C、N或O原子或S(O)_p，其中p=0、1或2；

●M₄表示C、C(=O)、N、O或S(O)_p原子，其中p=0、1或2；各个M_i，其可相同或不同，表示C、C(=O)、N、O或S(O)_p原子，其中p=0、1或2；

●i=0、1、2或3；

应理解，适当时，若有原子价允许则各个M₁、M₂、M₃、M₄或M_i可任选地被取代和/或相邻的M₁、M₂、M₃、M₄或M_i可通过双键连接；

所述杂环U为饱和、不饱和或芳香的，其任选地被一个、两个或数个选自以下的取代基单取代、二取代或多取代：

○基团-OR₇，其中R₇表示氢原子或直链、支链或环状烷基，

○卤素原子，

○基团-COR₇，其中R₇表示氢原子或直链、支链或环状烷基，

○直链、支链或环状烷基，有利地为甲基、乙基或环丙基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，

○饱和、不饱和或芳香的杂环，尤其是包含N的杂环，有利地吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，其任选地被选自卤素原子和烷基的一个或多个基团取代，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；

或者R₁、R₂、R₃和R₄中两个相邻的基团连接在一起并与它们所连接的两个碳原子一起形成饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被一个或多个直链、支链或环状烷基取代，所述烷基任选地被选自基团-NR₉R’₉的至少一个基团取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或烷基，

所述杂环与所述芳香环稠合，

R₅表示(i)直链或支链烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、环烷基、基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或烷基和基团OR₉，其中R₉表示氢原子或烷基，(ii)芳基，其任选地被一个或多个选自基团(C1-C3)烷基、卤素原子和基团O-(C1-C3)烷基的取代基取代，和

R₆表示氢原子或直链、支链或环状烷基，

在本发明主题的式(I)化合物中，另一组化合物由式(I’)化合物组成：

其中：

R₁表示：

●氢原子，

●直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或烷基，有利地为甲基，

●-OR₁₀，其中R₁₀表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，

●卤素原子，

●基团-T-U，其中

■T表示：

○单键，

○亚烷基，有利地为基团-(CH₂)_1-3-，

○基团-C(O)-，

○基团-O-(CH₂)_n，其中n表示0、1、2或3，

且U表示饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被取代基单取代或二取代，所述取代基有利地选自：

○卤素原子，

○基团-COR₇，其中R₇表示氢原子或直链、支链或环状烷基，有利地为甲基，

○直链、支链或环状烷基，有利地为甲基、乙基或环丙基，所述烷基任选地被一个或多个卤素取代，

○杂环，有利地为饱和的杂环，其包含氮原子，该杂环有利地为吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，所述杂环任选地被选自卤素原子的一个或多个基团取代；

R2、R3和R4，其可相同或不同，独立地表示:

○氢原子，

○直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子和基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或烷基，有利地为甲基，

○基团-OR₁₀，其中R₁₀表示氢原子或烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，

○卤素，

○基团-T-U，其中T表示化学键且U表示吗啉基，或

R₁和R₂连接在一起并与连接它们的两个碳原子一起形成选自以下的杂环：哌啶、噻唑、四氢呋喃和二

烷，所述杂环任选地被直链、支链或环状烷基取代，所述烷基任选地被-NR₉R’₉取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或甲基，

所述杂环与所述芳香环稠合，

R5表示(i)包含1至5碳原子的直链或支链烷基，有利地为乙基，其任选地被一个或多个选自卤素原子(有利地为氟原子)或基团-OH的取代基取代，(ii)芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷基(有利地为甲基)、卤素原子(有利地为氟原子)和基团-O-(C1-C3)烷基(有利地为甲氧基)，

在上述式(I)或(I’)化合物中，可提及以下化合物，其中：

A表示CH；和/或

X表示CH；和/或

R₁、R₂、R₃和R₄不全表示氢原子；和/或

R₁不是氢原子；和/或

R₁选自：

其中p=0、1、2或3，和/或

和/或

R5表示(i)直链或支链烷基，有利地为乙基，(ii)芳基，其任选地被一个或多个选自基团(C1-C3)烷基(有利地为甲基)、卤素原子(有利地为氟原子)的取代基取代；和/或

U表示饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被单取代或二取代，包含至少一个氮原子和/或一个氧原子，和/或

U表示饱和的杂环，其包含至少一个氮原子；和/或

U表示选自以下的杂环：

○氮杂环丁烷基，有利地为氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-3-基；

○吡咯烷基，有利地为吡咯烷-1-基或吡咯烷-3-基；

○氧代吡咯烷基，有利地为2-氧代吡咯烷-1-基；

○哌啶基，有利地为哌啶-1-基、哌啶-2-基或哌啶-4-基，尤其是有利地为哌啶-1-基或哌啶-4-基；

○ 1,2,3,6-四氢吡啶基，有利地为1,2,3,6-四氢吡啶-4-基；

○吡啶基，有利地为吡啶-2-基；

○哌嗪基，有利地为哌嗪-1-基；

○二氮杂环庚烷基，有利地为二氮杂环庚烷-1-基；

○吗啉基，有利地为吗啉-4-基或吗啉-3-基，尤其是4-(R)-1-吗啉-3-基，尤其有利地为吗啉-4-基；

○1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基。

在本发明主题的式(I)化合物中，尤其可提及按下表的化合物顺序的如下化合物：

7-氨基-8-乙基-2-(4-羟基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(苯并噻唑-6-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(环丙烷羰基甲基氨基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-环戊基氧基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-环戊基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基]-7-氨基-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(4-吗啉-4-基苄基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(喹啉-3-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶基-5’-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(喹啉-6-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(3-甲基硫基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(2-氟苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4,4-二氟[1,4’]联哌啶基-1’-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[2-甲氧基-4-(4-三氟甲基[1,4’]联哌啶基-1’-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{4-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基氨基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(2-二甲基氨基甲基色满-6-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[5-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-二氟甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[2-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(4-吗啉-4-基甲基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]苯基氨基}-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

6-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-9-氧代-1,3,4,9-四氢-2H-1,4a,5,7-四氮杂-菲-10-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

8-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3,7,9,9b-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[2-(3-三氟甲基哌啶-1-基)乙基]苯基氨基}-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(3-吗啉-4-基丙基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(4-(S)-1-吗啉-3-基甲基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-异丁基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-{4-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-丙基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(2-羟基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(4-羟基乙基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{4-[2-(1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)乙基]苯基氨基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-{4-[2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-二甲基氨基甲基苯基氨基)-5-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[3-氯-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-吡啶-2-基甲基苯基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{4-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]苯基氨基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-吡咯烷-3-基苯基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

7-氨基-2-{4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基氨基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{4-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基氨基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-二甲基氨基甲基苯基氨基)-8-异丙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-哌啶-3-基苯基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(3-二甲基氨基甲基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(3-氨基丙基)-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-二甲基氨基甲基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基苯基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[3-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[2-(4-三氟甲基哌啶-1-基)乙基]苯基氨基}-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{4-[2-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]苯基氨基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-二乙基氨基甲基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-二甲基氨基甲基苯基氨基)-8-(3-甲氧基-丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{4-[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-{4-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6甲酰胺

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-乙基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

(±)-7-氨基-2-反式-[4-(2-二甲基氨基环丙基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-乙氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-丙基苯基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-丙氧基苯基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(4-氟苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-哌啶-1-基苯基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-7-甲基氨基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-异丁基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-环丙基甲基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(2-甲氧基乙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-8-(四氢呋喃-2-基甲基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]苯基氨基}-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{5-氟-2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-8-异丁基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(2-羟基乙基)-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-8-噻唑-2-基甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-8-噻唑-5-基甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

8-(2-乙酰基氨基乙基)-7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(2-氨基乙基)-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-吡咯烷-3-基甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-羟基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-哌啶-4-基甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-吡咯烷-3-基甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-8-噻吩-2-基甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-异丁基-2-[2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-吡咯烷-2-基甲基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[4-(4-乙基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(3-氟苯基)-2-[2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(4-氟苯基)-2-[2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-8-间甲苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-8-对甲苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(3-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-(4-氟苯基)-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-8-间甲苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

其为碱或酸加成盐的形式，以及其为水合物或溶剂合物的形式。

所述本发明的化合物组的组合也作为一个实施方式构成本发明的一部分。

根据本发明，通式(I)化合物可根据以下方法制备。

根据第一个实施方式，本发明的方法包括使用式(A)伯胺的方式将式(IX)化合物亲核取代的步骤：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如通式(I)中所定义。该方法形成式(I)化合物，特别是式(I”)化合物。

根据下面的方案1，将4-氯-2-甲基硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(II，其中A=CH)(根据以下制备：Todd等人，J. Amer.Chem.Soc.(1943)，65，350-354；Pesson,M.，Eur. J. Med.Chem.(1974)，9(6)，585-590；Shadbolt,R.，J.Chem.Soc.(1967)，13，1172-1178)或4-氯-6-甲基-2-甲基硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(II，其中A=C-Me)(根据以下制备：WO 2005/105801公开的方法)与式R₅-NH₂的胺(其中R₅如前述本发明的式(I)所定义)在有机溶剂(例如THF或二

烷)中，和在有机碱(例如三乙胺)的存在下，在室温根据D.Boschelli等人，J. Med.Chem.(1998)，41，4365-4377公开的方法反应，得到式(III)的4-氨基-2-甲基硫基嘧啶-5-甲酸乙酯衍生物。

方案1

然后在介于20和100°C之间的温度用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂水解式(III)的4-氨基嘧啶衍生物的酯基，得到相应的式(IV)羧酸。然后通过本领域技术人员已知的方法将羧酸基活化，所述方法例如使用亚硫酰氯将其转化为酰氯，或有利地将其与过量的三聚氟氰(cyanuric fluoride)(C₃N₃F₃)在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如吡啶，或有利地三乙胺)的存在下反应而转化为式(V)酰氟。关于该反应的更多细节，可参考Synthesis 1973，487。

由此得到的式(V)酰氟，与式(VI)氰基乙酰胺在强碱(例如氢化钠(NaH))的存在下，在极性溶剂(有利地为DMF)中，在室温缩合。若加入2当量的NaH，可得到式(VII)的β-酮基氰基乙酰胺，其通过在极性溶剂(例如DMF、DMSO或正丁醇)中，在高于100°C的温度加热而环化为式(VIII)的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物。另一方面，若式(V)酰氟在第一步骤中在2当量的氢化钠存在下接触式(VI)氰基乙酰胺，并在原位形成β-酮基氰基乙酰胺之后加入第3当量，那么式(V)化合物直接环化为式(VIII)的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物。然后将式(VIII)化合物的甲基硫基氧化(方案1中的[Ox]符号)为相应的亚砜(n=1)和砜(n=2)衍生物，所述转化通过与氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过硼酸钠和硫酸氢钾或反式-2-苯基磺酰基-3-苯基氧杂氮杂环丙烷(oxaxziridine))反应而进行，其例如公开于以下文献中：D.Boschelli等人，J.Med.Chem.(1998)，41，4365-4377和公开号为WO 96/34867的国际PCT专利申请。式(IX)的砜和亚砜混合物通过芳香亲核取代与伯胺反应，该反应在极性溶剂(例如DMF、DMSO或NMP)中，在介于75和150°C之间的温度进行，得到式(I”)化合物，其为式(I)化合物的亚组，其中A表示-CH=和R₆表示氢原子，其为本发明的主题。应理解，在方案1公开的方法中，所述基团R₁、R₂、R₃、R₄或R₅可包含一个或多个临时保护基。

根据另一实施方式，本发明的方法包括将通式(XIV)或(XV)化合物与通式(A)化合物反应的步骤：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆公开于通式(I)中，该反应通过亲核取代反应或钯复合物催化的Büchwald/Hartwig偶合反应进行。该方法形成式(I)化合物，具体为式(I”)和(I’”)化合物。

方案2

根据方案2，根据V.H.Smith和B.E.Christensen的方法(J.Am.Chem.Soc.1955，20，829)，在N，N-二乙基苯胺的存在下，将尿嘧啶-5-甲酸(X)与磷酰氯反应，得到2,4-二氯-5-嘧啶甲酸(XI)。有利地，该反应可以直接使用市售的2,4-二氯-5-嘧啶酰氯，该物质经受控制的水解。中间体(XI)的4位的氯原子选择性地被R₅-NH₂的胺取代(其中R₅如前文的本发明的式(I)所定义)，所述取代在有机溶剂(例如THF或二

烷)中，和在有机碱(例如三乙胺)的存在下，在室温进行，得到式(XII)的4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸衍生物。然后通过本领域技术人员已知的方法将羧酸基活化，所述方法例如使用亚硫酰氯将其转化为酰氯，或有利地将其与过量的三聚氟氰在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺)的存在下反应而转化为式(V)酰氟。

将由此得到的式(XIII)酰氟与式(VI)氰基乙酰胺缩合，所述缩合在过量的强碱(例如氢化钠(NaH))的存在下，在极性溶剂(有利地为DMF)中，在室温进行。在2当量的氢化钠的存在下原位形成β-酮基氰基乙酰胺，然后加入第三个当量的氢化钠，所述式(XIII)化合物在室温直接转化为式(XIV)的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物。氯中间体(XIV)可通过芳香亲核取代或通过金属(例如钯)催化的Büchwald/Hartwig偶合直接与伯胺或仲胺反应，该反应在介于75和150°C之间的温度、任选在微波仪中反应，得到式(I”)化合物，其为本发明的主题的式(I)化合物的亚组，其中R6表示氢原子且A表示-CH=。氯中间体(XIV)可事先在环外的氨基上烷基化得到(XV)，该反应在碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)和烷基化剂(有利地为碘代烷)的存在下，在极性溶剂(例如DMF)中，最终得到所述式(I’”)化合物，其为本发明的主题的式(I)化合物的亚组，其中R₆≠H且如上文所定义，并且A表示-CH=。应理解，在方案2公开的方法中，所述基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅或R₆可包含一个或多个临时保护基。

在方案1和2中，对于起始化合物和试剂，当它们的制备方法未公开时，它们是市售可得的或是在文献中公开的，或者可根据本文公开的方法或本领域技术人员已知的方法制备。

根据其另一方面，本发明的主题还在于式(VII)、(VIII)、(IX)和(XV)化合物，其中R6不为氢原子，所述化合物公开于合成方案1和2中。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。

下面的实施例描述了根据本发明的具体化合物的制备。这些实施例为非限制性的，并且只是用于例示本发明。作为实施例化合物的编号参见下文的表格中给出的编号，其中例示了本发明的具体化合物的化学结构与物理性质。

使用如下缩写及经验式：

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

HPLC 高效液相色谱

LC/MS 液相/质谱联用

d 双重峰

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

dppf 二苯基膦基二茂铁

Et₃N 三乙胺

h 小时

HCl 盐酸

MHz 兆赫兹

m 多重或不能解析的复合峰

min 分钟

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

NaCl 氯化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

NMP N-甲基吡咯烷酮

ppm 百万分率

s 单峰

t 三重峰

THF 四氢呋喃

实施例1：7-氨基-8-乙基-2-[(4-羟基苯基)氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

1.1：4-乙基氨基-2-甲基硫基-5-嘧啶甲酸乙酯

向15.0g(64.0mmol)的4-氯-2-甲基硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和195mL(1.39mol)的三乙胺在226mL的THF中的溶液中加入14.6mL的70%乙胺水溶液。该混合物在室温搅拌2小时。在水中稀释后，所得混合物用乙酸乙酯萃取且有机相用MgSO₄干燥。该产物通过硅胶色谱纯化，用环己烷/EtOAc混合物(8/15)洗脱。得到13.7g 的预期产物，其为无色油状物的形式。产率=89%。

1.2：4-乙基氨基-2-甲基硫基-5-嘧啶甲酸

将含有6.33g(26.0mmol)的4-乙基氨基-2-甲基硫基-5-嘧啶甲酸乙酯、65mL(65.0mmol)的1N NaOH和60mL的乙醇的混合物回流1小时。减压下蒸发除去乙醇且该残余物稀释于100mL的水中。加入65mL的1N HCl水溶液，且将所形成的白色沉淀抽干。该固体用水清洗并真空干燥。得到5.1g的预期产物，其为白色固体的形式。熔点=188°C。产率=92%。

1.3：4-乙基氨基-2-甲基硫基-5-嘧啶甲酰氟

向3.0g(14.0mmol)的4-乙基氨基-2-甲基硫基-5-嘧啶甲酸和2.1mL(15.0mmol)的三乙胺在50mL的CH₂Cl₂中的溶液中加入2.3mL(28.0mmol)的三聚氟氰。将该混合物搅拌3小时且该溶液用250mL的CH₂Cl₂和75mL的冰冷的水稀释。通过沉降进行相分离之后，该有机相用75mL的冰冷的水洗涤并用MgSO₄干燥。然后减压下蒸发除去溶剂。得到3.0g的预期产物，其为浅绿色胶状物的形式。产率是定量的。

1.4：7-氨基-8-乙基-2-(甲基硫基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶甲酰胺

向1.18g(14.0mmol)的氰基乙酰胺在20mL的无水DMF中的冷却至0-5°C的溶液中加入1.12g(28mmol)的60%NaH。加入后，在室温将该混合物搅拌10分钟然后在冰水浴中再次冷却，且加入步骤1.3中制备的酰氟(14.0mmol)在30mL的无水DMF中的溶液。该反应混合物在室温搅拌30分钟，并加入0.56g(14.0mmol)的60%NaH。在室温将该混合物搅拌1小时，然后加入100mL的水。过滤分离沉淀，用水清洗，抽干，然后在烘箱中干燥。得到2.85g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=73%。

1.5：7-氨基-8-乙基-2-(甲基磺酰基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.60g(2.15mmol)的步骤1.4中所得的化合物在20mL的N-甲基吡咯烷酮中的溶液中加入1.08g(4.83mmol)的间氯过氧苯甲酸。该混合物在室温搅拌24小时然后蒸发至干。该固体残余物溶于NaHCO₃水溶液中，然后滤出。将该固体抽干，然后在烘箱中干燥。得到0.4g的预期产物，其为浅黄色固体的形式。产率=60%。

1.6：7-氨基-8-乙基-2-[(4-羟基苯基)氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.40g(1.29mmol)的步骤1.5中所得的产物在4mL的无水DMSO中的溶液中加入0.160g(1.47mmol)的4-氨基苯酚。该反应混合物在110°C加热过夜然后蒸发至干。该固体残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至90/10)。得到0.090g的预期产物，其为灰白色固体的形式。产率=20%。m.p.>260°C。M+H⁺=341。

¹H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ11.70(宽s，1H)；9.85(s，1H)；8.89(s，1H)；7.95(宽s，1H)；7.48(d，2H)；7.72(d，2H)；4.29(q，2H)；1.20(t，3H)。

实施例2：7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

2.1(4-甲基哌嗪-1-基)(4-硝基苯基)甲酮

在冰浴上将2.0g的4-硝基苯甲酸(11.97mmol)、10.42mL的二异丙基乙胺(59.84mmol)和1.46mL的1-甲基哌嗪(13.16mmol)在40mL的DMF中的混合物冷却至2-5°C。然后分批加入11.53g(35.9mmol)的O-苯并三唑基四甲基异尿鎓四氟硼酸盐(TBTU，CAS No.=125700-67-6)，然后将该混合物在该温度搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷和饱和的NaCl水溶液稀释。通过沉降进行相分离之后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。含有不溶物的油性残余物抽干，然后用二氯甲烷和少量甲醇清洗。得到1.67g的预期产物，其为浅粉色固体的形式，其不经进一步纯化以原样使用。产率=56%。

2.2：(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

在惰性气氛下，向1.67g(6.70mmol)的步骤2.1中制备的产物部分地溶解于50mL的甲醇中的混合物中加入71mg的10%钯/炭。该反应混合物在3巴的氢下室温搅拌2小时30分钟，然后经硅藻土过滤。蒸发至干后，得到1.5g的预期产物，其为橙色油状物的形式，其在后面的步骤中以所得的形式使用。产率是定量的。

2.3：2,4-二氯-5-嘧啶甲酸

-方法A:

在冷却条件下，向10.0g(64.06mmol)的尿嘧啶-5-甲酸(Aldrich ChemicalCompany)部分地溶解于20mL的DMF中的混合物中加入59.7mL(0.64mol)的磷酰氯和10.3mL(64.7mmol)的N,N-二乙基苯胺，然后将该混合物在90°C加热2小时40分钟。冷却至室温和蒸除过量POCl₃的一半后，将该介质倾倒在冰上然后用乙醚萃取。合并乙醚相，用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。得到8.1g(41.97mmol)的2,4-二氯-5-嘧啶甲酸，其产率为65%。

-方法B:

向9g(42.8mmol)的2,4-二氯-5-嘧啶酰氯(Manchester Organics Limited)在60mL的乙醚中的溶液中加入10mL的水，且所述反应混合物在35°C剧烈搅拌1小时。加入乙醚和通过沉降进行相分离后，该有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到7.7g的无色油状物，其在空气中迅速固化，且其立即用于后面的步骤中。产率=93%。

2.4：2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶甲酸

在81.3mL(0.923mol)的三乙胺的存在下，将8.1g(41.97mmol)的2,4-二氯-5-嘧啶甲酸溶解于84mL的THF中。加入3.4mL的70%乙胺水溶液(41.97mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时45分钟。蒸除溶剂后，将该残余物溶于水并缓慢加入1N HCl水溶液至pH 2。过滤分离沉淀，先后用水和乙醚/戊烷混合物洗涤，并真空干燥。得到7.2g主要含有2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶甲酸的固体并在后面的步骤中以其获得的形式使用。

2.5：2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶甲酰氟

向7.0g(34.72mmol)的步骤2.4中制备的酸和5.32mL(38.19mmol)的三乙胺在98mL的二氯甲烷中的溶液中加入5.89mL(69.79mmol)的三聚氟氰。将该混合物搅拌3小时且该溶液用590mL的CH₂Cl₂和190mL的冰冷的NaHCO₃水溶液稀释。该有机相用190mL的冰冷的NaHCO₃水溶液洗涤两次并用MgSO₄干燥。然后减压下蒸发除去溶剂。得到7.0g的预期产物，其为红色油状物的形式，其缓慢固化，且其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率是定量的。

2.6：7-氨基-2-氯-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向6.29g(74.78mmol)的氰基乙酰胺在140mL的无水DMF中在冰浴上冷却至2-5°C的溶液中分批加入5.98g(149.55mmol)的60%氢化钠。在2-5°C将该混合物搅拌15分钟然后迅速地将该混悬液加入至14.5g(71.22mmol)的步骤2.5中制备的酰氟在155mL的无水DMF中的在冰浴上预冷却至2-5°C的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜然后冷却至2-5°C，并分批加入2.99g(74.78mmol)的60%氢化钠。将该介质在室温搅拌4小时，然后缓慢加入冰以破坏过量的氢化物，且将该反应介质倾倒至冰水混合物上。通过加入0.1NHCl水溶液将所得混合物酸化。过滤分离所形成的沉淀，用水清洗然后在烘箱中干燥，接着用戊烷清洗。最终得到14.0g的预期产物，其为浅橙色固体的形式。产率=73.4%。

2.7：7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将0.3g(1.12mmol)的步骤2.6中制备的产物和491mg(2.24mmol)的步骤2.2中制备的产物在6mL的NMP中的混合物置于10mL微波管中。将该密封的管置于微波炉(CEM machine，Discover model)中并将该混合物减压下在120°C加热60分钟(功率为75W)，且然后冷却至室温。先后加入15mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液且将所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度(100/0至90/10)洗脱。得到0.055g的预期产物，其为橙色粉末的形式。

m.p.=281°C。M+H⁺=451。产率=11%。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；10.3(s，1H)；10.2(d，1H)；9.0(s，1H)；8.0(宽s，1H)；7.8(d，2H)；7.40(d，2H)；7.2(d，1H)；4.4(q，2H)；3.5(m，4H)；3.30(s，3H)；2.30(m，4H)；1.3(t，3H)。

实施例3：7-氨基-8-环戊基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

3.1：2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶甲酸

将10g(51.82mmol)的2,4-二氯-5-嘧啶甲酸在100mL的THF中的混悬液冰浴冷却至2-5°C，并滴加5.12mL (51.82mmol)的环戊基胺和21.67mL(155.45mmol)的三乙胺在40mL的THF中的溶液。该混合物在室温搅拌2小时。蒸发除去THF且然后用水稀释该残余物。将所得混合物用1N HCl水溶液酸化至pH为2然后用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。所回收的固体在乙醚中研磨，抽干并在烘箱中干燥。得到5.28g的预期产物，其为米色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=42%。

3.2：2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶甲酰氟

向5.24(21.68mmol)的步骤3.1中制备的产物在140mL的二氯甲烷中的混悬液中加入3.02mL(21.68mmol)的三乙胺，然后加入2.75mL(35.52mmol)的三聚氟氰。该混合物在室温搅拌4小时且该溶液用150mL的二氯甲烷稀释。该有机相用200mL的冰冷的NaHCO₃水溶液洗涤三次，用MgSO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到5.2g的预期产物，其为橙色固体的形式。产率=98%。

3.3：7-氨基-2-氯-8-环戊基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向1.88g(22.41mmol)的氰基乙酰胺在20mL的无水DMF中的在冰浴上冷却至2-5°C的溶液中分批加入1.8g(44.82mmol)的60%氢化钠。在2-5°C将该混合物搅拌15分钟，且然后将该混悬液迅速加入5.2g(21.34mmol)的步骤3.2中制备的酰氟在20mL的无水DMF中的预冷却至2-5°C的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜然后在冰浴上冷却至2-5°C，并分批加入0.90g(22.41mmol)的60%氢化钠。在室温将该反应混合物搅拌3小时，然后倾倒至冰、100mL的水和150mL的1N HCl水溶液的混合物中。过滤分离所形成的黄色沉淀，用水清洗然后在烘箱中干燥，之后其用戊烷清洗。最终得到5.4g的含有所预期环化产物和非环化产物的混合物，其为橙色粉末的形式。将该混合物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度(99/1至96/4)洗脱。最终得到0.6g的预期产物，其为浅黄色固体的形式。产率=9%。

3.4：7-氨基-8-环戊基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将184mg(0.60mmol)的步骤3.3中制备的产物和0.266g(1.49mmol)的N-(4-氨基苯基)吗啉(Lancaster)在6mL的NMP中的混合物置于10mL微波管中。将该密封的管置于微波炉(CEM machine，Discover model)中，并将该混合物减压下在90°C加热1小时(功率为100W)，然后冷却至室温。先后加入20mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干并在烘箱中干燥。粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(98/2至95/5)。得到0.065g的预期产物，其为米色粉末的形式。产率=24%。m.p.=265°C。M+H⁺=450。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.5-12.5(极宽s，1H)；10.4(d，1H)；9.6(s，1H)；8.9(s，1H)；7.4(d，2H)；7.1(d，1H)；6.9(d，2H)，5.0(m，1H)；3.7(m，4H)；3.0(m，4H)；2.2-2.5(m，2H)；1.3-1.9(m，6H)。

实施例4：7-氨基-8-乙基-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

4.1：4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯

将18.4g(83.64mmol)的2-氟-4-溴硝基苯(Aldrich)几乎完全溶解于300mL的无水甲醇中。滴加19.9mL(106.22mmol)的30%甲醇钠的甲醇溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。减压下蒸发除去甲醇，将该介质溶于乙酸乙酯和水中，然后水相通过加入1N HCl水溶液酸化。通过沉降进行相分离之后，该有机相用饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到17.4g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=89.7%。

4.2：4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

向4.64g(20.0mmol)的步骤4.1中制备的产物、6.25g(20.2mmol)的3,6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific)和8.29g(60.0mmol)的碳酸钾在125mL的无水DMF中的混合物中鼓泡氩气10分钟。加入0.98g(1.2mmol)的PdCl₂dppf·CH₂Cl₂并将该混合物在氩气下在90°C加热3小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次、用饱和的NaCl水溶液洗涤一次。该有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。所得粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱(75/25至70/30)。得到6.02g的浅黄色固体，且其在环己烷中研磨，然后抽干并在烘箱中干燥。最终回收了5.89g的预期产物，其为白色固体的形式。产率=88%。

4.3：4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在惰性气氛下，将4.27g(12.77mmol)的步骤4.2中制备的产物在130mL的乙酸乙酯/乙醇混合物(v/v=1/1)中的溶液置于氢化高压釜中，并加入0.54g的10%钯/炭。在3巴的氢压力下在室温将该混合物搅拌。经薄玻璃纤维纸过滤和减压蒸发后，得到3.87g的预期产物，其为粉色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=99%。

4.4：4-[4-(7-氨基-6-氨基甲酰基-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将0.45g(1.63mmol)的步骤2.6中制备的产物和1.00g(3.25mmol)的步骤4.3中制备的产物在3mL的NMP中的混合物置于圆底烧瓶中。该混悬液在110°C加热3小时。先后加入30mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至93/7)。得到0.52g的预期产物，其为米色粉末的形式。产率=59.5%。

4.5：7-氨基-8-乙基-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

将0.51g(0.95mmol)的步骤4.4中制备的产物混悬于10mL的二氯甲烷/甲醇混合物(v/v=8/2)中，并加入3.55mL(14.20mmol)的4N氯化氢二

烷溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，并加入乙醚。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中干燥。得到0.48g预期产物，其为米色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率(二盐酸盐)=99.1%。m.p.=117°C。M+H⁺=408。

¹H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；10，4(极宽s，<1H)；10.2(s，1H)；9.0(s，1H)；8.9(宽s，1H)；8.1(宽s，1H)；7.8(d，1H)；7.2(d，1H)；4.3(q，2H)；3.4(m，2H)，3.0(m，2H)；2.8(m，1H)；1.9(m，4H)；1.3(t，3H)。

实施例5：7-氨基-8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(333-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-N-甲基甲酰胺盐酸盐

5.1：7-氨基-8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-N-甲基甲酰胺

将0.47g(0.92mmol)的步骤4.5中制备的盐酸盐混悬于7.8mL的二氯甲烷/冰乙酸混合物(v/v=5/1)中，加入3,3,3-三氟丙醛钠(Alfa Aesar)，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠。将该反应混合物搅拌2.5小时然后倾倒至50mL的NaHCO₃水溶液中。过滤分离固体，并通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至90/10)。乙醚中研磨后，最终得到0.25g的预期产物，其为米色固体的形式。产率=50.9%。

5.2：7-氨基-8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-N-甲基甲酰胺盐酸盐

将0.19g(0.36mmol)的步骤4.6中制备的产物溶解于4mL的二氯甲烷/甲醇混合物(v/v=4/1)中，加入1.09mL(1.09mmol)的1.0M氯化氢乙醚溶液。将该混悬液搅拌5分钟，然后用乙醚稀释，且该沉淀抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。得到0.22g的预期产物，其为赭色粉末的形式。产率(二盐酸盐)=96.5%。m.p.=199°C。M+H⁺=534。

¹H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；11.2(极宽s，<1H)；10.3(宽s，1H)；9.0(s，1H)；8.8(s，1H)；8.1(宽s，1H)；7.9(d，1H)；7.2(极宽s，<1H)；7.0(s，1H)；6.9(d，1H)；4.3(q，2H)；3.9(s，3H)；3.6(m，2H)，3.4(m，2H)；3.0-3.2(m，2H)；2.9(m，1H)；2.0(m，4H)；1.3(t，3H)。

实施例6：7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

6.1：7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

通过用1N NaOH水溶液处理、接着过滤和在烘箱中干燥，将步骤4.5中制备的盐酸盐转化为碱形式。将0.44g(1.0mmol)的该产物混悬于10mL的无水甲醇中。加入0.57mL(10.0mmol)的冰乙酸、真空预干燥的3

分子筛、0.9mL(4.5mmol)的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷和0.188g(3.0mmol)的氰基硼氢化钠。在80°C将该混合物加热1小时，并加入2mL的四氢呋喃和另外的0.45mL(2.25mmol)的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷。在80°C将该反应混合物加热20小时且然后使之冷却至室温并蒸发至干。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(96/4至90/10)。先后在乙醚/异丙醇混合物(v/v=3/1)和乙酸乙酯/异丙醇中研磨后，最终得到0.126g的预期产物，其为白色固体的形式。产率=26%。

6.2：7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

向0.126g(0.26mmol)的步骤7.1中制备的产物在2.6mL的甲醇中的混悬液中加入0.79mL(0.79mmol)的1.0M氯代醚(hydrochloric ether)。在室温将该混合物搅拌5分钟然后用乙醚稀释。将沉淀抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。得到0.133g的预期产物，其为米色固体的形式。产率(二盐酸盐)=92%。m.p.=226-228°C。M+H⁺=478。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；10.6(宽s，~0.5H)；10.4(宽s，~1.5H)；9.0(s，1H)；8.8(s，1H)；8.1(宽s，1H)；7.9(d，1H)；7.2(极宽s，<1H)；7.0(s，1H)；6.9(d，1H)；4.3(q，2H)；3.9(S，3H)；3.6(m，2H)；2.8-3.4(m，4H)；2.0-2.2(m，2H)；1.30(t，3H)；1.20(m，2H)；0.80(m；2H)。

实施例7：7-氨基-8-乙基-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-58-二氢吡[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将0.25g(0.93mmol)的步骤2.6中制备的产物和0.33g(1.87mmol)的3-吗啉-4-基苯基胺在4mL的NMP中的混合物置于10mL微波管中。将该密封的管置于微波炉(CEM machine，Discover model)中并将该混合物减压下在90°C加热30分钟，然后在120°C加热1小时(功率为100W)，且然后冷却至室温。先后加入20mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体在甲醇中研磨，抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。最终得到0.16g的预期产物，其为米色粉末的形式。产率=41.8%。m.p.=195°C。M+H⁺=410。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；10.3(d，1H)；10.0(宽s，1H)；8.9(s，1H)；8.0(极宽s，<1H)；7.3(m，2H)；7.1-7.3(m，3H)；6.6(d，1H)，4.4(q，2H)；3.7(m，4H)；3.1(m，4H)；1.2(t，3H)。

实施例8：2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基]-7-氨基-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

8.1：1-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酮

在60°C加热5.0g(35.44mmol)的1-氟-4-硝基苯和4.99g(38.98mmol)的N-乙酰基哌嗪在50mL的乙腈中的溶液15小时。所得混合物用水和乙酸乙酯稀释。通过沉降进行相分离和用乙酸乙酯萃取水相之后，合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。7.7g的得到预期产物，其为黄色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=88.8%。

8.2：1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酮

在惰性气氛下将3.0g(12.04mmol)的步骤8.1中制备的产物在40mL的乙酸乙酯中的溶液置于氢化高压釜中，并加入0.15g的10%钯/炭。在室温在5巴的氢压力下将该混合物搅拌。经硅藻土过滤和减压蒸发后，得到1.6g的预期产物，其为米色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=61%。

8.3：2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基]-7-氨基-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将0.30g(1.12mmol)的步骤2.6中制备的产物和0.49g(2.24mmol)的步骤8.2中制备的产物在5mL的NMP中的混合物置于10mL微波管中。将该密封的管置于微波炉(CEM machine，Discover model)中并将该混合物减压下在90°C加热30分钟(功率为100W)，且然后冷却至室温。先后加入20mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体在甲醇中研磨，抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。最终得到0.30g的预期产物，其为米色粉末的形式。产率=60%。m.p.=179°C。M+H⁺=548。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.7(极宽s，<1H)；10.4(d，1H)，9.9(s，1H)；8.9(s，1H)；8.0(极宽s，<1H)；7.6(d，2H)；7.1(d，1H)；6.9(d，2H)；4.4(q，2H)；3.6(m，4H)；3.1(m，4H)；2.0(s，3H)；1.3(t，3H)。

实施例9：7-氨基-2-[4-(环丙烷羰基甲基氨基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

9.1：甲基-(4-硝基苯基)环丙烷羧酰胺

向2.0g(13.14mmol)的N-甲基-4-硝基苯胺(Aldrich)和1.59mL(19.72mmol)的吡啶在15mL的四氢呋喃中的溶液中缓慢加入1.43mL(15.77mmol)的环丙酰氯。将该混合物回流2小时并蒸发至干。将该残余物溶于乙酸乙酯/水混合物中，然后有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到预期产物，其为黄色油状物的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。

9.2：甲基-(4-氨基苯基)环丙烷羧酰胺

向3.56g(54.49mmol)的锌粉在15mL 33%NH₄OH浓水溶液中的混悬液中加入1.2g(5.45mmol)的步骤9.1中制备的产物在15mL的四氢呋喃中的溶液。将该混合物在室温搅拌1小时，然后滤出锌粉并将该混合物用乙醚萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。油性残余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱(70/30至60/40)。得到3g的预期产物，其为黄色油状物的形式。产率是定量的。

9.3：7-氨基-2-[4-(环丙烷羰基甲基氨基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

在90°C加热0.30g(1.12mmol)的步骤2.6中制备的产物和0.43g(2.24mmol)的步骤9.2中制备的产物在4.5mL的NMP中的混合物3小时。加入水后无沉淀形成。在室温将该混合物静置48小时，且所形成的沉淀抽干。在二氯甲烷中研磨之后，得到0.17g的预期产物，其为固体形式。m.p.=248°C。M+H⁺=422。产率=36%

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(极宽s，<1H)；10.2-10.4(m，2H)，9.0(s，1H)；8.0(极宽s，<1H)；7.8(d，2H)；7.4(d，1H)；7.2(d，1H)；4.3(q，2H)；3.1(s，3H)；1.4(m，1H)；1.2(t，3H)；0.8(m，2H)；0.6(m，2H)。

实施例10：7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

10.1：1.5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯

向2.45g(14.0mmol)的1,3,5-三氟-2-硝基苯在丙酮中的溶液中依次加入2.9g(21.0mmol)的K₂CO₃粉末和3.5mL(56.0mmol)的碘甲烷。该反应混合物在50°C加热2小时，然后过滤并蒸发至干。该残余物溶于乙酸乙酯并用水和饱和的NaCl水溶液洗涤。该有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。回收2.52g的预期产物，其为黄色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=95%。

10.2：4-(3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向2.48g(13.1mmol)的步骤10.1中制备的产物在26mL的乙腈中的溶液中加入2.43g(13.1mmol)的哌嗪甲酸叔丁酯和3.36mL(19.65mmol)的二异丙基乙胺。该反应混合物在90°C加热20小时。将其用乙酸乙酯稀释，并先后用水和饱和的NaCl水溶液洗涤。粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱(85/15至50/50)。分离主要含有区域异构体4-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的3.25g级分。在硅胶柱上用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱(96/4至94/6)，再次纯化不纯的次要级分。最终得到0.985g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=21%。

10.3：4-(4-氨基-3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在惰性气氛下，将0.975g(2.74mmol)的步骤9.2中制备的产物在55mL的乙酸乙酯/乙醇混合物(v/v=1/1)中的溶液置于氢化高压釜中，并加入0.14g的10%钯/炭。将该混合物在3巴的氢压力下在室温搅拌4小时。经薄玻璃纤维纸过滤和减压蒸发后，得到0.88g的预期产物，其为紫色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=99%。

10.4：4-[4-(7-氨基-6-氨基甲酰基-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将0.36g(1.35mmol)的步骤2.6中制备的产物和0.88g(2.70mmol)的步骤10.3中制备的产物在3mL的NMP中的混合物置于圆底烧瓶中。该混悬液在100°C加热5.5小时。先后加入50mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干并在烘箱中干燥。粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至96/4)。得到0.149g的预期产物，其为紫色固体的形式。产率=20%。

10.5：7-氨基-8-乙基-2-(2-氟-6-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

将0.14g(0.23mmol)的步骤10.4中制备的产物混悬于4mL的甲醇中，并加入1.15mL(4.61mmol)的4N氯化氢二

烷溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，并加入乙醚。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中干燥。0.10g的得到预期产物，其为灰色粉末的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率(二盐酸盐)=95%。

10.6：7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将0.1g(0.23mmol)的步骤10.5中制备的盐酸盐混悬于3mL的1,2-二氯乙烷中，并先后分批加入0.13mL(0.72mmol)的二异丙基乙胺、0.04mL(1.2mmol)的乙醛和0.10g(0.48mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物搅拌2小时，并倾倒至0.25N氢氧化钠溶液中，加入二氯甲烷。通过沉降进行相分离之后，水相用二氯甲烷萃取且合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。回收淡棕色固体，其通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(95/5至90/10)。得到0.085g的预期产物，其为玻璃状黄色固体的形式。产率=73%。

10.7：7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

向0.08g(0.18mmol)的步骤10.6中制备的产物在5mL的甲醇中的溶液中加入0.53mL(0.53mmol)的1.0M氯代醚。在室温将该混合物搅拌30分钟，然后用乙醚稀释。沉淀抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。得到0.133g预期产物，其为米色固体的形式。产率(二盐酸盐)=77%。m.p.>260°C。M+H⁺=485。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；11.0(宽s，1H)，9.1(宽s，1H)；8.9(宽s，1H)；8.0(宽s，1H)，6.8-7.4(极宽s，<1H)；6.45(d，1H)；6.4(s，1H)；3.5-4.4(s+m，9H)；3.0-3.3(m，6H)；1.3(t，3H)；1.0-1.3(m，3H)。

实施例11：7-氨基-8-(3-氨基丙基)-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

11.1：4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸

在冰浴上将2.21g(11.45mmol)的步骤2.3(方法B)中制备的2,4-二氯-5-嘧啶甲酸在20mL的无水THF中的溶液冷却至2-5°C。然后滴加4.79mL(34.35mmol)的三乙胺和2g(11.48mmol)的(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯在15mL的无水THF中的溶液。该反应混合物在室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，且有机相用1N HCl水溶液和水洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。得到3.35g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=88.6%。

11.2：[3-(2-氯-5-氟羰基嘧啶-4-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

向4.91g(14.85mmol)的步骤11.1中制备的产物在75mL的二氯甲烷中的混悬液中加入2.07g(14.85mmol)的三乙胺，然后加入1.88mL(22.28mmol)的三聚氟氰。该混合物在室温搅拌2小时，且该溶液用100mL的二氯甲烷稀释。该有机相用100mL的冰冷的NaHCO₃水溶液洗涤三次，用MgSO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到4.56g的预期产物，且直接用于后面的步骤中。产率=98%。

11.3：[3-(7-氨基-6-氨基甲酰基-2-氯-5-氧代-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

向1.21g(14.39mmol)的氰基乙酰胺在20mL的无水DMF中的在冰浴上冷却至2-5°C的溶液中，分批加入1.73g(43.17mmol)的60%氢化钠。在2-5°C将该混合物搅拌15分钟，然后将该混悬液迅速加入4.56g(13.70mmol)的步骤11.2中制备的酰氟在30mL的无水DMF中的在冰浴上预冷却至2-5°C的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至2-5°C，并加入另外的0.22g的60%氢化钠。将该介质在室温搅拌过夜，然后缓慢加入冰以破坏过量的氢化物，且将该反应混合物倾倒至冰水混合物上。通过加入1N HCl水溶液将所得混合物酸化。过滤分离所形成的沉淀，用水清洗然后干燥。得到预期产物，其为橙色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=64%。

11.4：{3-[7-氨基-6-氨基甲酰基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯

将0.60g(1.51mmol)的步骤11.3中制备的产物和0.53g(3.02mmol)的4-吗啉-4-基苯基胺在6.5mL的NMP中的混合物置于10mL微波管中。将该密封的管置于微波炉中(CEM machine，Discovery model)并将该混合物减压下在120°C加热60分钟(功率为75W)，且然后冷却至室温。先后加入15mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体在甲醇中研磨，抽干并在烘箱中真空干燥。得到0.159g的预期产物，其为固体形式。产率=20%。

11.5：7-氨基-8-(3-氨基丙基)-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

将0.16g(0.30mmol)的步骤11.4中制备的产物混悬于4mL的无水二

烷中，并加入0.74mL(2.95mmol)的4N氯化氢二

烷溶液。该混合物在室温搅拌5小时，并加入乙醚。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中干燥。得到0.14g的预期产物，其形式为白色粉末。产率(二盐酸盐)=定量。m.p.=250°C。M+H⁺=439。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.9(宽s，1H)；10.2-10.4(极宽s，<1H)；10.2(s，1H)；9.0(s，1H)；8.4(宽s，1H)；8.2(d，2H)；7.7(d，2H)；7.4(宽s，1H)；7.1-7.5(极宽s，<1H)；4.4(m，2H)；3.9(m，4H)；3.3(m，4H)；2.9(m，2H)；2.1(m，2H)。

实施例12：7-氨基-8-乙基-2-[4-(2-羟基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

在密封管中将2.1g(7.89mmol)的步骤2.6中制备的产物和2.17g(15.79mmol)的2-(4-氨基苯基)乙醇在10mL的NMP中的混合物在100°C加热3小时。将热反应混合物倾倒至125mL的水和25mL的饱和的NaHCO₃水溶液的混合物中。所形成的沉淀抽干，用水清洗然后在烘箱中真空干燥。乙醚中研磨后，得到2.5g的预期产物，其为淡棕色固体的形式。产率=89.2%。

通过在最小量的甲醇中研磨0.2g的前述固体、抽干、用乙醚清洗和用真空泵干燥，得到分析纯样品。因此回收0.15g的纯预期产物，其为米色粉末的形式。

m.p.=289°C。M+H⁺=369。

¹H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；10.4(d，1H)；10.1(宽s，1H)；9.0(s，1H)；8.0(宽s，1H)；7.7(d，2H)；7.2(d，2H)；4.6(t，1H)；4.4(m，2H)；3.6(m，2H)，2.7(m，2H)；1.3(t，3H)。

实施例13：7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基氨基]-58-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

13.1：2-[4-(7-氨基-6-氨基甲酰基-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]甲磺酸乙酯

向1.0g(2.71mmol)的实施例12的产物在50mL的四氢呋喃中的冰水浴冷却至2-5°C的混悬液中加入1.51mL(10.86mmol)的三乙胺，接着滴加0.84mL(10.86mmol)的甲磺酰氯。该反应混合物在50°C加热2小时。将其倾倒至水中并加入乙酸乙酯。该有机相用0.5N HCl水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到0.94g的预期产物，其形式为棕色固体，其纯度足以进行后面的步骤。

13.2：7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基氨基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

将1.1g(2.46mmol)的步骤13.1中制备的产物和1.17mL(11.83mmol)的哌啶置于圆底烧瓶中。将该混合物在60°C加热2小时然后浓缩。该残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至90/10)。得到0.12g(0.28mmol)的碱形式的预期产物，其通过用0.55mL(0.55mmol)的1M氯代醚甲醇溶液处理而成盐。m.p.=216°C。M+H⁺＝436。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；10.4(宽s，~1H)；10.2(s，1H)；9.0(s，1H)；8.1(宽s，1H)；7.7(d，2H)；7.1-7.3(极宽s，<1H)；4.4(q，2H)；3.5(m，2H)；3.2(m，2H)；3.1(m，2H)；2.9(m，2H)；1.7-1.9(m，5H)；1.4(m，1H)，1.3(t，3H)。

实施例14：7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-二氟甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

14.1：2-二氟甲氧基-4-氟-1-硝基苯

向3.14g(20.0mmol)的5-氟-2-硝基苯酚在36mL的DMF中的溶液中加入6.1g(40.0mmol)的二氟氯乙酸钠和3.31g(24.0mmol)的粉末碳酸钠。该反应混合物在100°C加热4小时30分钟，然后使之冷却至室温。加入4N HCl水溶液，且该混合物在室温搅拌2小时。所得混合物用100mL的水和100mL的乙醚稀释。水相用乙醚萃取，然后合并有机相，用1N NaOH溶液然后用饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到3.68g的预期产物，其为黄色油状物的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=89%。

14.2：1-环丙基-4-(3-二氟甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪

向2.07g(10.0mmol)的步骤14.1中制备的产物在30mL的乙腈中的溶液中加入5.99mL(35.0mmol)的二异丙基乙胺和2.09g(10.5mmol)的磨成细粉的N-环丙基哌嗪(供应商)。该反应混合物在100°C加热1小时30分钟，冷却并在真空下浓缩。将该残余物溶于75mL的乙酸乙酯并用饱和的NaHCO₃水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤。该有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。在环己烷中研磨之后，该固体抽干并在烘箱中真空干燥。得到2.33g的预期产物，其为黄色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=74.5%。

14.34-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-二氟甲氧基苯基胺

在惰性气氛下，将2.32g(7.4mmol)的步骤14.2中制备的产物在50mL的乙酸乙酯/乙醇混合物(v/v=1/1)置于氢化高压釜中，加入0.196g的10%钯/炭。在2.5巴的氢压力下在室温将该混合物搅拌1小时45分钟。经薄玻璃纤维纸过滤和减压蒸发后，得到2.09g的预期产物，其为米色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率是定量的。

14.4：7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-二氟甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将0.44g(1.65mmol)的步骤2.6中制备的产物和0.93g(3.3mmol)的步骤14.3中制备的产物在3mL的NMP中的混合物置于圆底烧瓶中。该溶液在100°C加热18小时。然后加入50mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液且所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至90/10)。最终得到0.117g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=12%。

14.5：7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-二氟甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

将0.11g(0.21mmol)的步骤14.4中制备的产物混悬于3mL的无水二

烷中，加入0.63mL(0.63mmol)的1M氯化氢乙醚溶液。将该混合物用乙醚稀释且然后抽干所述固体，用戊烷清洗并在烘箱中干燥。得到0.11g的预期产物，其为黄色粉末的形式。产率(二盐酸盐)=87%。m.p.=204-206°C。M+H⁺=515。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；11.0(宽s，1H)；10.1-10.6(极宽s，<1H)；9.2(s，1H)；8.9(s，1H)；8.0(宽s，1H)；7.6(d，2H)；7.1(t，1H)；7.0(d，1H)；6.9(s，1H)；4.3(m，2H)；3.9(m，2H)；3.6(m，2H)；3.4(m，2H)；3.2(m，2H)；3.0(m，1H)；1.1-1.3(m，5H)；0.8(m，2H)

实施例15：(±)-7-氨基-2-[4-(反式-2-二甲基氨基环丙基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

15.1：(±)-反式-2-(4-硝基苯基)环丙烷甲酸

将20.3g(125.0mmol)的(±)-反式-2-苯基-环丙烷甲酸(Aldrich)分批加入150mL的70%浓硝酸溶液。将该混合物在室温搅拌2小时，且在该反应介质中观察到形成白色细粉末。将该混合物冷却至10°C，且该固体抽干，用40mL的水清洗四次然后在烘箱中干燥。在160°C将该固体部分地溶解于700mL的二甲苯中且冷却至室温。该固体抽干，先后用二甲苯和用戊烷清洗，并在烘箱中真空干燥。得到12.6g的灰白色固体，其为含有所预期产物及其邻位-硝基区域异构体的90/10混合物。将该混合物以其获得的形式使用于后面的步骤中。产率=48%。

15.2：(±)-[反式-2-(4-硝基苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯

向12.4g(60.0mmol)的步骤15.1中制备的混合物在150mL的叔丁醇中的混悬液中加入9.2mL(66.0mmol)的Et₃N，接着滴加14.2mL(66mmol)的叠氮磷酸二苯酯。该反应混合物在95°C加热4小时30分钟，然后冷却至室温。所得混合物用300mL的乙酸乙酯稀释，且有机相先后用150mL的饱和的NaHCO₃水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤。蒸发后，该固体残余物溶于50mL的乙酸乙酯和100mL的环己烷中，并加热直到溶解完全。将该溶液冷却至室温，且该沉淀抽干，并用环己烷和戊烷清洗。该粉色固体几乎完全地溶解于150mL的CH₂Cl₂中，然后用硅胶过滤，先后用CH₂Cl₂和二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(1/4)洗脱。蒸发滤液得到7.12g的预期产物，其为淡棕色固体的形式。产率=42.5%。

15.3：(±)-[反式-2-(4-氨基苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯

将1.39g(5.0mmol)的步骤15.2中制备的产物溶解于25mL的热乙酸乙酯中。冷却至室温后，依次加入25mL的无水乙醇和0.057g(0.25mmol)的氧化物铂(IV)。将该反应混合物置于2.75巴的氢压力下2小时，并通过薄玻璃纤维纸过滤。将滤液真空下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱(从70/30至55/45)。得到1.05g的预期产物。产率=85%。

15.4：(±)-{反式-2-[4-(7-氨基-6-氨基甲酰基-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯

将0.87g(3.5mmol)的步骤2.6中制备的产物和0.47g(1.75mmol)的步骤15.3中制备的产物在3mL的NMP中的混合物置于圆底烧瓶中。该溶液在100°C加热18小时。先后加入50mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(98/2至92.5/7.5)。最终得到0.46g的预期产物，其为橙色固体的形式。产率=55%。

15.5：(±)-7-氨基-2-[4-(反式-2-氨基环丙基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

向0.46g(0.96mmol)的步骤15.4中制备的产物在20mL的二氯甲烷/甲醇混合物(1/1)中的混悬液中加入4.8mL(19.2mmol)的4N氯化氢二烷溶液。将该混合物在室温搅拌5小时然后用乙醚稀释，且该固体抽干，用乙醚清洗并在烘箱中真空干燥。得到0.48g的暗紫色固体，且以其获得的形式使用于后面的步骤中。产率(二盐酸盐)=定量。

15.6：(±)-7-氨基-2-[4-(反式-2-二甲基氨基环丙基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.19g(0.43mmol)的步骤15.5中制备的产物在5.4mL的乙腈中的混悬液中加入0.22mL(1.29mmol)的二异丙基乙胺和0.64mL(8.58mmol)的70%福尔马林。搅拌3分钟后，加入0.13g(2.14mmol)的氰基硼氢化钠并在室温将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩然后溶于6mL的水和3mL的35%NaOH水溶液中。该固体抽干并在烘箱中真空干燥。其通过硅胶柱色谱纯化，用含有痕量的浓NH₄OH水溶液的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱(98/2至85/15)。得到0.054g的预期产物。产率=31%。

15.7：(±)-7-氨基-2-[4-(反式-2-二甲基氨基环丙基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

向0.05g(0.13mmol)的步骤15.6中制备的产物在2.5mL的甲醇中的溶液中加入0.20mL(0.4mmol)的2.0M氯代醚。在室温将该混合物搅拌5分钟然后蒸发至干。该残余物通过制备型HPLC纯化。将对应于所预期纯产物的级分蒸发至干然后溶于甲醇中。加入乙醚，且所述固体抽干并在烘箱中真空干燥。得到0.031g的预期产物。产率(二盐酸盐)=49%。m.p.=208-210°C(分解)。M+H⁺=408。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.8(宽s，1H)；10.7(宽s，1H)；10.1-10.4(极宽s，<1H)；10.2(s，1H)；9.0(s，1H)；8.1(宽s，1H)，7.7(d，1H)；6.45(d，1H)；7.2(d，1H)；4.4(m，2H)；3.1(m，1H)；2.9(d，3H)；2.85(d，3H)；2.7(m，1H)；1.7(m，1H)；1,2-1.4(m+t，4H)。

实施例16：8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3，33-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-7-甲基氨基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

16.1：4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐

将10.0g(29.91mmol)的步骤4.2中制备的产物在120mL的二氯甲烷中的溶液冰水浴冷却至2-5°C，然后经1小时缓慢加入60mL的4N HCl的二烷溶液(Aldrich)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。所形成的固体抽干，用乙醚清洗然后在烘箱中干燥。回收7.6g的预期产物，其为米色固体的形式。产率=94%。

16.2：4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶

在冰水浴中将6.6g(24.38mmol)的步骤16.1中制备的盐酸盐在110mL的二氯甲烷中的溶液冷却。依次分批加入14mL(243.8mmol)的冰乙酸、8.19g(73.14mmol)的3,3,3-三氟丙醛和12.9g(60.95mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。该混合物在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷、水和1N NaOH水溶液稀释。水相用二氯甲烷萃取且合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。回收主要含有所预期产物的8.4g的黄色油状物，并以其获得的形式使用于后面的步骤中。粗品产率定量。

16.3：2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基胺

在氢化高压釜中将1.65g(5.0mmol)的步骤16.2中制备的产物置于120mL的乙醇/乙酸混合物(v/v=1/1)中，并在惰性气氛下加入0.150g的氧化物铂(IV)。在室温将该混合物在4巴的氢压力下搅拌4小时。经薄玻璃纤维纸过滤和减压下蒸发至干后，油性残余物溶于氯仿中，并用1N NaOH水溶液洗涤。该有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到1.5g的预期产物，其为棕色油状物的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。粗品产率=定量。

16.4：2-氯-8-乙基-7-甲基氨基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

于冰水浴上将2g(7.47mmol)的步骤2.6中制备的产物在40mL的无水NMP中的混悬液冷却，且一次加入0.45g(11.21mmol)的60%氢化钠。将该混合物伴随冷却搅拌，直到气体产生停止，且然后在室温搅拌10分钟。于冰水浴上将该溶液冷却并滴加0.56mL(8.97mmol)的碘甲烷在5mL的无水NMP中的溶液。将该混合物缓慢温热至室温，并搅拌24小时。加入冰，且然后将该反应混合物倾倒至水中。通过加入1N HCl水溶液将所得混合物酸化至pH为1。将所得混合物在室温静置48小时，并加入乙酸乙酯。将该混合物剧烈搅拌1小时。通过沉降进行相分离之后，该有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。在乙醚中研磨所得黄色固体，抽干，用戊烷清洗并在烘箱中真空干燥。得到0.7g的预期产物和起始原料的90/10混合物(LC/MS)，其为黄色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。

16.5：8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-7-甲基氨基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.5g(1.77mmol)的步骤16.4中制备的产物在5mL的无水DMF中的混悬液中加入1.07g(3.55mmol)的步骤16.3中制备的产物，且该反应混合物在100°C加热4小时。将其蒸发至干且该残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至95/5)。在甲醇中研磨之后，得到0.08g的预期产物，其为白色固体的形式。

16.6：8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-7-甲基氨基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

向0.08g(0.15mmol)的步骤16.5中制备的产物在6mL的二氯甲烷/甲醇混合物(v/v=1/1)中的溶液中加入0.44mL(0.44mmol)的1M氯代醚溶液。在室温将该混合物搅拌1小时，然后加入乙醚。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中真空干燥。最终得到0.09g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率(二盐酸盐)=99%。M+H⁺=548。

¹H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ11.75(宽s，1H)；11.1(宽s，1H)；10.9(宽s，1H)；8.9(s，1H)；8.8(s，1H)；8.05(宽s，1H)；7.9(d，1H)；7.0(s，1H)；6.85(d，1H)；4.3(q，2H)；3.85(s，3H)；3.65(m，2H)，3.35(m，2H)；2.9-3.2(m，4H)；2.8(m，1H)；2.75(s，3H)，2.0(m，4H)；1.2(t，3H)。

实施例17：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

17.1：2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-甲酸

将19.9g(86.73mmol)的2,4-二氯-5-嘧啶甲酸在155mL的THF中的混悬液冰浴冷却至2-5°C，并滴加8.5g(95.40mmol)的1-氨基-2-甲基-2-丙醇和36.3mL(260.19mmol)的三乙胺在60mL的THF中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水。通过沉降进行相分离之后，水相用1N HCl水溶液酸化至pH为2。过滤分离沉淀，得到12.6g的预期产物，其为浅黄色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=59%。

17.2：2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-甲酰氟

向12.64g(51.45mmol)的步骤17.1中制备的酸和7.89mL(56.60mmol)的三乙胺在250mL的二氯甲烷中的溶液中加入6.51mL(77.18mmol)的三聚氟氰。将该混合物在室温搅拌过夜，且该溶液用590mL的CH₂Cl₂和190mL的冰冷的NaHCO₃水溶液稀释。该有机相用250mL的冰冷的NaHCO₃水溶液洗涤两次并用MgSO₄干燥。然后减压下蒸发除去溶剂。得到12.3g的预期产物，其为黄色油状物的形式，其缓慢固化，且其以其获得的形式使用于后面的步骤中。产率=96%。

17.3：7-氨基-2-氯-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向4.4g(52.36mmol)的氰基乙酰胺在70mL的无水DMF中的在冰浴中冷却至2-5°C的溶液中，分批加入4.19g(104.72mmol)的60%氢化钠。在2-5°C将该混合物搅拌15分钟，且然后迅速将该混悬液加入12.35g(49.87mmol)的步骤17.2中制备的酰氟在70mL的无水DMF中的预冷却至2-5°C的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，且然后在冰浴中冷却至2-5°C，并分批加入2.09g(52.36mmol)的60%氢化钠。在室温将该反应混合物搅拌3小时，然后倾倒至冰、100mL的水和150mL的1N HCl水溶液的混合物中。过滤分离所形成的黄色沉淀，用水清洗，然后在烘箱中干燥。在甲醇中研磨和在烘箱中干燥之后，最终得到8.84g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=57%。

17.4：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.82g(2.62mmol)的步骤17.3中制备的产物在6.4mL的无水NMP中的混悬液中加入1.59g(5.25mmol)的步骤16.3中制备的产物，且该反应混合物在110°C加热1.5小时。将其蒸发至干且该残余物通过硅胶柱色谱纯化，用含有痕量的浓NH₄OH水溶液的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至95/5)。得到0.70g的预期产物，其为白色固体的形式。产率=46%。

17.5：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

于冰浴中冷却0.70g(1.22mmol)的步骤17.4中制备的产物在17mL的甲醇中的溶液，加入0.91mL(3.65mmol)的4N氯化氢二烷溶液。在室温将该混合物搅拌30分钟且然后倾倒至乙醚中。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中真空干燥。最终得到0.64g的预期产物，其为白色固体的形式。产率(二盐酸盐)=91%。m.p.>260°C。M+H⁺=578

¹H NMR(DMSO-d6+D₂O；400MHz)：8.9(s，1H)；7.6(d，1H)；6.95(s，1H)；6.85(d，1H)；4.8(极宽s，1H)；3.8(s，3H)；3.6(m，2H)，3.4(m，2H)；3.1(m，1H)；2.8-2.95(m，3H)；2.05(m，2H)；1.95(m，2H)；1.1(极宽s，6H)。

实施例18：7-氨基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

18.1：1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪

将3.42g(20mmol)的4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯、2.67mL(21mmol)的1-乙基哌嗪和5.14mL(30mmol)的二异丙基乙胺在25mL的乙腈中的混合物在85°C加热2.5小时，然后在95°C加热1小时，且然后搅拌过夜并同时恢复至室温。蒸发除去乙腈且然后将该残余物溶于50mL的乙醚和25mL的水中。水相用乙醚萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。所得油状物在乙醚/环己烷混合物(1/1)中研磨且过滤分离所述沉淀，用戊烷清洗并在烘箱中干燥。最终得到4.1g的预期产物。产率=77%。

18.2：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基胺

在惰性气氛下，将4.05g(15.27mmol)的步骤18.1中制备的产物在25mL的乙酸乙酯/乙醇混合物(v/v=1/1)中的溶液置于氢化高压釜中，加入0.32g的10%钯/炭。在室温将该混合物在2.5巴的氢压力下搅拌2小时。经薄玻璃纤维纸过滤和减压蒸发后，得到3.51g的预期产物，其为紫色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=98%。

18.3：7-氨基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向1.0g(3.21mmol)的步骤17.3中制备的产物在5mL的无水NMP中的混悬液中加入1.51g(6.42mmol)的步骤18.2中制备的产物，且该反应混合物在100°C加热2小时。将其冷却至室温，且然后用NaHCO₃水溶液稀释。将该混合物搅拌过夜且过滤分离所述沉淀，然后在烘箱中干燥。该残余物通过硅胶柱色谱纯化，用含有痕量的浓NH₄OH水溶液的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至95/5)。在甲醇中最终研磨和在烘箱中干燥后，得到0.46g的预期产物。产率=28%。

18.4：7-氨基-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

于冰浴中冷却0.46g(0.9mmol)的步骤18.3中制备的产物在13mL的甲醇中的溶液，加入0.67mL(2.69mmol)的4N氯化氢二溶液。在室温将该混合物搅拌30分钟且然后倾倒至乙醚中。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中真空干燥。最终得到0.47g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率(二盐酸盐)=90%。m.p.=222°C(分解)。M+H⁺=511。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.5(宽s，1H)；10.9(宽s，1H)；9.1(宽s，1H)；8.9(宽s，1H)；8.4(宽s，1H)；7.45(d，1H)；6.75(d，1H)；6.6(dd，1H)；4.8(极宽s，1H)；3.70-4.20(s+m，9H)；3.0-3.3(m，6H)；1.3(t，3H)；1.05(极宽s，6H)。

实施例19：7-氨基-2-[4-(4-乙基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

19.1：4-[4-(7-氨基-6-氨基甲酰基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2.0g(6.42mmol)的步骤17.3中制备的产物和2.95g(9.62mmol)的步骤4.3中制备的产物在18mL的NMP中的混合物置于圆底烧瓶中。该混悬液在110°C加热2小时。先后加入30mL的水和5mL的饱和的NaHCO₃水溶液，且所形成的沉淀抽干，然后在烘箱中干燥。粗品固体在甲醇中研磨然后在烘箱中干燥。得到2.38g的预期产物，其为粉色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=64%。

19.2：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

于冰水浴上冷却2.28g(3.92mmol)的步骤19.1中制备的产物在70mL的二氯甲烷中的混悬液，并缓慢加入9.8mL(39.20mmol)的4N氯化氢二

烷溶液。该混合物在室温搅拌1小时，并加入乙醚。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中干燥。得到2.2g的预期产物，其为米色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率(二盐酸盐)=定量。

19.3：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[4-(4-乙基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

将0.6g(1.08mmol)的步骤19.2中制备的盐酸盐混悬于14mL的1,2-二氯乙烷中，并加入0.56mL(3.25mmol)的二异丙基乙胺和0.30mL(5.41mmol)的乙醛，然后分批加入0.46g(2.16mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物搅拌2小时和倾倒至0.25N氢氧化钠溶液中，并加入二氯甲烷。通过沉降进行相分离之后，水相用二氯甲烷萃取且合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。回收0.58g的淡棕色固体，并通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(95/5至90/10)。得到0.26g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=47%。

19.4：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[4-(4-乙基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

向0.25g(0.50mmol)的步骤19.3中制备的产物在10mL的二氯甲烷/甲醇混合物(4/1)中的溶液中加入2mL(2mmol)的1.0M氯代醚。在室温将该混合物搅拌10分钟且然后用乙醚稀释。该沉淀抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。得到0.28g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率(二盐酸盐)=96%。m.p.=200°C(分解)。M+H⁺=510。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.5(宽s，1H)；10.4(宽s，1H)；9.1(s，1H)；8.95(s，1H)；8.45(宽s，1H)；7.6(d，1H)；7.0(s，1H)；6.85(d，1H)；4.8(宽s，2H)；3.85(s，3H)；3.6(m，2H)；3.1(m，2H)；3.05(m，2H)；2.85(m，1H)；2.1-2.2(m，4H)；1.3(t，3H)；1.1(极宽s，6H)。

实施例20：7-氨基-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-苯基-58-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

20.1：2-甲基硫基-4-苯基氨基-5-嘧啶甲酸乙酯

向5.0g(21.49mmol)的4-氯-2-甲基硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和4.9mL(53.72mmol)的苯胺在75mL的THF中的溶液中加入7.49mL(53.72mmol)的三乙胺。将该混合物在室温搅拌过夜。蒸除THF后，加入1N HCl水溶液并将该混合物用乙酸乙酯萃取。该有机相先后用饱和的NaHCO₃水溶液和NaCl溶液洗涤。该有机相用MgSO₄干燥。过滤后，浓缩滤液得到3.99g的预期产物，其为米色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=64%。

20.2：2-甲基硫基-4-苯基氨基-5-嘧啶甲酸

将含有3.98g(13.75mmol)的步骤20.1中制备的产物、34.4mL(34.4mmol)的1N NaOH和35mL的乙醇的混合物在室温搅拌过夜。减压下蒸发除去乙醇，且将该残余物稀释于100mL的水中。加入65mL的1N HCl水溶液，且所形成的沉淀抽干。该固体用水清洗并真空干燥。得到2.88g的预期产物，其为米色固体的形式。产率=92%。

20.3：2-甲基硫基-4-苯基氨基-5-嘧啶甲酰氟

向2.88g(11.02mmol)的步骤20.2中制备的产物和2.1mL(15.0mmol)的三乙胺在55mL的CH₂Cl₂中的溶液中加入1.40mL(16.53mmol)的三聚氟氰。将该混合物在室温搅拌过夜并用50mL的冰冷的NaHCO₃水溶液洗涤两次。该有机相用75mL的冰冷的水洗涤并用MgSO₄干燥。然后减压下蒸发除去溶剂。得到3.0g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率是定量的。

20.4：7-氨基-2-甲基硫基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向1.0g(11.96mmol)的氰基乙酰胺在17mL的无水DMF中的冷却至0-5°C的溶液中，加入0.96g(23.93mmol)的60%NaH。加入后，在室温将该混合物搅拌10分钟，然后在冰水浴中再次冷却，并加入3.0g步骤20.3中制备的酰氟(11.39mmol)在17mL的无水DMF中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物于冰水浴上冷却，加入0.48g(11.96mmol)的60%NaH。在室温将该反应混合物搅拌5小时，然后倾倒至冰冷的0.5N HCl水溶液中。过滤分离所形成的沉淀，用水清洗，抽干，然后在烘箱中干燥。得到3.44g的黄色固体，其主要由非环化形式的预期产物组成。

将上述所得固体溶于50mL的正丁醇中且将该溶液回流过夜。冷却至室温后，过滤分离沉淀并在烘箱中干燥。得到1.69g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=45%。

20.5：7-氨基-2-甲磺酰基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺和7-氨基-2-甲亚磺酰基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向1.69g(5.16mmol)的步骤20.4中所得的化合物在100mL的氯仿中的混悬液中加入3.18g(12.91mmol)的间氯过氧苯甲酸。该混合物在室温搅拌24小时，并加入0.44g(2.58mmol)的间氯过氧苯甲酸。将该混合物搅拌24小时且然后将不溶物通过过滤分离。将滤液真空下浓缩然后在甲醇中研磨，并在烘箱中干燥。得到1.12g的浅黄色固体，其由所预期砜和亚砜的混合物组成(约80/20，通过¹H NMR测得)。

20.6：4-[4-(7-氨基-6-氨基甲酰基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在110°C将0.4g(1.11mmol)的步骤20.5中所得的砜和亚砜的混合物和0.51g(1.67mmol)的步骤16.3中制备的产物在5mL的NMP中加热6小时。加入水，且过滤分离固体，然后在烘箱中干燥。0.42g的固体残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至97/3)。得到0.16g的预期产物，其为淡棕色固体的形式。产率=46%。

20.7：7-氨基-2-(2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

于冰浴中冷却0.15g(0.26mmol)的步骤20.6中制备的产物在4mL的CH₂Cl₂中的溶液，并加入0.99mL(3.94mmol)的4N氯化氢二

烷溶液。在室温将该混合物搅拌30分钟，然后倾倒至乙醚中。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中真空干燥。得到0.136g的浅粉色固体，并在反相柱上纯化，最终得到0.1g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率(二盐酸盐)=68%。m.p.=228°C (分解)。M+H⁺=487。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.3(宽s，1H)；10.25(宽s，1H)；8.9-9.0(s+m，2H)；8.8(m，1H)；8.3(s，1H)；7.7(m，3H)；7.5(m，2H)；7.25(宽s，1H)；7.15(m，1H)；6.8(s，1H)；6.7(宽s，1H)；6.3(m，1H)；3.95(s，3H)；3.4(m，2H)；3.0(m，2H)；2.75(m，1H)；1.75-1.95(m，4H)。

实施例21：7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

21.1：7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.46g(0.83mmol)的步骤20.7中制备的盐酸盐在14mL的无水甲醇中的溶液中依次加入0.42mL(2.48mmol)的二异丙基乙胺、0.47mL(8.26mmol)的乙酸、磨成细粉的3

分子筛（其在60°C真空烘箱中预干燥过夜）、0.75mL(3.72mmol)的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷和0.16g(2.48mmol)的氰基硼氢化钠。将该混合物在80°C加热过夜，并蒸发至干。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(96/4至90/10)。最终得到0.16g的预期产物，其为白色固体的形式。产率=37%。

21.2：7-氨基-2-[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

向0.137g(0.26mmol)的步骤21.1中制备的产物在5mL的CH₂Cl₂中的混悬液中加入1.05mL(1.05mmol)的1.0M氯代醚。在室温将该混合物搅拌5分钟，然后用乙醚稀释。沉淀抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。得到0.12g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率(二盐酸盐)=77%。m.p.=206°C(分解)。M+H⁺=568

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.5(宽s，1H)；10.7(宽s，<1H)；10.6(m，1H)；9.1(s，1H)；8.9(s，1H)；8.4(宽s，1H)；7.6(d，1H)；7.0(s，1H)；6.85(d，1H)；4.8(宽s，2H)；3.8(s，3H)；3.6(m，2H)；3.2-3.4(m，3H)；3.05(m，1H)；2.8(m，2H)；2.15(m，2H)；1.95(m，2H)；1.15(m，2H)；1.0(极宽s，6H)；0.8(m，2H)。

实施例22：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

22.1：7-氨基-2-{4-[1-(2-氯乙基)哌啶-4-基]-2-甲氧基苯基氨基}-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.60g(1.08mmol)的步骤20.7中制备的盐酸盐在15mL的无水二氯乙烷中的混悬液中依次加入0.56mL(3.25mmol)的二异丙基乙胺、0.4mL(5.41mmol)的甲氧基乙醛(批料得自TCI Fine Chemicals公司)和0.46g的三乙酰氧基硼氢化钠。该混合物在室温搅拌2小时，然后用15mL的水/1N NaOH水溶液混合物(2/1)稀释。将所得混合物搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯稀释。该有机相用MgSO₄干燥，过滤并真空下浓缩。得到0.41g的黄色固体，其为7-氨基-2-{4-[1-(2-氯乙基)哌啶-4-基]-2-甲氧基苯基氨基}-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，而不是最初预期的7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。产率=69%。

22.2：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.29g(0.54mmol)的步骤22.1中制备的产物在9mL的无水甲醇中的混悬液中加入0.37g(2.68mmol)的K₂CO₃，并将该混合物回流1小时。将其蒸发至干且将该残余物溶于水和CH₂Cl₂中。有机相用MgSO₄干燥，过滤并真空下浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(90/10)。在甲醇中研磨之后，最终得到0.22g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=78%。

22.3：7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

向0.22g(0.41mmol)的步骤22.2中制备的产物在8mL的CH₂Cl₂/甲醇混合物(4/1)中的混悬液中加入1.63mL(1.63mmol)的1.0M氯代醚。在室温将该混合物搅拌5分钟且然后用乙醚稀释。沉淀抽干，用乙醚和戊烷清洗，并真空干燥。得到0.23g预期产物，其为浅黄色固体的形式。产率(二盐酸盐)=92%。m.p.=170°C(分解)。M+H⁺=540

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.5(宽s，1H)；10.35(宽s，1H)；10.6(m，1H)；9.05(s，1H)；8.9(s，1H)；8.4(宽s，1H)；7.6(d，1H)；7.0(s，1H)；6.8(d，1H)；4.75(宽s，2H)；3.7-3.85(m+s，5H)；3.6(m，2H)；3.2-3.4(m+s，5H)；3.1(m，2H)；2.85(m，1H)；2.15(m，2H)；2.0(m，2H)；1.0(极宽s，6H)。

实施例23：7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

23.1：7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

在110°C加热0.2g(0.55mmol)的步骤20.5中所得的砜和亚砜的混合物和0.24g(1.11mmol)的2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺(根据专利WO-09/024824公开的方法制备)在5mL的NMP中的混合物6小时。真空下将该混合物蒸发至干，且该残余物通过硅胶柱色谱纯化，用含有痕量的浓NH₄OH水溶液的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至95/5)。得到0.096g的预期产物，其为米色固体的形式。产率=35%。

23.2：7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

于冰浴中冷却0.065g(0.13mmol)的步骤23.1中制备的产物在3mL的CH₂Cl₂中的溶液，并加入0.39mL(0.39mmol)的1M氯化氢乙醚溶液。在室温将该混合物搅拌10分钟然后倾倒至乙醚中。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中真空干燥。得到0.059g的所预期化合物。产率(二盐酸盐)=80%。m.p.=256°C(分解)。M+H⁺=500

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.3(宽s，1H)；10.25(宽s，1H)；9.0(s，1H)；8.35(s，1H)；7.7(m，3H)；7.5(m，2H)；7.25(宽s，1H)；7.15(m，1H)；6.8(s，1H)；6.7(宽s，1H)；6.3(m，1H)；3.8(s，3H)；3.45(m，2H)；3.0(m，2H)；2.8(d，3H)；2.7(m，1H)；1.85-2.05(m，4H)。

实施例24：7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

24.1：2-甲氧基-1-硝基-4-乙烯基苯

氩气下将4.32g(31.31mmol)的三氟乙烯基硼酸钾和3.12mL(22.37mmol)的三乙胺加入5.19g(22.37mmol)的步骤4.1中制备的产物在56mL的正丙醇中的混合物中，并在10分钟内鼓泡入氩气。加入0.36g(0.45mmol)的PdCl₂dppf·CH₂Cl₂，并在氩气下在100°C将该混合物加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物浓缩至干，然后溶于二氯甲烷/水混合物中。通过沉降进行相分离之后，该有机相用水洗涤两次并用饱和的NaCl水溶液洗涤一次。该有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱(95/5至70/30)。得到3.1g的预期产物，其为棕色油状物的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=77%。

24.2：1-[2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙基]吡咯烷

将3.07g(17.17mmol)的步骤24.1中制备的产物和7.13mL(85.84mL)的吡咯烷在60mL的无水甲醇中的混合物置于密封管中。减压下在100°C将该混合物加热4小时。冷却至室温后，将其蒸发至干。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至90/10)。得到3.22g的预期产物，其为黄色固体的形式。产率=75%。

24.3：2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基胺

氩气下，将0.41g的钯/炭和4.1g(64.32mmol)的甲酸铵加入3.2g(12.86mmol)的步骤24.2中制备的产物在120mL的甲醇中的溶液中，并将该混合物回流2小时。过滤后，浓缩滤液至干，得到2.6g的预期产物，其为淡棕色固体的形式，其在后面的步骤中以其获得的形式使用。产率=92%。

24.4：7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺

在110°C加热0.2g(0.55mmol)的步骤20.5中所得的砜和亚砜的混合物和0.24g(1.11mmol)的步骤24.3中制备的苯胺在5mL的NMP中的混合物6小时。真空下将该混合物蒸发至干，且该残余物通过硅胶柱色谱纯化，用含有痕量的浓NH₄OH水溶液的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(100/0至90/10)。得到0.07g的预期产物，其为玻璃状黄色固体的形式。产率=25%。

24.5：7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐

于冰浴中冷却0.07g(0.14mmol)的步骤24.4中制备的产物在3mL的甲醇中的溶液，并加入0.42mL(0.42mmol)的1M氯化氢乙醚溶液。在室温将该混合物搅拌10分钟且然后加入乙醚。该固体抽干，用戊烷清洗并在烘箱中真空干燥。得到0.075g的所预期化合物。产率(二盐酸盐)=93%。

M+H⁺=500

¹H NMR(DMSO-d₆+D₂O，400MHz，T=130°C)：9.0(s，1H)；7.7(m，3H)；7.4(m，2H)；7.25(d，1H)；6.85(s，1H)；6.4(d，1H)；3.8(s，3H)；3.1-3.5(m，6H)；2.9(m，2H)；2.0(m，4H)。

下表1例示了本发明很多式(I)化合物的化学结构和物理性质。该表中：

Me和Et分别表示甲基和乙基，

“LC/UV/MS”列依次表示所用的高效液相色谱分析方法(A、B、C或D，下文中详述)、化合物的保留时间(简称为tr，单位为分钟)，且通过色谱鉴定MH⁺峰。

方法A:

柱：Kromasil C18，50x 2.1mm，3.5μm

溶剂A：H₂O/ACN/TFA(1000/30/0.5)；溶剂B：ACN/TFA(1000/0.5)；流速=0.5mL/分钟

梯度：100/0(0分钟)至0/100(12分钟)至0/100(15分钟)

检测：220nM

离子化：ESI+

方法B:

柱：Gemini，50x 3mm，3μm

溶剂A：H₂O+0.1%HCO₂H；溶剂B：ACN+0.1%HCO₂H；流速=1mL/分钟

梯度：95/5(0分钟)至0/100(5.5分钟)至0/100(7.5分钟)

检测：220nM

离子化：ESI+

方法C:

柱：Kromasil C18，50x 2.1mm，3.5μm

溶剂A：CH₃CO₂NH₄5mM；溶剂B：ACN；流速=0.5mL/分钟

梯度：100/0(0分钟)至0/100(13分钟)至0/100(16分钟)

检测：220nM

离子化：ESI+

方法D:

柱：Acquity BEH C18，50x 2.1mm；1.7μm

溶剂A：H₂O+0.05%TFA；溶剂B：ACN+0.035%TFA；流速=1mL/分钟

梯度：T0：98%A；T1.6至T2.1分钟：100%B；T2.5至T3分钟：98%A

检测：220nM

离子化：ESI+

“形式”列中，“-”表明所述化合物为游离碱形式，而“HCl”表明所述化合物为盐酸盐形式，

“化合物”列中，“RAC”表明所述化合物形式为外消旋混合物，

是指数据未获得。

表1

对本发明的化合物进行了药理学试验以确定它们对CaMKII，对δ亚型的抑制作用。

所述试验包括测定本发明的化合物对CaMKIIδ的体外活性。

对本发明的化合物在体外抑制钙/钙调节蛋白-依赖的蛋白激酶IIδ(CaMKIIδ)的激酶功能的能力进行了测定。CaMKIIδ是一种细胞内的丝氨酸/苏氨酸激酶。其具有能够利用ATP以自磷酸化的酶区域。其激酶功能使之能够利用ATP使其底物在丝氨酸和/或苏氨酸上磷酸化。用几种酶和细胞试验来评价该产物对于CaMKIIδ的激酶功能的活性。

使用重组CaMKIIδ酶的放射性测试，评价CaMKIIδ的激酶活性。测量了经CaMKIIδ底物磷酸化过程中掺入具体底物Autocamtide-2的ATP-γ33P的量。该产物的作用通过抑制50%的CaMKIIδ的总活性的产物浓度(50%抑制浓度=IC₅₀)而定量。对于IC₅₀值的测定，将该产物稀释于100%的DMSO中，得到10mM储备液。该放射性测试所测定的浓度范围为3至10000nM，其为1%DMSO测试中的最终浓度。对于最强效的化合物，该浓度范围可降低至0.1nM。操作当天，将5μl的所述化合物以待测浓度的10倍置于96孔板的各孔中。各浓度均在同一板上平行测试两次。阴性对照(0%活性)和阳性对照(100%活性)接受5μL的10%DMSO溶液。制备反应预混合物，其含有1X激酶缓冲液和ATP-MgCl₂混合物。临时地，将含有底物Autocamtide-2(100μM)、钙调节蛋白和钙以及CaMKIIδ酶的溶液的混合物加入至预混合物中。每孔中迅速沉积45μL的该混合物。50μL最终体积中的最终浓度如下：化合物1X，0.37nM的CaMKIIδ(Invitrogen reference PV3373)、10μM的ATP (1μCi/孔)、100μM的Autocamtide-2、8μg/mL的钙调节蛋白、15mM MgCl₂、400μM CaCl₂、10mM β-glycerophosphate和1%的DMSO。在各板上制备两种阴性对照，第一种不含酶CaMKIIδ，第二种不含底物Autocamtide-2；这两种物质分别被水所代替。然后在37°C伴随温和振摇将该板培养2小时。通过加入20μL/孔的H₃PO₄溶液停止该反应。将50μL的各孔转移至Whatman P81滤器上。用H₃PO₄清洗两次后(每次清洗使用150μl/孔)，接着用150μL的H₂O清洗两次，每孔加入50μL的闪烁体(scintillant)。使用液体闪烁计数器检测磷酸化的底物的量。

对CaMKIIδ的抑制活性以抑制50%的CaMKIIδ活性的浓度来表示。IC₅₀值通常介于10μM和10^-5μM之间。下表中，作为实例显示了几种本发明化合物(I)的IC₅₀值。

化合物编号	IC₅₀(nM)
		化合物32	2
化合物61	8
		化合物29	17
化合物35	22
		化合物75	37
化合物113	39
		化合物114	57
化合物76	118
		化合物52	139
化合物4	260
		化合物78	268
化合物96	396
		化合物60	663

由此可见本发明的化合物对CaMKIIδ具有抑制活性。

根据本发明的化合物因此可用于制备抑制CaMKII的药物，且特别是用于制备抑制CaMKIIδ的药物。

因此，根据其另一个方面，本发明的一个主题为包括式(I)的化合物或其与可药用酸形成的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物的药物。

这些药物具有治疗方面的应用，尤其是在治疗和/或预防涉及CaMKII的(特别是涉及CaMKIIδ)疾病中。

根据其另一方面，本发明还涉及式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗心血管疾病，包括心肌梗塞、心室肥大、心肌纤维化、心功能不全、心律失常及再狭窄，以及与纤维化的发展有关的病症，包括肝脏、胰腺、肾、肺、皮肤、肠和眼的纤维化。式(I)化合物还可用于治疗和/或预防其他肾病，例如急性肾功能不全，以及治疗动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、帕金森病和中风。

根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为有效成分的本发明的化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或所述化合物可药用盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用赋形剂。

根据药物剂型和所需的给药模式，所述赋形剂选自本领域技术人员公知的常用赋形剂。

本发明的药物组合物可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药，以上式(I)的有效成分或其盐、溶剂合物或水合物可以以单位给药形式，通过与标准的药物赋形剂混合来给予人或动物，以预防或治疗上述病症或疾病。

合适的单位给药形式包括口服形式，如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂及口服溶液或混悬液；或舌下、含服、气管内、眼内、鼻内及吸入剂等给药形式，局部、经皮、皮下、肌内或静脉内等给药形式，直肠给药形式及埋植剂。对于局部应用，根据本发明的化合物可用于乳剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂。

通过实例的方式，片剂形式的根据本发明化合物的单位给药形式可包含下列成分：

可能存在特殊情况，其中更高或更低的剂量也是合适的，这些剂量不脱离本发明的范围。根据常规实践，适合每个患者的剂量由医生根据所述患者的给药模式、体重和对药物的反应来确定。

根据本发明的另一个方面，本发明还涉及一种治疗和/或预防上述疾病的方法，包括将有效剂量的根据本发明的化合物或其可药用盐或水合物或溶剂合物给予患者。

Claims

1.通式(I)化合物：

其中：

A表示CH或C(烷基)；

X表示CH、C(烷基)或N；

R₁、R₂、R₃和R₄，其可相同或不同，彼此独立地表示：

●氢原子；

○卤素原子；

○-OR₉；

○-NR₉R’₉；

○-CN；

○-C(O)OR₉；

○-C(O)NR₉R_9’；

○-S(O)_pR₁₀；

○-S(O)₂NR₉R’₉；

其中R₉、R’₉、R₁₀和p如下文所定义

●基团-S(O)_pR₁₀，其中p和R₁₀如下文所定义；

●基团-OR₁₀，其中R₁₀如下文所定义；

●卤素原子；

●基团-N(R₁₁)C(O)R₁₂，其中

●基团-C(O)NR₁₆R₁₇，其中R₁₆和R₁₇与它们相连接的氮原子一起形成杂环烷基，

●基团-T-U，其中：

■T表示：

○单键，

○直链或支链亚烷基；

○基团-C(O)-，

○基团-S(O)_p-，其中p如下文所定义，或

○基团-O-(CH₂)_n-，其中n如下文所定义，

基团-OR₇，其中R₇如下文所定义，

卤素原子，

基团-C(O)R₇，其中R₇如下文所定义，

饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-OR₉、基团-NR₉R’₉和烷基的取代基取代，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或

■T表示：

○基团-C(O)-；

○基团-S(O)₂-；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基-；

其中U表示基团-NR₉R’₉，其中R₉和R’₉如下文所定义；或

■T表示：

○基团-C(O)-；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基-；

其中U表示基团-OR₉，其中R₉如下文所定义；或

■T表示：

○直链或支链亚烷基；或

○基团-O-(C2-C3)亚烷基；

其中U表示基团-NR₈R₉，其中R₉和R₈如下文所定义；

或者选自R₁、R₂、R₃和R₄的两个相邻的基团连接在一起并与它们所连接的两个碳原子一起形成饱和、不饱和或芳香的杂环，所述杂环任选地被一个或多个直链、支链或环状烷基取代，所述烷基任选地被一个或多个选自卤素原子、基团OR₁₀、和基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉、R’₉和R₁₀如下文所定义，

所述杂环与所述芳香环稠合，

R₅表示：

●烷氧基基团-OR₉，其中R₉如下文所定义，

●芳基，其任选地被一个或多个选自基团(C1-C3)烷基、卤素原子和基团-O-(C1-C3)烷基的取代基取代，或

●基团-(CH₂)_t-R₁₃，其中R₁₃和t如下文所定义，

R₆表示氢原子或直链、支链或环状烷基，

且其中：

R₈表示杂芳基；

t表示1或2，

n表示0、1、2或3、和

p表示0、1或2，

2.权利要求1的化合物，其特征在于：

A表示CH或C(CH₃)；

和/或

X表示CH或N。

3.权利要求1或2的化合物，其特征在于：

A表示CH，

X表示CH、C(烷基)或N，

R₁、R₂、R₃和R₄，其可相同或不同，彼此独立地表示：

●氢原子，

●卤素原子，

●基团-T-U，其中

■T表示：

○单键，

○直链或支链亚烷基，

○基团-C(O)-，

○基团-S(O)_p，其中p表示0、1或2，

○基团-O-(CH₂)_n-，其中n表示0、1、2或3，

和U表示杂环，其包含一个或多个选自N、O和S(O)_p的杂原子，其中p表示0、1或2，所述杂环为下式所表示：

其中

●*表示U与T连接的位置；

●M1表示C或N原子；

●M2和M3，其可相同或不同地表示C、N或O原子或S(O)_p，其中

p=0、1或2；

●M4表示C、C(=O)、N、O或S(O)_p原子，其中p=0、1或2；

●各个Mi，其可相同或不同，表示C、C(=O)、N、O或S(O)_p原子，其中p=0、1或2；

●i=0、1、2或3；

应理解，若有原子价允许则各个M1、M2、M3、M4或Mi可任选地被取代和/或适当时相邻的M1、M2、M3、M4或Mi可通过双键连接；

○基团-OR₇，其中R₇表示氢原子或直链、支链或环状烷基，

○卤素原子，

○直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代，

○饱和、不饱和或芳香的杂环，尤其是包含N的杂环，其任选地被一个或多个选自卤素原子和烷基的基团取代，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；

或者R₁、R₂、R₃和R₄中两个相邻的基团连接在一起并与它们所连接的两个碳原子一起形成饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被一个或多个直链、支链或环状烷基取代，所述烷基任选地被至少一个选自基团-NR₉R’₉的基团取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或烷基，

所述杂环与所述芳香环稠合。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于其为下式(I’)化合物：

(I’)

其中：

R₁表示：

●氢原子，

●直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或烷基，

●卤素原子，

●基团-T-U，其中

■T表示：

○单键，

○亚烷基，

○基团-C(O)-，

○基团-O-(CH₂)_n，其中n表示0、1、2或3，

○且U表示饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被取代基单取代或二取代，

R₂、R₃和R₄，其可相同或不同，独立地表示：

○氢原子，

○直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子和基团-NR₉R’₉的取代基取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或烷基，

○卤素，

○基团-R-U，其中T表示化学键且U表示吗啉基，或

R₁和R₂连接在一起并与连接它们的两个碳原子一起形成选自以下的杂环：哌啶，噻唑，四氢呋喃和二

烷，所述杂环任选地被任选地被-NR₉R’₉取代的直链、支链或环状烷基取代，其中R₉和R’₉彼此独立地表示氢原子或甲基，

所述杂环与所述芳香环稠合，

R₅表示(i)包含1至5个碳原子的直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个选自卤素原子或基团-OH的取代基取代，(ii)芳基，其任选地被一个或多个选自基团(C1-C3)烷基、卤素原子和基团O-(C1-C3)烷基的取代基取代；

5.权利要求1至4中任一项的化合物，其特征在于

A表示CH；和/或

X表示CH；和/或

R₁不是氢原子；和/或

R₅表示直链、支链或环状烷基；和/或

U表示饱和的杂环，其包含至少一个氮原子；和/或

U表示选自以下的杂环：

○氮杂环丁烷基；

○吡咯烷基；

○氧代吡咯烷基；

○哌啶基；

○ 1,2,3,6-四氢吡啶基；

○吡啶基；

○哌嗪基；

○二氮杂环庚烷基；

○吗啉基；

○ 1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基。

6.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R₁选自：

其中p=0、1、2或3，

7.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于A和X表示CH。

8.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于U表示饱和的杂环，其包含至少一个氮原子。

9.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于其选自：

7-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

7-氨基-8-乙基-2-{4-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；

10.制备权利要求1-9中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括将式(IX)化合物与式(A)伯胺反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如权利要求1-9中任一项所定义且t表示1或2。

11.制备权利要求1-9中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括将通式(XIV)或(XV)与通式(A)化合物反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆如权利要求1-9中任一项所定义。

12.式(VII)化合物：

13.式(VIII)化合物：

其中R₅如权利要求1-8中任一项所定义。

14.式(IX)化合物：

其中R₅如权利要求1-8中任一项所定义且t表示1或2。

15.式(XV)化合物：

其中R₅和R₆如权利要求1-8中任一项所定义且R₆不是H。

16.药物，其特征在于其包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，或该化合物与可药用酸的加成盐，或者所述式(I)化合物的水合物或溶剂合物。

17.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用赋形剂。

18.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防涉及激酶CaMKII的任何病理。

19.权利要求18的化合物，其用于治疗和/或预防：心血管疾病，其包括心肌梗塞、心室肥大、心肌纤维化、心功能不全、心律失常及再狭窄，以及与内皮机能障碍有关的血管病症，包括动脉粥样硬化，以及与纤维化的发展有关的病症，包括肝脏、胰腺、肾、肺、皮肤、肠和眼的纤维化，肾移植、肝移植，以及急性病症，包括急性肾功能不全，急性肺功能不全和急性肝功能不全，以及与神经元死亡或退化有关的病症，包括中风和帕金森病，以及炎症引起的病症，例如慢性疼痛和类风湿性关节炎。