ES2356279T3

ES2356279T3 - Derivados de 6-fenil-1h-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo como inhibidores de catepsina.

Info

Publication number: ES2356279T3
Application number: ES08786128T
Authority: ES
Inventors: Jiaqiang Cai; Zoran Rankovic; Philip Stephen Jones; David Jonathan Bennett; Xavier Fradera
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 2007-07-16
Filing date: 2008-07-14
Publication date: 2011-04-06
Anticipated expiration: 2028-07-14
Also published as: ECSP109966A; AU2008277679B2; CN101842373A; ATE492546T1; AR067530A1; HK1142323A1; EP2178873B1; KR20100043235A; CN101842373B; RU2010105234A; BRPI0813587A2; JP2010533675A; JP5371976B2; AU2008277679A1; EP2178873A1; RU2485119C2; CL2008002082A1; DE602008004167D1; TW200911803A; ZA200909132B

Abstract

Un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tiene la Fórmula general I en la que R1 es H o alquilo (C1-3); R2 es H o alquilo (C1-3); R3 es halógeno o alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R4 es H, halógeno o CN; X es CH2, O o S; n es 1-5; Y se selecciona entre OH, CN, alquilcarbonilo (C1-3), NR5R6 y Z, donde Z es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR7, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, oxo, alquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3); o donde Z es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); R5 y R6 son independientemente H, cicloalquilo (C3-8) o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CF3, cicloalquilo (C3-8), alquiloxi (C1-6), CONR14R15, NR14R15, SO2R16, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR8; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-10 miembros, que además comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR9, sustituyéndose el anillo opcionalmente con OH, oxo, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-8), CONR10, R11 o NR10, R11; R7 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); R8 es H, alquilo (C-1-3) o hidroxialquilo (C1-3); R9 es H, alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-7), hidroxialquilo (C1-3), alcoxi (C1-3)- alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-6), alquiloxicarbonilo (C1-6), CONR12R13, CH2CONR12R13 o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; R10 y R11 son independientemente H o alquilo (C1-3); R12 y R13 son independientemente H o alquilo (C1-3); o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S; R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C1-3); o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S; R16 es alquilo (C1-3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

La invención se refiere derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo, para composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, 5 así como el uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con catepsina S y/o catepsina K, tales como osteoporosis, aterosclerosis, obesidad, trastornos inflamatorios e inmunes, tales como artritis reumatoide, psoriasis, lupus, asma y dolor crónico, tal como dolor neuropático. 10

Las proteasas de cisteína representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima, y estas proteasas están asociadas con la degradación y el procesamiento normales de proteínas. Muchos trastornos o enfermedades patológicas son el resultado de la actividad anormal de proteasas de cisteína, 15 tales como sobre expresión o activación aumentada. Las catepsinas de cisteína, por ejemplo catepsina B, K, L, S, V, F, son una clase de enzimas lisosomales que están implicadas en varios trastornos, incluyendo inflamación, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, asma, osteoartritis, osteoporosis, tumores, enfermedad coronaria, aterosclerosis y 20 enfermedades infecciosas.

La catepsina S se expresa altamente en células de tejidos linfáticos que presentan antígeno, principalmente en los lisosomas (Bromme et al., Science, 5, 789, 1996; Riese, et al., Immunity, 4, 357, 1996). En las células de catepsina S que presentan antígeno desempeña un papel principal en la presentación de 25 antígeno por degradación de la cadena invariable que está asociada con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Los ratones carentes de Catepsina S son saludables y normales en la mayoría de los aspectos pero muestran defectos en funciones inmunes y muestran resistencia marcada al desarrollo de artritis inducida por colágeno (Nakagawa et al., Immunity, 10, 207, 30 1999; Shi et al, Immunity, 10, 197, 1999; Yang et al., V74, 1729, 2005). Los inhibidores de Catepsina S son eficaces en un modelo de asma (Riese et al., J. Clin. Invest. 101, 2351, 1998). El bloqueo de la degradación de la cadena invariable debería disminuir específicamente la presentación de antígeno a las células CD4 y como tal reduce los efectos secundarios no deseados de otros 35

fármacos inmunosupresores, tales como esteroides. Una publicación de patente reciente (Johnson & Johnson, documento US 2007/0117785) ha revelado que los inhibidores de catepsina S bloquean la presentación de varios extractos de alérgenos en bruto en un ensayo ex vivo humano, apoyando por lo tanto el uso de inhibidores de catepsina S para el tratamiento de ciertas 5 afecciones alérgicas, tales como artritis reumatoide y psoriasis. A diferencia de la mayoría de las otras proteasas lisosomales que solo son activas en condiciones ácidas, la actividad de catepsina S muestra un pH óptimo amplio que se extiende a pH alcalino. Esta característica posibilita que la catepsina S funciones en lisosomas tanto internos como externos (Broemme et al., Febs 10 Lett, 286, 189, 1991). La característica de pH amplio y la actividad de elastasa elevada de la catepsina S extracelular también podrían contribuir a una amplia remodelación de la arquitectura de la matriz extracelular. Como resultado, se ha demostrado que la catepsina S degrada todos los componentes principales de la matriz extracelular y se la ha implicado en la respuesta patógena que 15 conduce a aterosclerosis, obesidad, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer (Shi, et al., Atherosclerosis, 186, 411, 2006; Clement et al., Clin Chem Lab Med., 45 (3), 328, 2007; Chang et al., J Cancer Mol., 3 (1), 5, 2007; Shi et al., Immunity, 10, 197, 1999; Zheng et al., J Clin. Invest, 106, 1081, 2000; Libby et al., J Clin Invest 102, 576, 1998; Sukhova et 20 al, ibid, 111, 897, 2003). Se informó de que el nivel de catepsina S en suero se disminuye significantemente en pacientes de aterosclerosis y diabetes y la modulación de la actividad de la catepsina S puede tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de pacientes con estas enfermedades comunes (Shi, et al., Atherosclerosis, 186, 411, 2006; Clement et al., Clin Chem Lab 25 Med., 45 (3), 328, 2007). La Catepsina S está indicada para el dolor (WO 2003020278; Clark et al., PNAS, 104, 10655, 2007), procesos del cáncer, por ejemplo angiogénesis, metástasis, crecimiento y proliferación celular (Johnston et al., Am J Path., 163, 175, 2003; Kos et al., Brit J Cancer, 85, 1193, 2001).

Otras catepsinas de cisteína, por ejemplo, la catepsina K tienen una 30 fuerte actividad colagenolítica, elastasa y gelatinasa (Bromme et al., J. Biol, Chem, 271, 2126-2132, 1996) y se expresan predominantemente en osteoclastos (Bromme y Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Esto escinde las proteínas de matriz ósea claves, incluyendo las de colágeno de tipo I y II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), 35

gelatina, osteopontina y osteonectina, y como tal está implicada en el metabolismo de la matriz celular necesaria para el crecimiento y remodelación óseo normal (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). La inhibición de la catepsina K debería dar como resultado la disminución de la reabsorción ósea mediada por osteoclastos. Los inhibidores de Catepsina K 5 pueden representar por lo tanto nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de patologías en el ser humano, tales como osteoporosis, cáncer, osteoartritis. Sukhova et al (J. Clin. Invest. 102, 576-583,1998) han demostrado que las células (macrófagos) que migran y se acumulan en el desarrollo de placas ateroscleróticas humanas también sintetizan la Catepsina K y S de 10 elastasas potentes. La degradación de la matriz, particularmente en el recubrimiento de las fibras de dichas capas, es un proceso crucial en la desestabilización de la lesión aterosclerótica. Por lo tanto, el metabolismo del colágeno y la elastina de los componentes de la matriz extracelular, que confieren integridad estructural una vez se recubren las fibras de la lesión 15 celular, puede afectar de manera crítica las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis, tales como trombosis de arteria coronaria como resultado de la ruptura de una placa aterosclerótica. La inhibición de las catepsinas K y S en los sitios en los que las capas tienden a romperse puede representar por lo tanto un vía eficaz de prevenir dichos acontecimientos. Los derivados de 4-20 amino-pirimidin-2-carbonitrilo se han descrito como inhibidores de catepsinas K y/o S en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), aunque los derivados de 4-amino-pirimidin-2-carbonitrilo relacionados de manera estructural se han descrito recientemente en el documento WO04/000819 (ASTRAZENECA AB) como inhibidores de catepsina S. Se han 25 descrito de la misma forma pirrolo-pirimidinas como inhibidores de catepsina K y/o S en los documentos WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB). Recientemente, se han descrito sistemas aromáticos bicíclicos que contienen nitrógeno sustituido con carbonitrilo en la Solicitud de Patente Internacional WO 05/085210 (Ono Pharmaceutical Co.) 30 como inhibidores de proteasa de cisteína útiles en el tratamiento de la osteoporosis.

Sigue habiendo necesidad de más inhibidores de catepsina, especialmente para compuestos que tienen una actividad inhibidora preferencial de la catepsina S en comparación con la catepsina K. 35

Para ese fin, la presente invención proporciona derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tienen la Fórmula general I

en la que

R1 es H o alquilo (C1-3); 5

R2 es H o alquilo (C1-3);

R3 es halógeno o (alquilo C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R4 es H, halógeno o CN;

X es CH2, O o S; 10

n es 1-5;

Y se selecciona entre OH, CN, alquilcarbonilo (C1-3), NR5R6 y Z, en el que

Z es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR7, pudiendo estar el anillo 15 sustituido con OH, oxo, alquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3) o alquiloxi (C1-3)-alquilo (C1-3); o en el que

Z es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); 20

R5 y R6 son independientemente H, cicloalquilo (C3-8) o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CF3, cicloalquilo (C3-8), alquiloxi (C1-6), CONR14R15, NR14R15, SO2R16, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contienen 25 un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR8; o

R5 y R6 junto con junto con el nitrógeno al que están unidos forman un

anillo heterocíclico saturado de 4-10 miembros, que además comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR9, sustituyéndose el anillo opcionalmente con OH, oxo, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-8), CONR10R11 o NR10R11;

R7 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); 5

R8 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

R9 es H, alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-8), hidroxialquilo (C1-3), alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-6), alquiloxicarbonilo (C1-6), CONR12R13, CH2CONR12R13 o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; 10

R10 y R11 son independientemente H o alquilo (C1-3);

R12 y R13 son independientemente H o alquilo (C1-3); o

R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S; 15

R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C-1-3); o

R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R16 es alquilo (C1-3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la invención con inhibidores de catepsina S y catepsina K y pueden por lo tanto usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, trastornos inflamatorios e inmunes, tales como artritis reumatoide, psoriasis, asma y dolor crónico, tal como dolor neuropático. 25

La expresión alquilo (C1-6), como se usa en la definición de la fórmula I, se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-6 átomos de carbono, como hexilo, pentilo, 3-metil-butilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

La expresión alquilo (C1-4) se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin 30 ramificar que tiene 1-4 átomos de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

La expresión alquilo (C1-3) se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-3 átomos de carbono, como propilo, isopropilo, etilo y metilo. 35

En las expresiones alquilcarbonilo (C1-3) y alquiloxi (C1-3)-alquilo (C1-3) cada aparición de alquilo (C1-3) tiene el mismo significado que se le ha dado anteriormente.

La expresión hidroxialquilo (C1-3) se refiere a un grupo alquilo (C1-3), como se ha definido previamente, sustituido con un grupo hidroxi. Un grupo 5 hidroxialquilo (C1-3) preferido es hidroximetilo.

En las expresiones alquiloxi (C1-6), alquilcarbonilo (C1-6) y alquiloxicarbonilo (C1-6), alquilo (C1-6) tiene el significado que se ha definido previamente.

La expresión cicloalquilo (C3-8) se refiere a un grupo cicloalquilo que 10 tiene 3-8 átomos de carbono, tal como ciclooctilo, cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo.

La expresión arilo (C6-10) se refiere a un radical obtenido a partir de un grupo aromático que tiene 6-10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, fenilo y naftilo. 15

En la definición de la fórmula I, Z puede ser un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR7. Son ejemplos de dichos anillos heterocíclicos, que se unen a través de un átomo de carbono, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, homo-20 piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidrotiazolilo.

En la definición de la fórmula I, Z puede ser un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Son ejemplos de dichos anillos heterocíclicos aromáticos, que se unen a través de un átomo de nitrógeno o de carbono, piridilo, imidazolilo, 25 pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxadiazolilo y similares. Son anillos preferidos 2-piridilo, 3-piridilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,2-oxazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, tetrahidrobenzoimidazol-1-ilo y 5-metilisoxazol-3-ilo.

En la definición de la fórmula I, R5 y R6 pueden formar junto con el 30 nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-10 miembros, tal como una azetidina, una pirrolidina, una piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden contener 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y NR9 para formar anillos, tales como una morfolina, una tio-morfolina, una 4-dioxo-4-tiomorfolina, una hexahidro-1,4-oxazepina, una 35

piperazina, una homopiperazina, una imidazolidina o un anillo de tetrahidrotiazol. También se incluyen en la definición de estos anillos sistemas de anillos en espiral, tales como 1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-ilo, 6,9-diaza-espiro[4.5]dec-9-ilo y similares, así como sistemas de anillos 5 condensados, tales como hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo y similares.

La expresión grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros como se usa en la definición de R5 y R6 y en la definición de R9 se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de dichos grupos heteroarilo piridilo, 10 imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxa-diazolilo y similares. Son grupos heteroarilo preferidos 2-piridilo, 3-piridilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,2-oxazol-3-ilo y 5-metil-isoxazol-3-ilo.

En la definición de fórmula I, R12 y R13 pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, 15 tal como una azetidina, una pirrolidina, una piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden comprender adicionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S para formar anillos, tales como una morfolina, una tiomorfolina, una hexahidro-1,4-oxazepina o un anillo de tetrahidrotiazol.

En la definición de fórmula I, R14 y R15 pueden formar junto con el 20 nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, tal como una azetidina, una pirrolidina, una piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden comprender adicionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S para formar anillos, tales como una morfolina, una tiomorfolina, una hexahidro-1,4-oxazepina o un anillo de tetrahidrotiazol. 25

El término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I. Cuando el halógeno es un sustituyente en un grupo alquilo, se prefiere F. Un grupo alquilo sustituido con halógeno preferido es trifluorometilo.

Se prefieren en la invención los compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en la que R1 es H. Son más preferidos los compuestos de fórmula I, en la que 30 R3 es CF3 y R4 es H. También se prefieren compuestos de la invención en los que X es O y n es 1 ó 2 ó 3. Especialmente, se prefieren compuestos de la invención en los que Y es NR5R6. Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo específicamente preferidos de la invención son:

- 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-35

imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo- [4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- [4-(3-N,N-dietilamino-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 5

- 1-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-(3-(3,3,4-trimetil)piperazin-1-il)-propoxi)- fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-ilpropoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-10 metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-{4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 15

- 1-metil-6-(4-{3-[4-(N-metilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-propoxi}-3- (trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(2-etil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[2-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-20 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-{4-[2-(8-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-il)-etoxi]-3- (trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-[4-(piridin-2-il-metoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo-[4,5- c]piridin-4-carbonitrilo; 25

- 6-{4-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo- [4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- clorhidrato de 1-metil-6-{3-(trifluorometil)-4-[(3-(S)-isopropilpiperazin-1-il)- propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(4-(2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi)-3-30 (trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; y

- 1-metil-6-[4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-3-trifluorometil-fenil]-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención proporciona en un aspecto adicional composiciones 35

farmacéuticas que comprenden un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tienen la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, mezcladas con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de 5 Fórmula general I, en los que R2 es H, pueden prepararse mediante los métodos que se representan en los Esquemas 1, 2 y 3. La cianación selectiva de 4-amino-2,6-dicloro-3-nitropiridina (II) (véase Esquema 1) con cianuro de cobre produce 4-amino-6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina (III), a partir de la cual se genera 6-cloro-3,4-diamino-piridin-2-carbonitrilo (VI) seguido de reducción del 10 grupo nitro por hidrogenación (usando Pd/C-H2) o por el uso de SnCl2 o agentes reductores basados en Fe.

Esquema 1

La ciclación del derivado de 3,4-diaminopiridina (IV) con un ortoéster 15 catalizado por un ácido de Lewis, tal como triflato de iterbio o un ácido protónico, tal como ácido acético proporciona el intermedio de imidazopiridina requerido (V), en el que R1 tiene el significado que se ha definido anteriormente. Después, el NH de imidazopiridina del compuesto (V) se protege con un grupo tetrahidropiranilo (THP) para dar el compuesto (VI) en 20 mezcla con el producto sustituido de N3. Esta mezcla de regioisómeros puede usarse sin separación puesto que en la retirada final del grupo protector de THP ambos isómeros producirán el mismo compuesto.

Esquema 2

El componente básico para el sustituyente 6-fenilo de un compuesto de fórmula (I), es decir, el derivado de ácido borónico de fórmula (XII), puede sintetizarse como se describe en el Esquema 2. La bromación del fenol 2-sustituido de fórmula (VII), en la que R3 tiene el mismo significado que se ha 5 definido anteriormente, con bromo u otro agente de bromación proporciona derivados de 4-bromofenol (VIII) como producto. La hidroxialquilación de (VIII) con haluros de hidroxialquilo y carbonato potásico como base proporciona el compuesto de fórmula (IX), el grupo hidroxi del mismo se protege posteriormente con un grupo THP en condiciones convencionales para dar un 10 compuesto de fórmula (X). La litiación de éste último con butil litio seguido de reacción con borato de triisopropilo y tratamiento con ácido acético diluido en agua proporciona el derivado de ácido borónico de fórmula (XI) con alto rendimiento. Después, el grupo protector THP se retira calentando un compuesto de fórmula (XI) en ácido clorhídrico 1 M en metanol para dar el 15 derivado de ácido borónico de fórmula (XII) con alto rendimiento.

Esquema 3

Usando una reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio entre los intermedios clave de fórmula VI (Esquema 1) y de fórmula (XII; véase Esquema 2), como se representa en el Esquema 3, se obtiene un derivado de 5 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de fórmula (XIII). La reacción de la funcionalidad alcohol en estos compuestos con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano o tetrahidrofurano o NMP con triisopropiletilamina como base proporciona el derivado de metanosulfonato de fórmula (XIV), a partir del cual se obtiene mediante la reacción con una amina secundaria o primaria u otros 10 nucleófilos un compuesto de fórmula (XI). La retirada del grupo protector tetrahidropiranilo proporciona un compuesto de fórmula (XVI), que es un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula I, en la que Y es NR5R6 y X es O.

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de 15 Fórmula general I, en los que R2 es alquilo (C1-3), pueden prepararse por la ruta de síntesis descrita en el Esquema 4. La N-alquilación de 4-amino-6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina (II) con el haluro de alquilo adecuado y una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo o dimetil formamida, proporciona un compuesto de fórmula (XVII) como producto. La 20 reducción posterior del grupo nitro por hidrogenación catalizada con paladio sobre carbón o usando SnCl2 o Fe/H+, proporciona el compuesto de fórmula

(XVIII) con alto rendimiento. Después, el compuesto (XIX) se preparó a partir del compuesto (XVIII) por condensación con un ortoéster catalizado con un ácido, tal como ácido acético o triflato de iterbio a temperatura elevada. El acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula (XIX) con derivado de ácido borónico de fórmula (XII) proporciona un compuesto de fórmula (XX). 5 Después, a partir del compuesto (XX), se preparó el metanosulfonato de fórmula (XXI) y la sustitución del sulfonato con una amina u otros nucleófilos de nitrógeno proporciona un compuesto de fórmula (XXII), que es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la invención en la que Y es NR5R6 y X es O.

Esquema 4 10

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de Fórmula general I en la que X es un metileno (CH2) pueden prepararse como se describe en el Esquema 5.

Esquema 5

La reacción de Heck de fenil yoduro de 4-cloro-2-trifluorometilo con acrilato de metilo usando un catalizador de paladio proporciona el cinnamato de metilo sustituido de fórmula (XXIV), que mediante hidrogenación con paladio 5 sobre carbón como catalizador proporciona 3-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)propionato de metilo (XXI) con alto rendimiento, y que después se reduce usando hidruro de diisobutilaluminio para dar el alcohol correspondiente de fórmula (XXVI), que posteriormente se convierte en el derivado de éster borónico correspondiente de fórmula (XXVII). El 10 acoplamiento de Suzuki entre (XXVII) y un compuesto de fórmula (XIX) proporciona un compuesto de fórmula (XXVIII) que puede convertirse en un metanosulfonato de fórmula (XXIX) y posteriormente en un compuesto de la invención de acuerdo con fórmula (XXX) usando métodos como los que se han descrito anteriormente. 15

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la Fórmula general I de la invención también pueden prepararse por medio del derivado de fenol intermedio de fórmula (XXXIV) como se muestra en el Esquema 6. Este intermedio se prepara partiendo de 4-bromo-2-trifluorometilfenol (VIII): tras la protección del grupo hidroxi fenólico como éter 20 metoxietoximetoxi (MEMO) (XXXI) el compuesto se convierte en el derivado de ácido borónico (fórmula (XXXII)) por el método que se ha descrito anteriormente (Esquema 2). El acoplamiento de Suzuki posterior con el

compuesto de fórmula (XIX) proporciona el compuesto de fórmula (XXXIII), del que después se retira el grupo MEMO usando ácido clorhídrico acuoso diluido. El compuesto intermedio resultante de fórmula (XXXIV) puede derivatizarse por alquilación, una reacción de Mitsunobu o usando métodos adicionales conocidos en la técnica, para preparar compuestos adicionales de fórmula 5 (XXXV), en la que R representa Y-[CH2}n- o un precursor del mismo.

Esquema 6

Para el compuesto de fórmula (XXXV), en la que R contiene una amina primaria o secundaria, un alcohol o un ácido carboxílico, puede ser necesario 10 proteger estas funcionalidades temporalmente. Los grupos protectores adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo de Wuts, P.G.M. y Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999.

Después, la amina primaria o secundaria, alcohol o el ácido carboxílico 15 resultantes pueden usarse para derivatizaciones adicionales como se muestra en el Esquema 7, tal como alquilación o alquilación reductora.

Esquema 7

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de Fórmula general I en la que R4 no es un protón, pueden prepararse por medio de un intermedio de fórmula (XXXIV) como se muestra en el Esquema 8. La 5 halogenación y la cianación de un compuesto de fórmula (XXXIV) en la posición de R4 con los reactivos correspondientes puede conseguirse usando condiciones convencionales de la bibliografía para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXIX). La derivatización adicional de (XXXIX), como se muestra en el Esquema 8, y de la manera que se ha detallado anteriormente, conduce 10 al producto final requerido de fórmula (XXXXII) por medio de los intermedios de fórmulas (XXXX) y (XXXXI).

Esquema 8

En la preparación de un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-15 carbonitrilo de Fórmula general I en que el grupo R1 o el R2 o el R4 o el R5 o el R6 contiene un átomo de nitrógeno amino básico, dicho nitrógeno debe

protegerse temporalmente, tal como, por ejemplo, mediante el grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) de ácido lábil. Otros grupos protectores adecuados para grupos funcionales que deben protegerse temporalmente durante las síntesis, se conocen en la técnica, por ejemplo, de Wuts, P.G.M. y Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva 5 York, 1999.

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la invención, que pueden estar en forma de una base libre, pueden aislarse de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de adición de 10 ácidos, pueden obtenerse adicionalmente por tratamiento de la base de Fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, tal como, pero sin limitación, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido 15 fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico. Las sales adecuadas de derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de Fórmula I en las que está presente un grupo carboxilato pueden ser sales de un metal alcalino, tal como sal sódica, potásica o litio, o puede ser una sal obtenida a partir de la combinación con una base 20 orgánica, tal como trimetilamina, trietilamina y similares.

Los compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como en formas sin solvatar, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas sin solvatar y pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la 25 presente invención pueden existir como formas amorfas, pero también pueden ser posibles múltiples formas cristalinas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.

Los derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la 30 invención y sus sales pueden contener un centro de quiralidad en una o más de las cadenas laterales y pueden por lo tanto obtenerse en forma de un enantiómero puro o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla que contiene diastereómeros. Los métodos para la síntesis asimétrica por el que se obtienen los estereoisómeros puros se conocen bien en la técnica, por 35

ejemplo, síntesis con inducción quiral o partiendo de intermedios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros o enantiómeros usando cromatografía sobre medios quirales. Tales métodos se describen, por ejemplo, en Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley). 5

Los compuestos se descubrió que de la invención eran inhibidores de Catepsina S humana y de Catepsina K y pueden usarse por lo tanto en un aspecto adicional de la invención en terapia y especialmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor, cáncer, 10 obesidad, osteoporosis, aterosclerosis y trastornos dependientes relacionados con Catepsina S y K, tales como artritis reumatoide, psoriasis, asma e IBD.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía enteral o parenteral, y para seres humanos preferiblemente en una dosificación diaria de 0,001-100 mg por kg de peso corporal, preferiblemente 0,01-10 mg por kg de 15 peso corporal. La mezcla con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo como se describe en la referencia convencional, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (20ª ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing) los compuestos pueden comprimirse en unidades sólidas, tales como píldoras, 20 comprimidos, o pueden procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados también pueden aplicarse los compuestos en forma de una solución, suspensión, emulsión, por ejemplo, para su uso en forma de una preparación para inyección o en forma de una pulverización, por ejemplo para su uso como un pulverizador nasal. 25

Para fabricar unidades de dosificación, por ejemplo, comprimidos, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, puede usarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. 30

Los vehículos adecuados con los que pueden administrarse las composiciones incluyen derivados de lactosa, almidón, celulosa y similares, o mezclas de los mismos, usados en cantidades adecuadas.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Métodos

Procedimientos Químicos Generales.

Todos los reactivos se adquirieron tanto de fuentes comerciales comunes o se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía usando fuentes comerciales. Las RMN de Protones (RMN 1H) se obtuvieron en 5 un espectrómetro Bruker DPX 400 y hacen referencia al tetrametilsilano (TMS) interno. Los espectros de masas se registraron en un Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS. El análisis analítico por LCMS se realizó en una columna LUNA C18 (5 m; 30 x 4,6 mm) en condiciones de gradiente (agua al 90%/ácido fórmico al 0,1% a acetonitrilo al 90%/ácido fórmico al 0,1%) a un 10 caudal de 4 ml/min.

Abreviaturas

Dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidinona (NMP), diclorometano (DCM), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), diisopropiletilamina 15 (DIPEA), trietilamina (TEA), ancho (a), singlete (s), doblete (d), triplete (t), ácido trifluoroacético (TFA), terc-butiloxicarbonilo (Boc), metanosulfonato (MsO), trifluorometanosulfonato (TfO), metoxietoximetoxi (MEMO), tetrahidopirano (THP), N-clorosuccinimida (NCS), resina fuerte de intercambio catiónico (SCX), resina fuerte de intercambio aniónico (SAX), DMSO deuterado (DMSO), 20 metanol deuterado (CD3OD), cloroformo deuterado (CDCl3), metilo (Me), etilo (Et), isopropilo (iPr).

EJEMPLO 1.

6-[4-(3-Hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 25

A: 4-Amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo

Una suspensión agitada de 4-amino-2,6-dicloro-3-nitro-piridina (17,5 g, 84,1 mmol) y cianuro de cobre (I) (15,1 g, 168,3 mmol) en 170 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se sumergió en un baño de aceite precalentado a 180ºC y la 5 agitación continuó durante 12 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (700 ml) y agua (700 ml) y la suspensión resultante se filtró. La capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con agua (500 ml) y HCl 0,1 N (500 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color pardo que se 10 lavó con éter dietílico y diclorometano para proporcionar 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (8 s).

RMN 1H (DMSO) : 8,8-7,7 (s a, 2H), 7,18 (s, 1 H).

B: 6-Cloro-4-metilamino-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (12,5 15 g), carbonato potásico (17,4 g) y yodometano (22,5 g) en acetonitrilo (150 ml) se calentó a 80ºC durante 3 horas. En este punto, se añadió otra porción de

yodometano (22,5 g); la mezcla se calentó con agitación durante 2 horas más. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (150 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para el producto esperado de 4-metilamino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (13 g). RMN 1H (CD3OD) : 7,2 (s, 1H), 3,02 (s, 3H). 5 MS m/z 213 (M+H).

C: 3-Amino-6-cloro-4-metilamino-piridin-2-carbonitrilo

Se añadió cloruro de estaño (ll) dihidrato (21 g) a una suspensión de 6-cloro-4-metilamino-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (6,6 g) en etanol (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, a la 10 solución de color rojo-pardo anterior se le añadió acetato de etilo (1000 ml) seguido de hidróxido de amonio acuoso al 10% (200 ml). La capa orgánica separó, el lecho sólido pegajoso se lavó con acetato de etilo (5 x 200 ml). Después, la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato sódico, el 15 disolvente se retiró para dar un sólido de color pardo como producto esperado (5,7 g). RMN 1H (CD3OD) : 6,45 (s, 1H), 2,89 (s, 3H).

D: 6-Cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

La suspensión de 3-amino-6-cloro-4-metilamino-piridin-2-carbonitrilo (1,8 g) en DCM (5 ml), ácido acético (1,5 ml) y ortoformiato de trietilo (10 ml) se 20 calentó un microondas a 150ºC durante 30 minutos. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con carbonato sódico al 10% (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida, después se añadió DCM (5 ml) al residuo, un poco de producto se retiró por precipitación, se recogió por filtración (0,5 g) y después el resto se sometió a 25 cromatografía en columna sobre gel sílice usando acetato de etilo-heptano (55:45) como eluyente para dar otros 0,8 g del producto esperado (un total de 1,3 g de producto).

RMN 1H (CDCl3) : 8,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). MS m/z 193 (M+H). 30

E: 3-(4-Bromo-2-(trifluorometil)-fenoxi)propan-1-ol

Se añadió 3-yodopropanol (11,23 g) a una mezcla de 4-bromo-2-(trifluorometil)-fenol (15 g) y carbonato potásico (17,2 g) en acetonitrilo (150 ml). La mezcla anterior se calentó a reflujo durante 4 horas y después se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se 35

secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto esperado lo suficientemente puro para su uso en la siguiente etapa (18,6 g). RMN 1H (CDCl3) : 7,67 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,87 (c, 2H), 2,07 (tt, 2H).

F: 2-[3-(4-Bromo-2-(trifluorometil)-fenoxi)-propoxi]-tetrahidro-2H-pirano 5

Una mezcla de 3-(4-bromo-2-(trifluorometil)-fenoxi)propan-1-ol (12 g), 3,4-dihidro-2H-furano (6,75 g) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,76 g) en THF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con carbonato sódico al 10% (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente 10 se retiró a presión reducida para dar el producto esperado (15 g).

RMN 1H (CDCl3) : 7,67 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,75-4,0 (m, 2H), 3,4-3,65 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,4-2,0 (m, 6H).

G: Ácido 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenilborónico 15

Se añadió gota a gota BuLi (2,5 M, 19,1 ml) a una solución de 2-(3-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)propoxi)tetrahidro-2H-pirano (16,6 g) en THF a -78ºC en una atmósfera de N2 durante 3 minutos. Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos más, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (11 ml) durante 3 minutos a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 minutos 20 más, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se inactivó con ácido acético (al 10% en agua, 20 ml), se extrajo con EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera (100 ml x 5), se secó sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se recogió en tolueno y el disolvente se retiró al 25 vacío para eliminar el rastro de ácido acético (se repitió 3 veces, hasta que dejó de oler a ácido acético). El producto mostrado por RMN contenía 3 grupos del pico del producto que se asumió que eran monómero, dímero y trímero. RMN 1H (CDCl3) : 7,8-8,4 (3 x s y 3 x d, 2H), 6,9-7,2 (3 x d, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,4-4,3 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 6H). 30

H: Ácido 4-(3-Hidroxipropoxi)-3- (trifluorometil)-fenilborónico

Se añadió ácido 4-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi)-3-(trifluorometil)fenilborónico (30,6 g) a ácido clorhídrico (1 M en MeOH) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 40 minutos. Después, el disolvente y el HCl se retiraron a presión reducida y el residuo se usó (20,3 g) para la siguiente 35

etapa sin purificación adicional. La RMN de protones indicó 2 conjuntos de picos del producto que se asumió que eran monómero, dímero trímero. RMN 1H (CDCl3 (0,7 ml) + CD3OD (0,2 ml)) : 7,7-8,0 (2 x d y 2 x s, 2H), 7,0 (2 x d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,48 (tt, 2H).

I: 6-[4-(3-Hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5 4-carbonitrilo

Una mezcla de 6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (6 g), ácido 4-(3-hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)fenilborónico (12,3 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (1,42 g), triciclohexilfosfoína (1,05 g) y fosfato potásico tribásico (13,2 g) en dioxano (60 ml) y agua (24 ml) se calentó 10 a 100ºC en una atmósfera de N2 durante 4 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml), la capa orgánica se separó y el disolvente se retiró a presión reducida, después al residuo se le añadió metanol (50 ml), el producto se retiró por cristalización y se recogió por filtración (7,7 g).

RMN 1H (DMSO) : 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 15 7,41 (d, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 1,92 (tt, 2H). MS m/z 377 (M+H).

EJEMPLO 2a

Sal HCl de 6-(4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 20

A: Metanosulfonato de 3-[4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi]propilo

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,65 g) a una solución 25 de 6-[4-(3-hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-

c]piridin-4-carbonitrilo (6,7 g) y diisopropiletilamina (9,7 ml) en NMP (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir hielo (100 g), se recogió un producto sólido por filtración, se lavó con etanol frío (20 ml) para dar metanosulfonato de 3-[4-4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi]propilo (7,4 g). 5

RMN 1H (DMSO) : 8,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (s,3H), 2,21 (tt, 2H).

B: Sal HCl de 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Una mezcla de metanosulfonato de 3-[4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-10 c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi]propilo (300 mg) y dimetilamina (2 M en THF, 1,65 ml) en NMP (3 ml) se calentó a 100ºC en condiciones de microondas durante 20 minutos. Después, el producto se purificó por HPLC para dar 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal TFA. Después, la sal TFA anterior se disolvió 15 en MeOH (3 ml) y se pasó a través de una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX). Después de lavar con metanol para retirar el residuo de TFA, el producto se retiró por lavado por amoniaco 2 M en metanol. Después de la retirada de disolvente, se obtuvo la base libre de 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo. Después, 20 esta base libre se disolvió en THF-MeOH (5:1, 4 ml) y después se añadió HCl 2 M en éter dietílico (1 ml). Después de retirar todo el disolvente a presión reducida, se obtuvo la sal HCl de 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (110 mg) en forma de un sólido de color blanco. 25

RMN 1H (CD3OD) : 8,52 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,35-8,45 (m, 3H), 7,36 (d, 1 H), 4,35 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,33 (tt, 2H). MS m/z 404 (M+H).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2a, usando los derivados de amina secundaria adecuados, para preparar los siguientes 30 compuestos así como sal TFA, base libre o sal HCl:

2b: Sal TFA de 1-Metil-6-[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,28-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,1 (a, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,8 (a, 2H), 3,55 (a, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,22 (a, 2H), 2,35 (tt, 2H). MS m/z 446 (M+1).

2c: Sal TFA de 1-metil-6-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-5 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,32 (d, 1 H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,7 (a, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,15 (a, 2H), 2,32 (tt, 2H), 2,2 (a, 2H), 2,1 (a, 2H). MS m/z 430 (M + H).

2d: Sal TFA de 6-{4-[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-10 (trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (dd, 1H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),2,06 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). MS m/z 460 (M + H).

2e: Sal TFA de 6-{4-[3-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-15 (trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (dd, 1 H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,06 (m, 1 H), 1,95 (m, 1H). MS m/z 460 (M + H).

2f: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(4-metilpiperidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-20 fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,61 (d a, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,02 (t a, 2H), 2,3 (tt, 2H), 1,95 (d a, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,0 (d, 3H). MS m/z 458 (M+H).

2g: Sal TFA de 6-{4-[3-(N-etil-N-metilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-25 metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 1,38 (t, 3H). MS m/z 418 (M+H).

2h: Sal TFA de 6-{4-[3-(N-isopropil-N-metilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-30 fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,38 (d, 3H). MS m/z 432 (M + H).

2i: Sal TFA de 6-{4-[3-(N-ciclohexil-N-metilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 5

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,2-1,65 (m, 5H). MS m/z 472 (M+H).

2j: Sal TFA de 6-{4-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 10

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,1 (t, 0,5H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (m, 0,5H), 3,66 (m, 1H),3,45 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,12 (t a, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 1H). MS m/z 460 (M+H).

2k: Sal TFA de 6-{4-[3-(N-isopropil-N-2-metoxietilamino)-propoxi]-3-15 (trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,65-3,9 (m, 3H), 3,25-3,55 (m, 4H), 3,46 (solapamientos con m Hs, s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,40 (d, 6H). MS m/z 476 (M+H).

2l: Sal TFA de 6-{4-[3-(N,N-bis(2-metoxietil)amino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-20 fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (t, 4H), 3,5-3,65 (m, 6H), 3,42 (s, 6H), 2,33 (m, 2H). MS m/z 492 (M+H).

2m: Sal TFA de 6-{4-[3-(N-2-hidroxietil-N-isopropilamino)-propoxi]-3-25 (trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H), 8,35-8,45 (m, 3H), 7,33 (d, 1 H), 4,33 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 3H), 3,35-3,5 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,41 (d, 6H). MS m/z 462 (M+H).

2n : Sal TFA de 6-{4-[3-(Cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-30 fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,28-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,27 (d, 6H). MS m/z 474 (M+1).

2o: Sal TFA de 6-{4-[3-(4-oxo-imidazolidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-35

1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,28-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,32 (m, 2H). MS m/z 445 (M+1).

2p: Sal TFA de 6-{4-[3-(1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 5

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,33 (d, 1 H), 4,33 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,55 (m, 1 H), 3,4 (m,3H), 3,15 (m, 1 H), 2,37 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 6H). MS m/z 513 (M+H). 10

2q: Sal TFA de 6-{4-[3-(2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,46 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 4,34 (t, 15 2H), 4,03 (s, 3H), 3,6-3,85 (m, 2H), 3,45 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 2,35 (m, 3H), 2,1 (m, 1 H). MS m/z 528 (M+H).

2r: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(5-oxo-[1.4]diazepan-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-iimidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 2,36 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,38-3,62 (m a, 4H), 20 3,44 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,35 (d, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 8,40 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 473 (M+1).

2s: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(2-metil-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-

propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) :1,74-2,22 (m a, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,34-3,56 (m a, 5H), 3,62-3,78 (m a, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 5 7,35 (d, 1H), 8,37 (m, 1 H), 8,40 (s, 2H), 8,45 (s, 1 H). MS m/z 527 (M+1).

2t: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

10

RMN 1H (CD3OD) : 8,43 (s, 1 H), 8,34 (s ancho, 3H), 7,30 (d, 1 H), 4,32 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,75 (m, 0,5H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 1 H), 3,30 (m, 0,5H), 3,12 (m, 1 H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,44 (d, 2H), 1,40 (d, 1H). MS m/z 458 (M+1).

2u: Sal HCl 6-[4-(3-N,N-dietilamino-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-15 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,76 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,37 (d, 1 H), 4,34 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,31 (c, 4H), 2,30 (m, 2H), 20 1,38 (t, 6H). MS m/z 432 (M+1).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2a, usando los derivados de amina secundaria adecuados, para preparar los siguientes compuestos en forma de sal TFA, compuesto neutro o sal HCl:

EJEMPLO 3a

3a: Sal TFA a 6-[4-(3-N-metilamino-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-5 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1 H), 8,28-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (m, 2H). MS m/z 390 (M+1).

3b: Sal TFA de 6-[4-(3-N-ciclobutilamino-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 10

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,28-8,4 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (m, 1 H), 3,17 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,15-2,31 (m, 4H), 1,95 (m, 2H). MS m/z 430 (M+1).

3c: Sal TFA de 6-{4-[3-(2,2-difluoro-etilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 15

RMN 1H (CD3OD) : 2,32 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,49 (c, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,30 (m, 3H), 7,35 (d, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,40 (s, 2H), 8,45 (s, 1 H). MS m/z 440 (M+1).

3d: Sal TFA de 1-metil-6-(4-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 20

RMN 1H (CD3OD) : 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,48 (d, 1 H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,62 (d, 1H). MS m/z 467 (M+1).

3e: Sal TFA de 6-{4-[3-((R)-sec-butilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 25

RMN 1H (CD3OD) : 1,04 (t,3H), 1,35 (d,3H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 3,26 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,34 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 432 (M+1).

3f: Sal TFA de 6-{4-[3-((R)-2-hidroxi-propilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 30

RMN 1H (CD3OD) : 1,25 (d, 3H), 2,30 (m, 2H), 3,05 (dd, 2H), 3,31 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 434,5 (M+1).

3g: Sal TFA de 6-{4-[3-((S)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 35

RMN 1H (CD3OD) :1,37 (d, 3H), 2,28 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,67 (dd, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 448 (M+1).

3h: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 5

RMN 1H (CD3OD) : 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,53 (m, 1 H),3,68 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 473 10 (M+1).

3i: Sal TFA de 1-metil-6-[4-(3-{[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-amino}-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 1,65 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 3,00-3,26 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 15 4,17 (m, 1 H), 4,33 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,44 (s, 1H). MS m/z 460 (M+1).

3i: Sal TFA de 6-(4-{3-[(1-Hidroxi-ciclopropilmetil)-amino]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 0,74 (t, 1 H), 0,91 (t, 1 H), 2,32 (m, 2H), 2,97 (s, 20 2H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,35 (d, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,40 (s, 2H), 8,45 (s, 1 H). MS m/z 446 (M+1).

3k: Sal TFA de 6-{4-[3-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 1,32-1,52 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,26 25 (m, 2H), 3,13 (m, 1 H), 3,30 (m, 2H), 3,57 (m, 1 H), 4,02 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 7,35 (d, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,41 (s, 2H), 8,45 (s, 1 H). MS m/z 474 (M+1).

EJEMPLO 4a

Clorhidrato de 1-metil-6-{3-(trifluorometil)-4-[3-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 30

Una mezcla de metanosulfonato de 3-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)propilo (200 mg) y 1,2,2-trimetilpiperazina (226 mg) en NMP (2 ml) se calentó a 120ºC en condiciones de microondas durante 20 minutos. Después, el producto se purificó por HPLC 5 para dar 1-metil-6-{3-(trifluorometil)-4-[3-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal TFA. Después, la sal TFA anterior se disolvió en MeOH (3 ml) y se pasó a través de una columna de intercambio catiónico fuerte. Después de lavar con metanol para retirar el residuo de TFA, el producto se retiró lavando con amoniaco 2 M en 10 metanol. Después de la retirada del disolvente, se obtuvo la base libre de 1-metil-6-{3-(trifluorometil)-4-[3-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo. Después, esta base libre se disolvió en THF-MeOH (5:1, 4 ml) y se añadió HCl 2 M en éter dietílico (1 ml). Después de retirar todo el disolvente a presión reducida, se obtuvo clorhidrato de 1-metil-6-15 {3-(trifluorometil)-4-[3-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (125 mg) en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (CD3OD) : 8,73 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 4,35 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,2-4,0 (a, 4H, Hs del anillo de piperazina), 3,7 (s a, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,62 (s, 6H). 20 MS m/z 487 (M+H).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4a, usando los derivados de piperazina adecuados, para preparar los compuestos siguientes en forma de sal TFA, base libre o sal HCl:

4b: Clorhidrato de 6-{4-[3-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-25 fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Esta reacción se realizó a temperatura ambiente durante 72 horas.

RMN 1H (CD3OD) : 8,64 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,66 (s a, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,3-3,7 (a, 4H, Hs del anillo de piperazina), 2,45 (m, 2H), 1,62 (s, 6H). MS m/z 473 (M+H). 30

4c: Clorhidrato de 6-{4-[3-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-

(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Esta reacción se realizó a temperatura ambiente durante 72 horas.

RMN 1H (CD3OD) : 8,64 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,51 (d, 6H). MS m/z 473 (M+H). 5

4d: Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[3-(piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Esta reacción se realizó a temperatura ambiente durante 72 horas.

RMN 1H (CD3OD) : 8,85 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,7 (a, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,2-4,0 (a, 8H, 10 Hs de piperazina), 2,45 (m, 2H). MS m/z 445 (M+H).

4e: Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,37 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,2-4,1 (a, 8H, Hs de piperazina), 3,5 (m, 15 2H), 3,05 (s, 3H), 2,45 (m, 2H). MS m/z 459 (M+H).

4f: Clorhidrato de 6-{4-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,84 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,2-4,1 (a, 8H, Hs de piperazina), 3,55 (t, 20 2H), 3,40 (c, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,44 (t, 3H). MS m/z 473 (M+H).

4g: Clorhidrato de 6-(4-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,71 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,2-4,1 (a, 8H, Hs de 25 piperazina), 3,54 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,45 (m, 2H). MS m/z 489 (M+H).

4h: Sal TFA de 1-metil-6-(4-{3-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,2-3,5 (a, 8H), 3,17 30 (t, 2H), 2,25 (m, 2H). MS m/z 503 (M+H).

4i: Sal TFA de 6-{4-[3-(4-lsopropilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,3-3,7 (a, 9H, Hs de piperazina + i-PrCH), 3,23 (t, 2H), 2,30 35

(m, 2H), 1,40 (d, 6H). MS m/z 487 (M+H).

4j: Sal TFA de 1-metil-6-(4-{3-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,2-3,5 (a, 8H), 3,17 5 (t, 2H), 2,25 (m, 2H). MS m/z 503 (M+H).

4k: Sal TFA de 1-metil-6-(4-{3-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,45 (c, 4H), 3,40 (m, 5H), 3,31 (m, 5H), 2,3 (m, 10 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H). MS m/z 556 (M+H).

41: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,0-3,7 (a, 8H, Hs de piperazina), 15 3,45 (t, 2H), 2,37 (m, 2H). MS m/z 523 (M+H).

4m: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(4-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,46 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 3H), 8,17 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,7-4,1 20 (a, 8H, Hs de piperazina), 3,45 (t, 2H), 2,40 (m, 2H). MS m/z 522 (M+H).

4n: 1-Metil-6-{4-[3-(3-oxo-piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,46 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35-8,5 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,2 (a, 2H), 2,98 (a, 2H), 2,6 (a, 25 4H), 2,0 (a, 2H). MS m/z 459 (M+H).

4o: Sal TFA 6-{4-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,43 (s, 1 H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,28 (d, 1 H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,1-3,7 (a, 8H, Hs de piperazina), 3,45 (t, 2H), 2,38 (m, 2H), 30 2,17 (s, 3H). MS m/z 487 (M+H).

4p: Sal TFA 6-(4-{3-[4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1 H), 8,3-8,4 (m, 3H), 7,30 (d, 1 H), 4,32 (t, 2H), 4,19 (c, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,1-3,7 (a, 8H, Hs de piperazina), 3,43 (t, 2H), 35

2,38 (m, 2H), 1,29 (t, 3H). MS m/z 517 (M+H).

4q: Sal TFA de 6-(4-{3-[4-(dimetilaminocarbonil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 2,36 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,29-3,32 (m, 7H), 3,43 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,45 5 (s, 1H). MS m/z 516 (M+1).

4r: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 2,39 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,54 (s a, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,07 (s a, 4H), 4,36 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,39 10 (dd, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 522 (M+1).

4s: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(6-metil-6,9-diaza-espiro[4.5]dec-9-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

15

RMN 1H (CD3OD) : 1,62-1,84 (m a, 4H), 1,84-2,02 (m a, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,58-3,00 (m a, 6H), 2,73 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,33 (d, 1 H), 8,36 (dd, 1 H), 8,39 (s, 2H), 8,45 (s, 1 H). MS m/z 513 (M+1).

4t: Sal TFA de 6-{4-[(R)-3-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 20

RMN 1H (CD3OD) : 1,88 (m, 1H), 2,08-2,30 (m a, 5H), 2,80 (t, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,40-3,65 (m a, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 25

485 (M+1).

EJEMPLO 5a

Clorhidrato de 1-metil-6-(4-{3-[4-(N-metilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

5

Una mezcla de metanosulfonato de 3-[4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il]-2-(trifluorometil)-fenoxi)propilo (83 mg) y N-metil-piperidin-4-carboxamida (78 mg) en NMP (1 ml) se calentó a 120ºC en condiciones de microondas durante 20 minutos. Después, el producto se purificó por HPLC 10 para dar el producto esperado, 1-metil-6-(4-{3-[4-(N-metilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal TFA. Después, la sal TFA anterior se disolvió en MeOH (3 ml) y se pasó a través de una columna de intercambio catiónico fuerte. Después de lavar con metanol para retirar el residuo de TFA, el 15 producto se retiró por lavado con amoniaco 2 M en metanol. Después la retirada del disolvente, se obtuvo la base libre de 1-metil-6-(4-{3-[4-(N-metilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo. Esta base libre se disolvió en THF-MeOH (5:1, 4 ml) y después se añadió HCl 2 M en éter dietílico (1 ml). Después de 20 retirar el disolvente a presión reducida, clorhidrato de 1-metil-6-(4-{3-[4-(N-metilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (64 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CD3OD) : 8,66 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 4,33 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,70 (d a, 2H), 3,49 (a, 1 H), 25 3,37 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). MS m/z 501 (M+H).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5a, usando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos en forma de sal TFA, base libre o sal HCl: 30

5b: Sal TFA de 6-(4-(3-[(R)-2-(Aminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,71 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (d, 1 H), 4,35 (m, 2H), 4,12 (m, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,69 (m ancho, 1 H), 3,38 (m ancho, 2H), 3,25 (m ancho, 1 H), 2,49 (m, 1 5 H), 2,18 (m,2H), 2,08 (m, 1 H), 1,88 (m,2H). MS m/z 473 (M+1).

EJEMPLO 6a

Sal TFA 6-(4-{3-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilamino]-propoxi}-3- (trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

10

Una mezcla de metanosulfonato de 3-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)propilo (20 mg) y N,N',N'-trimetiletilendiamina (22 mg) en NMP (1 ml) se calentó a 100ºC en condiciones de microondas durante 20 minutos. Después, el producto el producto se 15 purificó por HPLC para dar 6-(4-{3-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-amino]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal TFA.

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H), 8,28-8,38 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 2,39 (m, 2H). 20 MS m/z 461 (M+H).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6a, usando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos en forma de sal TFA, base libre o sal HCl:

6b: Sal TFA de 1-metil-6-(4-{3-[N-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-propoxi}-3-25 (trifluorometil)-fenol}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,44 (s, 1H), 8,25-8,38 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (t, 4H), 3,58 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,3-3,45 (m, 6H), 2,32 (m, 2H). MS m/z 489 (M+H).

6c: Sal TFA de 1-metil-6-(4-{3-[4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-3-5 (trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD)8: 8,45 (s, 1H), 8,35-8,43 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,7 (a, 2H), 3,15 (a, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 6H). MS m/z 513 (M+H).

6d: Sal TFA de 6-[4-(3-[1.4]diazepan-1-il-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-10 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,33-8,45 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,47 (4H), 2,35 (m, 4H). MS m/z 459 (M+H).

6e: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propoxi]-3-15 (trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 2,33 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,51 (s a, 4H), 3,75 (s, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,34 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 473 (M+1).

6f: Sal TFA de 6-{4-[(1R,5S)-3-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-propoxi]-3-20 (trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 2,01 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,48 (d, 2H), 2,68 (t, 2H),2,93 (d, 2H), 3,99 (s a, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,34 (d, 1H), 8,37 (m, 25 1H), 8,39 (s, 2H), 8,44 (s, 1H). MS m/z 471 (M+1).

6g: Sal TFA de 6-{4-[3-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-

(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 2,35 (m, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,98 (s, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70-4,00 (m a, 2H), 4,02 (s, 3H),4,18 (m, 1H), 4,33 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,45 (s, 1H). MS m/z 473 (M+1).

6h: Sal TFA de 6-{4-[3-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-5 (trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 2,35 (m, 3H), 2,66 (m, 1 H), 2,96 (s, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70-4,00 (m a, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,18 (m, 1 H), 4,33 (t, 2H), 7,33 (d, 1 H), 8,36 (dd, 1 H), 8,38 (s, 2H), 8,45 (s, 1 H). MS m/z 473 (M+1).

EJEMPLO 7a 10

Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Una mezcla de metanosulfonato de 3-(4-(4-ciano-1-metil-1H-15 imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)propilo (20 mg) y 2-metilimidazol (22 mg) en NMP (1 ml) se calentó a 120ºC en condiciones de microondas durante 50 minutos. Después, el producto se purificó HPLC para el producto esperado, 1-metil-6-{4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal 20 TFA.

RMN 1H (CD3OD) : 8,48 (s, 1 H), 8,35-8,45 (m, 3H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 4,43 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,48 (m, 2H). MS m/z 441 (M+H).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7a, usando 25 los materiales de partida apropiados, para preparar los siguientes compuestos en forma de sal TFA:

7b: Sal TFA de 6-{4-[3-(2-etil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H), 8,35-8,44 (m, 3H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 30 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 4,42 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,04 (c, 2H), 2,68

(s, 3H), 2,43 (m, 2H), 1,39 (t, 3H). MS m/z 455 (M+H).

7c: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[3-(4,5,6,7-tetrahidro-benzoimidazol-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c] piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,56 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,35-8,43 (m, 3H), 7,32 (d, 1 H), 4,35 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,90 5 (m, 4H). MS m/z 481 (M+H).

EJEMPLO 8.

6-[4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

10

A: 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-etanol

Se añadió 2-bromoetanol (23,3 g) a una mezcla de 4-bromo-2-(trifluorometil)-fenol (30 g) y carbonato potásico (34,4 g) en acetonitrilo (200 ml). La mezcla anterior se calentó a reflujo durante 8 horas, después se añadió 15 otra porción de 2-bromoetanol (8 g) y el reflujo continuó durante 6 horas más. Después de diluir con acetato de etilo (500 ml), la mezcla se lavó con agua (300 ml) e hidróxido sódico 0,1 M (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se recogió en heptano por calentamiento, y el 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)-fenoxi)-20 etanol se cristalizó y se recogió por filtración (17 g).

RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (d, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,15 (t, 2H), 3,97 (t, 2H).

B: 2- (2- (4-bromo-2-(trifluorometil)-fenoxi)-etoxi)-tetrahidro-2H-pirano

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)etanol (16 g), 3,4-dihidro-2H-pirano (9,5 g) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,5 g) en THF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con bicarbonato sódico al 5% (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Después, la capa orgánica después se secó sobre sulfato sódico y el disolvente 5 se retiró al vacío para dar el producto esperado (21 g).

RMN 1H (CDCl3) : 7,67 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,71 (m, 1 H), 4,23 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 1,5-1,9 (m, 6H).

C: Ácido 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-etoxi)-3-(trifluorometil)-fenilborónico

Se añadió gota a gota BuLi (2,5 M, 6 ml) a una solución de 2-(2-(4-10 bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)etoxi)tetrahidro-2H-pirano (5 g) en THF (50 ml) a -78ºC en una atmósfera de N2 durante 3 minutos. Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos más, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (3,8 ml) durante 2 minutos a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos más, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a 15 temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se inactivó con ácido acético (10% en agua, 20 ml), se extrajo con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (200 ml x 3), se secó sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se recogió en tolueno y después el disolvente se retiró a presión reducida para eliminar el rastro de ácido acético (se repitió 3 veces, 20 hasta que dejó de oler a ácido acético) (4,5 g).

RMN 1H (CDCl3) : 8,38 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 1,90-1,68 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 4H).

D: Ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)-fenilborónico 25

Se añadió ácido 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi)-3-(trifluorometil)fenilborónico (8 g) a ácido clorhídrico (1 M en MeOH) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 60 minutos. Después, el disolvente y el HCl se retiraron a presión reducida y el residuo (5,52 g) se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 30

RMN 1H (CDCl3 (0,7 ml) + CD3OD (0,2 ml)) : 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,98 (t, 2H).

E: 6-14-(2-Hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Una mezcla de 6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 35

(0,75 g), ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)fenilborónico (1,46 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,18 g), triciclohexilfosfina (0,13 g) y fosfato potásico tribásico (1,65 g) en dioxano (7,5 ml) y agua (3 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de N2 durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), capa orgánica se separó y el disolvente se retiró a 5 presión reducida, después el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando DCM-MeOH (3%) como eluyente para dar 6-[4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (1,07 g).

RMN 1H (DMSO) : 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 10 7,43 (d, 1H), 4,9 (t, 1 H), 4,25 (t, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,30 (m, 1H). MS m/z 363 (M + H).

EJEMPLO 9a

Sal TFA de 6-{4-[2-(6,9-diaza-espiro-[4.5]dec-9-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 15

A: Metanosulfonato de 2-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)etilo

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml) a una 20 solución de 6-(4-(2-hidroxietoxi)-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (0,77 g) y diisopropiletilamina (1,2 ml) en NMP (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir agua fría (20 ml), el producto se recogió por filtración, se lavó con etanol frío (20 ml) para dar metanosulfonato de 2-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-25 c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)etilo (0,89 g). RMN 1H (DMSO) : 8,72 (s,

1H), 8,64 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,48 (d, 1 H), 4,58 (t, 2H), 4,51 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,23 (s, 3H). MS m/z 441 (M+1).

B: Sal TFA de 6-{4-[2-(6,9-diaza-espiro-[4.5]dec-9-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Una mezcla de metanosulfonato de 2-(4-(4-ciano-1-metil-1H-5 imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)etilo (20 mg) y 6,9-diaza-espiro-[4.5]decano (33 mg) en NMP (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, el producto se purificó por HPLC para dar el producto esperado, 6-{4-[2-(6,9-diaza-espiro-[4.5]dec-9-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal TFA. RMN 1H 10 (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H), 8,3-8,43 (m, 3H), 7,34 (d, 1 H), 4,36 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,90 (a, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,6-1,9 (m, 6H). MS m/z 485 (M+H).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9a, usando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos 15 en forma de sal TFA, base libre o sal HCl

9b: Sal TFA de 6-{4-[2-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

20

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H), 8,3-8,43 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,92 (a, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,42 (s, 6H). MS m/z 459 (M+H).

9c: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[2-(piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 25

RMN 1H (CD3CN) : 8,60 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 4,72 (t, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,58-3,73 (m, 10H). MS m/z 431 (M+H).

9d: 6-{4-[2-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 30

RMN 1H (CDCl3) : 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),

7,12 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 2,85-3,05 (m, 6H), 1,88 (t, 2H), 1,09 (d, 6H). MS m/z 459 (M+H).

9e: 6-{4-[2-(4-lsopropil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CDCl3) : 8,27 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 5 H), 7,11 (d, 1 H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,5-2,8 (a, 9H, piperazina Hs + isopropil CH), 1,08 (d, 6H). MS m/z 473 (M+H).

EJEMPLO 10a

Sal TFA de 1-metil-6-{4-[2-(2-metil-imidazol-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 10

Una mezcla de metanosulfonato de 2-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)etilo (20 mg) y 2-metilimidazol (20 mg) en NMP (1 ml) se calentó usando microondas a 120ºC durante 40 15 minutos. Después, el producto se purificó por HPLC para dar el producto esperado, 1-metil-6-{4-[2-(2-metil-imidazol-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal TFA.

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H), 8,3-8,43 (m, 3H), 7,61 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 4,69 (t, 2H), 4,59 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,75 (s, 3H). MS 20 m/z 427 (M+H).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10a, usando los derivados de amina/imidazol, para preparar los siguientes compuestos en forma de sal TFA, sal HCl o un compuesto neutro:

10b: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[2-(4,5,6,7-tetrahidro-benzoimidazol-1-il)-etoxi]-3-25 (trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,76 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,3-8,43 (m, 3H), 7,36 (d, 1 H), 4,66 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H). MS m/z 467 (M + H).

10c: 1-Metil-6-{4-[2-(4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 5

RMN 1H (CDCl3) : 8,27 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,5-2,8 (a, 10H). MS m/z 489 (M+H).

10d: 6-(4-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-etoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 10

RMN 1H (CDCl3) : 8,27 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,5-2,8 (a, 10H). MS m/z 475 (M+H).

10e: 1-Metil-6- (4-{2-[4- (piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 15

RMN 1H (DMSO) : 8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,44 (m, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,15 (d, 2H), 7,49 (m, 1 H), 6,83 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,66 (m, 4H). MS m/z 508 (M+1).

EJEMPLO 11

1-Metil-6-{4-[2-(8-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-il)-etoxi]-3-20 (trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Se añadió una solución de 8-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (40 mg) en DMF (0,6 ml) a una solución de metanosulfonato de 2-(4-(4-25 ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)etilo (50 mg) en DMF (0,4 ml), K2CO3 (41 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAI, 26 mg). La mezcla se agitó a 90ºC durante 14 horas. La mezcla en bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (HPLC: columna XBridge MS C18 30 x 100 mm, 5 m, Eluyente: A: NH4HCO3, 10 mmol, pH = 9,5/B: Acetonitrilo, Gradiente 30 enfocado/8 minutos/50 ml/min) para proporcionar 1-metil-6-{4-[2-(8-metil-2,4-

dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-il)etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (20 mg).

RMN 1H (DMSO) : 8,77 (s a, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,43 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,16 (s a, 1 H), 7,47 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). 5 MS m/z 528 (M+1).

EJEMPLO 12

6-{4-[2-(2,4-Dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

10

Se añadió una solución de 8-terc-butoxicarbonil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (75 mg) en DMF (1 ml) a una solución de metanosulfonato de 2-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)etilo (90 mg) en DMF (1 ml), K2CO3 (83 mg) y TBAI (48 15 mg). La mezcla se agitó durante una noche a 90ºC. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(2-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-20 trifluorometil-fenoxi)-etil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (70 mg). El producto en bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió una solución 5 N de HCl en iPrOH (0,05 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 60ºC y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (HPLC: columna XBridge 25 MS C18 30 x 100 mm, 5 m, Eluyente: A: NH4HCO3, 10 mmol, pH = 9,5/B : Acetonitrilo, Gradiente enfocado/8 minutos/50 ml/min) para proporcionar 6-{4-[2-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (23 mg).

RMN 1H (DMSO) : 8,82 (s a, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,43 (m, 1 30 H), 8,38 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,87 (m,

2H), 2,71 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,38 (m, 2H). MS m/z 514 (M+1).

EJEMPLO 13a

Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

5

A: 4-Bromo-1-(2-metoxi-etoximetoxi)-2-trifluorometil-benceno

Se añadió hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60% en p/p, 0,96 g) a una solución de 4-bromo-2-trifluorometil-fenol (5,0 g) en THF seco (200 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió 1-10 clorometoxi-2-metoxietano (2,85 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y metil terc-butil éter, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-bromo-1-(2-metoxietoximetoxi)-2-trifluorometil-benceno (6,4 g) 15 en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).

B: Ácido 4-(2-Metoxietoximetoxi)-3-trifluorometil-fenil-borónico

Se añadió gota a gota n-butil litio (2,5 M en hexano, 91,2 ml) a una solución de 4-bromo-1-(2-metoxietoximetoxi)-2-trifluorometil-benceno (30 g) en 20 THF seco (335 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos más. Después se añadió lentamente borato de triisopropilo (101 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, después

la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante una noche. Después de añadir agua (300 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 5 usando DCM-MeOH como eluyente para dar ácido 4-(2-metoxietoximetoxi)-3-trifluorometil-fenil-borónico (14,4 g). RMN 1H (CDCl3) : 8,38 (m, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 5,46 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).

C: 6-(4-(2-Metoxietoximetoxi)-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 10

Una mezcla de 6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (5,9 g), ácido 4-(2-metoxietoximetoxi)-3-trifluorometil-fenil-borónico (9,92 g), fosfato potásico (11,1 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (1,4 g) y triciclohexilfosfina (1,03 g) en dioxano (190 ml) y agua (60 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar a 15 temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y después se retiró el disolvente a presión reducida. Después, al residuo se le añadió metanol (20 ml) y el producto, 6-(4-(2-metoxietoximetoxi)-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo se recogió por filtración (8,95 g). 20

RMN 1H (CDCl3) : 8,27 (m, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 5,44 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (s, 3H). MS m/z 407 (M+1).

D: 6- (4-Hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 25

Se añadió 6-(4-(2-metoxietoximetoxi)-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (7,5 g) a un disolvente mixto de THF (300 ml) y HCl 1 M (ac.). La mezcla se calentó a 65ºC hasta que todo el material de partida desapareció por completo. Después de añadir una solución saturada de cloruro sódico (200 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3) y 30 las capas orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró en éter. El producto, 6-(4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (5,9 g), se recogió por filtración.

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,20 (m, 1H); 7,09 35

(m, 1 H); 4,04 (s, 3H). MS m/z 319 (M+1).

E: Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[2-(6-metilpiridin-2-il)etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (80 mg) con agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de 6-(4-5 hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (42 mg), trifenilfosfina unida a resina (3 mmol/g, 130 mg) y 2-(6-metilpiridin-2-il)etanol (54 mg) en DCM (2 ml). Después la mezcla se agitó durante 8 horas. Después de retirar la resina por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para dar 1-metil-6-{4-[2-(6-metil-10 piridin-2-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal TFA. Después esta sal se convirtió en base libre y sal HCl usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

RMN 1H (CD3OD) : 8,52 (s, 1 H), 8,35-8,5 (m, 4H), 7,92 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 4,63 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 2,83 (s, 3H). MS 15 m/z 438 (M+1).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13a, usando los derivados de alcohol adecuados para prepara los siguientes compuestos en forma de sal TFA, un compuesto neutro o sal HCl:

13b: Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[2-(5-metilpiridin-2-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-20 fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,68 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,35-8,5 (m, 4H), 8,03 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 4,64 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 2,57 (s, 3H). MS m/z 438 (M+1).

13c: Clorhidrato de 1-metil-6-[4-(piridin-2-il-metoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-25 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,72 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,45-8,5 (m, 2H), 8,03 (t, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 5,49 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). MS m/z 410 (M+1).

13d: Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[2-(piridin-2-il)-etoxi]-3- (trifluorometil)-fenil}-1H-30 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,80 (d, 1H). 8,70 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,45 (dd, 1 H), 8,3-8,4 (m, 2H), 7,9 (d, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 4,67 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (t, 2H). MS m/z 424 (M+1).

13e: 1-Metil-6-{4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-35

imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,86 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 4,38 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 2,37 (s, 3H). MS m/z 444 (M+1).

13f: 6-[4-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-5 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 6,11 (s, 1H),5,19 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS m/z 427 (M+1).

13g: 1-Metil-6-{4-[(S)5-oxo-2-pirrolidin-2-il-metoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-10 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,73 (s, 1 H), 8,65 (s, 1H). 8,46 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,45 (d, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (a, 1H), 1,9-2,4 (m, 4H). MS m/z 416 (M+1).

13h: 1-Metil-6-[4-(tetrahidro-furan-3-il-metoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-15 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,72 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 4,21 (dd, 1 H), 4,18 (dd, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,71 (dd, 1 H), 3,67 (dd, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H). MS m/z 403 (M+1). 20

13i: 6-[4-(3-Cianopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,73 (s, 1 H), 8,65 (s, 1H). 8,45 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,11 (m, 2H). MS m/z 386 (M+1). 25

13j: 1-Metil-6-[4-(4-oxo-pentoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). MS m/z 403 (M+1). 30

13k: 6-[4-(4-Cianobenzoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,73 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,52 (d, 1 H), 5,50 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). MS m/z 434 (M+1). 35

131: 1-Metil-6-{4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,47 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H + 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,05-2,2 (m, 4H). MS m/z 444 (M+1). 5

13m: 1-Metil-6-{4-[2- (2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CDCl3) : 8,23-8,31 (m, 2H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 4,29 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,06 (m, 2H). MS m/z 430 (M+1). 10

EJEMPLO 14a

Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[2-(piperidin-4-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

15

Se añadió con agitación azodicarboxilato de diisopropilo (380 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de 6-(4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (300 mg), trifenilfosfina unida a resina (3 mmol/g, 630 mg) y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (430 mg) en DCM (2 ml). Después, la mezcla se 20 agitó durante 8 horas. Después de retirar la resina por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, residuo se disolvió de nuevo en DCM (5 ml) y después a esta solución se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, todo el disolvente y el ácido trifluoroacético en exceso se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió 25 en NMP (5 ml) y se purificó por HPLC para dar 1-metil-6-{4-[2-(piperidin-4-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de

una sal TFA. Después, esta sal se convirtió en base libre y sal HCl (230 mg) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

RMN 1H (CD3OD) : 8,73 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,35 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,42 (dm, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,06 (d, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,50 (m, 2H). MS m/z 430 (M+1). 5

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14a, usando los derivados de alcohol adecuados para preparar el siguiente compuesto:

14b: 1-Metil-6-{4-[(piperidin-4-il)-metoxi)]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,71 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 10 H), 7,42 (d, 1 H), 4,02 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,00 (d, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,90 (m, 1 H), 1,75 (d, 2H), 1,25 (m, 2H). MS m/z 416 (M+1).

EJEMPLO 15.

6-[4-(3-Hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 15

A: 3-(4-cloro-2-(trifluorometil)-fenil)-acrilato de (E)-metilo

La mezcla de 4-cloro-1-yodo-2-(trifluorometil)-benceno (15 g), acrilato de metilo (6,74 g), cloruro de tetrabutilamonio (14 g), acetato de paladio (0,22 g) y 20 carbonato potásico (13,6 g) en DMF (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después de diluir con éter (1 l), la mezcla se lavó con agua (5 x 200 ml), después se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 5:1 de heptano:EtOAc como eluyente para dar 3-(4-cloro-2-25

(trifluorometil)-fenil)-acrilato de (E)-metilo (13 g). RMN 1H (CDCl3) : 7,99 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (d, 1H). 7,56 (d, 1 H), 6,4 (d, 1 H), 3,83 (s, 3H)

B: 3-(4-Cloro-2-(trifluorometil)-fenil)-propanoato de metilo

Una mezcla de 3- (4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)acrilato (E)-metilo (5 g) y paladio sobre carbón (10%, seco, 2 g) en acetato de etilo (50 ml) se agitó a una 5 presión de globo de hidrógeno durante 3 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar 3-(4-cloro-2-(trifluorometil)-fenil)propanoato de metilo (5 g). RMN 1H (CDCl3) : 7,62 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).

C: 3-(4-Cloro-2-(trifluorometil)-fenil)propan-1-ol 10

Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (20% en tolueno, 34 ml) a una solución de 3-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)propanoato de metilo (5 g) en DCM (150 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Después, la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora antes de calentarla a temperatura ambiente. Después, la mezcla se vertió cuidadosamente a hielo 15 picado (500 g). Después de añadir HCl 5 M a pH 2, la mezcla se extrajo con DCM (200 ml x 3), después la capa de DMC combinada se secó sobre sulfato sódico y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo el residuo era lo suficientemente puro para la siguiente etapa (4,5 g).

RMN 1H (CDCl3) : 7,60 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 3,71 (t, 2H), 20 2,85 (t, 2H), 1,87 (m, 2H).

D: 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ol

La mezcla de 3-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ol (1 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,192 g), triciclohexilfosfina (0,141 g), 25 acetato potásico (0,62 g) y bis(pinacolato)diboro (1,17 g) en dioxano seco (15 ml) se calentó a 80ºC durante 6 horas. Después de la dilución con acetato de etilo (100 ml), el lavado con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y después del secado sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 30 heptano:EtOAc (4:1) como eluyente para dar 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ol (1 g).

RMN 1H (CDCl3) : 8,06 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,72 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,35 (s, 12H).

E: 6-[4-(3-Hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-fenil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-35

carbonitrilo

Se suspendieron 6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (1,29 g), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ol (2,432 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,307 g), triciclohexilfosfina (0,225 g) y fosfato potásico (2,417 g) en dioxano 5 (20 ml) y agua (8 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo (110ºC) durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (500 ml), se filtró a través de celite y se lavó con agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo sólido 10 se lavó con éter para proporcionar 6-[4-(3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (1,5 g).

RMN 1H (CD3OD) : 8,46 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 4,04 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,90 (m, 2H).

EJEMPLO 16a 15

1-Metil-6-{4-[3-(3-oxo-piperazin-1-il)-propil]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

A: 6-(4-(3-Bromopropil)-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-20 4-carbonitrilo

Se calentó suavemente 6-[4-(3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (1,3 g) en THF (36 ml) hasta que se disolvió por completo y después se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió tetrabromuro de carbono (2,4 g) seguido de trifenilfosfina (1,9 g). La mezcla se 25 agitó a 0ºC durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta que la suspensión turbia se convirtió en una solución

transparente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida. Después el residuo se sometió a cromatografía en columna (columna de SiO2 de 100 g, gradiente de 1:1 de EtOAc/Heptano a EtOAc) para proporcionar 6-(4-(3-bromopropil)-3-5 (trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (1,2 g) en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (DMSO) : 8,77 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,17 (m, 2H).

B: 1-Metil-6-{4-[3-(3-oxo-piperazin-1-il)-propil]-3-trifluorometil-fenil}-1H-10 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Se calentaron 6-(4-(3-bromopropil)-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (50 mg) y 2-oxopiperazina (103 mg) en DMF (750 l) a 100ºC en un microondas durante 25 minutos. La purificación por LCMS preparativa de fase básica proporcionó 1-metil-6-{4-[3-(3-oxo-piperazin-15 1-il)-propil]-3-trifluorometil-fenil}1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (15 mg).

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 4,03 (s, 3H) 3,34 (t, 2H) 3,12 (s, 2H) 2,91 (t, 2H) 2,70 (t, 2H) 2,56 (t, 2H) 1,90 (m, 2H). MS m/z 443 (M+1).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16a, usando 20 los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos en forma d sal TFA, base libre o sal HCl usando el método descrito en el Ejemplo 2:

16b: 6-[4-(3-(Dimetilamino)-propil)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 25

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,90 (m, 2H). MS m/z 388 (M+1).

16c: 1-Metil-6-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 30

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,30 (d, 1H) 7,60 (d, 1 H) 4,03 (s, 3H) 3,72 (t, 4H) 2,90 (t, 2H) 2,54 (m, 6H) 1,92 (m, 2H). MS m/z 430,6 (M+1).

16d: 1-Metil-6-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 35

RMN 1H (DMSO) : 8,76 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,39 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H), 4,00 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,36 (m, 10H), 2,16 (s, 3H), 1,77 (m, 2H). MS m/z 443 (M+1).

16e: Sal TFA de 6-(4-{3-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-3-(trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 5

RMN 1H (DMSO) : 8,78 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,28 (m ancho, 8H), 3,21 (m ancho, 2H), 3,09 (m ancho, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,99 (m, 2H). MS m/z 487,5 (M+1).

16f: 6-(4-{3-[N-(2-Dimetilamino-2-oxo-etil)-N-metilamino]-propil}-3-10 (trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,75 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,82 (m, 5H), 2,51 (m ancho, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,78 (m, 2H). MS m/z 459 (M+1).

El siguiente compuesto se purificó usando HPLC ácida como sal TFA: 15

16g: Sal TFA de 1-metil-6-|4-(3-piperazin-1-il-propil)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,79 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,35 (m ancho, 8H), 3,19 (m ancho, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,01 (m ancho, 2H). MS m/z 429,4 (M+1). 20

EJEMPLO 17.

1-Metil-6-{4-[2-(2-oxooxazolidin-3-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

25

A oxazolidin-2-ona (29,7 mg) en NMP (1 ml) se le añadió hidruro sódico (60% en aceite de parafina, 13,6 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió metanosulfonato de 2-(4-4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil) fenoxi)etilo (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se 30 purificó directamente usando HPLC para dar 1-metil-6-{4-[2-(2-oxooxazolidin-3-

il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (10 mg).

RMN 1H (DMSO) : 8,70 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 4,37 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,61 (t, 2H). MS m/z 432 (M+1).

EJEMPLO 18a. 5

Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[3-(2-oxopiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

A 3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (106 mg) en NMP (2 ml) se 10 le añadió hidruro sódico (60% en aceite de parafina, 22 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió metanosulfonato de 3-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)-fenoxi)propilo (200 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de diluir con acetato de etilo (50 ml), la mezcla se lavó con agua (20 15 ml). Después, se separó la capa orgánica, el disolvente se retiró al vacío y después al residuo se le añadió una mezcla 1:1 de DCM:TFA (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se retiró todo el disolvente a presión reducida, residuo se recogió en MeOH (2 ml) y se purificó por HPLC para dar 1-metil-6-{4-[3-(2-oxopiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-20 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de sal TFA. Esta sal TFA se convirtió en sal HCl usando el método descrito anteriormente (Ejemplo 2).

RMN 1H (MeOD) : 8,53 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 4,26 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,65-3,8 (m, 4H), 3,56 (t, 2H), 2,18 (m, 2H). MS m/z 459 (M+1). 25

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18a, usando metanosulfonato de 2-(4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il-2-(trifluorometil)fenoxi)etilo para preparar el siguiente compuesto en forma de sal TFA:

18b: Sal TFA de 1-metil-6-{4-[2-(2-oxopiperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-5 fenil}1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,71 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 4,36 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 3,77 (s, 1 H), 3,70 (d, 2H), 3,41 (t, 2H). MS m/z 445 (M+1).

EJEMPLO 19. 10

Sal TFA de 6-{4-[3-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

A: 2,2-Dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo 15

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4 g) a una solución de clorhidrato de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (3 g) y DIPEA (3 ml) en DCM-MeOH (100 ml)-30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después se lavó con agua (100 ml x 2), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se retiró el disolvente y después el residuo se sometió a cromatografía 20 en columna sobre gel de sílice usando 9:1 de DCM:MeOH como eluyente para dar 2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,6 g).

RMN 1H (CDCl3) : 3,2-3,35 (a, 2H), 3,35-3,4 (a, 2H), 1,50 (s), 1,47 (s), 1,44 (s).

B: Sal TFA de 6-{4-[3-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-25

fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Después se aplicó el procedimiento descrito en el Ejemplo 18a, usando 2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo para preparar 6-{4-[3-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de sal TFA. 5

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1 H), 8,35-8,43 (m, 3H), 7,32 (d, 1 H), 4,26 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,6-3,75 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,62 (s, 6H). MS m/z 487 (M+1).

Ejemplo 20a

6-[4-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-10 carbonitrilo

A: 6-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Una mezcla de 3,4-diamino-6-cloropicolinonitrilo (3,2 g), ortoformiato de 15 trietilo (16 ml) y AcOH (5,4 ml) se calentó a 150ºC en DCM (16 ml) en un microondas durante 15 minutos. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida para producir 6-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (2,2 g). RMN 1H (DMSO) : 8,72 20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).

B: 6-Cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Se suspendieron 6-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (620 mg)

y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (10 mg) en acetato de etilo (10 ml) y se calentó a 60ºC. Se añadió gota a gota 3,4-dihidro-2H-pirano (0,48 ml) y la reacción se agitó a 60ºC durante una noche. La reacción se interrumpió con 5 ml de hidróxido de amonio antes de la adición de agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y el 5 disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en un volumen mínimo de EtOAc y se añadió heptano. El sólido de color pardo resultante se recogió por filtración para producir 6-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (630 mg).

RMN 1H (DMSO): 8,92 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 5,80 (d, 1 H), 4,05 (m, 1 10 H), 3,75 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 1,62 (m, 4H).

C: 6-[4-(3-Hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Se añadieron 6-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (1,4 g), ácido 4-(3-hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)fenilborónico 15 (2,2 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,25 g), triciclohexilfosfina (0,18 g) y fosfato potásico (2 g) a dioxano (20 ml) y agua (6 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se filtró a través de celite y se lavó con agua (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se 20 evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc:Heptano como eluyente para producir 6-[4-(3-hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-4-carbonitrilo (1,5 g). MS m/z 447 (M+1).

D: Metanosulfonato de 3-(4-(4-ciano-1-tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-25 c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)propilo

A una solución de 6-(4-(3-hidroxipropoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (670 mg) y DIPEA (1,4 ml) en NMP (7,5 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,2 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 45 minutos a temperatura 30 ambiente, después se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (70 ml) seguido de agua (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir metanosulfonato de 3-(4-(4-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)propilo (720 mg). MS m/z 525 35

(M+1).

E: Sal TFA de 6-{4-[3-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

Una mezcla de metanosulfonato de 3-(4-(4-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)propilo (23 mg) y 5 morfolina (20 l) en NMP (500 l) se calentó a 120ºC en un microondas durante 20 minutos. Después se añadió HCl acuoso (2 M, 500 l) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 50ºC. Después, la mezcla se purificó usando HPLC preparativa para generar el producto, 6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de una sal 10 TFA, que después se convirtió en base libre usando el método descrito en el Ejemplo 2.

RMN 1H (DMSO) : 8,66 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 4,24 (t, 2H), 3,57 (m ancho, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,37 (m ancho, 4H), 1,92 (m, 2H). MS m/z 432 (M+1). 15

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20a, usando las aminas adecuadas para preparar el siguiente compuesto en forma de sal TFA, base libre o sal HCl:

20b: Sal TFA de 6-[4-(3-etilamino-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 20

RMN 1H (CD3OD) : 8,53 (s, 1 H), 8,36 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (d, 1 H), 4,33 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,12 (c, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,34 (t, 3H). MS m/z 390 (M+1).

20c: 6-{4-[3-((R)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 25

RMN 1H (DMSO) : 8,66 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,34 (s, 1H), 7,41 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,60 (m, 2H). MS m/z 446 (M+1).

20d: Sal TFA de 6-[4-(3-perhidro-1,4-oxazepin-4-il-propoxi)-3-(trifluorometil)-30 fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,53 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 4,33 (t, 2H), 3,94 (m ancho, 4H), 3,63 (m ancho, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,36 (m ancho, 2H), 2,35 (m ancho, 2H), 2,19 (m ancho, 2H). MS m/z 446 (M+1). 35

20e: Sal TFA de 6-{4-[3-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,53 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 4,33 (t, 2H), 3,95 (m ancho, 2H), 3,75 (m ancho, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,32 (m, 2H). MS m/z 452,5 (M+1). 5

20f: 6-{4-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil)-1-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,64 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,39 (m ancho, 8H), 2,31 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 0,98 (t, 3H). MS m/z 459 (M+1). 10

20 g: 6- (4-{3-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,66 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,46 (m ancho, 12H), 1,91 (m, 2H). MS m/z 489 (M+1). 15

20h: 6-(4-{3-[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,66 (s, 1 H), 8,46 (s, 1H). 8,35 (d, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 4,23 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,40 (m ancho, 8H), 1,91 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,74 (m, 2H). MS m/z 542 20 (M+1).

20i: Sal TFA de 6-{4-[3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CD3OD) : 8,52 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 4,31 (t, 2H), 4,12 (s ancho, 0,5H), 3,88 (m ancho, 0,5H), 3,62 25 (d ancho, 1 H), 3,45 (d ancho, 1 H), 3,35 (m ancho, 3H), 3,11 (t ancho, 1 H), 2,32 (m ancho, 2H), 2,18 (d ancho, 1 H), 1,98 (m ancho, 2H), 1,71 (m ancho, 1 H). MS m/z 446 (M+1).

20j: 6-{4-[3-((S)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 30

RMN 1H (DMSO) : 8,65 (s, 1 H), 8,46 (s, 1H). 8,38 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 4,23 (t, 2H), 2,80 (m, 1 H), 2,70 (t, 1 H),2,61 (m,3H),2,47 (m, 1 H),2,38 (m, 1 H), 2,16 (s, 6H), 1,92 (m,3H), 1,60 (m, 1 H). MS m/z 459 (M+1).

EJEMPLO 21

6-{3-Cloro-4-[3-(piperazin-1-il)-propoxi]-5-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-35

imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

A: 6- (3-Cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 5

Se añadió N-clorosuccinimida (84 mg) a una solución de 6-(4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (200 mg) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml) y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó 10 sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto (165 mg) con 6-(3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que es material de partida contaminado. Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 353 (M+1). 15

B: Éster terc-butílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-carboxílico

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,50 g) a una solución de 3-(1-piperazina)-propanol (1,00 g) en THF (50 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)-20 piperazin-1-carboxílico (1,66 g).

RMN 1H (CD3CN)  : 3,81 (m, 2H); 3,43 (m, 4H); 2,62 (m, 2H); 2,47 (m, 4H); 1,73 (m, 2H); 1,45 (s, 9H).

C: Éster terc-butílico del ácido 4-(3-bromo-propil)-piperazin-1-carboxílico

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente una solución de 25 trifenilfosfina (0,94 g) en THF (4 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del

ácido 4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-carboxílico (0,80 g) y tetrabromometano (1,19 g) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se añadieron acetato de etilo (100 ml) y una solución saturada de carbonato sódico (30 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El 5 residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 8/2 de Ciclohexano/Acetato de etilo) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(3-bromo-propil)-piperazin-1-carboxílico (0,66 g). RMN 1H (CD3CN) : 3,47 (m, 2H); 3,42 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,02 (m, 2H); 1,46 (s, 9H).

D: Éster terc-butílico del ácido 4-{3-[2-cloro-4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-10 c]piridin-6-il)-6-trifluorometil-fenoxi]-propil}-piperazin-1-carboxílico

Se añadió éster terc-butílico del ácido 4-(3-bromo-propil)-piperazin-1-carboxílico (172 mg) a una mezcla de 6-(3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (165 mg) y carbonato potásico (130 mg) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, 15 después se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, éster terc-butílico del ácido 4-{3-[2-cloro-4-(4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-6-trifluorometil-fenoxi]-propil}-piperazin-1-carboxílico. MS m/z 579 (M+1) 20

E: 6-{3-Cloro-4-[3-(piperazin-1-il)-propoxi]-5-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

El producto en bruto de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[2-cloro-4- (4-ciano-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-6-trifluorometil-fenoxi]-propil}-piperazin-1-carboxílico se disolvió en MeOH (7 ml) y se añadió una solución 5 25 N de HCl en iPrOH (7,6 ml). La mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (HPLC: columna XBridge MS C18 30 x 100 mm, 5 m, Eluyente: A: NH4HCO3, 10 mmol, pH = 9,5/B: Acetonitrilo, Gradiente enfocado/8 minutos/50 ml/min) para proporcionar 30 6-{3-cloro-4-[3-(piperazin-1-il)-propoxi]-5-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo.

RMN 1H (CDCl3) : 8,34 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 4,20 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,93 (t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (a, 4H), 2,09 (t, 2H). MS m/z 479 (M+H). MS m/z 479 (M+1). 35

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7a, usando los materiales de partida apropiados, para preparar el siguiente compuesto:

EJEMPLO 22

6-(4-(3-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)propoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 5

RMN 1H (DMSOd6)  8,72 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,17 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS m/z 455,2 (M+1). 10

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4a, usando los derivados de piperazina adecuados, para preparar los siguientes compuestos en forma de sal TFA, base libre o sal HCl:

EJEMPLO 23

Clorhidrato de 1-metil-6-{3-(trifluorometil)-4-[(3-(S)-isopropilpiperazin-1-il)-15 propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (MeOD) : 8,83 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 4,37 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,67 20 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 3H),3,37 (t, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,14 (d,3H). MS m/z 487 (M+1).

EJEMPLO 24

2,2,2-Trifluoroacetato de 6-(4-(2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 25

Clorhidrato de 1-metil-6-{4-[2-(piperidin-4-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (20 mg), yoduro de etilo (10 mg) y carbonato potásico (20 mg) en acetonitrilo (1 ml) se agitó a temperatura 5 ambiente durante 20 horas. Después de la retirada del sólido por filtración, el filtrado se purificó por HPLC para dar 6-{4-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en forma de sal TFA.

RMN 1H (CD3OD) : 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,37 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 10 4,28 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,18 (c, 2H), 2,95 (m,2H), 2,14 (m,2H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,55 (m,2H), 1,35 (t,3H). MS m/z 458 (M+1).

Se aplicó de nuevo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13a, usando los derivados de alcohol adecuados, para preparar los siguientes compuestos en forma de sal TFA, compuesto neutro o sal HCl: 15

EJEMPLO 25a

1-Metil-6-[4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-3-trifluorometil-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

20

RMN 1H (DMSO) : 8,74 (s, 1H). 8,65 (s, 1 H), 8,44 (d, 2H), 7,78 (t, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 5,40 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS m/z 424,0 (M+1).

EJEMPLO 25b

1-Metil-6-[4-(pirimidin-2-ilmetoxi)-3-trifluorometil-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (DMSO) : 8,86 (d, 2H), 8,70 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 5 H), 8,35 (d, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 5,56 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). MS m/z 411,0 (M+1).

EJEMPLO 25c

6-(4-((5-Isopropilisoxazol-3-il)metoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo 10

RMN 1H (CDCl3) : 8,28 (1 H, s); 8,23 (1 H, d); 8,10 (1 H, s); 7,88 (1 H, s); 7,24 (1 H, d); 6,12 (1 H, s); 5,31 (2H, s); 3,99 (3H, s); 3,08 (1 H, m); 1,32 (6H, d). MS m/z 442 (M+1). 15

EJEMPLO 25d

6-(4-((3-isopropilisoxazol-5-il)metoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo

RMN 1H (CDCl3) : 8,27 (1H, s); 8,26 (1H, d); 8,09 (1 H, s); 7,89 (1H, s); 7,18 (1H, d); 6,27 (1H, s); 5,30 (2H, s); 4,00 (3H, s); 3,08 (1 H, m); 1,30 (6H, d). MS m/z 442 (M+1).

EJEMPLO 25e 5

6-(4-((3-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo.

RMN 1H (CDCl3) : 8,29 (1 H, d); 8,26 (1 H, s); 8,10 (1 H, d); 7,89 (1 H, 10 s); 7,23 (1 H, d); 5,44 (2H, s); 4,00 (3H, s); 3,15 (1 H, m); 1,35 (6H, d). MS m/z 443 (M+1).

EJEMPLO 26

Procedimiento del ensayo de Catepsina S

La actividad inhibidora de los compuestos de la invención se demostró in 15 vitro midiendo la inhibición de la Catepsina S humana recombinante de la siguiente manera:

A una placa de microtitulación de 384 pocillos se le añaden 10 l de una solución 100 M de un compuesto de ensayo en tampón de ensayo (acetato sódico 100 mM, pH 5,5, EDTA 5 mM, ditiotreitol 5 mM) con dimetilsulfóxido al 20 10% (DMSO), más 20 l de una solución de 250 M del sustrato Z-Val-Val-Arg-AMC (derivado de 7-amido-cumarina del tripéptido N-benciloxicarbonil-Val-Val-Arg-OH) en tampón de ensayo y 45 l de tampón de ensayo. Después, al pocillo se le añadieron 25 l de una solución de 2 mg/l de catepsina S humana

recombinante, en tampón de ensayo, produciendo una concentración de inhibidor final de 10 M.

La actividad enzimática se determina midiendo la fluorescencia del aminometilcumarina liberada a 440 nM usando una excitación de 390 nM en 20 minutos. El porcentaje de actividad enzimática se calcula comparando esta 5 actividad a la de una solución que no contiene inhibidor. Los compuestos se someten secuencialmente a un análisis de curva de respuesta de dosis para determinar los valores de CI50 para los compuestos activos (donde CI50 es la concentración del compuesto de ensayo causando una inhibición del 50% de la actividad enzimática). Los compuestos de la invención típicamente tienen un 10 CIp50 (logaritmo negativo de la concentración de CI50) para la inhibición de la Catepsina S humana de más de 6. La mayor parte de los compuestos de la invención tienen un CIp50 de más de 7, tales como los ilustrados por los compuestos de ejemplos 1, 2a, 2c, 2u, 4a, 4b, 4c, 4e, 4f, 5a, 7b, 9d, 11, 12, 13c, 20f. 15

EJEMPLO 27

Procedimiento de Ensayo de la Catepsina K

La actividad inhibidora de los compuestos de la invención se demostró in vitro midiendo la inhibición de la Catepsina S humana recombinante como se indica a continuación: 20

A una placa de microtitulación de 384 pocillos se le añaden 5 l de una solución de 100 l del compuesto de ensayo en tampón de ensayo (acetato sódico 100 mM, pH 5,5, EDTA 5 mM, ditiotreitol 5 mM) con dimetilsulfóxido al 10% (DMSO), más 10 l de una solución 100 M del sustrato Z-Fe-Arg-AMC (derivado de 7-amido-cumarina del dipéptido N-benciloxicarbonil-Fe-Arg-OH) 25 en tampón de ensayo y 25 l de tampón de ensayo. Después, al pocillo se le añadieron 10 l de una solución de 1 mg/l de catepsina S humana recombinante, en tampón de ensayo, produciendo una concentración de inhibidor final de 10 M.

La actividad enzimática se determina midiendo la fluorescencia de la 30 aminometilcoumarina liberada a 440 nM usando una excitación de 390 nM en 10 minutos. El porcentaje de actividad enzimática se calcula comparando esta actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Los compuestos someten posteriormente a un análisis de curva de respuesta de dosis para determinar los valores de CI50 para los compuestos activos (donde CI50 es la 35

concentración del compuesto de ensayo causando una inhibición del 50% de la actividad enzimática). Los compuestos de la invención tienen un CIp50 (logaritmo negativo de la concentración CI50) para la inhibición de la catepsina K humana de menos de 7.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tiene la Fórmula general I

en la que 5

R1 es H o alquilo (C1-3);

R2 es H o alquilo (C1-3);

R3 es halógeno o alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R4 es H, halógeno o CN; 10

X es CH2, O o S;

n es 1-5;

Y se selecciona entre OH, CN, alquilcarbonilo (C1-3), NR5R6 y Z, donde Z es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR7, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, 15 oxo, alquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3); o donde Z es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

R5 y R6 son independientemente H, cicloalquilo (C3-8) o alquilo (C1-6), 20 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CF3, cicloalquilo (C3-8), alquiloxi (C1-6), CONR14R15, NR14R15, SO2R16, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR8; o 25

R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-10 miembros, que además comprende

opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR9, sustituyéndose el anillo opcionalmente con OH, oxo, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-8), CONR10, R11 o NR10, R11;

R7 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

R8 es H, alquilo (C-1-3) o hidroxialquilo (C1-3); 5

R9 es H, alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-7), hidroxialquilo (C1-3), alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-6), alquiloxicarbonilo (C1-6), CONR12R13, CH2CONR12R13 o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N;

R10 y R11 son independientemente H o alquilo (C1-3); 10

R12 y R13 son independientemente H o alquilo (C1-3); o

R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C1-3); o 15

R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R16 es alquilo (C1-3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la 20 reivindicación 1, en el que R1 es H.
3. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 2, en el que R3 es CF3 y R4 es H.
4. El derivado 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 3, en el que X es 0 y n es 1 ó 2 ó 3. 25

5 El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 4, en el que Y es NR5R6.
6. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 4, en el que Y es Z y en el que Z es piridilo.
7. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la 30 reivindicación 1 que se selecciona entre

- 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; 35

- 6-[4-(3-N,N-dietilamino-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-(3-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-propoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-5 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 10

- 6-{4-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-(4-{3-[4-(N-metilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-propoxi}-3- (trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(2-etil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-metil-1H-15 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[2-(cis-3,5-dimetil)-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-{4-[2-(8-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 20

- 1-metil-6-[4-(piridin-2-il-metoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- clorhidrato de 1-metil-6-{3-(trifluorometil)-4-[(3-(S)-isopropilpiperazin-1-25 il)-propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(4-(2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; y

- 1-metil-6-[4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-3-trifluorometil-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente 30 aceptable de los mismos.
8. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en terapia.
9. El uso de un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un 35

medicamento para el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, trastornos inflamatorios e inmunes, tales como artritis reumatoide, psoriasis y dolor crónico, tal como dolor neuropático.
10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
11. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, trastornos inflamatorios e inmunes, tal como 10 artritis reumatoide, psoriasis y dolor crónico, tal como dolor neuropático.