CN102791709A - 芳基磺酰胺吡啶-吡啶酮衍生物、其制备和其治疗用途 - Google Patents
芳基磺酰胺吡啶-吡啶酮衍生物、其制备和其治疗用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示的吡啶-吡啶酮衍生物,其中R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、Z、Ar如说明书中所定义,及其制备方法和治疗应用。
Description
技术领域
本发明涉及7-位由芳基磺酰胺取代的吡啶并-吡啶酮衍生物、其制备方法,和它们作为蛋白激酶如p70S6(S6K1)和/或PDGFR-TK(血小板衍生生长因子)、或其它v激酶的抑制剂的治疗应用。
背景技术
1)蛋白激酶p70S6K:
I.p70S6激酶或S6K1:概述、结构、活化:
在首次被描述为被胰岛素和许多生长因子激活的之中,核糖体p70S6激酶(S6K1,以前为p70S6K)是PI3-激酶/mTOR通路的丝氨酸/苏氨酸激酶(AGC激酶家族中的)。该激酶参与两种细胞进程的调整:蛋白合成和细胞生长(细胞的增殖和尺寸),通过其主要底物,40S子单元的核糖体蛋白S6。(Avruch J.2001)。Grove等人于1991年克隆的两种亚型,来自于mRNA的选择性剪接,编码2种蛋白序列:识别了p85 S6K(α-I,525个氨基酸)和p70S6K(α-II,502个氨基酸)。后面的亚型主要位于胞质溶胶中,而α-I亚型在细胞核(在23个氨基酸的N-末端延长上存在核的定位位点)。S6K1的表达无处不在。
S6K1显示了与S6K2(以前为p70βS6激酶)的70%氨基酸同源性,也被mTOR激活,其中保留了7个磷酸化位置(丝氨酸或苏氨酸)。
S6K1的结构包括4组块(module):在N-末端的未催化区域(I),中心催化区域(II),激酶区域的延长部分(III)和最后在C-末端的自抑制区域(IV)。该激酶的活化在修正其全部构造的不同区域上存在的丝氨酸或苏氨酸4阶段内需要连续磷酸化作用,允许其获得其酶活性(Pollen N.1997,DennisJBC1998)。
II.PI3K/mTOR信号通路中的S6K1:
S6K1的上行信号来自于许多膜G蛋白偶联受体(GPCRs)的活化,其控制细胞的生长、增殖和分化。在配体如生长因子(如PDGF、EGF)、营养素或激素(如氨基酸、葡萄糖或胰岛素)结合之后,它们受体的活化导致了PI3-激酶的募集,通过使Akt磷酸化的PDK1引发了磷酸化级联,活化最后激活S6K1的mTOR(通过TSC1/2和Rheb),是mTOR的两种主要效应器其中之一。最后,凋亡前体蛋白BAD在S136被灭活和改善细胞生存的S6K1磷酸化(Harada et al.PNAS 2001)。
最近,包含TCP1、CCT的陪伴蛋白,作为S6K1的底物被报道,并在新合成蛋白如肌动蛋白、微管蛋白和数个细胞周期蛋白的拆叠中起着作用,也表明S6K1在细胞周期调整中的作用(Abe et al.JBC2009)。
III.S6K1抑制剂的应用:
由于其在细胞生长和蛋白合成上的调控活性,S6K1参与了许多生理病理过程。因此发现S6K1抑制剂能应用于多种治疗领域:心血管疾病如心肌肥大导致的心力衰竭,动脉平滑肌细胞过度增生导致的动脉粥样硬化和再狭窄,或肾衰竭。代谢障碍,尤其是糖尿病和肥胖症代表了S6K1抑制剂的其它可能治疗应用。纤维化疾病,如肝脏、胰腺、肺、心脏和血管周的纤维化,由细胞外基质的过度合成和纤维细胞、星形细胞或平滑肌细胞的过度增殖导致,尤其通过S6K1的活性调节,也构成了这些抑制剂的治疗指征。最后,伴随PI3K/Akt/mTOR通路异常的任何肿瘤可能得益于S6K1抑制剂的治疗。
IV.S6K1在心血管系统中的角色:
由于蛋白的过度合成导致的心肌细胞肥大,是涉及导致心脏衰竭的心肌肥大发展的主要机理之一。mTOR/S6K1信号通路是通过调节蛋白合成和细胞增殖以调节细胞生长的主要体系之一。体内的多种研究已经表明该通路抑制剂的治疗潜能,包括雷帕霉素,阻断S6K1活化的mTOR抑制剂(mTORC1复合物)。通过小鼠和大鼠的主动脉收缩,雷帕霉素减少了心脏负荷过重导致的心脏肥大(Gao et al.Hypertension 2006,Boluyt M.et al.Cardiovasc.DrugTherap.2004,Shioi et al.Circulation 2003)。通过涉及mTOR/S6K1通路的机理,雷帕霉素减少了左心室肥大,保持了收缩功能并减少了心脏纤维化(胶原的减少),因为核糖体蛋白S6和elF4E的磷酸化被抑制(Gao J Hypertension2006)。
通过雷帕霉素在体内动脉平滑肌细胞生长中的抑制角色,证明了mTOR/S6K1通路参与了动脉平滑肌细胞的增殖,并且其已经用于冠状动脉再狭窄的预防,在利用雷帕霉素涂覆的支架的经腔血管成形术之后(Moses etal.N Engl.J.Med.2003)或全身注射之后(ORAR Trial,Rodriguez et al.J.Invasive cardiol.2003)。尤其是,在糖尿病患者中,临床研究已经表明利用雷帕霉素浸透的支架明显减少了冠状动脉血管成形术之后的再狭窄风险(SIRIUS Substudy,Moussa et al.Circulation 2004)。因此本发明的化合物可应用于再狭窄和动脉粥样硬化的预防。
V.S6K1在纤维化过程中的作用:
慢性损害/刺激导致细胞外基质的过度合成和成纤维细胞到成肌纤维细胞的过度分化后的过度组织修复,表征了出现在多种组织中的纤维化过程。由于其在蛋白合成和细胞生长上的调控活性,S6K1高度参与纤维化;本发明的抑制剂因此可应用于肝、胰腺、皮肤、肺、心脏或肾脏的纤维化。
S6K1在肝脏纤维化中,尤其是在肝脏星形细胞活化过程中的作用(参阅Parsons J.Gastro.Hepatol.2007),已经在通过胆管结扎的大鼠肝脏纤维化模型的体内试验中得到证实,或通过雷帕霉素对mTOR的抑制减少S6K1的活化,减少了纤维化并改善了门静脉高压,一种伴随TGFβ、CTGF、PDGFβ的mRNA减少的功能效应以及磷酸化S6K1的减少(Biecker et al.JPET2005)。在通过四氯化碳诱导的大鼠肝脏纤维化的另一模型中,雷帕霉素减少了体内胶原沉着物和转谷氨酰胺酶活性,并完全阻断了被PDGF β诱导的星形细胞的增殖(Zhu etal.Gastroenterology 1999)。通过胆管结扎(BDL)或通过二甲基亚硝胺(DMN)注射诱导的肝脏纤维化的2种模型中,ERK1/2和S6K1活性的离体动力学研究已经表明该激酶的活性,优于肝脏星形细胞的活化和增殖,S6K1在DMN模型中的活性峰值为6小时,在BDL模型中为72小时(Svegliati-Baroni et al.J.Hepatol.2003)。在体外,通过PDGFb和IGF-1的星形细胞的活化涉及S6K1和雷帕霉素抑制星形细胞的增殖和S6K1的活化(Bridle et al.JLCM 2006)。该抑制剂也证明能阻断MMP13、胶原I的过表达,和通过TGF β激活的星形细胞中的S6K1的活化(Lechuga et al.J.AJPGLP2004)。
在皮肤纤维化水平,S6K1的高表达已经在瘢痕疙瘩中得到证实。雷帕霉素减少了胶原、纤连蛋白、肌动蛋白α(α-SMA)(Ong et al.Exp.Dermatol.2007)。
在肺纤维化水平,雷帕霉素在肺内过表达TGFα的转基因鼠模型中预防了肺纤维化的引发和发展。而且,该抑制剂阻断了TGFα诱导的S6K1的磷酸化和肺内胶原的沉积(Korfhagen et al.Am.J.resp.Cell Mol.Biol.2009)。
VI.肿瘤学:
P70S6K抑制剂已经应用于肿瘤学,尤其是在:
-乳腺癌,其中扩增和过表达的S6K1基因存在于7.5-10.2%的原发性乳腺癌中(Barlund et al.2000,Wu et al.2000,Couch et al.1999);这种过表达与不依赖于HER2扩增的预后不良相关联(Barlund et al.2000)。
-肝癌(肝癌,HCC):Sahin等人(2004)报道S6K1的过表达。
-成胶质细胞瘤(Riemenschneider et al.2006)
-甲状腺癌(Miyakawa et al.2003)
-卵巢和宫颈癌(Wong et al.2000)。S6K1促进了在卵巢癌细胞中上皮细胞到间充质细胞(EMT)的转化过程(Pon et al.Cancer Res.2008)。
2)PDGF-R受体酪氨酸激酶:
PDGF-R受体是受体酪氨酸激酶(RTK)III类家族中的成员。配体连接到RTKs诱导了受体的二聚作用,酪氨酸激酶部分的活化导致了酪氨酸残基的转磷酸作用(Weiss & Schlessinger,1998)。
配体连接到这些RTKs诱导了受体的二聚作用,其酪氨酸激酶部分的活化导致了酪氨酸残基的转磷酸作用(Weiss & Schlessinger,1998)。这些磷酸化残基因此作为细胞内信号蛋白的参照点,所述蛋白最终引起多种细胞反应:维持、分裂、增殖、分化或其它细胞迁移(Claesson-Welsh,1994)。
已经识别了PDGF受体的两种亚型,PDGF-Rα链和PDGF-Rβ链,其在它们的配体连接之后,同二聚或异二聚并诱导细胞内信号。PDGF受体主要通过间质起源的细胞表达,且尤其发现于成纤维细胞、平滑肌细胞、周细胞和胶质细胞(Ross et al.,1986,Heldin,1992)。
“血小板衍生生长因子”,PDGF,分子量约30000道尔顿的蛋白,主要由血小板分泌,其次是内皮、血管平滑肌和单核细胞。其形成为通过二硫键相互连接的两种多肽链,形成同二聚体或异二聚体。已经公开的四种基因(7p22、22q13、4q31和11q22)对4个不同的多肽链(A、B、C和D)进行编码,一旦二聚得到五个生物活性配体PDGF-AA、BB、CC、DD和AB(参见综述Yu et al,2003)。存在结合特异性,尤其包括受体α亚型的PDGF-AA,BB型的PDGF-D,α和α/β型的PDGF-C。PDGF配体是有效的有丝分裂原,而且也参与到细胞迁移、存活、凋亡和转化的现象中。
PDGF-R α、β功能的抑制剂涉及不同的治疗领域。其中可能涉及这些受体的生理病理现象,是具有或没有靶向肿瘤细胞和/或肿瘤环境的(血管、成纤维细胞)细胞的转移的癌症、纤维化和血管疾病:
有利地,AML(急性骨髓性白血病)型母细胞也可过表达具有激酶活性的其它受体如c-kit或其它PDGF-R。
骨髓增生/发育不良综合征
非常频繁地,染色体易位引起的细胞遗传异常已经在骨髓增殖综合征中被报道。这些重排产生了具有酪氨酸激酶活性的脱调节的融合蛋白,其参与了骨髓母细胞的增殖。
-具有PDGF-Rβ激酶活性的融合蛋白
具有PDGF-Rβ激酶活性的融合蛋白由PDGF-Rβ细胞内部分和,另一方面,另一蛋白的N-末端区域(通常是转录因子)组成。下述已尤其在慢性髓单核细胞性白血病(CMML)中报道:Rab5/PDGF-Rβ、H4-PDGF-Rβ、HIP1-PDGF-RB或其它Tel/PDGF-Rβ。后者最广泛被表示。其从易位t(5;12)(q31;p12)衍生并对融合蛋白进行编码,所述融合蛋白由转录因子Tel的N-末端部分和PDGF-Rβ的C-末端部分组成。存在于Tel部分的低聚区域导致融合蛋白的二聚形式和激酶区域的组成活性。该蛋白在体外表明能在数种情况下转化造血细胞,尤其是详细公开于M.Carrol等人的文章(PNAS,1996,93,14845-14850)。在体内,该融合蛋白导致骨髓细胞的过度增殖(Ritchie et al.,1999)。
而且,在动物和人类的临床环境中,已经显示酪氨酸激酶活性抑制剂抑制了母细胞的增殖,并能检查白血病生成过程。
-具有PDGF-Rα激酶活性的融合蛋白
已经报道了涉及PDGF-Rα的两种融合蛋白:存在于非典型慢性髓样白血病(CML)中的bcr-PDGF-Rα和在白血病亚群发现的FIP1L1-PDGF-Rα,CELS“嗜酸性白血病”,来自于嗜酸细胞增多综合征(Griffin et al.,2003)。该融合蛋白负担PDGF-Rα激酶域的组成活性,并负责这些细胞的反常增殖。
PDGF-Rα的激酶活性抑制剂已经在阳性FIP1L1-PDGF-Rα细胞增殖上显示效力,且最近一种抑制化合物得到了HES/CEL的指示。
因此,抑制PDGF-Rα和β激酶活性的本发明化合物已经证实了与AMLs的治疗相关。
A.实体癌症
PDGF-Rα和β受体酪氨酸激酶活性抑制剂可与实体癌相关,既可以通过直接靶向肿瘤细胞(其通过自分泌或副分泌对PDGF-R TK抑制活性敏感),也可以通过靶向环境细胞(通过失稳网络体系以提高与其它治疗试剂的关联)。实体癌的实例是尤因肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、皮肤纤维肉瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、血管瘤以及硬纤维肿瘤。本发明的化合物关注这些实体癌的治疗。
B.在肿瘤环境中靶向PDGF-RTK
血管生成
肿瘤环境的细胞形成癌发展的整个部分,不论是原发或续发肿瘤(转移瘤)。表达PDGF-R且其中已经证实该受体的作用的环境细胞,是血管的周细胞,即周皮细胞和平滑肌细胞以及活化成纤维细胞。
血管生成是从原有血管或通过骨髓细胞的运动和分化生成新的毛细血管的过程。因此内皮细胞的未控制增殖和来自于骨髓的成血管细胞运动都在肿瘤血管形成过程中观察到。在体外和体内已经表明数种生长因子刺激内皮增生如VEGF和FGFs。除了这些机理,已经证实,周细胞如周皮细胞和平滑肌细胞参与了新生血管的稳定。PDGF-Rβ的失效引起了小鼠周皮细胞的不足且在妊娠末期导致动物死亡,由于微出血和水肿(Het al,1999,et al,2001)。在移植的上乘研究中,通过周皮细胞PDGF-R β的表达已经显示需要通过保留PDGF-B在肿瘤血管水平上募集它们,其通过内皮细胞以及通过肿瘤细胞分泌的PDGF-B(Abramsson et al,2003)。在胰腺肿瘤的Rip1Tag2转基因模型中,Song等人也已经表明,在来自于骨髓的脊髓中血管周祖细胞(perivascular progenitors)上的PDGF-R β的表达,在肿瘤周围分化为成熟的周皮细胞的祖细胞。
在肿瘤周皮细胞上阻断PDGF-R活性的重要性,已经通过在动物模型(胰腺肿瘤的转基因模型和神经胶质瘤的植入)中使用PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂得到证实,对肿瘤生长的影响在结合VEGF-R激酶活性抑制剂后是深远的(Bergers et al.,2003)。文献数据(Cao et al,2002,Fons et al.,2004)已经证实了在血管形成和内皮祖细胞到周皮细胞型和平滑肌细胞型的细胞的分化中,PDGF-Rα和PDGF-C的干预。
根据这些不同的研究,明显地,本发明的化合物通过其在环境细胞上的作用而可用于实体癌的治疗,且这可以结合其它治疗试剂如细胞毒素试剂或血管形成抑制剂。
活化的成纤维细胞
PDGF-R在肿瘤间质中是丰富的,且在激活的成纤维细胞(成肌纤维细胞)上发现。已经显示,在两种研究中PDGF-R抑制剂或拮抗剂与细胞毒素试剂的结合导致了卵巢癌(Apte et al.,2004)和胰腺癌(Hwang et al.,2003)中血管微密度的减少。PDGF-R β的调节肿瘤间质组织的压力(Heuchel et al.,1999),且PDGF-R抑制剂和化疗剂的同时服用通过减少肿瘤内部压力改善了它们在肿瘤细胞中的递送(Griffon-Etienne,1999)。最后,在鼠类模型中,PDGF-R激酶活性抑制剂的服用改善了化疗剂被肿瘤的消耗,因此增加了功效(Griffon-Etienne,1999;Pietras et al.,2002;Pietras et al.,2003)。因此存在于肿瘤间质中的活化成纤维细胞代表了肿瘤学中新颖的治疗靶点(参见Bouzin & Feron,2007)。
转移
数种研究表明PDGF-R和PDGF-配体对参与到转移的发展中,当然通过它们对血管形成和血液循环引起的转移的作用,但也通过对淋巴管形成以及被淋巴管散布的转移的直接作用。一篇综述尤其记载了在淋巴管形成和淋巴转移中PDGF-BB的直接作用(Cao et al.,2005)。然而,研究的大多数涉及PDGF-R在促进了继发性肿瘤的建立和发展的转移环境中的表达。最近报道的实例是前列腺癌的骨转移的发展。
根据不同的研究,明显地,本发明的化合物通过其在环境细胞上的作用可用于治疗实体癌,且这可以结合其它治疗试剂如细胞毒素试剂或血管形成抑制剂。
C.纤维组织形成
纤维组织形成经常是主要事件如癌、放射疗法治疗、肝炎、醇血症的成因。PDGF的关联已经清楚在肺纤维化(包括石棉肺)、肾纤维化(肾小球性肾炎)、髓纤维化(经常与巨核细胞型白血病相关)中所证实,其由放射性治疗以及肝纤维化和胰腺纤维化所诱导(与醇血症或肝炎相关联)(参见JC Bonner,2004)。PDGF的过表达尤其已经清晰地表明,且在体内模型具有PDGF-R TK活性的抑制剂的结果也已经被报道。在这些研究中,Einter et al.,(2002)已经表明PDGF-CC是肾脏纤维化的潜在诱导者。作者在单侧尿道结扎的模型中,测试了中和抗体的效力,其中纤维化发展特别迅速。他们观察到非常明显的抗纤维化效应,并伴有成肌纤维细胞累积的减少,细胞外基质累积的减少和胶原IV沉着物的减少。在小鼠被博来霉素诱导的肺纤维化模型中进行的另一研究,表明PDGF-R的TK活性抑制剂在预防纤维化方面的效力,其通过抑制间充质细胞的增殖(Aono et al.,2005)。在被石棉诱导的纤维化模型中,PDGF-R TK抑制剂减少了纤维化在肺实质中的进程和胶原的沉积(VuorinenK,Gao F,Oury TD,Kinnula VL,M.Imatinib mesylate inhibitsfibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia.Exp Lung Res.2007Sep;33(7):357-73)。多个团队已经显示PDGF-R参与了肝纤维化。已经清晰地表明PDGFBB和DD在肝脏星形细胞上有着促纤维生成的特征(Rovidaet al.,2008;Borkham-Kamphorst et al.,2007)。在体内,PDGF-R TK抑制剂能减少大鼠胆管结扎模型中早期纤维形成(Neefet al.,2006)。
因此,根据文献数据,本发明的化合物看起来对多种类型纤维化有治疗兴趣。
D.血管疾病:动脉粥样硬化&再狭窄、动脉硬化
血管平滑肌细胞的增殖和迁移促成了动脉内膜肥大,因此在血管形成术和动脉内膜切除术后的动脉粥样硬化和再狭窄中起着主要作用。已经在动物模型的体外和体内清晰地证实,PDGF参与了这些现象。在体内,尤其表明在猪“静脉移植”模型中,PDGF的表达增加。而且,也已经表明PDGF-R的TK活性抑制剂显著减少了糖尿病小鼠ApoE-KO(以链唑霉素处理的动物)中胸和腹动脉的损伤尺寸。另一研究已经表明PDGF(反义TK或PDGF A)诱导的信号的抑制,导致了“泡沫化损伤”和“冠状动脉再狭窄”模型中新内膜形成的减少(Deguchi J,1999,Ferns et al.,1991,Sirois et al,1997,Lindneret al.,1995)。
因此,PDGF-R的酪氨酸激酶活性抑制剂,如本发明的化合物,在与血管平滑肌细胞增殖相关联的病理学,如血管成形术后或血管内置管(支架)安装后或主动脉冠状动脉分流术过程中的动脉粥样硬化、再狭窄的治疗中,代表了可选择的治疗,既可以单独,也可以与其它化合物相结合,其它化合物是参与到这些病理学中的其它生长因子如FGF的拮抗剂。
本发明的化合物,由于其对PDGF-R的TK活性的抑制活性,已经证实对于治疗这些血管疾病是具有优点的。
E.其它
其它病理对于本发明的化合物似乎是可能的适应症,包括原发性肺动脉高血压(PAH)。PAH的特征在于肺动脉内压力高和连续的增加,导致右心室衰竭和经常导致患者的死亡。其与肺管平滑肌细胞的增殖和迁移的增加相关联。Schermuly等人(2005)已经表明PDGF受体酪氨酸激酶活性的抑制相当大地改善了疾病的进展。对此,他们特别使用通过施予野百合碱28天而得到的大鼠实验的肺动脉高压模型。所有治疗过的大鼠生存下来,而在未处理的对照组中50%的死亡。
发明内容
本发明的主题涉及式(I)的化合物:
其中
n表示0、1、2或3;
n’表示0、1、2、3或4;
R1表示烷基;
R2表示:
(i)环烷基,
(ii)烷基,或
(iii)烷氧基,
所述环烷基、烷基或烷氧基任选被一个或多个卤素原子取代;
R3表示:
(i)氢原子,或
(ii)-C(O)烷基;
Ar表示5-或6-元芳基或杂芳基环,其中Y、Z、V和W:
(a)互相独立地表示,
(i)=CH-基,
(ii)=C(R5)-基,其中R5表示:
烷基
卤素原子,或
烷氧基,
(iii)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子,
(b)在Y、Z、V和W中最多一个任选不存在,
应理解的是,当Ar表示选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基中的杂芳基,所述杂芳基氮原子至少其中之一可任选用选自烷基的基团R6取代,
R4表示选自下列的基团:
烷基;
烷氧烷基,
-NRR’基团,其中R和R’可相同或不同,相互独立地表示氢原子、烷基或-(C3-C6)环烷基,
环烷基,
烯基,
芳基,所述芳基任选被至少一个卤素原子,和/或至少一个选自-(C1-C5)烷基、卤代烷基、腈、卤代烷氧基、烷氧基、硝基和-NRR’中的基团所取代,其中R和R’可相同或不同,相互独立地表示氢原子或选自烷基和-(C3-C6)环烷基中的基团,
杂芳基,所述基团包括至少一个选自氮或硫原子中的杂原子,所述杂芳基任选被至少一个选自烷基和杂环烷基中的基团所取代,杂环烷基包括至少一个选自氮和氧原子中的杂原子。
应理解的是,当杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基时,所述杂芳基氮原子至少其中之一可任选用选自烷基的基团R6取代,
杂环烷基,其包括至少一个选自氮、硫和氧原子中的杂原子,并任选地被至少一个选自(i)卤素原子,(ii)卤代烷基,(iii)烷基,优选是直链或支链-(C 1-C4)烷基和(iv)环烷基中的取代基取代,
应理解的是,当杂环烷基选自吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和硫吗啉基时,所述杂环烷基氮原子至少其中之一可任选用选自烷基的基团R6取代,
所述化合物为酸、碱或与酸或碱形成的加成盐的形式。
式(I)化合物可包括一个或多个不对称碳原子。因此它们可以对映体和非对映体的形式存在。这些对映体、非对映体及其混合物,包括外消旋混合物,构成了本发明的部分。
例如,当R4表示杂环,在所述杂环上的取代碳原子的绝对构型可为R或S。
式(I)化合物可以碱或与酸形成的加成盐的形式存在。这些加成盐构成了本发明的部分。
这些盐可利用药物上可接受的酸进行制备,但其它用于,例如式(I)化合物的纯化或分离的酸的盐,也构成了本发明的部分。
式(I)化合物也可以溶剂合物或水合物的形式存在,即与一个或多个溶剂或水分子相联合或相结合的形式,以晶体或无定形形式。这些溶剂合物或水合物也构成了本发明的部分。
本发明的主题还涉及本发明式(I)化合物的制备方法,其特征在于式(IXa)化合物与式(VII)化合物,在偶联催化剂和下列定义碱的存在下反应,
其中R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、Z和Ar如上述定义,X表示下述定义的离去基团,优选地X表示卤素,更优选地X表示氯原子且M如上述定义。
根据另一方面,本发明的主题还涉及本发明式(I)化合物的制备方法,其特征在于式(IXb)化合物与式(VIII)化合物反应,
其中R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、Z和Ar如上述定义,X表示下述定义的离去基团,优选地X表示卤素,更优选地X表示溴或碘原子且M如上述定义。
在本发明的上下文中,如果在文中没有相反说明,应当如下理解:
-卤素原子:氟、氯、溴或碘原子;
-杂原子:氮、氧或硫原子;
-烷基:直链或支链饱和脂肪族基团,可包含1、2、3、4、5或6个碳原子(缩写为-(C1-C6)烷基)。优选地,其是-(C1-C4)烷基。作为实例,作为(i)-C1烷基的是甲基,作为(ii)-C2烷基的是乙基,作为(iii)-C3烷基的是丙基、异丙基,作为(iv)-C4烷基的是丁基、异丁基、叔丁基,作为(v)-C5烷基的是戊基、异戊基,作为(vi)-C6烷基的是己基;
-亚烷基:如上述定义的,直链或支链饱和二价烷基,可包含1、2、3、4、5或6个碳原子(缩写为-(C1-C6)亚烷基)。作为实例,可提及亚甲基(或-CH2-)、亚乙基(或-CH2-CH2-)、亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)基团;
-烯基:包括至少2个碳原子且单-或多不饱和的脂肪族基团。优选地,其是包括至少一个C=C双键的C2-C10基团,更优选地是包括至少一个C=C双键的C2-C6基团。
-环烷基:可包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环状烷基,也缩写为-(C3-C10)环烷基。优选地,其是-(C3-C5)环烷基。作为实例,可提及环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和并环戊二烯基(pentalene group);
-烷氧基或烷基氧基:-O-烷基基团,其中的烷基如前述定义。作为实例,可提及-O-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)烷氧基,且尤其是作为(i)-O-C1烷基的是-O甲基,作为(ii)-O-C2烷基的是-O乙基,作为(iii)-O-C3烷基的是-O丙基、-O异丙基,作为(iv)-O-C4烷基的是-O丁基、-O异丁基、-O叔丁基,作为(v)-O-C5烷基的是-O戊基、-O异戊基;
-烷氧基烷基:分子式为-亚烷基-O-烷基的基团,其中烷基和亚烷基,包括相同数目的碳原子或不包括相同数目的碳原子,如前述定义。作为实例,可提及-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基,且-(C1-C6)亚烷基和-(C1-C6)烷基如上述定义;
-卤代烷基:如上述定义的烷基以1、2、3、4或5个卤素原子取代,如前述定义。例如提及的基团-卤代(C1-C5)烷基,且(C1-C5)烷基如上述定义,尤其是三氟甲基(缩写为-CF3);
-卤代烷氧基:卤代烷基-O-基团,其中卤代烷基如上述定义;
-芳基:包含6、7、8、9或10个碳原子的环芳香基团。作为芳基的实例,可提及苯基(缩写为Ph)或萘基。
-芳烷基:如上述定义的芳基被至少一个上述定义的烷基取代。优选地,指的是-烷基-芳基基团。例如提及苄基,即-CH2-Ph基团;
-芳氧基:式-O-芳基的基团,其中芳基如前述定义;
-杂芳基:包含2、3、4或5个碳原子且包含1至3个杂原子的环状芳香基团,杂原子可相互独立地选自氮原子、氧原子和硫原子,当它们数量为2或3时可相同或不同。例如可提及,吡啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基;
-杂环烷基:包含5、6或7个碳原子且包含1、2或3个杂原子的任选桥接的环烷基,杂原子可相互独立地选自氮原子、氧原子和硫原子,当它们数量为2或3时可相同或不同。尤其可提及的是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、环六亚甲基亚胺基、四氢呋喃基、吗啉基、1,1-二氧四氢噻吩基(1,1-dioxydotetrahydrothienyl);
-保护基Pg:一方面,在合成中,能保护反应性官能团如羟基或胺,另一方面,在合成结束时重新生成完整的反应性官能团的基团。保护基以及保护和脱保护方法的实例参考“Protective Groups in Organic Synthesis”,Greenet al.,2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.,New York),1991。
-离去基团:通过断开异裂键很容易地从分子上分开的基团,伴随着电子对的离去。例如在取代反应中,这种基团因此可容易地被其它基团取代。这些离去基团,例如为卤素或活化羟基如甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根等。离去基团的实例和它们制备的参考,在“Advances in Organic Chemistry”,J.March,3rd Edition,Wiley Interscience,1985,p.310-316中给出。
-偶联催化剂:金属如钯和镍的络合物,通常以催化量使用,允许来自于卤代衍生物和衍生自锡(通过“Stille偶联”)、镁(通过“Corriu-Kumada偶联”)、硼(通过“Suzuki偶联”)、锌(通过“Negishi偶联”)等的有机金属化合物的碳-碳键的形成。这些偶联催化剂的实例公开于“Palladium reagents andcatalysts–Innovations in organic synthesis”,J.Tsuji.(John Wiley & Sons,Inc.,Chichester),1995。
在作为本发明主题的式(I)化合物中,可提及一组化合物,其中:
n表示0、1、2或3;
和/或
n’表示0、1、2、3或4;
和/或
R1表示烷基,优选为-(C1-C6)烷基,更优选为-(C1-C4)烷基;
和/或
R2表示:
环烷基,优选是-(C3-C 10)环烷基,更优选为-(C3-C5)环烷基,
烷基,优选是-(C1-C6)烷基,更优选为-(C1-C4)烷基,或
烷氧基,优选是-O-(C 1-C6)烷基,更优选是-O-(C 1-C4)烷基,
所述环烷基、烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素原子取代,优选一个或多个氟原子;
优选R2表示烷基;
和/或
R3表示:
氢原子,或
优选R3表示氢原子;
和/或
Ar表示5-或6-元芳基或杂芳基环,
和/或
Y、Z、V和W:
a)相互独立地表示,
i)=CH-基团,
ii)=C(R5)-基团,其中R5表示:
烷基,优选是-(C 1-C6)烷基、更优选是-(C 1-C4)烷基,
卤素原子,优选选自氟原子或氯原子,或
烷氧基,优选是-O-(C 1-C6)烷基,更优选是-O-(C 1-C4)烷基,
iii)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子,和/或
b)在Y、Z、V和W中最多一个任选不存在,
应理解的是,当Y、Z、V和W包含在选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基的杂芳基中时,所述杂芳基的氮原子的至少之一可任选的被基团R6取代,
和/或
R4表示选自下述的基团:
烷基,优选是(C 1-C6)烷基,更优选是(C 1-C4)烷基;
烷氧烷基,
基团-NRR’,
环烷基,优选是-(C3-C5)环烷基,
烯基,优选包括至少一个C=C双键的C2-C10基团,更优选包括至少一个C=C双键的C2-C6基团,
芳基,优选该芳基包含6个碳原子,所述芳基任选被至少一个卤素原子,优选选自氟和氯原子,和/或至少一个选自-(C1-C5)烷基、卤代烷基、腈、卤代烷氧基、烷氧基和硝基以及基团-NRR’的基团所取代,
杂芳基,优选是包含至少一个选自氮或硫原子的杂原子的5-或6-元杂芳基,所述杂芳基任选被至少一个选自烷基(优选-(C1-C4)烷基)和包括至少一个选自氮和氧原子的杂原子的杂环烷基的基团所取代;优选所述杂环烷基是吗啉基;
(i)应理解得是,当所述杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基时,所述杂芳基氮原子的至少之一可任选被基团R6取代,
(ii)优选所述杂芳基选自吡啶基和咪唑基,
包含选自氮、硫和氧的至少一个杂原子的杂环烷基,且其任选被选自下述的至少一个取代基所取代,(i)卤素原子,优选选自氟和氯原子,(ii)卤代烷基,优选是1、2、3、4或5个氟原子取代的氟代(C1-C4)烷基,(iii)烷基,优选是直链或支链-(C1-C4)烷基,和(iv)环烷基,优选是-(C3-C5)环烷基,
应理解的是,当杂环烷基选自吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和硫吗啉基基时,所述杂环烷基氮原子的至少之一可任选被基团R6取代,
和/或
R5表示:
烷基,优选是-(C1-C6)烷基,更优选是-(C1-C4)烷基,
卤素原子,优选选自氟原子或氯原子,或
烷氧基,优选是-O-(C1-C6)烷基,更优选是-O-(C1-C4)烷基,
和/或
R6表示选自烷基,优选-(C1-C6)烷基,更优选-(C1-C4)烷基的基团,
和/或
R和R’可以相同或不同,相互独立地表示氢原子、烷基或-(C3-C6)环烷基,
以酸、碱或与酸或碱形成的加成盐形式。
在作为本发明主题的式(I)化合物中,可提及一组化合物,其中:
R1表示-(C1-C4)烷基,
和/或
R2表示-(C1-C4)烷基,
和/或
n’表示1,
和/或
R3表示氢原子,
和/或
Ar表示苯基,
和/或
所述化合物为碱或与酸优选盐酸形成的加成盐形式。
在作为本发明主题的式(I)化合物中,可提及一组化合物,其中:
R4表示选自下述的基团:
烷基,优选是-(C1-C6)烷基,更优选是-(C1-C4)烷基;
具有R和R’的-NRR’基团,可相同或不同,相互独立地表示氢原子、烷基或-(C3-C6)环烷基,
烯基,优选包括至少一个C=C双键的C2-C10基团,更优选包括至少一个C=C双键的C2-C6基团,
芳基,优选该芳基包括6个碳原子,所述芳基任选被至少一个卤素原子,优选选自氟和氯原子,和/或至少一个选自烷氧基以及基团-NRR’中的基团所取代,R和R’如上述所定义,
杂芳基,优选是包括至少一个选自氮原子的杂原子的5-或6-元杂芳基,所述杂芳基任选被至少一个选自烷基,优选-(C1-C4)烷基和包括至少一个选自氮和氧原子的杂原子的杂环烷基的基团所取代;优选所述杂环烷基是吗啉基;
应理解得是,当所述杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基时,所述杂芳基氮原子的至少之一可任选被基团R6取代,R表示选自烷基,优选-(C1-C6)烷基,更优选-(C1-C4)烷基的基团。
在作为本发明主题的式(I)化合物中,可提及一组化合物,其中R4表示选自苯基、吡啶基和咪唑基中的基团:
在作为本发明主题的式(I)化合物中,可提及一组化合物,其中Y、Z、V和W每个表示=CH基团和/或=C(R5)-基团,且R5表示氯或氟原子,因此Y、Z、V和W任选被苯基取代。
在作为本发明主题的式(I)化合物中,尤其可提及下述化合物:
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物1)
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物2)
2-氨基-7-{4-[(乙烯基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物3)
2-氨基-7-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}氨基)-3-氟苯基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物4)
2-氨基-7-(4-{[(3-氨基苄基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物5)
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物6)
2-氨基-7-{4-[(丁基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物7)
2-氨基-7-(3-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物8)
2-氨基-7-(4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物9)
2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苯基}-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物10)
2-氨基-7-(4-{[(2,6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物11)
2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物12)
2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物13)
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物14)
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-甲基苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物15)
2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物16)
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物17)
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物18)
2-氨基-7-(4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物19)
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物20)
2-氨基-7-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物21)
2-氨基-7-(4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物22)
2-氨基-7-(4-{[(3,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物23)
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物24)
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物25)
2-氨基-1-乙基-7-[3-氟-4-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物26)
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(化合物27)。
应该说明的是,上述化合物是在ACDLABS 10.0ACD/命名软件的辅助下,以IUPAC命名法进行命名(Advanced Chemistry Development)。
根据本发明,通式(I)的化合物可根据下述方法制备。
根据方案1,式(II)的2,6-二卤代烟酸(其中X和X’相互独立地表示,优选选自F、Cl和Br原子的卤原子,优选X和X’表示氯原子)在2位上被式R2-(CH2)n’-NH2的胺单取代,其中R2和n’如前述关于本发明主题的式(I)化合物的定义。该反应可在室温或50°C到100°C的温度下,利用传统的或微波加热,在质子溶剂如醇,例如乙醇、正丁醇、叔丁醇或水中发生。从步骤(i)得到的酸(III)然后活化为式(IV)的衍生物。
该衍生物(IV)既可以是酰氟(A=F)的形式,其通过在碱如三乙胺或吡啶存在下,在溶剂如二氯甲烷或THF中,室温下通过三聚氟氰的作用得到,如G. OLAH et al.inSynthesis (1973),487所公开;也可以是咪唑鎓(imidazolide)(A=咪唑基)的形式,其通过在溶剂如DMF或THF中羰基二咪唑(carbodiimidazole)的作用,咪唑鎓或通过本领域技术人员已知的其它方法得到,如MUKAIYAMA和TANAKA在Chem.Lett.(1976),303中或ISHIKAWA和SASAKI在Chem.Lett.(1976),1407中公开的方法。
方案1
在步骤(ii)末尾得到的式(IV)的酰氟(式(IV)的化合物中A=F,X=卤素,优选X=Cl,且n’和R2如上述定义)或咪唑鎓(式(IV)的化合物中A=咪唑基,X=卤素,优选X=Cl,且n’和R2如上述定义),非常具有反应活性但是稳定。根据下述方法A或B,它们接着可与式(V)的N-取代的氰基乙酰胺反应。
根据方法A,2当量的碱如氢化钠或叔丁醇钾用于步骤(iv),以使N-取代的氰基乙酰胺衍生物(V)与式(IV)化合物缩合;室温下过夜后,得到式(VI)的β-酮基氰基乙酰胺,然后在极性溶剂如正丁醇、DMSO或DMF中加热至90至125°C之间的温度,环化为式(VII)的吡啶并吡啶酮,其中X=卤素,优选X=Cl,且R1、R2、n’如上述定义。
方法B类似于用于步骤(iv)的方法A,但将3当量的碱加入到反应混合物中,形成的式(VI)化合物在室温下进行原位环化,直接得到式(VII)的吡啶并吡啶酮化合物,其中X=卤素,优选X=Cl,且R1、R2、n’如上所述。
根据步骤(iii),在溶剂如THF或乙醇中,在室温到溶剂回流温度之间,通过氰基乙酸乙酯与过量的式R1-NH2(其中R1如前述本发明主题的式(I)化合物所定义)的胺反应生成式(V)的N-烷基氰基乙酰胺。
为得到本发明主题的式(I)化合物,可以前述公开的式(VII)的卤代中间体起始使用两种方法。
根据方案2中的路线1,中间体(VII)(其中的X表示离去基团,优选卤素原子,优选选自F、Cl和Br的原子,更优选Cl原子,其中n’、R1和R2如本发明上述定义),与硼酸或联硼酸频哪醇酯(IXa)用于步骤(vi)中的SUZUKI偶联反应中,在式(IXa)中n、R3、R4、V、W、Y和Z如前述本发明主题的式(I)化合物所定义,M如方案2中的定义且应理解如本发明上述所定义的环(Ar)应包括5或6元。在催化剂如钯(氧化态(0)或(II))络合物存在下,如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3、Xphos或PdCl2(dppf),在非质子或质子极性溶剂如DME、乙醇、DMF、二烷或这些溶剂的混合物中,在碱如碳酸铯、碳酸氢钠水溶液或K3PO4存在下,利用传统加热法加热至80和120°C之间或在微波作用下加热至130和170°C之间,进行反应(vi)。
方案2
对于本发明主题的式(I)化合物的制备,可以式(VII)的卤代中间体起始使用第二条路线:该路线2描述于方案2中。根据步骤(vii),在1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)和乙酸钾或碳酸钾的存在下在极性溶剂如DMSO、DMF、DME或二烷中,在50和100°C之间的温度,通过与联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diborane)反应,如前述定义的式(VII)的卤代中间体,可转化为式(VIII)的硼酸,其中M如方案2中所定义且R1、R2、n’如本发明上述所定义,其根据ISHIYAMA,T.et al.in J. Org.Chem.,1995,60,7508-7510和GIROUX,A.et al.in Tet.Lett.,1997,38,3841-3844公开的方法。在接下来的步骤(viii)中,所述硼酸化合物(VIII)与式(IXb)的卤代芳香化合物用于Suzuki型反应中,在式(IXb)中X表示离去基团,优选卤素原子,优选X选自Br和I原子且其中R3、R4、V、W、Y和Z如前述本发明主题的式(I)化合物的定义,应理解的是,芳基或杂芳基环(Ar)应包括5或6元。
当用于方案1和2中的制备方式、起始化合物、试剂如式(IX)的化合物没有被公开,它们是商购的或根据文献中公开的或本领域技术人员已知的方法进行制备。
如果需要,存在于基团中的某些反应性官能团,例如在基团R1、R2、R3和R4中,尤其是在基团R5和/或R6中,根据本发明,可在反应中以保护基团的方法进行保护,如公开于“Protective Groups in Organic Synthesis”,Green et al.,2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.,New York)。
根据本发明的另一方面,本发明的主题还涉及式(VII)、(VIII)、(IXa)和(IXb)的化合物。这些化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
下述实施例说明了本发明的部分化合物的制备。这些实施例不是限制性的且仅仅说明本发明。例举的化合物的编号指的是下表中给出的说明本发明部分化合物化学结构和物理特性的那些。
使用下述缩写和经验式:
AcOEt 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
°C 摄氏度
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
h 小时
HCl 盐酸
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NaCl 氯化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
min. 分钟
ml 毫升
P2O5 五氧化二磷
THF 四氢呋喃
下述公开的实施例和下表的分析条件如下所示:
LC/UV/MS联用条件:
条件A:
设备(Micromass):HPLC链:Gilson,质谱ZMD(Micromass)。
LC/UV
柱:XTerra C183.5μm(4.6x 50mm)(Waters),柱温:25°C,
UV检测:220nm。
梯度:15分钟
洗脱剂:A:H2O+HCOOH 0.1%/B:CH3CN+HCOOH 0.1%,流速:1ml/min
梯度:0到15分钟,从5到95%B。
条件B:
设备(Micromass):HPLC链:Waters,质谱平台II(Micromass)。
LC/UV
柱:XTerra C183.5μm(4.6x 150mm)(Waters),柱温:20°C,
UV检测:220nm。
梯度:11分钟
洗脱剂:A:CH3COONH45mM+CH3CN 3%/B:CH3CN,流速:0.5ml/min
梯度:0到8分钟,从10到90%B;8到11分钟,90%B。
MS
离子化模式:电喷雾正离子模式ESI+,质量范围:90-1500amu或APCI+。
NMR
利用NMR波谱仪Bruker 200或400MHz在CDCl3或DMSO-d6中得到1H NMR波谱,利用CHCl3或DMSO-d5的峰作为参考。化学位移δ以百万分之一(ppm)表示。观察到得到信号如下所示:s=单峰;d=双峰;t=三峰;m=未分辨的复合峰或宽峰;H=质子。
熔点
260°C以下的熔点利用Koffler熔点仪测量,260°C以上的熔点利用BuchiB-545熔点仪测量。
实施例1:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
1.1:6-氯-2-(乙基氨基)吡啶-3-甲酸
将18.0g(84.4mmol)的2,6-二氯烟酸在180ml(3.45mol)的70%乙胺水溶液中的溶液在50°C加热10小时。然后减压蒸发过量的胺,接着加入10%的乙酸水溶液直到得到产物沉淀。米色固体除尽水,冷水洗涤且在炉中干燥。得到10.5g预期产物。产率=62%,熔点:158-160°C,MH+:201.1(tr:7.7min,条件A)。
1.2:6-氯-2-(乙基氨基)吡啶-3-甲酰氟
向10.5g(52.3mmol)步骤1.1最后得到的化合物在二氯甲烷(250ml)的悬浮液中,连续加入4.2ml(52.3mmol)吡啶和8.4ml(99.6mmol)三聚氟氰。混合物在室温下搅拌3小时,然后过滤。固体利用二氯甲烷(100ml)洗涤,滤液利用冰冷水(60ml)洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥,然后减压浓缩。得到10.44g橙色油状产物。产率=99%。在下一步中不经纯化直接使用产物。
1.3:2-氰基-N-甲基乙酰胺
向已经冷却至0°C的10.9g(353.6mmol)甲胺的THF溶液中,滴加20g(176.8mmol)氰基乙酸乙酯,然后在室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂,通过用甲苯重结晶产物而纯化。得到16.8g米色固体产物。产率=96%,熔点=99°C。
根据上述方案1的方法A(下述步骤1.4和1.5)
1.4:3-[6-氯-2-(乙基氨基)吡啶-3-基]-2-氰基-3-羟基-N-甲基丙-2-烯酰胺向冷却到0-5°C,步骤1.3最后得到的9.80g(100mmol)化合物的100ml无水DMF溶液中,以小量加入在矿物油中的3.98g(100mmol)60%氢化钠。氢气释放结束后,混合物在室温下搅拌10分钟,然后再次冷却到0-5°C。加入10.1g(49.8mmol)步骤1.2最后得到的化合物在60ml DMF中的溶液,混合物在室温下搅拌过夜,然后加入2.85ml(49.8mmol)乙酸。减压蒸发DMF,残余物用水吸收,产物用95比5的二氯甲烷:甲醇混合物萃取两次,然后用乙酸乙酯:THF混合物(2:1)萃取一次。合并的有机相用MgSO4干燥,然后减压蒸发溶剂。得到19.0g用于下一步的产物。
1.5:2-氨基-7-氯-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
19.0g(49.8mmol)步骤1.4最后得到的粗产物在600ml正丁醇中的溶液在110°C加热48小时。减压蒸发溶剂,所得固体在甲醇中研磨。然后过滤固体并在烘箱干燥。得到7.9g为浅黄色固体的预期产物。产率=57%。熔点:283-286°C。MH+:281.2(tr=6.99min,条件A)
根据上述方案1的方法B(下述步骤1.6而不是前述步骤1.4和1.5)
1.6:2-氨基-7-氯-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺向冷却至0-5°C,0.48g(4.9mmol)步骤1.3最后所得化合物的无水DMF(7ml)溶液中,以小量加入在矿物油中的0.4g(9.95mmol)60%氢化钠。混合物在该温度下搅拌10分钟,然后加入1.0g(4.93mmol)步骤1.2最后所得化合物在无水DMF(5ml)中的溶液。反应混合物室温下搅拌过夜,然后以小量加入0.2g(4.9mmol)60%氢化钠。该温度下持续搅拌30分钟,加入0.56ml(9.8mmol)乙酸,然后加入60ml水并过滤固体,用水洗涤,然后在烘箱中干燥。得到1.30g预期产物。产率=94%。熔点:283-284°C,MH+:281.2(tr=6.99min,条件A)。
1.7:[7-氨基-8-乙基-6-(甲基氨基甲酰基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]硼酸
步骤1.5或1.6最后得到的化合物8g(0.03mol)(取决于使用的是方法A还是B)、8.0g(0.03mol)联硼酸频哪醇酯和8.5g(0.08mol)乙酸钾在DMSO(130ml)的悬浮液用氩气脱气15分钟。联合加入1.4g(1.7mmol)[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与二氯甲烷(1:1),且混合物加热至80°C保持30分钟,在氩气氛下,然后冷却并用1.1l的水稀释,加入乙酸(50ml)酸化至pH=4。过滤混合物,用水(40ml),然后用乙醚(60ml)洗涤黑色沉淀物。黑色残余物用575ml NaOH溶液(1N)吸收且用硅藻土545过滤混合物。滤液用60ml乙酸酸化并过滤沉淀,用水和乙醚洗涤,然后在烘箱中干燥。得到6.85g白色粉末状的产物。产率=83%,熔点:335°C。MH+:291.2(tr=5.3min,条件A)
1H NMR(250MHZ,DMSO-d6),δ(ppm):11.69(s,1H);11.12(q,1H,4.67Hz);8.47(s,2H);8.44(d,1H,7.7Hz);7.9(s,1H);7.75(d,1H,7.7Hz);4.72(m,2H);2.8(d,3H,4.67Hz);1.22(t,3H,6.9Hz)。
1.8:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
1.8.1:2,3-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
向1.1g(5mmol)的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺在10ml吡啶中的溶液,分批加入1.23g(5mmol)2,3-二氯苯磺酰氯,混合物在室温下搅拌15h。蒸发溶剂且残余物用20ml乙酸乙酯吸收,先用1N HCl,然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。得到2.1g暗红色晶体化合物。产率=100%,熔点:235°C
1H NMR(400MHz;CDCl3):δ(ppm):1.2(s;12H;7.0(br s;1H);7.05(d;2H;8Hz);7.2(t;1H;8Hz);7.55(d;1H;8Hz);7.6(d;2H;8Hz);7.9(d;1h;8Hz)。
1.8.2:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
280mg(1mmol)1.6中得到的氯萘啶和前述步骤中得到的450mg(1.05mmol)硼酸酯溶于12ml DME和3ml乙醇中。加入8ml饱和NaHCO3水溶液,然后通氩气10分钟。然后加入85mg(0.073mmol)四(三苯基膦)合钯(0),然后氩气氛下将反应介质加热至90°C。3小时后,介质趁热过滤,所得沉淀冷却后过滤,先用水,再用乙醇,最后用乙醚洗涤。所得固体用乙醇重结晶并在烘箱中干燥。得到205mg淡黄色粉末状产物。产率=37%,熔点=210°C。
NMR(200MHz;DMSO-d6):δ(ppm):1.2(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.2(d;2H;8Hz);7.55(t;1H;8Hz);7.7-7.9(m;4H);8.1-8.2(m;3H);8.4(d;1H;8Hz);11.1(q;1H;4.5Hz);11.65(br s;1H)
LCMS:MH+:546(tr:6.58min,条件B)。
实施例2:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据上述方案1的方法A:
2.1:2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
5.0g(21.1mmol)2-氟-4-碘苯胺和5.89g(23.2mmol)联硼酸频哪醇酯溶于130ml DMSO中。加入6.21g(63.3mmol)乙酸钾并通氩气10分钟。联合加入1.21g(1.50mmol)[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与二氯甲烷(1:1),混合物在85°C加热4.5小时,在氩气氛下,然后冷却并用500ml水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取(3X 200ml),有机相用水洗涤,Na2SO4干燥并蒸发至干燥。粗产物通过硅胶色谱纯化。(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯90/10)。得到白色粉末状的3.73g产物。产率=75%,熔点:112°C。
1H NMR(400MHz;CDCl3):δ(ppm):1.2(s;12H);3.8(br s;2H);6.55(t;1H;7Hz);7.25-7.35(m;2H)。
2.2:2,3-二氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
在惰性气氛下,1.24g 2,3-二氯苯磺酰氯分批加入到1.0g(4.22mmol)步骤2.1最后所得化合物在40ml无水吡啶中的溶液中,然后反应混和物保持搅拌18小时。蒸发溶剂并用20ml乙酸乙酯吸收残余物,先用1N HCl,然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥,残余物用环己烷重结晶。得到1.13g白色晶体状产物。产率:60%。MH+:445(tr:8.43min,条件A)。
2.3:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
1.13g(2.53mmol)步骤2.2所得化合物和0.65g(2.32mmol)1.6中所得氯萘啶溶于18ml二甲氧基乙烷和7ml乙醇。加入16ml饱和NaHCO3水溶液并通氩气10分钟。加入0.134g(0.12mM)四(三苯基膦)合钯(0)且反应介质在氩气氛下加热至100°C持续4h,然后过滤,滤液蒸发后所得残余物在水中研磨。过滤沉淀物,用水洗涤并干燥,然后用硅胶色谱纯化,用二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱。得到740mg白色粉末状产物。产率:57%,熔点:333°C。
NMR(200MHz;DMSOd6):δ(ppm):1.2(t;3H;7Hz);2.7(s;3H);4.5(q;2H;7Hz);7.35(t;1H;8Hz);7.5(t;1H;8Hz);7.8-8.0(m;6H);8.45(d;1H;8Hz);10.8(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:563.9(tr:7.544min,条件A)
根据上述方案1的方法B:
2.4:2,3-二氯-N-(2-氟-4-碘苯基)苯磺酰胺
向2-氟-5-碘苯胺(2.8g;11.8mmol)在30ml无水吡啶中的溶液中,分批加入2.96g(11.8mmol)2,3-二氯苯磺酰氯,混合物在20°C保持搅拌24小时。蒸发吡啶,残余物用50ml乙酸乙酯吸收,并用水和饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥,然后蒸发至干燥。产物用环己烷重结晶。得到4.51g白色粉末状产物。产率:86%;LCMS:(M-H)-:444(tr:7.90min,条件A)。
2.5:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
向1.0g(2.24mmol)步骤2.4最后所得化合物和步骤1.7最后所得1.0g(3.45mmol)硼酸在16ml DMF中的溶液中,加入4.5ml饱和NaHCO3水溶液并通氩气10分钟。然后加入144mg(0.16mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0),混合物在85°C加热5小时。反应介质趁热过滤,然后蒸发滤液至干燥,残余物在水(20ml)中研磨。过滤沉淀物,用水洗涤,然后在真空下烘箱中干燥。粗产物通过硅胶色谱纯化。得到504mg白色粉末状产物。产率:40%,NMR和LCMS与通过方法A所得化合物的一致。
实施例3:2-氨基-7-(4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
3.1:2,5-二氯-N-(2-氟-4-碘苯基)苯磺酰胺
根据2.4中公开的方法(方法B),由2.0g(8.44mmol)2-氟-4-碘苯胺和2.11g(8.44mmol)2,5-二氯苯磺酰氯在21ml吡啶中制备。
得到3.20g白色粉末状产物。产率:85%。
LCMS:(M-H):444(tr:7.88min,条件A)。
3.2:2-氨基-7-(4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据2.5中公开的方法(方法B),由1.24g(2.78mmol)步骤3.1所得产物和由步骤1.7所得1.24g(4.28mmol)硼酸制备。
得到610mg白色粉末状产物。产率:39%,熔点:230°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.40(t;1H;8Hz);7.75(s;2H);7.85-8.2(m;5H);8.50(d;1H;8Hz);10.85(s;1H);11.05(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:564(tr:7.32min,条件A)。
实施例4:2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
4.1:{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸
1.0g(5.77mmol)4-氨基苯基硼酸盐酸盐在10ml饱和NaHCO3水溶液中的悬浮液用冰冷却,加入2ml(25.8mmol)甲磺酰氯,通过加入约10ml饱和NaHCO3水溶液调节pH到7.2,混合物在5°C保持搅拌2h。加入1ml甲磺酰氯和5ml饱和NaHCO3水溶液。介质的温度允许升至20°C,并加入3N HCl至pH=2,然后全部蒸发至干燥。加入20ml水。过滤沉淀物,先用少量水,然后用乙醚洗涤。产物在40°C的真空烘箱中干燥。得到0.45g不经纯化就使用的白色粉末。
4.2:2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
步骤1.6最后得到的0.33g(1.16mmol)氯萘啶溶于16ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中,并通氮气。加入前述步骤所得硼酸以及8ml饱和NaHCO3水溶液。引入67mg(0.06mmol)四(三苯基膦)合钯(0),然后将介质加热至110°C持续3h。冷却后,用纸过滤混合物,滤液浓缩至干燥。残余物用水吸收,过滤所得沉淀物,用水洗涤并在真空烘箱中通过P2O5干燥,然后通过硅胶色谱纯化。(洗脱剂:CH2Cl2/MeOH:95/5)。得到450mg粉末状产物。产率:(93%),熔点:>300°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);3.1(s;3H);4.6(q;2H;7Hz);7.3(d;2H;8Hz);7.9(d;1H;8Hz);8.2(d;2H;8Hz);8.50(d;1H;8Hz);10.1(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
MH+:416(tr:5.05min,条件B)。
实施例5:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
5.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
在惰性气氛下,分批将0.493g(1.30mmol)吡啶-3-基甲磺酰氯三氟甲磺酸盐引入到0.28g(1.18mmol)步骤2.1最后所得化合物在12ml无水吡啶中的溶液中,反应介质保持搅拌18小时。加入0.1当量的磺酰氯,所得混合物保持搅拌24小时。吡啶完全蒸发(与甲苯共沸两次)。残余物重新溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤,然后Na2SO4干燥,浓缩至干燥。所得固体用环己烷重结晶。分离出330mg白色粉末。产率:75%,熔点:206°C。
1H NMR(400MHz;DMSO-d6):δ(ppm):1.15(s;12H);4.5(s;2H);7.2-7.3(m;4H);7.6(d;1H;8Hz);8.35-8.45(m;2H);9.8(s;1H)。
5.2:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
通过段2.3中公开的方案(方法A),由0.300g(0.76mmol)前述步骤所得化合物和步骤1.6所得0.195g(0.69mmol)氯萘啶制备该产物。得到200mg白色粉末状产物,产率:56%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.2(t;3H;7Hz);2.7(d;3H;4.5Hz);4.5(m;4H);7.3(m;1H);7.4(t;1H;8Hz);7.7(d;1H;8Hz);7.8-8.0(m;3H);8.35(m;3H);9.95(s;1H);11.0(q;1H;4.5Hz);11.6(brs;1H)。
5.3:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
向0.200g(0.39mmol)前述步骤所得产物在10ml二氯甲烷的悬浮液中,滴加0.2ml在乙醚中的2N HCl溶液。混合物在20°C搅拌10分钟,过滤沉淀物,用乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥。得到202mg白色粉末状产物。产率:94%,熔点:220-223°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(s;3H);4.6(m;2H);4.8(s;2H);7.55(t;1H;8Hz);7.65(t;1H;8Hz);7.9-8.2(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);8.7(m;2H);10.1(s;1H);11.1(s;1H);11.7(brs;1H)。
LCMS:MH+:511(tr:5,68min,条件A)。
实施例6:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
6.1:3-氟-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.635g(3.16mmol)3-氟苯磺酰氯制备该产物。得到0.524g白色粉末状产物。产率:63%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.25(s;12H);7.3-7.5(m;3H);7.6-7.9(m;4H);10.55(s;1H)。
6.2:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.496g(1.25mmol)前述步骤所得化合物和0.320g(1.14mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.287g米色粉末状产物。产率:49%,熔点:256°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.4(t;1H;8Hz);7.5-7.7(m;4H);7.9-8.1(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);10.6(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:514(tr:7.38min,条件B)。
实施例7:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
7.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-甲氧苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.674g(3.16mmol)3-甲氧苯磺酰氯制备该产物。得到0.454g白色粉末状的产物。产率:53%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.25(s;12H);3.8(s;3H);7.2(d;1H;8Hz);7.25-7.4(m;5H);7.6(t;1H;8Hz);10.4(s;1H)。
7.2:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.447g(1.1mmol)前述步骤所得化合物和0.280g(1.0mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.19g白色粉末状产物。产率:36%,熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.25(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.2(d;1H;8Hz);7.3-7.5(m;4H);7.8-8.0(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);10.4(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:526(tr:7.56min;条件B)。
实施例8:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
8.1:4-氟-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.6g(2.53mmol)步骤2.1所得化合物和0.739g(3.80mmol)4-氟苯磺酰氯制备该产物。得到0.736g白色粉末状产物。产率:53%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.1(s;12H);7.0-7.25(m;5H);7.65(m;2H);10.25(s;1H)。
8.2:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.542g(1.37mmol)前述步骤所得化合物和0.350g(1.25mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.186g白色粉末状产物。产率:29%。熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.3-7.45(m;3H);7.8-8.1(m;6H);8.5(d;1H;8Hz);10.45(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:514(tr:7.47min;条件B)。
实施例9:2-氨基-7-(4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
9.1:3-氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.579g(2.74mmol)3-氯苯磺酰氯制备该产物。得到0.408g白色粉末状产物。产率:47%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(s;12H);7.3-7.5(m;3H);7.6-7.9(m;4H);10.6(s;1H)。
9.2:2-氨基-7-(4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.408g(0.99mmol)前述步骤所得化合物和0.253g(0.90mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.402g黄色粉末状产物。产率:84%,熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7,2(t;1H;8Hz);7.3-7.4(m;2H);7.55-8.0(m;6H);8.35(d;1H;8Hz);10.45(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.6(br s;1H)。
LCMS:MH+:530(tr:7.69min;条件B)。
实施例10:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
10.1:2-氟-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.451g(2.32mmol)2-氟苯磺酰氯制备该产物。得到0.528g粉红色粉末产物。产率:63%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.2(s;12H);7.25-7.5(m;5H);7.7-7.8(m;2H);11.65(s;1H)。
10.2:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.528g(1.34mmol)前述步骤所得化合物和0.341g(1.21mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.097g淡黄色粉末产物。产率:16%,熔点:>260°C,
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.25(t;3H;7Hz);2.8(s;3H);4.5(q;2H;7Hz);7.2-7.45(m;3H);7.7-8.0(m;6H);8.5(d;1H;8Hz);10.65(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:514(tr:7.25min;条件B)。
实施例11:2-氨基-7-(4-{[(2,6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
11.1:2,6-二氯-N-(2-氟-4-碘苯基)苯磺酰胺
根据段2.4中公开的方案(方法B),由2.8g(11.81mmol)2-氟-4-碘苯胺和2.99g(11.81mmol)2,6-二氯苯磺酰氯制备该产物。得到4.43g黄色粉末状产物。产率:84%。
LCMS:MH+:446(tr:7.55min;条件A)。
11.2:2-氨基-7-(4-{[(2,6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.5中公开的方案(方法B),由2.0g(4.48mmol)前述步骤所得化合物和2.0g(6.89mmol)步骤1.7所得硼酸制备该产物。得到0.700g白色粉末状产物。产率:28%,熔点:321°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.35(t;1H;8Hz);7.45-7.7(m;3H);7.8-8.2(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);10.9(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:564(tr:14.33min;条件A)。
实施例12:2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
12.1:3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
根据段2.1中公开的方案(方法A),由3.0g(11.84mmol)3-氯-4-碘苯胺和3.31g(13.0mmol)联硼酸频哪醇酯制备该产物。分离出1.51g白色固体产物。产率:50%。
1H NMR(400MHz;CDCl3):δ(ppm):1.4(s;12H);3.95(br s;2H);6.55(d;1H;8Hz);6.7(s;1H);7.6(d;1H;8Hz)。
12.2:2,3-二氯-N-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.6g(2.37mmol)前述步骤所得化合物和0.593g(2.37mmol)2,3-二氯苯磺酰氯制备该产物。得到0.944g淡米色粉末状产物。产率:86%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.2(s;12H);7.0(d;1H;8Hz);7.1(s;1H);7.5(d;1H;8Hz);7.6(t;1H;8Hz);7.95(d;1H;8Hz);8.10(d;1H;8Hz);11.25(s;1H)。
12.3:2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.943g(2.04mmol)前述步骤所得化合物和0.515g(1.84mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.630g米色粉末状产物。产率:53%,熔点:239°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.2(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.5(q;2H;7Hz);7.1-7.3(m;2H);7.5-7.8(m;4H);8.0(s;1H);8.1(d;1H;2Hz);8.5(d;1H;8Hz);11.05(q;1H;4.5Hz);11.3(s;1H)11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:580(tr:7.74min;条件A)。
实施例13:2-氨基-7-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
13.1:4-氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.468g(2.15mmol)4-氯苯磺酰氯制备该产物。得到0.645g粉红色粉末状产物。产率:75%,熔点:196°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(s;12H);7.35-7.45(m;2H);7.50(d;1H;8Hz);7.7(d;2H;8Hz);7.8(d;2H;8Hz);10.55(s;1H)。
13.2:2-氨基-7-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.613g(1.49mmol)前述步骤所得化合物和0.380g(1.35mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.407g黄色粉末状产物。产率:57%,熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.4(t;1H;8Hz);7.7(d;2H;8Hz);7.8(d;2H;8Hz);7.8-8.1(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);10.55(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:530(tr:7.91min;条件A)。
实施例14:2-氨基-7-(4-{[(3,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
14.1:3,4-二氟-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.4g(1.69mmol)步骤2.1所得化合物和0.518g(2.36mmol)3,4-二氟苯磺酰氯制备该产物。得到0.437g白色粉末状产物。产率:63%。熔点:114°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.2(s;12H);7.2(m;2H);7.3(d;1H;8Hz);7.5-7.65(m;2H);7.7(t;1H;8Hz);10.4(s;1H)。
14.2:2-氨基-7-(4-{[(3,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.400g(0.97mmol)前述步骤所得化合物和0.259g(0.92mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.228g白色粉末状产物。产率:46%,熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(s;3H);4.55(q;2H;7Hz);7.4(t;1H;8Hz);7.5-7.7(m;2H);7.8-8.1(m;5H);8.5(d;1H;8Hz);10.6(s;1H);11.05(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:532(tr:7.55min;条件A)。
实施例15:2-氨基-1-乙基-7-[3-氟-4-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
15.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据段5.1中公开的方案,由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.743g(2.74mmol)6-(吗啉-4-基)吡啶-3-磺酰氯制备该产物。得到0.614g白色粉末状产物。产率:70%,熔点:206°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.2(s;12H);3.45(s;4H);3.55(s;4H);6.8(m;1H);7.2(m;1H);7.3(m;2H);7.65(m;1H);8.25(m;1H);10.1(s;1H)。
15.2:2-氨基-1-乙基-7-[3-氟-4-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.599g(1.29mmol)前述步骤所得化合物和0.330g(1.18mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.360g黄色粉末状产物。产率:53%,熔点:260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.25(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);3.5-3.75(m;8H);4.55(q;2H;7Hz);6.90(d;1H;8Hz);7.5(t;1H;8Hz);7.6(brs;1H);7.8(dd;1H;8Hz and 2Hz);7.9-8.1(m;3H);8.4(d;1H;2Hz);8.5(d;1H;8Hz);10.3(s;1H);11.05(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
15.3:2-氨基-1-乙基-7-[3-氟-4-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
根据段5.3使用的方法,利用0.17ml 2N HCl在醚中的溶液使前述反应所得产物(0.2g-0.34mmol)成盐。分离得到0.203g黄色粉末状产物。产率:95%;熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.25(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);3.5-3.8(m;8H);4.55(q;2H;7Hz);6.90(d;1H;8Hz);7.5(t;1H;8Hz);7.8(dd;1H;8Hz and 2Hz);7.85-8.1(m;4H);8.4(d;1H;2Hz);8.5(d;1H;8Hz);10.3(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:582(tr:7.07min;条件B)。
实施例16:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
16.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺
根据段5.1中公开的方案,由0.28g(1.18mmol)步骤2.1所得化合物和0.493g(1.30mmol)吡啶-2-基甲磺酰氯三氟甲磺酸盐制备该产物。得到0.441g白色粉末状产物。产率:95%,熔点:152°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(s;12H);4.7(s;2H);7.35-7.45(m;4H);7.5(d;1H;8Hz);7.8(t;1H;8Hz);8.55(d;1H;2Hz);9.95(s;1H)。
16.2:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.400g(1.02mmol)前述步骤所得化合物和0.260g(0.93mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.204g黄色粉末状产物。产率:43%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.6(q;2H;7Hz);4.7(s;2H);7.35(m;1H);7.5(d;1H;8Hz);7.6(t;1H;8Hz);7.8(t;1H;8Hz);7.95-8.1(m;4H);8.55(m;2H);9.95(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
16.3:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
根据段5.3使用的方案,利用0.2ml 2N HCl在醚中的溶液使前述反应所得产物(0.204g-0.4mmol)成盐。分离得到0.202黄色粉末状产物。产率:92%;熔点:260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.6(m;2H);4.75(s;2H);7.4(m;1H);7.55(t;1H;8Hz);7.85(t;1H;8Hz);7.9-8.1(m;5H);8.55(m;2H);10.0(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:511(tr:6.33min;条件A)。
实施例17:2-氨基-7-{4-[(乙烯基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
17.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙烯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.425g(2.53mmol)2-氯乙烷磺酰氯制备该产物。得到0.390g粉红色油状产物。产率:56%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.4(s;12H);6.2(m;2H);7.0(m;1H);7.5-7.7(m;3H);10.2(s;1H)。
17.2:2-氨基-7-{4-[(乙烯基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.390g(1.2mmol)前述步骤所得化合物和0.280g(1.0mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.095g白色粉末状产物。产率:21%,熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.6(q;2H;7Hz);6.05(d;1H;12Hz);6.1(d;1H;16Hz);6.85(dd;1H;12and 16Hz);7.5(t;1H;8Hz);7.8-8.2(m;5H);8.5(d;1H;8Hz);10.1(s;1H);11.0(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:446(tr:6.75min;条件A)。
实施例18:2-氨基-7-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}氨基)-3-氟苯基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
18.1:2-(二甲基氨基)-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙磺酰胺
向0.23g(0.7mmol)步骤17.1所得产物在7ml甲苯中的溶液中,滴加0.35ml 2N二甲胺的THF溶液,并在20°C保持搅拌3小时。反应介质蒸发至干燥,残余物用20ml乙酸乙酯吸收,20ml水洗涤,然后Na2SO4干燥并浓缩至干燥。分离得到0.261g白色蜡状产物。产率:100%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δδ(ppm):1.3(s;12H);2.25(s;6H);2.8(m;2H);3.35(m;2H);7.4(d;1H;8Hz);7.5(m;2H)。
LCMS:MH+:373(tr:5.29min;条件A)。
18.2:2-氨基-7-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}氨基)-3-氟苯基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.261g(0.70mmol)前述步骤所得化合物和0.179g(0.64mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.200g黄色粉末状产物。产率:64%。
LCMS:MH+:491(tr:5.22min;条件A)。
18.3:2-氨基-7-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}氨基)-3-氟苯基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
根据段5.3使用的方法,利用0.2ml 2N HCl在醚中的溶液使前述反应所得产物(0.200g-0.41mmol)成盐。分离得到0.055g黄色粉末状产物。产率:25%;熔点:268-270°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.25(s;6H);2.8(m;5H);3.3(m;2H);4.6(m;2H);7.55(t;1H;8Hz);7.8-8.1(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);11.05(m;1H);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:491(tr:4.99min;条件A)。
实施例19:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
19.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.5g(2.11mmol)步骤2.1所得化合物和0.481g(2.53mmol)1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯制备该产物。得到0.574g白色粉末状产物。产率:71%。熔点:230°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.1(s;12H);3.4(s;3H);7.05(s;1H);7.1(s;1H);7.1(s;1H);7.55(m;2H);9.9(s;1H)。
19.2:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.574g(1.50mmol)前述步骤所得化合物和0.384g(1.37mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.202g黄色粉末状产物。产率:30%。
LCMS:MH+:500(tr:6.01min;条件A)。
19.3:2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
根据段5.3使用的方法,利用0.2ml 2N HCl在醚中的溶液使前述反应所得产物(0.200g-0.40mmol)成盐。分离得到0.178g白色粉末状产物。产率:82%;熔点:>300°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.35(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);3.7(s;3H);4.6(m;2H);7.65(t;1H;8Hz);7.8(s;1H);7.85(s;1H);7.9-8.1(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);10.25(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:500(tr:6.06min;条件A)。
实施例20:2-氨基-7-{4-[(丁基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
20.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁烷-1-磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由步骤2.1所得0.400g(1.69mmol)化合物和0.31ml(2.36mmol)丁烷-1-磺酰氯制备该产物。得到0.652g橙色油状产物。产率:100%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):0.8(t;3H;7Hz);1.3(s;12H);1.4(m;2H);1.7(m;2H);3.15(m;2H);7.4(d;1H;8Hz);7.5(s;2H);9.8(s;1H)。
20.2:2-氨基-7-{4-[(丁基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.636g(1.34mmol)前述步骤所得化合物和0.326g(1.16mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.200g白色粉末状产物。产率:36%,熔点:165-167°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):0.9(t;3H;7Hz);1.2-1.4(m;5H);1.75(m;2H);2.8(d;3H;4.5Hz);3.2(m;2H);4.6(m;2H);7.65(t;1H;8Hz);7.8-8.2(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);9.9(s;1H);11.0(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:476(tr:7.43min;条件A)。
实施例21:2-氨基-7-(4-{[(3-氨基苄基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
21.1:N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-(3-硝基苯基)甲磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.400g(1.69mmol)步骤2.1所得化合物和0.502g(2.02mmol)(3-硝基苯基)甲烷磺酰氯制备该产物。得到0.584g米色粉末状产物。产率:80%,熔点:178°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(s;12H);4.8(s;2H);7.3-7.45(m;3H);7.65(m;1H);7.8(m;1H);8.2(m;2H);10.0(s;1H)。
21.2:1-(3-氨基苯基)-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺
将0.58g(1.33mmol)前述步骤中所得产物溶解于6ml乙酸乙酯中,并在20°C加入1.38g(6.65mmol)氯化锡(II)二水合物。反应介质搅拌15分钟,并加入0.276g氯化锡(II)二水合物。反应介质在80°C加热3小时,在20°C保持15小时。将该溶液慢慢倾倒在NaHCO3水溶液(4.18g在34ml的水中)上,并过滤不溶物。滤液用3×100ml乙酸乙酯萃取,用水洗涤,然后Na2SO4干燥,并蒸发至干燥。得到0.42g白色蜡状产物。产率:78%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):(ppm):1.3(s;12H);4.35(s;2H);5.15(s;2H);6.5(m;1H);6.6(m;2H);7.0(m;1H);7.4(m;3H);9.9(s;1H)。
21.3:2-氨基-7-(4-{[(3-氨基苄基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.414g(1.02mmol)前述步骤所得化合物和0.260g(0.93mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.160g黄色粉末状产物。产率:33%。
LCMS:MH+:525(tr:6.11min;条件A)。
21.4:2-氨基-7-(4-{[(3-氨基苄基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐
根据段5.3使用的方法,利用0.15ml 2N HCl在醚中的溶液使前述反应所得产物(0.160g-0.31mmol)成盐。分离得到0.100g米色粉末状产物。产率:58%;熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.4(s;2H);4.6(m;2H);6.6-6.8(m;3H);7.05(t;1H;8Hz);7.5(t;1H;8Hz);7.9-8.1(m;4H);8.5(d;1H;8Hz);9.9(s;1H);11.1(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:525(tr:6.02min;条件A)。
实施例22:2-氨基-7-(4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
22.1:2-氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段1.8-A中公开的方案,由0.660g(3.01mmol)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺和0.635g(3.01mmol)2-氯苯磺酰氯制备该产物。得到1.13g黑红色粉末状产物。产率:96%。熔点:198°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):(ppm);1.25(s;12H);7.2(d;2H;8Hz);7.4(m;1H);7.5(m;2H);7.6(d;1H;8Hz);8.1(d;1H;8Hz)。
22.2:2-氨基-7-(4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.413g(1.05mmol)前述步骤所得化合物和0.280g(1.0mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.180g白色粉末状产物。产率:35%,熔点:>260°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):(ppm):1.85(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(m;2H);7.2(d;2H;8Hz);7.4-7.7(m;3H);7.8(d;1H;8Hz);7.8-8.2(m;3H);7.9(s;1H);8.45(d;1H;8Hz);10.9(s;1H);11.05(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:512(tr:6.12min;条件B)。
实施例23:2-氨基-7-(3-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
23.1:2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
根据段2.1中公开的方案(方法A),由5.0g(24.22mmol)4-溴-2-氯苯胺和6.76g(26.64mmol)联硼酸频哪醇酯制备该产物。得到3.14g棕色油状产物,不经纯化直接用于下一步。
23.2:2,3-二氯-N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由1.5g(5.92mmol)前述步骤所得化合物和2.18g(8.87mmol)2,3-二氯苯磺酰氯制备该产物。得到1.57g米色粉末状产物。产率:57%,熔点:156°C。
23.3:(3-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)硼酸
将0.3g(6.09mmol)前述步骤所得产物溶于100ml无水二氯甲烷中,并将该溶液冷却至-78°C。滴加20.0ml 1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液,并将反应介质在-78°C保持3小时,然后在20°C保持15小时。在0°C,加入11ml甲醇,然后将反应介质蒸发至干燥。残余物用20ml二氯甲烷吸收,并用0.5N氢氧化钠溶液萃取,然后通过添加1N HCl将水相酸化至pH=1。过滤形成的沉淀物,少量水洗涤,在真空烘箱中通过P2O5干燥。得到1.03g白色粉末状产物。产率:42%。熔点:90°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):7.4(d;1H;8Hz);7.55(t;1H;8Hz);7.8(d;1H;8Hz);7.95(s;1H);8.0(d;1H;8Hz);8.1(d;1H;8Hz);8.3(s;2H);10.6(s;1H)。
23.4:2-氨基-7-(3-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由1.02g(2.68mmol)前述步骤所得化合物和0.565g(2.24mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.698g淡黄色粉末状产物。产率:54%,熔点:311°C。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.3(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.45(d;1H;8Hz);7.55(t;1H;8Hz);7.9(d;1H;8Hz);7.95(m;2H);8.0(s;1H);8.15(d;1H;8Hz);8.25(s;1H);8.5(d;1H;8Hz);10.65(s;1H);11.05(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H).
LCMS:MH+:582(tr:8.58min;条件A)。
实施例24:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
24.1:3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
根据段2.1中公开的方案(方法A),由5.0g(26.3mmol)4-溴-3-氟苯胺和7.34g(28.9mmol)联硼酸频哪醇酯制备该产物。得到2.45g棕色油状产物,不经纯化直接用于下一步。
24.2:2,3-二氯-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由2.5g(15.4mmol)前述步骤所得化合物和3.88g(15.8mmol)2,3-二氯苯磺酰氯制备该产物。得到2.67g米色粉末状产物。产率:57%。
1H NMR(400MHz;CDCl3):δ(ppm):1.2(s;12H);6.75(d;1H;7Hz);6.8(d;1H;12Hz);7.1(s;1H);7.25(t;1H;7Hz);7.5(t;1H;7Hz);7.55(d;1H;7Hz);7.9(d;1H;7Hz)。
24.3:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由2.6g(5.82mmol)前述步骤所得化合物和1.36g(4.84mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到1.89g淡黄色粉末状产物。产率:69%。熔点:340°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.2(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.5(q;2H;7Hz);7.05(d;1H;12Hz);7.1(d;1H;7Hz);7.6(d;1H;7Hz);7.65(d;1H;7Hz);7.8-8.2(m;4H);8.15(d;1H;7Hz);8.45(d;1H;7Hz);11.0(q;1H;4.5Hz);11.4(s;1H);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:564(tr:8.18min;条件A)。
实施例25:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-甲基苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
25.1:2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
根据段2.1中公开的方案(方法A),由5.0g(26.8mmol)4-溴-2-甲基苯胺和7.5g(29.5mmol)联硼酸频哪醇酯制备该产物。得到0.992g不经纯化直接用于下一步的产物。
1H NMR(400MHz;CDCl3):δ(ppm);1.4(s;12H);2.25(s;3H);3.9(s;2H);6.7(d;1H;7Hz);7.55(m;2H)。
25.2:2,3-二氯-N-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由1.35g(5.79mmol)前述步骤所得化合物和2.13g(8.67mmol)2,3-二氯苯磺酰氯制备该产物。得到2.1g米色粉末状产物。产率:82%。
1H NMR(400MHz;CDCl3):δ(ppm):1.2(s;12H);3.15(s;3H);6.8(s;1H);7.1(d;1H;7Hz);7.15(t;1H;7Hz);7.35(d;1H;7Hz);7.45(s;1H);7.50(d;1H;7Hz);7.9(d;1H;7Hz)。
25.3:2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-甲基苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.700g(1.58mmol)前述步骤所得化合物和0.370g(1.32mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.224g粉末状产物。产率:30%,熔点:299°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):1.25(t;3H;7Hz);2.25(s;3H);2.8(d;3H;4.5Hz);4.55(q;2H;7Hz);7.1(d;1H;8Hz);7.5(t;1H;8Hz);7.7-8.1(m;6H);8.5(d;1H;8Hz);10.2(s;1H);11.05(q;1H;4.5Hz);11.7(br s;1H)。
LCMS:MH+:560(tr:8.36min;条件A)。
实施例26:2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
26.1:2,5-二氯-N-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺
根据段2.2中公开的方案(方法A),由0.500g(1.97mmol)步骤12.1所得化合物和0.484g(1.97mmol)2,5-二氯苯磺酰氯制备该产物。得到0.704g米色粉末状产物。产率:77%。
1H NMR(400MHz;CDCl3):δ(ppm):1.25(s;12H);7.0-7.15(m;2H);7.50(d;1H;8Hz);7.65(d;1H;8Hz);7.80(d;1H;8Hz);8.1(s;1H);11.2(s;1H)。
26.2:2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据段2.3中公开的方案(方法A),由0.703g(1.52mmol)前述步骤所得化合物和0.388g(1.38mmol)步骤1.6所得氯萘啶制备该产物。得到0.224g白色粉末状产物。产率:28%。熔点:323°C。
1H NMR(200MHZ,DMSO-d6):(ppm):1.2(t;3H;7Hz);2.8(d;3H;4.5Hz);4.5(q;2H;7Hz);7.1-7.3(m;2H);7.5-7.8(m;4H);8.0(s;1H);8.1(s;1H);8.5(d;1H;8Hz);11.0(q;1H;4.5Hz);11.3(s;1H);11.7(brs;1H)。
LCMS:MH+:580(tr:5.15min;条件A)。
下述表1说明了本发明的式(I)化合物,其中R1和R2表示甲基(缩写为Me),n’表示1,R3表示氢原子且Ar表示苯基,这些化合物称之为式(I’)的下列化合物。
在该表中:
在“形式”列中,“-”指的是相关化合物是游离碱的形式,而“HCl”指的是相关化合物是盐酸盐的形式。
表1
本发明的化合物是药理学试验的主题,该试验能确定其对蛋白激酶的抑制效应。
作为实例,通过体外生化测试,测定它们对p70S6丝氨酸/苏氨酸激酶和/或PDGF-R酪氨酸激酶活性的抑制效应。
对PDGF受体激酶的抑制活性通过分别抑制Baf3tel/PDGF细胞50%的增殖活性的浓度给出。对p70S6激酶的抑制活性通过抑制衍生自S6核糖体蛋白(AKRRRLSSLRA,Upstate)的肽底物50%的磷酸化作用的浓度给出。
PDGFβ受体(PDGF-Rβ)酪氨酸激酶活性(Baf-3tel/PDGFRβ)抑制的测量
试验由评估所述化合物对PDGFβ受体酪氨酸激酶活性的效果组成。
本发明化合物对PDGF-R酪氨酸激酶活性的抑制效应,在转染了编码融合蛋白Tel/PDGF-R β的质粒的造血鼠科细胞系BaF/3上进行评估。该融合蛋白发现于慢性骨髓单核细胞性骨髓性白血病(CMML)中。其包括转录因子Tel的N-末端部分和PDGF-Rβ受体的横跨膜以及细胞内部分。该融合蛋白以二聚形式(在Tel的N-末端部分中存在寡聚区域)存在,且因此导致PDGF-Rβ激酶区域的组成活性。该BaF3Tel/PDGF系已经数次公开于文献中,且尤其详细公开于文章CARROLL,M.et al.,PNAS,1996,93,14845-14850,CARROLL,M.et al.,Blood 2002,99,14845-14850。
BaF3Tel/PDGF细胞用磷酸盐缓冲液冲洗并在96孔板中接种,密度为5×104细胞/ml(每孔100ml),在含10%FCS的RPMI 1640中,在存在或不存在测试化合物的情况下。72h接种后,活细胞利用试剂盒(Promega,Cat G7571),通过测量细胞的ATP进行定量。根据试剂盒提供商给出的说明处理细胞,并在Luminoskan(Ascent,Labsystem)辅助下进行测定,其具有下列参数:测量:单个;积分时间:1000ms,滞后时间:5s。
因此明显的是,本发明的化合物对PDGF-Rβ酪氨酸激酶活性具有抑制活性。该活性以抑制50%的Baf3tel/PDGF细胞增殖的浓度给出(IC50)。本发明化合物的IC50值小于10.0μM。
例如,在测量PDG受体酪氨酸激酶抑制活性的测试中,化合物2、18、20和24分别显示出36、12、280和24nM的IC50值。
p70S6激酶活性抑制的测定:
活性突变重组体S6K1(1-421,T412E)(ref.14-333,Upstate USA,Inc.Charlottesville VA)(比活性298U/mg)以1mM在DMSO中溶解的抑制剂的8种浓度接种(20mU/10μl),在由S6核糖体蛋白得到的肽底物(AKRRRLSSLRA,Upstate)(最后50μM)以及冷ATP混合物和1μCi/孔的[γ-33]ATP(NEN,Courtaboeuf,France)存在下。酶反应在先前以100μl,pH 7.4的1M Tris缓冲液浸泡的96孔过滤板(MultiScreen TM-PH不透明板,具有Phospho-Cellulose cat#MAPHNOB,Millipore)中50μl的最终体积中进行,其通过以以下述顺序添加S6激酶测试试剂盒(#17-136,Upstate)的试剂:
10μl 5%DMSO或者5倍浓度的不同抑制剂
含ADBI缓冲液(#20-108Upstate,由20mM pH 7.2的MOPS、25mM β-甘油磷酸酯、5mM EGTA、1mM原钒酸钠、1mM二硫苏糖醇组成)、S6K1(20mU)和在ADBI缓冲液(#20-122,Upstate)中的250μM肽底物[AKRRRLSSLRA]的30μl反应混合物。通过加入10μl冷ATP/33γATP混合物(1μCi/50μl,当500μM ATP在ADBI缓冲液中,75mM MgCl2)开始反应,接着在30°C接种20分钟,然后通过添加20μl 7.5%的磷酸终止。通过真空抽吸(多头抽真空装置,Millipore)过滤反应混合物,孔用200μl 7.5%的磷酸洗涤两次(2分钟),然后用200μl蒸馏水洗涤两次(2分钟)。板干燥后,加入25μl/孔的闪烁体(Optiphase Super Mix,Wallac),利用Micro-Beta闪烁读数器(Wallac)检测放射活性。制备阴性对照(所有试剂没有肽底物),以确定从试验结果扣除的33γATP对磷酸纤维素滤器的非特异性结合。
因此明显地,本发明的化合物对p70S6激酶活性具有抑制活性。该活性以抑制衍生自S6核糖体蛋白的肽底物(AKRRRLSSLRA,Upstate)50%磷酸化的浓度给出。本发明化合物的IC50值小于10.0μM。
例如,在测量p70S6激酶抑制活性的测试中,化合物8、9、14和18分别显示出412、240、224和132nM的IC50值。
本发明的化合物因此是蛋白激酶的抑制剂,尤其是PDGF酪氨酸激酶受体的抑制剂,其中的一些,也是p70S6激酶的抑制剂。
本发明的化合物因此可用于制备治疗和/或预防与蛋白激酶活性相关疾病的药物,尤其是抑制蛋白激酶的药物。
这些是抑制蛋白激酶的药物,尤其是抑制PDGF-R受体酪氨酸激酶和任选p70S6激酶的药物。
因此,根据其另一方面,本发明的主题是包含式(I)化合物,或后者与药学上可接受酸的加成盐,或式(I)化合物溶剂合物的药物。
发现这些药物可用于治疗中,尤其是治疗和/或预防与蛋白激酶活性相关的疾病,尤其是增生性疾病如癌,例如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西氏综合征、眼内黑色素瘤、乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、输卵管癌,癌症如GISTs和肛门区域的癌,直肠癌、小肠癌、结肠癌、胃癌、食道癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤和其它纤维肉瘤,膀胱癌或肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱和硬纤维瘤、脑干神经胶质瘤和成胶质细胞瘤、垂体腺瘤及其转移瘤、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏病和骨髓增生性综合征,以及骨髓增生异常综合征。
本发明的另一方面包括本发明的至少一种化合物与至少一种化疗剂的组合。
事实上,本发明化合物可单独或作为与至少一种化疗剂的混合物使用,化疗剂可选自细胞毒素剂和/或抗血管生成剂。例如,抗血管生成剂可为抑制VEGF-R激酶活性的化合物或作为生长因子拮抗剂的化合物。
将本发明的化合物与放射治疗相组合也是可能的。
本发明的化合物与上述化疗剂和/或放射的组合是本发明的另一主题。
上述化疗剂和/或放射可同时、分别或先后给予。根据治疗的患者,由医师调适治疗。
也发现这些药物可用于治疗,良性增生性疾病,如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓症、心脏衰竭、心脏肥大、肺动脉高血压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球性肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤,自身免疫性疾病如牛皮癣、硬化性皮炎、免疫抑制(如抑制排斥)。
根据另一方面,本发明涉及药物组合物,其包含作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物,或其药学上可接受的盐,或所述化合物的溶剂合物,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据药物剂型以及所需给药模式,所述赋形剂选自本领域技术人员已知惯常的赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮肤或直肠施药的本发明药物组合物中,以上式(I)的活性组分或其任选的盐或溶剂合物,可以给药的单位形式,与通常的药物赋形剂的混合物,施予动物和人类,用于预防或治疗治疗和/或预防上述障碍或疾病。
施药的适合单位形式包括口服给药的形式,如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服液剂或悬浮液,舌下、含服、气管内、眼内或鼻内的给药形式或吸入给药,局部、经皮、皮下、肌肉内或静脉内给药形式,直肠给药以及埋植的形式。对于局部应用,本发明的化合物可以乳膏、凝胶、软膏或洗液使用。
作为实例,本发明化合物以片剂形式给药的单位形式包括如下组分:
根据另一方面,本发明也涉及治疗和/或预防上述指出的病症的方法,其包括对患者给药有效剂量的本发明化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物之一。
根据另一方面,本发明也涉及式(I)化合物用于制备药物的用途,该药物目的是治疗和/或预防与蛋白激酶活性相关的疾病,用于治疗和/或预防增生性疾病,如癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏病、和骨髓增殖性综合征,以及骨髓增殖异常综合征,用于治疗和/或预防增殖性疾病如实体瘤癌症,如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西氏综合征、眼内黑色素瘤、乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、输卵管癌,癌症如GISTs和肛门区域的癌,直肠癌、小肠癌、结肠癌、胃癌、食道癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤和其它纤维肉瘤,膀胱或肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱和硬纤维瘤、脑干神经胶质瘤和成胶质细胞瘤、垂体腺瘤及其转移瘤,慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏病和骨髓增殖性综合征,以及骨髓增殖异常综合征,或用于治疗和/或预防良性增生性疾病如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓症、心脏衰竭、心脏肥大、肺动脉高血压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球性肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤,自身免疫性疾病如牛皮癣、硬化性皮炎、免疫抑制。
Claims (20)
1.式(I)化合物:
其中
●n表示0、1、2或3;
●n’表示0、1、2、3或4;
●R1表示烷基;
●R2表示:
(i)环烷基,
(ii)烷基,或
(iii)烷氧基,
所述环烷基、烷基或烷氧基任选被一个或多个卤素原子取代;
●R3表示:
(i)氢原子,或
(ii)-C(O)烷基;
●Ar表示5-或6-元芳基或杂芳基环,其中Y、Z、V和W:
(a)互相独立地表示,
(i)=CH-基团,
(ii)=C(R5)-基团,其中R5表示:
○烷基
○卤素原子,或
○烷氧基,
(iii)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子,
(b)在Y、Z、V和W中最多一个任选不存在,
应理解的是,当Ar表示选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基的杂芳基时,所述杂芳基的氮原子中至少一个任选被选自烷基的基团R6取代,
●R4表示选自下列的基团:
○烷基;
○烷氧基烷基,
○-NRR’基团,其中R和R’可相同或不同,相互独立地表示氢原子、烷基或-(C3-C6)环烷基,
○环烷基,
○烯基,
○芳基,所述芳基任选被至少一个卤素原子,和/或被至少一个选自-(C1-C5)烷基、卤代烷基、腈、卤代烷氧基、烷氧基、硝基和-NRR’的基团所取代,其中R和R’可相同或不同,相互独立地表示氢原子或选自烷基和-(C3-C6)环烷基的基团,
○杂芳基,其包含至少一个选自氮或硫原子的杂原子,所述杂芳基任选被至少一个选自烷基和杂环烷基的基团所取代,所述杂环烷基包含至少一个选自氮和氧原子的杂原子,
应理解的是,当该杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基时,所述杂芳基的氮原子中至少一个任选被选自烷基的基团R6取代,
○杂环烷基,其包含至少一个选自氮、硫和氧原子的杂原子,并且任选地被至少一个选自(i)卤素原子,(ii)卤代烷基,(iii)直链或支链烷基,和(iv)环烷基的取代基取代,
应理解的是,当该杂环烷基选自吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和硫吗啉基时,所述杂环烷基的氮原子中至少一个任选被选自烷基的基团R6取代,
以酸、碱或与酸或碱形成的加成盐的形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物,其特征在于:
R1表示-(C1-C4)烷基,
所述化合物是碱或与酸形成的加成盐形式。
3.根据权利要求1和2之一所述的式(I)化合物,其特征在于:
R2表示-(C1-C4)烷基,
所述化合物是碱或与酸形成的加成盐形式。
4.根据权利要求1至3任一项所述的式(I)化合物,其特征在于:n’表示1,
所述化合物是碱或与酸形成的加成盐形式。
5.根据权利要求1至4任一项所述的式(I)化合物,其特征在于:
R3表示氢原子,
所述化合物是碱或与酸形成的加成盐形式。
6.根据权利要求1至5任一项所述的式(I)化合物,其特征在于:
Ar表示苯基,
所述化合物是碱或与酸形成的加成盐形式。
7.根据权利要求1至6任一项所述的式(I)化合物,其特征在于:
R4表示选自下列的基团:
○烷基;
○-NRR’基团,其中R和R’可相同或不同,相互独立地表示氢原子、烷基或-(C3-C6)环烷基,
○烯基,
○芳基,所述芳基任选被至少一个卤素原子,和/或被至少一个选自烷氧基和-NRR’的基团所取代,其中R和R’如上述所定义,
○杂芳基,所述杂芳基任选被至少一个选自烷基和杂环烷基的基团所取代,所述杂环烷基包含至少一个选自氮和氧原子的杂原子,
应理解的是,当所述杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基时,所述杂芳基的氮原子中至少一个任选被基团R6取代,其中R6表示选自烷基的基团。
8.根据权利要求1至7任一项所述的式(I)化合物,其特征在于:
R4表示选自苯基、吡啶基和咪唑基的基团。
9.根据权利要求1至8任一项所述的式(I)化合物,其特征在于Y、Z、V和W每个表示=CH基团和/或=C(R5)-基团,其中R5表示氯或氟原子,从而Y、Z、V和W在任选取代的苯基中。
10.根据权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物,其选自下述化合物:
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-3-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-{4-[(乙烯基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}氨基)-3-氟苯基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(3-氨基苄基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-{4-[(丁基磺酰基)氨基]-3-氟苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(3-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]苯基}-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(2,6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-甲基苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-7-(4-{[(3,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-7-[3-氟-4-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺;
2-氨基-1-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。
14.药物,其特征在于其包含权利要求1至10任一项所述式(I)化合物,或该化合物与药学上可接受酸形成的加成盐,或式(I)化合物的溶剂合物。
15.药物组合物,其特征在于其包含权利要求1至10任一项所述的式(I)化合物,或该化合物的药学上可接受的盐,或溶剂合物,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1至10任一项所述的式(I)化合物,其用于治疗和/或预防与蛋白激酶活性相关的疾病。
17.根据权利要求1至10任一项所述的式(I)化合物,其用于治疗和/或预防增生性疾病,如癌症、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏病、骨髓增生性综合征,以及骨髓增生异常综合征。
18.根据权利要求1至10任一项所述的式(I)化合物,其用于治疗和/或预防增生性疾病,如实体肿瘤癌,如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西氏综合征、眼内黑色素瘤、乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、输卵管癌,癌症如GISTs和肛门区域的癌症,直肠癌、小肠癌、结肠癌、胃癌、食道癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤和其它纤维肉瘤,膀胱癌或肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱和硬纤维瘤、脑干神经胶质瘤和成胶质细胞瘤、垂体腺瘤及其转移瘤,慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏病和骨髓增生性综合征,以及骨髓增生异常综合征。
19.根据权利要求1至10任一项所述的式(I)化合物,其用于治疗和/或预防良性增生性疾病,如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓症、心脏衰竭、心脏肥大、肺动脉高血压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球性肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤,自身免疫性疾病如牛皮癣、硬化性皮炎、免疫抑制。
20.至少一种权利要求1至10任一项所述的式(I)化合物与至少一种化疗剂的组合。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103183676A (zh) * | 2013-03-12 | 2013-07-03 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组1-取代-1,8萘啶甲酰胺衍生物及制备和应用 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2952934B1 (fr) | 2009-11-23 | 2012-06-22 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2955109B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2012-09-07 | Sanofi Aventis | Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
CN106102775A (zh) * | 2014-02-07 | 2016-11-09 | 效应物治疗公司 | 治疗纤维变性疾病的方法 |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009007536A2 (fr) * | 2007-06-13 | 2009-01-15 | Sanofi-Aventis | Dérivés de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique |
WO2009007535A2 (fr) * | 2007-06-13 | 2009-01-15 | Sanofi-Aventis | Derives de 7 -alkynyl-1.8-naphthyrid0nes, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN102149713A (zh) * | 2008-07-08 | 2011-08-10 | 赛诺菲-安万特 | 吡啶并吡啶酮衍生物及其制备方法和治疗用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2991382B2 (ja) * | 1990-07-18 | 1999-12-20 | 大日本製薬株式会社 | 縮合三環式化合物およびその塩 |
AU645159B2 (en) * | 1991-01-17 | 1994-01-06 | Ici Pharma | Sulphonamide derivatives |
WO2005060692A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Smithkline Beecham Corporation | Biphenyl compounds and methods |
US20060194823A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-08-31 | Georg Kettschau | Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors and the salts thereof, a pharmaceutical composition comprising these compounds, the method of preparing and the use thereof |
FR2889526B1 (fr) * | 2005-08-04 | 2012-02-17 | Aventis Pharma Sa | 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
GB0624187D0 (en) * | 2006-12-04 | 2007-01-10 | Jackson William P | HDAC inhibitors |
WO2009007015A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Sanofi-Aventis | Malonamide derivatives with antithrombotic activity |
FR2933701A1 (fr) * | 2008-07-08 | 2010-01-15 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2955109B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2012-09-07 | Sanofi Aventis | Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
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2013
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009007536A2 (fr) * | 2007-06-13 | 2009-01-15 | Sanofi-Aventis | Dérivés de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique |
WO2009007535A2 (fr) * | 2007-06-13 | 2009-01-15 | Sanofi-Aventis | Derives de 7 -alkynyl-1.8-naphthyrid0nes, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN102149713A (zh) * | 2008-07-08 | 2011-08-10 | 赛诺菲-安万特 | 吡啶并吡啶酮衍生物及其制备方法和治疗用途 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103183676A (zh) * | 2013-03-12 | 2013-07-03 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组1-取代-1,8萘啶甲酰胺衍生物及制备和应用 |
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