MX2012007951A - Derivados de 5-oxo-5, 8-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidina, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents

Derivados de 5-oxo-5, 8-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidina, su preparacion y su uso en terapeutica.

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Gary Mccort
Sandrine Biscarrat
Phillipe Beauverger
Guillaume Begis
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Sanofi Sa
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Abstract

La invención se refiere a los derivados de 5-oxo-5,8-dihidro-pirid o[2, 3-d]pirimidina, de fórmula general (I), su procedimiento de preparación y su aplicación en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE 5-OXO-5,8-DIHI D O-PIRIDOr2,3-d1PI RIMIDIN A SU PREPARACION Y SU USO EN TERAPEUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina, su preparación y su uso en terapéutica .
Antecedentes de la Invención El calcio es un elemento clave de la señalización intracelular que da lugar a respuestas variadas por ejemplo a nivel cardiaco y cerebral. El calcio también tiene un papel esencial de segundo mensajero en diferentes procesos intracelulares como la apoptosis, regulación del ciclo celular, expresión de genes, señalización hormonal y respuesta celular al estrés oxidativo. Para inducir estas respuestas biológicas, el calcio utiliza un receptor intracelular ubicuo, la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina puede unirse y activar principalmente a la familia de las «proteínas quinasas dependientes de Ca2 + /calmodulina» (CaMK) que son proteínas quinasas de serina/treonina.
Ca KII es un miembro de la familia de las CaMK cuyas 4 isoformas conocidas (a, ß, ? y d) están distribuidas en diferentes tipos tisulares. Así, CaMKIIa y CaMKIip están localizadas principalmente a nivel del cerebro y de los músculos esqueléticos mientras que CaMKIIy y CaMKII5 se expresan en numerosos tejidos y órganos incluyendo el corazón, los pulmones y los ríñones.
Recientemente, las 4 isoformas CaMKII (a, ß, ? y d) se han cristalizado con inhibidores competitivos del ATP relativamente poco selectivos (Rellos y colaboradores Plosbiology 2010, 8, e1000426). Como era de esperar, las 4 estructuras son muy similares debido a la gran homología de secuencia de las 4 isoformas CaMKII en particular a nivel del bolsillo de unión del ATP. Sobre la base de estos datos, se puede considerar que un inhibidor que se fije a nivel del bolsillo de unión del ATP de la isoforma d es igualmente inhibidor de las isoformas a, ß y ?· Numerosos elementos que apoyan el papel perjudicial de CaMKII en el desarrollo de las patologías cardiacas se han indicado en la bibliografía: el aumento de la expresión y la actividad de CaMKII5 se ha demostrado en modelos experimentales de hipertrofia cardiaca y en la insuficiencia cardiaca en el humano (Hagemann y colaboradores, Mol Cell Biochem 2001, 220:69-76; Boknik y colaboradores, Cardiovasc Res 2001, 51:717-728; Hempel y colaboradores, Basic Res Cardiol 2002;97 Supl 1:196-101, Colomer y colaboradores, Mol Endocrinol 2003, 17:183-192; Zhang y colaboradores, Circ Res 2003, 92:912-919; Currie y colaboradores, FEBS Lett 1999, 459:244-248; Hoch y colaboradores, Circ Res 1999, 84:713-721; Kirchhefer y colaboradores, Cardiovasc Res 1999, 42:254-261); el desarrollo de la hipertrofia cardiaca y la insuficiencia cardiaca se ha establecido en ratones transgénicos que sobreexpresan CaMKII5 a nivel cardiaco (Zhang y colaboradores, Circ Res 2003, 92:912-919; Zhang y colaboradores, J Biol Chem 2002, 277:1261-1267; Maier y colaboradores, Circ Res 2003, 92:904-911); la protección de ratones contra el infarto de miocardio, arritmia cardiaca, hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca por inhibición de CaMKII se' ha demostrado mediante un inhibidor de la activación de CaMKII de tipo pequeña molécula (inhibidor KN-93), de un inhibidor peptídico del pseudo-sustrato de CaMKII (AC3-1) o mediante ratones que presentan una deleción del gen CaMKII6 (Zhang y colaboradores, Nat Med 2005, 11:379-380; Yang y colaboradores, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006, 291 :H3065-H3075; Vila-Petroff y colaboradores, Cardiovasc Res. 2007, 73:689-98; Wu y colaboradores, Circulation 2002, 106:1288-1293; Khoo y colaboradores, Circulation 2006, 114:1352-1359; Backs y colaboradores, Proc Nati Acad Sci 2009, 106:2342-2347, Ling y colaboradores, J Clin Invest. 2009, 119:1230-40).
Estos elementos confirman el uso potencial de los inhibidores CaMKII para la prevención y/o tratamiento del infarto de miocardio, arritmia cardiaca, hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca.
Por otra parte, se ha demostrado que la extinción de CaMKIIó da lugar a un 80% de reducción de la formación de neo-íntima en un modelo de lesión de la carótida con globo en la rata (House y colaboradores, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, 28:441-7), lo que indica que los inhibidores CaMKII pueden utilizarse igualmente para el tratamiento de la restenosis.
CaMKII contribuye por añadidura a la proliferación de las células estelares hepáticas (Solimán y colaboradores, Cell Calcium 2009, 45, 284-292) así como a la proliferación de los fibroblastos cardiacos y la producción de matriz extracelular por estas células (Zhang y colaboradores, J Cardiovasc Pharmacol. 2010, 55:96-105).
Estos elementos hacen de CaMKII un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de las enfermedades fibróticas que incluyen la fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, fibrosis pancreática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis cutánea, fibrosis intestinal y fibrosis ocular.
Recientemente, se ha propuesto igualmente que CaMKII estaba implicada en la apoptosis de células endoteliales inducida por un estrés del retículo endoplásmico o de células neuronales inducida por la 6-hidroxidopamina que pueden ser eventos importantes respectivamente en la aterosclerosis y la enfermedad de Parkinson (Timmins y colaboradores, J Clin Invest. 2009, 119: 2925-2941). Por otra parte, en un modelo de insuficiencia renal aguda inducida por un estrés del retículo endoplásmico por vía sistémica en el ratón, se ha observado una disminución de la apoptosis de las células epiteliales tubulares así como una conservación de la función renal en el caso de los ratones CaMKIIy KO (Timmins y colaboradores, J Clin Invest. 2009, 119:2925-2941) lo que sugiere una aplicación posible de un inhibidor CaMKII en el tratamiento de patologías renales en particular la insuficiencia renal aguda.
Por otra parte, se ha indicado recientemente un efecto neuroprotector por un inhibidor peptídico de la actividad «autónoma» de CaMKII, en este caso CN21 (Vest y colaboradores J Biol Chem 2010, 285: 20675-20682). Este tipo de inhibición de CaMKII puede ofrecer un nuevo método terapéutico para la neuroprotección después de un accidente vascular cerebral.
Además, en un modelo murino de dolor de origen inflamatorio, se ha mostrado que la inhibición de la actividad de CaMKII por la trifluoperazina permitía la reversión dependiente de la dosis de una alodinia de origen mecánico y de una hiperalgesia de origen térmico (Luo y colaboradores J Pharm Exp Ther 2008 325: 267-275). Estos resultados sugieren que los inhibidores CaMKII podrían permitir tratar el dolor crónico.
Se ha indicado igualmente que los inhibidores CaMKII en particular SMP-1 4 permitían la inhibición de la expresión de HIF-1a y la inhibición significativa de la producción de VEGF en los macrófagos Westra y colaboradores BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:61-72). En este caso, la actividad inhibidora CaMKII podría ser responsable en parte del efecto anti-artrítico de SMP-114 y más generalmente se puede pensar que un inhibidor CaMKII podría permitir tratar la artritis reumatoide.
Un determinado número de inhibidores competitivos de CaMKII son muy conocidos en la bibliografía como KN-93 y el péptido, autocamtide-2-péptido relacionado con el inhibidor (AIP por sus siglas en inglés). Los derivados de isoxazoles se han descrito igualmente como inhibidores de CaMKII (EP1815867) y más recientemente se han descrito los péptidos como CN21 como inhibidores de la actividad autónoma de CaMKII (WO2009/042906).
Otros inhibidores competitivos de tipo aril-indolil maleimida (Levy y colaboradores Bioorg Med Chem Letters 2008, 18:2390-2394, 2395-2398 y 2399-2403) se han descrito en la bibliografía. Los inhibidores no competitivos que poseen un resto pirimidina se conocen igualmente (Mavunkel y colaboradores Bioorg Med Chem Letters 2008, 18:2404-2408).
La presente invención tiene por objeto nuevos compuestos inhibidores de CAMKII que responden a la fórmula (I): (l) en donde: > A representa CH o C(alquilo); > X representa CH, C(alquilo) o N; > R1, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente los unos de los otros: • un átomo de hidrógeno; • un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios: o átomos de halógeno o -OR9; o -NR9R"9; o -CN; o -C(0)OR9; o -C(0)NR9R9.; o -S(O)pR10; o -S(0)2NR9R'9; ó R9, R'9, R 0 y p son tales como se definen más adelante • un grupo -S(O)pRi0 donde p y R10 son tales como se definen más adelante; • un grupo -OR10 donde R10 es tal como se define más adelante; • un átomo de halógeno; • un grupo -N(R! 1)C(0)R12, donde (i) Rn y R12 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo, lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9 y los grupos -NR9R'9, o (¡i) R11 y R12 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de manera que forman una lactama; • un grupo -N(R14)-CH2-C(0)NR15R9, en donde R 4 y is forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de manera que forman una piperazinona y en donde R9 es tal como se define más adelante; • un grupo -C(0)NR16R 7 con R 6 y R 7 que forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo • un grupo -T-U, en donde: ¦ T representa: o un enlace sencillo, o un grupo alquileno, lineal o ramificado; o un grupo -C(O)-, o un grupo -S(0)p- en donde p es tal como se define más adelante, o o un grupo -0-(CH2)n- en donde n es tal como se define más adelante, con U que representa un heterociclo que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S(0)p, en donde p es tal como se define más adelante, siendo tal heterociclo saturado, insaturado o aromático, opcionalmente mono o di o poii-sustituido con uno, dos o varios sustituyentes seleccionados entre: ? los grupos -OR7, donde R es tal como se define más adelante, ? los átomos de halógeno, ? los grupos -C(0)R7, donde R7 es tal como se define más adelante, ? los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR10, grupos -NR9R'9 y el grupo -CN, en donde R9, R'9 y R10 son tales como se definen más adelante; y ? los heterociclos saturados, insaturados o aromáticos, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9, los grupos -NRgR'9 y los grupos alquilos, estando tales grupos alquilos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno; entendiéndose que cuando U es un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un átomo de nitrógeno, tal sustituyente se selecciona ventajosamente entre: ? los grupos -C(0)R7, en donde R7 es tal como se define más adelante; y ? los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR10, los grupos -NR9R'9 y el grupo -CN, en donde R9, R'9 y R10 son tales como se definen más adelante; y estando tal sustituyente ventajosamente unido a tal átomo de nitrógeno, o ¦ T representa: o un grupo -C(O)-; o un grupo -S(0)2-; o o un grupo -O- alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -NR9R'9 en donde R9 y R'9 son tales como se definen más adelante; o ¦ T representa: o un grupo -C(O)-; o o un grupo -O- alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-, cuando U representa un grupo -OR9, en donde R9 es tal como se define más adelante; o ¦ T representa: o un grupo alquileno, lineal o ramificado; o o un grupo -O-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -NR8R9 en donde R9 y R8 son tales como se definen más adelante; o bien dos grupos adyacentes seleccionados entre R1 , R2, R3 y R4 se unen y forman con los dos carbonos a los que están unidos un heterociclo saturado, insaturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilos, lineales, ramificados o cíclicos, estando tal o tales grupos alquilos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR10, y los grupos -NR9R'9 , en donde R9, R'9 y Ri0 son tales como se definen más adelante, estando tal heterociclo fusionado con el ciclo aromático, > R5 representa: • un alquilo, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9, -NR9R'9, -CN, -C(0)NR9R9', -S(O)pR10 y los grupos cicloalquilo sustituidos opcionalmente con un grupo -NR9R'9l en donde R9, R'9, R10 y p son tales como se definen más adelante, • un grupo cicloalquilo, sustituido opcionalmente con un grupo -NR9R'9, en donde R9 y R'9 son tales como se definen más adelante, • un grupo alcoxi -OR9, en donde R9 es tal como se define más adelante, • un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los átomos de halógeno y los grupos -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o • un grupo -(CH2)t-Ri3, en donde R13 y t son tales como se definen más adelante, > R6 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, y en donde: > R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9 y los grupos -NR9R'9 con R9 y R'9 tales como se han definido anteriormente; > R8 representa un grupo heteroarilo, ventajosamente una piridina; R9 y R'9 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico; > R10 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, R13 representa un heteroarilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, entendiéndose que cuando tal heterocicloalquilo comprende al menos un átomo de nitrógeno, este último puede contener opcionalmente tal sustituyente, > t representa 1 ó 2, > n representa 0, 1, 2 ó 3, y > p representa 0, 1 ó 2, en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por: > un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; > un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, que puede contener 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono (abreviado por -alquilo(C1 -C6). A título de ejemplos, se pueden citar como (i) grupo -alquilo con 1 átomo de carbono el grupo metilo, como (ii) grupo -alquilo con 2 átomos de carbono el grupo etilo, como (iii) grupo -alquilo con 3 átomos de carbono, el grupo propilo, isopropilo, como (iv) grupo -alquilo con 4 átomos de carbono, el grupo butilo, isobutilo, íercbutilo, como (v) grupo -alquilo con 5 átomos de carbono el grupo pentilo, isopentilo; > un grupo alquileno: un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, divalente saturado, lineal o ramificado, que puede contener 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono (abreviado -alquileno(C1 -C5)-). A título de ejemplo, se pueden citar los radicales metileno (ó -CH2-), etileno (ó -CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2- ó -C(CH3)2-); > un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que puede contener 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, abreviado igualmente -cicloalquilo(C3-C6) y en donde todos los átomos de carbono están implicados en el ciclo. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; > un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en donde el grupo alquilo es tal y como se ha definido anteriormente. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o -alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, y en particular como (i) grupo -O-alquilo con 1 átomo de carbono, el grupo -Ometilo, como (ii) grupo -O-alquilo con 2 átomos de carbono, el grupo -Oetilo, como (iii) grupo -O-alquilo con 3 átomos de carbono, el grupo -Opropilo, -Oisopropilo, como (iv) grupo -O-alquilo con 4 átomos de carbono, el grupo -Obutilo, -Oisobutilo, -Ofercbutilo, como (v) grupo -O-alquilo con 5 átomos de carbono el grupo -Opentilo, -Oisopentilo, -Oneopentilo; > un grupo arilo: un grupo aromático mono o bicíclico qu comprende entre 5 y 10 átomos de carbono, ventajosamente entre 5 y 6 átomos de carbono. A título de ejemplos de grupos arilos, se puede citar el grupo fenilo y el grupo naftilo; > un grupo heterocíclico: un grupo mono o bicíclico que comprende de 3 a 10 miembros, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
Tal heterociclo puede ser saturado o parcialmente insaturado y comprender uno o varios enlaces dobles. Se habla entonces de grupo heterocicloal quilo. A título de heterociclo no aromático o heterocicloalquilo, se pueden citar las lactamas, piperazinona, epoxietilo, oxiranilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, d itiola n i lo , tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, 2-imidazolinilo, 2,-3-pirrolinilo, pirazolinilo, dihidrotiofenilo, dihidropiranilo, piranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, y los grupos correspondientes resultantes de la fusión con un núcleo fenilo, y más particularmente los ciclos morfolinilo, dioxalanilo, benzotiazolidinilo, pirrolidinilo, benzopirrolidinilo.
Ventajosamente, un heterocicloalquilo es un grupo alquilo cíclico con puente opcionalmente que comprende 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono y que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, tales como por ejemplo los grupos piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, hexametileneimino, morfolinilo, 1 , 1 -dióxidotetrahidrotienilo; Tal heterociclo puede ser igualmente aromático, que comprende de 5 a 10 miembros y representar entonces un grupo heteroarilo.
A título de heteroarilo, se pueden citar principalmente los grupos representativos siguientes bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3, 4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.
Ventajosamente, un grupo heteroarilo es un grupo aromático cíclico que comprende 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono y que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden seleccionarse entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre, independientemente el uno del otro, de manera que sean idénticos o diferentes, cuando estén en número de 2 ó independientemente los unos de los otros, de manera que sean idénticos o diferentes, cuando estén en número de 3. Se pueden citar principalmente los grupos piridinilo, pirrol, furanilo.
Cuando el heterociclo está sustituido, el o los sustituyentes pueden encontrarse sobre uno o los átomos de carbono comprendidos en tal heterociclo y/o, llegado el caso, sobre el o los heteroátomos de tal heterociclo. Cuando el heterociclo contiene varios sustituyentes, estos pueden estar unidos a átomos diferentes o llegados el caso, a un mismo átomo, > un grupo protector Pg: un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green y colaboradores, 2° Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), > un grupo saliente: un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con separación de un par de electrones. Este grupo se puede así reemplazar fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se dan en «Advances in Organic Chemistry», J. arch, 3* Edición, Wiley Interscience, p. 310-316.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: A representa CH o C(CH3), ventajosamente A representa CH; y/o X representa CH o N, ventajosamente X representa CH; y/o Ri> R2> R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente los unos de los otros: • un átomo de hidrógeno; • un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios: o átomos de halógeno; o -OR9; o -NR9R'9; o -CN; o -C(0)OR9; o -C(0)NR9R9.; O -S(O)pR10; o -S(0)2NR9R'9; • un grupo -S(O)pRi0; • un grupo -OR10; • un átomo de halógeno; • un grupo -N(Rn)C(0)R12, • un grupo -N(R 4)-CH2-C(0)NR15R9, en donde R 4 y R15 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de manera que forman una piperazinona y en donde R9 es tal como se define más adelante; ? un grupo -C(0)NRi6R 7 con Ri6 y R17 que forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, de manera que forman ventajosamente un piperidinilo o un pirrolidinilo, ? un grupo -T-U, en donde: ¦ T representa: o un enlace sencillo, o un grupo alquileno, lineal o ramificado; o un grupo -C(O)-, o un grupo -S(0)p- en donde p es tal como se define más adelante, o o un grupo -0-(CH2)n- en donde n es tal como se define más adelante, con U que representa un heterociclo que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S(0)p, en donde p es tal como se define más adelante, siendo tal heterociclo saturado, insaturado o aromático, opcionalmente mono o di o poli-sustituido con uno, dos o varios sustituyentes seleccionados entre: ? los grupos -OR7, ? los átomos de halógeno, ? los grupos -C(0)R7, ? los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR10, -NR9R'9 y -CN; ? los heterociclos saturados, insaturados o aromáticos, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -ORg, -NRgR'g y los grupos alquilos, estando tales grupos alquilos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno; entendiéndose que cuando U es un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un átomo de nitrógeno, tal sustituyente se selecciona ventajosamente entre: ? un grupo -C(0)R7; y ? los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR10, -NRgR'g y -CN; y estando tal sustituyente ventajosamente unido a tal átomo de nitrógeno, o ¦ T representa: o un grupo -C(O)-; o un grupo -S(0)2-; o o un grupo -O-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -NRgR'g; o ¦ T representa: o un grupo -C(O)-; o o un grupo -O-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -OR9; o ¦ T representa: o un grupo alquileno, lineal o ramificado; o o un grupo -O-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -NR8R9; o bien dos grupos adyacentes seleccionados entre R1, R2, R3 y R4 se unen y forman con los dos carbonos a los que están unidos un heterociclo saturado, insaturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilos, lineales, ramificados o cíclicos, estando tal o tales grupos alquilos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -ORi0, y -N RgR'g , y/o R5 representa: • un alquilo, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9, -NRgR'g , -CN, -C(0)NR9R9', -S(O)pR10 y los grupos cicloalquilo sustituidos opcionalmente con un grupo -NR9R'9, • un grupo cicloalquilo, sustituido opcionalmente con un grupo -NR9R'9, • un grupo alcoxi -OR9, • un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los átomos de halógeno y los grupos -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o • un grupo -(CH2)t-Ri3, ventajosamente R6 representa (i) un alquilo, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9, -NR9R'9 y los grupos cicloalquilos, (ii) un grupo cicloalquilo (iii), un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los átomos de halógeno y los grupos -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o (iv) un grupo -(CH2)t" l3, y/o R6 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, ventajosamente R6 representa un átomo de hidrógeno, y/o R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9 y -NR9R'9; y/o R8 representa un grupo heteroarilo, ventajosamente una piridina; y/o R9 y R'9 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico; y/o R10 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, y/o R11 y R12 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo, lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9 y -NRgR'g, ó y R12 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de manera que forman una lactama; y/o R13 representa un heteroarilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, entendiéndose que cuando tal heterocicloalquilo comprende al menos un átomo de nitrógeno, este último puede llevar unido opcionalmente tal sustituyente, ventajosamente R13 es un tetrahidrofuranilo, y/o t representa 1 ó 2, y/o n representa O, 1, 2 ó 3, y/o p representa 0, 1 ó 2 y/o en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: A representa CH, > X representa CH, C(alquilo) o N, ventajosamente X representa CH, R-t , R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente los unos de los otros: o un átomo de hidrógeno, o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, un grupo -ORg ó -NRgR'g, en los que R9 y R'g representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, o un grupo -S(O)pR 0 o un grupo -OR10, en los que R10 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, y p representa 0, 1 ó 2, o un átomo de halógeno, o un grupo -N(R )C(0)R12, en donde R y R12 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo, lineal, ramificado o cíclico o Rn y Ri2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de forma que forman una lactama; o un grupo -T-U, en donde ¦ T representa: • un enlace sencillo, • un grupo alquileno, lineal o ramificado, • un grupo -C(O)-, • un grupo -S(0)p, en donde p representa 0, 1 ó 2, • Un grupo -0-(CH2)n- en donde n representa 0, 1, 2 ó 3, y U representa un heterociclo que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S(0)p en donde p representa 0, 1 ó 2, teniendo tal heterociclo la fórmula: en donde * representa la posición de unión de U a T; Mi representa un átomo de C o N; M2 y 3 idénticos o diferentes representan un átomo de C, N, O o S(0)p en donde p = 0, 1 ó 2; M4 representa un átomo de C, C( = 0), N, O o S(0)p en donde p = 0, 1 ó 2; Cada uñó de los M¡, idénticos o diferentes, representan un átomo de C, C( = 0), N, O o S(0)p en donde p = 0, 1 ó 2; i = 0, 1, 2 ó 3; entendiéndose que cada uno de los M1 ? M2, M3, M4 ó M¡ puede estar sustituido opcionalmente si una valencia está disponible y/o los M1 { M2, M3, M4 ó M¡ adyacentes pueden estar unidos por un enlace doble llegado el caso; siendo tal heterociclo U saturado, insaturado o aromático opcionalmente mono o di o poli-sustituido con uno, dos o varios sustituyentes seleccionados entre: o los grupos -OR7, en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, o los átomos de halógeno, o los grupos -COR7) en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, o los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, ventajosamente un metilo, un etilo o un ciclopropilo, sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, o los heterociclos saturados, insaturados o aromáticos, principalmente un heterociclo que comprende un N, ventajosamente un morfolinilo, un pirrolidinilo o un piperidinilo, sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno; o bien dos grupos adyacentes entre Ri, R2, 3 y R4 se unen y forman con los dos carbonos a los que están unidos un heterociclo saturado, insaturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo, lineal, ramificado o cíclico, estando tales grupos alquilo sustituidos opcionalmente con al menos un grupo seleccionado entre los grupos -NR9R'9, en los que R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, estando tal heterociclo fusionado con el ciclo aromático, > R5 representa (i) un alquilo lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos cicloalquilos, los grupos -NR9R'9, en los que R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y los grupos -OR9, en los que R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, (ii) un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los átomos de halógeno y los grupos -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y > R6 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, en forma de ácido, de base o de sai de adición a un ácido o una base, así como en forma de hidrato o de solvato.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, otro grupo de compuestos está constituido por los compuestos que responden a la siguiente fórmula (G): en donde: > Ri representa: • un átomo de hidrógeno, • un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -NR9R'9, en los que R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, ventajosamente un metilo, • -OR10, en donde R 0 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, • un átomo de halógeno, • un grupo -T-U, en donde T representa: o un enlace sencillo, o un grupo alquileno, ventajosamente un grupo -(CH2)i-3- o un grupo -C(O)-, o un grupo -0-(CH2)n- en donde n representa 0, 1, 2 ó 3, y U representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático, opcionalmente mono o di-sustituido con un sustituyente, ventajosamente seleccionado entre: o los átomos de halógeno, o los grupos -COR7, en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, ventajosamente un metilo, o los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, ventajosamente un metilo, un etilo o un ciclopropilo, estando tal alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios halógeno, o los heterociclos, ventajosamente saturados que comprenden un átomo de nitrógeno, ventajosamente un morfolinilo, un pirrolidinilo o un piperidinilo, estando tal heterociclo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno; > R2, R3 y R4 idénticos o diferentes representan independientemente: o un átomo de hidrógeno, o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos -NRgR'g, en los que R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo, ventajosamente un metilo, o un grupo -OR10, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, o un halógeno, o un grupo -T-U con T que representa un enlace y U un morfolinilo, o > Ri y R2 se unen y forman con los dos carbonos a los que están unidos un heterociclo seleccionado entre una piperidina, un tiazol, un tetrahidrofurano y un dioxano, estando tal heterociclo sustituido opcionalmente con un alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente con -NR9R'9, en donde R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo, estando tal heterociclo fusionado con el ciclo aromático, > R5 representa (i) un alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 5 átomos de carbono, ventajosamente un etilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno ventajosamente un átomo de flúor o un grupo -OH, (ii) un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ventajosamente un grupo metilo, los átomos de halógeno ventajosamente un átomo de flúor y los grupos -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ventajosamente un grupo metoxi, en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o una base, así como en forma de hidrato o de solvato.
Entre los compuestos de fórmula (I) ó (G) anteriores, se pueden mencionar los compuestos para los que: > A representa CH; y/o > X representa CH; y/o > R-i, R2, R3 y R4 no representan ninguno un átomo de hidrógeno; y/o > R1 es diferente de un átomo de hidrógeno; y/o > Rt se selecciona entre: > R5 representa (i) un alquilo lineal o ramificado ventajosamente un etilo (ii) un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ventajosamente un grupo metilo, los átomos de halógeno ventajosamente un átomo de flúor; y/o > U representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático, opcionalmente mono o di-sustituido que comprende al menos un átomo de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, y/o > U representa un heterociclo saturado que comprende al menos un átomo de nitrógeno; y/o > U representa un heterociclo seleccionado entre: o un azetidinilo, ventajosamente un azetid i n- 1 -i lo o un azetidin-3-ilo; o un pirrolidinilo, ventajosamente un pirrolidin-1 -ilo o un pirrolidin-3-ilo; o un oxopirrolidinilo, ventajosamente un 2-oxo-pirrolidin- 1 -¡lo; o un piperidinilo, ventajosamente piperidin-1 -ilo, un piperidin-2-ilo o un piperidin-4-ilo, de manera particularmente ventajosa un piperidin-1 -ilo o un piperidin-4-ilo; o un 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, ventajosamente un 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo; o un piridinilo, ventajosamente un piridin-2-ilo; o un piperazinilo, ventajosamente un piperazin-1 -ilo; o un diazepanilo, ventajosamente un diazepan-1 -ilo; o un morfolinilo, ventajosamente un morfolin-4-?? o un morfolin-3-ilo, principalmente un 4-(R)-1 -morfolin-3-ilo, de manera particularmente ventajosa un morfolin-4-ilo; o un 1 , 1 -dioxo-1 lambda6-tiomorfolin-4-ilo; Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención se pueden citar principalmente los siguientes compuestos en el orden de los compuestos de la tabla siguiente: 7-amino-8-etil-2-(4-hidroxi-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(benzotiazol-6-ilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(ciclopropanocarbonil-metil-amino)-fenilamino]-8-etil-5-cxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbox amida; 7-am i no-8-etil-2-[4-(4-meti l-piperazina-1 -carbón ¡I)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-ciclopentiloxi-fenilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazina-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5,8-dihídro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(piperidina-1 -sulfonil)-fenilamino]- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-amino-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-et¡ 1-5-0X0-2 -(quinolin-3-ilamino)-5, 8-dihidro -pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilamida; 7-amino-8-e ti I-5-OXO-2 - [4-(3-piperidin-1 - il-pro poxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil- 5'-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(quinolin-6-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(3-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-5-oxo-5,8- dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(3-metilsulfanil-fenilamino)-5-oxo-5,S-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2>3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(2-fluoro-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4,4-difluoro-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[2-metoxi-4-(4-trifluorometil-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 - ? I )-p i perid i n -1 -il]-2 metox¡-fen¡lam¡no}-8-et¡l-5-oxo-5,8-dih¡dro-p¡rido[2,3-d]pir¡mid¡na 6-carboxamida ; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-fluoro-6-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(1 - ciclopropil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5- oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida; 7-amino-2-(2-dimetilaminometil-croman-6-ilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[5-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxiamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-2-difluorometoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1 - il)-fenilamino]-8-etil-5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxa mida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-1 -il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-fluoro-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡midina-6-carboxamida; 6- (4-morfolin-4-il-fen¡lamino)-9-oxo-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-1,4a,5,7-tetraaza-fenantreno-10-carboxamida; 7- amino-8-etil-2-[4-(4-etil-p¡peraz¡n-1 -il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5,3-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1 -meti l-pipe rid i n-4-ilmetoxi)-fe ni lamí no]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida¡ 7- amino-8-etil-2-[4-(4-etil-[1 ,4]diazepan-1 - il)-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 8- (4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-3,7.9,9b-tetraaza-ciclopenta[a]naftaleno-4-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[2-(3-trifluorometil-piperidin-1 - il)-etil]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-e ti I-5-OXO-2 -{4-[1 - (2,2,2 -trifluoro -etil)-piperidin - -il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-(S)-1 - morfolin-3-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-isobutil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-{4-[2-(3-fluoro-azetidin-1 - il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-propil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-hidroetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(1 , 1 -dioxo-1 lambda6-tiomorfolin-4-il)-etil]-fen ¡lamino} -8 -e til- 5-???-5.8 -dihidro-piri do[2, 3 -d]pirimi dina -6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-{4-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 - il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] irimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin 4-il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-5-oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[3-cloro-4-(4-pirrolidin-1 - il-piperidin-1 -il)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[3-cloro-4-(4-pirrolidin-1 - il-piperidin-1-il)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-piridin-2-ilmetil-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 - il)-etil]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-pirrolidin-3-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-pirrolidin-3-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pinmidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1 - il)-etil]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1 -metil-pirrolidin-3-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]p¡rimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(3,3-difluoro-piperid¡n-1 -il)-etil]-fenilamino}-8-et¡l-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir¡mid¡na-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-metoxi-propil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1 -metí l-pipe rid i n-3-il)-fe ni la mi no]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-isopropil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-isopropil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-piperidin-3-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-a m i no-2-(3-dimetilam i nometi l-fe n Mam i no)-8-eti l-5-oxo-5,8- dihidro-pirido[2,3-d]pirimiclina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1 -il-piperid in-1 -il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(piperidin-4-Moxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-amino-propil)-2-(4-morfolin-4-il-fenilami.no)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1 - il)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[3-metoxi-4-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[2-(4-trifluorometil-piperidin-1 - il)-etil]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dietilaminometil-fenilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-(3-metoxi-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-2-fluoro-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[1 - (2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; Amida del ácido 7-amino-8-etil-2-{4-[1 -(3-fluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenilamino]-5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - il)-2-etil-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; (±)-7-amino-2-irans-[4-(2-dimetilamino-ciclopropil)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamidaKK; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - il)-5-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-2-etoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-propil-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-propoxi-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-fluoro-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-metoxi-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- amino-8-etil-5-oxo-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 8- etil-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-7-metilamino-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-isobutil-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-M]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-ciclopropilmetil-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-metoxi-etil)-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡r¡midina-6-carboxamida¡ 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-i I] -fe nilamino}-5-oxo-8- (tetra hidro -fura n-2-¡lmet¡l)-5, 8-dihidro-p¡rido[2,3-d]pirim¡dina-6-carboxam¡da; 7-amino-8-et¡l-5-oxo-2-{4-[1 -(3,3,3-tr¡fluoro-propil)-azet¡d¡n-3-il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{5-fluoro-2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-p¡peridin-4-il]-fen¡lamino}-8-¡sobutil-5-oxo-5,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-am¡no-8-etil-5-oxo-2-[4-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]p¡rimid¡na-6-carboxamida; 7-amino-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidrox¡-et¡l)-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida, 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-8-tiazol-2-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-am¡no-2-{2-metox¡-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-8-tiazol-5-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- amino-8-(2-hid roxi-2-me ti l-pro pil)-2-(2-metox¡-4- pipe r¡ din-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 8- (2-acetilamino-etil)-7-amino-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-amino-etil)-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-pirrolidin-3-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilarnino)-5-oxo-8-piperidin-4-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-pirrolidin-3-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-8-tiofen-2-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-isobutil-2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida; 7-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-pirrolidin-2-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-[4-(4-etil-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida; 7-amino-8-(4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-8-m-tolil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-8-p-tolil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-metoxi-fenil)-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metox¡-4-(1 - metil-piperidi n-4-M)-fen ¡lamín o]-5-oxo-8-m-tolil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-etil-piperazin-1 - il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, as como en el estado de hidrato o de solvato.
Las combinaciones de los grupos de compuestos de acuerdo a la invención forman igualmente parte de la invención a título de modo de modalidad.
De acuerdo a la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo al procedimiento que sigue.
De acuerdo a un primer modo de modalidad, el procedimiento de acuerdo a la invención comprende la etapa de sustitución nucleófila de un compuesto de fórmula (IX) mediante una amina primaria de fórmula (A): (A) en las que R,, R2, R3, R , R5 se definen como en fórmula general (l). Este procedimiento da lugar a la formación de compuesto de fórmula (I), en particular de fórmula (I").
De acuerdo al siguiente Esquema de Reacción 1, se hace reaccionar el 4-cloro-2-metiltiopiridina-5-carboxilato de etilo (II con A = CH) (preparado de acuerdo a Todd y colaboradores, J.
Amer. Chem. Soc. (1943), 65, 350-354; Pesson, M . , Eur. J. Med. Chem. (1974), 9(6), 585-590; Shadbolt, R. , J. Chem. Soc. (1967), 13, 1172-1178) o bien el 4-cloro-6-metil-2-metiltiopiridina-5-carboxilato de etilo (II con A = C-Me) (preparado de acuerdo al método descrito en WO2005/105801 ) con una amina de fórmula R5-NH2 (en donde R5 es tal como se ha definido anteriormente respecto a fórmula (I) de acuerdo a la invención) en un solvente orgánico tal como THF o dioxano, y en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, a temperatura ambiente de acuerdo al método descrito por D. Boschelli y colaboradores en J. Med. Chem. (1998), 41, 4365-4377, para proporcionar un derivado 4-amino-2-metiltiopiridina-5-carboxilato de etilo de fórmula (III).
Esquema de Reacción 1 El grupo éster del derivado 4-aminopirimidina de fórmula (III) se hidroliza mediante hidróxido de sodio o de potasio o de litio, a una temperatura comprendida entre 20 y 100°C, para dar lugar al ácido carboxílico correspondiente de fórmula (IV). El grupo ácido carboxílico se activa por métodos conocidos para el experto en la técnica, tal como su transformación en cloruro de ácido mediante cloruro de tionilo, o ventajosamente por su transformación en fluoruro de ácido de fórmula (V) haciéndolo reaccionar con un exceso de fluoruro de cianurilo (C3N3F3) en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base orgánica, tal como piridina o ventajosamente trietilamina . Para más detalles sobre esta reacción se podrá consultar Synthesis 1973, 487.
El fluoruro de ácido de fórmula (V) así obtenido se condensa con la cianoacetamida de fórmula (VI), en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio (NaH) en un solvente polar, ventajosamente DMF, a temperatura ordinaria. Si se añaden 2 equivalentes de NaH, se puede obtener una ß-ceto-cianoacetamida de fórmula (VII), que se cicla en derivado pirido[2,3-d]pirimidina de fórmula (VIII) por calentamiento en un solvente polar tal como DMF, DIVISO o n-butanol, a una temperatura superior a 100°C. Por el contrario, si se pone en contacto el fluoruro de ácido de fórmula (V) con la cianoacetamida de fórmula (VI) en presencia de 2 equivalentes de hidruro de sodio en primer lugar, se añade un tercer equivalente después de la formación in situ de la ß-ceto-cianoacetamida, se cicla directamente a temperatura ordinaria el compuesto de fórmula (V) en derivado pirido[2,3-d]pirimidina de fórmula (VIII). El grupo metil-sulfanilo de los compuestos de fórmula (VIII) se oxida (símbolo [Ox] en el Esquema de Reacción 1) en derivados sulfóxido (n = 1) y sulfona (n = 2) correspondientes por reacción con agentes de oxidación tales como el ácido m-perclorobenzoico, agua oxigenada, perborato de sodio e hidrogenosulfato de potasio o rrans-2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina, como describen por ejemplo D. Boschelli y colaboradores en J. Med. Chem. (1998), 41, 4365-4377 y en la patente internacional PCT publicada con el número WO 96/34867. La mezcla de sulfona y de sulfóxido de fórmula (IX) reacciona con una amina primaria por sustitución nucleófila aromática en un solvente polar tal como DMF, DMSO o NMP, a una temperatura comprendida entre 75 y 150°C, para proporcionar los compuestos de fórmula (I") subgrupo de los compuestos de fórmula (I) con A que representa -CH= y R6 que representa un átomo de hidrógeno, objetos de la presente invención. Se entiende que en el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 1, los grupos R,, R2, R3, R4 ó R5 pueden contener uno o varios grupos protectores temporales.
De acuerdo a otro modo de modalidad, el procedimiento de acuerdo a la invención comprende la etapa de reacción de un compuesto de fórmula general (XIV) ó (XV): (XIV) : R6 igual a H (XV) : R6 diferente de H y un compuesto de fórmula general (A): (A) en las que R1f R2, R3, R4, R5 y R6 se definen como en la fórmula general (I), por una reacción de sustitución nucleófila o por una reacción de acoplamiento de tipo Büchwald/Hartwig catalizada por un complejo de paladio. Este procedimiento da lugar a la formación de compuesto de fórmula (I), en particular de fórmula (I") y (I'").
Esquema de Reacción 2 De acuerdo al Esquema de Reacción 2, se hace reaccionar el ácido uracil-5-carboxílico (X) con oxicloruro de fósforo en presencia de N , N-d ieti ia n ili na de acuerdo al método de V.H. Smith y B.E. Christensen (J. Am. Chem. Soc. 1955, 20, 829) para proporcionar el ácido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico (XI). Ventajosamente, se puede utilizar directamente el cloruro del ácido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico comercial que se somete a una hidrólisis moderada. El átomo de cloro en posición 4 del intermedio (XI) se sustituye selectivamente por una amina de fórmula R5-NH2 (en donde R5 es tal como se ha definido anteriormente respecto a la fórmula (I) de acuerdo a la invención en un solvente orgánico tal como THF o dioxano, y en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, a temperatura ambiente para proporcionar un derivado de ácido 4-amino-2-cloropirimidina-5-carboxílico de fórmula (XII). El grupo ácido carboxílico se activa por métodos conocidos para el experto en la técnica, tal como su transformación en cloruro de ácido mediante cloruro de tioniló, o ventajosamente por su transformación en fluoruro de ácido de fórmula (XIII) haciéndolo reaccionar con un exceso de fluoruro de cianurilo en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina.
El fluoruro de ácido de fórmula (XIII) así obtenido se condensa con la cianoacetamida de fórmula (VI), en presencia de un exceso de una base fuerte tal como hidruro de sodio (ÑaH) en un solvente polar, ventajosamente DMF, a temperatura ordinaria. En presencia de 2 equivalentes de hidruro de sodio y de añadir un tercer equivalente después de la formación in situ de ß-ceto-cianoacetamida, se transforma directamente a temperatura ordinaria el compuesto de fórmula (XIII) en derivado pirido[2,3-djpirimidina de fórmula (XIV). El intermedio clorado (XIV) puede reaccionar directamente con una amina primaria o secundaria por sustitución nucleófila aromática o por acoplamiento de Buchwald/Hartwig catalizado por un metal tal como paladio a una temperatura comprendida entre 75 y 150°C opcionalmente en un aparato microondas, para proporcionar los compuestos de fórmula (I") subgrupo de los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención en donde R6 representa un átomo de hidrógeno y A representa -CH = . El intermedio clorado (XIV) puede alquilarse previamente a nivel del grupo amino exocíclico para proporcionar (XV) en presencia de una base tal como hidruro de sodio o ferc-butilato de potasio y de un agente alquilante ventajosamente un yoduro de alquilo en un solvente polar tal como DMF para dar lugar finalmente a los compuestos de fórmula ( "), subgrupo de los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención con R6 ? H y tal como se ha definido anteriormente y A que representa -CH = . Se entiende que en el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 2, los grupos Ri> R2, R3, R , R5 ó R6 pueden contener uno o varios grupos protectores temporales.
En los Esquemas de Reacción 1 y 2, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo a los métodos que se describen allí, o que son conocidos por el experto en la técnica.
La invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula (VII), (VIII), (IX), y (XV) con R6 que no es un átomo de hidrógeno, definiéndose tales compuestos en los Esquemas de Reacción de síntesis 1 y 2. Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ilustrados remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Se utilizan las abreviaturas y las siguientes fórmulas crudas: CH2CI2 diclorometano CLHP cromatografía líquida de alta resolución QL/EM cromatografía líquida/ espectrometría de masa d doblete DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf difenilfosfinoferroceno Et3N trietilamina h hora(s) HCI ácido clorhídrico MHz Megahercios M masivo o multiplete n minuto(s) MeOH metanol MgS04 sulfato de magnesio NaCI cloruro de sodio NaHC03 hidrógenocarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio NH4CI cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio NMP /V-metilpirrolidinona ppm parte por millón s singlete t triplete THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 : 7-amino-8-etil-2-[(4-hidroxifenil)amino]-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 1.1: 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidina carboxilato de etilo; A una solución de 15.0 g (64.0 mmoles) de 4-cloro 2-metiltio-5-pirimidina carboxilato de etilo y 195 mi (1.39 moles) de trietilamina en 226 mi de THF, se añaden 14.6 mi de una solución acuosa de etilamina al 70%. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de diluir en agua, se extrae con acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre MgS04. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano: AcOEt (8:15). Se obtienen 13.7 g de producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento = 89%. 1.2: Acido 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidina carboxílico; Una mezcla que contiene 6.33 g (26.0 mmoles) de 4- etilamino-2-met¡ltio-5-pirimidina carboxilato de etilo, 65 mi (65.0 mmoles) de NaOH 1N y 60 mi de etanol se calienta a reflujo durante 1 hora. Se evapora el etanol bajo presión reducida y se diluye el resto en 100 mi de agua. Se añaden 65 mi de una solución de HCI acuoso 1N y se filtra con succión el precipitado blanco formado. Se lava el sólido con agua y se seca en vacío. Se obtienen 5.1 g de producto esperado en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 188°C. Rendimiento = 92%. 1.3: Fluoruro del ácido 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidina carboxílico; A una solución que contiene 3.0 g (14.0 mmoles) de ácidc 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidina carboxílico y 2.1 mi (15.0 mmoles) de trietilamina en 50 mi de CH2CI2, se añaden 2.3 mi (28.0 mmoles) de fluoruro de cianurilo. La mezcla se agita durante 3 horas y la solución se diluye con 250 mi de CH2CI2 y 75 mi de agua helada. Después de decantar la fase orgánica se lava con 75 mi de agua helada y se seca sobre MgS04. El solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 3.0 g de producto esperado en forma de una goma verdosa.
El rendimiento es cuantitativo. 1.4: 7-amino-8-etil-2-(metiltio)-5-oxo-5, 8-dihidropirido[2, 3-djpirimidina carboxamida; A una solución de 1.18 g (14.0 mmoles) de cianoacetamida en 20 mi de DMF anhidro enfriada a 0 - 5°C, se añaden 1.12 g (28 mmoles) de NaH al 60%. Después de la adición, se agita 10 minutos a temperatura ambiente, se enfría de nuevo con un baño agua-hielo y se añade la solución del fluoruro de ácido (14.0 mmoles) preparada en 1.3 en 30 mi de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añaden 0.56 g (14.0 mmoles) de NaH al 60%. Se agita 1 hora a temperatura ambiente y se añaden 100 mi de agua. El precipitado se separa por filtración, se lava con agua, se filtra con succión y se seca en estufa. Se obtienen 2.85 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 73%. 1.5: 7-amino-8-etil-2-(metilsulfonil)-5-oxo-5, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una solución de 0.60 g (2.15 mmoles) de compuesto obtenido en 1.4 en 20 mi de /V-metilpirrolidinona, se añaden 1.08 g (4.83 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzoico. Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se evapora a sequedad. El resto sólido se recoge en una solución de NaHC03 ac. y se filtra. El sólido se filtra con succión y se seca en estufa. Se obtienen 0.4 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo claro.
Rendimiento = 60%. 1.6: 7-amino-8-etil-2-[(4-hidroxifenil)amino]-5-oxo-5, 8-dihidropirido[2, 3-d]pir¡m¡dina-6-carboxamida; A una solución de 0.40 g (1.29 mmoles) del producto obtenido en 1.5 en 4 mi de DMSO anhidro, se añaden 0.160 g (1.47 mmoles) de 4-aminofenol. La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante una noche y se evapora a sequedad. El resto sólido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 90: 10). Se obtienen 0.090 g del producto esperado en forma de un sólido blanco hueso.
Rendimiento = 20%. PF>260°C. M + H + = 341.
RMN H (DMSO-d6; 400 MHz): d 11.70 (s amplio, 1H); 9.85 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 7.95 (s amplio, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 4.29 (c, 2H); 1.20 (t, 3H).
Ejemplo 2: 7-amino-8-etil-2-[4-(4-met¡l-piperazina-1-carbonil)-fenilamin o] -5-???-5.8 -dihidro-pirido[2, 3 -d]pirimidina-6-carboxamida; 2.1 (4-metil-piperazin-1 -il)-(4-nitro-fenil)-metanona; Una mezcla de 2.0 g de ácido 4-nitrobenzoico (11.97 mmoles), 10.42 mi de diisopropiletilamina (59.84 mmoles) y 1.46 mi de 1 -metilpiperazina (13.16 mmoles) en 40 mi de DMF se enfría con un baño de hielo a 2 - 5°C. Se añaden 11.53 g (35.9 mmoles) de tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU, No. CAS = 125700-67-6) por partes y se agita a temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y una solución de NaClac saturada. Después de decantar, la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran en vacío. El resto aceitoso que contiene un insoluble se filtra con succión y se lava con diclorometano y un poco de metanol. Se obtienen 1.67 g del producto esperado en forma de un sólido rosa claro que se utiliza tal cual sin purificación posterior.
Rendimiento = 56%. 2.2: (4-amino-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; A 1.67 g (6.70 mmoles) de producto preparado en 2.1 parcialmente solubilizado en 50 mi de metanol, se añaden bajo atmósfera inerte, 71 mg de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo 3 bares de hidrógeno durante 2 horas 30 minutos y se filtra sobre celite. Después de evaporar a sequedad, se obtienen 1.5 g del producto esperado en forma de un aceite naranja que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento cuantitativo. 2.3: Acido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico; - Método A: A 10.0 g (64.06 mmoles) de ácido uracil-5-carboxílico (Aldrich Chemical Company) parcialmente solubilizados en 20 mi de DMF, se añaden en frío 59.7 mi (0.64 moles) de oxicloruro de fósforo y 10.3 mi (64.7 mmoles) de N, / -dietilanilina y se calienta la mezcla a 90°C durante 2 horas 40 minutos. Después de volver a temperatura ambiente y de evaporar la mitad del exceso de POCI3, se vierte el medio sobre hielo y se extrae con éter. Las fases etéreas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran en vacío. Se obtienen 8.1 g (41.97 mmoles) de ácido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico con un rendimiento de 65%.
- Método B: A una solución de 9 g (42.8 mmoles) de cloruro del ácido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico (Manchester Organics Limited) en 60 mi de éter, se añaden 10 mi de agua y la mezcla de reacción se agita vigorosamente a 35°C durante 1 hora. Después de añadir éter y de decantar, la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. Se obtienen 7.7 g de un aceite incoloro que solidifica rápidamente al aire y que se aplica inmediatamente en la siguiente etapa.
Rendimiento = 93%. 2.4: Acido 2-cloro-4-(etilamino)pirimidinacarboxílico; Se disuelven 8.1 g (41.97 mmoles) de ácido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico en 84 mi de THF en presencia de 81.3 mi (0.923 moles) de trietilamina. Se añaden 3.4 mi de etilamina acuosa al 70% (41.97 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos. Después de evaporar los solventes, se recoge con agua y se añade lentamente una solución acuosa de HCI 1N hasta pH 2. Se aisla el precipitado por filtración, se lava con agua y con una mezcla éter/pentano y se seca en vacío. Se obtienen 7.2 g de un sólido que contiene muy mayoritar ¡amenté ácido 2-cloro-4-(etiíamino)pirimidinacarboxílico y se utiliza tal cual en la siguiente etapa. 2.5: Fluoruro del ácido 2-cloro-4-(etHamino)pirimidinacarboxílico; A una solución que contiene 7.0 g (34.72 mmoles) de ácido preparado en 2.4 y 5.32 mi (38.19 mmoles) de trietilamina en 98 mi de diclorometano, se añaden 5.89 mi (69.79 mmoles) de fluoruro de cianurilo. La mezcla se agita durante 3 horas y la solución se diluye con 590 mi de CH2CI2 y 190 mi de NaHC03 ac helado. La fase orgánica se lava dos veces con 190 mi de NaHC03 ac helado y se seca sobre MgS04. El solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 7.0 g de producto esperado en forma de un aceite rojo que solidifica lentamente y que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento cuantitativo. 2.6: 7-amino-2-cloro-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidropirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una solución enfriada a 2 - 5°C con un baño de hielo de 6.29 g (74.78 mmoles) de cianoacetamida en 140 mi de DMF anhidro, se añaden 5.98 g (149.55 mmoles) de hidruro de sodio al 60% por partes. Se agita 15 minutos a 2 - 5°C, se añade rápidamente esta suspensión a la solución de 14.5 g (71.22 mmoles) del fluoruro de ácido preparado en 2.5 en 155 mi de DMF anhidro y previamente enfriado a 2 - 5°C con un baño de hielo. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente, se enfría a 2 - 5°C y se añaden 2.99 g (74.78 mmoles) de hidruro de sodio al 60% por partes. Se agita el medio 4 horas a temperatura ambiente, se añade lentamente hielo para destruir el exceso de hidruro y se vierte el medio de reacción sobre una mezcla agua-hielo. Se acidifica vertiendo una solución acuosa de ácido clorhídrico HCI 0.1N. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca en estufa antes de lavarlo con pentano. Se obtienen finalmente 14.0 g de producto esperado en forma de un sólido naranja claro.
Rendimiento = 73.4%. 2.7: 7-amino-8-etil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-fenilami no]- 5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; En un tubo para microondas de 10 mi, se pone una mezcla de 0.3 g (1.12 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 491 mg (2.24 mmoles) de producto preparado en 2.2 en 6 mi de NMP. Se pone el tubo sellado en el horno microondas (aparato CEM, modelo Discover) y la mezcla se calienta bajo presión a 120°C durante 60 minutos a una potencia de 75W y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 15 mi de agua y 5 mi de NaHCÜ3 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 90: 10). Se obtienen 0.055 g del producto esperado en forma de un polvo naranja.
PF = 281°C. %. M + H + = 451.
Rendimiento = 11%.
RMN H (DMSO-de, 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H);10.3 (s, 1H);10.2 (d, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.0 (s amplio, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.2 (d, 1H); 4.4 (q, 2H); 3.5 (m, 4H); 3.30 (s, 3H); 2.30 (m, 4H); 1.3 (t, 3H).
Ejemplo 3: 7-amino-8-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 3.1 : Acido 2-cloro-4-(ciclopentilamino)pirimidinacarboxílico; Una suspensión de 10 g (51.82 mmoles) de ácido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico en 100 mi de THF se enfría con un baño de hielo a 2 - 5°C y se añade gota a gota una solución de 5.12 mi (51.82 mmoles) de ciclopentilamina y de 21.67 mi (155.45 mmoles) de trietilamina en 40 mi de THF. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el THF y se diluye con agua. Se acidifica con una solución acuosa de HCI 1N hasta pH 2 y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran en vacío. El sólido recuperado se tritura en éter, se filtra con succión y se seca en estufa. Se obtienen 5.28 g del producto esperado en forma de un sólido beige que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 42%. 3.2: Fluoruro del ácido 2-cloro-4- (ciclopentilamino)pirimidinacarboxílico A una suspensión de 5.24 (21.68 mmoles) de producto preparado en 3.1 en 140 mi de diclorometano, se añaden 3.02 mi (21.68 mmoles) de trietilamina y 2.75 mi (32.52 mmoles) de fluoruro de cianurilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y la solución se diluye con 150 mi de diclorometano. La fase orgánica se lava tres veces con 200 mi de NaHC03 ac helado, se seca sobre MgS04, se filtra y concentra en vacío. Se obtienen 5.2 g del producto esperado en forma de un sólido naranja.
Rendimiento = 98%. 3.3: 7-amino-2-cloro-8-ciclopentil-5-oxo-5, 8-dihidropirido [2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una solución enfriada a 2 - 5°C con un baño de hielo de 1.88 g (22.41 mmoles) de cianoacetamida en 20 mi de DMF anhidro, se añaden 1.8 g (44.82 mmoles) de hidruro de sodio al 60% por partes. Se agita 15 minutos a 2 - 5°C, se añade rápidamente esta suspensión a una solución de 5.2 g (21.34 mmoles) del fluoruro de ácido preparado en 3.2 en 20 mi de DMF anhidro y previamente enfriado a 2 - 5°C. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente, se enfría a 2 - 5°C con un baño de hielo y se añaden 0.90 g (22.41 mmoles) de hidruro de sodio al 60% por partes. Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla de hielo, de 100 mi de agua y de 150 mi de HClac 1N. El precipitado amarillo formado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca en estufa antes de lavarlo con pentano. Se obtienen finalmente 5.4 g de una mezcla que contiene el producto ciclado esperado y el producto no ciclado en forma de un polvo naranja. La mezcla se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (99: 1 a 96: 4). Se obtienen finalmente 0.6 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo claro.
Rendimiento = 9%. 3.4: 7-amino-8-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; En un tubo para microondas de 10 mi, se pone una mezcla de 184 mg (0.60 mmoles) de producto preparado en 3.3 y 0.266 g (1.49 mmoles) de N -(4-aminofenil)morfolina (Lancaster) en 6 mi de NMP. El tubo sellado se pone en el horno microondas (aparato CEM, modelo Discover) y la mezcla se calienta bajo presión a 90°C durante 1 hora a una potencia de 100W y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 20 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (98: 2 a 95: 5): Se obtienen 0.065 g del producto esperado en forma de un polvo beige.
Rendimiento = 24%. PF = 265°C. M + H + = 450.
RMN 1H (DMSO-c e, 400 MHz): d 11.5 - 12.5 (s muy amplio, 1H); 10.4 (d, 1H); 9.6 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 7.4 (d, 2H)¡ 7.1 (d, 1H); 6.9 (d, 2H); 5. Ó (m, 1H); 3.7 (m, 4H); 3.0 (m, 4H)¡ 2.2 - 2.5 (m, 2H); 1.3 - 1.9 (m, 6H).
Ejemplo 4: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-d¡hidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 4.1: 4-bromo-2-metoxi-1 -nitro-benceno; Se disuelven casi totalmente 18.4 g (83.64 mmoles) de 2-fluoro-4-bromo-nitrobenceno (Aldrich) en 300 mi de metanol anhidro. Se añaden gota a gota 19.9 mi (106.22 mmoles) de una solución de metóxido de sodio al 30% en metanol y se deja agitar la noche a temperatura ambiente. El metanol se evapora bajo presión reducida y se recoge el medio con acetato de etilo y agua y se acidifica la fase acuosa por adición de HClac 1N. Después de decantar, la fase orgánica se lava con NaCI ac saturado, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. Se obtienen 17.4 g de producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 89.7% 4.2: 4-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3, 6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de tere-butilo; En una mezcla de 4.64 g (20.0 mmoles) de producto preparada en 4.1, de 6.25 g (20.2 mmoles) de éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piridina-1 -N-Boc-4-borónico (Frontier Scientifique) y de 8.29 g (60.0 mmoles) de carbonato de potasio en 125 mi de DMF anhidro, se hace burbujear argón durante 10 minutos. Se añaden 0.98 g (1.2 mmoles) de PdCI2dppf.CH2CI2 y se calienta bajo argón a 90°C durante 3 horas. Se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con agua y una vez con NaCI ac saturado. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra y concentra en vacío. El sólido crudo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano: acetato de etilo (75: 25 a 70: 30). Se obtienen 6.02 g de un sólido amarillo claro que se tritura en ciclohexano antes de filtrar con succión y de secar en estufa. Se recuperan finalmente 5.89 g de producto esperado en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 88%. 4.3: 4-(4-amino-3-metoxi-fenil)-piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; En un autoclave de hidrogenación, se ponen 4.27 g (12.77 mmoles) de producto preparado en 4.2 en 130 mi de una mezcla acetato de etilo: etanol (V/V = 1/1) y se añaden 0.54 g de Paladio sobre carbón al 10% bajo atmósfera inerte. La mezcla se agita bajo una presión de 3 bares de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de filtrar sobre papel fino de fibra de vidrio y de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 3.87 g de producto esperado en la forma de un sólido rosa que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 99%. 4.4: 4-[4-(7-amino-6-carbamoil-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; En un matraz, se pone una mezcla de 0.45 g (1.63 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 1.00 g (3.25 mmoles) de producto preparado en 4.3 en 3 mi de NMP. La suspensión se calienta a 110°C durante 3 horas. Se añaden 30 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 93: 7). Se obtienen 0.52 g del producto esperado en forma de un polvo beige.
Rendimiento = 59.5%. 4.5: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fen ¡lamí no) -5-0X0-5, 8-dihidro-pir¡do[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; 0.51 g (0.95 mmoles) del producto preparado en 4.4 se ponen en suspensión en 10 mi de una mezcla diclorometano: metanol (V/V = 8/2) y se añaden 3.55 mi (14.20 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se añade éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y seca en estufa. Se obtienen 0.48 g del producto esperado en forma de un sólido beige que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 99.1%. PF = 117°C. M + H+ = 408.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 10.4 (s muy amplio, <1H); 10.2 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.9 (s amplio, 1H); 8.1 (s amplio, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 4.3 (q, 2H); 3.4 (m, 2H); 3.0 (m, 2H); 2.8 (m, 1H); 1.9 (m, 4H); 1.3 (t, 3H).
Ejemplo 5: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-2-{2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-¡l]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-N-metil-carboxamida; 5.1: 7-amino-8-etH-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-N-metil-carboxamida; 0.47g (0.92 mmoles) del hidrocloruro preparado en 4.5 se ponen en suspensión en 7.8 mi de una mezcla diclorometano: ácido acético glacial (V/V = 5/1) y se añade 3,3,3-trifluoropropionaldehído (Alfa Aesar) y triacetoxiborohidruro de sodio por partes. Se agita 2.5 horas y se vierte a mezcla de reacción sobre 50 mi de NaHC03 ac. Se aisla un sólido por filtración que se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendc con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 90: 10). Después de triturar en éter, se obtienen finalmente 0.25 g del producto esperado en forma de un sólido beige.
Rendimiento = 50.9%. 5.2: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-2-{2-metoxi-4-[1 -(3, 3, 3-trifluoro-pro il)-piperid¡n-4-H]-fenilamino}-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-N-metil-carboxamida; 0.19g (0.36 mmoles) del producto preparado en 4.6 se ponen en solución en 4 mi de una mezcla diclorometano: metanol (V/V = 4/1) y se añaden 1.09 mi (1.09 mmoles) de ácido clorhídrico 1.0M en éter. Se agita la suspensión durante 5 minutos, se diluye con éter y el precipitado se filtra con succión, se lava con éter, con pentano y se seca en vacío. Se obtienen 0.22 g del producto esperado en forma de un polvo ocre.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 96.5%. PF = 199°C. M + H+ = 534.
RMN 1H (DMSO-cf6; 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 11.2 (s muy amplio, <1H); 10.3 (s amplio, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.1 (s amplio, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.2 (s muy amplio, <1H); 7.0 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 4.3 (q, 2H); 3.9 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 3.0 - 3.2 (m, 2H); 2.9 (m, 1H); 2.0 (m, 4H); 1.3 (t, 3H).
Ejemplo 6: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(1 -cicl propil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-et¡l-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 6.1 : 7-amino-2-[4-(1 -ciclopropi l-pipe rid i n-4-il)-2-metoxi-fenilamin o] -8-etil- 5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; El hidrocloruro preparado en 4.5 se pasa en forma base por tratamiento con NaOHac 1N seguido de una filtración y secado en estufa. 0.44 g (1.0 mmoles) de este producto se ponen en suspensión en 10 mi de metanol anhidro. Se añaden 0.57 mi (10.0 mmoles) de ácido acético glacial, tamiz molecular 3 A previamente secado en vacío, 0.9 mi (4.5 mmoles) de (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano y 0.188 g (3.0 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se calienta 1 hora a 80°C y se añaden 2 mi de tetrahidrofurano y de nuevo 0.45 mí (2.25 mmoles) de (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano. La mezcla de reacción se calienta 20 horas a 80°C y se deja volver a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (96: 4 a 90: 10). Después de triturar en una mezcla éter/isopropanol (V/V = 3/1) y acetato de etilo/isopropanol, se obtienen finalmente 0.126 g del producto esperado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 26%. 6.2: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.126 g (0.26 mmoles) de producto preparado en 7.1 en 2.6 mi de metanol, se añaden 0.79 mi (0.79 mmoles) de éter clorhídrico 1.0M. Se agita 5 minutos a temperatura ambiente y se diluye con éter. El precipitado se filtra con succión, se lava con éter, con pentano y se seca en vacío. Se obtienen 0.133 g del producto esperado en forma de un sólido beige.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 92%. PF = 226 - 228°C. M + H + = 478.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 10.6 (s amplio, -0.5H); 10.4 (s amplio, -1.5H); 9.0 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.1 (s amplio, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.2 (s muy amplio, <1H); 7.0 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 4.3 (q, 2H); 3.9 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 2.8 - 3.4 (m, 4H); 2.0 a 2.2 (m, 4H)¡ 1.30 (t, 3H); 1.20 (m, 2H); 0.80 (m; 2H).
Ejemplo 7: 7-amino-8-et¡l-2-(3-morfolin-4-M-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; En un tubo para microondas de 10 mi, se pone una mezcla de 0.25 g (0.93 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 0:33 g (1.87 mmoles) de 3-morfolin-4-il-fenilamina en 4 mi de NMP. El tubo sellado se pone en el horno microondas (aparato CEM, modelo Discover) y la mezcla se calienta bajo presión a 90°C durante 0.5 horas a 120°C durante 1 hora a una potencia de 100W y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 20 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se tritura en metanol, se filtra con succión, se lava con éter y con pentano y se seca en vacío. Se obtienen finalmente 0.16 g del producto esperado en forma de un polvo beige.
Rendimiento = 41.8%! PF = 195°C. M + H+ = 410.
RMN H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 10.3 (d, 1H); 10.0 (s amplio, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.0 (s muy amplio, < 1H)¡ 7.3 (m, 2H); 7.1 - 7.3 (m, 3H); 6.6 (d, 1H), 4.4 (q, 2H); 3.7 (m, 4H); 3.1 (m, 4H); 1.2 (t, 3H).
Ejemplo 8: 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-amino-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 8.1 : 1 -[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona; Una solución de 5.0 g (35.44 mmoles) de 1-fluoro-4-nitrobenceno y 4.99 g (38.98 mmoles) de A/-acetilpiperazina en 50 mi de acetonitrilo se calienta a 60°C durante 15 horas. Se diluye con agua y con acetato de etilo. Después de decantar y de extraer la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran en vacío. Se obtienen 7.7 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo utilizado tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 88.8%. 8.2: 1 -[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -ilj-etanona; En un autoclave de hidrogenación, se ponen 3.0 g (12.04 mmoles) de producto preparado en 8.1 en 40 mi de acetato de etilo y se añaden 0.15 g de paladio sobre carbón al 10% bajo atmósfera inerte. La. mezcla se agita bajo una presión de 5 bares de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de filtrar sobre celite y de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 1.6 g de producto esperado en forma de un sólido beige que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 61%. 8.3: 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-7-amino-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; En un tubo para microondas de 10 mi, se pone una mezcla de 0.30 g (1.12 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 0.49 g (2.24 mmoles) de producto preparado en 8.2 en 5 mi de NMP. El tubo sellado se pone en el horno microondas (aparato CEM, modelo Discover) y la mezcla se calienta bajo presión a 90°C durante 30 minutos a una potencia de 100W y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 20 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se tritura en metanol, se filtra con succión, se lava con éter y con pentano y se seca en vacío. Se obtienen finalmente 0.30 g del producto esperado en forma de un polvo beige.
Rendimiento = 60%. PF = 179°C. M + H+ = 548.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.7 (s muy amplio, <1H); 10.4 (d, 1H); 9.9 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.0 (s muy amplio, < 1H); 7.6 (d, 2H); 7.1 (d, 1H); 6.9 (d, 2H); 4.4 (q, 2H); 3.6 (m, 4H); 3.1 (m, 4H); 2.0 (s, 3H); 1.3 (t, 3H).
Ejem lo 9 : 7-amino-2-[4-(ciclopropanocarbonil-met¡l-amino)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 9.1 : metil-(4-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxamida; A una solución de 2.0 g (13.14 mmoles) de N-metil-4-nitroanilina (Aldrich) y de 1.59 mi (19.72 mmoles) de piridina en 15 mi de tetrahidrofurano, se añaden lentamente 1.43 mi (15.77 mmoles) de cloruro de ciclopropanoilo. Se lleva a reflujo durante 2 horas y se evapora a sequedad. Se recoge en una mezcla acetato de etilo/agua y la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo que se aplica tal cual en la siguiente etapa. 9.2: metil-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarboxamida; A una suspensión de 3.56 g (54.49 mmoles) de polvo de cinc en 15 mi de una solución de NH4OHac concentrada al 33%, se añaden 1.2 g (5.45 mmoles) de producto preparado en 9.1 en solución en 15 mi de tetrahidrofurano. Se agita 1 hora . a temperatura ambiente, el cinc se separa por filtración y la mezcia se extrae con éter. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran en vacío. El resto aceitoso se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano: acetato de etilo (70: 30 a 60: 40). Se obtienen 3 g del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento cuantitativo. 9.3: 7-amino-2-[4-(ciclopropanocarbonil-metil-amino)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; Una mezcla de 0.30 g (1.12 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 0.43 g (2.24 mmoles) de producto preparado en 9.2 en 4.5 mi de NMP se calienta a 90°C durante 3 horas. Después de añadir agua, no se forma ningún precipitado. Se deja 48 horas a temperatura ambiente y se filtra con succión el precipitado formado. Después de triturar en diclorometano, se obtienen 0.17 g de producto esperado en forma sólida.
PF = 248°C. M + H + = 422. Rendimiento = 36%.
RMN 1H (DMSO-oV 400 MHz): d 11.8 (s muy amplio, <1H); 10.2 - 10.4 (m, 2H), 9.0 (s, 1H); 8.0 (s muy amplio, < 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 4.3 (q, 2H); 3.1 (s, 3H); 1.4 (m, 1H); 1.2 (t, 3H); 0.8 (m, 2H); 0.6 (m, 2H).
Ejemplo 10: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -M)-2-f luoro-6-metox¡-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 10.1 : 1, 5-difluoro-3-metoxi-2-nitro-benceno; A una solución de 2.45 g (14.0 mmoles) de 1 ,3,5-trifluoro-2nitrobenceno en acetona, se añaden sucesivamente 2.9 g (21.0 mmoles) de K2C03 en polvo y 3.5 mi (56.0 mmoles) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 horas, se filtra y se evapora a sequedad. El resto se recoge con acetato de etilo, se lava con agua y con una solución de NaClac saturada. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. Se recuperan 2.52 g de producto esperado en forma de un sólido amarillo que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 95%. 10.2: 4-(3-fluoro-5-metoxi-4-nitro-fenil)-pi erazina-1 -carboxilato de tere-butilo; A una solución de 2.48 g (13.1 mmoles) del producto preparado en 10.1 en 26 mi de acetonitrilo, se añaden 2.43 g (13.1 mmoles) de piperazinacarboxilato de rere-butilo y 3.36 mi (19.65 mmoles) de tiiisopropiletilamina. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 20 horas. Se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y con una solución de NaClac saturada. El sólido crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano: acetato de etilo (85: 15 a 50: 50). Se aisla una fracción de 3.25 g que contiene mayoritariamente el regio isómero 4-(5-fluoro-3-metoxi-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo. Una fracción secundaria impura se purifica de nuevo en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: acetato de etilo (96. 4 a 94: 6). Se obtienen finalmente 0.985 g de producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 21%. 10.3: 4-(4-amino-3-fluoro-5-metoxi-fenil)-piperazina- 1 -carboxilato de tere-butilo; En un autoclave de hidrogenación, se ponen 0.975 g (2.74 mmoles) de producto preparado en 9.2 en 55 mi de una mezcla acetato de etilo: etanol (V/V = 1/1) y se añaden 0.14 g de paladio sobre carbón al 10% bajo atmósfera inerte. La mezcla se agita bajo una presión de 3 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de filtrar sobre papel fino de fibra de vidrio y de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 0.88 g de producto esperado en forma de un sólido violeta que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 99%. 10.4: 4-[4-(7-amino-6-carbamoil-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilamino)-3-fluoro-5-metoxi-fenil]-piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo; En un matraz, se pone una mezcla de 0.36 g (1.35 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 0.88 g (2.70 mmoles) de producto preparado en 10.3 en 3 mi de NMP. La suspensión se calienta a 100°C durante 5.5 horas. Se añaden 50 mi de agua y 5 mi de NaHCOe ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 96: 4). Se obtienen 0.149 g del producto esperado en forma de un sólido violeta.
Rendimiento = 20%. 10.5: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-2-(2-fluoro-6-metoxi-4-p¡perazin-1 -il-fenilamino)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; 0.14 g (0.23 mmoles) del producto preparado en 10.4 se ponen en suspensión en 4 mi de metanol y se añaden 1.15 mi (4.61 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se añade éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa. Se obtienen 0.10 g del producto esperado en forma de un polvo gris que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 95%. 10.6: 7-arr\\no-8-eti\-2-[4-(4-eti\-p perazin-1-i\)-2-f\uoro-Q-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimid¡na-6-carboxamida; 0 1 g (0.23 mmoles) del hidrocloruro preparado en 10.5 se ponen en suspensión en 3 mi de 1 ,2-dicloroetano y se añaden 0.13 mi (0.72 mmoles) de diisopropiletilamina, 0.04 mi (1.2 mmoles) de acetaldehído y 0.10 g (0.48 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio por partes. Se agita 2 horas y se vierte en una solución de sosa 0.25N y se añade diclorometano. Después de decantar, la fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran en vacio. Se recupera un sólido marrón claro que se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (95: 5 a 90: 10). Se obtienen 0.085 g del producto esperado en forma de un sólido vitreo amarillo.
Rendimiento = 73%. 10.7: Hidrocloruro de 7-am¡no-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-2-fluoro-6-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una solución de 0.08 g (0.18 mmoles) de producto preparado en 10.6 en 5 mi de metanol, se añaden 0.53 mi (0.53 mmoles) de éter clorhídrico 1.0M. Se agita 30 minutos a temperatura ambiente y se diluye con éter. El precipitado se filtra con succión, se lava con éter, con pentano y se seca en vacío. Se obtienen 0.133 g del producto esperado en forma de un sólido beige.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 77%. PF>260°C. M + H+ = 485.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 11.0 (s amplio, 1H), 9.1 (s amplio, 1H); 8.9 (s amplio, 1H); 8.0 (s amplio, 1H), 6.8 - 7.4 (s muy amplio, < 1H); 6.45 (d, 1H); 6.4 (s, 1H); 3.5 - 4.4 (s + m, 9H); 3.0 - 3.3 (m, 6H); 1.3 (t, 3H); 1.0 - 1.3 (m, 3H).
Ejemplo 11: Hidrocloruro de 7-amino-8-(3-amino-propil)-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 11.1: Acido 4-(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-2-cloro-pirimidina-5-carbox ilico; Una solución de 2.21 g (11.45 mmoles) de ácido 2,4-dicloro-5-pirimidinacarboxílico preparada en 2.3 (método B) en 20 mi de THF anhidro se enfría a 2 - 5°C con un baño de hielo. Se añade gota a gota una solución de 4.79 mi (34.35 mmoles) de trietilamina y 2 g (11.48 mmoles) de éster ferc-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico en 15 mi de THF anhidro. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se añade acetato de etilo y la fase orgánica se lava con HClac 1N y agua. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran en vacío. Se obtienen 3.35 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 88.6%. 11.2: Ester terc-butílico del ácido [3-(2-cloro-5-fluorocarbonil-pirimidin-4-ilamino)-propil]-carbámico; A una suspenoión de 4.91 g (14.85 mmoles) de producto preparado en 11.1 en 75 mi de diclorometano, se añaden 2.07 mi (14.85 mmoles) de trietilamina y 1.88 mi (22.28 mmoles) de fluoruro de cianurilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y la solución se diluye con 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se lava tres veces con 100 mi de NaHC03 ac helado, se seca sobre MgS0 , se filtra y concentra en vacío. Se obtienen 4.56 g del producto esperado que se aplica directamente en la siguiente etapa.
Rendimiento = 98%. 11.3: Ester terc-butílico del ácido [3-(7-amino-6-carbamoil-2-cloro-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-il)-propil]-carbámico; A una solución enfriada a 2 - 5°C con un baño de hielo de 1.21 g (14.39 mmoles) de ciano-acetamida en 20 mi de DMF anhidro, se añaden 1.73 g (43.17 mmoles) de hidruro de sodio al 60% por partes. Se agita 15 minutos a 2 - 5°C, se añade rápidamente esta suspensión a la solución de 4.56 g (13.70 mmoles) del fluoruro de ácido preparado en 11.2 en 30 mi de DMF anhidro y previamente enfriado a 2 - 5°C con un baño de hielo. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente, se enfría a 2-5°C y se añaden 0.22 g mmoles de hidruro de sodio al 60%. Se agita el medio durante una noche a temperatura ambiente, se añade lentamente hielo para destruir el exceso de hidruro y se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla agua-hielo. Se acidifica vertiendo una solución acuosa de ácido clorhídrico HCI 1N. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido naranja que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 64%. 11.4: Ester terc-butilico del ácido {3-[7-amino-6-carbamoil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5H-pirido[2, 3-d]pirimidin-8-HJ-propil}-carbámico; En un tubo para microondas de 10 mi, se pone una mezcla de 0.60 g (1.51 mmoles) de producto preparado en 11.3 y 0.53 g (3.02 mmoles) de 4-morfolin-4-¡l-fenilamina en 6.5 mi de NMP. Se pone el tubo sellado en el horno microondas (aparato CEM, modelo Discover) y la mezcla se calienta bajo presión a 120°C durante 60 minutos a una potencia de 75W y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 15 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se tritura en metanol, se filtra con succión y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 0.159 g del producto esperado en forma sólida.
Rendimiento = 20%. 11.5: Hidrocloruro de 7-amino-8-(3-amino-propil)-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirim¡dina-6-carboxamida; 0.16 g (0.30 mmoles) del producto preparado en 11.4 se ponen en suspensión en 4 mi de dioxano anhidro y se añaden 0.74 mi (2.95 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y se añade éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa. Se obtienen 0.14 g del producto esperado en forma de un polvo blanco.
Rendimiento (dihidrocloruro) = cuantitativo. PF = 250°C. M + H+ = 439.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.9 (s amplio, 1H); 10.2 -10.4 (s muy amplio, <1H); 10.2 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.4 (s amplio, 1H); 8.2 (d, 2H); 7.7 (d, 2H); 7.4 (s amplio, 1H); 7.1 - 7.5 (s muy amplio, <1H); 4.4 (m, 2H); 3.9 (m, 4H); 3.3 (m, 4H); 2.9 (m, 2H); 2.1 (m, 2H).
Ejemplo 12: 7-amino-8-etil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; Una mezcla de 2.1 g (7.89 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 2.17 g (15.79 mmoles) de 2-(4-amino-fenil)-etanol en 10 mi de NMP se calienta a 100°C durante 3 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción caliente se vierte sobre una mezcla de 125 mi de agua y 25 mi de NaHC03 ac saturado. El precipitado formado se filtra con succión, se lava con agua y se seca en estufa en vacío. Después de triturar en éter, se obtienen 2.5 g de producto esperado en forma de un sólido marrón claro.
Rendimiento = 89.2%.
Una muestra analíticamente pura se obtiene por trituración de 0.2 g del sólido anterior en el mínimo de metanol, de filtrar con succión, de lavar con éter y de secar con bomba. Se recuperan así 0.15 g del producto esperado puro en forma de un polvo beige.
PF = 289°C. M + H+ = 369.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 10.4 (d, 1H); 10.1 (s amplio, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.0 (s amplio, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 4.6 (t, 1H); 4.4 (m, 2H); 3.6 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 1.3 (t, 3H).
Ejemplo 13: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(2-piperidin-1 -il-etil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 13.1: Ester etílico del ácido 2-[4-(7-amino-6-carbamoil-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenilJ-metanosulfónico; A una suspensión de 1.0 g (2.71 mmoles) del producto del ejemplo 12 en 50 mi de tetrahidrofurano enfriada a 2 - 5°C con un baño agua-hielo, se añaden 1.51 mi (10.86 mmoles) de trietilamina y gota a gota 0.84 mi (10.86 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 horas. Se vierte sobre agua y se añade acetato de etilo. La fase orgánica se lava con HCIac 0.5N y NaClac saturado, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. Se obtienen 0.94 g del producto esperado en forma de un sólido marrón con una pureza suficiente para efectuar la siguiente etapa. 13.2: Hidrocloruro de 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(2-piperidin-1 -/'/-etil)-fenilamino]-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carbox amida; En un matraz se ponen 1.1 g (2.46 mmoles) de producto preparado en 13.1 y 1.17 mi (11.83 mmoles) de piperidina. La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas y se concentra. El resto se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 90: 10). Se obtienen 0.12 g (0.28 mmoles) del producto esperado en forma base que se salifica tratando con 0.55 mi (0.55 mmoles) de éter clorhídrico 1 M en metanol.
PF = 216°C. M + H+ = 436.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): d 11.8 (s amplio, 1H); 10.4 (s amplio, ~1H); 10.2 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.1 (s amplio, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.1 - 7.3 (s muy amplio, < 1H); 4.4 (q, 2H); 3.5 (m, 2H); 3.2 (m; 2H); 3.1 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 1.7 - 1.9 (m, 5H); 1.4 (m, 1H), 1.3 (t, 3H).
Ejemplo 14: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-2-difluorometoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 14.1: 2-difluorometoxi-4-fluoro-1 -nitro-benceno; A una solución de 3.14 g (20.0 mmoles) de 5-fluoro-2-nitrofenol en 36 mi de DMF, se añaden 6.1 g (40.0 mmoles) de clorodifluoroacetato de sodio y 3.31 g (24.0 mmoles) de carbonato de sodio en polvo. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 4 horas 30 minutos y se deja que vuelva a temperatura ambiente. Se añade una solución de HClac 4N y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye con 100 mi de agua y 100 mi de éter. La fase acuosa se extrae con éter y las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una solución de NaOH ac 1N y NaCI ac saturado, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran en vacío. Se obtienen 3.68 g de producto esperado en forma de un aceite amarillo que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 89%. 14.2: 1-ciclopropil-4-(3-difluorometoxi-4-nitro-fenil)-piperazina; A 2.07 g (10.0 mmoles) del producto preparado en 14.1 en 30 mi de acetonitrilo, se añaden 5.99 mi (35.0 mmoles) de diisopropiletilamina y 2.09 g (10.5 mmoles) de N-ciclopropilpiperazina (proveedor) finamente triturada. La mezcla de reacción se calienta a 100eC durante 1 hora 30 minutos, se enfría y se concentra en vacío. El resto se recoge en 75 mi de acetato de etilo y se lava con una solución de NaHC03 ac saturada y de NaCI ac saturada. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. Después de triturar en ciclohexano, el sólido se filtra con succión y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 2.33 g de producto esperado en forma de un sólido amarillo que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 74.5%. 14.34-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-2-difluorometoxi-fenilamina; En un autoclave de hidrogenación, se ponen 2.32 g (7.4 mmoles) de producto preparado en 14.2 en 50 mi de una mezcla acetato de etilo/etanol (V/V = 1/1) y se añaden 0.196 g de paladio sobre carbón al 10% bajo atmósfera inerte. La mezcla se agita bajo una presión de 2.5 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos. Después de filtrar sobre papel fino de fibra de vidrio y de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 2.09 g de producto esperado en forma de un sólido beige que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento cuantitativo. 14.4: 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-2-difluorometoxi-fenilamin o] -8-etil- 5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; En un matraz, se pone una mezcla de 0.44 g (1.65 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 0.93 g (3.3 mmoles) de producto preparado en 14.3 en 3 mi de NMP. La solución se calienta a 100°C durante 18 horas. Se añaden 50 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 90: 10). Se obtienen finalmente 0.117 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 12%. 14.5: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-2-difluorometoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; 0.11 g (0.21 mmoles) del producto preparado en 14.4 se ponen en suspensión en 3 mi de dioxano anhidro y se añaden 0.63 mi (0.63 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter. Se diluye con éter, el sólido se filtra con succión, se lava con pentano y seca en estufa. Se obtienen 0.11 g del producto esperado en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 87%. PF = 204 - 206°C. M + H + = 515.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 11.0 (s amplio, 1H); 10.1 - 10.6 (s muy amplio, <1H); 9.2 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.0 (s amplio, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.1 (t, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.9 (s, 1H); 4.3 (m, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.6 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 3.0 (m, 1H); 1.1 - 1.3 (m, 5H); 0.8 (m, 2H).
Ejemplo 15: Hidrocloruro de (±)-7-amino-2-[4-(trans-2-di meti lamí no-ciclopropil )-feni lamino] -8-etil -5-oxo-5,8 -di h idro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 15.1 : Acido (±)-trans-2-(4-nitro-fenil)-ciclopropanocarbox ílico; Se añaden 20.3 g (125.0 mmoles) de ácido (±)-frans-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (Aldrich) por partes a 150 mi de una solución de ácido nítrico concentrado al 70%. Se agita 2 horas a temperatura ambiente y se observa la formación de un polvo blanco fino en el medio de reacción. Se enfría a 10°C, se filtra con succión el sólido y se lava 4 veces con 40 mi de agua y se seca en estufa. Se solubiliza parcialmente el sólido en 700 mi de xileno a 160°C y se deja volver a temperatura ambiente. El sólido se filtra con succión, se lava con xileno y con pentano, y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 12.6 g de un sólido blanco hueso que contiene una mezcla 90/10 del producto esperado y del regioisómero nitrado en orto. La mezcla se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 48%. 15.2: Ester terc-butílico del ácido (±)-[trans-2-(4-nitro-fenil)-ciclopropilj-carbámico; A una suspensión de 12.4 g (60.0 mmoles) de la mezcla preparada en 15.1 en 150 mi de ferc-butanol, se añaden 9.2 mi (66.0 mmoles) de Et3N y gota a gota 14.2 mi (66.0 mmoles) de nitrogenuro de difenilfosforilo. La mezcla de reacción se calienta a 95°C durante 4 horas 30 minutos y vuelve a la temperatura ambiente. Se diluye con 300 mi de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 150 mi de NaHC03 ac saturado y con NaCI ac saturado. Después de evaporar, se recoge el resto sólido en 50 mi de acetato de etilo y 100 mi de ciclohexano y se calienta hasta la solución completa. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se filtra con succión el precipitado y se lava con ciclohexano y con pentano. El sólido rosado se solubiliza casi totalmente en 150 mi de CH2CI2 y se filtra sobre sílice eluyendo con CH2CI2 seguido de una mezcla diclorometano/acetato de etilo (1/4). Se evapora el filtrado y se obtienen 7.12 g del producto esperado en forma de un sólido marrón claro.
Rendimiento = 42.5%. 15.3: Ester terc-butílico del ácido (±)-[trans-2-(4-amino-fenil)-ciclopropilj-carbámico; Se disuelven en caliente 1.39 g (5.0 mmoles) de producto preparado en 15.2 en 25 mi de acetato de etilo. Después de volver a temperatura ambiente, se añaden sucesivamente 25 tinl de etanol absoluto y 0.057 g (0.25 mmoles) de óxido (IV) de platino. Se pone la mezcla de reacción bajo una presión de hidrógeno de 2.75 bares durante 2 horas y se filtra sobre papel fino de fibra de vidrio. Se concentra el filtrado en vacío y se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano: acetato de etilo (de 70: 30 a 55: 45). Se obtienen 1.05 g del producto esperado.
Rendimiento = 85%. 15.4: Ester terc-butílico del ácido (±)-{trans-2-[4-(7-amino-6-carbamoil-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-ciclopropil}-carbámico; En un matraz, se pone una mezcla de 0.87 g (3.5 mmoles) de producto preparado en 2.6 y 0.47 g (1.75 mmoles) de producto preparado en 15.3 en 3 mi de NMP. La solución se calienta a 100°C durante 18 horas. Se añaden 50 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (98: 2 a 92.5: 7.5). Se obtienen finalmente 0.46 g del producto esperado en forma de un sólido anaranjado.
Rendimiento = 55%. 15.5: Hidrocloruro de (±)-7-amino-2-[4-(trans-2-amino-ciclopropil)-fenilamino]-8-eti 1-5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirímídina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.46 g (0.96 mmoles) del producto preparado en 15.4 en 20 mi de una mezcla diclorometano/metanol (1/1), se añaden 4.8 mi (19.2 mmoles) de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita 5 horas a temperatura ambiente, se diluye con éter y el sólido se filtra con succión, se lava con éter y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 0.48 g de un sólido violeta oscuro que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento (dihidrocloruro) cuantitativo. 15.6: (±)-7-amino-2-[4-(trans-2-dimetiíamino-ciclopropil)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.19 g (0.43 mmoles) del producto preparado en 15.5 en 5.4 mi de acetonitrilo, se añaden 0.22 mi (1.29 mmoles) de diisopropiletilamina, 0.64 mi (8.58 mmoles) de formalina al 70%. Después de 3 mn de agitación, se añaden 0.13 g (2.14 mmoles) de cianoborohidruro de sodio y se agita 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y se recoge en 6 mi de agua y 3 mi de NaOH ac al 35%. Se filtra con succión el sólido y se seca en estufa en vacío. Se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano: metanol (98: 2 a 85: 15) que contiene trazas de NH4OH ac concentrado. Se obtienen 0.054 g del producto esperado.
Rendimiento = 31%. 15.7: Hidrocloruro de (±)-7-amino-2-[4-(trans-2-dimetilamino-ciclopropii)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimid¡na-6-carboxamida; A úna solución de 0.05 g (0.13 mmoles) de producto preparado en 15.6 en 2.5 mi de metanol, se añaden 0.20 mi (0.4 mmoles) de éter clorhídrico 2.0M. Se agita 5 mn a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. El resto se purifica por CLHP preparativa. La fracción que corresponde al producto puro esperado se evapora a sequedad y se recoge en metanol. Se añade éter y se filtra con succión el sólido que se seca en estufa en vacío. Se obtienen 0.031 g del producto esperado.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 49%. PF = 208 - 210°C (descomposición). M + H+ = 408.
RMN H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.8 (s amplio, 1H); 10.7 (s amplio, 1H); 10.1 - 10.4 (s muy amplio, <1H); 10.2 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.1 (s amplio, 1H), 7.7 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 4.4 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 2.9 (d, 3H); 2.85 (d, 3H); 2.7 (m, 1H); 1.7 (m, 1H); 1.2 - 1.4 (m + t, 4H).
Ejemplo 16: Hidrocloruro de 8-etil-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-7-metilamino-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 16.1: Hidrocloruro de 4-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina; Se enfría a 2 - 5°C una solución de 10.0 g (29.91 mmoles) de producto preparado en 4.2 en 120 mi de diclorometano con un baño agua-hielo y se añaden lentamente en 1 hora, 60 mi de una solución de HCI 4N en dioxano (Aldrich). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido formado se filtra con succión, se lava con éter y se seca en estufa. Se recuperan 7.6 g del producto esperado en forma de un sólido beige.
Rendimiento = 94%. 16.2: 4-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-1-(3, 3, 3-trifluoro-propil)-1 ,2, 3, 6-tetrahidro-piridina; Se enfría una solución de 6.6 g (24.38 mmoles) del hidrocloruro preparado en 16.1 en 110 mi de diclorometano con un baño agua-hieio. Se añaden sucesivamente 14 mi (243.8 mmoles) de ácido acético glacial, 8.19 g (73.14 mmoles) de 3,3,3,-trifluoropropionaldehído y 12.9 g (60.95 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio por partes. Se agita 3 horas a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano, con agua y una solución de NaOH ac 1N. Se extrae la fase acuosa con diclorometano y las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre Na2S04> se filtran y concentran en vacío. Se recuperan 8.4 g de un aceite amarillo que contiene muy mayoritariamente el producto esperado y se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento crudo cuantitativo. 16.3: 2-metoxi-4-[1-(3, 3, 3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamina; En un autoclave de hidrogenación, se ponen 1.65 g (5.0 mmoles) de producto preparado en 16.2 en 120 mi de una mezcla etanol/ácido acético (V/V = 1/1) y se añaden 0.150 g de óxido ( + IV) de platino bajo atmósfera inerte. La mezcla se agita bajo una presión de 4 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de filtrar sobre papel fino de fibra de vidrio y de evaporar a sequedad bajo presión reducida. El resto aceitoso se recoge en cloroformo y se lava con una solución de NaOH ac 1N. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. Se obtienen 1.5 g de producto esperado en forma de un aceite marrón que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento crudo = cuantitativo. 16.4: 2-cloro-8-etil- 7-met¡lamino-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; Una suspensión de 2 g (7.47 mmoles) de producto preparado en 2.6 en 40 mi de NMP anhidro se enfría con un baño agua-hielo y se añaden 0.45 g (11.21 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en una parte. Se agita en frío hasta la parada de la liberación gaseosa y 10 mn a temperatura ambiente. Se enfría la solución con un baño agua-hielo y se añade gota a gota una solución de 0.56 mi (8.97 mmoles) de yoduro de metilo en 5 mi de NMP anhidro. Se deja que vuelva lentamente a temperatura ambiente agitando durante 24 horas. Se añade hielo a la mezcla de reacción y se vierte sobre agua. Se acidifica hasta pH 1 añadiendo una solución de HCI ac 1N. Se deja 48 horas a temperatura ambiente y se añade acetato de etilo. Se agita vigorosamente durante 1 hora. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre Na2S04) se filtra y concentra en vacío. El sólido amarillo obtenido se tritura en éter, se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 0.7 g de una mezcla 90/10 (CLEM) del producto esperado y del producto de inicio en forma de un sólido amarillo que se aplica tal cual en la siguiente etapa. 16.5: 8-etil-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-ilJ-fenilamino}-7-metilamino-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.5 g (1.77 mmoles) de producto preparado en 16.4 en 5 mi de DMF anhidro, se añaden 1.07 g (3.55 mmoles) de producto preparado en 16.3 y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 4 horas. Se evapora a sequedad y el resto se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100. 0 a 95: 5). Después de triturar en metanol, se obtienen 0.08 g de producto esperado en forma de un sólido blanco. 16.6: Hidrocloruro de 8-etil-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamin o} -7-met ¡lamino- 5-0X0-5, 8-dihidro-p indo [2, 3-d]pirimidina-6-carbox amida; A una solución de 0.08 g (0.15 mmoles) del ¡jroducto preparado en 16.5 en 6 mi de una mezcla diclorometano/metanol (V/V = 1/1), se añaden 0.44 mi (0.44 mmoles) de una solución de éter clorhídrico 1M. Se agita ? hora a temperatura ambiente y se vierte éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa en vacío. Se obtienen finalmente 0.09 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 99%. M + H+ = 548.
RMN 1H (DMSO-cfe; 400 MHz): d 11.75 (s amplio, 1H); 11.1 (s amplio, 1H); 10.9 (s amplio, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.05 (s amplio, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.0 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 4.3 (q, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.65 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.9 - 3.2 (m, 4H); 2.8 (m, 1H); 2.75 (s, 3H), .2.0 (m, 4H); 1.2 (t, 3H).
Ejemplo 17: Hidrocloruro de 7-amino-8-(2-hidrox¡-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-M]-fenilam¡no}-5-oxo-5,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 17.1: Acido 2-cloro-4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-pirimidina-5-carboxílico; Una suspensión de 19.9 g (86.73 mmoles) de ácido 2,4-dicloro-5-pírimidinacarboxílico en 155 mi de THF se enfría con un baño de hielo a 2 - 5°C y se añade gota a gota una solución de 8.5 g (95.40 mmoles) de 1 -amino-2-metil-2-propanol y de 36.3 mi (260.19 mmoles) de trietilamina en 60 mi de THF. Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade acetato de etilo y agua. Después de decantar, se acidifica la fase acuosa con una solución acuosa de HCI 1N hasta pH 2. El precipitado se aisla por filtración y se obtienen 12.6 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo claro que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 59%. 17.2: Fluoruro del ácido 2-cloro-4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-pirimidina-5-carbox ílico; A una solución que contiene 12.64 g (51.45 mmoles) dé ácido preparado en 17.1 y 7.89 mi (56.60 mmoles) de trietilamina en 250 mi de diclorbmetano, se añaden 6.51 mi (77.18 mmoles) de fluoruro de cianurilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y la solución se diluye con 590 mi de CH2CI2 y 190 mi de NaHC03 ac helado. La fase orgánica se lava dos veces con 250 mi de NaHC03 ac helado y se seca sobre gS04. El solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 12.3 g de producto esperado en forma de un aceite amarillo que solidifica lentamente y que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 96%. 17.3: 7-amino-2-cloro-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una solución enfriada a 2 - 5°C con un baño de hielo de 4.4 g (52,36 mmoles) de cianoacetamida en 70 mi de DMF anhidro, se añaden 4.19 g (104.72 mmoles) de hidruro de sodio al 60% por partes. Se agita 15 minutos a 2 - 5°C, se añade rápidamente esta suspensión a una solución de 12.35 g (49.87 mmoles) del fluoruro de ácido preparado en 17.2 en 70 mi de DMF anhidro y previamente enfriado a 2 - 5°C. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente, se enfría a 2 - 5°C con un baño de hielo y se añaden 2.09 g (52.36 mmoles) de hidruro de sodio al 60% por partes. Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla de hielo, de 100 mi de agua y de 150 mi de HClac 1N. El precipitado amarillo formado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca en estufa. Después de triturar en metanol y de secar en estufa, se obtienen finalmente 8.84 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 57%. 17.4: 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1 -(3, 3, 3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5! 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.82 g (2.62 mmoles) de producto preparado en 17.3 en 6.4 mi de NMP anhidro, se añaden 1.59 g (5.25 mmoles) de producto preparado en 16.3 y la mezcla de reacción se calienta a 110°C durante 1.5 horas. Se evapora a sequedad y el resto se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 95: 5) que contiene trazas de NH^OH ac concentrado. Se obtienen 0.70 g de producto esperado en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 46%. 77.5: Hidrocloruro de 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1 -(3, 3, 3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; Se enfría con un baño de hielo una solución de 0.70 g (l!22 mmoles) del producto preparado en 17.4 en 17 mi de metanol y se añaden 0.91 mi (3.65 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita 0.5 horas a temperatura ambiente y se vierte éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa en vacío. Se obtienen finalmente 0.64 g del producto esperado en forma de un sólido blanco.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 91%. PF>260°C. M + H+ = 578. RMN 1H (DMSO-d6 + D20; 400 MHz): 8.9 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 4.8 (s muy amplio, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.8 - 2.95 (m, 3H); 2.05 (m, 2H); 1.95 (m, 2H);1.1 (s muy amplio, 6H).
Ejemplo 18: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 18.1 : 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperazina; Una mezcla de 3.42 g (20 mmoles) de 4-fluoro-2-metoxi-1 -nitrobenceno, de 2.67 mi (21 mmoles) de 1 -etilpiperazina y 5.14 mi (30 mmoles) de diisopropiletilamina en 25 mi de acetonitrilo se calienta 2.5 horas a 85°C y 1 hora a 95°C y se agita la noche dejando que suba a temperatura ambiente. Se evapora el acetonitrilo y se recoge con 50 mi de éter y 25 mi de agua. La fase acuosa se extrae con éter. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran en vacío. El aceite obtenido se tritura en una mezcla éter ciclohexano (1/1) y el precipitado se aisla por filtración, se lava con pentano y se seca en estufa. Se obtienen finalmente 4.1 g del producto esperado.
Rendimiento = 77%. 18.2: 4-(4-etü-piperazin-1 -il)-2-metoxi-fenilamina; En un autoclave de hidrogenación, se ponen 4.05 g (15.27 mmoles) de producto preparado en 18.1 en 25 mi de una mezcla acetato de. etilo: etanol (V/V = .1/1) y se añaden 0.32 g de Paladio sobre carbón al 10% bajo atmósfera inerte. La mezcla se agita bajo una presión de 2.5 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de filtrar sobre papel fino de fibra de vidrio y de evaporar bajo presión reducida, se obtienen 3.51 g de producto esperado en la forma de un sólido violeta que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 98%. 18.3: 7-amino-2- [4- (4-eti l-pipe razin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 1.0 g (3.21 mmoles) de producto preparado en 17.3 en 5 mi de NMP anhidro, se añaden 1.51 g (6.42 mmoies) de producto preparado en 18.2 y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 2 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se diluye con una solución de NHC03 ac. La mezcla se agita durante la noche y el precipitado se aisla por filtración y se seca en estufa. El resto se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 95: 5) que contiene trszas de NH4OH ac concentrado. Después de trituración final en metanol y de secar en estufa, se obtienen 0.46 g de producto esperado.
Rendimiento = 28%. 18.4: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-2-metoxi-fenilamin o] -8-(2-hidroxi-2-metil- ropil)- 5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; Se enfría con un baño de hielo una solución de 0.46 g (0.9 mmoles) del producto preparado en 18.3 en 13 mi de metanol y se añaden 0.67 mi (2.69 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita 0.5 horas a temperatura ambiente y se vierte éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa en vacío. Se obtienen finalmente 0.47 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 90%. PF = 222°C (descomposición). + H+ = 511.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.5 (s amplio, 1H); 10.9 (s amplio, 1H); 9.1 (s amplio, 1H); 8.9 (s amplio, 1H); 8.4 (s amplio, 1H); 7.45 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.6 (dd, 1H); 4.8 (s muy amplio, 1H); 3.70 - 4.20 (s +"m, 9H); 3.0 - 3.3 (m, 6H); 1.3 (t, 3H); 1.05 (s muy amplio, 6H); Ejemplo 19: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(4-etil-pipéridin-1 -il)-2-metox¡-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 19.1 : 4-[4-(7-amino-6-carbamoil-8-(2-h¡droxi-2-metil-propH)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; En un matraz, se pone una mezcla de 2.0 g (6.42 mmoles) de producto preparado en 17.3 y 2.95 g (9.62 mmoles) de producto preparado en 4.3 en. 18 mi de NMP. La suspensión se calienta a 110°C durante 2 horas. Se añaden 30 mi de agua y 5 mi de NaHC03 ac saturado y el precipitado formado se filtra con succión y se seca en estufa. El sólido crudo se tritura en metanol y se seca en estufa. Se obtienen 2.38 g del producto esperado en forma de un sólido rosa que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 64%. 19.2: Hidrocloruro de 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; Se enfría con un baño agua-hielo una suspensión de 2.28 g (3.92 mmoles) del producto preparado en 19.1 en 70 mi de diclorometano y se añaden lentamente 9.8 mi (39.20 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se añade éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa. Se obtienen 2.2 g del producto esperado en forma de un sólido beige que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento (dihidrocloruro) cuantitativo. 19.3: 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-[4-(4-etil-piperidin-1 -il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; 0.6 g (1.08 mmoles) del hidrocloruro preparado en 19.2 se ponen en suspensión en 14 mi de 1 ,2-dicloroetano y se añaden 0.56 mi (3.25 mmoles) de diisopropiletilamina, 0.30 mi (5.41 mmoles) de acetaldehído y 0.46 g (2.16 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio por partes. Se agita 2 horas y se vierte en una solución de sosa 0.25N y se añade diclorometano. Después de; decantar, la fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre Na2S04> se filtran y concentran en vacío. Se recupera un sólido marrón claro de 0.58 g que se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (95: 5 a 90: 10). Se obtienen 0.26 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 47%. 19.4: Hidrocloruro de 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-[4-(4-etil-piperidin-1 -il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro- irido[2, 3-d]p irim ¡di na-6-carbox amida; A una solución de 0.25 g (0.50 mmoles) de producto preparado en 19.3 en 10 mi de una mezcla diclorometano-metanol (4/1), se añaden 2 mi (2 mmoles) de éter clorhídrico 1.0M. Se agita 10 minutos a temperatura ambiente y se diluye con éter. El precipitado se filtra con succión, se lava con éter, con pentano y se seca en vacío. Se obtienen 0.28 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 96%. PF = 200°C (descomposición). M + H+ = 51.0.
RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): d 11.5 (s amplio, 1H); 10.4 (s amplio, 1 H); 9.1 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.45 (s amplio, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.0 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 4.8 (s amplio, 2H); 3.85 (s,.3H); 3.6 (m, 2H); 3.1 (m,. 2H); 3.05 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.1 - 2.2 (m, 4H); 1.3 (t„ 3H); 1.1 (s muy amplio, 6H).
Ejemplo 20: H id rocío ruro de 7-amino-2-(2-metoxi-4-piperidin- 4-il-fenilamino)-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 20.1: 2-metilsulfanil-4-fenilamino-5-pirimidina carboxilato de etilo; A una solución de 5.0 g (21.49 mmoles) de 4-cloro 2-metilsuífanil-5-pirimidina carboxilato de etilo y 4.9 mi (53.72 mmoles) de anilina en 75 mi de THF, se añaden 7.49 mi (53.72 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporar el THF, se añade una solución de HClac 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y de NaCI. Se seca la fase orgánica sobre MgS04. Después de filtrar, se concentra el filtrado y se obtienen 3.99 g del producto esperado en forma de un sólido beige que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 64%. 20.2: Acido 2-metilsulfanil-4-fenilamino-5-pirimidina carboxllico; Una mezcla que contiene 3.98 g (13.75 mmoles) de producto preparado en 20.1, 34.4 mi (34.4 mmoles) de NaOH 1N y 35 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el etanol bajo presión reducida y se diluye el resto en 100 mi de agua. Se añaden 65 mi de una solución de HCI acuoso 1N y se filtra con succión el precipitado formado. Se lava el sólido con agua y se seca en vacío. Se obtienen 2.88 g de producto esperado en forma de un sólido beige.
Rendimiento = 92%. 20.3: Fluoruro del ácido 2-metilsulfanH-4-fenilamino-5-pirimidina carboxllico; A una solución que contiene 2.88 g (11.02 mmoles) de producto preparado en 20.2 y 2.1 mi (15.0 mmoles) de trietilamina en 55 mi de CH2CI2, se añaden 1.40 mi (16.53 mmoles) de fluoruro de cianurilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se lava 2 veces con 50 mi de una solución acuosa helada de NaHC03. La fase orgánica se lava con 75 mi de agua helada y se seca sobre MgS04. El solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 3.0 g de producto esperado en forma de un sóiido amarillo.
El rendimiento es cuantitativo. 20.4: 7-amino-2-metHsulfanil-5-oxo-8-fenil-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]p¡rimidina-6-carboxamida; A una solución de 1.0 g (11.96 mmoles) de cianoacetamida en 17 mi de D F anhidro enfriada a 0 - 5°C, se añaden 0.96 g (23.93 mmoles) de NaH al 60%. Después de la adición, se agita 10 minutos a temperatura ambiente, se enfría de nuevo con un baño agua-hielo y se añade una solución de 3.0 g de fluoruro de ácido (11.39 mmoles) preparada en 20.3 en 17 mi de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción con un baño agua-hielo y se añaden 0.48 g (11.96 mmoles) de NaH al 60%. Se agita 5 horas a temperatura ambiente y se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa helada de HCI 0.5N. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con agua, se filtra con succión y se se<_.a en estufa. Se obtienen 3.44 g de un sólido amarillo compuesto mayoritariamente por el producto esperado en forma no ciclada.
Se recoge el sólido obtenido anteriormente en 50 mi de n-butanol y se calienta a reflujo durante una noche. Después de volver a temperatura ambiente, se aisla el precipitado por filtración y se seca en estufa. Se obtienen 1.69 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 45%. 20.5: 7-amino-2-metanosulfonil-5-oxo-8-fenii-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida y 7-amino-2-metanosulfiniÍ-5-oxo-8-fenil-5, 8-dihidr.o-p¡rido[2, 3-d] irimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 1.69 g (5.16 mmoles) de compuesto obtenido en 20.4 en 100 mi de cloroformo, se añaden 3.18 g (12.91 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzoico. Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se añaden 0.44 g (2.58 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzoico. Se agita 24 horas y se separa el insoluble por filtración. El filtrado se concentra en vacio, se tritura en metanol y se seca en estufa. Se obtienen 1.12 g de un sólido amarillo claro compuesto por una mezcla de sulfona y sulfóxido esperados (aproximadamente 80/20 en RMN 1H). . . 20.6 Ester terc-butilico del ácido 4-[4-(7-amino-6-carbamoil-5-oxo-8-fenil5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenilj-piperidina-1 -carboxflico; 0.4 g (1.11 mmoles) de la mezcla de sulfona y de sulfóxido obtenida en 20.5 y 0.51 g (1.67 mmoles) de producto preparado en 16.3 se calientan a 110°C durante 6 horas en 5 mi de NMP! Se añade agua y se aisla el sólido por filtración y se seca en estufa. El resto sólido de 0.42 g se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 97: 3). Se obtienen 0.16 g de producto esperado en forma de un sólido marrón claro.
Rendimiento = 46%. 20.7: Hidrocloruro de 7-amino-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-fenil-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; Se enfría con un baño de hielo una solución de 0.15 g (0.26 mmoles) del producto preparado en 20.6 en 4 mi de CH2CI2 y se añaden 0.99 mi (3.94 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se agita 0.5 horas a temperatura ambiente y se vierte éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 0.136 g de un sólido rosa claro que se purifica en fase inversa para obtener finalmente 0.1 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 68%. PF = 228°C (descomposición). M + H+ = 487.
RMN H (DMSO-de, 400 MHz): d 11.3 (s amplio, 1H); 10.25 (s amplio, 1H); 8.9 - 9.0 (s + m, 2H); 8.8 (m, 1H); 8.3 (s, 1H); 7.7 (m, 3H); 7.5 (m, 2H)¡ 7.25 (s amplio, 1H)¡ 7.15 (m, 1H); 6.8 (s, 1H); 6.7 (s amplio, 1H); 6.3 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.4 (m, 2H); 3.0 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 1.75 - 1.95 (m, 4H).
Ejemplo 21: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-prop¡l)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 21.1: 7-amino-2-[4-( 1 -cic lo pro pi l-pipe ridin-4-i l)-2-metox i-fenilamino]-8-(2-hidrox¡-2-metU-propil)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una solución de 0.46 g (0.83 mmoles) de hidrocloruro preparado en 20.7 en 14 mi de metanol anhidro, se añaden sucesivamente 0.42 mi (2.48 mmoles) de diisopropiletilamina, 0.47 mi (8.26 mmoles) de ácido acético, tamiz molecular 3 A finamente triturado y previamente secado en estufa en vacío a 60°C durante una noche, 0.75 mi (3.72 mmoles) de (1-etoxiciclopropoxi)tr¡metilsilano y 0.16 g (2.48 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se calienta a 80°C durante una rioche y se evapora a sequedad. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (96: 4 a 90: 10). Se obtienen finalmente 0.16 g del producto esperado en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 37%. 21.2: Hidrocloruro de 7-amino-2-[4-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.137 g (0.26 mmoles) del producto preparado en 21.1 en 5 mi de CH2CI2, se añaden 1 05 mi (1.05 mmoles) de éter clorhídrico 1.0M. Se agita 5 minutos a temperatura ambiente y se diluye con éter. El precipitado se filtra con succión, se lava con éter, con pentano y se seca en vacío. Se obtienen 0.12 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 77%. PF = 206°C (descomposición). M + H+ = 568.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.5 (s amplio, 1H); 10.7 (s amplio, 1H); 10.6 (m, 1H); 9.1 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.4 (s amplio, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.0 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 4.8 (s amplio, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 3.2 - 3.4 (m, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.8 (m, 2H); 2.Í5 (m, 2H)¡ 1.95 (m, 2H); 1.15 (m, 2H); 1.0 (s muy amplio, 6H); 0.8 (m, 2H).
Ejemplo 22: Hidrocloruro de 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1 -(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-feni!amino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 22.1: 7-aniho-2-{4-[1-{2-c\oro-et )-piperid n-4-\\]-2-n\etoxi-fenilamino}-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d] pirimidina-6-carbox amida; A una suspensión de 0.60 g (1.08 mmoles) de hidrocloruro preparado en 20.7 en 15 mi de dicloroetano anhidro, se añaden sucesivamente 0.56 mi (3.25 mmoles) de diisopropiletilamina. 0.4 mi (5.41 mmoles) de metoxiacetaldeh ido (lote recibido de la empresa TCI Fine Chemicals) y 0.46 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluye con 15 mi de una mezcla agua-NaOHac 1N (2/1). Se agita 10 min y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en vacío. Se obtienen 0.41 g de un sólido amarillo correspondiente a 7-amino-2-{4-[1-(2-cioro-etil)-piperidin-4-il]-2-metoxi-fenilamino}-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida y no a 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1 -{2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida inicialmente esperado.
Rendimiento = 69%. 22.2: 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.29 g (0.54 mmoles) del producto preparado en 22.1 en 9 mi de metanol anhidro, se añaden 0.37 g (2.68 mmoles) de K2C03 y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se evapora a sequedad y se recoge con el resto con agua y CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (90: 10). Después de triturar en metanol, se obtienen finalmente 0.22 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 78%. 22.3: 7-amino-8-(2-hidroxi-2-met¡l-propil)-2-{2-metoxi-4-[1 -(2-metoxi-etil)-piperid¡n-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5l 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; A una suspensión de 0.22 g (0.41 mmoies) de producto preparado en 22.2 en 8 mi de una mezcla CH2CI2-metanol (4/1), se añaden 1.63 mi (1.53 mmoles) de éter clorhídrico 1.0M. Se agita 5 minutos a temperatura ambiente y se diluye con éter. El precipitado se filtra con succión, se iava con éter, con pentano y se seca en vacío. Se obtienen 0.23 del producto esperado en forma de un sólido amarillo claro.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 92%. PF = 170°C (descomposición). M + H+ = 540.
RMN 1H (DMSO-c(6, 400 MHz): d 11.5 (s amplio, 1H); 10.35 (s amplio, 1H); 10.6 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.4 (s amplio, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.0 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 4.75 (s amplio, 2H); 3.7 - 3.85 (m + s, 5H); 3.6 (m, 2H); 3.2 - 3.4 (m + s, 5H); 3.1 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.15 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 1.0 (s muy amplio, 6H); Ejemplo 23: Hidrocloruro de 7-amino-2-[2-metoxi-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 23.1 : 7-amino-2-[2-metoxi-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; 0.2 g (0.55 mmoles) de la mezcla de sulfona y de sulfóxido obtenida en 20.5 y 0.24 g (1.11 mmoles) de 2-metoxi-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-fenilamina (preparada de acuerdo al método descrito en la patente WO09024824) se calientan a 110°C durante 6 horas en 5 mi de NMP. Se evapora a sequedad en vacío y el resto se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 95: 5) que contiene trazas de NH4OH ac concentrado. Se obtienen 0.096 g ds producto esperado en forma de un sólido beige.
Rendimiento: 35%. 23.2: Hidrocloruro de 7-amino-2-[2-metoxi-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; Se enfría con un baño de hielo una solución de 0.065 g (0.13 mmoles) del producto preparado en 23.1 en 3 mi de CH2CI2 y se añaden 0.39 mi (0.39 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter. Se agita 10 mn a temperatura ambiente y se vierte éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 0.059 g del compuesto esperado.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 80%. PF = 256°C (descomposición). M + H+ = 500.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): d 11.3 (s amplio, 1H); 10.25 (s amplio, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.7 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 7.25 (s amplio, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.8 (s, 1H); 6.7 (s amplio, 1H); 6.3 (m, 1H); 3.8 (s, 3H); 3.45 (m, 2H); 3.0 (m, 2H); 2.8 (d, 3H); 2.7 (m, 1 H); .85 - 2.05 (m, 4H).
Ejemplo 24: Hidrocloruro de 7-amino-2-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 24.1 : 2-metoxi-1 -nitro-4-vinil-benceno; En una mezcla de 5.19 g (22.37 mmoles) de producto preparado en 4.1 en 56 mi de n-propanol bajo argón, se añaden 4.32 g (31.31 mmoles) de trifluorovinilborato de potasio, 3.12 mi (22.37 mmoles) de trietüamina y se hace burbujear argón durante 10 minutos. Se añaden 0.36 g (0.45 mmoles) de PdCI2dppf.CH2CI2 y se calienta bajo argón a 100°C durante 3 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y se recoge con una mezcla diclorometano-água. Después de decantar, se lava dos veces con agua y una vez con NaCI ac saturado. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra en vacío. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano: acetato de etilo (95: 5 a 70: 30). Se obtienen 3.1 g dé I producto esperado en forma de un aceite marrón que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 77%. 24.2: 1 -[2-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-etil]-pirrolidina; En un tubo sellado, se ponen 3.07 g (17.17 mmoles) del producto preparado en 24.1 y 7.13 mi (85.84 mi) de pirrolidina en 60 mi de metanol anhidro. Se calienta bajo presión a 100°C durante 4 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se evapora a sequedad. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 90: 10). Se obtienen 3.22 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 75%. 24.3: 2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenilamina; En una solución de 3.2 g (12.86 mmoles) de producto preparada en 24.2 en 120 mi de metanol bajo argón, se añaden 0.41 g de paladio sobre carbón, 4.1 g (64.32 mmoles) de formiato de amonio y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de filtrar, se concentra el filtrado a sequedad y se obtienen 2.6 g de producto esperado en forma de un sólido marrón claro que se aplica tal cual en la siguiente etapa.
Rendimiento = 92%. 24.4: 7-amino-2-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenilamino]-5~ oxo-8-fenil-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirim id ina-6-carbox amida; 0.2 g (0.55 mmoles) de la mezcla de sulfona y de sulfóxido obtenida en 20.5 y 0.24 g (1.11 mmoles) de anilina preparada en 24.3 se calientan a 110°C durante 6 horas en 5 mi de NMP. Se evapora a sequedad en vacío y el resto se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano: metanol (100: 0 a 90: 10) que contiene trazas de NH4OH ac concentrado. Se obtienen 0.07 g de producto esperado en forma de un sólido vitreo amarillo.
Rendimiento = 25%. 24.5: Hidrocloruro de 7-amino-2-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; Se enfría con un baño de hielo una solución de 0.07 g (0.14 mmoles) del producto preparado en 24.4 en 3 mi de metanol y se añaden 0.42 mi (0.42 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 1 M en éter. Se agita 10 mn a temperatura ambiente y se vierte éter. El sólido se filtra con succión, se lava con pentano y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 0.075 g del compuesto esperado.
Rendimiento (dihidrocloruro) = 93%.
M + H + = 500.
RMN 1H (DMSO-c(6 + D20, 400 MHz, T = 130°C): 9.0 (s; 1H); 7.7 (m, 3H); 7.4 (m, 2H); 7.25 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.4 (d, 1H); 3.8 (s, 3H); 3.1 - 3.5 (m, 6H); 2.9 (m, 2H); 2.0 (m, 4H).
La siguiente Tabla 1 ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la invención. En esta tabla: > Me y Et representan respectivamente los grupos metilo y etilo, > en la columna «LC/UV/EM», se indican sucesivamente, el método analítico de cromatografía líquida de alta resolución utilizado (A, B, C o D) y detallado a continuación, el tiempo de retención (abreviado tr) del compuesto expresado en minutos y el pico ??- identificado por espectrometría de masa.
Método A: Columna: Kromasil C18, 50x 2.1 mm, 3.5 µ?t?; Solvente A: H20/ACN/TFA (1000/30/0.5); solvente B: ACN/TFA (1000/0.5); caudal = 0.5 ml/mn; Gradiente: 100/0 (0 min) a 0/100 (12 min) a 0/100 (15 min); Detección: 220 nM; Ionización: ESI + ; Método B: Columna: Gemini, 50x 3 mm, 3 µ??; Solvente A: H2Q + 0.1% HCOzH; solvente B: ACN + 0.1% HC02H; caudal = 1 ml/mn; Gradiente: 95/5 (0 min) a 0/100 (5.5 min) a 0/100 (7.5 min); Detección: 220 nM; Ionización: ESI + ; Método C: Columna: Kromasil C18, 50x 2.1 mm, 3.5 pm; Solvente A: CH3C02NH4 5 mM; solvente B: ACN; caudal = 0.5 ml/mn; Gradiente: 100/0 (0 min) a 0/100 (13 min) a 0/100 (16 min); Detección: 220 nM; Ionización: ESI + ; Método D: Columna: Acquity BEH C18, 50x 2.1 mm; 1.7µ?t?; Solvente A: H20 +0.05% TFA; solvente B: ACN +0.035TFA; caudal = 1 ml/mn; Gradiente: T0:98%A; T1.6 a T2.1 min: 100%B ; T2.5 a T3min: 98% A; Detección: 220 nM; Ionización: ESI + ; > en la columna «Forma», «-» indica que el compuesto está en forma de base libre, mientras que «HCI» indica que el compuesto está en forma de hidrocloruro, > en la columna «Compuestos», «RAC» indica que el compuesto está en forma de mezcla racémica, > «n» significa que el dato no está disponible.
Tabla 1 5 15 20 25 25 10 15 25 10 25 Los compuestos de acuerdo a la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de CaMKII sobre la isoforma d.
Los ensayos han consistido en medir la actividad in vitro de los compuestos de la invención sobre CaMKII6.
Los compuestos de acuerdo a la invención se han ensayado in vitro para determinar su capacidad de inhibir la función quinasa de la prbteína quinasa dependiente de Calcio/Calmodulina II deta (CaMKII6). CaMKIIó es una serina/treonina quinasa intracelular. Posee un dominio enzimático capaz de utilizar ATP para autofosforilarse. Su función quinasa le permite utilizar el ATP para fosforilar sus sustratos a nivel de las serinas y/o de las treoninas. Se utilizan varios ensayos enzimáticos y celulares para evaluar la actividad de los productos frente a la función quinasa de CaMKII5.
La actividad quinasa de CaMKII8 se evalúa por un ensayo radiactivo sobre la enzima CaMKIIÓ recombinante. Se mide la cantidad de ???-?33? incorporada en el sustrato específico Autocamtida-2 durante su fosforilación con CaMKIId. El efecto de los productos se cuantifica por la concentración de producto que inhibe la actividad total de CaMKII5 un 50% (Concentración de inhibición del 50% = C l5o) · Para la determinación de las Cl50, el producto se diluye en 100% de DMSO para obtener una solución madre 10 mM. La gama de concentración ensayada durante el ensayo radiactivo se escalona de 3 a 10000 nM con una concentración final en el ensayo de 1% DMSO. Esta gama de concentración puede extenderse, para los compuestos más potentes, a 0.1 nM. El día de la manipulación, 5 µ? de los compuestos se depositan en cada pocilio de una placa de 96 pocilios a 10 veces la concentración que se quiere ensayar. Cada concentración se ensaya en duplicado sobre la misma placa. Los controles negativos (0% de actividad) y positivos (100% de actividad) recibieron 5 µ? de solución DMSO 10%. Se prepara una pre-mezcla de reacción que contiene el amortiguador quinasa 1X y una mezcla ATP-MgCI2. Extemporáneamente, se añade a la pre-mezcla, una mezcla que contiene el sustrato Autocamtidá-2 (1Ó0 µ?) con la calmodulina y el calcio, y la solución de enzima CaMKII5. Se depositan inmediatamente 45 µ? de esta mezcla por pocilio. Las concentraciones finales en el volumen de 50 µ? final son las siguientes: compuesto 1X, 0.37 nM de CaMKII5 (Invitrogen referencia PV3373), 10 µ? de ATP (1 µ?? por pocilio), 100 µ? de Autocamtida-2, 8 µg/ml de Calmodulina, 15 mM MgCI2, 400 µ? CaCI2, 10 mM de ß-glicerolfosfato, y 1% de DMSO. Se realizan dos controles negativos en cada placa, un primero sin enzima CaMKII6, y un segundo sin sustrato Autocamtida-2; estos dos elementos se reemplazan por agua. La placa se incuba dos horas a 37°C con agitación suave. La reacción se para por adición de 20 µ? por pocilio de una solución de H3P04. Se transfieren 50 µ? de cada pocilio a una placa con filtro P81 Whatman. Después de 2 lavados con H3P04 (150 µ? / pocilio por lavado), seguidos de 2 lavados con 150 µ? de H20, se añaden 50 µ? de líquido de centelleo por pocilio. La cantidad de sustrato fosforilado se detecta con un contador de centelleo líquido.
La actividad inhibidora frente a CaMKII6 se proporciona por la concentración que inhibe 50% de la actividad de CaMKII5. Las C 150 están comprendidas generalmente entre 10 µ? y 10"5 µ?. En la siguiente Tabla se presentan las Cl50 medidas de varios compuestos (I) de la invención a título de ejemplos.
Parece por tanto que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora de CaMKII6.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse por tanto para la preparación de medicamentos inhibidores de CaMKII y en particular medicamentos inhibidores de CaMK!!5.
Así, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido aceptable farmacéuticamente, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, principalmente en el tratamiento y/o prevención de las patologías en las que está implicada CaMKII y en particular en las que está implicada CaMKII8.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o tratamiento de las patologías cardiovasculares incluyendo infarto de miocardio, hipertrofia ventricular, fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas y restenosis, así como las patologías asociadas al desarrollo de fibrosis incluyendo la fibrosis hepática, pancreática, renal, pulmonar, cutánea, intestinal y ocular. Un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse igualmente en el tratamiento y/o prevención de otras patologías renales como la insuficiencia renal aguda así como en el tratamiento de la aterosclerosis, artritis reumatoide, enfermedad de Parkinson y un accidente vascular cerebral.
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, un hidrato o solvato de tal compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento y/o prevención de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente o hidratos o solvatos.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que responde a la fórmula general (I): (I) en donde: > A representa CH o C(alquilo); > X representa CH, C(alquilo) o N; > R,, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente los unos de los otros: • un átomo de hidrógeno; • un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios: 0 átomos de halógeno 0 -OR9; 0 -N RgR'g; 0 -CN; 0 -C(0)OR9; 0 -C(0)NR9R9.; 0 -S(O)pRi0; 0 -S(0)2NR9R'9; en donde R9, R'g, R10 y P son tales como se definen más adelante • un grupo -S(O)pR10 en donde p y R10 son tales como se definen más adelante; • un grupo -OR 0 en donde R10 es tal como se define más adelante; • un átomo de halógeno; • un grupo -N(R )C(0)R12, en donde (i) R1t y R12 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo, lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9 y - NRgR'g, o (ii) Rn y R12 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de manera que forman una lactama; • un grupo -N(Ri4)-CH2-C(0)NRi5R9, en donde R14 y R15 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de manera que forman una piperazinona y en donde R9 es tal como se define más adelante; • un grupo -C(0)NR 6Ri7 con R16 y R17 que forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, • un grupo -T-U, en donde: ¦ T representa: o un enlace sencillo, o un grupo alquileno, lineal o ramificado; o un grupo -C(O)-, o un grupo -S(0)p- en donde p es tal como se define más adelante, o o un grupo -0-(CH2)n- en donde n es tal como se define más adelante, con U que representa un heterociclo que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S(0)p, en donde p es tal como se define más adelante, siendo tal heterociclo saturado, insaturado o aromático, opcionalmente mono o di o poli-sustituido con uno, dos o varios sustituyentes seleccionados entre: ? los grupos -ÓR7, en donde R7 es tal como se define más adelante, ? los átomos de halógeno, ? los grupos -C(0)R7, en donde R7 es tal como se define más adelante, ? los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR-io, -NRgR'g y -CN, en donde R9, R'9 y R10 son tales como se definen más adelante; y ? los heterociclos saturados, insaturados o aromáticos, sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9, -NRgR'g y los grupos alquilo, estando tales grupos alquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno; O ¦ T representa: o un grupo -C(O)-; o un grupo -S(0)2-; o o un grupo -O- alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -NR9R'g en donde R9 y R'9 son tales como se definen más adelante; o ¦ T representa: o un grupo -C(O)-; o o un grupo -O- alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -OR9, en donde R9 es tal como se define más adelante; o ¦ T representa: o un grupo alquileno, lineal o ramificado; o o un grupo -O-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-; con U que representa un grupo -NR8R9 en donde R9 y R8 son tales como se definen más adelante; o bien dos grupos adyacentes seleccionados entre R1f R2, R3 y R4 se unen y forman con los dos carbonos a los que están unidos un heterociclo saturado, insaturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo, lineal, ramificado o cíclico, estando tales grupos alquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR 0, y -NR9R'9 , en los que R9, R'9 y R10 son tales como se definen más adelante, estando tal heterociclo fusionado con el ciclo aromático, > R5 representa: un alquilo, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9, -NR9R'9, -CN, -C(0)NR9R9., -S(O)pRi0 y los grupos cicloalquilo sustituidos opcionalmente con un grupo -NR 9R'9, en donde R9, R'9, R10 y P son tales como se definen más adelante, • un grupo cicloalquilo, sustituido opcionalmente con un grupo -NRsR'g, en donde R9 y R'9 son tales como se definen más adelante, • un grupo alcoxi -ORg, en donde R9 es tal como se define más adelante, • un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los átomos de halógeno y los grupos -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o • un grupo -(CH2)t-Ri3, en donde R13 y t son tales como se definen más adelante, > R6 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, y en donde: > R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -OR9 y -NR9R'9 con R9 y R'9 tales como se han definido anteriormente; > R8 representa un grupo heteroarilo; > . R9 y R'9 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo li.neal, ramificado o cíclico; 5?" 10 representa un átomo de hidrógeno o un .alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, > R13 representa un heteroarilo o un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, entendiéndose que cuando tal heterocicloalquilo comprende al menos un átomo de nitrógeno, este último puede contener opcionalmente tal sustituyente, > t representa 1 ó 2, > n representa 0, 1, 2 ó 3, y > p representa 0, 1 ó 2, en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.
2. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque: A representa CH o C(CH3); y/o X representa CH o N.
3. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: > A representa CH, > X representa CH, C(alquilo) o N, > Ri, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente los unos de los otros: o un átomo de hidrógeno, o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, un grupo -ORg o -NRgR'g, en los que R9 y R'g representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, o un grupo -S(O)pR 0 ó un grupo -OR 0, en los que R10 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, y p representa 0, 1 ó 2, o un átomo de halógeno, o un grupo -N(Rn)C(0)R12, en donde Rn y R12 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo, lineal, ramificado o cíclico o Rn y ??2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterocicloalquilo, de forma que forman una lactama; o un grupo -T-U, en donde ¦ T representa: • un enlace sencillo, • un grupo alquileno, lineal o ramificado, • un grupo -C(O)-, • un grupo -S(0)p, en donde p representa 0, 1 ó 2, • un grupo -0-(CH2)n- en donde n representa 0, 1, 2 63, y U representa un heterociclo que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S(0)p en donde p representa 0, 1 ó 2, teniendo tal heterociclo la fórmula: en donde • * representa la posición de unión de U a T; • 1 representa un átomo de C o N; • M2 y M3 idénticos o diferentes representan un átomo de C, N, O o S(0)p en donde p = 0, 1 ó 2; • M4 representa un átomo de C, C( = 0), N, O o S(0)p en donde p = 0, 1 ó 2; Cada uno de los Mi, idénticos o diferentes, representan un átomo de C, C(=0), N, O o S(0)p en donde p = 0, 1 ó 2; i = 0, 1, 2 ó 3; entendiéndose que cada uno de los M1, M2, M3, M4 ó Mi puede estar sustituido opcionalmente si una valencia está disponible y/o los M1, M2, M3, M4 ó Mi adyacentes pueden estar unidos por un enlace doble llegado el caso; siendo tal heterociclo U saturado, insaturado o aromático opcionalmente mono o di o poli-sustituido con uno, dos o varios sustituyentes seleccionados entre: o los grupos -OR7, en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, o los átomos de halógeno, o los grupos -COR7, en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, o los alquilos lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, o los heterociclos saturados, insaturados o aromáticos, principalmente un heterociclo que comprende un N, sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno; o bien dos grupos adyacentes entre R1 t R2, R3 y R4 se unen y forman con los dos carbonos a los que están unidos un heterociclo saturado, insaturado o aromático, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo, lineales, ramificados o cíclicos, estando tal o tales grupos alquilo sustituidos opcionalmente con al menos un grupo seleccionado entre los grupos -NR9R'9, en los que R9 y R'g representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, estando tal heterociclo fusionado con el ciclo aromático.
4. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque responde a la siguiente fórmula (G): ("') en donde: > representa: • un átomo de hidrógeno, • un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos -NR9R'9, en los que R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, • -OR10, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, • un átomo de halógeno, • un grupo -T-U, en donde T representa: o un enlace sencillo, o un grupo alquileno, c un grupo -C(O)-, o un grupo -0-(CH2)n- en donde n representa 0, 1, 2 ó 3, o y U representa un heterociclo saturado, ¡nsaturado o aromático, opcionalmente mono o di-sustituido con un sustituyente, > R2. RJ y R4 idénticos o diferentes representan independientemente: o un átomo de hidrógeno, o un alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos -NR9R'9, en los que R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un alquilo, o un grupo -OR10, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, o un halógeno, o un grupo -T-U con T que representa un enlace y U un morfolinilo, o > RT y R¡ se unen y forman con los dos carbonos a los que están unidos un heterociclo seleccionado entre una piperidina, tiazol, tetrahidrofurano y dioxano, estando tal heterociclo sustituido opcionalmente con un alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente con -NR9R'9, en donde R9 y R'9 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo, estando tal heterociclo fusionado con el ciclo aromático, > R5 representa (i) un alquilo lineal, ramificado o cíclico que comprende de 1 a 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno o un grupo -OH, (ii) un arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los átomos de halógeno y los grupos -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; en forma de ácido, de base o de sal de adición a un ácido o a una base, así como en forma de hidrato o de solvato.
5. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque; > A representa CH; y/o > X representa CH; y/o > Ri es diferente de un átomo de hidrógeno; y/o > R5 representa un alquilo lineal, ramificado o cíclico; y/o > U representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático, opcionalmente mono o di-sustituido que comprende al menos un átomo de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, y/o > U representa un heterociclo saturado que comprende al menos un átomo de nitrógeno; y/o > U representa un heterociclo seleccionado entre: o un azetidinilo; o un pirrolidinilo; o un oxopirrolidinilo; o un piperidinilo; o un 1 ,2,3,6-tetrahidro-pirid inilo; o un piridinilo; o un piperazinilo; o un diazepanilo; o un morfolinilo; o un 1 , 1 -dioxo-1 lambda6-tiomorfolin-4-ilo.
6. Compuesto de acuerdo a cualquiera de reivindicaciones anteriores, caracterizado porque selecciona entre: ???
7. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A y X representan CH.
8. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque U representa un heterociclo saturado que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
9. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona entre: 7-amino-8-etil-2-(4-hidroxi-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida¡ 7-amino-2-(benzotiazo l-6-ilamino)-8-etil-5-oxo-5, 8-dihid ro-pindo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(ciclopropanocarbonil-metil-am¡no)-fenilamino]-8-et¡l-5-oxo-5, 8-dihid ro-pirido[2,3-d]pirim¡dina-6-carboxam¡da; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihid ro-pirido[2, 3-d]piri midina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-ciclopentiloxi-fenilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazina-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5, 8-dihid ro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxa mida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[213-d]pirimidina-6-carboxamida; 2- [4-(4-a ce til-pipe ra zin-1 -i l)-fe nilamino]-7-amino-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(quinolin-3-Mamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(3-piperidin-1 -il-propoxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil- 5'-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(2-oxo-pirroMdin-1 - il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(quinolin-6-ilamino)-5,8-dihid ropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(3-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(3-metilsulfanil-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(2-fluoro-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-am¡no-2-[4-(4,4-difluoro-[1,4']bip¡peridinil-1'-¡l)-2-metox¡-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[2-metoxi-4-(4-trifluorometil-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 - i I ) - p i pe rid i n - 1 -il]-2 metoxi-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina 6-carboxamida ; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-fluoro-6-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(2-dimetilaminometil-croman-6-ilamino)-8-etil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2, 3-d] pirimidina-6-carboxam ¡da; 7-amino-2-[5-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidiri-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxiamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-2-difluorometoxi- fenilamiRo]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-et¡l-2-{2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-¡l]-fen¡lam¡no}-5-oxo-5,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimid¡na-6-carboxamida; 7-a m i no-2-[2-cl o ro-4-(4-e til- piperazin-1 - il)-fenilamino]-8-etil-5-0X0-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina -6 -carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-feni!amino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-1 -il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-fluoro-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 6- (4-morfolin-4-il-fenilamino)-9-oxo-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-1,4a,5,7-tetraaza-fenantreno-10-carboxamida; 7- amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida; 7- mino-8-etil-2-[4-(1 - metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - il)-fenilamino]-8-etil-5-???-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenilamino]-5-???-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina -6 -carboxamida; 7- amino-8-etil-2-[4-(4-etil-[1,4]diazepan-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 8- (4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-3,7.9.9b-tetraaza-ciclopenta[a]naftaleno-4-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[2-(3-trifluorometil-piperidin-1-il)-etil]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[1 - (2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il] -f e nilamino} -5, 8 -dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina -6 -carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-(S)-1-morfolin-3-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-isobutil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-{4-[2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-etil]-fe nilamino} -5-0X0-5, 8-dihidro-pirido [2, 3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-propil- 5,8-dih¡dro-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡na-6-carboxam¡da; 7-amino-8-etil-2-[4-(2-hidroxi-et¡l)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]p¡rimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-hidroet¡l-fen¡lamino)-5-oxo-5,8-dihidrop¡rido[2,3-d]p¡r¡midina-6-carboxam¡da; 7-amino-8-et¡l-2-(2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-6-ilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(1 , 1 -dioxo-1 lambda6-t¡omorfolin-4-¡l)-etil]-fen¡lamino}-8-et¡l-5-oxo-5,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡d¡na-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-{4-[2-(4-metil-3-oxo-piperaz¡n-1 -il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirim¡d¡na-6-carboxamida; 7-am¡no-8-et¡l-5-oxo-2-{4-[1-(3,3,3-tr¡fluoro-prop¡l)-p¡per¡d¡n 4-¡l]-fenilamino}-5,8-d¡h¡dro-p¡r¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡na-6-carboxamida 7-amino-8-et¡l-5-oxo-2-{4-[1-(3,3,3-tr¡fluoro-propil)-p¡per¡d¡n 4-il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida 7-amino-2-(4-dimet¡laminometil-fenilam¡no)-5-oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxanida; 7-amino-2-[3-cloro-4-(4-pirrol¡din-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-am¡no-2-[3-cloro-4-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 - il)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-piridin-2-ilmetil-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-etil]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-pirrolidin-3-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-pirrolidin-3-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -M)-etil]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1 -metil-pirrolidin-3-il)-fenilamino]-5-oxo- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-etil]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-metoxi-propil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1 -metil-piperidin-3-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-isopropil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-isopropil-5-oxo-5, 8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-piperidin-3-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1 - metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-amino-propil)-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pinmidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(2-morfolin-4-M-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-etil-5-oxo-5,8- dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-etil-5-???-5, 8-d i h¡dro-pirido[2,3-d]pirimid¡na-6-carboxam ida; 7-amino-8-etil-2-[3-metoxi-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[2-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-etil]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida 7-amino-2-{4-[2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dietilaminometil-fenilamino)-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-(3-metoxi-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-2-fluoro-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{4-[1 -(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; Amida del ácido 7-amino-8-etil-2-{4-[1 -(3-fluoro-propil) piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-metil-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - M)-2-etil-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; (±)-7-amino-2-irans-[4-(2-dimetilamino-ciclopropil)-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-5-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - il)-2-etoxi-fenilamino]-8-etil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-propil-fenilamino)-5,8-dihidro-piridoi2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-(4-propoxi-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida ; 7-amino-8-etil-2-(4-fluoro-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimidiná -6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(4-metoxi-fenilam¡no)-5-oxo-5,8-dihidro-p¡rido[2,3-d]pirimid¡na-6-carboxamida; 7-amino-2-(berizo[1 ,3]dioxol-5-¡lamino)-8-et¡l-5-oxo-5,8-dihidro-pir¡do[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- amino-8-etil-5-oxo-2-(4-p¡per¡d¡n-1 -M-fenilamino)-5,8-dih¡dro-pir¡do[2,3-d]pirimid¡na-6-carboxam¡da; 8- etil-2-{2-metox¡-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-prop¡l)-piperidin-4-¡l]-fenilamino}-7-met¡lam¡no-5-oxo-5,8-d¡hidro-pirido[2,3-d]p¡r¡m¡dina-6-carboxamida; 7-amino-8-isobutil-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fen¡lam¡no}-5-oxo-5,8-d¡hidro-p¡rido[2,3-djpirimidi na -6-carboxamida; 7-am¡no-8-c¡cloprop¡lmetil-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperid¡n-4-¡l]-fen¡lamino}-5-oxo-5,8-d¡h¡dro-pirido[2,3-d]pirimidina -6-carboxamida; 7-am¡no-8-(2-metoxi-et¡l)-2-{2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-djpirimidina -6-carboxamida; 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-8-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-{4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-azetidin-3-il]-fenilamino}-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida 7-amino-2-{5-fluoro-2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)- piperidin-4-il]-fenilamino}-8-isobutil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-5-oxo-2-[4-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidroxi-etil)-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4 il]-fenilamino}-5-oxo-8-tiazol-2-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1 - (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4 il]-fenilamino}-5-oxo-8-tiazol-5-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7- amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(2-metoxi-4-piperidin 4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 8- (2-acetilamino-etil)-7-amino-2-{2-metoxi-4-[1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2.,3-d]pirimidina-6-carbox amida; 7-amino-8-(2-amino-etil)-2-(4-morfolin-4-ii-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-pirrolidin-3-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-piperidin-4-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-pirrolidin-3-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-8-tiofen-2-i!metil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-isobutil-2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida ; 7-amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-8-pirrolidin-2-ilmetil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-etil-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1-(3,3,3- trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidrox'i-2-metil-propil)-2-[4-(4-et'il-piperidin-1 -il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-2-metoxi-fenilamino]-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{2-metoxi-4-[1 - (2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-(1 - metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(4-fluoro-feni!)-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-8-m-tolil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino]-5-oxo-8-p-tolil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(3-metoxi-fenil)-2-(2-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-8-(4-fluoro-fenil)-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamino]-5-oxo-8-m-tolil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-{2-meioxi-4-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; 7-amino-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con una amina primaria de fórmula (A): en las que se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y t representa 1 ó 2.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (XIV) o (XV): (XIV) : R6 igual a H (XV) : R6 diferente de H y de un compuesto de fórmula general (A): (A) en las que R1 f R2, R3, R4, R5 y Re se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12. Compuesto de fórmula (VII):
Compuesto de fórmula (VIII) en donde R5 se define de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. Compuesto de fórmula (IX): en donde R5 se define de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y t representa 1 ó 2.
15. Compuesto de fórmula (XV): (XV) en donde R5 y R6 se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R6 es diferente de H.
16. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
17. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal aceptable farmacéuticamente, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
18. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento y/o prevención de cualquier patología en donde está implicada la quinasa CaMKII.
19. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento y/o prevención de las patologías cardiovasculares incluyendo el infarto de miocardio, hipertrofia ventricular, fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas y restenosis, así como las patologías vasculares ligadas a una disfunción endotelial incluyendo la aterosclerosis, así como las patologías asociadas al desarrollo de fibrosis incluyendo la fibrosis hepática, pancreática, renal, pulmonar, cutánea, intestinal y ocular, el trasplante renal, el trasplante hepático así corno las patologías agudas incluyendo la insuficiencia renal aguda, insuficiencia pulmonar aguda e insuficiencia hepática aguda, así como las patologías asociadas a una muerte neuronal o una neurodegeneración incluyendo el accidente vascular cerebral y la enfermedad de Parkinson, así como las patologías de origen inflamatorio tales como el dolor crónico y la artritis reumatoide.
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