JP2013516447A - 心血管病を治療するためのCaMKIIキナーゼ阻害剤としての5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
心血管病を治療するためのCaMKIIキナーゼ阻害剤としての5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
CaMKIIδの発現および活性の増大が、心臓肥大の実験モデルにおいて、およびヒトにおける心不全において示されている(Hagemann et al.,Mol.Cell.Biochem.2001,220:69−76;Boknik et al.,Cardiovasc.Res.2001,51:717−728;Hempel et al.,Basic Res.Cardiol.2002;97 Suppl.1:I96−101;Colomer et al.,Mol.Endocrinol.2003,17:183−192;Zhang et al.,Circ.Res.2003,92:912−919;Currie et al.,FEBS Lett.1999,459:244−248;Hoch et al.,Circ.Res.1999,84:713−721;Kirchhefer et al.,Cardiovasc.Res.1999,42:254−261);
心臓肥大および心不全の発生が、心臓においてCaMKIIδを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて確立されている(Zhang et al.,Circ.Res.2003,92:912−919;Zhang et al.,J.Biol.Chem.2002,277:1261−1267;Maier et al.,Circ.Res.2003,92:904−911);
CaMKIIの阻害による心筋梗塞、心臓不整脈、心臓肥大および心不全に対するマウスの保護が、小分子タイプのCaMKII活性化の阻害剤(KN−93阻害剤)、CaMKII偽基質のペプチド阻害剤(AC3−1)によって、またはCaMKIIδ遺伝子の欠失を担うマウスによって示されている(Zhang et al.,Nat.Med.2005,11:379−380;Yang et al.,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2006,291:H3065−H3075;Vila−Petroff et al.,Cardiovasc.Res.2007,73:689−98;Wu et al.,Circulation 2002,106:1288−1293;Khoo et al.,Circulation 2006,114:1352−1359;Backs et al.,Proc.Natl Acad.Sci.2009,106:2342−2347,Ling et al.,J.Clin.Invest.2009,119:1230−40)。これらの指摘は、心筋梗塞、心臓不整脈、心臓肥大および心不全を予防し、および/または治療するためのCaMKII阻害剤の潜在的使用を確認する。
AはCHまたはC(アルキル)を表し;
XはCH、C(アルキル)またはNを表し;
同一または異なってもよいR1、R2、R3およびR4は、相互に独立して、以下を表し:
水素原子;
以下の:
ハロゲン原子;
−OR9;
−NR9R’9;
−CN;
−C(O)OR9;
−C(O)NR9R’9;
−S(O)pR10;
−S(O)2NR9R’9;
のうちの1以上で場合により置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ここにおいて、R9、R’9、R10およびpは以下に定義される通りであり;
pおよびR10が以下に定義される通りである、基−S(O)pR10;
R10が以下に定義される通りである、基−OR10;
ハロゲン原子;
基−N(R11)C(O)R12、ここにおいて、
R11およびR12は、相互に独立して、水素原子、または場合によりハロゲン原子、基−OR9および基−NR9R’9から選択される1以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、または
R11およびR12は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し;
基−N(R14)−CH2−C(O)NR15R9、ここにおいて、R14およびR15は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ピペラジノンを形成し、R9は以下に定義される通りであり;
R16およびR17が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、基−C(O)NR16R17;
基−T−U、ここにおいて:
Tは:
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基;
基−C(O)−、
pが以下に定義される通りである、基−S(O)p−または
nが以下に定義される通りである、基−O−(CH2)n−
を表し、
UはN、OおよびS(O)pから選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、pは以下に定義される通りであり、該複素環は:
R7が以下に定義される通りである、基−OR7、
ハロゲン原子、
R7が以下に定義される通りである、基−C(O)R7、
ハロゲン原子、基−OR10、基−NR9R’9および基−CNから選択される1以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9、R’9およびR10は以下に定義される通りであり;および
ハロゲン原子、基−OR9、基−NR9R’9およびアルキル基から選択される1以上の置換基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環、該アルキル基は場合により1以上のハロゲン原子で置換されている;
から選択される1、2または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり、
Uが少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基である場合、該置換基は、有利には:
R7が以下に定義される通りである、基−C(O)R7;および
ハロゲン原子、基−OR10、基−NR9R’9および基−CNから選択される1以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9、R’9およびR10は以下に定義される通りであり;
から選択され、該置換基は、有利には、該窒素原子によって担持されていることが理解され、または
Tは:
基−C(O)−;
基−S(O)2−;または
基−O−(C2−C3)アルキレン−
を表し;
UはR9およびR’9が以下に定義される通りである基−NR9R’9を表し;または
Uが、R9が以下に定義される通りである基−OR9を表す場合、
Tは:
基−C(O)−;または
基−O−(C2−C3)アルキレン−
を表し;または
Tは:
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基;または
基−O−(C2−C3)アルキレン
を表し;
UはR9およびR8が以下に定義される通りである基−NR8R9を表し;
またはR1、R2、R3およびR4から選択される2つの隣接する基は、これらを有する2つの炭素と連結し、それらとで、1以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、基−OR10および基−NR9R’9から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、R9、R’9およびR10は以下に定義される通りであり、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
R5は:
場合により、ハロゲン原子、基−OR9、基−NR9R’9、基−CN、基−C(O)NR9R’9、基−S(O)pR10および場合により、基−NR9R’9で置換されるシクロアルキル基から選択される1以上の置換基で置換される直鎖状または分岐鎖状アルキル、ここにおいて、R9、R’9、R10およびpは以下に定義される通りであり、
R9およびR’9が以下に定義される通りである、場合により、基−NR9R’9で置換されるシクロアルキル基、
R9が以下に定義される通りである、アルコキシ基−OR9、
場合により、基(C1−C3)アルキル、ハロゲン原子および基−O−(C1−C3)アルキルから選択される1以上の置換基で置換されるアリール、または
R13およびtが以下に定義される通りである、基−(CH2)t−R13、
R6は水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し、ここにおいて:
R7は水素原子、または場合により、ハロゲン原子、基−OR9および基−NR9R’9から選択される以下の置換基の1以上で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し、R9およびR’9は前記定義の通りであり;
R8はヘテロアリール基、有利には、ピリジンを表し;
R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し;
R10は水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し、
R13は、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、該ヘテロシクロアルキルが少なくとも1個の窒素原子を含む場合、この原子は場合により該置換基を有してもよいことは理解され、
tは1または2を表し、
nは0、1、2または3を表し、および
pは0、1または2を表す。]
に対応する、CaMKII阻害剤である新規な化合物である。
ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
アルキル基:1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含んでもよい直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族基(−(C1−C6)アルキルと略する。)。例として、以下の基を挙げることができる:(i)基−C1アルキルとして、メチル基、(ii)基−C2アルキルとして、エチル基、(iii)基−C3アルキルとして、プロピルまたはイソプロピル基、(iv)基−C4アルキルとして、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基、(v)基−C5アルキルとして、ペンチルまたはイソペンチル基;
アルキレン基:1、2、3、4または5個の炭素原子を含んでもよい、既に定義された直鎖状または分岐鎖状の飽和二価アルキル基(−(C1−C5)アルキレン−と略する。)。挙げることができる例はメチレン(または−CH2−)、エチレン(または−CH2−CH2−)またはプロピレン(−CH2−CH2−CH2−またはC(CH3)2−)基を含む;
シクロアルキル基:−(C3−C6)シクロアルキルとも省略され、および全ての炭素原子が環にはめ込まれた、3、4、5または6個の炭素原子を含んでもよい環状アルキル基。挙げることができる例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む;
アルコキシ基:アルキル基が先に定義された通りである基−O−アルキル。挙げることができる例は基−O−(C1−C5)アルキルまたは−(C1−C5)アルコキシ、特に、(i)基−O−C1アルキルとして、基−Oメチル、(ii)基−O−C2アルキルとして、基−Oエチル、(iii)基−O−C3アルキルとして、基−Oプロピルまたは−Oイソプロピル、(iv)基−O−C4アルキルとして、基−Oブチル、−Oイソブチルまたは−Otert−ブチル、(v)基−O−C5アルキルとして、基−Oペンチル、−Oイソペンチルまたは−Oネオペンチルを含む;
アリール基:5および10個の間の炭素原子、有利には、5および6個の間の炭素原子を含む単環または二環芳香族基。挙げることができるアリール基の例はフェニル基およびナフチル基を含む;
ヘテロシクリル基:O、NおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む3から10員の単環または二環基。
脱離基:電子対の喪失を伴って、ヘテロリシス結合を破壊することによって分子から容易に開裂させることができる基。この基は、従って、例えば、置換反応の間にもう1つの基と容易に置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等のような活性化されたヒドロキシル基である。脱離基の例、および脱離基を調製するための参照は「Advances in Organic Chemistry」,J.March,3rd Edition,Wiley Interscience,pp.310−316に掲載されている。
AがCHまたはC(CH3)を表し、有利には、AはCHを表し;
および/または
XがCHまたはNを表し、有利には、XはCHを表し;
および/または
同一または異なってもよいR1、R2、R3およびR4が、相互に独立して、以下を表し:
水素原子;
以下の:
ハロゲン原子;
−OR9;
−NR9R’9;
−CN;
−C(O)OR9;
−C(O)NR9R’9;
−S(O)pR10;
−S(O)2NR9R’9
のうちの1以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル;
基−S(O)pR10;
基−OR10;
ハロゲン原子;
基−N(R11)C(O)R12;
基−N(R14)−CH2−C(O)NR15R9、ここにおいて、R14およびR15は、これらが結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成して、ピペラジノンを形成し、およびR9は以下に定義される通りであり;
R16およびR17が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、有利には、ピペリジルまたはピロリジニルを形成する基−C(O)NR16R17;
基−T−U、ここにおいて:
Tは:
単結合、
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基、
基−C(O)−、
pは以下に定義される通りである、基−S(O)p−、または
nは以下に定義される通りである、基−O−(CH2)n−;
を表し、UはN、OおよびS(O)pから選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、ここにおいて、pは以下に定義される通りであり、該複素環は:
基−OR7、
ハロゲン原子、
基−C(O)R7、
場合により、ハロゲン原子、基−OR10、基−NR9R’9および基−CNから選択される1以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル;
場合により、ハロゲン原子、基−OR9、基−NR9R’9およびアルキル基から選択される1以上の置換基で置換される飽和、不飽和または芳香族複素環であり、該アルキル基は場合により1以上のハロゲン原子で置換される;
から選択される、場合により、1、2または数個の置換基でモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり;
Uが少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキルである場合、該置換基は、有利には:
基−C(O)R7;および
場合により、ハロゲン原子、基−OR10、基−NR9R’9および基−CNから選択される1以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル
から選択され;
該置換基は、有利には、該窒素原子によって担持されていることが理解され、または
Tは:
基−C(O)−;
基−S(O)2−;または
基−O−(C2−C3)アルキレン−;
を表し、Uは基−NR9R’9を表し;
または
Tは:
基−C(O)−;または
基−O−(C2−C3)アルキレン−;
を表し、Uは基−OR9を表し;
または
Tは:
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基;または
基−O−(C2−C3)アルキレン−;
を表し、Uは基−NR8R9を表し;
またはR1、R2、R3およびR4から選択される2つの隣接する基が、これらを有する2つの炭素と連結し、それらとで、場合により、1以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、基−OR10および基−NR9R’9から選択される1以上の置換基で置換され、
および/または
R5以下を表し:
ハロゲン原子、基−OR9、基−NR9R’9、基−CN、基−C(O)NR9R’9、基−S(O)pR10および基−NR9R’9で場合により置換されるシクロアルキル基から選択される1以上の置換基で置換される直鎖状または分岐鎖状のアルキル、
場合により基−NR9R’9で置換されるシクロアルキル基、
アルコキシ基−OR9、
場合により、基(C1−C3)アルキル、ハロゲン原子および基−O−(C1−C3)アルキルから選択される1以上の置換基で置換されるアリール、または
基−(CH2)t−R13、
有利には、R5が、(i)ハロゲン原子、基−OR9、基−NR9R’9およびシクロアルキル基から選択される1以上の置換基で場合により置換される直鎖状または分岐鎖状アルキル、(ii)シクロアルキル基、(iii)基(C1−C3)アルキル、ハロゲン原子および基−O−(C1−C3)アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されるアリール、または(iv)基−(CH2)t−R13を表し、
および/または
R6が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしく環状アルキルを表し、
有利には、R6が水素原子を表し、
および/または
R7が水素原子、またはハロゲン原子、基−OR9および基−NR9R’9から選択される1以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し;
および/または
R8がヘテロアリール基、有利には、ピリジンを表し;
および/または
R9およびR’9が、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し;
および/または
R10が、水素原子、または1以上のハロゲン原子で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
および/または
R11およびR12が、相互に独立して、水素原子、またはハロゲン原子、基−OR9および基−NR9R’9から選択される1以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、またはR11およびR12が、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し;
および/または
R13が直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、該ヘテロシクロアルキルが少なくとも1個の窒素原子を含む場合、この原子は場合により該置換基を有してもよく、有利には、R13はテトラヒドロフリルであることが理解され、
および/または
tが1または2を表し、
および/または
nが0、1、2または3を表し、
および/または
pが0、1または2を表す化合物によって形成される。
AがCHを表し、
XがCH、C(アルキル)またはNを表し、有利には、XがCHを表し、
同一または異なってもよいR1、R2、R3およびR4が、相互に独立して、以下を表し:
水素原子、
以下のハロゲン原子、基−OR9または−NR9R’9のうちの1以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
基−S(O)pR10または基−OR10、ここにおいて、R10は水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、pは0、1または2を表し、
ハロゲン原子、
基−N(R11)C(O)R12、ここにおいて、R11およびR12は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、またはR11およびR12は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し;
基−T−U、ここにおいて
Tは以下を表し:
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基
基−C(O)−、
pが0、1または2を表す、基−S(O)p、
nが0、1、2または3を表す、基−O−(CH2)n−、
およびUはN、Oおよびpが0、1または2を表すS(O)pから選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、該複素環は式:
*はUのTへの結合の位置を表し;
M1はCまたはN原子を表し;
同一または異なってもよいM2およびM3はC、NもしくはO原子、またはS(O)pを表し、ここにおいてp=0、1または2であり;
M4はC、C(=O)、N、OまたはS(O)p原子を表し、ここにおいて、p=0、1または2であり;
同一または異なってもよいMiの各々は、C、C(=O)、N、OまたはS(O)p原子を表し、ここにおいてp=0、1または2であり;
i=0、1、2または3であり;
もし原子価が利用可能であれば、M1、M2、M3、M4またはMiの各々は場合により置換されていてもよく、および/または隣接するM1、M2、M3、M4またはMiは、適切な場合、二重結合を介して結合してもよいと理解される。]
のものであり、該複素環Uは、以下のものから選択される1、2または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり:
R7が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−OR7、
ハロゲン原子、
R7が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−COR7、
場合により1以上のハロゲン原子で置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、有利には、メチル、エチルまたはシクロプロピル、
ハロゲン原子、および場合により1以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基から選択される1以上の基で場合により置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環、特別には、Nを含む複素環、有利には、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジル;
または、R1、R2、R3およびR4の中からの2つの隣接する基が、これらを有する2個の炭素と連結し、それらとで、場合により、1以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、基−NR9R’9から選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
R5は、(i)ハロゲン原子、シクロアルキル基、R9およびR’9が、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表す基−NR9R’9、およびR9が水素原子またはアルキル基を表す基−OR9から選択される1以上の置換基で場合により置換される直鎖状または分岐鎖状のアルキル、(ii)基(C1−C3)アルキル、ハロゲン原子、および基−O−(C1−C3)アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されるアリールを表し、および
R6が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す化合物によって形成される。
R1は以下を表し:
水素原子、
ハロゲン原子、基−NR9R’9から選択される以下の置換基の1以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基、有利には、メチルを表し、
−OR10、ここにおいて、R10は水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
ハロゲン原子、
基−T−U、ここにおいて、
Tは:
単結合、
アルキレン基、有利には、基−(CH2)1−3−、
基−C(O)−、
nが0、1、2または3を表す、基−O−(CH2)n、
およびUは、有利には:
ハロゲン原子、
R7が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキル、有利には、メチルを表す、基−COR7、
有利には、メチル、エチルまたはシクロプロピル、該アルキルは場合により1以上のハロゲンで置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
窒素原子を含む複素環、有利には飽和、有利には、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジルであって、場合により、ハロゲン原子から選択される1以上の基で置換される、複素環;
から選択される置換基で場合によりモノ−またはジ置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を表し:
同一または異なってもよいR2、R3およびR4は、独立して、以下を表し:
水素原子、
ハロゲン原子、および基−NR9R’9から選択される以下の置換基の1以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはアルキル、有利には、メチルを表す、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
R10が水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを表し基−OR10、
ハロゲン、
Tが結合を表し、およびUがモルホリニルを表す、基−T−U、または
R1およびR2は、これらを有する2個の炭素原子と連結し、それらとで、ピペリジン、チアゾール、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選択される複素環を形成し、該複素環は、−NR9R’9で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルで場合により置換されていてもよく、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはメチルを表し、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
R5は(i)ハロゲン原子、有利には、フッ素原子または基−OHから選択される1以上の置換基で場合により置換される、1から5個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル、有利には、エチル、(ii)基(C1−C3)アルキル、有利には、メチル基、ハロゲン原子、有利には、フッ素原子、および基−O−(C1−C3)アルキル、有利には、基メトキシから選択される1以上の置換基で場合により置換されるアリールを表す。]
に対応する化合物によって形成される。
AがCHを表し;および/または
XがCHを表し;および/または
R1、R2、R3およびR4は、全てが水素原子を表すのではなく;および/または
R1が水素原子以外であり;および/または
R1が:
R5(i)直鎖状または分岐鎖状のアルキル、有利には、エチル、(ii)基(C1−C3)アルキル、有利には、メチル基、ハロゲン原子、有利には、フッ素原子から選択される1以上の置換基で場合により置換されるアリールを表し;および/または
Uが、少なくとも1個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む、場合により、モノ−またはジ置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、および/または
Uが、少なくとも1個の窒素原子を含む飽和複素環を表し;および/または
Uが:
アゼチジニル、有利には、アゼチジン−1−イルまたはアゼチジン−3−イル;
ピロリジニル、有利には、ピロリジン−1−イルまたはピロリジン−3−イル;
オキソピロリジニル、有利には、2−オキソピロリジン−1−イル;
ピペリジル、有利には、ピペリド−1−イル、ピペリド−2−イルまたはピペリド−4−イル、特に有利には、ピペリド−1−イルまたはピペリド−4−イル;
1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、有利には、1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル;
ピリジル、有利には、ピリド−2−イル;
ピペラジニル、有利には、ピペラジン−1−イル;
ジアゼパニル、有利には、ジアゼパン−1−イル;
モルホリニル、有利には、モルホリン−4−イルまたはモルホリン−3−イル、特別には、4−(R)−1−モルホリン−3−イル、特に有利には、モルホリン−4−イル;
1,1−ジオキソ−1ラムダ6−チオモルホリン−4−イル
を表す化合物を挙げることができる。
7−アミノ−8−エチル−2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(シクロプロパンカルボニルメチルアミノ)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−シクロペンチルオキシフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−シクロペンチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
2−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルベンジルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(キノリン−3−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシルアミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(3−ピペリド−1−イルプロポキシ)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジル−5’−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(キノリン−6−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(3−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(3−メチルスルファニルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(2−フルオロフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4,4−ジフルオロ[1,4’]ビピペリジル−1’−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[2−メトキシ−4−(4−トリフルオロメチル[1,4’]ビピペリジル−1’−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピペリド−1−イル]−2−メトキシフェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−6−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド−4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(2−ジメチルアミノメチルクロマン−6−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[5−クロロ−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[2−メトキシ−4−(4−モルホリン−4−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ジフルオロメトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[2−クロロ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−フルオロフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
6−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−9−オキソ−1,3,4,9−テトラヒドロ2H−1,4a,5,7−テトラアザフェナントレン−10−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピペリド−4−イルメトキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチル[1,4]ジアゼパン−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
8−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−3,7,9,9b−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン−4−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[2−(3−トリフルオロメチルピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−(S)−1−モルホリン−3−イルメチルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−イソブチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−{4−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−プロピル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−ヒドロエチルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−{4−[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ6−チオモルホリン−4−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−{4−[2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[3−クロロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[3−クロロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピリド−2−イルメチルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−{4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピロリジン−3−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピロリジン−3−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(2−ピペリド−1−イルエチル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[2−(4,4−ジフルオロピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピロリジン−3−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−{4−[2−(3,3−ジフルオロピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−(3−メトキシ−プロピル)−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピペリド−3−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−イソプロピル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−イソプロピル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピペリド−3−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピペリド−4−イルオキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(3−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(ピペリド−4−イルオキシ)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−(3−アミノプロピル)−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−エチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[3−クロロ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[3−メトキシ−4−(3−ピペリド−1−イルプロポキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[2−(4−トリフルオロメチルピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−ジエチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−(3−メトキシ−プロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[1−(2−シアノエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−{4−[1−(3−フルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸アミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−エチルフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
(±)−7−アミノ−2−トランス−[4−(2−ジメチルアミノシクロプロピル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−エトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−プロピルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−プロポキシフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(6−メトキシピリド−3−イルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(4−メトキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピペリド−1−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−7−メチルアミノ−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−イソブチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−シクロプロピルメチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−メトキシエチル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{5−フルオロ−2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−8−イソブチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシエチル)−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−チアゾール−2−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−チアゾール−5−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
8−(2−アセチルアミノエチル)−7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−アミノエチル)−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピロリジン−3−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピペリド−4−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピロリジン−3−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−チオフェン−2−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−イソブチル−2−[2−メトキシ−4−(4−モルホリン−4−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピロリジン−2−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−[4−(4−エチルピペリド−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(2−メトキシエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(3−フルオロフェニル)−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−8−m−トリル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−8−p−トリル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(3−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−m−トリル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
の化合物を反応させる工程を含む。
この方法は、式(I)、特に、式(I’’)および(I’’’)の化合物の生成に導く。
CH2Cl2 ジクロロメタン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
d ダブレット
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf ジフェニルホスフィノフェロセン
Et3N トリエチルアミン
h 時間
HCl 塩酸
MHz メガヘルツ
m マルチプレットまたは未分解複合体
min 分
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMP N−メチルピロリジノン
ppm 100万分の一
s シングレット
t トリプレット
THF テトラヒドロフラン
7−アミノ−8−エチル−2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
1.1:エチル4−エチルアミノ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボキシレート
226mLのTHF中の15.0g(64.0ミリモル)のエチル4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボキシレートおよび195mL(1.39モル)のトリエチルアミンの溶液に14.6mLの70%エチルアミン水溶液を加える。混合物を室温で2時間攪拌する。水中で希釈した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、および有機相をMgSO4で脱水する。シクロヘキサン/EtOAc混合液(8/15)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製する。13.7gの予測された生成物が無色油の形態で得られる。収率=89%。
6.33g(26.0ミリモル)のエチル4−エチルアミノ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボキシレート、65mL(65.0ミリモル)の1N NaOHおよび60mLのエタノールを含有する混合物を1時間還流する。減圧下でエタノールを蒸発除去し、残渣を100mLの水中に希釈する。65mLの1N塩酸水溶液を加え、および形成された白色沈澱を吸引によって排出させる。固体を水ですすぎ、真空下で乾燥する。5.1gの予測された生成物が白色固体の形態で得られる。融点=188℃。収率=92%。
50mLのCH2Cl2中の3.0g(14.0ミリモル)の4−エチルアミノ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸および2.1mL(15.0ミリモル)のトリエチルアミンを含有する溶液に、2.3mL(28.0ミリモル)のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を3時間攪拌し、溶液を250mLのCH2Cl2および75mLの氷冷水で希釈する。沈降による相の分離後に、有機相を75mLの氷冷水で洗浄し、およびMgSO4で脱水する。次いで、減圧下で溶媒を蒸発除去する。3.0gの予測された生成物が緑色がかったガムの形態で得られる。収率は定量的である。
0から5℃に冷却された、20mLの無水DMF中の1.18g(14.0ミリモル)のシアノアセタミドの溶液に、1.12g(28ミリモル)の60%NaHを加える。添加の後、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、氷−水浴中で再度冷却し、30mLの無水DMF中の工程1.3で調製された酸フッ化物(14.0ミリモル)の溶液を加える。反応混合物を室温で30分間攪拌し、および0.56g(14.0ミリモル)の60%NaHを加える。混合物を室温にて1時間攪拌し、次いで、100mLの水を加える。沈澱を濾過によって分離し、水ですすぎ、吸引によって排出させ、次いで、オーブン中で乾燥する。2.85gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率=73%。
20mLのN−メチルピロリジノン中の0.60g(2.15ミリモル)の工程1.4で得られた化合物の溶液に1.08g(4.83ミリモル)のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させる。固体残渣をNaHCO3水溶液中に取り、次いで、濾別する。固体を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。0.4gの予測された生成物が淡黄色固体の形態で得られる。収率=60%。
4mLの無水DMSO中の0.40g(1.29ミリモル)の工程1.5で得られた溶液に0.160g(1.47ミリモル)の4−アミノフェノールを加える。反応混合物を110℃で一晩加熱し、次いで、蒸発乾固させる。ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から90/10)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、固体残渣を精製する。0.090gの予測された生成物が灰色がかった固体の形態で得られる。収率=20%。融点>260℃。M+H+=341。
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
2.1(4−メチルピペラジン−1−イル)(4−ニトロフェニル)メタノン
40mLのDMF中の2.0gの4−ニトロ安息香酸(11.97ミリモル)、10.42mLのジイソプロピルエチルアミン(59.84ミリモル)および1.46mLの1−メチルピペラジン(13.16ミリモル)の混合物を氷浴上で2から5℃まで冷却する。次いで、11.53g(35.9ミリモル)のO−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU、CAS番号=125700−67−6)を少量ずつ加え、および、混合物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和NaCl水溶液で希釈する。沈降による相の分離の後、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。不溶性物質を含有する油状残渣を吸引によって排出し、次いで、ジクロロメタンおよび少量のメタノールですすぐ。1.67gの予測された生成物が淡いピンク色固体の形態で得られ、これをさらに精製することなくそのまま用いる。収率=56%。
50mLのメタノールに部分的に溶解させた、1.67g(6.70ミリモル)の工程2.1で調製した生成物に、不活性雰囲気下で、71mgの炭素を担持した10%パラジウムを加える。反応混合物を、3バールの水素下で、室温にて2時間30分攪拌し、次いで、セライトを通して濾過する。蒸発乾固の後、1.5gの予測された生成物がオレンジ色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。定量的な収率。
方法A:
20mLのDMFに部分的に溶解させた、10.0g(64.06ミリモル)のウラシル−5−カルボン酸(Aldrich Chemical Company)に、冷条件下で、59.7mL(0.64モル)のオキシ塩化リンおよび10.3mL(64.7ミリモル)のN,N−ジエチルアニリンを加え、次いで、混合物を90℃で2時間40分加熱する。室温への冷却、および過剰なPOCl3の半分の蒸発除去の後、媒体を氷上に注ぎ、次いで、エーテルで抽出する。エーテル相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。8.1g(41.97ミリモル)の2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボン酸が65%の収率で得られる。
60mLのエーテル中の9g(42.8ミリモル)の2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボン酸塩化物(Manchester Organics Limited)の溶液に10mLの水を加え、および反応混合物を35℃で1時間激しく攪拌する。エーテルの添加および沈降による相の分離の後、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。空気中で迅速に固化し、以下の工程で直ちに使用される7.7gの無色油が得られる。収率=93%。
8.1g(41.97ミリモル)の2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボン酸を、81.3mL(0.923モル)のトリエチルアミンの存在下で84mLのTHFに溶解させる。3.4mLの70%エチルアミン水溶液(41.97ミリモル)を加え、および混合物を室温で1時間45分攪拌する。溶媒を蒸発除去した後、残渣を水中に取り、および1N塩酸をpH2となるまでゆっくりと加える。沈澱を濾過によって単離し、水、次いで、エーテル/ペンタン混合液で洗浄し、真空下で乾燥する。2−クロロ−4−(エチルアミノ)ピリミジンカルボン酸を非常に多く含有する7.2gの固体が得られ、これを次の工程でそのまま用いる。
98mLのジクロロメタン中の7.0g(34.72ミリモル)の工程2.4で調製した酸および5.32mL(38.19ミリモル)のトリエチルアミンを含有する溶液に、5.89mL(69.79ミリモル)のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を3時間攪拌し、および溶液を590mLのCH2Cl2および190mLの氷冷NaHCO3水溶液で希釈する。有機相を190mLの氷冷NaHCO3水溶液で2回洗浄し、およびMgSO4で脱水する。次いで、減圧下で溶媒を蒸発除去する。7.0gの予測された生成物が、ゆっくりと固化し、および以下の工程でそのまま用いられる赤色油の形態で得られる。定量的収率。
140mLの無水DMF中の6.29g(74.78ミリモル)のシアノアセタミドの、氷浴上で2から5℃まで冷却した溶液に、5.98g(149.55ミリモル)の60%水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を2から5℃で15分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、氷浴上で2から5℃まで予め冷却した、155mLの無水DMF中の14.5g(71.22ミリモル)の工程2.5で調製した酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、2から5℃まで冷却し、および2.99g(74.78ミリモル)の60%水素化ナトリウムを少量ずつ加える。媒体を室温にて4時間攪拌し、次いで、氷をゆっくりと加えて、過剰な水素化物を分解させ、および反応媒体を氷−水混合物に注ぐ。得られた混合物を、0.1N塩酸水溶液を加えることによって酸性化する。形成された沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥し、続いて、ペンタンですすぐ。14.0gの予測された生成物が、淡いオレンジ色固体の形態で最終的に得られる。収率=73.4%。
6mLのNMP中の0.3g(1.12ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および491mg(2.24ミリモル)の工程2.2で調製した生成物の混合物を10mLのマイクロ波チューブ中に入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン(CEM machine、Discoverモデル)に入れ、混合物を75Wの電力にて、加圧下で、120℃で60分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。15mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって粗生固体を精製する。0.055gの予測された生成物が、オレンジ色粉末の形態で得られる。融点=281℃。%。M+H+=451。収率=11%。
7−アミノ−8−シクロペンチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
3.1:2−クロロ−4−(シクロペンチルアミノ)ピリミジンカルボン酸
100mLのTHF中の10g(51.82ミリモル)の2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボン酸の懸濁液を氷浴上で2から5℃まで冷却し、および40mLのTHF中の5.12mL(51.82ミリモル)のシクロペンチルアミンおよび21.67mL(155.45ミリモル)のトリエチルアミンの溶液を滴下する。混合物を室温で2時間攪拌する。THFを蒸発除去し、次いで、残渣を水で希釈する。得られた混合物を1N塩酸水溶液でpH2まで酸性化し、次いで、ジクロロメタンで2回抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。回収された固体をエーテル中で粉砕し、吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。5.28gの予測された生成物が、ベージュ色固体の形態で得られ、これは以下の工程でそのまま用いる。収率=42%。
140mLのジクロロメタン中の5.24(21.68ミリモル)の工程3.1で調製した生成物の懸濁液に3.02mL(21.68ミリモル)のトリエチルアミン、次いで、2.75mL(35.52ミリモル)のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で4時間攪拌し、および溶液を150mLのジクロロメタンで希釈する。有機相を200mLの氷冷NaHCO3水溶液で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。5.2gの予測された生成物が、オレンジ色固体の形態で得られる。収率=98%。
20mLの無水DMF中の1.88g(22.41ミリモル)のシアノアセタミドの、氷浴上で2から5℃まで冷却した溶液に1.8g(44.82ミリモル)の60%水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を2から5℃で15分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、2から5℃まで予め冷却された20mLの無水DMF中の5.2g(21.34ミリモル)の工程3.2で調製された酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、氷浴上で2から5℃まで冷却し、および0.90g(22.41ミリモル)の60%水素化ナトリウムを少量ずつ加える。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、氷、100mLの水および150mLの1N塩酸の混合物に注ぐ。形成された黄色沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥し、その後これをペンタンですすぐ。予測された環化生成物および非環化生成物を含有する5.4gの混合物がオレンジ色粉末の形態で最終的に得られる。ジクロロメタン/メタノールの勾配(99/1から96/4)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって混合物を精製する。0.6gの予測された生成物が、淡黄色固体の形態で最終的に得られる。収率=9%。
6mLのNMP中の184mg(0.60ミリモル)の工程3.3で調製した生成物および0.266g(1.49ミリモル)のN−(4−アミノフェニル)モルホリン(Lancaster)の混合物を10mLのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン(CEM machine、Discoverモデル)に入れ、混合物を、100Wの電力にて、加圧下で、90℃にて1時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。20mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、形成された沈澱を吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。ジクロロメタン/メタノールの勾配(98/2から95/5)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって粗生固体を精製する。0.065gの予測された生成物が、ベージュ色粉末の形態で得られる。収率=24%。融点=265℃。M+H+=450。
7−アミノ−8−エチル−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
4.1:4−ブロモ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン
18.4g(83.64ミリモル)の2−フルオロ−4−ブロモニトロベンゼン(Aldrich)を300mLの無水メタオールにほとんど完全に溶解させる。19.9mL(106.22ミリモル)の、メタノール中のナトリウムメトキシドの30%溶液を滴下し、および混合物を室温で一晩攪拌する。メタノールを減圧下で蒸発除去し、媒体を酢酸エチルおよび水中に取り、次いで、1N塩酸水溶液を加えることによって、水相を酸性化する。沈降による相の分離の後、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。17.4gの予測された生成物が、黄色固体の形態で得られる。収率=89.7%。
125mLの無水DMF中の4.64g(20.0ミリモル)の工程4.1で調製した生成物、6.25g(20.2ミリモル)の3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−N−Boc−4−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific)および8.29g(60.0ミリモル)の炭酸カリウムの混合物にアルゴンを10分間通気する。0.98g(1.2ミリモル)のPdCl2dppf・CH2Cl2を加え、混合物をアルゴン下で90℃にて3時間加熱する。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回、および飽和NaCl水溶液で1回洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた粗生固体を、シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配(75/25から70/30)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。6.02gの淡黄色固体が得られ、シクロヘキサン中で粉砕し、次いで、吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。5.89gの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に回収される。収率=88%。
130mLの酢酸エチル/エタノール混合液(v/v=1/1)中の4.27g(12.77ミリモル)の工程4.2で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および0.54gの炭素を担持した10%パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を3バールの水素圧力下で室温にて攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発の後に、3.87gの予測された生成物がピンク色固体の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いる。収率=99%。
3mLのNMP中の0.45g(1.63ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および1.00g(3.25ミリモル)の工程4.3で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。懸濁液を110℃で3時間加熱する。30mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から93/7)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.52gの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で得られる。収率=59.5%。
0.51g(0.95ミリモル)の工程4.4で調製した生成物を10mLのジクロロメタン/メタノール混合液(v/v=8/2)に懸濁させ、3.55mL(14.20ミリモル)の、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、およびエーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。0.48gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程で得られたまま用いる。収率(二塩酸塩)=99.1%。融点=117℃。M+H+=408。
7−アミノ−8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−N−メチルカルボキサミド塩酸塩
5.1:7−アミノ−8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3,−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−N−メチルカルボキサミド
0.47g(0.92ミリモル)の工程4.5で調製した塩酸塩を7.8mLのジクロロメタン/氷酢酸混合液(v/v=5/1)に懸濁させ、ナトリウム3,3,3−トリフルオロプロピオンアルデヒド(Alfa Aesar)、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加える。反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、50mLのNaHCO3水溶液に注ぐ。固体を濾過によって単離し、およびジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。エーテル中での粉砕後、0.25gの予測された生成物がベージュ色の形態で最終的に得られる。収率=50.9%。
0.19g(0.36ミリモル)の工程4.6で調製した生成物を4mLのジクロロメタン/メタノール混合液(v/v=4/1)に溶解させ、および1.09mL(1.09ミリモル)のエーテル中の1.0M塩化水素を加える。懸濁液を5分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈し、および沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。0.22gの予測された生成物が黄土色粉末の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=96.5%。融点=199℃。M+H+=534。
7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド−4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
6.1:7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド−4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
1N NaOH水溶液での処理、続いての濾過およびオーブン中での乾燥によって、工程4.5で調製した塩酸塩を塩基の形態に転換する。0.44g(1.0ミリモル)のこの生成物を10mLの無水メタノール、0.57mL(10.0ミリモル)の氷酢酸に懸濁させ、真空下で予め乾燥した3Åモレキュラーシーブ、0.9mL(4.5ミリモル)の(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランおよび0.188g(3.0ミリモル)のシアノホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を80℃で1時間加熱し、および2mLのテトラヒドロフランおよびさらに0.45mL(2.25ミリモル)の(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランを加える。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、および蒸発乾固させる。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(96/4から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。エーテル/イソプロパノール混合液(v/v=3/1)中での、次いで、酢酸エチル/イソプロパノール中での粉砕後に、0.126gの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に得られる。収率=26%。
2.6mLのメタノール中の0.126g(0.26ミリモル)の工程7.1で調製した生成物の懸濁液に0.79mL(0.79ミリモル)の1.0M塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。0.133gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=92%。融点=226から228℃。M+H+=478。
7−アミノ−8−エチル−2−(3−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
4mLのNMP中の0.25g(0.93ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および0.33g(1.87ミリモル)の3−モルホリン−4−イルフェニルアミンの混合物を10mLのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン(CEM machine、Discoverモデル)に入れ、混合物を、100Wの電力にて、加圧下で90℃にて30分間、120℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。20mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。0.16gの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で最終的に得られる。収率=41.8%。融点=195℃。M+H+=410。
2−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
8.1:1−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]エタノン
50mLのアセトニトリル中の5.0g(35.44ミリモル)の1−フルオロ−4−ニトロベンゼンおよび4.99g(38.98ミリモル)のN−アセチルピペラジンの溶液を60℃で15時間加熱する。得られた混合物を水および酢酸エチルで希釈する。沈降による相の分離、および水相を酢酸エチルで抽出後、有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。7.7gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=88.8%
40mLの酢酸エチル中の3.0g(12.04ミリモル)の工程8.1で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および0.15gの炭素を担持した10%パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を5バールの水素圧力で室温にて攪拌する。セライトを通す濾過、および減圧下での蒸発の後に、1.6gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=61%。
5mLのNMP中の0.30g(1.12ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および0.49g(2.24ミリモル)の工程8.2で調製した生成物の混合物を10mLのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン(CEM machine、Discoverモデル)に入れ、混合物を、100Wの電力にて、加圧下で、90℃にて30分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。20mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。0.30gの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で最終的に得られる。収率=60%。融点=179℃。M+H+=548。
7−アミノ−2−[4−(シクロプロパンカルボニルメチルアミノ)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
9.1:メチル−(4−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
15mLのテトラヒドロフラン中の2.0g(13.14ミリモル)のN−メチル−4−ニトロアニリン(Aldrich)および1.59mL(19.72ミリモル)の溶液に1.43mL(15.77ミリモル)の塩化シクロプロパノイルをゆっくりと加える。混合物を2時間還流し、および蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチル/水の混合液中に取り、次いで、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。予測された生成物が黄色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。
15mLの33%濃NH4OH水溶液中の3.56g(54.49ミリモル)の懸濁液に、15mLのテトラヒドロフランに溶解させた1.2g(5.45ミリモル)の工程9.1で調製した生成物を加える。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、亜鉛を濾過によって分離し、および混合物をエーテルで抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。油状残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配(70/30から60/40)で溶出するシリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。3gの予測された生成物が黄色油の形態で得られる。定量的収率。
4.5mLのNMP中の0.30g(1.12ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および0.43g(2.24ミリモル)の工程9.2で調製した生成物の混合物を90℃にて3時間加熱する。水の添加の後に、沈澱は形成されない。混合物を室温で48時間放置し、および形成された沈澱を吸引によって排出する。ジクロロメタン中での粉砕後に、0.17gの予測された形成物が固体形態で得られる。融点=248℃。M+H+=422。収率=36%。
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−6−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
10.1:1,5−ジフルオロ−3−メトキシ−2−ニトロベンゼン
アセトン中の2.45g(14.0ミリモル)の1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロベンゼンの溶液に、順次、2.9g(21.0ミリモル)のK2CO3粉末および3.5mL(56.0ミリモル)のヨウ化メチルを加える。反応混合物を50℃で2時間加熱し、次いで、濾過し、および蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチル中に取り、水および飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。2.52gの予測された生成物が黄色固体の形態で回収され、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=95%。
26mLのアセトニトリル中の2.48g(13.1ミリモル)の工程10.1で調製した生成物の溶液に2.43g(13.1ミリモル)のtert−ブチルピペラジンカルボキシレートおよび3.36mL(19.65ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を90℃で20時間加熱する。これを酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和NaCl水溶液で洗浄する。粗生固体を、シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配(85/15から50/50)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。位置異性体tert−ブチル4−(5−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシリケートを多く含有する3.25gの画分を単離する。純粋でない第二の画分を、ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配(96/4から94/6)で溶出するシリカのカラムで再度精製する。0.985gの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率=21%。
55mLの酢酸エチル/エタノール混合液(v/v=1/1)中の0.975g(2.74ミリモル)の工程9.2で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および0.14gの炭素を担持した10%パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を3バールの水素圧力で室温にて4時間攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発後に、0.88gの予測された生成物が紫色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=99%。
3mLのNMP中の0.36g(1.35ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および0.88g(2.70ミリモル)の工程1.3で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。懸濁液を100℃で5.5時間加熱する。50mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。粗生固体を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から96/4)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.149gの予測された生成物が紫色固体の形態で得られる。収率=20%。
0.14g(0.23ミリモル)の工程10.4で調製した生成物を4mLのメタノールに懸濁させ、および1.15mL(4.61ミリモル)のジオキサン中の塩化水素の4N溶液を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、およびエーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。0.10gの予測された生成物が灰色粉末の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率(二塩酸塩)=95%。
0.1g(0.23ミリモル)の工程10.5で調製した塩酸塩を3mLの1,2−ジクロロエタンに懸濁させ、および0.13mL(0.72ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、0.04mL(1.2ミリモル)のアセトアルデヒド、次いで、0.10g(0.48ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を2時間攪拌し、0.25N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、およびジクロロメタンを加える。沈降による相の分離の後、水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。明るい茶色固体が回収され、これを、ジクロロメタン/メタノールの勾配(95/5から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.085gの予測された生成物がガラス状黄色固体の形態で得られる。収率=73%。
5mLのメタノール中の0.08g(0.18ミリモル)の工程10.6で調製した生成物の溶液に0.53mL(0.53ミリモル)の1.0M塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。0.133gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=77%。融点>260℃。M+H+=485。
7−アミノ−8−(3−アミノプロピル)−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
11.1:4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ)−2−クロロピリミジン−5−カルボン酸
20mLの無水THF中の2.21g(11.45ミリモル)の工程2.3(方法B)で調製した2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボン酸の溶液を氷浴で2から5℃まで冷却する。次いで、15mLの無水THF中の4.79mL(34.35ミリモル)のトリエチルアミンおよび2g(11.48ミリモル)のtert−ブチル(3−アミノプロピル)カルバメートの溶液を滴下する。反応混合物を室温で30分間攪拌する。酢酸エチルを加え、有機相を1N塩酸水溶液および水で洗浄する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。3.35gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率=88.6。
75mLのジクロロメタン中の4.91g(14.85ミリモル)の工程11.1で調製した生成物の懸濁液に2.07g(14.85ミリモル)のトリエチルアミン、次いで、1.88mL(22.28ミリモル)のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で2時間攪拌し、および溶液を100mLのジクロロメタンで希釈する。有機相を100mLの氷冷NaHCO3水溶液で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。4.56gの予測された生成物が得られ、これを以下の工程で直接用いる。収率=98%。
20mLの無水DMF中の1.21g(14.39ミリモル)のシアノアセタミドの氷浴で2から5℃まで冷却された溶液に1.73g(43.17ミリモル)の60%水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を2から5℃にて15分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、氷浴で2から5℃まで予め冷却した、30mLの無水DMF中の4.56g(13.70ミリモル)の工程11.2で調製した酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、2から5℃まで冷却し、およびさらに0.22gの60%水素化ナトリウムを加える。媒体を室温で一晩攪拌し、次いで、氷をゆっくりと加えて、過剰な水素化物を分解し、および反応混合物を氷−水の混合物に注ぐ。得られた混合物を、1N塩酸水溶液を加えることによって酸性化する。形成された沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、乾燥する。予測された生成物がオレンジ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=64%。
6.5mLのNMP中の0.60g(1.51ミリモル)の工程11.3で調製した生成物および0.53g(3.02ミリモル)の4−モルホリン−4−イルフェニルアミンの混合物を10mLのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン(CEM machine、Discoveryモデル)に入れ、混合物を、75Wの電力にて、加圧下、120℃で60分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。15mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、吸引によって排出し、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.159gの予測された生成物が固体形態で得られる。収率=20%。
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
10mLのNMP中の2.1g(7.89ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および2.17g(15.79ミリモル)の2−(4−アミノフェニル)エタノールの混合物を密閉したチューブ中で100℃にて3時間加熱する。熱い反応混合物を、125mLの水および25mLの飽和NaHCO3水溶液の混合液に注ぐ。形成された沈澱を吸引によって排出し、水ですすぎ、次いで、真空下にてオーブン中で乾燥する。エーテル中での粉砕後、2.5gの予測された生成物が明るい茶色固体の形態で得られる。収率=89.2%。
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(2−ピペリド−1−イルエチル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
13.1:エチル2−[4−(7−アミノ−6−カルバモイル−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]メタンスルホネート
氷−水浴上で2から5℃まで冷却された、50mLのテトラヒドロフラン中の1.0g(2.71ミリモル)の実施例12の生成物の懸濁液に1.51mL(10.86ミリモル)のトリエチルアミンを加え、続いて、0.84mL(10.86ミリモル)の塩化メタンスルホニルを滴下する。反応混合物を50℃で2時間加熱する。これを水に注ぎ、酢酸エチルを加える。有機相を0.5N塩酸水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。0.94gの予測された生成物が茶色固体の形態で、続いての工程を行うのに十分な純度で得られる。
1.1g(2.46ミリモル)の工程13.1で調製した生成物および1.17mL(11.83ミリモル)のピペリジンを丸底フラスコに入れる。混合物を60℃で2時間加熱し、次いで、濃縮する。ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって、残渣を精製する。0.12g(0.28ミリモル)の予測された生成物が塩基の形態で得られ、これを、メタノール中の0.55mL(0.55ミリモル)の1M塩酸性エーテルで処理することによって塩化する。融点=216℃。M+H+=436。
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ジフルオロメトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
14.1:2−ジフルオロメトキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン
36mLのDMF中の3.14g(20.0ミリモル)の5−フルオロ−2−ニトロフェノールの溶液に6.1g(40.0ミリモル)のクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび3.31g(24.0ミリモル)の粉末化炭酸ナトリウムを加える。反応混合物を100℃で4時間30分加熱し、次いで、室温まで放冷する。4N塩酸水溶液を加え、および混合物を室温で2時間攪拌する。得られた混合物を100mLの水および100mLのエーテルで希釈する。水相をエーテルで抽出し、次いで、有機相を合わせ、1N NaOH水溶液、次いで、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。3.68gの予測された生成物が黄色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=89%。
30mLのアセトニトリル中の2.07g(10.0ミリモル)の工程14.1で調製した生成物に5.99mL(35.0ミリモル)のジイソプロイルエチルアミン、次いで、2.09g(10.5ミリモル)の微粉砕されたN−シクロプロピルピペラジン(supplier)を加える。反応混合物を100℃で1時間30分加熱し、冷却し、および真空下で濃縮する。残渣を75mLの酢酸エチル中に取り、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。シクロヘキサン中での粉砕後に、固体を吸引によって排出し、および真空下にてオーブン中で乾燥する。2.33gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られ、これを、以下の工程でそのまま用いる。収率=74.5%。
50mLの酢酸エチル/エタノール混合液(v/v=1/1)中の2.32g(7.4ミリモル)の工程14.2で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および0.196gの炭素を担持した10%パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を2.5バールの水素圧力下で室温にて1時間45分攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発後に、2.09gの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。定量的収率。
3mLのNMP中の0.44g(1.65ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および0.93g(3.3ミリモル)の工程14.3で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。溶液を100℃で18時間加熱する。50mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって、粗生固体を精製する。0.117gの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率=12%。
0.11g(0.21ミリモル)の工程14.4で調製した生成物を3mLの無水ジオキサンに懸濁させ、および0.63mL(0.63ミリモル)のエーテル中の塩化水素の1M溶液を加える。混合物をエーテルで希釈し、次いで、固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。0.11gの予測された生成物が黄色粉末の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=87%。融点204から206℃。M+H+=515。
(±)−7−アミノ−2−[4−(トランス−2−ジメチルアミノシクロプロピル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
15.1:(±)−トランス−2−(4−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
20.3g(125.0ミリモル)の(±)−トランス−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(Aldrich)を150mLの70%濃硝酸に少量ずつ加える。混合物を室温で2時間攪拌し、および反応媒体中での微細な白色粉末の形成が観察される。混合物を10℃まで冷却し、および固体を吸引によって排出し、40mLの水で4回すすぎ、次いで、オーブン中で乾燥する。固体を160℃にて700mLのキシレンに部分的に溶解させ、および室温まで放冷する。固体を吸引によって排出し、キシレン、次いで、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。12.6gの、予測された生成物およびオルト−ニトロ位置異性体の90/10混合物を含有する灰色がかった白色固体を得る。該混合物を以下の工程でそのまま用いる。収率=48%。
150mLのtert−ブタノール中の12.4g(60.0ミリモル)の工程15.1で調製した混合物の懸濁液に9.2mL(66.0ミリモル)のEt3Nを加え、続いて、14.2mL(66ミリモル)のアジ化ジフェニルホスホリルを滴下する。反応混合物を95℃で4時間30分加熱し、次いで、室温まで放冷する。得られた混合物を300mLの酢酸エチルで希釈し、および有機相を150mLの飽和NaHCO3水溶液、次いで、飽和NaCl水溶液で洗浄する。蒸発の後、固体残渣を50mLの酢酸エチルおよび100mLのシクロヘキサン中に取り、溶解が完了するまで加熱する。溶液を室温まで冷却し、および沈澱を吸引によって排出し、シクロヘキサンおよびペンタンですすぐ。ピンク色の固体が150mLのCH2Cl2中にほとんど全部溶解し、次いで、シリカを通して濾過し、CH2Cl2、続いて、ジクロロメタン/酢酸の混合液(1/4)で溶出させる。濾液を蒸発させて、7.12gの予測された生成物を明るい茶色固体の形態で得る。収率=42.5%。
1.39g(5.0ミリモル)の工程15.2で調製した生成物を25mLの熱い酢酸エチルに溶解させる。室温まで冷却した後、25mLの無水エタノールおよび0.057g(0.25ミリモル)の酸化白金(IV)を順次加える。反応混合物を2.75バールの水素圧力下に2時間置き、薄いガラス繊維ペーパーを通して濾過する。濾液を真空下で濃縮し、およびシクロヘキサン/酢酸エチルの勾配(70/30から55/45)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。1.05gの予測された生成物が得られる。収率=85%。
3mLのNMP中の0.87g(3.5ミリモル)の工程2.6で調製した生成物および0.47g(1.75ミリモル)の工程15.3で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。溶液を100℃で18時間加熱する。50mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(98/2から92.5/7.5)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.46gの予測された生成物がオレンジ色固体の形態で最終的に得られる。収率=55%。
20mLのジクロロメタン/メタノールの混合液(1/1)中の0.46g(0.96ミリモル)の工程15.4で調製した生成物の懸濁液に4.8mL(19.2ミリモル)のジオキサン中の4N塩化水素を加える。混合物を室温で5時間攪拌し、次いで、エーテルで希釈し、固体を吸引によって排出し、エーテルですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.48gの暗紫色固体が得られ、以下の工程でそのまま用いる。収率(二塩酸塩)=定量的。
5.4mLのアセトニトリル中の0.19g(0.43ミリモル)の工程15.5で調製した生成物の懸濁液に0.22mL(1.29ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンおよび0.64mL(8.58ミリモル)の70%ホルマリンを加える。3分間攪拌した後、0.13g(2.14ミリモル)のシアノホウ水素化ナトリウムを加え、および混合物を室温で3時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、次いで、6mLの水および3mLの35%NaOH水溶液中に取る。固体を吸引によって排出し、および真空下にてオーブン中で乾燥する。これを、痕跡量の濃NH4OH水溶液を含有するジクロロメタン/メタノールの混合液(98/2から85/15)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.054gの予測された生成物が得られる。収率=31%。
2.5mLのメタノール中の0.05g(0.13ミリモル)の工程15.6で調製した生成物の溶液に0.20mL(0.4ミリモル)の2.0M塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、蒸発乾固させる。残渣を分取用HPLCによって精製する。予測された純粋な生成物に対応する画分を蒸発乾固させ、次いで、メタノール中に取る。エーテルを加え、固体を吸引によって排出し、真空下にてオーブン中で乾燥する。0.031gの予測された生成物が得られる。収率(二塩酸塩)=49%。融点=208から210℃(分解)。M+H+=408。
8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−7−メチルアミノ−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
16.1:4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩
120mLのジクロロメタン中の10.0g(29.91ミリモル)の工程4.2で調製した生成物の溶液を氷−水浴上で2から5℃まで冷却し、次いで、60mLのジオキサン中のHClの4N溶液(Ardrich)を1時間にわたってゆっくりと加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。形成された固体を吸引によって排出し、エーテルですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥する。7.6gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で回収される。収率=94%。
110mLのジクロロメタン中の6.6g(24.38ミリモル)の工程16.1で調製された塩酸塩の溶液を氷−水浴中で冷却する。14mL(243.8ミリモル)の氷酢酸、8.19g(73.14ミリモル)の3,3,3−トリフルオロプロピオンアルデヒドおよび12.9g(60.95ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを、順次、少量ずつ加える。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン、水および1N NaOH水溶液で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出し、および有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。予測された生成物を非常に多く含有する8.4gの黄色油を回収し、以下の工程でそのまま用いる。定量的粗収率。
1.65g(5.0ミリモル)の工程16.2で調製した生成物を、水素化用オートクレーブ中の120mLのエタノール/酢酸の混合液(v/v=1/1)に入れ、0.150gの酸化白金(IV)を不活性雰囲気下で加える。混合物を4バールの水素圧力下で室温にて4時間攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発乾固の後に、油状残渣をクロロホルム中に取り、および1N NaOH水溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。1.5gの予測された生成物が茶色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。粗収率=定量的。
40mLの無水NMP中の2g(7.47ミリモル)の工程2.6で調製した懸濁液を氷−水浴で冷却し、および0.45g(11.21ミリモル)の60%水素化ナトリウムを一度に加える。ガスの発生が止むまで、混合物を冷却しつつ攪拌し、次いで、室温で10分間攪拌する。溶液を氷−水浴で冷却し、および5mLの無水NMP中の0.56mL(8.97ミリモル)のヨウ化メチルの溶液を滴下する。混合物を室温までゆっくりと温め、24時間攪拌する。氷を加え、次いで、反応混合物を水に注ぐ。得られた混合物を、1N塩酸水溶液を加えることによってpH1まで酸性化する。得られた混合物を室温にて48時間放置し、および酢酸エチルを加える。この混合物を1時間激しく攪拌する。沈降による相の分離の後、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた黄色固体をエーテル中で粉砕し、吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.7gの、予想された生成物および出発物質の90/10混合物(LC/MS)が黄色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。
5mLの無水DMF中の0.5g(1.77ミリモル)の工程16.4で調製した生成物の懸濁液に1.07g(3.55ミリモル)の工程16.3で調製した生成物を加え、および反応混合物を100℃で4時間加熱する。これを蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から95/5)で溶出するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。メタノール中での粉砕後に、0.08gの予測された生成物が白色固体の形態で得られる。
6mLのジクロロメタン/メタノールの混合液(v/v=1/1)中の0.08g(0.15ミリモル)の工程16.5で調製した生成物の溶液に、0.44mL(0.44ミリモル)の塩酸性エーテルの1M溶液を加える。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、エーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.09gの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率(二塩酸塩)=99%。M+H+=548。
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
17.1:2−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸
155mLのTHF中の19.9g(86.73ミリモル)の2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボン酸の懸濁液を氷浴上で2から5℃まで冷却し、および60mLのTHF中の8.5g(95.40ミリモル)の1−アミノ−2−メチル−2−プロパノールおよび36.3mL(260.19ミリオル)のトリエチルアミンの溶液を滴下する。混合物を室温で一晩攪拌する。酢酸エチルおよび水を加える。沈降による相の分離の後、水相を1N塩酸水溶液でpH2まで酸性化する。沈澱を濾過によって単離して、12.6gの予測された生成物が淡黄色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=59%。
250mLのジクロロメタン中の12.64g(51.45ミリモル)の工程17.1で調製した酸および7.89mL(56.60ミリモル)のトリエチルアミンを含有する溶液に6.51mL(77.18ミリモル)のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、および溶液を590mLのCH2Cl2および190mLの氷冷NaHCO3水溶液で希釈する。有機相を250mLの氷冷NaHCO3で2回洗浄し、およびMgSO4で脱水する。次いで、減圧下で溶媒を蒸発除去する。12.3gの予測された生成物が、ゆっくりと固化し、および以下の工程でそのまま用いられる黄色油の形態で得られる。収率=96%。
70mLの無水DMF中の4.4g(52.36ミリモル)のシアノアセタミドの、氷浴上で2から5℃まで冷却された溶液に4.19g(104.72ミリモル)の60%水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を2から5℃にて15分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、2から5℃まで予め冷却した、70mLの無水DMF中の12.35g(49.87ミリモル)の工程17.2で調製した酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、氷浴上で2から5℃まで冷却し、および2.09g(52.36ミリモル)の60%水素化ナトリウムを少量ずつ加える。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、氷、100mLの水および150mLの1N塩酸水溶液の混合物に注ぐ。形成された黄色沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥する。メタノール中の粉砕、およびオーブン中での乾燥の後に、8.84gの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率=57%。
6.4mLの無水NMP中の0.82g(2.62ミリモル)の工程17.3で調製した生成物の懸濁液に1.59g(5.25ミリモル)の工程16.3で調製した生成物を加え、反応混合物を110℃で1.5時間加熱する。これを蒸発乾固し、痕跡量の濃NH4OH水溶液を含有するジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から95/5)で溶出するシリカのカラムの上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製する。0.70gの予測された生成物が白色固体の形態で得られる。収率=46%。
17mLのメタノール中の0.70g(1.22ミリモル)の工程17.4で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および0.91mL(3.65ミリモル)のジオキサン中の塩化水素の4N溶液を加える。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.64gの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に得られる。収率(二塩酸塩)=91%。融点>260℃。M+H+=578。
7−アミノ−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
18.1:1−エチル−4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピペラジン
25mLのアセトニトリル中の3.42g(20ミリモル)の4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン、2.67mL(21ミリモル)の1−エチルピペラジンおよび5.14mL(30ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンの混合物を85℃で2.5時間、次いで、95℃で1時間加熱し、次いで、室温に戻しつつ一晩攪拌する。アセトニトリルを蒸発除去し、次いで、残渣を50mLのエーテルおよび25mLの水中に取る。水相をエーテルで抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた油をエーテル/シクロヘキサンの混合液(1/1)中で粉砕し、沈澱を濾過によって単離し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。4.1gの予測された生成物が最終的に得られる。収率=77%。
25mLの酢酸エチル/エタノール混合液(v/v=1/1)中の4.05g(15.27ミリモル)の工程18.1で調製した生成物を水素化用オートクレーブ中に置き、および0.32gの炭素を担持した10%パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を2.5バールの水素圧力下で室温にて2時間攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発後に、3.51gの予測された生成物が紫色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=98%。
5mLの無水NMP中の1.0g(3.21ミリモル)の工程17.3で調製した懸濁液に、1.51g(6.42ミリモル)の工程18.2で調製した生成物を加え、反応混合物を100℃で2時間加熱する。これを室温まで放冷し、次いで、NaHCO3水溶液で希釈する。混合物を一晩攪拌し、および沈澱を濾過によって単離し、次いで、オーブン中で乾燥する。残渣を、痕跡量の濃NH4OH水溶液を含有するジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から95/5)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。メタノール中での最終粉砕、およびオーブン中での乾燥の後、0.46gの予測された生成物が得られる。収率=28%。
13mLのメタノール中の0.46g(0.9ミリモル)の工程18.3で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および0.67mL(2.69ミリモル)のジオキサン中の塩化水素の4N溶液を加える。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.47gの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率(二塩酸塩)=90%。融点=222℃(分解)。M+H+=511。
7−アミノ−2−[4−(4−エチルピペリド−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
19.1:tert−ブチル4−[4−(7−アミノ−6−カルバモイル−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
18mLのNMP中の2.0g(6.42ミリモル)の工程17.3で調製した生成物および2.95g(9.62ミリモル)の工程4.3で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。懸濁液を110℃で2時間加熱する。30mLの水、次いで、5mLの飽和NaHCO3水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、次いで、オーブン中で乾燥する。2.38gの予測された生成物がピンク色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=64%。
70mLのジクロロメタン中の2.28g(3.92ミリモル)の工程19.1で調製した生成物の懸濁液を氷−水浴上で冷却し、および9.8mL(39.20ミリモル)のジオキサン中の塩化水素の4N溶液をゆっくりと加える。混合物を室温で1時間攪拌し、およびエーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。2.2gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率(二塩酸塩)=定量的。
0.6g(1.08ミリモル)の工程19.2で調製した塩酸塩を14mLの1,2−ジクロロエタンに懸濁させ、および0.56mL(3.25ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、0.30mL(5.41ミリモル)のアセトアルデヒド、次いで、少量ずつの0.46g(2.16ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を2時間攪拌し、0.25N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、およびジクロロメタンを加える。沈降による相の分離の後、水相をジクロロメタンで抽出し、および有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。0.58gの明るい茶色固体が回収され、およびジクロロメタン/メタノールの勾配(95/5から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.26gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率=47%。
10mLのジクロロメタン/メタノールの混合液(4/1)中の0.25g(0.50ミリモル)の工程19.3で調製した生成物の溶液に2mL(2ミリモル)の1.0M塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を、吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。0.28gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=96%。融点=200℃(分解)。M+H+=510。
7−アミノ−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
20.1:エチル2−メチルスルファニル−4−フェニルアミノ−5−ピリミジンカルボキシレート
75mLのTHF中の5.0g(21.49ミリモル)のエチル4−クロロ−2−メチルスルファニル−5−ピリミジンカルボキシレートおよび4.9mL(53.72ミリモル)のアニリンの溶液に7.49mL(53.72ミリモル)のトリエチルアミンを加える。混合物を室温で一晩攪拌する。THFを蒸発除去した後、1N塩酸水溶液を加え、および混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和NaHCO3水溶液、次いで、NaCl溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で脱水する。濾過の後、濾液を濃縮して、3.99gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=64%。
3.98g(13.75ミリモル)の工程20.1で調製した生成物、34.4mL(34.4ミリモル)の1N NaOHおよび35mLのエタノールを含有する混合物を室温で一晩攪拌する。エタノールを減圧下で蒸発除去し、および残渣を100mLの水中に希釈する。65mLの1N塩酸水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出する。固体を水ですすぎ、および真空下で乾燥する。2.88gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率=92%。
55mLのCH2Cl2中の2.88g(11.02ミリモル)の工程20.2で調製した生成物および2.1mL(15.0ミリモル)のトリエチルアミンを含有する溶液に1.40mL(16.53ミリモル)のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、および50mLの氷冷NaHCO3水溶液で2回洗浄する。有機相を75mLの氷冷水で洗浄し、およびMgSO4で脱水する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発除去する。3.0gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率は定量的である。
0から5℃まで冷却された、17mLの無水DMF中の1.0g(11.96ミリモル)のシアノアセタミドの溶液に、0.96g(23.93ミリモル)の60%NaHを加える。添加の後、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、氷―水浴上で再度冷却し、および17mLの無水DMF中の3.0gの工程20.3で調製した酸フッ化物(11.39ミリモル)の溶液を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を氷−水浴上で冷却し、および0.48g(11.96ミリモル)の60%NaHを加える。反応混合物を室温で5時間攪拌し、次いで、氷冷0.5N塩酸水溶液に注ぐ。形成された沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。3.44gの、非環化形態の予測された生成物から主としてなる3.44gの黄色固体が得られる。
100mLのクロロホルム中の1.69g(5.16ミリモル)の工程20.4で得られた化合物の懸濁液に3.18g(12.91ミリモル)のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を室温で24時間攪拌し、および0.44g(2.58ミリモル)のメタ−クロロ過安息香酸を加える。この混合物を24時間攪拌し、次いで、不溶性物質を濾過によって分離する。濾液を真空下で濃縮し、次いで、メタノール中で粉砕し、およびオーブン中で乾燥する。1.12gの、予測されたスルホンおよびスルホキシドの混合物(1H NMRによると約80/20)からなる淡黄色固体が得られる。
0.4g(1.11ミリモル)の工程20.5で得られたスルホンおよびスルホキシドの混合物、および0.51g(1.67ミリモル)の工程16.3で調製した生成物を、5mLのNMP中で110℃にて6時間加熱する。水を加え、および固体を濾過によって単離し、次いで、オーブン中で乾燥する。0.42gの固体残渣を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から97/3)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.16gの予測した生成物が明るい茶色固体の形態で得られる。収率=46%。
4mLのCH2Cl2中の0.15g(0.26ミリモル)の工程20.6で調製した生成物の溶液を氷浴で冷却し、および0.99mL(3.94ミリモル)のジオキサン中の塩化水素の4N溶液を加える。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.136gの淡いピンク色固体が得られ、逆相で精製して、最終的に、0.1gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=68%。融点=228℃(分解)。M+H+=487。
7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド−4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
21.1:7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド−4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
14mLの無水メタノール中の0.46g(0.83ミリモル)の工程20.7で調製した塩酸塩の溶液に、順次、0.42mL(2.48ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、0.47mL(8.26ミリモル)の酢酸、60℃で一晩真空オーブン中にて予め乾燥した微粉砕3Åモレキュラーシーブ、0.75mL(3.72ミリモル)の(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランおよび0.16g(2.48ミリモル)のシアノホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を80℃で一晩加熱し、および蒸発乾固する。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(96/4から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。0.16gの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に得られる。収率=37%。
5mLのCH2Cl2中の0.137g(0.26ミリモル)の工程21.1で調製した生成物の懸濁液に1.05mL(1.05ミリモル)の1.0M塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および減圧下で乾燥する。0.12gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=77%。融点=206℃(分解)。M+H+=568。
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(2−メトキシエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
22.1:7−アミノ−2−{4−[1−(2−クロロエチル)ピペリド−4−イル]−2−メトキシフェニルアミノ}−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
15mLの無水ジクロロエタン中の0.60g(1.08ミリモル)の工程20.7で調製した塩酸塩の懸濁液に、順次、0.56mL(3.25ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、0.4mL(5.41ミリモル)のメトキシアセトアルデヒド(TCI Fine Chemicals社から受領したバッチ)および0.46gのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、15mLの水/1N NaOH水溶液の混合液(2/1)で希釈する。得られた混合物を10分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。7−アミノ−2−{4−[1−(2−クロロエチル)ピペリド−4−イル]−2−メトキシフェニルアミノ}−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドに対応するが、最初に予測した7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(2−メトキシエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドに対応しない0.41gの黄色固体が得られる。収率=69%。
9mLの無水メタノール中の0.29g(0.54ミリモル)の工程22.1で調製した生成物の懸濁液に0.37g(2.68ミリモル)のK2CO3を加え、混合物を1時間還流する。これを蒸発乾固させ、および残渣を水およびCH2Cl2中に取る。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。メタノール中での粉砕後、0.22gの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率=78%。
8mLのCH2Cl2/メタノールの混合液(4/1)中の0.22g(0.41ミリモル)の工程22.2で調製した生成物の懸濁液に1.63mL(1.63ミリモル)の1.0M塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。0.23gの予測された生成物が淡黄色固体の形態で得られる。収率(二塩酸塩)=92%。融点=170℃(分解)。M+H+=540。
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
23.1:7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
0.2g(0.55ミリモル)の工程20.5で得られたスルホンおよびスルホキシドの混合物、および0.24g(1.11ミリモル)の(特許WO−09/024824に記載された方法に従って調製された)2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミンを、5mLのNMP中で110℃にて6時間加熱する。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、および痕跡量の濃NH4OH水溶液を含有するジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から95/5)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製する。0.096gの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率=35%。
3mLのCH2Cl2中の0.065g(0.13ミリモル)の工程23.1で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および0.39mL(0.39ミリモル)のエーテル中の塩化水素の1Mの溶液を加える。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.059gの予測された化合物が得られる。収率(二塩酸塩)=80%。融点=256℃(分解)。M+H+=500。
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
24.1:2−メトキシ−1−ニトロ−4−ビニルベンゼン
4.32g(31.31ミリモル)のトリフルオロビニルホウ酸カリウムおよび3.12mL(22.37ミリモル)のトリエチルアミンを、アルゴン下で、56mLのn−プロパノール中の5.19g(22.37ミリモル)の工程4.1で調製した生成物の混合物に加え、およびアルゴンを10分間通気する。0.36g(0.45ミリモル)のPdCl2dppf・CH2Cl2を加え、および混合物をアルゴン下にて100℃で3時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮乾固させ、次いで、ジクロロメタン/水の混合液中に取る。沈降による相の分離の後、有機相を水で2回、および飽和NaCl水溶液で1回洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配(95/5から70/30)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。3.1gの予測された生成物が茶色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=77%。
60mLの無水メタノール中の3.07g(17.17ミリモル)の工程24.1で調製した生成物および7.13mL(85.84mL)のピロリジンを密閉したチューブ中に入れる。混合物を加圧下にて100℃で4時間加熱する。室温まで冷却した後、これを蒸発乾固させる。得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。3.22gの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率=75%。
0.41gの炭素を担持したパラジウムおよび4.1g(64.32ミリモル)のギ酸アンモニウムを、アルゴン下で、120mLのメタノール中の3.2g(12.86ミリモル)の工程24.2で調製した生成物の溶液に加え、および混合物を2時間還流する。濾過の後、濾液を濃縮乾固して、2.6gの予測された生成物が明るい茶色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率=92%。
0.2g(0.55ミリモル)の工程20.5で得られたスルホンおよびスルホキシドの混合物、および0.24g(1.11ミリモル)の工程24.3で調製したアニリンを、5mLのNMP中で110℃にて6時間加熱する。混合物を真空下で蒸発乾固させ、痕跡量の濃NH4OH水溶液を含有するジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0から90/10)で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製する。0.07gの予測された生成物がガラス状黄色固体の形態で得られる。収率=25%。
3mLのメタノール中の0.07g(0.14ミリモル)の工程24.4で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および0.42mL(0.42ミリモル)のエーテル中の塩化水素の1M溶液を加える。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、エーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。0.075gの予測された化合物が得られる。収率(二塩酸塩)=93%。M+H+=500。
MeおよびEtは、各々、メチルおよびエチル基を表し、
「LC/UV/MS」欄は、順次、以下で詳細が記載される、用いる高速液体クロマトグラフィー分析方法(A、B、CまたはD)、分で表される、化合物の保持時間(trと略する。)、および質量分析によって特定されるMH+ピークを示す。
カラム:Kromasil C18、50×2.1mm、3.5μm
溶媒A:H2O/ACN/TFA(1000/30/0.5);溶媒B:ACN/TFA(1000/0.5);流速=0.5mL/分
勾配:100/0(0分)から0/100(12分)から0/100(15分)
検出:220nM
イオン化:ESI+
カラム:Gemini、50×3mm、3μm
溶媒A:H2O+0.1% HCO2H;溶媒B:ACN+0.1%HCO2H;流速=1mL/分
勾配:95/5(分)から0/100(5.5分)から0/100(7.5分)
検出:220nM
イオン化:ESI+
カラム:Kromasil C18、50×2.1mm、3.5μm
溶媒A:CH3CO2NH4 5mM;溶媒B:ACN;流速=0.5mL/分
勾配:100/0(0分)から0/100(13分)から0/100(16分)
検出:220nM
イオン化:ESI+
カラム:Acquity BEH C18、50×2.1mm;1.7μm
溶媒A:H2O+0.05%TFA;溶媒B:ACN+0.035%TFA;流速=1mL/分
勾配:T0:98%A;T1.6からT2.1分:100%B;T2.5からT3分:98%A
検出:220nM
イオン化:ESI+
「形態」欄において、「−」は、当該化合物が遊離塩基の形態であることを示し、他方、「HCl」は、当該化合物が塩酸塩の形態であることを示し、
「化合物」の欄においては、「RAC」は、当該化合物がラセミ混合物の形態であることを示し、
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース 6.0mg
トウモロコシ澱粉 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (19)
- 酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、一般式(I):
AはCHまたはC(アルキル)を表し;
XはCH、C(アルキル)またはNを表し;
同一または異なってもよいR1、R2、R3およびR4は、相互に独立して、以下を表し:
水素原子;
以下の:
ハロゲン原子;
−OR9;
−NR9R’9;
−CN;
−C(O)OR9;
−C(O)NR9R’9;
−S(O)pR10;
−S(O)2NR9R’9;
のうちの1以上で場合により置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ここにおいて、R9、R’9、R10およびpは以下に定義される通りであり;
pおよびR10が以下に定義される通りである、基−S(O)pR10;
R10が以下に定義される通りである、基−OR10;
ハロゲン原子;
基−N(R11)C(O)R12、ここにおいて、
(iii)R11およびR12は、相互に独立して、水素原子、または場合によりハロゲン原子、基−OR9および基−NR9R’9から選択される1以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、または
(iv)R11およびR12は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し;
基−N(R14)−CH2−C(O)NR15R9、ここにおいて、R14およびR15は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ピペラジノンを形成し、R9は以下に定義される通りであり;
R16およびR17が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する基−C(O)NR16R17;
基−T−U、ここにおいて:
Tは:
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基;
基−C(O)−、
pが以下に定義される通りである、基−S(O)p−、または
nが以下に定義される通りである、基−O−(CH2)n−、
を表し、
UはN、OおよびS(O)pから選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、ここにおいて、pは以下に定義される通りであり、該複素環は:
R7が以下に定義される通りである、基−OR7
ハロゲン原子、
R7が以下に定義される通りである、基−C(O)R7、
ハロゲン原子、基−OR10、基−NR9R’9および基−CNから選択される1以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9、R’9およびR10は以下に定義される通りであり;および
ハロゲン原子、基−OR9、基−NR9R’9およびアルキル基から選択される1以上の置換基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環、該アルキル基は場合により1以上のハロゲン原子で置換される;
から選択される1、2または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり、または
Tは:
基−C(O)−;
基−S(O)2−;または
基−O−(C2−C3)アルキレン−
を表し;
UはR9およびR’9が以下に定義される通りである基−NR9R’9を表し;または
Tは:
基−C(O)−;または
基−O−(C2−C3)アルキレン−
を表し;
UはR9が以下に定義される通りである基−OR9を表し;または
Tは:
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基;または
基−O−(C2−C3)アルキレン
を表し;
UはR9およびR8が以下に定義される通りである基−NR8R9を表し;
またはR1、R2、R3およびR4から選択される2つの隣接する基は、これらを有する2つの炭素と連結し、それらとで、1以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、基−OR10および基−NR9R’9から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、R9、R’9およびR10は以下に定義される通りであり、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
R5は以下を表し:
場合により、ハロゲン原子、基−OR9、基−NR9R’9、基−CN、基−C(O)NR9R’9、基−S(O)pR10および場合により、基−NR9R’9で置換されるシクロアルキル基から選択される1以上の置換基で置換される直鎖状または分岐鎖状アルキル、ここにおいて、R9、R’9、R10およびpは以下に定義される通りであり、
R9およびR’9が以下に定義される通りである、場合により、基−NR9R’9で置換されるシクロアルキル基、
R9が以下に定義される通りである、アルコキシ基−OR9、
場合により、基(C1−C3)アルキル、ハロゲン原子および基−O−(C1−C3)アルキルから選択される1以上の置換基で置換されるアリール、または
R13およびtが以下に定義される通りである、基−(CH2)t−R13、
R6は水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
およびここにおいて:
R7は水素原子、または場合により、ハロゲン原子、基−OR9および基−NR9R’9から選択される以下の置換基の1以上で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、R9およびR’9は前記定義の通りであり;
R8はヘテロアリール基を表し;
R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し;
R10は水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
R13は、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、該ヘテロシクロアルキルが少なくとも1つの窒素原子を含む場合、この原子は場合により該置換基を有してもよいことは理解され、
tは1または2を表し、
nは0、1、2または3を表し、および
pは0、1または2を表す。]
に対応する化合物。 - AがCHまたはC(CH3)を表し;および/または
XがCHまたはNを表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - AがCHを表し、
XがCH、C(アルキル)またはNを表し、
同一または異なってもよいR1、R2、R3およびR4が、相互に独立して、以下を表し:
水素原子、
以下のハロゲン原子、基−OR9または−NR9R’9のうちの1以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
基−S(O)pR10または基−OR10、ここにおいて、R10は水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、およびpは0、1または2を表し、
ハロゲン原子、
基−N(R11)C(O)R12、ここにおいて、R11およびR12は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、またはR11およびR12は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し;
基−T−U、ここにおいて
Tは以下を表し:
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基
基−C(O)−、
pが0、1または2を表す、基−S(O)p、
nが0、1、2または3を表す、基−O−(CH2)n−、
およびUはN、Oおよびpが0、1または2を表すS(O)pから選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、該複素環は式:
*はUのTへの結合の位置を表し;
M1はCまたはN原子を表し;
同一または異なってもよいM2およびM3はC、NまたはO原子、またはS(O)pを表し、ここにおいてp=0、1または2であり;
M4はC、C(=O)、N、OまたはS(O)pを表し、ここにおいて、p=0、1または2であり;
同一または異なってもよいMiの各々は、C、C(=O)、N、OまたはS(O)p原子を表し、ここにおいてp=0、1または2であり;
i=0、1、2または3であり;
もし原子価が利用可能であれば、M1、M2、M3、M4またはMiの各々は場合により置換されていてもよく、および/または隣接するM1、M2、M3、M4またはMiは、適切な場合、二重結合を介して結合してもよいと理解される。]
のものであり、
該複素環Uは、以下のものから選択される1、2または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり:
R7が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−OR7、
ハロゲン原子、
R7が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−COR7、
場合により1以上のハロゲン原子で置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ハロゲン原子、および場合により1以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基から選択される1以上の基で場合により置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環、特別には、Nを含む複素環;
または、R1、R2、R3およびR4の中からの2つの隣接する基が、これらを有する2個の炭素と連結し、それらとで、場合により、1以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、基−NR9R’9から選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく、ここに、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
該複素環は芳香族環と縮合していることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。 - 酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、以下の式(I’):
R1は以下を表し:
水素原子、
ハロゲン原子、基−NR9R’9から選択される以下の置換基の1以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
−OR10、ここにおいて、R10は水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
ハロゲン原子、
基−T−U、ここにおいて、
Tは:
単結合、
アルキレン基、
基−C(O)−、
nが0、1、2または3を表す、基−O−(CH2)n、
およびUは、場合により置換基でモノ−またはジ置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を表し:
同一または異なってもよいR2、R3およびR4は、独立して、以下を表し:
水素原子、
ハロゲン原子、および基−NR9R’9から選択される以下の置換基の1以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはアルキルを表し、
R10が水素原子、または場合により1以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを表す、基−OR10、
ハロゲン、
Tが結合を表し、およびUがモルホリニルを表す、基−T−U、または
R1およびR2は、これらを有する2個の炭素原子と連結し、それらとで、ピペリジン、チアゾール、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選択される複素環を形成し、該複素環は、−NR9R’9で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルで場合により置換されていてもよく、ここにおいて、R9およびR’9は、相互に独立して、水素原子またはメチルを表し、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
R5は(i)ハロゲン原子または基−OHから選択される1以上の置換基で場合により置換される、1から5個の炭素原子を含む直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、(ii)基(C1−C3)アルキル、ハロゲン原子および基−O−(C1−C3)アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されるアリールを表す。]
に対応することを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - AがCHを表し;および/または
XがCHを表し;および/または
R1が水素原子以外であり;および/または
R5直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルを表し;および/または
Uが、少なくとも1個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む、場合により、モノ−またはジ置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、および/または
Uが、少なくとも1個の窒素原子を含む飽和複素環を表し;および/または
Uが:
アゼチジニル;
ピロリジニル;
オキソピロリジニル;
ピペリジル;
1,2,3,6−テトラヒドロピリジル;
ピリジル;
ピペラジニル;
ジアゼパニル;
モルホリニル;
1,1−ジオキソ−1ラムダ6−チオモルホリン−4−イルを表すことを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - AおよびXがCHを表すことを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Uが少なくとも1個の窒素原子を含む飽和複素環表すことを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 塩基または酸付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、
7−アミノ−8−エチル−2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(シクロプロパンカルボニルメチルアミノ)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−シクロペンチルオキシフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−シクロペンチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
2−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルベンジルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(キノリン−3−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシルアミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(3−ピペリド−1−イルプロポキシ)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジル−5’−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(キノリン−6−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(3−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(3−メチルスルファニルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(2−フルオロフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4,4−ジフルオロ[1,4’]ビピペリジル−1’−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[2−メトキシ−4−(4−トリフルオロメチル[1,4’]ビピペリジル−1’−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピペリド−1−イル]−2−メトキシフェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−6−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド−4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(2−ジメチルアミノメチルクロマン−6−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[5−クロロ−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[2−メトキシ−4−(4−モルホリン−4−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ジフルオロメトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[2−クロロ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−フルオロフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
6−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−9−オキソ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−1,4a,5,7−テトラアザフェナントレン−10−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピペリド−4−イルメトキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチル[1,4]ジアゼパン−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
8−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−3,7,9,9b−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン−4−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[2−(3−トリフルオロメチルピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−(S)−1−モルホリン−3−イルメチルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−イソブチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−{4−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−プロピル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(4−ヒドロエチルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−{4−[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ6−チオモルホリン−4−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−{4−[2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[3−クロロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[3−クロロ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピリド−2−イルメチルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−{4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピロリジン−3−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピロリジン−3−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(2−ピペリド−1−イルエチル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[2−(4,4−ジフルオロピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピロリジン−3−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−{4−[2−(3,3−ジフルオロピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−(3−メトキシ−プロピル)−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピペリド−3−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−イソプロピル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−イソプロピル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピペリド−3−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−メチルピペリド−4−イルオキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(3−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(4−ピロリジン−1−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(ピペリド−4−イルオキシ)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−(3−アミノプロピル)−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(1−エチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
7−アミノ−2−[3−クロロ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[3−メトキシ−4−(3−ピペリド−1−イルプロポキシ)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[2−(4−トリフルオロメチルピペリド−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−ジエチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ)−8−(3−メトキシ−プロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{4−[1−(2−シアノエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−{4−[1−(3−フルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸アミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−エチルフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
(±)−7−アミノ−2−トランス−[4−(2−ジメチルアミノシクロプロピル)フェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−エトキシフェニルアミノ]−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−プロピルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−プロポキシフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(6−メトキシピリド(methoxypyrid)−3−イルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(4−メトキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−8−エチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−(4−ピペリド−1−イルフェニルアミノ)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−7−メチルアミノ−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−イソブチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−シクロプロピルメチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−メトキシエチル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−{4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]フェニルアミノ}−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{5−フルオロ−2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−8−イソブチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−5−オキソ−2−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)フェニルアミノ]−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシエチル)−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−チアゾール−2−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−チアゾール−5−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
8−(2−アセチルアミノエチル)−7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−アミノエチル)−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピロリジン−3−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピペリド−4−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピロリジン−3−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−チオフェン−2−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−イソブチル−2−[2−メトキシ−4−(4−モルホリン−4−イルピペリド−1−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−8−ピロリジン−2−イルメチル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−エチル−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−[4−(4−エチルピペリド−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(1−シクロプロピルピペリド4−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{2−メトキシ−4−[1−(2−メトキシエチル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(3−フルオロフェニル)−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−8−m−トリル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ]−5−オキソ−8−p−トリル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(3−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシ−4−ピペリド−4−イルフェニルアミノ)−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−8−(4−フルオロフェニル)−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリド−4−イル)フェニルアミノ]−5−オキソ−8−m−トリル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−{2−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリド−4−イル]フェニルアミノ}−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
7−アミノ−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ]−5−オキソ−8−フェニル−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物と医薬として許容される酸との付加塩、または式(I)の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物、および少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- キナーゼCaMKIIが関与するいずれかの病態を治療し、および/または予防する使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 心筋梗塞、心室肥大、心筋線維症、心不全、心臓不整脈および再狭窄を含めた心血管病態、およびアテローム性動脈硬化症を含めた、内皮不全に関連する血管病態、および肝臓、膵臓、腎臓、肺、皮膚、腸および目線維症の発生に関連する病態、腎臓移植、肝臓移植、および急性腎不全、急性肺不全および急性肝不全を含めた急性病態、および卒中およびパーキンソン病を含めた、ニューロン死滅または変性に関連する病態、および慢性疼痛および関節リウマチのような炎症起源の病態の治療および/または予防する使用のための、請求項18に記載の化合物。
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