JP5863788B2 - インドリジン誘導体、それらを調製するための方法およびそれらの治療上の使用 - Google Patents

インドリジン誘導体、それらを調製するための方法およびそれらの治療上の使用 Download PDF

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Description

本発明は、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）の阻害剤であるインドリジン誘導体、それらの調製のための方法およびそれらの治療上の使用に関する。
ＦＧＦは、胚発生中に多数の細胞によって合成され、さまざまな病態における成体組織の細胞によって合成されるポリペプチドのファミリーである。
インドリジン誘導体は、ＦＧＦのそれらの受容体への結合のアンタゴニストであり、国際特許出願ＷＯ０３／０８４９５６およびＷＯ２００５／０２８４７６に記載されており、一方、イミダゾール［１，５−ａ］ピリジン誘導体は、ＦＧＦアンタゴニストであり、国際特許出願ＷＯ２００６／０９７６２５に記載されている。新規のインドリジン誘導体が現在同定されており、それらは、ＦＧＦのそれらの受容体への結合のアンタゴニストである。
国際公開第２００３／０８４９５６号 国際公開第２００５／０２８４７６号 国際公開第２００６／０９７６２５号
本発明の主題は、従って、式（Ｉ）：
Figure 0005863788
 ［式中、
−Ｒ１は、
・水素もしくはハロゲン原子、
・−ＣＯＯＲ５により場合によって置換されているアルキル基、
・−ＣＯＯＲ５により場合によって置換されているアルケニル基、
・−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＲ５Ｒ６基、
・−ＮＲ５ＣＯＲ６もしくは−ＮＲ５−ＳＯ２Ｒ６基、
・−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基、
または
・アリール基、特にフェニルもしくはヘテロアリール基（前記アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ２）ＮＯＨ、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８、−アルク−ＯＲ５、−アルク−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ５−ＯＲ６、−ＣＯ−ＮＲ５−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＲ５−アルク−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５−アルク−ＮＲ７Ｒ８、−アルク−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−アルク、−ＣＯ（Ｏアルク）ｎＯＨ、ＣＯＯ−アルク−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯ−アルク−ＮＲ７Ｒ８および５員のヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基によって場合によって置換されており、前記へテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−アルク−ＯＲ５、−アルク−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５−ＯＲ６、−ＣＯ−ＮＲ５−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６および−アルク−ＮＲ５Ｒ６基から選択される１つまたは複数の基により、またはヒドロキシル基により、または酸素原子により場合によって置換されており、ｎは、１から３までの整数である。）、
を表し、
−Ｒ２は、
・水素原子、
・アルキル基、
・１つまたは複数のアルキル基により場合によって置換されているフェニル基、
を表し、
−Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、下記式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）：
Figure 0005863788
 （式中、波線は、Ｒ３およびＲ４が結合しているフェニル核を表し、
・Ｒａは、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、−アルク−ＣＦ３、−アルク−ＣＯＯＲ５、−アルク’−ＣＯＯＲ５、−アルク−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−アルク’−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−アルク−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−アルク−ＮＲ５Ｒ６、−アルクＣＯＮＲ５−ＯＲ６、−アルク−ＮＲ７Ｒ８、−アルク−シクロアルキル、−アルク−Ｏ−Ｒ５、−アルク−Ｓ−Ｒ５、−アルク−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯアルクＣＯＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯＯＲ６、−アルク−アリール、−アルク−Ｏ−アリール、−アルク−Ｏ−ヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、ここで、アリールもしくはヘテロアリール基は、１つまたは複数のハロゲン原子および／またはアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｒ５もしくは−Ｓ−Ｒ５基により場合によって置換されており、
・Ｒａ’は、水素原子または直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキル基、または−アルク−ＯＲ５、−アルク−ＮＲ５Ｒ６もしくは−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を表し、
・Ｒａ’は、１つまたは複数のハロゲン原子により場合によって置換されており、
・Ｒｂは、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
・Ｒｂ’は、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
・Ｒｃは、水素原子またはアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５−アルク−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５−アルク−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−アルク−アリールもしくは−アルク−ヘテロアリール基を表し、ここでアリールもしくはヘテロアリール基は、１つまたは複数のハロゲン原子および／またはアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−アルキルもしくは−Ｓ−アルキル基により場合によって置換されており、
・Ｒｃ’は、水素原子またはアルキル基を表し、
・Ｒｃ”は、水素原子またはアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルク−ＮＲ５Ｒ６、−アルク−ＮＲ７Ｒ８、−アルク−ＯＲ５もしくは−アルク−ＳＲ５基を表す。）、
の１つに相当する６員の窒素複素環を形成し、
−Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基もしくはアルキル基、シクロアルキル基またはＭｓ（メシル）基を表し、
−Ｒ７およびＲ８は、同一または異なってもよく、水素原子もしくはアルキルもしくはフェニル基を表し、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、ヘテロ原子を場合によって含有することができる３から８員の飽和環を形成し、
−アルクは、直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
−アルク’は、直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表す。］、
に相当する化合物、インドリジン誘導体であり、これらの化合物は、場合によって、薬学的に許容されるそれらの塩の形である。
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。それらは、従って、光学異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの光学異性体およびジアステレオ異性体、そしてラセミ混合物を含めたそれらの混合物も本発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸の形で存在することができ、または酸もしくは塩基、特に薬学的に許容される酸もしくは塩基により塩化され得る。かかる付加塩は、本発明の一部である。これらの塩は、薬学的に許容される酸もしくは塩基により有利に調製されるが、式（Ｉ）の化合物を例えば精製もしくは単離するために役立つその他の酸もしくは塩基の塩もまた本発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物は、また、水和物もしくは溶媒和物の形で、すなわち、１つまたは複数の水の分子とのもしくは溶媒との会合もしくは組み合わせの形で存在することもできる。かかる水和物もしくは溶媒和物もまた本発明の一部である。
本発明の意味において、文章中に特に断りがない限り、用語：
−「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝の飽和炭化水素に基づく脂肪族基を意味することが意図されており、
−「シクロアルキル」は、３個と６個の間の炭素原子を含有しており、１個以上のヘテロ原子、例えば窒素および／または酸素等の１個もしくは２個のヘテロ原子を場合によって含む３から８個までの間の員数を含む環状アルキル基（前記シクロアルキル基は１つまたは複数のハロゲン原子および／またはアルキル基によって場合によって置換されている。）を意味することが意図されている。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル基が挙げられ、
−「部分的に環状のアルキル基」は、一部分のみが環を形成するアルキル基を意味することが意図されており、
−「アルキレン」は、１から６個までの炭素原子を含有する線状のまたは枝分かれした二価のアルキル基を意味することが意図されており、
−「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素原子、特に塩素もしくはフッ素原子を意味することが意図されており、
−「ハロアルキル」は、水素原子の全てもしくはいくつかがフッ素原子等のハロゲン原子により置き換えられているアルキル鎖を意味することが意図されており、
−「アルケニル」は、エチレン性不飽和を含んでいるアルキル基を意味することが意図されており、
−「アリール」は、５個と１０個の間の炭素原子を含有する環状芳香族基、例えばフェニル基を意味することが意図されており、
−「ヘテロアリール」は、１または複数個のヘテロ原子、例えば、１個と４個の間の窒素、酸素もしくは硫黄等のヘテロ原子を含めて３個と１０個の間の原子を含有する環状芳香族基（この基は、１つまたは複数、好ましくは１つまたは２つの環を含む。）を意味することが意図されている。この複素環は、いくつかの縮合環を含むことができる。ヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル基または酸素原子により場合によって置換されている。例としては、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられ、
−「５員ヘテロアリール」は、１から４個のヘテロ原子（例えば、酸素および／または窒素原子など）を含み、１つまたは複数のアルキル基もしくはヒドロキシル基によりまたは酸素原子により場合によって置換されている５員環からなるヘテロアリール基を意味することが意図されている。例えば、オキサジアゾリル基およびテトラゾリル基を挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中に、Ｒ１が、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５もしくは−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５基または１つまたは複数のアルキルもしくは−ＣＯＯＲ５基により場合によって置換されているフェニル基を表す化合物のサブグループを挙げることができ、ここでＲ５は、水素原子もしくは１から４個までの炭素原子を含有するアルキル基を表し、アルクは、１個もしくは２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖またはヘテロアリール基、好ましくはピリジニル基を表す。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別のサブグループは、Ｒ１が、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５もしくは−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５基または１つまたは複数のアルキルもしくは−ＣＯＯＲ５基により場合によって置換されているフェニル基を表すものであり、ここでＲ５は、水素原子もしくはメチル基を表し、アルクは、１個もしくは２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖またはヘテロアリール基、好ましくはピリジニル基を表す。
有利には、Ｒ１は、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５もしくは−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基により場合によって置換されているフェニル基を表し、ここでＲ５は、水素原子もしくはメチル基を表し、アルクは、２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を表す。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ２が１から４個までの炭素原子を含有するアルキル基もしくはフェニル基を表す化合物の別のサブグループを挙げることができる。
有利には、Ｒ２は、メチル基もしくはフェニル基を表す。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、上で定義されている式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の１つに相当する６員の窒素複素環を形成し、式中、
・Ｒａが、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル、−ＯＲ５、−アルク−ＯＲ５、−アルク’−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−アルク−ＮＲ７Ｒ８、−アルク−ＣＮ、−ＮＲ５−ＣＯＯＲ６、−アルク’−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−アルク−ＣＯ−ＮＲ５−ＯＲ６もしくは−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５基、またはヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくは−アルク−アリール基（ここで、アリールまたはヘテロアリール基はアルキル基またはハロゲン原子により場合によって置換されている。）を表し、
・Ｒａ’が、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−ＯＲ５基を表し、
・Ｒｂが、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
・Ｒｂ’が、水素原子またはアルキル、ハロアルキルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
・Ｒｃが、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯＲ５、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
・Ｒｃ’が、水素原子またはアルキル基を表し、
・Ｒｃ”が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
・上述の前記アルキルもしくはアルケニル基が、１から４個の炭素原子を含有しており、
・Ｒ５およびＲ６が、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル基（前記アルキルおよびハロアルキル基は１から４個の炭素原子を含有する。）を表し、
・Ｒ７およびＲ８が、水素原子または１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、または一緒になって５もしくは６員の飽和環を形成し、
・アルクが、１から４個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
・アルク’が、１から４個の炭素原子を含有する直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表している、
化合物の別のサブグループを挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、式（Ａ）および（Ｃ）のいずれかに相当する６員の窒素複素環を形成する、上で定義されているサブグループの化合物を挙げることもできる。
別のサブグループは、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、式（Ｃ）の窒素複素環を形成し、式中、
・Ｒｃが、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯＲ５、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
・Ｒｃ’が、水素原子またはアルキル基を表し、
・Ｒｃ”が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
・上述の前記アルキルもしくはアルケニル基が、１から４個の炭素原子を含有しており、
・Ｒ５およびＲ６が、水素原子またはアルキルもしくはハロアルキル基（前記アルキルおよびハロアルキル基は１から４個の炭素原子を含有する。）を表し、
・Ｒ７およびＲ８が、水素原子または１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、または一緒になって５もしくは６員の飽和環を形成し、
・アルクが、１から４個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
・アルク’が、１から４個の炭素原子を含有する直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表している、
式（Ｉ）の化合物に対応する。
本発明の主題である化合物の中で、以下の化合物を挙げることができる：
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝酢酸、
メチル｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝アセテート、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−１−ジメチル−６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
以下の文章において、用語「保護基」は、第一にヒドロキシルまたはアミン等の反応性官能基を合成中に保護すること、および、第二に損なわれていない反応性官能基を合成の終わりに再生することを可能にする基を意味することが意図されている。保護基の例と保護および脱保護の方法もまた、Ｇｒｅｅｎらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク）に示されている。
後に続く文章において、用語「離脱基」は、分子から異種結合を破壊することによって電子対の離脱を伴って容易に開裂させることができる基を意味することが意図されている。この基は、このようにして、例えば置換反応の間に別の基と容易に置き換えられ得る。このような離脱基は、例えば、ハロゲン類または活性化されたヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチル、パラ−ニトロフェニルなどである。離脱基の例とそれらの調製方法もまた、Ｊ．Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．３１０−３１６に示されている。
本発明に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、下文の方法に従って調製することができる。
スキーム１は、式中Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、上で定義されている式（Ａ）の窒素複素環を形成する式（Ｉ）（Ｒ１は、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、Ｏ−アルク−ＮＲ５Ｒ６もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を表し、Ｒ２は、上で定義されているものと同じ基を表す。）の化合物を得るための経路を示す。
Figure 0005863788
Ｒ１およびＲ２が式Ｉの化合物に対して定義されているものと同じである式ＩＩの化合物（ＷＯ０３０８４９５６に記載されているＴｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応によって得られる）が、式ＩＶの化合物を得るために式ＩＩＩの化合物と縮合される。式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられる。式Ｖの化合物のエステル化により式ＶＩの化合物が生成する。トリホスゲンを反応させることによって式ＶＩの化合物に対応するイソシアネートが形成され、それは式ＶＩＩの尿素を得るために式ＲａＮＨ２のアミンと縮合される。式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を得るために、塩基性媒体中で環化反応にかけられる。この化合物ＶＩＩＩは、Ｒ２が上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために塩基およびハロゲン化誘導体Ｒａ’Ｘの存在下でアルキル化反応にかけられる。
スキーム２は、式中Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、上で定義されている式（Ａ）の窒素複素環を形成する式（Ｉ）（Ｒ１は、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、Ｏ−アルク−ＮＲ５Ｒ６もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を除けば上で定義されているものと同じであり、Ｒ２は、上で定義されているものと同じ基を表す。）の化合物を得るための経路を示す。
Figure 0005863788
Ｒ２が式Ｉの化合物に対して定義されているものと同じである式ＩＸの化合物（ＷＯ０３０８４９５６に記載されているＴｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応によって得られる）が、式Ｘの化合物を得るために式ＩＩＩの化合物と縮合される。式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられる。式ＸＩの化合物のエステル化により式ＸＩＩの化合物がもたらされる。Ｎ−ブロモスクシンイミドを反応させることによって式ＸＩＩＩの化合物が形成される。トリホスゲンを反応させることによって式ＸＩＩＩの化合物に対応するイソシアネートが形成され、それは式ＸＩＶの尿素を得るために式ＲａＮＨ２のアミンと縮合される。式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物を得るために塩基性媒体中で環化反応にかけられる。式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
−鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
−あるいは、酸加水分解が後に続くシアン化亜鉛を用いるシアン化反応にかけられる。この化合物ＸＶＩは、Ｒ２が上で定義されているものと同じであり、Ｒ１が、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、Ｏ−アルク−ＮＲ５Ｒ６もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を除けば上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために塩基およびハロゲン化誘導体Ｒａ’Ｘの存在下でアルキル化反応にかけられる。
スキーム３は、式中Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、上で定義されている式（Ｂ）の窒素複素環を形成する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって１つまたは複数のアルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６もしくは−ＣＯＯＲ５基により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を除けば上で定義されているものと同じであり、Ｒ２は、上で定義されているものと同じである。）の化合物を得るための経路を示す。
Figure 0005863788
Ｒ１が、１つまたは複数のアルキルもしくは−ＣＯＯＲ５基により場合によって置換されているフェニル基を除けば上で定義されているものと同じである式Ｖの化合物は、Ｒ１およびＲ２が上で定義されているものと同じである式ＸＶＩＩの化合物を得るために酸無水物との縮合反応にかけられる。この化合物ＸＶＩＩは、Ｒ１およびＲ２が上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために置換反応にかけられる。
スキーム４は、式中Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、上で定義されている式（Ｂ）の窒素複素環を形成する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって１つまたは複数のアルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６もしくは−ＣＯＯＲ５基により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を表し、Ｒ２は、上で定義されているものと同じ基を表す。）の化合物を得るための経路を示す。
Figure 0005863788
式ＸＩＩＩの化合物は、化合物ＸＶＩＩＩを得るために塩基性媒体中でのけん化反応にかけられる。この化合物ＸＶＩＩＩは、式ＸＩＸの化合物を得るために酸無水物との縮合反応にかけられる。この化合物ＸＩＸは、式ＸＸの化合物を得るために置換反応にかけられる。この式ＸＸの化合物は、Ｒ１およびＲ２が上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応にかけられる。
スキーム５は、式中Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、上で定義されている式（Ｃ）の窒素複素環を形成する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、Ｏ−アルク−ＮＲ５Ｒ６もしくはＯ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を表し、Ｒ２は、上で定義されているものと同じである。）の化合物を得るための経路を示す。
Figure 0005863788
化合物Ｖは、化合物ＸＸＩを得るために縮合反応にかけられる。この化合物ＸＸＩは、化合物ＸＸＩＩを得るために塩基、ハロゲン化誘導体Ｒｃ”Ｘまたは保護基の存在下でアルキル化反応にかけられる。この化合物ＸＸＩＩは、Ｒｃ’およびＲｃが上で定義されているものと同じである化合物ＸＸＩＩＩを得るためにマロン酸誘導体との縮合反応にかけられる。この化合物ＸＸＩＩＩは、Ｒ１およびＲ２が、上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために脱保護反応にかけられる。
スキーム６は、式中Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、上で定義されている式（Ｃ）の窒素複素環を形成する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、アリールもしくはヘテロアリール基を表し、このアリールもしくはヘテロアリール基は、１つまたは複数のアルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６もしくは−ＣＯＯＲ５基により場合によって置換されており、Ｒｃ’はアルキルを優先的に表し、Ｒｃ”およびＲ２は、上で定義されているものと同じである。）の化合物を得るための経路を示す。
Figure 0005863788
化合物ＸＶＩＩＩは、化合物ＸＸＩＶを得るために縮合反応にかけられる。この化合物ＸＸＩＶは、化合物ＸＸＶを得るために塩基、ハロゲン化誘導体Ｒｃ”Ｘまたは保護基の存在下でアルキル化反応にかけられる。この化合物ＸＸＶは、Ｒｃ’およびＲｃが上で定義されているものと同じである化合物ＸＸＶＩを得るためにマロン酸誘導体との縮合反応にかけられる。この化合物ＸＸＶＩは、式ＸＸＶＩＩの化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応にかけられる。この化合物ＸＸＶＩＩは、Ｒ１およびＲ２が、上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために脱保護反応にかけられる。
スキーム７は、式中Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｒｃ’が水素を表し、ＲｃおよびＲｃ”が上で定義されているものと同じの式（Ｃ）の窒素複素環を形成する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、水素または−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５、Ｏ−アルク−ＮＲ５Ｒ６もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を表し、Ｒ２は上で定義されているものと同じである。）の化合物を得るための経路を示す。
Figure 0005863788
Ｒ１およびＲ２が上で定義されているものと同じである式ＩＩの化合物は、化合物ＸＸＶＩＩＩを得るために、４−ニトロ安息香酸クロリドと縮合される。この化合物ＸＸＶＩＩＩは、化合物ＸＸＩＸを得るために、鉄および酢酸の存在下で還元にさらされる。この化合物ＸＸＩＸは、化合物ＸＸＸを得るために縮合反応にかけられる。この化合物ＸＸＸは、Ｒ１およびＲ２が、上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために、ハロゲン化物Ｒｃ”Ｘおよび塩基の存在下でアルキル化反応にかけられる。
上記のスキームにおいて、出発の化合物および反応物は、それらを用意する方法が記載されていない場合、市販されている、または文献に記載されており、あるいは、そこに記載されている、または当業者に知られている方法に従って調製され得る。
本発明の主題は、もう１つのその態様によれば、上で定義されている式（Ｉ）から（ＸＸＸ）までの化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物のための合成中間体として役立つ。
以下の実施例は、本発明に従う一定の化合物の製法を説明している。これらの実施例は、限定するものではなく本発明を単に説明するだけである。示されている化合物の番号は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示す下文の表に示されているものに該当する。
反応物および中間体は、それらの製法が説明されていない場合、文献中で知られており、または市販されている。式Ｉの化合物を調製するために役立ついくつかの中間体は、下文で与えられる実施例で明らかになるように、式（Ｉ）の最終製品としても寄与することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）のいくつかの化合物は、本発明による式（Ｉ）の他の化合物を調製するために役立つ中間体として寄与することができる。
例として、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選択される：
２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、
２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−｛３−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル｝−２−メチルインドリジン−１−イル｝安息香酸、
｛６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝酢酸、
エチル（｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝オキシ）アセテート、
３−アミノ−６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−｛２−メチル−３−［（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］インドリジン−１−イル｝安息香酸、
６−｛［１（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−１−ジメチル−６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−１−ジメチル−６−｛［２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩。
略語
−ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
−ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
−ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
−ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
−ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
−ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
−ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚ装置に基づいて行なわれた。
−融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−４５０装置に基づいて測定された。
−質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ９９６、ＭＳ：ＬＣＺ）、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ ９９６、ＭＳ：ＺＱ（ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＺＱ１）、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ ９９６、ＭＳ：ＺＱ（ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＺＱ２）、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ（ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ、ＭＳ：ＳＱＤ（ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＳＱＷ）、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱまたはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ装置に基づいて行なわれた。
［実施例１］
（化合物番号３５）
２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド
メチル２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート
１．５１ｍｌ（２４．２６ｍｍｏｌ）のコウ化メチルを、室温の不活性雰囲気下で、１３０ｍｌのＤＭＦ中の８ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸のナトリウム塩（ＷＯ０３／０８４９５６に記載されている）に加える。１時間にわたる撹拌後、水を加える。形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。７．１７ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３３９
メチル２−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝アミノ）−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート
１０ｍｌのジオキサン中に希釈した０．７９８ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、５０ｍｌのジオキサン中１．３ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。１時間にわたる撹拌後、１．２５ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンアミドアセテートおよび２．６８ｍｌ（１９．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応媒体を室温で一晩撹拌し、次いで水を加えて加水分解する。水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。１．８ｇの黄色固体が得られる。
融点：２２８℃
ＭＨ＋＝４６７
２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド
０．６９ｍｌ（４．６３ｍｍｏｌ）のＤＢＵを、不活性雰囲気下の室温で、２５ｍｌのＴＨＦ中の１．８ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）のメチル２−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝アミノ）−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。この反応媒体を室温で一晩撹拌する。ＴＨＦを減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解する。その水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた黄色固体を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物を用いて溶離を行なうシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られたオレンジ色の泡を最小量のメタノールに溶解する。水の添加後、得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。１．１４ｇの黄色粉末が得られる。
融点：２９０℃
ＭＨ＋＝４３５
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４３，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５３（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２］
（化合物番号６８）
２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド
０．０４ｍｌ（０．６９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび０．２２５ｇ（０．６９ｍｍｏｌの）炭酸セシウムを、室温の不活性雰囲気下で、５ｍｌのＤＭＦ中の０．１５０ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドに加える。この反応媒体を、室温で２．５時間にわたって撹拌し、次いで水を加えて加水分解する。この水相を酢酸エチルにより抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。この残渣をジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物を用いて溶離を行なうシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた固体を最小量のメタノールに溶解する。水の添加後、得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。０．１３５ｇの黄色固体が得られる。
融点：２７６℃
ＭＨ＋：４４９
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、９．７５（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例３］
（化合物番号３６）
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
メチル｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝アセテート
１５ｍｌのジオキサン中に希釈した１．２２ｇ（４．１４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、６５ｍｌのジオキサン中の２ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−メトキシインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。この反応媒体を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、１．４８ｇ（１１．８２ｍｍｏｌ）のメチルグリシネートおよび４．１２ｍｌ（２９．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応媒体を１８時間にわたって撹拌し、次いで１．０８ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。２４時間撹拌した後、この媒体を、水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。その固体をジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物を用いて溶離を行なうシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた固体を、メタノールから高温条件下で再結晶させる。１．５ｇの黄色固体が得られる。
融点：２５３℃
ＭＨ＋＝４２２
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０．１４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．２１ｍｌ（１．２３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび次に０．１８ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の（１Ｅ）Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミドを室温の不活性雰囲気下で、５ｍｌのＤＭＦ中の０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のメチル｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝アセテートに加える。この反応媒体を２４時間にわたり９０℃で加熱する。水を加えて加水分解した後、この反応媒体を酢酸エチルにより抽出する。その有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた黄色固体をジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物により溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．０４６ｇの黄色固体が得られる。
融点：１７６℃
ＭＨ＋：４４６
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０１（ｓ，１Ｈ）。
［実施例４］
（化合物番号１４）
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル｝−２−メチルインドリジン−１−イル］安息香酸のナトリウム塩
メチル２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート
０．４９２ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを、室温の不活性雰囲気下で、１７ｍｌのジクロロメタン中の０．８１２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。この反応媒体を２時間にわたって撹拌し、次に水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタンにより溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．９ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３８７、３８９
メチル２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエート
０．２２９ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸、０．４９２ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および０．０２４ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、室温のアルゴン雰囲気下で、８ｍｌのＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５／１）混合物中の０．４１０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。この反応媒体を１８時間にわたって９０℃で加熱する。その反応媒体をジクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に、減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタンにより溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。３０９ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２３２℃
ＭＨ＋：４４３
メチル５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエート
２ｍｌのジオキサン中に希釈した０．１４３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、５．６ｍｌのジオキサン中の３０８ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエートに加える。この反応媒体を、室温で２時間にわたって撹拌し、次に０．２８ｍｌ（２．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４ｍｌのジオキサン中に希釈した０．１１ｍｌ（１．３５ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンを加える。２時間にわたる撹拌の後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を１Ｎの塩酸の水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により溶離が行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。２１５ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：１４３℃
ＭＨ＋：４９６
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル｝−２−メチルインドリジン−１−イル］安息香酸のナトリウム塩
０．９６ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を、室温で、４ｍｌのメタノール中の０．２０３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメチル５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−メチルインドリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエートに加える。この反応媒体を７時間にわたって還流させる。
この反応媒体を、１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化する。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。
０．３１ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を、室温で、０．１５８ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の得られた固体に加える。この反応媒体を１時間にわたって撹拌し、次いでジイソプロピルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。１５５ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：３６１℃
ＭＨ＋：５０４
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８８（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例５］
（化合物番号２４）
｛６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝酢酸のナトリウム塩
６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２．２５ｍｌ（１６．１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２０ｍｌのジクロロエタン中に希釈された３ｇ（１３．４４ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−２−フェニルインドリジン（ＷＯ０３／０８４９５６に記載されている方法による）を、室温の不活性雰囲気下で、１００ｍｌのジクロロエタン中の４．２２ｇ（１４．７８ｍｍｏｌ）の４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（ＷＯ０６／０９７６２５に記載されている）に加える。室温で一晩撹拌した後、この反応媒体を、濾過し、ジクロロエタンですすぐ。その濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカパテ材を通して濾過され、溶離はジクロロメタンにより行なわれる。４．４ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４７３
２−アミノ−５−［（１−メトキシインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
４ｍｌの水に溶解された１．５６ｇ（２７．９４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、室温で、５０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の４．４ｇ（９．３１ｍｍｏｌ）の６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンに加える。この反応媒体を、８０℃で２４時間にわたって加熱する。その反応媒体を塩酸の１Ｎ水溶液中に注ぐ。形成された沈殿物を、濾別して水ですすぐ。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を用いて行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。３．０５ｇの緑色の固体が得られる。
融点：１０６℃
ＭＨ＋：３８７
メチル２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート
０．５４ｍｌ（８．６３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび２．８ｇ（８．６３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、室温の不活性雰囲気下で、５０ｍｌのＤＭＦ中の３．０３ｇ（７．８４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−［（１−メトキシインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸に加える。室温で３時間にわたって撹拌した後、水を加える。形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。得られた固体は、溶離がジクロロメタンにより行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１．９８ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４０１
エチル｛６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝アセテート
１５ｍｌのジオキサンに希釈された０．２０８ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、５０ｍｌのジオキサン中の０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−メトキシインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。１時間にわたる撹拌後、０．２７９ｇ（２ｍｍｏｌ）のエチルグリシネートおよび０．７０ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。室温で２時間にわたって撹拌した後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。室温での一晩の間隔の後、水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．３６２ｇの黄色固体が得られる。
融点：２２１℃
ＭＨ＋＝４９８
｛６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝酢酸のナトリウム塩
０．７５ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を、室温で、１０ｍｌのメタノール中の０．３１２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のエチル｛６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝アセテートに加える。この反応媒体を７時間にわたって還流させる。この反応媒体を、塩酸の１Ｎ水溶液により酸性化する。得られた沈殿物を、濾別し、水ですすぎ、減圧下５０℃で一晩乾燥させる。
０．５２ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を、室温で、０．２５０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の得られた固体に加える。この反応媒体を１時間にわたって撹拌し、次いでジイソプロピルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、次いで減圧下５０℃で一晩乾燥させる。０．２３７ｇの黄色固体が得られる。
融点：３３７℃
ＭＨ＋：４７０
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−７．１（ｍ，６Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２７（ｓ，１Ｈ）。
［実施例６］
（化合物番号３４）
エチル（｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝オキシ）アセテート
メチル５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルバモイル］アミノ｝ベンゾエート
３ｍｌのジオキサン中に希釈された０．２５１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、１０ｍｌのジオキサン中の０．４ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。２．５時間にわたる撹拌の後、０．２６７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のＯ−プロパ−２−エン−１−イルヒドロキシルアミンおよび０．８２ｍｌ（５．９１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応媒体を１時間にわたって撹拌し、次いで水を加えて加水分解する。この水相をジクロロメタンにより抽出する。得られた有機相を、塩酸の１Ｎ水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。０．５８１ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４３８
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１．２７ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を、室温で、５ｍｌのメタノール中の０．３７０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のメチル５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルバモイル］アミノ｝ベンゾエートに加える。この反応媒体を１時間にわたり還流させる。
この反応媒体を、塩酸の１Ｎ水溶液により酸性化する。
この水相を酢酸エチルにより抽出する。その有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタンにより行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２９３ｇの黄色固体が得られる。
融点：２５８℃
ＭＨ＋：４０６
３−ヒドロキシ−６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０．１５ｍｌ（１．１８ｍｍｏｌ）のフェニルシランおよび０．０３０ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、０℃の不活性雰囲気下で、７ｍｌのジクロロメタン中の０．２７６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を室温で４時間にわたって撹拌し、次いで濾過する。沈殿物をジクロロメタンですすぐ。その固体を水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液に溶解する。塩酸の１Ｎ水溶液の添加後、得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、減圧下一晩５０℃で乾燥させる。０．２０８ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：３００℃
ＭＨ＋：３６６
エチル（｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝オキシ）アセテート
０．１１ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のエチルブロモアセテートおよび次いで０．１４ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、不活性雰囲気下の室温で、１２．５ｍｌのエタノール中の３−ヒドロキシ−６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を１８時間にわたって撹拌し、次に０．１４ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１１ｍｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルを加える。室温で１８時間撹拌した後、この反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノールの混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。２１７ｍｇの黄色粉末が得られる。
ＭＨ＋＝４５２
融点＝２３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．０５−１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．１６−４．２２（ｑ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９７−６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．８８−７．９１（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、９．５２−９．５４（ｄ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）。
［実施例７］
（化合物番号５１）
３−アミノ−６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０．１２３ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、１０ｍｌのジオキサン中の０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。１０分間にわたる撹拌の後、５８μｌ（１．２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物および０．４ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルを加える。この反応媒体を、３時間にわたって撹拌し、次に水を加えて加水分解する。その水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１６ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２２０℃
ＭＨ＋＝３６５
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、９．５２（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例８］
（化合物番号１５）
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
１ｍｌの無水酢酸中の０．１００ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸（ＷＯ０３／０８４９５６に記載されている実施例１５０）を３時間にわたって還流させる。この反応媒体を、減圧下で濃縮する。０．１０７ｇの黄色固体が得られる。
融点：２１８℃
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２ｍｌの２０％のアンモニア水溶液中の０．１００ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを２時間にわたって５０℃で加熱し、次に３ｍｌの１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて加水分解し２時間にわたって５０℃にする。この反応媒体を、１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化してｐＨ＝９にする。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の４０℃で一晩乾燥させる。得られた固体は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。６７ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２９０℃
ＭＨ＋：３４８
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ）、９．６１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）。
［実施例９］
（化合物番号４３）
３−｛２−メチル−３−［（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］インドリジン−１−イル｝安息香酸のナトリウム塩
２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
４．９２ｍｌ（４．９２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、３０ｍｌのメタノール中の１．９１ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。この反応媒体を１０時間にわたって還流させ、次に１Ｎの塩酸の水溶液を加えて加水分解する。その水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびジクロロメタンによりすすぎ、減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。１．５５ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３７４
融点：２３０℃
６−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
３．７９ｍｌの無水酢酸中の０．４５０ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸を、不活性雰囲気下で１．５時間にわたって還流させる。この反応媒体を、減圧下で濃縮する。
アンモニアの０．５Ｎの水溶液の８ｍｌ中で得られた０．４５７ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の固体を、ジオキサン中で、１時間にわたって５０℃で加熱する。ジイソプロピルエーテルの添加後、形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。１８２ｍｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３４８
メチル３−｛２−メチル−３−［（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］インドリジン−１−イル｝ベンゾエート
０．１３９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の［３−（メトキシカルボニル）ボロン酸、０．８１ｍｌの水に溶解した０．３２１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物、および０．０１４９ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、室温のアルゴン雰囲気下で、９ｍｌのＤＭＦ中の０．２５６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンに加える。この反応媒体を、１５分間にわたって１５０℃でマイクロ波加熱する。酢酸エチルで希釈後その有機相を１Ｎの塩酸の水溶液および次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／２）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１７２ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２３２℃
ＭＨ＋：４５２
３−｛２−メチル−３−［（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］インドリジン−１−イル｝安息香酸のナトリウム塩
０．４５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、４ｍｌのメタノール中のメチル３−｛２−メチル−３−［（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］インドリジン−１−イル｝ベンゾエートに加える。この反応媒体を、１０時間にわたって還流させ、次いで１Ｎの塩酸の水溶液を加えて加水分解させる。この水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を水ですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。０．１２ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、４ｍｌのメタノール中の０．０５６ｇの得られた固体に加える。この反応媒体を１時間にわたって撹拌し、次にジイソプロピルエーテルを加える。得られた沈殿物を、濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、次に減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。５８ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：３４４℃
ＭＨ＋：４３８
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．５３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１０］
（化合物番号４８）
６−｛［１（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
メチル２−アミノ−５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート
０．３６５ｍｇ（５．７９ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび０．１０２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のパラジウム炭素（１０％）を、不活性雰囲気下の室温で、３０ｍｌのＤＭＦ中のメチル２−アミノ−５−｛［１−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾエートに加える。この反応媒体を、３時間にわたって室温で撹拌し、次いで濾過する。そのパラジウムを、酢酸エチルですすぐ。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。
緑色の油状物が得られる。
ＭＨ＋：３２５
メチル２−アミノ−５−｛［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾエート
０．１６１ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−メトキシエタンおよび０．３５９ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、室温の不活性雰囲気下で、１０ｍｌのＤＭＦ中の０．３１３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−｛［１−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾエートに加える。この反応媒体を、２４時間にわたって室温で撹拌し、水を加えて加水分解し、次いで１Ｎの塩酸の水溶液で酸性化する。この水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で乾燥させる。得られた固体は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１５０ｍｇの黄色油状物が得られる。
ＭＨ＋：３８３
メチル５−｛［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエート
１ｍｌのジオキサン中に希釈されている０．１０８ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、５ｍｌのジオキサン中の０．２ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−｛［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾエートに加える。この反応媒体を、１時間にわたって室温で撹拌し、次いで０．２２ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０９ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンを加える。１８時間にわたって撹拌した後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１７０ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：１２５℃
ＭＨ＋：４６８
６−｛［１（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０．４４ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、５ｍｌのメタノール中の０．１７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメチル５−｛［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエートに加える。この反応媒体を７時間にわたって還流させる。
この反応媒体を、１Ｎの塩酸の水溶液で酸性化する。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。
７９ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２１５℃
ＭＨ＋：４３６
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１１］
（化合物番号６２）
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
１．８ｍｌ（１２．９２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、不活性雰囲気下の室温で、１５ｍｌのジクロロエタン中の１．７ｇ（１０．７７ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−２−メチルインドリジンに加え、続いて２．２ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）の４−ニトロ安息香酸クロリドを滴下する。この反応媒体を室温で３０分間にわたって撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンにより抽出する。その有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄する。３ｇの有機固体が得られる。
ＭＨ＋：３１１
融点：１５１℃
（４−アミノフェニル）（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
１．９３ｇ（３４．４６ｍｍｏｌ）の鉄および８．２１ｍｌ（１４３．５７ｍｍｏｌ）の氷酢酸を、１２０ｍｌの水とエタノールの２／１の混合物中の２．９７ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）の（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）（４−ニトロフェニル）メタノンに加える。この反応媒体を３時間にわたって８０℃で加熱する。この反応媒体を酢酸エチルで抽出する。その有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。２．５８ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：２８１
エチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
０．３６ｍｌのジエチルエトキシメチレンマロネートを、室温の不活性雰囲気下で、６ｍｌのトルエン中の０．４ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の（４−アミノフェニル）（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノンに加える。この反応媒体を、１１０℃で１時間４５分にわたって加熱し、次に減圧下で濃縮する。得られた残渣を８．２ｍｌのジフェニルエーテルに溶解し、次いで２３０℃で１時間２０分にわたって加熱する。ジイソプロピルエーテルおよびペンタンを室温で加えた後、形成された沈殿物を濾別してペンタンですすぐ。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１４２ｍｇの黄色粉末が得られる。
融点：２７１℃
ＭＨ＋：４０５
エチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
３．８ｇ（２７．８９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．７４ｍｌ（２７．８９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、不活性雰囲気下の室温で、１００ｍｌのＤＭＦ中の１０ｇ（２３．２４ｍｍｏｌ）のエチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、１時間３０分にわたって９０℃で加熱する。この反応媒体を、タルクを通して濾過し、ジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄する。その有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。９．１ｇの黄色固体が得られる。
融点：２５８℃
ＭＨ＋：４１９
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
０．３４ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、４ｍｌのｔ−ブタノールと水（１／１）の混合物中の０．３４８ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のエチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートに加える。この反応媒体を２時間にわたって還流させる。
この反応媒体を１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化する。得られた沈殿物は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
０．５６ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、４ｍｌのメタノール中の０．２３１ｇの得られた固体に加える。この反応媒体を、１時間にわたって撹拌し、次いでジエチルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。２６５ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２５８℃
ＭＨ＋：３９１
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８９，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例１２］
（化合物番号７３）
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−プロパ−２−エン−１−イル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
０．５ｍｌ（５．７１ｍｍｏｌ）の臭化アリルおよび０．１９ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを、室温の不活性雰囲気下で、１５ｍｌのＤＭＦ中の１ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を２時間にわたって室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣に氷を加えた後、形成された沈殿物を、濾別し、水ですすぎ、減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。０．７７３ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３９１
エチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１−プロパ−２−エン−１−イル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
２０ｍｌの無水ＤＭＦに希釈されている０．４９ｍｌ（３．８０ｍｍｏｌ）のアセト酢酸エチルを、室温の不活性雰囲気下で、３０ｍｌのＤＭＦ中の０．６６ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−プロパ−２−エン−１−イル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。
得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．４４１ｇの黄色固体が得られる。
融点：１０１℃
ＭＨ＋：４５９
エチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
６．７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロ（２，６，１０−ドデカトリエン）−１，１２−ジイルルテニウム（ＩＶ）を、不活性雰囲気下の室温で、ＤＭＦｔ−ブタノールと水（１／１）の１２ｍｌの混合物中の０．３０７（０．６７ｍｏｌ）のエチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１−プロパ−２−エン−１−イル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、３０分間にわたって１２０℃でマイクロ波加熱し、次いで酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた沈殿物は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。９４ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２５７℃
ＭＨ＋：４１９
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
０．３２ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、４ｍｌのエタノール中の０．０６６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のエチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートに加える。この反応媒体を２時間にわたって還流させる。
この反応媒体を、１Ｎの塩酸の水溶液で酸性化する。得られた沈殿物は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
０．０４ｍｌ（０．０４ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、２ｍｌのメタノール中の０．０１９ｇの得られた固体に加える。この反応媒体を、１時間にわたって撹拌し、次いでジエチルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。１６ｍｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３９１
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．７７（ｍ，３Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例１３］
（化合物番号９６）
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
３．０７ｍｌ（３７．０９ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、ｔ−ブタノールと水（１／１）の３６ｍｌの混合物中の３ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）のエチル６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートに加える。この反応媒体を２時間にわたって還流させる。
この反応媒体を１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化する。得られた沈殿物を酢酸エチルで、メタノールで、次に水ですすぎ、減圧下で一晩、５０℃で乾燥させる。１．８ｇの黄緑色の固体が得られる。
同時に、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をエーテルですすぎ、減圧下で一晩５０℃で乾燥させる。０．８５ｇの黄色固体が得られる。
融点：２８９℃
ＭＨ＋：３７７
６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
０．３６ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、１．３ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵおよび１．３７ｇ（１０．６３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを、２３ｍｌの無水のＤＭＦ中の１ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸に加える。この反応媒体を窒素雰囲気下の室温で、８時間にわたって撹拌する。０．３６ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩をこの反応媒体に加える。室温で１８時間後、この反応媒体を１ＮのＨＣｌの溶液を加えて加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．０６ｇの黄色固体が得られる。
融点：３２４℃
ＭＨ＋＝３９０
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．７５（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）９．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）９．７０−９．８２（ｍ，１Ｈ）１２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
［実施例１４］
（化合物番号１０５）
Ｎ−１−ジメチル−６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
（２−メチルインドリジン−３−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
４．５４ｍｌ（３２．５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、不活性雰囲気下の室温で、１５ｍｌのジクロロエタン中の３．５６ｇ（２７．１４ｍｍｏｌ）の２−メチルインドリジンに加え、続いて５．５３ｇ（２９．８５ｍｍｏｌ）の４−ニトロ安息香酸クロリドを滴下する。この反応媒体を室温で１８時間にわたり撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄する。５．６９ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：２８１
融点：１４９℃
（４−アミノフェニル）（２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
５．６６ｇ（８６．５７ｍｍｏｌ）の亜鉛および２０．６３ｍｌ（３６０．７１ｍｍｏｌ）の氷酢酸を、１２０ｍｌの水とエタノールの２／１の混合物中の６．７４ｇ（２４．０５ｍｍｏｌ）の（２−メチルインドリジン−３−イル）（４−ニトロフェニル）メタノンに加える。この反応媒体を８０℃で４時間にわたって加熱する。０．５７ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の亜鉛および２．０６ｍｌの氷酢酸を加える。還流を１時間にわたって維持する。室温でこの反応媒体を濾別する。得られた残渣を酢酸エチルおよびメチルＴＨＦですすぐ。その有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。４．９ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：２５１
融点：１８６℃
エチル６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
１．６９ｍｌのジエチルエトキシメチレンマロネートを、室温の不活性雰囲気下で、２３ｍｌのトルエン中の１．８３ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の（４−アミノフェニル）（２−メチルインドリジン−３−イル）メタノンに加える。この反応媒体を１時間４５分にわたって１１０℃で加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣を４５ｍｌのジフェニルエーテルに溶解し、次いで２３０℃で３０分間加熱する。室温でジイソプロピルエーテルを加えた後、形成された沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで、メタノールで、次いでジクロロメタンですすぎ、減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。１．２ｇの黄色粉末が得られる。
ＭＨ＋：３７５
融点：２８７℃
エチル６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
１．５３ｇ（１１．１２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．６９ｍｌ（１１．１２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、不活性雰囲気下の室温で、１００ｍｌのＤＭＦ中の３．７３ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）のエチル６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、９０℃で２時間にわたって加熱する。０．３８４ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．１７３ｍｌ（２．７８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加え、次いでその加熱を４０分間続ける。この反応媒体を、水を加えて加水分解し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。その有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。３．１５ｇの黄色固体が得られる。
融点：２３２℃
ＭＨ＋：３８９
６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
０．２７ｍｌ（３．２２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、９ｍｌのｔ−ブタノールと水（１／１）の混合物中の０．５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のエチル６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートに加える。この反応媒体を、１時間にわたって還流させ、室温で１Ｎの塩酸の水溶液で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出する。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をエーテルですすぎ、次いで減圧下の５０℃で乾燥させる。４４８ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：３０８℃
ＭＨ＋：３６１
Ｎ−１−ジメチル−６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
０．１６ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、０．６ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび０．７４ｍｌ（４．２７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを、７ｍｌの無水のＤＭＦ中の０．４４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸に加える。この反応媒体を、窒素雰囲気下の室温で、５時間３０分間にわたって撹拌する。０．１６ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、６０２ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび０．７４ｍｌ（４．２７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを、この反応媒体に加える。室温で４８時間後、この反応媒体を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２７３ｇの黄色固体が得られる。
融点：３２８℃
ＭＨ＋：３７４
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８５（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）９．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）９．６７−９．７６（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１５］
（化合物番号１０６）
Ｎ−１−ジメチル−６−｛［２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
６−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−１−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
０．１０８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを、窒素雰囲気下の室温で、６ｍｌのジクロロメタン中の０．１８８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−１−ジメチル−６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドに加える。室温で３時間にわたって撹拌した後、この反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２１７ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋＝４５３
Ｎ−１−ジメチル−６−｛［２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
０．０６１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、０．１７８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および０．００５５ｇ（０．００４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、室温のアルゴン雰囲気下で、２．５ｍｌのＤＭＦ中の０．１０８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−１−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドに加える。この反応媒体を、１５０℃で１５分間マイクロ波加熱する。その反応媒体を、タルクを通して濾過する。得られた残渣を、ジクロロメタンで、そしてメタノールで洗浄する。その有機相を減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。５３ｍｇの黄色固体が得られる。
この固体を、２ｍｌのメタノールに溶解する。０．１６ｍｌ（０．１６ｍｍｏｌ）の１ＮのＨＣｌの溶液を窒素雰囲気下の室温で加える。５分間撹拌後、エーテルを加える。得られた沈殿物を、濾別し、エーテルですすぎ、次いで減圧下の５０℃で一晩乾燥させる。５５ｍｇの黄色固体が得られる。
融点：２２８℃
ＭＨ＋＝４５１
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．９９（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）９．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）９．６５−９．７４（ｍ，１Ｈ）。
次の表は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示す。この表において：
−ＭｅおよびＥｔは、それぞれ、メチル基およびエチル基を表し、
−波線は、分子の残部に接続している結合を表し、
−Ｍｐは、摂氏温度で示される化合物の融点を表し、
−Ｍ＋Ｈ＋は、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）によって得られた化合物の質量を表す。
Figure 0005863788
Figure 0005863788
Figure 0005863788
Figure 0005863788
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Figure 0005863788
Figure 0005863788
Figure 0005863788
Figure 0005863788
Figure 0005863788
Figure 0005863788
Figure 0005863788
本発明による化合物は、それらのＦＧＦ阻害効果を判定するための薬理検定の対象となった。
［実施例１６］
ＨＵＶＥＣ細胞のＦＧＦ−２誘発インビトロ血管新生
本発明のＦＧＦ−ＲアンタゴニストのＦＧＦ誘発血管新生を阻害する能力を実際に示すために、インビトロ血管新生実験が、ＦＧＦ−２またはｂ−ＦＧＦで刺激されるＨＵＶＥＣタイプのヒト内皮細胞により行なわれた。
これを行なうために、マトリゲル（増殖因子を減らしたマトリゲル、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５６２３０）およびコラーゲン（ラット尾部コラーゲンタイプ１、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４２３６）からなる基質を、それぞれのチャンバースライドのウェル（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｅｌｌｗａｒｅコラーゲン、タイプ１、８ウェル培養面：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４６３０）中に、１６０μｌの割合で、または９６ウェルプレート（バイオコートコラーゲンＩセルウェア（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｉ Ｃｅｌｌｗａｒｅ）、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４４０７）のウェル当り６０μｌの割合で析出させる。この基質は、マトリゲルの１／３、１ｍｇ／最終濃度１ｍｌのコラーゲン、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）（０．０２６×μｌでのコラーゲンの量）および１×ＰＢＳを混合し、容積をその後水で調節することによって調製される。そのゲルは、それらが重合することを可能にするように３７℃で１時間保たれる。次に、ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ ｒｅｆ：Ｃ−１２２００−Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を、４００または１２０μｌ（それぞれ８ウェルまたは９６ウェルプレートに対する）のＥＢＭ媒体（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃ３１２１）＋２％ＦＢＳ＋１０μｇ／ｈＥＧＦのｍｌ中に１５×１０３または６×１０３細胞／ウェルで播種した。それらを、５％ＣＯ２の存在下の３７℃で１または３ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、１３３−ＦＢ−０２５；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＨＧ００２６）により刺激した。２４時間後、形成された微小管のネットワークの長さをコンピューター支援画像解析システム（Ｉｍａｇｅｎｉａ Ｂｉｏｃｏｍ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、フランス）を用いて測定し、各ウェルにおける偽腺管の全体の長さを確定した。ミクロキャピラリーネットワークの平均の全体長さを６回の反復の平均に相当する各条件に対してμｍで計算した。
ＦＧＦ２による刺激は、新たな小管の形成を誘発することを可能にする。ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、この試験において、それが、３００ｎＭ以下の投与量でこの血管新生を部分的に阻害することができる限りは活性であると見なされる。
ＧＦ−Ｒアンタゴニストに対するスクリーニングの例
この実験において、分子は、ＦＧＦ−２によるＨＵＶＥＣヒト細胞の血管新生の誘発に対して３および３０ｎＭで評価される。アンタゴニスト化合物番号８７、８８、８９および９０は、それらが３００ｎＭ以下の投与量で、２０％以上である偽腺管形成の阻害活性を示すので活性であると断じられる。
Figure 0005863788
［実施例１７］
ＨＵＶＥＣ細胞のＦＧＦ−２誘発インビトロ増殖
本発明のＦＧＦ−ＲアンタゴニストのＦＧＦ誘発細胞増殖を阻害する能力を実際に示すために、インビトロ増殖実験が、ＦＧＦ−２またはｂ−ＦＧＦで刺激されるＨＵＶＥＣタイプのヒト内皮細胞により行なわれた。
これを行なうために、ＨＵＶＥＣヒト静脈内皮細胞（ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、Ｃ−１２２００）を、０．５％または１％のＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン、１×ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１３６０−０３９）および１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０−０３５）を補足した１００μｌのＲＰＭＩ１６４０欠乏培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３１８７２−０２５）中に、９６ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｉ Ｃｅｌｌｗａｒｅ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４６５０）の１ウェル当り５０００の細胞の割合で、５％ＣＯ２の存在下の３７℃で一晩播種する。翌朝、この媒体を、吸い上げ、該アンタゴニストを２倍の濃度で含有する５０μｌの欠乏培地と取り換え、そこに５０μｌの０．２ｎｇ／ｍｌ（すなわち２倍）のＦＧＦ−２（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、１３３−ＦＢ−０２５；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＨＧ００２６）を加える。４８または７２時間後、細胞中に存在していて細胞増殖に対応するウェル当りの細胞の数と関連するＡＴＰの量を照度計により測定するために、１００μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−ＧＬＯ（商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（発光細胞生死判別試験）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７１）を１０分間にわたって加える。
本発明のアンタゴニストは、それらがＦＧＦ−２に誘発されるＨＵＶＥＣ細胞の増殖を３００ｎＭ以下の投与量で阻止することができる限りは活性であると見なされる。
ＦＧＦ−２によって誘発され、ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストによって阻害されるＨＵＶＥＣ細胞増殖の例
化合物番号６６および６９は、それらが存在すると、２０％以上の増殖の減少が３００ｎＭ以下の投与量に対して見られるので、ＦＧＦ−２に誘発される細胞増殖を阻止する。
Figure 0005863788
より一般的には、本発明による全ての化合物は、ＦＧＦ−２によって誘発されるＨＵＶＥＣ細胞のインビトロ血管新生においてまたはＦＧＦ−２によって誘発されるＨＵＶＥＣ細胞のインビトロ増殖において、３００ｎＭの投与量で活性である。
［実施例１８］
マウスにおける炎症性血管新生のモデル
血管新生は、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患の発達に対して必要である。新たな血管の形成は、病理組織の潅流のみでなく疾患の慢性化を定着させることに関与するサイトカインの輸送もまた可能にする。
１９９５年にＣｏｌｖｉｌｌｅ−Ｎａｓｈらによって記載されているモデルは、炎症性状況にある血管新生の発生を調節することができる薬理作用のある物質を研究することを可能にしている。そのモデルは、ほぼ２５ｇの重量のＯＦ１メスマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に基づき、１２の群によって生み出されている。その動物は、腹腔内がナトリウムペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ ａｎｉｍａｌｅ）で麻酔にかけられる。空洞部分が、３ｍｌの空気の皮下注射によってマウスの背中に作られる。その動物は、眠りから起こされた後、一般に経管栄養による処置を受け、０．５ｍｌの０．１％のクロトン油（Ｓｉｇｍａ）を含むフロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ）の注射をその空洞部分に受ける。７日後、そのマウスを再び麻酔にかけ、４０℃のホットプレート上に置く。１ｍｌのカーミンレッド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１０％のゼラチン中５％）を、尾静脈中に注射する。その動物を次に４℃で２−３時間置く。次いで、皮膚を取り、５６℃のオーブン中で２４時間乾燥させる。その乾燥組織を計量し、１．８ｍｌの温浸溶液（２ｍＭのジチオスレイトール、２０ｍＭのＮａ２ＰＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１２Ｕ／ｍｌのパパイン）に２４時間にわたって入れる。染料を、次に、０．２ｍｌの５ＭのＮａＯＨ中に溶解する。皮膚を室温で１０分間、２０００ｒｐｍでの遠心分離にかける。上澄みを、０．２μｍの酢酸セルロース膜を通して濾過する。その濾液をカーミンレッド較正範囲と対照した４９２ｎｍにおける分光光度計で読み取る。２つのパラメーター、肉芽腫の乾燥重量および組織の温浸後の染料の量、を調査する。その結果は平均値（±ｓｅｍ）として表す。群の間の違いは、分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、それに続く参照群が「溶媒コントロール」群であるダンネットの試験（Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ ｔｅｓｔ）により試験される。
ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、ビヒクルとしてメチルセルロース／ツイーン（０．６％容積比）または活性成分が可溶化されることを可能にする任意のその他のビヒクルを用いて１から５０ｍｇ／ｋｇの間で評価する。該分子は、毎日経管栄養により経口で（１日１回もしくは２回）投与される。本発明のアンタゴニストは、それらが血管新生パラメーターにおける顕著な低減、すなわち、試験された動物の皮膚中のカーミンレッド染料の量の減少を可能にする限りは活性であると見なされる。
マウスにおける炎症性血管新生のモデルにおけるＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの評価の例。
化合物番号７６および３５（実施例１）は、１０または３０ｍｇ／ｋｇにおいて、毎日の治療の１週間後、測定された２つのパラメーター：モデルの炎症部分に相当する肉芽腫の重量（皮膚の乾燥重量）および血管新生に対応する染料含量、を著しく減少する。
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［実施例１９］
マウスにおける４Ｔ１同所性乳癌モデル
マウスの腫瘍モデルにおけるＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの効果を評価するために、４Ｔ１マウス乳癌細胞を、乳腺中に注射する。その細胞は、腫瘍微小環境の細胞の浸潤後に腫瘍が形成されるまで増殖する。
この４Ｔ１細胞は、１０％のＦＣＳおよび１％のグルタミンを含有し、１ｍｇ／ｍｌのジェネテシンを補足したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養する。マウスへの注射の日に、４Ｔ１細胞の濃度は、５０μｌ中１×１０５の細胞を注入するためにＰＢＳ中２×１０６細胞／ｍｌに調節する。
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、雌、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ほぼ８±２週間経ったもの）は、５％のＲｏｍｐｕｎ（キシラジン）、１０％のＩｍａｌｇｅｎ（ケタミン）および８５％ＮａＣｌの混合物を１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内注射することによって麻酔をかける。注入ゾーン（右乳頭の先端）を、ヘキソメジンにより殺菌する。細胞をボルテックスした後５０μｌをシリンジ中で移動させて２６Ｇの針で乳頭に注射する。注射の日はＤ１に相当する。マウス各群には１５匹のマウスがいる（１０匹のマウスはＥＬＩＳＡ試験に、５匹のマウスは組織学的検査に供される。）。ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、メチルセルロース／ツイーン（０．６％容積比）または活性成分を可溶化することを可能にする任意のその他のビヒクル中で、１から５０ｍｇ／ｋｇの間で評価する。該分子は経管栄養により経口で（１日１回もしくは２回）、毎日投与され、これは、Ｄ５から試料が採取される前日であるＤ２１まで行なわれる。Ｄ５から、腫瘍は、できるだけ速く、二日毎に、または実験の後は毎日でも、キャリパー（ノギス）を用いて測定される。それは以下の方法で行なわれる：最大長さ（Ｌ）および中央までの垂線（Ｉ）をｍｍで測定する。ｍｍ３での体積を、次に、楕円体の体積を決定する数式：（Ｉ２×Ｌ）×０．５２、を用いて明らかにする。試料を採取する日、一般的にはＤ２２に、マウスは腫瘍の体積を測定した後過剰のナトリウムペントバルビタールを用いて屠殺する。腫瘍はその後きれいにして写真を撮り、重さを量る。肺もまた除去してボイン染色（ｂｏｉｎ ｓｔａｉｎｉｎｇ）した後腫瘍転移を数える。
本発明のアンタゴニストは、それらが腫瘍の体積および／または肺腫瘍転移の数の著しい減少を可能にする限りは活性であると見なされる。
マウスにおける４Ｔ１乳癌の例
炎症性血管新生モデルにおいて活性であると見なされた化合物を、マウスの４Ｔ１乳癌モデルで、１から５０ｍｇ／ｋｇの間で評価し、最大３７％の腫瘍体積の削減および最大３８％の肺腫瘍転移の減少が示された。
従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は、それらのＦＧＦアンタゴニスト効果のおかげで、インビトロおよびインビボで、血管新生、腫瘍成長および転移を減少するものと思われる。
一般に、ＦＧＦおよびそれらの受容体は、癌細胞増殖の刺激の異常調節が存在する現象において、自己分泌、パラ分泌または接触分泌の分泌物によって重要な役割を果たす。その上、ＦＧＦおよびそれらの受容体は、腫瘍増殖に対してと、さらに転移現象に対しての両方に主要な役割を果たす腫瘍血管新生に影響を及ぼす。
血管新生は、既存の血管から、または骨髄細胞の可動化および分化により新しい毛細血管が発生するプロセスである。従って、制御されていない内皮細胞の増殖および骨髄からの血管芽細胞の可動化の両方が、腫瘍新血管新生プロセスにおいて観察される。いくつかの増殖因子が、とりわけＦＧＦ−１またはａ−ＦＧＦおよびＦＧＦ−２またはｂ−ＦＧＦにおいて内皮の増殖を刺激することが、インビトロおよびインビボで示されている。これら２つの因子は培養液中の増殖、移動および内皮細胞によるプロテアーゼの産生、ならびにインビボでの新血管新生を誘発する。ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、内皮細胞と、２つの種類の受容体、細胞表面および細胞外基質に位置している高親和性受容体のチロシンキナーゼ（ＦＧＦ−Ｒ）および低親和性受容体のヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）タイプを介して相互に作用する。内皮細胞に対するこれら２つの因子のパラ分泌の役割は広く説明されてはいるが、これらのＦＧＦは、自己分泌プロセスによってこれらの細胞に介入することもできる。従って、ＦＧＦおよびそれらの受容体は、血管新生プロセスを阻害することを目指す療法のための非常に適切な標的を表す（Ｋｅｓｈｅｔ Ｅ、Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎ ＳＡ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、（１９９９）、Ｖｏｌ．５０１、ｐｐ．１０４−１４９７；Ｐｒｅｓｔａ Ｍ、Ｒｕｓｎａｔｉ Ｍ、Ｄｅｌｌ’Ｅｒａ Ｐ、Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ Ｅ、Ｕｒｂｉｎａｔｉ Ｃ、Ｇｉｕｌｉａｎｉ Ｒ．ら、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（２０００）、ｐｐ．７−３４、Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ Ｃ、Ｊａｎｊｉ Ｂ、Ｔｈｉｅｒｙ Ｊ．Ｐ．、Ｊｏｕａｎｎｅａｕ Ｊ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、（２００２）、Ｖｏｌ．２１、ｐｐ．８１２８−８１３９）。
さらに、種々のタイプの腫瘍細胞のＦＧＦおよびそれらの受容体（ＦＧＦ−Ｒ）による発現を測定することを目的とする系統的な研究は、これら２つの因子に対する細胞応答が、研究されたヒト腫瘍系の大多数において機能的であることを実証した。これらの結果は、ＦＧＦ受容体アンタゴニストが腫瘍細胞の増殖を阻害することもできるという仮説を支持する（Ｃｈａｎｄｌｅｒ ＬＡ、Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉ ＢＡ、Ｇｒｅｅｎｌｅｅｓ Ｌ、Ａｕｋｅｒｍａｎ ＳＬ、Ｂａｉｒｄ Ａ、Ｐｉｅｒｃｅ ＧＦ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、（１９９９）、Ｖｏｌ．５８、ｐｐ．８１−４５１）。
ＦＧＦは、前立腺細胞の成長および維持において重要な役割を果たす。これらの因子に対する細胞応答の低下が、前立腺癌の進行において重要な役割を果たすことが、動物モデルおよびヒトの両方で示されている。特に、これらの病態において、腫瘍中に存在する線維芽細胞、間質細胞、残留基底細胞および内皮細胞によるａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−８などの産生の増加、および腫瘍細胞によるＦＧＦ受容体およびリガンドの発現の増加が記録される。従って、前立腺癌細胞のパラ分泌刺激が起こり、このプロセスがこの病態の重要な構成要素であるように思われる。本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態における最適な治療になることができる（Ｇｉｒｉ Ｄ、Ｒｏｐｉｑｕｅｔ Ｆ．、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（１９９９）、Ｖｏｌ．７１、ｐｐ．５−１０６３；Ｄｏｌｌ ＪＡ、Ｒｅｉｈｅｒ ＦＫ、Ｃｒａｗｆｏｒｄ ＳＥ、Ｐｉｎｓ ＭＲ、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＳＣ、Ｂｏｕｃｋ ＮＰ．、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、（２００１）、Ｖｏｌ．３０５、ｐｐ．４９−２９３）（Ｓａｈａｄｅｖａｎら、２００７）（Ｋｗａｂｉ−Ａｄｄｏら、２００４）。
いくつかの研究が、ヒト乳癌系（特にＭＣＦ７）および腫瘍のバイオプシーの両方で、ＦＧＦおよびそれらの受容体、ＦＧＦ−Ｒの存在を示している。これらの因子は、この病態において、極めて攻撃的な表現型の様相に対して応答可能であり、強い転移を誘発するように思われる。従って、式Ｉの化合物のようなＦＧＦ−Ｒ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態における最適な治療になることができる（Ｖｅｒｃｏｕｔｔｅｒ−Ｅｄｏｕａｒｔ Ａ−Ｓ、Ｃｚｅｓｚａｋ Ｘ、Ｃｒｅｐｉｎ Ｍ、Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｊ、Ｂｏｉｌｌｙ Ｂ、Ｌｅ Ｂｏｕｒｈｉｓ Ｘら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、（２００１）、Ｖｏｌ．２６２、ｐｐ．５９−６８）（Ｓｃｈｗｅｒｔｆｅｇｅｒ、２００９）。
癌性のメラノーマは、高い頻度で転移を誘発し、それは種々の化学療法治療に対して非常に耐性のある腫瘍である。血管新生プロセスは、癌性メラノーマの進行において圧倒的な役割を演じる。その上、転移の発生の可能性は、原発腫瘍の血管新生反応の増加と共に非常に強力に増加することが示されている。メラノーマ細胞は、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦを含めた種々の血管新生因子を産生して分泌する。その上、可溶性ＦＧＦ−Ｒ１受容体によるこれらの２つの因子の細胞効果の阻害は、インビトロでのメラノーマ腫瘍細胞の増殖および生存をブロックし、インビボでの腫瘍の進行をブロックすることが示されている。従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療になることができる（Ｒｏｆｓｔａｄ ＥＫ、Ｈａｌｓｏｒ ＥＦ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（２０００）；Ｙａｙｏｎ Ａ、Ｍａ Ｙ−Ｓ、Ｓａｆｒａｎ Ｍ、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ Ｍ、Ｈａｌａｂａｎ Ｒ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、（１９９７）、Ｖｏｌ．１４、ｐｐ．２９９９−３００９）。
神経膠腫細胞は、インビトロおよびインビボでａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦを産生し、それらの表面において種々のＦＧＦ受容体を有する。このことは、それ故、これらの２つの因子が、自己分泌およびパラ分泌の効果によって、このタイプの腫瘍の進行において中枢の役割を演じることを示唆している。さらに、充実性腫瘍の大多数のように、神経膠腫の進行および転移を誘発するそれらの能力は、原発腫瘍における血管新生のプロセスに高く依存している。ＦＧＦ−Ｒ１受容体のアンチセンスがヒト星状細胞腫の増殖をブロックすることも示されている。さらに、ナフタレンスルホン酸誘導体は、インビトロでのａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの細胞効果、ならびにインビボでこれらの増殖因子により誘発される血管新生を阻害することが記載されている。これらの化合物の大脳内への注入は、アポトーシスにおける非常に高い増加、および血管新生における実質的な減少を誘発し、ラットにおける神経膠腫のかなりの退縮となる。従って、本発明の化合物のような、ａ−ＦＧＦアンタゴニストおよび／またはｂ−ＦＧＦアンタゴニストおよび／またはＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態おける最適な治療になることができる（Ｙａｍａｄａ ＳＭ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｆ、Ｂｒｏｗｎ Ｒ、Ｂｅｒｇｅｒ ＭＳ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＲＳ、Ｇｌｉａ、（１９９９）、Ｖｏｌ．７６、ｐｐ．２８−６６；Ａｕｇｕｓｔｅ Ｐ、Ｇｕｒｓｅｌ ＤＢ、Ｌｅｍｉｅｒｅ Ｓ、Ｒｅｉｍｅｒｓ Ｄ、Ｃｕｅｖａｓ Ｐ、Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ Ｆら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（２００１）、Ｖｏｌ．２６、ｐｐ．６１−１７１７）（Ｌｏｉｌｏｍｅら、２００８）。
活発な血管新生は肝臓癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）に対しても記載されている。インビボのＨＣＣにおける腫瘍進行は、酸素および栄養素の多量の供給を必要とする。肝臓癌は、猛烈な修飾が動脈の血管新生反応に関して観察され、これは浸潤能および転移能の獲得をもたらすために、一般的には血管に由来する腫瘍である（Ｔａｎａｋａら、２００６）。ＦＧＦは、ＨＣＣ中の腫瘍血管新生の発生に活発に参加し、炎症過程と高い頻度でかかわり合いを持つ。それらはまた、慢性肝炎および肝臓硬化症の状況において過剰に発現され（Ｕｅｍａｔｓｕら、２００５）、血中のＦＧＦ濃度は、ＨＣＣの臨床病理学的な進行と関連付けられている。その上、ＦＧＦ−Ｒ４受容体、およびＦＧＦ−Ｒ１もまた、ＨＣＣ腫瘍生成に活発にあずかるように記載されている（Ｈｕａｎｇら、２００６）（Ｎｉｃｈｏｌｅｓら、２００２）。本発明のアンタゴニストは、それ故、肝細胞癌または肝臓癌に対する最適な治療であり得る。
ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）タイプの肺癌において、最近の研究は、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−９、ＦＧＦ−Ｒ１およびＦＧＦ−Ｒ２が、ＮＳＣＬＣ癌系において、特にゲフィチニブ等の抗ＥＧＦＲ処理に対して耐性のあるものにおいて、規則的に共発現されることを示している。これらの発現は、自己分泌細胞シグナル伝達による増殖およびＮＳＣＬＣタイプ、主としてゲフィチニブによる処理に対して鈍感なタイプの腫瘍の足場非依存性増殖に対する能力と関係がある（Ｍａｒｅｋら、２００８）。さらに、ｂ−ＦＧＦは、ＮＳＣＬＣ細胞の化学療法による処置の間の生き残りにおいて、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｘ、ＸＩＡＰまたはＢＩＲＣ３の過剰発現を誘発することによって重要な役割を果たすものと示唆されている（Ｐａｒｄｏら、２００２、２００３および２００６）。従って、本発明のもの等のＦＧＦ受容体アンタゴニストは、単独またはＥＧＦ受容体阻害剤または化学療法との組み合わせで、ＮＳＣＬＣタイプの肺癌に対する最適な治療になることができる。
胃癌のほぼ１０％において、このＦＧＦ−Ｒ２遺伝子増幅が見られる。この増幅は、びまん性タイプの癌に対する乏しい生命予後と関連する。腫瘍細胞の増殖は、リガンド非依存性またはＦＧＦ−７によるパラ分泌活性化依存性であり得る（Ｔｕｒｎｅｒら、２０１０）。本発明のアンタゴニストは、それ故、胃癌に対する最適な治療であり得る。
最近になって、白血病およびリンパ腫におけるプロ血管新生剤の潜在的な役割が立証されている。確かに、一般に、これらの病態における細胞クローンは、免疫システムによって自然に破壊されるか、または、それらの残存とその後のそれらの増殖を促進する血管新生表現形質に切り替わることができることが報告されている。表現形質におけるこの変化は、血管新生因子の過剰発現によって、特にマクロファージおよび／またはこれらの因子の細胞外基質からの動態化によって誘発される（Ｔｈｏｍａｓ ＤＡ、Ｇｉｌｅｓ ＦＪ、Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ、Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ．、Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ、（２００１）、Ｖｏｌ．２０７、ｐｐ．１０６−１９０）。血管新生因子の中で、ｂ−ＦＧＦは、多くのリンパ芽球および造血器の腫瘍細胞系において検知されている。ＦＧＦ受容体もこれらの系の多くに存在しており、これらの細胞の増殖を含めたａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの潜在的細胞自己分泌作用を示唆している。さらに、パラ分泌作用による骨髄血管新生は、これらの病態のいくつかの進行と相関していることが報告されている。
より具体的には、ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）細胞において、ｂ−ＦＧＦが抗アポトーシスタンパク質（Ｂｌｃ２）の発現を増加させ、これらの細胞の生存性の増加をもたらし、よってそれらの癌化に大きく参加することが示されている。加えて、これらの細胞において測定されるｂ−ＦＧＦのレベルは、疾患の臨床上の進行の段階、およびこの病態において適用される化学療法（フルダラビン）に対する耐性と、非常によく相関している。従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、単独またはこの病態において活性であるフルダラビンもしくはその他の製品との組み合わせのいずれかにおいて、最適な治療になることができる（Ｔｈｏｍａｓ ＤＡ、Ｇｉｌｅｓ ＦＪ、Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ、Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ、Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ、（２００１）、Ｖｏｌ．２０７、ｐｐ．１０６−１９０；Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ ＪＬ、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、（２００１）、Ｖｏｌ．６、ｐｐ．４−７）。
さらに、多くの最近の研究には、ＦＧＦおよびＦＧＦ−Ｒが化学療法、放射線治療あるいは抗ＶＥＧＦ治療による処置に対する腫瘍および／または内皮細胞の抵抗性に活発に参加することが示されている。これらの抵抗性は、さまざまな細胞機構、例えばドキソルビシンに対する乳癌の抵抗性の場合はＦＧＦ−Ｒ４により（Ｒｏｉｄｌら、２００９）、またはシスプラチンに対する膀胱腫瘍の抵抗性の場合はＦＧＦ−２産生により（Ｍｉｙａｋｅら、１９９８）、シタラビンに対する急性骨髄性白血病の抵抗性の場合はＦＧＦ２／ＦＧＦ−Ｒ１の一対によるＰｉ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化により、抗エストロゲン治療に対する一定の乳腺腫瘍に対してはＦＧＦ−１によるＲＡＳ／ＭＡＰ−Ｋ、ＰＩ３−ＫおよびｍＴＯＲ経路の刺激によるＢｃｌ−ｘｌタンパク質の正の制御によるアポトーシスに対する保護などをはたらかせる。ＦＧＦ／ＦＧＦ−Ｒの一対も、膵臓癌の場合（Ｃａｓａｎｏｖａｓら、２００５）またはグリア芽腫の場合（Ｂａｔｃｈｅｌｏｒら、２００７）に、あるいは放射線治療抵抗現象において（Ｇｕら、２００４；Ｍｏｙａｌら、２００９）、抗ＶＥＧＦ処置に対する抵抗に含まれる。従って、本発明の化合物は、この抵抗現象の発現を抑えるために既存の治療法と組み合わせることができる。
さらに、悪性腫瘍の指標の１つである腫瘍浸潤は、腫瘍細胞の初期の腫瘍性の部位から周囲の宿主組織への転位置から成り、その腫瘍が血管内皮中を貫通して循環し、初期の腫瘍から離れた転移性の部位を形成することを可能にする。増え続ける最近の記事は、腫瘍の周辺の組織構造の変化が、上皮間葉移行（ＥＭＴ）プロセスに関与しているようであることを示している。ＥＭＴは細胞突起であり、それによって上皮細胞は、それらの表現型を調節し、細胞間接着の分裂および細胞運動の増加を通して間葉細胞特性を獲得し、従って癌腫に対する浸潤性および転移性の表現型を与えることによって腫瘍進行における重要な役割を果たす。ＦＧＦ等の増殖因子は、それらの細胞移動および浸潤に対する刺激活性のおかげでこの細胞突起中に加わり、なおまた、ＦＧＦ受容体については、カドヘリンと相互作用するそれらの能力のおかげで、例えば腫瘍細胞の移動を促進する（Ｃｏｗｉｎら、２００５）。本明細書に記載されているＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、多数の癌におけるこれらの転移相を防ぐために使用することができる。
相関関係が、骨髄の血管新生プロセスとＣＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）における「骨髄外の疾患」との間に存在する。さまざまな研究が、特にＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物による血管新生の阻害が、この病態における最適な治療になり得ることを明らかにしている。
血管の平滑筋細胞の増殖および移動は、動脈の血管内膜の肥大に寄与し、よって脈管形成および動脈内膜切除後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄において顕著な役割を果たす。
インビボでの研究は、頚動脈「バルーン障害」の損傷後に、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの局部産生を示している。この同じモデルにおいて、抗ＦＧＦ２中和抗体は、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、従って血管内膜肥厚を減少させる。
サポニンのような分子に結合したＦＧＦ２からなるキメラタンパク質は、インビボでの血管平滑筋細胞の増殖およびインビボでの血管内膜肥厚を阻止する（Ｅｐｓｔｅｉｎ ＣＥ、Ｓｉｅｇａｌｌ ＣＢ、Ｂｉｒｏ Ｓ、Ｆｕ ＹＭ、ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ Ｄ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（１９９１）、Ｖｏｌ．８７、ｐｐ．８４−７７８；Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｊ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（１９９７）、ｐｐ．９６−４０８３）。
従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニストは、血管の平滑筋細胞の増殖に関与する病態、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、または血管内装具（ステント）の移植に続くまたは大動脈冠動脈バイパス術中の再狭窄などの治療において、単独またはＰＤＧＦのようなこれらの病態に関与するその他の増殖因子へのアンタゴニストである化合物との組み合わせのいずれかで最適な治療になる。
心肥大は、圧力または容量の点での過負荷により誘発される心室壁のストレスに応じて起こる。この過負荷は、高血圧、ＡＣ（大動脈縮窄）、心筋梗塞およびさまざまな血管の疾患のような多くの生理病理学的状態の結果であり得る。この病態の結果は、心筋細胞の肥大、基質タンパク質の蓄積および胎児遺伝子の再発現のような、形態学的、分子的および機能的な変化である。ｂ−ＦＧＦはこの病態に関係していると見なされる。具体的には、新生ラットの心筋細胞の培養物へのｂ−ＦＧＦの添加は、収縮タンパク質に対応する遺伝子のプロフィールを修飾し、胎児性の遺伝子プロフィールをもたらす。補充すれば、成体ラットの筋細胞は、ｂ−ＦＧＦの効果の下で肥大性の応答を示し、この応答は、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体によりブロックされる。ｂ−ＦＧＦノックアウトトランスジェニックマウスにおいてインビボで行なわれた実験は、ｂ−ＦＧＦがこの病態における心筋細胞肥大への主要な刺激因子であることを示している（Ｓｃｈｕｌｔｚ ＪｅＪ、Ｗｉｔｔ ＳＡ、Ｎｉｅｍａｎ ＭＬ、Ｒｅｉｓｅｒ ＰＪ、Ｅｎｇｌｅ ＳＪ、Ｚｈｏｕ Ｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、（１９９９）、Ｖｏｌ．１９、ｐｐ．１０４−７０９）。従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、心不全および心臓の組織の変性に関連する任意のその他の病態の処置において、最適な治療になる。この治療は、単独、または一般的な治療（βブロッカー、利尿薬、アンジオテンシンアンタゴニスト、抗不整脈剤、抗カルシウム剤、抗血栓薬など）との組み合わせで行なうことができる。
糖尿病に起因する血管の疾患は、血管の反応性および血流の障害、過透過性、悪化した増殖応答および基質タンパク質の沈着の増加を特徴とする。より具体的には、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、糖尿病性網膜症の患者の網膜前膜の中、下にある毛細血管の膜の中、および増殖性網膜症を患う患者のガラス体液中に存在する。ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの両方に結合し得る可溶性ＦＧＦ受容体は、糖尿病に関連する血管の疾患において開発されている（Ｔｉｌｔｏｎ ＲＧ、Ｄｉｘｏｎ ＲＡＦ、Ｂｒｏｃｋ ＴＡ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、（１９９７）、Ｖｏｌ．８４、ｐｐ．６−１６７１）。従って、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する式Ｉの化合物のような化合物は、単独、またはＶＥＧＦのような、これらの病態に関与するその他の増殖因子のアンタゴニストである化合物との組み合わせのいずれかで、最適な治療になる。
線維症は、組織病変に続く瘢痕組織の異常形成であり、影響を受けた臓器の慢性の進行性の機能障害をもたらし、影響を受けた臓器の深刻な機能障害をもたらし得る。それは全ての組織で起こり得るが、化学的生物学的攻撃にさらされる器官、例えば、肺、皮膚、腎臓、消化管、肝臓などに主として行き渡る。ＦＧＦは、線維芽細胞による細胞外基質の産生および蓄積と、前記線維芽細胞の増殖ならびに腎臓および肺等の多くの臓器中への浸潤を促進することによってこの細胞突起中で関与する（Ｋｈａｌｉｌら、２００５）（Ｓｔｒｕｔｚら、２００３）。本発明の分子のようなこれらＦＧＦの活性のアンタゴニストは、線維症の治療において単独もしくは組み合わせて使用することができる。
リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、未知の病原学を伴う慢性疾患である。それは多数の器官に影響を及ぼすが、ＲＡの最も重篤な形態は、破壊に至る関節の進行性滑膜炎である。血管新生は、この病態の進行に大きく影響を及ぼすように思われる。従って、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、ＲＡを患っている患者の滑膜組織中および滑液中で検出されており、この増殖因子がこの病態の発生および／または進行に関与することを示している。ラットのＡＩＡ（関節炎のアジュバント誘導モデル）のモデルにおいて、ｂ−ＦＧＦの過剰発現は疾患の重篤度を増加させ、一方、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体はＲＡの進行をブロックすることを示している（Ｍａｌｅｍｕｄ、２００７）（Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ａ、Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ Ｙ、Ｏｋａｎｏ Ｓ、Ｎａｋａｇａｗａ Ｋ、Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｙ、Ｉｒｉｓａ Ｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（２００２）、Ｖｏｌ．５７、ｐｐ．１６８−４５０；Ｍａｎａｂｅ Ｎ、Ｏｄａ Ｈ、Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ、Ｋｕｇａ Ｙ、Ｕｃｈｉｄａ Ｓ、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｈ、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、（１９９９）、Ｖｏｌ．２０、ｐｐ．３８−７１４）。従って、本発明による化合物は、この病態において最適な治療になる。
最近の科学論文は、神経因性疼痛におけるｂ−ＦＧＦの関与を実証している。具体的には、星状膠細胞のｂ−ＦＧＦ産生の増加が脊髄損傷の後に星状膠細胞中に見られる（Ｍａｄｉａｉら、２００３）。このｂ−ＦＧＦは、接触またはアロディニアによる神経因性疼痛の原因となる。抗ＦＧＦ２中和抗体を使用する治療は、この機械的アロディニアを減少する（Ｍａｄｉａｉら、２００５）。本発明のアンタゴニストは、これらの受容体に対するＦＧＦ−２の影響を阻止することによる疼痛に対する最適な治療である。
ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２等のプロ血管新生活性を有する増殖因子のレベルは、変形性関節症に悩む患者の滑液中で大幅に増加することも記載されている。このタイプの病態においては、かなりの修飾が、新たな血管の形成、ひいては関節軟骨または椎間板等の血管新生化されない構造の血管新生化を誘発する、プロ血管新生因子と抗血管新生因子の間の釣り合いの中に記録される。従って、血管新生は、骨形成（骨棘）における主要な要因となり、よって疾患の進行の一因となる。さらに、新たな血管の神経支配は、この病態と関係する慢性疼痛の一因ともなり得る（Ｗａｌｓｈ ＤＡ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００４年９月；１６（５）：６０９−１５）。従って、本発明による化合物は、この病態における最適な治療になる。
ＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、腸の慢性炎症性疾患の２つの形態：ＵＣ（潰瘍性大腸炎）およびクローン病（ＣＤ）を含む。ＩＢＤは、局部微小血管系の確立を誘発する炎症性サイトカインの不適切な産生により反映される免疫不全を特徴とする。この炎症の起源の血管新生は、血管収縮により誘発される腸の虚血をもたらす。ｂ−ＦＧＦの高い循環および局所レベルが、これらの病態に悩む患者において測定されている（Ｋａｎａｚａｗａ Ｓ、Ｔｓｕｎｏｄａ Ｔ、Ｏｎｕｍａ Ｅ、Ｍａｊｉｍａ Ｔ、Ｋａｇｉｙａｍａ Ｍ、Ｋｋｕｃｈｉ Ｋ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２００１）、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．９６−８２２；Ｔｈｏｒｎ Ｍ、Ｒａａｂ Ｙ、Ｌａｒｓｓｏｎ Ａ、Ｇｅｒｄｉｎ Ｂ、Ｈａｌｌｇｒｅｎ Ｒ．、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０００）、Ｖｏｌ．１２、ｐｐ．３５−４０８）。炎症性脈管形成のモデルにおいて高い抗血管新生活性を示す本発明の化合物は、これらの病態における最適な治療になる。
かなりの炎症性成分を有しておりそれに対するＦＧＦおよびＦＧＦ−Ｒの強いかかわり合いが記述されている別の疾患は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）である。ＢＰＨは、腺組織の過形成および尿道の周りのそれが塞がれるまでの間質の過形成を特徴とする加齢と関係する疾患である。細胞レベルで、この病態は、基底細胞の過形成、間質質量の増加、増幅した基質沈着物あるいは組織弾性の低下を伴う（Ｕｎｔｅｒｇａｓｓｅｒら、２００５）。ＦＧＦは、この疾患の発生に、前立腺間質および上皮細胞の増殖を刺激することによって関係し、特に、ＦＧＦ−７またはＫＧＦばかりでなく、ＦＧＦ−２またはＦＧＦ−１７も関係する（Ｗａｎｇ ２００８、Ｂｏｇｅｔ ２００１、Ｇｉｒｉ ２００１）。加えて、ＦＧＦは、ＴＧＦ−βとの組み合わせで上皮細胞／間質細胞相互作用を修飾することによって分化転換ステップを促進する（Ｕｎｔｅｒｇａｓｓｅｒ ２００５）。最後に、ＦＧＦ−Ｒ１等の一定の受容体は、ＢＰＨの中で過剰発現されて、病態の誘発を促進し、ＦＧＦ−２のパラ分泌作用を高める（Ｂｏｇｅｔ ２００１）。これらのＦＧＦの作用のアンタゴニストは、それ故、良性前立腺過形成に対する最適な治療である。
乾癬は、表皮角化細胞の過剰増殖によって引き起こされる慢性皮膚疾患であり、一方、透明細胞棘細胞腫（ＣＣＡ）は、同様にケラチノサイトの異常な増殖を伴う表皮の良性腫瘍である。これら２つの皮膚疾患は、根本にある原因は異なるが、同様の組織学的特徴：表皮の肥厚、リンパ球および好中球の炎症性浸潤、乳頭毛細血管の膨張およびねじれ、を有する。両方の場合共、ＫＧＦまたはＦＧＦ−７がその病態の発現において主な役割を果たす（Ｋｏｖａｃｓら、２００６）（Ｆｉｎｃｈら、１９９７）。本発明のアンタゴニストの使用は、上記の皮膚疾患の発生を遅らせることが可能であり得る。
ＦＧＦ−Ｒ１、−Ｒ２および−Ｒ３は、色素形成（ｃｈｒｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）および骨形成のプロセスに関与する。常に活性化されているＦＧＦ−Ｒの発現をもたらす変異は、骨格の形成異常、例えば、パイファー症候群、クルゾン症候群、アペール症候群、ジャクソン−ワイス症候群およびベーレ−スティーブンソン脳回転状皮膚症候群などによって反映される多数のヒトの遺伝疾患に関連している。これらの変異のいくつかは、より特異的にＦＧＦ−Ｒ３受容体に影響を及ぼし、特に軟骨無形成症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性骨異形成症）をもたらし、ＡＣＨは小人症の最も一般的な形態である。生化学的観点から、これらの受容体の活性化の維持は、リガンドの不在中での受容体の二量体化を介して起こる（Ｃｈｅｎ Ｌ．、Ａｄａｒ Ｒ．、Ｙａｎｇ Ｘ．Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ Ｅ．Ｏ．、ＬＩ Ｃ．、Ｈａｕｓｃｈｋａ Ｐ．Ｖ．、Ｙａｇｏｎ Ａ．およびＤｅｎｇ Ｃ．Ｘ．、（１９９９）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎ．Ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．１０４、Ｎｏ．１１、ｐｐ．１５１７−１５２５）。従って、ＦＧＦアンタゴニストまたはＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を示し、ＦＧＦ−Ｒ依存性の細胞内シグナル伝達を阻止する本発明の化合物は、これらの病態における最適な治療になる。
脂肪組織が、成人の場合、発現するまたは消失することができるまれな組織の１つであることも知られている。この組織は、高度に血管新生されており、非常に高密度の微細血管がそれぞれの含脂肪細胞を取り巻く。これらの所見は、成人における脂肪組織発現に対する抗血管新生剤の作用の試験をもたらしている。従って、ｏｂ／ｏｂマウスの薬理学的モデルにおいて、血管新生の阻止は、マウスの著しい体重減少によって反映される（Ｒｕｐｎｉｃｋ ＭＡら、（２００２）、ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．１６、ｐｐ．１０７３０−１０７３５）。さらに、ＦＧＦは、ヒトにおける脂肪生成の主要調節因子であるようである（Ｈｕｔｌｅｙら、２００４）。従って、強力な抗血管新生活性を有するＦＧＦ受容体アンタゴニスト化合物は、肥満に関連する病態における最適な治療になり得る。
本発明の化合物は、それらの低い毒性とそれらの薬理学的および生物学的特性のおかげで、血管新生反応が高度におこる肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌もしくは腎臓癌等の癌、または、転移を誘発する大腸癌、乳癌、肝臓癌もしくは胃癌、もしくはメラノーマ等の癌、または自己分泌様式で、さらには神経膠腫タイプ、リンパ腫および白血病型の病態においてａ−ＦＧＦまたはｂ−ＦＧＦに感受性である癌、最後に、何らかの治療耐性現象における癌のいずれかの治療および予防に役立つ。これらの化合物は、単独、または化学療法、放射線療法もしくは任意のその他の適切な治療との組み合わせで最適な治療になる。本発明による化合物は、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄のような循環器疾患の治療および予防に、血管内ステントおよび／もしくは大動脈冠動脈バイパスの埋め込みもしくはその他の代用血管の移植の後に現れる合併症および心肥大症に関連する疾患、または糖尿病性網膜症のような糖尿病の血管性合併症の治療においても役立つ。本発明による化合物は、リウマチ性関節炎、ＩＢＤまたは良性前立腺肥大のような慢性炎症性疾患の治療および予防にも役立つ。最後に、本発明による化合物は、軟骨無形成症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性骨異形成症）の治療および予防に使用することができ、肥満の治療にも同様に使用され得る。
本発明による製品は、黄斑変性症、特に加齢に関連した黄斑変性症（またはＡＲＭＤ）の治療および予防においても役立つ。成人における失明の主な特徴は、新血管新生および眼のかなりの機能障害を引き起こすその後の出血であり、それは早期の盲目によって反映される。最近、眼の新血管新生現象に関係するメカニズムを研究することによって、これらの病態におけるプロ血管新生因子の関与を実証することを可能にした。レーザーで誘起される脈絡膜血管新生モデルを使用することによって、本発明による製品も、脈絡膜の新血管新生を調節することを可能にすることを確認することが可能となっている。
さらに、本発明の製品は、特に抗癌化学療法による血小板減少症の治療または予防に使用することができる。実際に、本発明の製品は、化学療法中の循環血小板レベルを改善できることが実証されている。
最後に、本発明による製品は、乾癬または透明細胞棘細胞腫等の皮膚疾患の治療および予防において、肝臓、腎臓または肺線維症の進行との闘いにおいて、そして神経因性疼痛の治療において役立つ。
本発明の主題は、もう１つのその態様に従えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
本発明は、その別の態様によれば、活性成分として、本発明による式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物の有効量、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。前記賦形剤は、薬剤の形態および望ましい投与の方法に従って当業者には周知の通常の賦形剤から選ばれる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明の医薬組成物の状態で、上記の式（Ｉ）の活性成分またはそれらの任意的塩、溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬品賦形剤との混合物としての単位投与形態で、動物および人間に、上記の障害または疾患の予防もしくは治療のために投与することができる。
適切な単位投与形態としては、経口投与のための形態、例えば、錠剤、軟質もしくは硬質ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口液剤もしくは懸濁剤など、舌下、頬側、気管内、眼球内もしくは鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形態、直腸投与形態、およびインプラントを含む。局所投与に対して本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏もしくはローションとして使用することができる。
本発明による医薬組成物は、好ましくは経口で投与される。
一例として、錠剤型の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明は、また、薬剤としての上で明らかにした医薬組成物にも関する。
本発明の主題は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の使用であり、ＦＧＦの調節を必要とする疾患の治療および予防におけるそれらの使用である。
本発明の主題は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の使用であり、癌、特に、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、大腸癌、腎臓癌および食道癌等の高度の血管新生反応を有する癌腫、大腸癌、肝臓癌および胃癌等の転移を誘発する癌、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫および白血病の治療および予防におけるそれらの使用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、単独または抗血管新生活性を有する１つまたは複数の化合物もしくは１つまたは複数の細胞毒性化合物（化学療法）との組み合わせで、あるいは放射線治療との組み合わせで投与することができる。従って、本発明の主題は、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の１つまたは複数の抗癌活性成分および／または放射線治療と組み合わせた使用である。
本発明の主題は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、アテローム性動脈硬化症もしくは血管新生術後の再狭窄等の循環器疾患、血管内ステントおよび／もしくは動脈冠動脈バイパスの埋め込みもしくはその他の代用血管の移植後に起こる合併症と関係する疾患、心肥大、または糖尿病性網膜症等の糖尿病の血管合併症の治療および予防における使用である。
本発明の主題は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、関節リウマチまたはＩＢＤ等の慢性炎症性疾患の治療または予防における使用である。
本発明の主題は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、変形性関節症、軟骨無形成症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性骨異形成症）の治療または予防における使用である。
本発明の主題は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、肥満の治療または予防における使用である。
本発明の主題は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、加齢に関係した黄斑変性症（ＡＲＭＤ）等の黄斑変性症の治療または予防における使用である。
経口投与のための本発明による組成物は、０．０１から７００ｍｇの推奨用量を含有する。より高いもしくはより低い適切である特殊な例があり得、そのような用量は、本発明の状況から逸脱はしない。恒例に従い、各患者に対する適切な用量は、投与の方法と患者の年齢、体重および反応に応じて、さらに疾患の進行度に応じて、医師によって決定される。
本発明は、もう１つのその態様により、本発明による化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む上で示されている病態を治療するための方法にも関する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 0005863788
     式中、
    −Ｒ１は、
    ・水素原子、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ ５ 、もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基、
    または
    ・１つ又は複数の−ＣＯＯＲ５により置換されていてもいなくてもよいＣ５−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基、
    −Ｒ２は、
    ・Ｃ１−Ｃ６−アルキル基もしくはフェニル基、
    を表し、
    −Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、下記式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）：
    Figure 0005863788
     の１つに相当する６員の窒素複素環を形成し、
    式中、
    波線は、Ｒ３およびＲ４が結合しているフェニル核を表し、
    ・Ｒａは、水素原子またはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、−アルク−ＣＦ３、−アルク−ＣＯＯＲ５、−アルク−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−アルクＣＯＮＲ５−ＯＲ６、−アルク−ＮＲ７Ｒ８、−アルク−Ｏ−Ｒ５、−アルク−ＣＮ、−ＯアルクＣＯＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５−ＣＯＯＲ６、−アルク−Ｃ ５ −Ｃ １０ −アリール、−アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、ここで、Ｃ ５ −Ｃ １０ −アリールもしくはヘテロアリール基は、１つまたは複数のハロゲン原子および／またはＣ １ −Ｃ ６ アルキルにより置換されていてもいなくてもよく、
    ・Ｒａ’は、水素原子または直鎖のもしくは環状のＣ １ −Ｃ ６ アルキル基、または−アルク−ＯＲ５基を表し、
    ・Ｒｂは、水素原子またはもしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
    ・Ｒｂ’は、水素原子またはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、ハロＣ １ −Ｃ ６ アルキルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
    ・Ｒｃは、水素原子または−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ５−アルク−ＯＲ５もしくはヘテロアリール基を表し、
    ・Ｒｃ’は、水素原子またはＣ １ −Ｃ ６ アルキル基を表し、
    ・Ｒｃ”は、水素原子またはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルケニルもしくは−アルク−ＯＲ５基を表し、
    −Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってもよく、水素原子もしくはＣ １ −Ｃ ６ アルキル基を表し、
    −Ｒ７およびＲ８は、同一または異なってもよく、水素原子もしくはＣ １ −Ｃ ６ アルキル基を表し、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、ヘテロ原子を含有してもしなくてもよい３から８員の飽和環を形成し、
    −アルクは、直鎖の、もしくは分枝のＣ １ −Ｃ ６ アルキレン鎖を表し、
    ‐ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む、３から１０個の原子を含み、
    薬学的に許容されるその塩の形であってもよい化合物。
  2. Ｒ １ がフェニルを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ２が、１から４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
    式中、
    Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、上記定義されている式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の１つに相当する６員の窒素複素環を形成し、式中、
    ・Ｒａが、水素原子またはアルキルもしくは−ＮＲ５Ｒ６、−アルク−ＮＲ７Ｒ８、−アルク−ＣＮ、−ＮＲ５−ＣＯＯＲ６、−アルク−ＣＯ−ＮＲ５−ＯＲ６もしくは−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ５基、またはヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくは−アルク−Ｃ ５ −Ｃ １０ −アリール基を表し、ここで、−Ｃ ５ −Ｃ １０ −アリールまたはヘテロアリール基はアルキル基またはハロゲン原子により置換されていてもいなくてもよく、
    ・Ｒａ’が、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−ＯＲ５基を表し、
    ・Ｒｂが、水素原子もしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
    ・Ｒｂ’が、水素原子またはアルキル、ハロアルキルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ５基を表し、
    ・Ｒｃが、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯＲ５、ＣＮもしくは−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８基、もしくはヘテロアリールを表し、
    ・Ｒｃ’が、水素原子またはアルキル基を表し、
    ・Ｒｃ”が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
    ・上述の前記アルキルもしくはアルケニル基が、１から４個の炭素原子を含有しており、
    ・Ｒ５およびＲ６が、水素原子またはアルキルを表し、前記アルキル基は１から４個の炭素原子を含有し、
    ・Ｒ７およびＲ８が、水素原子または１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、または一緒になって５もしくは６員の飽和環を形成し、
    ・アルクが、１から４個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
    ・アルク’が、１から４個の炭素原子を含有する直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表し、
    ・ヘテロアリール基が、１から４個のヘテロ原子を含む、３から１０個の原子を含有する、
    化合物。
  5. Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、式（Ａ）または（Ｃ）のいずれかに相当する６員の窒素複素環を形成し、基Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”が請求項１の定義通りである、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、式（Ｃ）に相当する６員の窒素複素環を形成し、Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”が請求項１の定義通りである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 以下の化合物から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
    ２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、
    ２−｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、
    ６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
    ３−｛３−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル｝−２−メチルインドリジン−１−イル｝安息香酸、
    ｛６−［（１−メトキシ−２−フェニルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝酢酸、
    エチル（｛６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝オキシ）アセテート、
    ３−アミノ−６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
    ６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
    ３−｛２−メチル−３−［（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］インドリジン−１−イル｝安息香酸、
    ６−｛［１（２−メトキシエトキシ）−２−メチルインドリジン−３−イル］カルボニル｝−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
    ６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
    ６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
    ６−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−１−ジメチル−６−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−１−ジメチル−６−｛［２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩。
  8. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    式中、
    Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に式（Ａ）に相当する６員の窒素複素環を形成しており、Ｒ１が、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ ５ もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を表し、Ｒ２が、請求項１の定義通りであり、
    −式（ＩＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物が、式（ＩＩＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物と縮合され、式（ＩＶ）
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＩＶ）の化合物が、式（Ｖ）
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられ、
    −式（Ｖ）の化合物のエステル化が行なわれて式（ＶＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物に対応するイソシアネートを形成するようにトリホスゲンの作用にかけられ、その後、このイソシアネートが、式（ＶＩＩ）
    Figure 0005863788
     の尿素を得るために、式ＲａＮＨ２のアミンと縮合され、式中、Ｒａは請求項１の定義通りであり、
    −式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために、塩基性媒体中での環化反応にかけられ、
    −式（ＶＩＩＩ）の化合物が、塩基の存在下およびハロゲン化誘導体Ｒａ’Ｘ、ここでＲａ’は請求項１の定義通りであり、Ｘはハロゲンである、の存在下で、アルキル化反応にかけられる、
    ことを特徴とする、方法。
  9. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    式中、
    Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ１が以下の基：−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ５ 、および−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８を表さないことを条件として請求項１の定義通りであり、Ｒ２が、請求項１の定義通りであり、
    −式（ＩＸ）
    Figure 0005863788
     の化合物が、式（ＩＩＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物と縮合され、式（Ｘ）
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（Ｘ）の化合物が、式（ＸＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられ、
    −式（ＸＩ）の化合物のエステル化が行なわれて式（ＸＩＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＸＩＩ）の化合物が、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応を受けて式（ＸＩＩＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＸＩＩＩ）の化合物が、トリホスゲンの作用にかけられて式（ＸＩＩＩ）の化合物に対応するイソシアネートが得られ、それが、式（ＸＩＶ）：
    Figure 0005863788
     の尿素を得るために式ＲａＮＨ２のアミンと縮合され、式中、Ｒａは、請求項１の定義通りであり、
    −式（ＸＩＶ）の化合物が、式（ＸＶ）
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために塩基性媒体中で環化反応にかけられ、
    −式（ＸＶ）の化合物が、式（ＸＶＩ）
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
    ・鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応にかけられるか、
    ・あるいは、酸加水分解が後に続くシアン化亜鉛を用いるシアン化反応にかけられ、
    −式（ＸＶＩ）の化合物が、塩基の存在下およびハロゲン化誘導体Ｒａ’Ｘ、ここでＲａ’は請求項１の定義通りであり、Ｘはハロゲンである、の存在下で、アルキル化反応にかけられる、
    ことを特徴とする、方法。
  10. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    式中、
    Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、式（Ｃ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ１が、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ ５ もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ２が請求項１の定義通りであり、
    −式（ＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物と縮合され、式（ＩＶ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＩＶ）の化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられ、
    化合物（Ｖ）が、化合物（ＸＸＩ）：
    Figure 0005863788
     を得るために縮合反応にかけられ、
    −化合物（ＸＸＩ）が、塩基の存在下で、およびＲｃ”が請求項１の定義通りであり、Ｘがハロゲンであるハロゲン化誘導体Ｒｃ”Ｘの存在下で、または保護基の存在下で、アルキル化反応にかけられて、式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −化合物（ＸＸＩＩ）が、式中Ｒｃ’およびＲｃが請求項１に定義されている式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物を得るためにマロン酸誘導体と縮合反応にかけられ、
    −式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が、脱保護反応にかけられる、
    ことを特徴とする、方法。
  11. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    式中、
    Ｒ３およびＲ４が、一緒に、式（Ｃ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ１が、１つまたは複数の−ＣＯＯＲ５基によって置換されていてもいなくてもよいＣ ５ −Ｃ １０ −アリールもしくはヘテロアリール基を表し、Ｒｃ’がアルキルを表し、Ｒｃ”、Ｒ５、Ｒ６およびＲ２が請求項１の定義通りであり、
    −式（ＩＸ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物と縮合され、式（Ｘ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（Ｘ）の化合物が、式（ＸＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられ、
    −式（ＸＩ）の化合物のエステル化が行なわれて式（ＸＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＸＩＩ）の化合物が、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応を受けて、式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＸＩＩＩ）の化合物が、化合物ＸＶＩＩＩ：
    Figure 0005863788
     を得るために塩基性媒体中でけん化反応にかけられ、
    −化合物（ＸＶＩＩＩ）が、化合物（ＸＸＩＶ）：
    Figure 0005863788
     を得るために縮合反応にかけられ、
    −式（ＸＸＩＶ）の化合物が、式（ＸＸＶ）：
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために、塩基の存在下で、およびＲｃ”が請求項１の定義通りであり、Ｘがハロゲンであるハロゲン化誘導体Ｒｃ”Ｘの存在下で、または保護基の存在下で、アルキル化反応にかけられ、
    −式（ＸＸＶ）の化合物が、式中Ｒｃ’およびＲｃが請求項１に定義されている式（ＸＸＶＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために、マロン酸誘導体と共に縮合反応にかけられ、
    −式（ＸＸＶＩ）の化合物が、式（ＸＸＶＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応にかけられ、
    −式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が、脱保護反応にかけられる、
    ことを特徴とする、方法。
  12. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
    式中、
    Ｒ３およびＲ４が一緒に、式（Ｃ）の、式中Ｒｃ’は水素を表し、ＲｃおよびＲｃ”は請求項１の定義通りである、窒素複素環を形成しており、ならびにＲ１が、水素または請求項１の定義通りである、−ＯＲ５、−Ｏ−アルク−ＯＲ ５ もしくは−Ｏ−アルク−ＮＲ７Ｒ８基を表し、
    −式（ＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が、４−ニトロ安息香酸クロリドと縮合されて式（ＸＸＶＩＩＩ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が、鉄および酢酸の存在下で反応にかけられて、式（ＸＸＩＸ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＸＸＩＸ）の化合物が、縮合還元にかけられて、式（ＸＸＸ）：
    Figure 0005863788
     の化合物が得られ、
    −式（ＸＸＸ）の化合物が、Ｒｃ”が請求項１の定義通りであり、Ｘがハロゲンであるハロゲン化物Ｒｃ”Ｘの存在下で、および塩基の存在下で、アルキル化反応にかけられる、
    ことを特徴とする、方法。
  13. 有効成分として請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物であって、１つまたは複数の適切な不活性の賦形剤を組み合わせて含有してもよい、医薬組成物。
  14. ｂ−ＦＧＦの調節を必要とする疾患を治療および予防するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  15. 癌を治療または予防するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  16. 高度な血管新生を有する癌腫を治療または予防するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  17. 肺、乳房、前立腺、膵臓、結腸、腎臓および食道の癌腫、転移を誘発する癌、メラノーマ、グリオーマ、リンパ腫、白血病、ならびに血小板減少症を治療または予防するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 結腸癌、肝臓癌および胃癌から選択される請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. １つまたは複数の抗癌性有効成分および／または放射線治療および／または任意の抗ＶＥＧＦ治療と組み合わせて使用するための、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 循環器疾患、血管内ステントおよび／もしくは大動脈冠動脈バイパスの埋め込みまたはその他の血管移植の後に起こる合併症と関係する疾患、心臓肥大、糖尿病の血管合併症、肝臓、腎臓および肺の線維症、神経因性疼痛、慢性炎症性疾患、前立腺肥大、乾癬、透明細胞棘細胞腫、変形性関節症、軟骨形成不全症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）、ＴＤ（致死性骨異形成症）、肥満症、および黄斑変性症を治療または予防するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  21. アテローム性動脈硬化または血管形成術後再狭窄を治療または予防するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 糖尿病性網膜症を治療または予防するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 関節リウマチまたはＩＢＤを治療または予防するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）を治療または予防するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
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