MX2008009014A - Derivados de 6-fenil-1h-imidazo [4,5-c]piridina-4-carbonitrilo en la forma de inhibidores de catepsina k y s - Google Patents

Derivados de 6-fenil-1h-imidazo [4,5-c]piridina-4-carbonitrilo en la forma de inhibidores de catepsina k y s

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MX2008009014A MX/A/2008/009014A MX2008009014A MX2008009014A MX 2008009014 A MX2008009014 A MX 2008009014A MX 2008009014 A MX2008009014 A MX 2008009014A MX 2008009014 A MX2008009014 A MX 2008009014A
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Cai Jiaqiang
Rankovic Zoran
Stephen Jones Philip
Jonathan Bennett David
Cumming Iain
Gillespie Jonathan
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Jonathan Bennett David
Cai Jiaqiang
Cumming Iain
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Stephen Jones Philip
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Rankovic Zoran
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tienen la fórmula general (I), a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos asícomo al uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con catepsina S y/o catepsina K tal como osteoporosis, aterosclerosis, inflamación y trastornos inmunes, tales como artritis reumatoide y dolor crónico, tal como dolor neuropático.

Description

DERIVADOS DE 6-FEN I L-1 H-IMIDAZO \4. 5-C1 PIRIDINA-4- CARBONITRILO EN LA FORMA DE INHIBIDORES DE CATEPSINA K Y S Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, así como al uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con catepsina S y/o catepsina K tales como osteoporosis, aterosclerosis, trastornos de inflamación e inmunes, tales como artritis reumatoide, y dolor crónico, tales como dolor neuropático. Antecedentes de la Invención Las proteasas de cisteína representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima, y estas proteasas están asociadas con la degradación normal y procesamiento de las proteínas. Muchos trastornos o enfermedades patológicas son los resultados de actividad anormal de proteasas de cisteína tal como su expresión o activación mejorada. Las catepsinas de cisteína, por ejemplo, catepsina B, K, L, S, V, F, son una clase de enzimas lisosomales las cuales están implicadas en varios trastornos incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores, enfermedad coronaria, aterosclerosis, enfermedades autoinmune y enfermedades infecciosas. La catepsina S se expresa principalmente en células que presentan antígenos y juega un papel importante en la presentación de antígenos mediante la degradación de la cadena invariante que está asociada con el complejo de histocompatibilidad mayor clase II. Los ratones con deficiencia de catepsina S mostraron una marcada resistencia al desarrollo de artritis inducida por colágeno y myasthenia gravis autoinmune (Nakagawa y asociados, Immunity, 1_0, 207, 1999; Yang y asociados., 174, 1729, 2005). La catepsina S ha mostrado degradar todos los componentes mayores de la matriz extracelular y ha estado implicada en la respuesta patogénica que conduce a aterosclerosis, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Shi y asociados, Immunity, 1_0, 197, 1999; Zheng y asociados, J Clin. Invest., 106, 1081, 2000). La catepsina S también está indicada para dolor (WO 2003020278).
La catepsina K tiene fuerte actividades colagenolíticas, de elastasa y gelatinasa (Bromme y asociados, J. Biol, Chem, 271 , 2126-2132, 1996) y se expresa predominantemente en osteoclastos (Bromme and Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Disocia las proteínas de matriz de hueso clave, incluyendo colágeno tipo I y II (Kaffienah y asociados, Biochem. J. 331. 727-732, 1998), gelatina, osteopontina y osteonectina, y está implicada en el metabolismo de matriz extracelular necesario para el crecimiento remodelación normal de huesos (Bossard y asociados, J. Biol. Chem. 271. 12517-12524, 1996). La inhibición de catepsina K debe dar como resultado la disminución de la reabsorción de hueso transmitida por osteoclasto. Los inhibidores de catepsina K por consiguiente pueden representar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de estados de enfermedades en hombres tales como osteoporosis. Sukhova y asociados (J. Clin. Invest. 102. 576-583, 1998) ha demostrado que la célula (macrófagos) emigran dentro y se acumulan dentro de las placas ateroscleróticas humanas en desarrollo también sintetiza la Catepsina K y S de elastasas potentes. La degradación de matriz, particularmente en la tapa fibrosa de dichas placas, es un proceso crucial en la destabilización de lesión aterosclerótica. Por lo tanto, el metabolismo de los componentes de la matriz extracelular colágeno y elastina, que confiere integridad estructural al momento de la tapa fibrosa de la lesión, puede influenciar en forma importante las manifestaciones clínicas de aterosclerosis clínica, tal como trombosis de arteria coronaria como un resultado a la ruptura de la placa aterosclerótica. La inhibición de catepsina K y/o S en sitios de placas propensas a rupturas, puede representar por lo tanto una forma efectiva de prevenir dichos eventos. Se han descrito derivados de 4-Amino-pirimidin-2-carbonitrilo como inhibidores de catepsina K y/o S en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), en tanto que los derivados de 4-amino-pirimidin-2 carbonitrilo relacionados estructuralmente son descritos recientemente en WO04/000819 (ASTRAZENECA AB) en la forma de inhibidores de Catepsina S. Las pirimidinas-pirrolo han sido descritas de igual manera como inhibidores de catepsina K y/o S en la Publicación WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y en la Publicación WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB). Recientemente, se describieron sistemas aromáticos de un nitrógeno bicíclico substituido con carbonitrilo en la Solicitud de Patente Internacional WO 05/085210 (Ono Pharmaceutical Co.) en la forma de inhibidores de proteasa de cisteína útiles en el tratamiento de osteoporosis. Aún permanece la necesidad de inhibidores de catepsina adicionales, especialmente para compuestos que tienen una actividad inhibidora preferencial para catepsina S en comparación con catepsina K. Para dicho objetivo de la presente invención se proporciona derivados de 6-f en il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo que tienen la fórmula I: Fórmula en donde R es un substituyente orto- o meta- opcional seleccionado de halógeno y (C?- )alquiloxi; RT es (C?-4)alquilo, (C?- )alquiloxi, halógeno o CF3; R2 es H, (C?- )alquilo, (C?- )alquiloxi o halógeno; R3 es H ó (CH2)n-NR5R6; R es H ó (C?-6)alquilo, opcionalmente substituido con COOR? ó NR8R9; R5 y R6 son independientemente H, (C3-8)cicloalquilo, quinuclidin-3-ilo, (C2-6)alquenilo ó (C?-6)alquilo, opcionalmente substituido con halógeno, CF3, (C3-8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo, un grupo heteroarilo de 5- ó 6-miembros, OH, (C?-6)alquiloxi, (C6- ?o)ariloxi, COOR10, CONRn, R12, NR13R14 ó NR13SO2(d. )alquilo; ó R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprenden opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S, SO2 y NR15, siendo el anillo opcionalmente substituido con oxo, (C1-4)alquilo, (C3- 8)cicloalquilo, NR?6,R?7 ó CONR18, R19; R7 es H ó (C?-4)alquilo; R8 y R9 son independientemente H, (C-?-4)alquilo (opcionalmente substituido con di(C1-4)-alquilamino) ó (C3. 8)cicloalquilo; ó R8 y R9 forman junto con el nitrógeno al cual están enlazados a un anillo heterocíclico saturado de 4-8-miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; Río es H ó (C?. )alquilo; Rn y R12 son independientemente H ó (C1-4)alquilo; ó R11 y R?2 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R-?3 Y R14 son independientemente H ó (C?-4)alquilo; ó R13 Y R?4 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíciclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R15 es H, (C1- )alquilo (opcionalmente substituido con OH, (C-?- )alquiloxi, di(C1- )alquilamino, ó CONR21, R22), fenilo, piridilo, COR20 ó CONR21, R22; Ríe y R son independientemente H ó (C?-4)alquilo; ó Ríe y R junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente en forma adicional un heteroátomo seleccionado de O y S; Ríe y R19 son independientemente H ó (C?- )alquilo; R20 es H, (C1- )alquilo, (C3-8)cicloalquilo, (C?-4)alquiloxi o furilo; R2? y R22 son independientemente H ó (C?- )alquilo; ó R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado de O y S; n es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente a aceptable del mismo. Los compuestos son inhibidores de catepsina S y catepsina K y pueden ser utilizados por consiguiente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, inflamación y trastornos inmune, tales como artritis reumatoide, dolor crónico, tal como dolor neuropático. El término (C?-6)alquilo, tal como se utiliza en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tipo hexilo, pentilo, 3-metil-butilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo. El término (C?-4)alquilo significa- un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tipo butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo. En el término (C -6)alquiloxi (C?-6)alquilo tiene el significado proporcionado anteriormente. El término (C2-6)alquenilo, tal como se utiliza en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tipo 2-hexenilo, 2-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-propenil (alilo), 1-metiletenilo (ß-alilo) o etenilo. El término (C3-8)cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3-8 átomos de carbono, tal como ciclooctilo, cicloheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo. El término quinuclidin-3-ilo significa 1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo. El término (C6-?o)arilo significa un radical derivado de un grupo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono tipo por ejemplo, fenilo y naftilo. El término grupo heteroarilo de 5- ó 6-miembros tal como se utiliza en la definición de R5 y R6 significa un anillo de 5- ó 6-miembros aromáticos que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos de heteroarilo son piridilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxadiazolilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos son 2-piridi, 3-piridil, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1,2 oxazol-3-ilo y 5-metil-isoxazol-3-il. En la definición de la fórmula I R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están enlazados un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, tal como un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, o un anillo de 1H-azepina.
Dichos anillos pueden contener 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S, SO2 ó NR15 para formar anillos tales como un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de 4-dioxo-4-tiomorfolina, un anillo de hexahidro-1 ,4-oxazepina, un anillo de piperazina, un anillo de homopiperazina, un anillo de imidazolidina o un anillo de tetrahidrotiazol. En la definición de la fórmula I R8 y R9 pueden formar junto con el nitrógeno para el cual están enlazados un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8-miembros tal como un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden comprender además un heteroátomo seleccionado de O y S para formar anillos tales como un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de hexahidro-1 ,4-oxazepina o un anillo de tetrahidrotiazol. En la definición de la fórmula I Rn y R?2 pueden formar junto con el nitrógeno al cual están enlazados un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, tal como anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden comprender además un heteroátomo seleccionado de O y S para formar anillos tales como un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de hexahidro-1 ,4-oxazepina o un anillo de tetrahidrotiazol. En la definición de la fórmula I R?3 y R?4 pueden formar junto con el nitrógeno al cual están enlazados un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, tales como un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden comprender además un heteroátomo seleccionado de O y S para formar un anillo tal como un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de hexahidro-1 ,4-oxazepina o un anillo tetrahidrotiazol. En la definición de la fórmula I, R?6 y R?7 pueden formar junto con el nitrógeno la cual están enlazados un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8-miembros, tal como un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden comprender además un heteroátomo seleccionado de O y S para formar un anillo tal como un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de hexahidro-1 ,4-oxazepina o un anillo tetrahidrotiazol. En la definición de la fórmula I, R2? y R22 pueden formar junto con el nitrógeno la cual están enlazados un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8-miembros, tal como un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de 1H-azepina. Dichos anillos pueden comprender además un heteroátomo seleccionado de O y S para formar un anillo tal como un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de hexahidro-1 ,4-oxazepina o un anillo tetrahidrotiazol. El término halógeno significa F, Cl, Br, ó I. Cuando el halógeno es un substituyente en un grupo alquilo, se prefiere F. Un grupo alquilo substituido con halógeno preferido es trifluorometilo. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos tal como se describe en la fórmula I en donde R está ausente; Ri es (C1-4)alquilo, (C1-4)alquiloxi, ó CF3; R2 es H, (C?-4)alquilo, (C?-4)alquiloxi; R3 es H ó (CH2)n-NR5R6; R4 es H ó (C?-6)alquilo, opcionalmente substituido con R5 y Re son independientemente H, (C3-8)cicloalquilo, (C2- 6)alquenilo ó (C1-6)alquilo, opcionalmente substituido con halógeno, CF3, (C3-8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo, un grupo heteroarilo de 5- ó 6-miembros, OH, (C?-6)alquiloxi, (Cß. ?o)ariloxi, COOR10, CONRn, R12l NR13R14; ó R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S, SO2 y NR-15, siendo el anillo opcionalmente substituido con oxo, (C-i. 4)alquilo, NR16,R?7 ó CONR18, R19; R7 es H ó (C?- )alquilo; Rß y 9 son independientemente H, (C1-4)alquilo ó (C3- 8)cicloalquilo; ó R8 y R9 forman junto con el nitrógeno al cual están enlazados a un anillo heterocíclico saturado de 4-8-miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R10 es H ó (C1- )alquilo; Rn y R?2 son independientemente H ó (C?-4)alquilo; ó R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R13 Y R?4 son independientemente H ó (C1- )alquilo; ó R13 Y R?4 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíciclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R15 es H, fenilo, piridilo, COR20 ó CONR21, R22; Ríe y R-I7 son independientemente H ó (C1-4)alquilo; ó Ríe y R-I7 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente en forma adicional un heteroátomo seleccionado de O y S; R e y R19 son independientemente H ó (C?-4)alquilo; R20 es H, (C?-4)alquilo, o furilo; R21 y R22 son independientemente H ó (C1-4)alquilo; ó R2? y R22 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; y n es 0 ó 1 ; siempre que uno de R3 y R sea H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la presente invención se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde Ri es CF3. Se prefieren además compuestos de la fórmula I en donde R2 es (C . )a Iq u iloxi. Especialmente preferidos son los compuestos de la presente invención en donde Ri es CF3 y R2 son etoxi. Los derivados de 6-fenil- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo específicamente preferidos de la presente invención son: -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina- 4-carbonitrilo; ácido de -[4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-acético; ácido de -[4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-butírico; -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-oxo-piperazin-1 -¡lmetil)-1H-imidazo- [4, 5, cjpiridina -4 -carbonitrilo; -2-(1,1-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-metil]-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-lmidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; -6-(4-etoxi-3-trif luorometil-fenil )-1 -(2-morfol i n-4-il-eti I)- 1H-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrilo; -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazo [4, 5-c] -piridina -4 -carbonitrilo; -1 -(2-d i meti la mi no-eti I )-6- (4 -etoxi -3-trif luorometil-fenil )-1H-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrilo; -6-(4-etoxi-3-trif luorometil-fenil )-1-(3-morfol¡ n-4-il-propil )-1H-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrilo; -1-(3-dimetilamino-propil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrilo; -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1H-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; y -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; -1-etil-2-(piridin-4-i la mi no met i I )-6-( 3-trif luorometil-f enil )-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de 6-f en il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo que tienen la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla en adiciones con auxiliares farmacéuticamente aceptables. Los derivados de 6-fen il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula general I pueden prepararse mediante, tal como se ilustra en el Esquema 1, mediante cianado selectivo de 4-amino-2,6-dicloro-3-nitropiridina (II) con cianuro de cobre para producir 4-amino-6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina (III). El paladio catalizado a través de acoplamiento del intermediario (lll) con ácidos borónicos de arilo o compuestos de arilestaño, en donde los grupos arilo son substituidos con R, R^ y R2, teniendo cada uno un significado tal como se definió previamente, proporcionando derivados de 4-amino-2-ciano-3-nitro-6-fenilpiridina de la fórmula (IV) en la forma de un producto. La reducción del grupo nitro del intermediario (IV) mediante polvo Fe ó SnCI2 en condiciones acidas o hidrogenación catalizada por paladio proporciona un derivado de 2-ciano-3,4-diamino-6-fenilpiridina de la fórmula (V) como el producto. El tratamiento del compuesto (V) con ortoformato trietilo en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis, por ejemplo triflato iterbio, proporciona un derivado de 6-feni I- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula (VI). El derivado adicional de la posición N1 de compuestos de la fórmula (VI) puede lograrse mediante la alquilación directa mediante condiciones básicas con un compuesto de la fórmula R X, en donde R4 tiene el significado definido previamente y en donde X es un grupo de partida, tal como Br, Cl, OMs u OTf, o mediante alquilación bajo condiciones de Mitsunobu con un compuesto de la fórmula R4X, en donde X es igual a OH.
Esquema 1 Los derivados de 6-fen il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula general I, en donde R representa un grupo (C?-6)alquilo substituido con NR8R9, puede ser preparados de manera conveniente comenzando a partir del derivado de bromuro correspondiente de la fórmula VIII (Esquema 2), en donde R, R1 y R2 tienen el significado definido anteriormente y en donde m es 1-5. El reemplazo directo del bromuro de compuesto (VIII) con ya sea la amina primara o secundaria en un solvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metanol o tetrahidrofurano a una temperatura adecuada proporciona un compuesto con la fórmula general (IX) en la forma del producto.
Esquema 2 Los derivados de 6-fenil- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula general I, en donde R representa un grupo (C1-6)alquilo substituido con una función de ácido carboxílico, pueden ser preparados de manera conveniente comenzando a partir del derivado de éster correspondiente mediante hidróxido de litio o hidróxido de sodio, se promueve la hidrólisis como se ilustra en el esquema 3. Esquema 3 En un método alternativo para la introducción de un grupo amino en la posición-2 de la porción 1 H-imidazo[4,5-c]piridina, se pueden sintetizar un compuesto que tiene la fórmula (XII) a través de la ruta que se ilustra en el esquema 4. La reducción del grupo nitro de 4-amino-6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina (lll) ya sea mediante Fe ó SnCI2 bajo condiciones acidas o hidrogenación catalizada por paladio proporciona 6-cloro-2-ciano-3,4-diaminopiridina (X) en la forma de un producto. El tratamiento del compuesto (X) con cloruro de amonio substituido con diclorometileno-N,N'-R5R6-, en donde R5 y R6 tienen los significados definidos anteriormente, en cloroformo/acetonitrilo a temperatura de reflujo produce un derivado de 2-amino-6-cloro-4-ciano-1 H-imidazo[4,5-c]piridina de la fórmula (XI). El paladio u otro metal de transición catalizada mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (XI) ya sea con ácido borónico de arilo o de arilestaño, en donde los grupos arilo son substituidos con R, R, y R2, que tienen el significado definido previamente, produce un derivado de 2-amino-6-fenil-1 H-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula (XII) en la forma del producto deseado. Esquema 4 (lll) (X) (XI) Aún en otro método, para la introducción de un grupo R3 en la posición-2 de la porción 1 H-imidazo[4,5-c]piridina, se puede sintetizar un compuesto que tiene la fórmula (XIII) mediante la condensación de un derivado de 2-ciano-3,4-diamino-6-fenilpiridina de la fórmula (V), en donde R, Ri y R2 tienen un significado definido previamente, con un ácido adecuado, cloruro de acilo, ortoformato o aldehido bajo diversas condiciones como se ilustran en el esquema 5. Esquema 5 Los derivados 6-f en il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula general I, en donde R3 representa un grupo (C?-6)alquilo substituido con NR5R6, pueden ser preparados convenientemente comenzando a partir del derivado de alquilo clorosubstituido correspondiente a la fórmula XIII tal como se ilustra en el esquema 6. La substitución de cloruro de los compuestos (XIII) con diversas aminas primarias o secundarias proporciona el producto deseado (XIV). Esquema 6 Aún en otro método, los compuestos de la estructura general XIV, en donde n = 3, se pueden preparar de manera conveniente a partir del compuesto XIII en donde n = 1 a través del método descrito en el esquema 7. La reacción de XIII con trifenilfosfina en un solvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, proporciona el reactivo Wittig XV. La reacción Wittig XV con cloroacetaldehído en la presencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) en la forma de una base proporciona cloruro de alilo substituido XVI como el producto. La substitución de cloruro proporciona compuestos XVII y la hidrogenación de XVII utilizando paladio sobre carbono como el catalizador proporciona el compuesto XIV en donde n = 3. Esquema 7 Los derivados de 6-fenil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula general I, en donde tanto R3 como R no son hidrógeno, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 8. La alquilación del compuesto lll utilizando yoduro o bromuro de alquilo y carbonato de potasio como en la base en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo o DMF proporciona el compuesto XIX en la forma de un producto. El acoplamiento Suzuki de XIX con un ácido borónico de arilo utilizando derivados de paladio como el catalizador proporciona el compuesto XX como el producto. La reducción de nitro a NH2 del compuesto XX utilizando el método que se describe en el esquema 1 produce el compuesto XXI. El ciclado utilizando el método que se describe en el esquema 5 proporciona el producto XXII y el reemplazo de cloruro con un amina a través del método que se muestra en el esquema 6 proporciona los compuestos deseados XXIII. Esquema 8 En un método aún adicional, los compuestos con diferentes R, R1 y R2 de la fórmula general I que se pueden preparar a través de la ruta sintética ilustrado en el esquema 9. La reducción del compuesto XIX utilizando el método descrito en el esquema 1 proporciona el compuesto XXIV. La formación del anillo de imidazole a través del método del esquema 5 proporciona un compuesto XXV. El acoplamiento Suzuki de XXV con diversos ácidos borónicos de arilo proporciona un producto deseado tal como se describe en la fórmula genérica I. Esquema 9 En la preparación de un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la fórmula general I en donde R3 o el grupo R contiene un átomo de nitrógeno amino básico (ya sea en la forma de NR5R6 ó NR7R8), tal como un nitrógeno que será temporalmente protegido, tal como por ejemplo mediante un grupo de protección t-butiloxicarbonilo lábil de ácido (Boc). Otros grupos de protección adecuados para grupos funcionales que serán temporalmente protegidos durante síntesis, son conocidos en la técnica, por ejemplo de las Publicaciones Wuts, P.G.M. y Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999.
Los derivados de 6-fenil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la presente invención, los cuales pueden estar en la forma de una base libre, pueden ser aislados de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición de ácido, pueden ser obtenidos en forma adicional tratando la base libre de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como, pero sin limitarse a, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico. Las sales adecuadas de derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la Fórmula I en donde está presente un grupo carboxilato pueden ser sales de metal álcali, tal como sal de sodio, potasio o litio, o puede ser la sal obtenida de la combinación con una base orgánica, tal como trimetilamina, trietilamina y similares. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, así como en formas no solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas hidratadas son equivalentes a formas no solvatadas y pretenden estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir como formas amorfas, aunque también pueden ser posibles múltiples formas cristalinas. En general, todas las formas físicas son equivalentes por los usos contemplados por la presente invención, y están proyectados para estar dentro del alcance de la misma.
Los derivados de 6-fen il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la presente invención y sus sales pueden contener un centro de quiralidad en una o más de las cadenas laterales Ri, R2, R -R1 , R2u-R22> y por consiguiente pueden obtenidos como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla que contiene diastereómeros. Los métodos para síntesis asimétrica mediante lo cual se obtienen los estereoisómeros puros obtenidos también conocidos en la técnica, por ejemplo, síntesis con inducción quirálica o comenzando a partir de intermediarios quirálicos, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros o enantiómeros utilizando cromatografía sobre medios quirálicos. Dichos métodos se describen por ejemplo en la Publicación Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley). Los compuestos de la presente invención se descubrieron como inhibidores de Catepsina S y de Catepsina K humana y por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención se pueden utilizar en terapia, y especialmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor, osteoporosis, aterosclerosis y trastornos dependientes de Catepsina S y K, relacionados tales como asma e IBD. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma enteral o parenteral, y para humanos preferentemente en una dosis diaria de 0.001-100 mg por kg de peso corporal, preferentemente 0.01-10 mg por kg de peso corporal. Mezclados con auxiliares farmacéuticamente adecuados, por ejemplo tal como se describe en la referencia estándar de Gennaro y asociados, Remington's Pharmaceutical Sciences, (20ava ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing) los compuestos pueden ser comprendidos en unidades de dosificación sólida tales como pildoras, tabletas, o ser procesados en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables los compuestos también pueden ser aplicados en la forma de una solución, suspensión, emulsión, por ejemplo, para utilizarse como una preparación de inyección, o como un rocío, por ejemplo para utilizarse como un rocío nasal. Para elaborar unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos, y similares. En general cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos puede ser utilizado. Los transportadores adecuados con los cuales las composiciones pueden ser administradas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa, y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. La presente invención se ilustra en forma adicional a través de los siguientes ejemplos. Métodos Procedimientos Químicos Generales Todos los reactivos fueron ya sea comprados de fuentes comerciales comunes sintetizados de acuerdo con procedimientos de la literatura utilizando fuentes comerciales. Se obtuvieron RMN de protones (1H RMN) en un espectrómetro Bruker DPX 400 y se referenciaron a TMS interno. Los espectros de masa se registraron en un Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS. Se llevó a cabo el análisis LCMS de fase inversa analítico sobre una columna LUNA C18 (5 µm; 30 x 4.6 mm) bajo condiciones de gradiente (90% de agua/0.1 %/ácido fórmico a 90% de acetonitrilo / 0.1% de ácido fórmico) en un rango de flujo de 4 ml/min. Abreviaturas Dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona (NMP), diclorometano (DCM), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), cromatografía líquida de presión alta (HPLC), diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), amplio (br), singlete (s), doblete (d), triplete (t), ácido trifluoroacético (TFA), ter-butiloxicarbonilo (Boc), metanosulfonato (MsO), trifluorometano-sulfonato (TfO).
EJEMPLO 1. 6-(4-Etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazor4.5-clpiridina-4-carbonitrilo Microopda 5m A: 4-Bromo-1-etoxi-3-trifluorometil-benceno Se calentó a temperatura de reflujo durante 2.5 horas una suspensión agitada de 4-bromo-3-trifluorometil-fenol (117.6g, 0.49mol) yodoetano (77.6g, 0.49mol) y carbonato de potasio (101.2g, 0.73mol) en acetonitrilo (600ml). La mezcla se concentró bajo presión reducida antes de dividirse entre diclorometano (1 litro) y agua (1 litro). La fase orgánica se recolectó y secó sobre sulfato de magnesio antes de la concentración bajo presión reducida para producir 4-bromo-1-etoxi-3-trifluorometil-benceno (126.97g). 1H RMN (CDCI3): d 7.66 (s, 1H) 7.56 (d, 1H), 6.86 (s, 1H) 4.09 (q, 2H) 1.44 (t, 3H).
B: ácido de 4-Etoxi-3-trifluorometilfenilborónico Una solución de 4-bromo-1 -etoxi-3-trifluorometil-benceno (21.25g, 90.8mmol) en tetrahidrofurano seco (120ml) se purgó con nitrógeno, se enfrío a una temperatura de -78°C y se agregó en forma de gotas BuLi (solución 2.5M en hexanos, 39.96ml, 99.9mmol) manteniendo la temperatura debajo de -70°C. La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de la adición de borato de triisopropilo (17.9g, 95.36mmol) en una porción. Se continuó con la agitación a una temperatura de -78°C durante 30 minutos antes de dejar que llegará a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de 10ml en ácido acético disuelto en 150ml de agua antes de la concentración bajo presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano. Se recolectó el precipitado mediante filtración, se disolvió en acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se logró la purificación mediante recristalización a partir de mezclas de acetato de etilo/hexano para producir ácido de 4-etoxi-3-trifluorometilfenilborónico (10g). 1H RMN (DMSOd6): d 8.08 (s, 1H) 8.01 (d, 1H) 7.2 (d, 1H) 4.18 (q, 2H) 1.34 (t, 3H). C: 4 -A mino-6-cloro-3-nitro -piridina -2 -caro nitrilo Se descendió en un baño de aceite calentado previamente a una temperatura de 180°C una suspensión agitada de 4-amino-1 ,6-dicloro-3-nitro-piridina (17.5g, 84.1 mmol) y cianuro de cobre (i) (15.1g, 168.3mmol) en 170ml de 1 -metil-2-pirrolidinona y se continuó con la agitación durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (700ml) y agua (700ml) y la suspensión resultante se filtró. La capa orgánica se separó y se lavó en forma adicional con agua (500ml) y 0.1 N HCl (500ml). La capa orgánica se secó posteriormente sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido color café el cual se lavó con éter dietílico y diclorometano para producir 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (8g). 1H RMN (DMSO): d 8.8 - 7.7 (bs, 2H), 7.18 (s, 1H). D: 4-Am i no-6-(4-etoxi-3-trif luorometil-f eni l)-3-nitro-pi ridin-2-carbonitrilo Se extrajeron los gases a una mezcla agitada de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (1g, 5.04 mmol), ácido 4-etoxi-3-trifluorometilfenilborónico (1.33g, 6.04mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(O) (~500mg, 10mol%), carbonato de potasio (2.09g, 15.12mmol) y THF (10ml) bajo una corriente de nitrógeno antes de calentarse en el microondas "Smith" a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. La mezcla cruda se concentró bajo presión reducida para eliminar THF antes de la dilución entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite color café obscuro. La trituración con éter dietílico produjo un sólido color café claro el cual se filtró y se secó bajo una corriente de aire para producir 4-amino-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro- piridin-2-carbonitrilo (900mg). 1H RMN (DMSO): d 8.25-8.1 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). E 3.4-Diam i no-6-( 4 -etoxi -3-trif luorometil-f eni I ) -p i rid i n-2-carbonitrilo A un frasco que contiene 4-amino-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (5g, 14.2mmol) y 10%Pd-C (húmedo) (5g) bajo nitrógeno se le agregó acetato de etilo (500 ml). El envase se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h antes de la filtración a través de una almohadilla de celite seguido de concentración bajo presión reducida para producir 3,4-diamino-6-(4-etoxi-3-tri-fluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (2.5g). 1H RMN (DMSO): d 8.02 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.1 (bs, 2H), 5.69 (bs, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.35 (t, 3H). MS m/z 323.3 (M +1). F: 6-(4-Etoxl-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazar4.5-clpiridin-4-carbonitrilo Una suspensión agitada de 3,4-diamino-6-(4-etox¡-3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (4.4g, 13.7mmol), triflato de iterbio (173mg, 2mol%), trietil-ortoformato (6.08g, 41.1 mmol) y acetonitrilo (50ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. El precipitado de sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con acetonitrilo para producir 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (2.6g). 1H RMN (DMSO): d 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 4.26 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). MS m/z 333.3 (M + 1). Ejemplo 2 Ester metílico de ácido f4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fe nil)-imidazor4.5-clpiridin-1-il1 -acético A una solución de 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]-piridin-4-carbonitrilo (ejemplo 1; 200mg, O.dmmol) y bromoacetato de metilo (276.2mg, 1.81 mmol) en dimetilformamida (4ml) se le agregó carbonato de cesio (325.5mg, 1.81 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar la dimetilformamida antes de dividir entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se recolectó y secó sobre sulfato de sodio antes de la purificación sobre una columna de sílice 10 g eluyendo con éter dietílico. El producto posteriormente se lavó con éter dietílico y se secó bajo una corriente de aire para producir éster metílico de ácido [4-ciano-6-(4-etoxi-3-tri-fluorometil-fenil)-imidizo[4,5-c]piridin-1-il-acético (110mg). 1H RMN (DMSO): d 8.76 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.39 (d, 1H) 8.36 (s, 1H) 7.44 (s, 1H) 5.44 (s, 2H) 4.27 (q, 2H) 3.75 (s, 3H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 405.7 (M + 1).
Ejemplo 3 Acido r4-ciano-6-(4-etoxi-3-trif luorometil-f eni l)-imidazor4.5-clpiridin-1-in -acético A una solución de éster metílico de ácido [4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin-1 -il]-acético (110mg, 0.27mmol) en una mezcla 1:1 de dimetil-formamida (2ml) y agua (2ml) se le agregó hidróxido de litio (19mg, 0.81 mmol) y se disolvió en 200 µL de agua. Se agregaron 2ml adicionales de dimetilformamida para ayudar a la solubilidad. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la acidificación a un pH con una solución HCl 2N HCl y filtración. El sólido obtenido se lavó con éter antes de disolverse en acetona y se concentró bajo presión reducida para eliminar los solventes orgánicos residuales y producir ácido [4-ci a n o-6- (4 -etoxi -3-trif luoro meti l-f enil )-im id azo [4,5-c]piridin-1 -il-acético (100mg). 1H RMN (DMSO): d 8.76 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.37 (m, 3H) 7.43 (d, 1H) 5.31 (s, 2H) 4.27 (q, 2H) 1.38 (t, 3H); MS m/z 391.7 (M + 1). Ejemplo 4 Acido 4 r4-c¡ano-6-(4-etoxi-3-trif luorometil-f enil )-imidazor4,5-clpiridin-1-¡l1-butírico Este compuesto procedió de 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-f en i I )- 1 H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (Ejemplo 1) con el uso de 4-bromobutirato de metilo en lugar de bromoacetato de metilo y utilizando los métodos descritos en los ejemplos 2 y 3. 1H RMN (DMSO): d 8.69 (m, 2H) 8.43-8.38 (m, 2H) 7.42 (d, 1H) 4.44 (t, 2H) 4.27 (q, 2H) 2.29 (t, 2H) 2.1 1 (m, 2H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 419.5 (M + 1). Ejemplo 5A 6-(4-etox¡-3-trifluoromet¡l-fenih-2-(¡sobut¡lamino-metil)-1 H-imidazor4.5. clpiridin -4 -carbonitrilo Aj r2-Clorometil-ß-f4-etoxi-3-trifluorometil-fenih-1H-imidazor4.5. clpiridin -4 -carbonitrilo A una solución de 3,4-diamino-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (1.86g, 5.78mmol) y 2-cloro-1 ,1 ,1 -trietoxietano (3.41g, 17.3mmol) en acetonitrilo (40ml) se le agregó triflato de iterbio (180mg, 5mol%) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida antes de dividirse entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró antes de la adición de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó bajo una corriente de aire para producir 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(clorometil)-1 H-imidazo[4,5,c]piridin-4-carbonitrilo (1.2g). 1H RMN (DMSO): d 8.42 (S, 1H) 8.38 (d, 1H) 8.34 (s, 1H) 7.40 (d, 1H) 5.05 (s, 2H) 4.26 (q, 2H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 381.1 (M + 1).
B: 6 -(4 -etoxi -3 -trif luorometil-f enil )-2-(¡sobutilam ino-meti \)-1H-imidazor4.5. cl-piridin -4 -carbonitrilo Una solución de 2-clorometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil )- 1 H-imidazo[4,5,c]piridin-4-carbonitrilo (20mg, 0.06mmol) e isobutilamina (21 mg, 0.3mmol) en dimetiisulfóxido (500µL) se calentó en el microondas Creator a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC de preparación para producir 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(isobutilamino-metil)-1H-imidazo-[4,5,c]piridin-4-carbonitrilo (11.6mg). 1H RMN (MeOD) d 8.31 (s, 1H) 8.28-8.26 (m, 2H) 7.28 (d, 1H) 4.45 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.13 (d, 2H) 2.16 (m, 1H) 1.45 (t, 3H) 1.11 (d, 6H). MS m/z 418.6 (M + 1). El procedimiento descrito en el ejemplo 5B. se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados para preparar los siguientes compuestos: 5b: 6-(4-Etoxi -3-trif luorometil -fen i I )-2-T(2 -fenoxi -eti lamín o-metil)-1H-imidazor4.5. cl pir idin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.3-8.25 (m, 3H) 7.32-7.26 (m, 3H) 7.03-6.96 (m, 3H) 4.78 (s, 2H) 4.39 (t, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.76 (t, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/s 482.4 (M + 1). 5c: 2-(3 -Aceta mido-pirrolidin-1-¡lmetil)-6-(4 -e toxi-3-trif luorometil-f en il)-1 H-imidazoU4.5, clipiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.29-8.24 (m, 3H) 7.27 (d, 2H) 4.92 (s, 2H) 4.51 (m, 1H) 4.23 (q, 2H) 3.96-3.85 (m, 2H) 3.75-3.61 (m, 2H) 2.54 (m, 1H) 2.19 (m, 1H) 1.99 (s, 3H), 1.46 (t, 3H). MS m/z 473.3 (M + 1). 5d: 6-(4-Etoxi-3-trifluorometil-fenih-2-(3-oxo-piperazin-1 - ¡lmetil)-1H-imidazor4.5.c1piridin-4-carbonitrilo 1H RMN (DMSO) d 8.36-8.31 (m, 3H) 7.81 (s, NH) 7.39 (d, 1H) 4.26 (q, 2H) 3.98 (s, 2H) 3.21-3.15 (m, 4H) 2.73 (m, 2H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 445.5 (M + 1). 5e: 6-f 4-etoxi -3 -trif luorometil -fen i n-2-ir2-(2-oxo-imidazolidin-1il)etilamino1- metil)-1H-imidazor4.5.clpiridin- 4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.29-8.24 (m, 3H) 7.27 (d, 1H) 4.73 (s, 2H) 4.22 (q, 2H) 3.64-3.47 (m, 8H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 474.3 (M + 1). 5f: 6-(4-etoxi-3-trif luorometil-f en il)-2-r(N.N -dimetilcarbamo¡lmet¡lamino)-met¡l1-1H-¡m¡dazor4,5-c1piridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.26 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.72 (s, 2H) 4.35 (s, 2H) 4.26 (q, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 447.3 (M + 1). 5q: 2-(1.1-dioxo-tiazolidin-3-ilmet¡l)-met¡p-6-(4-etoxi-3-trif I u oróme ti l-f eni h-1 H-lmidazor4.5 -clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.30-8.22 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.54 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 4.22 (m, 1H) 4.13 (m, 1H) 3.56 (m, 1H) 3.40 (m, 1H) 3.24 (m , 2H) 2.17 (m, 1H) 2.33 (m, 1H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 480.0 (M + 1). 5h: 6-(4-Etoxi-3-trifluorometil-fen¡h-2-f(4-N.N dimetilcarbamoil-piperazin-1-il metin-1H-lmidazof4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.29-8.26 (m, 3H) 7.26 (d, 1H) 4.72 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 3.56-3.48 (m, 8H) 2.90 (s, 6H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 502.3. 5i: 2-(3-Dimetilamino-azetidin-1-ilmetil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenih-1 H-lmidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.38-8.34 (m, 3H) 7.331 (d, 1H) 5.16 (m, 1H) 5.08 (s, 1H) 4.81 (s, 2H), 4.77 (m, 1H) 4.49 (m, 1H) 4.25 (q, 2H), 3.47 (s, 3H) 3.42 (s, 1H) 3.31 (s, 3H) 1.46 (q, 3H).
MS m/z 445.5 (M + 1). 5j: 6-(4-Etoxi -3-trif luorometil -fen i l -2-(ff 5-metil -isoxazol -3-ilmetil)-am¡no1-metih-1H-imidazor4, 5. clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.30-8.24 (m, 3H), 7.25 (d, 1H) 6.33 (s, 1H) 4.74 (s, 2H) 4.56 (s, 2H) 4.22 (q, 2H) 2.46 (s, 3H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 457.8 (M + 1). 5k: 2-Aminometil-ß-(4-etoxi-3-trifluoromet¡l-feni -1 H-imidazor4, 5, dpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.26 (m, 3H) 7.29 (d, 1H) 4.54 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 362.6 (M + 1). 51: 6-(4-Etoxi-3-trifluorometil-fenih-2-metilaminometil-1 H-imidazor4.5. c-1 pir ¡din -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.26 (m, 3H) 7.26 (d, 1H(, 4.64 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 2.95 (s, 3H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 376.6 (M + 1). 5m: 2-Dimetilaminometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenih-1 H-imidazof4.5.d-pirid¡n-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.25 (m, 3H) 7.28 (d, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.14 (s, 6H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 390.6 (M + 1). 5n: (4-Etox i -3 -trif luorometil-f eni I) -2-r(4-carbamoil pipe rid i n-1-il)met¡n-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.29-8.24 (m, 3H) 7.25 (d, 1H) 4.76 (s, 2H) 4.22 (q, 2H) 3.84-3.81 (m, 2H) 3.35-3.30 (m, 2H) 2.64 (m, 1H) 2.16-2.07 (m, 4H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 473.3 (M + 1). 5o 2-T( N -Al il-N -meti l-am ino -metill -6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenih-1 H-imidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.30-8.25 (m, 3H) 7.27 (d, 2H) 6.08 (m, 1H) 5.69 (m, 2H) 4.79 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 4.05 (d, 2H) 3.09 (s, 3H) 1.46 (q, 3H). MS m/z 416.8 (M + 1). 5p: 2-(4-Acetil-piperaz¡n-1-ilmetih-6-(4-etoxi-3-trifluorometíl-fenil)-1H-imidazof4,5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.28-8.23 (m, 3H) 7.26 (s, 1H) 4.65 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.88 (m, 4H) 3.44-3.30 (m, 4H) 2.16 (s, 3H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 473.3 (M + 1). 5a; 6-(4-Etoxi-3-trif luorometil i-f eni l -2-r(4-etoxicarbonilpiperazin-1-il)metill-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.26-8.20 (m 3H) 7.25 (d, 1H) 4.52 (s, 2H) 4.24-4.13 (m, 4H) 3.75 (m, 4H) 3.23 (m, 4H) 1.45 (t, 3H) 1.26 (t, 3H). MS m/z 503.0 (M + 1). 5r: ß-(4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni l -2-(r3-(2-oxo-pirorrolid i n- 1-il)-propilamino1-metil -1H-imidazof4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.25 (m, 3H) 7.27 (d, 1H) 4.67 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.46 (t, 2H) 3.29 (m, 2H) 2.42 (t, 2H) 2.13-2.03 (m, 4H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 487.5 (M + 1). 5s: 6 -(4- Etoxi -3-trif luorometil -fen i h-2-(4-pir rol idin -1-il -piperidin-1-il)-1H-imidazor4.5-c1piridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.23 (m, 3H) 7.29 (d, 1H) 4.35 (s, 2H) 4.24 (q, 2H) 3.68-3.45 (m, 6H) 3.21-3.10 (m, 2H) 2.86-2.81 (m, 2H) 2.39-1.90 (m, 7H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 499.4 (M + 1). 5t: ß-(4-Etoxi-3-trif luorometil-f enil )-2-r4-(furan-2-i Ica rbon i -piperazin-1-ilmet¡l1-1H-imidazor4,5-c1pir¡din -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.26 (s, 1H) 8.23 (d, 1H), 8.18 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.09 (m, 1H) 6.59 (m, 1H) 4.4 (s, 2H) 4.21 (q, 2H) 4.04 (m, 4H) 3.18 (m, 4H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 525.7 (M + 1). 5u: 6-(4-Etoxi -3-trif luorometil-f enil )-2-T(2-m etoxi -eti lam i no)-metM1-1H-imidazor4,5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.32-8.26 (m, 3H) 7.29 (d, 1H) 4.69 (s, 2H) 4.24 (q, 2H) 3.77 (m, 2H) 3.53 (m, 2H) 3.46 (s, 3H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 420.3 (M + 1). 5v: 2-(2.6-D¡metil-piperidin-1ilmetil?-6-(4-etoxi-3-trif luo rom etil -fen i 1)1-1 H-imidazof4, 5 -cl pir idin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.26 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.9-4.6 (m, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.89-3.71 (m, 2H) 2.07-1.63 (m, 6H) 1.61- 1.32 (m, 9H). MS m/z 459.0 (M + 1.5). 5w: 6-(4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni n-2-irffu ran-2-ilmeti I)-amino1-metil>-1H-imidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.30-8.25 (m, 3H) 7.66 (s, 1H) 7.27 (d, 1H) 6,7 (m, 1H) 6.52 (m, 1H) 4.62 (s, 2H) 4.56 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 442.5 (M + 1). 5x: 2-r(Ciclopropilmetil-amino)-metil1-6-(4-etoxi-3-trif luorometil-fenih-1 H-imidazor4.5 -clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.26 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.68 (s, 2H) 3.17 (d, 2H) 1.45 (t, 3H) 1.21 (m, 1H) 0.77 (m, 2H) 0.48 (m, 2H). MS m/z 416.5 (M + 1). Ejemplo 6a 2-í(1-Aza-biciclor2.2.21oct-3-ilamino)-metil1-6-(4-etox¡-3-trifluorometil-fenih-1 H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo Una solución de 2-clorometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (20mg, 0.06mmol), diclorhidrato de 3-aminoquinuclidina (22.9mg, 0.12mmol) y trietilamina (18.2mg, 0.18mmol) en dimetiisulfóxido (500µL) se calentó en el microondas Creator a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC de preparación para producir 2-[(1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (14.8mg). 1H RMN (MeOD) d 8.34-8.27 (m, 3H) 7.29 (d, 2H) 4.95 (s, 2H) 4.29-4.21 (m, 3H) 4.00 (m, 1H) 3.86-3.69 (m 5H) 2.46 (m, 1H) 2.27-2.10 (m, 4H) 1.45 (t, 3H).
MS m/z 471.8 (M + 1). El procedimiento descrito en el ejemplo 6 se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amino adecuados para preparar los siguientes compuestos: 6b: 6-(4-Etoxi-3-trif luorometil-f en í h-2-(r(triazol-2-i Imeti h-aminol-metil)1H-imidazor4, 5 -cl pir ¡din -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.27 (m, 3H) 7.92 (d, 1H) 7.75 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.89 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 459.6 (M + 1). 6CJ 6-(4-Etoxi -3-trif luorometil-f eni D-2- (carbamoilmetilaminometih-1H-imidazor4.5-c1piridin-4-c a rboni trilo 1H RMN (MeOD) d 8.31-8.25 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.18(bs, 2H) 4.23 (q, 2H) 4.07 (bs, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 419.4 (M + 1). 6dj 6-(4-Etoxi-3-trif luorometil-f enil ?-2-(pirid in-4-ilaminometil)-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.28-8.22 (m, 5H) 7.27 (d, 1H) 6.93 (m, 2H) 5.75 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 439.5 (M + 1).
Ejemplo 7 A: 6-Cloro-2-dimetilamino-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo Se agregó polvo de hielo (8.5g) en pequeñas porciones a una solución de 4-amino-6-cloro-ciano-3-nitropiridina en MeOH (90ml) y ácido clorhídrico concentrado (30 ml) durante 20 minutos. La mezcla se sometió a reflujo durante otros 30 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se basificó con amonia acuosa concentrada a un pH de 10. La mezcla se extractó con acetato de etilo (200ml x 5), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo vacío para producir el producto crudo (4g) el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. El producto crudo anterior (0.33g) se agregó a cloroformo (5ml) y acetonitrilo (20ml) y estuvo seguido de cloruro de dimetilamonio de diclorometileno (0.33g). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, el producto sólido, 6-cloro-2-dimetilamino-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo, fue recolectado mediante filtración. 1H RMN (MeOD) d 7.61 (s, 1H), 3.37(s, 3H), 3.30(s, 3H). B: 2-Dimetilamino-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil -1 H-imidazof4.5-c1piridin-4-carbonitrilo Una suspensión de 6-cloro-2-dimetilamino-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (100mg, 0.45mmol), ácido 4-etoxi-3-trifluorometil-fenil borónico (198mg, 0.88mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (50mg, ~10mol%) y carbonato de potasio (193. Omg, 1.39mmol) en THF (3ml), se calentó a una temperatura de 130°C durante 6 minutos en el microondas "Smith". La mezcla cruda se concentró bajo presión reducida para eliminar THF antes de dividirse entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Posteriormente el material se disolvió e DMSO y se purificó en alícuotas mediante HPLC de preparación. Los fracciones deseadas se recolectaron y concentraron para producir un sólido color blanco el cual se lavó con éter para producir 2-dimetilamino-6-(4-etox¡-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (5. Omg). 1H RMN (DMSO) d 8.24 (m, 2H) 7.84 (s, 1H) 7.35 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 3.19 (s, 6H), 1.37 (t, 3H). MS m/z 376.7 (M + 1). Ejemplo 8 Microonda 5m A: 4-Amino-6-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo Una mezcla agitada de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (152mg, 0.76mmol), ácido 4-metox¡-3-trifluorometilfenilborónico (332mg, 1.51 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (115mg, 10mol%), carbonato de potasio (418mg, 3.03mmol) y THF (5ml) se le extrajeron los gases bajo una presión de nitrógeno antes de calentarse en el microondas Smith a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. La mezcla cruda se concentró bajo presión reducida para eliminar THF antes de dividirse entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite color café obscuro. La mezcla se cromatografió en forma instantánea sobre sílice (10 g de cartucho Combiflash, 7:3 heptano/acetato de etilo a 1:1 heptano/acetato de etilo) para producir 68 mg de 4-amino-6-(4- metoxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color naranja. 1H RMN (DMSO) d 8.25 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). MS m/z 339.3 (M + 1). B: 3.4-Diamino-6-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-pipdin-2-carbonitrilo Se suspendió 4-amino-6-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (65mg, 0.19mmol) en metanol (1.5ml) y se agregó en gorma de gotas hacia Cl concentrado (0.5ml) también (exotermo). La suspensión se agitó en tanto que se agregó en porciones polvo de hierro (37 mg, 0.67 mmol) (exotermo), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua (20ml) y se extractó con acetato de etilo (20 ml). Los orgánicos se secaron y evaporaron, posteriormente se cromatografiaron en forma instantánea sobre sílice (4 g cartucho Combiflash, 7:3 heptano/acetato de etilo) para producir 26 mg de 3,4-diamino-6-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color café claro. 1H RMN (DMSO) d 8.08-8.01 (m, 2H) 7.05-7.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H). MS m/z 309.7 (M + 1). C: 6-(4-Metoxi-3-trif luorometil-f en il)-1 H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo Se suspendió 3,4-diamino-6-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (20mg, 0.065mmol) en tolueno (1 ml), trietilortoformato (12mg, 0.078mmol) fue agregado en una porción y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla fue purificada con prep-LCMS para producir 7 mg de 6-(4-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-cjpiridin-4-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO) d 8.68 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (s, 3H). MS m/z 319.1 (M + 1). Ejemplo 9a 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni h-1 -(2-morfol i n-4-il-etih-1 H-imidazo f4.5- cipiridin -4 -carbonitrilo A 1 -(2-B rom o-etin-6-(4-etox i -3-trif luorometil-f eni M-1 H-imidazor4.5-c1piridin-4-carbonitrilo Se disolvió 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (300mg, 0.90mmol) en THF (10 ml), se agrego 2-bromoetanol (225mg, 1.80mmol) seguido de betaína (738mg, 1.80mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron 0.5 equivalentes adicionales de betaína (0.45mmol, 162mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (20ml) y agua (20ml). Los orgánicos se secaron y evaporaron, posteriormente se cromatografiaron en forma instantánea sobre sílice (10 g de cartucho Combiflash, DCM a 1% metanol en DCM) para producir un sólido color blanco el cual fue una mezcla de productos alquilados N-1 y N-3. La mezcla fue cromatografiada en forma instantánea sobre sílice (10g de cartucho Flashmaster, tolueno a 20% y acetato de etilo en tolueno) para producir 130mg de 1-(2-bromo-etil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin -4 -carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO) d 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48-8.39 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 4.88 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.40 (t, 3H). B: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f en ill-1 -(2-morfol i n-4-il-eti h- 1H-imidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo Se disolvió 1-(2-bromo-etil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil )- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (92mg, 0.21 mmol) en DMF (2ml) y se agregó morfolina (91 mg, 1.05mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de Smith durante 5 minutos en un microondas. La mezcla se diluyó con metanol (5 ml) y se pasó a través de 5g de cartucho SCX posteriormente se diluyó con amonia metanólica 2M para producir 62 mg de 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en la forma de un aceite claro. 1H RMN (CDCI3) d 8.26-8.15 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.48 (t, 3H). MS m/z 446.4 (M + 1). El procedimiento descrito en el ejemplo 9 anterior se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados para preparar los siguientes compuestos: 9b: 1-r2-(Ciclopropilmetil-amino -etin-6-f4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazof4,5-c1piridin-4-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.23 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.1 1 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.50 (d, 2H), 1.48 (t, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.08 (m, 2H). MS m/z 430.5 (M + 1). 9c: ß-(4-Etoxi-3-trifluorometil-fenih-1-(2-et¡lamino-etih-1H-imidazor4.5-cT-piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.29-8.18 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.49 (t, 3H), 1.08 (t, 3H). MS m/z 404.7 (M + 1). 9d: 6-f4-Etoxi-3-trifluorometil-fenin-1-(2-piperidin-1-il-et¡n-1H-imidazor4,5-c1-piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.28-8.22 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (S, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.59-1.43 (m, 9H). MS m/z 444.5 (M + 1). 9e: Sal de ácido 6-(4-Etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -f2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazor4, 5 -d-piridin -4 -carbonitrilo, trifluoro-acético 1H RMN (MeOH) d 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.79-3.58 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.35-1.95 (m, 4H), 1.46 (t, 3H). MS m/z 430.5 (M + 1). 9f: 1 -(2-Dimeti lam i no-eti p-6-(4-etoxi-3-trif luorometil-f en ih-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.26-8.23 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.1 1 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 404.7 (M + 1). 9g: 1-r2-(2-Dimetilamino-etilamino)-etiH-6-f4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.97 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 447.4 (M + 1). Ejemplo 10a 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni l -1-f3-morfol i n-4-il-propin-1 H-imidazor4,5-c1piridin -4 -carbonitrilo insertar fórmula página 27 A: 1 -(3-B romo-pro p i h-6-(4-etoxi -3-trif luorometil -fen i l -1H -imidazor4.5 -cl-piridin -4 -carbonitrilo Se disolvió 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (500mg, 1.51 mmol) en THF (20ml), se agregó 3-bromopropanol (396mg, 3.0mmol) seguida de betaína (1.23g, 2.0mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 0.5 equivalentes adicionales de betaína (0.45mmol, 162mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (100ml) y agua (100ml). Los orgánicos se secaron y evaporaron posteriormente se cromatografiaron en forma instantánea sobre sílice (40g de cartucho Combiflash, tolueno a 40% de acetato de etilo en tolueno) para producir 520mg de un sólido color blanco. La mezcla se trituró con éter posteriormente el sólido resultante se lavó con éter (20ml) para producir 310mg de 1 -(3-bromo-propil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil- fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO) d 8.30-8.22 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.50 (t, 3H). B: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f en ih-1-f3-morfol in-4-i l-propih-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbon¡trilo Se disolvió 1 -(3-bromo-propil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fen il )- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en DMF (0.5ml) y se agregó morfolina (19mg, 0.22mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 120°C en un microondas Smith Creator. La mezcla se diluyó con metanol y se pasó a través de un cartucho SCX, posteriormente se eluyó con amonia metanólica 2M. La mezcla posteriormente se purificó mediante HPLC y se eliminó el acetonitrilo bajo presión reducida. La solución acuosa resultante se hizo base con bicarbonato de sodio, se extractó en DCM (5ml), posteriormente se secaron y evaporaron los orgánicos para producir 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco (8mg). H RMN (CDCI3) d 8.25 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.1 1 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 460.6 (M + 1). El procedimiento descrito en el ejemplo 0. anterior se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amino adecuados para preparar los siguientes compuestos: 10b: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f enil )-1-f3-eti lam i no-pro p i h-1 H-imidazor4,5-c1pirid¡n -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.27 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.10 (t, 3H). MS m/z 404.7 (M + 1). 10c: 1-r3-fCiclopropilmetil-amino)-prop¡p-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenip-1 H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.27 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.49 (t, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.10 (m, 2H). MS m/z 444.8 (M + 1). 10d: 6-(4-Etoxi-3-trifluorometil-fen¡n-1-(3-piperidin-1-il-propih-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.26 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.37-2.25 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 9H). MS m/z 459.0 (M + 1). 10e: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni n-1-f3-pirrol id i n-1 -i I-prop¡p-1H-imidazor4,5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.36 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 444.8 (M + 1). 10f: 1-f3-Dimetilamino-propil)-6-f4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo-r4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.29 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.32 (q, 2H), 2.26-2.16 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 418.6 (M + 1). 10g: Sal de ácido 1 -(3-tert-butilamino-propil)-6-(4-etox¡-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo-r4.5-c1pirid¡n-4-carbonitrilo; como compuesto trifluoro-acético 1H RMN (MeOH) d 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (m 2H), 7.30 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.37 (s, 9H). MS m/z 446.4 (M + 1). Ejemplo 11a 6-f4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-f4-metil-piperazin-1 -ilmetil -1H-imidazo- T4.5 -clpiridin -4 -carbonitrilo A 2-C lorom etil -6-f 4-etoxi -3-trif luorometil-f eni l)-1 H-imidazor4.5-cTpiridin -4 -carbonitrilo Se disolvió 3,4-diamino-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (1g, 3.1 mmol) en acetonitrilo (20ml) y se agregaron triflato de iterbio (38mg, 0.062 mmol) y 2-cloro-1 , 1 ,1 -trietoxietano (1.83g, 9.3mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100ml) y los orgánicos se secaron, posteriormente se evaporaron bajo presión reducida para producir un aceite color café obscuro. Se trituró con DCM (50ml) para producir 495mg de 2-clorometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en la forma de un sólido color café claro. 1H RMN (DMSO) d 8.47-8.33 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). MS m/z 381.1 (M + 1). B: 6-f4-Etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-f4-metil-piperazin-1 -ilmetih-1H-imidazor4.5-cTpiridin -4 -carbonitrilo Se disolvió 2-clorometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (20mg, 0.053mmol) en DMF y se agregó piperazina de N-metilo (26mg, 0.26mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 120°C durante cinco minutos en un microondas Smith Creator. La mezcla se dividió con metanol (4ml) y se cargó en un cartucho SCX. El cartucho se lavó tres veces con metanol (5ml), posteriormente se eluyó con amonia metanólica 2M). La amonia metanólica se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida posteriormente la mezcla se purificó mediante prep HPLC para producir 8 mg de 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (MeOH) d 8.28- 8.20 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.67 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 445.5 (M + 1). El procedimiento descrito en el ejemplo 1 _ anterior se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos: 11b: 2-C iclohexi laminóme ti l-ß-f 4 -etoxi- 3-trif luorometil-f eni h- 1H-imidazo-f4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.31-8.26 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.53-1.26 (m, 8H). MS m/z 444.5 (M + 1). 11c: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni n-2-r(2.2.2-trif I uoro-etilamino)-metill-1H-imidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.27-8.22 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.47 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 444.4 (M + 1). 11d: 6-f 4-Etoxi -3-trif luorometil-f eni n-2-rf3-feni I-propilamino)-met¡p-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.31-8.26 (m, 3H), 7.32-7.14 (m, 6H), 4.64 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 480.3 (M + 1). 11e: 6-f4-Etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-p.41oxazepan-4-ilmetil-1 H-imidazor4.5-cTpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.31-8.24 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 446.4 (M + 1). 11f: 2-(Bencilam i no-meti I) -6-f 4-etoxi-3-trif luorometil-f en ih-1H-imidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.31-8.25 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 452.1 (M + 1). 11g: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni h-2-ffeneti lam i no-metih-1H-imidazo-r4.5 -clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.33-8.25 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 466.3 (M + 1). 11h: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni h-2-rf2-h id roxi-etilamino)-metill-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.32-8.27 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 406.5 (M + 1). 11 i: 6-f4-Etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-f2-amino-1.1-di meti I - 2-oxo-etilamino-metil)-1H-imidazof4,5-c1pirid¡n-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.32-8.28 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 447.3 (M + 1). 10i: 2-C¡clopropilaminometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenih-1H-imidazo-r4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.30-8.25 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 0.98 (m, 4H). MS m/z 402.4 (M + 1). 11 k: 2-ftert-Butilamino-metih-6-f4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo-r4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.28-8.20 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.22 (m, 4H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (s, 9H). MS m/z 418.4 (M + 1). 111: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni n-2-morfol i n-4-ilmeti 1-1 H-imidazor4,5-c1-piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d 8.20 (m, 2H), 8.00 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 1.48 (t, 3H). MS m/z 432.4 (M + 1). 11 m: 6-f 4-Etox i -3-trif luorometil-f eni I) -2-f 4-f eni I-pipe razin-1 -ilmetih-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.31-8.24 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 507.3 (M + 1). 11 n: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f en il)-2-f Tf piridi n -2 -i I met i I)-amino1-metil)-1H-imidazor4,5-clpir¡din -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.68 (d, 1H), 8.31-8.24 (m, 3H), 7.92 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 453.3 (M + 1). 11o: 2-ff2-Dimetilamino-etilamino)-met¡n-6-f4-etoxi-3-trifluorometil-fenih-1 H-imidazor4,5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.33-8.25 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 433.5 (M + 1). 11p: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni n-2-(4-pirid i n-4-i I-piperazin-1-ilmet¡h-1H-im¡dazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.32-8.24 (m, 2H), 8.20 (s. 1H), 8.16 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.27-4.20 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 508.4 (M + 1). 11a: 6-f 4-Etoxi -3-trif luorometil-f eni h-2-ff2-pirid i n-2-i I-et¡lam¡no)-metin-1H-imidazof4.5-c1pirid¡n -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.84 (m, 2H), 8.31-8.25 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 467.4 (M + 1). Ejemplo 12 A: 4-Amino-3-nitro-6-f3-ftrifluorometil)fenih-piridin-2- carbonitrilo Se extrajeron los gases de una suspensión en agitación de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (1.0g, 5.04mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenil borónico (1148mg, 6.04mmol) y carbonato de potasio (2.08g, 15.1 mmol) en THF (16ml) con nitrógeno antes de la adición de tetraquistrifenilfosfina de paladio (582mg, O.dOmmol). La suspensión resultante se calentó a una temperatura de 150°C durante 5 minutos utilizando un microondas "Creator". La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El aceite color café residual se sometió a columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano como el eluente para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (300mg). 1H RMN (MeOD): d 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (s, 1H). B 3.4-Diamino-6-(3-(trifluorometil fenil -piridin-2-carbonitrilo A una suspensión en agitación 4-amino-3-nitro-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (300mg, 0.97mmol) en acetato de etilo (80ml) se le agregó paladio sobre carbono al 10% (húmedo) (300mg, 2.82mmol). El envase se purgó con hidrógeno (balón) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5hrs. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color naranja obscuro (240mg, 89%). 1H RMN (MeOD): d 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.18 (s, 1H). MS m/z 279.3 (M + 1). C: 6-f 3-trif I uorometi l-f eni l)-1 H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo: Se suspendió 3,4-diamino-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin- 2-carbonitrilo (120mg, 0.43mmmol) en acetonitrilo (5ml) y el envase se purgó con nitrógeno. Se agregaron triflato de iterbio (5mg, 0.009mmol) y ortoformato de trietilo (214 µl, 1.29 mmol) y la suspensión color naranja resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (116mg). 1H RMN (MeOD): d 8.55 (s, 1H), 8.35-8.41 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H). MS m/z 288.9 (M + 1). D: 1 -Etil -6-f 3-trif I uorometi l-f en ih-1 H-imidazor4.5-clpirid i n-4-carbonitrilo: A una solución de 6-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (50mg, 0.17mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le agregó carbonato de cesio (62mg, 0.19mmol) y yodoetano ( 15 µ 1 , 0.19mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5ml) y agua (5ml) y se filtró a través de un frit hidrofóbico y se concentró ¡n vacuo. El aceite color naranja residual se trituró con éter (5ml) y el precipitador resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido color amarillo pálido (4mg). 1H RMN (MeOD): d 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.71- 7.74 (m, 2H), 4.46-4.51 (q, 2H), 1.57-1.61 (t, 3H). MS m/z 317.0 (M + 1). Ejemplo 13a 6-f4-Etoxi-3-trifluorometil-fen¡p-2-(piridin-3-¡laminomet¡p-1H-imidazor4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo Una solución de 2-clorometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo [4, 5, cjpiridin -4 -carbonitrilo (20mg, 0.052mmol), diisopropiletilamina (28.4µL, 0.16mmol) y 3-aminopiridina (9.8mg, 0.1 mmol) dimetiisulfóxido (500µl) se calentó en un microondas Creator a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del título. 1H RMN (MeOH) d 8.3-8.2 (m, 5H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.07 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H) MS m/z 439.1 (m + 1). El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional utilizando los derivados de amina adecuados para preparar los siguientes compuestos: 13b: 6-(4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni h-2-fpirid in-2-ilaminometil)-1H-imidazo-r4,5-clp¡r¡din -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.33-8.23 (m, 3H) 8.08 (d, 1H), 8.00 (t, 1H) 7.30 (d, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.01 (t, 1H) 5.83 (s, 2H), 4.24 (q, 2H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 439.1 (m + 1) 13c: / -(2-ir4-Ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenih-1H-imidazor4.5-clpiridin-2-ilmetip-amino?-etil)-metanosulfonamida 1H RMN (MeOH) d 8.32-8.28 (m, 3H) 7.30 (d, 2H) 4.72 (s, 2H) 4.25 (q, 2H) 3.56-2.96 (m, 4H) 3.04 (s, 3H) 1.46 (q, 3H) MS m/z 483.5 (m + 1) 13d: 6-f4-Etoxi-3-trifl uorometi l-f en ih-2-f4-oxo-imidazolidin-1-¡lmetil)-1H-im¡dazor4, 5 -clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (DMSO) d 8.37-8.26 (m, 3H) 8.21 (s, 1H) 7.40 (d, 1H) 4.27 (q, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H) 1.38 (t, 3H) MS m/z 431.9 (m + 1) 13e: 2-f4-f2-Dimetilamino-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetin-6-(4-etoxi-3-trif luoro-metil-fenih-1 H-imidazof4.5-c1pir¡din-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.31-8.25 (m, 2H) 8.20 (s, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.23 (q, 2H), 4.07 (s, 2H) 3.78 (t, 2H) 3.52 (t, 2H) 3.42-3.35 (m, 4H) 2.98 (m, 8H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 516.3 (m + 1) 13f: 6-f 4-Etoxi-3-trif I uorometi l-f enil ?-2-T4-f2-h id rox¡-etil)-3-oxo-piperazin-1-il-metip-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.31-8.24 (m, 2H) 8.18 (s, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 4.16 (s, 2H) 3.74 (t, 21-1)3.61 (t, 2H) 3.54 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 3.06 (t, 2H) 1.46 (tm 3H) MS m/z 489.4 (m + 1). 13g: 6-f 4-Etoxi-3-trif I uorometi l-f eni h-2-f 3.3.4-tri metil-piperazin-1-ilmet¡p-1H-imidazof4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.24 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 3.99 (s, 2H) 3.41-3.35 (bm, 2H) 3.19-3.10 (bm, 1H) 2.98-2.0 (bm, 1H) 2.82 (s, 3H) 2.69-2.59 (bm, 1H) 2.57-2.48 (bm, 1H) 1.50-1.40 (m, 9H) MS m/z 473.5 (m + 1). 13h: 2-(r(5-D¡metilaminometil-furan-2-¡lmetil)-amino1-metil)-6-f4-etoxi-3-tri-fluorometil-fenil)-1 H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.36-8.28 (m, 3H) 7.29 (d, 2H), 7.05 (d, 1H) 6.73 (d, 1H) 5.00 (s, 2H) 4.98 (s, 2H) 4.27-4.22 (m, 4H) 3.34-3.30 (m, 6H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 499.6 (m + 1). 13i: 6-f 4-Etoxi -3-trif I uorometi l-f eni h-2-r4-(2-m etoxi -eti h-piperazin-1-il-met¡l1-1H-imidazor4,5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.28 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.16 (s, 1H) 7,27 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.04 (s, 2H) 3.74 (t, 2H) 3.65-3.2 (bm, 8H) 3.15-2.6 (bm, 4H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 489.5 (m + 1). 13¡: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni n-2-T4-f3-h id roxi-propih-piperazin-1-il-metip-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.28 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.16 (s, 1H) 7,27 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.05 (s, 2H) 3.7 (t, 2H) 3.7-3.4 (bm, 2H) 3.4-2.55 (bm, 6H) 1.96 (m, 2H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 489.5 (m + 1). 13k: 2-I4-T4-C iano-6-f 4-etoxi -3-trif luorometil-f en i l)-1 H- imidazor4.5-clpiridin-2-ilmetill-piperazin-1-il>-N-isopropil-acetamida 1H RMN (MeOH) d 8.28 (s, 1H) 8.27 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.27 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 4.08 (s, 2H) 4.02 (m, 1H) 3.89 (s, 2H) 3.44 (bs, 4H) 3.29 (bs, 4H) 1.46 (t, 3H) 1.18 (d, 6H) MS m/z 530.3 (m + 1). 131: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni h-2-r4-f2-h id roxi-eti D-piperazin-1 -il-metin-1H-imidazor4.5 -clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.28 (s, 1H) 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 4.05 (s, 2H) 3.90 (t, 2H) 3.65-2.65 (bm, 10H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 475.5 (m + 1). 13m: 2- rf2-Dimetilam¡no-etil)-metil-amino1-metih-6-f4-etox¡- 3-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazor4,5-c1piridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.30 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.22 (1 , 1H) 7.29 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.1 1 (s, 2H) 3.38 (t, 2H) 3.03 (m, 8H) 2.50 (s, 3H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 447.5 (m + 1) 13n: 6-(4-Etoxi-3-trif I uorometi l-f eni I) -2-f 4-isopropi I-p i pe razin-1-ilmetih-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.26 (s, 1H) 8.21 (d, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.25 (d, 1H) 4.22 (q, 2H) 4.04 (s, 3H) 3.59-3.39 (m, 3H) 3.31- 3.12 (bm, 4H) 2.81-2.64 (bm, 2H) 1.46 (t, 3H) 1.39 (d, 6H) MS m/z 473.5 (m + 1). 13o: 6-(4-Etoxi-3-trifl uorometi I -fen i n-2-(4-metil-p .41diazepan-1-ilmet¡p-1 H-imidazor4.5-clpiridin-4- carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.29 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.19 (s, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.26-4.21 (m, 4H) 3.53-3.46 (bm, 4H) 3.19 (t, 2H) 3.00 (t, 2H) 2.97 (s, 3H) 2.13 (m, 2H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 459.6 (m + 1). 13p: 6-f 4-Etoxi-3-trif luorometil-f eni n-2-f1-oxo-1 ?4-tiomorfolin-4-ilmetil)-1 H-imidazor4,5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (MeOH) d 8.28-8.24 (m, 2H), 8.17 (s, 1H) 7.28 (d, 2H) 4.23 (q, 3H) 3.48-3.36 (m, 2H) 3.20-3.00 (m, 6H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 464.3 (m + 1). 13q: 2-(1.1-D¡oxo-1?6-tiomorfolin-4-ilmetih-6-(4-etoxi-3-trifl uorometi l-f en i l)-1 H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (DMSO) d 8.39-8.25 (m, 3H) 7.40 (d, 1H) 4.26 (q, 2H) 4.11 (s, 2H) 3.18 (m, 4H) 3.08 (m, 4H) 1.36 (q, 3H) MS m/z 480.3 (m + 1). Ejemplo 14 6-f 4-Etoxi -3-trif luorometil-f eni h-2-f3-morfol i n-4-il-propih-l H -imidazor4.5-clpiridin-4-carbon¡trilo A: Cloruro de r4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazof4.5-c1piridin-2-il-metill-trifenil-fosfonio Se calentó 2-clorometil-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5,c]-piridin-4-carbonitrilo (100mg, 0.26mmol) y trifenilfosfina en acetonitrilo a una temperatura de 60°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y trituró con éter para producir un sólido color amarillo claro. MS m/z 607.5 (m). B: 2-(3-C loro-propeni I )-6-(4-etoxi-3-tr¡fluorometi I -fen i 0-1 H-imidazoí4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo Una solución de cloruro de [4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-trifenil-fosfonio (167.2mg, 0.26mmol), cloroacetaldehido (50% en agua) (32.6mg, 0.41 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (62.4mg, 0.41 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de THF:etanol (4ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y purificó sobre HPLC de preparación para producir el compuesto del título MS m/z 407.5 (m + 1). C 6-f 4-Etoxi -3-trif I uorometi l-f eni I) -2-f 3 -morf o I i n-4-i I-propenih-1H-imidazo-f4.5-c1p¡r¡din -4 -carbonitrilo Una solución de 2-(3-cloro-propenil)-6-(4-etoxi-3- trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (23mg, 0.05mmol), morfolina (16.1 mg, 0.15 mmol) en DMSO (500µL) se calentó a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. La mezcla se purificó utilizando cromatografía de intercambio de iones para producir el compuesto del título. MS m/z 458.9 (m + 1). D: 6-f4-Etoxi-3-trifl uorometi l-fenil)-2-(3-morfol i n-4-il-propip-1H-imidazof4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo A un frasco que contiene una solución de 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-morfolin-4-il-propenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (16mg) en etanol se le agregó 5% Pd/C (5mg) y el envase se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 1h antes de la agitación y purificación mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del título 1H RMN (MeOH) d 8.32-8.25 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) 7.30 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.20-3.84 (bm, 4H) 3.65-3.60 (bm, 2H) 3.40 (t, 2H) 3.22 (m, 4H) 2.40 (m, 2H) 1.45 (t, 3H) MS m/z 460.7 (m + 1). Ejemplo 15a 2.2.2-Trifluoroacetato de 2-(f4-(piridin-4-il piperazin-1-inmetin-6-(3-(tr¡fluorometihfen¡n-1H-imidazor4.5-c1pir¡din-4-carbonitrilo A:2-fClorometin-6-f3-ftrifluorometinfen¡n-1H-imidazor4.5-cl pir ¡din -4 -carbonitrilo A una solución de 3,4-diamino-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (1.6g) y 2-cloro-1 ,1 ,1 -trietoxietano (3.41 g,) en acetonitrilo (40ml) se le agregó triflato de iterbio (180mg, 5mol%) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida antes de dividirse entre acetato de etilo (100ml) y agua (100ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró antes de la adición de éter dietílico (20ml). El precipitado se filtró y se secó bajo una corriente de aire para producir el compuesto del título. 1H RMN (MeOD) d 8.40 (s, 1H) 8.32-8.38 (m, 2H) 8.13-8.15 (d, 2H) 7.68-7.78 (m, 2H) 4.96 (s, 2H). MS m/z 337.5, 339.1 (M + 1). B 2,2.2,-Trifluoroacetato de 2-((4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazof4.5-c1piridin-4-carbonitrilo Una solución de 2-(clorometil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (15mg, 0.045mmol) y 1-(4-piridil)-piperazina (36mg, 0.223mmol) en dimetiisulfóxido (500µL) se calentó en el microondas Creator a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del título. 1H RMN (MeOD) d 8.40 (s, 1H) 8.32-8.34 (m, 2H) 8.13-8.15 (d, 2H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.18-7.2 (d, 2H) 4.11 (s, 2H) 3.82-3.88 (m, 4H) 2.85- 2.91 (m, 4H). MS m/z 464.1 (M + 1). El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional utilizando los derivados de amina adecuados para preparar los siguientes compuestos: 15b: 2.2.2-Trifluoroacetato de 2-ff2-hidroxietilamino)metih-6-(3- trif I uorometi hf eni h-1H-imidazor4, 5-clpirid i n-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.41 (s, 2H) 8.35-8.37 (d, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 4.73 (s, 2H) 3.92-3.94 (t, 2H) 3.42-3.45 (t, 2H). MS m/s 362.8 (M + 1) 15c: 2.2.2-Trifluoroacetato de 2-(f piridin-4-ilamino)metih-6-f3-ftrifluorometil)fenil)-1H-imidazor4.5-c1piridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD) d 8.40 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.34-8.36 (d, 1H) 8.22-8.24 (m, 2H) 7.71-7.76 (m, 2H) 6.92-6.94 (m, 2H) 5.77 (s, 2H). MS m/z 395.1 (M + 1).
Ejemplo 16a bis-Trifluoroacetato de 1 -etil-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil) 6 -(3 -trif luoro met i l-f en i I )-1 H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo A: 6-Cloro-4-etilamino-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo A temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio (3.06g) en porciones a una solución de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (4.0 g) en DMF (60 mL). Una solución de yoduro de etilo (3.46g) en DMF (20 mL) se agregó en forma de gotas a la mezcla, posteriormente se agitó a una temperatura de 24h a temperatura ambiente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre (50ml) y acetato de etilo (100ml). La capa acuosa se extractó con acetato de etilo (2x50ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x50ml), posteriormente se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluente: diclorometano) para producir el compuesto del título (2.94g) en la forma de cristales color amarillo (pf = 120°C). 1H RMN (DMSO-d6) d : 8.67 (br. s, 1H); 7.46 (s, 1H); 3.51 (q, J= 8 Hz, 2H); 1.21 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: (M +1). B: 4-Eti lam ino-3-nitro-6-f 3-trif luorometil-f eni h-piridin-2-carbonitrilo Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2.78 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de 6-cloro-4-etilamino-S-nitro-piridin-carbonitrilo (10.9 g), ácido 4-trifluorometil-fenilborónico (10.0 g) en dioxano con los gases extraídos (500 mL) y una mezcla acuosa 2M de carbonato de potasio (60 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (300 mL) y agua (300 mL). La capa acuosa se extractó con acetato de etilo (2x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluente: DCM posteriormente DCM/acetona 95/5) para producir el compuesto del título (10.4 g, 64%). 1H RMN (DMSOd6) d : 8.59 (br. s, 1H); 8.50-8.40 (m, 2H); 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.79 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.74 (s, 1H); 3.65 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 337 (M + 1). C: 3-Amino-4-eti lam ino-6-f 3-trif I uorometi l-f eni I ) -pir idin -2-carbonitrilo A una temperatura de 0°C, se agregó en forma de gotas una solución de dihidrato de cloruro (30.2g) acuoso concentrado HCl (150 mL) durante 2 horas, a una solución de 4-etilamino-3-nitro-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonitrilo (5.0 g) en DMF (100 mL). La mezcla se agitó en forma adicional durante 1 hora a una temperatura de 5°C, posteriormente se vertió a una mezcla de hielo (900g) e hidróxido de potasio (440 g), se extractó con acetato de etilo (2 x 1.4L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (700 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4.56g) en la forma de un sólido. 1H RMN (DMSOd6) d: 8.30-8.20 (m, 2H); 7.75-7.60 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.11 (t, J = 6 Hz, 1H); 5.95 (br. s, 2H); 3.4-3.3 (m, 2H); 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H). Dj 2-C I orometi 1-1 -eti I -6-f 3-trif I uorometi l-f en i D-1H-imidazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo Se agregó triflato de iterbio (1.16 g, 1.8 mmol) y 2-cloro- 1 ,1 ,1-trimetoxietano (7.56mL, 56.0mmol) a una solución de 3-amino-4-etilamino-6-(3-trifluoro-metilfenil)-piridin-2-carbonitrilo (5.73 g, 18.7 mmol) en acetonitrilo (150 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 48 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter etílico, se filtró para producir el compuesto del título (5.92 g, 87%) en la forma de un sólido. 1H RMN (DMSOdß) d : 8.85 (s, 1H); 8.50-8.00 (m, 2H); 7.90-7.70 (m, 2H); 5.26 (s, 2H); 4.55-4.45 (m, 2H); 1.48 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 365 (M + 1). E: bis-Trifluoroacetato de 1 -etil-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetih-6-(3-trifluorometil-fen¡p-1 H-imidazor4.5-c1piridin-4-carbonitrilo Se agregó 1-metilpiperazina (30 mg) a una solución de trietilamina (76 µL) y 2-clorometil-1 -etil-6-(3-trifluorometil-f en i I )- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (0.100g) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió mediante HPLC de preparación (eluente: H2O + 0.05% TFA/CH3CN + 0.05% TFA) para producir el compuesto del título (156 mg). 1H RMN (MeOD4) d : 8.53 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.80-7.70 (m, 2H); 4.58 (q, J= 7 Hz, 2H); 4.10 (s, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.3-3.1 (m, 4H); 2.94 (s, 3H); 2.8-2.6 (m, 2H); 1.57 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 429 (M+ 1). Utilizando el mismo procedimiento experimental se prepararon los siguientes compuestos: 16b: bis-Trifluoroacetato de 1 -etil-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -i I meti I) -6-f 3-trif I uorometi I -fen i h-1 H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD4) d : 8.58 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.23 (d, J = 8 Hz, 2H); 4.64 (q, J= 7 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 3.75-3.65 (m, 4H); 2.80-2.65 (m, 4H); 1.61 (t, J = 7 Hz, 3H). 16c: Trifluoroacetato de 2-rfciclopropilmetil-amino)-metip-1-eti I -6-f 3-trif I uorometi I -fen i I )-1 H-imidazof4,5-c1piridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD4) d : 8.63 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.70-7.60 (m, 2H); 4.84 (s, 2H); 4.52 (q, J= 7 Hz, 2H); 3.24 (d, J = 8 Hz, 2H); 1.55 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.35-1.20 (m, 1H); 0.85-0.75 (m, 2H); 0.55-0.50 (m, 2H). MS m/z : 400 (M + 1). 16d: 1 -Etil-2-fpirid i n-4-ilam i nometil?-6-f 3-trif I uorometi I-fenil)-1H-imidazof4.5-c1piridin -4 -carbonitrilo Se agregó a una solución de 4-Aminopiridina (26 mg, 0.27 mmol) de diisopropiletilamina (0.24 mL, 1.37 mmol) y 2-clorometil-1-etil-6-(3-trifluoro-metil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (0.100g, 0.27 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante 2 horas, luego se filtró. El precipitado se lavó con agua, luego se agregói isopropil éter, se secó para producir el compuesto (55 mg, 47%) en la forma de un sólido (mp = 340°C). 1H RMN (DMSO-d6) d : 8.84 (s, 1H); 8.6-8.5 (m, 2H); 8.31 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.9-7.7 (m, 2H); 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H); 5.98 (s, 2H); 4.51 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 423 (M + 1). 16e: 2-f2fR.S -Ciclohexil-pirrolidin-1-ilmet¡h-1-etil-6-f3-trif luorometil-f eni l)-1 H-im¡dazor4,5-c1piridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d : 8.3-8.2 (m, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H); 4.7-4.4 (m, 2H); 4.22 (d, J = 14 Hz, 1H); 3.82 (d, J = 14 Hz, 1H); 2.7-2.6 (m, 1H); 2.5-2.3 (m, 2H); 1.9-1.4 (m, 13H); 1.2-0.9 (m, 5H). MS m/z : 482(M + 1). 16f: 2-f4-Ciclopropancarbonil-ri.41d¡azepan-1-ilmetil)-1-etil-6-f 3 -trif I uorometi l-f enil )-1 H-imidazor4.5-clpirid¡n-4-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d : 8.3-8.2 (m, 2H); 7.89 (s, 1H); 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.63 (t, J = 8 Hz, 1H); 4.55-4.45 (m, 2H); 4.1-4.0 (m, 2H); 3.8-3.6 (m, 4H); 2.95-2.75 (m, 4H); 1.95- 1.85 (m, 2H); 1.75-1.65 (m, 1H); 1.54 (t, J = 7Hz, 3H); 1.05-0.95 (m, 2H); 0.8-0.7 (m, 2H). MS m/z : 497 (M + 1). Ejemplo 17a 1-Etil-6-f3.4-diclorofenip-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo A: 3-Amino-6-cloro-4-etilamino-piridin-2-carbonitrilo A una temperatura de 0°C, se agregó en forma de gotas durante 40 minutos una solución de dihidrato de cloruro (25.9 g) acuoso centrado HCl (76 mL), a una solución de 6-cloro-4-etilamino-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (2.9 g) en DMF (70 mL). La mezcla se agitó durante 2.5 horas, posteriormente se vertió a una mezcla de hielo (400g) y 50% hidróxido de potasio (400mL), se extractó con acetato de etilo (3x100ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 2N (700 mL), posteriormente salmuera (3 x 100 mL, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluente: diclorometano/acetato de etilo 9/1) para producir el compuesto del título (2.0g) en la forma de cristales blancos (pf = 150°C). 1H RMN (DMSOd6) d : 6.46 (s, 1H); 6.42 (br.s, 1H); 6.02 (br.s, 2H); 3.20 (q, J= 8 Hz, 2H); 1.26 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z : 197/199 (M + 1). B: 6-Cloro-1-etil-1H-imidazor4.5-c1piridin-4-carbonitrilo S agregó triflato de iterbio (75 mg) a una solución de 3-amino-6-cloro-4-etil-amino-piridin-2-carbonitrilo (1.41 g) en ortoformato de trietilo (50 mL). La mezcla se calentó a una temperatura de 120°C bajo agitación durante 2.5 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (eluente: diclorometano/acetato de etilo 9/1) para producir un sólido el cual se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0.973 g, 66%) en la forma de cristales blancos as white crystals (pf = 138°C). 1H RMN (CDCI3) d : 8.17 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 4.31 (q, J= 8 Hz, 2H); 1.62 (t, J = 8 Hz, 3H).13C RMN (CDCI3) d : 147.5, 143.8, 142.9, 141.7, 124.0, 114.1, 109.2, 40.9, 15.2. C 1-Etil-6-f3.4-diclorofenil?-1H-imidazor4.5-clpiridin-4-carbonitrilo Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (15 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de 6-cloro-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (42 mg), ácido 3,4-dicloro-fenilborónico (152 mg) y fluoruro de cesio (100 mg) en DME (2mL) y metanol (1 mL). La mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante 24 horas posteriormente se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante LC/MS de preparación (eluente: A: NH4HCO3 10 mM/B: CH3CN), para producir el compuesto del título (30 mg) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (CDCI3) d : 8.20-8.15 (m, 2H); 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.58 (d, J = 8Hz, 1H); 4.37 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.65 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 317/319 (M + 1). El procedimiento antes descrito se aplicó utilizando los derivados de ácido borónico adecuados para la síntesis de los siguientes derivados. 17b: 1 -Etil-6-f 4-cloro-3-trif I uorometi l-f eni h-1H-im idazor4.5-clpiridin -4 -carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d : 8.36 (s, 1H); 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H); 4.39 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.66 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 351/353 (M + 1). 17c: 1-Etil-6-f3.5-dicloro-fenil)-1 H-imidazof4.5-clpiridin-4-carbonitrilo 1H RMN (MeOD4) d : 8.59 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.17 (s, 2H); 7.52 (s, 1H); 4.47 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.58 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 317/319 (M + 1). Ejemplo 18 6-f 2 -Etoxi -5 -trif I uorometi l-f eni h-1 H-imidazof 4.5-cTpiridin-4-carbonitrilo A: 6-Cloro-1 H-imidazor4.5 -clpiridin -4 -carbonitrilo Este compuesto se sintetizó en la misma forma que el compuesto 17a en el paso B comenzando a partir de 6-cloro-3,4-diamino-piridin-carbonitrilo. 1H RMN (DMSO) d: 8.72 (s,1H), 8.06 (s, 1H). B: 6-Cloro-2-tetrahidropiranil-1 H-imidazor4.5-clpir¡din-4-carbonitrilo Se disolvió 6-cloro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-carbonitrilo (1g) en acetato de etilo (20ml). la solución anterior se le agregó 3,4-dihidro-2H-piran (1ml) e hidrato de ácido tosílico (50mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 60°C durante 10 horas, posteriormente se lavó con bicarbonato de sodio (5%, 10mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se eliminó el solvente para producir el compuesto del título. H RMN (DMSO) 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.67 (m, 4H). C: 6-f 2-Etox i -5-trif luorometil-f eni h-1 -(tetra h id ro- piran -2 -i h-1H-imidazor4.5 -clpiridin -4 -carbonitrilo Se selló un frasco que contiene 6-cloro-1-(tetrahidro-piran-2-il )-1 H-imidazo[4,5-c]-piridin-4-carbonitrilo (60mg), ácido (2-etoxi-5-trifluometilfenil)borónico (59.2mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (10.5mg), triciclohexilfosfina (7.7mg) y se purgó con nitrógeno antes de la adición de dioxano (615µL). A la mezcla se le extrajeron los gases burbujeando nitrógeno a través de la mezcla antes de la adición de una solución de fosfato de potasio (83. Omg) en agua (305µL). La mezcla se calentó a una temperatura de 100°C y se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla cruda se filtró a través de una almohadilla de sílice antes de la adición de acetato de etilo (30ml) y agua (50ml). La capa de acetato de etilo se concentró antes de purificación en 10g de columna de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo/etano para producir el compuesto del título. MS m/z 417.5 (m + 1). D: 6-(2-Etoxi-5-trifluorometil-fenih-1 H-imidazoí4.5-clpiridin-4-carbonitrilo Se agregaron 6-(2-etoxi-5-trifluorometil-fenil)-1- (tetrahidro-piran-2-il)-1 H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo (67mg) en hidrato de ácido para-toluensulfónico (10mg) en metanol (5ml) y DCM (5ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la concentración y purificación en HPLC de preparación para producir 6-(2-etoxi-5-t rifl uorometil-fenil)-1H-imidazo [4, 5-c] piridin -4 -carbonitrilo. 1H RMN (MeOH) d 8.55 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 7.70 (d, 1H) 7.29 (d, 1H) 4.26 (q, 2H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 333.1 (m + 1). Ejemplo 19 Procedimiento de ensayo de catepsina S La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención se demostró in vitro midiendo la inhibición de catepsina A humana recombinante como se indica a continuación: A una placa de microtitulación de 384 depósitos se le agregó 10 µ I de una solución 100µM de compuesto de prueba en amortiguador de ensayo (acetato de sodio 100mM pH5.5, 5mM EDTA, ditiotreitol 5mM) con 10% de dimetiisulfóxido (DMSO), más 20µl de 250µM de solución del substrato Z-Val-Val-Arg-AMC (derivado de 7-amido-cumarina del N-benciloxicarbonil-Val-Val-Arg-OH de tripéptido) en amortiguador de ensayo y 45µl de amortiguador de ensayo. 25 µ I de una solución 2mg/l de catepsina S humana recombinante activada en amortiguador de ensayo, posteriormente se agregó al depósito, produciendo una concentración de inhibidor final de 10µM. Se determinó la actividad enzimática midiendo la fluorescencia de la aminometilcumarin liberada en 440nM utilizando excitación 390nM en 20 minutos. Se calculó el porcentaje de actividad enzimática mediante comparación de esta actividad con la de la solución que no contiene inhibidor. Los compuestos se sometieron subsecuentemente a un análisis de curva de respuesta de dosis con el objeto de determinar los valores IC 0 para compuestos activos (en donde IC o es la concentración del compuesto de prueba que origina el 50% de inhibición de la actividad enzimática). Los compuestos de la presente invención normalmente tienen un plC50 (logaritmo negativo de la concentración IC50) para la inhibición de catepsina S humana mayor a 6. La mayor parte de los compuestos de la presente invención tienen un plC5 de más de 7, tal como se ejemplifica a través de los compuestos de los ejemplos 1_, 3, 4, 5d_, 5g., 9a, 9d, 9f, 10a. 10f, 11a. 11g, 13d, 131. Ejemplo 20 Procedimiento de ensayo catepsina K La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención se demostró in vitro midiendo la inhibición de catepsina K humana recombinante como sigue: A una placa de microtitulación de 384 depósitos se le agregaron 5 µ I de una solución 100µM de compuesto de prueba en amortiguador de ensayo (100mM de acetato de sodio pH5.5, 5mM EDTA, 5mM ditiotreitol) con dimetiisulfóxido al 10% (DMSO), más 10µ I de una solución 100µM del substrato Z-Phe-Arg-AMC (derivado de 7-amido-cumarina del N-benciloxicarbonil-Phe-Ar-OH) en amortiguador de ensayo y 25 µ I de amortiguador de ensayo. Posteriormente se agregaron 10 µl de una solución 1 mg/l de catepsina K humana recombinante, en amortiguador de ensayo al depósito, produciendo una concentración de inhibidor final de 10µM. Se determinó la actividad enzimática midiendo la fluorescencia de la aminometilcumarina liberada en 440nM utilizando excitación 390nM, en 10 minutos. El porcentaje de actividad enzimática se calcula mediante comparación de esta actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Los compuestos son sometidos subsecuentemente a un análisis de curva de respuesta de dosis con el objeto de determinar los valores IC50 para los compuestos activos (en donde IC50 es la concentración del compuesto de prueba que origina el 50% de inhibición de la actividad enzimática). Los compuestos de la presente invención normalmente tienen un plC50 (logaritmo negativo de la concentración IC50 para inhibición de la catepsina K humana de entre 5 y 7).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de 6-fen il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo que tienen la fórmula I:
  2. Fórmula I en donde R es un substituyente orto- o meta- opcional seleccionado de halógeno y (C?-4)alquiloxi; R es (C?-4)alquilo, (C1-4)alquiloxi, halógeno o CF3; R2 es H, (C1-4)alquilo, (C1-4)alquiloxi o halógeno; R3 es H ó (CH2)n-NR5R6; R es H ó (C1-6)alquilo, opcionalmente substituido con
  3. COOR7 ó NR8R9; R5 y Rß son independientemente H, (C3-8)cicloalquilo, quinuclidin-3-ilo, (C2-6)alquenilo ó (C1-6)alquilo, opcionalmente substituido con halógeno, CF3, (C3-8)cicloalquilo, (C6-10)arilo, un grupo heteroarilo de 5- ó 6-miembros, OH, (C?-6)alquiloxi, (C6- ?o)ariloxi, COOR10, CONRn, R 2, NR 3R1 ó NR13S?2(C?. )alquilo; ó R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprenden opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S, SO2 y NR15, siendo el anillo opcionalmente substituido con oxo, (C?-4)alquilo, (C3- 8)cicloalquilo, NR16,R?7 ó CONR18, R19; R7 es H ó (C?-4)alquilo; R8 y Rg son independientemente H, (C1- )alquilo (opcionalmente substituido con di(C?- )-alquilamino) ó (C3- 8)cicloalquilo; ó R8 y R9 forman junto con el nitrógeno al cual están enlazados a un anillo heterocíclico saturado de 4-8-miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; Río es H ó (C1- )alquilo; R11 y R?2 son independientemente H ó (C?- )alquilo; ó R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R13 Y R?4 son independientemente H ó (C?-4)alquilo; ó R13 Y R?4 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíciclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R15 es H, (C?-4)alquilo (opcionalmente substituido con OH, (C1- )alquiloxi, di(C?-4)alquilamino, ó CONR2?, R22), fenilo, piridilo, COR20 ó CONR21, R22;
  4. Ríe y R son independientemente H ó (C1- )alquilo; ó íe y R junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente en forma adicional un heteroátomo seleccionado de O y S; Ríe y Ri son independientemente H ó (C1-4)alquilo; R2o es H, (C1- )alquilo, (C3-8)cicloalquilo, (C1- )alquiloxi o furilo; R21 y R22 son independientemente H ó (C1-4)alquilo; ó R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado de O y S; n es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente a aceptable del mismo. 2. Los derivados de 6-f en il-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo a la fórmula I tal como se describe en la reivindicación 1, en donde R está ausente; Ri es (C?- )alquilo, (C?-4)alquiloxi, ó CF3; R2 es H, (C1-4)alquilo, (C?- )alquiloxi; R4 es H ó (C1-6)alquilo, opcionalmente substituido con COOR7 ó NR8R9; R5 y Rß son independientemente H, (C3-8)cicloalquilo, (C2- 6)alquenilo ó (C1-6)alquilo, opcionalmente substituido con halógeno, CF3, (C3-8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo, un grupo heteroarilo de 5- ó 6-miembros, OH, (C1-6)alquiloxi, (C6- ?o)ariloxi, COOR10, CONR,,, R12, NR13R14; ó R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S, SO2 y NR15, siendo el anillo opcionalmente substituido con oxo, (d. 4)alquilo, NR?6,R17 ó CONR18, R19; R7 es H ó (C1-4)alquilo; R8 y R9 son independientemente H, (C1- )alquilo ó (C3- ?)cicloalquilo; ó R8 y R9 forman junto con el nitrógeno al cual están enlazados a un anillo heterocíclico saturado de 4-8-miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R10 es H ó (C?-4)alquilo; R11 y R?2 son independientemente H ó (C?-4)alquilo; ó R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R13 Y R?4 son independientemente H ó (C-?-4)alquilo; ó R13 Y R?4 junto con el nitrógeno al cual están enlazados / forman un anillo heterocíciclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; R15 es H, fenilo, piridilo, COR20 ó CONR21, R22; Ríe y R son independientemente H ó (C1- )alquilo; ó Ríe y R junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente en forma adicional un heteroátomo seleccionado de O y S; Ríe y Rig son independientemente H ó (C1- )alquilo; R20 es H, (C1-4)alquilo, o furilo; R21 y R22 son independientemente H ó (C1- )alquilo; ó R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente además un heteroátomo seleccionado de O y S; y n es 0 ó 1 ; siempre que uno de R3 y R sea H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El derivado de 6-f en il-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde R-i es CF3. 4. El derivado de 6-fen il-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo tal como se describe en la reivindicación de la 1 a la 3, caracterizado porque R2 es (C1-4)alquiloxi.
  5. 5. El derivado de 6-fenil- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es etoxi.
  6. 6.- El derivado de 6-fenil- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la fórmula I de la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: - 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin- 4-carbonitrilo; ácido[4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il]-acético; ácido [4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-butírico; 6-(4-et oxi-3-tri fluoro metil-fe nil)-2-(3-oxo-pipe razin-1 -ilmetil)-1H-imidazo[4,5,c]piridin-4-carbonitrilo; 2-(1 ,1-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-metil]-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin -4 -carbonitrilo; - 6-(4- etoxi-3-tri fluoro metil-fe nil)-1-(2-morf o lin -4 -il-etil)- 1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 6-(4-etoxi-3-trifl uorometi l-fen i I )-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 1-(2-dimetilamino-etil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; - 6- (4 -etox i -3-trif luorometil -fen i I )-1 -(3-morfolin-4-il-propil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin -4 -carbonitrilo; - 1-(3-dimetilamino-propil)-6-(4-etoxi-3-trif luorometil-f enil )-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; - 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-1H-imidazo[4, 5- c] piridin -4 -carbonitrilo; y 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 1-etil-2-(piridin-4-ilaminometil)-6-(3-trifluoro metil-fe nil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-1H-imidazo[4, 5-c] piridin -4 -carbonitrilo; 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El derivado de 6-f en il-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para utilizarse en terapia.
  8. 8. El uso de un derivado de 6-fen il-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 para preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, inflamación y trastornos inmunes tal como artritis reumatoide y dolor crónico, tal como dolor neuropático.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 6-fen il-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla en adiciones con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
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