JP6561167B2 - 新規な選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのアザインドール誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents
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Description
Histone Deacetylase、HDAC)阻害活性を有する新規なアザイン
ドール誘導体、この異性体、これらの薬剤学的に許容される塩、これらの水和物またはこ
れらの溶媒和物、薬剤学的組成物を製造するためのこれらの用途、これらを含有する薬剤
学的組成物、上記組成物を用いた治療方法、および新規なアザインドール誘導体の製造方
法に関するものである。
うな疾患の例としては、癌などの細胞増殖性疾患、ハンチントン病などの常染色体優性疾
患、嚢胞性線維症、肝線維症、腎臓線維症、肺線維症および皮膚線維症などの線維症のよ
うな遺伝関連代謝性疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病、脳卒中などの急性
・慢性神経疾患、心臓肥大症などの肥大症、出血性心不全、筋萎縮性側索硬化症、緑内障
、眼疾患(新生血管形成に関連)またはアルツハイマー病があるが、これに限定されない
。
ンパク質、すなわちヒストン八量体コア複合体を形成するヒストンタンパク質H2A/B
、H3およびH4の翻訳後の変形による調節である。アセチル化またはメチル化によるリ
ジン残基およびホスホリル化によるセリン残基におけるこのような複雑なN−末端変形は
、いわゆる「ヒストンコード」の一部を成している(文献;Strahl & Ellis, Nature 403
, 41-45, 2000)。
に対する親和性を減少させるため、転写因子が入りやすくなる。
ーゼ(Histone Acetyl Transferase、HAT)およびヒスト
ン脱アセチル酵素(HDAC)によって促進される。HDACは、転写抑制因子複合体と
会合して、クロマチン転写不活性な沈黙構造に変える(文献;Marks et al., Nat. cance
r Rev. 1, 189-202, 2001)。その逆は、転写活性因子複合体と会合されているHATに
該当する。これまで、3つの異なる部類のHDAC、すなわち主に核内に位置しており、
トリコスタチンA(TSA)による阻害に感応性があるI群(HDAC 1−3、8;M
r=42−55kDa)、TSA感応性を示すII群(HDAC 4−7、9、10;M
r=120−130kDa)、およびNAD+依存性とTSA無感応性によって区別され
るIII群(SIRT2)がある。
する抗癌薬物の新しい部類をなしている。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を標的
としてヒストンアセチル化を介してクロマチン構造に影響を与え、複雑な転写再プログラ
ム化、例えば、腫瘍抑制遺伝子の再活性化および癌遺伝子の抑制を誘導する。また、コア
ヒストンタンパク質内のN−末端リジン残基のアセチル化を引き起こすものの他、熱衝撃
タンパク質(HSP90)、チューブリンまたはp53腫瘍抑制因子タンパク質のような
癌細胞生物学に重要な非ヒストンタンパク質標的が存在する。したがって、HDAC阻害
剤は炎症性疾患、関節リウマチおよび神経変性動物モデルでの効能を示したため、HDA
C阻害剤の医学的用途は抗癌療法に制限されない。
ort chain fatty acids)(酪酸、バルプロ酸)、2)ヒドロキサ
ム酸(hydroxamic acids)(トリコスタチンA、SAHA、LBH−5
89)、3)環状ペプチド(cyclic peptides)(デプシペプチド)、4
)ベンズアミド(benzamides)(MS−275、MGCD−0103)など、
4種類に分類することができる(Sonia et al., International Journal of oncology 33
, 637-646, 2008)。これら多数のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(SAHA、LBH
−589およびMS−275など)は、動物モデルだけでなく、培地内の様々な形質変換
された細胞の成長を抑制し、分化および細胞アポトーシスを効果的に誘導し(Paul A. Ma
rks et al., Curr Opin. Oncol. 13, 477-483, 2001)、SAHA、LBH−589およ
びMS−275などのHDAC阻害剤は、様々な癌疾患を治療するための目的で臨床研究
において評価されている(Johnstone. R. W, Nat. Rev. Drug. Discov. 1, 287-299, 200
2)。現在、HDAC阻害剤の代表化合物としては、ヒドロキサメート化合物であるSA
HA(米国再発行特許第385069号公報、Zolinza、Vorinostat)
、PXD101(国際公開特許WO02/30879号公報、Belinostat)、
LBH−589(国際公開特許WO02/22577号公報、Panobinostat
)と、ベンズアミド化合物であるMS−275(ヨーロッパ特許第0847992号公報
、Entinostat)、MGCD0103(国際公開特許WO04/69823号公
報、Mocetinostat)がある。この中で、SAHAの場合は、2006年10
月に承認されてCTCL(cutaneous T−cell lymphoma)の治
療薬として使用されており、適応症をさらに拡大しているが、効果的側面および副作用側
面での不足が知られている(Paul A. Marks et al., Cancer Res 66, 5781-5789, 2006)
。
および副作用の欠点を克服するために、より薬効が優れており、より副作用が少ない効果
的なHDAC阻害剤の必要性が台頭している(Mol Cancer Res, 5, 981, 2007)。
する新規なアザインドール誘導体、この異性体、薬剤学的に許容される塩、これらの水和
物またはこれらの溶媒和物を提供するものである。
る薬剤学的組成物、および上記組成物を用いた治療方法を提供するものである。
る。
上記目的を達成するために、本発明では、下記化学式(I)のアザインドール誘導体また
はこの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和
物を提供する。
[化学式(I)]
前記化学式(I)において、
Xは、Cであり、
Rhは、水素、ハロゲン、−CF3または−C1−5アルキルであり、
Aは、
および
よりなる群から選択されたものであり、
(ここで、Aの六員環がBに結合している。)
RmおよびRnは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−5アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり、
(ここで、前記C1−5アルキルおよびC3−12シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CN、−OC1−5アルキルまたは−C1−5アルキルで置換可能である。)
Bは、
アリール、ヘテロアリール、C3−12シクロアルキル、およびC3−12シクロアルケニルよりなる群から選択されたものであり、
(ここで、前記アリール、ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−12シクロアルケニルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−C1−5アルキル、−NH2、−OH、−OC1−5アルキルまたは−CF3で置換可能であり、
但し、Bが、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である)
Qは、アリール、ヘテロアリール、−C1−5アルキル−アリール、−O−アリール、−NR5−アリール、−C1−5アルキル−ヘテロアリール、−O−ヘテロアリールまたは−NR5−ヘテロアリールであり、
(ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−C1−5アルキル、−NH2、−OH、−OC1−5アルキル、−CF3、−NHC1−5アルキル、−N(C1−5アルキル)2、または−NHSO2C1−5アルキルで置換可能である。)
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−C1−5アルキル、−NH2、−OH、−OC1−5アルキル、または−CF3であり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−C1−5アルキルまたは−NHCO(O)C1−5アルキルであり、
R5は、水素または−C1−5アルキルであり、
k1およびk2は、それぞれ独立して、0、1、または2であり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−C1−5アルキル、−OC1−5アルキル、−C3−12シクロアルキル、=Oまたは−SO2であり、
(但し、RaおよびRbのいずれか一つが=Oまたは−SO2である場合、他方は何もない(ヌル、null)ものであり、ここで、前記−C1−5アルキルおよび−C3−12シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CN、−OC1−5アルキルまたは−C1−5アルキルで置換可能である。)
mは、0、1、または2であり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、=O、−C1−5アルキル、−C3−12シクロアルキル、−CO(O)C1−5アルキル、−C1−5アルキル−OH、アリールまたはヘテロアリールであるか、或いは互いに連結されてなる−C3−12シクロアルキルを形成し、
(但し、RcおよびRdのいずれか一つが=Oである場合、他方は何もない(ヌル、null)ものであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CF3、−C1−5アルキル、−OC1−5アルキルで置換可能である。)
nは、0、1、または2であり、
Reは、水素、ハロゲン、−CF3、−C1−3過フッ素化アルキル、−C1−5アルキル、−OC1−5アルキル、−C2−12ヘテロシクロアルキル、−C3−12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−OH、−COOH、−NH 2 、−NHC1−5アルキル、−N(C1−5アルキル)2または何もない(ヌル、null)ものである。
(ここで、前記−C1−5アルキル、−C2−12ヘテロシクロアルキル、−C3−12
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CN、−CF3、−OC1−5アルキル、−C1−5アルキル、−CO(O)C1−5アルキル、−C2−12ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルキル−C2−12ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールで置換可能である。)
および
よりなる群から選ばれたものでありうる。
および
よりなる群から選択されたものでありうる。
よりなる群から選択されたものでありうる。
(但し、Bが、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である。)
および
よりなる群から選択されたものでありうる。
(但し、Bが、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である。)
XはCであり、
Rhは水素であり、
Aは、
および
よりなる群から選択されたものであり、
Bは、
および
よりなる群から選択されたものでありうる。
(但し、Bは、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である)
RaおよびRbは水素または−C1−5アルキルであり、
mは0または1であり、
RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素、−C1−5アルキルであるか、或いは互い
に連結されてなる−C3−12シクロアルキルを形成し、
nは0または1であり、
Reは水素、ハロゲン、−CF3、−C1−5アルキル、−OH、アリールまたはヘテ
ロアリールであり、
(前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、1以上の水
素がそれぞれ独立してハロゲン、−CF3、−OC1−5アルキル、−C2−12ヘテロ
シクロアルキルまたは−C1−5アルキル−C2−12ヘテロシクロアルキルで置換可能
である。)
本発明において、アリールは、好ましくは置換されるかもしくは非置換のフェニルであ
り、ヘテロアリールは、置換されるかもしくは非置換のピリジン、ピリミジン、キノリン
、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾールであり、C3−12シクロアルキルは、
置換されるかもしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセンであり、
C3−12ヘテロシクロアルキルは、置換されるかもしくは非置換のピペリジン、モルホ
リン、ピペラジン、インダゾールなどがあるが、本発明の化合物はこれらの例に制限され
ない。
表15の化合物よりなる群から選択されたものでありうる。
表19の化合物よりなる群から選ばれることが好ましい。
物またはこれらの水和物は結晶形または無定形でありうる。本発明はこれらの結晶形およ
び/または無定形を含む。
ために使用する無機酸塩、有機酸塩、金属塩を意味し、「無機酸」としては、塩酸、臭素
酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、「有機酸」としては、クエン酸、酢酸、乳
酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グリコール酸、コハ
ク酸、4−モルホリンエタンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−ニトロベンゼンス
ルホン酸、ヒドロキシ−O−スルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エ
ンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸塩、カムシル酸塩またはベシル酸
塩などを使用することができ、「金属」としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなどがある。
溶媒を意味し、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール
、1−ブタノール、2−ブタノール、1−アセテート、アセトン、酢酸、アニソール、テ
トラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、イソプ
ロピルアセテート、イソブチルアセテート、n−ブチルアセテート、ジメチルスルホキシ
ド、ペンタン、ヘプタンなどがあるが、本発明の溶媒和物はこれらの例に制限されるもの
ではない。
して0.25乃至10モル比で含有されることがあり、例えば、0.5モル、1モル、1
.5モル、2モル、2.5モル、3モル、5モルなどでありうるが、本発明はこれらの例
に制限されるものではない。
はない。
また、本発明は、前記化学式(I)の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な
塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬
剤学的組成物を提供する。
ス、乳糖(乳糖水和物)、グルコース、D−マンニトール、アルギン酸、アルカリ土類金
属塩、粘土、ポリエチレングリコール、無水リン酸水素カルシウム、またはこれらの混合
物などを使用することができる。但し、これに限定されない。
剤、pH調整剤、酸化防止剤などの添加剤を含むことができる。
トール、ショ糖、乳糖水和物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン(ポビド
ン)、ポリビニルピロリドン共重合体(コポビドン)、ヒプロメロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、天然ガム、合成ガム、コポビドン、ゼラチン、またはこれらの混合物な
どを使用することができる。但し、これに限定されない。
プンまたは前糊化澱粉などの澱粉または変性澱粉;ベントナイト、モンモリロナイト、ま
たはビーガム(veegum)などの粘土;微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類;アルギン酸ナトリウムま
たはアルギン酸などのアルギン類;クロスカルメロース(croscarmellose
)ナトリウムなどの架橋セルロース類;グアーガム、キサンタンガムなどのガム類;架橋
ポリビニルピロリドン(crospovidone)などの架橋重合体;重炭酸ナトリウ
ム、クエン酸などの沸騰性製剤、またはそれらの混合物を使用することができる。但し、
これに限定されない。
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマ
ル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グ
リセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、コロイド性二酸化ケイ素またはこれらの混
合物などを使用することができる。但し、これに限定されない。
エーテル酸ナトリウム、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸などの酸性化
剤と、沈降炭酸カルシウム、アンモニア水、メグルミン、炭酸ナトリウム、酸化マグネシ
ウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、三塩基リン酸カルシウムなどの塩基性化
剤などを使用することができる。但し、これに限定されない。
酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜
硫酸ナトリウムなどを使用することができる。本発明の先放出性区画で、溶解補助剤はラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ドキュセートナトリウム、ポロキサマー(poloxamer)などを使用する
ことができる。但し、これに限定されない。
防または治療のために使用できる。
変性疾患が含まれる。
また、本発明は、化学式(I)の化合物を有効成分として含有する組成物を、これを必要
とする対象体に投与する段階を含む、HDAC活性関連疾患を予防または治療する方法を
提供する。
的組成物を含む。
。
本発明に係る化学式(I)の化合物は、各種の文献(米国登録特許第8466161号公
報、国際公開特許WO2011/011186号公報)などに知られている方法で製造す
ることができる。但し、これに限定されない。
[反応式1]
ロモメチル)ベンゾエートを常温で反応して化学式(1−2)の化合物を合成し、その後、
ボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応(suzuki reaction
)の方法で、マイクロ波(microwave)を用いて置換基R1を導入した化学式(
1−3)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタ
ノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物656、657、
658、659、722、723および784を合成することができる。
mination)反応を行って化学式(1−4)を合成することができる。最終的に、水
酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応し
て最終化合物761、762および799を合成することができる。
ロモメチル)ベンゾエートを常温で反応して化学式(2−2)の化合物を合成した後、水酸
化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加し、室温で反応して化学
式(2−5)の化合物を合成することができる。最終的に、ボロン酸またはボロン酸エステ
ルを使用する鈴木反応(suzuki reaction)の方法でマイクロ波(mic
rowave)を用いて、置換基R2を導入し、最終化合物685、687、688、6
89、690および691を合成することができる。
鈴木反応(suzuki reaction)の方法でマイクロ波(microwave
)を用いて置換基R2を導入して化学式(2−3)の化合物を合成し、最終的に水酸化カリ
ウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化
合物629、645、647、648、649、650、692および746を合成する
ことができる。
hwald reaction)方法によって置換基R2を導入して化学式(2−3)の化
合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミン
を添加した後、室温で反応して最終化合物787、805、806、807、809およ
び810を合成することができる。
学式(2−4)の化合物を合成し、その後、最終的に水酸化カリウム(KOH)とメタノー
ル、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物635、694および
867を合成した。
ートを用いて常温で反応して化学式(3−2)の化合物を合成した後、ボロン酸またはボロ
ン酸エステルを使用する鈴木反応(suzuki reaction)の方法で、マイク
ロ波(microwave)を用いて、置換基R3を導入した化学式(3−3)の化合物を
合成した。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添
加した後、室温で反応して最終化合物743および744を合成した。
また、前記化学式(3−3)の化合物から、Pd/Cを用いる水素還元反応を行って化学式
(3−4)の化合物を製造し、化学式(3−4)の化合物から4M塩酸溶液と反応して化学式
(3−5)の化合物を合成した後、それぞれニコチンアルデヒドとの還元的アミノ化反応、
オキシランとマイクロ波(microwave)を用いた反応を行って化学式(3−7)お
よび(3−6)を合成した。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキ
シルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物991および992を合成すること
ができる。
)を除去して化学式(4−2)の化合物を合成し、オキシラン化合物からマイクロ波(mi
crowave)を用いて化学式(4−3)の化合物を合成し、ヒドロキシル基をフッ素で
置換して化学式(4−4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタ
ノール、ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した後、室温で反応して最終化合物630を合
成することができる。
式(4−5)の化合物を合成し、最終的に水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロ
キシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物636を合成することができる。
式(4−6)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒド
ロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物812および945を合成する
ことができる。
−7)を合成し、Pd/Cを用いる水素還元反応を行って化学式(4−8)の化合物を合成
し、最終的に水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後
、室温で反応して最終化合物858、859、860、869および870を合成するこ
とができる。
)を除去して化学式(5−2)の化合物を合成し、オキシラン化合物からマイクロ波(mi
crowave)を用いて化学式(5−3)の化合物を合成した。最終的に、水酸化カリウ
ム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合
物686を合成することができる。
式(5−6)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒド
ロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物714および946を合成する
ことができる。
4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシ
ルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物617を合成することができる。
式(5−5)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒド
ロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物618を合成することができる
。
式(6−2)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒド
ロキシルアミンを添加した後、室温で反応して化合物721を合成することができる。
また、前記化学式(6−1)の化合物から、Pd/Cを用いて水素還元反応を行って化学式
(6−3)の化合物を合成し、その後、置換基を導入して化学式(6−4)の化合物を合成し
、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後
、室温で反応して化合物724、781および804を合成することができる。
キシルアミンを添加した後、室温で反応して化学式(6−5)の化合物693を合成し、さ
らに前記化合物693からPd/Cを用いて水素還元反応を行って化合物715を合成す
ることができる。
ロモメチル)ベンゾエートを常温で反応して化学式(7−2)の化合物を合成し、保護基を
除去して化学式(7−3)の化合物を合成することができる。その後、還元的アミノ化(r
eductive amination)合成方法で、40〜60℃または室温で反応す
るか、或いはR6−Xを用いて置換反応を行うことにより、R6を導入することができる
。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後
、室温で反応して最終化合物212、223、224、225、846、847、848
、849および850を合成することができる。
化合物のアミノ保護基(Boc)を除去して化学式(8−1)の化合物を製造し、オキシラ
ン化合物からマイクロ波(microwave)を用いて化学式(8−2)の化合物を合成
した後、水酸化カリウム(KOH)、メタノールおよびヒドロキシルアミンを用いて最終
化合物759を合成することができる。
合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(KOH)、メタノールおよびヒドロ
キシルアミンを添加して最終化合物642、760および764を合成することができる
。
合物から、R8Xを反応して化学式(9−1)の化合物を、カルボン酸とアミド結合反応を
行って化学式(9−2)の化合物を、そしてアルデヒドと還元的アミノ化反応を行って化学
式(9−3)の化合物をそれぞれ合成することができる。しかる後に、化学式(9−1)、(
9−2)および(9−3)の化合物から水酸化カリウム(KOH)、メタノールおよびヒド
ロキシルアミンを用いて化学式(9−4)の化合物700、701および702を、化学式
(9−5)の化合物703および856を、そして化学式(9−6)の化合物704、705
および706をそれぞれ合成することができる。
ボロン酸エステルを使用する鈴木反応(suzuki reaction)の方法で、マ
イクロ波(microwave)を用いて、置換基R11を導入した化学式(10−2)の
化合物を合成することができる。その後、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエートを用
いて常温で反応して化学式(10−3)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(K
OH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物10
3、104、124および125を合成することができる。
(ブロモメチル)ベンゾエートを常温で反応して化学式(11−2)の化合物を合成し、そ
の後、ボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応(suzuki react
ion)の方法で、マイクロ波(microwave)を用いて、置換基R12、R13
、R14またはR15を導入した化学式(11−3)の化合物を合成することができる。最
終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室
温で反応して最終化合物757、758、783、785、786および808を合成す
ることができる。
て水素化反応を介して化学式(6−3)の化合物を合成した後、アシル化(acylati
on)、スルホニル化(sulfonylation)、そしてカルボン酸とアミド結合
反応を行って、R16で置換された化学式(12−1)の化合物を合成することができる。
最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、
室温で反応して最終化合物831、854および876を合成することができる。
mination)反応、またはR16CH2Xとの置換反応を行って化学式(12−2)
の化合物を合成するか、あるいは化学式(5−2)の化合物をR16CH2Xと置換反応し
た後、水素化反応を行って化学式(12−2)の化合物を得ることができる。最終的に、水
酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応し
て最終化合物830、839、840、841、842、843、844、845、86
3、864、871、872、873、874、875、880、881、883および
1098を合成することができる。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(13−1)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基(
Boc)を除去し、R17CH2Xを用いて置換反応を行って化学式(13−4)の化合物
を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキ
シルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物851、852、853、861お
よび862を合成することができる。
3−3)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタ
ノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物855を合成する
ことができる。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(14−1)の化合物を合成した後、R18CH2Xを用いて置換
反応を行って化学式(14−2)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリ
ウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化
合物857、1003、1004および1005を合成することができる。
wave)を用いて化学式(14−3)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(K
OH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物86
5を合成することができる。
4−4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロ
キシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物866を合成することができる。
化合物から、アルデヒドで置換された化合物と置換反応を介して化学式(15−3)の化合
物を得た後、還元的アミノ化(reductive amination)反応を行って
化学式(15−4)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(KOH
)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物877、
878、879および882を合成することができる。
15−1)の化合物を合成した後、還元的アミノ化(reductive aminat
ion)反応を行って化学式(15−2)の化合物を合成することができる。最終的に、水
酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応し
て最終化合物895、896、897および898を合成することができる。
置換された化合物の置換反応を介して化学式(16−3)の化合物を得た後、還元的アミノ
化(reductive amination)反応を行って化学式(16−4)の化合物
を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキ
シルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物985、986、987および98
8を合成することができる。
応を介して化学式(16−2)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウ
ム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合
物868、959、966、984および1014を合成することができる。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(17−1)の化合物を製造した後、塩酸を用いてアミノ保護基(
Boc)を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波(microwave)を用いて化
学式(17−4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、
ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物1017を合成することが
できる。
nation)反応を行って化学式(17−3)の化合物を合成することができる。最終的
に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で
反応して最終化合物1018および1019を合成することができる。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(18−1)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基(
Boc)を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波(microwave)を用いて化
学式(18−4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、
ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物1020を合成することが
できる。
ination)反応によって化学式(18−3)の化合物を合成することができる。最終
的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温
で反応して最終化合物1021および1022を合成することができる。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(19−1)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基(
Boc)を除去し、還元的アミノ化(reductive amination)反応を
行って化学式(19−3)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(
KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物1
101を合成することができる。
ベンジル保護基のあるアミン化合物とアミド結合反応を行って化学式(20−3)の化合物
を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基(Boc)を除去し、R23−Xと置換反応を
行って化学式(20−5)の化合物を合成することができる。最終的に、Pd/Cを用いて
水素化反応を行うことにより、最終化合物917、927、1015および1028を合
成することができる。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(22−1)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基(
Boc)を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波(microwave)を用いて化
学式(22−4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、
ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物1025を合成することが
できる。
nation)反応を行って化学式(22−3)の化合物を合成することができる。最終的
に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で
反応して最終化合物1023および1024を合成することができる。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(23−1)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基(
Boc)を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波(microwave)を用いて化
学式(23−4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、
ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物956を合成することがで
きる。
nation)反応を行って化学式(23−3)の化合物を合成することができる。最終的
に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で
反応して最終化合物957、1125および1026を合成することができる。
の化合物に対して還元的アミノ化(reductive amination)反応を行
って化学式(24−1)の化合物を合成した後、アミノ保護基(Boc)を除去し、オキシ
ラン化合物からマイクロ波(microwave)を用いて化学式(24−3)の化合物を
合成し、ヒドロキシル基をフッ素で置換して化学式(24−4)の化合物を合成することが
できる。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加
した後、室温で反応して最終化合物763を合成することができる。
の化合物からボロン酸エステルを使用する鈴木反応(suzuki reaction)
の方法でマイクロ波(microwave)を用いて化学式(25−1)の化合物を合成し
た後、アミノ保護基(Boc)を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波(micro
wave)を用いて化学式(25−3)の化合物を合成した後、水素化反応を行って化学式
(25−4)の化合物を合成した。最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒ
ドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物930を合成することができ
る。
の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト(Buchwald reactio
n)反応を行って化学式(26−1)の化合物を合成した後、R26Xを用いて置換反応を
行って化学式(26−2)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム(
KOH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物8
86および990を合成することができる。
wave)を用いて化学式(26−3)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(K
OH)とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物88
4を合成することができる。
6−4)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロ
キシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物885を合成することができる。
な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物は、副作用が少なく、効果的にHDAC活
性を阻害する作用効果を示す。
な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物は、HDAC活性関連疾患の予防または治
療用途で使用が可能である。
ができる。
例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
工程1:5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(化学式
10−2)の合成
化学式(10−1)の化合物(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(0
.3g、1.52mmol)、ピリジン−2−ボロン酸(0.22g、1.84mmol
)、Pd(dppf)Cl2(0.12g、0.15mmol)および炭酸カリウム(0
.63g、4.57mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)/水(10mL)に混
合し、マイクロ波を照射して120℃で10分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を
終了した。反応混合物をセライトパッド(celite pad)を通して濾過して固体
を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=10%
〜40%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(10−2)の化合物(0.2
1g、72%)を淡褐色固体として得た。
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式10−3)の合成
工程1で製造された化学式(10−2)の化合物(0.30g、1.54mmol)を室
温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液に、メチル4−(ブロモ
メチル)ベンゾエート(0.42g、1.84mmol)を加え、同じ温度で5分間攪拌
した。反応混合物に水素化ナトリウム(55.0%、0.13g、3.07mmol)を
添加し、同じ温度で4時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキ
サン=30%〜70%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(10−3)の化
合物(0.103g、20%)を淡黄色固体として得た。
−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物103)の合成
工程2で製造された化学式(10−3)の化合物(0.103g、0.30mmol)を
室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.10
4g、2.12mmol)と水酸化カリウム(0.168g、1.50mmol)を加え
、同じ温度で撹拌した。前記反応混合物にヒドロキシルアミン50wt%水溶液(2mL
)を添加し、同じ温度で16時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO
2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50
%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物103(0.047g、46%)を
白色固体として得た。
2(brs,1H),8.60(d,1H,J=2.1Hz),8.57(dd,1H,
J=4.7,1.5Hz),8.34(d,1H,J=2.2Hz),8.13(dt,
1H,J=8.5,2.0Hz),7.74(d,1H,J=3.5Hz),7.68(
d,2H,J=8.3Hz),7.50(q,1H,J=4.2Hz),7.29(d,
2H,J=8.3Hz),6.62(d,2H,J=3.5Hz),5.57(s,2H
);MS(ESI)m/z345(M++H)
工程1:5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(化学
式10−2)の合成
化学式(10−1)の化合物(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(0
.300g、1.523mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.256g、1
.827mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.124g、0.152mmol)お
よび炭酸カリウム(0.631g、4.568mmol)を1,4−ジオキサン(20m
L)/水(10mL)に混合し、マイクロ波を照射して120℃で10分間加熱した後、
温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体
を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=20%
〜70%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(10−2)の化合物(0.2
37g、73%)を黄色固体として得た。
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式10−3)の合成
工程1で製造された化学式(10−2)の化合物(0.108g、0.509mmol)
を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液に、水素化ナトリウ
ム(0.024g、1.019mmol)を加え、同じ温度で5時間攪拌した。反応混合
物にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.140g、0.611mmol)を
添加し、同じ温度で4時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキ
サン=20%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(10−3)の化
合物(0.13g、73%)を白色固体として得た。
ン−1−イル)メチル)N−ヒドロキシベンズアミド(化合物104)の合成
工程2で製造された化学式(10−3)の化合物(0.153g、0.425mmol)
を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.1
47g、2.123mmol)と水酸化カリウム(0.24g、4.25mmol)を加
え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.13
0mL、2.123mmol)を添加し、同じ温度で16時間さらに攪拌した。反応混合
物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチ
ル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物104(
0.083g、54%)を白色として得た。
),8.23(d,1H,J=2.0Hz),7.76−7.66(m,5H),7.3
3−7.25(m,4H),6.58(d,1H,J=0.0Hz),5.55(s,2
H);MS(ESI)m/z362(M++H)
工程1:5−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(化学
式10−2)の合成
化学式(10−1)の化合物(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(0
.30g、1.52mmol)、ピリミジン−5−ボロン酸(0.23g、1.83mm
ol)、Pd(dppf)Cl2(0.12g、0.15mmol)、炭酸カリウム(0
.63g、4.57mmol)および1,4−ジオキサン/水(20mL/10mL)を
マイクロウェーブバイアル(microwave vial)に一緒に添加し、120℃
で10分間マイクロ波を照射して反応を行う。その後、セライト(celite)を用い
て濾過し、メタノールで洗浄する。濾過された溶液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘ
キサン=30%〜50%)で精製することにより、化学式(10−2)の化合物(0.14
g、47%)を得た。
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式10−3)の合成
工程1で製造された化学式(10−2)の化合物(0.14g、0.72mmol)、メ
チル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.19g、0.86mmol)および水素化
ナトリウム(0.034g、1.43mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20
mL)に溶かし、4時間常温で攪拌を行う。反応を終了し、酢酸エチルと飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥およ
び濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカート
リッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=40%〜60%)で精製するこ
とにより、化学式(10−3)の化合物(0.096g、39%)を得た。
,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物124)の合成
工程2で製造された化学式(10−3)の化合物(0.096g、0.28mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.096g、1.39mmol)、水酸化カリウム(0.
16g、2.77mmol)およびメタノール10mLを加え、10分間攪拌した。その
後、ヒドロキシルアミン50wt%水溶液(4mL)を添加した後、常温で一晩攪拌した
。反応終了の後、メタノールを減圧蒸留して除去し、2M塩酸水溶液を入れておよそpH
=9となるようにすれば、白色固体が生成される。それを濾過し、ジエチルエーテルを用
いて不純物を除去した後、乾燥させて白色固体の化合物124(0.052g、54%)
を得た。
0(s,2H),9.19(s,1H),9.04(brs,2H),8.67(d,1
H,J=1.8Hz),8.44(d,1H,J=1.9Hz),7.78(d,1H,
J=3.4Hz),7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.28(d,2H,J=
8.1Hz),6.64(d,1H,J=3.4Hz),5.58(s,2H);MS(
ESI)m/z346(M++H)
工程1:5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(化学式10−2)の合成
化学式(10−1)の化合物(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(0
.300g、1.52mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.288g
、1.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.124g、0.15mmol)、
炭酸カリウム(0.631g、4.57mmol)および1,4−ジオキサン/水(20
mL/10mL)をマイクロウェーブバイアル(microwave vial)に一緒
に添加し、120℃で10分間マイクロ波を照射して反応を行う。その後、セライト(c
elite)を用いて濾過し、メタノールで洗浄する。濾過された溶液を減圧濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge
);酢酸エチル/ヘキサン=30%〜40%)で精製することにより、化学式(10−2)
の化合物(0.24g、70%)を得た。
3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式10−3)の合成
工程1で製造された化学式(10−2)の化合物(0.246g、1.07mmol)、
メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.293g、1.28mmol)および水
素化ナトリウム(0.093g、2.13mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(
20mL)に溶かし、4時間常温で攪拌を行う。反応を終了し、酢酸エチルと飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカート
リッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=40%〜60%)で精製するこ
とにより、化学式(10−3)の化合物(0.23g、56%)を得た。
ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物125)の合成
工程2で製造された化学式(10−3)の化合物(0.227g、0.208mmol)
、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.208g、3.00mmol)および水酸化カリウム
(0.337g、5.9mmol)およびメタノール(10mL)を加え、10分間攪拌
した。その後、ヒドロキシルアミン50wt%水溶液(4mL)を添加した後、常温で一
晩攪拌した。反応終了の後、メタノールを減圧蒸留して除去し、2M塩酸水溶液を入れて
およそpH=9となるようにすれば、白色固体が生成される。それを濾過し、ジエチルエ
ーテルを用いて不純物を除去した後、乾燥させて白色固体の化合物125(0.054g
、24%)を得た。
5(brs,1H),8.38(s,1H),8.14(s,1H),7.74(d,1
H,J=3.4Hz),7.69−7.64(m,3H),7.40(td,1H,J=
10.1,2.4Hz),7.29(d,2H,J=8.2Hz),6.61(d,1H
,J=3.5Hz),5.57(s,2H);MS(ESI)m/z380(M++H)
工程1:tert−ブチル4−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化学
式7−2)の合成
化学式(7−1)の化合物(tert−ブチル4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート)(0.30g、0.99mmol)
をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした後、メチル−4−(ブロモメチ
ル)ベンゾエート(0.34g、1.49mmol)、水素化ナトリウム(0.04g、
1.98mmol)およびヨウ化カリウムを少量添加した。60℃で3時間攪拌した後、
温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過
して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカート
リッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=0%〜60%)で精製すること
により、化学式(7−2)の化合物(0.39g、87%)を白色固体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(
化合物212)の合成
工程1で製造された化学式(7−2)の化合物(0.08g、0.18mmol)をメタ
ノール(2mL)に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.06g、0.89mm
ol)をゆっくりと添加した。その後、水酸化カリウム(0.10g、1.78mmol
)を入れた。室温で10分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.2
1mL、3.55mmol)を入れた。3時間60℃で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を
濃縮させ、2N塩酸を入れて中性化させた後、生成された固体を過量の水を用いて複数回
洗浄した後、乾燥させて化合物212(0.05g、62%)を白色固体として得た。
),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),
7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=3.8Hz,1H),6.
56(d,J=6.0Hz,1H),5.51(s,2H),3.64(brs,4H)
,3.52(brs,4H),1.50(s,9H);MS(ESI)m/z452(M
++H)
工程1:メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式7−3)の合成
化学式(7−2)の化合物(0.05g、0.11mmol)を塩化メチレン(10mL
)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(0.28mL、3.66mmol)を添加し、室温
で2時間攪拌した。その後、反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和さ
せた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラ
フィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);メタノール/塩化メ
チレン=0%〜10%)で精製することにより、化学式(7−3)の化合物(0.23g、
89%)を黄色液体として得た。
,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式7−4)の合成
工程1で製造された化学式(7−3)の化合物(0.10g、2.28mmol)を酢酸
(2mL)に溶かした後、アセトアルデヒド(1.00g、22.8mmol)をゆっく
りと添加した。その後、50℃で3時間攪拌した後、0℃でNaCNBH3を添加し、室
温で5時間さらに撹拌した。少量の水を入れて反応を終了させ、減圧下で溶媒を除去した
後、水を入れて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマ
トグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);メタノール/
塩化メチレン=0%〜10%)で精製することにより、化学式(7−4)の化合物(0.0
08g、7%)を透明な液体として得た。
b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物223)の合
成
工程2で製造された化学式(7−4)の化合物(0.008g、0.02mmol)をメ
タノール(5mL)に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.007g、0.11
mmol)と水酸化カリウム(0.01g、0.21mmol)を添加した。10分間攪
拌した後、ヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.02mL、0.42mmol)を
添加し、12時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、少量の水(5mL)
を添加し、1N塩酸水溶液を添加して中和させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩水で二回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥および濾過した後、濾液を減
圧濃縮して化合物223(0.007g、87%)を白色固体として得た。
6(m,5H),6.52(s,1H),6.41(s,1H),5.45(s,2H)
,3.55(brs,4H),2.69(brs,4H),2.53(q,2H,J=6
.4Hz),1.17(t,3H,J=6.5Hz);MS(ESI)m/z380(M
++H)
工程1:メチル4−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2
,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式7−4)の合成
化学式(7−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.05g、0.14
mmol)を酢酸(2mL)に溶かした後、ホルムアルデヒド(0.04g、1.43m
mol)をゆっくりと添加した。その後、50℃で3時間攪拌した後、0℃でNaCNB
H3を添加し、室温で5時間さらに撹拌した。少量の水を入れて反応を終了させた。減圧
下で溶媒を除去し、水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液
をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge)
;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製することにより、化合物7−4(0
.02g、38%)を透明な液体として得た。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物224)の合
成
工程1で製造された化学式(7−4)の化合物(0.02g、0.05mmol)をメタ
ノール(5mL)に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.01g、0.27mm
ol)と水酸化カリウム(0.03g、0.55mmol)を添加した。10分間攪拌し
た後、ヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.06mL、1.09mmol)を添加
し、その後、12時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、少量の水(5m
L)を添加し、1N塩酸水溶液を添加し、生成された固体をフィルタリングし、乾燥させ
て化合物224(0.01g、49%)を白色固体として得た。
H),7.01(s,1H),6.90(s,2H),6.50(s,1H),6.41
(s,1H),5.43(s,2H),3.53(brs,4H),2.63(brs,
4H),2.39(s,3H);MS(ESI)m/z366(M++H)
工程1:メチル4−((4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式7−4)の合成
化学式(7−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.10g、0.29
mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かした後、炭酸カリウム(0.12g、0.
86mmol)をゆっくりと添加した。室温で5分間攪拌した後、2−ヨードプロパン(
0.10g、0.57mmol)を入れ、温度を徐々に上げて80℃で2時間攪拌した。
その後、溶媒を減圧下で濃縮し、水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮
した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cart
ridge);メタノール/塩化メチレン=0%〜20%)で精製することにより、化学
式(7−4)の化合物(0.07g、62%)を黄色液体として得た。
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物22
5)の合成
工程1で製造された化学式(7−4)の化合物(0.06g、0.15mmol)をメタ
ノール(5mL)に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.05g、0.76mm
ol)と水酸化カリウム(0.08g、1.53mmol)を添加した。10分間攪拌し
た後、ヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.18mL、3.05mmol)を添加
し、その後、12時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、少量の水(5m
L)を添加し、1N塩酸水溶液を添加して中和させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥および
濾過した後、濾液を減圧下で濃縮することにより、化合物225(0.03g、61%)
を白色固体として得た。
H),6.86−6.75(m,3H),6.41(s,1H),6.30(s,1H)
,5.22(s,2H),3.46(brs,4H),2.70(brs,5H),1.
08(s,6H);MS(ESI)m/z394(M++H)
工程1:メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式2−2)の合成
化学式(2−1)の化合物(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(6.
00g、30.45mmol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(7.67g
、33.49mmol)および水酸化カリウム(2.05g、36.5mmol)を室温
でN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶かした反応溶液を、同じ温度で12
時間攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧濃縮して除去した。その後、酢酸
エチルを添加して固体をフィルタリングし、水を添加し、フィルタリングを繰り返し行う
ことにより、目的の化学式(2−2)の化合物(10.0g、95%)を黄色固体として得
た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式5−1)の合成
工程1で製造された化学式(2−2)の化合物(1.00g、2.89mmol)、3,
6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン酸、ピ
ナコールエステル(1.03g、3.33mmol)、炭酸ナトリウム(0.614g、
5.794mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.24g、0.29mmol)
に1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して1
20℃で10分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(
cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=0%〜100%)および濃縮することに
より、目的の化学式(5−1)の化合物(0.72g、55%)を黄色固体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式5−2
)の合成
工程2で製造された化学式(5−1)の化合物(0.72g、1.61mmol)とジオ
キサンに溶解している4M塩酸溶液(4.02mL、16.09mmol)を室温で1,
4−ジオキサン(30mL)に溶かした反応溶液を、同じ温度で3時間攪拌した後、反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水溶液層を得た後、ここに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を添加して中和させて固体を生成させ、これをフィルタリングし、乾燥させ
ることにより、目的の化学式(5−2)の化合物(0.25g、45%)を黄色固体として
得た。
,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式5−3)の合成
工程3で製造された化学式(5−2)の化合物(0.390g、1.123mmol)、
イソブチレンオキシド(1.012mL、11.23mmol)および炭酸カリウム(1
.55g、11.23mmol)にエタノール(5mL)を入れ、マイクロ波を照射して
110℃で10分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ
(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=20%〜50%)および濃縮すること
により、目的の化学式(5−3)の化合物(0.25g、53%)を黄色固体として得た。
3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンゾエート(化学式5−4)の合成
工程4で製造された化学式(5−3)の化合物(0.130g、0.31mmol)、D
AST((ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド)および(0.049mL、0.
37mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かした反応溶液を、同じ温度で
2時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);
酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)および濃縮することにより、目的の化学式(5
−4)の化合物(0.03g、23%)を白色固体として得た。
−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物617)の合成
工程5で製造された化学式(5−4)の化合物(0.03g、0.071mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.025g、0.36mmol)、水酸化カリウム(0.0
4g、0.71mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.091mL
、1.42mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした反応溶液を、同じ温度で
3時間攪拌した後、反応混合物にメタノールを減圧除去し、その後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を添加して固体を生成させた。しかる後に、フィルタリングし、乾燥させて目
的の化合物617(0.025g、88%)を白色固体として得た。
),7.99(d,1H,J=2.0Hz),7.62(d,2H,J=8.2Hz),
7.60(d,1H,J=3.5Hz),7.11(d,2H,J=8.2Hz),6.
48(d,1H,J=3.5Hz),6.14(s,1H),5.43(s,2H),3
.36−3.35(m,2H),3.21(s,2H),2.77(t,2H,J=5.
5Hz),2.54−2.51(m,2H),1.38(s,3H),1.32(s,3
H);MS(ESI)m/z423.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン
−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
(化学式5−5)の合成
実施例9の工程5で製造された化学式(5−4)の化合物(0.06g、0.14mmo
l)を室温でメタノール(10mL)に溶かした後、Pd/C(0.006g)を添加し
、反応溶液に水素バルーンを差し込んだ後、同じ温度で12時間攪拌した。その後、物質
にPd/Cをフィルタリングして除去し、目的の化学式(5−5)の化合物(0.040g
、66%)を黄色固体として得た。
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベ
ンズアミド(化合物618)の合成
工程1で製造された化学式(5−5)の化合物(0.04g、0.095mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.033g、0.47mmol)、水酸化カリウム(0.0
53g、0.95mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.12mL
、1.89mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした反応溶液を、同じ温度で
3時間攪拌した後、反応混合物を減圧除去してメタノールを除去した。その後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を生成させた後、これをフィルタリングし、乾燥させ
て目的の化合物618(0.023g、57%)を白色固体として得た。
),7.85(d,1H,J=1.9Hz),7.69(d,2H,J=11.0Hz)
,7.61(d,1H,J=3.4Hz),7.25(d,2H,J=8.2Hz),6
.46(d,1H,J=3.5Hz),5.50(s,2H),3.02(d,2H,J
=11.4Hz),2.68−2.57(m,2H),2.24−2.18(m,2H)
,1.75−1.70(m,4H),1.36(s,3H),1.31(s,3H);M
S(ESI)m/z425.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−3)の合
成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.500g、1.448mmol)、3
,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.35g、1.6
7mmol)、炭酸ナトリウム(0.307g、2.897mmol)およびPd(dp
pf)Cl2(0.118g、0.145mmol)に1,2−ジメトキシエタン(2m
L)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で10分間加熱した後、室温
に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル
/ヘキサン=0%〜100%)および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合
物(0.4g、79%)を黄色液体として得た。
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物6
29)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.10g、0.29mmol)、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(0.10g、1.44mmol)、水酸化カリウム(0.16g
、2.87mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.37mL、5.
74mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で3時間攪
拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を析出させ、これを
フィルタリングし、乾燥させて目的の化合物629(0.03g、30%)を白色固体と
して得た。
),8.02(d,1H,J=2.1Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),
7.65(d,1H,J=4.7Hz),7.24(d,1H,J=8.0Hz),6.
52(d,1H,J=3.4Hz),6.25(s,1H),5.51(s,2H),4
.24(d,2H,J=2.6Hz),3.85(t,2H,J=5.4Hz),2.5
1−2.50(m,2H);MS(ESI)m/z350.2(M++H)
工程1:メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式1−2)の合成
化学式(1−1)の化合物(4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(3.
00g、15.2mmol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(3.84g、
16.75mmol)および水酸化カリウム(1.03g、18.27mmol)を室温
でN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶かした反応溶液を、同じ温度で12
時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢
酸エチル/ヘキサン=10%〜15%)および濃縮することにより、目的の化学式(1−
2)の化合物(3.89g、74%)を白色固体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式4−1)の合成
工程1で製造された化学式(1−2)の化合物(0.86g、2.49mmol)、3,
6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン酸ピナ
コールエステル(0.89g、2.87mmol)、炭酸ナトリウム(0.53g、4.
98mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.21g、0.25mmol)に1,
2−ジメトキシエタン(2mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分加熱し
た後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水溶液層を除去し
、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカ
ートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)および濃
縮することにより、目的の化学式(4−1)の化合物(0.970g、87%)を黄色液体
として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−2
)の合成
工程2で製造された化学式(4−1)の化合物(0.8g、1.788mmol)とジオ
キサンに溶解している4M塩酸溶液(0.447mL、1.788mmol)を室温で1
,4−ジオキサン(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で12時間攪拌した後、反応
混合物を減圧除去した。その後、水層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加すること
で固体が生成された。これをフィルタリングし、乾燥させて目的の化学式(4−2)の化合
物(0.62g、100%)を黄色固体として得た。
,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−3)の合成
工程3で製造された化学式(4−2)の化合物(0.21g、0.61mmol)、イソ
ブチレンオキシド(0.55mL、6.045mmol)および炭酸カリウム(0.84
g、6.05mmol)にエタノール(2mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃
で10分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cart
ridge);酢酸エチル/ヘキサン=30%〜40%)および濃縮した後、目的の化学
式(4−3)の化合物(0.25g、99%)を黄色液体として得た。
3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−4)の合成
工程4で製造された化学式(4−3)の化合物(0.25g、0.59mmol)とDA
ST((ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド、0.094mL、0.72mmo
l)を室温でジクロロメタン(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で2時間攪拌した
後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサ
ン=10%〜20%)および濃縮することにより、目的の化学式(4−4)の化合物(0.
04g、16%)を黄色液体として得た。
−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物630)の合成
工程5で製造された化学式(4−4)の化合物(0.04g、0.095mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.033g、0.474mmol)、水酸化カリウム(0.
053g、0.95mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.122
mL、1.898mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温
度で3時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を生成
させた。その後、析出した固体を濾過し、乾燥させた後、目的の化合物630(0.03
g、75%)を黄色固体として得た。
),7.65(d,2H,J=7.9Hz),7.63(d,1H,J=3.1Hz),
7.17(d,2H,J=8.0Hz),7.05(d,1H,J=5.0Hz),6.
70(d,1H,J=3.6Hz),6.39(s,1H),5.49(s,2H),3
.29(d,2H,J=2.4Hz),2.79(t,2H,J=5.4Hz),2.6
3(s,2H),2.60(t,2H,J=8.5Hz),1.39(s,3H),1.
33(s,3H);MS(ESI)m/z423.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−4)の合成
化学式(2−3)の化合物(メチル4−((5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(
0.100g、0.29mmol)をメタノール(10mL)に混ぜた混合物に、Pd/
C(0.005g)を添加した後、水素バルーンをつけて室温で6時間攪拌した後、反応
混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液を減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartrid
ge);酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)および濃縮した後、有機層を濃縮して
目的の化学式(2−4)の化合物(0.04g、40%)を無色液体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物635
)の合成
工程1で製造された化学式(2−4)の化合物(0.04g、0.114mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.04g、0.571mmol)、水酸化カリウム(0.0
64g、1.142mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.147
mL、2.283mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温
度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、固体を析出させた。これをフィルタリングし、乾燥させて目的の
化合物635(0.037g、92%)を白色固体として得た。
),7.86(d,1H,J=1.8Hz),7.65(d,2H,J=8.1Hz),
7.62(d,1H,J=3.4Hz),7.22(d,2H,J=8.1Hz),6.
47(d,1H,J=3.4Hz),5.48(s,2H),3.97(d,2H,J=
10.7Hz),3.46(t,2H,J=11.0Hz),2.93−2.85(m,
1H),1.81−1.70(m,4H);MS(ESI)m/z352.1(M++H
)
工程1:メチル4−((5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−5)の合成
実施例12の段階5で製造された化学式(4−4)の化合物(メチル4−((4−(1−
(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0
.040g、0.095mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合物に、
Pd/C(0.005g)を添加し、水素バルーンを差し込んだ後、同じ温度で12時間
攪拌し、しかる後に、反応混合物をセライトでフィルタリングしてPd/Cを除去し、水
を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分
を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO
2、4gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=10%〜20%
)および濃縮することにより、目的の化学式(4−5)の化合物(0.038g、95%)
を黄色液体として得た。
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベ
ンズアミド(化合物636)の合成
工程1で製造された化学式(4−5)の化合物(0.038g、0.090mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.031g、0.449mmol)、水酸化カリウム(0
.025g、0.449mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.1
15mL、1.794mmol)を室温でメタノール(5mL)に混ぜた混合物を、同じ
温度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を注ぎ、固体を析出させた後、これをフィルタリングし、乾燥させて目的の
化合物636(0.037g、97%)を白色固体として得た。
),7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.57(d,1H,J=3.5Hz),
7.18(d,2H,J=8.1Hz),6.99(d,1H,J=5.0Hz),6.
61(d,1H,J=3.5Hz),5.45(s,2H),3.03(d,2H,J=
11.5Hz),2.95−2.89(m,1H),2.33−2.25(m,2H),
1.87−1.79(m,4H),1.37(s,3H),1.32(s,3H);MS
(ESI)m/z425.2(M++H)
工程1:メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩(化学式8−1)の合成
化学式(7−2)の化合物(tert−ブチル4−(1−(4−(メトロキシカルボニル
)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カル
ボキシレート)(2.1g、4.66mmol)を室温で塩化メチレン(10mL)に混
ぜた混合物に、ジオキサンに溶解している4M塩酸溶液(1.39mL、5.59mmo
l)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化学式
(8−1)の化合物(1.75g、97%)を白色固体として得た。
ン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式8−2)の合成
工程1で製造された化学式(8−1)の化合物(0.80g、2.07mmol)、2,
2−ジメチルオキシラン(0.75g、10.34mmol)および炭酸カリウム(0.
57g、4.14mmol)にエタノール(8mL)を入れ、マイクロ波を照射して12
0℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られ
た濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化学式(8−2)の化合
物を追加の精製過程なしに得た(0.85g、97%、黄色液体)。
ン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式8−3)の合成
工程2で製造された化学式(8−2)の化合物(0.54g、1.28mmol)を0℃
で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液に、DAST(0.27g、1.66mmo
l)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法(SiO2、40gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキ
サン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、化学式(8−3)の化合物(0
.52g、96%)を黄色液体として得た。
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベ
ンズアミド(化合物642)の合成
工程3で製造された化学式(8−3)の化合物(0.75g、1.77mmol)を室温
でテトラヒドロフラン(2mL)/メタノール(8mL)に溶かした溶液に、水酸化カリ
ウム(0.50g、8.83mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(1
.17g、17.67mmol)を加え、同じ温度で5時間攪拌した。反応混合物から減
圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水
分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮することにより、化合物642(0.65g、8
7%)を白色固体として得た。
),7.60(d,2H,J=8.2Hz),7.35(d,1H,J=5.5Hz),
7.17(d,2H,J=8.2Hz),6.50(d,1H,J=3.6Hz),6.
40(d,1H,J=5.5Hz),5.39(s,2H),3.35(m,4H),2
.62(m,4H),2.42(s,2H),1.31(s,3H),1.26(s,3
H);MS(ESI)m/z426.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.300g、0.869mmol)、フ
ェニルボロン酸(0.127g、1.043mmol)、炭酸ナトリウム(0.184g
、1.738mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.071g、0.087mm
ol)に1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射
して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッ
ジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=10%〜15%)および濃縮するこ
とにより、目的の化学式(2−3)の化合物(0.19g、64%)を白色固体として得た
。
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物645)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.050g、0.146mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.051g、0.730mmol)、水酸化カリウム(0
.041g、0.730mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.1
88mL、2.921mmol)を室温でメタノール(5mL)に混ぜた混合物を、同じ
温度で3時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法
で精製(Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%
)および濃縮することにより、TFAを除去して目的の化合物645(0.049g、9
8%)を白色固体として得た。
),8.28(d,1H,J=2.2Hz),7.74−7.68(m,5H),7.4
9(t,2H,J=7.7Hz),7.37(t,1H,J=7.4Hz),7.29(
d,2H,J=8.3Hz),6.62(d,1H,J=3.5Hz),5.58(s,
2H);MS(ESI)m/z344.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(
化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.300g、0.869mmol)、1
−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸(0.233g、1.
043mmol)、炭酸ナトリウム(0.184g、1.738mmol)およびPd(
dppf)Cl2(0.071g、0.087mmol)に1,2−ジメトキシエタン(
2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、
室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマト
グラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);メタノー
ル/ジクロロメタン=5%〜10%)および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)
の化合物(0.153g、49%)を白色固体として得た。
ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ズアミド(化合物647)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.05g、0.138mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.048g、0.692mmol)、水酸化カリウム(0.
039g、0.692mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.17
8mL、2.767mmol)を室温でメタノール(5mL)に混ぜた混合物を、同じ温
度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー法で精製(Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜
70%)および濃縮し、TFAを除去して目的の化合物647(0.042g、84%)
を白色固体として得た。
d,1H,J=1.9Hz),8.25(d,1H,J=1.8Hz),7.76(d,
1H,J=3.4Hz),7.69(d,2H,J=8.2Hz),7.29(d,2H
,J=8.2Hz),6.41(brs,1H),6.25(s,2H),5.64(d
,2H,J=12.0Hz),3.96−2.80(m,6H),2.84(s,3H)
;MS(ESI)m/z363.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(シクロヘキス−1−エン−1−イル)−1H−ピロロ[
2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.3g、0.869mmol)、シクロ
ヘキセニルボロン酸(0.217g、1.043mmol)、炭酸ナトリウム(0.18
4g、1.74mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.071g、0.087m
mol)に1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照
射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧
下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリ
ッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=5%〜70%)および濃縮するこ
とにより、目的の化学式(2−3)の化合物(0.187g、62%)を白色固体として得
た。
−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物648)の
合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.050g、0.144mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.05g、0.72mmol)、水酸化カリウム(0.0
4g、0.722mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.19mL
、2.89mmol)を室温でメタノール(5mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で3時
間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で
精製(Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)
および濃縮し、TFAを除去して目的の化合物648(0.034g、68%)を白色固
体として得た。
d,1H,J=2.1Hz),8.04(d,1H,J=2.0Hz),7.67(d,
2H,J=8.4Hz),7.65(s,1H),7.26(d,2H,J=8.3Hz
),6.54(d,1H,J=3.5Hz),6.15(t,1H,J=3.9Hz),
5.54(s,2H),4.43(brs,1H),2.44(d,2H,J=1.9H
z),2.20(dd,2H,J=6.1,2.3Hz),1.77−1.61(m,4
H);MS(ESI)m/z348.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−
3)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.300g、0.869mmol)、4
,4−ジメチルシクロヘキス−1−エニルボロン酸(0.246g、1.043mmol
)、炭酸ナトリウム(0.184g、1.738mmol)およびPd(dppf)Cl
2(0.071g、0.087mmol)に1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(
1mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で
精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=
10%〜15%)および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合物(0.19
5g、60%)を白色固体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物649)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.050g、0.134mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.046g、0.67mmol)、水酸化カリウム(0.
037g、0.67mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.17m
L、2.67mmol)を室温でメタノール(5mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で3
時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法
で精製(Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%
)および濃縮し、TFAを除去して目的の化合物649(0.015g、30%)を白色
固体として得た。
d,1H,J=2.1Hz),8.04(d,J=2.1Hz),7.67(d,2H,
J=8.4Hz),7.64(d,1H,J=3.5Hz),7.25(d,2H,J=
8.3Hz),6.52(d,1H,J=3.5Hz),6.09(t,1H,J=3.
9Hz),5.53(s,2H),4.03(brs,1H),2.47−2.46(m
,2H),2.00(d,2H,J=1.9Hz),1.51(t,2H,J=6.4H
z),0.96(s,6H);MS(ESI)m/z376.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(4,4−ジフルオロシクロヘキス−1−エン−1−イル
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2
−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.300g、0.869mmol)、4
,4−ジフルオロシクロヘキス−1−エニルボロン酸(0.25g、1.04mmol)
、炭酸ナトリウム(0.184g、1.738mmol)およびPd(dppf)Cl2
(0.071g、0.087mmol)に1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1
mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精
製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=1
0%〜15%)および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合物(0.20g
、60%)を白色固体として得た。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
(化合物650)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.050g、0.131mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.045g、0.654mmol)、水酸化カリウム(0
.037g、0.654mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.1
68mL、2.615mmol)を室温でメタノール(5mL)に混ぜた混合物を、同じ
温度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラ
フィー法で精製(Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%
〜70%)および濃縮し、TFAを除去して目的の化合物650(0.03g、60%)
を白色固体として得た。
),8.10(d,1H,J=2.1Hz),7.67(d,2H,J=8.6Hz),
7.67(d,1H,J=5.5Hz),7.26(d,2H,J=8.2Hz),6.
55(d,1H,J=3.5Hz),6.02(s,1H),5.55(s,2H),5
.00(brs,1H),2.79−2.72(m,4H),2.24−2.17(m,
2H);MS(ESI)m/z384.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式1−3)の合成
化学式(1−2)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.3g、0.869mmol)、フェニ
ルボロン酸(0.127g、1.043mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05
7g、0.087mmol)および炭酸ナトリウム(0.184g、1.738mmol
)に1,2−ジメトキシエタン(8mL)/水(2mL)を入れ、マイクロ波を照射して
120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過
して固体を除去した濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮し
た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(ca
rtridge);酢酸エチル/ヘキサン=0%〜40%)および濃縮することにより、
目的の化学式(1−3)の化合物(0.22g、74%)を白色固体として得た。
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物656)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.22g、0.64mmol)、水酸
化カリウム(0.36g、6.42mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶
液(0.83mL、12.85mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合
物を、同じ温度で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(20mL)を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥さ
せて目的の化合物656(0.048g、22%)を白色固体として得た。
7.76−7.78(m,2H),7.72(d,1H,J=3.5Hz),7.67(
d,2H,J=8.2Hz),7.56(t,2H,J=7.5Hz),7.45−7.
49(m,1H),7.22−7.25(m,3H),6.67(d,1H,J=3.5
Hz),5.53(s,2H);MS(ESI)m/z344.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−3)の合成
化学式(1−2)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.30g、0.87mmol)、ピリジ
ン−4−イルボロン酸(0.13g、1.043mmol)、Pd(dppf)Cl2(
0.057g、0.087mmol)および炭酸ナトリウム(0.18g、1.74mm
ol)に1,2−ジメトキシエタン(8mL)/水(2mL)を入れ、マイクロ波を照射
して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して
濾過して固体を除去した濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(
cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=5%〜70%)および濃縮することによ
り、目的の化学式(1−3)の化合物(0.24g、80%)を赤色液体として得た。
3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物657)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.24g、0.69mmol)、水酸
化カリウム(0.39g、6.99mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶
液(0.89mL、13.98mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合
物を、同じ温度で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(30mL)を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥さ
せて目的の化合物657(0.228g、95%)を黄色固体として得た。
H,J=5.2Hz),8.39(d,1H,J=4.8Hz),7.77−7.83(
m,3H),7.69(d,2H,J=8.1Hz),7.36(d,1H,J=4.8
Hz),7.31(d,2H,J=8.1Hz),6.76(d,1H,J=3.2Hz
),5.59(s,2H);MS(ESI)m/z345.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(2,4−ジフロオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−3)の合成
化合物1−2の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.300g、0.869mmol)、2,
4−ジフルオロボロン酸(0.16g、1.04mmol)、Pd(dppf)Cl2(
0.057g、0.087mmol)および炭酸ナトリウム(0.18g、1.74mm
ol)に1,2−ジメトキシエタン(4mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射
して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して
濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢
酸エチル/ヘキサン=5%〜40%)および濃縮することにより、目的の化学式(1−3)
の化合物(0.31g、94%)を赤色液体として得た。
ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物658)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.30g、0.79mmol)、水酸
化カリウム(0.45g、7.93mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶
液(1.019mL、15.857mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた
混合物を、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾
燥させて目的の化合物658(0.3g、100%)を白色固体として得た。
7.67−7.72(m,1H),7.43−7.49(m,4H),7.23−7.2
9(m,3H),7.10−7.20(m,1H),6.40−6.41(m,1H),
5.53(s,2H);MS(ESI)m/z380.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−3)の合成
化学式(1−2)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.30g、0.87mmol)、ピリミ
ジン−5−イルボロン酸(0.13g、1.043mmol)、Pd(dppf)Cl2
(0.057g、0.087mmol)および炭酸ナトリウム(0.18g、1.74m
mol)に1,2−ジメトキシエタン(4mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照
射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通し
て濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);
酢酸エチル/ヘキサン=5%〜70%)および濃縮することにより、目的の化学式(1−
3)の化合物(0.15g、50%)を赤色固体として得た。
,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物659)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.15g、0.44mmol)、水酸
化カリウム(0.24g、4.36mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶
液(0.56mL、8.712mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合
物を、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(30mL)を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥さ
せることにより、目的の化合物659(0.13g、87%)を褐色固体として得た。
H),9.03(s,1H),8.41(d,1H,J=4.7Hz),7.83−7.
84(m,1H),7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.42(d,2H,J=
4.7Hz),7.31(d,2H,J=8.1Hz),6.77−6.78(m,1H
),5.59(s,2H);MS(ESI)m/z346.1(M++H)
工程1:4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化学式2−5)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(1.36g、3.56mmol)、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩(1.23g、17.78mmol)、水酸化カリウム(0.99g
、17.78mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(4.57mL、7
1.13mmol)を室温でメタノール(50mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で3時
間攪拌した後、反応混合物から減圧下でメタノールを除去した後、炭酸水素ナトリウム水
溶液を注ぎ、固体を析出させた後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的
の化学式(2−5)の化合物(1.2g、97%)を白色固体として得た。
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物6
85)の合成
工程1で製造された化学式(2−5)の化合物(0.100g、0.29mmol)、1
−メチル−1H−インダゾール−6−ボロン酸(0.061g、0.34mmol)、炭
酸ナトリウム(0.067g、0.64mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.
024g、0.029mmol)を室温で1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1
mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した後、プラスチックフィルター(plastic filter)で濾過し
て固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー法で精製(Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜7
0%)および濃縮し、TFAを除去して目的の化合物685(0.003g、3%)を白
色固体として得た。
8.76(d,1H,J=1.5Hz),8.09(s,1H),7.94(s,1H)
,7.93(d,1H,J=8.7Hz),7.76(d,2H,J=8.2Hz),7
.71(d,1H,J=3.5Hz),7.57(d,1H,J=8.4Hz),7.3
4(d,2H,J=8.2Hz),6.92(d,1H,J=3.5Hz),5.74(
s,2H),4.17(s,3H);MS(ESI)m/z398.1(M++H)
−メチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン-4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)の合成
実施例9の段階4で製造された化学式(5−3)の化合物(メチル4−((5−(1−(
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0
.100g、0.238mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.083g、1.1
9mmol)、水酸化カリウム(0.067g、1.19mmol)およびヒドロキシル
アミン50wt%水溶液(0.31mL、4.77mmol)を室温でメタノール(5m
L)に混ぜた混合物を、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減
圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(Waters、C18、
アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および濃縮し、TFAを除去し
て目的の化合物686(0.009g、9%)を黄色液体として得た。
8.56(d,1H,J=1.8Hz),7.75(dd,1H,J=8.7,2.1H
z),7.72(d,1H,J=3.6Hz),7.31(dd,1H,J=8.3,2
.3Hz),6.90(d,1H,J=3.6Hz),6.32(s,1H),5.72
(s,1H),4.24−3.92(m,3H),3.62−3.59(m,1H),3
.37(s,2H),3.05−3.03(m,1H),1.42(s,6H);MS(
ESI)m/z421.2(M++H)
−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド
)の合成
実施例25の工程1で製造された化学式(2−5)の化合物(4−((5−ブロモ−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド)
(0.100g、0.29mmol)、(2−メトキシピリジン−5−イル)ボロン酸(
0.053g、0.347mmol)、炭酸ナトリウム(0.067g、0.64mmo
l)およびPd(dppf)Cl2(0.024g、0.029mmol)に1,2−ジ
メトキシエタン(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20
分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラス
チックフィルター(plastic filter)で濾過し、固体残留物と水溶液層を
除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(Wate
rs、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および濃縮した
後、1N塩酸を添加して化合物687(0.015g、14%)を白色固体として得た。
,1H,J=2.1Hz),8.35(d,1H,J=2.1Hz),7.79(d,1
H,J=3.5Hz),7.69(d,2H,J=8.2Hz),7.26(d,2H,
J=8.2Hz),6.63(d,1H,J=3.5Hz),5.58(s,2H);M
S(ESI)m/z362.1(M++H)
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)の合成
実施例25の工程1で製造された化学式(2−5)の化合物(4−((5−ブロモ−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド)
(0.10g、0.29mmol)、キノリン−7−イルボロン酸(0.06g、0.3
5mmol)、炭酸ナトリウム(0.067g、0.64mmol)およびPd(dpp
f)Cl2(0.024g、0.029mmol)に1,2−ジメトキシエタン(2mL
)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に
下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター(pl
astic filter)で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮し
た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(Waters、C18、アセトニトリ
ル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および濃縮し、TFAを除去して目的の化合
物688(0.042g、37%)を白色固体として得た。
1.4Hz),9.02(d,1H,J=8.2Hz),8.54(d,1H,J=1.
8Hz),8.40(d,1H,J=1.8Hz),8.31(d,1H,J=7.8H
z),8.06(d,1H,J=7.2Hz),7.97−7.87(m,2H),7.
74(d,1H,J=8.2Hz),7.40(d,2H,J=8.2Hz),6.73
(d,2H,J=3.4Hz),5.69(s,2H);MS(ESI)m/z395.
1(M++H)
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)の合成
実施例25の工程1で製造された化学式(2−5)の化合物(4−((5−ブロモ−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド)
(0.100g、0.289mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(0.053g
、0.35mmol)、炭酸ナトリウム(0.067g、0.64mmol)およびPd
(dppf)Cl2(0.024g、0.029mmol)に1,2−ジメトキシエタン
(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後
、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルタ
ー(plastic filter)で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(Waters、C18、アセ
トニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および濃縮し、TFAを除去して目
的の化合物689(0.051g、47%)を青色固体として得た。
),8.22(d,1H,J=1.9Hz),7.71−7.64(m,5H),7.2
9(d,2H,J=8.2Hz),7.05(d,2H,J=8.7Hz),6.59(
d,1H,J=3.3Hz),5.57(s,2H),3.80(s,3H);MS(E
SI)m/z374.1(M++H)
3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド)の合成
実施例25の工程1で製造された化学式(2−5)の化合物(4−((5−ブロモ−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド)
(0.100g、0.289mmol)、3−アミノフェニルボロン酸(0.047g、
0.35mmol)、炭酸ナトリウム(0.067g、0.636mmol)およびPd
(dppf)Cl2(0.024g、0.029mmol)に1,2−ジメトキシエタン
(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後
、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルタ
ー(plastic filter)で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(Waters、C18、アセ
トニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および濃縮し、TFAを除去して目
的の化合物690(0.05g、48%)を白色固体として得た。
,1H),7.79−7.68(m,5H),7.61(t,1H,J=7.8Hz),
7.39(d,1H,J=7.4Hz),7.30(d,2H,J=7.3Hz),6.
65(s,1H),5.59(s,2H);MS(ESI)m/z359.1(M++H
)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)の合成
実施例25の工程1で製造された化学式(2−5)の化合物(4−((5−ブロモ−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド)
(0.10g、0.29mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.048g、
0.35mmol)、炭酸ナトリウム(0.067g、0.64mmol)およびPd(
dppf)Cl2(0.024g、0.029mmol)を1,2−ジメトキシエタン(
2mL)/水(1mL)に入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、
室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター
(plastic filter)で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(Waters、C18、アセト
ニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および濃縮し、TFAを除去して目的
の化合物691(0.02g、19%)を黄色固体として得た。
)
,8.17(d,1H,J=2.1Hz),7.68(d,2H,J=8.6Hz),7
.68(d,1H,J=5.7Hz),7.52(d,2H,J=8.6Hz),7.2
8(d,2H,J=8.3Hz),6.88(d,2H,J=8.6Hz),6.57(
d,1H,J=3.5Hz),5.56(s,2H);MS(ESI)m/z360.1
(M++H)
工程1:tert−ブチル4−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式2−3)の合成
実施例9の工程1で製造された化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(3.5g、
10.14mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカ
ルボニル−4−ボロン酸ピナコールエステル(3.61g、11.660mmol)、炭
酸ナトリウム(2.15g、20.28mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.
83g、1.01mmol)を1,2−ジメトキシエタン(40mL)/水(10mL)
に入れ、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(S
iO2、40gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=20%〜
30%)および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合物(4.04g、89
%)を黄色液体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物692)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.500g、1.117mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.388g、5.586mmol)、水酸化カリウム(0
.313g、5.586mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(1.4
36mL、22.345mmol)を室温でメタノール(20mL)に混ぜた混合物を、
同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去し、しかる後に、
炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して固体を析出させた。その後、析出した固体を濾過し
た後、乾燥させて目的の化合物692(0.44g、88%)を白色固体として得た。
),8.01(d,1H,J=2.1Hz),7.66(d,2H,J=8.5Hz),
7.64(d,1H,J=4.0Hz),7.21(d,2H,J=8.2Hz),6.
51(d,1H,J=3.5Hz),6.14(s,1H),5.49(s,2H),4
.01(s,2H),3.57(t,2H,J=5.2Hz),2.53(t,2H,J
=2.4Hz),1.44(s,9H);MS(ESI)m/z449.2(M++H)
ロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンズアミド)の合成
実施例9の工程3で製造された化学式(5−2)(6−1)の化合物(メチル4−((5
−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.200g、0.576mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.200g、2.878mmol)、水酸化カリウム(0
.162g、2.878mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.7
40mL、11.514mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合物を、
同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去し、しかる後に、
炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して固体を析出させた後、これを濾過し、乾燥させて目
的の化合物693(0.17g、85%)を薄いオレンジ色の固体として得た。
),7.97(d,1H,J=2.0Hz),7.66(d,2H,J=8.0Hz),
7.62(d,1H,J=3.4Hz),7.20(d,2H,J=8.0Hz),6.
50(d,1H,J=3.4Hz),6.18(s,1H),5.48(s,2H),2
.93(t,2H,J=2.6Hz),2.52−2.51(m,2H),2.41−2
.33(m,2H);MS(ESI)m/z349.1(M++H)
ル)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピペリジン−1−カ
ルボキシレート)の合成
実施例9の工程2で製造された化学式(5−1)(2−4)の化合物(tert−ブチル
4−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)(0.100g、0.223mm
ol)を室温でメタノール(10mL)/THF(5mL)に混ぜた混合物を、同じ温度
で12時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridge);
メタノール/ジクロロメタン=5%〜10%)および濃縮し、しかる後に、物質を凍結乾
燥させて目的の化合物694(0.058g、58%)を白色固体として得た。
),7.85(d,1H,J=1.5Hz),7.66(d,2H,J=8.2Hz),
7.62(d,1H,J=3.4Hz),6.46(d,2H,J=3.4Hz),5.
50(s,2H),4.10−4.08(m,2H),2.89−2.73(m,2H)
,1.80−1.52(m,5H),1.43(s,9H);MS(ESI)m/z45
1.2(M++H)
工程1:メチル4−((4−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン2−イル)
ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンゾエート)(化学式9−1)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.10g、0
.26mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.06g、0
.31mmol)および炭酸カリウム(0.05g、0.34mmol)を80℃でN,
N−ジメチルホルムアミド(2mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で5時間攪拌した後、
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(c
artridge);酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)および濃縮して化学式(
9−1)の化合物(0.08g、62%)を白色固体として得た。
2−イル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)ベンズアミド(化合物700)の合成
工程1で製造された化学式(9−1)の化合物(0.08g、0.15mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.04g、0.76mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
5g、1.51mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(1mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物700(0.02g、29%)を白色
固体として得た。
,1H,J=5.4Hz),7.85(d,1H,J=6.8Hz),7.66(d,2
H,J=8.3Hz),7.44(d,1H,J=3.5Hz),7.22(d,2H,
J=8.0Hz),7.00(d,1H,J=8.7Hz),6.64(d,1H,J=
5.5Hz),6.49(d,1H,J=5.5Hz),5.46(s,2H),3.8
6(m,4H),3.64(m,4H);MS(ESI)m/z426.2(M++H)
工程1:メチル4−((4−4−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)
ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンゾエート)(化学式9−1)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.10g、0
.26mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(0.06g、0
.31mmol)および炭酸カリウム(0.05g、0.34mmol)を80℃でN,
N−ジメチルホルムアミド(2mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で5時間攪拌した後、
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(c
artridge);酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)および濃縮することによ
り、化学式(9−1)の化合物(0.1g、74%)を白色固体として得た。
−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンズアミド(化合物701)の合成
工程1で製造された化学式(9−1)の化合物(0.09g、0.18mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.05g、0.91mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
6g、1.81mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(2mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物701(0.03g、27%)を白色固体と
して得た。
s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.01(d,1H,J=
5.5Hz),7.66(d,1H,J=7.9Hz),7.46(d,1H,J=3.
4Hz),7.20(m,2H),6.65(d,1H,J=3.5Hz),6.51(
d,1H,J=5.4Hz),5.47(s,2H),3.95(m,4H),3.58
(m,4H);MS(ESI)m/z498.1(M++H)
工程1:メチル4-((4−(4−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−
1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(
化学式9−1)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.10g、0
.26mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.04g、0.31mmol
)および炭酸カリウム(0.05g、0.34mmol)を80℃でN,N−ジメチルホ
ルムアミド(2mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で5時間攪拌した後、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridg
e);酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)および濃縮することにより、化学式(9
−1)の化合物(0.09g、72%)を白色固体として得た。
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベン
ズアミド(化合物702)の合成
工程1で製造された化学式(9−1)の化合物(0.09g、0.19mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.05g、0.93mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
6g、1.86mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(2mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物703(0.07g、82%)を白色固体と
して得た。
,2H),8.00(d,1H,J=5.4Hz),7.66(d,2H,J=8.1H
z),7.45(d,1H,J=3.5Hz),7.23(d,2H,J=7.8Hz)
,6.64(d,1H,J=3.6Hz),6.51(d,1H,J=5.6Hz),5
.47(s,2H),3.90(m,4H),3.51(m,4H),2.33(m,2
H),1.14(t,3H,J=7.6Hz);MS(ESI)m/z458.2(M+
+H)
工程1:メチル4−((4−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボ
ニル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾエート(化学式9−2)の合成
1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(0.09g、0.52mmol
)、EDC(0.10g、0.52mmol)、HOBT(0.07g、0.52mmo
l)およびDIPEA(0.10g、0.78mmol)を室温で塩化メチレン(2mL
)に混ぜた混合物に、化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩
)(0.10g、0.26mmol)を添加し、同じ温度で8時間攪拌した後、反応混合
物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/
ヘキサン=30%〜60%)および濃縮し、化学式(9−2)の化合物(0.09g、70
%)を白色固体として得た。
ンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンズアミド(化合物703)の合成
工程1で製造された化学式(9−2)の化合物(0.08g、0.16mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.05g、0.80mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
5g、1.60mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(2mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物703(0.07g、81%)を白色固体と
して得た。
s,1H),8.01(d,1H,J=5.4Hz),7.66(d,2H,J=8.2
Hz),7.46(d,1H,J=3.6Hz),7.23(d,2H,J=8.2Hz
),6.62(d,1H,J=3.6Hz),6.49(d,1H,J=5.5Hz),
5.47(s,2H),3.72(m,2H),3.49(m,2H),3.34(m,
4H),2.71(m,2H),2.50(m,2H),1.99(m,1H),1.7
8(m,1H);MS(ESI)m/z502.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[
2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式9−3)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.10g、0
.26mmol)とDIPEA(0.07mL、0.39mmol)を室温で塩化メチレ
ン(4mL)に混ぜた混合物に、ベンズアルデヒド(0.06g、0.52mmol)と
酢酸(0.03mL、0.52mmol)を添加し、10分間攪拌した。NaBH3CN
(0.02g、0.31mmol)を添加し、同じ温度で8時間攪拌した後、反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラ
フィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘ
キサン=30%〜60%)および濃縮することにより、目的の化学式(9−3)の化合物(
0.08g、70%)を白色固体として得た。
−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物704)の
合成
工程1で製造された化学式(9−3)の化合物(0.07g、0.160mmol)を室
温でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カ
リウム(0.05g、0.79mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.
05g、1.59mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減
圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(2mL)を入れて撹拌した
後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物704(0.05g、71%)を白色固体
として得た。
s,1H),7.97(d,1H,J=5.5Hz),7.65(d,2H,J=8.3
Hz),7.41(d,1H,J=3.6Hz),7.35(d,4H,J=4.4Hz
),7.27(m,1H),7.22(d,2H,J=8.3Hz),6.55(d,1
H,J=3.6Hz),6.46(d,1H,J=5.6Hz),5.45(s,2H)
,3.55(s,2H),3.42(m,4H),2.56(m,4H);MS(ESI
)m/z442.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(4−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式9−
3)の合成
化学式(8−1)の化合物(0.06g、0.16mmol)とDIPEA(0.02g
、0.19mmol)を室温で塩化メチレン(4mL)に混ぜた混合物に、4−メトキシ
ベンズアミド(0.04g、0.31mmol)と酢酸(0.02g、0.31mmol
)を添加し、10分間攪拌した。NaCNBH3(0.01g、0.19mmol)を添
加し、同じ温度で8時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、
減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカート
リッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)および濃縮す
ることにより、化学式(9−3)の化合物(0.07g、89%)を白色固体として得た。
1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−ベンズアミド
(化合物705)の合成
工程1で製造された化学式(9−3)の化合物(0.06g、0.13mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.04g、0.64mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
4g、1.28mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(2mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物705(0.03g、49%)を白色固体と
して得た。
s,1H),7.97(d,1H,J=5.4Hz),7.65(d,2H,J=8.1
Hz),7.40(d,1H,J=3.5Hz),7.24(m,4H),6.90(d
,2H,J=8.4Hz),6.55(d,1H,J=3.7Hz),6.45(d,1
H,J=5.5Hz),5.45(s,2H),3.74(s,3H),3.47(s,
2H),3.34(m,4H),2.52(m,4H);MS(ESI)m/z472.
2(M++H)
工程1:メチル4−((4−(4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジ
ン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式9−3)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.06g、0
.16mmol)とDIPEA(0.02g、0.19mmol)を室温で塩化メチレン
(4mL)に混ぜた混合物に、4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.05
g、0.31mmol)と酢酸(0.02g、0.31mmol)を添加し、10分間攪
拌した。NaCNBH3(0.01g、0.19mmol)を添加し、同じ温度で8時間
攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartrid
ge);酢酸エチル/ヘキサン=30%〜70%)および濃縮することにより、化学式(
9−3)の化合物(0.06g、74%)を白色固体として得た。
)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物706)の合成
工程1で製造された化学式(9−3)の化合物(0.05g、0.10mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.03g、0.49mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
3g、0.98mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(2mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物706(0.04g、80%)を白色固体と
して得た。
s,1H),7.98(d,1H,J=5.5Hz),7.72(d,2H,J=8.1
Hz),7.65(d,2H,J=8.3Hz),7.60(d,2H,J=8.0Hz
),7.41(d,1H,J=3.6Hz),7.23(d,2H,J=8.3Hz),
6.55(d,1H,J=3.6Hz),6.47(d,1H,J=5.6Hz),5.
45(s,2H),3.66(s,2H),3.43(m,4H),2.58(m,4H
);MS(ESI)m/z510.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式5−6)の合成
実施例9の段階4で製造された化学式(5−3)の化合物(メチル4−((5−(1−(
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0
.40g、0.95mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合物に、Pd
/C(0.02g)を添加し、水素バルーンをつけた後、同じ温度で12時間攪拌し、反
応混合物に水を入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で
精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=
30%〜50%)および濃縮することにより、目的の化学式(5−6)の化合物(0.35
0g、87%)を黄色固体として得た。
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物714)の合成
工程1で製造された化学式(5−6)の化合物(0.13g、0.31mmol)、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(0.11g、1.54mmol)、水酸化カリウム(0.087
g、1.54mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.396mL、
6.17mmol)を室温でメタノール(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で3時
間攪拌した後、反応混合物の溶媒を減圧下で除去した。しかる後に、濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー法で精製(Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶
液=5%〜70%)および濃縮し、TFAを除去して目的の化合物714(0.015g
、12%)を白色固体として得た。
s,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.66(d,2H,J=
8.2Hz),7.61(s,1H),7.25(d,2H,J=8.1Hz),6.4
7(s,1H),5.49(s,2H),3.13−3.05(m,2H),2.75(
s,1H),2.38−2.24(m,4H),1.89−1.65(m,4H),1.
12(s,6H);MS(ESI)m/z423.2(M++H)
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)の合成
実施例33で製造された化学式(6−5)の化合物(N−ヒドロキシ−4−((5−(1
,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド)(0.100g、0.287mmol)を室温で
メタノール(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で12時間攪拌した後、反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(
Waters、C18、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および
濃縮し、TFAを除去して目的の化合物715(0.085g、85%)を白色固体とし
て得た。
),7.81(d,1H,J=1.7Hz),7.67(dd,2H,J=18.0,9
.7Hz),7.61(d,1H,J=3.4Hz),7.25(d,2H,J=8.2
Hz),6.46(d,1H,J=3.5Hz),5.49(s,2H),3.06−3
.03(m,2H),2.70−2.59(m,3H),1.74−1.55(m,4H
);MS(ESI)m/z351.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾエート(化学式6−2)の合成
化学式(6−1)の化合物(メチル4−((5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト)(0.100g、0.288mmol)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(0.0
44mL、0.317mmol)およびCs2CO3(0.113g、0.345mmo
l)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で
12時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridge);酢
酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)および濃縮することにより、目的の化学式(6−
2)の化合物(0.061g、48%)を黄色液体として得た。
ロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−
N−ヒドロキシベンズアミド(化合物721)の合成
工程1で製造された化学式(6−2)の化合物(0.050g、0.113mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.039g、0.56mmol)、水酸化カリウム(0.
032g、0.564mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.15
mL、2.25mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度
で3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(Waters、C18、アセトニトリ
ル/0.1%TFA水溶液=5%〜70%)および濃縮し、TFAを除去して目的の化合
物721(0.012g、24%)を白色固体として得た。
),8.06(d,1H,J=2.0Hz),7.68(d,2H,J=8.3Hz),
7.43(d,1H,J=3.5Hz),7.25(d,2H,J=8.2Hz),6.
57(d,1H,J=3.5Hz),6.15(s,1H),5.57(s,2H),3
.20(s,2H),2.79(t,2H,J=5.5Hz),2.69(s,2H),
2.36(d,2H,J=6.9Hz),1.90(d,2H,J=14.0Hz),1
.85−1.65(m,3H),1.38−1.22(m,4H),1.03−1.00
(m,2H);MS(ESI)m/z445.2(M++H)
工程1:メチル4−((4−(3−アミノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−3)の合成
化学式(1−2)の化合物(0.200g、0.523mmol)、3−アミノフェニル
ボロン酸(0.086g、0.628mmol)、炭酸ナトリウム(0.122g、1.
151mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.043g、0.052mmol)
に1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して室
温で10分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮し
た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(ca
rtridge);酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)および濃縮することにより
、目的の化学式(1−3)の化合物(0.12g、64%)を黄色液体として得た。
−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物722)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.12g、0.336mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.117g、1.679mmol)、水酸化カリウム(0.
094g、1.679mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.43
2mL、6.715mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液を、同じ
温度で3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して
減圧下で濃縮した。濃縮物に入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化
合物722(0.110g、91%)を褐色固体として得た。
),7.79−7.66(m,3H),7.24(d,2H,J=8.1Hz),7.2
0−7.15(m,2H),7.00(s,1H),6.88(d,1H,J=7.6H
z),6.67(d,2H,J=3.5Hz),5.54(s,2H),5.28(s,
2H);MS(ESI)m/z359.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(
化学式1−3)の合成
化学式(1−2)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.2g、0.523mmol)、1−メ
チル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.
140g、0.63mmol)、炭酸ナトリウム(0.122g、1.151mmol)
およびPd(dppf)Cl2(0.043g、0.052mmol)に1,2−ジメト
キシエタン(2mL)/水(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して室温で10分間加熱
した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartridge)
;メタノール/ジクロロメタン=5%〜10%)および濃縮することにより、目的の化学
式(1−3)の化合物(0.1g、53%)を褐色固体として得た。
ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ズアミド(化合物723)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.10g、0.28mmol)、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(0.096g、1.38mmol)、水酸化カリウム(0.07
8g、1.38mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.36mL、
5.53mmol)を室温にメタノール(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時
間攪拌した。反応混合物に水を入れて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。析出
した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物723(0.021g、21%)を黄色固体
として得た。
),7.68−7.64(m,3H),7.21(d,2H,J=8.1Hz),7.0
4(d,1H,J=5.0Hz),6.69(d,1H,J=3.6Hz),6.38(
s,1H),5.50(s,2H),3.09(s,3H),2.61−2.31(m,
7H);MS(ESI)m/z363.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式6−3)の合成
化学式(6−1)の化合物(メチル4−((5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト)(1.85g、5.33mmol)を室温でメタノール(50mL)に混ぜた混合物
に、Pd/C(0.02g)を入れ、水素バルーンを差し込んだ後、同じ温度で12時間
攪拌し、反応完結を確認した後、セライトパッドを用いてPd/Cをフィルタリングして
除去し、乾燥させることにより、化学式(6−3)の化合物(1.5g、81%)を黄色液
体として得た。
ル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル
)ベンゾエート(化学式6−4)の合成
工程1で製造された化学式(6−3)の化合物(0.2g、0.57mmol)、(1−
(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.2
12g、0.69mmol)および炭酸セシウム(0.205g、0.63mmol)を
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に混合し、マイクロ波を照射して120℃で
24時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=10%
〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(6−4)の化合物(0.02
1g、8%)を黄色液体として得た。
ブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)メチル)ベンズアミド(化合物724)の合成
工程2で製造された化学式(6−4)の化合物(0.02g、0.041mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.014g、0.21mmol)、水酸化カリウム(0.0
12g、0.21mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.053m
L、0.82mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物724(0.005g
、25%)を白色固体として得た。
),7.92(d,1H,J=1.9Hz),7.69(d,2H,J=8.2Hz),
7.40(d,1H,J=3.5Hz),7.18(d,2H,J=8.1Hz),6.
53(d,1H,J=3.5Hz),5.53(s,2H),3.03(d,2H,J=
11.5Hz),2.65−2.63(m,1H),2.64(s,2H),2.40−
2.18(m,6H),2.04−1.87(m,6H);MS(ESI)m/z487
.2(M++H)
工程1:メチル4−((6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式3−2)の合成
化学式(3−1)の化合物(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン)(1.
0g、6.55mmol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.65g、7
.21mmol)、水素化ナトリウム(60.00%、0.315g、7.87mmol
)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に混ぜた混合物を、同じ温度で1
2時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー法で精製(SiO2、40gカートリッジ(cartridge);酢
酸エチル/ヘキサン=5%〜10%)および濃縮することにより、目的の化学式(3−2)
の化合物(1.25g、63%)を白色固体として得た。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式3−3)の合
成
工程1で製造された化学式(3−2)の化合物(0.5g、1.66mmol)、2−(
3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3
,2−ジオキサボラン(0.402g、1.91mmol)、炭酸ナトリウム(0.35
g、3.33mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.14g、0.16mmol
)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)/水(5mL)に混合し、マイクロ波を照射
して120℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマト
グラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘ
キサン=10%〜20%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(3−3)の化
合物(0.46g、79%)を白色固体として得た。
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物74
3)の合成
工程2で製造された化学式(3−3)の化合物(0.150g、0.431mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.15g、2.15mmol)、水酸化カリウム(0.1
2g、2.153mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.55mL
、8.61mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3
時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水(20mL)と炭
酸水素ナトリウム(10mL)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的
の化合物743(0.03g、20%)を白色固体として得た。
),7.67(d,2H,J=8.2Hz),7.63(d,1H,J=3.5Hz),
7.36(d,2H,J=8.2Hz),7.34(d,1H,J=7.7Hz),6.
74(s,1H),6.49(d,1H,J=3.4Hz),5.50(s,2H),4
.28(d,2H,J=2.6Hz),3.85(t,2H,J=5.4Hz),2.6
4(s,2H);MS(ESI)m/z350.1(M++H)
工程1:tert−ブチル4−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式3−3)の合成
化学式(3−2)の化合物(メチル4−((6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.50g、1.66mmol)、3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン酸ピナコ
ールエステル(0.59g、1.91mmol)、炭酸ナトリウム(0.352g、3.
32mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.136g、0.166mmol)を
1,2−ジメトキシエタン(10mL)/水(5mL)に混合し、マイクロ波を照射して
120℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラ
フィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサ
ン=10%〜20%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(3−3)の化合物
(0.55g、74%)を黄色液体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物744)の合成
工程1で製造された化学式(3−3)の化合物(0.100g、0.223mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.078g、1.117mmol)、水酸化カリウム(0
.063g、1.117mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.2
9mL、4.47mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液を、同じ温
度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナト
リウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させ
て目的の化合物744(0.088g、88%)を白色固体として得た。
),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.61(d,1H,J=3.4Hz),
7.35(d,1H,J=8.2Hz),7.28(d,2H,J=8.2Hz),6.
67(s,1H),6.48(d,1H,J=3.5Hz),5.48(s,2H),4
.07(s,2H),3.57−3.56(m,2H),2.68(s,2H),1.4
4(s,9H);MS(ESI)m/z449.1(M++H)
工程1:tert−ブチル4−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化学
式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート、0.50g、1.45mmol)、1−(t
ert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.325g、1.74mmol)、Pd(
dppf)Cl2([1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラ
ジウム(II)(0.074g、0.15mmol)およびナトリウムtert−ブトキ
シド(0.17g、1.74mmol)を120℃でトルエン(10mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/
ヘキサン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の
化合物(0.28g、43%)を白色固体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(
化合物746)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.100g、0.22mmol)、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(0.077g、1.11mmol)、水酸化カリウム(0.0
62g、1.110mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.285
mL、4.44mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度
で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水(20mL)
と炭酸水素ナトリウム(10mL)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで
洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物746(0.084g、84%)を白色固
体として得た。
),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.58−7.55(m,2H),7.2
2(d,2H,J=8.1Hz),6.41(d,1H,J=3.4Hz),5.46(
s,2H),3.50(s,4H),3.03(t,4H,J=4.8Hz),1.43
(s,9H);MS(ESI)m/z452.2(M++H)
工程1:メチル4−((4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式11−2)の合成
化学式(11−1)の化合物(4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン)(0
.300g、1.966mmol)、メチル4−(ブロモエチル)ベンゾエート(0.4
95g、2.163mmol)および水酸化カリウム(0.132g、2.359mmo
l)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
12時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水(20mL)
を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化
学式(11−2)の化合物(0.497g、84.2%)を白色固体として得た。
−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式11−3)の合成
工程1で製造された化学式(11−2)の化合物(0.100g、0.333mmol)
、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン
酸、ピナコールエステル(0.118g、0.382mmol)、Na2CO3(0.0
70g、0.665mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.027g、0.03
3mmol)を1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)に混合し、マイクロ
波を照射して120℃で10分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%
〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(11−3)の化合物(0.0
50g、33.6%)を褐色オイルとして得た。
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物757)の合成
工程2で製造された化学式(11−3)の化合物(0.050g、0.112mmol)
、NH2OH(0.039g、0.559mmol)、水酸化カリウム(0.031g、
0.559mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.144mL、2
.234mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間
攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(2
0mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることによ
り、目的の化合物757(0.004g、8.0%)を褐色固体として得た。
),7.68(d,2H,J=8.0Hz),7.64(d,1H,J=3.1Hz),
7.41(d,1H,J=5.7Hz),7.23(d,2H,J=8.0Hz),6.
85(d,1H,J=3.0Hz),6.54(m,1H),5.50(s,2H),4
.11(m,2H),3.58−3.56(m,2H),2.72(m,2H),1.4
5(s,9H);MS(ESI)m/z449.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式11−2)の合成
化学式(11−1)の化合物(5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン)(0
.300g、1.966mmol)、メチル4−(ブロモエチル)ベンゾエート(0.4
95g、2.163mmol)および水酸化カリウム(0.132g、2.359mmo
l)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
12時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水(20mL)
を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化
学式(11−2)の化合物(0.488g、82.7%)を白色固体として得た。
−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式11−3)の合成
工程1で製造された化学式(11−2)の化合物(0.100g、0.333mmol)
、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン
酸、ピナコールエステル(0.118g、0.382mmol)、Na2CO3(0.0
70g、0.665mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.027g、0.03
3mmol)を1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)に混合し、マイクロ
波を照射して120℃で10分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%
〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(11−3)の化合物(0.0
50g、33.6%)を白色固体として得た。
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物758)の合成
工程2で製造された化学式(11−3)の化合物(0.050g、0.112mmol)
、NH2OH(0.039g、0.559mmol)、水酸化カリウム(0.031g、
0.559mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.144mL、2
.234mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間
攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(2
0mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることによ
り、目的の化合物758(0.021g、41.9%)を白色固体として得た。
),7.78(d,1H,J=3.2Hz),7.67(d,2H,J=8.0Hz),
7.37(d,1H,J=8.7Hz),7.19(d,1H,J=7.9Hz),6.
59(d,1H,J=3.1Hz),6.52(m,1H),5.46(s,2H),4
.03(m,2H),3.56−3.53(m,2H),2.65(m,2H),1.4
3(s,9H);MS(ESI)m/z449.1(M++H)
−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンズアミド)の合成
化学式(8−2)の化合物(メチル4−((4−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプ
ロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メ
チル)ベンゾエート)(0.10g、0.24mmol)を室温でメタノール(2mL)
/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリウム(0.07g、1.
18mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.08g、2.36mmol
)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得ら
れた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮
した。濃縮物にジエチルエーテル(1mL)を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し
、乾燥させることにより、目的の化合物759(0.07g、69%)を白色固体として
得た。
7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.15(m,3H),6.55(d,1H,
J=3.6Hz),6.48(d,1H,J=5.7Hz),5.44(s,2H),3
.51(m,4H),2.84(m,4H),2.44(s,2H),1.81(s,6
H),1.20(s,6H);MS(ESI)m/z424.2(M++H)
工程1:tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−((4−(1−(4−(メトキシカル
ボニル)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペラジン−1
−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化学式8−2)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.12g、0
.31mmol)、tert−ブチル1−オキサ−6−アザスピロ[2,5]オクタン−
6−カルボキシレート(0.20g、0.93mmol)および炭酸カリウム(0.09
g、0.62mmol)にエタノール(6mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃
で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃
縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を追加の
精製過程なしに使用した(0.17g、97%、黄色オイル)。
ニル)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−
イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化学式8−3)の合成
工程1で製造された化学式(8−2)の化合物(0.16g、0.28mmol)を0℃
でジクロロメタン(6mL)に混ぜた混合物に、(ジエチルアミノ)サルファートリフル
オリド(0.06g、0.37mmol)を添加し、室温で5時間攪拌した後、反応混合
物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得
られた濃縮物を追加の精製過程なしに使用した(0.15g、93%、黄色オイル)。
バモイル)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペラジン−
1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物760)の合成
工程2で製造された化学式(8−3)の化合物(0.14g、0.25mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.07g、1.24mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
8g、2.47mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭
酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエ
チルエーテル(1mL)を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させることに
より、目的の化合物760(0.11g、78%)を白色固体として得た。
7.65(d,1H,J=8.2Hz),7.19(m,3H),6.59(d,1H,
J=3.6Hz),6.51(d,1H,J=5.8Hz),5.47(s,2H),3
.89−3.85(m,2H),3.50(m,4H),3.08(m,2H),2.7
5(m,4H),2.62(s,1H),2.56(s,1H),1.90(m,2H)
,1.68(m,2H),1.27(s,9H);MS(ESI)m/z567.2(M
++H)
工程1:メチル4−((4−(3−ホルミルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−3)の合成
化学式(1−2)の化合物(0.30g、0.87mmol)、3−ホルミルフェニルボ
ロン酸(0.15g、1.04mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g、0.
09mmol)および炭酸ナトリウム(0.18g、1.74mmol)にジメトキシエ
タン(9mL)/水(3mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃で15分間加熱し
た後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に
飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリッジ(cartrid
ge);酢酸エチル/ヘキサン=10%〜30%)および濃縮することにより、目的の化
学式(1−3)の化合物(0.25g、77%)を白色固体として得た。
2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−4)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.07g、0.19mmol)とモル
ホリン(0.02g、0.19mmol)を室温でジクロロメタン(2mL)に混ぜた混
合物に、酢酸(0.02g、0.38mmol)を添加し、10分間攪拌した。NaBH
3CN(0.01g、0.23mmol)を添加し、同じ温度で8時間攪拌した後、反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridge);酢酸エチ
ル/ヘキサン=20%〜40%)および濃縮することにより、目的の化学式(1−4)の化
合物(0.05g、65%)を白色固体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化学式761)の
合成
工程2で製造された化学式(1−4)の化合物(0.05g、0.11mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.03g、0.56mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
4g、1.13mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(1mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物761(0.04g、8
9%)を白色固体として得た。
7.77(d,2H,J=8.2Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7.
54(d,2H,J=8.2Hz),7.50(d,1H,J=3.6Hz),7.28
(d,2H,J=8.5Hz),6.75(d,1H,J=3.6Hz),5.61(s
,2H),3.73(t,4H,J=4.7Hz),3.63(s,2H),2.53(
m,4H);MS(ESI)m/z443.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(4−ホルミルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−3)の合成
化学式(1−2)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.30g、0.87mmol)、4−ホ
ルミルフェニルボロン酸(0.15g、1.04mmol)、Pd(dppf)Cl2(
0.07g、0.09mmol)および炭酸ナトリウム(0.18g、1.74mmol
)にジメトキシエタン(9mL)/水(3mL)を入れ、マイクロ波を照射して120℃
で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体
を除去した濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧
下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、12gカートリ
ッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=10%〜30%)および濃縮する
ことにより、目的の化学式(1−3)の化合物(0.23g、71%)を白色固体として得
た。
−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1−4)の合成
工程1で製造された化学式(1−3)の化合物(0.07g、0.19mmol)とモル
ホリノ(0.02g、0.19mmol)を室温でジクロロメタン(2mL)に混ぜた混
合物に、酢酸(0.02g、0.38mmol)を添加し、10分間攪拌した。NaBH
3CN(0.01g、0.23mmol)を添加し、同じ温度で8時間攪拌した後、反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法で精製(SiO2、4gカートリッジ(cartridge);酢酸エチ
ル/ヘキサン=20%〜40%)および濃縮することにより、目的の化学式(1−4)の化
合物(0.04g、47%)を白色固体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物762)の
合成
工程2で製造された化学式(1−4)の化合物(0.05g、0.11mmol)を室温
でメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に混ぜた混合物に、水酸化カリ
ウム(0.03g、0.45mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.0
3g、0.91mmol)を添加し、同じ温度で3時間攪拌した後、反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル(1mL)を入れて撹拌した後
、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物762(0.03g、7
9%)を白色固体として得た。
7.79(s,1H),7.70(m,3H),7.52(m,3H),7.28(m,
3H),6.76(d,1H,J=3.6Hz),5.63(s,2H),3.73(t
,4H,J=4.6Hz),3.66(s,2H),2.55(m,4H);MS(ES
I)m/z443.1(M++H)
工程1:tert−ブチル4−(3−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボ
キシレート(化学式24−1)の合成
化学式(1−3)の化合物(4−((4−(4−ホルミルフェニル)−1H−ピロロ[2
,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.15g、0.41mmo
l)とtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.08g、0.41mm
ol)を室温でジクロロメタン(6mL)に混ぜた混合物に、酢酸(0.05g、0.8
1mmol)を添加し、10分間攪拌した。NaBH3CN(0.03g、0.49mm
ol)を添加し、同じ温度で8時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2、
12gカートリッジ(cartridge);酢酸エチル/ヘキサン=20%〜40%)
および濃縮することにより、目的の化学式(24−1)の化合物(0.11g、50%)を
白色固体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩(化学式24
−2)の合成
工程1で製造された化学式(24−1)の化合物(0.08g、0.15mmol)を室
温でジクロロメタン(2mL)に混ぜた混合物に、塩酸(1,4−ジオキサン中の4.0
0M溶液、0.04mL、0.18mmol)を添加し、同じ温度で2時間攪拌した後、
析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化学式(24−2)の化合物(0.
07g、99%)を白色固体として得た。
ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンゾエート(化学式24−3)の合成
工程2で製造された化学式(24−2)の化合物(0.09g、0.20mmol)、2
,2−ジメチルオキシラン(0.07g、0.99mmol)および炭酸カリウム(0.
05g、0.40mmol)をエタノール(8mL)に混合し、マイクロ波を照射して1
20℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧
下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧
下で濃縮した。得られた濃縮物を追加の精製過程なしに使用した(0.10g、97%、
無色オイル)。
ラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式24−4)の合成
工程3で製造された化学式(24−3)の化合物(0.10g、0.19mmol)を0
℃で塩化メチレン(4mL)に溶かした溶液に、DAST(0.04g、0.25mmo
l)を添加し、室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜40%)
で精製および濃縮することにより、目的の化学式(24−4)の化合物(0.06g、64
%)を白色固体として得た。
ン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物763)の合成
工程4で製造された化学式(24−4)の化合物(0.06g、0.12mmol)を室
温でテトラヒドロフラン(1mL)/メタノール(3mL)に溶かした溶液に、水酸化カ
リウム(0.03g、0.63mmol)とヒドロキシルアミン水溶液(50.00%、
0.04g、1.26mmol)を加え、同じ温度で5時間攪拌した。反応混合物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮する
ことにより、目的の化合物763を追加の精製過程なしに使用した(0.05g、76%
、白色固体)。
H,J=8.3Hz),7.71(d,1H,J=8.3Hz),7.59(m,1H)
,7.47−7.41(m,6H),7.12(t,1H,J=4.9Hz),6.24
(m,1H),5.62(d,2H,J=10.6Hz),3.50(d,2H,J=1
3.7Hz),2.36−2.31(m,6H),2.22(m,4H),1.30−1
.22(m,6H);MS(ESI)m/z516.2(M++H)
工程1:メチル4−((4−(4−(2−エチル−2−ヒドロキシブチル)ピペラジン
−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
(化学式8−2)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.28g、0
.724mmol)、2,2−ジエチルオキシラン(0.36g、3.62mmol)お
よび炭酸カリウム(0.20g、1.44mmol)をエタノール(8mL)に混合し、
マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了し
た。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を追加の精製過程なしに使用した
(0.27g、84%、黄色オイル)。
1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(
化学式8−3)の合成
工程1で製造された化学式(8−2)の化合物(0.25g、0.55mmol)を0℃
で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液に、DAST(0.11g、0.72mmo
l)を添加し、室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜40%)
で精製および濃縮することにより、目的の化学式(8−3)の化合物(0.11g、43%
)を白色固体として得た。
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベン
ズアミド(化合物764)の合成
工程2で製造された化学式(8−3)の化合物(0.11g、0.24mmol)を室温
でテトラヒドロフラン(1mL)/メタノール(4mL)に溶かした溶液に、水酸化カリ
ウム(0.07g、1.21mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.1
6g、2.43mmol)を加え、同じ温度で5時間攪拌した。反応混合物から減圧下で
溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、濾過して減圧下で濃縮することにより、目的の化合物764を追加の精製過程
なしに使用した(0.07g、61%、白色固体)。
6(m,2H),7.23−7.19(m,3H),6.62(d,1H,J=3.7H
z),6.54(d,1H,J=5.7Hz),5.50(d,2H,J=10.7Hz
),3.54(t,4H,J=4.8Hz),2.77(t,4H,J=4.8Hz),
2.60(s,1H),2.54(s,1H),1.80−1.73(m,4H),0.
94(t,6H,J=7.5Hz);MS(ESI)m/z516.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式6−
4)の合成
実施例47の工程1で製造された化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペ
リジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾ
エート)(0.100g、0.286mmol)、1−(ブロモメチル)−3−フルオロ
ベンゼン(0.039mL、0.315mmol)および炭酸セシウム(0.112g、
0.343mmol)を室温でアセトニトリル(10mL)に溶かした溶液を、室温で1
2時間攪拌した。反応終了の後、混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して
減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッ
ジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の
化学式(6−4)の化合物(0.053g、40.5%)を白色固体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物781)の合成
工程1で製造された化学式(6−4)の化合物(0.050g、0.109mmol)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.038g、0.546mmol)、水酸化カリウム(0
.031g、0.546mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.1
40mL、2.186mmol)を室温でメタノール(30mL)に溶かした溶液を、同
じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素
ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物781(0.025g、49.1%)を白
色固体として得た。
),7.86(d,1H,J=2.0Hz),7.65(d,2H,J=8.3Hz),
7.60(d,1H,J=3.4Hz),7.39−7.37(m,1H),7.23−
7.15(m,5H),6.45(d,1H,J=3.4Hz),5.48(s,2H)
,3.54(s,2H),2.93(d,2H,J=11.4Hz),2.56−2.5
3(m,2H),1.79−1.76(m,3H);MS(ESI)m/z459.1(
M++H)
工程1:tert−ブチル4−(1−(4−(ヒドロキシカルバモイル)ベンジル)−
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化学式11−3)の合成
化学式(11−2)の化合物(メチル4−((6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.333mmol)、
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン酸
、ピナコールエステル(0.118g、0.382mmol)、Na2CO3(0.07
0g、0.665mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.027g、0.033
mmol)を1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)に混合し、マイクロ波
を照射して120℃で10分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混
合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾
過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカー
トリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、
目的の化学式(11−3)の化合物(0.040g、26.9%)を白色固体として得た。
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物783)の合成
工程1で製造された化合物11−3の化合物(0.050g、0.112mmol)、
NH2OH(0.039g、0.559mmol)、水酸化カリウム(0.031g、0
.559mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.144mL、2.
234mmol)を室温でメタノール(30mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間
攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(2
0mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥さ
せることにより、目的の化合物783(0.010g、20.0%)を白色固体として得
た。
,1H,J=7.8Hz),7.47−7.44(m,2H),7.24(d,2H,J
=8.0Hz),6.71(s,1H),6.44−6.38(m,1H),5.53(
s,2H),4.11−4.07(m,2H),3.66(m,2H),2.62(m,
2H),1.51(s,9H);MS(ESI)m/z449.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式1−2)の合成
4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.000g、50.751m
mol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(12.788g、55.826m
mol)および水酸化カリウム(3.417g、60.901mmol)を室温でN,N
−ジメチルホルムアミド(150mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した
。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、濾過することにより、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー
法(SiO2、40gカートリッジ;塩化メチレン/ヘキサン=30%〜50%)で精製
および濃縮することにより、目的の化学式(1−2)の化合物(11.000g、62.8
%)を白色固体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式1−3)の合成
工程1で製造された化合物1−2)の化合物(10.500g、30.418mmol
)、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロ
ン酸、ピナコールエステル(10.816g、34.981mmol)、炭酸ナトリウム
(6.448g、60.836mmol)およびPd(dppf)Cl2(2.484g
、3.042mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50mL)/水(25mL)に混
合し、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を
終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した
。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/
ヘキサン=10%〜20%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(1−3)の
化合物(11.000g、80.8%)を黄色オイルとして得た。
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物784)の合成
工程2で製造された化合物1−3の化合物(0.150g、0.335mmol)、水
酸化カリウム(0.094g、1.676mmol)およびヒドロキシルアミン50wt
%水溶液(0.465g、6.703mmol)を室温でメタノール(30mL)に溶か
した溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃
縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体
を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物784(0.140g、9
3.1%)を白色固体として得た。
),7.66−7.64(m,3H),7.20(d,2H,J=8.1Hz),7.0
5(d,1H,J=5.0Hz),6.71(d,1H,J=3.6Hz),6.38(
m,1H),5.50(s,2H),4.09(m,2H),3.59(m,2H),2
.60(m,2H),1.45(s,9H);MS(ESI)m/z449.1(M++
H)
工程1:メチル4−((7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式11−2)の合成
化学式(11−1)の化合物(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン)(0
.300g、1.523mmol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.3
84g、1.675mmol)および水酸化カリウム(0.103g、1.827mmo
l)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
12時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水(20mL)
を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化
学式(11−2)の化合物(0.432g、82.2%)を黄色固体として得た。
−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式11−3)の合成
工程1で製造された化学式(11−2)の化合物(0.100g、0.290mmol)
、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン
酸、ピナコールエステル(0.103g、0.333mmol)、炭酸ナトリウム(0.
061g、0.579mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.024g、0.0
29mmol)を1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)に混合し、マイク
ロ波を照射して120℃で10分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%
〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(11−3)の化合物(0.0
70g、54.0%)を褐色オイルとして得た。
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物785)の合成
工程2で製造された化学式(11−3)の化合物(0.070g、0.156mmol)
、NH2OH(0.054g、0.782mmol)、水酸化カリウム(0.044g、
0.782mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.201mL、3
.128mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間
攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(2
0mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることによ
り、目的の化合物785(0.067g、95.5%)を褐色固体として得た。
),7.81(d,1H,J=3.0Hz),7.58(d,2H,J=8.2Hz),
7.51(d,1H,J=5.3Hz),6.67(d,1H,J=3.0Hz),6.
65(m,2H),5.57(m,3H),4.01(m,2H),3.34(m,2H
),2.51(m,2H),1.49(s,9H);MS(ESI)m/z449.2(
M++H)
工程1:メチル4−((6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式11−2)の合成
化学式(11−1)の化合物(6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン)(0
.300g、1.523mmol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.3
84g、1.675mmol)および水酸化カリウム(0.103g、1.827mmo
l)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
12時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)で精製
および濃縮することにより、目的の化学式(11−2)の化合物(0.300g、57.1
%)を黄色オイルとして得た。
−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式11−3)の合成
工程1で製造された化学式(11−2)の化合物(0.100g、0.290mmol)
、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン
酸、ピナコールエステル(0.103g、0.333mmol)、炭酸ナトリウム(0.
061g、0.579mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.024g、0.0
29mmol)を1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)に混合し、マイク
ロ波を照射して120℃で10分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反
応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20
%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(11−3)の化合物(0.
050g、38.6%)を褐色オイルとして得た。
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2
H)−カルボキシレート(化合物786)の合成
工程2で製造された化学式(11−3)の化合物(0.050g、0.112mmol)
、NH2OH(0.039g、0.559mmol)、水酸化カリウム(0.031g、
0.559mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.144mL、2
.234mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間
攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(2
0mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることによ
り、目的の化合物786(0.019g、37.9%)を白色固体として得た。
),7.95(s,1H),7.79(d,1H,J=3.2Hz),7.68(d,2
H,J=8.1Hz),7.24(d,2H,J=7.2Hz),6.60(d,1H,
J=3.2Hz),6.19(m,1H),5.50(s,2H),4.02(m,2H
),3.58−3.55(m,2H),2.53(m,2H),1.43(s,9H);
MS(ESI)m/z449.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−モルホリノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(1.000g、2.897mmol)、モ
ルホリン(0.304mL、3.476mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホス
フィン)パラジウム(0)(0.148g、0.290mmol)およびナトリウムte
rt−ブトキシド(0.334g、3.476mmol)を120℃でトルエン(30m
L)に溶かした溶液を、同じ温度で2時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサ
ン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合物
(0.260g、25.5%)を白色固体として得た。
ジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物787)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.200g、0.569mmol)、
NH2OH(0.198g、2.846mmol)、水酸化カリウム(0.160g、2
.846mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.732mL、11
.383mmol)を室温でメタノール(20mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時
間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(
20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し
、乾燥させることにより、目的の化合物787(0.162g、80.8%)を淡褐色固
体として得た。
),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.57(d,1H,J=3.4Hz),
7.53(d,1H,J=2.6Hz),7.22(d,2H,J=8.2Hz),6.
40(d,1H,J=3.4Hz),5.46(s,2H),3.77(t,4H,J=
4.5Hz),3.07(t,4H,J=4.7Hz);MS(ESI)m/z353.
2(M++H)
工程1:メチル4−((4−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フ
ェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化
学式1−4)の合成
化学式(1−3)の化合物(メチル4−((4−(3−ホルミルフェニル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.1g、0.27m
mol)、N−メチルピペラジン(0.032g、0.324mmol)および酢酸(0
.0016g、0.027mmol)を室温でテトラヒドロフラン(2mL)に溶かした
溶液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物にナトリウムシアノボロヒドリド(0.
021g、0.324mmol)を入れ、同じ温度で14時間攪拌した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧
下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、80gカートリッ
ジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化
学式(1−4)の化合物(0.053g、43.2%)を白色として得た。
メチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズ
アミ(化合物799)の合成
工程1で製造された化学式(1−4)の化合物(0.03g、0.066mmol)、ヒ
ドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.081mL、1.32mmol)および水
酸化カリウム(0.037g、0.66mmol)を室温でメタノール(1mL)/テト
ラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物か
ら減圧下で溶媒を除去して目的の化合物799(0.014g、46.6%)を淡黄色固
体として得た。
工程1:メチル4−((5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[
2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式6−4)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.10
0g、0.286mmol)、臭化ベンジル(0.037mL、0.315mmol)お
よびCs2CO3(0.112g、0.343mmol)を室温でアセトニトリル(10
mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)で精製および
濃縮することにより、目的の化学式(6−4)の化合物(0.019g、15.2%)を無
色オイルとして得た。
−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物804)の
合成
工程1で製造された化学式(6−4)の化合物(0.020g、0.046mmol)、
NH2OH(0.016g、0.228mmol)、水酸化カリウム(0.013g、0
.228mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.058mL、0.
910mmol)を室温でメタノール(30mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間
攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(2
0mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥さ
せることにより、目的の化合物804(0.006g、28.4%)を白色固体として得
た。
),7.91(d,1H,J=1.9Hz),7.68(d,2H,J=8.1Hz),
7.40−7.28(m,6H),7.20(d,2H,J=8.2Hz),6.52(
d,1H,J=3.5Hz),5.53(s,2H),3.61(s,2H),3.09
−3.06(m,2H),2.73−2.67(m,1H),2.25−2.18(m,
2H),1.89−1.87(m,4H);MS(ESI)m/z441.1(M++H
)
工程1:メチル4−((5−(4−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2
,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(0.500g、1.448mmol)、4−メチルピペリジ
ン(0.205mL、1.738mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン
)パラジウム(0)(0.074g、0.145mmol)およびナトリウムtert−
ブトキシド(0.167g、1.738mmol)を120℃でトルエン(30mL)に
溶かした溶液を、同じ温度で2時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカ
ラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=2
0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合物(0.
080g、15.2%)を白色固体として得た。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物805)の合
成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.080g、0.220mmol)を
室温でメタノール(30mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(0.062g、1.
101mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.283mL、4.402
mmol)を加え、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した
後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出し
た固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物805(0.018g、22.4
%)を白色固体として得た。
),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.53(d,1H,J=3.4Hz),
7.51(d,1H,J=2.6Hz),7.23(d,2H,J=8.2Hz),6.
38(d,1H,J=3.4Hz),5.45(s,2H),3.50−3.47(m,
2H),2.67−2.61(m,2H),1.73−1.70(m,2H),1.36
−1.30(m,1H),1.78(m,2H),0.96(d,3H,J=6.4Hz
);MS(ESI)m/z365.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[
2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(0.500g、1.448mmol)、1−ベンジルピペラ
ジン(0.297mL、1.738mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィ
ン)パラジウム(0)(0.074g、0.145mmol)およびナトリウムtert
−ブトキシド(0.167g、1.738mmol)を120℃でトルエン(30mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で2時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=
20%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合物(0
.089g、13.9%)を白色固体として得た。
−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物806)の
合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.089g、0.202mmol)を
室温でメタノール(30mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(0.062g、1.
101mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.283mL、4.402
mmol)を加え、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した
後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出し
た固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物806(0.049g、54.9
%)を白色固体として得た。
),7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.53(d,1H,J=3.4Hz),
7.50(d,1H,J=2.6Hz),7.35(d,4H,J=4.4Hz),7.
29−7.26(m,1H),7.17(d,2H,J=8.2Hz),6.37(d,
1H,J=6.4Hz),5.42(s,2H),3.54(s,2H),3.09(t
,4H,J=4.2Hz),2.55(t,4H,J=4.4Hz);MS(ESI)m
/z442.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−1H−ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(0.500g、1.448mmol)、2,6−ジメチルモ
ルホリン(0.213mL、1.738mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホス
フィン)パラジウム(0)(0.074g、0.145mmol)およびナトリウムte
rt−ブトキシド(0.167g、1.738mmol)を120℃でトルエン(30m
L)に溶かした溶液を、同じ温度で2時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサ
ン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(2−3)の化合物
(0.050g、9.1%)を白色固体として得た。
ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物807)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.05g、0.13mmol)を室温
でメタノール(30mL)に溶かした溶液に水酸化カリウム(0.062g、1.101
mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.283mL、4.402mmo
l)を加え、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃
縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体
を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物807(0.031g、61.8%)を
灰色固体として得た。
,2H,J=7.8Hz),7.55−7.51(m,2H),7.21(d,2H,J
=7.7Hz),6.39(d,1H,J=2.8Hz),5.45(s,2H),3.
76(m,2H),3.47(m,2H),2.29(t,2H,J=11.1Hz),
1.15(d,6H,J=6.0Hz);MS(ESI)m/z379.1(M+−H)
工程1:メチル4−((5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式11−2)の合成
化学式(11−1)の化合物(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン)(0
.300g、1.966mmol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(0.4
95g、2.163mmol)および水酸化カリウム(0.132g、2.359mmo
l)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
12時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水(20mL)
を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化
学式(11−2)の化合物(0.488g、82.7%)を黄色固体として得た。
−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−カルボキシレート(化学式11−3)の合成
工程1で製造された化学式(11−2)の化合物(0.100g、0.333mmol)
、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン
酸、ピナコールエステル(0.118g、0.382mmol)、炭酸ナトリウム(0.
070g、0.665mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.027g、0.0
33mmol)を1,2−ジメトキシエタン(2mL)/水(1mL)に混合し、マイク
ロ波を照射して120℃で10分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反
応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後
、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12g
カートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)で精製および濃縮することによ
り、目的の化学式(11−3)の化合物(0.010g、6.7%)を無色オイルとして得
た。
H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H
)−カルボキシレート(化合物808)の合成
工程2で製造された化学式(11−3)の化合物(0.020g、0.045mmol)
をメタノール(30mL)に溶かした後、水酸化カリウム(0.013g、0.223m
mol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.057mL、0.894mm
ol)を入れ、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、
濃縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物808(0.001g、
6.0%)をオレンジ色固体として得た。
.55(m,4H),7.25(m,2H),6.62(m,2H),6.41(m,1
H),5.59(s,2H),4.12(m,2H),3.68(m,2H),2.66
(m,2H),1.54(s,9H);MS(ESI)m/z449.1(M++H)
工程1:メチル4−((5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペ
リジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾ
エート(化学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(0.500g、1.448mmol)、tert−ブチルピ
ペリジン−4−イルカルバメート(0.348g、1.738mmol)、ビス(トリ−
tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.074g、0.145mmol)
およびナトリウムtert−ブトキシド(0.167g、1.738mmol)を120
℃でトルエン(30mL)に溶かした溶液を、同じ温度で2時間攪拌した後、温度を室温
に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減
圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ
;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化
学式(2−3)の化合物(0.054g、8.0%)を白色固体として得た。
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメー
ト(化合物809)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.054g、0.12mmol)をメ
タノール(30mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(0.013g、0.223m
mol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.057mL、0.894mm
ol)を室温で3時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭
酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し
、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物809(0.014g、25.9%
)を灰色固体として得た。
),7.64(d,2H,J=8.1Hz),7.52−7.51(m,2H),7.1
3(d,2H,J=8.1Hz),6.89(d,1H,J=7.6Hz),5.40(
s,2H),3.48−3.45(m,2H),2.74−2.68(m,2H),1.
84−1.81(m,2H),1.60−1.51(m,2H),1.40(s,9H)
;MS(ESI)m/z464.1(M+−H)
工程1:メチル4−((5−(4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化
学式2−3)の合成
化学式(2−2)の化合物(0.500g、1.448mmol)、4−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.340g、1.738mmol)、ビス(トリ
−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.074g、0.145mmol
)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.167g、1.738mmol)を12
0℃でトルエン(30mL)に溶かした溶液を、同じ温度で2時間攪拌した後、温度を室
温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して
減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッ
ジ;酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の
化学式(2−3)の化合物(0.023g、3.7%)を白色固体として得た。
1(2H)−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズ
アミド(化合物810)の合成
工程1で製造された化学式(2−3)の化合物(0.023g、0.054mmol)を
室温でメタノール(30mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(0.013g、0.
223mmol)およびヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.057mL、0.8
94mmol)を室温で3時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃
縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体
を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物810(0.002g、8
.7%)を灰色固体として得た。
),7.64(d,2H,J=7.9Hz),7.59(d,1H,J=2.5Hz),
7.54(d,1H,J=3.3Hz),7.51(d,2H,J=8.3Hz),7.
32(t,2H,J=7.3Hz),7.27(m,1H),7.14(d,2H,J=
8.0Hz),6.39(d,1H,J=3.4Hz),6.32(m,1H),3.4
5(m,2H),2.67(m,2H),1.25(m,2H);MS(ESI)m/z
423.1(M+−H)
工程1:メチル4−((4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式4−6)の合成
化学式(4−3)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.400g、0.953mmol)を室
温でメタノール(50mL)に溶かし、Pd/C(30mg)をゆっくりと加え、同じ温
度で水素バルーンをつけて12時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後
、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/
塩化メチレン=5%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(4−6)
の化合物(0.310g、77.1%)を黄色オイルとして得た。
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物812)の合成
工程1で製造された化学式(4−6)の化合物(0.310g、0.735mmol)を
室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(0.206g、3.
677mmol)とヒドロキシルアミン50wt%水溶液(0.945mL、14.70
8mmol)を加え、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)と水(10mL)を入れて攪拌し、析出
した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物812(0.21
0g、67.6%)を白色固体として得た。
),7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.58(d,1H,J=3.6Hz),
7.19(d,2H,J=8.2Hz),6.98(d,1H,J=4.9Hz),6.
61(d,1H,J=3.6Hz),5.46(s,2H),4.10(s,1H),3
.09−3.06(m,2H),2.92−2.86(m,1H),2.32−2.29
(m,2H),2.25(s,2H),1.88−1.75(m,4H),1.11(s
,6H);MS(ESI)m/z423.3(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式12
−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(0.067g、0.429mmol)
および炭酸セシウム(0.186g、0.572mmol)を室温でアセトニトリル(5
mL)に溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製および
濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合物(0.049g、36.5%)を
無色液体として得た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(
化合物830)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.049g、0.104mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.064mL、1.044mmol)お
よび水酸化カリウム(0.059g、1.044mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物83
0(0.039g、79.4%)を白色固体として得た。
,7.92(d,1H,J=2.0Hz),7.68(d,2H,J=8.3Hz),7
.41(d,1H,J=3.5Hz),7.30(d,2H,J=8.6Hz),7.2
0(d,2H,J=8.5Hz),6.92(d,2H,J=8.7Hz),6.52(
d,1H,J=3.5Hz),5.54(s,2H),3.81(s,3H),3.56
(s,2H),3.08(d,2H,J=11.9Hz),2.76−2.68(m,1
H),2.23−2.17(m,2H),1.91−1.86(m,4H);MS(ES
I)m/z471.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1
2−1)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、3−フルオロベンゾイルクロリド(0.054g、0.343mmol
)およびトリエチルアミン(0.080mL、0.572mmol)を室温で塩化メチレ
ン(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精
製および濃縮することにより、目的の化学式(12−1)の化合物(0.056g、41.
5%)を無色液体として得た。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
(化合物831)の合成
工程1で製造された化学式(12−1)の化合物(0.056g、0.119mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.073mL、1.188mmol)お
よび水酸化カリウム(0.067g、1.188mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物83
1(0.039g、69.5%)を白色固体として得た。
,7.98(d,1H,J=2.0Hz),7.69(d,2H,J=8.2Hz),7
.52(q,1H,J=4.5Hz),7.42(d,1H,J=3.6Hz),7.3
1(d,1H,J=7.7Hz),7.27(d,2H,J=8.9Hz),7.19(
d,2H,J=8.1Hz),6.54(d,1H,J=3.5Hz),5.54(s,
2H),3.85(d,2H,J=13.2Hz),3.04(d,2H,J=11.8
Hz),2.12−1.97(m,2H),1.96−1.69(m,4H),1.35
−1.31(m,1H);MS(ESI)m/z473.2(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式12
−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、2−フルオロベンジルクロリド(0.050g、0.343mmol)
および炭酸セシウム(0.186g、0.572mmol)を室温でアセトニトリル(5
mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水
分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二
酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃
縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合物(0.044g、33.8%)を無
色液体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物839)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.044g、0.096mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.059mL、0.962mmol)お
よび水酸化カリウム(0.054g、0.962mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物83
9(0.014g、31.7%)を白色固体として得た。
,7.93(d,1H,J=2.0Hz),7.71(d,2H,J=8.3Hz),7
.53−7.49(m,1H),7.47(d,1H,J=3.4Hz),7.40−7
.35(m,1H),7.26(d,2H,J=8.2Hz),7.23−7.18(m
,1H),7.18−7.14(m,1H),6.54(d,1H,J=3.5Hz),
5.56(s,2H),3.71(d,2H,J=1.2Hz),3.11(d,2H,
J=11.8Hz),2.74−2.70(m,1H),2.32−2.25(m,2H
),1.93−1.87(m,4H);MS(ESI)m/z459.2(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(0.100g、0.286mmol)、3−(クロロメチル
)ピリジン(0.055g、0.429mmol)および炭酸セシウム(0.186g、
0.572mmol)を室温でアセトニトリル(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
16時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メ
タノール/塩化メチレン=0%〜20%)で精製および濃縮することにより、目的の化学
式(12−2)の化合物(0.044g、34.9%)を黄色液体として得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミ
ド(化合物840)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.044g、0.100mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.061mL、0.999mmol)お
よび水酸化カリウム(0.056g、0.999mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物84
0(0.030g、67.6%)を象牙色固体として得た。
1H,J=3.6Hz),8.20(s,1H),7.94(d,2H,J=1.6Hz
),7.71(d,2H,J=8.1Hz),7.50−7.47(m,2H),7.3
0−7.26(m,2H),6.55(d,1H,J=3.4Hz),5.57(s,2
H),3.68(s,2H),3.07(d,2H,J=11.2Hz),2.78−2
.71(m,1H),2.30−2.18(m,2H),1.93−1.87(m,4H
);MS(ESI)m/z442.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、4−(クロロメチル)ピリジン(0.055g、0.429mmol)
および炭酸セシウム(0.186g、0.572mmol)を室温でアセトニトリル(5
mL)に溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜20%)で精製お
よび濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合物(0.044g、34.9%
)を黄色液体として得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミ
ド(化合物841)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.044g、0.100mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.061mL、0.999mmol)お
よび水酸化カリウム(0.056g、0.999mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物84
1(0.024g、54.4%)を象牙色固体として得た。
,8.19(d,1H,J=2.0Hz),7.94(d,1H,J=2.0Hz),7
.70(d,2H,J=8.4Hz),7.52(d,2H,J=6.0Hz),7.4
6(d,1H,J=7.7Hz),7.26(d,2H,J=8.3Hz),6.55(
d,1H,J=3.5Hz),5.57(s,2H),3.68(s,2H),3.05
(d,2H,J=11.6Hz),2.79−2.71(m,1H),2.31−2.2
4(m,2H),1.98−1.90(m,4H);MS(ESI)m/z442.2(
M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式12
−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、3−メトキシベンジルクロリド(0.067g、0.429mmol)
および炭酸セシウム(0.186g、0.572mmol)を室温でアセトニトリル(5
mL)に溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製および
濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合物(0.044g、32.9%)を
無色液体として得た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(
化合物842)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.044g、0.094mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.057mL、0.937mmol)お
よび水酸化カリウム(0.053g、0.937mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物84
2(0.023g、52.2%)を白色固体として得た。
,7.93(d,1H,J=2.0Hz),7.71(d,2H,J=8.3Hz),7
.47(d,1H,J=3.5Hz),7.32−7.24(m,3H),7.32−6
.97(m,2H),6.94−6.88(m,1H),6.54(d,1H,J=3.
5Hz),5.55(s,2H),3.84(s,3H),3.08(d,2H,J=1
1.7Hz),2.74−2.69(m,1H),2.25−2.19(m,2H),1
.92−1.87(m,4H);MS(ESI)m/z471.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−フルオロベンジル)-1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト)(0.100g、0.288mmol)、1−(ブロモメチル)−4−フルオロベン
ゼン(0.072mL、0.576mmol)および炭酸セシウム(0.188g、0.
576mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液に室温で1時間撹拌した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン
=0%〜20%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合物(
0.070g、53.6%)を無色液体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物843)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.058g、0.127mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.078mL、1.268mmol)お
よび水酸化カリウム(0.071g、1.268mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物84
3(0.044g、75.7%)を桃色固体として得た。
,7.83(d,1H,J=1.9Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),7
.58(d,1H,J=3.4Hz),7.38−7.35(m,2H),7.17−7
.13(m,4H),6.44(d,1H,J=3.5Hz),5.44(s,2H),
3.48(s,2H),2.91(d,2H,J=11.3Hz),2.64−2.57
(m,1H),2.08−2.03(m,2H),1.75−1.67(m,4H);M
S(ESI)m/z459.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)ベンゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト)(0.100g、0.288mmol)、2−(ブロモメチル)ピリジン臭化塩(0
.146g、0.576mmol)および炭酸セシウム(0.188g、0.576mm
ol)を室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した
。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メ
チレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化
合物(0.062g、49.2%)を無色液体として得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミ
ド(化合物844)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.058g、0.132mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.081mL、1.317mmol)お
よび水酸化カリウム(0.074g、1.317mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物84
4(0.018g、31.0%)を桃色固体として得た。
z),8.17(s,1H),7.84(s,1H),7.78(t,1H,J=7.5
Hz),7.63(d,2H,J=8.0Hz),7.58(d,1H,J=3.4Hz
),7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.28−7.25(m,1H),7.1
5(d,2H,J=8.0Hz),6.45(d,1H,J=3.4Hz),5.44(
s,2H),3.63(s,2H),2.95(d,2H,J=10.8Hz),2.6
8−2.61(m,1H),2.16−2.14(m,2H),1.77−1.76(m
,4H);MS(ESI)m/z442.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−((5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オ
キサジアゾール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−
b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、3−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オ
キサジアゾール(0.107g、0.572mmol)および炭酸セシウム(0.186
g、0.572mmol)を室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温
度で1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;
酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式
(12−2)の化合物(0.051g、35.7%)を無色液体として得た。
2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物845)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(メチル4−((5−(1−((5−(
トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)ピペリジン
−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
)(0.051g、0.102mmol)、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、
0.062mL、1.019mmol)および水酸化カリウム(0.057g、1.01
9mmol)を室温でメタノール(1mL)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした
溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、
乾燥させることにより、目的の化合物845(0.034g、66.1%)を白色固体と
して得た。
z),7.83(d,1H,J=1.9Hz),7.63(d,2H,J=8.2Hz)
,7.58(d,1H,J=3.5Hz),7.14(d,2H,J=8.2Hz),6
.45(d,1H,J=3.5Hz),5.43(s,2H),5.26(s,2H),
2.92(d,2H,J=11.0Hz),2.61−2.57(m,1H),2.08
−2.03(m,2H),1.78−1.69(m,4H)
工程1:メチル4−((4−(4−(3−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式7−
4)の合成
化学式(7−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.150g、
0.388mmol)、1−(クロロメチル)−3−メトキシベンゼン(0.121g、
0.775mmol)およびTEA(0.109mL、0.775mmol)を室温で塩
化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合物に水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10
%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(7−3)の化合物(0.090g、
49.3%)を黄色オイルとして得た。
1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物8
46)の合成
工程1で製造された化学式(7−4)の化合物(0.090g、0.191mmol)、
水酸化カリウム(0.107g、1.913mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.246mL、3.825mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物846(0.036g、39.9%)を黄
色固体として得た。
z),7.61(d,2H,J=8.3Hz),7.35(d,1H,J=3.6Hz)
,7.23−7.20(m,1H),7.19(d,2H,J=8.3Hz),6.91
−6.89(m,2H),6.83−6.80(m,1H),6.54(d,1H,J=
3.6Hz),6.45−6.40(m,1H),5.40(s,2H),3.73(s
,3H),3.62(s,2H),3.49−3.40(m,8H);MS(ESI)m
/z472.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−(4−(2−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式7−
4)の合成
化学式(7−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.150g、
0.388mmol)、1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(0.147g、
0.775mmol)およびTEA(0.109mL、0.775mmol)を室温で塩
化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合物に水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10
%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(7−4)の化合物(0.095g、
53.4%)を黄色オイルとして得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物847)の合成
工程1で製造された化学式(7−4)の化合物(0.095g、0.207mmol)、
水酸化カリウム(0.116g、2.072mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.266mL、4.144mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレ
ン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物847(0.061
g、64.1%)を白色固体として得た。
z),7.60(d,2H,J=8.3Hz),7.42−7.40(m,2H),7.
35−7.34(m,2H),7.19−7.14(m,3H),6.53(d,1H,
J=3.6Hz),6.46(d,1H,J=5.6Hz),5.39(s,2H),3
.93(s,2H),3.74(s,2H),3.58(s,2H),3.39(s,2
H),2.55(s,2H);MS(ESI)m/z460.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−(4−(3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式7−
4)の合成
化学式(7−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.150g、
0.388mmol)、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(0.147g、
0.775mmol)およびTEA(0.109mL、0.775mmol)を室温で塩
化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合物に水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10
%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(7−4)の化合物(0.100g、
56.2%)を黄色オイルとして得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物848)の合成
工程1で製造された化学式(7−4)の化合物(0.100g、0.218mmol)、
水酸化カリウム(0.122g、2.181mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.280mL、4.362mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水
で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物848(0.071g、70.8%)を
白色固体として得た。
z),7.60(d,2H,J=8.2Hz),7.37−7.33(m,2H),7.
18−7.13(m,4H),7.09−7.07(m,1H),6.53(d,1H,
J=3.6Hz),6.46(d,1H,J=5.6Hz),5.38(s,2H),3
.90(s,2H),3.40(s,4H),2.53(s,4H);MS(ESI)m
/z460.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−(4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
7−4)の合成
化学式(7−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.150g、
0.388mmol)、3−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(0.127g、0.77
5mmol)およびTEA(0.109mL、0.775mmol)を室温で塩化メチレ
ン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精
製および濃縮することにより、目的の化学式(7−4)の化合物(0.110g、64.3
%)を黄色オイルとして得た。
ン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミ
ド(化合物849)の合成
工程1で製造された化学式(7−4)の化合物(0.110g、0.249mmol)、
水酸化カリウム(0.140g、2.491mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.320mL、4.983mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物849(0.081g、73.5%)を白
色固体として得た。
d,1H,J=4.8Hz),7.94(d,1H,J=5.5Hz),7.81−7.
68(m,1H),7.61(d,2H,J=8.2Hz),7.36−7.35(m,
2H),7.19(d,2H,J=8.3Hz),6.54(d,1H,J=3.6Hz
),6.46(d,1H,J=5.6Hz),5.40(s,2H),3.90(s,2
H),3.40(s,4H),2.54(s,4H);MS(ESI)m/z443.3
(M++1)
工程1:メチル4−((4−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
7−4)の合成
化学式(7−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.150g、
0.388mmol)、4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(0.127g、0.77
5mmol)およびTEA(0.109mL、0.775mmol)を室温で塩化メチレ
ン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間撹拌しした。反応混合物に水を注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラ
フィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で
精製および濃縮することにより、目的の化学式(7−4)の化合物(0.120g、70.
1%)を黄色オイルとして得た。
ン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミ
ド(化合物850)の合成
工程1で製造された化学式(7−4)の化合物(0.120g、0.272mmol)、
水酸化カリウム(0.153g、2.718mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.349mL、5.436mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
炭酸水素ナトリウム(3mL)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾
燥させることにより、目的の化合物850(0.077g、64.0%)を白色固体とし
て得た。
z),7.94(d,1H,J=5.5Hz),7.61(d,2H,J=8.2Hz)
,7.39−7.35(m,3H),7.20(d,2H,J=8.2Hz),6.54
(d,1H,J=3.6Hz),6.47(d,1H,J=5.6Hz),5.41(s
,2H),3.90(s,2H),3.42(s,4H),2.55(s,4H);MS
(ESI)m/z443.3(M++1)
工程1:tert−ブチル4−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化学
式13−1)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(3.000g、8.691mmol)、t
ert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.942g、10.429mmo
l)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)パラジウム(0)(0.444g、0
.869mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.002g、10.42
9mmol)を120℃でトルエン(100mL)に溶かした溶液を、同じ温度で2時間
攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化
ケイ素、40gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)で精製および濃縮
することにより、目的の化学式(13−1)の化合物(2.105g、53.8%)を象牙
色固体として得た。
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式13−2)の合成
工程1で製造された化学式(13−1)の化合物(2.105g、4.672mmol)
と塩酸(1,4−ジオキサン中の4.00M溶液、5.840mL、23.361mmo
l)を室温で1,4−ジオキサン(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌
した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル(100m
L)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化学式(1
3−2)の化合物(1.512g、92.4%)を象牙色固体として得た。
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式13
−4)の合成
工程2で製造された化学式(13−2)の化合物(0.100g、0.285mmol)
、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(0.108g、0.571mmol)
およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.571mmol)を
室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%
〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(13−4)の化合物(0.0
62g、47.4%)を無色液体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物851)の合成
工程3で製造された化学式(13−4)の化合物(0.062g、0.135mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.083mL、1.352mmol)お
よび水酸化カリウム(0.076g、1.352mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物85
1(0.020g、31.5%)を白色固体として得た。
z),7.64(d,2H,J=8.1Hz),7.54(d,1H,J=3.4Hz)
,7.51(d,1H,J=2.4Hz),7.42−7.36(m,1H),7.20
−7.16(m,4H),7.10(td,1H,J=8.6,2.7Hz),6.38
(d,1H,J=3.4Hz),5.39(s,2H),3.57(s,2H),3.1
0(m,4H),2.57−2.55(m,4H);MS(ESI)m/z460.3(
M++1)
工程1:メチル4−((5−(4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式13
−4)の合成
化学式(13−2)の化合物(0.100g、0.285mmol)、1−(ブロモメチ
ル)−4−フルオロベンゼン(0.108g、0.571mmol)およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.571mmol)を室温でアセトニトリ
ル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー
法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製お
よび濃縮することにより、目的の化学式(13−4)の化合物(0.106g、81.0%
)を無色液体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物852)の合成
工程1で製造された化学式(13−4)の化合物(0.106g、0.231mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.141mL、2.312mmol)お
よび水酸化カリウム(0.130g、2.312mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物85
2(0.080g、75.4%)を白色固体として得た。
z),7.63(d,2H,J=8.0Hz),7.51(d,2H,J=8.6Hz)
,7.38−7.36(m,2H),7.19−7.13(m,4H),6.37(d,
1H,J=2.9Hz),5.41(s,2H),3.52(s,2H),3.09(m
,4H),2.55(m,4H);MS(ESI)m/z460.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(4−(イソブチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式13−4)の合成
化学式(13−2)の化合物(メチル4−((5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.
285mmol)、イソブチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.078g、0.3
42mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.101mL、0.57
1mmol)を室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪
拌した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/
塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(13−
4)の化合物(0.018g、15.3%)を無色液体として得た。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物853)
の合成
工程1で製造された化学式(13−4)の化合物(0.018g、0.044mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.027mL、0.443mmol)お
よび水酸化カリウム(0.025g、0.443mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)を入れ
て撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物853(0.0
12g、68.2%)を白色固体として得た。
z),7.62(d,2H,J=8.2Hz),7.52(d,1H,J=3.5Hz)
,7.50(d,1H,J=2.6Hz),7.11(d,2H,J=8.0Hz),6
.37(d,1H,J=3.4Hz),5.39(s,2H),3.08−3.07(m
,4H),2.54(m,4H),1.41−1.37(m,2H),1.26−1.2
4(m,1H),0.91(s,6H);MS(ESI)m/z408.2(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロパノイル)ピペリ
ジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエ
ート(化学式12−1)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
59mmol)、2−フルオロ−2−メチルプロパン酸(0.055g、0.518mm
ol)、1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(0.
099g、0.518mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.07
0g、0.518mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.229m
L、1.296mmol)を40℃でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし
た溶液を同じ温度で16時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合
物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜
50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12−1)の化合物(0.08
9g、78.3%)を無色液体として得た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキ
シベンズアミド(化合物854)の合成
工程1で製造された化学式(12−1)の化合物(0.089g、0.203mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.124mL、2.034mmol)お
よび水酸化カリウム(0.114g、2.034mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物85
4(0.081g、90.8%)を白色固体として得た。
z),7.86(d,1H,J=2.0Hz),7.64(d,2H,J=8.3Hz)
,7.60(d,1H,J=3.5Hz),7.16(d,2H,J=8.3Hz),6
.45(d,1H,J=3.5Hz),5.45(s,2H),4.51−4.45(m
,2H),3.21−3.17(m,2H),2.68−2.61(m,1H),1.9
0−1.87(m,2H),1.71−1.64(m,2H),1.61(s,3H),
1.55(s,3H);MS(ESI)m/z439.2(M++1)
工程1:メチル4−((5−(4−(2−フルオロ−2−メチルプロパノイル)ピペラ
ジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエ
ート(化学式13−3)の合成
化学式(13−2)の化合物(メチル4−((5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.
258mmol)、2−フルオロ−2−メチルプロパン酸(0.055g、0.517m
mol)、1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(0
.099g、0.517mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.0
70g、0.517mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.229
mL、1.292mmol)を40℃でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶か
した溶液を、同じ温度で16時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過することにより、減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/
ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(13−3)の
化合物(0.026g、23.0%)を無色液体として得た。
1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキ
シベンズアミド(化合物855)の合成
工程1で製造された化学式(13−3)の化合物(0.026g、0.059mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.036mL、0.593mmol)お
よび水酸化カリウム(0.033g、0.593mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物85
5(0.020g、76.7%)を白色固体として得た。
z),7.65(d,2H,J=8.2Hz),7.57(d,2H,J=2.5Hz)
,7.18(d,2H,J=8.2Hz),6.40(d,1H,J=3.4Hz),5
.44(s,2H),3.88−3.69(m,4H),3.11(m,4H),1.6
1(s,3H),1.55(s,3H);MS(ESI)m/z440.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−(4−(2−フルオロ−2−メチルプロパノイル)ピペラ
ジン−1−イル)−1H-ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエ
ート(化学式9−2)の合成
化学式(8−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
58mmol)、2−フルオロ−2−メチルプロパン酸(0.055g、0.517mm
ol)、1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(0.
099g、0.517mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.07
0g、0.517mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.167g
、1.292mmol)を40℃でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かした
溶液を、同じ温度で16時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合
物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過することにより、減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキ
サン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(9−2)の化合物
(0.066g、58.2%)を無色液体として得た。
1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキ
シベンズアミド(化合物856)の合成
工程1で製造された化学式(9−2)の化合物(0.066g、0.151mmol)、
ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.092mL、1.505mmol)およ
び水酸化カリウム(0.084g、1.505mmol)を室温でメタノール(1mL)
/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混
合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和酢酸エチル水溶液(20mL)を入れ
て攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物856(0.0
35g、52.9%)を黄色固体として得た。
z),7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.43(d,1H,J=3.6Hz)
,7.18(d,2H,J=7.9Hz),6.62(d,1H,J=3.6Hz),6
.48(d,1H,J=5.4Hz),5.44(s,2H),3.93−3.71(m
,4H),3.52−3.47(m,4H),1.61(s,3H),1.55(s,3
H);MS(ESI)m/z440.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
14−1)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(3.000g、8.691mmol)、(
2R、6S)−2,6−ジメチルピペラジン(2.235g、10.429mmol)、
ビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)パラジウム(0)(0.444g、0.86
9mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.002g、10.429mm
ol)を120℃でトルエン(100mL)に溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌
した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去
した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ
素、40gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮
することにより、目的の化学式(14−1)の化合物(1.124g、27.0%)を黄色
液体として得た。
5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式14−2)の合成
工程1で製造された化学式(14−1)の化合物(0.100g、0.264mmol)
、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(0.100g、0.528mmol)
およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.090mL、0.528mmol)を
室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%
〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(14−2)の化合物(0.0
40g、31.1%)を黄色液体として得た。
メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物857)の合成
工程2で製造された化学式(14−2)の化合物(0.040g、0.082mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.050mL、0.822mmol)お
よび水酸化カリウム(0.046g、0.822mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物85
7(0.007g、16.2%)を白色固体として得た。
,7.62(d,2H,J=8.0Hz),7.52−7.51(m,2H),7.35
(q,1H,J=7.5Hz),7.25−7.22(m,2H),7.10(d,2H
,J=8.3Hz),7.02(t,1H,J=7.2Hz),6.37(d,1H,J
=3.4Hz),5.39(s,2H),3.81(s,2H),3.51−3.44(
m,2H),2.81−2.77(m,2H),2.68(m,2H),1.01(s,
3H),1.00(s,3H);MS(ESI)m/z488.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロパノイル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−7)の合成
化学式(4−2)の化合物(メチル4−((5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(0.100g、0.261mmol)、2−フルオロ−2−メチルプロパン酸(0.
055g、0.521mmol)、1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カ
ルボジイミド塩酸塩(0.100g、0.521mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(0.070g、0.521mmol)およびN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン(0.168g、1.303mmol)を40℃でN,N−ジメチルホルムア
ミド(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌した後、温度を室温に下げて
反応を終了した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸
エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(4
−7)の化合物(0.044g、38.8%)を無色液体として得た。
ジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエ
ート(化学式4−8)の合成
工程1で製造された化学式(4−7)の化合物(0.044g、0.101mmol)を
室温でメタノール(10mL)に溶かし、Pd/C(10mg)をゆっくりと加え、同じ
温度で水素バルーンを付けて16時間攪拌しした。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化
ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮す
ることにより、目的の化学式(4−8)の化合物(0.044g、99.5%)を無色液体
として得た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキ
シベンズアミド(化合物858)の合成
工程2で製造された化学式(4−8)の化合物(0.044g、0.101mmol)、
ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.062mL、1.006mmol)およ
び水酸化カリウム(0.056g、1.006mmol)を室温でメタノール(1mL)
/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混
合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL
)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物858
(0.019g、42.2%)を象牙色固体として得た。
z),7.65(d,2H,J=8.2Hz),7.62(d,1H,J=3.6Hz)
,7.23(d,2H,J=8.0Hz),6.99(d,1H,J=5.0Hz),6
.65(d,1H,J=3.6Hz),5.48(s,2H),4.52−4.44(m
,2H),3.31−3.27(m,2H),2.91−2.77(m,1H),1.9
5−1.91(m,2H),1.72−1.65(m,2H),1.61(s,3H),
1.56(s,3H);MS(ESI)m/z439.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−(1−(3−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−
8)の合成
化学式(4−7)の化合物(メチル4−((4−(1−(3−メトキシベンジル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.098g、0.210mmol)、Pd/C
(30mg)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶液を、水素ガス下で12時間攪
拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜80%)で精製およ
び濃縮することにより、目的の化学式(4−8)の化合物(0.036g、36.6%)を
黄色オイルとして得た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(
化合物859)の合成
工程1で製造された化学式(4−8)の化合物(0.036g、0.077mmol)、
水酸化カリウム(0.043g、0.767mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.099mL、1.533mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキ
サンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物859(0.031g、85.9%
)を白色固体として得た。
,7.66(d,2H,J=8.4Hz),7.37(d,1H,J=3.6Hz),7
.26−7.18(m,3H),7.03−7.01(m,1H),6.97−6.95
(m,2H),6.93−6.83(m,1H),6.71−6.69(m,1H),5
.52(s,2H),3.80(s,3H),3.58(s,2H),3.09−3.0
3(m,3H),2.27−2.21(m,2H),2.02−1.90(m,4H);
MS(ESI)m/z471.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−(1−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メ
チル)ベンゾエート(化学式4−7)の合成
化学式(4−2)の化合物(メチル4−((4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト塩酸塩)(0.200g、0.521mmol)、3−フルオロベンゾイルクロリド(
0.165g、1.042mmol)およびTEA(0.146mL、1.042mmo
l)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0
%〜60%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(4−7)の化合物(0.0
84g、34.3%)を黄色オイルとして得た。
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−
8)の合成
工程1で製造された化学式(4−7)の化合物(0.084g、0.179mmol)、
Pd/C(30mg)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶液を、水素ガス下で1
2時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去したろ液に水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマト
グラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜80%)で
精製および濃縮することにより、目的の化学式(4−8)の化合物(0.039g、46.
2%)を黄色オイルとして得た。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
(化合物860)の合成
工程2で製造された化学式(4−8)の化合物(0.039g、0.083mmol)、
水酸化カリウム(0.046g、0.827mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.106mL、1.654mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物860(0.025g、64.0%)を白
色固体として得た。
z),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.61(d,1H,J=3.6Hz)
,7.54−7.49(m,1H),7.34−7.27(m,3H),7.25(d,
2H,J=8.1Hz),7.05(d,1H,J=5.0Hz),6.70(d,1H
,J=3.5Hz),5.49(s,2H),3.33(s,4H),2.95(brs
,1H),2.51(s,4H);MS(ESI)m/z473.5(M++1)
工程1:メチル4−((5−(4−(2−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式13
−4)の合成
化学式(13−2)の化合物(メチル4−((5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.
285mmol)、1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(0.108g、0.
571mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.5
71mmol)を室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した
。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル
/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(13−4)
の化合物(0.040g、30.6%)を無色液体として得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物861)の合成
工程1で製造された化学式(13−4)の化合物(0.040g、0.087mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.053mL、0.872mmol)お
よび水酸化カリウム(0.049g、0.872mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)
を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物861(
0.018g、44.7%)を白色固体として得た。
z),7.63(d,2H,J=8.2Hz),7.53(d,1H,J=3.4Hz)
,7.50(d,1H,J=2.5Hz),7.47−7.44(m,1H),7.37
−7.32(m,1H),7.22−7.17(m,2H),7.14(d,2H,J=
8.1Hz),6.37(d,1H,J=3.4Hz),5.41(s,2H),3.6
1(s,2H),3.09(m,4H),2.60(m,4H);MS(ESI)m/z
460.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(4−(3,3−ジメチルブチル)ピペラジン−1−イル
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1
3−4)の合成
化学式(13−2)の化合物(メチル4−((5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.
285mmol)、3,3−ジメチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.08
8g、0.342mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.101m
L、0.571mmol)を室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温
度で1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;
メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化
学式(13−4)の化合物(0.021g、16.5%)を無色液体として得た。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
(化合物862)の合成
工程1で製造された化学式(13−4)の化合物(0.021g、0.047mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.029mL、0.472mmol)お
よび水酸化カリウム(0.026g、0.472mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物86
2(0.015g、72.0%)を白色固体として得た。
d,2H,J=6.8Hz),7.52−7.51(m,2H),7.13(d,2H,
J=6.3Hz),6.37(s,1H),5.40(s,2H),3.09(m,4H
),2.51(m,4H),1.81−1.74(m,2H),1.24(m,2H),
0.89(s,9H);MS(ESI)m/z436.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、イソブチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.078g、0.34
3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.074g、0.572m
mol)を室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキ
サン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合
物(0.055g、47.0%)を無色液体として得た。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物863)
の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.055g、0.136mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.083mL、1.356mmol)お
よび水酸化カリウム(0.076g、1.356mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物86
3(0.055g、99.8%)を象牙色固体として得た。
z),7.84(d,1H,J=2.0Hz),7.63(d,2H,J=8.1Hz)
,7.58(d,1H,J=3.5Hz),7.12(d,2H,J=8.2Hz),6
.43(d,1H,J=3.4Hz),5.42(s,2H),2.94(d,2H,J
=11.4Hz),2.63−2.56(m,1H),2.06(d,2H,J=7.4
Hz),1.97(td,1H,J=11.3,2.8Hz),1.83−1.67(m
,5H),0.89(s,3H),0.87(s,3H);MS(ESI)m/z407
.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3,3−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1
2−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、3,3−ジメチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.088
g、0.343mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.074g、
0.572mmol)を室温でアセトニトリル(2mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸
エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(1
2−2)の化合物(0.088g、70.7%)を無色液体として得た。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
(化合物864)
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.088g、0.203mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.124mL、2.030mmol)お
よび水酸化カリウム(0.114g、2.030mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物86
4(0.062g、70.7%)を象牙色固体として得た。
z),7.82(d,1H,J=1.7Hz),7.63(d,2H,J=8.0Hz)
,7.58(d,1H,J=3.4Hz),7.12(d,2H,J=8.0Hz),6
.43(d,1H,J=3.4Hz),5.42(s,2H),2.99(d,2H,J
=11.1Hz),2.63−2.56(m,1H),2.32−2.28(m,2H)
,1.98(t,2H,J=10.3Hz),1.78−1.69(m,4H),1.4
0−1.36(m,2H),0.90(s,9H);MS(ESI)m/z435.3(
M++1)
工程1:メチル4−((5−((3S,5R)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプ
ロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式14−3)の合成
化学式(14−1)の化合物(0.200g、0.528mmol)、2,2−ジメチル
オキシラン(0.191g、2.642mmol)および炭酸カリウム(0.365g、
2.642mmol)をエタノール(3mL)に混合し、マイクロ波を照射して120℃
で3時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法
(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜80%)で精製およ
び濃縮することにより、目的の化学式(14−3)の化合物(0.124g、50.5%)
を無色液体として得た。
−メチルプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物865)の合成
工程1で製造された化学式(14−3)の化合物(0.040g、0.089mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.054mL、0.888mmol)お
よび水酸化カリウム(0.050g、0.888mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム(20mL)を入れ
て撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物865(0.0
09g、21.2%)を象牙色固体として得た。
z),7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.53(d,1H,J=3.4Hz)
,7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.19(d,2H,J=8.0Hz),6
.38(d,1H,J=3.4Hz),5.43(s,2H),4.01(brs,1H
),3.22−3.20(m,2H),2.89(m,2H),2.74−2.70(m
,2H),2.47(s,2H),1.14(s,3H),1.12(s,3H),1.
10(s,6H);MS(ESI)m/z452.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−((3S,5R)−4−(2−フルオロ−2−メチルプロ
ピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−イル)メチル)ベンゾエート(化学式14−4)の合成
化学式(14−3)の化合物(メチル4−((5−((3S,5R)−4−(2−ヒドロ
キシ−2−メチルプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(0.080g、0.178
mmol)とジエチルアミノサルファートリフルオロリド(0.043g、0.266m
mol)を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃
縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;酢酸エチル/
ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(14−4)の
化合物(0.051g、61.6%)を無色液体として得た。
−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物866)の合成
工程1で製造された化学式(14−4)の化合物(0.051g、0.109mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.067mL、1.093mmol)お
よび水酸化カリウム(0.061g、1.093mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物86
6(0.027g、55.1%)を白色固体として得た。
z),7.64(d,2H,J=8.3Hz),7.53(d,1H,J=3.4Hz)
,7.49(d,1H,J=2.5Hz),7.19(d,2H,J=9.4Hz),6
.38(d,1H,J=3.4Hz),5.43(s,2H),3.31(d,2H,J
=10.0Hz),2.79−2.78(m,2H),2.72−2.66(m,2H)
,2.59−2.54(m,2H),1.33(s,3H),1.28(s,3H),1
.09(s,3H),1.07(s,3H);MS(ESI)m/z454.3(M++
1)
工程1:メチル4−((5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[
2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式2−4)の合成
化学式(2−3)の化合物(メチル4−((5−(1−メチル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル
)ベンゾエート)(0.429g、1.187mmol)を室温でメタノール(30mL
)に溶かし、Pd/C(40mg)をゆっくりと滴下した後、同じ温度、水素ガス下で4
8時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマト
グラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜1
0%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(2−4)の化合物(0.254g
、59.0%)を褐色液体として得た。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物867)の合
成
工程1で製造された化学式(2−4)の化合物(0.254g、0.699mmol)、
ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.427mL、6.989mmol)およ
び水酸化カリウム(0.392g、6.989mmol)を室温でメタノール(3mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した
後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を入れて攪拌し、析出した固体
を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物867(0.149g、58.3%)を
褐色固体として得た。
s,1H),7.66(d,2H,J=6.8Hz),7.61(s,1H),7.25
(d,2H,J=7.1Hz),6.46(s,1H),5.49(s,2H),2.8
7(d,2H,J=10.4Hz),2.57(m,1H),2.19(s,3H),1
.97(m,2H),1.74(m,4H);MS(ESI)m/z365.2(M++
1)
工程1:メチル4−((4−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式16−2)の合成
化学式(16−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.080g
、0.207mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かした溶液に、DIPEA
(0.073mL、0.415mmol)を加え、同じ温度で10分間攪拌した。反応混
合物にピバルアルデヒド(0.089g、1.037mmol)とNaBH(OAc)3
(0.132g、0.622mmol)を添加し、同じ温度で12時間さらに攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=
0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(16−2)の化合物(0
.046g、52.9%)を白色固体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物868
)の合成
工程1で製造された化学式(16−2)の化合物(0.046g、0.110mmol)
、水酸化カリウム(0.062g、1.096mmol)およびNH2OH50wt%水
溶液(0.141mL、2.193mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした
溶液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水
で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物868(0.021g、45.5%)を
白色固体として得た。
s,1H),7.67(d,2H,J=8.3Hz),7.61(s,1H),7.28
(d,2H,J=8.2Hz),6.99−6.98(m,1H),5.50(s,2H
),2.94−2.88(brs,1H),2.55(s,4H),2.19(s,2H
),1.80(s,4H),0.92(s,9H);MS(ESI)m/z421.6(
M++1)
工程1:メチル4−((4−(1−(2−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾエート(化学式4−7)の合成
化学式(4−2)の化合物(メチル4−((4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト塩酸塩)(0.300g、0.782mmol)、1−(ブロモメチル)−2−フルオ
ロベンゼン(0.189mL、1.563mmol)およびTEA(0.219mL、1
.563mmol)を室温で塩化メチレン(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮
した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル
/ヘキサン=0%〜70%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(4−7)の
化合物(0.120g、33.7%)を黄色オイルとして得た。
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−
8)の合成
工程1で製造された化学式(4−7)の化合物(0.120g、0.263mmol)、
Pd/C(50mg)をメタノール(10mL)に溶かした溶液を、水素下で12時間攪
拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜60%)で精製およ
び濃縮することにより、目的の化学式(4−8)の化合物(0.081g、67.2%)を
黄色オイルとして得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物869)の合成
工程2で製造された化学式(4−8)の化合物(0.081g、0.177mmol)、
水酸化カリウム(0.099g、1.770mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.228mL、3.541mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物869(0.051g、62.8%)を白
色固体として得た。
z),7.65(d,2H,J=8.2Hz),7.56(d,1H,J=3.6Hz)
,7.47−7.44(m,1H),7.35−7.30(m,1H),7.21−7.
12(m,4H),6.98(d,1H,J=5.0Hz),6.61(d,1H,J=
3.5Hz),5.45(s,2H),3.59(s,2H),2.98−2.91(m
,3H),2.22−2.15(m,2H),1.83−1.76(m,4H);MS(
ESI)m/z459.5(M++1)
工程1:メチル4−((4−(1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾエート(化学式4−7)の合成
化学式(4−2)の化合物(メチル4−((4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト塩酸塩)(0.300g、0.782mmol)、1−(ブロモメチル)−3−フルオ
ロベンゼン(0.194mL、1.563mmol)およびTEA(0.219mL、1
.563mmol)を室温で塩化メチレン(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮
した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル
/ヘキサン=0%〜70%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(4−2)の
化合物(0.150g、42.1%)を黄色オイルとして得た。
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式4−
8)の合成
工程1で製造された化学式(4−7)の化合物(0.150g、0.329mmol)、
Pd/C(50mg)をメタノール(10mL)に溶かした溶液を、水素ガスの下で12
時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜65%)で精
製および濃縮することにより、目的の化学式(4−8)の化合物(0.096g、63.7
%)を黄色オイルとして得た。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(
化合物870)の合成
工程2で製造された化学式(4−8)の化合物(0.096g、0.210mmol)、
水酸化カリウム(0.118g、2.098mmol)およびNH2OH50wt%水溶
液(0.270mL、4.196mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした溶
液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物870(0.050g、52.0%)を白
色固体として得た。
z),7.66(d,2H,J=7.9Hz),7.57(d,1H,J=3.3Hz)
,7.40−7.35(m,1H),7.21−7.15(m,4H),7.10−7.
06(m,1H),6.99(d,1H,J=4.8Hz),6.62(d,1H,J=
3.2Hz),5.46(s,2H),3.55(s,2H),2.95−2.93(m
,3H),2.19−2.12(m,2H),1.99−1.83(m,4H);MS(
ESI)m/z459.5(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.055g、0.3
15mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.091g、0.42
9mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;メタノール
/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12
−2)の化合物(0.059g、42.1%)を黄色液体として得た。
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物871)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.059g、0.116mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.071mL、1.162mmol)お
よび水酸化カリウム(0.065g、1.162mmol)を室温でメタノール(1mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物871(0.046g、77.0%)
を明るい黄色の固体として得た。
,7.92(d,1H,J=2.0Hz),7.73(s,1H),7.71−7.66
(m,3H),7.61−7.55(m,2H),7.39(d,1H,J=3.5Hz
),7.15(d,2H,J=8.3Hz),6.51(d,1H,J=3.5Hz),
5.51(s,2H),3.69(s,2H),3.06(d,2H,J=11.6Hz
),2.75−2.72(m,1H),2.29−2.22(m,2H),1.92−1
.90(m,4H);MS(ESI)m/z509.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.075g、0.4
29mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.091g、0.42
9mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;メタノール
/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12
−2)の化合物(0.046g、31.4%)を黄色液体として得た。
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物872)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.046g、0.090mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.055mL、0.898mmol)お
よび水酸化カリウム(0.050g、0.898mmol)を室温でメタノール(1mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液)で精製および濃縮することにより、目的の化合物872(0
.042g、91.9%)を明るい黄色の固体として得た。
,7.92(d,1H,J=1.8Hz),7.70−7.66(m,4H),7.62
−7.60(m,2H),7.39(d,1H,J=3.5Hz),7.16(d,2H
,J=8.2Hz),6.51(d,1H,J=3.5Hz),5.51(s,2H),
3.69(s,2H),3.07(d,2H,J=11.6Hz),2.78−2.69
(m,1H),2.29−2.22(m,2H),1.92−1.90(m,4H);M
S(ESI)m/z509.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(0.074
g、0.429mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.091g
、0.429mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;
メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化
学式(12−2)の化合物(0.077g、52.9%)を黄色液体として得た。
リジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−
ヒドロキシベンズアミド(化合物873)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.077g、0.151mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.093mL、1.513mmol)お
よび水酸化カリウム(0.085g、1.513mmol)を室温でメタノール(1mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物873(0.071g、93.2%)
を明るい黄色の固体として得た。
,8.15(d,1H,J=2.0Hz),7.92(d,1H,J=2.0Hz),7
.69(d,2H,J=8.4Hz),7.61(t,1H,J=1.4Hz),7.6
0−7.56(m,4H),7.39(d,1H,J=3.5Hz),7.18−7.1
7(m,2H),7.15(s,1H),6.52(d,1H,J=3.6Hz),5.
51(s,2H),3.67(s,2H),3.10(d,2H,J=11.7Hz),
2.78−2.70(m,1H),2.29−2.22(m,2H),1.93−1.8
5(m,4H);MS(ESI)m/z507.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イ
ル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアルデヒド
(0.074g、0.429mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(
0.091g、0.429mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を
、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過
して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカ
ートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することによ
り、目的の化学式(12−2)の化合物(0.068g、46.6%)を黄色液体として得
た。
ンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メ
チル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物874)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.068g、0.133mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.082mL、1.334mmol)お
よび水酸化カリウム(0.075g、1.334mmol)を室温でメタノール(1mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物874(0.064g、94.6%)
を明るい黄色の固体として得た。
,8.26(s,1H),8.25(d,1H,J=2.0Hz),7.95(d,1H
,J=2.0Hz),7.90(d,1H,J=8.6Hz),7.74(d,2H,J
=8.4Hz),7.65(d,2H,J=8.6Hz),7.52(d,1H,J=3
.5Hz),7.23(d,2H,J=8.4Hz),6.55(d,1H,J=3.5
Hz),5.54(s,2H),3.71(s,2H),3.11(d,2H,J=11
.6Hz),2.84−2.74(m,1H),2.31−2.24(m,2H),1.
96−1.90(m,4H);MS(ESI)m/z508.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−(フラン−2−イル)ベンジル)ピペリジン
−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、4−(フラン−2−イル)ベンズアルデヒド(0.074g、0.42
9mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.091g、0.429
mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃
縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;メタノール/
塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12−
2)の化合物(0.095g、65.4%)を黄色液体として得た。
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロキシベ
ンズアミド(化合物875)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.095g、0.187mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.115mL、1.873mmol)お
よび水酸化カリウム(0.105g、1.873mmol)を室温でメタノール(1mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物875(0.058g、60.9%)
を明るい黄色の固体として得た。
J=1.9Hz),7.94(d,1H,J=2.0Hz),7.76−7.73(m,
4H),7.67(d,1H,J=1.2Hz),7.51−7.47(m,3H),7
.22(d,2H,J=8.3Hz),6.88(d,1H,J=2.8Hz),6.6
1(dd,1H,J=3.3,1.8Hz),6.55(d,1H,J=3.5Hz),
5.54(s,2H),3.65(s,2H),3.11(d,2H,J=11.4Hz
),2.83−2.72(m,1H),2.28−2.22(m,2H),1.95−1
.89(m,4H);MS(ESI)m/z507.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式12−
1)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド(0.076g、0.429mmol)お
よびトリエチルアミン(0.058g、0.572mmol)を室温で塩化メチレン(3
mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(
二酸化ケイ素、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)で精製およ
び濃縮することにより、目的の化学式(12−1)の化合物(0.107g、84.3%)
を無色液体として得た。
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化
合物876)の合成
工程1で製造された化学式(12−1)(0.107g、0.219mmol)、ヒドロ
キシルアミン(50.00%水溶液、0.134mL、2.186mmol)および水酸
化カリウム(0.123g、2.186mmol)を室温でメタノール(1mL)/テト
ラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物か
ら減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を入
れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物876(0.
099g、92.3%)を白色固体として得た。
J=2.0Hz),7.90−7.86(m,3H),7.76−7.68(m,5H)
,7.46(d,1H,J=3.5Hz),7.17(d,2H,J=8.2Hz),6
.52(d,1H,J=3.5Hz),5.51(s,2H),3.96(d,2H,J
=11.7Hz),2.70−2.68(m,1H),2.50−2.44(m,2H)
,1.99−1.83(m,4H);MS(ESI)m/z491.2(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−ホルミルベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式15
−3)の合成
化学式(6−2)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(1.000g、2.8
62mmol)、4−(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(0.684g、3.434m
mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.013mL、5.724mm
ol)を室温でアセトニトリル(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した
。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキ
サン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(15−3)の化合
物(0.586g、43.8%)を白色固体として得た。
ル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式15−4)の合成
工程1で製造された化学式(15−3)の化合物(0.200g、0.428mmol)
、1−メチルピペラジン(0.086mL、0.856mmol)およびナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド(0.181g、0.856mmol)を室温で塩化メチレン(
3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法
(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製
および濃縮することにより、目的の化学式(15−4)の化合物(0.230g、97.5
%)を黄色液体として得た。
イル)メチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物877)の合成
工程2で製造された化学式(15−4)の化合物(0.230g、0.417mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.255mL、4.172mmol)およ
び水酸化カリウム(0.234g、4.172mmol)を室温でメタノール(1mL)
/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混
合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL
)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物877
(0.156g、67.6%)を黄色固体として得た。
,7.91(d,1H,J=2.0Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7
.40−7.27(m,5H),7.23−7.19(m,2H),6.52(d,1H
,J=3.5Hz),5.53(s,2H),3.61(s,2H),3.57(s,2
H),3.07(d,2H,J=11.6Hz),2.81−2.28(m,1H),2
.70−2.67(m,4H),2.62−2.34(m,4H),2.29(s,3H
),2.24−2.18(m,2H),1.91−1.86(m,4H);MS(ESI
)m/z553.4(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−ホルミルベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式15
−3)の合成
化学式(6−2)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(1.000g、2.8
62mmol)、4−(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(0.684g、3.434m
mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.013mL、5.724mm
ol)を室温でアセトニトリル(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した
。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキ
サン=0%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(15−3)の化合
物(0.586g、43.8%)を白色固体として得た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(
化学式15−4)の合成
工程1で製造された化学式(15−3)の化合物(0.200g、0.428mmol)
、モルホリン(0.075g、0.856mmol)およびナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド(0.181g、0.856mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶
かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去
した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ
素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮す
ることにより、目的の化学式(15−4)の化合物(0.124g、53.6%)を黄色液
体として得た。
ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンズアミド(化合物878)の合成
工程2で製造された化学式(15−4)の化合物(0.124g、0.229mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.140mL、2.294mmol)お
よび水酸化カリウム(0.129g、2.294mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物87
8(0.117g、94.2%)を黄色固体として得た。
,7.91(d,1H,J=2.0Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7
.39(d,1H,J=3.5Hz),7.37−7.36(m,4H),7.15(d
,2H,J=8.4Hz),6.51(d,1H,J=3.5Hz),5.50(s,2
H),3.71−3.69(m,4H),3.61(s,2H),3.54(s,2H)
,3.07(d,2H,J=11.8Hz),2.76−2.68(m,1H),2.4
8(m,4H),2.25−2.18(m,2H),1.91−1.88(m,4H);
MS(ESI)m/z540.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチ
ル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式15−4)の合成
化学式(15−3)の化合物(メチル4−((5−(1−(3−ホルミルベンジル)ピペ
リジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾ
エート)(0.100g、0.214mmol)、1−メチルピペラジン(0.043g
、0.428mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.091g、
0.428mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタ
ノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式
(15−4)の化合物(0.075g、63.6%)を黄色液体として得た。
イル)メチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物879)の合成
工程1で製造された化学式(15−4)の化合物(0.075g、0.136mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.083mL、1.359mmol)お
よび水酸化カリウム(0.076g、1.359mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物87
9(0.055g、73.2%)を黄色固体として得た。
,7.91(d,1H,J=2.0Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7
.41−7.31(m,5H),7.14(d,2H,J=8.4Hz),6.51(d
,1H,J=3.5Hz),5.50(s,2H),3.61(s,2H),3.56(
s,2H),3.08(d,2H,J=12.4Hz),2.81−2.80(m,1H
),2.74−2.66(m,4H),2.63−2.35(m,4H),2.29(s
,3H),2.25−2.19(m,2H),1.91−1.86(m,4H);MS(
ESI)m/z553.4(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(ピリミジン−5−イルメチル)ピペリジン−4−
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学
式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、5−(クロロメチル)ピリミジン(0.044g、0.343mmol
)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.101mL、0.572mmol)
を室温でアセトニトリル(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン
=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合物(
0.054g、42.7%)を黄色液体として得た。
ジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズア
ミド(化合物880)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.054g、0.122mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.075mL、1.223mmol)お
よび水酸化カリウム(0.069g、1.223mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物88
0(0.042g、77.4%)を白色固体として得た。
2H),8.15(d,1H,J=2.0Hz),7.93(d,1H,J=2.0Hz
),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.42(d,1H,J=3.5Hz),
7.22(d,2H,J=8.4Hz),6.53(d,1H,J=3.6Hz),5.
55(s,2H),3.68(s,2H),3.05(d,2H,J=11.7Hz),
2.76−2.69(m,1H),2.32−2.25(m,2H),1.92−1.8
6(m,4H);MS(ESI)m/z443.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学
式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、2−(クロロメチル)ピリミジン(0.044g、0.343mmol
)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.101mL、0.572mmol)
を室温でアセトニトリル(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン
=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(12−2)の化合物(
0.064g、50.7%)を黄色液体として得た。
ジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズア
ミド(化合物881)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.064g、0.145mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.089mL、1.450mmol)お
よび水酸化カリウム(0.081g、1.450mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物88
1(0.041g、63.9%)を白色固体として得た。
1H),7.94(s,1H),7.67(d,2H,J=5.9Hz),7.43(d
,2H,J=4.2Hz),7.24(m,2H),6.54(s,1H),5.56(
s,2H),3.90(s,2H),3.17(d,2H,J=9.6Hz),2.72
(m,1H),2.43−2.38(m,2H),1.99−1.87(m,4H);M
S(ESI)m/z443.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−(モルホリノメチル)ベンジル)ピペリジン
−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
(化学式15−4)の合成
化学式(15−3)の化合物(メチル4−((5−(1−(4−ホルミルベンジル)ピペ
リジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾ
エート)(0.100g、0.214mmol)、モルホリン(0.037g、0.42
8mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.091g、0.428
mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃
縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ;メタノール/
塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(15−
4)の化合物(0.065g、56.2%)を黄色液体として得た。
ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンズアミド(化合物882)の合成
工程1で製造された化学式(15−4)(0.065g、0.120mmol)、ヒドロ
キシルアミン(50.0%水溶液、0.074mL、1.203mmol)および水酸化
カリウム(0.067g、1.203mmol)を室温でメタノール(1mL)/テトラ
ヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から
減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を入れ
て攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物882(0.0
59g、91.0%)を象牙色固体として得た。
,7.92(d,1H,J=2.0Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7
.41(d,1H,J=3.5Hz),7.38(s,1H),7.35−7.29(m
,3H),7.21(d,2H,J=8.4Hz),6.52(d,1H,J=3.5H
z),5.54(s,2H),3.72−3.70(m,4H),3.61(s,2H)
,3.56(s,2H),3.07(d,2H,J=11.8Hz),2.75−2.6
8(m,1H),2.49(m,4H),2.25−2.19(m,2H),1.90−
1.86(m,4H);MS(ESI)m/z540.3(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジ
ル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル
)ベンゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.2
86mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド(0.08
8g、0.429mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.091
g、0.429mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度
で1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、12gカートリッジ
;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の
化学式(12−2)の化合物(0.038g、24.7%)を無色液体として得た。
ル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンズアミド(化合物883)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.100g、0.186mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.114mL、1.860mmol)お
よび水酸化カリウム(0.104g、1.860mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物88
3(0.043g、42.9%)を象牙色固体として得た。
,7.91(d,1H,J=2.0Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7
.48(dd,1H,J=7.6,1.5Hz),7.38(d,2H,J=3.5Hz
),7.28(td,1H,J=7.6,1.6Hz),7.20(dd,1H,J=8
.1,1.2Hz),7.15−7.10(m,3H),6.51(d,1H,J=3.
5Hz),5.50(s,2H),3.70(s,2H),3.11(d,2H,J=1
1.6Hz),3.03(m,4H),2.77−2.65(m,5H),2.40(s
,3H),2.30−2.23(m,2H),1.90−1.84(m,4H);MS(
ESI)m/z539.3(M++1)
工程1:メチル4−((4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
26−1)の合成
化学式(1−2)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(2.000g、5.794mmol)、(
2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(0.794g、6.953mmol)、ビ
ス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.296g、0.579
mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.668g、6.953mmol
)を120℃でトルエン(50mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した後
、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後
、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、40g
カートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することに
より、目的の化合物26−1の化合物(0.910g、41.5%)を黄色オイルとして
得た。
ロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式26−3)の合成
工程1で製造された化学式(26−1)の化合物(0.910g、2.404mmol)
、ジメチルオキシラン(2.167mL、24.044mmol)およびDIPEA(0
.851mL、4.809mmol)をエタノール(10mL)に混合し、マイクロ波を
照射して110℃で3時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜
10%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物26−3の化合物(0.100
g、9.2%)を褐色オイルとして得た。
−メチルプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)(化合物884)の合成
工程2で製造された化学式(26−3)の化合物(0.050g、0.111mmol)
、水酸化カリウム(0.062g、1.110mmol)およびNH2OH50wt%水
溶液(0.143mL、2.219mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶かした
溶液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘ
キサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物884(0.015g、29.9
%)を白色固体として得た。
z),7.65(d,2H,J=8.0Hz),7.34(d,1H,J=3.5Hz)
,7.18(d,2H,J=8.1Hz),6.56(d,1H,J=3.5Hz),6
.34(d,1H,J=5.6Hz),5.41(s,2H),4.03(s,1H),
3.55−3.52(m,2H),3.01−3.00(m,2H),2.46(s,2
H),1.51(s,1H),1.12(s,12H);MS(ESI)m/z452.
3(M++1)
工程1:メチル4−((4−((3S,5R)−4−(2−フルオロ−2−メチルプロ
ピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式26−4)の合成
化学式(26−3)の化合物(メチル4−((4−((3S,5R)−4−(2−ヒドロ
キシ−2−メチルプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.050g、0.11
1mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶かし、0℃でトリフルオリド(0.021g
、0.133mmol)を添加し、同じ温度で5分間攪拌し、室温で1時間さらに攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過することにより、減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gのカートリッジ;
酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物
(26−4)(0.021g、41.8%)を白色固体として得た。
−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド)(化合物885)の合成
工程1で製造された化学式(26−4)の化合物(0.021g、0.046mmol)
、水酸化カリウム(0.026g、0.464mmol)およびNH2OH50wt%水
溶液(0.060mL、0.928mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶かし
た溶液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、
水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物885(0.010g、47.5%)
を黄色固体として得た。
z),7.65(d,2H,J=8.0Hz),7.36(d,1H,J=3.4Hz)
,7.17(d,2H,J=7.8Hz),6.56(d,1H,J=3.5Hz),6
.37(d,1H,J=5.4Hz),5.41(s,2H),3.65−3.62(m
,2H),3.16−3.11(m,2H),2.93−2.81(m,2H),2.7
8−2.66(m,2H),1.35(s,3H),1.30(s,3H),1.10(
s,3H),1.09(s,3H);MS(ESI)m/z454.5(M++1)
工程1:メチル4−((4−((3S,5R)−4−(3−フルオロベンジル)−3,
5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式26−2)の合成
化学式(26−1)の化合物(メチル4−((4−((3S,5R)−3,5−ジメチル
ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンゾエート)(0.100g、0.264mmol)、1−(ブロモメチル)−3−フル
オロベンゼン(0.100g、0.528mmol)およびDIPEA(0.094mL
、0.528mmol)を室温で塩化メチレン(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
12時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタ
ノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物
(26−2)(0.036g、28.0%)を黄色オイルとして得た。
メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物886)の合成
工程1で製造された化学式(26−2)の化合物(0.036g、0.074mmol)
、水酸化カリウム(0.042g、0.740mmol)およびNH2OH50wt%水
溶液(0.095mL、1.480mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした
溶液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物
に炭酸水素ナトリウム(3mL)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、
乾燥させることにより、目的の化合物886(0.011g、30.5%)を白色固体と
して得た。
z),7.64(d,2H,J=8.1Hz),7.39−7.32(m,2H),7.
24−7.22(m,2H),7.16(d,2H,J=8.1Hz),7.03−6.
99(m,1H),6.55(d,1H,J=3.5Hz),6.46(d,1H,J=
5.5Hz),5.41(s,2H),3.85−3.80(m,4H),2.83−2
.78(m,4H),1.03(s,3H),1.01(s,3H);MS(ESI)m
/z488.6(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−ホルミルベンゾイル)ピペリジン−4−イル
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式1
5−1)の合成
化学式(6−2)の化合物(メチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(1.000g、2.8
62mmol)、3−ホルミル安息香酸(0.859g、5.724mmol)、1−エ
チル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(1.097g、5.
724mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.773g、5.72
4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.013mL、5.724
mmol)を40℃でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液を、同
じ温度で6時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー法(二酸化ケイ素、40gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%
)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(15−1)の化合物(1.051g、
76.3%)を黄色液体として得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式15−2)の合成
工程1で製造された化学式(15−1)の化合物(0.100g、0.208mmol)
、モルホリン(0.036g、0.415mmol)およびナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド(0.088g、0.415mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶
かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去
した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ
素、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮す
ることにより、目的の化学式(15−2)の化合物(0.100g、86.9%)を無色液
体として得た。
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物895)の合成
工程2で製造された化学式(15−2)の化合物(0.100g、0.181mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.111mL、1.809mmol)お
よび水酸化カリウム(0.102g、1.809mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物89
5(0.067g、67.3%)を白色固体として得た。
,7.97(d,1H,J=2.0Hz),7.68(d,2H,J=8.4Hz),7
.49−7.39(m,5H),7.21(d,2H,J=8.5Hz),6.54(d
,1H,J=3.5Hz),5.55(s,2H),3.72−3.69(m,4H),
3.60(s,2H),3.08−2.98(m,2H),2.79−2.77(m,1
H),2.49(m,4H),2.06−2.04(m,2H),1.91−1.77(
m,4H);MS(ESI)m/z554.0(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)メチル)ベンゾエート(化学式15−2)の合成
化学式(15−1)の化合物(メチル4−((5−(1−(3−ホルミルベンゾイル)ピ
ペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ゾエート)(0.100g、0.208mmol)、1−メチルピペラジン(0.042
g、0.415mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.088g
、0.415mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メ
タノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学
式(15−2)の化合物(0.110g、93.6%)を無色液体として得た。
イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物896)の合成
工程1で製造された化学式(15−2)の化合物(0.110g、0.194mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.119mL、1.944mmol)お
よび水酸化カリウム(0.109g、1.944mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物89
6(0.107g、96.9%)を象牙色固体として得た。
,7.98(d,1H,J=2.0Hz),7.68(d,2H,J=8.4Hz),7
.49−7.39(m,5H),7.22(d,2H,J=8.5Hz),6.55(d
,1H,J=3.5Hz),5.55(s,2H),3.62(s,2H),3.08−
2.98(m,2H),2.66−2.35(m,9H),2.27(s,3H),2.
10−2.03(m,2H),1.91−1.77(m,4H);MS(ESI)m/z
567.0(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−(モルホリノメチル)ベンゾイル)ピペリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式15−2)の合成
化学式(15−1)の化合物(メチル4−((5−(1−(4−ホルミルベンゾイル)ピ
ペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ゾエート)(0.100g、0.208mmol)、モルホリン(0.036g、0.4
15mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.088g、0.41
5mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で3時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メタノール/
塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(15−
2)の化合物(0.104g、90.7%)を無色液体として得た。
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物897)の合成
工程1で製造された化学式(15−2)の化合物(0.104g、0.188mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.115mL、1.882mmol)お
よび水酸化カリウム(0.106g、1.882mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物89
7(0.054g、51.8%)を象牙色固体として得た。
,7.97(d,1H,J=2.0Hz),7.68(d,2H,J=8.4Hz),7
.51−7.42(m,5H),7.21(d,2H,J=8.4Hz),6.54(d
,1H,J=3.5Hz),5.55(s,2H),3.72−3.70(m,4H),
3.59(s,2H),3.07−3.01(m,2H),2.77−2.70(m,1
H),2.49(m,4H),2.06−2.03(m,2H),1.88−1.76(
m,4H);MS(ESI)m/z554.0(M++1)
工程1:メチル4−((5−(1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)メチル)ベンゾエート(化学式15−2)の合成
化学式(15−1)の化合物(メチル4−((5−(1−(4−ホルミルベンゾイル)ピ
ペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ゾエート)(0.100g、0.208mmol)、1−メチルピペラジン(0.042
g、0.415mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.088g
、0.415mmol)を室温で塩化メチレン(3mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
3時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(二酸化ケイ素、4gカートリッジ;メ
タノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学
式(15−2)の化合物(0.079g、67.2%)を無色液体として得た。
イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物898)の合成
工程1で製造された化学式(15−2)の化合物(0.079g、0.140mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.085mL、1.396mmol)お
よび水酸化カリウム(0.078g、1.396mmol)を室温でメタノール(1mL
)/テトラヒドロフラン(1mL)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応
混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20m
L)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物89
8(0.054g、68.4%)を象牙色固体として得た。
,7.97(d,1H,J=2.0Hz),7.68(d,2H,J=8.3Hz),7
.49−7.43(m,5H),7.22(d,2H,J=8.2Hz),6.55(d
,1H,J=3.5Hz),5.55(s,2H),3.60(s,2H),3.07−
2.98(m,2H),2.77−2.39(m,9H),2.29(s,3H),2.
60−2.03(m,2H),1.88−1.77(m,4H);MS(ESI)m/z
567.0(M++1)
工程1:4−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸(化学式20−
2)の合成
化学式(20−1)の化合物(tert−ブチル4−(1−(4−(メトキシカルボニル
)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カル
ボキシレート)(0.900g、2.002mmol)とLiOH(0.096g、4.
004mmol)を室温でメタノール(10mL)/水(5mL)に溶かした溶液を、6
0℃で4時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で
溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の
化学式(20−2)の化合物(0.900g、103.2%)を灰色固体として得た。
ジル)−1H−ピロロ[2、3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシ
レート(化学式20−3)の合成
工程1で製造された化学式(20−2)の化合物(0.900g、2.066mmol)
、o−ベンジルヒドロキシルアミン(0.509g、4.133mmol)、EDC(0
.792g、4.133mmol)、HOBt(0.558g、4.133mmol)お
よびDIPEA(1.335g、10.332mmol)を室温で塩化メチレン(30m
L)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残
留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法
(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=5%〜60%)で精製および
濃縮することにより、目的の化学式(20−3)の化合物(0.759g、67.9%)を
淡黄色固体として得た。
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド塩酸塩(化学式20−4
)の合成
工程2で製造された化学式(20−3)の化合物(0.759g、1.404mmol)
を室温で塩化メチレン(5mL)に溶かした溶液に、HCl(4.0M溶液、2.457
mL、9.827mmol)を加え、同じ温度で17時間攪拌した。析出した固体を濾過
し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(20−4)の化合物(
0.629g、93.9%)を黄色固体として得た。
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)アセテー
ト(化学式20−5)の合成
工程3で製造された化学式(20−4)の化合物(0.200g、0.419mmol)
とTEA(0.292mL、2.096mmol)を室温で塩化メチレン(4mL)に溶
かした溶液に、ベンジル2−ブロモ酢酸(0.192g、0.839mmol)を加え、
同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラス
チックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、しかる後に、減圧下で濃縮
した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル
/ヘキサン=5%〜20%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(20−5)
の化合物(0.163g、66.0%)を白色固体として得た。
ロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(化合物917)の
合成
工程4で製造された化学式(20−5)の化合物(0.163g、0.277mmol)
を室温でメタノール(5mL)に溶かし、Pd/C(20mg)をゆっくりと加え、同じ
温度で水素バルーンを付けて1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過
して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル(5
mL)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる
ことにより、目的の化合物917(0.068g、60.1%)を白色固体として得た。
0(d,1H,J=4.9Hz),7.67(d,2H,J=8.3Hz),7.64(
d,1H,J=3.5Hz),7.28(d,2H,J=8.4Hz),6.99(d,
1H,J=5.0Hz),6.72(d,1H,J=3.6Hz),5.51(s,2H
),3.37−3.31(m,4H),3.17−3.14(m,1H),2.78(t
,2H,J=11.0Hz),2.09−2.05(m,2H),1.89(d,2H,
J=12.1Hz);MS(ESI)m/z409.3(M++H)
工程1:ベンジル3−(4−(1−(4−((ベンジルオキシ)カルバモイル)ベンジ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ
ノエート(化学式20−5)の合成
化学式(20−4)の化合物(N−(ベンジルオキシ)−4−((4−(ピペリジン−4
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド塩酸
塩)(0.100g、0.210mmol)とTEA(0.146mL、1.048mm
ol)を塩化メチレン(5mL)に溶かした溶液を、室温で10分間攪拌し、ベンジルア
クリレート(0.041g、0.252mmol)を添加し、同じ温度で2時間さらに撹
拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで
濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=50%〜80
%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(20−5)の化合物(0.066g
、52.2%)を白色固体として得た。
ロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)プロピオン酸(化合物9
27)の合成
工程1で製造された化学式(20−5)の化合物(0.066g、0.110mmol)
を室温でメタノール(5mL)に溶かし、Pd/C(10mg)をゆっくりと加え、同じ
温度で水素バルーンを付けて2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過
して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール(1mL)
とジエチルエーテル(10mL)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物927(0.018g、38.9%
)を淡紫色固体として得た。
8(d,1H,J=4.9Hz),7.67(d,2H,J=8.0Hz),7.61(
d,1H,J=3.5Hz),7.28(d,2H,J=8.1Hz),6.99(d,
1H,J=4.9Hz),6.63(d,1H,J=3.5Hz),3.06(d,2H
,J=11.5Hz),3.01−2.95(m,1H),2.67(t,2H,J=6
.9Hz),2.41(t,2H,J=6.9Hz),2.43−2.40(m,2H)
,1.87−1.77(m,4H)
工程1:メチル4−((4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸
(化学式25−2)の合成
化学式(25−1)の化合物(0.550g、1.156mmol)と4M HCl(4
.0M溶液、1.446mL、5.782mmol)を室温で塩化メチレン(10mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、得られたものから追加の精製過程なしに目的の化学式(25−2)の化合物(0.4
70g、99.1%)を白色フォーム固体として得た。
ザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式25−3)の合成
工程1で製造された化学式(25−2)の化合物(0.200g、0.488mmol)
、2,2−ジメチルオキシラン(0.220mL、2.440mmol)および炭酸ナト
リウム(0.337g、2.440mmol)をエタノール(10mL)に混合し、マイ
クロ波を照射して120℃で30時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレ
ン=5%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(25−3)の化合物
(0.063g、29.0%)を無色オイルとして得た。
ザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式25−4)の合成
工程2で製造された化学式(25−3)の化合物(0.240g、0.539mmol)
を室温でメタノール(3mL)に溶かし、Pd/C(30mg)をゆっくりと加え、同じ
温度で水素バルーンを付けて12時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した
後、得られたものから追加の精製過程なしに目的の化学式(25−4)の化合物(0.20
0g、83.0%)を無色オイルとして得た。
)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b
]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物930)の合成
工程3で製造された化学式(25−4)の化合物(0.096g、0.214mmol)
、NH2OH(50.0%溶液、0.131mL、2.145mmol)および水酸化カ
リウム(0.120g、2.145mmol)を室温でメタノール(3mL)に溶かした
溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物
に酢酸エチル(20mL)とヘキサン(10mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過
し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物930(0.045g、4
6.8%)を白色固体として得た。
),7.64(m,2H),7.38(t,1H,J=4.6Hz),7.20(m,2
H),7.08(dd,1H,J=6.8,5.2Hz),6.67(m,1H),5.
55(s,2H),3.59(m,1H),3.32(m,2H),2.54(m,1H
),2.16(m,1H),2.06−1.99(m,2H),1.86(m,1H),
1.74−1.69(m,2H),1.56(m,1H);MS(ESI)m/z449
.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピ
ペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ゾエート(化学式4−6)の合成
出発物質の化合物(メチル4−((4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(0
.300g、0.777mmol)、(2−メチルオキシラン−2−イル)メタノール(
0.205g、2.332mmol)および炭酸ナトリウム(0.322g、2.332
mmol)をエタノール(3mL)に混合し、マイクロ波を照射して120℃で20分間
加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO
2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮する
ことにより、目的の化学式(4−6)の化合物(0.150g、44.1%)を無色オイル
として得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒド
ロキシベンズアミド(化合物945)の合成
工程1で製造された化学式(4−6)の化合物(0.160g、0.354mmol)と
NH2OH(50.0%溶液、0.217mL、3.543mmol)を室温でメタノー
ル(3mL)に溶かした溶液に水酸化カリウム(0.199g、3.543mmol)を
加え、同じ温度で1時間攪拌した後、0℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム(20
mL)を加え、10分間攪拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO
2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮する
ことにより、目的の化合物945(0.085g、54.7%)を白色固体として得た。
H),7.34(m,1H),7.15(m,2H),7.01(m,1H),6.65
(m,1H),5.50(s,2H),3.55−3.49(m,2H),3.33(m
,1H),3.13(m,1H),2.99(m,1H),2.59−2.37(m,4
H),1.99−1.90(m,4H),1.15(s,3H);MS(ESI)m/z
438.9(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピ
ペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ゾエート(化学式5−6)の合成
出発物質であるメチル4−((5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(0.300g、0.859mmol
)、(2−メチルオキシラン−2−イル)メタノール(0.227g、2.576mmo
l)および炭酸ナトリウム(0.356g、2.576mmol)をエタノール(3mL
)に混合し、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて
反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;酢酸エ
チル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(5−
6)の化合物(0.200g、53.2%)を無色オイルとして得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒド
ロキシベンズアミド(化合物946)の合成
工程1で製造された化学式(5−6)の化合物(0.230g、0.509mmol)と
NH2OH(50.0%溶液、0.312mL、5.093mmol)を室温でメタノー
ル(3mL)に溶かした溶液に水酸化カリウム(0.286g、5.093mmol)を
加え、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾
過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカー
トリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目
的の化合物946(0.035g、15.7%)を白色固体として得た。
z),7.33(d,1H,J=2.0Hz),7.65(m,2H),7.59(d,
1H,J=3.48Hz),7.23(m,2H),6.45(d,1H,J=3.40
Hz),5.48(s,2H),4.70(brs,1H),4.02(s,1H),3
.25(m,2H),3.08(m,2H),2.54(m,1H),2.37−2.0
8(m,4H),1.73(m,4H),1.04(s,3H);MS(ESI)m/z
438.9(M++H)
工程1:tert−ブチル7−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン
−2−カルボキシレート(化学式23−1)の合成
化学式(2−2)の化合物(2.000g、5.794mmol)、tert−ブチル2
,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(1.574g、6.95
3mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスピン)パラジウム(0)(0.296
g、0.579mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.668g、6.
953mmol)を120℃でトルエン(30mL)に溶かした溶液を、同じ温度で5時
間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分
を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(Si
O2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮す
ることにより、目的の化学式(23−1)の化合物(0.690g、24.3%)を黄色固
体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩(化学式
23−2)の合成
工程1で製造された化学式(23−1)の化合物(0.690g、1.406mmol)
と4M HCl(ジオキサン中の4.00M溶液、1.406mL、5.626mmol
)を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で5時間攪拌した。反
応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なしに使用した
(0.450g、74.9%、黄色オイル)。
−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式23−4)の合成
工程2で製造された化学式(23−2)の化合物(0.150g、0.351mmol)
、2,2−ジメチルオキシラン(0.038mL、0.422mmol)およびDIPE
A(0.123mL、0.703mmol)をエタノール(3mL)に混合し、マイクロ
波を照射して110℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜
40%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(23−4)の化合物(0.04
7g、31.4%)を無色オイルとして得た。
)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物956)の合成
工程3で製造された化学式(23−4)の化合物(0.024g、0.052mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.064mL、1.042mmol)お
よび水酸化カリウム(0.029g、0.521mmol)を0℃でメタノール(3mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
て得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾
過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物956
(0.014g、58.0%)を白色フォーム固体として得た。
7.69−7.66(m,3H),7.38(d,1H,J=3.4Hz),7.22(
d,2H,J=8.4Hz),6.49−6.47(m,1H),5.52−5.51(
m,2H),3.43−3.42(m,4H),3.08−3.06(m,4H),2.
69(s,2H),2.03−2.01(m,4H),1.24(s,6H);MS(E
SI)m/z464.0(M++H)
工程1:メチル4−((5−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ジアザス
ピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)ベンゾエート(化学式23−3)の合成
化学式(23−2)の化合物(0.150g、0.351mmol)、ニコチンアルデヒ
ド(0.036mL、0.386mmol)およびNaBH(OAc)3(0.149g
、0.703mmol)を室温で塩化メチレン(5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
1時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で
濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノ
ール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(
23−3)の化合物(0.100g、59.1%)を無色オイルとして得た。
−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物957)の合成
工程1で製造された化学式(23−3)の化合物(0.100g、0.208mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.254mL、4.153mmol)およ
び水酸化カリウム(0.117g、2.076mmol)を0℃でメタノール(3mL)
に溶かし、同じ温度で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減
圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水
分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得えられた濃縮物から追加の精製過程なし
に目的の化合物957(0.040g、39.9%)を白色フォーム固体として得た。
H,J=4.6Hz),8.07(s,1H),7.83(d,1H,J=7.7Hz)
,7.66−7.65(m,3H),7.43(dd,1H,J=7.7,4.8Hz)
,7.36(d,1H,J=3.1Hz),7.21(d,2H,J=7.9Hz),6
.46(d,1H,J=3.1Hz),5.51−5.50(m,2H),3.75(s
,2H),3.37(s,4H),3.04(s,4H),1.97(s,4H);MS
(ESI)m/z483.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式16
−2)の合成
化学式(16−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.300g、0.
859mmol)とp−アニスアルデヒド(0.175g、1.288mmol)を塩化
メチレン(5mL)に溶かした溶液を、室温で10分間攪拌し、Na(OAc)3BH(
0.364g、1.717mmol)を添加して同じ温度で17時間さらに攪拌した。反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチ
ックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メ
チレン=0%〜5%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(16−2)の化合
物(0.280g、69.5%)を白色固体として得た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(
化合物959)の合成
工程1で製造された化学式(16−2)の化合物(0.100g、0.213mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.261mL、4.259mmol)お
よび水酸化カリウム(0.119g、2.130mmol)を室温でメタノール(2mL
)/テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した
。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(
50mL)を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより
、目的の化合物959(0.084g、83.8%)を白色固体として得た。
),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.59(d,1H,J=3.6Hz),
7.27−7.23(m,4H),6.99(d,1H,J=5.0Hz),6.90(
d,2H,J=8.6Hz),6.62(d,1H,J=3.6Hz),5.49(s,
2H),3.74(s,3H),3.45(s,2H),2.94(d,3H,J=11
.2Hz),2.12−2.07(m,2H),1.81−1.77(m,4H);MS
(ESI)m/z471.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−
イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学
式16−2)の合成
化学式(16−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.500g、1.4
31mmol)、2−(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(0.260g、1.574m
mol)およびDIPEA(0.555g、4.293mmol)を室温でアセトニトリ
ル(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で17時間撹拌しした。反応混合物から減圧
下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカート
リッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、
目的の化学式(16−2)の化合物(0.365g、57.8%)を褐色オイルとして得た
。
ジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズア
ミド(化合物966)の合成
工程1で製造された化学式(16−2)の化合物(0.100g、0.226mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.277mL、4.530mmol)お
よび水酸化カリウム(0.127g、2.265mmol)を室温でメタノール(2mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去
して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後
、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した
。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物966(0.039g、38.
9%)を薄いオレンジ色の固体として得た。
),8.16(d,1H,J=5.0Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),
7.52(d,1H,J=3.5Hz),7.37(t,1H,J=5.0Hz),7.
22(d,2H,J=8.0Hz),6.95(d,1H,J=4.9Hz),6.62
(d,1H,J=3.5Hz),3.77(s,2H),3.03(d,2H,J=11
.3Hz),2.93−2.89(m,1H),2.31(t,2H,J=10.1Hz
),1.88−1.73(m,4H);MS(ESI)m/z443.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジ
ル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル
)ベンゾエート(化学式16−4)の合成
化学式(16−3)の化合物(メチル4−((4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.250g、0.
715mmol)と2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド(0.2
19g、1.073mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶かした溶液を、室温で10
分間攪拌し、Na(OAc)3BH(0.303g、1.431mmol)を添加して同
じ温度で17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、
塩化メチレンで抽出した後、プラスチックィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除
去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカー
トリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより
、目的の化学式(16−4)の化合物(0.280g、72.8%)を淡黄色固体として得
た。
ル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンズアミド(化合物984)の合成
工程1で製造された化学式(16−4)の化合物(0.140g、0.260mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.319mL、5.207mmol)お
よび水酸化カリウム(0.146g、2.604mmol)を室温でメタノール(3mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去
した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を入れて攪拌し、析出した
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物984(0.071g
、50.6%)を白色固体として得た。
7.67(d,2H,J=8.3Hz),7.47(dd,1H,J=7.6,1.4H
z),7.39(d,1H,J=3.6Hz),7.29−7.24(m,1H),7.
23−7.18(m,3H),7.11(td,1H,J=7.4,1.3Hz),7.
03(d,1H,J=5.1Hz),6.70(d,1H,J=3.6Hz),5.54
(s,2H),3.71(s,2H),3.12(d,1H,J=11.8Hz),3.
03−3.01(m,5H),2.67(brs,4H),2.38(s,3H),2.
33−2.30(m,2H),1.97−1.87(m,4H);MS(ESI)m/z
539.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(3−ホルミルベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式16
−3)の合成
化学式(16−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.500g
、1.296mmol)、3−(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(0.284g、1.
425mmol)およびDIPEA(0.502g、3.887mmol)を室温でアセ
トニトリル(8mL)に溶かした溶液を、同じ温度で17時間攪拌した。反応混合物から
減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、24gカ
ートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=40%〜90%)で精製および濃縮することにより
、目的の化学式(16−3)の化合物(0.391g、64.5%)を黄色オイルとして得
た。
−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
(化学式16−4)の合成
工程1で製造された化学式(16−3)の化合物(0.200g、0.428mmol)
とモルホリン(0.056mL、0.642mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶か
した溶液を、室温で10分間攪拌し、Na(OAc)3BH(0.181g、0.856
mmol)を添加して同じ温度で17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して
固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)で精製
および濃縮することにより、目的の化学式(16−4)の化合物(0.167g、72.5
%)を淡黄色オイルとして得た。
ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンズアミド(化合物985)の合成
工程2で製造された化学式(16−4)の化合物(0.070g、0.130mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.159mL、2.599mmol)およ
び水酸化カリウム(0.073g、1.299mmol)を室温でメタノール(3mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
て得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、
プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮し
た。濃縮物を室温でジエチルエーテル(10mL)で結晶化し、濾過して得られた固体を
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物985(0.052g
、74.1%)を白色固体として得た。
0(brs,1H),8.18(d,1H,J=5.0Hz),7.66(d,2H,J
=8.3Hz),7.60(d,1H,J=3.6Hz),7.31−7.18(m,6
H),7.00(d,1H,J=5.0Hz),6.62(d,1H,J=3.5Hz)
,5.49(s,2H),3.57(t,4H,J=4.5Hz),3.52(s,2H
),3.46(s,2H),2.95(d,3H,J=11.4Hz),2.34(br
s,4H),2.14−2.10(m,2H),1.83−1.78(m,4H);MS
(ESI)m/z540.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチ
ル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式16−4)の合成
化学式(16−3)の化合物(メチル4((4−(1−(3−ホルミルベンジル)ピペリ
ジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエ
ート)(0.200g、0.428mmol)とN−メチルピペラジン(0.071mL
、0.642mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶かした溶液を、室温で10分間攪
拌し、Na(OAc)3BH(0.181g、0.856mmol)を添加して同じ温度
で17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し
、減圧下で濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッ
ジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的
の化学式(16−4)の化合物(0.230g、97.5%)を淡黄色オイルとして得た。
イル)メチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物986)の合成
工程1で製造された化学式(16−4)の化合物(0.135g、0.264mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.323mL、5.276mmol)お
よび水酸化カリウム(0.148g、2.638mmol)を室温でメタノール(3mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去
して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後
、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した
。濃縮物を室温でジエチルエーテル(10mL)で結晶化し、濾過して得られた固体をジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物986(0.022g、
16.3%)を薄いオレイン色の固体として得た。
),7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.50(d,1H,J=3.6Hz),
7.27−7.19(m,5H),7.16(d,1H,J=7.3Hz),6.96(
d,1H,J=5.0Hz),6.61(d,1H,J=3.6Hz),5.47(s,
2H),3.51(s,2H),3.44(s,2H),2.95(d,3H,J=11
.9Hz),2.33(brs,8H),2.14−2.12(m,5H),1.85−
1.83(m,4H);MS(ESI)m/z553.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(4−ホルミルベンジル)ピペリジン−4−イル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式16
−3)の合成
化学式(16−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩)(0.500g
、1.296mmol)、4−(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(0.284g、1.
425mmol)およびDIPEA(0.502g、3.887mmol)を室温でアセ
トニトリル(8mL)に溶かした溶液を、同じ温度で17時間攪拌した。反応混合物から
減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、24gカ
ートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=30%〜70%)で精製および濃縮することにより
、目的の化学式(16−3)の化合物(0.448g、73.9%)を黄色オイルとして得
た。
4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(
化学式16−4)の合成
工程1で製造された化学式(16−3)の化合物(0.200g、0.428mmol)
とモルホリン(0.056mL、0.642mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶か
した溶液を、室温で10分間攪拌し、Na(OAc)3BH(0.181g、0.856
mmol)を添加して同じ温度で17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して
固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)で精製
および濃縮することにより、目的の化学式(16−4)の化合物(0.189g、82.0
%)を淡黄色オイルとして得た。
ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンズアミド(化合物987)の合成
工程2で製造された化学式(16−4)の化合物(0.080g、0.149mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.182mL、2.970mmol)およ
び水酸化カリウム(0.083g、1.485mmol)を室温でメタノール(3mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物987(0.047g、
58.6%)を白色固体として得た。
7(brs,1H),8.18(d,1H,J=4.9Hz),7.66(d,2H,J
=8.2Hz),7.60(d,1H,J=3.6Hz),7.31−7.25(m,6
H),6.99(d,1H,J=5.0Hz),6.62(d,1H,J=3.6Hz)
,5.49(s,2H),3.57(t,4H,J=4.5Hz),3.51(s,2H
),3.44(s,2H),2.95(d,3H,J=10.6Hz),2.34−2.
33(m,4H),2.13−2.09(m,2H),1.82−1.81(m,4H)
;MS(ESI)m/z540.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチ
ル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)メチル)ベンゾエート(化学式16−4)の合成
化学式(16−3)の化合物(メチル4−((4−(1−(4−ホルミルベンジル)ピペ
リジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾ
エート)(0.200g、0.428mmol)とN−メチルピペラジン(0.064g
、0.642mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶かした溶液を、室温で10分間攪
拌し、Na(OAc)3BH(0.181g、0.856mmol)を添加して同じ温度
で17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し
た後、減圧下で濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカート
リッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、
目的の化学式(16−4)の化合物(0.192g、81.4%)を淡黄色オイルとして得
た。
イル)メチル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物988)の合成
工程1で製造された化学式(16−4)の化合物(0.090g、0.163mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.200mL、3.263mmol)お
よび水酸化カリウム(0.092g、1.631mmol)を室温でメタノール(3mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去
した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を入れて攪拌し、析出した
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物988(0.070g
、77.6%)を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(brs,1H),9.05
(brs,1H),8.17(d,1H,J=5.0Hz),7.66(d,2H,J=
8.3Hz),7.60(d,1H,J=3.6Hz),7.29−7.23(m,6H
),6.99(d,1H,J=5.0Hz),6.63(d,1H,J=3.5Hz),
5.50(s,2H),3.50(s,2H),3.42(s,2H),2.95(d,
3H,J=11.2Hz),2.34−2.33(m,8H),2.14−2.12(m
,5H),1.82−1.81(m,4H);MS(ESI)m/z553.0(M++
H)
工程1:メチル4−((4−((3S,5R)−4−ベンジル−3,5−ジメチルピペ
ラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾ
エート(化学式26−2)の合成
化学式(26−1)の化合物(0.236g、0.624mmol)、臭化ベンジル(0
.082mL、0.686mmol)および炭酸セシウム(0.305g、0.935m
mol)を室温でアセトニトリル(20mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪
拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化
メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(26−2)の
化合物(0.120g、41.1%)を無色オイルとして得た。
−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)−N−ヒドロ
キシベンズアミド(化合物990)の合成
工程1で製造された化学式(26−2)の化合物(0.054g、0.115mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.141mL、2.305mmol)お
よび水酸化カリウム(0.065g、1.152mmol)をメタノール(2mL)に溶
かした溶液を、0℃で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減
圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水
分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに
目的の化合物990(0.028g、51.7%)を無色オイルとして得た。
7.63(d,2H,J=8.2Hz),7.41−7.37(m,3H),7.31(
t,2H,J=7.6Hz),7.20(t,1H,J=7.2Hz),7.12(d,
2H,J=8.1Hz),6.53(d,1H,J=3.6Hz),6.45(d,1H
,J=5.5Hz),5.40(s,2H),3.81(s,2H),2.83−2.7
4(m,4H),1.05(d,6H,J=5.4Hz);MS(ESI)m/z470
.0(M++H)
工程1:メチル4−((6−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジ
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエー
ト(化学式3−6)の合成
化学式(3−5)の化合物(0.170g、0.487mmol)、2,2−ジメチルオ
キシラン(0.053mL、0.584mmol)およびDIPEA(0.169mL、
0.973mmol)をエタノール(2mL)に混合し、マイクロ波を照射して120℃
で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー
法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製お
よび濃縮することにより、目的の化学式(3−6)の化合物(0.119g、58.0%)
を無色オイルとして得た。
)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
ベンズアミド(化合物991)の合成
工程1で製造された化学式(3−6)の化合物(0.119g、0.282mmol)、
ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.345mL、5.646mmol)および
水酸化カリウム(0.158g、2.823mmol)をメタノール(5mL)に溶かし
た溶液を、0℃で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下
で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的
の化合物991(0.080g、67.1%)を無色オイルとして得た。
7.67(d,2H,J=8.1Hz),7.30−7.27(m,3H),7.03(
d,1H,J=8.0Hz),6.46(d,1H,J=3.4Hz),5.54(s,
2H),3.13(d,2H,J=11.4Hz),2.75−2.74(m,1H),
2.42−2.37(m,4H),2.04−2.01(m,2H),1.88−1.8
5(m,2H),1.23(s,6H);MS(ESI)m/z423.15(M++H
)
工程1:メチル4−((6−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
3−7)の合成
化学式(3−5)の化合物(0.190g、0.544mmol)、ニコチンアルデヒド
(0.056mL、0.598mmol)およびNaBH(OAc)3(0.230g、
1.087mmol)を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
12時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタ
ノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式
(3−7)の化合物(0.149g、62.2%)を無色オイルとして得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミ
ド(化合物992)の合成
工程1で製造された化学式(3−7)の化合物(0.149g、0.338mmol)、
ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.414mL、6.764mmol)および
水酸化カリウム(0.190g、3.382mmol)をメタノール(2mL)に溶かし
た溶液を、0℃で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下
で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的
の化合物992(0.098g、65.6%)を無色オイルとして得た。
1H,J=4.3,1.9Hz),7.90−7.86(m,2H),7.66(d,2
H,J=8.2Hz),7.44(dd,1H,J=7.7,4.9Hz),7.32−
7.28(m,3H),7.01(d,1H,J=8.0Hz),6.46(d,1H,
J=3.5Hz),5.53(s,2H),3.62(s,2H),3.00(d,2H
,J=11.4Hz),2.85−2.75(m,1H),2.23−2.18(m,2
H),2.00−1.89(m,4H);MS(ESI)m/z441.97(M++H
)
工程1:メチル4−((5−((3S,5R)−4−(3−メトキシベンジル)−3,
5−ジメチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル
)メチル)ベンゾエート(化学式14−2)の合成
化学式(14−1)の化合物(0.200g、0.528mmol)、3−メトキシベン
ジルブロミド(0.081mL、0.581mmol)および炭酸セシウム(0.517
g、1.585mmol)を室温でアセトニトリル(5mL)に溶かした溶液を、同じ温
度で16時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧
下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、24gカートリッジ;
酢酸エチル/ヘキサン=0%〜3%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(
14−2)の化合物(0.109g、41.4%)を黄色オイルとして得た。
ル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]メチル)ベ
ンズアミド(化合物1003)の合成
工程1で製造された化学式(14−2)の化合物(0.101g、0.203mmol)
とヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.124mL、2.026mmol)を
0℃でメタノール(2mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(0.114g、2.0
26mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物に1N−炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(Waters、C18;アセトニトリル/ギ酸(メタン酸
)=5%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物1003(0.04
2g、41.5%)を白色固体として得た。
7−7.46(m,1H),7.36−7.34(m,2H),7.24−7.22(m
,1H),7.09−7.08(m,1H),6.96−6.90(m,4H),6.8
0−6.78(m,1H),6.38(d,1H,J=3.3Hz),5.37(s,2
H),3.94−3.93(m,2H),3.80(s,3H),3.25−3.22(
m,2H),2.91−2.90(m,2H),2.72−2.69(m,2H),1.
18−1.17(m,6H);MS(ESI)m/z500.0(M++H)
工程1:メチル4−((5−((3S,5R)−3,5−ジメチル−4−(ピリジン−
3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−イル
)ベンゾエート(化学式14−2)の合成
化学式(14−1)の化合物(0.200g、0.528mmol)、3−ピリジンカル
ボキサアルデヒド(0.055mL、0.581mmol)およびナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド(0.224g、1.057mmol)を室温で塩化メチレン(5mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水
分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(S
iO2、24gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜3%)で精製および濃
縮することにより、目的の化学式(14−2)の化合物(0.191g、77.0%)を黄
色オイルとして得た。
ルメチル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物1004)の合成
工程1で製造された化学式(14−2)の化合物(0.183g、0.390mmol)
とヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.238mL、3.897mmol)を
メタノール(2mL)に溶かした溶液を、0℃で20分間攪拌し、水酸化カリウム(0.
219g、3.897mmol)を添加して室温で16時間さらに攪拌した。反応混合物
に1N−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧
下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(Waters、C18;アセトニ
トリル/ギ酸(メタン酸)=5%〜50%)で精製および濃縮することにより、目的の化
合物1004(0.079g、43.0%)を白色固体として得た。
9−8.48(m,1H),8.03−8.02(m,1H),7.76−7.74(m
,1H),7.49(d,1H,J=2.3Hz),7.44(d,2H,J=8.0H
z),7.28−7.27(m,1H),7.11(d,1H,J=3.4Hz),6.
99(d,2H,J=7.9Hz),6.40(d,1H,J=3.4Hz),5.40
(s,2H),3.93(s,2H),3.29−3.27(m,2H),2.88−2
.87(m,2H),2.67−2.66(m,2H),1.13−1.12(m,6H
);MS(ESI)m/z471.0(M++H)
工程1:メチル4−((5−((3S,5R)−3,5−ジメチル−4−(ピリミジン
−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンゾエート(化学式14−2)の合成
化学式(14−1)の化合物(0.200g、0.528mmol)、2−(クロロメチ
ル)ピリミジン塩酸塩(0.096g、0.581mmol)および炭酸セシウム(0.
517g、1.585mmol)をアセトニトリル(5mL)に混合し、マイクロ波を照
射して150℃で1.5時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合
物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー法(SiO2、24gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%
〜3%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(14−2)の化合物(0.09
9g、39.8%)を黄色オイルとして得た。
イルメチル)−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)
−N−ヒドロキシベンズアミド(化合物1005)の合成
工程1で製造された化学式(14−2)の化合物(0.093g、0.198mmol)
とヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.121mL、1.976mmol)を
メタノール(2mL)に溶かした溶液を、0℃で20分間攪拌し、水酸化カリウム(0.
111g、1.976mmol)を添加して室温で16時間さらに攪拌した。反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー法(Waters、C18;アセトニトリル/ギ酸(メタン酸)=5%〜
50%)で精製および濃縮することにより、目的の化合物1005(0.033g、35
.4%)を象牙色固体として得た。
7.90−7.89(m,1H),7.49(d,1H,J=2.5Hz),7.29−
7.28(m,2H),7.20(t,1H,J=5.0Hz),7.14(d,1H,
J=3.4Hz),6.93(d,2H,J=8.2Hz),6.41(d,1H,J=
3.4Hz),5.42(s,2H),4.32(s,2H),3.26−3.23(m
,2H),3.18−3.16(m,2H),2.72−2.70(m,2H),1.3
1−1.30(m,6H);MS(ESI)m/z472.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式
16−2)の合成
化学式(16−1)の化合物(メチル4−((4−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.250g、0.
715mmol)とニコチンアルデヒド(0.115g、1.073mmol)を塩化メ
チレン(5mL)に溶かした溶液を、室温で10分間攪拌し、Na(OAc)3BH(0
.303g、1.431mmol)を添加して同じ温度で17時間さらに攪拌した。反応
混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチッ
クフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカ
ラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン
=0%〜5%)で精製および濃縮した後、得られた濃縮物を再度クロマトグラフィー法(
SiO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=2.5%〜5%)で精製お
よび濃縮することにより、目的の化学式(16−2)の化合物(0.116g、36.8%
)を淡黄色液体として得た。
ン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミ
ド(化合物1014)の合成
工程1で製造された化学式(16−2)の化合物(0.060g、0.136mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.167mL、2.724mmol)お
よび水酸化カリウム(0.076g、1.362mmol)を室温でメタノール(3mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去
して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後
、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮
した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物1014(0.026g、
43.2%)を薄いオレンジ色の固体として得た。
),8.45(dd,1H,J=4.7,1.6Hz),8.16(d,1H,J=4.
9Hz),7.75(dt,1H,J=7.9,1.9Hz),7.64(d,2H,J
=8.3Hz),7.52(d,1H,J=3.6Hz),7.36(dd,1H,J=
7.8,4.8Hz),7.24(d,2H,J=8.3Hz),6.96(d,1H,
J=5.0Hz),6.61(d,1H,J=3.6Hz),5.48(s,2H),3
.56(s,2H),2.96−2.93(m,3H),2.20−2.14(m,2H
),1.86−1.81(m,4H);MS(ESI)m/z442.0(M++H)
工程1:ベンジル3−(4−(1−(4−((ベンジルオキシ)カルバモイル)ベンジ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)ブタノ
エート(化学式20−5)の合成
化学式(20−4)の化合物(N−(ベンジルオキシ)−4−((4−(ピペリジン−4
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド塩酸
塩)(0.300g、0.629mmol)、(E)−ベンジル2−ブテノエート(0.
133g、0.755mmol)およびTEA(0.438mL、3.145mmol)
を塩化メチレン(4mL)に溶かした溶液を、室温で8時間攪拌し、50℃で17時間さ
らに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除
去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタ
ノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式
(20−5)の化合物(0.056g、14.4%)を無色オイルとして得た。
ロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)ブタン酸(化合物101
5)の合成
工程1で製造された化学式(20−5)の化合物(0.056g、0.091mmol)
を室温でメタノール(3mL)に溶かし、10%Pd/C(10mg)をゆっくりと加え
、同じ温度で水素バルーンを付けて1時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通し
て濾過し、固体を除去した濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温でメタノール
(0.5mL)とジエチルエーテル(10mL)で結晶化し、濾過して得られた固体をジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1015(0.006g
、15.1%)を白色固体として得た。
),7.67(d,2H,J=8.2Hz),7.63(d,1H,J=3.5Hz),
7.28(d,2H,J=8.1Hz),6.98(d,1H,J=5.0Hz),6.
64(d,1H,J=3.4Hz),3.22−3.17(m,2H),3.08−3.
07(m,2H),2.79(t,1H,J=11.0Hz),2.16(dd,1H,
J=15.9,6.0Hz),1.97(d,2H,J=12.4Hz),1.85−1
.75(m,3H),1.06(d,3H,J=6.6Hz);MS(ESI)m/z4
37.5(M++H)
工程1:メチル4−((4−((1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1
]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベ
ンゾエート(化学式17−2)の合成
化学式(17−1)の化合物((1R,5S)−tert−ブチル3−(1−(4−(メ
トキシカルボニル)ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−3
,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート)(0.479g
、1.005mmol)を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液に、塩酸(1
,4−ジオキサン中の4.0M溶液、1.256mL、5.025mmol)を加え、同
じ温度で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した
後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化学式(17−
2)の化合物(0.375g、99.1%)をオレンジ色オイルとして得た。
ロピル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式17−4)の合成
工程1で製造された化学式(17−2)の化合物(0.100g、0.266mmol)
、2,2−ジメチルオキシラン(0.239mL、2.656mmol)および炭酸カリ
ウム(0.367g、2.656mmol)をエタノール(5mL)に混合し、マイクロ
波を照射して110℃で30分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応
混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧
下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メ
タノール/クロロホルム=0%〜5%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式
(17−4)の化合物(0.031g、25.2%)を黄色オイルとして得た。
)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,
3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1017)の合成
工程2で製造された化学式(17−4)の化合物(0.031g、0.067mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.082mL、1.340mmol)およ
び水酸化カリウム(0.038g、0.670mmol)を室温でメタノール(3mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した
後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を入れて攪拌し、析出した固体
を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1017(0.013g、
43.2%)を白色固体として得た。
2(brs,1H),7.90(d,1H,J=5.6Hz),7.65(d,2H,J
=8.1Hz),7.35(d,1H,J=3.5Hz),7.22(d,2H,J=8
.2Hz),6.60(d,1H,J=3.6Hz),6.35(d,1H,J=5.6
Hz),5.47(s,2H),4.07(s,1H),3.69(d,2H,J=10
.1Hz),3.19(d,2H,J=10.2Hz),2.22(s,2H),1.8
7−1.85(m,2H),1.75(d,2H,J=13.8Hz),1.69−1.
68(m,2H),1.13(s,6H);MS(ESI)m/z450.0(M++H
)
工程1:メチル4−((4−((1R,5S)−8−(4−メトキシベンジル)−3,
8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式17−3)の合成
化学式(17−2)の化合物(メチル4−((4−((1R,5S)−3,8−ジアザビ
シクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンゾエート)(0.100g、0.266mmol)、p−アニスア
ルデヒド(0.048mL、0.398mmol)およびNa(OAc)3BH(0.1
13g、0.531mmol)を室温で塩化メチレン(4mL)に溶かした溶液を、同じ
温度で10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した
後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリ
ッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、目的の
化学式(17−3)の化合物(0.079g、59.9%)を無色オイルとして得た。
アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1018)の合成
工程1で製造された化学式(17−3)の化合物(0.079g、0.159mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.195mL、3.182mmol)およ
び水酸化カリウム(0.089g、1.591mmol)を室温でメタノール(4mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して
得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プ
ラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃
縮物にジエチルエーテル(5mL)を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1018(0.013g、16.
4%)を白色固体として得た。
),7.61(d,2H,J=8.1Hz),7.33−7.30(m,3H),7.0
8(d,2H,J=7.8Hz),6.90(d,2H,J=9.0Hz),6.57(
d,1H,J=3.6Hz),6.34(d,1H,J=5.7Hz),5.36(s,
2H),3.75(s,3H),3.71(d,2H,J=9.3Hz),3.49(s
,2H),3.27(s,2H),3.13(d,2H,J=9.8Hz),2.03−
2.01(m,2H),1.74(d,2H,J=7.7Hz);MS(ESI)m/z
499.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−((1R,5S)−8−(ピリジン−3−イルメチル)−
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−
b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式17−3)の合成
化学式(17−2)の化合物(メチル4−((4−((1R,5S)−3,8−ジアザビ
シクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンゾエート(0.100g、0.266mmol)、ニコチンアルデ
ヒド(0.043g、0.398mmol)およびNa(OAc)3BH(0.113g
、0.531mmol)を室温で塩化メチレン(4mL)に溶かした溶液を、同じ温度で
10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで
抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタ
ノール/塩化メチレン=0%〜5%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(
17−3)の化合物(0.067g、53.9%)を無色オイルとして得た。
工程2:N−ヒドロキシ−4−((4−(8−(ピリジン−3−イルメチル)−3,8−
ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1019)の合成
工程1で製造された化学式(17−3)の化合物(0.067g、0.143mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.175mL、2.866mmol)およ
び水酸化カリウム(0.080g、1.433mmol)を室温でメタノール(3mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した
後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を入れて攪拌し、析出した固体
を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1019(0.060g、
89.4%)を白色固体として得た。
,1H,J=3.4Hz),7.91(d,1H,J=5.6Hz),7.84(d,1
H,J=8.1Hz),7.65(d,2H,J=8.1Hz),7.38(dd,1H
,J=7.6,4.7Hz),7.34(d,1H,J=3.6Hz),7.18(d,
2H,J=8.0Hz),6.60(d,1H,J=3.6Hz),6.36(d,1H
,J=5.6Hz),5.42(s,2H),3.72(d,2H,J=10.3Hz)
,3.61(s,2H),3.29(s,2H),3.16(d,2H,J=10.4H
z),2.06−2.04(m,2H),1.77−1.75(m,2H);MS(ES
I)m/z469.0(M++H)
工程1:tert−ブチル8−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン
−2−カルボキシレート(化学式18−1)の合成
化学式(1−2)の化合物(メチル4−((4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(0.700g、2.028mmol)、t
ert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(0.5
85g、2.433mmol)、Pd(t−Bu3P)2Cl2(0.104g、0.2
03mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.234g、2.433mm
ol)を室温でトルエン(4mL)に溶かした溶液を、120℃で17時間攪拌した後、
温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、
濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカ
ートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮することにより、
目的の化学式(18−1)の化合物(0.464g、45.3%)を無色オイルとして得た
。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式18−
2)の合成
工程1で製造された化学式(18−1)の化合物(0.464g、0.919mmol)
を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中の
4.0M溶液、1.149mL、4.597mmol)を加え、同じ温度で3時間攪拌し
た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プ
ラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得
られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化学式(18−2)の化合物(0.365g
、98.1%)を薄いオレンジ色の固体として得た。
ロピル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式18−4)の合成
工程2で製造された化学式(18−2)の化合物(0.100g、0.247mmol)
、2,2−ジメチルオキシラン(0.223mL、2.472mmol)およびK2CO
3(0.342g、2.472mmol)をエタノール(5mL)に混合し、マイクロ波
を照射して110℃で30分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタ
ノール/塩化メチレン=0%〜5%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(
18−4)の化合物(0.058g、47.8%)を無色オイルとして得た。
)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1020)の合成
工程2で製造された化学式(18−4)の化合物(0.031g、0.067mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.082mL、1.340mmol)およ
び水酸化カリウム(0.038g、0.670mmol)を室温でメタノール(3mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した
後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を入れて攪拌し、析出した固体
を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1020(0.013g、
43.2%)を白色固体として得た。
),7.66(d,2H,J=8.0Hz),7.39(d,1H,J=3.4Hz),
7.21(d,2H,J=7.9Hz),6.51(d,1H,J=3.5Hz),6.
46(d,1H,J=5.6Hz),5.44(s,2H),4.04(s,1H),3
.45−3.37(m,4H),2.66(t,2H,J=6.7Hz),2.32(s
,2H),1.74−7.66(m,4H),1.62−1.58(m,2H),1.0
9(s,6H);MS(ESI)m/z478.1(M++H)
工程1:メチル4−((4−(2−(4−メトキシベンジル)−2,8−ジアザスピロ
[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾエート(化学式18−3)の合成
化学式(18−2)の化合物(メチル4−((4−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デ
カン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエ
ート)(0.100g、0.247mmol)とp−アニスアルデヒド(0.045mL
、0.371mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶かした溶液を、室温で10分間攪
拌し、Na(OAc)3BH(0.105g、0.494mmol)を添加して同じ温度
で17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し
、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッ
ジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)で精製および濃縮することにより、目的の
化学式(18−3)の化合物(0.102g、78.6%)を黄色オイルとして得た。
アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)メチル)ベンズアミド(化合物1021)の合成
工程1で製造された化学式(18−3)の化合物(0.102g、0.194mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.238mL、3.888mmol)お
よび水酸化カリウム(0.109g、1.944mmol)を室温でメタノール(3mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1021(0.098g
、95.9%)を白色固体として得た。
(d,1H,J=5.4Hz),7.64(d,2H,J=8.1Hz),7.37(d
,1H,J=3.5Hz),7.22(d,2H,J=8.5Hz),7.16(d,2
H,J=8.1Hz),6.87(d,2H,J=8.5Hz),6.49(d,1H,
J=3.6Hz),5.41(s,2H),3.73(s,3H),3.48(s,2H
),3.42−3.35(m,6H),2.37(s,2H),1.65−1.61(m
,6H);MS(ESI)m/z526.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−2,8−ジアザス
ピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)ベンゾエート(化学式18−3)の合成
化学式(18−2)の化合物(メチル4−((4−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デ
カン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエ
ート)(0.100g、0.247mmol)とニコチンアルデヒド(0.040g、0
.371mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶かした溶液を、室温で10分間攪拌し
、Na(OAc)3BH(0.105g、0.494mmol)を添加しして同じ温度で
17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、
減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ
;メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)で精製および濃縮することにより、目的の化
学式(18−3)の化合物(0.080g、65.3%)を無色オイルとして得た。
−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1022)の合成
工程1で製造された化学式(18−3)の化合物(0.080g、0.161mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、0.197mL、3.228mmol)お
よび水酸化カリウム(0.091g、1.614mmol)を室温でメタノール(3mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
た後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を入れて攪拌し、析出した固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1022(0.079g
、98.6%)を白色固体として得た。
0(brs,1H),8.51(s,1H),8.46(d,1H,J=3.9Hz),
7.95(d,1H,J=5.4Hz),7.72(d,1H,J=7.9Hz),7.
65(d,2H,J=8.1Hz),7.39−7.34(m,2H),7.21(d,
2H,J=8.0Hz),5.44(s,2H),3.60(s,2H),3.43−3
.38(m,3H),2.55−2.50(m,3H),2.41(s,2H),1.6
8−1.64(m,6H);MS(ESI)m/z497.0(M++H)
工程1:tert−ブチル7−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン
−2−カルボキシレート(化学式22−1)の合成
化学式(1−2)の化合物(1.500g、4.345mmol)、tert−ブチル2
,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(1.180g、5.21
5mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.22
2g、0.435mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.501g、5
.215mmol)を120℃でトルエン(50mL)に溶かした溶液を、同じ温度で5
時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水
分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(S
iO2、12gカートリッジ;酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)で精製および濃縮
することにより、目的の化学式(22−1)の化合物(0.900g、42.2%)を白色
固体として得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート塩酸塩(化学式
22−2)の合成
工程1で製造された化学式(22−1)の化合物(0.900g、1.835mmol)
と4M塩酸(ジオキサン中の4.0M溶液、1.835mL、7.338mmol)を室
温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。析出し
た固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(22−2)の
化合物(0.650g、90.7%)を白色固体として得た。
−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式22−3)の合成
工程2で製造された化学式(22−2)の化合物(0.190g、0.487mmol)
、4−メトキシベンズアルデヒド(0.070mL、0.584mmol)およびNaB
H(OAc)3(0.206g、0.973mmol)を室温で塩化メチレン(10mL
)に溶かした溶液を、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水
分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(S
iO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および
濃縮することにより、目的の化学式(22−3)の化合物(0.120g、48.3%)を
白色フォーム固体として得た。
アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)メチル)ベンズアミド(化合物1023)の合成
工程3で製造された化学式(22−3)の化合物(0.119g、0.233mmol)
とヒドロキシルアミン(0.143mL、4.661mmol)をメタノール(5mL)
に溶かし、0℃で水酸化カリウム(0.131g、2.330mmol)を添加して同じ
温度で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除
去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後
、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物1
023(0.080g、67.1%)を白色フォーム固体として得た。
),7.69(dd,2H,J=6.6,1.7Hz),7.25(dd,2H,J=6
.6,2.1Hz),7.18(d,1H,J=3.6Hz),7.13(d,2H,J
=8.4Hz),6.91−6.88(m,2H),6.56(d,1H,J=3.7H
z),6.52(d,1H,J=5.8Hz),5.45(s,2H),3.79(s,
3H),3.65(s,2H),3.47−3.44(m,4H),3.19(s,4H
),1.96−1.91(m,4H);MS(ESI)m/z512.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ジアザス
ピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)ベンゾエート(化学式22−3)の合成
化学式(22−2)の化合物(0.253g、0.648mmol)、ニコチンアルデヒ
ド(0.067mL、0.713mmol)およびNaBH(OAc)3(0.275g
、1.296mmol)を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度
で12時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧
下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;
メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化
学式(22−3)の化合物(0.150g、48.1%)を白色フォーム固体として得た。
−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1024)の合成
工程1で製造された化学式(22−3)の化合物(0.110g、0.228mmol)
とヒドロキシルアミン(0.140mL、4.568mmol)をメタノール(5mL)
に溶かし、0℃で水酸化カリウム(0.128g、2.284mmol)を添加して同じ
温度で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除
去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後
、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物1
024(0.069g、62.6%)を白色フォーム固体として得た。
1H,J=4.9,1.6Hz),7.96(d,1H,J=5.7Hz),7.86(
d,1H,J=8.4Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.45(dd
,1H,J=7.8,4.9Hz),7.23−7.19(m,3H),6.60(d,
1H,J=3.7Hz),6.54(d,1H,J=5.8Hz),5.50(s,2H
),3.79(s,2H),3.50−3.48(m,4H),3.26(s,4H),
2.00−1.97(m,4H);MS(ESI)m/z483.0(M++H)
工程1:メチル4−((4−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,7
−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式22−4)の合成
化学式(22−2)の化合物(0.220g、0.563mmol)、2,2−ジメチル
オキシラン(0.056mL、0.620mmol)およびDIPEA(0.196mL
、1.127mmol)をエタノール(10mL)に混合し、マイクロ波を照射して12
0℃で20分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/クロロホルム=0%〜10%)で
精製および濃縮することにより、目的の化学式(22−4)の化合物(0.125g、48
.0%)を白色フォーム固体として得た。
)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1025)の合成
工程1で製造された化学式(22−4)の化合物(0.125g、0.284mmol)
とヒドロキシルアミン(0.174mL、5.675mmol)をメタノール(5mL)
に溶かし、0℃で水酸化カリウム(0.159g、2.838mmol)を添加して同じ
温度で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除
去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後
、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物1
025(0.070g、53.2%)を白色フォーム固体として得た。
),7.62(d,2H,J=8.2Hz),7.36(d,1H,J=3.6Hz),
7.09(d,2H,J=8.2Hz),6.48(d,1H,J=3.6Hz),6.
44(d,1H,J=5.6Hz),5.37(s,2H),4.02(s,1H),3
.06(s,4H),2.33(s,2H),1.83−1.80(m,4H),1.0
4(s,6H);MS(ESI)m/z464.0(M++H)
工程1:ベンジル2−(4−(1−(4−((ベンジルオキシ)カルバモイル)ベンジ
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−
メチルプロパノエート(化学式20−5)の合成
化学式(20−4)の化合物(N−(ベンジルオキシ)−4−((4−(ピペリジン−4
−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド塩酸
塩)(0.300g、0.629mmol)、ベンジル2−ブロモ−2−メチルプロパノ
エート(0.194g、0.755mmol)、DIPEA(0.549mL、3.14
5mmol)およびNaI(0.009g、0.063mmol)をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(4mL)に溶かした溶液を、室温で17時間攪拌し、100℃で17時間さ
らに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、
減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッ
ジ;酢酸エチル/ヘキサン=10%〜70%)で精製および濃縮することにより、目的の
化学式(20−5)の化合物(0.034g、8.8%)を黄色オイルとして得た。
ロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン
酸(化合物1028)の合成
工程1で製造された化学式(20−5)の化合物(0.036g、0.058mmol)
を室温でメタノール(2mL)に溶かし、10%Pd/C(5mg)をゆっくりと加え、
同じ温度で水素バルーンを付けて8時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して
濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温でジエチルエ
ーテル(10mL)とメタノール(0.5mL)に結晶化し、濾過して得られた固体をジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物1028(0.016g
、62.8%)を黄色固体として得た。
),7.68−7.65(m,3H),7.29(d,2H,J=8.2Hz),6.9
7(d,1H,J=5.1Hz),6.76(d,1H,J=3.4Hz),5.51(
s,2H),3.23−3.17(m,2H),2.90(t,2H,J=11.8Hz
),2.67(d,1H,J=7.9Hz),2.22−2.16(m,2H),1.9
6(d,2H,J=13.9Hz),1.29(s,6H);MS(ESI)m/z43
5.2(M++H)
工程1:メチル4−((5−(1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピ
ペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベン
ゾエート(化学式12−2)の合成
化学式(6−3)の化合物(0.200g、0.572mmol)、6−メトキシニコチ
ンアルデヒド(0.082g、0.601mmol)およびナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド(0.243g、1.145mmol)を室温で塩化メチレン(10mL)に
溶かした溶液を、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物をプラスチックフィルターに
濾過して固体を除去した濾液をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッ
ジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜3%)で精製および濃縮することにより、目的の
化学式(12−2)の化合物(0.053g、19.6%)を無色オイルとして得た。
メチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メ
チル)ベンズアミド(化合物1098)の合成
工程1で製造された化学式(12−2)の化合物(0.172g、0.366mmol)
とNH2OH(50.00%水溶液、0.224mL、3.655mmol)をメタノー
ル(5mL)に溶かした溶液を0℃で20分間攪拌し、水酸化カリウム(0.205g、
3.655mmol)を添加して室温で2時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で
溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除
去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(Wate
rs、C18;アセトニトリル/ギ酸(メタン酸)=5%〜50%)で精製および濃縮す
ることにより、目的の化合物1098(0.065g、37.7%)を白色固体として得
た。
),8.07(d,1H,J=2.2Hz),7.83(d,1H,1.9Hz),7.
66−7.64(m,3H),7.60(d,1H,J=3.4Hz),7.24(d,
2H,J=8.2Hz),6.79(d,1H,J=6.2Hz),6.45(d,1H
,J=3.3Hz),5.48(s,2H),3.83(s,3H),3.44(s,2
H),2.91−2.89(m,2H),2.60−2.59(m,1H),2.07−
2.02(m,2H),1.77−1.68(m,4H);MS(ESI)m/z472
.54(M++H)
工程1:tert−ブチル8−(1−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン
−2−カルボキシレート(化学式19−1)の合成
化学式(2−2)の化合物(メチル4−((5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)メチル)ベンゾエート)(2.000g、5.794mmol)、t
ert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(1.6
71g、6.953mmol)、Pd(t−Bu3)2Cl2(0.296g、0.57
9mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.668g、6.953mmo
l)を室温でトルエン(30mL)に溶かした溶液を、120℃で17時間攪拌した後、
温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃
縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、40gカートリッジ;酢
酸エチル/ヘキサン=5%〜70%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(
19−1)の化合物(0.430g、14.7%)を淡黄色オイルとして得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化学式19−
2)の合成
工程1で製造された化学式(19−1)の化合物(0.430g、0.852mmol)
を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液にHCl(1,4−ジオキサン中の4
.0M溶液、1.065mL、4.261mmol)を加え、同じ温度で17時間攪拌し
た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾
過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化学式(19
−2)の化合物(0.231g、67.0%)をオレンジ色オイルとして得た。
ピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)ベンゾエート(化学式19−3)の合成
工程2で製造された化学式(19−2)の化合物(0.110g、0.272mmol)
とニコチンアルデヒド(0.310mL、0.408mmol)を塩化メチレン(3mL
)に溶かした溶液を室温で10分間攪拌し、Na(OAc)3BH(0.115g、0.
544mmol)を添加して同じ温度で17時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾
過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラ
フィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で
精製および濃縮することにより、目的の化学式(19−3)の化合物(0.092g、68
.3%)を黄色オイルとして得た。
−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1101)の合成
工程3で製造された化学式(19−3)の化合物(0.092g、0.186mmol)
、ヒドロキシルアミン(50.0%水溶液、0.227mL、3.713mmol)およ
び水酸化カリウム(0.104g、1.856mmol)を室温でメタノール(3mL)
に溶かした溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し
て得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、
濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物11
01(0.050g、54.2%)をオレンジ色固体として得た。
,1H,J=3.6Hz),8.08(d,1H,J=2.4Hz),7.72(d,1
H,J=7.8Hz),7.65(d,2H,J=8.1Hz),7.53−7.51(
m,2H),7.35(dd,1H,J=7.6,4.8Hz),7.21(d,2H,
J=8.1Hz),6.37(d,1H,J=3.4Hz),5.44(s,2H),3
.59(s,2H),3.01−3.00(m,4H),2.56−2.55(m,2H
),2.38(s,2H),1.69−1.60(m,6H);MS(ESI)m/z4
97.6(M++H)
工程1:メチル4−((5−(2−(4−メトキシベンジル)−2,7−ジアザスピロ
[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチ
ル)ベンゾエート(化学式23−3)の合成
化学式(23−2)の化合物(0.164g、0.384mmol)、4−メトキシベン
ズアルデヒド(0.068mL、0.576mmol)、NaBH(OAc)3(0.1
63g、0.768mmol)およびDIPEA(0.067mL、0.384mmol
)を室温で塩化メチレン(10mL)に溶かした溶液を、同じ温度で5時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレ
ン=0%〜10%)で精製および濃縮することにより、目的の化学式(23−3)の化合物
(0.133g、67.8%)を無色オイルとして得た。
ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1125)の合成
工程1で製造された化学式(23−3)の化合物(0.133g、0.260mmol)
をメタノール(10mL)に溶かし、0℃でヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、
0.319mL、5.209mmol)と水酸化カリウム(0.146g、2.605m
mol)を添加して同じ温度で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合
物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過
程なしに目的の化合物1125(0.100g、75.0%)を無色オイルとして得た。
),7.59(d,2H,J=8.4Hz),7.47−7.45(m,2H),7.1
6−7.11(m,4H),6.82(d,2H,J=8.4Hz),6.32(d,1
H,J=3.2Hz),5.37(s,2H),3.69(s,3H),3.46(s,
2H),2.95−2.91(m,4H),2.91(s,4H),1.78−1.77
(m,4H);MS(ESI)m/z512.36(M++H)
工程1:メチル4−((5−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−2,7−ジアザス
ピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
メチル)ベンゾエート(化学式23−3)の合成
化学式(23−2)の化合物(0.134g、0.314mmol)を室温で塩化メチレ
ン(10mL)に溶かした溶液に、DIPEA(0.055mL、0.314mmol)
を加え、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物にピコリンアルデヒド(0.045m
L、0.471mmol)とNaBH(OAc)3(0.133g、0.628mmol
)を添加して同じ温度で5時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を
除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO
2、12gカートリッジ;メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)で精製および濃縮
することにより、目的の化学式(23−3)の化合物(0.104g、68.8%)を無色
オイルとして得た。
−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)メチル)ベンズアミド(化合物1126)の合成
工程1で製造された化学式(23−3)の化合物(0.104g、0.216mmol)
をメタノール(10mL)に溶かし、0℃でヒドロキシルアミン(50.00%水溶液、
0.264mL、4.320mmol)と水酸化カリウム(0.121g、2.160m
mol)を添加して同じ温度で30分間攪拌し、室温で2時間さらに撹拌した。反応混合
物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程
なしに目的の化合物1126(0.080g、76.8%)を無色オイルとして得た。
.04(d,1H,J=2.4Hz),7.73−7.69(m,1H),7.63−7
.61(m,2H),7.49−7.47(m,2H),7.32(d,1H,J=7.
6Hz),7.21−7.18(m,3H),6.34(d,1H,J=3.6Hz),
5.41(s,2H),3.68(s,2H),3.03(s,4H),2.98−2.
95(m,4H),1.83−1.80(m,4H);MS(ESI)m/z483.5
6(M++H)
HDAC1蛍光創薬アッセイキット(HDAC1 Fluorimetric Dru
g Discovery Assay Kit)(Enzolifesciences:
BML−AK511)とHDAC6ヒト組み換え(HDAC6 human recom
binant)(Calbiochem:382180)を用いてアッセイを行った。キ
ットのassay mixtureに試験物質を処理し、HDAC1アッセイの場合には
100、1000、10000nMの濃度で処理し、HDAC6アッセイの場合には0.
1、1、10、100、1000nMの濃度で処理した。37℃で60分間反応を行った
後、デベロッパー(Developer)を処理して37℃で30分行い、しかる後に、
蛍光(fluorescence)を定量した。その結果は表38〜表41に示した。
HDAC class1の基質であるヒストンH3、H4とHDAC6の代表的な基質
であるチューブリンのアセチル化度をウェスタンブロットで確認することにより、細胞内
のHDAC6の選択的阻害を確認した。
後、薬物(化合物636および642)を各濃度別に処理した。24時間後にRIPAバ
ッファーでタンパク質を抽出してブラッドフォード(Bradford)法で定量した。
25μgのタンパク質をサンプルバッファーに溶かして4〜12%の勾配ゲル(grad
ient gel)で電気泳動した後、ニトロセルロースメンブレン(nitrocel
lulose membrane)に50分間伝送した。5%スキムミルク(skim
milk)溶液で1時間ブロッキングした。5%スキムミルク(skim milk)に
抗アセチルH3(1:2,000)、抗アセチルH4(1:5,000)、抗アセチルチ
ューブリン(1:5,000)および抗β−アクチン抗体(1:10,000)を入れ、
メンブレンを浸して4℃で16時間反応させた後、1X TBS−Tで10分間ずつ3回
洗浄した。5%スキムミルク(skim milk)にIgG−HRP抗体(1:500
0)を入れ、メンブレンを浸して室温で40分間反応させた後、1X TBS−Tで10
分間ずつ3回洗浄した。ECL溶液を用いてLAS3000で確認した。その結果を図1
に示した。
セチル化(HDAC6)が300nM程度の低濃度で発現されるため、低濃度から優れた
活性を示すことを確認することができた。一方、ヒストンアセチル化(HDAC1)の場
合、化合物636は10μM、化合物642は10μMになってこそ発現されるため、低
濃度で活性がほとんどないことを確認することができた。このようなチューブリンとヒス
トンの発現濃度の差から本発明の化合物の優れた細胞選択性を確認した。
C57BL/6マウスの脾臓から分離したエフェクターT細胞(effector T
cell)(CD4+CD25−)からFOXP3+誘導制御性T細胞(induce
d regulatory T cell)を誘導し、本発明の化合物がCTLA4の発
現に及ぼす効能を評価した。6週齢C57BL/6マウスを購入して脾臓を分離した後、
コラゲナーゼD(collagenase D)を処理して単一細胞に分離した。CD4
+CD25制御性T細胞分離キット(regulatory T cell isola
tion kit)(Miltenyi Biotec)を用いてマウス脾臓細胞からエ
フェクターT細胞(CD4+CD25−、Teff)を分離した。Teffを48ウェル
プレートに5×105細胞/ウェルでプレーティングし、CD6εCD28mAbの付い
た磁気ビーズ(magnetic bead)(T cell Activation/E
xpansion kit、Miltenyi Biotec)を加えて活性化させる。
活性化したセルにTGF−β2と化合物を処理して6日経過の後、CD4−PECy7、
CD25−APC(eBioscience)を細胞表面染色(cell surfac
e staining)し、FOXP3−Alexafluor488、CTLA4−P
E(eBioscience)を細胞内染色(intracellular stain
ing)してFACS CantoII(BD bioscience)で分析し、誘導
制御性T細胞(iTreg)におけるCTLA4の発現変化を観察した。その結果を図2
aおよび図2bに示した。
iTregで誘導した後、CTLA4の発現変化を観察した結果、化合物636は100
、500nM処理の際にiTreg(CD4+CD25+Foxp3+)populat
ionでCTLA4発現を1.5〜2倍増加させ、化合物642はiTregのCTLA
4発現を2倍以上増加させることを確認することができた。
実験例4:制御性T細胞抑制機能の分析
C57BL/6マウスの脾臓から分離した制御性T細胞(regulatory T
cell;Treg)とエフェクターT細胞(effector T cell;Tef
f)に共培養(co−culture)の条件で化合物636を処理するときに薬物がエ
フェクターT細胞の増殖に及ぼす影響を評価した。
agenase D)を処理して単一細胞に分離した。CD4+CD25high制御性
T細胞分離キット(regulatory T cell isolation kit
)(Miltenyi Biotec)を用いてマウス脾臓細胞の中からTeff(CD
4+CD25−)とTreg(CD4+CD25high)をそれぞれ分離した。5μM
Cell Proliferation Dye eFluor(R)670(eBi
oscience)でTeffを37℃で遮光して10分間染色(staining)し
た後、氷(ice)で冷たい完全培地(cold complete media)を加
え、5分間培養(incubation)して反応を停止させ、完全培地(comple
temedia)で3回洗浄してTeffを染色(staining)した。eFluo
rで染色されたエフェクターT細胞(effector Tcell)とTregを2:
1でU−底板(U−bottom plate)に共培養(co−culture)し、
CD3εCD28 mAbの付いた磁気ビーズ(magnetic bead)(T c
ell Activation/Expansion kit、Miltenyi Bi
otec)を加えて活性化させた。活性化した細胞に化合物636を処理して3日経過の
後、FACS CantoII(BD bioscience)にeFluor(R)6
70の希釈パターン(dilution pattern)を分析してTeffの増殖(
proliferation)の程度を評価した。その結果を図3および図4に示した。
細胞生存率は、非薬物処理群と比較して変化がなかった。薬物を処理せずにTregのみ
を追加したビヒクル(vehicle)グループは、Teffの分化を27%抑制した。
ここに化合物636を500nM処理すると、ビヒクル(vehicle)グループに比
べてTeff分化抑制能が2倍増加した。これにより、化合物636はTregの機能を
向上させてTeffの分化を抑制することを確認した。
実験例5:TNFa分析
THP−1細胞株を用いて、化合物がマクロファージ(macrophage)のTN
Fa分泌に及ぼす影響を評価した。
した後、PMA(phorbol 12−myristate 13−acetate)
で24時間マクロファージに分化させた後、化合物を24時間前処理した。その後、薬物
を洗浄した後、100ng/mL LPS(E.Coli、O55:B5、Sigma)
で4時間LPS処理して刺激させた後、上澄み液を採取してTNFa ELISA ki
t(eBioscience)を用いて、分泌されたTNFaの量を測定した。その結果
を図5に示した。
理した場合、TNFaの分泌を80%以上有意に抑制することができた。
Claims (12)
- 下記化学式(I)の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物:
[化学式(I)]
前記化学式(I)において、
Xは、Cであり、
Rhは、水素、ハロゲン、−CF3または−C1−5アルキルであり、
Aは、
および
よりなる群から選択されたものであり、
(ここで、Aの六員環がBに結合している。)
RmおよびRnは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−5アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり、
(ここで、前記C1−5アルキルおよびC3−12シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CN、−OC1−5アルキルまたは−C1−5アルキルで置換可能である。)
Bは、
アリール、ヘテロアリール、C3−12シクロアルキル、およびC3−12シクロアルケニルよりなる群から選択されたものであり、
(ここで、前記アリール、ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−12シクロアルケニルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−C1−5アルキル、−NH2、−OH、−OC1−5アルキルまたは−CF3で置換可能であり、
但し、Bが、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である)
Qは、アリール、ヘテロアリール、−C1−5アルキル−アリール、−O−アリール、−NR5−アリール、−C1−5アルキル−ヘテロアリール、−O−ヘテロアリールまたは−NR5−ヘテロアリールであり、
(ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−C1−5アルキル、−NH2、−OH、−OC1−5アルキル、−CF3、−NHC1−5アルキル、−N(C1−5アルキル)2、または−NHSO2C1−5アルキルで置換可能である。)
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−C1−5アルキル、−NH2、−OH、−OC1−5アルキル、または−CF3であり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−C1−5アルキルまたは−NHCO(O)C1−5アルキルであり、
R5は、水素または−C1−5アルキルであり、
k1およびk2は、それぞれ独立して、0、1、または2であり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−C1−5アルキル、−OC1−5アルキル、−C3−12シクロアルキル、=Oまたは−SO2であり、
(但し、RaおよびRbのいずれか一つが=Oまたは−SO2である場合、他方は 何もない(ヌル、null)ものであり、ここで、前記−C1−5アルキルおよび−C3−12シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CN、−OC1−5アルキルまたは−C1−5アルキルで置換可能である。)
mは、0、1、または2であり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、=O、−C1−5アルキル、−C3−12シクロアルキル、−CO(O)C1−5アルキル、−C1−5アルキル−OH、アリールまたはヘテロアリールであるか、或いは互いに連結されてなる−C3−12シクロアルキルを形成し、
(但し、RcおよびRdのいずれか一つが=Oである場合、他方は何もない(ヌル、null)ものであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CF3、−C1−5アルキル、−OC1−5アルキルで置換可能である。)
nは、0、1、または2であり、
Reは、水素、ハロゲン、−CF3、−C1−3過フッ素化アルキル、−C1−5アルキル、−OC1−5アルキル、−C2−12ヘテロシクロアルキル、−C3−12シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−OH、−COOH、−NH2、−NHC1−5アルキル、−N(C1−5アルキル)2または何もない(ヌル、null)ものである。
(ここで、前記−C1−5アルキル、−C2−12ヘテロシクロアルキル、−C3−12
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CN、−CF3、−OC1−5アルキル、−C1−5アルキル、−CO(O)C1−5アルキル、−C2−12ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルキル−C2−12ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールで置換可能である。) - Aは、
および
よりなる群から選択されたものである、
(ここで、Aの六員環がBに結合している。)、
請求項1に記載の化学式(I)の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。 - Aは、
および
,
よりなる群から選択されたものである、
(ここで、Aの六員環がBに結合している)
請求項2に記載の化学式(I)の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。 - Bは、
よりなる群から選択されたものである、
(但し、Bが、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である。)
請求項1に記載の化学式(I)の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。 - Bは、
および
よりなる群から選択されたものである、
(但し、Bが、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である。)
請求項4に記載の化学式(I)の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。 - Rhは、水素であり、
Aは、
および
よりなる群から選択されたものであり、
(ここで、Aの六員環がBに結合している)
そして、Bは、
および
よりなる群から選択されたものである
(但し、Bは、
および
のいずれかであるとき、m=0およびn=0である)
請求項4に記載の化学式(I)の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。 - RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素または−C1−5アルキルであり、
mは、0または1であり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、−C1−5アルキルであるか、或いは互いに連結されてなる−C3−12シクロアルキルを形成し、
nは、0または1であり、
Reは、水素、ハロゲン、−CF3、−C1−5アルキル、−OH、アリールまたはヘテロアリールである、
(ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、1以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−CF3、−OC1−5アルキル、−C2−12ヘテロシクロアルキルまたは−C1−5アルキル−C2−12ヘテロシクロアルキルで置換可能である。)、
請求項6に記載の化学式(I)の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。 - 下記の化合物よりなる群から選択された化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
103
104
124
125
212
223
224
225
617
618
629
630
635
636
642
645
647
648
649
650
656
657
658
659
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
700
701
702
703
704
705
706
714
715
721
722
723
724
743
744
746
757
758
759
760
761
762
763
764
781
783
784
785
786
787
799
804
805
806
807
808
809
810
812
830
831
839
840
841
842
843
844
845
846
847
848
849
850
851
852
853
854
855
856
857
858
859
860
861
862
863
864
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
875
876
877
878
879
880
881
882
883
884
885
886
895
896
897
898
917
927
930
945
946
956
957
959
966
984
985
986
987
988
990
991
992
1003
1004
1005
1014
1015
1017
1018
1019
1020
1021
1022
1023
1024
1025
1028
1098
1101
1125
1126 - 下記の化合物よりなる群から選択されたものである、請求項8に記載の化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
223
224
225
618
635
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990
1017
1021
1023
1101
1126 - 請求項1〜9のいずれか一項に基づく化合物、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、および、薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)活性関連疾病の予防または治療するための請求項10に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)活性関連疾病は、悪性腫瘍疾患、炎症性疾患、関節リウマチまたは神経変性疾患である、請求項11に記載の薬剤学的組成物。
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