KR20150068923A - 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 억제제로서의 아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 억제제로서의 아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 아자인돌 유도체, 보다 상세하게는 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 아자인돌 유도체, 이의 이성질체, 약제학적 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조 하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 신규한 아자인돌 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)　 억제제로서의 아자인돌 유도체 (Hydroxamate Derivatives for HDAC Inhibitor)에 관한 것으로서, 악성 종양, 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 치료제로 사용될 수 있다.

Description

신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 억제제로서의 아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Aza-indole Derivatives for HDAC Inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising thereof}
본 발명은 신규한 아자인돌 유도체, 보다 상세하게는 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC) 억제 활성을 갖는 신규한 아자인돌 유도체, 이의 이성질체, 이들의 약제학적 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 신규한 아자인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HDAC 매개 질병을 억제 또는 치료하는데 사용된다. 이러한 질병의 예로는 암 등의 세포 증식성 질병, 헌팅턴병 등의 상염색체 우성 질환, 낭포성 섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 당뇨병, 뇌졸중 등의 급성 만성 신경 질환, 심장 비대증 등의 비대증, 출혈성 심부전, 근위축성 축색 경화증, 녹내장, 안질환 (신생혈관 형성과 관련) 또는 알츠하이머병이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
세포의 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본원리는 히스톤 단백질, 즉 히스톤 8량체 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 번역 후 변형에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서와 포스포릴화에 의한 세린 잔기에서의 이러한 복잡한 N-말단 변형은 소위 "히스톤 코드" 일부를 이루고 있다(문헌; Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000).
간단한 모델로, 양전하된 리신 잔기에서의 아세틸화는 음전하된 DNA에 대한 친화성을 감소시켜, 전사인자가 들어가기 쉽게 된다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 각각 히스톤 아세틸전이효소(Histone Acetyl Transferase, HAT) 및 히스톤탈아세틸 효소(HDAC)에 의해서 촉진된다. HDAC는 전사 억제인자 복합체와 회합하여 크로마틴 전사 불활성인 침묵구조로 바꾼다(문헌; Marks 등, Nat. cancer Rev. 1, 189-202, 2001). 그 반대는 전사 활성 인자 복합체와 회합되어 있는 HAT에 해당된다. 지금까지 세 가지의 상이한 부류의 HDAC, 즉 주로 핵 안에 위치되어 있고 트리코스타틴 A(TSA)에 의한 저해에 감응성이 있는 I군(HDAC 1-3, 8; Mr=42-55 kDa), TSA 감응성을 나타내는 II군(HDAC 4-7, 9, 10; Mr=120-130 kDa),　및 NAD+ 의존성과 TSA 무감응성에 의해 구별되는 III군(SIRT2)이 있다.
히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)의 억제제는 세포 분화 및 사멸을 유도하는 항암 약물의 새로운 부류를 이루고 있다. 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)를 표적으로 하여 히스톤 아세틸화를 통해 크로마틴 구조에 영향을 주어, 복잡한 전사 재프로그램화, 예를 들어 종양억제 유전자의 재활성화 및 암 유전자의 억제를 유도한다. 또한, 코어 히스톤 단백질 내 N-말단 리신 잔기의 아세틸화를 일으키는 것 외에 열충격 단백질(HSP90), 튜불린 또는 p53 종양 억제 인자 단백질과 같은 암세포 생물학에 중요한 비히스톤 단백질 표적이 존재한다. 따라서, HDAC 억제제는 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 동물 모델에서의 효능을 보였기 때문에 HDAC 억제제의 의학적 용도는 항암 요법에 제한되지 않는다.
현재까지 밝혀진 HDAC 억제제들은 그 구조에 따라 1) short chain fatty acids (butyric acid, valproic acid), 2) hydroxamic acids (trichostatin A, SAHA, LBH-589), 3) cyclic peptides(desipeptide), 4) benzamides (MS-275, MGCD-0103) 등 네 가지 종류로 나뉠 수 있으며 (Sonia 등, International Journal of oncology 33, 637-646, 2008), 이들 다수의 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제(SAHA, LBH-589 및 MS-275 등)들은 동물모델 뿐만 아니라 배지 내 다양한 형질 변환된 세포의 성장을 억제하고, 분화 및 세포 사멸을 효과적으로 유도하며(Paul A. Marks 등., Curr Opin. Oncol. 13, 477-483, 2001), SAHA, LBH-589 및 MS-275 등 HDAC 억제제는 다양한 암질환을 치료하기 위한 목적으로 임상 연구에서 평가되고 있다 (Johnstone. R.W, Nat. Rev. Drug. Discov. 1, 287-299, 2002). 현재 HDAC 저해제의 대표 화합물로는 하이드록사메이트 화합물인 SAHA (미국 재발행특허공보 제385069호, Zolinza, Vorinostat), PXD101 (국제 공개특허공보 WO 02/30879호, Belinostat), LBH-589 (국제 공개특허공보 WO 02/22577호, Panobinostat)와 벤즈아마이드 화합물인 MS-275 (유럽 등록특허공보 제0847992호, Entinostat), MGCD0103 (국제 공개특허공보 WO 04/69823호, Mocetinostat)이 있다. 이중 SAHA의 경우 2006년 10월에 승인되어 CTCL (cutaneous T-cell lymphoma)의 치료제로 사용되고 있으며 적응증을 추가적으로 확대하고 있으나 효과적인 측면과 부작용 측면에서 부족함이 알려져 있다 (Paul A. Marks 등., Cancer Res 66, 5781-5789, 2006).
위와 같이 현재까지 많은 HDAC 억제제가 보고되고 있음에도 불구하고, 약효 및 부작용의 단점을 극복하기 위해 더 약효가 우수하며 보다 부작용이 적은 효과적인 HDAC 억제제에 대한 필요성이 대두되고 있다(Mol Cancer Res, 5, 981, 2007).
미국 재발행특허공보 제385069호 국제 공개특허공보 WO 02/30879호 국제 공개특허공보 WO 02/22577호 유럽 등록특허공보 제0847992호 국제 공개특허공보 WO 04/69823호
본 발명의 목적은 신규한 아자인돌 유도체, 보다 상세하게는 HDAC 억제 활성을 갖는 신규한 아자인돌 유도체, 이의 이성질체, 약제학적 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법을 제공하는 것이다
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 아자인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
신규 HDAC 억제제 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I의 아자인돌 유도체 또는 이의 이성질체, 이들의 약제학적 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 제1구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물은
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
X는 독립적으로 C 또는 N 이고,
Rh는 독립적으로 수소, 할로젠, -CF3 또는 -C1-5알킬이고,
A는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
및
Figure pat00013
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, C1-5알킬 또는 C3-12시클로알킬이고,
(상기 C1-5알킬 및 C3-12시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CN, -OC1-5알킬 또는 -C1-5알킬로 치환 가능하다)
B는
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
, 아릴, 헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
(상기 아릴, 헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-12시클로알케닐은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -C1-5알킬, -NH2, -OH, -OC1-5알킬 또는 -CF3로 치환 가능하며, 상기 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 포함한다)
Q는 아릴, 헤테로아릴. -C1-5알킬-아릴, -O-아릴, -NR5-아릴, -C1-5알킬-헤테로아릴, -O-헤테로아릴 또는 -NR5-헤테로아릴이고,
(상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -C1-5알킬, -NH2, -OH, -OC1-5알킬, -CF3, -NHC1-5알킬, -N(C1-5알킬)2, 또는 -NHSO2C1-5알킬로 치환 가능하다)
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, -C1-5알킬, -NH2, -OH, -OC1-5알킬 또는 -CF3이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, -CF3, -C1-5알킬 또는 -NHCO(O)C1-5알킬이고,
R5는 독립적으로 수소 또는 -C1-5알킬이고,
k1 및 k2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 이고,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, -C1-5알킬, -OC1-5알킬, -C3-12시클로알킬, =O 또는 -SO2이고,
(단, Ra 및 Rb 중 어느 하나가 =O 또는 -SO2이면 다른 하나는 아무것도 없는 것이며(null), 상기 -C1-5알킬 및 -C3-12시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CN, -OC1-5알킬 또는 -C1-5알킬로 치환 가능하다)
m은 0, 1 또는 2 이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, =O, -C1-5알킬, -C3-12시클로알킬, -CO(O)C1-5알킬, -C1-5알킬-OH, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 서로 연결되어 이루어진 -C3-12시클로알킬을 형성하고,
(단, Rc 및 Rd 중 어느 하나가 =O이면 다른 하나는 아무것도 없는 것(null)이며, 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-12시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CF3, -C1-5알킬, -OC1-5알킬로 치환 가능하다)
n은 0, 1 또는 2 이고,
Re는 수소, 할로젠, -CF3, -C1-3과불소화알킬, -C1-5알킬, -OC1-5알킬, -C2-12헤테로시클로알킬, -C3-12시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NH2, -OH, -NHC1-5알킬 -N(C1-5알킬)2 또는 아무 것도 아니다(null).
(상기 -C1-5알킬, -C2-12헤테로시클로알킬, -C3-12시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CN, -CF3, -OC1-5알킬, -C1-5알킬, -CO(0)C1-5알킬, -C2-12헤테로시클로알킬, -C1-5알킬-C2-12헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환 가능하다)
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 A가
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
및
Figure pat00032
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 A가
Figure pat00033
,
Figure pat00034
및
Figure pat00035
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은, B가
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
및
Figure pat00048
로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
및
Figure pat00056
로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은,
X는 C이고,
Rh는 수소이고,
A는
Figure pat00057
,
Figure pat00058
및
Figure pat00059
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
B는
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
및
Figure pat00067
로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 위 범위에서
Ra 및 Rb는 수소 또는 -C1-5알킬이고,
m은 0 또는 1이고,
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1-5알킬이거나, 서로 연결되어 이루어진 -C3-12시클로알킬을 형성하고,
n은 0또는 1이고,
Re는 수소, 할로젠, -CF3, -C1-5알킬, -OH, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
(상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CF3, -OC1-5알킬, -C2-12헤테로시클로알킬 또는 -C1-5알킬-C2-12헤테로시클로알킬로 치환 가능하다)
본 발명에서, 아릴은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸이고 C3-12시클로알킬은 치환되거나 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥센이고, C3-12헤테로시클로알킬은 치환되거나 비치환된 피페리딘, 몰포린, 피페라진, 인다졸 등이 있으나 이들의 예로 본 발명의 화합물이 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물은, 다음 표 1 내지 표 15의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
[표 1]
Figure pat00068
[표 2]
Figure pat00069
[표 3]
Figure pat00070
[표 4]
Figure pat00071
[표 5]
Figure pat00072
[표 6]
Figure pat00073
[표 7]
Figure pat00074
[표 8]
Figure pat00075
[표 9]
Figure pat00076
[표 10]
Figure pat00077
[표 11]
Figure pat00078
[표 12]
Figure pat00079
[표 13]
Figure pat00080
[표 14]
Figure pat00081
[표 15]
Figure pat00082
또한, 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물은 다음 표 16 내지 표 19의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
[표 16]
Figure pat00083
[표 17]
Figure pat00084
[표 18]
Figure pat00085
[표 19]
Figure pat00086
본 발명에서, 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물은 결정형이거나 무정형일 수 있으며, 본 발명은 이들의 결정형 및/또는 무정형을 포함한다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 통상적으로 의약 제조업자가 의약품을 제조하는데 사용하는 무기산염, 유기산염, 금속염을 의미하며, "무기산"으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, "유기산"으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 아스파르트산, 아디페이트염, 캠실레이트염 또는 베실레이트염 등을 사용할 수 있으며, "금속"에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등이 있다.
본 발명에서, "용매화물" 중 용매는 유기화합물 제조에 사용되는 통상의 유기용매를 의미하며, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-아세테이트, 아세톤, 초산, 아니솔, 테트라하이드로푸란, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, 디메틸설폭시드, 펜탄, 헵탄 등이 있으나, 이들의 예로 본 발명의 용매화물이 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, "수화물" 및 "용매화물"은 화학식 I의 화합물의 1몰에 대하여 0.25 내지 10몰비로 함유될 수 있으며, 예를 들어 0.5몰, 1몰, 1.5몰, 2몰, 2.5몰, 3몰, 5몰 등일 수 있으나, 이들의 예로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, "이성질체"는 입체이성질체를 지칭하나, 이에 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
신규 HDAC 억제제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 담체는 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
상기 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
상기 산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 HDAC 활성 억제 효과를 나타내며, HDAC 활성 관련 질병의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
상기 HDAC 활성 관련 질병에는 악성 종양 질환, 염증성 질환, 류마티스 관절염 또는 신경 퇴행성질환이 포함된다.
HDAC 활성 관련 질병의 예방 또는 치료방법
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 HDAC 활성 관련 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 예방 또는 치료방법에 사용되는 상기 조성물은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법을 필요로 하는 상기 대상체는 포유류, 특히 인간을 포함한다.
신규 HDAC 억제제 화합물의 제조방법
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 각종 문헌(미국 등록특허공보 제8466161호, 국제 공개특허공보 WO 2011/011186호)등에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
이하에서는 화학식 I 화합물의 제조방법을 하기 반응식과 함께 구체적으로 설명한다.
[반응식 1]
Figure pat00087
상기 [반응식 1]에 도시된 바와 같이, 화학식 1-1의 화합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 상온에서 반응하여 화학식 1-2의 화합물을 합성하고 이후, 보론산 또는 보론산 에스터를 사용하는 스즈끼 반응(suzuki reaction) 방법으로 microwave를 사용하여 치환기 R1을 도입한 화학식 1-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 656, 657, 658, 659, 722, 723 및 784를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1-3의 화합물에 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 1-4을 합성 할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 761, 762 및 799를 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00088
Figure pat00089
상기 [반응식 2]에 도시된 바와 같이, 화학식 2-1의 화합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 상온에서 반응하여 화학식 2-2의 화합물을 합성한 후, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 화학식 2-5의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로 보론산 또는 보론산 에스터를 사용하는 스즈끼 반응(suzuki reaction) 방법으로 microwave를 사용하여 치환기 R2을 도입하여 최종 화합물 685, 687, 688, 689, 690 및 691을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2-2의 화합물로부터 보론산 또는 보론산 에스터를 사용하는 스즈끼 반응(suzuki reaction) 방법으로 microwave를 사용하여 치환기 R2을 도입하여 화학식 2-3의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 629, 645, 647, 648, 649, 650, 692 및 746을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2-2의 화합물로부터 2차 아민을 사용하여 부크발트 반응(Buchwald reaction) 방법을 사용하여 치환기 R2을 도입하여 화학식 2-3의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 787, 805, 806, 807, 809 및 810을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2-3의 화합물로부터 Pd/C을 사용하는 수소 환원 반응을 수행하여 화학식 2-4의 화합물을 합성하고 이후 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 635, 694 및 867 을 합성하였다.
[반응식 3]
Figure pat00090
상기 [반응식 3]은 화학식 3-1의 화합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 이용하여 상온에서 반응하여 화학식 3-2의 화합물을 합성한 후, 보론산 또는 보론산 에스터를 사용하는 스즈끼 반응(suzuki reaction) 방법으로 microwave를 사용하여 치환기 R3을 도입한 화학식 3-3의 화합물을 합성하였다. 최종적으로, 수산화칼륨 (KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후 실온에서 반응하여 최종 화합물 743 및 744를 합성하였다.
또한, 상기 화학식 3-3의 화합물로부터 Pd/C을 사용하는 수소 환원 반응을 수행하여 화학식 3-4의 화합물을 제조하고, 화학식 3-4의 화합물로부터 4 M 염산 용액과 반응하여 화학식 3-5의 화합물을 합성한 후, 각각 니코틴알데하이드과의 환원 아미노화 반응, 옥시란과 microwave을 통한 반응을 실시하여 화학식 3-7 및 3-6을 합성하였다. 최종적으로, 수산화칼륨 (KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후 실온에서 반응하여 최종 화합물 991 및 992를 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00091
상기 [반응식 4]에 도시된 바와 같이, 화학식 4-1의 화합물의 아미노 보호기(Boc)를 제거하여 화학식 4-2의 화합물을 합성하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 4-3의 화합물을 합성하고 히드록실기를 플루오린으로 치환하여 화학식 4-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민 염산염을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 630을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 4-4의 화합물을 Pd/C을 사용하는 수소 환원 반응을 수행하여 화학식 4-5의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 636을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 4-3의 화합물을 Pd/C을 사용하는 수소 환원 반응을 수행하여 화학식 4-6의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 812 및 945를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 4-2의 화합물을 알킬레이션 또는 아실레이션을 진행하여 화학식 4-7을 합성하고 Pd/C을 사용하는 수소 환원 반응을 수행하여 화학식 4-8의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 858, 859, 860, 869 및 870을 합성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00092
상기 [반응식 5]에 도시된 바와 같이, 화학식 5-1의 화합물의 아미노 보호기(Boc)를 제거하여 화학식 5-2의 화합물을 합성하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 5-3의 화합물을 합성하였다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 686을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 5-3의 화합물로부터 Pd/C을 사용하는 수소 환원 반응을 수행하여 화학식 5-6의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 714 및 946를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 5-3의 화합물의 히드록실기를 플루오린으로 치환하여 화학식 5-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 617을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 5-4의 화합물을 Pd/C을 사용하는 수소 환원 반응을 수행하여 화학식 5-5의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 618을 합성할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00093
상기 [반응식 6]에 도시된 바와 같이, 화학식 6-1의 화합물에 치환기를 도입하여 화학식 6-2의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 화합물 721을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 6-1의 화합물에 Pd/C을 사용하여 수소 환원 반응을 진행하여 화학식 6-3의 화합물을 합성하고 이후 치환기를 도입하여 화학식 6-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 화합물 724, 781 및 804를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 6-1의 화합물에 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 화학식 6-5의 화합물 693을 합성하고, 다시 상기 화합물 693으로부터 Pd/C을 사용하여 수소 환원 반응을 진행하여 화합물 715를 합성할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00094
상기 [반응식 7]에 도시된 바와 같이, 화학식 7-1의 화합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 상온에서 반응하여 화학식 7-2의 화합물을 합성하고 보호기를 제거하여 화학식 7-3의 화합물을 합성할 수 있다. 이후, 환원 아미노화(reductive amination) 합성 방법으로 40 ~ 60 ℃ 또는 상온에서 반응하거나, R6-X를 이용하여 치환 반응을 수행함으로써 R6을 도입할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 212, 223, 224, 225, 846, 847, 848, 849 및 850를 합성할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00095
상기 [반응식 8]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 7]로부터 얻어진 화학식 7-2의 화합물의 아미노 보호기(Boc)를 제거하여 화학식 8-1의 화합물을 제조하고, 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 8-2의 화합물을 합성한 후 수산화칼륨(KOH), 메탄올과 하이드록실아민을 사용하여 최종 화합물 759를 합성할 수 있다.
또한 화학식 8-2의 히드록실기를 플루오린으로 치환하여 화학식 8-3의 화합물을 합성할 수 있다. 마지막으로, 수산화칼륨(KOH), 메탄올과 하이드록실아민을 사용하여 최종 화합물 642, 760, 및 764를 합성할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pat00096
상기 [반응식 9]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 8]로부터 얻어진 화학식 8-1의 화합물에, R8X를 반응하여 화학식 9-1의 화합물을, 카복실릭산과 아마이드 결합 반응을 통하여 화학식 9-2의 화합물을, 그리고 알데하이드와 환원 아미노화 반응을 통하여 화학식 9-3의 화합물을 각각 합성할 수 있다. 이후, 화학식 9-1, 9-2, 및 9-3의 화합물을 수산화칼륨(KOH), 메탄올과 하이드록실아민을 사용하여 화학식 9-4의 화합물 700, 701 및 702를, 화학식 9-5의 화합물 703 및 856를, 그리고 화학식 9-6의 화합물 704, 705 및 706을 각각 합성할 수 있다.
[반응식 10]
상기 [반응식 10]에 도시된 바와 같이, 화학식 10-1의 화합물에 보론산 또는 보론산 에스터를 사용하는 스즈끼 반응(suzuki reaction) 방법으로 microwave를 사용하여 치환기 R11을 도입한 화학식 10-2의 화합물을 합성할 수 있다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 이용하여 상온에서 반응하여 화학식 10-3의 화합물을 합성하고 이후, 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 103, 104, 124, 및 125를 합성할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pat00098
상기 [반응식 11]에 도시된 바와 같이, 화학식 11-1의 화합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 상온에서 반응하여 화학식 11-2의 화합물을 합성하고 이후, 보론산 또는 보론산 에스터를 사용하는 스즈끼 반응(suzuki reaction) 방법으로 microwave를 사용하여 치환기 R12, R13, R14 또는 R15 을 도입한 화학식 11-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 757, 758, 783, 785, 786 및 808를 합성할 수 있다.
[반응식 12]
Figure pat00099
상기 [반응식 12]에 도시된 바와 같이, 화학식 5-2의 화합물에 Pd/C을 사용하여 수소화 반응을 통해 화학식 6-3의 화합물을 합성한 후, 아실레이션(acylation), 설폰일레이션(sulfonylation) 그리고 카복실릭산과 아미이드 결합 반응을 실시하여 R16으로 치환된 화학식 12-1의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 831, 854 및 876를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 6-3의 화합물에 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 실시하거나 또는 R16CH2X와 치환 반응을 실시하여 화학식 12-2의 화합물을 합성하거나 혹은 화학식 5-2의 화합물을 R16CH2X와 치환반응 후 수소화 반응을 실시하여 화학식 12-2의 화합물을 얻을 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 830, 839. 840, 841, 842, 843, 844, 845, 863, 864, 871, 872, 873, 874, 875, 880, 881, 883 및 1098를 합성할 수 있다.
[반응식 13]
Figure pat00100
상기 [반응식 13]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 2]로부터 얻어진 화학식 2-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 13-1의 화합물을 합성한 후 염산을 이용해 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 R17CH2X를 이용하여 치환 반응을 수행하여 화학식 13-4의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 851, 852. 853, 861 및 862를 합성할 수 있다.
또한, 화학식 13-2 화합물에 카복실릭산과 아미이드 결합 반응을 통하여 화학식 13-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 855를 합성할 수 있다.
[반응식 14]
Figure pat00101
상기 [반응식 14]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 2]로부터 얻어진 화학식 2-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 14-1의 화합물을 합성한 후, R18CH2X를 이용하여 치환 반응을 수행하여 화학식 14-2의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 857, 1003. 1004 및 1005를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 14-1의 화합물에 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 14-3의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 865를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 14-3의 화합물의 히드록실기를 플루오린으로 치환하여 화학식 14-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 866를 합성할 수 있다.
[반응식 15]
Figure pat00102
상기 [반응식 15]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 6]로부터 얻어진 화학식 6-2의 화합물에 알데하이드로 치환된 화합물과 치환 반응을 통해 화학식 15-3의 화합물을 얻은 후 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 15-4의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 877, 878, 879 및 882를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 6-2의 화합물에 카복실릭산과 아마이드 결합 반응을 통하여 화학식 15-1의 화합물을 합성한 후 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 15-2의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 895, 896, 897, 및 898를 합성할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pat00103
상기 [반응식 16]에 도시된 바와 같이, 상기 화학식 16-1의 화합물과 알데하이드로 치환된 화합물의 치환 반응을 통해 화학식 16-3의 화합물을 얻은 후, 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 16-4의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 985, 986, 987 및 988를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 16-1의 화합물에 카복실릭산 또는 아실클로라이드와 아마이드 결합 반응을 통하여 화학식 16-2의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 868, 959, 966, 984 및 1014를 합성할 수 있다.
[반응식 17]
Figure pat00104
상기 [반응식 17]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 1]로부터 얻어진 화학식 1-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 17-1의 화합물을 제조한 후 염산을 이용해 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 17-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 1017를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 17-2의 화합물과 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 17-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 1018 및 1019를 합성할 수 있다.
[반응식 18]
Figure pat00105
상기 [반응식 18]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 1]로부터 얻어진 화학식 1-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 18-1의 화합물을 합성한 후 염산을 이용해 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 18-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 1020를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 18-2의 화합물과 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 18-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 1021 및 1022를 합성할 수 있다.
[반응식 19]
Figure pat00106
상기 [반응식 19]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 2]로부터 얻어진 화학식 2-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 19-1의 화합물을 합성한 후 염산을 이용해 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 19-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 1101를 합성할 수 있다.
[반응식 20]
Figure pat00107
상기 [반응식 20]에 도시된 바와 같이, 화학식 20-1의 화합물을 가수분해 후 벤질 보호기가 있는 아민 화합물과 아마이드 결합 반응을 수행하여 화학식 20-3의 화합물을 합성한 후 염산을 이용해 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 R23-X과 치환 반응을 수행하여 화학식 20-5의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, Pd/C을 이용해 수소화 반응을 진행하여 최종 화합물 917, 927, 1015 및 1028를 합성할 수 있다.
[반응식 22]
Figure pat00108
상기 [반응식 22]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 1]로부터 얻어진 화학식 1-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 22-1의 화합물을 합성한 후 염산을 이용해 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 22-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 1025를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 22-2의 화합물과 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 22-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 1023 및 1024를 합성할 수 있다.
[반응식 23]
Figure pat00109
상기 [반응식 23]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 1]로부터 얻어진 화학식 1-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 23-1의 화합물을 합성한 후 염산을 이용해 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 23-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 956를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 23-2의 화합물과 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 23-3의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 957, 1125, 및 1026를 합성할 수 있다.
[반응식 24]
Figure pat00110
상기 [반응식 24]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 1]로부터 얻어진 화학식 1-3의 화합물에 환원 아미노화 (reductive amination) 반응을 수행하여 화학식 24-1의 화합물을 합성한 후 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 24-3의 화합물을 합성하고 히드록실기를 플루오린으로 치환하여 화학식 24-4의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 763를 합성할 수 있다.
[반응식 25]
Figure pat00111
상기 [반응식 25]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 1]로부터 얻어진 화학식 1-2의 화합물에 보론산 에스터를 사용하는 스즈끼 반응(suzuki reaction) 방법으로 microwave를 사용하여 화학식 25-1의 화합물을 합성한 후 아미노 보호기(Boc)를 제거하고 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 25-3의 화합물을 합성 한 후 수소화 반응을 진행하여 화학식 25-4의 화합물을 합성하였다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 930를 합성할 수 있다.
[반응식 26]
Figure pat00112
상기 [반응식 26]에 도시된 바와 같이, 상기 [반응식 1]로부터 얻어진 화학식 1-2의 화합물에 이차 아민을 사용하여 부크발트(Buchwald reaction) 반응을 실시하여 화학식 26-1의 화합물을 합성한 후, R26X를 이용하여 치환 반응을 수행하여 화학식 26-2의 화합물을 합성할 수 있다. 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 886 및 990를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 26-1의 화합물에 옥시란 화합물을 microwave를 사용하여 화학식 26-3의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 884를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 26-3의 화합물의 히드록실기를 플루오린으로 치환하여 화학식 26-4의 화합물을 합성하고 최종적으로, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록실아민을 첨가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 885를 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 HDAC 억제제 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 부작용이 적고 효과적으로 HDAC 활성을 저해시키는 작용효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 신규한 HDAC 억제제 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 HDAC 활성 관련 질병의 예방 또는 치료 용도로 사용이 가능하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 의하여 본 발명의 신규한 HDAC 억제제 화합물을 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명 화합물의 튜불린 아세틸화 및 히스톤 아세틸화 정도를 웨스턴블랏으로 확인한 결과이다.
도 2a 및 도 2b는 본 발명 화합물의 iTreg에서 CTLA4 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명 화합물의 Treg 기능향상을 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명 화합물의 Teff 사멸 정도를 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명 화합물의 TNFa 분비 억제를 확인한 결과이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화합물 103의 합성
단계 1 : 5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (화학식 10-2)의 합성
Figure pat00113
(10-2)
화학식 10-1의 화합물 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) (0.3 g, 1.52 mmol), 피리딘-2-보론산 (0.22 g, 1.84 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨 (0.63 g, 4.57 mmol)을 1,4-다이옥산(20 mL) / 물(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10%에서 40%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-2의 화합물 (0.21 g, 72%)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 10-3)의 합성
Figure pat00114
(10-3)
단계 1에서 제조된 화학식 10-2의 화합물 (0.30 g, 1.54 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.42 g, 1.84 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화나트륨 (55.0%, 0.13 g, 3.07 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 70%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-3의 화합물 (0.103 g, 20%)을 옅은 노란 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((5-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 103)의 합성
Figure pat00115
(화합물 103)
단계 2에서 제조된 화학식 10-3의 화합물 (0.103 g, 0.30 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 하이드록실아민 염산염 (0.104 g, 2.12 mmol)과 수산화칼륨 (0.168 g, 1.50 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 위 반응 혼합물에 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (2 mL)을 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 50%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 103 (0.047 g, 46%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.13 (dt, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.50 (q, 1H, J = 4.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 5.57 (s, 2H); MS (ESI) m/z 345 (M+ + H)
실시예 2 : 화합물 104의 합성
단계 1: 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (화학식 10-2)의 합성
Figure pat00116
(10-2)
화학식 10-1의 화합물 (5-브로모-1H-피롤로2,3-b]피리딘) (0.300 g, 1.523 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.256 g, 1.827 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.124 g, 0.152 mmol) 및 탄산칼륨 (0.631 g, 4.568 mmol)을 1,4-다이옥산(20 mL) / 물(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 70%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-2의 화합물 (0.237 g, 73%)를 노란 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 10-3)의 합성
Figure pat00117
(10-3)
단계 1에서 제조된 화학식 10-2의 화합물 (0.108 g, 0.509 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨 (0.024 g, 1.019 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.140 g, 0.611 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 50%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 10-3의 화합물 (0.13 g, 73%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 104)의 합성
Figure pat00118
(화합물 104)
단계 2에서 제조된 화학식 10-3의 화합물 (0.153 g, 0.425 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 하이드록실아민 염산염 (0.147 g, 2.123 mmol)과 수산화칼륨 (0.24 g, 4.25 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.130 mL, 2.123 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 104 (0.083 g, 54%)를 흰색 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.76-7.66 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 4H), 6.58 (d, 1H, J = 0.0 Hz), 5.55 (s, 2H); MS (ESI) m/z 362 (M+ + H)
실시예 3 : 화합물 124의 합성
단계 1 : 5-(피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (화학식 10-2)의 합성
Figure pat00119
(10-2)
화학식 10-1의 화합물 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) (0.30 g, 1.52 mmol), 피리미딘-5-보론산 (0.23 g, 1.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.15 mmol), 탄산칼륨 (0.63 g, 4.57 mmol) 및 1,4-다이옥산/물 (20 mL/10 mL)을 microwave vial에 함께 첨가하고 120 ℃에서 10 분 동안 마이크로파를 조사하여 반응을 수행한다. 이후, celite을 이용하여 여과하고 메탄올로 씻어준다. 여과된 용액을 감압 농축하고 잔사를 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 50%)으로 정제하여 화학식 10-2의 화합물 (0.14 g, 47%)를 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(피리딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 10-3)의 합성
Figure pat00120
(10-3)
단계 1에서 제조된 화학식 10-2의 화합물 (0.14 g, 0.72 mmol)와 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.19 g, 0.86 mmol), 수소화나트륨 (0.034 g, 1.43 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 녹이고 4 시간 동안 상온에서 교반을 수행한다. 반응을 종료하고 에틸아세테이트와 포화 염화암모늄 수용액으로 추출하고, 유기층을 포화 소금물으로 씻어준 후, 무수 황산나트륨로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 40% 에서 60%)로 정제하여 화학식 10-3의 화합물 (0.096 g, 39%)을 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((5-(피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 124)의 합성
Figure pat00121
(화합물 124)
단계 2에서 제조된 화학식 10-3의 화합물 (0.096 g, 0.28 mmol)와 하이드록실아민 염산염 (0.096 g, 1.39 mmol), 수산화칼륨 (0.16 g, 2.77 mmol) 및 메탄올 10 mL을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (4 mL)을 첨가한 후 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 2 M 염산 수용액을 넣어주어 대략 pH = 9가 되게 만들어주면 흰색 고체가 생성된다. 그것을 여과 후 다이에틸에테르를 사용하여 불순물을 제거한 후, 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 124 (0.052 g, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.04 (brs, 2H), 8.67 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.58 (s, 2H); MS (ESI) m/z 346 (M+ + H)
실시예 4 : 화합물 125의 합성
단계 1 : 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화학식 10-2)의 합성
Figure pat00122
(10-2)
화학식 10-1의 화합물 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) (0.300 g, 1.52 mmol), 2,4-다이플루오로페닐보론산 (0.288 g, 1.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.124 g, 0.15 mmol), 탄산칼륨 (0.631 g, 4.57 mmol) 및 1,4-다이옥산/물 (20 mL/10 mL)을 microwave vial에 함께 첨가하고 120 oC에서 10 분 동안 마이크로파를 조사하여 반응을 수행한다. 이후, celite을 이용하여 여과하고 메탄올로 씻어준다. 여과된 용액을 감압 농축하고 잔사를 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 40%)으로 정제하여 화학식 10-2의 화합물 (0.24 g, 70%)를 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트(화학식 10-3)의 합성
Figure pat00123
(10-3)
단계 1에서 제조된 화학식 10-2의 화합물 (0.246 g, 1.07 mmol)와 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.293 g, 1.28 mmol), 수소화나트륨 (0.093 g, 2.13 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 녹이고 4 시간 동안 상온에서 교반을 수행한다. 반응을 종료하고 에틸아세테이트와 포화 염화암모늄 수용액으로 추출하고, 유기층을 포화 소금물으로 씻어준 후, 무수 황산나트륨로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 40% 에서 60%)으로 정제하여 화학식 10-3의 화합물 (0.23 g, 56%)을 얻었다.
단계 3 : 4-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(화합물 125)의 합성
Figure pat00124
(화합물 125)
단계 2에서 제조된 화학식 10-3의 화합물 (0.227 g, 0.208 mmol)와 하이드록실아민 염산염 (0.208 g, 3.00 mmol), 수산화칼륨 (0.337 g, 5.9 mmol) 및 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (4 mL)을 첨가한 후 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 2 M 염산 수용액을 넣어주어 대략 pH = 9가 되게 만들어주면 흰색 고체가 생성된다. 그것을 여과 후 다이에틸에테르를 사용하여 불순물을 제거한 후, 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 125 (0.054 g, 24%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.40 (td, 1H, J = 10.1, 2.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.57 (s, 2H); MS (ESI) m/z 380 (M+ + H)
실시예 5 : 화합물 212의 합성
단계 1 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 메톡시카르보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트 (화학식 7-2)의 합성
Figure pat00125
(7-2)
화학식 7-1의 화합물 (터트-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트) (0.30 g, 0.99 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 후 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.34 g, 1.49 mmol)와 수소화나트륨 (0.04 g, 1.98 mmol) 및 요오드화칼륨을 소량 첨가하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화수용액으로 씻어주고 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0% 에서 60%)으로 정제하여 화학식 7-2의 화합물 (0.39 g, 87%)를 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-부틸 4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 212)의 합성
Figure pat00126
(화합물 212)
단계 1에서 제조된 화학식 7-2의 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 뒤 하이드록실아민 염산염 (0.06 g, 0.89 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이후, 수산화칼륨 (0.10 g, 1.78 mmol)을 넣었다. 실온에서 10 분 정도 교반한 뒤 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.21 mL, 3.55 mmol)을 넣었다. 3 시간 동안 60 ℃에서 교반한 뒤, 감압 하에 유기 용매를 농축시키고 2 N 염산을 넣어 중성화시킨 후 생성된 고체를 과량의 물을 이용하여 여러 번 세척한 후 건조시켜 화합물 212 (0.05 g, 62%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.64 (brs, 4H), 3.52 (brs, 4H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI) m/z 452 (M+ + H).
실시예 6 : 화합물 223의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1 H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-3)의 합성
Figure pat00127
(7-3)
화학식 7-2의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산 (0.28 mL, 3.66 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물에 물을 붓고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 황산나트륨로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%)으로 정제하여 화학식 7-3의 화합물 (0.23 g, 89%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸4-((4-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-4)의 합성
Figure pat00128
(7-4)
단계 1에서 제조된 화학식 7-3의 화합물 (0.10 g, 2.28 mmol)을 아세트산 (2 mL)에 녹인 후 아세트알데하이드 (1.00 g, 22.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 후에, 50 ℃에서 3 시간 교반시킨 후, 0 ℃에서 NaCNBH3를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가로 교반하였다. 소량의 물을 넣어 반응을 종료시키고, 감압 하에 용매를 제거한 후, 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%)으로 정제하여 화학식 7-4의 화합물 (0.008 g, 7%)을 투명한 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N-하 이드록시벤즈아마이 드 (화합물 223)의 합성
Figure pat00129
(화합물 223)
단계 2에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.008 g, 0.02 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 염산염 (0.007 g, 0.11 mmol)와 수산화칼륨 (0.01 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반 후, 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.02 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기용매를 감압 하에 제거한 후, 소량의 물 (5 mL)을 첨가하고 1 N 염산 수용액을 첨가하여 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 두 번 세척하고 유기층을 황산나트륨를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압농축하여 화합물 223 (0.007 g, 87%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.32-6.76 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.55 (brs, 4H), 2.69 (brs, 4H), 2.53 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.5 Hz); MS (ESI) m/z 380 (M+ + H).
실시예 7 : 화합물 224의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-4)의 합성
Figure pat00130
(7-4)
화학식 7-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.05 g, 0.14 mmol)을 아세트산 (2 mL)에 녹인 후 포름알데하이드 (0.04 g, 1.43 mmol)을 천천히 첨가하였다. 후에, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 0 ℃에서 NaCNBH3를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가로 교반하였다. 소량의 물을 넣어 반응을 종료시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 황산나트륨로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%)으로 정제하여 화합물 7-4 (0.02 g, 38%)을 투명한 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 224)의 합성
Figure pat00131
(화합물 224)
단계 1에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.02 g, 0.05 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 염산염 (0.01 g, 0.27 mmol)과 수산화칼륨 (0.03 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.06 mL, 1.09 mmol)을 첨가하고 이후, 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기용매를 감압 하에 제거한 후, 소량의 물 (5 mL)을 첨가하고 1 N 염산 수용액을 첨가하고 생성된 고체를 필터하고 건조하여 화합물 224 (0.01 g, 49%)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.53 (brs, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI) m/z 366 (M+ + H).
실시예 8 : 화합물 225의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-4)의 합성
Figure pat00132
(7-4)
화학식 7-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.10 g, 0.29 mmol)을 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (0.12 g, 0.86 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 2-아이오도프로판 (0.10 g, 0.57 mmol)을 넣고 온도를 서서히 올려 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 후에, 용매를 감압 하에 농축하고 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 황산나트륨로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 20%)으로 정제하여 화학식 7-4의 화합물 (0.07 g, 62%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((4-(4- 아이소프로필피페라진 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 225)의 합성
Figure pat00133
(화합물 225)
단계 1에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.06 g, 0.15 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 염산염 (0.05 g, 0.76 mmol)과 수산화칼륨 (0.08 g, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반 한 후, 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.18 mL, 3.05 mmol)을 첨가하고 이후, 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기용매를 감압 하에 제거한 후, 소량의 물 (5 mL)을 첨가하고 1 N 염산 수용액을 첨가하여 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고 유기층을 황산나트륨를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 225 (0.03 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86-6.75 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.22 (s, 2H) 3.46 (brs, 4H), 2.70 (brs, 5H), 1.08 (s, 6H); MS (ESI) m/z 394 (M+ + H).
실시예 9 : 화합물 617의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2)의 합성
Figure pat00134
(2-2)
화학식 2-1의 화합물 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) (6.00 g, 30.45 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(7.67 g, 33.49 mmol) 및 수산화칼륨 (2.05 g, 36.5 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (100 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, N,N-다이메틸포름아마이드를 감압농축하여 제거하였다. 이후 에틸아세테이트를 첨가하여 고체를 필터하고 물을 첨가하고 필터를 반복하여 원하는 화학식 2-2의 화합물 (10.0 g, 95%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화학식 5-1)의 합성
Figure pat00135
(5-1)
단계 1에서 제조된 화학식 2-2의 화합물 (1.00 g, 2.89 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (1.03 g, 3.33 mmol), 탄산나트륨 (0.614 g, 5.794 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.24 g, 0.29 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0% 에서 100%) 및 농축하여 원하는 화학식 5-1의 화합물 (0.72 g, 55%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 메틸 4-((5-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 5-2)의 합성
Figure pat00136
(5-2)
단계 2에서 제조된 화학식 5-1의 화합물 (0.72 g, 1.61 mmol)과 다이옥산에 녹아있는 4 M 염산 용액 (4.02 mL, 16.09 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (30 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수용액 층을 얻은 후, 이곳에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켜 고체를 생성시키고 이를 필터 건조하여 원하는 화학식 5-2의 화합물 (0.25 g, 45%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 4 : 메틸 4-((5-(1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 5-3)의 합성
Figure pat00137
(5-3)
단계 3에서 제조된 화학식 5-2의 화합물 (0.390 g, 1.123 mmol), 이소부틸렌 옥사이드 (1.012 mL, 11.23 mmol) 및 탄산칼륨 (1.55 g, 11.23 mmol)에 에탄올 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 10 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 화학식 5-3의 화합물 (0.25 g, 53%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5 : 메틸 4-((5-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-4)의 합성
Figure pat00138
(5-4)
단계 4에서 제조된 화학식 5-3의 화합물 (0.130 g, 0.31 mmol)과 DAST ((다이에틸아미노)설퍼트리플루오라이드), (0.049 mL, 0.37 mmol)을 실온에서 다이클로로메탄 (10 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%) 및 농축하여 원하는 화학식 5-4의 화합물 (0.03 g, 23%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6: 4-((5-(1-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 617)의 합성
Figure pat00139
(화합물 617)
단계 5에서 제조된 화학식 5-4의 화합물 (0.03 g, 0.071 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.025 g, 0.36 mmol), 수산화칼륨 (0.04 g, 0.71 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.091 mL, 1.42 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올을 감압제거하고 이후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 고체를 생성시켰다. 이후, 필터 건조하여 원하는 화합물 617 (0.025 g, 88%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.14 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.36-3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.54-2.51 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z 423.1 (M+ + H).
실시예 10 : 화합물 618의 합성
단계 1 : 메틸4-((5-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-5)의 합성
Figure pat00140
(5-5)
실시예 9의 단계 5에서 제조된 화학식 5-4의 화합물 (0.06 g, 0.14 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 후, Pd/C (0.006 g)을 첨가하고 반응 용액에 수소풍선을 꽂은 후, 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후 물질에 Pd/C을 필터하여 제거하고 원하는 화학식 5-5의 화합물 (0.040 g, 66%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 618)의 합성
Figure pat00141
(화합물 618)
단계 1에서 제조된 화학식 5-5의 화합물 (0.04 g, 0.095 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.033 g, 0.47 mmol), 수산화칼륨 (0.053 g, 0.95 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.12 mL, 1.89 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압제거하여 메탄올을 제거하였다. 이후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 고체를 생성시킨 후, 이를 필터 건조하여 원하는 화합물 618 (0.023 g, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 425.2 (M+ + H).
실시예 11 : 화합물 629의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-3)의 합성
Figure pat00142
(2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.500 g, 1.448 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터 (0.35 g, 1.67 mmol), 탄산나트륨 (0.307 g, 2.897 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.118 g, 0.145 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0% 에서 100%) 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.4 g, 79%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 629)의 합성
Figure pat00143
(화합물 629)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.10 g, 0.29 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.10 g, 1.44 mmol), 수산화칼륨 (0.16 g, 2.87 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.37 mL, 5.74 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 고체를 석출시켰고 이를 필터 건조하여 원하는 화합물 629 (0.03 g, 30%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.25 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.24 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.51-2.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 350.2 (M+ + H).
실시예 12 : 화합물 630의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2)의 합성
Figure pat00144
(1-2)
화학식 1-1의 화합물 (4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) (3.00 g, 15.2 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (3.84 g, 16.75 mmol) 및 수산화칼륨 (1.03 g, 18.27 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (100 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 화학식 1-2의 화합물 (3.89 g, 74%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 터트-부틸4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화학식 4-1)의 합성
Figure pat00145
(4-1)
단계 1에서 제조된 화학식 1-2의 화합물 (0.86 g, 2.49 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산 피나콜 에스터 (0.89 g, 2.87 mmol), 탄산나트륨 (0.53 g, 4.98 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.21 g, 0.25 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%) 및 농축하여 원하는 화학식 4-1의 화합물 (0.970 g, 87%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : 메틸 4-((4-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 4-2)의 합성
Figure pat00146
(4-2)
단계 2에서 제조된 화학식 4-1의 화합물 (0.8 g, 1.788 mmol)과 다이옥산에 녹아있는 4M 염산 용액 (0.447 mL, 1.788 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 제거하였다. 이후 물 층을 분취하고 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 고체가 생성되었고 이를 필터 건조하여 원하는 화학식 4-2의 화합물 (0.62 g, 100%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 4 : 메틸 4-((4-(1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 4-3)의 합성
Figure pat00147
(4-3)
단계 3에서 제조된 화학식 4-2의 화합물 (0.21 g, 0.61 mmol), 이소부틸렌 옥사이드 (0.55 mL, 6.045 mmol) 및 탄산칼륨 (0.84 g, 6.05 mmol)에 에탄올 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 10 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 40%) 및 농축한 후, 원하는 화학식 4-3의 화합물 (0.25 g, 99%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 5 : 메틸4-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-4)의 합성
Figure pat00148
(4-4)
단계 4에서 제조된 화학식 4-3의 화합물 (0.25 g, 0.59 mmol)과 DAST ((다이에틸아미노)설퍼트리플루오라이드, 0.094 mL, 0.72 mmol)을 실온에서 다이클로로메탄 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 20%) 및 농축한 후, 원하는 화학식 4-4의 화합물 (0.04 g, 16%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6 : 4-((4-(1-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 630)의 합성
Figure pat00149
(화합물 630)
단계 5에서 제조된 화학식 4-4의 화합물 (0.04 g, 0.095 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.033 g, 0.474 mmol), 수산화칼륨 (0.053 g, 0.95 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.122 mL, 1.898 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 고체를 생성시켰다. 이후, 석출된 고체를 여과하고 건조한 후, 원하는 화합물 630 (0.03 g, 75%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.29 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.63 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 423.2 (M+ + H).
실시예 13 : 화합물 635의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-4)의 합성
Figure pat00150
(2-4)
화학식 2-3의 화합물 (메틸 4-((5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.29 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물에 Pd/C (0.005 g)을 첨가한 후, 수소풍선을 달고 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%) 및 농축한 후, 유기층을 농축하여 원하는 화학식 2-4의 화합물 (0.04 g, 40%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 635)의 합성
Figure pat00151
(화합물 635)
단계 1에서 제조된 화학식 2-4의 화합물 (0.04 g, 0.114 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.04 g, 0.571 mmol), 수산화칼륨 (0.064 g, 1.142 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.147 mL, 2.283 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하여 메탄올을 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 고체를 석출시켰다. 이를 필터 건조하여 원하는 화합물 635 (0.037 g, 92%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.48 (s, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 10.7 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 11.0 Hz), 2.93-2.85 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 4H); MS (ESI) m/z 352.1 (M+ + H).
실시예 14 : 화합물 636의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-5)의 합성
Figure pat00152
(4-5)
실시예 12의 단계 5에서 제조된 화학식 4-4의 화합물 (메틸 4-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.040 g, 0.095 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물에 Pd/C (0.005 g)을 첨가하고 수소풍선을 꼿은 후, 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 celite로 필터하여 Pd/C를 제거하고 이후, 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 화학식 4-5의 화합물 (0.038 g, 95%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 636)의 합성
Figure pat00153
(화합물 636)
단계 1에서 제조된 화학식 4-5의 화합물 (0.038 g, 0.090 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.031 g, 0.449 mmol), 수산화칼륨 (0.025 g, 0.449 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.115 mL, 1.794 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하여 메탄올을 제거한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 고체를 석출시킨 후, 이를 필터 건조하여 원하는 화합물 636 (0.037 g, 97%)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.03 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z 425.2 (M+ + H).
실시예 15 : 화합물 642의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (화학식 8-1)의 합성
Figure pat00154
(8-1)
화학식 7-2의 화합물 (터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트) (2.1 g, 4.66 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 섞은 혼합물에 다이옥산에 녹아있는 4 M 염산 용액 (1.39 mL, 5.59 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화학식 8-1의 화합물 (1.75 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트(화학식 8-2)의 합성
Figure pat00155
(8-2)
단계 1에서 제조된 화학식 8-1의 화합물 (0.80 g, 2.07 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.75 g, 10.34 mmol) 및 탄산칼륨 (0.57 g, 4.14 mmol)에 에탄올 (8 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화학식 8-2의 화합물을 추가적인 정제과정 없이 수득하였다 (0.85 g, 97%, 노란색 액체).
단계 3 : 메틸 4-((4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트(화학식 8-3)의 합성
Figure pat00156
(8-3)
단계 2에서 제조된 화학식 8-2의 화합물 (0.54 g, 1.28 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액에 DAST (0.27 g, 1.66 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 화학식 8-3의 화합물 (0.52 g, 96%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 4 : 4-((4-(4-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드(화합물 642)의 합성
Figure pat00157
(화합물 642)
단계 3에서 제조된 화학식 8-3의 화합물 (0.75 g, 1.77 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL) / 메탄올(8 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.50 g, 8.83 mmol)와 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (1.17 g, 17.67 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 642 (0.65 g, 87%)를 백색 고체 형태로 얻었다 .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 426.2 (M+ + H).
실시예 16 : 화합물 645의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-3)의 합성
Figure pat00158
(2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.300 g, 0.869 mmol), 페닐보론산 (0.127 g, 1.043 mmol), 탄산나트륨 (0.184 g, 1.738 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.071 g, 0.087 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.19 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 645)의 합성
Figure pat00159
(화합물 645)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.050 g, 0.146 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.051 g, 0.730 mmol), 수산화칼륨 (0.041 g, 0.730 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.188 mL, 2.921 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제(Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 645 (0.049 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.74-7.68 (m, 5H), 7.49 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.58 (s, 2H); MS (ESI) m/z 344.1 (M+ + H).
실시예 17 : 화합물 647의 합성
단계 1: 메틸 4-((5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-3)의 합성
Figure pat00160
(2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.300 g, 0.869 mmol), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 (0.233 g, 1.043 mmol), 탄산나트륨 (0.184 g, 1.738 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.071 g, 0.087 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 메탄올 / 다이클로로메탄 = 5% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.153 g, 49%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘-1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 647)의 합성
Figure pat00161
(화합물 647)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.05 g, 0.138 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.048 g, 0.692 mmol), 수산화칼륨 (0.039 g, 0.692 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.178 mL, 2.767 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 647 (0.042 g, 84%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.41 (brs, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.64 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.96-2.80 (m, 6H), 2.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.1 (M+ + H).
실시예 18 : 화합물 648의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-3)의 합성
Figure pat00162
(2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.3 g, 0.869 mmol), 시클로헥세닐보론산 (0.217 g, 1.043 mmol), 탄산나트륨 (0.184 g, 1.74 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.071 g, 0.087 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5% 에서 70%) 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.187 g, 62%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-( 시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 648)의 합성
Figure pat00163
(화합물 648)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.050 g, 0.144 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.05 g, 0.72 mmol), 수산화칼륨 (0.04 g, 0.722 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.19 mL, 2.89 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 648 (0.034 g, 68%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.15 (t, 1H, J = 3.9 Hz), 5.54 (s, 2H), 4.43 (brs, 1H), 2.44 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 2.20 (dd, 2H, J = 6.1, 2.3 Hz), 1.77-1.61 (m, 4H); MS (ESI) m/z 348.1 (M+ + H).
실시예 19 : 화합물 649의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4,4-다이메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-3)의 합성
Figure pat00164
(2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.300 g, 0.869 mmol), 4,4-다이메틸시클로헥스-1-에닐보론산 (0.246 g, 1.043 mmol), 탄산나트륨 (0.184 g, 1.738 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.071 g, 0.087 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.195 g, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 649)의 합성
Figure pat00165
(화합물 649)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.050 g, 0.134 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.046 g, 0.67 mmol), 수산화칼륨 (0.037 g, 0.67 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.17 mL, 2.67 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 649 (0.015 g, 30%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.04 (d, J = 2.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.09 (t, 1H, J = 3.9 Hz), 5.53 (s, 2H), 4.03 (brs, 1H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 1.51 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 0.96 (s, 6H); MS (ESI) m/z 376.1 (M+ + H).
실시예 20 : 화합물 650의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4,4- 다이플로로시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 2-3)의 합성
Figure pat00166
(2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.300 g, 0.869 mmol), 4,4-다이플로로시클로헥스-1-에닐보론산 (0.25 g, 1.04 mmol), 탄산나트륨 (0.184 g, 1.738 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.071 g, 0.087 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.20 g, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(4,4-다이플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 650)의 합성
Figure pat00167
(화합물 650)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.050 g, 0.131 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.045 g, 0.654 mmol), 수산화칼륨 (0.037 g, 0.654 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.168 mL, 2.615 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 650 (0.03 g, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.02 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.00 (brs, 1H), 2.79-2.72 (m, 4H), 2.24-2.17 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.1 (M+ + H).
실시예 21 : 화합물 656의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00168
(1-3)
화학식 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.3 g, 0.869 mmol), 페닐보론산 (0.127 g, 1.043 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.057 g, 0.087 mmol) 및 탄산나트륨 (0.184 g, 1.738 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(8 mL) / 물(2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0% 에서 40%) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.22 g, 74%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 656)의 합성
Figure pat00169
(화합물 656)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.22 g, 0.64 mmol), 수산화칼륨 (0.36 g, 6.42 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.83 mL, 12.85 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 656 (0.048 g, 22%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 3H), 6.67 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.53 (s, 2H); MS (ESI) m/z 344.1 (M+ + H).
실시예 22 : 화합물 657의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00170
(1-3)
화학식 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.30 g, 0.87 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.13 g, 1.043 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.057 g, 0.087 mmol) 및 탄산나트륨 (0.18 g, 1.74 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(8 mL) / 물(2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5% 에서 70%) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.24 g, 80%)을 적색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 657)의 합성
Figure pat00171
(화합물 657)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.24 g, 0.69 mmol), 수산화칼륨 (0.39 g, 6.99 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.89 mL, 13.98 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 657 (0.228 g, 95%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.59 (s, 2H); MS (ESI) m/z 345.1 (M+ + H).
실시예 23 : 화합물 658의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(2,4- 디플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00172
(1-3)
화합물 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.300 g, 0.869 mmol), 2,4-다이플루오로보론산 (0.16 g, 1.04 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.057 g, 0.087 mmol) 및 탄산나트륨 (0.18 g, 1.74 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(4 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5% 에서 40%) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.31 g, 94%)을 적색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 히드록시벤즈아마이드 (화합물 658)의 합성
Figure pat00173
(화합물 658)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.30 g, 0.79 mmol), 수산화칼륨 (0.45 g, 7.93 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (1.019 mL, 15.857 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 658 (0.3 g, 100%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.40-6.41 (m, 1H), 5.53 (s, 2H); MS (ESI) m/z 380.1 (M+ + H).
실시예 24 : 화합물 659의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00174
(1-3)
화학식 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.30 g, 0.87 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (0.13 g, 1.043 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.057 g, 0.087 mmol) 및 탄산나트륨 (0.18 g, 1.74 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(4 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5% 에서 70%) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.15 g, 50%)을 적색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-(피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드(화합물 659)의 합성
Figure pat00175
(화합물 659)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.15 g, 0.44 mmol), 수산화칼륨 (0.24 g, 4.36 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.56 mL, 8.712 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 659 (0.13 g, 87%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.83-7.84 (m, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.77-6.78 (m, 1H), 5.59 (s, 2H); MS (ESI) m/z 346.1 (M+ + H).
실시예 25 : 화합물 685의 합성
단계 1 : 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화학식 2-5)의 합성
Figure pat00176
(2-5)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (1.36 g, 3.56 mmol), 하이드록실아민 염산염 (1.23 g, 17.78 mmol), 수산화칼륨 (0.99 g, 17.78 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (4.57 mL, 71.13 mmol)을 실온에서 메탄올 (50 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 메탄올를 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 고체를 석출 시킨 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화학식 2-5의 화합물 (1.2 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 :　N-하이드록시-4-((5-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 685)의 합성
Figure pat00177
(화합물 685)
단계 1에서 제조된 화학식 2-5의 화합물 (0.100 g, 0.29 mmol), 1-메틸-1H-인다졸-6-보론산 (0.061 g, 0.34 mmol), 탄산나트륨 (0.067 g, 0.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)을 실온에서 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, plastic filter 로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 685 (0.003 g, 3%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.74 (s, 2H), 4.17 (s, 3H); MS (ESI) m/z 398.1 (M+ + H).
실시예 26 : 화합물 686 (N-하이드록시-4-((5-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드)의 합성
Figure pat00178
(화합물 686)
실시예 9의 단계 4에서 제조된 화학식 5-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.238 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.083 g, 1.19 mmol), 수산화칼륨 (0.067 g, 1.19 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.31 mL, 4.77 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 686 (0.009 g, 9%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.32 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.24-3.92 (m, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.05-3.03 (m, 1H), 1.42 (s, 6H); MS (ESI) m/z 421.2 (M+ + H).
실시예 27 : 화합물 687 (N-하이드록시-4-((5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드)의 합성
Figure pat00179
(화합물 687)
실시예 25의 단계 1에서 제조된 화학식 2-5의 화합물 (4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드) (0.100 g, 0.29 mmol), (2-메톡시피리딘-5-일)보론산 (0.053 g, 0.347 mmol), 탄산나트륨 (0.067 g, 0.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, plastic filter 로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축한 후, 1 N 염산을 첨가하여 화합물 687 (0.015 g, 14%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 2H), 8.57 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.58 (s, 2H); MS (ESI) m/z 362.1 (M+ + H).
실시예 28 : 화합물 688 (N- 하이드록시 -4-((5-(퀴놀린-7-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 )의 합성
Figure pat00180
(화합물 688)
실시예 25의 단계 1에서 제조된 화학식 2-5의 화합물 (4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드) (0.10 g, 0.29 mmol), 퀴놀린-7-일보론산 (0.06 g, 0.35 mmol), 탄산나트륨 (0.067 g, 0.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, plastic filter로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 688 (0.042 g, 37%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, 1H, J = 4.8, 1.4 Hz), 9.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 5.69 (s, 2H); MS (ESI) m/z 395.1 (M+ + H).
실시예 29 : 화합물 689 (N-하이드록시-4-((5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 )의 합성
Figure pat00181
(화합물 689)
실시예 25의 단계 1에서 제조된 화학식 2-5의 화합물 (4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드) (0.100 g, 0.289 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (0.053 g, 0.35 mmol), 탄산나트륨 (0.067 g, 0.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, plastic filter로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 689 (0.051 g, 47%)을 푸른색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.71-7.64 (m, 5H), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.57 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 374.1 (M+ + H).
실시예 30 : 화합물 690 (4-((5-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드)의 합성
Figure pat00182
(화합물 690)
실시예 25의 단계 1에서 제조된 화학식 2-5의 화합물 (4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드) (0.100 g, 0.289 mmol), 3-아미노페닐보론산 (0.047 g, 0.35 mmol), 탄산나트륨 (0.067 g, 0.636 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, plastic filter로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 690 (0.05 g, 48%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 5H), 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.59 (s, 2H); MS (ESI) m/z 359.1 (M+ + H).
실시예 31 : 화합물 691 (N-하이드록시-4-((5-(4-하이드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드)의 합성
Figure pat00183
(화합물 691)
실시예 25의 단계 1에서 제조된 화학식 2-5의 화합물 (4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드) (0.10 g, 0.29 mmol), 4-하이드록시페닐보론산 (0.048 g, 0.35 mmol), 탄산나트륨 (0.067 g, 0.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)를 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, plastic filter로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 691 (0.02 g, 19%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.56 (s, 2H); MS (ESI) m/z 360.1 (M+ + H).
실시예 32 : 화합물 692의 합성
단계 1 : 터트 - 부틸4 -(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트(화학식 2-3)의 합성
Figure pat00184
(2-3)
실시예 9의 단계 1에서 제조된 화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (3.5 g, 10.14 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산 피나콜 에스터 (3.61 g, 11.660 mmol), 탄산나트륨 (2.15 g, 20.28 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.83 g, 1.01 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(40 mL) / 물(10 mL)에 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%) 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (4.04 g, 89%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-부틸 4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(화합물 692)의 합성
Figure pat00185
(화합물 692)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.500 g, 1.117 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.388 g, 5.586 mmol), 수산화칼륨 (0.313 g, 5.586 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (1.436 mL, 22.345 mmol)을 실온에서 메탄올 (20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하여 메탄올를 제거하고 이후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 이후 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 692 (0.44 g, 88%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.14 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.2 (M+ + H).
실시예 33 : 화합물 693 (N-하이드록시-4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드)의 합성
Figure pat00186
(화합물 693)
실시예 9의 단계 3에서 제조된 화학식 5-2(6-1)의 화합물 (메틸 4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.200 g, 0.576 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.200 g, 2.878 mmol), 수산화칼륨 (0.162 g, 2.878 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.740 mL, 11.514 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하여 메탄올을 제거하고 이후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 고체를 석출시킨 후, 이를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 693 (0.17 g, 85%)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J = 2.6 Hz), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 349.1 (M+ + H).
실시예 34 : 화합물 694 (터트-부틸 4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트)의 합성
Figure pat00187
(화합물 694)
실시예 9의 단계 2에서 제조된 화학식 5-1(2-4)의 화합물 (터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트) (0.100 g, 0.223 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL) / THF(5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 메탄올 / 다이클로로메탄 = 5% 에서 10%) 및 농축하고 이후, 물질을 동결 건조 수행하여 원하는 화합물 694 (0.058 g, 58%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.46 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 5.50 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 5H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H).
실시예 35 : 화합물 700의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (화학식 9-1)의 합성
Figure pat00188
(9-1)
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.10 g, 0.26 mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.06 g, 0.31 mmol) 및 탄산칼륨 (0.05 g, 0.34 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 화학식 9-1의 화합물 (0.08 g, 62%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 :　N-하이드록시-4-((4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 700)의 합성
Figure pat00189
(화합물 700)
단계 1에서 제조된 화학식 9-1의 화합물 (0.08 g, 0.15 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.04 g, 0.76 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.05 g, 1.51 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (1 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 700 (0.02 g, 29%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.46 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.64 (m, 4H); MS (ESI) m/z 426.2 (M+ + H).
실시예 36 : 화합물 701의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (화학식 9-1)의 합성
Figure pat00190
(9-1)
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.10 g, 0.26 mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 (0.06 g, 0.31 mmol) 및 탄산칼륨 (0.05 g, 0.34 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 화학식 9-1의 화합물 (0.1 g, 74%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 701)의 합성
Figure pat00191
(화합물 701)
단계 1에서 제조된 화학식 9-1의 화합물 (0.09 g, 0.18 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.05 g, 0.91 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.06 g, 1.81 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 701 (0.03 g, 27%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.20 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 498.1 (M+ + H).
실시예 37 : 화합물 702의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(5-에틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 9-1)의 합성
Figure pat00192
(9-1)
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.10 g, 0.26 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘 (0.04 g, 0.31 mmol) 및 탄산칼륨 (0.05 g, 0.34 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 화학식 9-1의 화합물 (0.09 g, 72%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(4-(5-에틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 702)의 합성
Figure pat00193
(화합물 702)
단계 1에서 제조된 화학식 9-1의 화합물 (0.09 g, 0.19 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.05 g, 0.93 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.06 g, 1.86 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 703 (0.07 g, 82%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.00 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.6 Hz); MS (ESI) m/z 458.2 (M+ + H).
실시예 38 : 화합물 703의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(1-(트리플루오로메틸) 시클로부탄카보닐 )피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)메틸) 벤조에이트 (화학식 9-2)의 합성
Figure pat00194
(9-2)
1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카복실릭산 (0.09 g, 0.52 mmol), EDC (0.10 g, 0.52 mmol), HOBT (0.07 g, 0.52 mmol) 및 DIPEA (0.10 g, 0.78 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 섞은 혼합물에 화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.10 g, 0.26 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 화학식 9-2의 화합물 (0.09 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 703)의 합성
Figure pat00195
(703)
단계 1에서 제조된 화학식 9-2의 화합물 (0.08 g, 0.16 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.05 g, 0.80 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.05 g, 1.60 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 703 (0.07 g, 81%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 1H); MS (ESI) m/z 502.1 (M+ + H).
실시예 39 : 화합물 704의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-벤질피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸) 벤조에이트 (화학식 9-3)의 합성
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.10 g, 0.26 mmol)과 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 섞은 혼합물에 벤즈알데하이드 (0.06 g, 0.52 mmol)과 아세틱산 (0.03 mL, 0.52 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 원하는 화학식 9-3의 화합물 (0.08 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(4- 벤질피페라진 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N-하 이드록시벤즈아마이 드 (화합물 704)의 합성
Figure pat00196
(화합물 704)
단계 1에서 제조된 화학식 9-3의 화합물 (0.07 g, 0.160 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.05 g, 0.79 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.05 g, 1.59 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 704 (0.05 g, 71%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.35 (d, 4H, J = 4.4 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.56 (m, 4H); MS (ESI) m/z 442.1 (M+ + H).
실시예 40 : 화합물 705의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 9-3)의 합성
Figure pat00197
(9-3)
화학식 8-1의 화합물 (0.06 g, 0.16 mmol)과 DIPEA (0.02 g, 0.19 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 섞은 혼합물에 4-메톡시벤즈아마이드 (0.04 g, 0.31 mmol)과 아세틱산 (0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (0.01 g, 0.19 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 화학식 9-3의 화합물 (0.07 g, 89%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )- 벤즈아마이드 (화합물 705)의 합성
Figure pat00198
(705)
단계 1에서 제조된 화학식 9-3의 화합물 (0.06 g, 0.13 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.04 g, 0.64 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.04 g, 1.28 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 705 (0.03 g, 49%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.24 (m, 4H), 6.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.52 (m, 4H); MS (ESI) m/z 472.2 (M+ + H).
실시예 41 : 화합물 706의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 9-3)의 합성
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.06 g, 0.16 mmol)과 DIPEA (0.02 g, 0.19 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 섞은 혼합물에 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.05 g, 0.31 mmol)와 초산 (0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (0.01 g, 0.19 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 70%) 및 농축하여 화학식 9-3의 화합물 (0.06 g, 74%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 706)의 합성
Figure pat00199
(706)
단계 1에서 제조된 화학식 9-3의 화합물 (0.05 g, 0.10 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.03 g, 0.49 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.03 g, 0.98 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (2 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 706 (0.04 g, 80%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 510.2 (M+ + H).
실시예 42 : 화합물 714의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-6)의 합성
Figure pat00200
(5-6)
실시예 9의 단계 4에서 제조된 화학식 5-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.40 g, 0.95 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물에 Pd/C (0.02 g)를 첨가하고 수소 풍선을 달아준 후, 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 화학식 5-6의 화합물 (0.350 g, 87%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 714)의 합성
Figure pat00201
(화합물 714)
단계 1에서 제조된 화학식 5-6의 화합물 (0.13 g, 0.31 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.11 g, 1.54 mmol), 수산화칼륨 (0.087 g, 1.54 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.396 mL, 6.17 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 용매을 감압 하에 제거하였다. 이후 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 714 (0.015 g, 12%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.47 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.38-2.24 (m, 4H), 1.89-1.65 (m, 4H), 1.12 (s, 6H); MS (ESI) m/z 423.2 (M+ + H).
실시예 43 : 화합물 715 (N- 하이드록시 -4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 )의 합성
Figure pat00202
(화합물 715)
실시예 33에서 제조된 화학식 6-5의 화합물 (N-하이드록시-4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드) (0.100 g, 0.287 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 715 (0.085 g, 85%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.67 (dd, 2H, J = 18.0, 9.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.49 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1.74-1.55 (m, 4H); MS (ESI) m/z 351.1 (M+ + H).
실시예 44 : 화합물 721의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2)의 합성
Figure pat00203
(6-2)
화학식 6-1의 화합물 (메틸 4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.288 mmol), (브로모메틸)시클로헥산 (0.044 mL, 0.317 mmol) 및 Cs2CO3 (0.113 g, 0.345 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%) 및 농축하여 원하는 화학식 6-2의 화합물 (0.061 g, 48%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 721)의 합성
Figure pat00204
(화합물 721)
단계 1에서 제조된 화학식 6-2의 화합물 (0.050 g, 0.113 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.039 g, 0.56 mmol), 수산화칼륨 (0.032 g, 0.564 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.15 mL, 2.25 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% TFA 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하고 TFA를 제거하여 원하는 화합물 721 (0.012 g, 24%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.69 (s, 2H), 2.36 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 14.0 Hz), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.38-1.22 (m, 4H), 1.03-1.00 (m, 2H); MS (ESI) m/z 445.2 (M+ + H).
실시예 45 : 화합물 722의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00205
(1-3)
화학식 1-2의 화합물 (0.200 g, 0.523 mmol), 3-아미노페닐보론산 (0.086 g, 0.628 mmol), 탄산나트륨 (0.122 g, 1.151 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.043 g, 0.052 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 실온에서 10 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.12 g, 64%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 722)의 합성
Figure pat00206
(화합물 722)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.12 g, 0.336 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.117 g, 1.679 mmol), 수산화칼륨 (0.094 g, 1.679 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.432 mL, 6.715 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 722 (0.110 g, 91%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 5.54 (s, 2H), 5.28 (s, 2H); MS (ESI) m/z 359.1 (M+ + H).
실시예 46 : 화합물 723의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00207
(1-3)
화학식 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.2 g, 0.523 mmol), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스터 (0.140 g, 0.63 mmol), 탄산나트륨 (0.122 g, 1.151 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.043 g, 0.052 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 실온에서 10 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 메탄올 / 다이클로로메탄 = 5% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.1 g, 53%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 723)의 합성
Figure pat00208
(화합물 723)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.10 g, 0.28 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.096 g, 1.38 mmol), 수산화칼륨 (0.078 g, 1.38 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.36 mL, 5.53 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 723 (0.021 g, 21%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.61-2.31 (m, 7H); MS (ESI) m/z 363.1 (M+ + H).
실시예 47 : 화합물 724의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3)의 합성
Figure pat00209
(6-3)
화학식 6-1의 화합물 (메틸 4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (1.85 g, 5.33 mmol)을 실온에서 메탄올 (50 mL)에 섞은 혼합물에 Pd/C (0.02 g)을 넣고 수소 풍선을 꽂은 후에 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 완결 확인 후, celite pad 를 사용하여 Pd/C을 필터하여 제거하고 이후, 건조하여 화학식 6-3의 화합물 (1.5 g, 81%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(1-((1-(트리플루오로메틸) 시클로부틸 ) 메틸 )피페리딘-4-일)-1H- 피폴로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 6-4)의 합성
Figure pat00210
(6-4)
단계 1에서 제조된 화학식 6-3의 화합물 (0.2 g, 0.57 mmol), (1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.212 g, 0.69 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.205 g, 0.63 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-4의 화합물 (0.021 g, 8%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((5-(1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 724)의 합성
Figure pat00211
(화합물 724)
단계 2에서 제조된 화학식 6-4의 화합물 (0.02 g, 0.041 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.014 g, 0.21 mmol), 수산화칼륨 (0.012 g, 0.21 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.053 mL, 0.82 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 탄산수소나트륨으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 724 (0.005 g, 25%)을 백색 고체 형태로 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.53 (s, 2H), 3.03 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.65-2.63 (m, 1 H), 2.64 (s, 2H), 2.40-2.18 (m, 6H), 2.04-1.87 (m, 6H); MS (ESI) m/z 487.2 (M+ + H).
실시예 48 : 화합물 743의 합성
단계 1 : 메틸 4-((6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 3-2)의 합성
Figure pat00212
(3-2)
화학식 3-1의 화합물 (6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) (1.0 g, 6.55 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.65 g, 7.21 mmol), 수소화나트륨 (60.00%, 0.315 g, 7.87 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (50 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 화학식 3-2의 화합물 (1.25 g, 63%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 3-3)의 합성
Figure pat00213
(3-3)
단계 1에서 제조된 화학식 3-2의 화합물 (0.5 g, 1.66 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란 (0.402 g, 1.91 mmol), 탄산나트륨 (0.35 g, 3.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.16 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(10 mL) / 물(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-3의 화합물 (0.46 g, 79%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 743)의 합성
Figure pat00214
(화합물 743)
단계 2에서 제조된 화학식 3-3의 화합물 (0.150 g, 0.431 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.15 g, 2.15 mmol), 수산화칼륨 (0.12 g, 2.153 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.55 mL, 8.61 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (20 mL)과 탄산수소나트륨 (10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 743 (0.03 g, 20%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.50 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.64 (s, 2H); MS (ESI) m/z 350.1 (M+ + H).
실시예 49 : 화합물 744의 합성
단계 1 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화학식 3-3)의 합성
Figure pat00215
(3-3)
화학식 3-2의 화합물 (메틸 4-((6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.50 g, 1.66 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산 피나콜 에스터 (0.59 g, 1.91 mmol), 탄산나트륨 (0.352 g, 3.32 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.136 g, 0.166 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(10 mL) / 물(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-3의 화합물 (0.55 g, 74%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 하이드록시카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 744)의 합성
Figure pat00216
(화합물 744)
단계 1에서 제조된 화학식 3-3의 화합물 (0.100 g, 0.223 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.078 g, 1.117 mmol), 수산화칼륨 (0.063 g, 1.117 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.29 mL, 4.47 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 744 (0.088 g, 88%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.48 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.1 (M+ + H).
실시예 50 : 화합물 746의 합성
단계 1 : 터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1- 카복실레이트 (화학식 2-3)의 합성
Figure pat00217
(2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트, 0.50 g, 1.45 mmol), 1-(터트-부톡시카보닐)피페라진 (0.325 g, 1.74 mmol), Pd(dppf)Cl2 ([1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (0.074 g, 0.15 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.17 g, 1.74 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.28 g, 43%) 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 하이드록시카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)피페라진-1- 카복실레이트 (화합물 746)의 합성
Figure pat00218
(화합물 746)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.100 g, 0.22 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.077 g, 1.11 mmol), 수산화칼륨 (0.062 g, 1.110 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.285 mL, 4.44 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (20 mL)과 탄산수소나트륨 (10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 746 (0.084 g, 84%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.58-7.55 (m, 2 H), 7.22 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.46 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.03 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 452.2 (M+ + H).
실시예 51 : 화합물 757의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 11-2)의 합성
화학식 11-1의 화합물 (4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘) (0.300 g, 1.966 mmol), 메틸 4-(브로모에틸)벤조에이트 (0.495 g, 2.163 mmol) 및 수산화칼륨 (0.132 g, 2.359 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 11-2의 화합물(0.497 g, 84.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -4-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 11-3)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 11-2의 화합물 (0.100 g, 0.333 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (0.118 g, 0.382 mmol), Na2CO3 (0.070 g, 0.665 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.027 g, 0.033 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 11-3의 화합물 (0.050 g, 33.6 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 하이드록시카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -4-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 757)의 합성
Figure pat00219
(757)
단계 2에서 제조된 화학식 11-3의 화합물 (0.050 g, 0.112 mmol), NH2OH (0.039 g, 0.559 mmol), 수산화칼륨 (0.031 g, 0.559 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.144 mL, 2.234 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 757 (0.004 g, 8.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.54 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.2 (M+ + H)
실시예 52 : 화합물 758의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 11-2)의 합성
화학식 11-1의 화합물 (5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘) (0.300 g, 1.966 mmol), 메틸 4-(브로모에틸)벤조에이트 (0.495 g, 2.163 mmol) 및 수산화칼륨 (0.132 g, 2.359 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 11-2의 화합물 (0.488 g, 82.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 11-3)의 합성
단계 1에서 제조된 화학식 11-2의 화합물 (0.100 g, 0.333 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (0.118 g, 0.382 mmol), Na2CO3 (0.070 g, 0.665 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.027 g, 0.033 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 11-3의 화합물 (0.050 g, 33.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 터트-부틸 4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 758)의 합성
Figure pat00220
(758)
단계 2에서 제조된 화학식 11-3의 화합물 (0.050 g, 0.112 mmol), NH2OH (0.039 g, 0.559 mmol), 수산화칼륨 (0.031 g, 0.559 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.144 mL, 2.234 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 758 (0.021 g, 41.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.52 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.1 (M+ + H)
실시예 53 : 화합물 759 (N-히드록시-4-((4-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아미드 )의 합성
Figure pat00221
(화합물 759)
화학식 8-2의 화합물 (메틸4-((4-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.10 g, 0.24 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.07 g, 1.18 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.08 g, 2.36 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (1 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 759 (0.07 g, 69 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.93 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.15 (m, 3H), 6.55 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.20 (s, 6H); MS (ESI) m/z 424.2 (M+ + H).
실시예 54 : 화합물 760의 합성
단계 1 : 터트-부틸 4-히드록시-4-((4-(1-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 8-2)의 합성
Figure pat00222
(화합물 8-2)
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.12 g, 0.31 mmol), 터트-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2,5]옥탄-6-카르복실레이트 (0.20 g, 0.93 mmol) 및 탄산칼륨 (0.09 g, 0.62 mmol)에 에탄올 (6 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.17 g, 97 %, 노란색 오일).
단계 2 : 터트-부틸 4-플루오로-4-((4-(1-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화학식 8-3)의 합성
Figure pat00223
(화합물 8-3)
단계 1에서 제조된 화학식 8-2의 화합물 (0.16 g, 0.28 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (6 mL)에 섞은 혼합물에 (다이에틸아미노)설퍼트리플루오라이드 (0.06 g, 0.37 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.15 g, 93 %, 노란색 오일).
단계 3 : 터트-부틸 4-플루오로-4-((4-(1-(4-(히드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 760)의 합성
Figure pat00224
(화합물 760)
단계 2에서 제조된 화학식 8-3의 화합물 (0.14 g, 0.25 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.07 g, 1.24 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.08 g, 2.47 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에티르 (1 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 760 (0.11 g, 78 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.96 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 3H), 6.59 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.62 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z 567.2 (M+ + H).
실시예 55 : 화합물 761의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(3-포밀페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00225
(화합물 1-3)
화학식 1-2의 화합물 (0.30 g, 0.87 mmol), 3-포밀페닐보로닉산 (0.15 g, 1.04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 및 탄산나트륨 (0.18 g, 1.74 mmol)에 디메톡시에탄(9 mL) / 물(3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.25 g, 77 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(3-(몰포리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-4)의 합성
Figure pat00226
(화합물 1-4)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.07 g, 0.19 mmol)과 몰포린 (0.02 g, 0.19 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL)에 섞은 혼합물에 아세트산 (0.02 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.01 g, 0.23 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화학식 1-4의 화합물 (0.05 g, 65 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-히드록시-4-((4-(3-(몰포리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화학식 761)의 합성
Figure pat00227
(화합물 761)
단계 2에서 제조된 화학식 1-4의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.03 g, 0.56 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.04 g, 1.13 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 디에틸에테르 (1 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 761 (0.04 g, 89 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 8.31 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.63 (s, 2H), 2.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 443.1 (M+ + H).
실시예 56 : 화합물 762의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-포밀페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3)의 합성
Figure pat00228
(화합물 1-3)
화학식 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.30 g, 0.87 mmol), 4-포밀페닐보로닉산 (0.15 g, 1.04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 및 탄산나트륨 (0.18 g, 1.74 mmol)에 디메톡시에탄(9 mL) / 물(3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (0.23 g, 71 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(4-(몰포리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-4)의 합성
Figure pat00229
(화합물 1-4)
단계 1에서 제조된 화학식 1-3의 화합물 (0.07 g, 0.19 mmol)과 몰포린 (0.02 g, 0.19 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL)에 섞은 혼합물에 아세트산 (0.02 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.01 g, 0.23 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g cartridge; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화학식 1-4의 화합물 (0.04 g, 47 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-히드록시-4-((4-(4-(몰포리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화학식 762)의 합성
Figure pat00230
(화합물 762)
단계 2에서 제조된 화학식 1-4의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물에 수산화칼륨 (0.03 g, 0.45 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.03 g, 0.91 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 디에틸에테르 (1 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 762 (0.03 g, 79 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 8.32 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 6.76 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.66 (s, 2H), 2.55 (m, 4H); MS (ESI) m/z 443.1 (M+ + H).
실시예 57 : 화합물 763의 합성
단계 1 : 터트-부틸 4-(3-(1-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (화학식 24-1)의 합성
Figure pat00231
(화합물 24-1)
화학식 1-3 화합물 (4-((4-(4-포밀페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.15 g, 0.41 mmol)과 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.08 g, 0.41 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (6 mL)에 섞은 혼합물에 아세트산 (0.05 g, 0.81 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.03 g, 0.49 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화학식 24-1의 화합물 (0.11 g, 50 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (화학식 24-2)의 합성
Figure pat00232
(화합물 24-2)
단계 1에서 제조된 화학식 24-1의 화합물 (0.08 g, 0.15 mmol)을 실온에서 디클로메탄 (2 mL)에 섞은 혼합물에 염산 (4.00 M solution in 1,4-다이옥산, 0.04 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화학식 24-2의 화합물 (0.07 g, 99 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 메틸 4-((4-(4-((4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 24-3)의 합성
Figure pat00233
(화합물 24-3)
단계 2에서 제조된 화학식 24-2의 화합물 (0.09 g, 0.20 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (0.07 g, 0.99 mmol) 및 탄산칼륨 (0.05 g, 0.40 mmol)을 에탄올 (8 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 97 %, 무색 오일).
단계 4 : 메틸 4-((4-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 24-4)의 합성
Figure pat00234
(화합물 24-4)
단계 3에서 제조된 화학식 24-3의 화합물 (0.10 g, 0.19 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액에 DAST (0.04 g, 0.25 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 24-4의 화합물 (0.06 g, 64 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5 : 4-((4-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 (화합물 763)의 합성
Figure pat00235
(화합물 763)
단계 4에서 제조된 화학식 24-4의 화합물 (0.06 g, 0.12 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL) / 메탄올(3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.03 g, 0.63 mmol)와 히드록실아민 수용액 (50.00 %, 0.04 g, 1.26 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 763을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.05 g, 76 %, 백색 고체).
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 8.30 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 6H), 7.12 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.24 (m, 1H), 5.62 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 3.50 (d, 2H, J = 13.7 Hz), 2.36-2.31 (m, 6H), 2.22 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 6H); MS (ESI) m/z 516.2 (M+ + H).
실시예 58 : 화합물 764의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 8-2)의 합성
Figure pat00236
(화합물 8-2)
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.28 g, 0.724 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (0.36 g, 3.62 mmol) 및 탄산칼륨 (0.20 g, 1.44 mmol)을 에탄올 (8 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.27 g, 84 %, 노란색 오일).
단계 2 : 메틸 4-((4-(4-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화학식 8-3)의 합성
Figure pat00237
(화합물 8-3)
단계 1에서 제조된 화학식 8-2의 화합물 (0.25 g, 0.55 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액에 DAST (0.11 g, 0.72 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 8-3의 화합물 (0.11 g, 43 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((4-(4-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3- b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 히드록시벤즈아미드 (화합물 764)의 합성
Figure pat00238
(화합물 764)
단계 2에서 제조된 화학식 8-3의 화합물 (0.11 g, 0.24 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL) / 메탄올(4 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.07 g, 1.21 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.16 g, 2.43 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 764를 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.07 g, 61 %, 백색 고체).
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.98 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.62 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.50 (d, 2H, J = 10.7 Hz), 3.54 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.77 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.60 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H), 0.94 (t, 6H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 516.2 (M+ + H).
실시예 59 : 화합물 781의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-4)의 합성
Figure pat00239
(6-4)
실시예 47의 단계 1에서 제조된 화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.039 mL, 0.315 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.112 g, 0.343 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-4의 화합물 (0.053 g, 40.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드(화합물 781)의 합성
Figure pat00240
(화합물 781)
단계 1에서 제조된 화학식 6-4의 화합물 (0.050 g, 0.109 mmol), 하이드록실아민 염산염 (0.038 g, 0.546 mmol), 수산화칼륨 (0.031 g, 0.546 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.140 mL, 2.186 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 781 (0.025 g, 49.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 5H), 6.45 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.48 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.56-2.53 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 3H); MS (ESI) m/z 459.1 (M+ + H)
실시예 60 : 화합물 783의 합성
단계 1 : 터트-부틸 4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 11-3)의 합성
Figure pat00241
(화합물 11-3)
화학식 11-2 화합물 (메틸 4-((6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.333 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (0.118 g, 0.382 mmol), Na2CO3 (0.070 g, 0.665 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.027 g, 0.033 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 11-3의 화합물 (0.040 g, 26.9 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 하이드록시카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[3,2-c]피 리딘-6-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트(화합물 783)의 합성
Figure pat00242
(화합물 783)
단계1 에서 제조된 화합물 11-3의 화합물 (0.050 g, 0.112 mmol), NH2OH (0.039 g, 0.559 mmol), 수산화칼륨 (0.031 g, 0.559 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.144 mL, 2.234 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 783 (0.010 g, 20.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.80 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.44-6.38 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.1 (M+ + H)
실시예 61 : 화합물 784의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 1-2)의 합성
Figure pat00243
(화합물 1-2)
4-브로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10.000 g, 50.751 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (12.788 g, 55.826 mmol) 및 수산화칼륨 (3.417 g, 60.901 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 염화메틸렌 / 헥산 = 30 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-2의 화합물 (11.000 g, 62.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 1-3)의 합성
Figure pat00244
(화합물 1-3)
단계 1에서 제조된 화합물 1-2의 화합물 (10.500 g, 30.418 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (10.816 g, 34.981 mmol), 탄산나트륨 (6.448 g, 60.836 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.484 g, 3.042 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(50 mL) / 물(25 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-3의 화합물 (11.000 g, 80.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 하이드록시카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -4-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 784)의 합성
Figure pat00245
(화합물 784)
단계 2에서 제조된 화합물 1-3의 화합물 (0.150 g, 0.335 mmol), 수산화칼륨 (0.094 g, 1.676 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.465 g, 6.703 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 784 (0.140 g, 93.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.38 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.1 (M+ + H)
실시예 62 : 화합물 785의 합성
단계 1 : 메틸 4-((7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 11-2)의 합성
Figure pat00246
(화합물 11-2)
화학식 11-1의 화합물 (7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘) (0.300 g, 1.523 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.384 g, 1.675 mmol) 및 수산화칼륨 (0.103 g, 1.827 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 11-2의 화합물 (0.432 g, 82.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-c] 피리딘-7-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 11-3)의 합성
Figure pat00247
(화합물 11-3)
단계 1에서 제조된 화학식 11-2의 화합물 (0.100 g, 0.290 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (0.103 g, 0.333 mmol), 탄산나트륨 (0.061 g, 0.579 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 11-3의 화합물 (0.070 g, 54.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 터트-부틸 4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 785)의 합성
Figure pat00248
(화합물 785)
단계 2에서 제조된 화학식 11-3의 화합물 (0.070 g, 0.156 mmol), NH2OH (0.054 g, 0.782 mmol), 수산화칼륨 (0.044 g, 0.782 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.201 mL, 3.128 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 785 (0.067 g, 95.5 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.65 (m, 2H), 5.57 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.2 (M+ + H)
실시예 63 : 화합물 786의 합성
단계 1 : 메틸 4-((6- 브로모 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 11-2)의 합성
Figure pat00249
(화합물 11-2)
화학식 11-1의 화합물 (6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘) (0.300 g, 1.523 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.384 g, 1.675 mmol) 및 수산화칼륨 (0.103 g, 1.827 mmol)을 실온에서 N,N-다이메포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 11-2의 화합물 (0.300 g, 57.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 11-3)의 합성
Figure pat00250
(화합물 11-3)
단계 1에서 제조된 화학식 11-2의 화합물 (0.100 g, 0.290 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (0.103 g, 0.333 mmol), 탄산나트륨 (0.061 g, 0.579 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.029 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 11-3의 화합물 (0.050 g, 38.6 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 터트 -부틸 4-(1-(4-( 하이드록시카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -6-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 (화합물 786)의 합성
Figure pat00251
(화합물 786)
단계 2에서 제조된 화학식 11-3의 화합물 (0.050 g, 0.112 mmol), NH2OH (0.039 g, 0.559 mmol), 수산화칼륨 (0.031 g, 0.559 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.144 mL, 2.234 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 786 (0.019 g, 37.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.19 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.1 (M+ + H)
실시예 64 : 화합물 787의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5- 몰포리노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 2-3)의 합성
Figure pat00252
(화합물 2-3)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (1.000 g, 2.897 mmol), 몰포린 (0.304 mL, 3.476 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.148 g, 0.290 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.334 g, 3.476 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.260 g, 25.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-몰포리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 787)의 합성
Figure pat00253
(화합물 787)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.200 g, 0.569 mmol), NH2OH (0.198 g, 2.846 mmol), 수산화칼륨 (0.160 g, 2.846 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.732 mL, 11.383 mmol)을 실온에서 메탄올 (20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 787 (0.162 g, 80.8 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.46 (s, 2H), 3.77 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.07 (t, 4H, J = 4.7 Hz); MS (ESI) m/z 353.2 (M+ + H)
실시예 65 : 화합물 799의 합성
단계 1 : 메틸4-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 1-4)의 합성
Figure pat00254
(화합물 1-4)
화학식 1-3의 화합물 (메틸4-((4-(3-포밀페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.1 g, 0.27 mmol), N-메틸피페라진 (0.032 g, 0.324 mmol)과 아세트산 (0.0016 g, 0.027 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.021 g, 0.324 mmol)을 넣고 같은 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 1-4의 화합물 (0.053 g, 43.2 %)을 흰색 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 799)의 합성
Figure pat00255
(화합물 799)
단계 1에서 제조된 화학식 1-4의 화합물 (0.03 g, 0.066 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.081 mL, 1.32 mmol) 및 수산화칼륨 (0.037 g, 0.66 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여, 원하는 화합물 799 (0.014 g, 46.6 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
MS (ESI) m/z 456.17 (M++1)
실시예 66 : 화합물 804의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 6-4)의 합성
Figure pat00256
(화합물 6-4)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 벤질 브로마이드 (0.037 mL, 0.315 mmol) 및 Cs2CO3 (0.112 g, 0.343 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 6-4의 화합물 (0.019 g, 15.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 804)의 합성
Figure pat00257
(화합물 804)
단계 1에서 제조된 화학식 6-4의 화합물 (0.020 g, 0.046 mmol), NH2OH (0.016 g, 0.228 mmol), 수산화칼륨 (0.013 g, 0.228 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.058 mL, 0.910 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 804 (0.006 g, 28.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.20 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.53 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 441.1 (M+ + H)
실시예 67 : 화합물 805의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 2-3)의 합성
Figure pat00258
(화합물 2-3)
화학식 2-2의 화합물 (0.500 g, 1.448 mmol), 4-메틸피페리딘 (0.205 mL, 1.738 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.074 g, 0.145 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.167 g, 1.738 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.080 g, 15.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 805)의 합성
Figure pat00259
(화합물 805)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.080 g, 0.220 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.062 g, 1.101 mmol)와 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.283 mL, 4.402 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 805 (0.018 g, 22.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.4 Hz); MS (ESI) m/z 365.1 (M+ + H)
실시예 68 : 화합물 806의 합성
단계 1 : 메틸4-((5-(4-벤질피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 2-3)의 합성
Figure pat00260
(화합물 2-3)
화학식 2-2의 화합물 (0.500 g, 1.448 mmol), 1-벤질피페라진 (0.297 mL, 1.738 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.074 g, 0.145 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.167 g, 1.738 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.089 g, 13.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(4-벤질피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 806)의 합성
Figure pat00261
(화합물 806)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.089 g, 0.202 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.062 g, 1.101 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.283 mL, 4.402 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 806 (0.049 g, 54.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.35 (d, 4H, J = 4.4 Hz), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.42 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.09 (t, 4H, J = 4.2 Hz), 2.55 (t, 4H, J = 4.4 Hz); MS (ESI) m/z 442.2 (M+ + H)
실시예 69 : 화합물 807의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(2,6-다이메틸몰포리노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸) 벤조에이트 (화합물 2-3)의 합성
Figure pat00262
(화합물 2-3)
화학식 2-2의 화합물 (0.500 g, 1.448 mmol), 2,6-다이메틸몰포린 (0.213 mL, 1.738 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.074 g, 0.145 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.167 g, 1.738 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.050 g, 9.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(2,6-다이메틸몰포리노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 807)의 합성
Figure pat00263
(화합물 807)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.05 g, 0.13 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.062 g, 1.101 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.283 mL, 4.402 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 807 (0.031 g, 61.8 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 1.15 (d, 6H, J = 6.0 Hz); MS (ESI) m/z 379.1 (M+ - H)
실시예 70 : 화합물 808의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 11-2)의 합성
Figure pat00264
(화합물 11-2)
화학식 11-1의 화합물 (5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘) (0.300 g, 1.966 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.495 g, 2.163 mmol) 및 수산화칼륨 (0.132 g, 2.359 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 11-2의 화합물 (0.488 g, 82.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 11-3)의 합성
Figure pat00265
(화합물 11-3)
단계 1에서 제조된 화학식 11-2의 화합물 (0.100 g, 0.333 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-터트-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스터 (0.118 g, 0.382 mmol), 탄산나트륨 (0.070 g, 0.665 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.027 g, 0.033 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) / 물(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 11-3의 화합물 (0.010 g, 6.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 터트-부틸 4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(화합물 808)의 합성
Figure pat00266
(화합물 808)
단계 2에서 제조된 화학식 11-3의 화합물 (0.020 g, 0.045 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 녹인 후, 수산화칼륨 (0.013 g, 0.223 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.057 mL, 0.894 mmol)을 넣고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 808 (0.001 g, 6.0 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1 .54 (s, 9H); MS (ESI) m/z 449.1 (M+ + H)
실시예 71 : 화합물 809의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4-(( 터트 - 부톡시카보닐 )아미노)피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 2-3)의 합성
Figure pat00267
(화합물 2-3)
화학식 2-2의 화합물 (0.500 g, 1.448 mmol), 터트-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (0.348 g, 1.738 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.074 g, 0.145 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.167 g, 1.738 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.054 g, 8.0 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트-부틸 (1-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (화합물 809)의 합성
Figure pat00268
(화합물 809)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.054 g, 0.12 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.013 g, 0.223 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.057 mL, 0.894 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 809 (0.014 g, 25.9 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.40 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 464.1 (M+ - H)
실시예 72 : 화합물 810의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4- 페닐 -5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 2-3)의 합성
Figure pat00269
(화합물 2-3)
화학식 2-2의 화합물 (0.500 g, 1.448 mmol), 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (0.340 g, 1.738 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.074 g, 0.145 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.167 g, 1.738 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-3의 화합물 (0.023 g, 3.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(4-페닐-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 810)의 합성
Figure pat00270
(화합물 810)
단계 1에서 제조된 화학식 2-3의 화합물 (0.023 g, 0.054 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.013 g, 0.223 mmol) 및 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.057 mL, 0.894 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 810 (0.002 g, 8.7 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 423.1 (M+ - H)
실시예 73 : 화합물 812의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 4-6)의 합성
Figure pat00271
(화합물 4-6)
화학식 4-3의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.400 g, 0.953 mmol)을 실온에서 메탄올 (50 mL)에 녹이고 Pd/C (30 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-6의 화합물 (0.310 g, 77.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 812)의 합성
Figure pat00272
(화합물 812)
단계 1에서 제조된 화학식 4-6의 화합물 (0.310 g, 0.735 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.206 g, 3.677 mmol)과 하이드록실아민 50 wt% 수용액 (0.945 mL, 14.708 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 812 (0.210 g, 67.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.46 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.11 (s, 6H); MS (ESI) m/z 423.3 (M+ + H)
실시예 74 : 화합물 830의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00273
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 4-메톡시벤질클로라이드 (0.067 g, 0.429 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.186 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0% 에서 50%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.049 g, 36.5 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 830)의 합성
Figure pat00274
(화합물 830)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.049 g, 0.104 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.064 mL, 1.044 mmol) 및 수산화칼륨 (0.059 g, 1.044 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 830 (0.039 g, 79.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.08 (d, 2H, J = 11.9 Hz), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 4H); MS (ESI) m/z 471.3 (M++1)
실시예 75 : 화합물 831의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3- b]피리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-1)의 합성
Figure pat00275
(화합물 12-1)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 3-플루오로벤조일클로라이드 (0.054 g, 0.343 mmol) 및 트리에틸아민 (0.080 mL, 0.572 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-1의 화합물 (0.056 g, 41.5 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(3-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 831)의 합성
Figure pat00276
(화합물 831)
단계 1에서 제조된 화학식 12-1의 화합물 (0.056 g, 0.119 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.073 mL, 1.188 mmol) 및 수산화칼륨 (0.067 g, 1.188 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 831 (0.039 g, 69.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 (q, 1H, J = 4.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.04 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.96-1.69 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 1H); MS (ESI) m/z 473.2 (M++1)
실시예 76 : 화합물 839의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00277
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 2-플루오르벤질클로라이드 (0.050 g, 0.343 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.186 g, 0.572 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 33.8 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 839)의 합성
Figure pat00278
(화합물 839)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 0.096 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.059 mL, 0.962 mmol) 및 수산화칼륨 (0.054 g, 0.962 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 839 (0.014 g, 31.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.56 (s, 2H), 3.71 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 3.11 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 459.2 (M++1)
실시예 77 : 화합물 840 의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00279
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (0.100 g, 0.286 mmol), 3-(클로로메틸)피리딘 (0.055 g, 0.429 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.186 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 34.9 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 840)의 합성
Figure pat00280
(화합물 840)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 0.100 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.061 mL, 0.999 mmol) 및 수산화칼륨 (0.056 g, 0.999 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 840 (0.030 g, 67.6 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.07 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 442.3 (M++1)
실시예 78 : 화합물 841의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00281
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 4-(클로로메틸)피리딘 (0.055 g, 0.429 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.186 g, 0.572 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 34.9 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 841)의 합성
Figure pat00282
(화합물 841)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 0.100 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.061 mL, 0.999 mmol) 및 수산화칼륨 (0.056 g, 0.999 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 841 (0.024 g, 54.4 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.05 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H); MS (ESI) m/z 442.2 (M++1)
실시예 79 : 화합물 842의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00283
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 3-메톡시벤질클로라이드 (0.067 g, 0.429 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.186 g, 0.572 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 32.9 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 842)의 합성
Figure pat00284
(화합물 842)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.044 g, 0.094 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.057 mL, 0.937 mmol) 및 수산화칼륨 (0.053 g, 0.937 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 842 (0.023 g, 52.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.32-6.97 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 471.3 (M++1)
실시예 80 : 화합물 843의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00285
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.288 mmol), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.072 mL, 0.576 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.188 g, 0.576 mmol)을 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.070 g, 53.6 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b] 피리딘-1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 843)의 합성
Figure pat00286
(화합물 843)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.058 g, 0.127 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.078 mL, 1.268 mmol) 및 수산화칼륨 (0.071 g, 1.268 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 843 (0.044 g, 75.7 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 4 H), 6.44 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.91 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H); MS (ESI) m/z 459.3 (M++1)
실시예 81 : 화합물 844의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(피리딘-2- 일메틸 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00287
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.288 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 브롬염 (0.146 g, 0.576 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.188 g, 0.576 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.062 g, 49.2 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 844)의 합성
Figure pat00288
(화합물 844)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.058 g, 0.132 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.081 mL, 1.317 mmol) 및 수산화칼륨 (0.074 g, 1.317 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 844 (0.018 g, 31.0 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.95 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 4H); MS (ESI) m/z 442.3 (M++1)
실시예 82 : 화합물 845의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-((5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00289
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 3-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸 (0.107 g, 0.572 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.186 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.051 g, 35.7 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-((5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 845)의 합성
Figure pat00290
(화합물 845)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (메틸 4-((5-(1-((5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.051 g, 0.102 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.062 mL, 1.019 mmol) 및 수산화칼륨 (0.057 g, 1.019 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 845 (0.034 g, 66.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.43 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.92 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H)
실시예 83 : 화합물 846의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 7-4)의 합성
Figure pat00291
(화합물 7-4)
화학식 7-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.150 g, 0.388 mmol), 1-(클로로메틸)-3-메톡시벤젠 (0.121 g, 0.775 mmol) 및 TEA (0.109 mL, 0.775 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-3의 화합물 (0.090 g, 49.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-(4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 846)의 합성
Figure pat00292
(화합물 846)
단계 1에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.090 g, 0.191 mmol), 수산화칼륨 (0.107 g, 1.913 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.246 mL, 3.825 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 846 (0.036 g, 39.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.45-6.40 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, 8H); MS (ESI) m/z 472.3 (M++1).
실시예 84 : 화합물 847의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 7-4)의 합성
Figure pat00293
(화합물 7-4)
화학식 7-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.150 g, 0.388 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (0.147 g, 0.775 mmol) 및 TEA (0.109 mL, 0.775 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4의 화합물 (0.095 g, 53.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 히드록시벤즈아미드 (화합물 847)의 합성
Figure pat00294
(화합물 847)
단계 1에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.095 g, 0.207 mmol), 수산화칼륨 (0.116 g, 2.072 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.266 mL, 4.144 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 847 (0.061 g, 64.1%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.53 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.55 (s, 2H); MS (ESI) m/z 460.3 (M++1).
실시예 85 : 화합물 848의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 7-4)의 합성
Figure pat00295
(화합물 7-4)
화학식 7-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.150 g, 0.388 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.147 g, 0.775 mmol) 및 TEA (0.109 mL, 0.775 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4의 화합물 (0.100 g, 56.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 (화합물 848)의 합성
Figure pat00296
(화합물 848)
단계 1에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.100 g, 0.218 mmol), 수산화칼륨 (0.122 g, 2.181 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.280 mL, 4.362 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 848 (0.071 g, 70.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 4H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.53 (s, 4H); MS (ESI) m/z 460.3 (M++1).
실시예 86 : 화합물 849의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 7-4)의 합성
Figure pat00297
(화합물 7-4)
화학식 7-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.150 g, 0.388 mmol), 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (0.127 g, 0.775 mmol) 및 TEA (0.109 mL, 0.775 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4의 화합물 (0.110 g, 64.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 849)의 합성
Figure pat00298
(화합물 849)
단계 1에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.110 g, 0.249 mmol), 수산화칼륨 (0.140 g, 2.491 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.320 mL, 4.983 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 849 (0.081 g, 73.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.54 (s, 4H); MS (ESI) m/z 443.3 (M++1).
실시예 87 : 화합물 850의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 7-4)의 합성
Figure pat00299
(화합물 7-4)
화학식 7-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.150 g, 0.388 mmol), 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (0.127 g, 0.775 mmol) 및 TEA (0.109 mL, 0.775 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 7-4의 화합물 (0.120 g, 70.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-(4-(피리딘-4- 일메틸 )피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 850)의 합성
Figure pat00300
(화합물 850)
단계 1에서 제조된 화학식 7-4의 화합물 (0.120 g, 0.272 mmol), 수산화칼륨 (0.153 g, 2.718 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.349 mL, 5.436 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (3 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 850 (0.077 g, 64.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.20 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.55 (s, 4H); MS (ESI) m/z 443.3 (M++1).
실시예 88 : 화합물 851의 합성
단계 1 : 터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1- 카복실레이트 (화합물 13-1)의 합성
Figure pat00301
(화합물 13-1)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (3.000 g, 8.691 mmol), 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.942 g, 10.429 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스피노)팔라듐(0) (0.444 g, 0.869 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (1.002 g, 10.429 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 13-1의 화합물 (2.105 g, 53.8 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 13-2)의 합성
Figure pat00302
(화합물 13-2)
단계 1에서 제조된 화학식 13-1의 화합물 (2.105 g, 4.672 mmol)과 염산 (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 5.840 mL, 23.361 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에테르 (100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화학식 13-2의 화합물 (1.512 g, 92.4 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 메틸 4-((5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 13-4)의 합성
Figure pat00303
(화합물 13-4)
단계 2에서 제조된 화학식 13-2의 화합물 (0.100 g, 0.285 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.108 g, 0.571 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.102 mL, 0.571 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 13-4의 화합물 (0.062 g, 47.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 4 : 4-((5-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 851)의 합성
Figure pat00304
(화합물 851)
단계 3에서 제조된 화학식 13-4의 화합물 (0.062 g, 0.135 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.083 mL, 1.352 mmol) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.352 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 851 (0.020 g, 31.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 4H), 7.10 (td, 1H, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 4H); MS (ESI) m/z 460.3 (M++1)
실시예 89 : 화합물 852의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 13-4)의 합성
Figure pat00305
(화합물 13-4)
화학식 13-2의 화합물 (0.100 g, 0.285 mmol), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.108 g, 0.571 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.102 mL, 0.571 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 13-4의 화합물 (0.106 g, 81.0 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 852)의 합성
Figure pat00306
(화합물 852)
단계 1에서 제조된 화학식 13-4의 화합물 (0.106 g, 0.231 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.141 mL, 2.312 mmol) 및 수산화칼륨 (0.130 g, 2.312 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 852 (0.080 g, 75.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.37 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.55 (m, 4H); MS (ESI) m/z 460.3 (M++1).
실시예 90 : 화합물 853의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4-아이소부틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 13-4)의 합성
Figure pat00307
(화합물 13-4)
화학식 13-2의 화합물 (메틸 4-((5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.285 mmol), 아이소부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.078 g, 0.342 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.101 mL, 0.571 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 13-4의 화합물 (0.018 g, 15.3 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-(4- 아이소부틸피페라진 -1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 853)의 합성
Figure pat00308
(화합물 853)
단계 1에서 제조된 화학식 13-4의 화합물 (0.018 g, 0.044 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.027 mL, 0.443 mmol) 및 수산화칼륨 (0.025 g, 0.443 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 853 (0.012 g, 68.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.08-3.07 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.91 (s, 6H); MS (ESI) m/z 408.2 (M++1).
실시예 91 : 화합물 854의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-1)의 합성
Figure pat00309
(화합물 12-1)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.259 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산 (0.055 g, 0.518 mmol), 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염 (0.099 g, 0.518 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.070 g, 0.518 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.229 mL, 1.296 mmol)을 40 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-1의 화합물 (0.089 g, 78.3 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 854)의 합성
Figure pat00310
(화합물 854)
단계 1에서 제조된 화학식 12-1의 화합물 (0.089 g, 0.203 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.124 mL, 2.034 mmol) 및 수산화칼륨 (0.114 g, 2.034 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 854 (0.081 g, 90.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.51-4.45 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z 439.2 (M++1).
실시예 92 : 화합물 855의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 13-3)의 합성
Figure pat00311
(화합물 13-3)
화학식 13-2의 화합물 (메틸 4-((5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.258 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산 (0.055 g, 0.517 mmol), 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염 (0.099 g, 0.517 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.070 g, 0.517 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.229 mL, 1.292 mmol)을 40 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 13-3의 화합물 (0.026 g, 23.0 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(4-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 855)의 합성
Figure pat00312
(화합물 855)
단계 1에서 제조된 화학식 13-3의 화합물 (0.026 g, 0.059 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.036 mL, 0.593 mmol) 및 수산화칼륨 (0.033 g, 0.593 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 855 (0.020 g, 76.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z 440.3 (M++1).
실시예 93 : 화합물 856의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(4-(2- 플루오로 -2- 메틸프로파노일 )피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 9-2)의 합성
Figure pat00313
(화합물 9-2)
화학식 8-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.258 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산 (0.055 g, 0.517 mmol), 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염 (0.099 g, 0.517 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.070 g, 0.517 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.167 g, 1.292 mmol)을 40 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 9-2의 화합물 (0.066 g, 58.2 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 856)의 합성
Figure pat00314
(화합물 856)
단계 1에서 제조된 화학식 9-2의 화합물 (0.066 g, 0.151 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.092 mL, 1.505 mmol) 및 수산화칼륨 (0.084 g, 1.505 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 에틸아세테이트 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 856 (0.035 g, 52.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.93-3.71 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z 440.3 (M++1).
실시예 94 : 화합물 857의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 14-1)의 합성
Figure pat00315
(화합물 14-1)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (3.000 g, 8.691 mmol), (2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진 (2.235 g, 10.429 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스피노)팔라듐(0) (0.444 g, 0.869 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (1.002 g, 10.429 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 14-1의 화합물 (1.124 g, 27.0 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-((3S,5R)-4-(3-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 14-2)의 합성
Figure pat00316
(화합물 14-2)
단계 1에서 제조된 화학식 14-1의 화합물 (0.100 g, 0.264 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.100 g, 0.528 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.528 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 14-2의 화합물 (0.040 g, 31.1 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((5-((3S,5R)-4-(3-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 857)의 합성
Figure pat00317
(화합물 857)
단계 2에서 제조된 화학식 14-2의 화합물 (0.040 g, 0.082 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.050 mL, 0.822 mmol) 및 수산화칼륨 (0.046 g, 0.822 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 857 (0.007 g, 16.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.35 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z 488.3 (M++1).
실시예 95 : 화합물 858의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 4-7)의 합성
Figure pat00318
(화합물 4-7)
화학식 4-2의 화합물 (메틸 4-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.261 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산 (0.055 g, 0.521 mmol), 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염 (0.100 g, 0.521 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.070 g, 0.521 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.168 g, 1.303 mmol)을 40 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7의 화합물 (0.044 g, 38.8 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 4-8)의 합성
Figure pat00319
(화합물 4-8)
단계 1에서 제조된 화학식 4-7의 화합물 (0.044 g, 0.101 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹이고 Pd/C (10 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-8의 화합물 (0.044 g, 99.5 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 858)의 합성
Figure pat00320
(화합물 858)
단계 2에서 제조된 화학식 4-8의 화합물 (0.044 g, 0.101 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.062 mL, 1.006 mmol) 및 수산화칼륨 (0.056 g, 1.006 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 858 (0.019 g, 42.2 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.48 (s, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS (ESI) m/z 439.3 (M++1).
실시예 96 : 화합물 859의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 4-8)의 합성
Figure pat00321
(화합물 4-8)
화학식 4-7의 화합물 (메틸 4-((4-(1-(3-메톡시벤질)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.098 g, 0.210 mmol), Pd/C (30 mg)를 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 수소 가스 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-8의 화합물 (0.036 g, 36.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-(1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 859)의 합성
Figure pat00322
(화합물 859)
단계 1에서 제조된 화학식 4-8의 화합물 (0.036 g, 0.077 mmol), 수산화칼륨 (0.043 g, 0.767 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.099 mL, 1.533 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 859 (0.031 g, 85.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H); MS (ESI) m/z 471.3 (M++1).
실시예 97 : 화합물 860의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,6-테드라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 4-7)의 합성
Figure pat00323
(화합물 4-7)
화학식 4-2의 화합물 (메틸 4-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.200 g, 0.521 mmol), 3-플루오로벤조일 클로라이드 (0.165 g, 1.042 mmol) 및 TEA (0.146 mL, 1.042 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7의 화합물 (0.084 g, 34.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 4-8)의 합성
Figure pat00324
(화합물 4-8)
단계 1에서 제조된 화학식 4-7의 화합물 (0.084 g, 0.179 mmol), Pd/C (30 mg)를 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 수소 가스 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-8의 화합물 (0.039 g, 46.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((4-(1-(3-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 (화합물 860)의 합성
Figure pat00325
(화합물 860)
단계 2에서 제조된 화학식 4-8의 화합물 (0.039 g, 0.083 mmol), 수산화칼륨 (0.046 g, 0.827 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.106 mL, 1.654 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 860 (0.025 g, 64.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.49 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.95 (brs, 1H), 2.51 (s, 4H); MS (ESI) m/z 473.5 (M++1).
실시예 98 : 화합물 861의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 13-4)의 합성
Figure pat00326
(화합물 13-4)
화학식 13-2의 화합물 (메틸 4-((5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.285 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (0.108 g, 0.571 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.102 mL, 0.571 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 13-4의 화합물 (0.040 g, 30.6 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 861)의 합성
Figure pat00327
(화합물 861)
단계 1에서 제조된 화학식 13-4의 화합물 (0.040 g, 0.087 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.053 mL, 0.872 mmol) 및 수산화칼륨 (0.049 g, 0.872 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 861 (0.018 g, 44.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.60 (m, 4H); MS (ESI) m/z 460.3 (M++1).
실시예 99 : 화합물 862의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(4-(3,3-다이메틸부틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 13-4)의 합성
Figure pat00328
(화합물 13-4)
화학식 13-2의 화합물 (메틸 4-((5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.285 mmol), 3,3-다이메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.088 g, 0.342 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.101 mL, 0.571 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 13-4의 화합물 (0.021 g, 16.5 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(4-(3,3-다이메틸부틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 862)의 합성
Figure pat00329
(화합물 862)
단계 1에서 제조된 화학식 13-4의 화합물 (0.021 g, 0.047 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.029 mL, 0.472 mmol) 및 수산화칼륨 (0.026 g, 0.472 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 862 (0.015 g, 72.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.37 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.89 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436.3 (M++1).
실시예 100 : 화합물 863의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00330
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 아이소부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.078 g, 0.343 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.074 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식12-2의 화합물 (0.055 g, 47.0 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 863)의 합성
Figure pat00331
(화합물 863)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.055 g, 0.136 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.083 mL, 1.356 mmol) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.356 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 863 (0.055 g, 99.8 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.42 (s, 2H), 2.94 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.06 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 1.97 (td, 1H, J = 11.3, 2.8 Hz), 1.83-1.67 (m, 5H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); MS (ESI) m/z 407.3 (M++1).
실시예 101 : 화합물 864의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3,3- 다이메틸부틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3- b]피리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00332
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 3,3-다이메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.088 g, 0.343 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.074 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.088 g, 70.7 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(3,3- 다이메틸부틸 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 864)
Figure pat00333
(화합물 864)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.088 g, 0.203 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.124 mL, 2.030 mmol) 및 수산화칼륨 (0.114 g, 2.030 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 864 (0.062 g, 70.7 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.42 (s, 2H), 2.99 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.98 (t, 2H, J = 10.3 Hz), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.40-1.36 (m, 2H), 0.90 (s, 9H); MS (ESI) m/z 435.3 (M++1).
실시예 102 : 화합물 865의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-((3S,5R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 14-3)의 합성
Figure pat00334
(화합물 14-3)
화학식 14-1의 화합물 (0.200 g, 0.528 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.191 g, 2.642 mmol) 및 탄산칼륨 (0.365 g, 2.642 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 14-3의 화합물 (0.124 g, 50.5 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-((3S,5R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 865)의 합성
Figure pat00335
(화합물 865)
단계 1에서 제조된 화학식 14-3의 화합물 (0.040 g, 0.089 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.054 mL, 0.888 mmol) 및 수산화칼륨 (0.050 g, 0.888 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 865 (0.009 g, 21.2 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.01 (brs, 1H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 6H); MS (ESI) m/z 452.3 (M++1).
실시예 103 : 화합물 866의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-((3S,5R)-4-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-3,5- 다이메틸피 페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 14-4)의 합성
Figure pat00336
(화합물 14-4)
화학식 14-3의 화합물 (메틸 4-((5-((3S,5R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.080 g, 0.178 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (0.043 g, 0.266 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 14-4의 화합물 (0.051 g, 61.6 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-((3S,5R)-4-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )-3,5- 다이메틸피페라진 -1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 866)의 합성
Figure pat00337
(화합물 866)
단계 1에서 제조된 화학식 14-4의 화합물 (0.051 g, 0.109 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.067 mL, 1.093 mmol) 및 수산화칼륨 (0.061 g, 1.093 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 866 (0.027 g, 55.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.43 (s, 2H), 3.31 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H); MS (ESI) m/z 454.3 (M++1).
실시예 104 : 화합물 867의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 2-4)의 합성
Figure pat00338
(화합물 2-4)
화학식 2-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.429 g, 1.187 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹이고 Pd/C (40 mg)을 천천히 적가한 후 같은 온도 수소 기체 하에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 2-4의 화합물 (0.254 g, 59.0 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 867)의 합성
Figure pat00339
(화합물 867)
단계 1에서 제조된 화학식 2-4의 화합물 (0.254 g, 0.699 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.427 mL, 6.989 mmol) 및 수산화칼륨 (0.392 g, 6.989 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 867 (0.149 g, 58.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 6.46 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.87 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 2.57 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.74 (m, 4H); MS (ESI) m/z 365.2 (M++1).
실시예 105 : 화합물 868의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-2)의 합성
Figure pat00340
(화합물 16-2)
화학식 16-1의 화합물 메틸 4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.207 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 DIPEA (0.073 mL, 0.415 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피발알데하이드 (0.089 g, 1.037 mmol)과 NaBH(OAc)3 (0.132 g, 0.622 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-2의 화합물 (0.046 g, 52.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-히드록시-4-((4-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (화합물 868)의 합성
Figure pat00341
(화합물 868)
단계 1에서 제조된 화학식 16-2의 화합물 (0.046 g, 0.110 mmol), 수산화칼륨 (0.062 g, 1.096 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.141 mL, 2.193 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 868 (0.021 g, 45.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.99-6.98 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.94-2.88 (brs, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.80 (s, 4H), 0.92 (s, 9H); MS (ESI) m/z 421.6 (M++1).
실시예 106 : 화합물 869의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(2-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 4-7)의 합성
Figure pat00342
(화합물 4-7)
화학식 4-2의 화합물 (메틸 4-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.300 g, 0.782 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (0.189 mL, 1.563 mmol) 및 TEA (0.219 mL, 1.563 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-7의 화합물 (0.120 g, 33.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(1-(2- 플루오로벤질 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 4-8)의 합성
Figure pat00343
(화합물 4-8)
단계 1에서 제조된 화학식 4-7의 화합물 (0.120 g, 0.263 mmol), Pd/C (50 mg)를 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 수소 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-8의 화합물 (0.081 g, 67.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((4-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 히드록시벤즈아미드 (화합물 869)의 합성
Figure pat00344
(화합물 869)
단계 2에서 제조된 화학식 4-8의 화합물 (0.081 g, 0.177 mmol), 수산화칼륨 (0.099 g, 1.770 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.228 mL, 3.541 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 869 (0.051 g, 62.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H); MS (ESI) m/z 459.5 (M++1).
실시예 107 : 화합물 870의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(3- 플루오로벤질 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 4-7)의 합성
Figure pat00345
(화합물 4-7)
화학식 4-2의 화합물 (메틸 4-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드) (0.300 g, 0.782 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.194 mL, 1.563 mmol) 및 TEA (0.219 mL, 1.563 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-2의 화합물 (0.150 g, 42.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 4-8)의 합성
Figure pat00346
(화합물 4-8)
단계 1에서 제조된 화학식 4-7의 화합물 (0.150 g, 0.329 mmol), Pd/C (50 mg)를 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 수소 가스 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 65 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-8의 화합물 (0.096 g, 63.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 4-((4-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드 (화합물 870)의 합성
Figure pat00347
(화합물 870)
단계 2에서 제조된 화학식 4-8의 화합물 (0.096 g, 0.210 mmol), 수산화칼륨 (0.118 g, 2.098 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.270 mL, 4.196 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 870 (0.050 g, 52.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.46 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.95-2.93 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 4H); MS (ESI) m/z 459.5 (M++1).
실시예 108 : 화합물 871의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00348
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.055 g, 0.315 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.429 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.059 g, 42.1 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 871)의 합성
Figure pat00349
(화합물 871)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.059 g, 0.116 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.071 mL, 1.162 mmol) 및 수산화칼륨 (0.065 g, 1.162 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 871 (0.046 g, 77.0 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.06 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 4H); MS (ESI) m/z 509.3 (M++1).
실시예 109 : 화합물 872의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00350
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.075 g, 0.429 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.429 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.046 g, 31.4 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 872)의 합성
Figure pat00351
(화합물 872)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.046 g, 0.090 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.055 mL, 0.898 mmol) 및 수산화칼륨 (0.050 g, 0.898 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 872 (0.042 g, 91.9 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.70-7.66 (m, 4 H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.07 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 4H); MS (ESI) m/z 509.3 (M++1).
실시예 110 : 화합물 873의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-(1H- 이미다졸 -1-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00352
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데하이드 (0.074 g, 0.429 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.429 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.077 g, 52.9 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(4-(1H- 이미다졸 -1-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 873)의 합성
Figure pat00353
(화합물 873)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.077 g, 0.151 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.093 mL, 1.513 mmol) 및 수산화칼륨 (0.085 g, 1.513 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 873 (0.071 g, 93.2 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (t, 1H, J = 1.1 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.18-7.17 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.10 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z 507.3 (M++1).
실시예 111 : 화합물 874의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 l-4-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00354
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤즈알데하이드 (0.074 g, 0.429 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.429 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.068 g, 46.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 874)의 합성
Figure pat00355
(화합물 874)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.068 g, 0.133 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.082 mL, 1.334 mmol) 및 수산화칼륨 (0.075 g, 1.334 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 874 (0.064 g, 94.6 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.11 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 4H); MS (ESI) m/z 508.3 (M++1).
실시예 112 : 화합물 875의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-(퓨란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00356
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 4-(퓨란-2-일)벤즈알데하이드 (0.074 g, 0.429 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.429 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.095 g, 65.4 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(4-(퓨란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 875)의 합성
Figure pat00357
(화합물 875)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.095 g, 0.187 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.115 mL, 1.873 mmol) 및 수산화칼륨 (0.105 g, 1.873 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 875 (0.058 g, 60.9 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.76-7.73 (m, 4H), 7.67 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.11 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 4H); MS (ESI) m/z 507.3 (M++1).
실시예 113 : 화합물 876의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 12-1)의 합성
Figure pat00358
(화합물 12-1)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (0.076 g, 0.429 mmol) 및 트리에틸아민 (0.058 g, 0.572 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-1의 화합물 (0.107 g, 84.3 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-(1-( 페닐설포닐 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 876)의 합성
Figure pat00359
(화합물 876)
단계 1에서 제조된 화학식 12-1 (0.107 g, 0.219 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.134 mL, 2.186 mmol) 및 수산화칼륨 (0.123 g, 2.186 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 876 (0.099 g, 92.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.90-7.86 (m, 3H), 7.76-7.68 (m, 5H), 7.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.96 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 4H); MS (ESI) m/z 491.2 (M++1).
실시예 114 : 화합물 877의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-포르밀벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 15-3)의 합성
Figure pat00360
(화합물 15-3)
화학식 6-2의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (1.000 g, 2.862 mmol), 4-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.684 g, 3.434 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.013 mL, 5.724 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-3의 화합물 (0.586 g, 43.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 15-4)의 합성
Figure pat00361
(화합물 15-4)
단계 1에서 제조된 화학식 15-3의 화합물 (0.200 g, 0.428 mmol), 1-메틸피페라진 (0.086 mL, 0.856 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.181 g, 0.856 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-4의 화합물 (0.230 g, 97.5 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((5-(1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 877)의 합성
Figure pat00362
(화합물 877)
단계 2에서 제조된 화학식 15-4의 화합물 (0.230 g, 0.417 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.255 mL, 4.172 mmol) 및 수산화칼륨 (0.234 g, 4.172 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 877 (0.156 g, 67.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40-7.27 (m, 5 H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.53 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.07 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.81-2.28 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.62-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 4H); MS (ESI) m/z 553.4 (M++1).
실시예 115 : 화합물 878의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-포르밀벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 15-3)의 합성
Figure pat00363
(화합물 15-3)
화학식 6-2의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (1.000 g, 2.862 mmol), 4-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.684 g, 3.434 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.013 mL, 5.724 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-3의 화합물 (0.586 g, 43.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(1-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 15-4)의 합성
Figure pat00364
(화합물 15-4)
단계 1에서 제조된 화학식 15-3의 화합물 (0.200 g, 0.428 mmol), 몰포린 (0.075 g, 0.856 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.181 g, 0.856 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-4의 화합물 (0.124 g, 53.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((5-(1-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 878)의 합성
Figure pat00365
(화합물 878)
단계 2에서 제조된 화학식 15-4의 화합물 (0.124 g, 0.229 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.140 mL, 2.294 mmol) 및 수산화칼륨 (0.129 g, 2.294 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 878 (0.117 g, 94.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.37-7.36 (m, 4H), 7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.07 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 4H); MS (ESI) m/z 540.3 (M++1).
실시예 116 : 화합물 879의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 15-4)의 합성
Figure pat00366
(화합물 15-4)
화학식 15-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1-(3-포르밀벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.214 mmol), 1-메틸피페라진 (0.043 g, 0.428 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.428 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-4의 화합물 (0.075 g, 63.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-(1-(3-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )벤질)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 879)의 합성
Figure pat00367
(화합물 879)
단계 1에서 제조된 화학식 15-4의 화합물 (0.075 g, 0.136 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.083 mL, 1.359 mmol) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.359 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 879 (0.055 g, 73.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.08 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.63-2.35 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 4H); MS (ESI) m/z 553.4 (M++1).
실시예 117 : 화합물 880의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(피리미딘-5- 일메틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00368
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 5-(클로로메틸)피리미딘 (0.044 g, 0.343 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.101 mL, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.054 g, 42.7 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(피리미딘-5-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 880)의 합성
Figure pat00369
(화합물 880)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.054 g, 0.122 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.075 mL, 1.223 mmol) 및 수산화칼륨 (0.069 g, 1.223 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 880 (0.042 g, 77.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.05 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 4H); MS (ESI) m/z 443.3 (M++1).
실시예 118 : 화합물 881의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(피리미딘-2- 일메틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00370
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 2-(클로로메틸)피리미딘 (0.044 g, 0.343 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.101 mL, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.064 g, 50.7 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 881)의 합성
Figure pat00371
(화합물 881)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.064 g, 0.145 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.089 mL, 1.450 mmol) 및 수산화칼륨 (0.081 g, 1.450 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 881 (0.041 g, 63.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.24 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.17 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 443.3 (M++1).
실시예 119 : 화합물 882의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-(몰포리노메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 15-4)의 합성
Figure pat00372
(화합물 15-4)
화학식 15-3의 화합물 (메틸 4-((5-(1-(4-포르밀벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.214 mmol), 몰포린 (0.037 g, 0.428 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.428 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-4의 화합물 (0.065 g, 56.2 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-(1-(4-( 몰포리노메틸 )벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 882)의 합성
Figure pat00373
(화합물 882)
단계 1에서 제조된 화학식 15-4 (0.065 g, 0.120 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.074 mL, 1.203 mmol) 및 수산화칼륨 (0.067 g, 1.203 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 882 (0.059 g, 91.0 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.07 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 4H); MS (ESI) m/z 540.3 (M++1).
실시예 120 : 화합물 883의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00374
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.286 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데하이드 (0.088 g, 0.429 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.091 g, 0.429 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.038 g, 24.7 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 883)의 합성
Figure pat00375
(화합물 883)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.100 g, 0.186 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.114 mL, 1.860 mmol) 및 수산화칼륨 (0.104 g, 1.860 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 883 (0.043 g, 42.9 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 7.28 (td, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.11 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.03 (m, 4H), 2.77-2.65 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 4H); MS (ESI) m/z 539.3 (M++1).
실시예 121 : 화합물 884의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 26-1)의 합성
Figure pat00376
(화합물 26-1)
화학식 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (2.000 g, 5.794 mmol), (2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진 (0.794 g, 6.953 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.296 g, 0.579 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.668 g, 6.953 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 26-1의 화합물 (0.910 g, 41.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-((3S,5R)-4-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-3,5- 다이메틸피 페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 26-3)의 합성
Figure pat00377
(화합물 26-3)
단계 1에서 제조된 화학식 26-1의 화합물 (0.910 g, 2.404 mmol), 다이메틸옥시란 (2.167 mL, 24.044 mmol) 및 DIPEA (0.851 mL, 4.809 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 26-3의 화합물 (0.100 g, 9.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : N-히드록시-4-((4-((3S,5R)-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드) (화합물 884)의 합성
Figure pat00378
(화합물 884)
단계 2에서 제조된 화학식 26-3의 화합물 (0.050 g, 0.111 mmol), 수산화칼륨(0.062 g, 1.110 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.143 mL, 2.219 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 884 (0.015 g, 29.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.12 (s, 12H); MS (ESI) m/z 452.3 (M++1).
실시예 122 : 화합물 885의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (화합물 26-4)의 합성
Figure pat00379
(화합물 26-4)
화학식 26-3의 화합물 (메틸 4-((4-((3S,5R)-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.050 g, 0.111 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 트라이플루오라이드 (0.021 g, 0.133 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 5 분 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산에틸 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 26-4 (0.021 g, 41.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드) (화합물 885)의 합성
Figure pat00380
(화합물 885)
단계 1에서 제조된 화학식 26-4의 화합물 (0.021 g, 0.046 mmol), 수산화칼륨(0.026 g, 0.464 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.060 mL, 0.928 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 885 (0.010 g, 47.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); MS (ESI) m/z 454.5 (M++1).
실시예 123 : 화합물 886의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-((3S,5R)-4-(3- 플루오로벤질 )-3,5- 다이메틸피페라진 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 ) (화합물 26-2)의 합성
Figure pat00381
(화합물 26-2)
화학식 26-1의 화합물 (메틸 4-((4-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.264 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.100 g, 0.528 mmol) 및 DIPEA (0.094 mL, 0.528 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 26-2 (0.036 g, 28.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-((3S,5R)-4-(3- 플루오로벤질 )-3,5- 다이메틸피페라진 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 히드록시벤즈아미드 (화합물 886)의 합성
Figure pat00382
(화합물 886)
단계 1에서 제조된 화학식 26-2의 화합물 (0.036 g, 0.074 mmol), 수산화칼륨 (0.042 g, 0.740 mmol) 및 NH2OH 50 wt% 수용액 (0.095 mL, 1.480 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (3 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 886 (0.011 g, 30.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.83-2.78 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); MS (ESI) m/z 488.6 (M++1).
실시예 124 : 화합물 895의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3- 포르밀벤조일 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 15-1)의 합성
Figure pat00383
(화합물 15-1)
화학식 6-2의 화합물 (메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (1.000 g, 2.862 mmol), 3-포르밀벤조산 (0.859 g, 5.724 mmol), 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염 (1.097 g, 5.724 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.773 g, 5.724 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.013 mL, 5.724 mmol)을 40 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-1의 화합물 (1.051 g, 76.3 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(1-(3-(몰포리노메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 15-2)의 합성
Figure pat00384
(화합물 15-2)
단계 1에서 제조된 화학식 15-1의 화합물 (0.100 g, 0.208 mmol), 몰포린 (0.036 g, 0.415 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.088 g, 0.415 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-2의 화합물 (0.100 g, 86.9 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((5-(1-(3-(몰포리노메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 895)의 합성
Figure pat00385
(화합물 895)
단계 2에서 제조된 화학식 15-2의 화합물 (0.100 g, 0.181 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.111 mL, 1.809 mmol) 및 수산화칼륨 (0.102 g, 1.809 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 895 (0.067 g, 67.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H); MS (ESI) m/z 554.0 (M++1).
실시예 125 : 화합물 896의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 15-2)의 합성
Figure pat00386
(화합물 15-2)
화학식 15-1의 화합물 (메틸 4-((5-(1-(3-포르밀벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.208 mmol), 1-메틸피페라진 (0.042 g, 0.415 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.088 g, 0.415 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-2의 화합물 (0.110 g, 93.6 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 896)의 합성
Figure pat00387
(화합물 896)
단계 1에서 제조된 화학식 15-2의 화합물 (0.110 g, 0.194 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.119 mL, 1.944 mmol) 및 수산화칼륨 (0.109 g, 1.944 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 896 (0.107 g, 96.9 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.66-2.35 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H); MS (ESI) m/z 567.0 (M++1).
실시예 126 : 화합물 897의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-( 몰포리노메틸 ) 벤조일 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 15-2)의 합성
Figure pat00388
(화합물 15-2)
화학식 15-1의 화합물 (메틸 4-((5-(1-(4-포르밀벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.208 mmol), 몰포린 (0.036 g, 0.415 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.088 g, 0.415 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-2의 화합물 (0.104 g, 90.7 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-(1-(4-( 몰포리노메틸 ) 벤조일 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 897)의 합성
Figure pat00389
(화합물 897)
단계 1에서 제조된 화학식 15-2의 화합물 (0.104 g, 0.188 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.115 mL, 1.882 mmol) 및 수산화칼륨 (0.106 g, 1.882 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 897 (0.054 g, 51.8 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51-7.42 (m, 5H), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 4H); MS (ESI) m/z 554.0 (M++1).
실시예 127 : 화합물 898의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 15-2)의 합성
Figure pat00390
(화합물 15-2)
화학식 15-1의 화합물 (메틸 4-((5-(1-(4-포르밀벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.208 mmol), 1-메틸피페라진 (0.042 g, 0.415 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.088 g, 0.415 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 15-2의 화합물 (0.079 g, 67.2 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 898)의 합성
Figure pat00391
(화합물 898)
단계 1에서 제조된 화학식 15-2의 화합물 (0.079 g, 0.140 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.085 mL, 1.396 mmol) 및 수산화칼륨 (0.078 g, 1.396 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) / 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 898 (0.054 g, 68.4 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.49-7.43 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.77-2.39 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.60-2.03 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 4H); MS (ESI) m/z 567.0 (M++1).
실시예 128 : 화합물 917의 합성
단계 1 : 4-((4-(1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조산 (화합물 20-2)의 합성
Figure pat00392
(화합물 20-2)
화학식 20-1의 화합물 (터트-부틸 4-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트) (0.900 g, 2.002 mmol)과 LiOH (0.096 g, 4.004 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL) / 물(5 mL)에 녹인 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 20-2의 화합물 (0.900 g, 103.2 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 터트 -부틸 4-(1-(4-(( 벤질옥시 ) 카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (화합물 20-3)의 합성
Figure pat00393
(화합물 20-3)
단계 1에서 제조된 화학식 20-2의 화합물 (0.900 g, 2.066 mmol), o-벤질하이드록실아민 (0.509 g, 4.133 mmol), EDC (0.792 g, 4.133 mmol), HOBt (0.558 g, 4.133 mmol) 및 DIPEA (1.335 g, 10.332 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 20-3의 화합물 (0.759 g, 67.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : N-(벤질옥시)-4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 염산염 (화합물 20-4)의 합성
Figure pat00394
(화합물 20-4)
단계 2에서 제조된 화학식 20-3의 화합물 (0.759 g, 1.404 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액에 HCl (4.0 M solution , 2.457 mL, 9.827 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 20-4의 화합물 (0.629 g, 93.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 4 : 벤질 2-(4-(1-(4-((벤질옥시)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (화합물 20-5)의 합성
Figure pat00395
(화합물 20-5)
단계 3에서 제조된 화학식 20-4의 화합물 (0.200 g, 0.419 mmol)과 TEA (0.292 mL, 2.096 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액에 벤질 2-브로모아세테이트 (0.192 g, 0.839 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 20-5의 화합물 (0.163 g, 66.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5 : 2-(4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-1-일)아세트산 (화합물 917)의 합성
Figure pat00396
(화합물 917)
단계 4에서 제조된 화학식 20-5의 화합물 (0.163 g, 0.277 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹이고 Pd/C (20 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에테르 (5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 917 (0.068 g, 60.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 4H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.78 (t, 2H, J = 11.0 Hz), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.89 (d, 2H, J = 12.1 Hz); MS (ESI) m/z 409.3 (M+ + H).
실시예 129 : 화합물 927의 합성
단계 1 : 벤질 3-(4-(1-(4-(( 벤질옥시 ) 카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)피페리딘-1-일) 프로파노에이트 (화합물 20-5)의 합성
Figure pat00397
(화합물 20-5)
화학식 20-4의 화합물 (N-(벤질옥시)-4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 염산염) (0.100 g, 0.210 mmol)과 TEA (0.146 mL, 1.048 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 벤질 아크릴레이트 (0.041 g, 0.252 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 20-5의 화합물 (0.066 g, 52.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 3-(4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-1-일)프로피온산 (화합물 927)의 합성
Figure pat00398
(화합물 927)
단계 1에서 제조된 화학식 20-5의 화합물 (0.066 g, 0.110 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹이고 Pd/C (10 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 메탄올 (1 mL)과 다이에틸에테르 (10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 927 (0.018 g, 38.9 %)을 옅은 보라색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.06 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.67 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H).
실시예 130 : 화합물 930의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(8-아자-바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 염산 (화합물 25-2)의 합성
Figure pat00399
(화합물 25-2)
화학식 25-1의 화합물 (0.550 g, 1.156 mmol)과 4 M HCl (4.0 M solution , 1.446 mL, 5.782 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 25-2의 화합물 (0.470 g, 99.1%)을 흰색 폼 형 고체로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-8-아자-바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 25-3)의 합성
Figure pat00400
(화합물 25-3)
단계 1에서 제조된 화학식 25-2의 화합물 (0.200 g, 0.488 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.220 mL, 2.440 mmol) 및 탄산나트륨 (0.337 g, 2.440 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 25-3의 화합물 (0.063 g, 29.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 메틸 4-((4-(8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-8-아자-바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 25-4)의 합성
Figure pat00401
(화합물 25-4)
단계 2에서 제조된 화학식 25-3의 화합물 (0.240 g, 0.539 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹이고 Pd/C (30 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 25-4의 화합물 (0.200 g, 83.0%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : N- 하이드록시 -4-((4-(8-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-8- 아자 - 바이싸이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 930)의 합성
Figure pat00402
(화합물 930)
단계 3에서 제조된 화학식 25-4의 화합물 (0.096 g, 0.214 mmol), NH2OH (50.0 % solution , 0.131 mL, 2.145 mmol) 및 수산화칼륨 (0.120 g, 2.145 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸아세테이트 (20 mL)과 헥산 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 930 (0.045 g, 46.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, J = 6.8, 5.2 Hz), 6.67 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H); MS (ESI) m/z 449.0 (M+ + H).
실시예 131 : 화합물 945의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 4-6)의 합성
Figure pat00403
(화합물 4-6)
출발 물질 화합물 (메틸 4-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.300 g, 0.777 mmol), (2-메틸옥시란-2-일)메탄올 (0.205 g, 2.332 mmol) 및 탄산나트륨 (0.322 g, 2.332 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 4-6의 화합물 (0.150 g, 44.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-(1-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드 (화합물 945)의 합성
Figure pat00404
(화합물 945)
단계 1에서 제조된 화학식 4-6의 화합물 (0.160 g, 0.354 mmol)과 NH2OH (50.0 % solution , 0.217 mL, 3.543 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.199 g, 3.543 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 (20 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 945 (0.085 g, 54.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.59-2.37 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.15 (s, 3H); MS (ESI) m/z 438.9 (M+ + H).
실시예 132 : 화합물 946의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 5-6)의 합성
Figure pat00405
(화합물 5-6)
출발물질인 메틸 4-((5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.859 mmol), (2-메틸옥시란-2-일)메탄올 (0.227 g, 2.576 mmol) 및 탄산나트륨 (0.356 g, 2.576 mmol)을 에탄올(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 5-6의 화합물(0.200 g, 53.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-(1-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드 (화합물 946)의 합성
Figure pat00406
(화합물 946)
단계 1에서 제조된 화학식 5-6의 화합물 (0.230 g, 0.509 mmol)과 NH2OH (50.0 % solution , 0.312 mL, 5.093 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.286 g, 5.093 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 946 (0.035 g, 15.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.04 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J = 3.48 Hz), 7.23 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 3.40 Hz), 5.48 (s, 2H), 4.70 (brs, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.37-2.08 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.04 (s, 3H); MS (ESI) m/z 438.9 (M+ + H).
실시예 133 : 화합물 956의 합성
단계 1 : 터트 - 뷰틸 7-(1-(4-( 메톡시카르보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b] 피리딘-5-닐)-2,7- 다이아자스피로[3.5]노네인 -2- 카복시레이트 (화합물 23-1)의 합성
Figure pat00407
(화합물 23-1)
화학식 2-2의 화합물 (2.000 g, 5.794 mmol), 터트-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카복시레이트 (1.574 g, 6.953 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.296 g, 0.579 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.668 g, 6.953 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 23-1의 화합물 (0.690 g, 24.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(2,7-다이아자스피로[3.5]노낸-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 염산염 (화합물 23-2)의 합성
Figure pat00408
(화합물 23-2)
단계 1에서 제조된 화학식 23-1의 화합물 (0.690 g, 1.406 mmol)과 4M HCl (4.00 M solution in Dioxane, 1.406 mL, 5.626 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.450 g, 74.9 %, 노란색 오일).
단계 3 : 메틸4-((5-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 23-4)의 합성
Figure pat00409
(화합물 23-4)
단계 2에서 제조된 화학식 23-2의 화합물 (0.150 g, 0.351 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.038 mL, 0.422 mmol) 및 DIPEA (0.123 mL, 0.703 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 23-4의 화합물 (0.047 g, 31.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : N-하이드록시-4-((5-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 956)의 합성
Figure pat00410
(화합물 956)
단계 3에서 제조된 화학식 23-4의 화합물 (0.024 g, 0.052 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.064 mL, 1.042 mmol) 및 수산화칼륨 (0.029 g, 0.521 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 956 (0.014 g, 58.0 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.49-6.47 (m, 1H), 5.52-5.51 (m, 2H), 3.43-3.42 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.03-2.01 (m, 4H), 1.24 (s, 6H); MS (ESI) m/z 464.0 (M+ + H).
실시예 134 : 화합물 957의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(2-(피리딘-3-일메틸)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 23-3)의 합성
Figure pat00411
(화합물 23-3)
화학식 23-2의 화합물 (0.150 g, 0.351 mmol), 니코틴알데하이드 (0.036 mL, 0.386 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.149 g, 0.703 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 23-3의 화합물 (0.100 g, 59.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(2-(피리딘-3-일메틸)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 957)의 합성
Figure pat00412
(화합물 957)
단계 1에서 제조된 화학식 23-3의 화합물 (0.100 g, 0.208 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.254 mL, 4.153 mmol) 및 수산화칼륨 (0.117 g, 2.076 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 녹이고 0 ℃에서 을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 957 (0.040 g, 39.9 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66-7.65 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 5.51-5.50 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 1.97 (s, 4H); MS (ESI) m/z 483.0 (M+ + H).
실시예 135 : 화합물 959의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-2)의 합성
Figure pat00413
(화합물 16-2)
화학식 16-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.300 g, 0.859 mmol)과 p-아니스알데하이드 (0.175 g, 1.288 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.364 g, 1.717 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-2의 화합물 (0.280 g, 69.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 959)의 합성
Figure pat00414
(화합물 959)
단계 1에서 제조된 화학식 16-2의 화합물 (0.100 g, 0.213 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.261 mL, 4.259 mmol) 및 수산화칼륨 (0.119 g, 2.130 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 959 (0.084 g, 83.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.27-7.23 (m, 4H), 6.99 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.49 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.94 (d, 3H, J = 11.2 Hz), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 4H); MS (ESI) m/z 471.0 (M+ + H).
실시예 136 : 화합물 966의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 16-2)의 합성
Figure pat00415
(화합물 16-2)
화학식 16-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.500 g, 1.431 mmol), 2-(클로로메틸)피리미딘 염산염 (0.260 g, 1.574 mmol) 및 DIPEA (0.555 g, 4.293 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-2의 화합물 (0.365 g, 57.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 966)의 합성
Figure pat00416
(화합물 966)
단계 1에서 제조된 화학식 16-2의 화합물 (0.100 g, 0.226 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.277 mL, 4.530 mmol) 및 수산화칼륨 (0.127 g, 2.265 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 966 (0.039 g, 38.9%)을 옅은 주황색 고체 형태의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.03 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.31 (t, 2H, J = 10.1 Hz), 1.88-1.73 (m, 4H); MS (ESI) m/z 443.0 (M+ + H).
실시예 137 : 화합물 984의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-4)의 합성
Figure pat00417
(화합물 16-4)
화학식 16-3의 화합물 (메틸 4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.250 g, 0.715 mmol)과 2-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데하이드 (0.219 g, 1.073 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.303 g, 1.431 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-4의 화합물 (0.280 g, 72.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 984)의 합성
Figure pat00418
(화합물 984)
단계 1에서 제조된 화학식 16-4의 화합물 (0.140 g, 0.260 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.319 mL, 5.207 mmol) 및 수산화칼륨 (0.146 g, 2.604 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 984 (0.071 g, 50.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.11 (td, 1H, J = 7.4, 1.3 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.12 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.03-3.01 (m, 5H), 2.67 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 539.0(M+ + H).
실시예 138 : 화합물 985의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(3- 포밀벤질 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리 딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 16-3)의 합성
Figure pat00419
(화합물 16-3)
화학식 16-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 염산염) (0.500 g, 1.296 mmol), 3-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.284 g, 1.425 mmol) 및 DIPEA (0.502 g, 3.887 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 40 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-3의 화합물 (0.391 g, 64.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(1-(3-( 몰포리노메틸 )벤질)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 16-4)의 합성
Figure pat00420
(화합물 16-4)
단계 1에서 제조된 화학식 16-3의 화합물 (0.200 g, 0.428 mmol)과 몰포린 (0.056 mL, 0.642 mmol)을 염화메틸렌 (8 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.181 g, 0.856 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-4의 화합물 (0.167 g, 72.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((4-(1-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 985)의 합성
Figure pat00421
(화합물 985)
단계 2에서 제조된 화학식 16-4의 화합물 (0.070 g, 0.130 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.159 mL, 2.599 mmol) 및 수산화칼륨 (0.073 g, 1.299 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 다이에틸에테르 (10 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 985 (0.052 g, 74.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.31-7.18 (m, 6H), 7.00 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.49 (s, 2H), 3.57 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.52 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.95 (d, 3H, J = 11.4 Hz), 2.34 (brs, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 4H); MS (ESI) m/z 540.0 (M+ + H).
실시예 139 : 화합물 986의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-4)의 합성
Figure pat00422
(화합물 16-4)
화학식 16-3의 화합물 (메틸 4-((4-(1-(3-포밀벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.200 g, 0.428 mmol)과 N-메틸피페라진 (0.071 mL, 0.642 mmol)을 염화메틸렌 (8 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.181 g, 0.856 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-4의 화합물 (0.230 g, 97.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 986)의 합성
Figure pat00423
(화합물 986)
단계 1에서 제조된 화학식 16-4의 화합물 (0.135 g, 0.264 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.323 mL, 5.276 mmol) 및 수산화칼륨 (0.148 g, 2.638 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 다이에틸에테르 (10 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 986 (0.022 g, 16.3 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.27-7.19 (m, 5H), 7.16 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (d, 3H, J = 11.9 Hz), 2.33 (brs, 8H), 2.14-2.12 (m, 5H), 1.85-1.83 (m, 4H); MS (ESI) m/z 553.0 (M+ + H).
실시예 140 : 화합물 987의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(4-포밀벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-3)의 합성
Figure pat00424
(화합물 16-3)
화학식 16-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 염산염) (0.500 g, 1.296 mmol), 4-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.284 g, 1.425 mmol) 및 DIPEA (0.502 g, 3.887 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-3의 화합물 (0.448 g, 73.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(1-(4-(몰포리노메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-4)의 합성
Figure pat00425
(화합물 16-4)
단계 1에서 제조된 화학식 16-3의 화합물 (0.200 g, 0.428 mmol)과 몰포린 (0.056 mL, 0.642 mmol)을 염화메틸렌 (8 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.181 g, 0.856 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-4의 화합물 (0.189 g, 82.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((4-(1-(4-(몰포리노메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 987)의 합성
Figure pat00426
(화합물 987)
단계 2에서 제조된 화학식 16-4의 화합물 (0.080 g, 0.149 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.182 mL, 2.970 mmol) 및 수산화칼륨 (0.083 g, 1.485 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 987 (0.047 g, 58.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.31-7.25 (m, 6H), 6.99 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.49 (s, 2H), 3.57 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (d, 3H, J = 10.6 Hz), 2.34-2.33 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 4H); MS (ESI) m/z 540.0 (M+ + H).
실시예 141 : 화합물 988의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-4)의 합성
Figure pat00427
(화합물 16-4)
화학식 16-3의 화합물 (메틸 4-((4-(1-(4-포밀벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.200 g, 0.428 mmol)과 N-메틸피페라진 (0.064 g, 0.642 mmol)을 염화메틸렌 (8 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.181 g, 0.856 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-4의 화합물 (0.192 g, 81.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 988)의 합성
Figure pat00428
(화합물 988)
단계 1에서 제조된 화학식 16-4의 화합물 (0.090 g, 0.163 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.200 mL, 3.263 mmol) 및 수산화칼륨 (0.092 g, 1.631 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 988 (0.070 g, 77.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.29-7.23 (m, 6H), 6.99 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.95 (d, 3H, J = 11.2 Hz), 2.34-2.33 (m, 8H), 2.14-2.12 (m, 5H), 1.82-1.81 (m, 4H); MS (ESI) m/z 553.0 (M+ + H).
실시예 142 : 화합물 990의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-((3S,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 26-2)의 합성
Figure pat00429
(화합물 26-2)
화학식 26-1의 화합물 (0.236 g, 0.624 mmol), 벤질 브로마이드 (0.082 mL, 0.686 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.305 g, 0.935 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 26-2의 화합물 (0.120 g, 41.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((4-((3S,5R)-4-벤질-3,5- 다이메틸피페라진 -1-일)-1H- 피롤 로[ 2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 (화합물 990)의 합성
Figure pat00430
(화합물 990)
단계 1에서 제조된 화학식 26-2의 화합물 (0.054 g, 0.115 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.141 mL, 2.305 mmol) 및 수산화칼륨 (0.065 g, 1.152 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 990 (0.028 g, 51.7%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.40 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.83-2.74 (m, 4H), 1.05 (d, 6H, J = 5.4 Hz); MS (ESI) m/z 470.0 (M+ + H).
실시예 143 : 화합물 991의 합성
단계 1 : 메틸 4-((6-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 3-6)의 합성
Figure pat00431
(화합물 3-6)
화학식 3-5의 화합물 (0.170 g, 0.487 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.053 mL, 0.584 mmol) 및 DIPEA (0.169 mL, 0.973 mmol)을 에탄올 (2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-6의 화합물 (0.119 g, 58.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((6-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 991)의 합성
Figure pat00432
(화합물 991)
단계 1에서 제조된 화학식 3-6의 화합물 (0.119 g, 0.282 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.345 mL, 5.646 mmol) 및 수산화칼륨 (0.158 g, 2.823 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 991 (0.080 g, 67.1%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.13 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.75-2.74 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.23 (s, 6H); MS (ESI) m/z 423.15 (M+ + H).
실시예 144 : 화합물 992의 합성
단계 1 : 메틸 4-((6-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 3-7)의 합성
Figure pat00433
(화합물 3-7)
화학식 3-5의 화합물 (0.190 g, 0.544 mmol), 니코틴알데하이드 (0.056 mL, 0.598 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.230 g, 1.087 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 3-7의 화합물 (0.149 g, 62.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((6-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 992)의 합성
Figure pat00434
(화합물 992)
단계 1에서 제조된 화학식 3-7의 화합물 (0.149 g, 0.338 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.414 mL, 6.764 mmol) 및 수산화칼륨 (0.190 g, 3.382 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 992 (0.098 g, 65.6%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H, J = 4.3, 1.9 Hz), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.53 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.00 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H); MS (ESI) m/z 441.97 (M+ + H).
실시예 145 : 화합물 1003의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-((3S,5R)-4-(3-메톡시벤질)-3,5- 다이메틸피페라진 -1-닐)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-닐) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 14-2)의 합성
Figure pat00435
(화합물 14-2)
화학식 14-1의 화합물 (0.200 g, 0.528 mmol), 3-메톡시벤질 브로마이드 (0.081 mL, 0.581 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.517 g, 1.585 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 14-2의 화합물 (0.109 g, 41.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-((3S,5R)-4-(3-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-닐-1H-피롤로[2,3-b] 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 1003)의 합성
Figure pat00436
(화합물 1003)
단계 1에서 제조된 화학식 14-2의 화합물 (0.101 g, 0.203 mmol)과 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.124 mL, 2.026 mmol)을 0 ℃에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.114 g, 2.026 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 폼산(메탄산) = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 1003 (0.042 g, 41.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.95 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 4H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.37 (s, 2H), 3.94-3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 1.18-1.17 (m, 6H); MS (ESI) m/z 500.0 (M+ + H).
실시예 146 : 화합물 1004의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-((3S,5R)-3,5-다이메틸-4-(피리딘-3-닐메틸)피페라진-1-닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-닐)벤조에이트 (화합물 14-2)의 합성
Figure pat00437
(화합물 1004)
화학식 14-1의 화합물 (0.200 g, 0.528 mmol), 3-피리딘카복사알데하이드 (0.055 mL, 0.581 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로수화물 (0.224 g, 1.057 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 14-2의 화합물(0.191 g, 77.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-((3S,5R)-3,5-다이메틸-4-(피리딘-3-닐메틸)피페라진-1-닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-닐)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 1004)의 합성
Figure pat00438
(화합물 1004)
단계 1에서 제조된 화학식 14-2의 화합물 (0.183 g, 0.390 mmol)과 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.238 mL, 3.897 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 수산화칼륨 (0.219 g, 3.897 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 폼산(메탄산) = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 1004 (0.079 g, 43.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.63 (m, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.40 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 2H), 1.13-1.12 (m, 6H) ; MS (ESI) m/z 471.0 (M+ + H).
실시예 147 : 화합물 1005의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-((3S,5R)-3,5- 다이메틸 -4-(피리미딘-2-닐메틸)피페라진-1-닐)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-닐) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 14-2)의 합성
Figure pat00439
(화합물 14-2)
화학식 14-1의 화합물 (0.200 g, 0.528 mmol), 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (0.096 g, 0.581 mmol) 및 세슘카보네이트 (0.517 g, 1.585 mmol)을 아세토나이트릴 (5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 14-2의 화합물 (0.099 g, 39.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 4-((5-((3S,5R)-3,5-다이메틸-4-(피리미딘-2-닐메틸)-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-닐)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (화합물 1005)의 합성
Figure pat00440
(화합물 1005)
단계 1에서 제조된 화학식 14-2의 화합물 (0.093 g, 0.198 mmol)과 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.121 mL, 1.976 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 수산화칼륨 (0.111 g, 1.976 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 폼산(메탄산) = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 1005 (0.033 g, 35.4 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H), 1.31-1.30 (m, 6H) ; MS (ESI) m/z 472.0 (M+ + H).
실시예 148 : 화합물 1014의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 16-2)의 합성
Figure pat00441
(화합물 16-2)
화학식 16-1의 화합물 (메틸 4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.250 g, 0.715 mmol)과 니코틴알데하이드 (0.115 g, 1.073 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.303 g, 1.431 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 2.5 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 16-2의 화합물 (0.116 g, 36.8 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1014)의 합성
Figure pat00442
(화합물 1014)
단계 1에서 제조된 화학식 16-2의 화합물 (0.060 g, 0.136 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.167 mL, 2.724 mmol) 및 수산화칼륨(0.076 g, 1.362 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1014 (0.026 g, 43.2%)를 옅은 주황색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.75 (dt, 1H, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.48 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.96-2.93 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 4H); MS (ESI) m/z 442.0 (M+ + H).
실시예 149 : 화합물 1015의 합성
단계 1 : 벤질 3-(4-(1-(4-((벤질옥시)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-1-일)부타노에이트 (화합물 20-5)의 합성
Figure pat00443
(화합물 20-5)
화학식 20-4의 화합물 (N-(벤질옥시)-4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 염산염) (0.300 g, 0.629 mmol), (E)-벤질 2-부테노에이트 (0.133 g, 0.755 mmol) 및 TEA (0.438 mL, 3.145 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하고 50 ℃에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 20-5의 화합물 (0.056 g, 14.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 3-(4-(1-(4-( 하이드록시카바모일 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)피페리딘-1-일)부탄산 (화합물 1015)의 합성
Figure pat00444
(화합물 1015)
단계 1에서 제조된 화학식 20-5의 화합물 (0.056 g, 0.091 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹이고 10% Pd/C (10 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 메탄올 (0.5 mL)과 다이에틸에테르 (10 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1015 (0.006 g, 15.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.08-3.07 (m, 2H), 2.79 (t, 1H, J = 11.0 Hz), 2.16 (dd, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 1.97 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.06 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 437.5 (M+ + H).
실시예 150 : 화합물 1017의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 17-2)의 합성
Figure pat00445
(화합물 17-2)
화학식 17-1의 화합물 ((1R,5S)-터트-부틸 3-(1-(4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트) (0.479 g, 1.005 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액에 염산 (4.0 M solution 1,4-다이옥산, 1.256 mL, 5.025 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 17-2의 화합물 (0.375 g, 99.1%)을 주황색 오일을 얻었다.
단계 2 : 에틸 4-((4-((1R,5S)-8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 17-4)의 합성
Figure pat00446
(화합물 17-4)
단계 1에서 제조된 화학식 17-2의 화합물 (0.100 g, 0.266 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (0.239 mL, 2.656 mmol) 및 탄산칼륨 (0.367 g, 2.656 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 클로로폼 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 17-4의 화합물 (0.031 g, 25.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-((4-(8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1017)의 합성
Figure pat00447
(화합물 1017)
단계 2에서 제조된 화학식 17-4의 화합물 (0.031 g, 0.067 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.082 mL, 1.340 mmol) 및 수산화칼륨 (0.038 g, 0.670 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1017 (0.013 g, 43.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.47 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.69 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 3.19 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 2.22 (s, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.75 (d, 2H, J = 13.8 Hz), 1.69-1.68 (m, 2H), 1.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z 450.0 (M+ + H).
실시예 151 : 화합물 1018의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-((1R,5S)-8-(4-메톡시벤질)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 17-3)의 합성
Figure pat00448
(화합물 17-3)
화학식 17-2의 화합물 (메틸 4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.266 mmol), p-아니스알데하이드 (0.048 mL, 0.398 mmol) 및 Na(OAc)3BH (0.113 g, 0.531 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 17-3의 화합물 (0.079 g, 59.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((4-(8-(4-메톡시벤질)-3,8- 디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 1018)의 합성
Figure pat00449
(화합물 1018)
단계 1에서 제조된 화학식 17-3의 화합물 (0.079 g, 0.159 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.195 mL, 3.182 mmol) 및 수산화칼륨 (0.089 g, 1.591 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1018 (0.013 g, 16.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 3.49 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.13 (d, 2H, J = 9.8 Hz), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.74 (d, 2H, J = 7.7 Hz); MS (ESI) m/z 499.0 (M+ + H).
실시예 152 : 화합물 1019의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-((1R,5S)-8-(피리딘-3- 일메틸 )-3,8- 디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 17-3)의 합성
Figure pat00450
(화합물 17-3)
화학식 17-2의 화합물 (메틸 4-((4-((1R,5S)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.266 mmol), 니코틴알데하이드 (0.043 g, 0.398 mmol) 및 Na(OAc)3BH (0.113 g, 0.531 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 17-3의 화합물 (0.067 g, 53.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(8-(피리딘-3-일메틸)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1019)의 합성
Figure pat00451
(화합물 1019)
단계 1에서 제조된 화학식 17-3의 화합물 (0.067 g, 0.143 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.175 mL, 2.866 mmol) 및 수산화칼륨 (0.080 g, 1.433 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1019 (0.060 g, 89.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.6, 4.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.42 (s, 2H), 3.72 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 469.0 (M+ + H).
실시예 153 : 화합물 1020의 합성
단계 1 : 터트 -부틸 8-(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2- 카복실레이트 (화합물 18-1)의 합성
Figure pat00452
(화합물 18-1)
화학식 1-2의 화합물 (메틸 4-((4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.700 g, 2.028 mmol), 터트-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 (0.585 g, 2.433 mmol), Pd(t-Bu3P)2Cl2 (0.104 g, 0.203 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.234 g, 2.433 mmol)을 실온에서 톨루엔 (4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 18-1의 화합물 (0.464 g, 45.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 18-2)의 합성
Figure pat00453
(화합물 18-2)
단계 1에서 제조된 화학식 18-1의 화합물 (0.464 g, 0.919 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액에 HCl (4.0 M solution 1,4-다이옥산, 1.149 mL, 4.597 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 18-2의 화합물 (0.365 g, 98.1%)을 옅은 주황색 고체로 얻었다.
단계 3 : 에틸 4-((4-((1R,5S)-8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 18-4)의 합성
Figure pat00454
(화합물 18-4)
단계 2에서 제조된 화학식 18-2의 화합물 (0.100 g, 0.247 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (0.223 mL, 2.472 mmol) 및 K2CO3 (0.342 g, 2.472 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 18-4의 화합물 (0.058 g, 47.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : N-하이드록시-4-((4-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1020)의 합성
Figure pat00455
(화합물 1020)
단계 2에서 제조된 화학식 18-4의 화합물 (0.031 g, 0.067 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.082 mL, 1.340 mmol) 및 수산화칼륨 (0.038 g, 0.670 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1020 (0.013 g, 43.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.44 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.66 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.32 (s, 2H), 1.74-7.66 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.09 (s, 6H); MS (ESI) m/z 478.1 (M+ + H).
실시예 154 : 화합물 1021의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(2-(4-메톡시벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 18-3)의 합성
Figure pat00456
(화합물 18-3)
화학식 18-2의 화합물 (메틸 4-((4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.247 mmol)과 p-아니스알데하이드 (0.045 mL, 0.371 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.105 g, 0.494 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 18-3의 화합물 (0.102 g, 78.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(2-(4-메톡시벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1021)의 합성
Figure pat00457
(화합물 1021)
단계 1에서 제조된 화학식 18-3의 화합물 (0.102 g, 0.194 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.238 mL, 3.888 mmol) 및 수산화칼륨 (0.109 g, 1.944 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1021 (0.098 g, 95.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (brs, 2H), 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 6H), 2.37 (s, 2H), 1.65-1.61 (m, 6H); MS (ESI) m/z 526.0 (M+ + H).
실시예 155 : 화합물 1022의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(2-(피리딘-3- 일메틸 )-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 18-3)의 합성
Figure pat00458
(화합물 18-3)
화학식 18-2의 화합물 (메틸 4-((4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (0.100 g, 0.247 mmol)과 니코틴알데하이드 (0.040 g, 0.371 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.105 g, 0.494 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 18-3의 화합물 (0.080 g, 65.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((4-(2-(피리딘-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1022)의 합성
Figure pat00459
(화합물 1022)
단계 1에서 제조된 화학식 18-3의 화합물 (0.080 g, 0.161 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.197 mL, 3.228 mmol) 및 수산화칼륨 (0.091 g, 1.614 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1022 (0.079 g, 98.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 3H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.68-1.64 (m, 6H); MS (ESI) m/z 497.0 (M+ + H).
실시예 156 : 화합물 1023의 합성
단계 1 : 터트 - 뷰틸 7-(1-(4-( 메톡시카르보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-2,7- 다이아자스피로[3.5]노난 -2- 카르복실레이트 (화합물 22-1)의 합성
Figure pat00460
(화합물 22-1)
화학식 1-2의 화합물 (1.500 g, 4.345 mmol), 터트-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카복실레이트 (1.180 g, 5.215 mmol), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.222 g, 0.435 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.501 g, 5.215 mmol)을 120 ℃에서 톨루엔 (50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 22-1의 화합물 (0.900 g, 42.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((4-(2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 염산염 (화합물 22-2)의 합성
Figure pat00461
(화합물 22-2)
단계 1에서 제조된 화학식 22-1의 화합물 (0.900 g, 1.835 mmol)과 4 M 염산 (4.0 M solution in Dioxane, 1.835 mL, 7.338 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화학식 22-2의 화합물 (0.650 g, 90.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3 : 메틸 4-((4-(2-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-2,7- 다이아자스피로[3.5]노난 -7-일)-1H- 파이롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 22-3)의 합성
Figure pat00462
(화합물 22-3)
단계 2에서 제조된 화학식 22-2의 화합물 (0.190 g, 0.487 mmol), 4-메톡시벤즈알데하이드 (0.070 mL, 0.584 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.206 g, 0.973 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 22-3의 화합물 (0.120 g, 48.3 %)을 흰색 폼 형 고체 형태로 얻었다.
단계 4 : N-하이드록시-4-((4-(2-(4-메톡시벤질)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-파이롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1023)의 합성
Figure pat00463
(화합물 1023)
단계 3에서 제조된 화학식 22-3의 화합물(0.119 g, 0.233 mmol)과 하이드록실아민 (0.143 mL, 4.661 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수산화칼륨 (0.131 g, 2.330 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1023 (0.080 g, 67.1%)을 흰색 폼 형 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, 1H, J = 125.7 Hz), 7.69 (dd, 2H, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.25 (dd, 2H, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 1.96-1.91 (m, 4H); MS (ESI) m/z 512.0 (M+ + H).
실시예 157 : 화합물 1024의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(2-(피리딘-3-일메틸)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 22-3)의 합성
Figure pat00464
(화합물 22-3)
화학식 22-2의 화합물 (0.253 g, 0.648 mmol), 니코틴알데하이드 (0.067 mL, 0.713 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.275 g, 1.296 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 22-3의 화합물 (0.150 g, 48.1 %)을 흰색 폼 형 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((4-(2-(피리딘-3- 일메틸 )-2,7-다이아자스피로[ 3.5]노난 -7-일)-1H- 파이롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 1024)의 합성
Figure pat00465
(화합물 1024)
단계 1에서 제조된 화학식 22-3의 화합물 (0.110 g, 0.228 mmol)과 하이드록실아민 (0.140 mL, 4.568 mmol)을 메탄올(5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수산화칼륨 (0.128 g, 2.284 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1024 (0.069 g, 62.6%)을 흰색 폼 형 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.60 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.00-1.97 (m, 4H); MS (ESI) m/z 483.0 (M+ + H).
실시예 158 : 화합물 1025의 합성
단계 1 : 메틸 4-((4-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 22-4)의 합성
Figure pat00466
(화합물 22-4)
화학식 22-2의 화합물 (0.220 g, 0.563 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.056 mL, 0.620 mmol) 및 DIPEA (0.196 mL, 1.127 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 클로로폼 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 22-4의 화합물 (0.125 g, 48.0 %)을 흰색 폼 형 고체 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((4-(2-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-2,7- 다이아자 스피로[ 3.5]노난 -7-일)-1H- 파이롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 1025)의 합성
Figure pat00467
(화합물 1025)
단계 1에서 제조된 화학식 22-4의 화합물 (0.125 g, 0.284 mmol)과 하이드록실아민 (0.174 mL, 5.675 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 수산화칼륨 (0.159 g, 2.838 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1025 (0.070 g, 53.2%)을 흰색 폼 형 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.37 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.83-1.80 (m, 4H), 1.04 (s, 6H); MS (ESI) m/z 464.0 (M+ + H).
실시예 159 : 화합물 1028의 합성
단계 1 : 벤질 2-(4-(1-(4-((벤질옥시)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (화합물 20-5)의 합성
Figure pat00468
(화합물 20-5)
화학식 20-4의 화합물 (N-(벤질옥시)-4-((4-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 염산염) (0.300 g, 0.629 mmol), 벤질 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (0.194 g, 0.755 mmol), DIPEA (0.549 mL, 3.145 mmol) 및 NaI (0.009 g, 0.063 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하고 100 ℃에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 20-5의 화합물 (0.034 g, 8.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 2-(4-(1-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로피온산 (화합물 1028)의 합성
Figure pat00469
(화합물 1028)
단계 1에서 제조된 화학식 20-5의 화합물 (0.036 g, 0.058 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹이고 10% Pd/C (5 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 다이에틸에테르 (10 mL)와 메탄올 (0.5 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 1028 (0.016 g, 62.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.51 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.90 (t, 2H, J = 11.8 Hz), 2.67 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.96 (d, 2H, J = 13.9 Hz), 1.29 (s, 6H); MS (ESI) m/z 435.2 (M+ + H).
실시예 160 : 화합물 1098의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(1-((6-메톡시피리딘-3-닐)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-닐)메틸)벤조에이트 (화합물 12-2)의 합성
Figure pat00470
(화합물 12-2)
화학식 6-3의 화합물 (0.200 g, 0.572 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드 (0.082 g, 0.601 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.243 g, 1.145 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플라스틱 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 12-2의 화합물 (0.053 g, 19.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(1-((6-메톡시피리딘-3-닐)메틸)피페리딘-4-닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-닐)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1098)의 합성
Figure pat00471
(화합물 1098)
단계 1에서 제조된 화학식 12-2의 화합물 (0.172 g, 0.366 mmol)과 NH2OH (50.00 % 수용액, 0.224 mL, 3.655 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 수산화칼륨 (0.205 g, 3.655 mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 폼산(메탄산) = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 1098 (0.065 g, 37.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.83 (d, 1H, 1.9 Hz), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.60 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.48 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.60 - 2.59 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 472.54 (M+ + H).
실시예 161 : 화합물 1101의 합성
단계 1 : 터트 -부틸 8-(1-(4-( 메톡시카보닐 )벤질)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2- 카복실레이트 (화합물 19-1)의 합성
Figure pat00472
(화합물 19-1)
화학식 2-2의 화합물 (메틸 4-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트) (2.000 g, 5.794 mmol), 터트-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 (1.671 g, 6.953 mmol), Pd(t-Bu3)2Cl2 (0.296 g, 0.579 mmol) 및 소듐 터트-부톡사이드 (0.668 g, 6.953 mmol)을 실온에서 톨루엔 (30 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 19-1의 화합물 (0.430 g, 14.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : 메틸 4-((5-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 19-2)의 합성
Figure pat00473
(화합물 19-2)
단계 1에서 제조된 화학식 19-1의 화합물 (0.430 g, 0.852 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액에 HCl (4.0 M solution in 1,4-다이옥산, 1.065 mL, 4.261 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화학식 19-2의 화합물 (0.231 g, 67.0%)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 메틸 4-((5-(2-(피리딘-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 19-3)의 합성
Figure pat00474
(화합물 19-3)
단계 2에서 제조된 화학식 19-2의 화합물 (0.110 g, 0.272 mmol)과 니코틴알데하이드 (0.310 mL, 0.408 mmol)을 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.115 g, 0.544 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 19-3의 화합물 (0.092 g, 68.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 4 : N-하이드록시-4-((5-(2-(피리딘-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1101)의 합성
Figure pat00475
(화합물 1101)
단계 3에서 제조된 화학식 19-3의 화합물 (0.092 g, 0.186 mmol), 하이드록실아민 (50.0 % 수용액, 0.227 mL, 3.713 mmol) 및 수산화칼륨 (0.104 g, 1.856 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1101 (0.050 g, 54.2%)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.01-3.00 (m, 4H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.69-1.60 (m, 6H); MS (ESI) m/z 497.6 (M+ + H).
실시예 162 : 화합물 1125 의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(2-(4-메톡시벤질)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일l)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 23-3)의 합성
Figure pat00476
(화합물 23-3)
화학식 23-2의 화합물 (0.164 g, 0.384 mmol), 4-메톡시벤즈알데하이드 (0.068 mL, 0.576 mmol), NaBH(OAc)3 (0.163 g, 0.768 mmol) 및 DIPEA (0.067 mL, 0.384 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 23-3의 화합물 (0.133 g, 67.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-((5-(2-(4-메톡시벤질)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물 1125)의 합성
Figure pat00477
(화합물 1125)
단계 1에서 제조된 화학식 23-3의 화합물 (0.133 g, 0.260 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.319 mL, 5.209 mmol)과 수산화칼륨 (0.146 g, 2.605 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1125 (0.100 g, 75.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.37 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 1.78-1.77 (m, 4H); MS (ESI) m/z 512.36 (M+ + H).
실시예 163 : 화합물 1126 의 합성
단계 1 : 메틸 4-((5-(2-(피리딘-2-일메틸)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 23-3)의 합성
Figure pat00478
(화합물 23-3)
화학식 23-2의 화합물 (0.134 g, 0.314 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액에 DIPEA (0.055 mL, 0.314 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피콜린알데하이드 (0.045 mL, 0.471 mmol)과 NaBH(OAc)3 (0.133 g, 0.628 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화학식 23-3의 화합물 (0.104 g, 68.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : N- 하이드록시 -4-((5-(2-(피리딘-2- 일메틸 )-2,7-다이아자스피로[ 3.5]노난 -7-일)-1H- 파이롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 메틸 ) 벤즈아마이드 (화합물 1126)의 합성
Figure pat00479
(화합물 1126)
단계 1에서 제조된 화학식 23-3의 화합물 (0.104 g, 0.216 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.264 mL, 4.320 mmol)과 수산화칼륨 (0.121 g, 2.160 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 1126 (0.080 g, 76.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.43 (m, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21-7.18 (m, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.98-2.95 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 483.56 (M+ + H).
<실험예> 본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
실험예 1 : HDAC 효소 활성 억제 시험 (HDAC1, HDAC6)
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit(Enzolifesciences : BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant(Calbiochem : 382180)를 이용하여 assay를 하였다. Kit의 assay mixture에 시험물질을, HDAC1 assay 경우 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하고, HDAC6 assay 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 처리하였다. 37 ℃에서 60 분 동안 반응을 진행시킨 후 Developer를 처리하여 37 ℃에서 30 분 동안 진행한 후에 fluorescence를 정량하였다. 그 결과는 하기 표 20 내지 표 23에 나타내었다.
[표 20]
Figure pat00480
[표 21]
Figure pat00481
[표 22]
Figure pat00482
[표 23]
Figure pat00483
실험예 2 : 세포내 튜불린 , 히스톤 H3 및 히스톤 H4 의 아세틸화 정도 확인
HDAC class1의 기질인 히스톤 H3, H4와 HDAC6의 대표적인 기질인 튜불린의 아세틸화 정도를 웨스턴블랏을 통해 확인하여 세포내 HDAC6의 선택적 억제를 확인하였다.
RPMI8226 세포(1.0 x 106 세포/웰)를 6-웰 플레이트에 접종 후, 약물(화합물 636 및 642)을 각 농도별로 처리하였다. 24시간 후에 RIPA 버퍼로 단백질을 추출하여 브래드포드(Bradford)법으로 정량하였다. 25 ㎍의 단백질을 샘플 버퍼에 녹여 4~12%의 구배 겔(gradient gel)에서 전기영동한 후 니트로셀룰로오스 멤브레인(nitrocellulose membrane)에 50분간 전송하였다. 5% 스킴 밀크(skim milk) 용액에서 1시간 동안 블로킹하였다. 5% 스킴 밀크(skim milk)에 항-아세틸 H3(1:2,000), 항-아세틸 H4(1:5,000), 항-아세틸 튜불린(1:5,000)와 항-β-액틴 항체(1:10,000)를 넣고 멤브레인을 담구어 4 ℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 1X TBS-T로 10분씩 3번 씻어 주었다. 5% 스킴 밀크(skim milk)에 IgG-HRP 항체(1:5,000)를 넣고 멤브레인을 담구어 상온에서 40분 동안 반응시킨 후, 1X TBS-T로 10분씩 3번 씻어 주었다. ECL 용액을 이용하여 LAS 3000으로 확인하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 636 및 화합물 642은 모두 튜불린 아세틸화(HDAC6)는 300nM 정도의 낮은 농도에서 발현이 되어, 낮은 농도부터 활성이 우수함을 확인할 수 있었다. 반면, 히스톤 아세틸화(HDAC1)의 경우, 화합물 636는 10uM, 화합물 642는 10uM이 되어야만 발현되어, 낮은 농도에서 활성이 거의 없음을 확인할 수 있었다. 이러한 튜불린과 히스톤의 발현 농도 차이를 통해 본 발명 화합물의 우수한 세포 선택성을 확인하였다.
실험예 3 : CTLA4 분석
C57BL/6 마우스 비장에서 분리한 작동 T 세포(effector T cell)(CD4+CD25-)에서 FOXP3+ 유도 조절 T 세포(induced regulatory T cell)을 유도하여 본 발명의 화합물이 CTLA4의 발현에 미치는 효능을 평가하였다.
6 주령 C57BL/6 마우스를 구입하여 비장을 분리한 후 collagenase D를 처리하여 단일세포로 분리하였다. CD4+CD25 조절 T 세포 분리 키트(regulatory T cell isolation kit)(Miltenyi Biotec)을 이용해 마우스 비장 세포 중에서 작동 T 세포(CD4+CD25-, Teff)을 분리해내었다. Teff을 48-웰 플레이트에 5 × 105 세포/웰로 plating하고 CD6εCD28 mAb가 붙은 magnetic bead(T cell Activation/Expansion kit, Miltenyi Biotec)를 가해 활성화시킨다. 활성화된 세포에 TGF-β2와 화합물을 처리하여 6일이 경과한 뒤, CD4-PECy7, CD25-APC (eBioscience)을 세포 표면 염색(cell surface staining)하고 FOXP3-Alexafluor488, CTLA4-PE (eBioscience)를 세포내 염색(intracellular staining)하여 FACS CantoⅡ (BD bioscience)로 분석하여 유도 조절 T 세포(iTreg) 에서 CTLA4의 발현변화를 관찰하였다. 그 결과를 도 2a 및 도 2b에 나타내었다.
도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, Teff에 각각의 화합물을 6일 동안 배양하여 iTreg으로 유도한 후 CTLA4 발현변화를 관찰한 결과 화합물 636은 100, 500 nM 처리시 iTreg(CD4+CD25+Foxp3+) population에서 CTLA4 발현을 1.5 ~ 2배 증가시켰으며, 화합물 642는 iTreg의 CTLA4 발현을 2배 이상 증가시킴을 확인할 수 있었다.
실험예 4 : 조절 T 세포 억제 기능 분석
C57BL/6 마우스 비장에서 분리한 조절 T 세포(regulatory T cell; Treg)와 작동 T 세포(effector T cell; Teff)를 공생배양(co-culture) 조건에서 화합물 636 처리시 약물이 작동 T 세포 증식에 미치는 영향을 평가하였다.
6 주령 C57BL/6 마우스를 구입하여 비장을 분리한 후 collagenase D를 처리하여 단일세포로 분리하였다. CD4+CD25high 조절 T 세포 분리 키트(regulatory T cell isolation kit)(Miltenyi Biotec)을 이용해 마우스 비장 세포 중에서 Teff (CD4+CD25-)과 Treg(CD4+CD25high)을 각각 분리하였다. 5 uM Cell Proliferation Dye eFluor(R)670 (eBioscience)로 Teff을 37 ℃에서 차광하여 10분간 염색(staining)한 후, ice에서 차가운 완전 배지(cold complete media)를 가해 5분간 배양(incubation)하여 반응을 정지시키고 완전 배지(complete media)로 3회 세척하여 Teff을 염색(staining)하였다. eFluor로 염색된 작동 T 세포(effector T cell)과 Treg을 2:1로 U-저판(U-bottom plate)에 공생배양(co-culture)하고 CD3εCD28 mAb가 붙은 magnetic bead(T cell Activation/Expansion kit, Miltenyi Biotec)를 가해 활성화시켰다. 활성화된 세포에 화합물 636을 처리하고 3일 후 경과한 뒤, FACS CantoⅡ(BD bioscience)로 eFluor(R)670의 희석 패턴(dilution pattern)을 분석하여 Teff의 증식(proliferation)의 정도를 평가하였다. 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 636의 Teff에 24시간 처리하였을 때의 세포 생존율은 비 약물 처리 군과 비교해서 변화가 없었다. 약물을 처리하지 않고 Treg 만을 추가한 vehicle 그룹은 Teff의 분화를 27% 억제하였고, 여기에 화합물 636을 500 nM 처리하면 vehicle그룹에 비해 Teff 분화 억제능이 2배 증가하였다. 이로서 화합물 636은 Treg의 기능을 향상시켜 Teff의 분화를 억제함을 확인하였다.
실험예 5 : TNFa 분석
THP-1 세포주를 이용해서 화합물이 매크로파지(macrophage)의 TNFa 분비에 미치는 영향을 평가하였다.
THP-1 (1.0 × 105 cells/well) 세포를 24-웰 플레이트에 접종 후 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)로 24 시간 동안 매크로파지로 분화 시킨 후 화합물을 24 시간 동안 전처리하였다. 이후 약물을 세척한 후, 100 ng/mL LPS(E.Coli, O55:B5, Sigma)로 4 시간 동안 LPS 처리하여 자극시킨 후 상층액을 취하여 TNFa ELISA kit(eBioscience)를 이용하여 분비된 TNFa의 양을 측정하였다. 그 결과를 도5 에 나타내었다.
도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 636 및 화합물 642을 300, 1000 nM 처리시 TNFa의 분비를 80% 이상 유의하게 억제하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pat00484

    상기 화학식 I에서,
    X는 독립적으로 C 또는 N 이고,
    Rh는 독립적으로 수소, 할로젠, -CF3 또는 -C1 - 5알킬이고,
    A는
    Figure pat00485
    ,
    Figure pat00486
    ,
    Figure pat00487
    ,
    Figure pat00488
    ,
    Figure pat00489
    ,
    Figure pat00490
    ,
    Figure pat00491
    ,
    Figure pat00492
    ,
    Figure pat00493
    ,
    Figure pat00494
    ,
    Figure pat00495
    및
    Figure pat00496
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, 할로젠, C1-5알킬 또는 C3-12시클로알킬이고,
    (상기 C1-5알킬 및 C3-12시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CN, -OC1-5알킬 또는 -C1-5알킬로 치환 가능하다)
    B는
    Figure pat00497
    ,
    Figure pat00498
    ,
    Figure pat00499
    ,
    Figure pat00500
    ,
    Figure pat00501
    ,
    Figure pat00502
    ,
    Figure pat00503
    ,
    Figure pat00504
    ,
    Figure pat00505
    ,
    Figure pat00506
    ,
    Figure pat00507
    ,
    Figure pat00508
    ,
    Figure pat00509
    , 아릴, 헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    (상기 아릴, 헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-12시클로알케닐은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -C1-5알킬, -NH2, -OH, -OC1-5알킬 또는 -CF3로 치환 가능하며, 상기 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 포함한다)
    Q는 아릴, 헤테로아릴. -C1-5알킬-아릴, -O-아릴, -NR5-아릴, -C1-5알킬-헤테로아릴, -O-헤테로아릴 또는 -NR5-헤테로아릴이고,
    (상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -C1-5알킬, -NH2, -OH, -OC1-5알킬, -CF3, -NHC1-5알킬, -N(C1-5알킬)2, 또는 -NHSO2C1-5알킬로 치환 가능하다)
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, -C1-5알킬, -NH2, -OH, -OC1-5알킬 또는 -CF3이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, -CF3, -C1-5알킬 또는 -NHCO(O)C1-5알킬이고,
    R5는 독립적으로 수소 또는 -C1-5알킬이고,
    k1 및 k2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, -C1-5알킬, -OC1-5알킬, -C3-12시클로알킬, =O 또는 -SO2이고,
    (단, Ra 및 Rb 중 어느 하나가 =O 또는 -SO2이면 다른 하나는 아무 것도 없는 것이며(null), 상기 -C1-5알킬 및 -C3-12시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CN, -OC1-5알킬 또는 -C1-5알킬로 치환 가능하다)
    m은 0, 1 또는 2 이고,
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, =O, -C1-5알킬, -C3-12시클로알킬, -CO(O)C1-5알킬, -C1-5알킬-OH, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 서로 연결되어 이루어진 -C3-12시클로알킬을 형성하고,
    (단, Rc 및 Rd 중 어느 하나가 =O이면 다른 하나는 아무것도 없는 것이며, (null), 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-12시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 이들의 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CF3, -C1-5알킬, -OC1-5알킬로 치환 가능하다)
    n은 0, 1 또는 2 이고,
    Re는 수소, 할로젠, -CF3, -C1-3과불소화알킬, -C1-5알킬, -OC1-5알킬, -C2-12헤테로시클로알킬, -C3-12시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OH, -COOH, -NH2, -NHC1-5알킬, -N(C1-5알킬)2 또는 아무 것도 아니다(null).
    (상기 -C1-5알킬, -C2-12헤테로시클로알킬, -C3-12시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CN, -CF3, -OC1-5알킬, -C1-5알킬, -CO(0)C1-5알킬, -C2-12헤테로시클로알킬, -C1-5알킬-C2-12헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환 가능하다)
  2. 제1항에 있어서, A는
    Figure pat00510
    ,
    Figure pat00511
    ,
    Figure pat00512
    ,
    Figure pat00513
    ,
    Figure pat00514
    및
    Figure pat00515
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, A는
    Figure pat00516
    ,
    Figure pat00517
    및
    Figure pat00518
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    B는
    Figure pat00519
    ,
    Figure pat00520
    ,
    Figure pat00521
    ,
    Figure pat00522
    ,
    Figure pat00523
    ,
    Figure pat00524
    ,
    Figure pat00525
    ,
    Figure pat00526
    ,
    Figure pat00527
    ,
    Figure pat00528
    ,
    Figure pat00529
    ,
    Figure pat00530
    및 로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  5. 제4항에 있어서,
    B는
    Figure pat00532
    ,
    Figure pat00533
    ,
    Figure pat00534
    ,
    Figure pat00535
    ,
    Figure pat00536
    ,
    Figure pat00537
    ,
    Figure pat00538
    및
    Figure pat00539
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    X는 C이고,
    Rh는 수소이고,
    A는
    Figure pat00540
    ,
    Figure pat00541
    및
    Figure pat00542
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    B는
    Figure pat00543
    ,
    Figure pat00544
    ,
    Figure pat00545
    ,
    Figure pat00546
    ,
    Figure pat00547
    ,
    Figure pat00548
    ,
    Figure pat00549
    및
    Figure pat00550
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인,
    화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    Ra 및 Rb는 수소 또는 -C1 - 5알킬이고,
    m은 0 또는 1이고,
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C1 - 5알킬이거나, 서로 연결되어 이루어진 -C3-12시클로알킬을 형성하고,
    n은 0또는 1이고,
    Re는 수소, 할로젠, -CF3, -C1 - 5알킬, -OH, 아릴 또는 헤테로아릴인,
    (상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 1 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로젠, -CF3, -OC1 - 5알킬, -C2 - 12헤테로시클로알킬 또는 -C1 - 5알킬-C2-12헤테로시클로알킬로 치환 가능하다)
    화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, 다음 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
    Figure pat00551
    Figure pat00552
    Figure pat00553
    Figure pat00554
    Figure pat00555
    Figure pat00556
    Figure pat00557
    Figure pat00558
    Figure pat00559
  9. 제8항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
    Figure pat00560
    Figure pat00561
    Figure pat00562
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, HDAC 활성 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 HDAC활성 관련 질병은 악성 종양 질환, 염증성 질환, 류마티스 관절염 또는 신경 퇴행성질환인 약제학적 조성물.
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