CN103080112A - 吲嗪衍生物，其制备方法及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对应于式(I)的化合物N R1O R3R4R2(I)其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于下式(A)、(B)或(C)之一的6元含氮杂环：NNOO Ra Ra′NNO Rb Rb′NO Rc Rc″Rc′(A)(B)(C)，其中所述波形线表示R3和R4所连接的苯核。本发明还涉及制备方法和治疗用途。

Description

吲嗪衍生物,其制备方法及其治疗用途
技术领域
本发明涉及作为FGF(成纤维细胞生长因子)抑制剂的吲嗪衍生物、其制备方法及其治疗用途。
背景技术
FGF是在胚胎发育期间由大量细胞合成的和在多种病理病症中由成人组织细胞合成的多肽家族。
吲嗪衍生物是FGF与它们的受体结合的拮抗剂，描述在国际专利申请WO03/084956和WO2005/028476中，而咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物是FGF拮抗剂，描述在国际专利申请WO2006/097625中。现在已经识别出新的吲嗪衍生物，其为FGF与它们的受体结合的拮抗剂。
发明内容
因此本发明的主题是化合物，对应于式(I)的吲嗪衍生物：
Figure BDA00002889651600011
其中：
-R1表示
.氢或卤素原子，
.任选取代有-COOR5的烷基，
.任选取代有-COOR5的烯基，
.-COOR5或-CONR5R6基团，
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6基团，
.-OR5、-O-Alk-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8基团，
或
.芳基，具体为苯基，或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、COO-Alk-NR5R6、COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素原子以及烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6基团，或者取代有羟基或取代有氧原子，
-n为1-3的整数，
-R2表示：
.氢原子，
.烷基，
.任选取代有一个或多个烷基的苯基，
-R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于下式(A)、(B)或(C)之一的6元含氮杂环：
Figure BDA00002889651600021
其中所述波形线表示R3和R4所连接的苯核，以及：
.Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5或-S-R5基团，
.Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分环状的烷基、或者-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8基团，Ra′任选取代有一个或多个卤素原子，
.Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5基团，
.Rc表示氢原子或烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基，
.Rc’表示氢原子或烷基，
.Rc”表示氢原子或烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR5或-Alk-SR5基团，
-R5和R6可相同或不同，表示氢原子、卤代烷基、烷基、环烷基或Ms(甲磺酰基)基团，
-R7和R8可相同或不同，表示氢原子或烷基或苯基基团，或者R7和R8一起形成可任选含有杂原子的3-8元饱和环，
-Alk表示直链或支链的亚烷基链，以及
-Alk’表示直链、支链、环状或部分环状的亚烷基链，
这些化合物任选为其可药用盐形式。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其包括外消旋混合物的混合物是本发明的一部分。
式(I)化合物可按碱或酸的形式存在，或者可与酸或碱成盐，具体为可药用酸或碱。这种加成盐是本发明的一部分。这些盐有利的是用可药用酸或碱制备，但是用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸或碱的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物也可按水合物或溶剂化物的形式存在，即，以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或组合的形式。这种水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的上下文中，除非在上下文中另有说明，术语：
-“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的，饱和的基于烃的脂族基团；
-“环烷基”是指环状烷基，其包含3-8个环成员，含有3-6个碳原子并任选包含一个或多个杂原子，例如1或2个杂原子，例如氮和/或氧，所述环烷基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基。例如，可提及的是环丙基、环戊基、哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基；
-“部分环状烷基”是指：其烷基仅部分形成环；
-“亚烷基”是指：含有1-6个碳原子的直链或支链的二价烷基；
-“卤素”是指氯、氟、溴或碘原子，优选为氯或氟原子；
-“卤代烷基”是指所有或一些氢原子被卤素原子如氟原子替代的烷基链；
-“烯基”是指包含不饱和烯键的烷基；以及
-“芳基”是指含有5-10个碳原子的环状芳族基团，例如苯基；
-“杂芳基”是指：含有3-10个原子的环状芳族基团，其包含一个或多个杂原子，例如1-4个杂原子，例如氮、氧或硫，这种基团包含一个或多个，优选一个或两个环。杂环可包含数个稠合环。杂芳基任选取代有一个或多个烷基或氧原子。例如，可提及的是噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和三唑基；
-“5元杂芳基”是指由包含1-4个杂原子(例如氧和/或氮原子)的5元环组成的杂芳基，其任选取代有一个或多个烷基或羟基或取代有氧原子。例如，可提及噁二唑基和四唑基。
在本发明的式(I)化合物中，可提及的是化合物亚组，其中R1表示-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5或-O-Alk-COOR5基团或任选取代有一个或多个烷基或-COOR5基团的苯基，其中R5表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，以及Alk表示含有1或2个碳原子的亚烷基链，或杂芳基，优选吡啶基。
本发明式(I)化合物的另一亚组是这样的式(I)化合物，其中R1表示-OR5、-O-Alk-OR5或-O-Alk-COOR5基团或任选取代有一个或多个烷基或-COOR5基团的苯基，其中R5表示氢原子或甲基，以及Alk表示含有1或2个碳原子的亚烷基链，或杂芳基，优选吡啶基。
有利地，R1表示-OR5、-O-Alk-OR5或-O-Alk-COOR5基团或任选取代有-COOR5基团的苯基，其中R5表示氢原子或甲基，以及Alk表示含有2个碳原子的亚烷基链。
在本发明的式(I)化合物中，可提及的是另一化合物亚组，其中R2表示含有1-4个碳原子的烷基或苯基。
有利地，R2表示甲基或苯基。
在本发明的式(I)化合物中，可提及的是另一化合物亚组，其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于上面定义的式(A)、(B)或(C)之一的6元含氮杂环，以及其中：
.Ra表示氢原子或烷基或卤代烷基、-OR5、-Alk-OR5、-Alk’-COOR5、-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-CN、-NR5-COOR6、-Alk’-CO-NR5R6、-Alk-CO-NR5-OR6或-O-Alk-COOR5基团，或杂芳基、-Alk-杂芳基或-Alk-芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有烷基或卤素原子，
.Ra’表示氢原子或烷基或-Alk-OR5基团，
.Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rc表示氢原子或烷基、-COOR5、CN、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、Alk-杂芳基或杂芳基，
.Rc’表示氢原子或烷基，
.Rc”表示氢原子或烷基或烯基，
.上述烷基或烯基含有1-4个碳原子，
.R5和R6表示氢原子或烷基或卤代烷基，所述烷基和卤代烷基含有1-4个碳原子，
.R7和R8表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，或者一起形成5元或6元的饱和环，
.Alk表示含有1-4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，以及
.Alk’表示含有1-4个碳原子的直链、支链、环状或部分环状的亚烷基链。
在式(I)化合物中，也可提及上面定义的亚组的化合物，其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于式(A)和(C)之一的6元含氮杂环。
另一亚组对应于这样的式(I)化合物，其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成式(C)的含氮杂环，其中：
Rc表示氢原子或烷基、-COOR5、CN、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、Alk-杂芳基或杂芳基，
.Rc’表示氢原子或烷基，
.Rc”表示氢原子或烷基或烯基，
.上述烷基或烯基含有1-4个碳原子，
.R5和R6表示氢原子或烷基或卤代烷基，所述烷基和卤代烷基含有1-4个碳原子，
.R7和R8表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，或者一起形成5元或6元的饱和环，
.Alk表示含有1-4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，以及
.Alk’表示含有1-4个碳原子的直链、支链、环状或部分环状的亚烷基链。
在作为本发明主题的化合物中，可提及以下化合物：
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1，2-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸
{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲基酯
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
1-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1，2-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
N-1-二甲基-6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
在下文中，术语“保护基团”是指这样的基团，其使得可以首先在合成期间保护反应性官能团如羟基或胺，然后在合成的结束时使完整的反应性官能团再生。保护基团的实例以及保护和脱保护的方法在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Green等人，3rdEdition(John Wiley & Sons，Inc.，New York)中给出。
在下文中，术语“离去基团”是指通过使异裂键(heterolytic bond)断裂失去一对电子对从而可容易地从分子断裂的基团。因此，这种基团可容易地被另一基团替代，例如在取代反应中。这种离去基团例如为卤素或活化羟基，例如甲磺酰基(mesyl)、甲苯磺酰基(tosyl)、三氟甲磺酰氧基(triflate)、乙酰基(acetyl)、对硝基苯基等。离去基团的实例及其制备方法在“Advances in OrganicChemistry”，J.March，3rd Edition，Wiley Interscience，p.310-316中给出。
根据本发明，通式(I)化合物可根据下文的方法制备。
方案1提供得到式(I)化合物的路径，其中R3和R4一起形成如上面定义的式(A)的含氮杂环，R1表示-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团，以及R2表示如上面定义的基团。
方案1(方法1)：
使式II化合物(根据WO03084956中所述的Tschitschibabin反应得到)(其中R1和R2如对式I化合物所定义)与式III化合物缩合，得到式IV化合物。对式IV化合物进行碱性水解反应，得到式V化合物。式V化合物的酯化得到式VI化合物。通过与三光气反应，形成对应于式VI化合物的异氰酸酯，使其与式RaNH2的胺缩合，得到式VII的脲。在碱性介质中对式VII化合物进行环化反应，得到式VIII化合物。在碱和卤化衍生物Ra’X的存在下对化合物VIII进行烷基化反应，得到式I化合物，其中R2如上面所定义。
方案2提供得到式(I)化合物的路径，其中R3和R4一起形成如上面定义的式(A)的含氮杂环，R1如上面所定义，除了-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团之外，以及R2表示如上面定义的基团。
方案2(方法2)：
Figure BDA00002889651600081
使式IX化合物(根据WO03084956中所述的Tschitschibabin反应得到)(其中R2如对式I化合物所定义)与式III化合物缩合，得到式X化合物。对式X化合物进行碱性水解反应，得到式XI化合物。式XI化合物的酯化得到式XII化合物。通过与N-溴代琥珀酰亚胺反应，形成式XIII化合物。通过与三光气反应，形成对应于式XIII化合物的异氰酸酯，使其与式RaNH2的胺缩合，得到式XIV的脲。在碱性介质中对式XIV化合物进行环化反应，得到式XV化合物。在钯催化剂、配体和碱的存在下，使式XV化合物，
-与苯基硼酸衍生物或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯衍生物或杂芳基硼酸酯衍生物发生苏楚基偶联反应，
-或者，与氰化锌进行氰化反应，接着进行酸水解，
从而得到式XVI化合物。在碱和卤化衍生物Ra′X的存在下对化合物XVI进行烷基化反应，得到式I化合物，其中R2如上面所定义以及R1如上面所定义，除了-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团之外。
方案3提供得到式(I)化合物的路径，其中R3和R4一起形成如上面定义的式(B)的含氮杂环，以及其中R1如上面所定义，除了任选取代有一个或多个烷基、-OR5、-NR5R6或-COOR5基团的芳基或杂芳基之外，以及R2如上面所定义。
方案3(方法3)：
使式V化合物(其中R1如上面所定义，除了任选取代有一个或多个烷基或-COOR5基团的苯基之外)与酸酐进行缩合反应，得到式XVII化合物，其中R1和R2如上面所定义。对化合物XVII进行取代反应，得到式I化合物，其中R1和R2如上面所定义。
方案4提供得到式(I)化合物的途径，其中R3和R4一起形成如上面定义的式(B)的含氮杂环，以及其中R1表示任选取代有一个或多个烷基、-OR5、-NR5R6或-COOR5基团的芳基或杂芳基，以及R2表示如上面所定义的基团。
方案4(方法4)：
Figure BDA00002889651600092
在碱性介质中对式XIII化合物进行皂化反应，得到化合物XVIII。使化合物XVIII与酸酐进行缩合反应，得到式XIX化合物。使化合物XIX进行取代反应，得到式XX化合物。在钯催化剂、配体和碱的存在下，使式XX化合物与苯基硼酸衍生物或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯衍生物或杂芳基硼酸酯衍生物发生苏楚基偶联反应，得到式I化合物，其中R1和R2如上面所定义。
方案5提供得到式(I)化合物的路径，其中R3和R4一起形成如上面定义的式(C)的含氮杂环，以及其中R1表示-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团，以及R2如上面所定义。
方案5(方法5)：
Figure BDA00002889651600101
对化合物V进行缩合反应，得到化合物XXI。在碱和卤化衍生物Rc″X或保护基团的存在下，使化合物XXI进行烷基化反应，得到化合物XXII。使化合物XXII与丙二酸衍生物进行缩合反应，得到化合物XXIII，其中Rc′和Rc如上面所定义。使化合物XXIII进行脱保护反应，得到式I化合物，其中R1和R2如上面所定义。
方案6提供得到式(I)化合物的路径，其中R3和R4一起形成如上面定义的式(C)的含氮杂环，以及其中R1表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个烷基、-OR5、-NR5R6或-COOR5基团，以及Rc’优选表示烷基以及Rc”和R2如上面所定义。
方案6(方法6)：
Figure BDA00002889651600111
使化合物XVIII进行缩合反应，得到化合物XXIV。在碱和卤化衍生物Rc″X或保护基团的存在下，使化合物XXIV进行烷基化反应，得到化合物XXV。使化合物XXV与丙二酸衍生物进行缩合反应，得到化合物XXVI，其中Rc′和Rc如上面所定义。在钯催化剂、配体和碱的存在下，使化合物XXVI与苯基硼酸衍生物或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯衍生物或杂芳基硼酸酯衍生物发生苏楚基偶联反应，得到式XXVII化合物。使化合物XXVII进行脱保护反应，得到式I化合物，其中R1和R2如上面所定义。
方案7提供得到式(I)化合物的路径，其中R3和R4一起形成式(C)的含氮杂环，Rc’表示氢以及Rc和Rc”如上面所定义，以及其中R1表示氢或-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团，以及R2如上面所定义。
方案7(方法7)：
使式II化合物(其中R1和R2如上面所定义)与4-硝基苯甲酰氯缩合，得到化合物XXVIII。在铁和乙酸的存在下，对化合物XXVIII进行还原，得到化合物XXIX。使化合物XXIX进行缩合反应，得到化合物XXX。在卤化物Rc”X和碱的存在下使化合物XXX进行烷基化反应，得到式I化合物，其中R1和R2如上面所定义。
在前述方案中，未描述制备方法的起始化合物和反应物可商购或者描述在文献中，或者可根据其中描述的方法来制备或本领域技术人员已知的方法来制备。
根据另一方面，本发明的主题也是上面定义的式(I)-(XXX)的化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。
以下实施例描述本发明某些化合物的制备。这些实施例是非限制性的，仅说明本发明。例示的化合物的数目回溯至下文的表中给出的那些，所述表示出了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
未解释制备的反应物和中间体是文献中已知的或可商购。一些用于制备式I化合物的中间体也可充当式(I)的最终产物，这在下文给出的实施例中将变得是明显的。类似地，一些本发明式(I)化合物可充当用于制备本发明其它式(I)化合物的中间体。
例如，式(I)化合物选自以下化合物：
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺，
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，
3-{3-(2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)羰基}-2-甲基吲嗪-1-基}苯甲酸，
{6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸，
({6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}氧基)乙酸乙酯，
3-氨基-6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，
3-{2-甲基-3-[(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]吲嗪-1-基}苯甲酸，
6-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-3-丙基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，
N-1-二甲基-6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，
N-1-二甲基-6-{[2-甲基-1-(吡啶-4-基)吲嗪-3-基]羰基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐。
缩写
-DMF：N，N-二甲基甲酰胺
-THF：四氢呋喃
-DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
-HBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
-DIEA：二异丙基乙胺
-DME：乙二醇二甲醚
-TOTU：O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
NMR分析在Bruker Avance250MHz、300MHz和400MHz仪器上进行。
-熔点在Buchi B-450仪器上测量。
-质谱分析在Waters Alliance2695(UV：PDA996，MS：LCZ)、Alliance2695(UV：PDA996，MS：ZQ(简单Quad)ZQl)、Alliance2695(UV：PDA996，MS：ZQ(简单Quad)ZQ2)、Waters UPLC Acquity(UV：Acquity PDA，MS：SQD(简单Quad)SQW)、Agilent MSD、Waters ZQ或Waters SQD仪器上进行。
具体实施方式
实施例1：(化合物编号35)
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺
2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将1.51mi(24.26mmol)甲基碘添加至在130ml DMF中的8g(23.1mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸的钠盐(描述在WO03/084956中)。在搅拌1小时后，添加水。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到7.17g黄色固体。
MH+：339
2-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}氨基)-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将在10ml二噁烷中稀释的0.798g(2.69mmol)三光气添加至在50ml二噁烷中的1.3g(3.84mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。在搅拌1小时后，添加1.25g(7.68mmol)N，N-二甲基甘氨酰胺乙酸盐和2.68ml(19.21mmol)三乙胺。将反应介质在环境温度搅拌过夜，然后用水水解。用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到1.8g黄色固体。
熔点：228℃
MH+＝467
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺
在环境温度，在惰性气氛下，将0.69ml(4.63mmol)DBU添加至在25mlTHF中的1.8g(3.86mmol)2-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}氨基)-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。将反应介质在环境温度搅拌过夜。减压浓缩THF。将残留物吸收在水中。用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将得到的黄色固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。将得到的橙色泡沫状物吸收在最少量的甲醇中。在添加水后，将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到1.14g黄色粉末。
熔点：290℃
MH+＝435
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.82(s，3H)，2.85(s，3H)，3.08(s，3H)，3.83(s，3H)，4.75(s，2H)，6.95(t，J＝6.85Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.32(d，J＝8.43，1H)，7.66(d，J＝8.87Hz，1H)，7.91(d，J＝8.47Hz，1H)，8.09(d，J＝2.02Hz，1H)，9.53(d，J＝7.26Hz，1H)，11.83(s，1H).
实施例2：(化合物编号68)
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺
在惰性气氛下，在环境温度，将0.04ml(0.69mmol)甲基碘和0.225g(0.69mmol)碳酸铯添加至在5ml DMF中的0.150g(0.35mmol)2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺。将反应介质在环境温度搅拌2.5小时，然后用水水解。用乙酸乙酯萃取水相。将得到的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。将得到的固体吸收在最少量的甲醇中。在添加水后，将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到0.135g黄色固体。
熔点：276℃
MH+：449
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.82(s，3H)，2.85(s，3H)，3.09(s，3H)，3.60(s，3H)，3.83(s，3H)，4.81(s，2H)，6.97(t，J＝7.05Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.62(d，J＝8.75Hz，1H)，7.67(d，J＝8.75Hz，1H)，8.02(d，J＝8.67H，1H)，8.19(d，J＝2.19Hz，1H)，9.75(d，J＝7.13Hz，1H).
实施例3：(化合物编号36)
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将在15ml二噁烷中稀释的1.22g(4.14mmol)三光气添加至在65ml二噁烷中的2g(5.91mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。将反应介质在环境温度搅拌1小时，然后添加1.48g(11.82mmol)甘氨酸甲酯和4.12ml(29.55mmol)三乙胺。将反应介质搅拌18小时，然后添加1.08g(5.91mmol)DBU。在搅拌24小时后，将介质用水水解。用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。在热条件下，将得到的固体从甲醇重结晶。得到1.5g黄色固体。
熔点：253℃
MH+＝422
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
在惰性气氛下，在环境温度，先后将0.14g(0.37mmol)HBTU、0.21ml(1.23mmol)DIEA和0.18g(1.23mmol)(1E)-N′-羟基亚氨代乙酰胺((1E)-N′-hydroxyethanimidamide)添加至在5ml DMF中的0.1g(0.25mmol){6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯。将反应介质在90℃加热24小时。在用水水解后，用乙酸乙酯萃取反应介质。将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的黄色固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到0.046g黄色固体。
熔点：176℃
MH+：446
1H-NMR(D6-DMSO，500MHz)δppm：
1.82(s，3H)，2.30(s，3H)，3.82(s，3H)，5.36(s，2H)，6.96(t，J＝7.04Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.35(d，J＝8.48Hz，1H)，7.66(d，J＝8.81Hz，1H)，7.94(d，J＝8.32Hz，1H)，8.11(d，J＝1.92Hz，1H)，9.54(d，J＝7.43Hz，1H)，12.01(s，1H).
实施例4：(化合物编号14)
3-{3-[(2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)羰基}-2-甲基吲嗪-1-基]苯甲酸钠盐
2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将0.492g(2.73mmol)N-溴代琥珀酰亚胺添加至在17ml二氯甲烷中的0.812g(2.6mmol)2-氨基-5-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。将反应介质搅拌2小时，然后用水水解。用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷进行洗脱。得到0.9g黄色固体。
MH+：387，389
2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)苯甲酸甲酯
在氩气气氛下，在环境温度，将0.229g(1.27mmol)[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸、0.492g(2.12mmol)二水磷酸钾和0.024g(0.02mmol)四(三苯基膦)钯添加至在8ml DME/H2O(5/1)混合物中的0.410g(1.06mmol)2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。将反应介质在90℃加热18小时。将反应介质用二氯甲烷萃取，用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷进行洗脱。得到309mg黄色固体。
熔点：232℃
MH+：443
5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将稀释在2ml二噁烷中的0.143mg(0.47mmol)三光气添加至在5.6ml二噁烷中的308mg(0.68mmol)2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)苯甲酸甲酯。将反应介质在环境温度搅拌2小时，然后添加稀释在4ml二噁烷中的0.28ml(2.03mmol)三乙胺和0.11ml(1.35mmol)正丙胺。在搅拌2小时后，用水水解反应介质。用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用1N盐酸水溶液洗涤，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。
得到215mg黄色固体。
熔点：143℃
MH+：496
3-{3-[(2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]-2-甲基吲嗪-1-基}苯甲酸钠盐
在环境温度，将0.96ml(0.96mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在4ml甲醇中的0.203mg(0.39mmol)5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯。将反应介质回流7小时。
用1N盐酸水溶液酸化反应介质。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，并于50℃减压干燥过夜。
在环境温度，将0.31ml(0.31mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至0.158g(0.33mmol)所得到的固体。将反应介质搅拌1小时，然后添加二异丙基醚。将得到的沉淀物过滤，用二异丙基醚洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到155mg黄色固体。
熔点：361℃
MH+：504
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
0.88(t，J＝7.97Hz，3H)，1.52-1.64(m，2H)，1.96(s，3H)，3.80-3.88(m，2H)，6.94(t，J＝6.78Hz，1H)，7.12(d，J＝8.38Hz，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.34(d，J＝7.58Hz，1H)，7.39(t，J＝758Hz，1H)，7.51(d，J＝8.78Hz，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.92-7.95(m，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，9.33(d，J＝7.58Hz，1H).
实施例5：(化合物编号24)
{6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸钠盐
6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
在惰性气氛下，在环境温度，将稀释在20ml二氯乙烷中的2.25ml(16.12mmol)三乙胺和3g(13.44mmol)1-甲氧基-2-苯基吲嗪(根据WO03/084956中所述的方法)添加至在100ml二氯乙烷中的4.22g(14.78mmol)4-氧代-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-羧酸(描述在WO06/097625中)。在环境温度搅拌过夜后，将反应介质过滤，并用二氯乙烷洗涤。将滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物滤过硅胶垫()，用二氯甲烷进行洗脱。得到4.4g黄色固体。
MH+：473
2-氨基-5-[(1-甲氧基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸
在环境温度，将溶解在4ml水中的1.56g(27.94mmol)氢氧化钾添加至在50ml N-甲基吡咯烷酮中的4.4g(9.31mmol)6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。将反应介质在80℃加热24小时。将反应介质倒入1N盐酸水溶液中。将形成的沉淀物过滤并用水洗涤。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到3.05g绿色固体。
熔点：106℃.
MH+：387
2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将0.54ml(8.63mmol)甲基碘和2.8g(8.63mmol)碳酸铯添加至在50ml DMF中的3.03g(7.84mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸。在环境温度搅拌3小时后，添加水。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷进行洗脱。得到1.98g黄色固体。
MH+：401
{6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸乙酯
在惰性气氛下，在环境温度，将稀释在15ml二噁烷中的0.208g(0.7mmol)三光气添加至在50ml二噁烷中的0.4g(1mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。在搅拌1小时后，添加0.279g(2mmol)甘氨酸乙酯和0.70ml(5mmol)三乙胺。在环境温度搅拌2小时后，用水水解反应介质。在环境温度过夜后，用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到0.362g黄色固体。
熔点：221℃
MH+＝498
{6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸钠盐
在环境温度，将0.75ml(0.75mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在10ml甲醇中的0.312mg(0.63mmol){6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸乙酯。将反应介质回流7小时。
将反应介质用1N盐酸水溶液酸化。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，并于50℃减压干燥过夜。
在环境温度，将0.52ml(0.52mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至0.250g(0.53mmol)所得到的固体。将反应介质搅拌1小时，然后添加二异丙基醚。将得到的沉淀物过滤，用二异丙基醚洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到0.237g黄色固体。
熔点：337℃
MH+：470
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
3.64(s，3H)，4.07(s，2H)，6.70(d，J＝8.55Hz，1H)，7.00-7.1(m，6H)，7.21-7.27(m，1H)，7.49(d，J＝8.37Hz，1H)，7.76(d，J＝9.07Hz，1H)，7.88(d，J＝1.92Hz，1H)，9.55(d，J＝7.15Hz，1H)，11.27(s，1H).
实施例6：(化合物编号34)
({6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}氧基)乙酸乙酯
5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-{[(丙-2-烯-1-基氧基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将稀释在3ml二噁烷中的0.251g(0.83mmol)三光气添加至在10ml二噁烷中的0.4g(1.18mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。在搅拌2.5小时后，添加0.267g(2.36mmol)O-丙-2-烯-1-基羟胺和0.82ml(5.91mmol)三乙胺。将反应介质搅拌1小时，然后用水水解。用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用1N盐酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到0.581g黄色固体。
MH+：438
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-(丙-2-烯-1-基氧基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
在环境温度，将1.27ml(1.27mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在5ml甲醇中的0.370mg(0.85mmol)5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-{[(丙-2-烯-1-基氧基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯。将反应介质回流1小时。
用1N盐酸水溶液酸化反应介质。
用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷进行洗脱。得到0.293g黄色固体。
熔点：258℃
MH+：406
3-羟基-6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
在惰性气氛下，在0℃，将0.15ml(1.18mmol)苯基硅烷和0.030g(0.03mmol)四(三苯基膦)钯添加至在7ml二氯甲烷中的0.276g(0.65mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-(丙-2-烯-1-基氧基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。将反应介质在环境温度搅拌4小时，然后过滤。用二氯甲烷洗涤沉淀物。将固体吸收在1N氢氧化钠水溶液中。在添加1N盐酸水溶液后，将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，并于50℃减压干燥过夜。得到0.208mg黄色固体。
熔点：300℃
MH+：366
({6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}氧基)乙酸乙酯
在环境温度，在惰性气氛下，先后将0.11ml(0.99mmol)溴乙酸乙酯和0.14ml(0.99mmol)三乙胺添加至在12.5ml乙醇中的0.36g(0.99mmol)3-羟基-6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。将反应介质搅拌18小时，然后添加0.14ml(0.99mmol)三乙胺和0.11ml(0.99mmol)溴乙酸乙酯。在环境温度搅拌18小时后，减压浓缩反应介质。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱。得到217mg黄色粉末。
MH+＝452
熔点＝230℃
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.05-1.25(t，3H)，1.82(s，3H)，3.64(s，3H)，4.16-4.22(q，2H)，4.77(s，2H)，6.97-6.97(t，1H)，7.20-7.24(t，1H)，7.28-7.30(d，1H)，7.65-7.67(d，1H)，7.88-7.91(d，1H)，8.08(s，1H)，9.52-9.54(d，1H)，11.9(s，1H).
实施例7：(化合物编号51)
3-氨基-6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
在惰性气氛下，在环境温度，将0.123g(0.41mmol)三光气添加至在10ml二噁烷中的0.2g(0.6mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。在搅拌10分钟后，添加58μl(1.2mmol)水合肼和0.4ml(3mmol)三乙胺。将反应介质搅拌3小时，然后用水水解。用乙酸乙酯萃取水相。将得到的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到16mg黄色固体。
熔点：220℃
MH+＝365
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.81(s，3H)，3.82(s，3H)，5.52(s，2H)，6.95(t，J＝6.95Hz，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.31(d，J＝8.69Hz，1H)，7.66(d，J＝8.69Hz，1H)，7.88(d，J＝8.69Hz，1H)，8.09(d，J＝2.09Hz，1H)，9.52(d，J＝6.95Hz，1H)，1.90(s，1H).
实施例8：(化合物编号15)
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
将在1ml乙酸酐中的0.100g(0.31mmol)2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸(在WO03/084956中描述的实施例150)回流3小时。减压浓缩反应介质。得到0.107g黄色固体。
熔点：218℃
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将在2ml20％氨水溶液中的0.100g(0.29mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮在50℃加热2小时，然后用3ml10％氢氧化钠溶液水解并达到50℃2小时。将反应介质用1N盐酸水溶液酸化至pH＝9。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，然后于40℃减压干燥过夜。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到67mg黄色固体。
熔点：290℃
MH+：348
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.75(s，3H)，2.39(s，3H)，3.82(s，3H)，6.98(t，J＝7.07Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.94(d，J＝8.19Hz，1H)，8.20(d，J＝2.23Hz，1H)，9.61(d，J＝7.07Hz，1H)，12.39(s，1H).
实施例9：(化合物编号43)
3-{2-甲基-3-[(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]吲嗪-1-基}苯甲酸钠盐
2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸
在环境温度，将4.92ml(4.92mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在30ml甲醇中的1.91g(4.69mmol)2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯。将反应介质回流10小时，然后用1N盐酸水溶液水解。用乙酸乙酯萃取水相。将得到的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的固体用二异丙基醚和二氯甲烷洗涤，并于50℃减压干燥过夜。得到1.55g黄色固体。
MH+：374
熔点：230℃
6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
在惰性气氛下将在3.79ml乙酸酐中的0.450g(1.15mmol)2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸回流1.5小时。减压浓缩反应介质。
将在8ml0.5N的氨/二噁烷水溶液中的0.457g(1.15mmol)所得到的固体在50℃加热1小时。在添加二异丙基醚后，将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到182mg黄色固体。
MH+：348
3-{2-甲基-3-[(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]吲嗪-1-基}苯甲酸甲酯
在氩气气氛下，在环境温度，将0.139g(0.78mmol)[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸、溶解在0.81ml水中的0.321g(1.29mmol)二水磷酸钾和0.0149g(0.01mmol)四(三苯基膦)钯添加至在9ml DMF中的0.256g(0.65mmol)6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。将反应介质在150℃微波加热15分钟。在用乙酸乙酯稀释后，将有机相用1N盐酸水溶液洗涤，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/2)混合物进行洗脱。得到172mg黄色固体。
熔点：232℃
MH+：452
3-{2-甲基-3-[(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]吲嗪-1-基}苯甲酸钠盐
在环境温度，将0.45ml(0.45mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在4ml甲醇中的0.171g(0.38mmol)3-{2-甲基-3-[(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]吲嗪-1-基}苯甲酸甲酯。将反应介质回流10小时，然后用1N盐酸水溶液水解。用乙酸乙酯萃取水相。将得到的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的固体用水洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。在环境温度，将0.12ml(0.12mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在4ml甲醇中的0.056g得到的固体。将反应介质搅拌1小时，然后添加二异丙基醚。将得到的沉淀物过滤，用二异丙基醚洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到58mg黄色固体。
熔点：344℃
MH+：438
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.83(s，3H)，2.40(s，3H)，7.04(t，J＝6.70Hz，1H)，7.25-7.44(m，3H)，7.55(d，J＝8.04Hz，1H)，7.70(d，J＝8.71Hz，1H)，7.85(d，J＝6.70Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.04(d，J＝8.04Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.59(d，J＝6.70Hz，1H)，12.53(s，1H).
实施例10：(化合物编号48)
6-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-3-丙基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
2-氨基-5-[(1-羟基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸甲酯
在环境温度，在惰性气氛下，将0.365mg(5.79mmol)甲酸铵和0.102g(0.1mmol)钯/碳(10％)添加至在30ml DMF中的0.8g(1.93mmol)2-氨基-5-{[1-(苄氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}苯甲酸甲酯。将反应介质在环境温度搅拌3小时，然后过滤。用乙酸乙酯洗涤钯。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。
得到绿色油状物。
MH+：325
2-氨基-5-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将0.161g(1.16mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷和0.359mg(1.16mmol)碳酸铯添加至在10ml DMF中的0.313g(0.97mmol)2-氨基-5-{[1-羟基-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}苯甲酸甲酯。将反应介质在环境温度搅拌24小时，用水水解，然后用1N盐酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水相。将得到的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到150mg黄色油状物。
MH+：383
5-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，在环境温度，将稀释在1ml二噁烷中的0.108g(0.37mmol)三光气添加至在5ml二噁烷中的0.2g(0.52mmol)2-氨基-5-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}苯甲酸甲酯。将反应介质在环境温度搅拌1小时，然后添加0.22ml(1.57mmol)三乙胺和0.09ml(1.05mmol)正丙胺。在搅拌18小时后，用水水解反应介质。用二氯甲烷萃取水相。将得到的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到170mg黄色固体。
熔点：125℃
MH+：468
6-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-3-丙基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
在环境温度，将0.44ml(0.44mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在5ml甲醇中的0.17g(0.36mmol)5-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯。将反应介质回流7小时。
用1N盐酸水溶液酸化反应介质。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，并于50℃减压干燥过夜。
得到79mg黄色固体。
熔点：215℃
MH+：436
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
0.89(t，J＝7.17Hz，3H)，1.55-1.67(m，2H)，1.82(s，3H)，3.31(s，3H)，3.56-3.61(m，2H)，3.83-3.90(m，2H)，4.05-4.10(m，2H)，6.95(t，J＝7.17Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.27(d，J＝8.44Hz，1H)，7.63(d，J＝8.86Hz，1H)，7.87(d，J＝8.44Hz，1H)，8.10(d，J＝2.11Hz，1H)，9.51(d，J＝7.17Hz，1H)，1.7(s，1H).
实施例11：(化合物编号62)
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐
(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)(4-硝基苯基)甲酮
在环境温度，在惰性气氛下，将1.8ml(12.92mmol)三乙胺添加至在15ml二氯乙烷中的1.7g(10.77mmol)1-甲氧基-2-甲基吲嗪，接着滴加2.2g(11.85mmol)4-硝基苯甲酰氯。将反应介质在环境温度搅拌30分钟，用碳酸氢钠饱和水溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用乙醚洗涤得到的残留物。得到3g橙色固体。
MH+：311
熔点：151℃
(4-氨基苯基)(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)甲酮
将1.93g(34.46mmol)铁和8.21ml(143.57mmol)冰乙酸添加至在水和乙醇的120ml2/1混合物中的2.97g(9.57mmol)(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)(4-硝基苯基)甲酮。将反应介质在80℃加热3小时。用乙酸乙酯萃取反应介质。将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到2.58g黄色固体。
MH+：281
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
在惰性气氛下，在环境温度，将0.36ml乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯添加至在6ml甲苯中的0.4g(1.43mmol)(4-氨基苯基)(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)甲酮。将反应介质在110℃加热1小时45分钟，然后减压浓缩。将得到的残留物溶解在8.2ml二苯醚中，然后在230℃加热1小时20分钟。在环境温度添加二异丙基醚和戊烷后，将形成的沉淀物过滤并用戊烷洗涤。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到142mg黄色粉末状物。
熔点：271℃
MH+：405
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
在环境温度，在惰性气氛下，将3.8g(27.89mmol)碳酸钾和1.74ml(27.89mmol)甲基碘添加至在100ml DMF中的10g(23.24mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将反应介质在90℃加热1小时30分钟。将反应介质滤过滑石，用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到9.1g黄色固体。
熔点：258℃
MH+：419
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐
在环境温度，将0.34ml(0.34mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在叔丁醇和水的4ml混合物(1/1)中的0.348g(0.83mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将反应介质回流2小时。
将反应介质用1N盐酸水溶液酸化。得到的沉淀物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。
将0.56ml(0.56mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在4ml甲醇中的0.231g得到的固体。将反应介质搅拌1小时，然后添加乙醚。将得到的沉淀物过滤，用乙醚洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到265mg黄色固体。
熔点：258℃
MH+：391
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.75(s，3H)，3.8(s，3H)，3.96(s，3H)，6.96(t，J＝6.43Hz，1H)，7.22(t，J＝6.89，1H)，7.66(d，J＝8.72Hz，1H)，7.82(d，J＝8.27Hz，1H)，7.96(d，J＝8.27Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.69(s，1H)，9.57(d，J＝7.35Hz，1H).
实施例12：(化合物编号73)
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-(丙-2-烯-1-基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
在惰性气氛下，在环境温度，将0.5ml(5.71mmol)烯丙基溴和0.19g(4.28mmol)氢化钠(60％)添加至在15ml DMF中的1g(2.85mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮。将反应介质在环境温度搅拌2小时，然后减压浓缩。在将冰添加至残留物后，将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，并于50℃减压干燥过夜。得到0.773g黄色固体。
MH+：391
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
在惰性气氛下，在环境温度，将稀释在20ml无水DMF中的0.49ml(3.80mmol)乙酰乙酸乙酯添加至在30ml DMF中的0.66g(1.52mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-(丙-2-烯-1-基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮。将反应介质在环境温度搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。
得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到0.441g黄色固体。
熔点：101℃
MH+：459
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
在环境温度，在惰性气氛下，将6.7mg(0.02mmol)(2，6，10-十二碳三烯)-1，12-二基二氯化钌(IV)添加至在DMF叔丁醇和水的12ml混合物(1/1)中的0.307(0.67mol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将反应介质在120℃微波加热30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的沉淀物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。得到94mg黄色固体。
熔点：257℃
MH+：419
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸钠盐
在环境温度，将0.32ml(0.32mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在4ml乙醇中的0.066g(0.16mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将反应介质回流2小时。
用1N盐酸水溶液酸化反应介质。得到的沉淀物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱。
将0.04ml(0.04mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在2ml甲醇中的0.019g得到的固体。将反应介质搅拌1小时，然后添加乙醚。将得到的沉淀物过滤，用乙醚洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到16mg黄色固体。
MH+：391
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.79(s，3H)，2.76(s，3H)，3.83(s，3H)，6.91(t，J＝6.28Hz，1H)，7.17(t，J＝7.70Hz，1H)，7.61-7.77(m，3H)，8.31(s，1H)，9.50(d，J＝6.56Hz，1H).
实施例13：(化合物编号96)
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
在环境温度，将3.07ml(37.09mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在叔丁醇和水的36ml混合物(1/1)中的3g(7.42mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将反应介质回流2小时。
用1N盐酸水溶液酸化反应介质。将得到的沉淀物先后用乙酸乙酯、甲醇和水洗涤，并于50℃减压干燥过夜。得到1.8g黄绿色固体。
同时，将有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将得到的残留物用乙醚(ether)洗涤，并于50℃减压干燥过夜。得到0.85g黄色固体。
熔点：289℃
MH+：377
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
将0.36g(5.31mmol)甲胺盐酸盐、1.3g(3.99mmol)TOTU和1.37g(10.63mmol)DIEA添加至在23ml无水DMF中的1g(2.66mmol)6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。在环境温度，在氮气气氛下，将反应介质搅拌8小时。将0.36g(5.33mmol)甲胺盐酸盐添加至反应介质。在环境温度18小时后，将反应介质用1N HCl溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到0.06g黄色固体。
熔点：324℃
MH+＝390
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.75(s，3H)2.86(d，J＝4.8Hz，3H)3.82(s，3H)6.99(td，J＝6.9，1.3Hz，1H)7.25(ddd，J＝8.8，6.8，0.9Hz，1H)7.68(d，J＝8.8Hz，1H)7.81(d，J＝8.5Hz，1H)7.96(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)8.40(d，J＝1.9Hz，1H)8.80(s，1H)9.61(d，J＝7.1Hz，1H)9.70-9.82(m，1H)12.88(br.s.，1H).
实施例14：(化合物编号105)
N-1-二甲基-6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
(2-甲基吲嗪-3-基)(4-硝基苯基)甲酮
在环境温度，在惰性气氛下，将4.54ml(32.52mmol)三乙胺添加至在15ml二氯乙烷中的3.56g(27.14mmoles)2-甲基吲嗪，接着滴加5.53g(29.85mmol)4-硝基苯甲酰氯。将反应介质在环境温度搅拌18小时，用碳酸氢钠饱和水溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用乙醚洗涤得到的残留物。得到5.69g黄色固体。
MH+：281
熔点：149℃
(4-氨基苯基)(2-甲基吲嗪-3-基)甲酮
将5.66g(86.57mmol)锌和20.63ml(360.71mmol)冰乙酸添加至在水和乙醇的120ml2/1混合物中的6.74g(24.05mmol)(2-甲基吲嗪-3-基)(4-硝基苯基)甲酮。将反应介质在80℃加热4小时。添加0.57g(8.7mmol)锌和2.06ml冰乙酸。维持回流1小时。在环境温度，过滤反应介质。将得到的残留物用乙酸乙酯和用甲基THF洗涤。将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到4.9g黄色固体。
MH+：251
熔点：186℃
6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
在惰性气氛下，在环境温度，将1.69ml乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯添加至在23ml甲苯中的1.83g(6.8mmol)(4-氨基苯基)(2-甲基吲嗪-3-基)甲酮。将反应介质在110℃加热1小时45分钟，然后减压浓缩。将得到的残留物溶解在45ml二苯醚中，然后在230℃加热30分钟。在环境温度添加二异丙基醚后，将形成的沉淀物过滤，先后用二异丙基醚、甲醇和二氯甲烷洗涤，并于50℃减压干燥过夜。得到1.2g黄色粉末状物。
MH+：375
熔点：287℃
6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
在环境温度，在惰性气氛下，将1.53g(11.12mmol)碳酸钾和0.69ml(11.12mmol)甲基碘添加至在100ml DMF中的3.73g(9.27mmol)6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将反应介质在90℃加热2小时。添加0.384g(2.78mmol)碳酸钾和0.173ml(2.78mmol)甲基碘，然后继续加热40分钟。将反应介质用水水解，然后用乙酸乙酯和用二氯甲烷萃取。将有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到3.15g黄色固体。
熔点：232℃
MH+：389
6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
在环境温度，将0.27ml(3.22mmol)1N氢氧化钠水溶液添加至在叔丁醇和水的9ml混合物(1/1)中的0.5g(1.29mmol)6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将反应介质回流1小时，在环境温度用1N盐酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将得到的残留物用乙醚洗涤，然后于50℃减压干燥。得到448mg黄色固体。
熔点：308℃
MH+：361
N-1-二甲基-6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
将0.16g(2.44mmol)甲胺盐酸盐、0.6g(1.59mmol)HBTU和0.74ml(4.27mmol)DIEA添加至在7ml无水DMF中的0.44g(1.22mmol)6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。在环境温度，在氮气气氛下，将反应介质搅拌5小时30分钟。将0.16g(2.44mmol)甲胺盐酸盐、602mg(1.29mmol)HBTU和0.74ml(4.27mmol)DIEA添加至反应介质。在环境温度48小时后，将反应介质用碳酸氢钠饱和溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到0.273g黄色固体。
熔点：328℃
MH+＝374
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.85(s，3H)2.86(d，J＝4.8Hz，3H)4.08(s，3H)6.53(s，1H)7.01(td，J＝6.9，1.3Hz，1H)7.24-7.33(m，1H)7.67(d，J＝8.8Hz，1H)7.96(d，J＝8.8Hz，1H)8.06(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)8.48(d，J＝2.0Hz，1H)8.92(s，1H)9.61(d，J＝7.0Hz，1H)9.67-9.76(m，1H).
实施例15：(化合物编号106)
N-1-二甲基-6-{[2-甲基-1-(吡啶-4-基)吲嗪-3-基]羰基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐
6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-1-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
在环境温度，在氮气气氛下，将0.108mg(0.6mmol)N-溴代琥珀酰亚胺添加至在6ml二氯甲烷中的0.188g(0.5mmol)N-1-二甲基-6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。在环境温度搅拌3小时后，将反应介质用碳酸氢钠饱和溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到0.217g黄色固体。
MH+＝453
N-1-二甲基-6-{[2-甲基-1-(吡啶-4-基)吲嗪-3-基]羰基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺
在氩气气氛下，在环境温度，将0.061g(0.29mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、0.178g(0.72mmol)二水磷酸钾和0.0055g(0.004mmol)四(三苯基膦)钯添加至在2.5ml DMF中的0.108g(0.24mmol)6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-1-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。将反应介质在150℃微波加热15分钟。将反应介质滤过滑石。将得到的残留物用二氯甲烷和用甲醇洗涤。减压浓缩有机相。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱。得到53mg黄色固体。
将该固体吸收在2ml甲醇中。在环境温度，在氮气气氛下，添加0.16ml(0.16mmol)1N HCl溶液。在搅拌5分钟后，添加乙醚。将得到的沉淀物过滤，用乙醚洗涤，然后于50℃减压干燥过夜。得到55mg黄色固体。
熔点：228℃
MH+＝451
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δppm：
1.99(s，3H)2.87(d，J＝4.7Hz，3H)4.09(s，3H)7.20(t，J＝6.5Hz，1H)7.48-7.55(m，1H)7.93(d，J＝9.0Hz，1H)7.99(d，J＝8.9Hz，1H)8.02(d，J＝5.6Hz，2H)8.19(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)8.65(d，J＝2.0Hz，1H)8.83(d，J＝6.5Hz，2H)8.94(s，1H)9.46(d，J＝7.0Hz，1H)9.65-9.74(m，1H).
下表说明本发明一些化合物的化学结构和物理性质。在该表中：
-Me和Et分别表示甲基和乙基；
-波形线表示与分子剩余部分连接的键；
-Mp表示以摄氏度表示的化合物熔点；
-M+H+表示通过LC-MS(液相色谱-质谱)得到的化合物质量。
表
Figure BDA00002889651600331
Figure BDA00002889651600361
Figure BDA00002889651600371
Figure BDA00002889651600401
Figure BDA00002889651600411
Figure BDA00002889651600421
Figure BDA00002889651600431
Figure BDA00002889651600441
Figure BDA00002889651600451
Figure BDA00002889651600461
对本发明化合物进行药理学测定来确定它们的FGF-抑制作用。
实施例16：FGF-2-诱导的HUVEC细胞体外血管发生
为了证明本发明的FGF-R拮抗剂抑制FGF-诱导的血管发生的能力，用由FGF-2或b-FGF刺激的HUVEC型人上皮细胞进行体外血管发生实验。
为了进行该实验，将由基质胶(生长因子减少的基质胶，Becton Dickinson356230)和胶原(大鼠尾胶原I型，Becton Dickinson354236)组成的基质以160μl的量沉积在每个腔室载玻片(chamberslide)孔(Biocoat Cellware胶原，I型，8-孔培养载玻片：Becton Dickinson354630)中或以60μl/孔沉积在96-孔板(Biocoat胶原I Cellware，Becton Dickinson354407)中。通过以下方式制备所述基质：将1/3基质胶、最终浓度为1mg/ml的胶原、NaOH(0.1N)(所述胶原体积(μl)的0.026倍)和1×PBS混合，然后用水调整体积。将所述凝胶在37℃保持1小时以使它们聚合。接下来，将人静脉上皮细胞(HUVECs参考号：C-12200-Promocell)以15×103或6×103个细胞/孔接种在400或120μl(分别对于8-孔板或96-孔板)EBM介质(Clonetics C3121)+2％FBS+10μg/ml hEGF中。在5％CO2存在下将它们用1或3ng/ml FGF-2(R&D系统，133-FB-025；Invitrogen，PHG0026)在37℃刺激24小时。24小时后，用计算机辅助图像分析系统(Imagenia Biocom，Courtaboeuf，France)测量所形成的微管网络的长度并确定每个孔中假小管(pseudotubule)的总长度。计算每种条件下毛细管网络的平均总长度(μm)，对应于6次重复实验的平均值。
用FGF2刺激可诱导形成新的小管。只要FGF-R拮抗剂能够以小于或等于300nM的剂量部分抑制该血管发生，则认为所述拮抗剂在该试验中是有活性的。
筛选FGF-R拮抗剂的实施例
在该实验中，评价浓度为3和30nM的分子对由FGF-2诱导的HUVEC人细胞的血管发生的抑制作用。拮抗剂化合物，即化合物编号87、88、89和90被证实是具有活性的，因为所述化合物在小于或等于300nM的剂量时表现出对假小管形成的抑制活性，所述抑制活性大于或等于20％。
表1：用FGF-2刺激的HUVEC细胞的体外血管发生和FGF-R拮抗剂的作用(抑制血管发生，其为相对于对照的百分比)
Figure BDA00002889651600471
Figure BDA00002889651600481
实施例17：FGF-2-诱导的HUVEC细胞的体外增殖
为了证明本发明的FGF-R拮抗剂抑制FGF-诱导的细胞增殖的能力，用由FGF-2或b-FGF刺激的HUVEC型人上皮细胞进行体外增殖实验。
为了进行该实验，将HUVEC人静脉上皮细胞(promocell，C-12200)以96-孔板(Biocoat胶原I Cellware，Becton Dickinson354650)的每个孔5000个细胞的接种率接种在100μl RPMI1640剥离介质(Invitrogen，31872-025)中，所述剥离介质补充有0.5％或1％FCS、2mM谷氨酰胺、1×丙酮酸钠(Invitrogen，11360-039)和1×NEAA(Invitrogen，11140-035)，在5％CO2存在下在37℃保持过夜。第二天上午，将所述介质抽吸出来并用含有2x浓度的拮抗剂的50μl剥离介质替换，向其中加入浓度为0.2ng/ml(即，2x)的50μl FGF-2(R&D系统，133-FB-025；Invitrogen，PHG0026)。48或72小时后，加入100μl CellTiter-GLOTM荧光细胞活力测定液(Luminescent Cell ViabilityAssay)(Promega，G7571)，保持10分钟，目的是通过光度计测量细胞中存在的ATP的量，该量与每孔中对应于细胞增殖的细胞数目。
只要本发明的拮抗剂能够以小于或等于300nM的剂量抑制FGF-2-诱导的HUVEC细胞增殖，则认为所述拮抗剂是有活性的。
由FGF-2诱导的并被FGF-R拮抗剂抑制的HUVEC细胞增殖实施例
化合物编号66和69抑制了FGF-2-诱导的细胞增殖，这是因为在存在所述化合物时，在小于或等于300nM的剂量时观察到增殖的减少大于或等于20％。
表2：由FGF-2刺激的HUVEC细胞的细胞增殖和FGF-R拮抗剂的作用(抑制增殖，其为相对于对照的百分比)
Figure BDA00002889651600482
更普遍的是，本发明的所有化合物在300nM的剂量时，在由FGF-2诱导的HUVEC细胞体外血管发生或由FGF-2诱导的HUVEC细胞体外增殖中都是有活性的。
实施例18：小鼠炎症性血管发生模型
血管发生是慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎发展所需的。新血管的形成不仅使病理组织灌注，而且使负责建立所述疾病慢性特征的细胞因子转运。
由Colville-Nash等人在1995年描述的模型可研究能够在炎症背景下调节血管发生出现的药理学试剂。所述模型是在OF1雌性小鼠(Charles RiverLaboratories)上发展的，所述小鼠重约25g并且有12个组。将所述动物用腹膜内给药戊巴比妥钠(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale))来麻醉。在所述小鼠的背部通过皮下注射3ml空气产生气囊(air pocket)。待它们苏醒后，通过强饲法使所述动物普遍接受治疗，并接受向所述囊中注射含有0.1％巴豆油(Sigma)的0.5ml弗氏佐剂(Sigma)。七天后，将所述小鼠再次麻醉并放在40℃的热板上。将1ml胭脂红(Aldrich Chemicals，5％于10％明胶中)注射到尾静脉中。然后将所述动物在4℃放置2-3小时。然后获取皮肤并在烘箱中在56℃干燥24小时。将干燥组织称重并在1.8ml消化溶液(2mM二硫苏糖醇，20mM Na2HPO4，1mM EDTA，12U/ml木瓜蛋白酶)中放置24小时。然后将所述染料溶解在0.2ml5M NaOH中。将所述皮肤在环境温度以2000rpm离心10分钟。用0.2μm醋酸纤维素膜过滤上清液。在分光光度计中在492nm对所述滤液进行读数(对照胭脂红校准范围)。研究两种参数：肉芽肿的干重和组织消化后染料的量。结果表达为平均值(±sem)。组之间的差异先后用ANOVA和邓奈特氏检验(Dunnett’s test)来检验，其中参照组为“溶剂对照”组。
评价1至50mg/kg的FGF-R拮抗剂，使用甲基纤维素/Tween(0.6％v/v)作为媒介物或使用能使活性成分溶解的其它媒介物。通过强饲法每日口服(每日一次或两次)给药所述分子。只要本发明的拮抗剂能够显著减少血管发生参数即减少所测试动物皮肤中的胭脂红染料的量，则认为本发明的拮抗剂是有活性的。
在小鼠中在炎症性血管发生模型中评价FGF-R拮抗剂的实施例。化合物编号76和35(实施例1)以10或30mg/kg的量在持续一周的每日处理后显著减少所测量的两个参数：对应于所述模型炎症部分的肉芽肿的重量(所述皮肤的干重)，和对应于血管发生的染料含量。
表3：在炎症性血管发生模型中，FGF-R拮抗剂对皮肤的干重或对胭脂红染料的含量的影响。
Figure BDA00002889651600501
实施例19：小鼠中的4T1正位乳癌(mammary carcinoma)模型
为了评价FGF-R拮抗剂在鼠科肿瘤模型中的作用，将4T1小鼠乳癌细胞注射到乳腺中。所述细胞侵润到肿瘤微环境中，之后所述细胞增殖直至形成肿瘤。
将所述4T1细胞在含有10％FCS和1％谷氨酰胺的RPMI1640介质中培养，所述介质补充有1mg/ml遗传霉素。在注射到所述小鼠中的第一天，将所述4T1细胞在PBS中的浓度调整至2×106个细胞/ml，从而注射1×105个细胞/50μl。
通过腹膜内注射5％Rompun(塞拉嗪(xylazine))、10％Imalgene(氯胺酮(ketamine))和85％NaCl的混合物(注射比例为10ml/kg)将小鼠(Balb/c，雌性，Charles River，约8+/-2周龄)麻醉。用羟乙磺酸己氧苯脒(hexomedine)给注射区域(右上方乳头(top-right nipple))消毒。在使细胞涡旋后，移取50μl装在注射器中并用26G针头注射到所述乳头中。注射日对应于D1。每组有15只小鼠(10只小鼠将用于ELISA测定，5只小鼠将用于组织学)。对在甲基纤维素/Tween(0.6％v/v)或可使活性成分溶解的任意其它媒介物中的1至50mg/kg的FGF-R拮抗剂进行评价。通过强饲法每日口服给药(每日一次或两次)所述分子，在D5至D21实施该方法，D21后提取样品。从D5开始，每两天(甚至在实验快结束时每天)用测径器(游标卡尺)尽可能快地测量肿瘤。该操作是按以下方式进行的：测量最长长度(L)和至中心的垂直线(l)，单位为mm。然后通过确定椭圆体体积的数学公式定义体积(mm3)，所述数学公式为：(l2×L)×0.52。在提取样品的那天(通常为D22)，在测量肿瘤体积后通过过量戊巴比妥钠将所述小鼠处死。然后将所述肿瘤清理干净、照相并称重。将肺也取出并在Boin染色后数出转移酶的数目。
只要本发明的拮抗剂使所述肿瘤的体积显著减小和/或使任意数目的肺转移酶显著减少，则认为所述抑制剂是有活性的。
小鼠中的4T1乳癌的实施例
在小鼠的4T1乳癌模型中对在炎症性血管发生模型中被认为有活性的化合物(1至50mg/kg)进行评价，所述化合物显示出使肿瘤体积减小高达37％和使肺转移酶的数目减少高达38％。
因此，本发明的式(I)化合物表现为凭借其FGF拮抗剂作用在体外和体内降低血管发生、肿瘤生长和转移。
大体上，在存在癌细胞生长刺激失调的情况下，FGF及它们的受体通过自分泌分泌物、旁分泌分泌物或近分泌分泌物发挥重要作用。此外，肿瘤血管发生对肿瘤生长以及转移现象都发挥主导作用，而FGF及它们的受体影响所述肿瘤血管发生。
血管发生是这样的过程，该过程中从预先存在的血管生成新的毛细血管或通过骨髓细胞动员和分化生成新的毛细血管。因此，在肿瘤新血管形成过程中，观察到上皮细胞的未受控增殖和来自骨髓的成血管细胞的动员。已在体外和体内证明，数种生长因子尤其是FGF-1或a-FGF和FGF-2或b-FGF刺激内皮增殖。在培养物中和在体内新血管形成中，这两种因子诱导由上皮细胞进行的增殖、迁移和蛋白酶生成。a-FGF和b-FGF通过两类受体与上皮细胞相互作用，该两类受体为位于细胞表面和细胞外基质中的高亲和力受体酪氨酸激酶(FGF-Rs)和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖型的低亲和力受体(HSPGs)。尽管广泛描述了上皮细胞上这两种因子的旁分泌作用，但这些FGF也可在所述细胞上通过自分泌过程进行干扰。因此，对于以抑制血管发生过程为目标的治疗，FGF和它们的受体代表了非常相关的靶标(Keshet E， Ben-Sasson SA.，J.Clin.Invest，(1999)，Vol.501，pp.104-1497；Presta M，Rusnati M，Dell’EraP，Tanghetti E，Urbinati C，Giuliani R et al，New York：Plenum Publishers，(2000)，pp.7-34，Billottet C，Janji B，Thiery J.P.，Jouanneau J，Oncogene，(2002)Vol.21，pp.8128-8139)。
此外，系统研究旨在确定各种类型肿瘤细胞因FGF和它们的受体(FGF-Rs)引起的表达，该系统研究证明，在所研究的大多数人肿瘤系中，对这两种因子的细胞应答是功能性的。这些结果支持这样的假设，即FGF受体拮抗剂也可抑制肿瘤细胞增殖(Chandler LA，Sosnowski BA，Greenlees L，Aukerman SL，Baird A，Pierce GF.，Int.J.Cancer，(1999)，Vol.58，pp.81-451)。
FGF在前列腺细胞的生长和维持中发挥重要作用。在动物模型和人类中都已证明，细胞对这些因子的应答受损在前列腺癌的进展中发挥重要的作用。具体地，在这些病理病症中，由肿瘤中存在的成纤维细胞、基质细胞、残余基底细胞和上皮细胞产生的a-FGF、b-FGF、FGF-6、FGF-8等和由肿瘤细胞进行的FGF受体和配体的表达据记载都有增加。因此，发生了旁分泌刺激前列腺癌细胞，并且该过程表现为该病理病症的主要因素。具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Giri D，Ropiquet F.，Clin.Cancer Res.，(1999)，Vol.71，pp.5-1063；Doll JA，Reiher FK，Crawford SE，Pins MR，Campbell SC，Bouck NP.，Prostate，(2001)，Vol.305，pp.49-293)(Sahadevan et al.，2007)(Kwabi-Addo et al.，2004)。
数个研究证明在人乳肿瘤系(特别是MCF7)和肿瘤活组织检查中都存在FGF和它们的受体即FGF-Rs。在该病理病症中，这些因子表现为出现非常具有进攻性表型的原因并且诱导强烈转移。因此具有FGF-R受体拮抗剂活性的化合物例如式I化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Vercoutter-EdouartA-S，Czeszak X，Crépin M，Lemoine J，Boilly B，Le Bourhis X et al.，Exp.CellRes.，(2001)，Vol.262，pp.59-68)(Schwertfeger，2009)。
癌性黑素瘤是高频率诱导转移的肿瘤并且其对各种化学疗法性治疗具有非常强的抗性。所述血管发生过程在癌性黑素瘤的进展中发挥主要作用。此外，已证明，随着原发性肿瘤血管化作用的增加，出现转移的可能性也急剧增大。黑素瘤细胞产生并分泌各种血管发生因子包括a-FGF和b-FGF。此外，已证明，凭借可溶性FGF-R1受体抑制这两种因子的细胞作用阻断体外黑素瘤肿瘤细胞增殖和存活，并体内阻断肿瘤进展。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Rofstad EK，Halsor EF.，Cancer Res.，(2000)；Yayon A，Ma Y-S，Safran M，Klagsbrun M，Halaban R.，Oncogene，(1997)，Vol.14，pp.2999-3009)。
在体外和体内，神经胶质瘤细胞产生a-FGF和b-FGF，并且在它们的表面具有各种FGF受体。这因此暗示，这两种因子在该类型肿瘤的进展中凭借自分泌和旁分泌作用发挥极其重要的作用。此外，就像大多数实体瘤一样，神经胶质瘤的进展和它们诱导转移的能力高度依赖于原发性肿瘤中的血管发生过程。还已证明，反义FGF-R1受体(FGF-R1receptor antisense)阻断人星型细胞瘤增殖。此外，萘磺酸酯衍生物被描述为在体外抑制a-FGF和b-FGF的细胞作用，和在体内抑制由这些生长因子诱导的血管发生。脑内注射这些化合物诱导细胞凋亡非常显著的增加和血管发生相当大程度的减少，表现为大鼠中神经胶质瘤相当大程度的消退。因此，具有a-FGF拮抗剂和/或b-FGF拮抗剂和/或FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Yamada SM，Yamaguchi F，Brown R，Berger MS，Morrison RS，Glia，(1999)，Vol.76，pp.28-66；Auguste P，Gürsel DB，Lemière S，Reimers D，Cuevas P，Carceller F et al.，Cancer Res.，(2001)，Vol.26，pp.61-1717)(Loilome et al.，2008)。
也就肝癌或肝细胞癌(HCC)描述了活跃的血管发生。在体内，HCC中的肿瘤进展需要供应相当多的氧和营养物。肝癌是典型血管发生性肿瘤，这是由于就动脉血管化观察到剧烈的改变，并且这导致获得侵袭(invasive)和转移可能性(Tanaka et al.，2006)。FGF积极参与HCC内肿瘤血管发生的发展中并且经常与炎症性过程相关。它们在慢性肝炎和肝硬化的背景下也过表达(Uematsu et al.，2005)，并且已将血清FGF水平与HCC的临床病例进展相关联。此外，FGF-R4受体以及FGF-R1也被描述为积极参与在HCC肿瘤发生中(Huang et al.，2006)(Nicholes et al.，2002)。因此，本发明的拮抗剂可为针对肝细胞癌和肝癌的治疗选择。
在NSCLC(非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer))型肺癌中，近来的研究证明，在NSCLC癌细胞系并且特别是在对抗-EGFR治疗例如吉非替尼(Gefitinib)耐药的那些细胞系中，b-FGF、FGF-9、FGF-R1和FGF-R2被有规律地共表达。这些表达与通过自分泌细胞信号传导来增殖的能力和NSCLC型(并且主要是对用吉非替尼治疗不敏感类型)肿瘤的不依赖支持物生长(anchorage-independent growth)有关(Marek et al.，2008)。此外，在通过化学疗法进行治疗的过程中，b-FGF已被暗示通过诱导抗-细胞凋亡蛋白BCL-2、BCL-X、XIAP或BIRC3的过表达在NSCLC细胞的存活中发挥重要作用(Pardo et al.，2002，2003和2006)。因此，FGF受体拮抗剂例如本发明的那些拮抗剂(单独或与EGF受体抑制剂或化学疗法结合)可代表针对NSCLC型肺癌的治疗选择。
在约10％胃癌中，观察到该FGF-R2基因扩增。该扩增与弥散型癌症差的致命预后有关。肿瘤细胞的增殖可能是不依赖配体的或依赖于由FGF-7引起的旁分泌激活(Turner et al.，2010)。因此，本发明的拮抗剂可为针对胃癌的治疗选择。
最近，促血管发生剂在白血病和淋巴瘤中的潜在作用已得到证明。事实上，一般而言，有报道称这些病理病症中的细胞克隆可被免疫系统天然摧毁或转变成促进它们存活并随后促进它们增殖的血管发生表型。表型中的这种变化是由血管发生因子特别是由巨噬细胞的过表达诱导的和/或由来自细胞外基质的这些因子的动员诱导的(Thomas DA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM.，Acta Haematol，(2001)，Vol.207，pp.106-190)。在血管发生因子中，已在多种成淋巴细胞和造血肿瘤细胞系中检测到b-FGF。这些细胞系中的大多数也存在FGF受体，这暗示诱导这些细胞增殖的a-FGF和b-FGF可能的自分泌细胞作用。此外，有报道称通过旁分泌作用进行的骨髓血管发生与这些病理病症中的一些的进展有关。
更具体地，已证明，在CLL(慢性淋巴细胞性白血病)中，b-FGF诱导抗细胞凋亡蛋白(Bcl2)的表达增加，导致这些细胞的存活增加，并因此证明其相当大程度地参与在它们的癌变中。此外，在这些细胞中测量到的b-FGF水平与所述疾病的临床进展阶段和对在该病理病症中应用的化学疗法(氟达拉滨)的抗性非常相关。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物(单独或与氟达拉滨或在该病理病症中具有活性的其它产品结合)可代表治疗选择(Thomas DA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM.，ActaHaematol，(2001)，Vol.207，pp.106-190；Gabrilove JL，Oncologist，(2001)，Vol.6，pp.4-7)。
此外，近来的多个研究已证明FGF和FGF-Rs积极参与在肿瘤和/或上皮细胞对化学疗法治疗、放射疗法治疗或抗-VEGF治疗的抗性中。这些抗性利用多种细胞机制，例如在抗多柔比星的乳癌的情况下，所述抗性通过FGF-R4正向调节Bcl-xl蛋白，从而避免发生细胞凋亡(Roidl et al.，2009)，或在抗顺铂的膀胱癌的情况下，通过产生FGF-2来避免发生细胞凋亡(Miyake et al.，1998)，或在急性髓细胞性白血病细胞对阿糖胞苷的抗性的情况下，所述机制为通过FGF2/FGF-R1对(couple)激活Pi3K/AKT途径(Karajannis et al.，2006)，对于对抗-雌激素治疗具有抗性的一些乳肿瘤，所述机制为通过FGF-1刺激RAS/MAP-K、PI3-K和mTOR途径(Manuvakhova et al.，2006)。在胰腺癌(Casanovas et al.，2005)或成胶质细胞瘤(Batchelor et al.，2007)的情况下或在放射疗法抗性现象中(Gu et al.，2004；Moyal et al.，2009)，所述FGF/FGF-Rs对也参与在对抗-VEGF治疗产生的抗性中。因此，本发明化合物可与现有的疗法结合，目的是限制出现抗性现象。
此外，作为恶性肿瘤标志之一的肿瘤细胞侵袭包括肿瘤细胞从最初的赘生物位点易位到周围宿主组织，使所述肿瘤渗入到血管内皮组织，目的是进行血液循环并远离原发性肿瘤形成转移位点。近来，越来越多的文章暗示肿瘤周围组织结构的变化表现为上皮-间充质细胞转变(EMT)过程的主要原因。EMT是一种细胞过程，上皮细胞通过EMT调节它们的表型，并通过细胞间粘附的瓦解和细胞运动性的增加获得间充质细胞性质，因此，EMT通过赋予癌侵袭性和转移性表型而在肿瘤进展中发挥至关重要的作用。生长因子例如FGF凭借它们对细胞迁移和侵袭的刺激活性(而且就FGF受体而言，凭借它们与钙粘蛋白的相互作用的能力)参与在该细胞过程中，从而促进肿瘤细胞迁移(Cowin et al.，2005)。本申请描述的FGF-R拮抗剂可用于在大多数癌症中阻止这些转移期。
在CML(慢性骨髓单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukaemia))中，在骨髓血管发生过程和“髓外疾病(extramedullar disease)”之间存在关联。多种研究证明抑制血管发生(特别是通过具有FGF受体拮抗剂活性的化合物)可在该病理病症中代表治疗选择。
血管平滑肌细胞的增殖和迁移促使动脉内膜肥大并因此在动脉粥样硬化和在血管成形术后和动脉内膜切除术(endoarterectomy)后的再狭窄中发挥主导作用。
体内研究证明，颈动脉“泡沫化损伤”伤害后，局部产生a-FGF和b-FGF。在该相同模型中，抗-FGF2中和抗体抑制血管平滑肌细胞增殖并因此减少内膜肥大。
由与分子例如肥皂草毒蛋白(saporin)相连的FGF2构成的嵌合蛋白在体外抑制血管平滑肌细胞增殖和在体内抑制内膜肥大(Epstein CE，Siegall CB，Biro S，Fu YM，FitzGerald D.，Circulation，(1991)，Vol.87，pp.84-778；Waltenberger J.，Circulation，(1997)，pp.96-4083)。
因此，FGF受体拮抗剂例如本发明化合物在治疗与血管平滑肌细胞增殖相关的病理病症(例如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄或血管内置管(支架)移植后再狭窄或主动脉冠状动脉分流术过程中的再狭窄)的治疗中代表治疗选择，其中本发明化合物单独或与作为牵涉在这些病理病症中的其它生长因子例如PDGF的拮抗剂的化合物结合。
压力或体积超载诱发心室壁应激，作为对该应激的应答出现心脏肥大。该超载可能是多种生理病理状态例如高血压、AC(主动脉缩窄)、心肌梗塞和各种血管障碍的后果。该病理病症的后果是形态、分子和功能变化，例如心肌细胞肥大、基质蛋白累积和胎基因再表达。b-FGF牵涉在该病理病症中。具体地，将b-FGF加至新生大鼠心肌细胞培养物中改变了对应于可收缩蛋白的基因的分布，导致胎型基因分布。在互补方式中，成年大鼠肌细胞在b-FGF的作用下显示肥大应答，该应答被抗-b-FGF中和抗体阻断。在b-FGF-敲除的转基因小鼠中体内进行的实验表明在该病理病症中，b-FGF是刺激心肌细胞肥大的主要因素(Schultz JeJ，Witt SA，Nieman ML，Reiser PJ，Engle SJ，Zhou Met al.，J.Clin.Invest.，(1999)，Vol.19，pp.104-709)。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物在心力衰竭和与心脏组织退化有关的任意病理病症的治疗中代表治疗选择。该治疗可单独进行或与常见治疗(β-阻断剂、利尿药、血管紧张素拮抗剂(angiotensic antagonist)、抗心律失常药(antiarrythmics)、抗钙药(anti-calcium agent)、抗血栓药等)结合。
由糖尿病引起的血管障碍的特征在于血管反应性和血流受损、通透性过高、增殖应答加剧和基质蛋白沉积物增加。更具体地，a-FGF和b-FGF存在于患有糖尿病性视网膜病的患者的视网膜前膜(preretinol membrane)中、存在于深层毛细管的膜中和存在于患有增殖性视网膜病的患者的玻璃体液中。在糖尿病相关的血管障碍中发展出与a-FGF和b-FGF都能结合的可溶FGF受体(Tilton RG， Dixon RAF，Brock TA.，Exp.Opin.Invest.Drugs，(1997)，Vol.84，pp.6-1671)。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如式I化合物代表治疗选择，所述化合物单独或与牵涉在这些病理病症中的其它生长因子例如VEGF的拮抗剂结合。
纤维化是组织损伤后瘢痕组织的异常形成，并且导致患病器官的慢性和进行性损伤，所述慢性和进行性损伤可导致所述患病器官的严重机能障碍。这可在所有组织中发生并且主要发生在暴露于化学品或生物学攻击(biological attack)的器官例如肺、皮肤、肾脏、消化道、肝脏等中。FGF通过以下方式参与在该细胞过程中，所述方式为：促进由成纤维细胞进行的细胞外基质的产生和积累、促进所述成纤维细胞增殖并侵润到多种器官例如肾脏或肺中(Khalil et al.，2005)(Strutz et al.，2003)。这些FGF活性的拮抗剂例如本发明分子可单独或结合用于治疗纤维化。
类风湿性关节炎(RA)是一种病因学未知的慢性疾病。尽管其侵袭多种器官，但RA的最严重形式是导致破坏(destruction)的关节进行性滑液炎症。血管发生表现为相当程度地影响该病理病症的进展。因此，已在患有RA的患者的滑液组织和关节液中检测到a-FGF和b-FGF，这表明该生长因子参与在该病理病症的发病和/或进展中。在大鼠AIA模型(佐剂诱发的关节炎)中，已证明，b-FGF的过表达增加了所述疾病的严重程度，而抗-b-FGF中和抗体阻断RA的进展(Malemud，2007)(Yamashita A，Yonemitsu Y，Okano S，NakagawaK，Nakashima Y，Irisa T et al.，J.Immunol.，(2002)，Vol.57，pp.168-450；ManabeN，Oda H，Nakamura K，Kuga Y，Uchida S，Kawaguchi H，Rheumatol，(1999)，Vol.20，pp.38-714)。因此，本发明化合物在该病理病症中代表治疗选择。
近来的科学论文证明b-FGF参与在神经性疼痛中。具体地，在脊髓损伤后的星形胶质细胞中观察到星形胶质(astroglial)b-FGF产生的增加(Madiai etal.，2003)。该b-FGF促进了由于接触产生的神经性疼痛或异常性疼痛。用抗-FGF2中和抗体治疗降低该机械性异常性疼痛(Madiai et al.，2005)。本发明的拮抗剂通过抑制FGF-2对这些受体的作用而成为用于疼痛的治疗选择。
还已描述的是，在患有骨关节炎的患者的滑膜液中，具有促血管发生活性的生长因子例如FGF-1和FGF-2的水平极大地增加。在该类型病理病症中，诱发新血管形成的促和抗-血管发生因子之间的平衡据记载具有相当程度的改变，并且非血管化结构例如关节软骨或椎间盘的血管化作用因此具有相当程度的改变。因此，血管发生在骨形成(骨赘)中代表一种重要因素，因此促进了所述疾病的进展。此外，新血管的神经支配(inervation)也促进了与该病理病症有关的慢性疼痛(Walsh DA.，Curr Opin Rheumatol.2004Sep；16(5)：609-15)。因此，本发明化合物在该病理病症中代表了治疗选择。
IBD(炎性肠病(inflammatory bowel disease))包括两种形式的肠慢性炎症性疾病：UC(溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和克罗恩氏病(Crohn′sdisease)(CD)。IBD的特征在于免疫机能障碍，表现为不适当产生诱发建立局部微血管系统的炎症性细胞因子。该炎症起源的血管发生导致由血管收缩诱发的肠局部缺血。已在患有这些病理病症的患者中测量到b-FGF的高循环和高局部水平(Kanazawa S，Tsunoda T，Onuma E，Majima T，Kagiyama M，KkuchiK.，American Journal ofGastroenterology，(2001)，Vol.28，pp96-822；Thom M，Raab Y，Larsson A，Gerdin B，Hallgren R.，Scandinavian Journal ofGastroenterology，(2000)，Vol.12，pp.35-408)。在炎症性血管发生模型中表现出高抗-血管发生活性的本发明化合物在这些病理病症中代表治疗选择。
具有重要炎症组分且描述FGF和FGF-Rs强烈牵涉其中的另一种疾病是良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)(BPH)。BPH是一种与衰老相关的疾病，其特征在于腺组织增生和尿道周围间质的增生直至所述尿道受阻。在细胞水平，该病理病症牵涉基细胞的增生、间质质量增加、基质沉积扩大或组织弹性降低(Untergasser et al.，2005)。FGF(并且特别是FGF-7或KGF，也包括FGF-2或FGF-17)通过刺激前列腺间质和上皮细胞的增殖参与在该疾病的发展中(Wang2008，Boget2001，Giri2001)。此外，FGF与TGF-β结合通过改变上皮细胞/基质细胞相互作用促进转分化步骤(Untergasser2005)。最后，一些受体例如FGF-R1在BPH中过表达，促进诱发所述病理病症和增强FGF-2的旁分泌作用(Boget2001)。因此，这些FGF作用的拮抗剂是良性前列腺增生的治疗选择。
牛皮癣(psoriasis)是由表皮角质形成细胞过度增殖造成的慢性皮肤病，而透明细胞棘皮瘤(clear cell acanthoma)(CCA)是也牵涉角质形成细胞异常增殖的表皮的良性赘生物。尽管潜在原因不同，但这两种皮肤病具有类似的组织学特征：表皮增厚、淋巴细胞和中性粒细胞的炎症性侵润、乳头状毛细血管的扩张和扭曲。在这两种情况下，KGF或FGF-7在所述病理病症中都发挥主导作用(Kovacs et al.，2006)(Finch et al.，1997)。用本发明的拮抗剂可减慢所述皮肤病的发展。
FGF-R1、-R2和-R3受体牵涉在生物时序(chronogenesis)和骨发生过程中。已将一直被激活的导致FGF-Rs表达的突变与大多数表现为骨畸形的人类遗传疾病关联起来，所述遗传疾病为例如普法伊弗综合征(Pfeiffersyndrome)、克鲁宗综合征(Crouzon syndrome)、阿佩尔综合征(Apert syndrome)、杰克逊-韦斯综合征(Jackson-Weiss syndrome)和Bear-Stevenson环状皮综合征(Bear-Stevenson cutis gyrate syndrome)。这些突变中的一些更具体地是影响FGF-R3受体，尤其导致软骨发育不全(achondroplasias)(ACH)、软骨增殖过多(hyperchondroplasias)(HCH)和TD(致死性骨发育不全(thanatophoricdysplasia))；ACH是侏儒症最常见的形式。从生物化学观点来看，这些受体的持续激活是通过不存在配体情况下所述受体的二聚作用发生的(Chen L.，Adar R.，Yang X.Monsonego E.O.，LI C.，Hauschka P.V， Yagon A.and DengC.X.，(1999)，The Journ.Of Clin.Invest.，Vol.104，n°11，pp.1517-1525)。因此，表现出FGF拮抗剂或FGF受体拮抗剂活性并且抑制FGF-R-依赖性细胞内信号传导的本发明化合物在这些病理病症中代表治疗选择。
还已知的是，脂肪组织是稀有组织之一，所述稀有组织可在成人中发育或退行。该组织是高度血管化的并且非常稠密的网状构造围绕着每个脂肪细胞。这些观察结果已导致在成人中对抗-血管发生剂对脂肪组织发育的作用进行测试。因此，在ob/ob小鼠的药理学模型中，表现为在小鼠中抑制血管发生表现出显著的体重减轻(Rupnick MA et al，(2002)，PNAS，Vol.99，n°16，pp.10730-10735)。此外，在人类中，FGF表现为脂肪形成的重要调节物(Hutley etal.，2004)。因此，具有有效抗-血管发生活性的FGF受体拮抗剂化合物可在肥胖相关的病理病症中代表治疗选择。
凭借它们的低毒性和它们的药理学和生物学性质，本发明化合物用于治疗和预防具有高度血管化的任意癌症，例如肺癌、乳癌、前列腺癌、食管癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌或肾癌，或者本发明化合物用于治疗和预防诱发转移的任意癌症，例如结肠癌、乳癌、肝癌或胃癌，或黑素瘤，或者本发明化合物用于治疗和预防对a-FGF或b-FGF敏感(以自分泌方式或在神经胶质瘤型、淋巴瘤和白血病的病理病症中或最后在任意抗治疗现象中)的任意癌症。这些化合物代表治疗选择，所述化合物单独或与化学疗法、放射疗法或任意其它适当的治疗结合。本发明化合物也用于治疗和预防心血管疾病例如动脉粥样硬化或血管成形术后再狭窄、用于治疗和预防与移植血管内支架和/或主动脉冠状动脉分流术或移植其它血管移植物后出现的并发症有关的疾病和用于
治疗和预防心脏肥大或糖尿病性血管并发症例如糖尿病性视网膜病。本发明化合物也可用于治疗和预防慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎、IBD或良性前列腺增生。最后，本发明化合物可用于治疗和预防软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(hypochondroplasias)(HCH)和TD(致死性骨发育不全)，并且也可用于治疗肥胖症。
本发明化合物也用于治疗和预防黄斑变性(macular degeneration)，特别是年龄相关的黄斑变性(age-related macular degeneration)(或ARMD)。成人失明的主要特征是新血管形成和随后的出血，这造成相当多的眼部功能障碍并且表现为早期失明。近来，对牵涉在眼新血管形成现象中的机理进行了研究，该研究可证明促血管发生因子牵涉在这些病理病症中。通过使用激光-诱导的脉络膜新血管发生模型，可证实本发明化合物也可调节脉络膜的新血管形成。
此外，本发明的产物可用于治疗和预防尤其是由于抗癌化学疗法导致的血小板减少症。事实上已证明，本发明的产物可在化学疗法过程中提高循环血小板水平。
最后，在抗击肝纤维化、肾纤维化或肺纤维化的进展中，本发明的产物用于治疗和预防皮肤病，例如牛皮癣或透明细胞棘皮瘤，并且本发明化合物也可用在治疗神经性疼痛中。
根据本发明另一个方面，本发明的主题为药物，其包含式(I)化合物或其与药用酸或碱形成的加成盐或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的式(I)化合物作为活性成分。这些药物组合物含有有效剂量的本发明至少一种化合物或所述化合物的药用盐或水合物或溶剂化物，也含有至少一种药用赋形剂。所述赋形剂根据所期望的药物形式和给药方法而选自本领域技术人员已知的那些常见赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、病灶(local)、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明组合物中，可将上述活性成分式(I)或其任选的盐、溶剂化物或水合物以单位给药形式(其为与常规药用赋形剂的混合物)给药于动物和人类，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
所述适当的单位给药形式包括用于口服给药的形式例如片剂、软或硬明胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂；舌下、口腔、气管内、眼内或鼻内给药形式；用于通过吸入、局部、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式给药的形式；直肠给药形式和植入物。对于局部应用，本发明化合物可按乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂形式使用。
优选将本发明组合物口服给药。
举例而言，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
本发明化合物  50.0mg
甘露醇  223.75mg
交联羧甲基纤维素钠  6.0mg
玉米淀粉  15.0mg
羟丙基甲基纤维素  2.25mg
硬脂酸镁  3.0mg
本发明也涉及如上定义的药物组合物，其为药物。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用在治疗和预防需要调节FGF的疾病中。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗和预防：癌症特别是具有高度血管化的癌症，所述癌症为例如肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌和食管癌；诱发转移的癌症，例如结肠癌、肝癌和胃癌、黑素瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和白血病。
可将本发明的式(I)化合物单独给药或与一种或多种具有抗-血管发生活性的化合物结合给药或与一种或多种细胞毒性化合物(化学疗法)结合给药或与放射治疗结合给药。因此，本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物与一种或多种抗癌活性成分和/或与放射疗法的组合的用途。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防心血管疾病例如动脉粥样硬化或血管成形术后再狭窄、用于治疗和预防与血管内支架移植后和/或主动脉冠状动脉分流术后或其它血管移植物移植后出现的并发症有关的疾病和用于治疗和预防心脏肥大或糖尿病性血管并发症例如糖尿病性视网膜病。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎或IBD。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防骨关节炎、软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)和TD(致死性骨发育不全)。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防肥胖症。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性(ARMD)。
用于口服给药的本发明组合物含有0.01-700mg的推荐剂量。存在较高或较低剂量为适当剂量的特定情况；这样的剂量不背离本发明的上下文。根据通常的实践，适于每位患者的剂量由医师根据给药方法和所述患者的年龄、体重和应答来确定，并且也根据所述疾病的进展程度来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述病理病症的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物。

Claims (18)

1.式(I)的化合物，其任选呈可药用盐形式：
Figure FDA00002889651500011
其中：
-R1表示
.氢或卤素原子，
.任选取代有-COOR5的烷基，
.任选取代有-COOR5的烯基，
.-COOR5或-CONR5R6基团，
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6基团，
.-OR5、-O-Alk-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、-O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团
或
.芳基，具体为苯基，或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、-COO-Alk-NR5R6、-COO-Alk-NR7R8和5元杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素原子以及烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6基团，或者取代有羟基或取代有氧原子，
-n为1-3的整数，
-R2表示：
.氢原子，
.烷基，
.任选取代有一个或多个烷基的苯基，
-R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于下式(A)、(B)或(C)之一的6元含氮杂环：
Figure FDA00002889651500021
其中所述波形线表示R3和R4所连接的苯核，以及：
.Ra表示氢原子或烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5或-S-R5基团，
.Ra’表示氢原子或直链、支链、环状或部分环状的烷基，或者-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8基团，Ra′任选取代有一个或多个卤素原子，
.Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5基团，
.Rc表示氢原子或烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基，
.Rc’表示氢原子或烷基，
.Rc”表示氢原子或烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR5或-Alk-SR5基团，
-R5和R6可相同或不同，表示氢原子、卤代烷基、烷基、环烷基或Ms基团，
-R7和R8可相同或不同，表示氢原子或烷基或苯基基团，或者R7和R8一起形成可任选含有杂原子的3-8元饱和环，
-Alk表示直链或支链的亚烷基链，以及
-Alk’表示直链、支链、环状或部分环状的亚烷基链。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5或-O-Alk-COOR5基团或任选取代有一个或多个烷基或-COOR5基团的苯基，其中R5表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，以及Alk表示含有1或2个碳原子的亚烷基链，或R1表示杂芳基，优选吡啶基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1表示-OR5、-O-Alk-OR5或-O-Alk-COOR5基团或任选取代有一个或多个烷基或-COOR5基团的苯基，其中R5表示氢原子或甲基，以及Alk表示含有1或2个碳原子的亚烷基链，或R1表示杂芳基，优选吡啶基。
4.权利要求1-3的式(I)化合物，其中R2表示含有1-4个碳原子的烷基或苯基。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于上面定义的式(A)、(B)或(C)之一的6元含氮杂环，以及其中：
.Ra表示氢原子或烷基或卤代烷基、-OR5、-Alk-OR5、-Alk’-COOR5、-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-CN、-NR5-COOR6、-Alk’-CO-NR5R6、-Alk-CO-NR5-OR6或-O-Alk-COOR5基团，或杂芳基、-Alk-杂芳基或-Alk-芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有烷基或卤素原子，
.Ra’表示氢原子或烷基或-Alk-OR5基团，
.Rb表示氢原子或烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rb’表示氢原子或烷基、卤代烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rc表示氢原子或烷基、-COOR5、CN、-CO-NR5R6或-CO-NR7R8基团、杂芳基或Alk-杂芳基，
.Rc’表示氢原子或烷基，
.Rc”表示氢原子或烷基或烯基，
.上述烷基或烯基含有1-4个碳原子，
.R5和R6表示氢原子或烷基或卤代烷基，所述烷基和卤代烷基含有1-4个碳原子，
.R7和R8表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，或者一起形成5元或6元的饱和环，
.Alk表示含有1-4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，以及
.Alk’表示含有1-4个碳原子的直链、支链、环状或部分环状的亚烷基链。
6.权利要求5的式(I)化合物，其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于式(A)和(C)之一的6元含氮杂环，所述基团Ra、Ra’、Rc、Rc’和Rc”如权利要求1中所定义。
7.权利要求5的式(I)化合物，其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于式(C)的6元含氮杂环，Rc、Rc’和Rc”如权利要求1中所定义。
8.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其选自以下化合物：
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺，
2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}-N，N′-二甲基乙酰胺，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，
3-{3-(2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)羰基}-2-甲基吲嗪-1-基}苯甲酸，
{6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸，
({6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}氧基)乙酸乙酯，
3-氨基-6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，
3-{2-甲基-3-[(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]吲嗪-1-基}苯甲酸，
6-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-3-丙基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，
6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，
N-1-二甲基-6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，
N-1-二甲基-6-{[2-甲基-1-(吡啶-4-基)吲嗪-3-基]羰基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐。
9.制备权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的方法，其中R3和R4与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于式(A)的6元含氮杂环，R1表示-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团，以及R2如权利要求1中所定义，其特征在于：
-使式(II)化合物与式(III)化合物缩合，得到式(IV)化合物，
所述式(II)为：
Figure FDA00002889651500051
所述式(III)为：
Figure FDA00002889651500052
所述式(IV)为：
Figure FDA00002889651500053
-对式(IV)化合物进行碱性水解反应，得到式(V)化合物：
Figure FDA00002889651500061
-对式(V)化合物进行酯化，得到式(VI)化合物：
-使式(VI)化合物经历三光气的作用，形成相应的式(VI)化合物的异氰酸酯，然后使这种异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合，Ra如权利要求1中所定义，得到式(VII)的脲，
Figure FDA00002889651500063
-在碱性介质中对式(VII)化合物进行环化反应，得到式(VIII)化合物：
Figure FDA00002889651500064
-在碱和卤化衍生物Ra’X的存在下对式(VIII)化合物进行烷基化反应，Ra’如权利要求1中所定义以及X为卤素。
10.制备权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的方法，其中R3和R4一起形成式(A)的含氮杂环，以及其中R1如权利要求1中所定义，条件是R1不表示以下基团中的一个：-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6和-O-Alk-NR7R8，R2如权利要求1中所定义，其特征在于：
-使式(IX)化合物与式(III)化合物缩合，得到式(X)化合物，
所述式(IX)为：
Figure FDA00002889651500071
所述式(III)为：
Figure FDA00002889651500072
所述式(X)为：
-对式(X)化合物进行碱性水解反应，得到式(XI)化合物：
Figure FDA00002889651500074
-对式(XI)化合物进行酯化，得到式(XII)化合物：
Figure FDA00002889651500075
-使式(XII)化合物与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到式(XIII)化合物：
Figure FDA00002889651500076
-使式(XIII)化合物经历三光气的作用，得到相应的式(XIII)化合物的异氰酸酯，使其与式RaNH2的胺缩合，得到式(XIV)的脲，Ra如权利要求1中所定义，
所述式(XIV)为：
Figure FDA00002889651500081
-在碱性介质中对式(XIV)化合物进行环化反应，得到式(XV)化合物：
-在钯催化剂、配体和碱的存在下，使式(XV)化合物：
.与苯基硼酸衍生物或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯衍生物或杂芳基硼酸酯衍生物发生苏楚基偶联反应，
.或者与氰化锌进行氰化反应，接着酸水解，
得到式(XVI)化合物：
Figure FDA00002889651500083
-在碱和卤化衍生物Ra’X的存在下，使式(XVI)化合物进行烷基化反应，Ra’如权利要求1中所定义以及X为卤素。
11.制备权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的方法，其中R3和R4一起形成式(C)的含氮杂环，其中R1表示-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团，以及R5、R6和R2如权利要求1中所定义，其特征在于：
-使式(II)化合物与式(III)化合物缩合，得到式(IV)化合物：
所述式(II)为：
所述式(III)为：
所述式(IV)为：
Figure FDA00002889651500092
-对式(IV)化合物进行碱性水解反应，得到式(V)化合物：
Figure FDA00002889651500093
-对化合物(V)进行缩合反应，得到化合物(XXI)：
Figure FDA00002889651500094
-在碱和卤化衍生物Rc”X或保护基团的存在下，使化合物(XXI)进行烷基化反应，Rc”如权利要求1中所定义以及X为卤素，得到式(XXII)化合物：
Figure FDA00002889651500095
-使化合物(XXII)与丙二酸衍生物进行缩合反应，得到式(XXIII)化合物：
Figure FDA00002889651500096
其中Rc’和Rc如权利要求1中所定义，
-对式(XXIII)化合物进行脱保护反应。
12.制备权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的方法，其中R3和R4一起形成式(C)的含氮杂环，R1表示芳基或杂芳基，任选取代有一个或多个烷基、-OR5、NR5R6或-COOR5基团，Rc’优选表示烷基，Rc”、R5、R6和R2如权利要求1中所定义，其特征在于：
-使式(IX)化合物与式(III)化合物缩合，得到式(X)化合物，
所述式(IX)为：
Figure FDA00002889651500101
所述式(III)为：
Figure FDA00002889651500102
所述式(X)为：
Figure FDA00002889651500103
-对式(X)化合物进行碱性水解反应，得到式(XI)化合物：
Figure FDA00002889651500104
-对式(XI)化合物进行酯化，得到式(XII)化合物：
Figure FDA00002889651500105
-使式(XII)化合物与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到式(XIII)化合物：
-在碱性介质中对式(XIII)化合物进行皂化反应，得到化合物XVIII：
Figure FDA00002889651500112
-对化合物(XVIII)进行缩合反应，得到化合物(XXIV)：
Figure FDA00002889651500113
-在碱和卤化衍生物Rc”X或保护基团的存在下，对式(XXIV)化合物进行烷基化反应，Rc”如权利要求1中所定义以及X为卤素，得到式(XXV)化合物：
Figure FDA00002889651500114
-使式(XXV)化合物与丙二酸衍生物进行缩合反应，得到式(XXVI)化合物：
Figure FDA00002889651500115
其中Rc’和Rc如权利要求1中所定义，
-在钯催化剂、配体和碱的存在下，使式(XXVI)化合物与苯基硼酸衍生物或杂芳基硼酸衍生物或苯基硼酸酯衍生物或杂芳基硼酸酯衍生物发生苏楚基偶联反应，得到式(XXVII)化合物：
Figure FDA00002889651500121
-对式(XXVII)化合物进行脱保护反应。
13.制备权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的方法，其中R3和R4一起形成式(C)的含氮杂环，其中Rc’表示氢，Rc和Rc”如权利要求1中所定义，以及R1表示氢或如权利要求1中所定义的-OR5、-O-Alk-OR5、-COOR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-OR5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基团，其特征在于：
-使式(II)化合物与4-硝基苯甲酰氯缩合，得到式(XXVIII)化合物，
所述式(II)为：
Figure FDA00002889651500122
所述式(XXVIII)为：
Figure FDA00002889651500123
-使式(XXVIII)化合物在铁和乙酸的存在下进行反应，得到式(XXIX)化合物：
Figure FDA00002889651500124
-使式(XXIX)化合物进行缩合还原，得到式(XXX)化合物：
Figure FDA00002889651500131
-在卤化物Rc”X的存在下以及在碱的存在下，使式(XXX)化合物进行烷基化反应，Rc”如权利要求1中所定义以及X为卤素。
14.药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物，以及任选结合有一种或多种适合的惰性赋形剂。
15.权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗和预防需要调节b-FGF的疾病。
16.权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗和预防癌症，具体为具有高度血管化的癌，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌和食管癌，诱导转移的癌症，例如结肠癌、肝癌和胃癌，黑色素瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、白血病以及血小板减少症。
17.权利要求16的化合物，其与一种或多种抗癌活性成分和/或与放射疗法和/或与任何抗-VEGF治疗组合使用。
18.权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗和预防心血管疾病，例如动脉粥样硬化或血管成形术后再狭窄，与血管内支架移植后和/或主动脉冠状动脉分流术后或其它血管移植物移植后出现的并发症有关的疾病，心脏肥大，糖尿病性血管并发症例如糖尿病性视网膜病，肝纤维化、肾纤维化和肺纤维化，神经性疼痛，慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎或IBD，前列腺增生、牛皮癣、透明细胞棘皮瘤、骨关节炎、软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)、TD(致死性发育不全)、肥胖症和黄斑变性例如年龄相关的黄斑变性(ARMD)。
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