KR20120112768A - 심혈관 질환의 치료를 위한 ＣＡＭＫＩＩ 키나제 억제제로서의 5-옥소-5,8-디히드로피리도［2,3-ｄ］피리미딘 유도체 - Google Patents

심혈관 질환의 치료를 위한 ＣＡＭＫＩＩ 키나제 억제제로서의 5-옥소-5,8-디히드로피리도［2,3-ｄ］피리미딘 유도체 Download PDF

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필립 보베르제
귈롬 베지
상드린 비스카라
올리비에 뒤클로
게리 맥코트
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사노피
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

심혈관 질환의 치료를 위한 ＣＡＭＫＩＩ 키나제 억제제로서의 5-옥소-5,8-디히드로피리도［2,3-ｄ］피리미딘 유도체 {5-OXO-5,8-DIHYDROPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CAMKII KINASE INHIBITORS FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES}
본 발명은 5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
칼슘은, 예를 들어 심장 및 뇌 수준에서 다양한 반응으로 이어지는 세포내 신호전달의 핵심 요소이다. 또한, 칼슘은 다양한 세포내 과정, 예컨대 아폽토시스, 세포 주기의 조절, 유전자 발현, 호르몬 신호전달 및 산화 스트레스에 대한 세포 반응에서 제2 메신저로서 필수적인 역할을 한다. 이러한 생물학적 반응을 유도하기 위해, 칼슘은 어디에나 있는 세포내 수용체, 칼모듈린을 이용한다. 칼슘-칼모듈린 복합체는 이후에 결합되어 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제인 "Ca2+/칼모듈린-의존성 단백질 키나제" (CaMK)를 활성화시킬 수 있다.
CaMKII는 CaMK의 패밀리의 구성원이며, 그의 4개의 공지된 이소형 (α, β, γ 및 δ)은 다양한 조직 유형에 분포되어 있다. 따라서, CaMKIIα 및 CaMKIIβ는 주로 뇌 및 골격근에 국한되어 있는 반면, CaMKIIγ 및 CaMKIIδ는 심장, 폐 및 신장을 비롯한 다수의 조직 및 기관에서 발현된다.
최근에, CaMKII의 4개의 이소형 (α, β, γ 및 δ)은 비교적 비선택적 경쟁적 ATP 억제제로 결정화되었다 (문헌 [Rellos et al. Plosbiology 2010, 8, e1000426]). 예상되는 바와 같이, 4개의 구조는, 특히 ATP 결합 포켓과 관련하여, CaMKII의 4개의 이소형의 매우 높은 서열 상동성으로 인하여 매우 유사하다. 이러한 데이터를 바탕으로, δ 이소형의 ATP 결합 포켓에 결합하는 억제제가 또한 α, β 및 γ 이소형의 억제제인 것으로 생각될 수 있다.
심장 병리상태의 발생에서 CaMKII의 해로운 역할을 지지하는 다수의 적응증이 문헌에 보고되었다:
- CaMKIIδ의 발현 및 활성의 증가는 심장 비대증의 실험 모델 및 인간의 심기능부전에서 증명되었다 (문헌 [Hagemann et al., Mol. Cell. Biochem. 2001, 220:69-76; Boknik et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51:717-728; Hempel et al., Basic Res. Cardiol. 2002;97 Suppl. 1:I96-101; Colomer et al., Mol. Endocrinol. 2003, 17:183-192; Zhang et al., Circ. Res. 2003, 92:912-919; Currie et al., FEBS Lett. 1999, 459:244-248; Hoch et al., Circ. Res. 1999, 84:713-721; Kirchhefer et al., Cardiovasc. Res. 1999, 42:254-261]);
- 심장 비대증 및 심기능부전의 발생은, 심장에서 CaMKIIδ를 과발현하는 트랜스제닉 마우스에서 확립되었다 (문헌 [Zhang et al., Circ. Res. 2003, 92:912-919; Zhang et al., J. Biol. Chem. 2002, 277:1261-1267; Maier et al., Circ. Res. 2003, 92:904-911]);
- CaMKII의 억제에 의한 심근경색, 심장 부정맥, 심장 비대증 및 심기능부전에 대한 마우스의 보호는 소 분자 유형의 CaMKII 활성화의 억제제 (KN-93 억제제), CaMKII 유사-기질의 펩티드 억제제 (AC3-1) 또는 CaMKIIδ 유전자의 삭제를 갖는 마우스에 의해 증명되었다 (문헌 [Zhang et al., Nat. Med. 2005, 11:379-380; Yang et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006, 291:H3065-H3075; Vila-Petroff et al., Cardiovasc. Res. 2007, 73:689-98; Wu et al., Circulation 2002, 106:1288-1293; Khoo et al., Circulation 2006, 114:1352-1359; Backs et al., Proc. Natl Acad. Sci. 2009, 106:2342-2347, Ling et al., J. Clin. Invest. 2009, 119:1230-40]). 이러한 적응증은 심근경색, 심장 부정맥, 심장 비대증 및 심기능부전의 예방 및/또는 치료를 위한 CaMKII 억제제의 잠재적인 사용을 뒷받침한다.
또한, CaMKIIδ의 소멸이 래트의 경동맥 커프 병변의 모델에서 신생혈관내막의 형성을 80％ 감소시킨다는 것이 증명되었으며 (문헌 [House et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008, 28:441-7]), 이것은 CaMKII 억제제가 재협착의 치료에 또한 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
더욱이, CaMKII는 간 성상 세포의 증식 (문헌 [Soliman et al., Cell Calcium 2009, 45, 284-292]) 및 또한 심장 섬유모세포의 증식 및 이러한 세포에 의한 세포외 기질의 생성 (문헌 [Zhang et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010, 55:96-105])에 기여한다.
이러한 적응증은, 간 섬유증, 심장 섬유증, 췌장 섬유증, 신섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 장 섬유증 및 안구 섬유증을 비롯한 섬유증 질환의 치료에서 CaMKII에게 새로운 치료 표적을 만들어준다.
또한, 최근에 CaMKII가 각각 아테롬성동맥경화증 및 파킨슨병에서 중요한 이벤트일 수 있는, 소포체의 스트레스에 의해 유발된 내피 세포 또는 6-히드록시도파민에 의해 유도된 뉴런 세포의 아폽토시스에 관련된다는 것이 제안되었다 (문헌 [Timmins et al., J. Clin. Invest. 2009, 119: 2925-2941]). 또한, 마우스에서 소포체의 전신 스트레스에 의해 유발된 급성 신기능부전의 모델에서, 관상 상피 세포의 아폽토시스 및 신장 기능의 보존의 감소가 CaMKIIγ KO 마우스의 경우에 관찰되었으며 (문헌 [Timmins et al., J. Clin. Invest. 2009, 119:2925-2941]), 이것은 신장 병리상태, 특히 급성 신기능부전의 치료에서 CaMKII 억제제의 가능한 사용을 제안한다.
또한, CaMKII의 "자율적" 활성의 펩티드 억제제, 이 경우 CN21에 의한 신경보호 효과가 최근에 보고되었다 (문헌 [Vest et al. J. Biol. Chem. 2010, 285: 20675-20682]). 이러한 유형의 CaMKII 억제는 뇌졸중 후에 신경보호에 대한 새로운 치료 접근법을 제공할 수 있다.
또한, 염증 기원의 통증의 뮤린 모델에서, 트리플루오페라진을 사용한 CaMKII의 활성의 억제가 기계적 기원의 이질통 및 열적 기원의 통각과민의 용량-의존성 반전을 허용한다는 것이 나타났다 (문헌 [Luo et al. J. Pharm. Exp. Ther. 2008 325: 267-275]). 이러한 결과는, CaMKII 억제제가 만성 통증을 치료할 수 있다는 것을 제안한다.
또한, CaMKII 억제제, 특히 SMP-114가 HIF-1α의 발현의 억제 및 대식세포에서 VEGF 생성의 유의한 억제를 가능하게 한다는 것이 보고되었다 (문헌 [Westra et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:61-72]). 이 경우, CaMKII의 억제 활성은 부분적으로 SMP-114의 항-관절염성 효과에 의한 것일 수 있으며, 보다 일반적으로는, CaMKII 억제제가 류마티스 관절염을 치료할 수 있는 것으로 생각될 수 있다.
특정 수의 경쟁적 CaMKII 억제제, 예를 들어 KN-93 및 펩티드 AIP (오토캄티드-2-관련 억제 펩티드)가 문헌에 널리 공지되어 있다. 또한, 이속사졸 유도체가 CaMKII 억제제로서 기재되어 있으며 (EP 1 815 867), 보다 최근에는, 펩티드, 예컨대 CN21이 CaMKII의 자율적 활성의 억제제로서 개시되었다 (WO 2009/042 906).
아릴-인돌릴 말레이미드 유형의 다른 경쟁적 억제제 (문헌 [Levy et al. Bioorg. Med. Chem. Letters 2008, 18:2390-2394, 2395-2398 and 2399-2403])가 문헌에 기재되었다. 또한, 피리미딘 단위를 갖는 비-경쟁적 억제제가 공지되어 있다 (문헌 [Mavunkel et al. Bioorg. Med. Chem. Letters 2008, 18:2404-2408]).
본 발명의 한 대상은 CaMKII 억제제인, 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 신규 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
▶ A는 CH 또는 C(알킬)을 나타내고;
▶ X는 CH, C(알킬) 또는 N을 나타내고;
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기를 나타내거나:
● 수소 원자;
● 하기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬:
○ 할로겐 원자;
○ -OR9;
○ -NR9R'9;
○ -CN;
○ -C(O)OR9;
○ -C(O)NR9R9';
○ -S(O)pR10;
○ -S(O)2NR9R'9;
(여기서, R9, R'9, R10 및 p는 하기 정의된 바와 같음);
● 기 -S(O)pR10 (여기서, p 및 R10은 하기 정의된 바와 같음);
● 기 -OR10 (여기서, R10은 하기 정의된 바와 같음);
● 할로겐 원자;
● 기 -N(R11)C(O)R12 (여기서,
(i) R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 기 -OR9 및 기 -NR9R'9로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내거나, 또는
(ii) R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여, 락탐을 형성함);
● 기 -N(R14)-CH2-C(O)NR15R9 (여기서, R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여 피페라지논을 형성하고, R9는 하기 정의된 바와 같음);
● 기 -C(O)NR16R17 (여기서, R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성함);
● 기 -T-U (여기서,
■ T는
○ 단일 결합,
○ 선형 또는 분지형 알킬렌 기,
○ 기 -C(O)-,
○ 기 -S(O)p- (여기서, p는 하기 정의된 바와 같음), 또는
○ 기 -O-(CH2)n- (여기서, n은 하기 정의된 바와 같음)
를 나타내고,
U는 N, O 및 S(O)p (여기서, p는 하기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은
※ 기 -OR7 (여기서, R7은 하기 정의된 바와 같음),
※ 할로겐 원자,
※ 기 -C(O)R7 (여기서, R7은 하기 정의된 바와 같음),
※ 할로겐 원자, 기 -OR10, 기 -NR9R'9 및 기 -CN (여기서, R9, R'9 및 R10은 하기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및
※ 할로겐 원자, 기 -OR9, 기 -NR9R'9 및 기 알킬 (상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클
로부터 선택된 1개, 2개 또는 수개의 치환기로 임의로 일- 또는 이- 또는 다치환된 포화, 불포화 또는 방향족이고;
U가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기일 경우, 상기 치환기는 유리하게는
※ 기 -C(O)R7 (여기서, R7은 하기 정의된 바와 같음); 및
※ 할로겐 원자, 기 -OR10, 기 -NR9R'9 및 기 -CN (여기서, R9, R'9 및 R10은 하기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬
로부터 선택되는 것으로 이해되고;
상기 치환기는 유리하게는 상기 질소 원자가 갖거나, 또는
■ T는
○ 기 -C(O)-;
○ 기 -S(O)2-; 또는
○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
을 나타내고;
U는 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 하기 정의된 바와 같음)를 나타내거나; 또는
■ T는
○ 기 -C(O)-; 또는
○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
을 나타내고;
U는 기 -OR9 (여기서, R9는 하기 정의된 바와 같음)를 나타내거나; 또는
■ T는
○ 선형 또는 분지형 알킬렌 기; 또는
○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
을 나타내고;
U는 기 -NR8R9 (여기서, R9 및 R8은 하기 정의된 바와 같음)를 나타냄);
또는 다르게는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택된 2개의 인접한 기는 연결되어 이들을 보유하는 2개의 탄소와 함께 1개 이상의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 상기 알킬 기는 할로겐 원자, 기 -OR10 및 기 -NR9R'9 (여기서, R9, R'9 및 R10은 하기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클은 방향족 고리와 융합되고,
▶ R5는 하기를 나타내고:
● 할로겐 원자, 기 -OR9, 기 -NR9R'9, 기 -CN, 기 -C(O)NR9R9', 기 -S(O)pR10, 및 기 -NR9R'9로 임의로 치환된 시클로알킬 기 (여기서, R9, R'9, R10 및 p는 하기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 알킬,
● 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 하기 정의된 바와 같음)로 임의로 치환된 시클로알킬 기,
● 알콕시 기 -OR9 (여기서, R9는 하기 정의된 바와 같음),
● 기 (C1-C3)알킬, 할로겐 원자 및 기 -O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 또는
● 기 -(CH2)t-R13 (여기서, R13 및 t는 하기 정의된 바와 같음),
▶ R6은 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고, 여기서,
▶ R7은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 기 -OR9 및 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고,
▶ R8은 헤테로아릴 기, 유리하게는 피리딘을 나타내고,
▶ R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고,
▶ R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고,
▶ R13은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 상기 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 질소 원자를 포함할 경우, 이 원자는 임의로 상기 치환기를 가질 수 있는 것으로 이해되고,
▶ t는 1 또는 2를 나타내고,
▶ n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
▶ p는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이러한 염은 제약상 허용되는 산과 함께 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는 데 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 본문에서 달리 언급되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다:
▶ 할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자.
▶ 알킬 기: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기 (-(C1-C6)알킬로 약칭). 예를 들어, 다음의 기가 언급될 수 있다: (i) 기 -C1알킬로서 메틸 기, (ii) 기 -C2알킬로서 에틸 기, (iii) 기 -C3알킬로서 프로필 또는 이소프로필 기, (iv) 기 -C4알킬로서 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기, (v) 기 -C5알킬로서 펜틸 또는 이소펜틸 기;
▶ 알킬렌 기: 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 포함할 수 있는, 선형 또는 분지형, 포화 2가의, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 (-(C1-C5)알킬렌-으로 약칭됨). 언급될 수 있는 예에는 메틸렌 (또는 -CH2-), 에틸렌 (또는 -CH2-CH2-) 또는 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2- 또는 -C(CH3)2-) 라디칼이 포함된다;
▶ 시클로알킬 기: 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 모든 탄소 원자가 고리에 관여되는 시클릭 알킬 기 (또한 -(C3-C6)시클로알킬로 약칭됨). 언급될 수 있는 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기가 포함된다;
▶ 알콕시 기: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음). 언급될 수 있는 예에는 기 -O-(C1-C5)알킬 또는 -(C1-C5)알콕시 및 특히, (i) 기 -O-C1알킬로서 기 -O메틸, (ii) 기 -O-C2알킬로서 기 -O에틸, (iii) 기 -O-C3알킬로서 기 -O프로필 또는 -O이소프로필, (iv) 기 -O-C4알킬로서 기 -O부틸, -O이소부틸 또는 -Otert-부틸, (v) 기 -O-C5알킬로서 기 -O펜틸, -O이소펜틸 또는 -O네오펜틸이 포함된다;
▶ 아릴 기: 5 내지 10개의 탄소 원자 및 유리하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기. 언급될 수 있는 아릴 기의 예에는 페닐 기 및 나프틸 기가 포함된다;
▶ 헤테로시클릴 기: O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 모노시클릭 또는 비시클릭 기.
상기 헤테로사이클은 포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있고, 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 그것은 이후에 헤테로시클로알킬 기로서 칭해진다. 언급될 수 있는 비-방향족 또는 헤테로시클로알킬 헤테로사이클의 예에는 락탐, 피페라지논, 에폭시에틸, 옥시라닐, 아지리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 디티올라닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로티오피라닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 디히드로푸릴, 2-이미다졸리닐, 2,3-피롤리닐, 피라졸리닐, 디히드로티오페닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리미디닐 및 디히드로티오피라닐, 및 페닐 핵과의 융합으로부터 유도된 상응하는 기, 및 보다 구체적으로는 모르폴리닐, 디옥살라닐, 벤조티아졸리디닐, 피롤리디닐 및 벤조피롤리디닐 고리가 포함된다.
유리하게는, 헤테로시클로알킬은 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 브릿지된 시클릭 알킬 기, 예를 들어 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리닐 및 1,1-디옥시도테트라히드로티에닐 기이다.
또한, 상기 헤테로사이클은 방향족 및 5 내지 10원일 수 있고, 이후에 헤테로아릴 기를 나타낼 수 있다.
특히 언급될 수 있는 헤테로아릴은 다음의 대표적인 기를 포함한다: 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴.
유리하게는, 헤테로아릴 기는 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 포함하고, 2개가 존재하는 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 또는 3개가 존재하는 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 방향족 기이다. 특히 언급될 수 있는 예에는 피리딜, 피롤릴 및 푸릴 기가 포함된다.
헤테로사이클이 치환될 경우, 치환기(들)는 상기 헤테로사이클에 포함된 1개 이상의 탄소 원자 상에 및/또는 적절한 경우, 상기 헤테로사이클의 헤테로원자(들) 상에 존재할 수 있다. 헤테로사이클이 몇개의 치환기를 포함할 경우, 그것은 상이한 원자 상에 또는 적절한 경우, 동일한 원자 상에 존재할 수 있다;
▶ 보호기 Pg: 첫째로 합성 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 둘째로 합성의 말엽에 무손상 반응성 관능기를 재생할 수 있는 기. 보호기 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제공되어 있다;
▶ 이탈기: 전자 쌍의 손실로 불균일 결합을 파괴시킴으로써 분자로부터 쉽게 분해될 수 있는 기. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안에 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조에 관한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제공되어 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제1 그룹은
A가 CH 또는 C(CH3)를 나타내고, 유리하게는 A가 CH를 나타내고/거나;
X가 CH 또는 N을 나타내고, 유리하게는 X가 CH를 나타내고/거나;
동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 하기를 나타내거나:
● 수소 원자;
● 하기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬:
○ 할로겐 원자;
○ -OR9;
○ -NR9R'9;
○ -CN;
○ -C(O)OR9;
○ -C(O)NR9R9';
○ -S(O)pR10;
○ -S(O)2NR9R'9;
● 기 -S(O)pR10;
● 기 -OR10;
● 할로겐 원자;
● 기 -N(R11)C(O)R12,
● 기 -N(R14)-CH2-C(O)NR15R9 (여기서, R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여 피페라지논을 형성하며, 여기서 R9는 하기 정의된 바와 같음);
● 기 -C(O)NR16R17 (여기서, R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여 유리하게는 피페리딜 또는 피롤리디닐을 형성함),
● 기 -T-U (여기서,
■ T는
○ 단일 결합,
○ 선형 또는 분지형 알킬렌 기;
○ 기 -C(O)-,
○ 기 -S(O)p- (여기서, p는 하기 정의된 바와 같음), 또는
○ 기 -O-(CH2)n- (여기서, n은 하기 정의된 바와 같음)
을 나타내고,
U는 N, O 및 S(O)p (여기서, p는 하기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은
※ 기 -OR7,
※ 할로겐 원자,
※ 기 -C(O)R7,
※ 할로겐 원자, 기 -OR10, 기 -NR9R'9 및 기 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
※ 할로겐 원자, 기 -OR9, 기 -NR9R'9 및 알킬 기 (상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클
로부터 선택된 1개, 2개 또는 수개의 치환기로 임의로 일- 또는 이- 또는 다치환된 포화, 불포화 또는 방향족이고;
U가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기일 경우, 상기 치환기는 유리하게는
※ 기 -C(O)R7; 및
※ 할로겐 원자, 기 -OR10, 기 -NR9R'9 및 기 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬로부터 선택되고;
상기 치환기는 유리하게는 상기 질소 원자에 의해 보유되거나, 또는
■ T는
○ 기 -C(O)-;
○ 기 -S(O)2-; 또는
○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
을 나타내고;
U는 기 -NR9R'9를 나타내거나; 또는
■ T는
○ 기 -C(O)-; 또는
○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
을 나타내고;
U는 기 -OR9를 나타내거나; 또는
■ T는
○ 선형 또는 분지형 알킬렌 기; 또는
○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
을 나타내고;
U는 기 -NR8R9를 나타냄);
또는 다르게는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택된 2개의 인접한 기가 연결되어 이들을 보유하는 2개의 탄소와 함께 1개 이상의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 상기 알킬 기는 할로겐 원자, 기 -OR10 및 기 -NR9R'9로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고/거나,
R5가
● 할로겐 원자, 기 -OR9, 기 -NR9R'9, 기 -CN, 기 -C(O)NR9R9', 기 -S(O)pR10, 및 기 -NR9R'9로 임의로 치환된 시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 알킬,
● 기 -NR9R'9로 임의로 치환된 시클로알킬 기,
● 알콕시 기 -OR9,
● 기 (C1-C3)알킬, 할로겐 원자 및 기 -O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 또는
● 기 -(CH2)t-R13
을 나타내고, 유리하게는 R5가 (i) 할로겐 원자, 기 -OR9, 기 -NR9R'9 및 시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, (ii) 시클로알킬 기, (iii) 기 (C1-C3)알킬, 할로겐 원자 및 기 -O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 또는 (iv) 기 -(CH2)t-R13을 나타내고/거나,
R6이 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고, 유리하게는 R6이 수소 원자를 나타내고/거나,
R7이 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 기 -OR9 및 기 -NR9R'9로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고/거나;
R8이 헤테로아릴 기, 유리하게는 피리딘을 나타내고/거나;
R9 및 R'9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고/거나;
R10이 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고/거나;
R11 및 R12가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 기 -OR9 및 기 -NR9R'9로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여 락탐을 형성하고/거나;
R13이 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 상기 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 질소 원자를 포함할 경우, 이 원자는 임의로 상기 치환기를 보유할 수 있고, 유리하게는 R13은 테트라히드로푸릴인 것으로 이해되고/거나,
t가 1 또는 2를 나타내고/거나,
n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고/거나,
p가 0, 1 또는 2를 나타내는 것인, 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제2 그룹은
▶ A가 CH를 나타내고,
▶ X가 CH, C(알킬) 또는 N을 나타내고, 유리하게는 X가 CH를 나타내고,
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 하기를 나타내거나:
○ 수소 원자,
○ 할로겐 원자, 기 -OR9 또는 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄) 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
○ 기 -S(O)pR10 또는 기 -OR10 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고, p는 0, 1 또는 2를 나타냄),
○ 할로겐 원자,
○ 기 -N(R11)C(O)R12 (여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여 락탐을 형성함);
○ 기 -T-U (여기서,
■ T는
● 단일 결합,
● 선형 또는 분지형 알킬렌 기,
● 기 -C(O)-,
● 기 -S(O)p (여기서, p는 0, 1 또는 2를 나타냄),
● 기 -O-(CH2)n- (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타냄)
을 나타내고,
U는 N, O 및 S(O)p (여기서, p는 0, 1 또는 2를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 하기 화학식의 것이고:
Figure pct00002
(상기 식에서,
● *는 T에 대한 U의 부착 지점을 나타내고;
● M1은 C 또는 N 원자를 나타내고;
● 동일하거나 상이할 수 있는 M2 및 M3은 C, N 또는 O 원자 또는 S(O)p (여기서, p = 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
● M4는 C, C(=O), N, O 또는 S(O)p 원자 (여기서, p = 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 Mi는 C, C(=O), N, O 또는 S(O)p 원자 (여기서, p = 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
● i = 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 M1, M2, M3, M4 또는 Mi는, 원자가가 이용가능할 경우 임의로 치환될 수 있고/거나, 인접한 M1, M2, M3, M4 또는 Mi는 적절한 경우 이중 결합을 통해 부착될 수 있는 것으로 이해됨);
상기 헤테로사이클 U는
○ 기 -OR7 (여기서, R7은 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄),
○ 할로겐 원자,
○ 기 -COR7 (여기서, R7은 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄),
○ 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 유리하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필,
○ 할로겐 원자, 및 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 특히 N을 포함하는 헤테로사이클, 유리하게는 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜
로부터 선택된 1개, 2개 또는 수개의 치환기로 임의로 일- 또는 이- 또는 다치환된 포화, 불포화 또는 방향족임);
또는 다르게는 R1, R2, R3 및 R4 중에서 2개의 인접한 기가 연결되어 이들을 보유하는 2개의 탄소와 함께 1개 이상의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 상기 알킬 기가 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클이 방향족 고리와 융합되고,
▶ R5가 (i) 할로겐 원자, 시클로알킬 기, 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타냄) 및 기 -OR9 (여기서, R9는 수소 원자 또는 알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, (ii) 기 (C1-C3)알킬, 할로겐 원자 및 기 -O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타내고,
▶ R6이 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내는 것인, 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또 다른 그룹은 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I'에 상응하는 화합물에 의해 형성된다.
<화학식 I'>
Figure pct00003
상기 식에서,
▶ R1은 하기를 나타내고:
● 수소 원자,
● 할로겐 원자, 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기, 유리하게는 메틸을 나타냄)로부터 선택된 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
● -OR10 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄),
● 할로겐 원자,
● 기 -T-U (여기서,
T는
○ 단일 결합,
○ 알킬렌 기, 유리하게는 기 -(CH2)1-3-,
○ 기 -C(O)-,
○ 기 -O-(CH2)n (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타냄)
을 나타내고,
U는 유리하게는
○ 할로겐 원자,
○ 기 -COR7 (여기서, R7은 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 유리하게는 메틸을 나타냄),
○ 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 유리하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필 (상기 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨),
○ 질소 원자를 포함하는, 유리하게는 포화된 헤테로사이클, 유리하게는 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜 (상기 헤테로사이클은 할로겐 원자로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 일- 또는 이치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄);
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4는 독립적으로 하기를 나타내거나:
○ 수소 원자,
○ 할로겐 원자 및 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 유리하게는 메틸을 나타냄)로부터 선택된 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
○ 기 -OR10 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬을 나타냄),
○ 할로겐,
○ 기 -T-U (여기서, T는 결합을 나타내고, U는 모르폴리닐을 나타냄), 또는
▶ R1 및 R2는 연결되어 이들을 보유하는 2개의 탄소 원자와 함께 피페리딘, 티아졸, 테트라히드로푸란 및 디옥산으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타냄)로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬로 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클은 방향족 고리와 융합되고,
▶ R5는 (i) 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하며, 할로겐 원자, 유리하게는 플루오린 원자 또는 기 -OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 유리하게는 에틸, (ii) 기 (C1-C3)알킬, 유리하게는 메틸 기, 할로겐 원자, 유리하게는 플루오린 원자 및 기 -O-(C1-C3)알킬, 유리하게는 기 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
상기 화학식 I 또는 I'의 화합물 중에서,
▶ A가 CH를 나타내고/거나;
▶ X가 CH를 나타내고/거나;
▶ R1, R2, R3 및 R4가 모두 수소 원자를 나타내지 않고/거나;
▶ R1이 수소 원자가 아니고/거나;
▶ R1이
Figure pct00004
Figure pct00005
로부터 선택되고/거나;
▶ R5가 (i) 선형 또는 분지형 알킬, 유리하게는 에틸, (ii) 기 (C1-C3)알킬, 유리하게는 메틸 기, 할로겐 원자, 유리하게는 플루오린 원자로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타내고/거나;
▶ U가 1개 이상의 질소 원자 및/또는 1개의 산소 원자를 포함하며, 임의로 일- 또는 이치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고/거나;
▶ U가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 포화 헤테로사이클을 나타내고/거나;
▶ U가
○ 아제티디닐, 유리하게는 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-3-일;
○ 피롤리디닐, 유리하게는 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-3-일;
○ 옥소피롤리디닐, 유리하게는 2-옥소피롤리딘-1-일;
○ 피페리딜, 유리하게는 피페리드-1-일, 피페리드-2-일 또는 피페리드-4-일, 특히 유리하게는 피페리드-1-일 또는 피페리드-4-일;
○ 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 유리하게는 1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일;
○ 피리딜, 유리하게는 피리드-2-일;
○ 피페라지닐, 유리하게는 피페라진-1-일;
○ 디아제파닐, 유리하게는 디아제판-1-일;
○ 모르폴리닐, 유리하게는 모르폴린-4-일 또는 모르폴린-3-일, 특히 4-(R)-1-모르폴린-3-일, 특히 유리하게는 모르폴린-4-일;
○ 1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일
로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는 것인 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화합물을 하기 표의 화합물의 순서로 언급할 수 있다:
7-아미노-8-에틸-2-(4-히드록시페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(벤조티아졸-6-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[4-(시클로프로판카르보닐메틸아미노)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(4-시클로펜틸옥시페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-시클로펜틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(피페리딘-1-술포닐)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-is 카르복스아미드;
2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노]-7-아미노-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일벤질아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(퀴놀린-3-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(3-피페리드-1-일프로폭시)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리딜-5'-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(퀴놀린-6-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(3-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(3-플루오로-4-히드록시페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(3-메틸술파닐페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(2-플루오로페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[4-(4,4-디플루오로[1,4']비피페리딜-1'-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-[2-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸[1,4']비피페리딜-1'-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{4-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피페리드-1-일]-2-메톡시페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로-6-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(2-디메틸아미노메틸크로만-6-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[5-클로로-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[2-메톡시-4-(4-모르폴린-4-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시아미드;
7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-디플루오로메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[2-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
6-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-9-옥소-1,3,4,9-테트라히드로-2H-1,4a,5,7-테트라아자-페난트렌-10-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피페리드-4-일메톡시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
8-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3,7,9,9b-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-4-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[2-(3-트리플루오로메틸피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(3-모르폴린-4-일프로필)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(4-(S)-1-모르폴린-3-일메틸페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-이소부틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-{4-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-프로필-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(2-히드록시에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(4-히드로에틸페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-{4-[2-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-{4-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-5-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피리드-2-일메틸페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-{4-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피롤리딘-3-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피롤리딘-3-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(2-피페리드-1-일에틸)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{4-[2-(4,4-디플루오로피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-{4-[2-(3,3-디플루오로피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-(3-메톡시-프로필)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피페리드-3-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-이소프로필-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-이소프로필-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피페리드-3-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피페리드-4-일옥시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(3-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(피페리드-4-일옥시)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-(3-아미노프로필)-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-에틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피페리드-4-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-아미노-2-[3-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-[3-메톡시-4-(3-피페리드-1-일프로폭시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[2-(4-트리플루오로메틸피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{4-[2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(4-디에틸아미노메틸페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-(3-메톡시-프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{4-[1-(2-시아노에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-{4-[1-(3-플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-에틸페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
(±)-7-아미노-2-트랜스-[4-(2-디메틸아미노시클로프로필)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-플루오로-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-프로필페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-프로폭시페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-(6-메톡시피리드-3-일아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-(4-메톡시페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피페리드-1-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-7-메틸아미노-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-이소부틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-시클로프로필메틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(2-메톡시에틸)-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{5-플루오로-2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-8-이소부틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(2-히드록시에틸)-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-티아졸-2-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-티아졸-5-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
8-(2-아세틸아미노에틸)-7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(2-아미노에틸)-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피롤리딘-3-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-히드록시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피페리드-4-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피롤리딘-3-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-티오펜-2-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-이소부틸-2-[2-메톡시-4-(4-모르폴린-4-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피롤리딘-2-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[4-(4-에틸피페리드-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(4-플루오로페닐)-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-8-m-톨릴-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-8-p-톨릴-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(3-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-8-(4-플루오로페닐)-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-8-m-톨릴-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
7-아미노-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 그룹의 조합이 한 실시양태로서 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
제1 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 A의 1급 아민에 의해 친핵성 치환시키는 단계를 포함한다.
<화학식 IX>
Figure pct00006
<화학식 A>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 이러한 방법은 화학식 I, 특히 화학식 I"의 화합물을 형성한다.
하기 반응식 1에 따르면, 문헌 [D. Boschelli et al. in J. Med. Chem. (1998), 41, 4365-4377]에 기재된 방법에 따라 유기 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산에서 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 실온에서 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리딘-5-카르복실레이트 (A = CH인 II) (문헌 [Todd et al., J. Amer. Chem. Soc. (1943), 65, 350-354; Pesson, M., Eur. J. Med. Chem. (1974), 9(6), 585-590; Shadbolt, R., J. Chem. Soc. (1967), 13, 1172-1178]에 따라 제조됨) 또는 에틸 4-클로로-6-메틸-2-메틸티오피리딘-5-카르복실레이트 (A = C-Me인 II) (WO 2005/105 801에 기재된 방법에 따라 제조됨)를 화학식 R5-NH2 (여기서, R5는 본 발명에 따른 화학식 I와 관련하여 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시켜 화학식 III의 에틸 4-아미노-2-메틸티오피리딘-5-카르복실레이트 유도체를 얻는다.
<반응식 1>
Figure pct00008
이어서, 20 내지 100℃의 온도에서 화학식 III의 4-아미노피리미딘 유도체의 에스테르 기를 나트륨 또는 칼륨 또는 리튬 히드록시드로 가수분해시켜 화학식 IV의 상응하는 카르복실산을 얻는다. 이어서, 카르복실산 기를 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 티오닐 클로라이드를 사용한 산 클로라이드로의 전환, 또는 유리하게는 유기 염기, 예컨대 피리딘 또는 유리하게는 트리에틸아민의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 과량의 시아누르산 플루오라이드 (C3N3F3)와 반응시킴으로써 화학식 V의 산 플루오라이드로의 전환을 통해 활성화시킨다. 이러한 반응에 관한 보다 상세한 설명은 문헌 [Synthesis 1973, 487]을 참조할 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 V의 산 플루오라이드를 상온에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨 (NaH)의 존재 하에 극성 용매, 유리하게는 DMF에서 화학식 VI의 시아노아세트아미드와 축합시킨다. 2 당량의 NaH가 첨가될 경우, 화학식 VII의 β-케토 시아노아세트아미드가 수득될 수 있고, 이것을 100℃ 초과의 온도에서 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 또는 n-부탄올에서 가열시켜 화학식 VIII의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체로 고리화시킨다. 한편, 화학식 V의 산 플루오라이드를 제1 단계에서 2 당량의 수소화나트륨의 존재 하에 화학식 VI의 시아노아세트아미드와 접촉시킨 후, β-케토 시아노아세트아미드의 동일계 형성 후에 제3 당량을 첨가할 경우, 화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체로 직접 고리화시킨다. 이어서, 예를 들어 문헌 [D. Boschelli et al. in J. Med. Chem. (1998), 41, 4365-4377] 및 번호 WO 96/34867 하에 공개된 국제 PCT 특허 출원에 기재된 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물의 메틸술파닐 기를, 산화제, 예컨대 m-퍼클로로벤조산, 과산화수소, 과붕산나트륨 및 황산수소칼륨 또는 트랜스-2-페닐술포닐-3-페닐옥사지리딘과의 반응에 의해 상응하는 술폭시드 (n = 1) 및 술폰 (n = 2) 유도체로 산화시킨다 (반응식 1에서 [Ox] 부호). 화학식 IX의 술폰 및 술폭시드 혼합물을 75 내지 150℃의 온도에서 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 또는 NMP 중 방향족 친핵성 치환을 통해 1급 아민과 반응시켜 화학식 I"의 화합물을 얻으며, 이것은, A가 -CH=를 나타내고, R6이 수소 원자를 나타내는 것인, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물의 하위그룹이다. 반응식 1에 기재된 방법에서, 기 R1, R2, R3, R4 또는 R5는 1개 이상의 일시적 보호기를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물
Figure pct00009
및 하기 화학식 A의 화합물
<화학식 A>
Figure pct00010
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서와 같이 정의됨)을 친핵성 치환 반응 또는 팔라듐 착체로 촉매화된 뷔흐발트(Buechwald)/하르트비히(Hartwig) 유형의 커플링 반응을 통해 반응시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 화학식 I, 특히 화학식 I" 및 I"'의 화합물을 형성한다.
<반응식 2>
Figure pct00011
반응식 2에 따르면, 브이.에이치. 스미스(V.H. Smith) 및 비.이. 크리스텐슨(B.E. Christensen)의 방법 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1955, 20, 829])에 따라 N,N-디에틸아닐린의 존재 하에 우라실-5-카르복실산 (X)을 인 옥시클로라이드와 반응시켜 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산 (XI)을 얻는다. 유리하게는 상업적 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산 클로라이드를 직접 사용할 수 있으며, 이것을 제어된 가수분해에 적용시킨다. 실온에서 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산에서 중간체 (XI)의 위치 4에서 염소 원자를 화학식 R5-NH2 (여기서, R5는 본 발명에 따른 화학식 I와 관련하여 상기 정의된 바와 같음)의 아민으로 선택적으로 치환시켜 화학식 XII의 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 유도체를 얻는다. 이어서, 카르복실산 기를 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 티오닐 클로라이드를 사용한 산 클로라이드로의 전환, 또는 유리하게는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 과량의 시아누르산 플루오라이드와의 반응에 의한 화학식 XIII의 산 플루오라이드로의 전환에 의해 활성화시킨다.
이렇게 수득된 화학식 XIII의 산 플루오라이드를 상온에서 극성 용매, 유리하게는 DMF에서 과량의 강염기, 예컨대 수소화나트륨 (NaH)의 존재 하에 화학식 VI의 시아노아세트아미드와 축합시킨다. 이어서, 2 당량의 수소화나트륨의 존재 하에, β-케토 시아노아세트아미드의 동일계 형성 후 제3 당량을 첨가하고, 화학식 XIII의 화합물을 상온에서 화학식 XIV의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체로 직접 전환시킨다. 클로로 중간체 (XIV)를 방향족 친핵성 치환, 또는 임의로 마이크로웨이브 기계에서 75 내지 150℃의 온도 하에 금속, 예컨대 팔라듐으로 촉매화된 뷔흐발트/하르트비히 커플링에 의해 1급 또는 2급 아민과 직접 반응시켜, R6이 수소 원자를 나타내고, A가 -CH=를 나타내는 것인, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물의 하위그룹인 화학식 I"의 화합물을 얻는다. 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드 및 알킬화제, 유리하게는 알킬 아이오다이드의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 DMF에서 클로로 중간체 (XIV)를 엑소시클릭 아미노 기 상에서 미리 알킬화시켜 XV를 얻어서, 최종적으로 R6 ≠ H이고, 상기 정의된 바와 같으며, A가 -CH=를 나타내는 것인, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물의 하위그룹인 화학식 I"'의 화합물을 얻는다. 반응식 2에 기재된 방법에서, 기 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6이 1개 이상의 일시적 보호기를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
반응식 1 및 2에서, 출발 화합물 및 시약은, 그의 제조 방법이 기재되어 있지 않을 경우, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 그 밖에 거기에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 또한, R6이 수소 원자가 아닌 화학식 VII, VIII, IX 및 XV의 화합물이며, 상기 화합물은 합성 반응식 1 및 2에 정의되어 있다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물에 대한 합성 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이러한 실시예는 제한적이지 않으며 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 실시예로서 제시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질을 예시하는 하기의 표에 제공된 것을 지칭한다.
하기 약어 및 실험식이 사용된다:
CH2Cl2 디클로로메탄
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법
d 이중선
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 디페닐포스피노페로센
Et3N 트리에틸아민
h 시간
HCl 염산
MHz 메가헤르츠
m 다중선 또는 미분해 복합물
min 분
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
NaCl 염화나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
NMP N-메틸피롤리디논
ppm 백만분율
s 단일선
t 삼중선
THF 테트라히드로푸란
실시예 1: 7-아미노-8-에틸-2-[(4-히드록시페닐)아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
1.1: 에틸 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트
THF 226 mL 중 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 15.0 g (64.0 mmol) 및 트리에틸아민 195 mL (1.39 mol)의 용액에 수성 70％ 에틸아민 용액 14.6 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물에서 희석시킨 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 시클로헥산/EtOAc 혼합물 (8/15)로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 13.7 g의 목적 생성물이 무색 오일 형태로 수득되었다. 수율 = 89％.
1.2: 4-에틸아미노-2-메틸티오 5-피리미딘카르복실산
에틸 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 6.33 g (26.0 mmol), 1 N NaOH 65 mL (65.0 mmol) 및 에탄올 60 mL를 함유하는 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 100 mL에 희석시켰다. 수성 1 N HCl 용액 65 mL를 첨가하고, 형성된 백색 침전물을 흡인에 의해 배출시켰다. 고체를 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 5.1 g의 목적 생성물이 백색 고체 형태로 수득되었다. 융점 = 188℃. 수율 = 92％.
1.3: 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실산 플루오라이드
CH2Cl2 50 mL 중 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실산 3.0 g (14.0 mmol) 및 트리에틸아민 2.1 mL (15.0 mmol)를 함유하는 용액에 시아누르산 플루오라이드 2.3 mL (28.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용액을 CH2Cl2 250 mL 및 빙냉수 75 mL로 희석시켰다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 유기 상을 빙냉수 75 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 3.0 g의 목적 생성물이 녹색을 띤 검 형태로 수득되었다. 수율은 정량적이었다.
1.4: 7-아미노-8-에틸-2-(메틸티오)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-카르복스아미드
0 내지 5℃로 냉각된, 무수 DMF 20 mL 중 시아노아세트아미드 1.18 g (14.0 mmol)의 용액에 60％ NaH 1.12 g (28 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 빙수조에서 다시 냉각시키고, 무수 DMF 30 mL 중 단계 1.3에서 제조된 산 플루오라이드 (14.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 60％ NaH 0.56 g (14.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 100 mL를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 물로 세정하고, 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 2.85 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 73％.
1.5: 7-아미노-8-에틸-2-(메틸술포닐)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
N-메틸피롤리디논 20 mL 중 단계 1.4에서 수득된 화합물 0.60 g (2.15 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산 1.08 g (4.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조물로 만들었다. 고체 잔류물을 수성 NaHCO3 용액에 용해시킨 후, 여과하였다. 고체를 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 0.4 g의 목적 생성물이 연황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 60％.
1.6: 7-아미노-8-에틸-2-[(4-히드록시페닐)아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 DMSO 4 mL 중 단계 1.5에서 수득된 생성물 0.40 g (1.29 mmol)의 용액에 4-아미노페놀 0.160 g (1.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한 후, 증발시켜 건조물로 만들었다. 고체 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 90/10)로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.090 g의 목적 생성물이 회백색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 20％. m.p. > 260℃. M+H+ = 341.
Figure pct00012
실시예 2: 7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
2.1 (4-메틸피페라진-1-일)(4-니트로페닐)메타논
DMF 40 mL 중 4-니트로벤조산 (11.97 mmol) 2.0 g, 디이소프로필에틸아민 (59.84 mmol) 10.42 mL 및 1-메틸피페라진 (13.16 mmol) 1.46 mL의 혼합물을 빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, O-벤조트리아졸릴테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, CAS 번호 = 125700-67-6) 11.53 g (35.9 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 NaCl 용액으로 희석시켰다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 불용성 물질을 함유하는 유성 잔류물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 디클로로메탄 및 소량의 메탄올로 세정하였다. 1.67 g의 목적 생성물이 연분홍색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 추가의 정제 없이 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 56％.
2.2: (4-아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
메탄올 50 mL에 부분적으로 용해시킨 단계 2.1에서 제조된 생성물 1.67 g (6.70 mmol)에 불활성 분위기 하에 10％ 목탄-상-팔라듐 71 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 bar의 수소 하에 2시간 30분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 증발시켜 건조물로 만든 후, 1.5 g의 목적 생성물이 오렌지색 오일 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 정량적 수율.
2.3: 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산
- 방법 A:
DMF 20 mL에 부분적으로 용해된 우라실-5-카르복실산 (알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)) 10.0 g (64.06 mmol)에 냉각 조건 하에 인 옥시클로라이드 59.7 mL (0.64 mol) 및 N,N-디에틸아닐린 10.3 mL (64.7 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 2시간 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 과량의 POCl3의 절반을 증발시킨 후, 매질을 얼음에 부은 후, 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 8.1 g (41.97 mmol)의 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산이 65％의 수율로 수득되었다.
- 방법 B:
에테르 60 mL 중 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산 클로라이드 (맨체스터 오르가닉스 리미티드(Manchester Organics Limited)) 9 g (42.8 mmol)의 용액에 물 10 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 에테르를 첨가하고, 침전에 의해 상을 분리한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 공기 중에서 신속하게 응고되며, 하기 단계에 바로 사용되는 무색 오일 7.7 g이 수득되었다. 수율 = 93％.
2.4: 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘카르복실산
2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산 8.1 g (41.97 mmol)을 트리에틸아민 81.3 mL (0.923 mol)의 존재 하에 THF 84 mL에 용해시켰다. 수성 70％ 에틸아민 (41.97 mmol) 3.4 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 수성 1 N HCl 용액을 천천히 첨가하여 pH 2로 만들었다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척한 후, 에테르/펜탄 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 매우 우세하게 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘카르복실산을 함유하는 고체 7.2 g이 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다.
2.5: 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘카르복실산 플루오라이드
디클로로메탄 98 mL 중 단계 2.4에서 제조된 산 7.0 g (34.72 mmol) 및 트리에틸아민 5.32 mL (38.19 mmol)를 함유하는 용액에 시아누르산 플루오라이드 5.89 mL (69.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용액을 CH2Cl2 590 mL 및 빙냉된 수성 NaHCO3 190 mL로 희석시켰다. 유기 상을 빙냉된 수성 NaHCO3 190 mL로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 7.0 g의 목적 생성물이 천천히 응고되는 적색 오일 형태로 수득되었으며, 이것은 다음 단계에서 수득된 그대로 사용되었다. 정량적 수율.
2.6: 7-아미노-2-클로로-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각된, 무수 DMF 140 mL 중 시아노아세트아미드 6.29 g (74.78 mmol)의 용액에 60％ 수소화나트륨 5.98 g (149.55 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 5℃에서 15분 동안 교반한 후, 이 현탁액을 빙조 상에서 2 내지 5℃로 예비냉각된, 무수 DMF 155 mL 중 단계 2.5에서 제조된 산 플루오라이드 14.5 g (71.22 mmol)의 용액에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 2 내지 5℃로 냉각시키고, 60％ 수소화나트륨 2.99 g (74.78 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 매질을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 얼음을 천천히 첨가하여 과량의 수소화물을 파괴시키고, 반응 매질을 빙수 혼합물에 부었다. 수성 0.1 N HCl 용액을 첨가함으로써 생성된 혼합물을 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세정한 후, 오븐에서 건조시킨 다음, 펜탄으로 세정하였다. 최종적으로 14.0 g의 목적 생성물이 연한 오렌지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 73.4％.
2.7: 7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP 6 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.3 g (1.12 mmol) 및 단계 2.2에서 제조된 생성물 491 mg (2.24 mmol)의 혼합물을 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 오븐 (CEM 기계, 디스커버(Discover) 모델)에 넣고, 혼합물을 75 W의 전력에서 압력 하에 120℃에서 60분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 15 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.055 g의 목적 생성물이 오렌지색 분말 형태로 수득되었다.
m.p. = 281℃.％. M+H+ = 451. 수율 = 11％.
Figure pct00013
실시예 3: 7-아미노-8-시클로펜틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
3.1: 2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘카르복실산
THF 100 mL 중 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산 10 g (51.82 mmol)의 현탁액을 빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각시키고, THF 40 mL 중 시클로펜틸아민 5.12 mL (51.82 mmol) 및 트리에틸아민 21.67 mL (155.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 수성 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 회수된 고체를 에테르에서 연화처리하고, 흡인에 의해 배출시키고, 오븐에서 건조시켰다. 5.28 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 42％.
3.2: 2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘카르복실산 플루오라이드
디클로로메탄 140 mL 중 단계 3.1에서 제조된 생성물 5.24 (21.68 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 3.02 mL (21.68 mmol) 및 이어서, 시아누르산 플루오라이드 2.75 mL (35.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용액을 디클로로메탄 150 mL로 희석시켰다. 유기 상을 빙냉된 수성 NaHCO3 200 mL로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 5.2 g의 목적 생성물이 오렌지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 98％.
3.3: 7-아미노-2-클로로-8-시클로펜틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각된, 무수 DMF 20 mL 중 시아노아세트아미드 1.88 g (22.41 mmol)의 용액에 60％ 수소화나트륨 1.8 g (44.82 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 5℃에서 15분 동안 교반한 후, 이 현탁액을 2 내지 5℃로 예비냉각된, 무수 DMF 20 mL 중 단계 3.2에서 제조된 산 플루오라이드 5.2 g (21.34 mmol)의 용액에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각시키고, 60％ 수소화나트륨 0.90 g (22.41 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 얼음, 물 100 mL 및 수성 1 N HCl 150 mL의 혼합물에 부었다. 형성된 황색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세정한 후, 오븐에서 건조시키고, 그 후 펜탄으로 세정하였다. 최종적으로 목적하는 고리화된 생성물 및 비-고리화된 생성물을 함유하는 혼합물 5.4 g이 오렌지색 분말 형태로 수득되었다. 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (99/1 내지 96/4)로 용리하는, 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 최종적으로 0.6 g의 목적 생성물이 연황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 9％.
3.4: 7-아미노-8-시클로펜틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP 6 mL 중 단계 3.3에서 제조된 생성물 184 mg (0.60 mmol) 및 N-(4-아미노페닐)모르폴린 (랭커스터(Lancaster)) 0.266 g (1.49 mmol)의 혼합물을 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 오븐 (CEM 기계, 디스커버 모델)에 넣고, 혼합물을 100 W의 전력에서 압력 하에 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 20 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 디클로로메탄/메탄올 구배 (98/2 내지 95/5)로 용리하는, 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.065 g의 목적 생성물이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 24％. m.p. = 265℃. M+H+ = 450.
Figure pct00014
실시예 4: 7-아미노-8-에틸-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
4.1: 4-브로모-2-메톡시-1-니트로벤젠
2-플루오로-4-브로모니트로벤젠 (알드리치) 18.4 g (83.64 mmol)을 무수 메탄올 300 mL에 거의 완전히 용해시켰다. 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 30％ 용액 19.9 mL (106.22 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 매질을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시킨 후, 수성 1 N HCl을 첨가함으로써 수성 상을 산성화시켰다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 17.4 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 89.7％.
4.2: tert-부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
무수 DMF 125 mL 중 단계 4.1에서 제조된 생성물 4.64 g (20.0 mmol), 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-N-Boc-4-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)) 6.25 g (20.2 mmol) 및 탄산칼륨 8.29 g (60.0 mmol)의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 버블링시켰다. PdCl2dppf?CH2Cl2 0.98 g (1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 및 포화 수성 NaCl로 1회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 고체를 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 (75/25 내지 70/30)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 6.02 g의 연황색 고체가 수득되었으며, 시클로헥산으로 연화처리한 후, 흡인에 의해 배출시키고, 오븐에서 건조시켰다. 최종적으로 5.89 g의 목적 생성물이 백색 고체 형태로 회수되었다. 수율 = 88％.
4.3: tert-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 (v/v = 1/1) 130 mL 중 단계 4.2에서 제조된 생성물 4.27 g (12.77 mmol)을 수소화 오토클레이브에 넣고, 불활성 분위기 하에 10％ 목탄-상-팔라듐 0.54 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 bar의 수소 압력 하에 교반하였다. 얇은 유리 섬유 종이를 통한 여과 및 감압 하의 증발 후에, 3.87 g의 목적 생성물이 분홍색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 99％.
4.4: tert-부틸 4-[4-(7-아미노-6-카르바모일-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
NMP 3 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.45 g (1.63 mmol) 및 단계 4.3에서 제조된 생성물 1.00 g (3.25 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 현탁액을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물 30 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 93/7)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.52 g의 목적 생성물이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 59.5％.
4.5: 7-아미노-8-에틸-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 4.4에서 제조된 생성물 0.51 g (0.95 mmol)을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (v/v = 8/2) 10 mL에 현탁시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 3.55 mL (14.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에테르를 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 오븐에서 건조시켰다. 0.48 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 (디히드로클로라이드) = 99.1％. m.p. = 117℃. M+H+ = 408.
Figure pct00015
실시예 5: 7-아미노-8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-N-메틸카르복스아미드 히드로클로라이드
5.1: 7-아미노-8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-N-메틸카르복스아미드
단계 4.5에서 제조된 히드로클로라이드 0.47 g (0.92 mmol)을 디클로로메탄/빙초산 혼합물 (v/v = 5/1) 7.8 mL에 현탁시키고, 나트륨 3,3,3-트리플루오로프로피온알데히드 (알파 에이사(Alfa Aesar)) 및 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후, 수성 NaHCO3 50 mL에 부었다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 에테르에서 연화처리한 후, 최종적으로 0.25 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 50.9％.
5.2: 7-아미노-8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]-페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-N-메틸카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 4.6에서 제조된 생성물 0.19 g (0.36 mmol)을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (v/v = 4/1) 4 mL에 용해시키고, 에테르 중 1.0 M 염화수소 1.09 mL (1.09 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반한 후, 에테르로 희석시키고, 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 0.22 g의 목적 생성물이 황토색 분말 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 96.5％. m.p. = 199℃. M+H+ = 534.
Figure pct00016
실시예 6: 7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
6.1: 7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
단계 4.5에서 제조된 히드로클로라이드를 수성 1 N NaOH로 처리한 후, 여과하고, 오븐에서 건조시켜 염기 형태로 전환시켰다. 이 생성물 0.44 g (1.0 mmol)을 무수 메탄올 10 mL에 현탁시켰다. 빙초산 0.57 mL (10.0 mmol), 진공 하에 예비건조된 3 Å 분자체, (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 0.9 mL (4.5 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 0.188 g (3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 테트라히드로푸란 2 mL 및 추가로 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 0.45 mL (2.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조물로 만들었다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (96/4 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 에테르/이소프로판올 혼합물 (v/v = 3/1) 및 이어서, 에틸 아세테이트/이소프로판올에서 연화처리한 후, 최종적으로 0.126 g의 목적 생성물이 백색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 26％.
6.2: 7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 2.6 mL 중 단계 7.1에서 제조된 생성물 0.126 g (0.26 mmol)의 현탁액에 1.0 M 염산 에테르 0.79 mL (0.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 0.133 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 92％. m.p. = 226-228℃. M+H+ = 478.
Figure pct00017
실시예 7: 7-아미노-8-에틸-2-(3-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP 4 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.25 g (0.93 mmol) 및 3-모르폴린-4-일페닐아민 0.33 g (1.87 mmol)의 혼합물을 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 오븐 (CEM 기계, 디스커버 모델)에 넣고, 혼합물을 100 W의 전력에서 압력 하에 90℃에서 30분 동안, 120℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 20 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 메탄올에서 연화처리하고, 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 최종적으로 0.16 g의 목적 생성물이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 41.8％. m.p. = 195℃. M+H+ = 410.
Figure pct00018
실시예 8: 2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노]-7-아미노-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
8.1: 1-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]에타논
아세토니트릴 50 mL 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 5.0 g (35.44 mmol) 및 N-아세틸피페라진 4.99 g (38.98 mmol)의 용액을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전에 의한 상 분리 및 에틸 아세테이트를 사용한 수성 상의 추출 후, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 7.7 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 88.8％.
8.2: 1-[4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일]에타논
에틸 아세테이트 40 mL 중 단계 8.1에서 제조된 생성물 3.0 g (12.04 mmol)을 수소화 오토클레이브에 넣고, 불활성 분위기 하에 10％ 목탄-상-팔라듐 0.15 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온 하에 5 bar의 수소 압력에서 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과 및 감압 하의 증발 후, 1.6 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 61％.
8.3: 2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노]-7-아미노-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP 5 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.30 g (1.12 mmol) 및 단계 8.2에서 제조된 생성물 0.49 g (2.24 mmol)의 혼합물을 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 오븐 (CEM 기계, 디스커버 모델)에 넣고, 혼합물을 100 W의 전력에서 압력 하에 90℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 20 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 메탄올에서 연화처리하고, 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 최종적으로 0.30 g의 목적 생성물이 베이지색 분말 형태로 수득되었다. 수율 = 60％. m.p. = 179℃. M+H+ = 548.
Figure pct00019
실시예 9: 7-아미노-2-[4-(시클로프로판카르보닐메틸아미노)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
9.1: 메틸-(4-니트로페닐)시클로프로판카르복스아미드
테트라히드로푸란 15 mL 중 N-메틸-4-니트로아닐린 (알드리치) 2.0 g (13.14 mmol) 및 피리딘 1.59 mL (19.72 mmol)의 용액에 시클로프로파노일 클로라이드 1.43 mL (15.77 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 증발시켜 건조물로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 혼합물에 용해시킨 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 생성물이 황색 오일 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다.
9.2: 메틸-(4-아미노페닐)시클로프로판카르복스아미드
진한 수성 33％ NH4OH 용액 15 mL 중 아연 분말 3.56 g (54.49 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 15 mL에 용해된 단계 9.1에서 제조된 생성물 1.2 g (5.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아연을 여과에 의해 분리하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 (70/30 내지 60/40)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 3 g의 목적 생성물이 황색 오일 형태로 수득되었다. 정량적 수율.
9.3: 7-아미노-2-[4-(시클로프로판카르보닐메틸아미노)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP 4.5 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.30 g (1.12 mmol) 및 단계 9.2에서 제조된 생성물 0.43 g (2.24 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, 침전물이 형성되지 않았다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 정치시킨 후, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시켰다. 디클로로메탄에서 연화처리한 후, 0.17 g의 목적 생성물이 고체 형태로 수득되었다. m.p. = 248℃. M+H+ = 422. 수율 = 36％
Figure pct00020
실시예 10: 7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로-6-메톡시-페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
10.1: 1.5-디플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠
아세톤 중 1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠 2.45 g (14.0 mmol)의 용액에 K2CO3 분말 2.9 g (21.0 mmol) 및 메틸 아이오다이드 3.5 mL (56.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 여과하고, 증발시켜 건조물로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 2.52 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 회수되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 95％.
10.2: tert-부틸 4-(3-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
아세토니트릴 26 mL 중 단계 10.1에서 제조된 생성물 2.48 g (13.1 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진카르복실레이트 2.43 g (13.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 3.36 mL (19.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그것을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 이어서, 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 조 고체를 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 (85/15 내지 50/50)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 위치이성질체 tert-부틸 4-(5-플루오로-3-메톡시-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실리케이트를 우세하게 함유하는 분획 3.25 g을 단리시켰다. 불순한 제2 분획을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배 (96/4 내지 94/6)로 용리하는 실리카 칼럼 상에서 다시 정제시켰다. 최종적으로 0.985 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 21％.
10.3: tert-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로-5-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 (v/v = 1/1) 55 mL 중 단계 9.2에서 제조된 생성물 0.975 g (2.74 mmol)을 수소화 오토클레이브에 넣고, 불활성 분위기 하에 10％ 목탄-상-팔라듐 0.14 g을 첨가하였다. 혼합물을 3 bar의 수소 압력에서 실온 하에 4시간 동안 교반하였다. 얇은 유리 섬유 종이를 통한 여과 및 감압 하의 증발 후, 0.88 g의 목적 생성물이 보라색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 99％.
10.4: tert-부틸 4-[4-(7-아미노-6-카르바모일-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실레이트
NMP 3 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.36 g (1.35 mmol) 및 단계 10.3에서 제조된 생성물 0.88 g (2.70 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 현탁액을 100℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 물 50 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 96/4)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.149 g의 목적 생성물이 보라색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 20％.
10.5: 7-아미노-8-에틸-2-(2-플루오로-6-메톡시-4-피페라진-1-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 10.4에서 제조된 생성물 0.14 g (0.23 mmol)을 메탄올 4 mL에 현탁시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 1.15 mL (4.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에테르를 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 오븐에서 건조시켰다. 0.10 g의 목적 생성물이 회색 분말 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 (디히드로클로라이드) = 95％.
10.6: 7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로-6-메톡시페닐-아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
단계 10.5에서 제조된 히드로클로라이드 0.1 g (0.23 mmol)을 1,2-디클로로에탄 3 mL에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 0.13 mL (0.72 mmol), 아세트알데히드 0.04 mL (1.2 mmol) 및 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 0.10 g (0.48 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 0.25 N 수산화나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 밝은 갈색 고체가 회수되었으며, 이것을 디클로로메탄/메탄올 구배 (95/5 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.085 g의 목적 생성물이 유리질 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 73％.
10.7: 7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로-6-메톡시페닐-아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 5 mL 중 단계 10.6에서 제조된 생성물 0.08 g (0.18 mmol)의 용액에 1.0 M 염산 에테르 0.53 mL (0.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 0.133 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 77％. m.p. > 260℃. M+H+ = 485.
Figure pct00021
실시예 11: 7-아미노-8-(3-아미노프로필)-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
11.1: 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산
무수 THF 20 mL 중 단계 2.3 (방법 B)에서 제조된 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산 2.21 g (11.45 mmol)의 용액을 빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 THF 15 mL 중 트리에틸아민 4.79 mL (34.35 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트 2 g (11.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 수성 1 N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 3.35 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 88.6％.
11.2: tert-부틸 [3-(2-클로로-5-플루오로카르보닐피리미딘-4-일아미노)프로필]-카르바메이트
디클로로메탄 75 mL 중 단계 11.1에서 제조된 생성물 4.91 g (14.85 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 2.07 g (14.85 mmol) 및 이어서, 시아누르산 플루오라이드 1.88 mL (22.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 디클로로메탄 100 mL로 희석시켰다. 유기 상을 빙냉된 수성 NaHCO3 100 mL로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 4.56 g의 목적 생성물이 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율 = 98％.
11.3: tert-부틸 [3-(7-아미노-6-카르바모일-2-클로로-5-옥소-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일)프로필]카르바메이트
빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각된, 무수 DMF 20 mL 중 시아노아세트아미드 1.21 g (14.39 mmol)의 용액에 60％ 수소화나트륨 1.73 g (43.17 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 5℃에서 15분 동안 교반한 후, 이 현탁액을 빙조 상에서 2 내지 5℃로 예비냉각된, 무수 DMF 30 mL 중 단계 11.2에서 제조된 산 플루오라이드 4.56 g (13.70 mmol)의 용액에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 2 내지 5℃로 냉각시키고, 추가로 60％ 수소화나트륨 0.22 g을 첨가하였다. 매질을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음을 천천히 첨가하여 과량의 수소화물을 파괴시키고, 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 부었다. 수성 1 N HCl 용액을 첨가함으로써 생성된 혼합물을 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세정한 후, 건조시켰다. 목적 생성물이 오렌지색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 64％.
11.4: tert-부틸 {3-[7-아미노-6-카르바모일-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필}카르바메이트
NMP 6.5 mL 중 단계 11.3에서 제조된 생성물 0.60 g (1.51 mmol) 및 4-모르폴린-4-일페닐아민 0.53 g (3.02 mmol)의 혼합물을 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 오븐 (CEM 기계, 디스커버리 모델)에 넣고, 혼합물을 75 W의 전력에서 압력 하에 120℃에서 60분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 15 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 메탄올에서 연화처리하고, 흡인에 의해 배출시키고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 0.159 g의 목적 생성물이 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 20％.
11.5: 7-아미노-8-(3-아미노프로필)-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 11.4에서 제조된 생성물 0.16 g (0.30 mmol)을 무수 디옥산 4 mL에 현탁시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 0.74 mL (2.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 에테르를 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 오븐에서 건조시켰다. 0.14 g의 목적 생성물이 백색 분말 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 정량적. m.p. = 250℃. M+H+ = 439.
Figure pct00022
실시예 12: 7-아미노-8-에틸-2-[4-(2-히드록시에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP 10 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 2.1 g (7.89 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)에탄올 2.17 g (15.79 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃ 하에 3시간 동안 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 물 125 mL 및 포화 수성 NaHCO3 25 mL의 혼합물에 부었다. 형성된 침저물을 흡인에 의해 배출시키고, 물로 세정한 후, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 에테르에서 연화처리한 후, 2.5 g의 목적 생성물이 밝은 갈색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 89.2％.
상기 고체 0.2 g을 최소량의 메탄올에서 연화처리하고, 흡인에 의해 배출시키고, 에테르로 세정하고, 진공 펌프로 건조시킴으로써 분석적으로 순수한 샘플이 수득되었다. 이렇게 0.15 g의 순수한 목적 생성물이 베이지색 분말 형태로 회수되었다.
m.p. = 289℃. M+H+ = 369.
Figure pct00023
실시예 13: 7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(2-피페리드-1-일에틸)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
13.1: 에틸 2-[4-(7-아미노-6-카르바모일-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐]메탄술포네이트
빙수조 상에서 2 내지 5℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 50 mL 중 실시예 12의 생성물 1.0 g (2.71 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 1.51 mL (10.86 mmol)를 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 0.84 mL (10.86 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 수성 0.5 N HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 0.94 g의 목적 생성물이 다음 단계를 수행하기에 충분한 순도로 갈색 고체 형태로 수득되었다.
13.2: 7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(2-피페리드-1-일에틸)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 13.1에서 제조된 생성물 1.1 g (2.46 mmol) 및 피페리딘 1.17 mL (11.83 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.12 g (0.28 mmol)의 목적 생성물이 염기 형태로 수득되었으며, 이것을 메탄올 중 1 M 염산 에테르 0.55 mL (0.55 mmol)로 처리하여 염화시켰다. m.p. = 216℃. M+H+ = 436.
Figure pct00024
실시예 14: 7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-디플루오로메톡시-페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
14.1: 2-디플루오로메톡시-4-플루오로-1-니트로벤젠
DMF 36 mL 중 5-플루오로-2-니트로페놀 3.14 g (20.0 mmol)의 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 6.1 g (40.0 mmol) 및 분말화된 탄산나트륨 3.31 g (24.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 수성 4 N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 100 mL 및 에테르 100 mL로 희석시켰다. 수성 상을 에테르로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 수성 1 N NaOH 용액 및 이어서, 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 3.68 g의 목적 생성물이 황색 오일 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 89％.
14.2: 1-시클로프로필-4-(3-디플루오로메톡시-4-니트로페닐)피페라진
아세토니트릴 30 mL 중 단계 14.1에서 제조된 생성물 2.07 g (10.0 mmol)에 디이소프로필에틸아민 5.99 mL (35.0 mmol) 및 이어서, 미세하게 분쇄된 N-시클로프로필피페라진 (공급업체) 2.09 g (10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 75 mL에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 시클로헥산에서 연화처리한 후, 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 2.33 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 74.5％.
14.3 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-디플루오로메톡시페닐아민
에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 (v/v = 1/1) 50 mL 중 단계 14.2에서 제조된 생성물 2.32 g (7.4 mmol)을 수소화 오토클레이브에 넣고, 불활성 분위기 하에 10％ 목탄-상-팔라듐 0.196 g을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 bar의 수소 압력 하에 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 얇은 유리 섬유 종이를 통한 여과 및 감압 하의 증발 후, 2.09 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 정량적 수율.
14.4: 7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-디플루오로메톡시페닐-아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP 3 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.44 g (1.65 mmol) 및 단계 14.3에서 제조된 생성물 0.93 g (3.3 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물 50 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 최종적으로 0.117 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 12％.
14.5: 7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-디플루오로메톡시페닐-아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 14.4에서 제조된 생성물 0.11 g (0.21 mmol)을 무수 디옥산 3 mL에 현탁시키고, 에테르 중 염화수소의 1 M 용액 0.63 mL (0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석시킨 후, 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 오븐에서 건조시켰다. 0.11 g의 목적 생성물이 황색 분말 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 87％. m.p. = 204-206℃. M+H+ = 515.
Figure pct00025
실시예 15: (±)-7-아미노-2-[4-(트랜스-2-디메틸아미노시클로프로필)페닐-아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
15.1: (±)-트랜스-2-(4-니트로페닐)시클로프로판카르복실산
(±)-트랜스-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (알드리치) 20.3 g (125.0 mmol)을 진한 70％ 질산 용액 150 mL에 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 매질에서 고운 백색 분말의 형성이 관찰되었다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 물 40 mL로 4회 세정한 후, 오븐에서 건조시켰다. 고체를 160℃에서 크실렌 700 mL에 부분적으로 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 크실렌 및 이어서, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 목적 생성물 및 오르토-니트로 위치이성질체의 90/10 혼합물을 함유하는 회백색 고체 12.6 g이 수득되었다. 혼합물을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 48％.
15.2: tert-부틸 (±)-[트랜스-2-(4-니트로페닐)시클로프로필]카르바메이트
tert-부탄올 150 mL 중 단계 15.1에서 제조된 혼합물 12.4 g (60.0 mmol)의 현탁액에 Et3N 9.2 mL (66.0 mmol)를 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드 14.2 mL (66 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 300 mL로 희석시키고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 150 mL 및 이어서, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 증발 후, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL 및 시클로헥산 100 mL에 용해시키고, 용해가 완결될 때까지 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 시클로헥산 및 펜탄으로 세정하였다. 분홍색 고체를 CH2Cl2 150 mL에 거의 완전히 용해시킨 후, CH2Cl2 다음에 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물 (1/4)로 용리하는 실리카를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 밝은 갈색 고체 형태로 7.12 g의 목적 생성물을 얻었다. 수율 = 42.5％.
15.3: tert-부틸 (±)-[트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트
단계 15.2에서 제조된 생성물 1.39 g (5.0 mmol)을 고온의 에틸 아세테이트 25 mL에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 무수 에탄올 25 mL 및 산화백금(IV) 0.057 g (0.25 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.75 bar의 수소 압력 하에 2시간 동안 두고, 얇은 유리 섬유 종이를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 (70/30 내지 55/45)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 1.05 g의 목적 생성물이 수득되었다. 수율 = 85％.
15.4: tert-부틸 (±)-{트랜스-2-[4-(7-아미노-6-카르바모일-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트
NMP 3 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 0.87 g (3.5 mmol) 및 단계 15.3에서 제조된 생성물 0.47 g (1.75 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물 50 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 디클로로메탄/메탄올 구배 (98/2 내지 92.5/7.5)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 최종적으로 0.46 g의 목적 생성물이 오렌지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 55％.
15.5: (±)-7-아미노-2-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (1/1) 20 mL 중 단계 15.4에서 제조된 생성물 0.46 g (0.96 mmol)의 현탁액에 디옥산 중 4 N 염화수소 4.8 mL (19.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 에테르로 희석시키고, 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 에테르로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 어두운 보라색 고체 0.48 g이 수득되었으며, 다음 단계에서 수득된 그대로 사용되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 정량적.
15.6: (±)-7-아미노-2-[4-(트랜스-2-디메틸아미노시클로프로필)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
아세토니트릴 5.4 mL 중 단계 15.5에서 제조된 생성물 0.19 g (0.43 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 0.22 mL (1.29 mmol) 및 70％ 포르말린 0.64 mL (8.58 mmol)를 첨가하였다. 3분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 0.13 g (2.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물 6 mL 및 수성 35％ NaOH 3 mL에 용해시켰다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 그것을 미량의 진한 수성 NH4OH를 함유하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (98/2 내지 85/15)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.054 g의 목적 생성물이 수득되었다. 수율 = 31％.
15.7: (±)-7-아미노-2-[4-(트랜스-2-디메틸아미노시클로프로필)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 2.5 mL 중 단계 15.6에서 제조된 생성물 0.05 g (0.13 mmol)의 용액에 2.0 M 염산 에테르 0.20 mL (0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 증발시켜 건조물로 만들었다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 순수한 생성물에 상응하는 분획을 증발시켜 건조물로 만든 후, 메탄올에 용해시켰다. 에테르를 첨가하고, 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 0.031 g의 목적 생성물이 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 49％. m.p. = 208-210℃ (분해). M+H+ = 408.
Figure pct00026
실시예 16: 8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-7-메틸아미노-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
16.1: 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
디클로로메탄 120 mL 중 단계 4.2에서 제조된 생성물 10.0 g (29.91 mmol)의 용액을 빙수조 상에서 2 내지 5℃로 냉각시킨 후, 디옥산 (알드리치) 중 HCl의 4 N 용액 60 mL를 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 에테르로 세정한 후, 오븐에서 건조시켰다. 7.6 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 회수되었다. 수율 = 94％.
16.2: 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
디클로로메탄 110 mL 중 단계 16.1에서 제조된 히드로클로라이드 6.6 g (24.38 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 빙초산 14 mL (243.8 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로피온알데히드 8.19 g (73.14 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 12.9 g (60.95 mmol)을 연속적으로 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄, 물 및 수성 1 N NaOH 용액으로 희석시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 우세하게 함유하는 황색 오일 8.4 g이 회수되었으며, 다음 단계에서 수득된 그대로 사용되었다. 정량적 조 수율.
16.3: 2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아민
단계 16.2에서 제조된 생성물 1.65 g (5.0 mmol)을 수소화 오토클레이브 중 에탄올/아세트산 혼합물 (v/v = 1/1) 120 mL에 넣고, 불활성 분위기 하에 산화백금(IV) 0.150 g을 첨가하였다. 혼합물을 4 bar의 수소 압력 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얇은 유리 섬유 종이를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켜 건조물로 만든 후, 유성 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 수성 1 N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 1.5 g의 목적 생성물이 갈색 오일 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 조 수율 = 정량적.
16.4: 2-클로로-8-에틸-7-메틸아미노-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 NMP 40 mL 중 단계 2.6에서 제조된 생성물 2 g (7.47 mmol)의 현탁액을 빙수조 상에서 냉각시키고, 60％ 수소화나트륨 0.45 g (11.21 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을, 기체의 발달이 끝날 때까지 냉각시키면서 교반한 후, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 빙수조 상에서 냉각시키고, 무수 NMP 5 mL 중 메틸 아이오다이드 0.56 mL (8.97 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 수성 1 N HCl 용액을 첨가함으로써 생성된 혼합물을 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 실온에서 정치시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 황색 고체를 에테르에서 연화처리하고, 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 목적 생성물 및 출발 물질의 90/10 혼합물 (LC/MS) 0.7 g이 황색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다.
16.5: 8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐-아미노}-7-메틸아미노-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 DMF 5 mL 중 단계 16.4에서 제조된 생성물 0.5 g (1.77 mmol)의 현탁액에 단계 16.3에서 제조된 생성물 1.07 g (3.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그것을 증발시켜 건조물로 만들고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 95/5)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 메탄올에서 연화처리한 후, 0.08 g의 목적 생성물이 백색 고체 형태로 수득되었다.
16.6: 8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐-아미노}-7-메틸아미노-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (v/v = 1/1) 6 mL 중 단계 16.5에서 제조된 생성물 0.08 g (0.15 mmol)의 용액에 염산 에테르의 1 M 용액 0.44 mL (0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에테르를 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 최종적으로 0.09 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 99％. M+H+ = 548.
Figure pct00027
실시예 17: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
17.1: 2-클로로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산
THF 155 mL 중 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실산 19.9 g (86.73 mmol)의 현탁액을 빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각시키고, THF 60 mL 중 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 8.5 g (95.40 mmol) 및 트리에틸아민 36.3 mL (260.19 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 수성 1 N HCl 용액을 사용하여 수성 상을 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리시켜 연황색 고체 형태로 12.6 g의 목적 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 59％.
17.2: 2-클로로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산 플루오라이드
디클로로메탄 250 mL 중 단계 17.1에서 제조된 산 12.64 g (51.45 mmol) 및 트리에틸아민 7.89 mL (56.60 mmol)를 함유하는 용액에 시아누르산 플루오라이드 6.51 mL (77.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용액을 CH2Cl2 590 mL 및 빙냉된 수성 NaHCO3 190 mL로 희석시켰다. 유기 상을 빙냉된 수성 NaHCO3 250 mL로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 12.3 g의 목적 생성물이 천천히 응고되는 황색 오일 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 96％.
17.3: 7-아미노-2-클로로-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각된, 무수 DMF 70 mL 중 시아노아세트아미드 4.4 g (52.36 mmol)의 용액에 60％ 수소화나트륨 4.19 g (104.72 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 5℃에서 15분 동안 교반한 후, 이 현탁액을 2 내지 5℃로 예비냉각된, 무수 DMF 70 mL 중 단계 17.2에서 제조된 산 플루오라이드 12.35 g (49.87 mmol)의 용액에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 빙조 상에서 2 내지 5℃로 냉각시키고, 60％ 수소화나트륨 2.09 g (52.36 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 얼음, 물 100 mL 및 수성 1 N HCl 150 mL의 혼합물에 부었다. 형성된 황색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세정한 후, 오븐에서 건조시켰다. 메탄올에서 연화처리하고, 오븐에서 건조시킨 후, 최종적으로 8.84 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 57％.
17.4: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 NMP 6.4 mL 중 단계 17.3에서 제조된 생성물 0.82 g (2.62 mmol)의 현탁액에 단계 16.3에서 제조된 생성물 1.59 g (5.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그것을 증발시켜 건조물로 만들고, 잔류물을 미량의 진한 수성 NH4OH를 함유하는 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 95/5)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.70 g의 목적 생성물이 백색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 46％.
17.5: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 17 mL 중 단계 17.4에서 제조된 생성물 0.70 g (1.22 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 0.91 mL (3.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에테르에 부었다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 최종적으로 0.64 g의 목적 생성물이 백색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 91％. m.p.> 260℃. M+H+ = 578
Figure pct00028
실시예 18: 7-아미노-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
18.1: 1-에틸-4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진
아세토니트릴 25 mL 중 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 3.42 g (20 mmol), 1-에틸피페라진 2.67 mL (21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 5.14 mL (30 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2.5시간 동안 및 이어서, 95℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 회복시키면서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 50 mL 및 물 25 mL에 용해시켰다. 수성 상을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 오일을 에테르/시클로헥산 혼합물 (1/1)에서 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 펜탄으로 세정하고, 오븐에서 건조시켰다. 최종적으로 4.1 g의 목적 생성물이 수득되었다. 수율 = 77％.
18.2: 4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아민
에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 (v/v = 1/1) 25 mL 중 단계 18.1에서 제조된 생성물 4.05 g (15.27 mmol)을 수소화 오토클레이브에 넣고, 불활성 분위기 하에 10％ 목탄-상-팔라듐 0.32 g을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 bar의 수소 압력 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얇은 유리 섬유 종이를 통한 여과 및 감압 하의 증발 후, 3.51 g의 목적 생성물이 보라색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 98％.
18.3: 7-아미노-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 NMP 5 mL 중 단계 17.3에서 제조된 생성물 1.0 g (3.21 mmol)의 현탁액에 단계 18.2에서 제조된 생성물 1.51 g (6.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그것을 실온으로 냉각시킨 후, 수성 NaHCO3 용액으로 희석시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 침전물을 여과에 의해 단리시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 잔류물을 미량의 진한 수성 NH4OH를 함유하는 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 95/5)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 메탄올에서 최종적으로 연화처리하고, 오븐에서 건조시킨 후, 0.46 g의 목적 생성물이 수득되었다. 수율 = 28％.
18.4: 7-아미노-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 13 mL 중 단계 18.3에서 제조된 생성물 0.46 g (0.9 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 0.67 mL (2.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에테르에 부었다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 최종적으로 0.47 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 90％. m.p. = 222℃ (분해). M+H+ = 511.
Figure pct00029
실시예 19: 7-아미노-2-[4-(4-에틸피페리드-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
19.1: tert-부틸 4-[4-(7-아미노-6-카르바모일-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
NMP 18 mL 중 단계 17.3에서 제조된 생성물 2.0 g (6.42 mmol) 및 단계 4.3에서 제조된 생성물 2.95 g (9.62 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 현탁액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물 30 mL 및 이어서, 포화 수성 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 메탄올에서 연화처리한 후, 오븐에서 건조시켰다. 2.38 g의 목적 생성물이 분홍색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 64％.
19.2: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일-페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 70 mL 중 단계 19.1에서 제조된 생성물 2.28 g (3.92 mmol)의 현탁액을 빙수조 상에서 냉각시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 9.8 mL (39.20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에테르를 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 오븐에서 건조시켰다. 2.2 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 (디히드로클로라이드) = 정량적.
19.3: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[4-(4-에틸피페리드-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
단계 19.2에서 제조된 히드로클로라이드 0.6 g (1.08 mmol)을 1,2-디클로로에탄 14 mL에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 0.56 mL (3.25 mmol), 아세트알데히드 0.30 mL (5.41 mmol) 및 이어서, 일부분씩 나누어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 0.46 g (2.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 0.25 N 수산화나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 밝은 색 고체 0.58 g이 회수되었으며, 디클로로메탄/메탄올 구배 (95/5 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.26 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 47％.
19.4: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[4-(4-에틸피페리드-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (4/1) 10 mL 중 단계 19.3에서 제조된 생성물 0.25 g (0.50 mmol)의 용액에 1.0 M 염산 에테르 2 mL (2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 0.28 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 96％. m.p. = 200℃ (분해). M+H+ = 510.
Figure pct00030
실시예 20: 7-아미노-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
20.1: 에틸 2-메틸술파닐-4-페닐아미노-5-피리미딘카르복실레이트
THF 75 mL 중 에틸 4-클로로-2-메틸술파닐-5-피리미딘카르복실레이트 5.0 g (21.49 mmol) 및 아닐린 4.9 mL (53.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민 7.49 mL (53.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시킨 후, 수성 1 N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 이어서, NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 농축시켜 베이지색 고체 형태로 3.99 g의 목적 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 64％.
20.2: 2-메틸술파닐-4-페닐아미노-5-피리미딘카르복실산
단계 20.1에서 제조된 생성물 3.98 g (13.75 mmol), 1 N NaOH 34.4 mL (34.4 mmol) 및 에탄올 35 mL를 함유하는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 100 mL에 희석시켰다. 수성 1 N HCl 용액 65 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 배출시켰다. 고체를 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 2.88 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 92％.
20.3: 2-메틸술파닐-4-페닐아미노-5-피리미딘카르복실산 플루오라이드
CH2Cl2 55 mL 중 단계 20.2에서 제조된 생성물 2.88 g (11.02 mmol) 및 트리에틸아민 2.1 mL (15.0 mmol)를 함유하는 용액에 시아누르산 플루오라이드 1.40 mL (16.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙냉된 수성 NaHCO3 용액 50 mL로 2회 세척하였다. 유기 상을 빙냉수 75 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 3.0 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율은 정량적이었다.
20.4: 7-아미노-2-메틸술파닐-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
0 내지 5℃로 냉각된, 무수 DMF 17 mL 중 시아노아세트아미드 1.0 g (11.96 mmol)의 용액에 60％ NaH 0.96 g (23.93 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 빙수조 상에서 다시 냉각시키고, 무수 DMF 17 mL 중 단계 20.3에서 제조된 산 플루오라이드 3.0 g (11.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시키고, 60％ NaH 0.48 g (11.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 빙냉된 수성 0.5 N HCl 용액에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세정하고, 흡인에 의해 배출시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 비-고리화된 형태의 목적 생성물로 주로 구성된 황색 고체 3.44 g이 수득되었다.
상기 수득된 고체를 n-부탄올 50 mL에 용해시키고, 용액을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 오븐에서 건조시켰다. 1.69 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 45％.
20.5: 7-아미노-2-메탄술포닐-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 및 7-아미노-2-메탄술피닐-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
클로로포름 100 mL 중 단계 20.4에서 수득된 화합물 1.69 g (5.16 mmol)의 현탁액에 메타-클로로퍼벤조산 3.18 g (12.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 메타-클로로퍼벤조산 0.44 g (2.58 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 분리하였다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 후, 메탄올에서 연화처리하고, 오븐에서 건조시켰다. 목적하는 술폰 및 술폭시드 (1H NMR에 의해 약 80/20)의 혼합물로 구성된 연황색 고체 1.12 g이 수득되었다.
20.6 tert-부틸 4-[4-(7-아미노-6-카르바모일-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
단계 20.5에서 수득된 술폰 및 술폭시드의 혼합물 0.4 g (1.11 mmol) 및 단계 16.3에서 제조된 생성물 0.51 g (1.67 mmol)을 NMP 5 mL에서 110℃ 하에 6시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 단리시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 고체 잔류물 0.42 g을 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 97/3)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.16 g의 목적 생성물이 밝은 갈색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 46％.
20.7: 7-아미노-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
CH2Cl2 4 mL 중 단계 20.6에서 제조된 생성물 0.15 g (0.26 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 0.99 mL (3.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에테르에 부었다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 0.136 g의 연분홍색 고체가 수득되었고, 역상에서 정제시켜 최종적으로 0.1 g의 목적 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 68％. m.p. = 228℃ (분해). M+H+ = 487.
Figure pct00031
실시예 21: 7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
21.1: 7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 메탄올 14 mL 중 단계 20.7에서 제조된 히드로클로라이드 0.46 g (0.83 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 0.42 mL (2.48 mmol), 아세트산 0.47 mL (8.26 mmol), 오븐에서 60℃ 하에 밤새도록 미리 건조시킨 미세하게 분쇄된 3 Å 분자체, (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 0.75 mL (3.72 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 0.16 g (2.48 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 증발시켜 건조물로 만들었다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (96/4 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 최종적으로 0.16 g의 목적 생성물이 백색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 37％.
21.2: 7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
CH2Cl2 5 mL 중 단계 21.1에서 제조된 생성물 0.137 g (0.26 mmol)의 현탁액에 1.0 M 염산 에테르 1.05 mL (1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 0.12 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 77％. m.p. = 206℃ (분해). M+H+ = 568
Figure pct00032
실시예 22: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
22.1: 7-아미노-2-{4-[1-(2-클로로에틸)피페리드-4-일]-2-메톡시페닐아미노}-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 디클로로에탄 15 mL 중 단계 20.7에서 제조된 히드로클로라이드 0.60 g (1.08 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 0.56 mL (3.25 mmol), 메톡시아세트알데히드 (TCI 파인 케미칼스(TCI Fine Chemicals)사로부터 받은 배치) 0.4 mL (5.41 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 0.46 g을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물/수성 1 N NaOH 혼합물 (2/1) 15 mL로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 초기에 예상했던 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드가 아닌 7-아미노-2-{4-[1-(2-클로로에틸)피페리드-4-일]-2-메톡시페닐-아미노}-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드에 상응하는 황색 고체 0.41 g이 수득되었다. 수율 = 69％.
22.2: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(2-메톡시-에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
무수 메탄올 9 mL 중 단계 22.1에서 제조된 생성물 0.29 g (0.54 mmol)의 현탁액에 K2CO3 0.37 g (2.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 그것을 증발시켜 건조물로 만들고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 메탄올에서 연화처리한 후, 최종적으로 0.22 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 78％.
22.3: 7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(2-메톡시-에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
CH2Cl2/메탄올 혼합물 (4/1) 8 mL 중 단계 22.2에서 제조된 생성물 0.22 g (0.41 mmol)의 현탁액에 1.0 M 염산 에테르 1.63 mL (1.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 침전물을 흡인에 의해 배출시키고, 에테르 및 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 0.23의 목적 생성물이 연황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 92％. m.p. = 170℃ (분해). M+H+ = 540
Figure pct00033
실시예 23: 7-아미노-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
23.1: 7-아미노-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
단계 20.5에서 수득된 술폰 및 술폭시드의 혼합물 0.2 g (0.55 mmol) 및 2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아민 (특허 WO-09/024 824에 기재된 방법에 따라 제조됨) 0.24 g (1.11 mmol)을 NMP 5 mL에서 110℃ 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 건조물로 만들고, 잔류물을 미량의 진한 수성 NH4OH를 함유하는 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 95/5)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.096 g의 목적 생성물이 베이지색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 35％.
23.2: 7-아미노-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
CH2Cl2 3 mL 중 단계 23.1에서 제조된 생성물 0.065 g (0.13 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, 에테르 중 염화수소의 1 M 용액 0.39 mL (0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 에테르에 부었다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 0.059 g의 목적 화합물이 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 80％. m.p. = 256℃ (분해). M+H+ = 500
Figure pct00034
실시예 24: 7-아미노-2-[2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
24.1: 2-메톡시-1-니트로-4-비닐벤젠
칼륨 트리플루오로비닐보레이트 4.32 g (31.31 mmol) 및 트리에틸아민 3.12 mL (22.37 mmol)를 아르곤 하에 n-프로판올 56 mL 중 단계 4.1에서 제조된 생성물 5.19 g (22.37 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 버블링시켰다. PdCl2dppf?CH2Cl2 0.36 g (0.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 건조물로 만든 다음, 디클로로메탄/물 혼합물에 용해시켰다. 침전에 의해 상을 분리한 후, 유기 상을 물로 2회 및 포화 수성 NaCl로 1회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 (95/5 내지 70/30)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 3.1 g의 목적 생성물이 갈색 오일 형태로 수득되었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 77％.
24.2: 1-[2-(3-메톡시-4-니트로페닐)에틸]피롤리딘
무수 메탄올 60 mL 중 단계 24.1에서 제조된 생성물 3.07 g (17.17 mmol) 및 피롤리딘 7.13 mL (85.84 mL)를 밀봉된 튜브에 넣었다. 혼합물을 압력 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그것을 증발시켜 건조물로 만들었다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 3.22 g의 목적 생성물이 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 75％.
24.3: 2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐아민
목탄-상-팔라듐 0.41 g 및 암모늄 포르메이트 4.1 g (64.32 mmol)을 아르곤 하에 메탄올 120 mL 중 단계 24.2에서 제조된 생성물 3.2 g (12.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 여과 후, 여과물을 농축하여 건조물로 만들어 2.6 g의 목적 생성물을 밝은 갈색 고체 형태로 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 수득된 그대로 사용하였다. 수율 = 92％.
24.4: 7-아미노-2-[2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
단계 20.5에서 수득된 술폰 및 술폭시드의 혼합물 0.2 g (0.55 mmol) 및 단계 24.3에서 제조된 아닐린 0.24 g (1.11 mmol)을 NMP 5 mL에서 110℃ 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 건조물로 만들고, 잔류물을 미량의 진한 수성 NH4OH를 함유하는 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 내지 90/10)로 용리하는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.07 g의 목적 생성물이 유리질 황색 고체 형태로 수득되었다. 수율 = 25％.
24.5: 7-아미노-2-[2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 3 mL 중 단계 24.4에서 제조된 생성물 0.07 g (0.14 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, 에테르 중 염화수소의 1 M 용액 0.42 mL (0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 에테르를 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 배출시키고, 펜탄으로 세정하고, 진공 하에 오븐에서 건조시켰다. 0.075 g의 목적 화합물이 수득되었다. 수율 (디히드로클로라이드) = 93％.
Figure pct00035
하기 표 1은 본 발명에 따른 다수의 화학식 I의 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시한다. 이 표에서:
▶ Me 및 Et는 각각 메틸 및 에틸 기를 나타내고,
▶ "LC/UV/MS" 칼럼은 연속적으로, 하기에 상세하게 기재된 사용된 고 성능 액체 크로마토그래피 분석 방법 (A, B, C 또는 D), 분으로 표현되는 화합물의 체류 시간 (tr로 약칭됨) 및 질량 분광측정법에 의해 확인된 MH+ 피크를 나타낸다.
방법 A:
칼럼: 크로마실(Kromasil) C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 μm
용매 A: H2O/ACN/TFA (1000/30/0.5); 용매 B: ACN/TFA (1000/0.5); 유량 = 0.5 mL/분
구배: 100/0 (0분) 내지 0/100 (12분) 내지 0/100 (15분)
검출: 220 nM
이온화: ESI+
방법 B:
칼럼: 제미니(Gemini), 50 x 3 mm, 3 μm
용매 A: H2O + 0.1％ HCO2H; 용매 B: ACN + 0.1％ HCO2H; 유량 = 1 mL/분
구배: 95/5 (0분) 내지 0/100 (5.5분) 내지 0/100 (7.5분)
검출: 220 nM
이온화: ESI+
방법 C:
칼럼: 크로마실 C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 μm
용매 A: CH3CO2NH4 5 mM; 용매 B: ACN; 유량 = 0.5 mL/분
구배: 100/0 (0분) 내지 0/100 (13분) 내지 0/100 (16분)
검출: 220 nM
이온화: ESI+
방법 D:
칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18, 50 x 2.1 mm; 1.7 μm
용매 A: H2O + 0.05％ TFA; 용매 B: ACN + 0.035％ TFA; 유량 = 1 mL/분
구배: T0: 98％ A; T1.6 내지 T2.1분: 100％ B; T2.5 내지 T3분: 98％ A
검출: 220 nM
이온화: ESI+
▶ "형태" 칼럼에서, "-"는, 화합물이 유리 염기 형태인 것을 나타내는 한편, "HCl"은, 화합물이 히드로클로라이드 형태인 것을 나타내고,
▶ "화합물" 칼럼에서, "RAC"는, 화합물이 라세미체 혼합물 형태인 것을 나타내고,
▶ "¤"는 데이터가 이용가능하지 않다는 것을 의미한다.
Figure pct00036
Figure pct00037
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Figure pct00039
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Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
본 발명에 따른 화합물은 CaMKII에 대한 그의 억제 활성을 δ 이소형에 대해 측정하기 위하여 약리학적 시험을 수행하였다.
시험은 CaMKIIδ에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 측정하는 것으로 이루어졌다.
본 발명에 따른 화합물은 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II 델타 (CaMKIIδ)의 키나제 기능을 억제하는 능력에 대하여 시험관내에서 시험되었다. CaMKIIδ는 세포내 세린/트레오닌 키나제이다. 그것은, ATP를 사용하여 자가인산화할 수 있는 효소적 도메인을 갖는다. 그의 키나제 기능은, 그것이 ATP를 사용하여 세린 및/또는 트레오닌에 대해 그의 기질을 인산화하게 한다. 몇가지 효소적 및 세포 시험을 사용하여 CaMKIIδ의 키나제 기능에 대한 생성물의 활성을 평가한다.
CaMKIIδ의 키나제 활성을 재조합 CaMKIIδ 효소에 대한 방사성 시험에 의해 평가한다. CaMKIIδ에 의한 인산화 동안 특정 기질 오토캄티드-2로 혼입되는 ATP-γ33P의 양이 측정된다. 생성물의 효과는 CaMKIIδ의 전체 활성을 50％ 억제하는 생성물의 농도 (50％ 억제 농도 = IC50)에 의해 정량화된다. IC50 값의 측정을 위하여, 생성물을 100％의 DMSO에 희석시켜 10 mM 원액을 얻는다. 방사성 시험 동안 시험되는 농도 범위는 3 내지 10000 nM 범위이며, 시험의 최종 농도는 1％ DMSO이다. 이 농도 범위는 가장 강력한 화합물의 경우, 0.1 nM로 확장될 수 있다. 수행하는 날, 5 μl의 화합물을 시험되는 화합물의 농도의 10배로 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 침착시킨다. 각각의 농도는 동일한 플레이트에 대해 2회 시험된다. 음성 대조군 (0％ 활성) 및 양성 대조군 (100％ 활성)에 10％ DMSO 용액 5 μL를 제공한다. 1X 키나제 완충제 및 ATP-MgCl2 혼합물을 함유하는 반응 예비혼합물을 제조한다. 즉시, 칼모듈린 및 칼슘과 함께 기질 오토캄티드-2 (100 μM) 및 효소 CaMKIIδ의 용액을 함유하는 혼합물을 예비혼합물에 첨가한다. 이 혼합물 45 μL를 각 웰에 즉시 침착시킨다. 50 μL의 최종 부피 중 최종 농도는 다음과 같다: 화합물 1X, 0.37 nM의 CaMKIIδ (인비트로젠(Invitrogen) 참조물 PV3373), 10 μM의 ATP (웰 당 1 μCi), 100 μM의 오토캄티드-2, 8 μg/mL의 칼모듈린, 15 mM MgCl2, 400 μM CaCl2, 10 mM β-글리세로포스페이트 및 1％의 DMSO. 2개의 음성 대조군 (효소 CaMKIIδ를 갖지 않는 제1 및 기질 오토캄티드-2를 갖지 않는 제2)을 각각의 플레이트에 대해 제조하고; 이 두 요소를 물로 대체시킨다. 이어서, 플레이트를 서서히 진탕시키면서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨다. 웰 당 20 μL의 H3PO4 용액을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 50 μL의 각각의 웰을 와트만(Whatman) P81 필터 상으로 이동시킨다. H3PO4 (1회 세척 당 150 μl/웰)로 2회 세정한 후, 150 μL의 H2O로 2회 세정하고, 웰 당 50 μL의 섬광제를 첨가한다. 인산화된 기질의 양을 액체 섬광 계수기에 의해 검출한다.
CaMKIIδ에 대한 억제 활성이 CaMKIIδ의 활성의 50％를 억제시키는 농도에 의해 제공된다. IC50 값은 일반적으로 10 μM 내지 10-5 μM이다. 하기 표에서, 본 발명의 몇가지 화합물 (I)에 대해 측정된 IC50 값이 예로서 제공된다.
Figure pct00060
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 CaMKIIδ에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 보인다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 CaMKII를 억제하는 의약, 특히 CaMKIIδ를 억제하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염 또는 다르게는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이러한 의약은 요법, 특히 CaMKII가 관련된, 특히 CaMKIIδ가 관련된 병리상태의 치료 및/또는 예방에서 그의 용도가 발견된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 심근경색, 심실 비대증, 심근 섬유증, 심기능부전, 심장 부정맥 및 재협착을 포함하는 심혈관 병리상태, 및 또한 간, 췌장, 신장, 폐, 피부, 장 및 안구 섬유증을 포함하는 섬유증의 발병과 관련된 병리상태의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 다른 신장 병리상태, 예컨대 급성 신기능부전의 치료 및/또는 예방, 및 또한 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 파킨슨병 및 뇌졸중의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 인간 및 동물에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액제 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 또는 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고; 그러한 투여량이 본 발명의 범위에서 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 실무에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.

Claims (19)

  1. 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    ▶ A는 CH 또는 C(알킬)을 나타내고;
    ▶ X는 CH, C(알킬) 또는 N을 나타내고;
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기를 나타내거나:
    ● 수소 원자;
    ● 하기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬:
    ○ 할로겐 원자;
    ○ -OR9;
    ○ -NR9R'9;
    ○ -CN;
    ○ -C(O)OR9;
    ○ -C(O)NR9R9';
    ○ -S(O)pR10;
    ○ -S(O)2NR9R'9;
    (여기서, R9, R'9, R10 및 p는 하기 정의된 바와 같음);
    ● 기 -S(O)pR10 (여기서, p 및 R10은 하기 정의된 바와 같음);
    ● 기 -OR10 (여기서, R10은 하기 정의된 바와 같음);
    ● 할로겐 원자;
    ● 기 -N(R11)C(O)R12 (여기서,
    (i) R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 기 -OR9 및 기 -NR9R'9로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내거나, 또는
    (ii) R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여, 락탐을 형성함);
    ● 기 -N(R14)-CH2-C(O)NR15R9 (여기서, R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여 피페라지논을 형성하고, R9는 하기 정의된 바와 같음);
    ● 기 -C(O)NR16R17 (여기서, R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성함);
    ● 기 -T-U (여기서,
    ■ T는
    ○ 단일 결합,
    ○ 선형 또는 분지형 알킬렌 기,
    ○ 기 -C(O)-,
    ○ 기 -S(O)p- (여기서, p는 하기 정의된 바와 같음), 또는
    ○ 기 -O-(CH2)n- (여기서, n은 하기 정의된 바와 같음)
    을 나타내고,
    U는 N, O 및 S(O)p (여기서, p는 하기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은
    ※ 기 -OR7 (여기서, R7은 하기 정의된 바와 같음),
    ※ 할로겐 원자,
    ※ 기 -C(O)R7 (여기서, R7은 하기 정의된 바와 같음),
    ※ 할로겐 원자, 기 -OR10, 기 -NR9R'9 및 기 -CN (여기서, R9, R'9 및 R10은 하기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 및
    ※ 할로겐 원자, 기 -OR9, 기 -NR9R'9 및 기 알킬 (상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클
    로부터 선택된 1개, 2개 또는 수개의 치환기로 임의로 일- 또는 이- 또는 다치환된 포화, 불포화 또는 방향족이거나; 또는
    ■ T는
    ○ 기 -C(O)-;
    ○ 기 -S(O)2-; 또는
    ○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
    을 나타내고;
    U는 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 하기 정의된 바와 같음)를 나타내거나; 또는
    ■ T는
    ○ 기 -C(O)-; 또는
    ○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
    을 나타내고;
    U는 기 -OR9 (여기서, R9는 하기 정의된 바와 같음)를 나타내거나; 또는
    ■ T는
    ○ 선형 또는 분지형 알킬렌 기; 또는
    ○ 기 -O-(C2-C3)알킬렌-
    을 나타내고;
    U는 기 -NR8R9 (여기서, R9 및 R8은 하기 정의된 바와 같음)를 나타냄);
    또는 다르게는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택된 2개의 인접한 기는 연결되어 이들을 보유하는 2개의 탄소와 함께 1개 이상의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 상기 알킬 기는 할로겐 원자, 기 -OR10 및 기 -NR9R'9 (여기서, R9, R'9 및 R10은 하기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    상기 헤테로사이클은 방향족 고리와 융합되고,
    ▶ R5는 하기를 나타내고:
    ● 할로겐 원자, 기 -OR9, 기 -NR9R'9, 기 -CN, 기 -C(O)NR9R9', 기 -S(O)pR10, 및 기 -NR9R'9로 임의로 치환된 시클로알킬 기 (여기서, R9, R'9, R10 및 p는 하기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 알킬,
    ● 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 하기 정의된 바와 같음)로 임의로 치환된 시클로알킬 기,
    ● 알콕시 기 -OR9 (여기서, R9는 하기 정의된 바와 같음),
    ● 기 (C1-C3)알킬, 할로겐 원자 및 기 -O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 또는
    ● 기 -(CH2)t-R13 (여기서, R13 및 t는 하기 정의된 바와 같음),
    ▶ R6은 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고,
    여기서,
    ▶ R7은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 기 -OR9 및 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고,
    ▶ R8은 헤테로아릴 기를 나타내고,
    ▶ R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고,
    ▶ R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고,
    ▶ R13은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 상기 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 질소 원자를 포함할 경우, 이 원자는 임의로 상기 치환기를 보유할 수 있는 것으로 이해되고,
    ▶ t는 1 또는 2를 나타내고,
    ▶ n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
    ▶ p는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 CH 또는 C(CH3)을 나타내고/거나;
    X가 CH 또는 N을 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ▶ A가 CH를 나타내고,
    ▶ X가 CH, C(알킬) 또는 N을 나타내고,
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 하기를 나타내거나:
    ○ 수소 원자,
    ○ 할로겐 원자, 기 -OR9 또는 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄) 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
    ○ 기 -S(O)pR10 또는 기 -OR10 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고, p는 0, 1 또는 2를 나타냄),
    ○ 할로겐 원자,
    ○ 기 -N(R11)C(O)R12 (여기서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하여 락탐을 형성함),
    ○ 기 -T-U (여기서,
    ■ T는
    ● 단일 결합,
    ● 선형 또는 분지형 알킬렌 기,
    ● 기 -C(O)-,
    ● 기 -S(O)p (여기서, p는 0, 1 또는 2를 나타냄),
    ● 기 -O-(CH2)n- (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타냄)
    을 나타내고,
    U는 N, O 및 S(O)p (여기서, p는 0, 1 또는 2를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 하기 화학식의 것이고:
    Figure pct00062

    (상기 식에서,
    ● *는 T에 대한 U의 부착 지점을 나타내고;
    ● M1은 C 또는 N 원자를 나타내고;
    ● 동일하거나 상이할 수 있는 M2 및 M3은 C, N 또는 O 원자 또는 S(O)p (여기서, p = 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
    ● M4는 C, C(=O), N, O 또는 S(O)p 원자 (여기서, p = 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 Mi는 C, C(=O), N, O 또는 S(O)p 원자 (여기서, p = 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
    ● i = 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 M1, M2, M3, M4 또는 Mi는, 원자가가 이용가능할 경우 임의로 치환될 수 있고/거나 인접한 M1, M2, M3, M4 또는 Mi는 적절할 경우 이중 결합을 통해 부착될 수 있는 것으로 이해됨);
    상기 헤테로사이클 U는
    ○ 기 -OR7 (여기서, R7은 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄),
    ○ 할로겐 원자,
    ○ 기 -COR7 (여기서, R7은 수소 원자 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄),
    ○ 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
    ○ 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 특히 할로겐 원자, 및 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 기 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된, N을 포함하는 헤테로사이클
    로부터 선택된 1개, 2개 또는 수개의 치환기로 임의로 일- 또는 이- 또는 다치환된 포화, 불포화 또는 방향족임);
    또는 다르게는 R1, R2, R3 및 R4 중에서 2개의 인접한 기가 연결되어 이들을 보유하는 2개의 탄소와 함께 1개 이상의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기로 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 상기 알킬 기가 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,
    상기 헤테로사이클이 방향족 고리와 융합되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I'에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 I'>
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    ▶ R1은 하기를 나타내고:
    ● 수소 원자,
    ● 할로겐 원자, 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
    ● -OR10 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타냄),
    ● 할로겐 원자,
    ● 기 -T-U (여기서,
    T는
    ○ 단일 결합,
    ○ 알킬렌 기,
    ○ 기 -C(O)-,
    ○ -O-(CH2)n (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타냄)
    을 나타내고,
    ○ U는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄),
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4는 독립적으로 하기를 나타내거나:
    ○ 수소 원자,
    ○ 할로겐 원자 및 기 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타냄)로부터 선택된 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬,
    ○ 기 -OR10 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬을 나타냄),
    ○ 할로겐,
    ○ 기 -T-U (여기서, T는 결합을 나타내고, U는 모르폴리닐을 나타냄), 또는
    ▶ R1 및 R2는 연결되어 이들을 보유하는 2개의 탄소와 함께 피페리딘, 티아졸, 테트라히드로푸란 및 디옥산으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 -NR9R'9 (여기서, R9 및 R'9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타냄)로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬로 임의로 치환되고,
    상기 헤테로사이클은 방향족 고리와 융합되고,
    ▶ R5는 (i) 할로겐 원자 또는 기 -OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, (ii) 기 (C1-C3)알킬, 할로겐 원자 및 기 -O-(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    ▶ A가 CH를 나타내고/거나;
    ▶ X가 CH를 나타내고/거나;
    ▶ R1이 수소 원자가 아니고/거나;
    ▶ R5가 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 나타내고/거나;
    ▶ U가 1개 이상의 질소 원자 및/또는 1개의 산소 원자를 포함하는, 임의로 일- 또는 이치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고/거나;
    ▶ U가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 포화 헤테로사이클을 나타내고/거나;
    ▶ U가
    ○ 아제티디닐;
    ○ 피롤리디닐;
    ○ 옥소피롤리디닐;
    ○ 피페리딜;
    ○ 1,2,3,6-테트라히드로피리딜;
    ○ 피리딜;
    ○ 피페라지닐;
    ○ 디아제파닐;
    ○ 모르폴리닐;
    ○ 1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일
    로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 X가 CH를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, U가 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 포화 헤테로사이클을 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 형태 또는 산 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의
    7-아미노-8-에틸-2-(4-히드록시페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(벤조티아졸-6-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[4-(시클로프로판카르보닐메틸아미노)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(4-시클로펜틸옥시페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-시클로펜틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(피페리딘-1-술포닐)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노]-7-아미노-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일벤질아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(퀴놀린-3-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(3-피페리드-1-일프로폭시)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리딜-5'-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(퀴놀린-6-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(3-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(3-플루오로-4-히드록시페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(3-메틸술파닐페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(2-플루오로페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[4-(4,4-디플루오로[1,4']비피페리딜-1'-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-[2-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸[1,4']비피페리딜-1'-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{4-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피페리드-1-일]-2-메톡시페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로-6-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(2-디메틸아미노메틸크로만-6-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[5-클로로-4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[2-메톡시-4-(4-모르폴린-4-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복시아미드;
    7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-디플루오로메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[2-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    6-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-9-옥소-1,3,4,9-테트라히드로-2H-1,4a,5,7-테트라아자-페난트렌-10-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피페리드-4-일메톡시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    8-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3,7,9,9b-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-4-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[2-(3-트리플루오로메틸피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(3-모르폴린-4-일프로필)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(4-(S)-1-모르폴린-3-일메틸페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-이소부틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-{4-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-프로필-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(2-히드록시에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(4-히드로에틸페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-{4-[2-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-{4-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-5-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피리드-2-일메틸페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-{4-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피롤리딘-3-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피롤리딘-3-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(2-피페리드-1-일에틸)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{4-[2-(4,4-디플루오로피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-{4-[2-(3,3-디플루오로피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-(3-메톡시-프로필)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피페리드-3-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-이소프로필-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-이소프로필-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피페리드-3-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-메틸피페리드-4-일옥시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(3-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(피페리드-4-일옥시)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-(3-아미노프로필)-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(1-에틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피페리드-4-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-아미노-2-[3-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-[3-메톡시-4-(3-피페리드-1-일프로폭시)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[2-(4-트리플루오로메틸피페리드-1-일)에틸]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{4-[2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(4-디에틸아미노메틸페닐아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(4-디메틸아미노메틸페닐아미노)-8-(3-메톡시-프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{4-[1-(2-시아노에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-{4-[1-(3-플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메틸페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-에틸페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    (±)-7-아미노-2-트랜스-[4-(2-디메틸아미노시클로프로필)페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3-플루오로-2-메톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노]-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-프로필페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-프로폭시페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-(6-메톡시피리드-3-일아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-(4-메톡시페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-8-에틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-(4-피페리드-1-일페닐아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-7-메틸아미노-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-이소부틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-시클로프로필메틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(2-메톡시에틸)-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일]페닐아미노}-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{5-플루오로-2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-8-이소부틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-5-옥소-2-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐아미노]-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(2-히드록시에틸)-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-티아졸-2-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
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    7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    8-(2-아세틸아미노에틸)-7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(2-아미노에틸)-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피롤리딘-3-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-히드록시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피페리드-4-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피롤리딘-3-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-티오펜-2-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-이소부틸-2-[2-메톡시-4-(4-모르폴린-4-일피페리드-1-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-(4-모르폴린-4-일페닐아미노)-5-옥소-8-피롤리딘-2-일메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-에틸-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-[4-(4-에틸피페리드-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[4-(1-시클로프로필피페리드-4-일)-2-메톡시페닐아미노]-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-{2-메톡시-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(4-플루오로페닐)-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-8-m-톨릴-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노]-5-옥소-8-p-톨릴-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(3-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-4-피페리드-4-일페닐아미노)-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-8-(4-플루오로페닐)-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피페리드-4-일)페닐아미노]-5-옥소-8-m-톨릴-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-{2-메톡시-4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리드-4-일]페닐아미노}-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-아미노-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노]-5-옥소-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 A의 1급 아민의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    Figure pct00067

    <화학식 A>
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, t는 1 또는 2를 나타낸다.
  11. 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물과 하기 화학식 A의 화합물의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00069

    <화학식 A>
    Figure pct00070

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의된다.
  12. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure pct00071
  13. 하기 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00072

    상기 식에서,
    R5는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의된다.
  14. 하기 화학식 IX의 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    R5는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, t는 1 또는 2를 나타낸다.
  15. 하기 화학식 XV의 화합물.
    <화학식 XV>
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    R5 및 R6은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, R6은 H가 아니다.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염 또는 다르게는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 CaMKII가 관련된 임의의 병리상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 심근경색, 심실 비대증, 심근 섬유증, 심기능부전, 심장 부정맥 및 재협착을 포함하는 심혈관 병리상태, 및 아테롬성동맥경화증을 포함하는 내피 기능장애와 관련된 혈관 병리상태, 및 간, 췌장, 신장, 폐, 피부, 장 및 안구 섬유증, 신장 이식, 간 이식을 포함하는 섬유증의 발병과 관련된 병리상태, 및 급성 신기능부전, 급성 폐 기능부전 및 급성 간 기능부전을 포함하는 급성 병리상태, 및 뇌졸중 및 파킨슨병을 포함하는 뉴런 사멸 또는 변성과 관련된 병리상태, 및 염증 기원의 병리상태, 예컨대 만성 통증 및 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
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