JP2013516446A - アリールスルホンアミドピリジン−ピリジノン誘導体、該誘導体の調製、および該誘導体の治療用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）のピリジン−ピリジノン誘導体：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｎ’、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ａｒは本明細書中で定義するとおりである。）、ならびに該誘導体の調製方法および該誘導体の治療応用に関する。

Description

本発明は、アリールスルホンアミドで７位が置換されているピリジノ−ピリジノン誘導体、該誘導体の調製、ならびにｐ７０Ｓ６（Ｓ６Ｋ１）などのプロテインキナーゼのおよび／またはＰＤＧＦＲ−ＴＫ（血小板由来成長因子）の、または他のキナーゼの阻害剤としての該誘導体の治療応用に関する。

１）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ：
Ｉ．ｐ７０ Ｓ６キナーゼまたはＳ６Ｋ１：概観、構造、活性化
リボソームｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１、旧名ｐ７０Ｓ６Ｋ）は、インスリンおよび多くの成長因子によって活性化されると最初に記載された、ＰＩ３−キナーゼ／ｍＴＯＲ経路の（ＡＧＣキナーゼファミリーの）セリン／トレオンキナーゼである。このキナーゼは、この主基質、４０Ｓサブユニットのリボソームタンパク質Ｓ６によって２つの細胞過程：タンパク質合成および細胞成長（細胞の増殖および大きさ）の調節に関与する（Ａｖｒｕｃｈ Ｊ．２００１）。１９９１年にＧｒｏｖｅらによりクローン化されることにより、ｍＲＮＡの選択的スプライシングの結果として生じるアイソフォームであって、２つのタンパク質配列をコードするものである２つのアイソフォーム：ｐ８５ Ｓ６Ｋ（α−１、５２５アミノ酸）およびｐ７０Ｓ６Ｋ（α−ＩＩ、５０２アミノ酸）が同定された。後者のアイソフォームは主としてサイトゾル中に存在するが、α−Ｉアイソフォームは核のものである（２３アミノ酸のＮ末端伸長部上の核局在部位の存在）。Ｓ６Ｋ１は、遍在的に発現される。

Ｓ６Ｋ１は、７つのリン酸化部位（セリンまたはトレオニン）が保存される、同じくｍＴＯＲによって活性化される、Ｓ６Ｋ２（旧名ｐ７０ベータＳ６キナーゼ）と７０％のアミノ酸相同性を呈示する。

Ｓ６Ｋ１の構造は、４つのモジュール：Ｎ末端部に非触媒性ドメイン（Ｉ）、中央触媒ドメイン（ＩＩ）、キナーゼドメインの伸長部（ＩＩＩ）および最後にＣ末端部に自己阻害ドメイン（ＩＶ）を含む。このキナーゼの活性化は、この配座全体を修飾して酵素活性を獲得させることとなる、様々なドメインに位置するセリンまたはトレオニン部位の４段階での逐次的リン酸化を必要とする（Ｐｏｌｌｅｎ Ｎ．１９９７、Ｄｅｎｎｉｓ ＪＢＣ１９９８）。

ＩＩ．ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路におけるＳ６Ｋ１
Ｓ６Ｋ１の上流シグナル伝達は、細胞成長、増殖および分化を制御する多数の膜Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の活性化の結果として生ずる。成長因子（例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ）、栄養素またはホルモン（例えばアミノ酸、グルコースもしくはインスリン）などのリガンドの結合後、これらの受容体の活性化は、ＰＩ３−キナーゼの動員をもたらして、Ａｋｔをリン酸化するＰＤＫ１によりリン酸化カスケードを誘発し、（ＴＳＣ１／２およびＲｈｅｂにより）ｍＴＯＲを活性化し、最終的に、Ｓ６Ｋ１、ｍＴＯＲの２つの主エフェクターのうちの１つを活性化する。最終的に、アポトーシス促進性タンパク質ＢＡＤのＳ１３６がＳ６Ｋ１によってリン酸化され、このリン酸化がＢＡＤを不活性化し、細胞生存を向上させる（Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２００１）。

より最近には、シャペロン含有ＴＣＰ１、ＣＣＴがＳ６Ｋ１の基質として報告された。ＣＣＴは、新たに合成されるタンパク質、例えばアクチン、チューブリンおよび幾つかの細胞周期タンパク質の折り畳みにおいて役割を果たし、このことは細胞周期調節におけるＳ６Ｋ１についての役割も暗示する（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ２００９）。

ＩＩＩ．Ｓ６Ｋ１阻害剤の応用
細胞成長およびタンパク質合成に対する調節活性により、Ｓ６Ｋ１は、多くの生理病理過程に関与する。従って、Ｓ６Ｋ１阻害剤は、多くの治療領域：心血管疾患、例えば、心筋肥大の結果として起こる心不全、動脈の平滑筋細胞の過剰増殖の結果として起こるアテローム硬化症および再狭窄、または腎不全に応用することができる。代謝障害および特に糖尿病および肥満は、Ｓ６Ｋ１阻害剤の他の可能な治療応用の代表である。とりわけＳ６Ｋ１の活性により調製される、細胞外基質の過剰合成および線維芽細胞、星状細胞または平滑筋細胞の過剰増殖に起因する線維性疾患、例えば肝臓、膵臓、心臓および血管周囲線維症も、これらの阻害剤の治療適応症である。最後に、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の調節解除を伴ういずれの腫瘍もＳ６Ｋ１阻害剤での治療の恩恵を受けることができる。

ＩＶ．新血管系におけるＳ６Ｋ１の役割
過剰なタンパク質合成による心筋細胞の肥大は、心不全を生じさせる結果となる心筋肥大の発生に関与する重要なメカニズムの１つである。ｍＴＯＲ／Ｓ６Ｋ１シグナル伝達経路は、タンパク質合成および細胞増殖を調節することにより細胞成長を調節するための主要システムの１つである。インビボでの非常に多くの研究が、Ｓ６Ｋ１の活性化を遮断するｍＴＯＲの阻害剤（ｍＴＯＲＣ１複合体）であるラパマイシンを含めて、この経路の阻害剤の治療潜在能力を証明している。ラパマイシンは、マウスおよびラットにおいて大動脈の狭窄による心臓過負荷の結果として起こる心肥大を減少させる（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００６、Ｂｏｌｕｙｔ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐ．２００４、Ｓｈｉｏｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３）。ラパマイシンは、リボソームタンパク質Ｓ６およびｅｌＦ４Ｅのリン酸化を阻害するので、ｍＴＯＲ／Ｓ６Ｋ１経路を伴うメカニズムにより左心室の肥大を減少させ、収縮機能を保護し、心臓線維症を減少させる（コラーゲンの減少）（Ｓｈｉｏｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３）。

動脈の平滑筋細胞の肥大へのｍＴＯＲ／Ｓ６Ｋ１経路の関与は、動脈の平滑筋細胞の成長におけるラパマイシンの阻害的役割によりインビトロで立証され、およびラパマイシンを被覆したステントを使用する経腔的血管形成術後（Ｍｏｓｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３）または全身注射後（ＯＲＡＲ Ｔｒｉａｌ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｒｄｉｏｌ．２００３）の冠動脈の再狭窄の予防に用いられている。特に、糖尿病患者において、臨床研究により、ラパマイシンを含浸させたステントは心血管形成術後の再狭窄のリスクを有意に減少させることが証明されている（ＳＩＲＩＵＳ Ｓｕｂｓｔｕｄｙ、Ｍｏｕｓｓａ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００４）。従って、本発明の化合物を再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の予防に応用することができる。

Ｖ．線維症過程におけるＳ６Ｋ１の役割
細胞外基質の過剰な合成および線維芽細胞の筋線維芽細胞への過剰な分化をもたらす、慢性的損傷／刺激の結果として起こる過剰な組織修復は、非常に多数の組織において発生する線維症過程の特徴である。タンパク質合成および細胞成長に対する調節活性により、Ｓ６Ｋ１は、線維症に高度に関与する；従って、本発明の阻害剤は、肝臓、膵臓、皮膚、肺、心臓または腎臓の線維症に応用することができる。

肝臓線維症におけるおよび特に肝星状細胞の活性化の過程（総説については、Ｐａｒｓｏｎｓ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００７を参照のこと）におけるＳ６Ｋ１の役割は、ラットにおける肝臓線維症モデルでのインビボ実験において、胆管の結紮またはラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害がＳ６Ｋ１の活性化を減少させ、線維症を減少させ、および門脈性高血圧を改善することにより、ＴＧＦβ、ＣＴＧＦ、ＰＤＧＦβのｍＲＮＡの減少ならびにリン酸化Ｓ６Ｋ１の減少を随伴する機能効果が立証されている（Ｂｉｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ＪＰＥＴ ２００５）。ラットにおいて四塩化炭素により誘導される肝臓の線維症のもう１つのモデルでは、ラパマイシンは、コラーゲン沈着およびトランスグルタミナーゼ活性をインビボで減少させ、ＰＤＧＦβによって誘導される星状細胞の増殖を完全に阻止する（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９９）。胆管の結紮（ＢＤＬ）によりまたはジメチルニトロソアミン（ＤＭＮ）の注射により誘導される肝臓線維症の２つのモデルにおいて、ＥＲＫ１／２およびＳ６Ｋ１の活性のエクスビボでの動態研究により、このキナーゼの活性が肝星状細胞の活性化および増殖より先に起こり、Ｓ６Ｋ１活性ピークがＤＭＮモデルでは６時間およびＤＢＬモデルでは７２時間であることが証明された（Ｓｖｅｇｌｉａｔｉ−Ｂａｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００３）。インビトロでは、ＰＤＧＦｂおよびＩＧＦ−１による星状細胞の活性化はＳ６Ｋ１を必要とし、ラパマイシンは星状細胞の増殖およびＳ６Ｋ１の活性化を阻害する（Ｂｒｉｄｌｅ ｅｔ ａｌ．ＪＬＣＭ ２００６）。この阻害剤がＴＧＦβにより活性化される星状細胞においてＭＭＰ１３の過発現、コラーゲンＩの過発現およびＳ６Ｋ１の活性化を遮断できることも証明されている（Ｌｅｃｈｕｇａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．ＡＪＰＧＬＰ ２００４）。

皮膚線維症のレベルでは、Ｓ６Ｋ１の高い発現がケロイド瘢痕において立証されている。ラパマイシンは、コラーゲン、フィブロネクチン、アクチンα（α−ＳＭＡ）を減少させる（Ｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７）。

肺線維症のレベルでは、ラパマイシンは、肺でＴＧＦαを過発現するトランスジェニックマウスモデルにおいて肺線維症の開始および進行を予防する。さらに、この阻害剤は、肺においてＴＧＦαによって誘導されるＳ６Ｋ１のリン酸化およびコラーゲンの沈着を阻止する（Ｋｏｒｆｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００９）。

ＶＩ．腫瘍学：
Ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害剤は腫瘍学、特に以下のものに応用されている：
乳癌、７．５−１０．２％の原発性乳癌に増幅および過発現されたＳ６Ｋ１遺伝子が存在する（Ｂａｒｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．２０００、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０００、Ｃｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．１９９９）；この過発現は、ＨＥＲ２の増幅とは無関係に予後不良に関連づけられる（Ｂａｒｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．２０００）。

肝臓癌（肝臓癌腫、ＨＣＣ）：Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ（２００４）によって報告されているＳ６Ｋ１の過発現。

神経膠芽腫（Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２００６）。

甲状腺癌（Ｍｉｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．２００３）。

卵巣および子宮頸癌（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２０００）。Ｓ６Ｋ１は、卵巣癌細胞において上皮細胞の間葉細胞への移行（ＥＭＴ）の過程を促進する（Ｐｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８）。

２）ＰＤＧＦ−Ｒ受容体チロシンキナーゼ：
ＰＤＧＦ−Ｒ受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のクラスＩＩＩファミリーのメンバーである。ＲＴＫへのリガンドの結合は、受容体の二量体化、これらのチロシンキナーゼ部分の活性化を誘導し、この活性化がチロシン残基のリン酸基転移につながる（Ｗｅｉｓｓ ＆ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９８）。

これらのＲＴＫへのリガンドの結合は、受容体の二量体化、およびこれらのチロシンキナーゼ部分の活性化を誘導し、この活性化がチロシン残基のリン酸基転移につながる（Ｗｅｉｓｓ ＆ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９８）。従って、これらのリン酸化残基は、細胞内シグナル伝達タンパク質のための固着点として役立ち、最終的に様々な細胞応答：維持、分裂、増殖、分化または細胞移動を生じさせる（Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ，１９９４）。

ＰＤＧＦ受容体の２つのアイソフォーム、ＰＤＧＦ−Ｒアルファ鎖およびＰＤＧＦ−Ｒベータ鎖が同定されており、これらは、これらのリガンドの連結後にホモまたはヘテロ二量体化し、細胞内シグナル伝達を誘導する。ＰＤＧＦ受容体は、間葉由来の細胞によって主として発現され、特に、線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞およびグリア細胞上で見つけられる（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６、Ｈｅｌｄｉｎ，１９９２）。

約３００００ダルトンの分子量を有するタンパク質である「血小板由来成長因子」、ＰＤＧＦは、主として血小板によって、次いで内皮、血管平滑筋および単球によって分泌される。ＰＤＧＦは、ジスルフィド結合によって互いに連結されてホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する２本のポリペプチド鎖で構成される。４つの遺伝子（７ｐ２２、２２ｑ１３、４ｑ３１および１１ｑ２２）が４つの異なるポリペプチド鎖（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）をコードすると記載されており、これらは、二量体化されると、５つの生物活性リガンド、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤおよびＡＢをもたらす（総説については、Ｙｕ ｅｔ ａｌ，２００３）。特に、受容体のアルファアイソフォームについてのＰＧＤＦ−ＡＡ、ＢＢ形態についてのＰＤＧＦ−Ｄ、ならびにアルファおよびアルファ／ベータ形態についてのＰＤＧＦ−Ｃを含めて、結合特異性が存在する。ＰＤＧＦリガンドは強力なマイトジェンであるが、細胞移動、生存、アポトーシスおよび形質転換の現象にも関与する。

ＰＤＧＦ−Ｒアルファ、ベータ機能の阻害は、様々な治療分野に関与する。これらの受容体が関与する生理病理現象の中には、腫瘍細胞および／または腫瘍環境の（血管の、線維芽細胞）細胞をターゲットにする転移を伴うまたは伴わない癌、線維症ならびに血管疾患がある：
有利には、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）型芽細胞は、キナーゼ活性を有する他の受容体、例えばｃ−ｋｉｔまたはＰＤＧＦ−Ｒも過発現する。

骨髄増殖性／異形成症候群
かなりの頻度で、染色体転座後の細胞遺伝学的異常が骨髄増殖性症候群において報告されている。これらの再配列は、骨髄芽細胞の増殖に関与する、チロシンキナーゼ活性を有する調節解除された融合タンパク質を生じさせる。

ＰＤＧＦ−Ｒベータキナーゼ活性を有する融合タンパク質
ＰＤＧＦ−Ｒベータキナーゼ活性を有する融合タンパク質は、ＰＤＧＦ−Ｒ−ベータの細胞内部分および、他方では、別のタンパク質（一般に転写因子）のＮ末端ドメインから成る。次のものが、特に慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）において、報告されている：Ｒａｂ５／ＰＤＧＦ−Ｒベータ、Ｈ４−ＰＤＧＦ−Ｒベータ、ＨＩＰ１−ＰＤＧＦ−ＲＢまたはＴｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒベータ。最後のものが最も広範に提示されている。このＴｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒベータは、転座ｔ（５；１２）（ｑ３１；ｐ１２）から誘導され、ならびに転写因子ＴｅｌのＮ末端部分とＰＤＧＦ−ＲベータのＣ末端部分とから成る融合タンパク質をコードする。Ｔｅｌ部分に存在するオリゴマー化ドメインは、二量体形態の融合タンパク質をもたらすと共に、キナーゼドメインの構成的活性化をもたらす。このタンパク質は、造血細胞を幾度も形質転換できることがインビトロで証明されており、特に、Ｍ．Ｃａｒｒｏｌらによる論文（ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０）に詳細に示されている。インビボでは、この融合タンパク質は、骨髄細胞増殖亢進をもたらす（Ｒｉｔｃｈｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。

さらに、動物において、およびヒトにおける臨床現場において、チロシンキナーゼの阻害剤が芽細胞の増殖を阻害し、白血病発生過程のチェックを可能にすることが証明されている。

ＰＧＤＦ−Ｒアルファキナーゼ活性を有する融合タンパク質
ＰＤＧＦ−Ｒアルファを含む２つの融合タンパク質が報告されている：異型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に存在するｂｃｒ−ＰＤＧＦ−Ｒアルファ、および好酸球増加症候群から誘導される白血病の亜集団、ＣＥＬ「好酸球性白血病」において見つけられるＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦ−Ｒアルファ（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。この融合タンパク質は、ＰＤＧＦ−Ｒアルファのキナーゼドメインの構成的活性を有し、およびこれらの細胞の無秩序な増殖の原因である。

ＰＤＧＦ−Ｒアルファのキナーゼ活性の阻害剤は、陽性ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦ−Ｒアルファの増殖に対する効力を示し、最近、ある阻害化合物がＨＥＳ／ＣＥＬに指示された。

このように、本発明の化合物がなすようなＰＤＧＦ−Ｒアルファおよびベータのキナーゼ活性の阻害がＡＭＬについて治療的に対象のものであることは証明されている。

Ａ．固形癌
ＰＤＧＦ−Ｒアルファおよびベータ受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害剤は、自己分泌（ａｕｔｏｃｒｉｎｙ）もしくはパラ分泌（ｐａｒａｃｒｉｎｙ）によりＰＤＧＦ−Ｒ ＴＫ阻害活性に対して感受性である腫瘍細胞を直接ターゲットにすることから、または網目構造を不安定にして他の治療薬との会合を促進することによりこの環境の細胞をターゲットにすることから、固形癌について対象のものであり得る。固形癌の例は、ユーイング肉腫、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、皮膚線維肉腫、神経膠腫、神経膠芽腫、血管腫ならびに類腱腫である。本発明の化合物は、このような固形癌の治療に対象のものである。

Ｂ．腫瘍環境でのＰＤＧＦ−ＲＴＫのターゲティング
血管新生
腫瘍環境の細胞は、原発性腫瘍の場合であろうと、続発性腫瘍（転移）の場合であろうと、癌の発生の不可欠部分を構成する。ＰＤＧＦ−Ｒを発現する環境の細胞であって、この受容体の役割が立証されている細胞の中には、血管の壁細胞、即ち、周皮細胞および平滑筋細胞、また活性化線維芽細胞もある。

血管新生は、既存の血管から、または骨髄細胞の移動および分化により、新たな毛細血管を生成する過程である。従って、内皮細胞の無制御増殖と骨髄細胞からの血管芽細胞の移動の両方が、腫瘍新生血管形成の際に観察される。幾つかの成長因子、例えばＶＥＧＦおよびＦＧＦが内皮増殖を刺激することは、インビトロおよびインビボで証明されている。これらのメカニズムに加えて、壁細胞、例えば周皮細胞および平滑筋細胞が新たに形成される血管の安定化に関与することも立証されている。ＰＤＧＦ−Ｒベータの無効化は、マウスにおいて周皮細胞の欠損を生じさせ、ならびに微小出血および浮腫のため妊娠期間の最後にこれらの動物の死をもたらす（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，１９９９、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，２００１）。洗練された移植研究では、周皮細胞によるＰＤＧＦ−Ｒ−ベータの発現が、内皮細胞によるＰＤＧＦ−Ｂの保持による、しかしまた腫瘍細胞により分泌されるＰＤＧＦ−Ｂによる、腫瘍血管のレベルでの周皮細胞の動員のために必要であることが証明されている（Ａｂｒａｍｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２００３）。膵臓腫瘍のＲｉｐ１Ｔａｇ２トランスジェニックモデルにおいて、Ｓｏｎｇらは、骨髄に由来する髄内の血管周囲前駆細胞上でのＰＤＧＦ−Ｒベータの発現も証明しており、これらの前駆細胞が、腫瘍の周囲で成熟周皮細胞へと分化する。

腫瘍周皮細胞に対するＰＤＧＦ−Ｒの活性を遮断することの重要性は、動物モデル（膵臓腫瘍および神経膠腫腫瘍内植のトランスジェニックモデル）においてＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性の阻害剤の使用により実証されており、腫瘍成長に対する効果は、ＶＥＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の阻害剤と併用すると非常に大きいことがわかる（Ｂｅｒｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。文献データ（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ，２００２、Ｆｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００４）により、ＰＤＧＦ−ＲアルファおよびＰＤＧＦ−Ｃの、血管新生への介入ならびに内皮前駆細胞の周皮細胞タイプまたは平滑筋細胞への分化への介入が立証されている。

これらの様々な研究にかんがみて、本発明の化合物は、この環境の細胞に対する本化合物の効果による固形癌の治療に関し、この効果は他の治療薬、例えば細胞傷害剤または血管新生の阻害剤との併用によるものであることは明らかである。

活性化線維芽細胞
ＰＤＧＦ−Ｒは、腫瘍間質に豊富に存在し、活性化線維芽細胞（筋線維芽細胞）上で見つけられる。ＰＤＧＦ−Ｒの阻害剤またはアンタゴニストと細胞傷害剤の併用は、卵巣癌において（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）および膵臓癌において（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）血管の微小密度の減少をもたらすことが２つの研究にて証明されている。ＰＤＧＦ−Ｒベータは、腫瘍の間質組織の圧力を調節し（Ｈｅｕｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、ＰＤＧＦ−Ｒの阻害剤と化学療法薬の併用投与は、腫瘍内圧力を減少させることにより腫瘍細胞内へのこれらの送達を改善する（Ｇｒｉｆｆｏｎ−Ｅｔｉｅｎｎｅ，１９９９）。最後に、マウスモデルにおいて、ＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の阻害剤の投与は、腫瘍による化学療法薬の消費を改善し、従って、化学療法薬の効力を増大させる（Ｇｒｉｆｆｏｎ−Ｅｔｉｅｎｎｅ，１９９９；Ｐｉｅｔｒａｓ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｐｉｅｔｒａｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。従って、腫瘍間質中に存在する活性化線維芽細胞は、腫瘍学における新規治療ターゲットに相当する（総説についてはＢｏｕｚｉｎ ＆ Ｆｅｒｏｎ，２００７を参照のこと）。

転移
幾つかの研究は、ＰＤＧＦ−ＲとＰＤＧＦ−リガンドのペアが、間違いなく血管新生に対するおよび血液循環による転移に対するペアの作用によって、またリンパ管新生に対するおよび従ってリンパ管により広められる転移に対する直接効果によっても、転移の発生に関与することを示す。ある総説は、特に、リンパ管新生およびリンパ性転移におけるＰＤＧＦ−ＢＢの直接的な役割を実証している（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ，２００５）。しかし、大多数の研究は、続発性腫瘍の樹立および発達を促進する転移環境でのＰＤＧＦ−Ｒの発現を含む。最も頻繁に報告されている例は、前立腺癌の骨転移の発生である。

これらの様々な研究にかんがみて、本発明の化合物は、この環境の細胞に対する本化合物の効果による固形癌の治療に関し、この効果は他の治療薬、例えば細胞傷害剤または血管新生の阻害剤との併用によるものであることは明らかである。

Ｃ．線維症
線維症は、多くの場合、癌、放射線治療、肝炎、アルコール血症などの主な事象の原因である。ＰＤＧＦの関連は、放射線療法によって誘導される、肺線維症（石綿肺を含む。）、腎線維症（糸球体腎炎を含む。）、骨髄線維症（多くの場合、巨核球性白血病を随伴する。）、ならびに肝および膵線維症（アルコール血症または肝炎に関連づけられる。）において明確に立証されている（総説については、ＪＣ Ｂｏｎｎｅｒ，２００４を参照のこと）。ＰＤＧＦの過発現は、特に明確に証明されており、ＰＤＧＦ−Ｒ ＴＫ活性の阻害剤を用いるインビボモデルでの結果も報告されている。これらの研究の中で、Ｅｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００２）の研究は、ＰＤＧＦ−ＣＣが腎線維症の強力な誘導因子であることを証明している。この著者らは、線維症が特に急速に発現する片側尿道結紮モデルにおいて中和抗体の効力を試験した。本研究者らは、筋線維芽細胞の蓄積の減少、細胞外基質の蓄積の減少およびコラーゲンＩＶ沈着の減少を伴う非常に顕著な抗線維化効果を観察した。マウスにおいてブレオマイシンにより誘導される肺線維症のモデルで行われた別の研究は、間葉細胞の増殖の阻害によって線維症の予防に対するＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性の阻害剤の効力を証明している（Ａｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）。石綿によって誘導される線維症のモデルにおいて、ＰＤＧＦ−Ｒ ＴＫ阻害剤は、肺実質における線維症の進行およびコラーゲンの沈着を減少させた（Ｖｕｏｒｉｎｅｎ Ｋ，Ｇａｏ Ｆ，Ｏｕｒｙ ＴＤ、Ｋｉｎｎｕｌａ ＶＬ，Ｍｙｌｌａｒｎｉｅｍｉ Ｍ．Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｆｉｂｒｏｇｅｎｓｉｓ ｉｎ ａｂｅｓｔｏｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｎｅｕｍｏｎ）。幾つかのチームが肝線維症へのＰＤＧＦ−Ｒの関与を証明した。ＰＤＧＦＢＢおよびＤＤが肝星状細胞に対して線維形成促進特性を有することは明確に証明されている（Ｒｏｖｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂｏｒｋｈａｍ−Ｋａｍｐｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００７）。インビボで、ＰＤＧＦ−Ｒ ＴＫ阻害剤は、ラットにおける胆管結紮モデルにおいて早期線維形成を減少させることができる（Ｎｅｅｆ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

従って、文献データにかんがみて、本発明の化合物は、様々なタイプの線維症に対し治療的関心が示されているように思われる。

Ｄ．血管疾患：アテローム性硬化症および再狭窄、動脈硬化症
血管平滑筋細胞の増殖および移動は、動脈の内膜肥厚の一因となり、従って、アテローム性動脈硬化症においてならびに血管形成術および動脈内膜除去術後の再狭窄において重要な役割を果たす。ＰＤＧＦがこれらの減少に関与することはインビトロでおよび動物モデルにおいてインビボで明確に立証されている。インビボでは、特に、ブタの「静脈移植」モデルにおいてＰＤＧＦの発現の増加が証明されている。さらに、ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性の阻害剤が糖尿病マウスＡｐｏＥ−ＫＯ（ストレプトゾトシンで治療された動物）において胸部および腹部動脈の病変の大きさを実質的に減少させたことも証明されている。別の研究は、ＰＤＧＦ（アンチセンスＴＫまたはＰＤＧＦ Ａ）によって誘導されるシグナル伝達の阻害が「バルーン傷害」および「冠動脈再狭窄」モデルにおいて新内膜形成の減少をもたらすことを証明している（Ｄｅｇｕｃｈｉ Ｊ，１９９９、Ｆｅｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１、Ｓｉｒｏｉｓ ｅｔ ａｌ，１９９７、Ｌｉｎｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。

このように、本発明の化合物のなどの、ＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性阻害剤は、単独で、またはこれらの病態に関与する他の成長因子、例えばＦＧＦのアンタゴニストである化合物と併用で、血管平滑筋細胞の増殖に関連づけられる病態、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後のまたは血管内プロテーゼ（ステント）の取付後のまたは大動脈冠動脈バイパス術中の再狭窄の治療において選択される療法に相当する。

本発明の化合物は、ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性に対する本化合物の阻害活性のため、これらの血管疾患の治療に有利であると判明した。

Ｅ．その他
特発性肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）をはじめとする、その他の病態は、本発明の化合物にとっての可能性ある適応症であるように思われる。肺動脈圧が高く継続的に増加することを特徴とするＰＡＨは、右室不全および多くの場合、患者の死につながる。ＰＡＨは、肺血管の平滑筋細胞の増殖および移動の増加に関連づけられる。Ｓｃｈｅｍｕｌｙら（２００５）は、ＰＤＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害剤がこの疾患の進行を相当改善することを証明した。この証明のために、本研究者らは、とりわけ、２８日間のモノクロタリンの投与によって得たラットの実験的肺動脈性高血圧を用いた。治療したすべてのラットが生き残ったのに対し、未治療対照群ではラットの５０％が死亡した。

ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０ Ｖｕｏｒｉｎｅｎ Ｋ，Ｇａｏ Ｆ，Ｏｕｒｙ ＴＤ、Ｋｉｎｎｕｌａ ＶＬ，Ｍｙｌｌａｒｎｉｅｍｉ Ｍ．Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｆｉｂｒｏｇｅｎｓｉｓ ｉｎ ａｂｅｓｔｏｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｅｘｐ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ．２００７ Ｓｅｐ；３３（７）：３５７−７３

本発明の主題は、酸の形態、塩基の形態または酸もしくは塩基との付加塩の形態での式（Ｉ）の化合物：

であり、式中、
ｎは、０、１、２または３を表し；
ｎ’は、０、１、２、３または４を表し；
Ｒ１は、アルキル基を表し；
Ｒ２は、
（ｉ）シクロアルキル基、
（ｉｉ）アルキル基または
（ｉｉｉ）アルコキシ基
を表し、前記シクロアルキル、アルキルまたはアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されており；
Ｒ３は、
（ｉ）水素原子または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）アルキル基
を表し；
Ａｒは、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、
（ａ）互いに独立して、
（ｉ）＝ＣＨ−基、
（ｉｉ）＝Ｃ（Ｒ５）−基（この基におけるＲ５は、
アルキル基、
ハロゲン原子または
アルコキシ基
を表す。）
（ｉｉｉ）窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子
を表し、
（ｂ）Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つが場合により不在である、
５員または６員アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ａｒが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるヘテロアリールを表すとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、アルキル基から選択される基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解され；
Ｒ４は、
アルキル基、
アルコキシアルキル基、
基−ＮＲＲ’［この場合のＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。］、
シクロアルキル基、
アルケニル基、
アリール基［該基は、少なくとも１個のハロゲン原子で、および／または−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロアルキル、ニトリル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ニトロ基および基−ＮＲＲ’（この場合のＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子または、アルキル基および−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基から選択される基を表す。）から選択される少なくとも１つの基で、場合により置換されている。］、
ヘテロアリール基［該基は、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は、アルキル基および（窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）ヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも１つの基で場合により置換されている；
ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、アルキル基から選択される基Ｒ６で置換されていることがあると解される。］、
ヘテロシクロアルキル基［基は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ならびに（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ハロアルキル基、（ｉｉｉ）アルキル基、有利には線状または分岐−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（ｉｖ）シクロアルキル基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されている；
該ヘテロシクロアルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択されるとき、該ヘテロシクロアルキルの窒素原子の少なくとも１個は、アルキル基から選択される基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解される］
から選択される基を表す。

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有することがある。従って、これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を構成する。

例えば、Ｒ４が複素環を表すとき、該複素環上の置換されている炭素の絶対立体配置は、Ｒであることもあり、またはＳであることもある。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することがある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。

これらの塩を、医薬として許容されるを用いて調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部を構成する。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物または水和物の形態で、即ち溶媒もしくは水の１つ以上の分子との会合もしくは結合の形態で、結晶質形態または非晶質形態で存在することもある。このような溶媒和物および水和物は、本発明の一部を形成する。

本発明の主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＸａ）の化合物：

と式（ＶＩＩ）の化合物：

（これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｎ’、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＡｒは、上で定義したとおりであり、Ｘは、下で定義する脱離基を表し、有利にはＸはハロゲンを表し、さらにいっそう有利にはＸは塩素原子を表し、ならびにＭは上で定義したとおりである。）
とをカップリング触媒および塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法でもある。

もう１つの態様によると、本発明の主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＸｂ）の化合物：

と式（ＶＩＩＩ）の化合物：

（これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｎ’、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＡｒは、上で定義したとおりであり、Ｘは、下で定義する脱離基を表し、有利にはＸはハロゲンを表し、さらにいっそう有利にはＸは臭素またはヨウ素原子を表し、ならびにＭは上で定義したとおりである。）
とを反応させることを特徴とする方法でもある。

本発明の文脈では、文中で別様に述べられていない限り、下記のものと解される：
ハロゲン原子：フッ素、臭素またはヨウ素原子；
ヘテロ原子：窒素、酸素または硫黄原子；
アルキル基：１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し得る線状または分岐飽和脂肪族基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと略記される。）。有利には、アルキル基は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。例として、（ｉ）−Ｃ１アルキル基としてはメチル基、（ｉｉ）−Ｃ２アルキル基としてはエチル基、（ｉｉｉ）−Ｃ３アルキル基としてはプロピル、イソプロピル基、（ｉｖ）−Ｃ４アルキル基としてはブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、（ｖ）−Ｃ５アルキル基としてはペンチル、イソペンチル基、（ｖｉ）−Ｃ６アルキル基としてはヘキシル基を挙げることができる；
アルキレン基：前に定義したとおりのアルキル基であって、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し得る線状または分岐飽和二価アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンと略記される。）。例として、メチレン（即ち−ＣＨ_２−）、エチレン（即ち−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、プロピレン（即ち−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）基を挙げることができる；
アルケニル基：少なくとも２個の炭素原子を含み、一または多不飽和である脂肪族基。有利には、アルケニル基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含むＣ２−Ｃ１０基、さらにいっそう有利には少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含むＣ２−Ｃ６基である；
シクロアルキル基：−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルと略記もされる、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有し得る環式アルキル基。有利には、シクロアルキル基は、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基である。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびペンタレン基を挙げることができる；
アルコキシまたはアルキルオキシ基：−Ｏ−アルキル基（ここでのアルキル基は前に定義したとおりである。）。例として、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基、および特に、（ｉ）−Ｏ−Ｃ１アルキル基としては−Ｏメチル基、（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ２アルキル基としては−Ｏエチル基、（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ３アルキル基としては−Ｏプロピル、−Ｏイソプロピル基、（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ４アルキル基としては−Ｏブチル、−Ｏイソブチル、−Ｏｔｅｒｔ−ブチル基、（ｖ）−Ｏ−Ｃ５アルキル基としては−Ｏペンチル、−Ｏイソペンチル基を挙げることができる；
アルコキシアルキル基：式−アルキレン−Ｏ−アルキルの基（この式中のアルキルおよびアルキレン基は、同数の炭素を含みまたは同数の炭素を含まず、前に定義したとおりである。）。例として、基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この場合の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは上で定義したとおり）を挙げることができる；
ハロアルキル基：１、２、３、４または５個の前に定義したとおりのハロゲン原子で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基。例えば、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（この場合の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは上で定義したとおり）、および特にトリフルオロメチル基（−ＣＦ_３と略記される。）を挙げることができる；
ハロアルキルオキシ基：ハロアルキル−Ｏ−基（ここでのハロアルキル基は上で定義したとおりである。）；
アリール基：６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む環式芳香族基。アリール基の例として、フェニル基（Ｐｈと略記される。）またはナフチル基を挙げることができる；
アリールアルキル基：少なくとも１つの上で定義したとおりのアルキル基で置換されている、上で定義したとおりのアリール基。有利には、これは、−アルキル−アリール基を指す。例えば、ベンジル、即ち−ＣＨ_２−Ｐｈ基を挙げることができる；
アリールオキシ基：式−Ｏ−アリールの基（ここでのアリール基は前に定義したとおりである。）；
ヘテロアリール基：２、３、４または５個の炭素原子を含むと共に１から３個のヘテロ原子を含む環式芳香族基（ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から、ヘテロ原子の数が２であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して、またはヘテロ原子の数が３であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して選択され得る。）。例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、チオフェニル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル基を挙げることができる。

ヘテロシクロアルキル：５、６または７個の炭素原子を含むと共に１、２または３個のヘテロ原子を含む、場合により架橋されている環式アルキル基（ヘテロ原子は、ヘテロ原子の数が２であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して、またはヘテロ原子の数が３であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る。）。特に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基を挙げることができる；
保護基Ｐｇ：一方ではヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を合成中に保護することを可能にし、他方では合成の終了時に反応性官能基を再生することを可能にする基。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９１に記載されている；
脱離基：電子対の離脱を伴うヘテロリシス結合の分解により分子から容易に切断することができる基。従って、この基は、例えば置換反応中に別の基によって容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートおよびこれらに類するものである。脱離基の例およびこれらの調製についての参照箇所は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に記載されている；
カップリング触媒：ハロゲン化誘導体とスズから誘導される有機金属化合物とからの（「Ｓｔｉｌｌｅカップリング」による。）、マグネシウムから誘導される有機金属化合物とからの（「Ｃｏｒｒｉｕ・熊田カップリング」による。）、ホウ素から誘導される有機金属化合物とからの（「鈴木カップリング」による。）、亜鉛から誘導される有機金属化合物とからの（「根岸カップリング」による。）およびこれらに類するものから誘導される有機金属化合物とからの炭素−炭素結合の形成を可能にする、触媒量で一般に使用される、パラジウムおよびニッケルなどの金属の錯体。このようなカップリング触媒は、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｒｅａｇｅｎｔｓおよびｃａｔａｌｙｓｔｓ−Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊ．Ｔｓｕｊｉ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ），１９９５に記載されている。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
ｎが、０、１、２もしくは３を表し；
および／または
ｎ’が、０、１、２、３もしくは４を表し；
および／または
Ｒ１が、アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらに有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
および／または
Ｒ２が、
シクロアルキル基、有利には−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、
アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは
アルコキシ基、有利には−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基
（前記シクロアルキル、アルキルまたはアルコキシ基は、１個以上のハロゲン基で、有利には１個以上のフッ素原子で、場合により置換されている。）
を表し；
有利には、Ｒ２がアルキル基を表し；
および／または
Ｒ３が、
水素原子もしくは
−Ｃ（Ｏ）アルキル基、有利には基

さらにいっそう有利には基

を表し；
有利には、Ｒ３が水素原子を表し；
Ａｒが、５員もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環を表し、
および／または
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、
ａ）互いに独立して、
ｉ）＝ＣＨ−基、
ｉｉ）＝Ｃ（Ｒ５）−基（この基におけるＲ５は、
アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
有利にはフッ素原子もしくは塩素原子から選択される、ハロゲン原子、または
アルコキシ基、有利には−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基
を表す。）
ｉｉｉ）窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子
を表し、および／または
（ｂ）Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷのうちの多くとも１つが場合により不在であり、
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるヘテロアリールに含有されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解され；
Ｒ４が、
アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
アルコキシアルキル基、
基−ＮＲＲ’、
シクロアルキル基、有利には−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、
アルケニル基、有利には、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含むＣ２−Ｃ１０基、さらにいっそう有利には、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含むＣ２−Ｃ６基、
アリール基、有利には、６個の炭素原子を含むアリール基［該アリール基は、有利にはフッ素および塩素原子から選択される、少なくとも１個のハロゲン原子で、および／または−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロアルキル、ニトリル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ニトロ基および基−ＮＲＲ’から選択される少なくとも１つの基で、場合により置換されている。］、
ヘテロアリール基、有利には、窒素または硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基［ヘテロアリール基は、アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）ヘテロシクロアルキル基、から選択される少なくとも１つの基で場合により置換されており；有利には、該ヘテロシクロアルキル基はモルホリニルであり；
（ｉ）ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解され、
（ｉｉ）有利には、該ヘテロアリール基は、ピリジニルおよびイミダゾリル基から選択される。］、
ヘテロシクロアルキル基［該基は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ならびに（ｉ）ハロゲン原子、有利にはフッ素および塩素原子選択される、（ｉｉ）ハロアルキル基、有利には、１、２、３、４または５個のフッ素原子で置換されているフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル基、有利には線状または分岐−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（ｉｖ）シクロアルキル基、有利には−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されている；
該ヘテロシクロアルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択されるとき、該ヘテロシクロアルキルの窒素原子の少なくとも１個は、基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解される。］
から選択される基を表し；
および／または
Ｒ５が、
アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
ハロゲン原子、有利にはフッ素原子および塩素原子から選択される、もしくは
アルコキシ基、有利には−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
を表し；
および／または
Ｒ６が、アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
および／または
ＲおよびＲ’が、同一であることもしくは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基もしくは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す、
酸の形態、塩基の形態または酸もしくは塩基との付加塩の形態での、化合物の群を挙げることができる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、塩基の形態または酸、有利には塩酸との付加塩の形態であって、
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
および／または
Ｒ２が、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
および／または
ｎ’が、１を表し、
および／または
Ｒ３が、水素原子を表し、
および／または
Ａｒが、フェニルを表す、
化合物の群を挙げることができる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
Ｒ４が、
アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
基−ＮＲＲ’（この場合のＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。）、
アルケニル基、有利には、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含むＣ２−Ｃ１０基、さらにいっそう有利には、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含むＣ２−Ｃ６基、
アリール基、有利には、６個の炭素原子を含むアリール基［該アリール基は、有利にはフッ素および塩素原子から選択される、少なくとも１個のハロゲン原子で、ならびに／またはアルコキシ基および基−ＮＲＲ’（この場合のＲおよびＲ’は定義したとおり）から選択される少なくとも１つの基で、場合により置換されている。］、
ヘテロアリール基、有利には、窒素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール基［該ヘテロアリール基は、アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、および（窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）ヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも１つの基で場合により置換されており；有利には、該ヘテロシクロアルキル基はモルホリニルであり；
該ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、基Ｒ６（この場合のＲ６は、アルキル基、有利には−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、さらにいっそう有利には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、から選択される基を表す。）で場合により置換されていることがあると解される。］
を表す、化合物の群を挙げることができる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ４がフェニル、ピリジニルおよびイミダゾリル基から選択される基を表す、化合物の群を挙げることができる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷそれぞれが、＝ＣＨ基および／または＝Ｃ（Ｒ５）−基（この場合のＲ５は、塩素またはフッ素原子を表す。）を表し、従って、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、場合により置換されているフェニル基の中にある、化合物の群を挙げることができる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物を挙げることができる：
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１）
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２）
２−アミノ−７−｛４−［（エテニルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号３）
２−アミノ−７−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号４）
２−アミノ−７−（４−｛［（３−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号５）
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号６）
２−アミノ−７−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号７）
２−アミノ−７−（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号８）
２−アミノ−７−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号９）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１０）
２−アミノ−７−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１１）
２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１２）
２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１３）
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１４）
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１５）
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１６）
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１７）
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１８）
２−アミノ−７−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１９）
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２０）
２−アミノ−７−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２１）
２−アミノ−７−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２２）
２−アミノ−７−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２３）
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２４）
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２５）
２−アミノ−１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２６）
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２７）。

ソフトウェアＡＣＤＬＡＢＳ １０．０ ＡＣＤ／ｎａｍｅ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を利用してＩＵＰＡＣ命名法で上記化合物に命名したことに留意すべきである。

本発明に則って、一般式（Ｉ）の化合物を下記の方法に従って調製することができる。

スキーム１に従って、式（ＩＩ）の２，６−ジハロニコチン酸（この式中、ＸおよびＸ’は、有利にはＦ、ＣｌおよびＢｒ原子から選択されるハロゲン原子を、互いに独立して表し、有利にはＸおよびＸ’は、塩素原子を表す。）の２位を式Ｒ２−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＨ_２のアミン（この式中、Ｒ２およびｎ’は、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関して前に定義したとおりである。）で置換する。この反応は、室温で、または従来の加熱もしくはマイクロ波加熱を用いて５０℃から１００℃の温度で、およびアルコール、例えばエタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水、などのプロトン性溶媒中で行うことができる。次に、工程（ｉ）から得た酸（ＩＩＩ）を活性化して式（ＩＶ）の誘導体にする。

この誘導体（ＩＶ）は、Ｇ．ＯＬＡＨらがＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７３），４８７に記載したように、室温でトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの溶媒中でのフッ化シアヌリルの作用により酸フッ化物の形態（Ａ＝Ｆ）であってもよいし、ＤＭＦもしくはＴＨＦなどの溶媒中でのカルボジイミダゾールの作用によりまたは当業者に公知の他の方法、例えば向山および田中がＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６），３０３にもしくは石川および佐々木がＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６），１４０７に記載した方法によりイミダゾールの形態（Ａ＝イミダゾリル）であってもよい。

酸フッ化物（Ａ＝Ｆ、Ｘ＝ハロゲン、有利にはＸ＝Ｃｌ、ならびにｎ’およびＲ２が上で定義したとおりの、式（ＩＶ）の化合物）またはイミダゾリド（Ａ＝イミダゾリル、Ｘ＝ハロゲン、有利にはＸ＝Ｃｌ、ならびにｎ’およびＲ２が上で定義したとおりの、式（ＩＶ）の化合物）は、非常に反応しやすいが、安定している。そこでこれらを下で説明する方法ＡまたはＢに従って式（Ｖ）のＮ置換シアノアセトアミドと反応させることができる。

方法Ａよると、２当量の塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、Ｎ置換シアノアセトアミド誘導体（Ｖ）と式（ＩＶ）の化合物の縮合のための工程（ｉｖ）に使用し；一晩、室温で放置した後、式（ＶＩ）のβ−ケトシアノアセトアミドを得、その後、ｎ−ブタノール、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの極性溶媒中で９０℃と１２５℃の間の温度に加熱することによりこのアミドを環化して、式（ＶＩＩ）のピリジノピリジノン（この式中、Ｘ＝ハロゲン、有利にはＸ＝Ｃｌ、ならびにＲ１、Ｒ２、ｎ’は上で定義したとおりである。）にする。

方法Ｂは、縮合工程（ｉｖ）のための方法Ａに類似しているが、使用する塩基３当量を反応混合物に添加し、形成した式（ＶＩ）の化合物を室温でインサイチューで環化して、式（ＶＩＩ）のピリジノピリジノン化合物（この式中、Ｘ＝ハロゲン、有利にはＸ＝Ｃｌ、ならびにＲ１、Ｒ２、ｎ’は上で定義したとおりである。）を直接得る。

式（Ｖ）のＮ−アルキルシアノアセトアミドは、工程（ｉｉｉ）に従ってＴＨＦまたはエタノールなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度にわたる範囲の温度で、シアノ酢酸エチルと過剰な式Ｒ_１−ＮＨ_２のアミン（この式中、Ｒ_１は、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関して前に定義したとおりである。）とを反応させることによって調製する。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物を得るために、前に説明した式（ＶＩＩ）のハロゲン化中間体で出発する２つの方法を用いることができる。

スキーム２に表示するルート１によると、中間体（ＶＩＩ）（この式中、Ｘは、脱離基、有利にはハロゲン原子、有利にはＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される原子、さらにいっそう有利にはＣｌ原子を表し、ならびにｎ’、Ｒ１およびＲ２は、本発明に則って上で定義したとおりである。）を工程（ｖｉ）において式（ＩＸａ）のボロン酸またはボロン酸エステル（この式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関して前に定義したとおりであり、Ｍは、スキーム２の中で定義するとおりである。本発明に則って上で定義した環（Ａｒ）が５または６員を含むことは理解される。）との鈴木カップリング反応に使用する。この反応（ｖｉ）は、触媒、例えば、（酸化状態（０）価または（ＩＩ）価の）パラジウムの錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＸｐｈｏｓまたはＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）の存在下、非プロトン性またはプロトン性極性溶媒、例えばＤＭＥ、エタノール、ＤＭＦ、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物中、塩基例えば、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム水溶液またはＫ_３ＰＯ_４の存在下、８０℃と１２０℃の間での従来の加熱で、そうでなければ１３０℃と１７０℃の間でのマイクロ波加熱の作用下で行う。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の生成のために、式（ＶＩＩ）のハロゲン化中間体で出発する第二のルートを用いてもよい：このルート２をスキーム２に記載する。ＩＳＨＩＹＡＭＡ，Ｔ．らがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８−７５１０におよびＧＩＲＯＵＸ，ＡらがＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，３８４１−３８４４に記載した方法論に従って、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウムまたは炭酸カリウムの存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはジオキサンなどの極性溶媒中、５０℃と１００℃の間の温度でビス（ピナコラト）ジボロン）と反応させることにより、工程（ｖｉｉ）に従って、式（ＶＩＩ）のハロゲン化中間体（前に定義したとおり）を式（ＶＩＩＩ）のボロン酸（この式中、Ｍは、スキーム２において定義したとおりであり、ならびにＲ１、Ｒ２、ｎ’は、上で定義したとおりである。）に変換することができる。後続の工程（ｖｉｉｉ）では、前記ボロン酸化合物（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸｂ）のハロゲン化芳香族化合物（この式中、Ｘは、脱離基、有利にはハロゲン原子を表し、有利にはＸは臭素およびヨウ素原子から選択され、ならびにＲ_３、Ｒ_４、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関して前に定義したとおりである。アリールまたはヘテロアリール環（Ａｒ）は５または６員を含むことは理解される。）と共に鈴木タイプの反応に使用する。

スキーム１および２において用いた調製方式、出発化合物、試薬、例えば式（ＩＸ）の化合物を説明しない場合、これらは市販されており、そうでなければ文献に記載されているまたは当業者に公知である方法に従って調製することができる。

必要に応じて、本発明に則って基の中に、例えば基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４などの中に、特に基Ｒ_５および／またはＲ_６の中に、存在する一部の反応性官能基を、これらの反応中に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているように保護基によって保護することができる。

本発明の主題は、本発明のもう１つの態様によると、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として有用である。

以下の実施例は、本発明に則って一部の化合物の調製を例証するものである。これらの実施例は、本発明を限定せず、単に例証するものである。例示する化合物についての番号は、本発明の少数の化合物の化学構造および物理特性を例証する下の表に与える番号を指す。

以下の略記および実験式を用いる：
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
℃ 摂氏度
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｈ 時間（単数または複数）
ＨＣｌ 塩酸
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ｍｉｎ． 分
ｍＬ ミリリットル
Ｐ_２Ｏ_５ 五酸化二リン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
下で説明する実施例および下の表についての分析条件は、以下のとおりである：
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳカップリング条件：
条件Ａ：
計器（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）：ＨＰＬＣチェーン：Ｇｉｌｓｏｎ、質量分析計ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）。

ＬＣ／ＵＶ
カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８ ３．５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：２５℃、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

勾配：１５分
溶離剤：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％／Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％、流量：１ｍＬ／分
勾配：０から１５分 ５から９５％Ｂ。

条件Ｂ：
計器（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）：ＨＰＬＣチェーン：Ｗａｔｅｒｓ、質量分析計プラットフォームＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）。

ＬＣ／ＵＶ
カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８ ３．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：２０℃、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

勾配：１１分
溶離剤：Ａ：ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４ ５ｍＭ＋ＣＨ３ＣＮ ３％／Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、流量：０．５ｍＬ／分
勾配：０から８分 １０から９０％Ｂ；８から１１分 ９０％Ｂ。

ＭＳ
イオン化モード：エレクトロスプレー・ポジティブ・モードＥＳＩ＋、質量範囲：９０−１５００ａｍｕまたはＡＰＣＩ＋
ＮＭＲ
ＮＭＲ分光計Ｂｒｕｋｅｒ ２００または４００ＭＨｚを使用して、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６中で、基準としてＣＨＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ５についてのピークを用いて^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフトδを百万分率（ｐｐｍ）で表示する。観察されたシグナルを次のように表示する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝分解されない複合体または広い一重線；Ｈ＝プロトン。

融点
２６０℃未満の融点は、Ｋｏｆｆｌｅｒステージ装置で測定し、２６０℃より高い融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５装置で測定した。

［実施例１］
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１．１：６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸：
水中の７０％エチルアミン溶液１８０ｍＬ（３．４５ｍｏｌ）中の１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロニコチン酸の溶液を５０℃で１０時間加熱する。その後、過剰なアミンを減圧下で蒸発させて、生成物の沈殿が得られるまで１０％酢酸水溶液を添加する。ベージュ色の固体を得、冷水ですすぎ、オーブンで乾燥させる。１０．５ｇの期待生成物を得る。収率＝６２％。融点１５８−１６０℃。ＭＨ^＋：２０１．１（ｔｒ：７．７分、条件Ａ）。

１．２：６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−カルボニルフルオリド
工程１．１の最後に得た化合物１０．５ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）懸濁液に、４．２ｍＬ（５２．３ｍｍｏｌ）のピリジンおよび８．４ｍＬ（９９．６ｍｍｏｌ）のシアヌル酸フルオリドを順次添加する。この混合物を３時間、室温で攪拌し、その後、濾過する。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）ですすぎ、濾液を氷冷水（６０ｍＬ）で２回すすぐ。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧下で濃縮する。１０．４４ｇの生成物をオレンジ色の油の形態で得る。収率＝９９％。この生成物を精製せずに次の工程で使用する。

１．３：２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド
０℃に冷却したＴＨＦ中のメチルアミンの溶液１０．９ｇ（３５３．６ｍｍｏｌ）に、２０ｇ（１７６．８ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルを一滴ずつ添加し、その後、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をトルエンからの再結晶によって精製する。１６．８ｇの生成物をベージュ色固体の形態で得る。収率＝９６％。融点９９℃。

上のスキーム１の方法Ａに従って（下の工程１．４および１．５）
１．４：３−［６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミン
工程１．３の最後に得た化合物９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の０−５℃に冷却した無水ＤＭＦ溶液１００ｍＬに、鉱物油中の６０％水素化ナトリウム３．９８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。水素の放出が終了した時点で、この混合物を１０分間、室温で攪拌し、その後、再び０−５℃に冷却する。工程１．２の最後に得た化合物１０．１ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのＤＭＦ溶液を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌して、２．８５ｍＬ（４９．８ｍｍｏｌ）の酢酸を添加する。ＤＭＦを減圧下で蒸発させて、残留物を水に溶かし、生成物を９５対５の比率のジクロロメタン：メタノール混合物で２回抽出し、その後、酢酸エチル：ＴＨＦ混合物（２：１）で１回抽出する。併せた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水して、溶媒を減圧下で蒸発させる。１９．０ｇの生成物を得、この生成物をこのまま次の工程で使用する。

１．５：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
工程１．４の最後に得た１９．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）の粗生成物のｎ−ブタノール溶液６００ｍＬを４８時間、１１０℃で加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた固体をメタノールで研和する。その後、固体を濾過し、オーブンで乾燥させる。７．９ｇの期待生成物を淡黄色固体の形態で得る。収率＝５７％。融点２８３−２８６℃。ＭＨ^＋：２８１．２（ｔｒ：６．９９分、条件Ａ）

上のスキーム１の方法Ｂに従って（前の工程１．４および１．５の代わりに下の工程１．６）
１．６：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
工程１．３の最後に得た化合物０．４８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の０−５℃に冷却した無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、鉱物油中の６０％水素化ナトリウム０．４ｇ（９９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。この混合物をこの温度で１０分間攪拌し、その後、工程１．２の最後に得た化合物１．０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加する。この反応混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、０．２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを少しずつ添加する。この温度で３０分間、攪拌を継続し、その後、０．５６ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）の酢酸を添加し、続いて６０ｍＬの水を添加し、固体を濾過し、水ですすいで、オーブンで乾燥させる。１．３０ｇの期待生成物を得る。収率＝９４％。融点２８３−２８４℃。ＭＨ^＋：２８１．２（ｔｒ：６．９９分、条件Ａ）。

１．７：［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］ボロン酸
（方法Ａを用いたか、方法Ｂを用いたかによって）工程１．５または１．６の最後に得た化合物（８ｇ（０．０３ｍｏｌ））、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０ｇ（０．０３ｍｏｌ））および酢酸カリウム８．５ｇ（０．０８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）懸濁液を、１５分間、アルゴンで脱気する。ジクロロメタンと複合体化（１：１）した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）１．４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で加熱し、その後、冷却し、１．１Ｌの水で希釈し、酢酸（５０ｍＬ）の添加によりｐＨ＝４に酸性化する。この混合物を濾過し、黒色沈殿を水（４０ｍＬ）で、次いでエーテル（６０ｍＬ）で洗浄する。黒色残留物を５７５ｍＬのＮａＯＨ溶液（１Ｎ）に溶かし、この混合物をセライト５４５で濾過する。濾液を６０ｍＬの酢酸で酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、エーテルで洗浄して、オーブンで乾燥させる。６．８５ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率＝８３％。融点３３５℃。

ＭＨ^＋：２９１．２（ｔｒ：５．３分、条件Ａ）

^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６９（ｓ，１Ｈ）；１１．１２（ｑ，１Ｈ，４．６７Ｈｚ）；８．４７（ｓ，２Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ，７．７Ｈｚ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，７．７Ｈｚ）；４．７２（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ，４．６７Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）。

１．８：２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１．８．１：２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
１．１ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンのピリジン溶液（１０ｍＬ）に、１．２３ｇ（５ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを少しずつ添加し、この混合物を１５時間、室温で攪拌し続ける。溶媒を蒸発させ、残留物を２０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＨＣＬで洗浄し、次に水で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水泡液で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発乾固させる。２．１ｇの化合物を暗赤色結晶の形態で得る。収率＝１００％。融点：２３５℃

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ；７．０（ｂｒｓ；１Ｈ）；７．０５（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．２（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．６（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．９（ｄ；１ｈ；８Ｈｚ）

１．８．２：２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１．６で得た２８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のクロロナフチリジンおよび前の工程で得たボラート４５０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＤＭＦおよび３ｍＬのエタノールに溶解する。８ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加して、１０分間、アルゴンでバブリングする。その後、８５ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応媒体をアルゴン雰囲気下で９０℃に加熱する。３時間後、媒体をホットステージで濾過し、冷却後に得た沈殿を濾過し、水で、次にエタノールで、最後にエチルエーテルで洗浄する。得られた固体をエタノールから再結晶し、オーブンで乾燥させる。２０５ｍｇの生成物を淡黄色粉末の形態で得る。収率＝３７％。融点＝２１０℃

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．２（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．５５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．７−７．９（ｍ；４Ｈ）；８．１−８．２（ｍ；３Ｈ）；８．４（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．６５（ｂｒ ｓ；１Ｈ）

ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋：５４６（ｔｒ：６．５８分、条件Ｂ）。

［実施例２］
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
上のスキーム１の方法Ａに従って：
２．１：２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
５．０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよび５．８９ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンを１３０ｍＬのＤＭＳＯに溶解する。６．２１ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを添加し、アルゴンで１０分間バブリングする。ジクロロメタンと複合体化（１：１）した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）１．２１ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８５℃で４．５時間、アルゴン下で加熱し、その後、冷却し、５００ｍＬの水で希釈する。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、蒸発乾固させる。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０）によって精製する。３．７３ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率＝７５％。融点１１２℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ）；３．８（ｂｒ ｓ；２Ｈ）；６．５５（ｔ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．２５−７．３５（ｍ；２Ｈ）。

２．２：２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミド
不活性雰囲気下、１．２４ｇの２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、工程２．１の最後に得た化合物１．０ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液４０ｍＬに少しずつ添加し、その後、この反応混合物を１８時間攪拌し続ける。溶媒を蒸発させ、残留物を２０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に水で洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発乾固させ、残留物をシクロヘキサンから再結晶させる。１．１３ｇの生成物を白色結晶の形態で得る。収率＝６０％。

ＭＨ^＋：４４５（ｔｒ：８．４３分、条件Ａ）。

２．３：２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
工程２．２の最後に得た化合物１．１３ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）、および１．６で得たクロロナフチリジン０．６５ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬのジメトキシエタンおよび７ｍＬのエタノールに溶解する。１６ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、アルゴンで１０分間バブリングする。０．１３４ｇ（０．１２ｍＭ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、この反応混合物を１００℃でアルゴン下で４時間加熱し、その後、濾過し、濾液の蒸発後に得た残留物を水で研和する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、その後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって精製する。７４０ｍｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：５７％。融点：３３３℃

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．７（ｓ；３Ｈ）；４．５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．３５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８−８．０（ｍ；６Ｈ）；８．４５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．８（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋：５６３．９（ｔｒ：７．５４４分、条件Ａ）。

上のスキーム１の方法Ｂに従って：
２．４：２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−５−ヨードアニリン（２．８ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液３０ｍＬに２．９６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを少しずつ添加し、この混合物を２４時間、２０℃で攪拌し続ける。ピリジンを蒸発させ、残留物を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、蒸発乾固させる。生成物をシクロヘキサンから再結晶させる。４．５１ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：８６％

ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻：４４４（ｔｒ：７．９０分、条件Ａ）。

２．５：２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
工程２．４の最後に得た化合物１．０ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）および工程１．７の最後に得たボロン酸１．０ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１６ｍＬに、４．５ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、アルゴンで１０分間バブリングする。その後、１４４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を添加し、この混合物を８５℃で５時間加熱する。反応媒体をホットステージで濾過して、濾液を蒸発乾固させ、残留物を水（２０ｍＬ）で研和する。沈殿を濾過し、水で洗浄して、オーブンにおいて真空下で乾燥させる。この粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって濾過する。５０４ｍｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：４０％。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、方法Ａによって得た化合物についてのものと同一である。

［実施例３］
２−アミノ−７−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
３．１：２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−４−ヨードアニリン２．０ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２．１１ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（２１ｍＬ）中で工程２．４（方法Ｂ）に従って調製する。

３．２０ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：８５％。

ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）：４４４（ｔｒ：７．８８分、条件Ａ）。

３．２：２−アミノ−７−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
工程３．１から得た生成物１．２４ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）および工程１．７から得たボロン酸１．２４ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）から工程２．５（方法Ｂ）に従って調製する。

６１０ｍｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：３９％。融点：２３０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．４０（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．７５（ｓ；２Ｈ）；７．８５−８．２（ｍ；５Ｈ）；８．５０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．８５（ｓ；１Ｈ）；１１．０５（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋：５６４（ｔｒ：７．３２分、条件Ａ）。

［実施例４］
２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
４．１：｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸
４−アミノベンゼンボロン酸塩酸塩１．０ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）を含むＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）懸濁液を氷で冷却し、２ｍＬ（２５．８ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを添加し、約１０ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液の添加によりｐＨを７．２に調整し、この混合物を２時間、５℃で攪拌し続ける。１ｍＬのメタンスルホニルクロリドおよび５ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加する。媒体の温度を２０℃に上昇させ、３Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ＝２にし、その後、全体を蒸発乾固させる。２０ｍＬの水を添加する。沈殿を濾過し、最少量の水で、次にエチルエーテルで洗浄する。生成物をオーブンにおいて真空下、４０℃で乾燥させる。０．４５ｇの白色粉末を得、この粉末をさらに精製せずに使用する。

４．２：２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
工程１．６の最後に得たクロロナフチリジン０．３３ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのジメトキシエタン（ｄｉｍｅｔｈｏｙｅｔｈａｎｅ）および８ｍＬのエタノールに溶解し、窒素でバブリングする。前の工程の最後に得たボロン酸と、８ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とを添加する。６７ｍＬ（０．０６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を導入し、媒体を１１０℃で３時間加熱する。冷却後、この混合物をろ紙で濾過し、濾液を濃縮乾固させる。残留物を水に溶かし、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、オーブンにおいて真空下でＰ２Ｏ５を用いて乾燥させ、その後、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／５）によって精製する。４５０ｍｇの生成物を粉末の形態で得る。収率：（９３％）。融点：＞３００℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；３．１（ｓ；３Ｈ）；４．６（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．３（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．９（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．２（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；８．５０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．１（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＭＨ^＋：４１６（ｔｒ：５．０５分、条件Ｂ）。

［実施例５］
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
５．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
不活性雰囲気下、０．４９３ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸ピリジン−３−イルメタンスルホニルクロリドを、工程２．１の最後に得た化合物０．２８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液１２ｍＬに少しずつ添加し、この反応媒体を１８時間攪拌し続ける。０．１当量のスルホニルクロリドを添加し、この混合物を２４時間攪拌し続ける。ピリジンを完全に蒸発させる（トルエンで２回除去）。残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固させる。得た固体をシクロヘキサンから再結晶する。３３０ｍｇの白色粉末を単離する。収率：７５％。融点：２０６℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｓ；１２Ｈ）；４．５（ｓ；２Ｈ）；７．２−７．３（ｍ；４Ｈ）；７．６（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．３５−８．４５（ｍ；２Ｈ）；９．８（ｓ；１Ｈ）。

５．２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程で得た化合物０．３００ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．１９５ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。２００ｍｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：５６％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．７（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５（ｍ；４Ｈ）；７．３（ｍ；１Ｈ）；７．４（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．７（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８−８．０（ｍ；３Ｈ）；８．３５（ｍ；３Ｈ）；９．９５（ｓ；１Ｈ）；１１．０（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．６（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

５．３：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
前の工程で得た生成物０．２００ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、エチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ溶液０．２ｍＬを一滴ずつ添加する。この混合物を１０分間、２０℃で攪拌し続け、沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、オーブンにおいて真空下で乾燥させる。２０２ｍｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：９４％。融点：２２０−２２３℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｓ；３Ｈ）；４．６（ｍ；２Ｈ）；４．８（ｓ；２Ｈ）；７．５５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．６５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９−８．２（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．７（ｍ；２Ｈ）；１０．１（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｓ；１Ｈ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋：５１１（ｔｒ：５，６８分；条件Ａ）。

［実施例６］
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
６．１：３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド０．６３５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．５２４ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：６３％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ；１２Ｈ）；７．３−７．５（ｍ；３Ｈ）；７．６−７．９（ｍ；４Ｈ）；１０．５５（ｓ；１Ｈ）。

６．２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．４９６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３２０ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２８７ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率：４９％。融点：２５６℃

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．４（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５−７．７（ｍ；４Ｈ）；７．９−８．１（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．６（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋：５１４（ｔｒ：７．３８分；条件Ｂ）。

［実施例７］
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
７．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド０．６７４ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．４５４ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：５３％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ；１２Ｈ）；３．８（ｓ；３Ｈ）；７．２（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．２５−７．４（ｍ；５Ｈ）；７．６（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．４（ｓ；１Ｈ）。

７．２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．４４７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．２８０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．１９ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：３６％。融点：＞２６０℃

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．２（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．３−７．５（ｍ；４Ｈ）；７．８−８．０（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．４（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋：５２６（ｔｒ：７．５６分；条件Ｂ）。

［実施例８］
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
８．１：４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．６ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド０．７３９ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．７３６ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：５３％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．１（ｓ；１２Ｈ）；７．０−７．２５（ｍ；５Ｈ）；７．６５（ｍ；２Ｈ）；１０．２５（ｓ；１Ｈ）。

８．２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．５４２ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３５０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．１８６ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：２９％。融点：＞２６０℃

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．３−７．４５（ｍ；３Ｈ）；７．８−８．１（ｍ；６Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．４５（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５１４（ｔｒ：７．４７分；条件Ｂ）。

［実施例９］
２−アミノ−７−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
９．１：３−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド０．５７９ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．４０８ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：４７％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｓ；１２Ｈ）；７．３−７．５（ｍ；３Ｈ）；７．６−７．９（ｍ；４Ｈ）；１０．６（ｓ；１Ｈ）。

９．２：２−アミノ−７−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．４０８ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．２５３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．４０２ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：８４％。融点：＞２６０℃

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．２（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．３−７．４（ｍ；２Ｈ）；７．５５−８．０（ｍ；６Ｈ）；８．３５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．４５（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．６（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５３０（ｔｒ：７．６９分；条件Ｂ）。

［実施例１０］
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１０．１：２−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド０．４５１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．５２８ｇの生成物を桃色がかった粉末の形態で得る。収率：６３％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ）；７．２５−７．５（ｍ；５Ｈ）；７．７−７．８（ｍ；２Ｈ）；１１．６５（ｓ；１Ｈ）。

１０．２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．５２８ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３４１ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．０９７ｇの生成物を淡黄色粉末の形態で得る。収率：１６％。融点：＞２６０℃

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｓ；３Ｈ）；４．５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．２−７．４５（ｍ；３Ｈ）；７．７−８．０（ｍ；６Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．６５（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５１４（ｔｒ：７．２５分；条件Ｂ）。

［実施例１１］
２−アミノ−７−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１１．１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、２．８ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよび２．９９ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから段落２．４（方法Ｂ）において説明したプロトコルに従って調製した。４．４３ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：８４％。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：４４６（ｔｒ：７．７５分、条件Ａ）。

１１．２：２−アミノ−７−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物２．０ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）および工程１．７から得たボロン酸２．０ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）から、段落２．５（方法Ｂ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．７００ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：２８％。融点：３２１℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．３５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．４５−７．７（ｍ；３Ｈ）；７．８−８．２（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．９（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５６４（ｔｒ：１４．３３分；条件Ａ）。

［実施例１２］
２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１２．１：３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
この生成物は、３．０ｇ（１１．８４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび３．３１ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンから、段落２．１（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。１．５１ｇの生成物を白色固体の形態で単離する。収率：５０％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１．４（ｓ；１２Ｈ）；３．９５（ｂｒ ｓ；２Ｈ）；６．５５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；６．７（ｓ；１Ｈ）；７．６（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）。

１２．２：２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．６ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド０．５９３ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．９４４ｇの生成物を薄ベージュ色粉末の形態で得る。収率：８６％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ）；７．０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．１（ｓ；１Ｈ）；７．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．６（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．１０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１１．２５（ｓ；１Ｈ）。

１２．３：２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．９４３ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．５１５ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．６３０ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率：５３％。融点：２３９℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．１−７．３（ｍ；２Ｈ）；７．５−７．８（ｍ；４Ｈ）；８．０（ｓ；１Ｈ）；８．１（ｄ；１Ｈ；２Ｈｚ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１１．０５（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．３（ｓ；１Ｈ）１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５８０（ｔｒ：７．７４分；条件Ａ）。

［実施例１３］
２−アミノ−７−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１３．１：４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド０．４６８ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．６４５ｇの生成物を桃色粉末の形態で得る。収率：７５％。融点：１９６℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｓ；１２Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ；２Ｈ）；７．５０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．７（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．８（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；１０．５５（ｓ；１Ｈ）。

１３．２：２−アミノ−７−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．６１３ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３８０ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．４７０ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：５７％。融点：＞２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．４（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．７（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．８（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．８−８．１（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．５５（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５３０（ｔｒ：７．９１分；条件Ａ）。

［実施例１４］
２−アミノ−７−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１４．１：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１において得た化合物０．４ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、および３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド０．５１８ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．４３７ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：６３％。融点：１１４℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ）；７．２（ｍ；２Ｈ）；７．３（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５−７．６５（ｍ；２Ｈ）；７．７（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．４（ｓ；１Ｈ）。

１４．２：２−アミノ−７−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．４００ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．２５９ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２２８ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：４６％。融点：＞２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｓ；３Ｈ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．４（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５−７．７（ｍ；２Ｈ）；７．８−８．１（ｍ；５Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．６（ｓ；１Ｈ）；１１．０５（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５３２（ｔｒ：７．５５分；条件Ａ）。

［実施例１５］
２−アミノ−１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
１５．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
この生成物は、工程２．１において得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリド０．７４３ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）から、段落５．１において説明したプロトコルに従って調製した。０．６４１ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：７０％。融点：２０６℃

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ）；３．４５（ｓ；４Ｈ）；３．５５（ｓ；４Ｈ）；６．８（ｍ；１Ｈ）；７．２（ｍ；１Ｈ）；７．３（ｍ；２Ｈ）；７．６５（ｍ；１Ｈ）；８．２５（ｍ；１Ｈ）；１０．１（ｓ；１Ｈ）。

１５．２：２−アミノ−１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．５９９ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３３０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．３６０ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：５３％。融点：２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；３．５−３．７５（ｍ；８Ｈ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；６．９０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．６（ｂｒ ｓ；１Ｈ）；７．８（ｄｄ；１Ｈ；８Ｈｚａｎｄ ２Ｈｚ）；７．９−８．１（ｍ；３Ｈ）；８．４（ｄ；１Ｈ；２Ｈｚ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．３（ｓ；１Ｈ）；１１．０５（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

１５．３：２−アミノ−１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
前の反応から得た生成物（０．２ｇ−０．３４ｍｍｏｌ）を、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌの溶液０．１７ｍＬを使用して、段落５．３において用いたプロトコルに従って塩化する。０．２０３ｇの生成物を黄色粉末の形態で単離する。収率：９５％；融点：＞２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；３．５−３．８（ｍ；８Ｈ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；６．９０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８（ｄｄ；１Ｈ；８Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈｚ）；７．８５−８．１（ｍ；４Ｈ）；８．４（ｄ；１Ｈ；２Ｈｚ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．３（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５８２（ｔｒ：７．０７分；条件Ｂ）。

［実施例１６］
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
１６．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−（ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．２８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、およびピリジン−２−イルメタンスルホニルクロリド０．４９３ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）から、段落５．１において説明したプロトコルに従って調製した。０．４４１ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：９５％。融点：１５２℃

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｓ；１２Ｈ）；４．７（ｓ；２Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ；４Ｈ）；７．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．５５（ｄ；１Ｈ；２Ｈｚ）；９．９５（ｓ；１Ｈ）。

１６．２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．４００ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．２６０ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２０４ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：４３％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．６（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；４．７（ｓ；２Ｈ）；７．３５（ｍ；１Ｈ）；７．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．６（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９５−８．１（ｍ；４Ｈ）；８．５５（ｍ；２Ｈ）；９．９５（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

１６．３：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
前の反応から得た生成物（０．２０４ｇ−０．４ｍｍｏｌ）を、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌの溶液０．２ｍＬを使用して、段落５．３において用いたプロトコルに従って塩化する。０．２０２ｇの生成物を黄色粉末の形態で単離する。収率：９２％；融点：２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．６（ｍ；２Ｈ）；４．７５（ｓ；２Ｈ）；７．４（ｍ；１Ｈ）；７．５５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９−８．１（ｍ；５Ｈ）；８．５５（ｍ；２Ｈ）；１０．０（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５１１（ｔｒ：６．３３分；条件Ａ）。

［実施例１７］
２−アミノ−７−｛４−［（エテニルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１７．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エテンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および２−クロロエタンスルホニルクロリド０．４２５ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．３９０ｇの生成物を桃色がかった油の形態で得る。収率：５６％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．４（ｓ；１２Ｈ）；６．２（ｍ；２Ｈ）；７．０（ｍ；１Ｈ）；７．５−７．７（ｍ；３Ｈ）；１０．２（ｓ；１Ｈ）。

１７．２：２−アミノ−７−｛４−［（エテニルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．３９０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．２８０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．０９５ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：２１％。融点：＞２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．６（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；６．０５（ｄ；１Ｈ；１２Ｈｚ）；６．１（ｄ；１Ｈ；１６Ｈｚ）；６．８５（ｄｄ；１Ｈ；１２ ａｎｄ １６Ｈｚ）；７．５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８−８．２（ｍ；５Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．１（ｓ；１Ｈ）；１１．０（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：４４６（ｔｒ：６．７５分；条件Ａ）。

［実施例１８］
２−アミノ−７−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
１８．１：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
工程１７．１から得た０．２３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の生成物のトルエン溶液７ｍＬに、ＴＨＦ中の２Ｎジメチルアミン溶液０．３５ｍＬを一滴ずつ添加し、攪拌を３時間、２０℃で維持する。反応媒体を蒸発乾固させ、残留物を２０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、２０ｍＬの水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固させる。０．２６１ｇの生成物を白色蝋の形態で単離する。収率：１００％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｓ；１２Ｈ）；２．２５（ｓ；６Ｈ）；２．８（ｍ；２Ｈ）；３．３５（ｍ；２Ｈ）；７．４（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５（ｍ；２Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：３７３（ｔｒ：５．２９分；条件Ａ）

１８．２：２−アミノ−７−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．２６１ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．１７９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２００ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：６４％

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：４９１（ｔｒ：５．２２分；条件Ａ）。

１８．３：２−アミノ−７−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
前の反応から得た生成物（０．２００ｇ−０．４１ｍｍｏｌ）を、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌの溶液０．２ｍＬを使用して、段落５．３において用いたプロトコルに従って塩化する。０．０５５ｇの生成物を黄色粉末の形態で単離する。収率：２５％；融点：２６８−２７０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．２５（ｓ；６Ｈ）；２．８（ｍ；５Ｈ）；３．３（ｍ；２Ｈ）；４．６（ｍ；２Ｈ）；７．５５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８−８．１（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１１．０５（ｍ；１Ｈ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：４９１（ｔｒ：４．９９分；条件Ａ）。

［実施例１９］
２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
１９．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．５ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド０．４８１ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．５７４ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：７１％。融点：２３０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．１（ｓ；１２Ｈ）；３．４（ｓ；３Ｈ）；７．０５（ｓ；１Ｈ）；７．１（ｓ；１Ｈ）；７．１（ｓ；１Ｈ）；７．５５（ｍ；２Ｈ）；９．９（ｓ；１Ｈ）。

１９．２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．５７４ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３８４ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２０２ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：３０％。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５００（ｔｒ：６．０１分；条件Ａ）。

１９．３：２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
前の反応から得た生成物（０．２００ｇ−０．４０ｍｍｏｌ）を、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌの溶液０．２ｍＬを使用して、段落５．３において用いたプロトコルに従って塩化する。０．１７８ｇの生成物を白色粉末の形態で単離する。収率：８２％；融点：＞３００℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；３．７（ｓ；３Ｈ）；４．６（ｍ；２Ｈ）；７．６５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８（ｓ；１Ｈ）；７．８５（ｓ；１Ｈ）；７．９−８．１（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．２５（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５００（ｔｒ：６．０６分；条件Ａ）。

［実施例２０］
２−アミノ−７−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２０．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン−１−スルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．４００ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、およびブタン−１−スルホニルクロリド０．３１ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．６５２ｇの生成物をオレンジ色の油の形態で得る。収率：１００％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：０．８（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；１．３（ｓ；１２Ｈ）；１．４（ｍ；２Ｈ）；１．７（ｍ；２Ｈ）；３．１５（ｍ；２Ｈ）；７．４（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５（ｓ；２Ｈ）；９．８（ｓ；１Ｈ）。

２０．２：２−アミノ−７−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．６３６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３２６ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２００ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：３６％。融点：１６５−１６７℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：０．９（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；１．２−１．４（ｍ；５Ｈ）；１．７５（ｍ；２Ｈ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；３．２（ｍ；２Ｈ）；４．６（ｍ；２Ｈ）；７．６５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８−８．２（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；９．９（ｓ；１Ｈ）；１１．０（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：４７６（ｔｒ：７．４３分；条件Ａ）。

［実施例２１］
２−アミノ−７−（４−｛［（３−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
２１．１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−（３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
この生成物は、工程２．１から得た化合物０．４００ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、および（３−ニトロフェニル）スルホニルクロリド０．５０２ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．５８４ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率：８０％。融点：１７８℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｓ；１２Ｈ）；４．８（ｓ；２Ｈ）；７．３−７．４５（ｍ；３Ｈ）；７．６５（ｍ；１Ｈ）；７．８（ｍ；１Ｈ）；８．２（ｍ；２Ｈ）；１０．０（ｓ；１Ｈ）。

２１．２：１−（３−アミノフェニル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
前の工程において得た生成物０．５８ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を６ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１．３８ｇ（６．６５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を２０℃で添加する。反応媒体を１５時間、攪拌し続け、０．２７６ｇの塩化錫（ＩＩ）二水和物を添加する。反応媒体を８０℃で３時間加熱し、１５時間、２０℃で放置する。この溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液（３４ｍＬの水中、４．１８ｇ）の上にゆっくりと注ぎ、不溶物を濾過する。濾液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発乾固させる。０．４２ｇの生成物を白色蝋の形態で得る。収率：７８％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｓ；１２Ｈ）；４．３５（ｓ；２Ｈ）；５．１５（ｓ；２Ｈ）；６．５（ｍ；１Ｈ）；６．６（ｍ；２Ｈ）；７．０（ｍ；１Ｈ）；７．４（ｍ；３Ｈ）；９．９（ｓ；１Ｈ）。

２１．３：２−アミノ−７−（４−｛［（３−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．４１４ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．２６０ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．１６０ｇの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率：３３％。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５２５（ｔｒ：６．１１分；条件Ａ）。

２１．４：２−アミノ−７−（４−｛［（３−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
前の反応から得た生成物（０．１６０ｇ−０．３１ｍｍｏｌ）を、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌの溶液０．１５ｍＬを使用して、段落５．３において用いたプロトコルに従って塩化する。０．１００ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で単離する。収率：５８％；融点：＞２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．４（ｓ；２Ｈ）；４．６（ｍ；２Ｈ）；６．６−６．８（ｍ；３Ｈ）；７．０５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９−８．１（ｍ；４Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；９．９（ｓ；１Ｈ）；１１．１（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５２５（ｔｒ：６．０２分；条件Ａ）。

［実施例２２］
２−アミノ−７−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２２．１：２−クロロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、０．６６０ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび０．６３５ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、段落１．８−Ａにおいて説明したプロトコルに従って調製した。１．１３ｇの生成物を暗赤色粉末の形態で得る。収率：９６％。融点：１９８℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）；１．２５（ｓ；１２Ｈ）；７．２（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．４（ｍ；１Ｈ）；７．５（ｍ；２Ｈ）；７．６（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．１（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）。

２２．２：２−アミノ−７−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．４１３ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．２８０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．１８０ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：３５％。融点：＞２６０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．８５（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｍ；２Ｈ）；７．２（ｄ；２Ｈ；８Ｈｚ）；７．４−７．７（ｍ；３Ｈ）；７．８（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８−８．２（ｍ；３Ｈ）；７．９（ｓ；１Ｈ）；８．４５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．９（ｓ；１Ｈ）；１１．０５（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５１２（ｔｒ：６．１２分；条件Ｂ）。

［実施例２３］
２−アミノ−７−（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２３．１：２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
この生成物は、５．０ｇ（２４．２２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−クロロアニリンおよび６．７６ｇ（２６．６４ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンから、段落２．１（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。３．１４ｇの生成物を褐色油の形態で得、さらに精製せずに次の工程で使用する。

２３．２：２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、前の工程から得た化合物１．５ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２．１８ｇ（８．８７ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。１．５７ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率：５７％。融点：１５６℃。

２３．３：（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸
前の工程から得た生成物０．３ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、この溶液を−７８℃に冷却する。ジクロロメタン中の１Ｍ三塩化ホウ素溶液２０．０ｍＬを一滴ずつ添加し、反応媒体を−７８℃で３時間保持し、その後、１５時間、２０℃で保持する。０℃で、１１ｍＬのメタノールを添加し、その後、反応媒体を蒸発乾固させる。残留物を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出して、１Ｎ ＨＣｌの添加により水性相をｐＨ＝１に酸性化する。形成された沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、オーブンにおいて真空下でＰ_２Ｏ_５を用いて乾燥させる。１．０３ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：４２％。融点：９０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：７．４（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９５（ｓ；１Ｈ）；８．０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．１（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．３（ｓ；２Ｈ）；１０．６（ｓ；１Ｈ）。

２３．４：２−アミノ−７−（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物１．０２ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．５６５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．６９８ｇの生成物を薄黄色粉末の形態で得る。収率：５４％。融点：３１１℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．３（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．４５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．９５（ｍ；２Ｈ）；８．０（ｓ；１Ｈ）；８．１５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．２５（ｓ；１Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．６５（ｓ；１Ｈ）；１１．０５（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５８２（ｔｒ：８．５８分；条件Ａ）。

［実施例２４］
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２４．１：３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
この生成物は、５．０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−フルオロアニリンおよび７．３４ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンから、段落２．１（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。２．４５ｇの生成物を褐色油の形態で得、この油をさらに精製せずに次の工程で使用する。

２４．２：２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、前の工程から得た化合物２．５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド３．８８ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。２．６７ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率：５７％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ）；６．７５（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；６．８（ｄ；１Ｈ；１２Ｈｚ）；７．１（ｓ；１Ｈ）；７．２５（ｔ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．５（ｔ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．５５（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．９（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）。

２４．３：２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物２．６ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン１．３６ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。１．８９ｇの生成物を薄黄色粉末の形態で得る。収率：６９％。融点：３４０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．０５（ｄ；１Ｈ；１２Ｈｚ）；７．１（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．６（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．６５（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．８−８．２（ｍ；４Ｈ）；８．１５（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；８．４５（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；１１．０（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．４（ｓ；１Ｈ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５６４（ｔｒ：８．１８分；条件Ａ）。

［実施例２５］
２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２５．１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
この生成物は、５．０ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−メチルアニリンおよび７．５ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンから、段落２．１（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．９９２ｇの生成物をで得、この生成物をさらに精製せずに次の工程で使用する。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）；１．４（ｓ；１２Ｈ）；２．２５（ｓ；３Ｈ）；３．９（ｓ；２Ｈ）；６．７（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．５５（ｍ；２Ｈ）。

２５．２：２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、前の工程から得た化合物１．３５ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド２．１３ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。２．１ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率：８２％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｓ；１２Ｈ）；３．１５（ｓ；３Ｈ）；６．８（ｓ；１Ｈ）；７．１（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．１５（ｔ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．３５（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．４５（ｓ；１Ｈ）；７．５０（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）；７．９（ｄ；１Ｈ；７Ｈｚ）。

２５．３：２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．７００ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３７０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２２４ｇの生成物を粉末の形態で得る。収率：３０％。融点：２９９℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．２５（ｓ；３Ｈ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．１（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．５（ｔ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．７−８．１（ｍ；６Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１０．２（ｓ；１Ｈ）；１１．０５（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５６０（ｔｒ：８．３６分；条件Ａ）。

［実施例２６］
２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２６．１：２，５−ジクロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
この生成物は、工程１２．１から得た化合物０．５００ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）、および２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド０．４８４ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）から、段落２．２（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．７０４ｇの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率：７７％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ；１２Ｈ）；７．０−７．１５（ｍ；２Ｈ）；７．５０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．６５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；７．８０（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；８．１（ｓ；１Ｈ）；１１．２（ｓ；１Ｈ）。

２６．２：２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
この生成物は、前の工程から得た化合物０．７０３ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）および工程１．６から得たクロロナフチリジン０．３８８ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）から、段落２．３（方法Ａ）において説明したプロトコルに従って調製した。０．２２４ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。収率：２８％。融点：３２３℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ；３Ｈ；７Ｈｚ）；２．８（ｄ；３Ｈ；４．５Ｈｚ）；４．５（ｑ；２Ｈ；７Ｈｚ）；７．１−７．３（ｍ；２Ｈ）；７．５−７．８（ｍ；４Ｈ）；８．０（ｓ；１Ｈ）；８．１（ｓ；１Ｈ）；８．５（ｄ；１Ｈ；８Ｈｚ）；１１．０（ｑ；１Ｈ；４．５Ｈｚ）；１１．３（ｓ；１Ｈ）；１１．７（ｂｒ ｓ；１Ｈ）。

ＬＣＭＳ：ＭＨ＋：５８０（ｔｒ：５．１５分；条件Ａ）。

次の表１は、Ｒ１およびＲ２がメチル（Ｍｅと略記する。）を表し、ｎ’が１を表し、Ｒ３が水素原子を表し、およびＡｒがフェニルを表す、本発明による式（Ｉ）の化合物を例証するものであり、これらの化合物を下では式（Ｉ’）の化合物と呼ぶ。

この表中：
縦列「形態」において、「−」は、該当化合物が遊離塩基の形態であることを意味し、これに対して「ＨＣｌ」は、該当化合物が塩酸塩の形態であることを意味する。

記号

は、データが入手不能であることを意味する。

本発明による化合物は、プロテインキナーゼに対する本化合物の阻害効果を判定することを可能にする薬理試験の対象であった。

例として、ｐ７０Ｓ６セリン／トレオニンキナーゼおよび／またはＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性に対する本化合物の阻害効果をインビトロでの生化学試験において測定した。

ＰＤＧＦ受容体キナーゼに対する阻害活性を、Ｂａｆ３ ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞の増殖活性の５０％をそれぞれ阻害する濃度によって提示する。ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する阻害活性を、Ｓ６リボソームタンパク質から誘導されたペプチド基質（ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ、Ｕｐｓｔａｔｅ）のリン酸化の５０％を阻害する濃度によって提示する。

ＰＤＧＦベータ受容体（ＰＤＧＦ−Ｒβ）チロシンキナーゼ活性（Ｂａｆ−３ ｔｅｌ／ＰＧＤＦＲβ）の阻害の測定
この試験は、ＰＤＧＦベータ受容体チロシンキナーゼ活性に対する化合物の効果を評価することに存する。

ＰＤＧＦ−Ｒ受容体チロシンキナーゼ活性に対する本発明による化合物の阻害効果を、融合タンパク質Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒベータをコードするプラスミドでトランスフェクトしたマウス造血細胞系統ＢａＦ／３を用いて評価した。この融合タンパク質は、慢性骨髄単球性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）の際に見つけられ、転写因子ＴｅｌのＮ末端部分とＰＤＧＦ−Ｒベータ受容体の膜貫通および細胞内部分とを含む。この融合タンパク質は、二量体化形態で存在し（ＴｅｌのＮ末端部分におけるオリゴマー化ドメインの存在）、従って、ＰＤＧＦ−Ｒベータキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。このＢａＦ３ Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ系統は、文献に幾度も記載されており、特に、ＣＡＲＲＯＬＬ，Ｍ．らによる論文（ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０；Ｂｌｏｏｄ ２００２，９９，１４８４５−１４８５０）に詳細に記載されている。

ＢａＦ３ Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞をリン酸緩衝液で洗浄し、試験すべき化合物の存在または不在下、９６ウエルプレートにおいて、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ １６４０中、５×１０^４細胞／ｍＬ（１ウエルにつき１００ｍＬ）の密度でインキュベートした。７２時間のインキュベーション後、キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ Ｇ７５７１）を使用して細胞のＡＴＰを測定することにより生細胞を定量する。キットの供給業者によって与えられた説示に従って細胞を試験し、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ（Ａｓｃｅｎｔ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ）を利用して次のパラメータで発光を測定する：測定：１回；積分時間：１０００ミリ秒、遅れ時間：５秒。

このようにして、本発明による化合物がＰＤＧＦ−Ｒベータチロシンキナーゼ活性に対して阻害活性を有することがわかる。この活性を、Ｂａｆ３ ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞の増殖の５０％を阻害する濃度（ＩＣ_５０）によって提示する。本発明による化合物のＩＣ_５０値は、１０．０μＭ未満である。

例えば、化合物２、１８、２０および２４は、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害活性を測定するための試験において、それぞれ、３６、１２、２８０および２４ｎＭのＩＣ_５０を示す。

ｐ７０Ｓ６キナーゼ活性の阻害の測定：
活性突然変異体組換えＳ６Ｋ１（１−４２１、Ｔ４１２Ｅ）（ｒｅｆ．１４−３３３、バージニア州シャーロッツヴィルのＵｐｓｔａｔｅ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）（比活性２９８Ｕ／ｍｇ）を、Ｓ６リポソームタンパク質から得られたペプチド基質（ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ、Ｕｐｓｔａｔｅ）（最終５０μＭ）の存在下、ならびに冷ＡＴＰ混合物（１００μＭ）および１μＣｉ／ウエルの［γ−３３］ＡＴＰ（フランス、クルタブフのＮＥＮ）の存在下、ＤＭＳＯ中１ｍＭで可溶化した８つの濃度の阻害剤と共にインキュベートする（２０ｍＵ／１０μＬ）。１００μＬの１Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）に前もって浸漬しておいた９６ウエルフィルタープレート（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを備えたＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＴＭ−ＰＨ半透明プレート、ｃａｔ ＃ ＭＡＰＨＮＯＢ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、下記の順序でＳ６キナーゼアッセイキットの試薬（＃１７−１３６、Ｕｐｓｔａｔｅ）を添加することにより、５０μＬの最終容量で酵素反応を行う：
５％ＤＭＳＯまたは５倍濃度の様々な阻害剤の１０μＬ
ＡＤＢＩ緩衝液（＃２０−１０８ Ｕｐｓｔａｔｅ；２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２５ｍＭのベータ−グリセロールホスフェート、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオトレイトールから成る。）、Ｓ６Ｋ１（２０ｍＵ）と、ＡＤＩＢ緩衝液中２５０μＭのペプチド基質［ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ］（＃２０−１２２、Ｕｐｓｔａｔｅ）とを含有する反応混合物 ３０μＬ。１０μＬの冷ＡＴＰ／^３３γＡＴＰ混合物（１μＣｉ／５０μＬ、例えば、ＡＤＢＩ緩衝液、７５ｍＭ ＭｇＣｌ_２中、５００μＭのＡＴＰ）を添加して２０分間３０℃でインキュベートすることにより反応を開始させ、その後、２０μＬの７．５％リン酸を添加することにより停止させる。反応混合物を真空下での吸引（真空マニホールド（Ｖａｃｕｕｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって濾過し、ウエルを２００μＬの７．５％リン酸で２回すすぎ（２分）、その後、２００μＬの蒸留Ｈ_２Ｏで２回すすぐ（２分）。プレートを乾燥させたと、２５μＬ／ウエルのシンチラント（Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ Ｓｕｐｒｅ Ｍｉｘ、Ｗａｌｌａｃ）を添加し、Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａシンチレーションリーダー（Ｗａｌｌａｃ）で放射活性を検出する。陰性対照（ペプチド基質のなしの全試薬）を調製して、^３３γＡＴＰのホスホセルロースフィルターへの非特異的結合を判定し、非特異的結合を実験結果から引く。

このようにして、本発明の化合物がｐ７０Ｓ６キナーゼ活性に対して阻害活性を有することがわかる。この活性を、Ｓ６リボソームタンパク質から誘導されたペプチド基質（ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ、Ｕｐｓｔａｔｅ）のリン酸化の５０％を阻害する濃度によって提示する。本発明による化合物のＩＣ_５０値は、１０．０μＭ未満である。

例えば、化合物８、９、１４および１８は、ｐ７０Ｓ６の阻害活性を測定するための試験において、それぞれ４１２、２４０、２２４および１３２ｎＭのＩＣ_５０を示した。

従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、特にＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体の阻害剤であり、これらの化合物の一部はｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害剤でもある。

従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患の治療および／または予防のための薬物、特にプロテインキナーゼを阻害する薬物の調製に使用することができる。

これらは、プロテインキナーゼ阻害薬、特にＰＤＧＦ−Ｒ受容体チロシンキナーゼおよび場合によりｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する薬物である。

このように、本発明のもう１つの態様によると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または化合物と医薬として許容される酸との付加塩、またはその代わりに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む薬物である。

これらの薬物は、療法において、特に、プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患、および特に、増殖性疾患、例えば、癌、例えば肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、ファロピウス管癌腫、癌、例えばＧＩＳＴおよび肛門部の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌、内分泌、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱癌または腎臓癌、中枢神経系の新生物、脊柱および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫およびこの転移、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群治療および／または予防において使用される。

本発明のもう１つの態様は、本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの化学療法薬との併用を含む。

実際、本発明の化合物を単独で使用することができ、または細胞傷害剤および／もしくは抗血管新生薬から選択することができる少なくとも１つの化学療法薬との混合物として使用することができる。例えば、抗血管新生薬は、ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼ活性を阻害する化合物、または成長因子のアンタゴニストである化合物であり得る。

本発明による化合物と放射線治療を併用することも可能である。

本発明の化合物と上述の化学療法薬および／または放射線との併用は、本発明のもう１つの主題である。

上述の化学療法薬および／または放射線を同時に、別々にまたは逐次的に施与することができる。治療すべき患者に従って医師がこの治療を適応させる。

これらの薬物は、非悪性増殖性疾患、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈高血圧、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、自己免疫疾患、例えば乾癬、硬化性皮膚炎、免疫抑制（例えば移植片拒絶反応）などに関する療法においても使用される。

本発明のもう１つの態様によると、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物の有効用量、または該化合物の医薬として許容される塩、または該化合物の溶媒和物と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを含有する。

前記賦形剤は、医薬剤形および所望の投与方式に従って、当業者に公知の通例の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分、またはこの自由選択の塩または溶媒和物を、上の障害または疾患の予防または治療および／もしくは予防のために動物におよびヒトに、従来の製薬用賦形剤との混合物として、投与用の単位形態で投与することができる。

投与用の適切な単位形態は、経口投与用の形態、例えば錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬側、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与または吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与用の形態、直腸内投与用の形態およびインプラントを含む。局所適用のために、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションに使用することができる。

例として、錠剤形態での本発明による化合物の投与用の単位形態は、以下の成分を含み得る：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明は、本発明のもう１つの態様によると、上に示した病態の治療および／または予防のための方法にも関し、この方法は、本発明による化合物の有効用量または本化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物の有効用量の患者への投与を含む。

本発明は、本発明のもう１つの態様によると、プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患の治療および／もしくは予防のための、増殖性疾患、例えば、癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および／もしくは予防のための、増殖性疾患、例えば、固形腫瘍癌、例えば肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、ファロピウス管癌腫、癌、例えばＧＩＳＴおよび肛門部の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌、内分泌、甲状腺、副甲状腺もしくは副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱癌もしくは腎臓癌、中枢神経系の新生物、脊柱および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫およびこの転移、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および／もしくは予防のための、または非悪性増殖性疾患、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈性高血圧、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、自己免疫疾患、例えば乾癬、硬化性皮膚炎、免疫抑制の治療および／もしくは予防のための薬物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。

Claims (20)

1. 酸の形態、塩基の形態または酸もしくは塩基との付加塩の形態での式（Ｉ）の化合物：
   

   

   ｛式中、
   ｎは、０、１、２または３を表し；
   ｎ’は、０、１、２、３または４を表し；
   Ｒ１は、アルキル基を表し；
   Ｒ２は、
   （ｉ）シクロアルキル基、
   （ｉｉ）アルキル基または
   （ｉｉｉ）アルコキシ基
   を表し、前記シクロアルキル、アルキルまたはアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されており；
   Ｒ３は、
   ｉ）水素原子または
   ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）アルキル基
   を表し；
   Ａｒは、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、
   （ａ）互いに独立して、
   （ｉ）＝ＣＨ−基、
   （ｉｉ）＝Ｃ（Ｒ５）−基（この基におけるＲ５は、
   アルキル基、
   ハロゲン原子または
   アルコキシ基
   を表す。）
   （ｉｉｉ）窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子
   を表し、
   （ｂ）Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷのうちの多くとも１つが場合により不在である、
   ５員または６員アリールまたはヘテロアリール環を表し、
   Ａｒが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるヘテロアリールを表すとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、アルキル基から選択される基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解され；
   Ｒ４は、
   アルキル基、
   アルコキシアルキル基、
   基−ＮＲＲ’［この場合のＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。］、
   シクロアルキル基、
   アルケニル基、
   アリール基［該基は、少なくとも１個のハロゲン原子で、および／または−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロアルキル、ニトリル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ニトロ基および該基−ＮＲＲ’（この場合のＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子または、アルキル基および−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基から選択される基を表す。）から選択される少なくとも１つの基で、場合により置換されている。］、
   ヘテロアリール基［該基は、該窒素または硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は、アルキル基および（該窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）ヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも１つの基で場合により置換されている；
   該ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、アルキル基から選択される基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解される。］、
   ヘテロシクロアルキル基［該基は、該窒素、硫黄および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ならびに（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ハロアルキル基、（ｉｉｉ）線状または分岐アルキル基および（ｉｖ）シクロアルキル基から選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されている；
   該ヘテロシクロアルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択されるとき、該ヘテロシクロアルキルの窒素原子の少なくとも１個は、アルキル基から選択される基Ｒ６で場合により置換されていることがあると解される。］
   から選択される基を表す。｝。
2. 塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、Ｒ２が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１および２のうちの一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、ｎ’が１を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、Ｒ３が水素原子表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、Ａｒがフェニル表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ４が、
   アルキル基；
   基−ＮＲＲ’［この場合のＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。］、
   アルケニル基、
   アリール基［該基は、少なくとも１個のハロゲン原子で、および／またはアルコキシ基および基−ＮＲＲ’（この場合のＲおよびＲ’は、上で定義したとおり）から選択される少なくとも１つの基で、場合により置換されている。］、
   ヘテロアリール基［該ヘテロアリール基は、アルキル基および（窒素および酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）ヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも１つの基で場合により置換されている；
   該ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも１個は、基Ｒ６（この場合のＲ６は、アルキル基から選択される基を表す。）で場合により置換されていることがあると解される］
   から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒ４がフェニル、ピリジニルおよびイミダゾリル基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷそれぞれが、＝ＣＨ基および／または＝Ｃ（Ｒ５）−基（この場合のＲ５は、塩素またはフッ素原子を表す。）を表し、従って、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、場合により置換されているフェニル基の中にあることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
10. 以下の化合物から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
    ２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−｛４−［（エテニルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）−３−フルオロフェニル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（３−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−７−｛４−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（２−クロロ−４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−アミノ−１−エチル−７−（３−フルオロ−４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    式（ＩＸａ）の化合物：
    

    

    と式（ＶＩＩ）の化合物：
    

    

    （これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｎ’、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＡｒは請求項１において定義したとおりであり、Ｘは脱離基を表し、ならびにＭは上で定義したとおりである。）
    とをカップリング触媒および塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
12. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    式（ＩＸｂ）の化合物：
    

    

    と式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    

    

    （これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｎ’、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＡｒは請求項１において定義したとおりであり、Ｘは脱離基を表し、ならびにＭは上で定義したとおりである。）
    とを反応させることを特徴とする方法。
13. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ’は請求項１において定義したとおりであり、およびＭは上で定義したとおりである。）。
14. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬として許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
15. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
16. プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
17. 増殖性疾患、例えば、癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および／または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
18. 増殖性疾患、例えば、固形腫瘍癌、例えば肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、ファロピウス管癌腫、癌、例えばＧＩＳＴおよび肛門部の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌、内分泌、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱癌または腎臓癌、中枢神経系の新生物、脊柱および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫およびこの転移、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および／または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
19. 非悪性増殖性疾患、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈性高血圧、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、自己免疫疾患、例えば乾癬、硬化性皮膚炎、免疫抑制の治療および／または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
20. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの化学療法薬との併用。