JP2010533675A - カテプシン阻害剤としての6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R2は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R3は、ハロゲンまたは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい(C1−4)アルキルであり;
R4は、H、ハロゲンまたはCNであり;
Xは、CH2、OまたはSであり;
nは、1−5であり;
Yは、OH、CN、(C1−3)アルキルカルボニル、NR5R6およびZから選択され;ここで、
Zは、O、SおよびNR7から選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、5または6員の飽和複素環であり、前記環は、OH、オキソ、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、または(C1−3)アルキルオキシ(C1−3)アルキル基で置換されていてもよい;または、
Zは、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、5または6員の芳香族複素環であり、前記環は、OH、(C1−3)アルキルまたはヒドロキシ(C1−3)アルキル基で置換されていてもよく;
R5およびR6は、独立して、H、(C3−8)シクロアルキルまたは(C1−6)アルキル(これらは、ハロゲン、OH、CF3、(C3−8)シクロアルキル、(C1−6)アルキルオキシ、CONR14R15、NR14R15、SO2R16、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール基、またはO、SもしくはNR8から選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和複素環基で置換されていてもよい。)であり;または、
R5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、O、S、およびNR9から選ばれる1から3個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、前記環は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、CONR10,R11またはNR10,R11で置換されていてもよい4から10員の飽和複素環を形成し;
R7は、H、(C1−3)アルキルまたはヒドロキシ(C1−3)アルキルであり;
R8は、H、(C1−3)アルキルまたはヒドロキシ(C1−3)アルキルであり;
R9は、H、(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、(C1−3)アルコキシ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C1−6)アルキルオキシカルボニル、CONR12R13、CH2CONR12R13またはO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール基であり;
R10およびR11は、独立して、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R12およびR13は、独立して、Hまたは(C1−3)アルキルであり;または、
R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって、OおよびSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい4から8員の飽和複素環を形成し;
R14およびR15は、独立して、Hまたは(C1−3)アルキルであり;または、
R14およびR15は、これらが結合している窒素と一緒になって、OおよびSから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい4から8員の飽和複素環を形成し;
R16は、(C1−3)アルキルである。)
6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−[4−(3−N,N−ジエチルアミノ−プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)−4−(3−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(Cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−{4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−(4−{3−[4−(N−メチルアミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル]−プロポキシ}−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[2−(Cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−{4−[2−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−[4−(ピリジン−2−イル−メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−{3−(トリフルオロメチル)−4−[(3−(S)−イソプロピルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩;
6−(4−(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)エトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;および
1−メチル−6−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
またはその薬学的に許容できる塩である。
一般的化学的手順
試薬はすべて一般の商業的供給源から購入したか、または商業的供給物を用いて文献の手順に従って合成した。プロトンNMR(1HNMR)は、Bruker DPX 400スペクトロメーター上で得られ、内部基準テトラメチルシラン(TMS)と照合される。質量スペクトルは、Shimadzu LC−8A(HPLC)PE Sciex API150EXLCMS上で記録された。分析的逆相LCMS分析は、LUNAC18カラム上(5μm;30×4.6mm)流速4ml/分で勾配条件(90%水/0.1%ギ酸から90%アセトニトリル/0.1%ギ酸まで)下で行った。
ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン(TEA)、広域線(br)、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、トリフルオロ酢酸(TFA)、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、メタンスルホン酸塩(MsO)、トリフルオロメタンスルホン酸塩(TfO)、メトキシエトキシメトキシ(MEMO)、テトラヒドピラン(tetrahydopyran)(THP)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、強陽イオン交換樹脂(SCX)、強陰イオン交換樹脂(SAX)、重DMSO(DMSO)、重メタノール(CD3OD)、重クロロホルム(CDCl3)、メチル(Me)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr)。
6−[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1−メチル−2−ピロリジノン170ml中の4−アミノ−2,6−ジクロロ−3−ニトロ−ピリジン(17.5g、84.1ミリモル)およびシアン化銅(i)(15.1g、168.3ミリモル)の攪拌懸濁液を180℃に予め加熱した油浴に投入し、12分間攪拌を続けた。この混合物を冷却し、酢酸エチル(700ml)および水(700ml)で希釈し、得られた懸濁液をろ過した。有機層を分離し、さらに水(500ml)および0.1N HCl(500ml)で洗浄した。有機層を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得、これをジエチエーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、4−アミノ−6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(8g)を得た。
アセトニトリル(150ml)中で、4−アミノ−6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(12.5g)、炭酸カリウム(17.4g)およびヨードメタン(22.5g)の攪拌混合物を、80℃で3時間加熱した。この時点で、さらにヨードメタン(22.5g)を添加した。この混合物をさらに2時間攪拌しながら加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル(500ml)で希釈し、水(150ml)で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、予想される生成物4−メチルアミノ−6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(13g)を得た。
スズ(II)塩化物二水和物(21g)を、エタノール(150ml)中の6−クロロ−4−メチルアミノ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリルの懸濁液に添加した。この混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、上記の赤褐色の溶液に酢酸エチル(1000ml)を添加し、10%の水酸化アンモニウム水(200ml)を続いて加えた。有機層を分離し、粘着性の固体パッドは酢酸エチル(5×200ml)で洗浄した。次いで、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(2×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して、予想される生成物(5.7g)として茶色の固体を得た。
DCM(5ml)中の3−アミノ−6−クロロ−4−メチルアミノ−ピリジン−2−カルボニトリル(1.8g)、酢酸(1.5ml)およびオルトギ酸トリエチル(10ml)の懸濁液を150℃で30分間、マイクロ波で加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、10%の炭酸ナトリウム(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、DCM(5ml)を残留物に添加し、一部の生成物は砕き、ろ過によって集め(0.5g)、次いで、残りは、溶離剤として酢酸エチル−ヘプタン(55:45)を使用してシリカゲルカラムにかけ、さらに0.8gの予想される生成物を得た(合計1.3gの生成物)。
3−ヨードプロパノール(11.23g)を、4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−フェノール(15g)および炭酸カリウム(17.2g)のアセトニトリル(150ml)中の混合物に添加した。この混合物を4時間還流し、次いで、酢酸エチル(500ml)および水(300ml)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去し、次のステップにおいて使用するのに十分な純度の、予想される生成物を得た(18.6g)。
3−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)プロパノ−1−オール(12g)、3,4−ジヒドロ−2H−プラン(puran)(6.75g)およびp−トルエンスルホン酸水和物(0.76g)のTHF(100ml)中の混合物を室温で1時間攪拌し、次いで10%の炭酸ナトリウム(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し予想される生成物(15g)を得た。
BuLi(2.5M、19.1ml)を、2−(3−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(16.6g)のTHF溶液に、−78℃で3分間、N2下で滴下した。−78℃でさらに10分間攪拌後、トリイソプロピルボレート(11ml)を−78℃で3分間滴下した。この混合物を−78℃でさらに20分間攪拌し、次いで室温までゆっくり暖め室温で30分間攪拌した。次いで、この混合物は酢酸(水中10%、20ml)で反応を停止し、EtOAc(200ml)で抽出し、塩水(100ml×5)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、残留物はトルエン中に投入し、次いで溶媒を真空下で除去し、微量の酢酸を除去した(酢酸臭がなくなるまで3回繰り返す。)。NMRによって示された生成物は、単量体、二量体および三量体と見なされる3組の生成物ピークを含んでいる。
4−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(30.6g)を、塩酸(MeOH中1M)に添加し、この混合物を50℃で40分間加熱した。次いで、溶媒およびHClを減圧下で除去し、残留物(20.3g)をさらに精製することなく次のステップに使用した。プロトンNMRは、単量体および二量体、または三量体であると見なされる2組の生成物ピークを示す。
ジオキサン(60ml)および水(24ml)中の、6−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(6g)、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(12.3g)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.42g)、トリシクロヘキシルホスフォイン(tricyclohexylphosphoine)(1.05g)およびリン酸三カリウム(13.2g)の混合物を100℃で4時間、N2下で加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、有機層を分離し、溶媒は減圧下で除去し、次いで残留物にメタノール(50ml)を添加し、生成物は結晶化させ、ろ過(7.7g)によって集めた。
6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルHCl塩
メタンスルホン酸塩化物(2.65g)を6−[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(6.7g)およびジイソプロピルエチルアミン(9.7ml)のNMP(40ml)中の溶液に滴下した。この混合物は室温で3時間攪拌した。氷(100g)を添加した後に、固体生成物をろ過によって集め、冷エタノール(20ml)で洗浄し、3−[4−(4−シアノ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピルメタンスルホネート(7.4g)を得た。
3−[4−(4−シアノ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピルメタンスルホネート(300mg)、およびジメチルアミン(THF中2M、1.65ml)のNMP(3ml)中の混合物は、100℃で20分間、マイクロ波条件下で加熱した。次いで、生成物はHPLCで精製し、6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルをTFA塩として得た。次いで、上記のTFA塩をMeOH(3ml)に溶かし、強陽イオン交換(SCX)カラムに通した。TFA残留物を除去するためにメタノールで洗浄した後、生成物をメタノール中の2Mアンモニアで洗浄した。溶媒を除去した後、遊離塩基の6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルが得られた。次いで、この遊離塩基をTHF−MeOH(5:1、4ml)に溶かし、次いで、ジエチルエーテル(1ml)中の2M HClを添加した。減圧下ですべての溶媒を除去した後、6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルHCl塩(110mg)が白色固形物として得られた。
2b:1−メチル−6−[4−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.32(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.7(br,2H)、3.45(t,2H)、3.15(br,2H)、2.32(tt,2H)、2.2(br,2H)、2.1(br,2H)。MS m/z 430(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.30(d,1H)、4.30(m,2H)、4.02(s,3H)、3.91(dd,1H)、3.6−3.8(m,4H)、3.3(m,2H)、2.35(m,2H)、2.25(m,1H)、2.17(m,1H)、2.06(m,1H)、1.95(m,1H)。MS m/z 460(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.30(d,1H)、4.30(m,2H)、4.02(s,3H)、3.91(dd,1H)、3.6−3.8(m,4H)、3.3(m,2H)、2.35(m,2H)、2.25(m,1H)、2.17(m,1H)、2.06(m,1H)、1.95(m,1H)。MS m/z 460(M+H)。,
2f:1−メチル−6−{4−[3−(4−メチルピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.30(d,1H)、4.31(t,2H)、4.02(s,3H)、3.61(brd,2H)、3.32(t,2H)、3.02(tbr,2H)、2.3(tt,2H)、1.95(dbr,2H)、1.74(m,1H)、1.47(m,2H)、1.0(d,3H)。MS m/z 458(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.31(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.69(m,1H)、3.5(m,1H)、3.3(m,1H)、2.87(s,3H)、2.3(m,2H)、1.40(d,3H)、1.38(d,3H)。MS m/z 432(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.31(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.5(m,1H)、3.3(m,2H)、2.9(s,3H)、2.3(m,2H)、2.1(m,2H)、1.95(m,2H)、1.75(m,1H)、1.2−1.65(m,5H)。MS m/z 472(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.32(d,1H)、4.32(t,2H)、4.1(t,0.5H)、4.02(s,3H)、3.85(m,0.5H)、3.66(m,1H)、3.45(m,1H)、3.35(m,3H)、3.12(tbr,1H)、2.35(m,2H)、2.2(m,1H)、2.0(m,2H)、1.75(m,1H)。MS m/z 460(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.35−8.45(m,3H)、7.34(d,1H)、4.33(t,2H)、4.03(s,3H)、3.65−3.9(m,3H)、3.25−3.55(m,4H)、3.46(m Hと重複,s,3H)、2.35(m,2H)、1.40(d,6H)。MS m/z 476(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.31(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.77(t,4H)、3.5−3.65(m,6H)、3.42(s,6H)、2.33(m,2H)。MS m/z 492(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.35−8.45(m,3H)、7.33(d,1H)、4.33(t,2H)、4.02(s,3H)、3.75−3.95(m,3H)、3.35−3.5(m,3H)、3.25(m,1H)、2.35(m,2H)、1.41(d,6H)。MS m/z 462(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.28−8.4(m,3H)、7.31(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.9(m,2H)、3.56(d,2H)、3.4(t,2H)、2.78(t,2H)、2.36(m,2H)、1.27(d,6H)。MS m/z 474(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.28−8.4(m,3H)、7.31(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.97(s,2H)、3.55(t,2H)、2.32(m,2H)。MS m/z 445(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.36(m,2H)、2.86(m,2H)、3.38−3.62(bm,4H)、3.44(t,2H)、3.58(m,2H)、4.02(s,3H)、4.33(t,2H)、7.35(d,1H)、8.39(m,1H)、8.40(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 473(M+1)。
3a:6−[4−(3−N−メチルアミノ−プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.28−8.4(m,3H)、7.31(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.25(t,2H)、2.78(s,3H)、2.28(m,2H)。MS m/z 390(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.28−8.4(m,3H)、7.31(d,1H)、4.32(t,2H)、4.02(s,3H)、3.85(m,1H)、3.17(t,2H)、2.47(m,2H)、2.15−2.31(m,4H)、1.95(m,2H)。MS m/z 430(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.32(m,2H)、3.38(m,2H)、3.49(q,2H)、3.64(t,2H)、4.00(s,3H)、4.38(t,2H)、6.30(m,3H)、7.35(d,1H)、8.39(dd,1H)、8.40(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 440(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.35(m,2H)、3.38(m,2H)、4.02(s,3H)、4.35(t,2H)、4.45(s,2H)、7.34(d,1H)、7.42(m,1H)、7.48(d ,1H)、7.87(m,1H)、8.37(dd,1H)、8.38(s,2H)、8.44(s,1H)、8.62(d,1H)。MS m/z 467(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:1.04(t,3H)、1.35(d,3H)、1.60(m,1H)、1.70(m,1H)、2.27(m,2H)、3.26(m,3H)、4.02(s,3H)、4.34(t,2H)、7.34(d,1H)、8.38(dd,1H)、8.39(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 432(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:1.25(d,3H)、2.30(m,2H)、3.05(dd,2H)、3.31(m,2H)、4.02(s,3H)、4.05(m,1H)、4.33(t,2H)、7.33(d,1H)、8.37(dd,1H)、8.38(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 434.5(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:1.37(d,3H)、2.28(m,2H)、3.31(m,2H)、3.43(s,3H)、3.46−3.56(m,2H)、3.67(dd,1H)、4.02(s,3H)、4.33(t,2H)、7.33(d,1H)、8.37(dd,1H)、8.38(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 448(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:1.65(m,1H)、1.98(m,2H)、2.15(m,1H)、2.29(m,2H)、3.00−3.26(m,2H)、3.31(m,2H)、3.83(m,1H)、3.94(m,1H)、4.02(s,3H)、4.17(m,1H)、4.33(t,2H)、7.33(d,1H)、8.37(dd,1H)、8.38(s,2H)、8.44(s,1H)。MS m/z 460(M+1)
3j:6−(4−{3−[(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−アミノ]−プロポキシ}−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3OD)δ:0.74(t,1H)、0.91(t,1H)、2.32(m,2H)、2.97(s,2H)、3.35(m,2H)、4.02(s,3H)、4.34(m,2H)、7.35(d,1H)、8.39(dd,1H)、8.40(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 446(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:1.32−1.52(m,4H)、2.07(m,2H)、2.16(m,2H)、2.26(m,2H)、3.13(m,1H)、3.30(m,2H)、3.57(m,1H)、4.02(s,3H)、4.36(t,2H)、7.35(d,1H)、8.39(dd,1H)、8.41(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 474(M+1)。
1−メチル−6−{3−(トリフルオロメチル)−4−[3−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
4b:6−{4−[3−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
この反応は、室温で72時間実施した。
この反応は、室温で72時間実施した。
この反応は、室温で72時間実施した。
1H NMR(CD3OD)δ:8.59(s,1H)、8.45(s,1H)、8.42(s,1H)、8.40(d,1H)、7.39(d,1H)、4.37(t,2H)、4.05(s,3H)、3.2−4.1(br,8H,ピペラジン Hs)、3.5(m,2H)、3.05(s,3H)、2.45(m,2H)。MS m/z 459(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.84(s,1H)、8.52(s,1H)、8.41(s,1H)、8.40(d,1H)、7.39(d,1H)、4.38(t,2H)、4.10(s,3H)、3.2−4.1(br,8H,ピペラジン Hs)、3.55(t,2H)、3.40(q,2H)、2.45(m,2H)、1.44(t,3H)。MS m/z 473(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.71(s,1H)、8.49(s,1H)、8.42(s,1H)、8.40(d,1H)、7.39(d,1H)、4.38(t,2H)、4.07(s,3H)、3.96(m,2H)、3.2−4.1(br,8H,ピペラジン Hs)、3.54(t,2H)、3.47(m,2H)、2.45(m,2H)。MS m/z 489(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.32(d,1H)、4.30(t,2H)、4.02(s,3H)、3.71(t,2H)、3.45(m,2H)、3.40(s,3H)、3.2−3.5(br,8H)、3.17(t,2H)、2.25(m,2H)。MS m/z 503(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.30(d,1H)、4.31(t,2H)、4.02(s,3H)、3.3−3.7(br,9H,ピペラジン Hs+i−PrCH)、3.23(t,2H)、2.30(m,2H)、1.40(d,6H)。MS m/z 487(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.32(d,1H)、4.30(t,2H)、4.02(s,3H)、3.71(t,2H)、3.45(m,2H)、3.40(s,3H)、3.2−3.5(br,8H)、3.17(t,2H)、2.25(m,2H)。MS m/z 503(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.30(d,1H)、4.32(m,2H)、4.02(s,3H)、3.76(s,2H)、3.45(q,4H)、3.40(m,5H)、3.31(m,5H)、2.3(m,2H)、2.0(m,2H)、1.9(m,2H)。MS m/z 556(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.42(d,2H)、8.3−8.4(m,3H)、7.33(d,1H)、6.74(t,1H)、4.34(t,2H)、4.02(s,3H)、3.0−3.7(br,8H,ピペラジン Hs)、3.45(t,2H)、2.37(m,2H)。MS m/z 523(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.46(s,1H)、8.35−8.45(m,3H)、8.17(dd,1H)、7.80(t,1H)、7.37(d,1H)、7.10(d,1H)、6.91(t,1H)、4.36(t,2H)、4.03(s,3H)、3.7−4.1(br,8H,ピペラジン Hs)、3.45(t,2H)、2.40(m,2H)。MS m/z 522(M+H)。
1H NMR(DMSO)δ:8.46(s,1H)、8.69(s,1H)、8.62(s,1H)、8.35−8.5(m,2H)、7.52(d,1H)、4.25(t,2H)、3.99(s,3H)、3.2(br,2H)、2.98(br,2H)、2.6(br,4H)、2.0(br,2H)。MS m/z 459(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.43(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.28(d,1H)、4.32(t,2H)、4.01(s,3H)、3.1−3.7(br,8H,ピペラジン Hs)、3.45(t,2H)、2.38(m,2H)、2.17(s,3H)。MS m/z 487(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.44(s,1H)、8.3−8.4(m,3H)、7.30(d,1H)、4.32(t,2H)、4.19(q,2H)、4.02(s,3H)、3.1−3.7(br,8H,ピペラジン Hs)、3.43(t,2H)、2.38(m,2H)、1.29(t,3H)。MS m/z 517(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.36(m,2H)、2.91(s,6H)、3.29−3.32(m,7H)、3.43(m,3H)、4.02(s,3H)、4.33(t,2H)、7.33(d,1H)、8.37(m,1H)、8.38(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 516(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.39(m,2H)、3.44(m,2H)、3.54(bs,4H)、4.02(s,3H)、4.07(bs,4H)、4.36(t,2H)、7.31(d,2H)、7.35(d,1H)、8.27(d,2H)、8.39(dd,1H)、8.41(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 522(M+1)。
1−メチル−6−(4−{3−[4−(N−メチルアミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル]−プロポキシ}−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
5b:6−(4−{3−[(R)−2−(アミノカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−プロポキシ}−3−(トリフルオロメチル)−フェニル−1−メチル−1H)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(DMSO)δ:8.71(s,1H)、8.64(s,1H)、8.48(d,1H)、8.42(s,1H)、8.12(s,1H)、7.88(s,1H)、7.42(d,1H)、4.35(m,2H)、4.12(m,1H)、3.99(s,3H)、3.69(広幅 m,1H)、3.38(広幅 m,2H)、3.25(広幅 m,1H)、2.49(m,1H)、2.18(m,2H)、2.08(m,1H)、1.88(m,2H)。MS m/z 473(M+1)。
6−(4−{3−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチルアミノ]−プロポキシ}−3−(トリフルオロメチル)−フェニル−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
6b:1−メチル−6−(4−{3−[N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−プロポキシ}−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.35−8.43(m,3H)、7.32(d,1H)、4.33(t,2H)、4.03(s,3H)、3.7(m,2H)、3.48(m,1H)、3.38(t,2H)、3.7(br,2H)、3.15(br,4H)、2.5(m,2H)、2.35(m,2H)、2.0−2.3(m,6H)。MS m/z 513(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.33−8.45(m,4H)、7.32(d,1H)、4.34(t,2H)、4.02(s,3H)、3.76(m,2H)、3.68(m,2H)、3.57(m,2H)、3.47(4H)、2.35(m,4H)。MS m/z 459(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.33(m,4H)、2.99(s,3H)、3.40(t,2H)、3.51(bs,4H)、3.75(s,4H)、4.02(s,3H)、4.33(t,2H)、7.34(d,1H)、8.37(dd,1H)、8.39(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 473(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.35(m,3H)、2.66(m,1H)、2.98(s,6H)、3.30(m,2H)、3.50(m,2H)、3.70−4.00(bm,2H)、4.02(s,3H)、4.18(m,1H)、4.33(t,2H)、7.33(d,1H)、8.36(m,1H)、8.38(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 473(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:2.35(m,3H)、2.66(m,1H)、2.96(s,6H)、3.30(m,2H)、3.50(m,2H)、3.70−4.00(bm,2H)、4.02(s,3H)、4.18(m,1H)、4.33(t,2H)、7.33(d,1H)、8.36(dd,1H)、8.38(s,2H)、8.45(s,1H)。MS m/z 473(M+1)。
1−メチル−6−{4−[3−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
7b:6−{4−[3−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.35−8.44(m,3H)、7.54(d,1H)、7.48(d,1H)、7.35(d,1H)、4.42(t,2H)、4.29(t,2H)、4.03(s,3H)、3.04(q,2H)、2.68(s,3H)、2.43(m,2H)、1.39(t,3H)。MS m/z 455(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.56(s,1H)、8.45(s,1H)、8.35−8.43(m,3H)、7.32(d,1H)、4.35(t,2H)、4.28(t,2H)、4.03(s,3H)、2.65(m,4H)、2.37(m,2H)、1.90(m,4H)。MS m/z 481(M+H)。
6−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
2−ブロモエタノール(23.3g)を、アセトニトリル(200ml)中の4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−フェノール(30g)および炭酸カリウム(34.4g)の混合物に添加した。上記の混合物を8時間還流し、次いで、さらに2−ブロモエタノール(8g)を添加し、さらに6時間還流を継続した。酢酸エチル(500ml)で希釈した後、この混合物を、水(300ml)で、次に0.1M水酸化ナトリウム(200ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒除去し、残留物をヘプタンに投入して加熱し、2−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)−エタノールを結晶化し、ろ過によって集めた(17g)。
THF(100ml)中の2−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタノール(16g)、3,4−ジヒドロ−2H−プラン(puran)(9.5g)およびp−トルエンスルホン酸水和物(0.5g)の混合物を室温で1時間攪拌し、次いで5%重炭酸ナトリウム(300ml)で希釈して、酢酸エチル(500ml)で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、予想される生成物(21g)を得た。
BuLi(2.5M、6ml)を2−(2−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(5g)のTHF(50ml)溶液に、−78℃、3分間、N2下で滴下した。−78℃でさらに10分間攪拌後、トリイソプロピルホウ酸(3.8ml)を−78℃、2分間滴下した。この混合物は−78℃でさらに30分間攪拌し、次いで徐々に室温まで暖めて室温で30分間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸(水中に10%、20ml)で反応停止させ、EtOAc(300ml)で抽出して、水(200ml×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン中に投入し、次いで溶媒を減圧下で除去し、微量の酢酸を除去した(酢酸臭がなくなるまで3回繰り返す。)(4.5g)。
4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を塩酸(MeOH中に1M)に添加し、この混合物を60℃で60分間加熱した。次いで、溶媒およびHClを減圧下で除去し、残留物(5.52g)はさらに精製することなく次のステップに使用した。
ジオキサン(7.5ml)および水(3ml)中の、6−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(0.75g)、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.46g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.18g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.13g)およびリン酸三カリウム(1.65g)の混合物を、100℃で3時間、N2下で加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、溶離剤としてDCM−MeOH(3%)を使用して残留物をシリカゲルカラムにかけ、6−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(1.07g)を得た。
6−{4−[2−(6,9−ジアザ−スピロ−[4.5]デカ−9−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
メタンスルホン酸塩化物(0.23ml)を、6−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(0.77g)およびジイソプロピルエチルアミン(1.2ml)のNMP(6ml)溶液に滴下した。この混合物を室温で3時間攪拌した。冷水(20ml)を添加した後、固体生成物をろ過によって集め、冷エタノール(20ml)で洗浄し、2−(4−(4−シアノ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(0.89g)を得た。1H NMR(DMSO)δ:8.72(s,1H)、8.64(s,1H)、8.47(d,1H)、8.43(s,1H)、7.48(d,1H)、4.58(t,2H)、4.51(t,2H)、3.99(s,3H)、3.23(s,3H)。MS m/z 441(M+1)。
NMP(1ml)中の2−(4−(4−シアノ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−(トリフルオロ−メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(20mg)および6,9−ジアザ−スピロ−[4.5]デカン(33mg)の混合物を室温で72時間攪拌した。次いで、生成物をHPLCで精製し、予想される生成物6−{4−[2−(6,9−ジアザ−スピロ−[4.5]デカ−9−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルをTFA塩として得た。1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)、8.3−8.43(m,3H)、7.34(d,1H)、4.36(t,2H)、4.02(s,3H)、3.26(t,2H)、3.02(t,2H)、2.90(br,2H)、2.77(s,2H)、2.05(m,2H)、1.6−1.9(m,6H)。MS m/z 485(M+H)。
9b:6−{4−[2−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3CN)δ:8.60(s,1H)、8.56(d,1H)、8.48(s,1H)、8.45(s,1H)、7.51(d,1H)、4.72(t,2H)、4.14(s,3H)、3.58−3.73(m,10H)。MS m/z 431(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.28(d,1H)、8.22(s,1H)、8.08(s,1H)、7.87(s,1H)、7.12(d,1H)、4.28(t,2H)、3.99(s,3H)、3.49(s,1H)、2.85−3.05(m,6H)、1.88(t,2H)、1.09(d,6H)。MS m/z 459(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.27(d,1H)、8.22(s,1H)、8.08(s,1H)、7.87(s,1H)、7.11(d,1H)、4.28(t,2H)、3.99(s,3H)、2.92(t,2H)、2.5−2.8(br,9H,ピペラジン Hs+イソプロピルCH)、1.08(d,6H)。MS m/z 473(M+H)。
1−メチル−6−{4−[2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
10b:1−メチル−6−{4−[2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CDCl3)δ:8.27(d,1H)、8.22(s,1H)、8.08(s,1H)、7.87(s,1H)、7.11(d,1H)、4.28(t,2H)、3.99(s,3H)、3.53(t,2H)、3.36(s,3H)、2.92(t,2H)、2.5−2.8(br,10H)。MS m/z 489(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.27(d,1H)、8.22(s,1H)、8.08(s,1H)、7.87(s,1H)、7.12(d,1H)、4.28(t,2H)、3.99(s,3H)、3.65(t,2H)、2.92(t,2H)、2.5−2.8(br,10H)。MS m/z 475(M+H)。
1H NMR(DMSO)δ:8.72(s,1H)、8.64(s,1H)、8.44(m,1H)、8.42(s,1H)、8.15(d,,2H)、7.49(m,1H)、6.83(d,2H)、4.37(m,2H)、3.99(s,3H)、3.30(m,4H)、2.84(m,2H)、2.66(m,4H)。MS m/z 508(M+1)。
1−メチル−6−{4−[2−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1H NMR(DMSO)δ:8.77(br s,1H)、8.72(s,1H)、8.64(s,1H)、8.43(m,1H)、8.39(s,1H)、8.16(br s,1H)、7.47(m,1H)、4.41(m,2H)、3.99(s,3H)、3.81(m,2H)、2.73(m,2H)、2.33(m,2H)、2.23(s,3H)、1.86(m,2H)、1.51(m,2H)。MS m/z 528(M+1)。
6−{4−[2−(2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1H NMR(DMSO)δ:8.82(br s,1H)、8.71(s,1H)、8.64(s,1H)、8.43(m,1H)、8.38(s,1H)、7.47(m,1H)、4.41(m,2H)、3.89(s,3H)、3.80(m,2H)、2.87(m,2H)、2.71(m,2H)、1.73(m,2H)、1.38(m,2H)。MS m/z 514(M+1)。
1−メチル−6−{4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
水素化ナトリウム(60w/w%の鉱油分散液、0.96g)を、4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェノール(5.0g)乾燥THF溶液(200ml)に添加し、混合物を30分攪拌した。次いで、1−クロロメトキシ−2−メトキシ−エタン(2.85ml)を添加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。残留物は水/tert−ブチルメチルエーテルに投入し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥して減圧下で濃縮し、油状の4−ブロモ−1−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2−トリフルオロメチルベンゼン(6.4g)を得た。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、91.2ml)を、−78℃で窒素雰囲気下で4−ブロモ−1−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2−トリフルオロメチルベンゼン(30g)の乾燥THF溶液(335ml)に滴下した。次いで、この混合物を−78℃でさらに30分間攪拌した。次いで、トリイソプロピルボレート(101ml)を、−78℃で窒素下徐々に添加し、次いで、室温まで徐々に混合物を暖め、この温度で一晩攪拌した。水(300ml)を添加した後、混合物を酢酸エチル(300ml×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、溶離剤としてDCM−MeOHを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、4−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸(14.4g)を得た。
6−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(5.9g)、4−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸(9.92g)、リン酸カリウム(11.1g)、および、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.4g)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.03g)のジオキサン(190ml)および水(60ml)中の混合物を、100℃で2時間、窒素雰囲気下で加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル(500ml×2)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、この残留物にメタノール(20ml)を添加し、固体生成物(6−(4−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルをろ過(8.95g)によって集めた。
6−(4−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(7.5g)を、THF(300ml)および1M HCl(aq)の混合溶媒に添加した。この混合物をすべての出発物質が完全に消失するまで65℃に加熱した。飽和塩化ナトリウム溶液(200ml)を添加した後、混合物を酢酸エチル(300ml×3)で抽出し、次いで、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は減圧下で除去し、残留物をエーテル中で粉末にした。生成物、6−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(5.9g)をろ過によって集めた。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(80mg)を、6−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(42mg)および樹脂結合トリフェニルホスフィン(3ミリモル/g、130mg)および2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)エタノール(54mg)のDCM(2ml)中の混合物に窒素雰囲気下で室温で攪拌しながら添加した。次いで、その混合物を8時間振とうした。樹脂をろ別した後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をHPLCで精製し、1−メチル−6−{4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルをTFA塩として得た。次いで、この塩を実施例2に記載された手順を使用して、遊離塩基およびHCl塩に変換した。
13b:1−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
1H NMR(CD3OD)δ:8.68(s,1H)、8.59(s,1H)、8.35−8.5(m,4H)、8.03(d,1H)、7.38(d,1H)、4.64(t,2H)、4.04(s,3H)、3.60(t,2H)、2.57(s,3H)。MS m/z 438(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.72(s,1H)、8.69(d,1H)、8.64(s,1H)、8.45−8.5(m,2H)、8.03(t,1H)、7.66(d,1H)、7.55(d,1H)、7.49(t,1H)、5.49(s,2H)、3.99(s,3H)。MS m/z 410(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.80(d,1H)、8.70(s,1H)、8.63(s,1H)、8.45(dd,1H)、8.3−8.4(m,2H)、7.9(d,1H)、7.76(t,1H)、7.5(d,1H)、4.67(t,2H)、3.99(s,3H)、3.51(t,2H)。MS m/z 424(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.86(s,1H)、8.72(s,1H)、8.64(s,1H)、8.44(d,1H)、8.40(s,1H)、7.44(d,1H)、4.38(t,2H)、3.99(s,3H)、3.29(t,2H)、2.37(s,3H)。MS m/z 444(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.72(s,1H)、8.64(s,1H)、8.43(d,1H)、8.40(s,1H)、7.59(d,1H)、6.11(s,1H)、5.19(s,2H)、3.99(s,3H)、3.72(s,3H)、2.24(s,3H)。MS m/z 427(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.73(s,1H)、8.65(s,1H)、8.46(d,1H)、8.43(s,1H)、7.71(s,1H)、7.45(d,1H)、4.16(s,2H)、3.99(s,3H)、3.95(br,1H)、1.9−2.4(m,4H)。MS m/z 416(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.72(s,1H)、8.65(s,1H)、8.44(d,1H)、8.41(s,1H)、7.45(d,1H)、4.21(dd,1H)、4.18(dd,1H)、3.99(s,3H)、3.80(m,2H)、3.71(dd,1H)、3.67(dd,1H)、2.70(m,1H)、2.06(m,1H)、1.72(m,1H)。MS m/z 403(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.73(s,1H)、8.65(s,1H)、8.45(d,1H)、8.42(s,1H)、7.47(d,1H)、4.28(t,2H)、3.99(s,3H)、2.67(t,2H)、2.11(m,2H)。MS m/z 386(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.72(s,1H)、8.64(s,1H)、8.45(d,1H)、8.41(s,1H)、7.42(d,1H)、4.18(t,2H)、3.99(s,3H)、2.64(t,2H)、2.12(s,3H)、1.95(m,2H)。MS m/z 403(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.73(s,1H)、8.65(s,1H)、8.46(d,1H)、8.45(s,1H)、7.95(d,2H)、7.67(d,2H)、7.52(d,1H)、5.50(s,2H)、3.99(s,3H)。MS m/z 434(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.47(s,1H)、8.38(s,1H+1H)、8.35(d,1H)、7.30(d,1H)、4.23(t,2H)、4.05(s,3H)、3.5−3.6(m,4H)、2.41(t,2H)、2.05−2.2(m,4H)。MS m/z 444(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.23−8.31(m,2H)、8.08(s,1H)、7.87(s,1H)、7.11(d,1H)、4.29(t,2H)、3.98(s,3H)、3.75(t,2H)、3.64(t,2H)、2.40(t,2H)、2.06(m,2H)。MS m/z 430(M+1)。
1−メチル−6−{4−[2−(ピペリジン−4−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
14b:1−メチル−6−{4−[(ピペリジン−4−イル)−メトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1H NMR(DMSO)δ:8.71(s,1H)、8.64(s,1H)、8.44(d,1H)、8.41(s,1H)、7.42(d,1H)、4.02(d,2H)、3.98(s,3H)、3.00(d,2H)、2.55(m,2H)、1.90(m,1H)、1.75(d,2H)、1.25(m,2H)。MS m/z 416(M+1)。
6−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
4−クロロ−1−ヨード−2−(トリフルオロメチル)−ベンゼン(15g)、アクリル酸メチル(6.74g)、テトラブチルアンモニウム塩化物(14g)、酢酸パラジウム(0.22g)および炭酸カリウム(13.6g)のDMF(150ml)中の混合物を、4日間室温で攪拌した。エーテル(1L)で希釈した後、混合物を水(5×200ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離剤として5:1のヘプタン:EtOAcを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、(E)メチル−3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)−アクリルレート(13g)を得た。
B:メチル3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)−プロパノエート
(E)−メチル3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(5g)、木炭(10%、乾燥、2g)上パラジウムの酢酸エチル(50ml)中の混合物を、気球水素圧下で3時間攪拌した。ろ過の後、濾液を濃縮し、メチル3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)プロパノエート(5g)を得た。
ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中20%、34ml)をメチル3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート(5g)のDCM溶液(150ml)に−78℃で10分間、窒素下で滴下した。次いで、この混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に室温まで暖めた。次いで、その混合物を砕いた氷(500g)に注意深く注いだ。pH2まで5M HClを添加した後に、混合物をDCM(200ml×3)で抽出し、合わせたDCM層を、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物は、次のステップ用として十分な純度であった。(4.5g)
1H NMR(CDCl3)δ:7.60(s,1H)、7.44(d,1H)、7.30(d,1H)、3.71(t,2H)、2.85(t,2H)、1.87(m,2H)。
3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オール(1g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.192g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.141g)、酢酸カリウム(0.62g)、および、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.17g)の乾燥ジオキサン(15ml)中の混合物を80℃で6時間加熱した。酢酸エチル(100ml)で希釈した後、水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、溶離剤として4:1のヘプタン:EtOAcを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オール(1g)を得た。
6−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(1.29g)、3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オール(2.432g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.307g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.225g)およびリン酸カリウム(2.417g)はジオキサン(20ml)および水(8ml)中に懸濁させた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、加熱して1.5時間還流(110℃)した。この混合物を室温まで冷やし、次いで、EtOAc(500mL)で希釈して、セライトに通してろ過し、水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は減圧下で蒸発させた。固形残留物をエーテルで洗浄し、6−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(1.5g)を得た。
1−メチル−6−{4−[3−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
6−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(1.3g)を、すべて溶けるまでTHF(36ml)中で穏やかに加熱し、次いで、氷浴中で0℃に冷やした。四臭化炭素(2.4g)、続いて、トリフェニルホスフィン(1.9g)を添加した。この混合物を、濁った懸濁液が透明な溶液になるまで、0℃で15分間、次いで室温で20分間攪拌した。反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、水(100ml×2)で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をカラムにかけ(100gSiO2カラム、1:1 EtOAc/ヘプタンからEtOAcへ勾配)、6−(4−(3−ブロモプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(1.2g)を白色固形物として得た。
DMF(750μl)中の6−(4−(3−ブロモプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(50mg)、2−オキソピペラジン(103mg)を100℃で25分間、マイクロ波で加熱した。塩基性相の分取LCMSによる精製で、1−メチル−6−{4−[3−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−3−トリフルオロメチル−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(15mg)を得た。
16b:6−[4−(3−(ジメチルアミノ)−プロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,2H)、8.43(s,1H)、8.29(d,1H)、7.60(d,1H)、4.03(s,3H)、2.88(t,2H)、2.57(t,2H)、2.35(s,6H)、1.90(m,2H)。MS m/z 388(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.45(s,1H)8.44(s,1H)8.42(s,1H)8.30(d,1H)7.60(d,1H)4.03(s,3H)3.72(t,4H)2.90(t,2H)2.54(m,6H)1.92(m,2H)。MS m/z430.6(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.76(s,1H)、8.65(s,1H)、8.43(s,1H)、8.39(d,1H)、7.68(d,1H)、4.00(s,3H)、2.83(t,2H)、2.36(m,10H)、2.16(s,3H)、1.77(m,2H)。MS m/z 443(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.78(s,1H)、8.67(s,1H)、8.48(s,1H)、8.45(d,1H)、7.71(d,1H)、4.01(s,3H)、3.63(t,2H)、3.30(s,3H)、3.28(広幅 m,8H)、3.21(広幅 m,2H)、3.09(広幅 m,2H)、2.86(t,2H)、1.99(m,2H)。MS m/z 487.5(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.75(s,1H)、8.65(s,1H)、8.43(s,1H)、8.39(d,1H)、7.67(d,1H)、4.00(s,3H)、3.23(s,2H)、3.03(s,3H)、2.82(m,5H)、2.51(広幅 m,2H)、2.25(s,3H)、1.78(m,2H)。MS m/z 459(M+1)。
16g:1−メチル−6−[4−(3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(DMSO)δ:8.79(s,1H)、8.67(s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(d,1H)、7.71(d,1H)、4.01(s,3H)、3.35(広幅 m,8H)、3.19(広幅 m,2H)、2.87(t,2H)、2.01(広幅 m,2H)。MS m/z 429.4(M+1)。
1−メチル−6−{4−[2−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1−メチル6−{4−[3−(2−オキソピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
18b:1−メチル−6−{4−[2−(2−オキソピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(DMSO)δ:8.71(s,1H)、8.64(s,1H)、8.46(d,1H)、8.44(s,1H)、7.45(d,1H)、4.36(t,2H)、3.99(s,3H)、3.80(t,2H)、3.77(s,1H)、3.70(d,2H)、3.41(t,2H)。MS m/z 445(M+1)。
6−{4−[3−(3,3−ジメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
ジ−tert−ブチルバイカーボネート(4g)を、3,3−ジメチルピペラジン−2−オン塩酸塩(3g)およびDIPEA(3ml)のDCM−MeOH(100ml−30ml)溶液に添加した。この混合物を室温で2日間攪拌し、次いで、水(100ml×2)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、溶離剤として9:1 DCM:MeOHを使用して、残留物をシリカゲルカラムにかけ、tert−ブチル2、2−ジメチル−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(3.6g)を得た。
次いで、6−{4−[3−(3,3−ジメチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルをTFA塩として調製するために、tert−ブチル2,2−ジメチル−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレートを使用して、実施例18aに記載された手順を適用した。
6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
3,4−ジアミノ−6−クロロピコリノニトリル(3.2g)、オルトギ酸トリエチル(16ml)およびAcOH(5.4ml)の混合物をDCM(16ml)中で150℃に15分間、マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(250mL)に溶かし水(150mL)で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧の下で蒸発させ、6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(2.2g)を得た。
6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(620mg)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)を酢酸エチル(10ml)中で懸濁させ60℃に加熱した。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.48ml)を滴下し、反応を60℃で一晩攪拌した。この反応を5mLの水酸化アンモニウムで停止させ、水(100mL)および酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物はEtOAcとヘプタンの最小量を添加して溶かした。結果として生じた茶色の固体をろ過によって集め、6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(630mg)を得た。
6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(1.4g)、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.2g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.25g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.18g)およびリン酸カリウム(2g)を、ジオキサン(20ml)および水(6ml)に添加し、混合物を2時間窒素下で還流加熱した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、セライトに通してろ過し、水(150mL)で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物は溶離剤としてEtOAc:ヘプタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、6−[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(1.5g)を得た。MS m/z 447(M+1)。
6−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(670mg)およびDIPEA(1.4ml)の0℃のNMP(7.5ml)溶液に、メタンスルホニル塩化物(0.2ml)を添加した。この混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、EtOAc(75ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(70ml)で、続いて水(2×40ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、3−(4−(4−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピルメタンスルホネート(720mg)を得た。MS m/z 525(M+1)。
3−(4−(4−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピルメタンスルホネート(23mg)およびモルホリン(20μl)のNMP(500μl)中の混合物を、120℃で20分間、マイクロ波で加熱した。次いで、水性HCl(2M、500μl)を添加しこの混合物を50℃で2時間攪拌した。次いで、この混合物を分取HPLCを使用して精製し、生成物6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルをTFA塩として生成し、次いで、これを実施例2に記載された方法を使用して遊離塩基に変換した。
20b:6−[4−(3−エチルアミノ−プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルTFA塩
1H NMR(CD3OD)δ:8.53(s,1H)、8.36(m,2H)、8.30(s,1H)、7.35(d,1H)、4.33(t,2H)、3.26(t,2H)、3.12(q,2H)、2.28(m,2H)、1.34(t,3H)。MS m/z 390(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.66(s,1H)、8.47(s,1H)、8.38(d,1H)、8.34(s,1H)、7.41(d,1H)、4.25(m,2H)、3.40(m,1H)、3.25(m,1H)、3.15(m,1H)、3.05(m,1H)、2.60(m,1H)、2.49(m,1H)、2.31(m,1H)、1.95(m,2H)、1.85(m,1H)、1.70(m,1H)、1.60(m,2H)。MS m/z 446(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.53(s,1H)、8.36(s,1H)、8.33(d,1H)、8.31(s,1H)、7.35(d,1H)、4.33(t,2H)、3.94(広幅 m,4H)、3.63(広幅 m,2H)、3.48(t,2H)、3.36(広幅 m,2H)、2.35(広幅 m,2H)、2.19(広幅 m,2H)。MS m/z 446(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.53(s,1H)、8.36(s,1H)、8.34(d,1H)、8.31(s,1H)、7.35(d,1H)、4.33(t,2H)、3.95(広幅 m,2H)、3.75(広幅 m,2H)、3.49(t,2H)、2.69(m,2H)、2.32(m,2H)。MS m/z 452.5(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.64(s,1H)、8.45(s,1H)、8.38(d,1H)、8.34(s,1H)、7.39(d,1H)、4.22(t,2H)、2.45(t,2H)、2.39(広幅 m,8H)、2.31(m,2H)、1.91(m,2H)、0.98(t,3H)。MS m/z 459(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.66(s,1H)、8.46(s,1H)、8.35(d,1H)、8.33(s,1H)、7.39(d,1H)、4.22(t,2H)、3.41(t,2H)、3.22(s,3H)、2.46(広幅 m,12H)、1.91(m,2H)。MS m/z 489(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.66(s,1H)、8.46(s,1H)、8.35(d,1H)、8.33(s,1H)、7.40(d,1H)、4.23(t,2H)、3.46(t,2H)、3.25(m,2H)、3.06(s,2H)、2.47(m,2H)、2.40(広幅 m,8H)、1.91(m,2H)、1.84(m,2H)、1.74(m,2H)。MS m/z 542(M+1)。
1H NMR(CD3OD)δ:8.52(s,1H)、8.31(s,1H)、8.28(d,1H)、8.26(s,1H)、7.30(d,1H)、4.31(t,2H)、4.12(広幅 s,0.5H)、3.88(広幅 m,0.5H)、3.62(広幅 d,1H)、3.45(広幅 d,1H)、3.35(広幅 m,3H)、3.11(広幅 t,1H)、2.32(広幅 m,2H)、2.18(広幅 d,1H)、1.98(広幅 m,2H)、1.71(広幅 m,1H)。MS m/z 446(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ:8.65(s,1H)、8.46(s,1H)、8.38(d,1H)、8.34(s,1H)、7.39(d,1H)、4.23(t,2H)、2.80(m,1H)、2.70(t,1H)、2.61(m,3H)、2.47(m,1H)、2.38(m,1H)、2.16(s,6H)、1.92(m,3H)、1.60(m,1H)。MS m/z 459(M+1)。
6−{3−クロロ−4−[3−(ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−5−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
N−クロロスクシンイミド(84mg)を、6−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(200mg)のDMF(4ml)溶液に添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(50ml)および水(20ml)を添加し、有機層は水(2×20ml)と塩水(20ml)で2度洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、混入した出発物質である6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルを含む粗製物(165mg)を得た。この物質は次のステップにさらに精製することなく使用した。
ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.50g)を3−(1−ピペラジン)プロパノール(1.00g)のTHF(50ml)溶液に0℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.66g)を得た。
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(0.94g)のTHF(4ml)溶液を、4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.80g)およびテトラブロモメタン(1.19g)のTHF(15ml)中の混合物に徐々に添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(100ml)および炭酸ナトリウムの飽和溶液(30ml)を添加し、有機層は塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーで分離し(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル8/2)、4−(3−ブロモ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.66g)を得た。
4−(3−ブロモ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(172mg)を6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル(165mg)および炭酸カリウム(130mg)のアセトニトリル(15ml)中の混合物に添加した。混合物を4時間還流し、次いで、酢酸エチル(50ml)および水(30ml)を添加し、有機層は塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物の4−{3−[2−クロロ−4−(4−シアノ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−フェノキシ]−プロピル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS m/z 579 (M+1)
E:6−{3−クロロ−4−[3−(ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−5−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
粗製生成物の4−{3−[2−クロロ−4−(4−シアノ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−フェノキシ]−プロピル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルをMeOH(7ml)に溶かし、HClのiPrOH(7.6ml)中5N溶液を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌し、次いで、溶媒は減圧下で蒸発させた。粗製生成物を分取HPLCで直接精製し、6−{3−クロロ−4−[3−(ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−5−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリルを得た。(HPLC:カラムXBridge MS C18 30×100mm、5μm、溶離液:A:NH4HCO3、10ミリモル、pH=9.5/B:アセトニトリル、照準化勾配/8分/50mL/分)
1H NMR(CDCl3)δ:8.34(s,1H)、8.16(s,1H)、8.13(s,1H)、7.91(s,1H)、4.20(t,2H)、4.01(s,3H)、2.93(t,4H)、2.60(t,2H)、2.49(br,4H)、2.09(t,2H)。MS m/z 479(M+H)。MS m/z 479(M+1)。
6−(4−(3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1−メチル−6−{3−(トリフルオロメチル)−4−[(3−(S)−イソプロピルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩
6−(4−(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)エトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
1−メチル−6−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
1−メチル−6−[4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
6−(4−((5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
6−(4−((3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
6−(4−((3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル。
カテプシンSアッセイ手順
組換えヒトカテプシンSの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した。384ウェルのマイクロタイタープレートに10%ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液(100mM酢酸ナトリウムpH5.5、5mMEDTA、5mMジチオトレイトール)中の試験化合物の100μM溶液10μl、アッセイ緩衝液中の基質Z−VaI−VaI−Arg−AMC(トリペプチドN−ベンジルオキシカルボニル−Val−Val−Arg−OHの7−アミド−クマリン誘導体)の250μM溶液20μlおよびアッセイ緩衝液45μlを添加する。次いで、アッセイ緩衝液中の活性化組換えヒトカテプシンSの2mg/l溶液25μlをウェルに添加し、10μMの最終阻害剤濃度を得る。
カテプシンKアッセイ手順
組換えヒトカテプシンKの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した:384ウェルのマイクロタイタープレートに10%ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液(100mM酢酸ナトリウムpH5.5、5mM EDTA、5mMジチオトレイトール)中の試験化合物の100μM溶液5μl、アッセイ緩衝液中の基質Z−Phe−Arg−AMC(ジペプチドN−ベンジルオキシカルボニル−Phe−Arg−OHの7−アミド−クマリン誘導体)の100μM溶液10μlおよびアッセイ緩衝液25μlを添加する。次いで、アッセイ緩衝液中の活性化された組換えヒトカテプシンKの1mg/l溶液10μlをウェルに添加し、10μMの最終阻害剤濃度を得る。
Claims (11)
- 一般式Iを有する6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体
R1は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R2は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R3は、ハロゲンまたは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい(C1−4)アルキルであり;
R4は、H、ハロゲンまたはCNであり;
Xは、CH2、OまたはSであり;
nは、1から5であり;
Yは、OH、CN、(C1−3)アルキルカルボニル、NR5R6およびZから選択され;ここで、
Zは、O、SおよびNR7から選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、5または6員の飽和複素環であり、前記環は、OH、オキソ、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、または(C1−3)アルコキシ(C1−3)アルキル基で置換されていてもよく;または、
Zは、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、5または6員の芳香族複素環であり、前記環は、OH、(C1−3)アルキルまたはヒドロキシ(C1−3)アルキル基で置換されていてもよく;
R5およびR6は、独立して、H、(C3−8)シクロアルキルまたは(C1−6)アルキルであり、ハロゲン、OH、CF3、(C3−8)シクロアルキル、(C1−6)アルキルオキシ、CONR14R15、NR14R15、SO2R16、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール基、またはO、SもしくはNR8から選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和複素環基で置換されていてもよく;または、
R5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、O、S、およびNR9から選ばれる1から3個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、CONR10,R11またはNR10,R11で置換されていてもよい4から10員の飽和複素環を形成し;
R7は、H、(C1−3)アルキルまたはヒドロキシ(C1−3)アルキルであり;
R8は、H、(C1−3)アルキルまたはヒドロキシ(C1−3)アルキルであり;
R9は、H、(C1−3)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−3)アルキル、(C1−3)アルコキシ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C1−6)アルキルオキシカルボニル、CONR12R13、CH2CONR12R13またはO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール基であり;
R10およびR11は、独立して、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R12およびR13は、独立して、Hまたは(C1−3)アルキルであり;または、
R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって、OおよびSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい4から8員の飽和複素環を形成し;
R14およびR15は、独立して、Hまたは(C1−3)アルキルであり;または、
R14およびR15は、これらが結合している窒素と一緒になって、OおよびSから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい4から8員の飽和複素環を形成し;
R16は、(C1−3)アルキルである。)
またはその薬学的に許容できる塩。 - R1がHである、請求項1の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体。
- R3がCF3であり、ならびにR4がHである、請求項2の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体。
- XがOであり、ならびにnが1または2または3である、請求項3の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体。
- YがNR5R6である、請求項4の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体。
- YがZであり、およびZがピリジルである、請求項4の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体。
- 6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−[4−(3−N,N−ジエチルアミノ−プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)−4−(3−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(Cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−{4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−(4−{3−[4−(N−メチルアミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル]−プロポキシ}−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[2−(Cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−{4−[2−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル)−エトキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−[4−(ピリジン−2−イル−メトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
6−{4−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−(トリフルオロメチル)−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル;
1−メチル−6−{3−(トリフルオロメチル)−4−[(3−(S)−イソプロピルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩;
6−(4−(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)エトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;および
1−メチル−6−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル
から選択される、請求項1の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。 - 治療に使用するための、請求項1から7のいずれか一項の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体。
- 骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害、たとえば関節リウマチ、乾癬および慢性疼痛、たとえば神経因性疼痛の治療のための薬物の調製のための、請求項1から7のいずれか一項の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体の使用。
- 請求項1から7のいずれか一項の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる助剤との混合として含む、医薬組成物。
- 骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害、たとえば関節リウマチ、乾癬および慢性疼痛、たとえば神経因性疼痛の治療に使用するための、請求項1から7のいずれか一項の6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボニトリル誘導体。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013157562A1 (ja) * | 2012-04-17 | 2013-10-24 | アステラス製薬株式会社 | 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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TW201035094A (en) * | 2009-01-16 | 2010-10-01 | Organon Nv | 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives |
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US11969418B2 (en) | 2020-01-20 | 2024-04-30 | Genzyme Corporation | Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis (RMS) |
EP3858471A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-04 | Novamem AG | Solvent-free production of porous polymer structures |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005502683A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン |
JP2005533804A (ja) * | 2002-06-24 | 2005-11-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための新規プリン−もしくはピロール−[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル |
EP1724264A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-11-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient |
WO2007080191A1 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | N.V. Organon | 6-phenyl-1h-imidazo[4, 5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin k and s inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA62972C2 (en) * | 1997-07-03 | 2004-01-15 | Application of imidazopyrimidins and imidazopyridins for the treatment of neural disorders | |
GB9921150D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
PA8535601A1 (es) * | 2000-12-21 | 2002-11-28 | Pfizer | Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa |
FR2852957B1 (fr) * | 2003-03-31 | 2005-06-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005502683A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン |
JP2005533804A (ja) * | 2002-06-24 | 2005-11-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための新規プリン−もしくはピロール−[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル |
EP1724264A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-11-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient |
WO2007080191A1 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | N.V. Organon | 6-phenyl-1h-imidazo[4, 5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin k and s inhibitors |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013157562A1 (ja) * | 2012-04-17 | 2013-10-24 | アステラス製薬株式会社 | 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物 |
JPWO2013157562A1 (ja) * | 2012-04-17 | 2015-12-21 | アステラス製薬株式会社 | 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物 |
US9328118B2 (en) | 2012-04-17 | 2016-05-03 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocyclic compound |
EA026088B1 (ru) * | 2012-04-17 | 2017-02-28 | Астеллас Фарма Инк. | Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение |
US9585889B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-03-07 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocyclic compound |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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