CN101384258A - Fgf受体激动剂二聚化合物 - Google Patents
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Abstract
FGF受体激动剂化合物相应于通式M1－L－M2，其中M1和M2可以相同或不同，各自彼此独立地代表单体单元M，并且L代表共价连接M1和M2的连接基团，其中所述单体单元相应于(I)后面的M。制备方法和治疗用途。
Description
本发明涉及能够诱导成纤维细胞生长因子受体(或FGFR)二聚反应的新型杂环化合物，涉及它的制备方法和涉及它的治疗用途。本发明尤其涉及具有二聚结构的新型化合物，作为FGFR激动剂。
血管生成是产生新毛细血管的过程。当血管被堵塞时，与毛细管扩张有关的血管生成(动脉生成)会改进堵塞区段的再血管化。在活体外和活体内已经显示，几种生长因子(如成纤维细胞生长因子或FGF)会刺激这一过程。
FGF属于在胚胎发育过程中由大量的细胞合成的和在各种病理学条件下由成年人组织的细胞合成的多肽家族。
FGF2(或b-FGF)是这些生长因子当中的第一个和最充分表征的因子。FGF2是18kD蛋白质，它能够在培养中诱发内皮细胞导致的增殖、迁移和蛋白酶产生和在活体内诱发血管再生。FGF2借助于两种类型的受体，即位于细胞表面上和在细胞外基质中的高亲和性受体酪氨酸激酶(FGFR)和低亲合性乙酰肝素硫酸酯含蛋白多糖(HSPG)型受体，来相互作用。因此，FGF2和它的受体代表了旨在激活或抑制血管生成过程的那些治疗的非常相关性目标。
结果，FGF在它们的受体酪氨酸激酶(FGFR)上的结合的有效拮抗剂，如中氮茚衍生物，已描述在国际专利申请WO2003084956和WO2005028476中，和咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物已描述在国际专利申请WO2006097625中。
而且，众所周知的是，细胞表面受体酪氨酸激酶通过胞质膜传输信息，尤其利用这些受体的胞外域的二聚机理。能够激活这些二聚机理的已知配位体典型地是天然化合物如FGF，PDGF(血小板衍生生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)，EPO(红细胞生成素)，G-CSF(粒细胞-集落刺激因子)或TPO(促血小板生成素)，细胞活素或胰岛素。
一旦二聚，这些受体中的一些会产生信号级联，后者经由细胞增殖和迁移而导致新血管的形成和因此导致血管生成的激活。
B.Seed(Chemistry and Biology，November，1994，1，125-129)提出了一般原理:有可能通过对于前述细胞受体具有拮抗作用的天然或稍微改性的化合物的二聚来构建细胞受体激动剂。这些概念性的介绍无法受到任何特定的分子(尤其低分子量合成分子)的支持或说明。文章如S.A.Qureshi(PNAS，1999，vol.96，no.21，12156-12161)，B.E.Welm(TheJournal of Cell Biology，2002，vol.157，4，703-714)，K.Koide(J.Am.Chem.Soc.，2001，123，398-408)描述了二聚的非肽化合物或化学诱导剂(CID)，这些化合物作用于嵌合受体和不作用于内源性受体。它们没有以任何结果表明，CID有可能激活内源性受体的信号产生途径。
此外，Ariad(WO96/13613，WO97/31898和WO97/31899)已经开放了雷帕霉素衍生物二聚物，它能够使含有亲免蛋白衍生物畴的嵌合FKBP(FK506结合蛋白)蛋白质发生多聚。
申请人现在已经发现了能够通过诱导FGF受体二聚激活新血管的形成(或血管生成)的新型合成分子。
本发明的目的是提出具有二聚结构的新型FGF受体激动剂化合物。
这些化合物导致FGF受体的二聚，该二聚引起它的激活和最后引起血管生成的激活。
本发明的主题是对应于以下通式的FGF受体激动剂化合物:
M1-L-M2
其中M1和M2，它们可相同或不同，各自彼此独立地是单体单元M，和L是以共价键连接M1和M2的连接基团。
本发明的主题是以上定义的FGF受体激动剂化合物，特征在于该连接基基团L包括1到25个键()。
本发明的主题是以上定义的FGF受体激动剂化合物，其特征在于该单体单元对应于以下的通式M:
式中，
X是N或C-R2 *，
A是-CO-或-SO2-基团，
*表示L一方面与单体单元M1和另一方面与单体单元M2之间的连接位置；各单体单元M1或M2的连接位置位于取代基R、R1或R2当中的一个取代基之上；
R是氢原子，卤素原子，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，羟基，或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR8R7
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk，或
··NH-CO2-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·R6和R7，它们可相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支化烷基或具有1-5个碳原子的线性或支化亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，羟基，氰基，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-CO-NH-Alk-CO2R5
·-CO-NH-Ph
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-OR5
·-O-Alk-Ph
·-O-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO-Alk-CO2R5
·-NH-CO-Alk-CO-NR6R7
·-NH-CO2-Alk
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代，其中Alk，Ph，R5，R6和R7与以上对于基团R的定义相同；
R2是含有1到5个碳原子的线性或支化烷基，含有3到6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤素原子、被一个或多个羧基、被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基、被一个或多个羟基、被一个或多个苄氧基或被一个或多个含有2-6个碳原子的烷氧基羰基基团取代；
R3和R4彼此独立地是氢原子，羟基，氨基，硝基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-CO-NHOH
·-O-Alk
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-NHOH
·-NR6R7
·-N(R8)-CO-Alk
·-N(R8)-CO-CF3
·-N(R8)-CO-Ph
·-N(R8)·CO2-Alk
·-N(R8)-SO2-Alk
·-N(R8)-CO-Alk-NR6R7
·-N(R8)-SO2-Alk-NR6R7，或
·-NH-Alk-R6R7
其中R8是氢原子或-Alk-COOR5基团，以及Alk，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
或R3和R4与它们所连接到的苯基环的碳原子一起形成含有氮原子和另外的杂原子如氧的六员环；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
本发明的主题特别是如以上所定义的包括(其中A是-CO-基团的)式M的单体单元的化合物。
本发明的主题特别是包括式M的单体单元的以上所定义的化合物，其中:
X＝C-R2；
在中氮茚的6-，7-或8-位上的R是氢原子，卤素原子，羟基或以下通式的基团:
·-COOR5
·-CO-NR8R7
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-NR6R7
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk，或
·-NH-CO2-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·R6和R7，它们可相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支化烷基或具有1-5个碳原子的线性或支化亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，羟基，氰基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-CO-NH-Alk-CO2R5
·-CO-NH-Ph
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-OR5
·-O-Alk-Ph
·-O-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO-Alk-CO2R5
·-NH-CO-Alk-CO-NR6R7
·-NH-CO2-Alk
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代，其中Alk，Ph，R5，R6和R7与以上对于基团R的定义相同；
R2是含有1到5个碳原子的线性或支化烷基，含有3到6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤素原子、被一个或多个含有1-5个碳原子的烷氧基、被一个或多个羧基或被一个或多个含有2-6个碳原子的烷氧基羰基取代；
R3和R4，它们可相同或不同，各自是氢原子，羟基，含有1到5个碳原子的烷氧基，氨基，硝基，或以下通式的基团:
·-NR6R7
·-NH-CO-Alk
·-NH-SO2-Alk
·-CO2R5
·-CO-NR6R7，或
·-CO-NHOH
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同。
本发明的主题更特别是包括式M的单体单元的以上所定义的化合物，其中:
X＝C-R2；
在中氮茚的6-，7-或8-位上的R是氢原子，羟基，羧基或以下通式的基团:
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk，或
·-NH-CO-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的烷基或苄基；
·R6和R7，它们可相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·Alk是线性或支化烷基基团或含有1到5个碳原子的亚烷基；
·Ph是任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的烷氧基或被一个或多个-COOR5基团取代的苯基；
R1是卤素原子，羟基，羧基或以下通式的基团:
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-Ph
·-O-Ph
·-NR6R7
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，它们任选被一个或多个卤素原子、被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷基、被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团取代
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
R2是含有1到5个碳原子的烷基或含有3到6个碳原子的环烷基；
R3和R4，它们可相同或不同，各自是含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，氨基，羧基，羟基，通式CO-NR6R7的基团，或通式-NH-SO2-Alk的基团，
其中Alk，R6和R7与对于基团R的定义相同。
本发明的主题更特别是包括通式M的单体单元的以上所定义的化合物，其中:
X＝C-R2；
在中氮茚的6-或8-位上的R是氢原子或羟基；
R1是羟基，或以下通式的基团:
·-O-Alk
·-O-AIk-Ph
·-NR6R7，或
·-NH-CO-Ph
其中Alk，Ph，R6和R7如上所定义；
R2是含有1到5个碳原子的烷基；
R3是含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基或羧基；
R4是氨基。
本发明的主题特别是包括通式M的单体单元的以上所定义的化合物，其中:
X＝N；
在咪唑并[1，5-a]吡啶的5-、6-、7-或8-位上的R是氢原子，卤素原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基基团，羟基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-O-Alk
·-O-AIk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk，或
·-NH-CO2-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·R6和R7，它们可相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支化烷基或具有1-个碳原子的线性或支化亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，氰基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NH-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO2-Alk
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代；
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
R3和R4，它们可相同或不同，各自是氢原子，羟基，含有1到5个碳原子的线性或支化烷氧基，氨基，硝基，或以下通式的基团:
·-NR6R7
·-NH-CO-Alk
·-NH-SO2-Alk
·-CO2R5
·-CO-NR6R7.或
·-CO-NHOH
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
或R3和R4与它们所连接到的苯基环的碳原子一起形成含有氮原子和另外的杂原子如氧的六员碳环；
本发明的主题更特别是包括通式M的单体单元的以上所定义的化合物，其中:
X＝N；
在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上的R是氢原子，卤素原子，羟基，羧基或以下通式的基团:
·-CO-NR6R7
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk，或
·-NH-CO-AIk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·R6和R7，它们可相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支化烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支化烷基或具有1-5个碳原子的线性或支化亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，羧基或以下通式的基团:
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO-Ph.或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代；
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
R3和R4，它们可相同或不同，各自是含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，氨基，羧基，羟基，或式CO-NR6R7或-NH-SO2-Alk的基团。
本发明的主题更特别是包括通式M的单体单元的以上所定义的化合物，其中:
X＝N，
在咪唑并[1，5-a]吡啶的8-位上的R是氢原子，羟基或羧基:
R1是氢原子，通式-NH-CO-Ph的基团，含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个-CO2R5基团取代，
其中Alk，Ph和R5如上所定义，
R3是含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基或羧基，
R4是氨基。
在本发明的背景中:
-“卤素原子”指:氟，氯，溴或碘；
-“杂原子”指:氮，氧或硫原子；
-“线性或支化烷基基团”指:线性或支化的饱和的脂族基团。
举例来说，可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲基环丙基，戊基，2，2-二甲基丙基，仲丁基和叔丁基；
-“线性或支化亚烷基”指:如上所述的烷基，它是二价饱和的，以及线性或支化的。举例来说，可以提及亚甲基，亚乙基和亚丙基；
-“线性或支化链烯基”指:含有一个或多个烯属不饱和键的线性或支化脂族基团；
-“线性或支化炔基”指:含有一个或多个炔属不饱和键的线性或支化脂族基团
-“线性或支化烷氧基”指:-O-烷基，其中该烷基如上所定义；
-“环”或“环烷基”指:含有3-6个碳原子的环状烷基，并且它的全部碳原子都在环中。例如，可以提到环丙基，环丁基，环戊基和环己基；
-“多环”指:包括两个或多个的以上定义的环烷基的基团；
-“杂环”指:以上定义的环烷基并包含一个或多个杂原子如O、N和/或S；
-“芳基”指:单环芳族基团，例如苯基；
-“杂芳基”指:包括5或6个原子并包括一个或多个以上定义的杂原子的环状芳族基。对于杂芳基举例来说，可以提及噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基或吡啶基。
激动剂二聚物
根据本发明的通式M1-L-M2的激动剂包括两个的通式M的单体单元，称作M1和M2，两者可相同或不同，各自经过选择后具有FGFR拮抗剂活性。
通式M1-L-M2的化合物能够以碱的形式存在或用药物学上可接受的酸或碱来成盐。该加合盐也是本发明的一部分。
根据本发明的化合物也能够以水合物或溶剂化物的形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式。该水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
连接基基团
L是以共价键连接M1和M2的连接基基团，使得在两个单体M1和M2之间的距离允许两个FGF受体的二聚。该连接基基团优选包括1到25个连接键。所述连接基L更具体地说包括8到20个连接键。该术语“连接键”仅仅指可连接单体单元M1和M2的在原子之间的键。
该连接基团L体现特征于柔性，柔性允许通式M1-L-M2的化合物的各单体单元与FGFR贯穿细胞膜受体的细胞外连接部位发生接触。
L一方面通过位于取代基R、R1或R2的任何一个上的原子连接于通式M1的单体单元之上和另一方面通过位于取代基R、R1或R2的任何一个上的原子连接于通式M2的另一个单体单元之上，其中M1和M2相同或不同。
本发明主题更具体地说是以上定义的化合物，特征在于:
L通过基团R1连接2个单体单元M1和M2或；
L通过基团R2连接2个单体单元M1和M2或；
L通过在其8-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2或；
L通过在其7-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2或；
L通过在其6-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2或；
L一方面通过在其8-位上的基团R和另一方面通过在其7-或6-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2，或；
L一方面通过在其7-位上的基团R和另一方面通过在其6-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2，或；
L一方面通过基团R2和另一方面通过基团R1连接2个单体单元M1和M2，或；
L一方面通过基团R1和另一方面通过在其8-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2。
位于通式M的单体单元的取代基R、R1和R2的任何一个之上的连接用原子可以是O，N，C或S原子。
在L和单体单元之间的接合点可以是C-O，C-N，C-C或C-S键。这些键能够选自官能团如酯，酰胺，醚，氨基甲酸酯，脲，磺酰胺，硫醚，砜和硫脲，或经由烷基-烷基，烷基-芳基或芳基-芳基C-C键。
适合于本发明的连接基基团L能够选自脂族基团类型的结构，它可以是线性或支化的或任选被一个或多个杂原子如O、N和/或S，一个或多个多环，一个或多个杂环(如哌嗪)，或一个或多个芳基(如苯基)或杂芳基(如吡啶)所间断。
该连接基基团L能够任选包括一个或多个官能团如酰胺，脲，硫脲，氨基甲酸酯，碳酸酯，磺酰胺，硫代氨基甲酸酯，酯，硫酯，酮，N-氨基磺酸酯，胍，砜和/或亚砜。
在连接基基团L中的分支能够本身包括:脂族基团，它可以是线性或支化的和任选被一个或多个杂原子如O、N和/或S，一个或多个环，一个或多个多环，一个或多个杂环，或一个或多个芳基或杂芳基，和/或任选一个或多个官能团如酰胺，尿，硫脲，氨基甲酸酯，磺酰胺，硫代氨基甲酸酯，酯，硫酯，酮，羟基，O-硫酸酯，N-氨基磺酸酯，胍，砜和/或亚砜所间断。
该连接基基团L更具体地说选自下列基团:
含有2-25个碳原子的线性或支化亚烷基，含有2-25个碳原子的线性或支化链烯基，或含有2-25个碳原子的线性或支化炔基；
或选自下面这些通式中的基团:
其中
*表示在取代基R，R1或R2的一个上面让L与单体单元M连接的原子；
Z是键或羰基或含有1-6个碳原子且任选被1或2个羰基取代的线性、支化或环状的饱和、不饱和或部分地不饱和的亚烷基或以下基团
·-[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3’]-[CH2]8-
·-[CH2]s-[-CH-(CH2)q-NR3’R4’]-[CH2]s-
·-[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2-
·苯基或烷基苯基烷基，该苯基任选被一个或多个含有1到5个碳原子的烷氧基取代，或
·杂芳基或烷基杂芳基烷基，该杂芳基任选被一个或多个含有1到5个碳原子的烷氧基取代，
n是1到7的整数，
m和m′是相同或不同的并且是0到8的整数，
p是0到11的整数，
r是1到11的整数，
q是0到5的整数，
s是0到5的整数，
t是0到5的整数，
x是1到5的整数，
m，m′，n，p，r，s，t和x使得连接基团的连接键的数量不超过25，
R1′和R1”，它们可相同或不同，是氢原子，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基团，
R2′和R2”，它们可相同或不同，是氢原子，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，苄基或硫酸根(sulfate)基团，
R1′和R1”以及R2′和R2”可以任选相连形成环，
R3’和R4’，它们可相同或不同，各自是氢原子，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，苄基或硫酸根基团，
R′是含有1-5个碳原子的线性或支化烷基。
单体单元
以上定义的通式M的单体单元是对于FGF2具有拮抗剂活性的FGF受体配位体。
对于其中A是-CO-或-SO2-的通式M单体的制备，参考WO2003084956和WO2005028476(当X是C-R2时)，和WO2006097625(当X是N时)。
二聚物的合成是通过通式M的单体化合物的二聚来进行，M是本身具有自由连接用原子的一种拮抗剂化合物，或是一种拮抗剂化合物，其中可能的连接用原子中的一个通过基于拮抗剂本身的化学反应或者因为它是拮抗剂化合物的合成中间体所释放的。
本发明也涉及制备通式M1-L-M2的二聚物的方法，包括通式M-W的单体单元的至少一种反应物与通式U-L-U′的反应物的反应，其中M和L具有与以上相同的意义，
U和U′可以是相同的或不同的，
W位于以上定义的取代基R、R1或R2当中的一个之上，
W和U以及W和U′各自是能够彼此反应形成C-C、C-O、C-N、C-C或C-S型的共价键的官能团。这些键能够选自官能团如酯，酰胺，醚，氨基甲酸酯，脲，磺酰胺，硫醚，砜和硫脲，或经由烷基-烷基，烷基-芳基或芳基-芳基C-C键。
W，U和U′可以例如是氨基，羟基，羧基，氯甲酸酯，异氰酸酯，硫醇，硫异氰酸酯，酰胺基，氨基甲酸酯，卤素，磺酰氯，酰氯，酰氟，链烯烃或炔烃基团或有机金属反应物如硼酸酯或硼酸。
如上所述的反应物U-L-U′是可商购的或能够通过文献中描述的方法或通过从本领域中的那些技术人员已知的那些方法中选择的方法来制备。在本发明的二聚物的制备中使用的反应物U-L-U′的制备已在实验部分中(实施例R1到R66)中提及或描述。
能够用于本发明中的反应物U-L-U′是本领域中的那些技术人员已知的烷基化剂，如二卤代衍生物，酰化剂，如在偶联剂存在下的活化二羧酸，酰二氯，酰二氟，二氯甲酸酯，二异氰酸酯，二硫异氰酸酯，有机金属反应物，如硼酸二酯或二硼酸类，或磺酰剂，如磺酰二氯。该偶联剂可以尤其是鏻类型的偶联剂，如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TBTU)，或碳化二亚胺类型的偶联剂，如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)。
例如，二羧酸是从羧酸(m如以上所定义)制备的，如{4-[(苄氧基)羰基]苯氧基}乙酸(在专利申请WO2001060813中所述)或[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸(A.Banerjee，M.M.Adak，S.Das，S.Banerjee，S.Sengupta，Indian Chem.Soc.，1987，64，1，34-37)，该羧酸以酰氯的形式被活化或用偶联剂BOP在有弱碱(如三乙胺)存在下实施活化，然后它与二胺(R1′，R1”，Z和r如以上所定义)反应。在皂化后获得目标二羧酸。
该二羧酸酸也能够通过胺(其中R1’和m如以上所定义)如3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸乙基酯，与二羧酸(其中Z和p如以上所定义)，在偶联剂如BOP或EDCI和弱碱如三乙胺存在下进行反应，或与磺酰二氯(其中Z和r如以上所定义)，在碱如三乙胺存在下进行反应，来获得。在皂化后获得目标二羧酸。
该二羧酸酸也能够通过二胺(其中R2’，R2”，Z和r如以上所定义)与卤代衍生物(其中m如以上所定义)如3-(2-碘乙氧基)苯甲酸乙基酯或4-(2-碘乙氧基)苯甲酸乙基酯[CAS 56703-36-7]在碱如碳酸钾存在下的烷基化来获得。在皂化之后获得目标二羧酸。
该二羧酸也能够通过二胺(其中R1’，R1”、Z和r如以上所定义)与酸酐(其中R5’和x如以上所定义)的反应来获得，根据描述在R.E.Asay etal.，J.Heterocyclic Chem.，1977，14(1)，85-90)中的方案。
通过调节反应物的化学计量，还可以用通式(B)，(C)，(D)，(G)(其中m和m’是不同的)的连接基制备如上所述的二羧酸。
用于经由Suzuki偶联的二聚反应中的硼酸二酯(Synth.Commun.，1981，11，513)是通过羟基衍生物如3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚或4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚与二卤代衍生物在碱如碳酸钾存在下的烷基化反应来获得。
该单体M能够二聚得到:
-均二聚体，其中M1和M2是相同的，对于它们的与连接基基团L相连的原子也是相同的；
-杂二聚体，其中M1和M2是相同的并且它们的与连接基基团L相连的原子是不同的，以及其中M1和M2是不同的。
该单体M能够经由在下面的反应路线中所说明的不同合成途径进行二聚，得到通式M1-L-M2的均二聚体或杂二聚体。
如下所述的方法和反应路线适用于化合物M-W(其中A，X，R，R1，R2，R3和R4如以上定义)和该连接基基团L(如以上所定义)并能够对于该化合物一般概括，除非另作说明。
方法I)。当希望将单体M-W(其中R或R1是或具有氨基官能团W)二聚时，此类单体M-W能够用于通过使用二酰化剂如活化二羧酸在合适的偶联剂如BOP或PyBOP存在下，或酰二氯或酰二氟，和弱碱如三乙胺或吡啶，来进行酰化。
当R1＝NH2时的情况的说明:
当R1具有NH2时的情况的说明:
方法(II).当希望将单体单元M-W(其中R，R1，R2，R3或R4是或具有羧酸，和其中R或R1是或具有氨基官能团W)二聚时，此类单体M-W能够与甲硅烷基化剂如三甲基甲硅烷基氯和弱碱如三乙胺进行反应以便以甲硅烷基酯的形式保护羧酸官能团和以甲硅烷基化的胺形式活化该氨基官能团W，然后，酰化反应能够使用二酰化剂，如在合适偶联剂如BOP或PyBOP存在下的活化二羧酸，或酰二氯或酰二氟，和弱碱如三乙胺来进行，随后在酸性介质中进行水解。
当M具有羧酸官能团和R1＝NH2时的情况的说明:
方法III).当希望将单体M-W(其中R，R1或R2是或具有羧酸官能团W)二聚时，可以采用该单体M-W来进行一种使用例如二胺，合适的偶联剂如BOP、PyBOP或TBTU，和弱碱如三乙胺的酰化反应:
当R1具有-CO2H时的情况的说明:
当R具有-CO2H时的情况的说明:
当R＝CO2H时的情况的说明:
方法IV).当希望将单体M-W(其中R，R1或R2是或具有羟基，氨基，酰胺基，氨基甲酸酯或磺酰胺基官能团W)二聚时，可以使用该单体M-W来进行一种采用二卤代衍生物和碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基胺化钾的烷基化反应:
当R1具有-OH时的情况的说明:
当R＝-OH时的情况的说明:
方法V).当希望将单体M-W(其中R，R1或R2是或具有卤素)二聚时，可以使用该单体M-W来进行一种采用催化剂如钯的偶联反应，例如在催化剂如氯化钯(dppf)和碱如磷酸钾存在下用合适的二硼酸或硼酸二酯的SUZUKI偶联反应(Synth.Commun.，1891，11，513):
当R1＝卤素时的情况的说明:
方法VI).也能够通过对单种化合物M1-W进行在以上方法中描述的反应(通过调节反应物M1-W和U-L-U′的化学计量)，然后让所获得的中间体M1-L-U′与第二化合物M2-W(M2与M1相同)进行反应，来获得均二聚体:
两阶段均二聚的情况的说明:
方法VII).能够通过对于通式M1-W的单种化合物进行在以上方法中描述的反应(通过调节反应物M1-W和U-L-U′的化学计量)和然后让所获得的中间体M1-L-U′与通式M2-W的第二种化合物(不同于第一种)进行反应，以便获得均质类型(各单体单元属于相同的中氮茚家族X＝C-R2或咪唑并[1，5-a]吡啶家族X＝N)的或非均质型(一种单体单元属于中氮茚家族X＝C-R2和另一种属于咪唑并[1，5-a]吡啶家族X＝N)的杂二聚体，来获得杂二聚体。
杂二聚体的制备方法的说明:
均质杂二聚体的情况:
非均质杂二聚体的情况:
在根据以上所述方法中的一种进行该二聚阶段之后，进行一个或多个合适的去保护阶段以获得目标激动剂。
当R，R1，R3和/或R4具有苄基酯官能团时，在氢给体如甲酸铵存在下用钯/活性炭的还原可以获得以下所示的羧酸:
当R，R1，R3和/或R4具有叔丁基氨基甲酸酯官能团时，用酸如三氟乙酸的去保护得到以下所示的胺:
当R，R1，R3和/或R4具有酯官能团和/或酰胺基官能团(如乙酰胺基，三氟乙酰胺基)时，在碱性介质中用例如氢氧化钠或氢氧化锂的水解，随后酸化，得到以下所示的目标二聚物:
在属于本发明的主题的化合物当中，可以提及:
-3，3′-{3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-(3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双{氧基[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1-二基]})二苯甲酸的二钠盐
-3，3′-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-6，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-{3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-6，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基亚甲基氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-{辛烷-1，8-二基双[氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-{(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3′-{羰基双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{丙烷-1，3-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{丁烷-1，4-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-4，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{氧基双[乙烷-2，1-二基氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{氧基双[乙烷-2，1-二基氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{庚烷-1，6-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{庚烷-1，6-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-4，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-2-氨基-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]氨基}羰基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]二苯甲酸的二钠盐。
因此，本发明的化合物具有FGF受体激动剂活性。它们因此引起受体的二聚和，由于它们的低毒性和它们的药理学和生物学特性，本发明的化合物代表了在与血管生成的激活有关的病理学上的选择治疗。
局部缺血是在器官中的动脉循环的减少，导致在损伤组织中氧浓度的减少。在局部缺血后再血管化机理中，前涉到两个主要的机理:血管生成和动脉生成。血管生成是新毛细血管从现有血管产生的过程。动脉生成有助于在致使局部缺血或无血管的区段的那一区段周围侧副血管的产生(尺寸和口径的增大)。
在这些再血管化过程中所牵涉的生长因子之中，FGF家族和尤其FGF-2已经最广泛地描述(Post，M.J.，Laham，R.，Sellke，F.W.& Simons，M.Therapeutic angiogenesis in cardiology using protein formulations.Cardiovasc Res 49，522-31，2001)。FGF2是在培养物中诱导内皮细胞所致的增殖、迁移和蛋白酶产生的18 KDalton蛋白质。FGF2也诱导活体内血管再生以及在药理学模型中血管的结扎术之后侧副血管的产生。
FGF2借助于两种类型的受体与内皮细胞相互作用，高亲和性受体酪氨酸激酶(FGF-R1，-R2，-R3，-R4)和位于细胞表面上和属于细胞外基质的整体部分的低亲合性乙酰肝素硫酸盐含蛋白多糖型受体。虽然已经主要地描述在内皮细胞上FGF2的副分泌作用，但是FGF2也能够通过自分泌过程干预这些细胞:FGF2刺激其它血管发生因子(尤其VEGF)的产生(Janowska-Wieczorek，A.，Majka，M.，Ratajczak，J.& Ratajczak，M.Z.Autocrine/paracrine mechanisms in human hematopoiesis.Stem Cells19，99-107，2001)和在内皮细胞上蛋白酶类的合成(包括血纤维蛋白溶解酶原活化剂和金属蛋白酶(metalloproteinases))，该酶是在血管发生过程中细胞外基质的消化所需要的(Carmeliet，P.Mechanisms ofangiogenesis and arteriogenesis.Nat Med 6，389-95，2000)。另外，FGF2对于在血管发育成熟中所牵涉的其它细胞类型显示出增殖和迁移活性:平滑肌细胞，成纤维细胞和外膜细胞。因此，FGF2和它的受体代表了旨在诱导血管生成的过程和动脉生成的过程的治疗方案的非常相关的目标(Khurana，R.& Simons，M.Insights from angiogenesis trials usingfibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.TrendsCardiovasc Med 13，116-22，2003)。几个片段的证据说明，FGF2也参与到成血管细胞分化成内皮祖细胞的过程和因此有利于在堵塞之后的再血管化(Burger，P.E.et al.Fibroblast growth factor receptor-1 is expressedby endothelial progenitor cells.Blood 100，3527-35，2002)。
虽然，在致使局部缺血的那一区段中，后续的含氧量低的现象会诱导血管发生因子(尤其VEGF和FGF2)的表达，自然的血管发生和动脉生成补偿过程常常是不足够的。两种解释是可能的:血管发生细胞活素的产生是不足够的或它们的响应会减少。另外，需要局部缺血后再血管化的患者常常是年长的并显示出可限制在局部缺血后血管发生细胞活素的作用的病理特征(糖尿病，高胆固醇症，等等)。已经表明，这些患者对应于外源的血管发生和动脉生成性细胞活素的施用。因此，旨在增大血管树(tree)的细胞的响应的策略是适合于增加局部缺血后再血管化和尤其心脏或冠状动脉再血管化的策略(Freedman，S.B.& Isner，J.M.Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease.J Mol CellCardiol 33，379-93，2001；Freedman，S.B.& Isner，J.M.Therapeuticangiogenesis for coronary artery disease.Ann Intern Med 136，54-71，2002)。
在本发明中的化合物是有效的和选择性的FGFR激动剂。它们诱导血管生成的能力已经在活体外和活体内显示出来。
本发明化合物的应用中的一种是在心脏性水平上或在周围动脉的水平上的堵塞之后局部缺血后治疗。对于心脏局部缺血的治疗，最有希望的临床试验中的一种是其中FGF-2在肝素存在下在藻酸盐的微球体中被螯合的试验(Laham，R.J.et al.Local perivascular delivery of basicfibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery:results of a phase I randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Circulation 100，1865-71，1999)。这些微球体接近于在心肌的局部缺血部位被植入。在90天后，用FGF2治疗的全部患者没有显示局部缺血性心脏症状。比较起来，在对照组中，7名患者中的3名在90天中具有持续的症状，2名患者不得不依赖于血管手术。有趣地，治疗的益处在跟踪的3年之后得到维持。这些观察表明，模拟FGF2的化合物能够代表用于心脏局部缺血的后果治疗中的选择治疗。
在冠状动脉狭窄的治疗中已经进行针对FGF2注射到冠状动脉中的三个临床试验(Laham，R.J.et al.Intracoronary basic fibroblast growthfactor(FGF-2)in patients with severe ischemic heart disease:results of aphase I open-label dose escalation study.J Am Coll Cardiol 36，2132-9，2000；Simons，M.et al.Pharmacological treatment of coronary arterydisease with recombinant fibroblast growth factor-2:double-blind，randomized，controlled clinical trial.Circulation 105，788-93，2002；Unger，E.F.et al.Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblastgrowth factor in stable angina pectoris.Am J Cardiol 85，1414-9，2000)。这三个试验的结果表明，FGF2的冠状动脉内部灌注是很好地容忍的并且显著地改善患者的状态。因此，在本发明中描述的化合物能够在与冠状动脉狭窄有关的疾病的治疗中，和尤其在心绞痛的治疗中找到用处。
远侧动脉疾病，和尤其下肢的动脉系，应归于为远侧未梢(extremities)供血的小动脉的慢性阻塞。最常见的症状是麻痹，虚弱和由于远侧肌群疲劳引起的痛苦性僵硬。这些现象是由动脉粥样硬化所引起的在远侧血管末梢中动脉口径减少的结果。这些病理症状主要影响到下肢。在阶段I临床试验中，患有导致跛行的周围性动脉病理症状的患者被注射FGF2(Lazarous，D.F.et al.Basic fibroblast growth factor in patientswith intermittent claudication:results of a phase I trial.J Am Coll Cardiol36，1239-44，2000)。在这里，FGF2在这些患者中是充分容忍的并且临床数据提示了FGF2的有益作用，尤其对于改善的行走。这些临床数据提示了本发明的化合物代表了用于与远侧的动脉阻塞有关的疾病的治疗中的供选择的治疗手段。
伯格氏病或闭塞性血栓血管炎影响着远侧的血管结构并且以具有疼痛和溃烂的腿的远侧动脉炎为特征。在这里，血管生成和血管发生的诱导将代表这一病理学病症的治疗方法。本发明的化合物代表了闭塞性血栓血管炎的供选择的治疗。
谷氨酸盐是背侧神经节的神经原的被公认的传递质，和血管舒缓激肽是在炎症过程中产生的使感受伤害性的神经纤维激活和增感的分子。在这里，FGF2能够调节炎症性疼痛，尽管FGF2对于感受伤害的神经纤维的调节作用在活体内没有显示出来。然而，已经表明FGF2完全地阻断在活体外的血管舒缓激肽-刺激的谷氨酸盐释放。(Rydh-Rinder et al.(2001)Regul.Pept.102:69-79)。利用FGF受体的激动剂活性，本发明的化合物将是在伤害感受的治疗中和因此在慢性疼痛的治疗中的供选择的治疗。
周围神经病是对于运动原和/或感觉性周围神经的轴突或脱髓鞘侵蚀，这会导致远侧的肢体的降低敏感。神经损伤的后果中的一个是穿孔性溃疡，这在对深刻的敏感性有较大损害时是特别恐惧的，因为，在这种情况下，身体的重量倾向于总是被相同的支持点承载。糖尿病的主要的继发性并发症中的一种是周围神经病的慢性演变。在这里已经表明，FGF2诱导axonal再生，这是在周围神经损伤的治疗中和因此在周围神经病的治疗中供选择的治疗(Basic fibroblast growth factor isoformspromote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro.Klimaschewski L，Nindl W，Feurle J，Kavakebi P，Kostron H.Neuroscience
2004；126(2):347-53)。利用FGF受体激动剂活性，本发明的化合物代表了在正常或糖尿病性的患者中周围神经病的供选择的治疗。
血管平滑肌细胞的增殖和迁移有助于动脉的内膜过度生长并因此在动脉粥样硬化中和在血管成形术后和动脉内膜切除术后再狭窄中起着占主导地位的作用。已经表明，血管发生因子，VEGF，通过促进re-endothelialization来显著地减少内膜增厚(Van Belle，E.，Maillard，L，Tio，F.O.& Isner，J.M.Accelerated endothelialization by local delivery ofrecombinant human vascular endothelial growth factor reduces in-stentintimal formation.Biochem Biophys Res Commun 235，311-6，1997)。因此具有血管发生前活性的诸如本发明的化合物之类的化合物代表了在动脉粥样硬化的治疗中和在血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的抑制中供选择的治疗剂。
血管网络是组织演变和维持所必不可少的。通过促进营养物、氧和细胞的输送，血管有助于维持组织的功能和结构完整性。在这里，血管生成和血管发生使得有可能维护和灌注在局部缺血后的组织。血管发生生长因子如VEGF和FGF2因此促进再血管化以使组织再生。在本发明中给出的化合物能够代表在肌肉再生目的的治疗中的供选择的治疗。
对于营养不良的或正常的肌肉的肌肉再生过程取决于细胞活素和血管发生性生长因子在局部水平上的供应(Fibbi，G.，D′Alessio，S.，Pucci，M.，Cerletti，M.& Del Rosso，M.Growth factor-dependentproliferation and invasion of muscle satellite cells require thecell-associated fibrinolytic system.Biol Chem 383，127-36，2002)。已经提出，FGF系统是肌肉再生以及成肌细胞生存和增殖的必要系统(Neuhaus，P.et al.Reduced mobility of fibroblast growth factor(FGF)-deficientmyoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature ofFGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice.Mol Cell Biol 23，6037-48，2003)。FGF2和本发明的化合物能够被利用以便促进心脏再生。它们因此改进在局部缺血之后心肌灌注(Hendel，R.C.et al.Effect of intracoronaryrecombinant human vascular endothelial growth factor on myocardialperfusion:evidence for a dose-dependent effect.Circulation 101，118-21，2000)以及移植的成肌细胞的生存和发展，和尤其在假肥大型肌营养不良中。
血管生成是在皮肤伤口愈合过程中的主要现象。所形成的新血管提供了为组织修复所必需的氧和营养物。对于糖尿病患者，伤口愈合是在血管生成上有不足的缓慢和困难的过程。FGF是主要在伤口愈合阶段中的血管发生过程中所牵涉到的生长因子。一些FGF在皮肤伤口之后的真皮细胞中强烈地过分调节。利用它们的FGF受体激动剂活性，本发明的化合物代表了在正常或糖尿病性的患者中伤口愈合治疗的供选择的治疗。
生物人工胰脏移植是某些类型的糖尿病的治疗的非常有希望的技术。已经清楚地表明，在患糖尿病的大鼠中，当生物人工胰脏用载有FGF2的微球体浸渍时在生物人工胰脏中的血管化是大得多的(Sakurai，Tomonori；Satake，Akira，Sumi，Shoichiro，Inoue，Kazutomo，Nagata，Natsuki，Tabata，Yasuhiko.The Efficient Prevascularization Induced byFibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves theCell Survival of a Bioartificial Pancreas.Pancreas.28(3):e70-e79，April2004)。这一再血管化因此改进所植入的生物人工胰脏的存活和因此改进了移植物的存活。由于它们的FGF受体激动剂活性，本发明化合物代表了在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物存活上，和更一般地说，在改进移植物再血管化和因此移植物存活上，的供选择的治疗。
色素性的视网膜炎是牵涉到以光感受器退化和视黄素血管消除为特征的渐进性视网膜变性的病理学疾病。最近，Lahdenranta等人(Ananti-angiogenic state in mice and humans with retinal photoreceptor celldegeneration.Proc Natl Acad Sci USA 98，10368-73，2001)已经指出，血管发生生长因子通过同时用作光感受器生存因子和用作内皮细胞调节剂来调节视网膜的神经络合(neurocoordination)和相关的血管化。在这里，FGF2的intravitreal注入通过作用于视黄素生存和血管生成来延迟光感受器退化(Faktorovich，E.G.，Steinberg，R.H.，Yasumura，D.，Matthes，M.T.& LaVail，M.M.Basicfibroblast growth factor and local injury protectphotoreceptors from light damage in the rat.J Neurosci 12，3554-67，1992)。这些观察表明了本发明所述的化合物作为在视网膜变性中和和尤其在色素性的视网膜炎中的合适治疗的优点。
在骨修复领域中，主要需要中的一种是刺激骨形成的发现剂的需要。在主要的生长因子之中，现在已清楚地确定FGF2的系统性给药促进骨修复(Acceleration of fracture healing in nonhuman primates byfibroblast growth factor-2.Kawaguchi H，Nakamura K，Tabata Y，Ikada Y，Aoyama I，Anzai J，Nakamura T，Hiyama Y，Tamura M.J Clin EndocrinolMetab.2001(Feb；86(2)，875-880)。溶于明胶基质中的FGF2的局部施用会促进在灵长类动物中的骨修复，提示FGF2在临床上可用于骨折的治疗。由于该FGF受体激动剂性能，本发明的化合物代表了在骨修复中的供选择的治疗。
子痫前期是与血管化的欠缺有关的胎盘的病理学病症(Sherer，D.M.&Abulafia，O.Angiogenesis during implantation，and placental and earlyembryonic development.Placenta 22，1-13，2001)。血管化的这些欠缺被认为应归因于血管生成的欠缺并在胎盘中导致紊乱，进而导致胎儿死亡。本发明化合物是用于在子痫前期的胎盘中克服血管生成的欠缺的供选择的治疗。
除该血管生成-诱导作用之外，生长因子如VEGF或FGF2保护内皮细胞避免脱噬的内在和外来诱导剂。内在的信号产生途径响应于应激反应如DNA的夺去或损害而被线粒体活化，而外来的信号产生途径通过pro-apoptotic因子如TNF-α或Fas的结合来诱导。现在已清楚地描述，VEGF和FGF2是两种内皮细胞生存因子(Role of Raf in VascularProtection from Distinct Apoptotic Stimuli:A Alavi，J.D.Hood，R.Frausto，D.G.Stupack，D.A.Cheresh:Science 4 July 2003:Vol.301，No.5629，pp94-96)。急性的呼吸困难综合征(ARDS)以心血管和神经精神病学问题为特征。在心血管问题的背景中，患者显示出相当大的血管损伤和，尤其，在内皮细胞中脱噬的相当大的诱导。最近，Hamacher等人已经表明，来自患有ARDS的患者中的支气管肺泡的灌洗流体对于肺微细血管内皮细胞显示出pro-apoptotic活性(Tumor necrosis factor-alpha andangiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolarlavages of patients with acute respiratory distress syndrome.Am J RespirCrit Care Med.2002 Sep 1；166(5):651-6:Hamacher J，Lucas R，Lijnen HR，Buschke S，Dunant Y，Wendel A，Grau GE，Suter PM，Ricou B)。由于它们对于内皮细胞的抗凋亡(apoptotic)活性，本发明的产物在患有血管损伤的患者中和尤其在患有ARDS的患者中提供在血管改进上的供选择的治疗。
FGF7(或KGF)和FGF18的内源性过调节似乎是在病理疾病情况下或在肿瘤治疗之后促进毛囊的增殖、迁移和保护的重要机理(Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin:FGF18 isHighly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen fromTelogen Stage Hair Follicles.Mitsuko Kawano，Akiko Komi-Kuramochi，Masahiro Asada，Masashi Suzuki，Junko Oki，Ju Jiang and Toru Imamura)。由于它们的FGF受体激动剂活性，本发明化合物能够为毛囊修复和保护以及在头发生长的保护和调节中提供一种供选择的治疗。
肥胖病和II型糖尿病的发生正在不断地增长并且与增大死亡率和发病率有关。已经清楚地显示，这一肥胖主要以三酸甘油酯形式贮存。在这里，已经报道说，过分表达FGF19(FGFR4的活化剂)的转基因小鼠具有与减少肥胖相关的增大代谢率(E.Tomlinson，Transgenic miceexpressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolicrate and decreased adiposity.Endocrinology，2002 May；143(5):1741-7)。另外，不表达FGFR-4的小鼠显示出与CYP7A1(与胆汁酸的产生有关的酶)增加有关的胆汁酸的增大表达。由于它们对于FGF受体和尤其FGFR4的激动剂活性，本发明化合物将促进与肥胖减轻有关的减少胆固醇。
根据本发明各个方面的另一个方面，本发明的主题因此是以上定义的化合物用于药物的制备在的用途，该药物用于需要FGF受体活化的疾病的治疗。
本发明的主题更具体地说是以上定义的化合物用于药物制备中的用途，该药物用于心脏局部缺血的治疗，与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗，或动脉炎的治疗，心绞痛的治疗，闭塞性血栓血管炎的治疗，动脉粥样硬化的治疗，抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗，伤口愈合治疗，肌肉再生的治疗，肌细胞生存的治疗，伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗，周围神经病的治疗，在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗，导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗，改进移植物再血管化和移植物生存的治疗，视网膜变性的治疗，色素的视网膜炎的治疗，骨关节炎的治疗，子痫前的治疗，血管损伤和急性的呼吸困难综合征的治疗，骨保护治疗，或毛囊保护的治疗。
根据本发明的另一个方面，本发明的主题因此是药物组合物，它含有作为活性成分的根据本发明的通式M1-L-M2的化合物或其药物学上可接受的盐类中的一种，任选地与一种或多种惰性和合适的赋形剂相结合。
该赋形剂根据药物形式和所希望的给药方法来选择:口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，透皮，经粘膜，局部或直肠。
根据本发明的药物组合物能够，尤其，经口，舌下，皮下，肌内，静脉内，透皮，经粘膜，局部地或直肠途径给药。
在口服的本发明药物组合物中，活性成分能够以单元给药形式，作为与普通的药物载体的混合物，来给药。合适的单元给药形式包括，例如，任选带刻痕的片剂，明胶胶囊，粉末剂，微粒和口服溶液或悬浮液。
当制备药片形式的固体组合物时，主要活性成分与药物载体如凝胶体，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯树胶，或类似物混合。该药片能够涂有蔗糖或涂有其它合适的物质或它们能够经过处理使得它们具有持续或延迟释放活性并且它们连续地释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合，然后将所得混合物倾倒在软或硬明胶胶囊中来获得明胶胶囊的制剂。
糖浆剂或酏剂形式的制剂能够含有活性成分和增甜剂，优选不含卡路里(calorie)，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及调料剂和合适着色剂。
水可分散性粉末或微粒能够包括该活性成分，作为与分散剂、润湿剂或悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，连同增甜剂或增香剂一起，的混合物。
该活性成分也能够以微囊剂的形式被配制，任选与一种或多种载体或添加剂一起。
在根据本发明的药物组合物中，该活性成分也能够是在环糊精，它们的醚或它们的酯中的包合络合物的形式。
活性成分的施用量总是取决于疾病的发展程度，患者的年龄和体重和给药途径。
本发明的主题是以上定义的药物组合物，该药物组合物用于心脏局部缺血的治疗，与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗，或动脉炎的治疗，心绞痛的治疗，闭塞性血栓血管炎的治疗，动脉粥样硬化的治疗，抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗，伤口愈合治疗，肌肉再生的治疗，肌细胞生存的治疗，伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗，周围神经病的治疗，在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗，导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗，改进移植物再血管化和移植物生存的治疗，视网膜变性的治疗，色素的视网膜炎的治疗，骨关节炎的治疗，子痫前的治疗，血管损伤和急性的呼吸困难综合征的治疗，骨保护治疗，或毛囊保护的治疗。
实施例的表:
M1-L-M2
有如下通式的M:
对于如下所述的实施例，A是CO基团。
当R被定义为8-O*，6-O*基团时，这指R是在杂环的8-或6-位上的羟基。当R定义为7-CONH*基团时，这指R是在杂环的7-位上的酰胺基。
下列实施例，以非限制性方式给出，举例说明本发明。
在下面文本中:
-质谱是被记录在联接到质谱仪(Waters ZQ或Waters Tof)的色谱分析装置(Waters Alliance 2695，PDA检测器)上。在pH＝7或在pH＝3下在C18反相中进行色谱分离。由质谱分析法检测的产物按照正电喷雾模式(ES+)电离。
按照它们的质量(MH+)和它们的保留时间(RT)表征的产物是通过下列方法来分析:
-方法A:在联接于质谱仪(MSD Agilent系列1100)的色谱分析装置(Agilent系列1100)上记录质谱。根据下列条件在pH＝7下在C18反相中进行色谱分离:
色谱柱:X terra MS C18(2.1×50mm)3.5μm
UV检测:220nm
由质谱分析法检测的产物按照正电喷雾模式(ES+)电离。
-方法B:在联接于质谱仪(Waters LCT电喷雾飞行时间质谱仪)的色谱分析装置(Waters 1525)上记录质谱。根据下列条件在C18反相中进行色谱分离:
由质谱分析法检测的产物按照正电喷雾模式(ES+)电离。
-方法C:在联接于质谱仪(电喷雾四极质谱仪(Waters Ultima))的色谱分析装置(Waters 2795)上记录质谱。根据下列条件在C18反相中进行色谱分离:
洗脱剂B:在乙腈中0.08％甲酸
由质谱分析法检测的产物按照正电喷雾模式(ES+)电离。
-方法D:在联接于质谱仪(MSD Agilent系列1100)的色谱分析装置(Agilent系列1100)上记录质谱。根据下列条件在C18反相中进行色谱分离:
洗脱剂A:0.05％三氟乙酸水溶液
色谱柱温度:30℃。
由质谱分析法检测的产物按照正电喷雾模式(ES+)电离。
-在Büchi B-540设备上测定熔点。
-使用Bruker Avance 250和Bruker Avance 400分光光度计记录质子NMR谱。化学位移以相对于用作内部参考的DMSO而言的ppm来表达。用于多个信号的缩写分别是:单线态，双重线态，三重线态，四重线态和多重线态的s、d、t、q和m。该1H-NMR谱在(CD3)2SO中测定。
-使用Merck silica 60(15-40μm)进行快速色层分离法提纯。使用SephadexTM LH20凝胶，Amersham Biosciences进行空间排阻色谱法提纯。
实施例1:3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:3-(苄氧基)-2-(氯甲基)吡啶
将25.2mL的亚硫酰氯添加到40g(0.19mol)的3-(苄氧基)-2-(羟甲基)吡啶(CAS6059-29-6；Desideri，N；Sestili，I；Manarini，S；Cerletti，C；Stein；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；26(4)1991；455-460)在265mL的二氯甲烷中的溶液中。溶液在环境温度下在氮气中搅拌，然后浓缩至干燥。将所获得的残留物溶于水中。添加碳酸氢钠，直至获得中性pH的溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。获得41g(95％)的棕色油。
MH+＝234.2
阶段B:3-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶
将41g(0.18mol)的3-(苄氧基)-2-(氯甲基)吡啶在100ml的甲醇中的溶液添加到甲醇钠溶液中，该甲醇钠溶液是通过将5.2g(0.23mol)的钠添加到150ml的甲醇中而制备的。在氮气下加热回流3小时后，溶液浓缩到干燥。将所获得的油调和在水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。获得39g(97％)的棕色油。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:8.15(1H，d)，7.30-07.55(7H，m)，5.22(2H，s)，4.55(2H，s)，3.31(3H，s)。
阶段C:8-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚
17.2g(75.0mmol)的3-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶，17.4g(0.19mol)的氯丙酮和16.3g(0.19mol)的溴化锂在140ml的乙腈中的混合物被回流24小时。将反应介质倾倒在水中，水相用乙酸乙酯洗涤两次。水相被浓缩到干燥，得到22.9g的棕色油。
将29ml(0.19mol)的三乙胺添加到季铵化吡啶在260ml乙腈(已经回流)中的溶液之中。溶液回流3小时，然后浓缩至干燥。将所获得的残留物调和在水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。获得14.3g的绿色油，该油原样用于酰化阶段。
MH+＝268.2。
阶段D:5-{[8-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲基酯
在氩气下将4.4ml(54.3mmol)的吡啶和然后15.0g(48.4mmol)的5-(氯羰基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2003084956中)添加到13.2g(49.4mmol)的8-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚在165ml的二氯甲烷中的溶液之中。反应介质在环境温度下搅拌3小时。这用二氯甲烷稀释，该有机溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液和然后氯化钠的饱和水溶液来饱和，然后在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，将所获得的固体调和在乙醇中，过滤和用乙醇洗涤，得到16.2g(61％)的桔黄色粉末。
MH+＝541.5；熔点:214℃。
阶段E:2-氨基-5-{[8-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲基酯
将1.15g(8.33mmol)的碳酸钾添加到0.90g(1.67mmol)的5-{[8-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲基酯在100ml的甲醇和100ml的二氯甲烷中的溶液之中。混合物在环境温度下搅拌20小时。所形成的黄色沉淀物进行过滤，用水彻底地洗涤和干燥，得到0.61g(83％)的黄色粉末。
MH+＝445.5；熔点:174℃。
阶段F:2-氨基-5-[(8-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯
在1.0g的钯/活性炭(10％)存在下2.0g(4.5mmol)的2-氨基-5-{[8-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲基酯和0.42g(6.75mmol)的甲酸铵在20ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度下在氩气气氛中搅拌12小时。混合物在氮气气氛中过滤和浓缩至干燥，因此获得1.51g的红色油。该产物在与空气接触时分解。
MH+＝355.3。
阶段G:3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在-20℃下和在氩气气氛中将8.0ml(4.02mmol)的六甲基二甲硅烷基胺化钾(在甲苯中0.5M溶液)滴加到1.30g(3.66mmol)的2-氨基-5-[(8-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯在12ml的四氢呋喃中的溶液中。观察到红色沉淀物的形成。混合物回到环境温度，添加6ml的N，N-二甲基甲酰胺，然后添加1.0g(1.83mmol)的1，20-二碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷(实施例R1)。溶液在40℃下搅拌18小时。将反应介质倾倒在盐酸的溶液(1M)中，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷)。获得0.92g(50％)的绿色固体。
MH+＝999.8；熔点:199℃。
阶段H:3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
将1.35ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.45g(0.45mmol)的在以上阶段E中获得的二聚物在4.5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌2小时。反应介质被倾倒在150ml的丙酮中。黄色沉淀物进行过滤和干燥，得到356mg的黄色粉末(二钠盐，1.5H2O)。
熔点:265℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:8.61(2H，d)，8.15(2H，d)，7.30-8.00(4H，宽(broad)s)，7.36(2H，d)，6.53-6.61(4H，m)，6.38(2H，dd)，4.20-4.25(4H，m)，3.83-3.87(4H，m)，3.78(6H，s)，3.63-3.67(4H，m)，3.47-3.57(16H，m)，1.94(6H，s)。
实施例2-6
按照在实施例1的阶段G和H中描述的方法，通过2-氨基-5-[(8-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(实施例1的阶段F)用合适的二碘化衍生物所进行的二聚来制备实施例2-6(实施例R2至R6)。
实施例7:3，3’-{十一烷-1，11-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:2-氨基-5-{[8-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲基酯
在氩气气氛中在-20℃下将5.4ml(9.31mmol)的六甲基二甲硅烷基胺化钾(在甲苯中0.5M溶液)和然后0.69ml(4.66mmol)的2-溴乙酸叔丁基酯滴加到由1.50g(4.23mmol)的2-氨基-5-[(8-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(实施例1的阶段F)在15ml的四氢呋喃中所形成的溶液中。混合物搅拌2小时，使之回到环境温度。将反应介质倾倒在硫酸氢钾的饱和水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所获得的油由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/甲醇梯度＝100/0-90/10)。获得1.26g(64％)的黄色粉末。
MH+＝469.5；熔点:188℃。
阶段B:({3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8-基}氧基)乙酸
0.68g(1.45mmol)的2-氨基-5-{[8-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲基酯在4.44ml的三氟乙酸和7ml的二氯甲烷中的溶液进行搅拌。在环境温度下搅拌48小时后，反应介质浓缩至干燥和所获得的红色固体被调和在乙醚中。悬浮的固体物被过滤出来并在真空下在50℃下干燥，从而获得0.58g(95％)的橙黄色粉末。
MH+＝413.4；熔点:164℃。
阶段C:3，3’-{十一烷-1，11-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
将0.33ml(2.38mmol)的三乙胺和0.56g(1.75mmol)的TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N’-四甲基尿鎓四氟硼酸盐)，随后0.148g(0.79mmol)的1，11-二氨基十一烷相继添加到0.66g(1.59mmol)的({3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8-基}氧基)乙酸在8ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。反应混合物在氮气气氛中在环境温度下搅拌3天，用乙酸乙酯稀释，和用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，然后用氯化钠的饱和溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥和浓缩至干燥。所获得的固体物用在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法(N，N-二甲基甲酰胺)提纯，获得0.18g(23％)的黄色粉末。
MH+＝975.5。
阶段D:3，3’-{十一烷-1，11-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将0.35ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.17g(0.18mmol)的在以上阶段C中获得的二聚物在1ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌3天。反应介质被倾倒在硫酸氢钾的水溶液中。黄色沉淀物被过滤，干燥，和用在C8Kromasyl 
凝胶上的FPLC色谱分析法提纯[梯度为甲醇/0.017M乙酸铵水溶液/乙腈＝5/95/0-45/5/50]。获得28mg的黄色粉末。
MH+＝947.7。
阶段E
将60μl的氢氧化钠(1M)添加到由27mg(0.03mmol)在以上阶段D中获得的二羧酸在3ml的甲醇中所形成的悬浮液中。溶液被浓缩和所获得的固体物用丙酮调和。不溶性物质被过滤并在真空下在50℃下干燥，因此获得17mg的黄色粉末(二钠盐，3.5mol的水)。
熔点:220℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:8.61(2H，d)，8.14(2H，s)，7.98(2H，t)，7.50-8.00(4H，宽s)，7.37(2H，d)，6.53-6.60(4H，m)，6.35(2H，dd)，4.67(4H，s)，3.81(6H，s)，3.18(4H，dd)，1.96(6H，s)，1.40-1.50(4H，m)，1.20-1.30(14H，m)。
实施例8:3，3’-(3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双{氧基[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1-二基]})双苯甲酸的二钠盐
阶段A:3，3’-(3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双{氧基[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1-二基]})二苯甲酸甲基酯
在0℃下将0.2g(4.60mmol)的氢化钠(60％，作为在油中的分散体)分几个部分添加到已溶于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中的1.6g(3.83mmol)的3-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-8-羟基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO 2006097625中)，然后在10分钟后，添加0.25g(1.92mmol)的1，17-二碘-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷(实施例R2)。混合物在60℃下搅拌6小时。将反应介质倾倒在盐酸的溶液(0.1M)中。沉淀物被过滤，用水洗涤，然后在50℃和真空下干燥。在由硅胶色谱分析法提纯(二氯甲烷/丙酮梯度＝95/5-75/25)之后，获得0.6g(29％)的黄色粉末。
MH+＝1081.7；熔点:80.2℃。
阶段B:3，3’-(3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双{氧基[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1-二基]})双苯甲酸
0.4g(0.37mmol)的在以上阶段A中获得的二聚物在0.92ml的氢氧化钠(1M)和7.4ml的二甲基亚砜中所形成的溶液在100℃下加热5分钟。在冷却之后，倒入含有0.13g的硫酸氢钾的200ml水中。所获得的沉淀物被过滤，洗涤，和在真空下在50℃下干燥。获得0.36g(92％)的黄色粉末。
MH+＝1053.4。
阶段C
将0.60ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.323g(0.31mmol)的在以上阶段B中获得的二聚物在30ml的甲醇中所形成的溶液中。溶液在环境温度下搅拌30分钟。所获得的固体被调和在丙酮中，过滤并在真空下在50℃下干燥，得到0.33g的黄色粉末(二钠盐，5mol的水)。
熔点:209.6℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，400MHz]:9.33(2H，d)，8.44(2H，s)，8.19(2H，s)，8.13(2H，d)，7.87(2H，d)，7.82(2H，d)，7.32(2H，dd)，7.03(2H，dd)，6.71(4H，m)，5.79(4H，s)，4.20-4.30(4H，m)，3.90(6H，s)，3.70-3.85(4H，dd)，3.30-3.50(16H，m)。
实施例9:
通过按照在实施例8的阶段A至C中的描述的方法，由(4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-羟基-1-吡啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮(通过采用在专利申请WO 2006/097625中对于3-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-8-羟基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲基酯的制备所描述的方案获得的化合物)用合适的二碘化衍生物的二聚(实施例R2)来制备实施例9。
实施例10:[3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双(氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3-二基)]双[(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲酮]盐酸盐
阶段A:[3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双(氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3-二基)]双[(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲酮]
通过按照在实施例8的阶段A中描述的方法，从(4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-羟基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮(描述在专利申请WO2006097625)与1，17-二碘-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷(实施例R2)制备实施例10。在由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/丙酮梯度＝90/10到70/30)之后，获得0.93g(27％)的黄色粉末。
MH+＝813.5。
阶段B
将0.92ml的盐酸乙醚(1M)添加到由0.25g(0.31mmol)的在以上阶段中获得的二聚物在6ml的甲醇中所形成的悬浮液。混合物浓缩至干燥，固体被调和在乙醚中，并且该产物进行过滤并在50℃下在真空下干燥，因此获得0.22g的黄色粉末(二盐酸化物，5mol的水)。
熔点:209℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，400MHz]:9，23(2H，d)，8.21(2H，dd)，7.90(2H，s)，7.74(2H，s)，7.03(2H，dd)，6.80(2H，d)，6.71(2H，d)，4.00-5.00(4H，宽s)，4.30-4.35(4H，m)，3.80-3.90(8H，m)，3.60-3.70(4H，m)，3.45-3.60(12H，m)。
实施例11:3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-6，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐。
阶段A:5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶
将50g(0.21mol)的5-苄氧基-2-氯甲基吡啶(CAS 127590-90-3；D.I.Scopes，N.F.Norman，D.E.Bays，D.Belton，J.Brain et al.，J.Med.Chem.，1992，35，490-501)在150ml甲醇中的溶液添加到一种通过将6.4g(0.28mol)的钠添加到150ml的甲醇中所制备的甲醇钠溶液之中。在搅拌下回流3小时后，溶液浓缩到干燥。将所获得的油调和在乙酸乙酯中。溶液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。获得46g(94％)的棕色油。
MH+＝230.1。
阶段B:6-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚
将22.5g(0.098mol)的5-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶在10ml的乙醇中的溶液在环境温度下滴加到22g(0.25mol)的溴化锂和20ml(0.25mol)的氯丙酮在250ml的乙醇中的在环境温度下的悬浮液中。混合物回流17小时，然后浓缩到干燥。它被调和在乙酸乙酯中，然后用水萃取。水相，它含有季铵化吡啶，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩到干燥。
获得棕色油，将它溶解在400ml的乙腈和13ml的乙醇的混合物中。溶液调节到回流状态，之后滴加41ml(0.30mol)的三乙胺。混合物在回流下保持2小时30分钟。反应介质是均匀的棕褐色。它被浓缩，然后用乙酸乙酯调和和用水洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩到干燥。获得12.8g的绿棕色固体，该固体原样用于后续阶段中。
MH+＝268.1。
阶段C:6-{[6-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
将10ml(71.8mmol)的三乙胺和15g(52.7mmol)的4-氧代-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-碳酰氯，在环境温度下和在氮气氛围中，分几份添加到由12.8g(47.9mmol)的6-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚在160ml的二氯甲烷中所形成的溶液中。反应介质被搅拌为2小时和然后过滤。所获得的固体用二氯甲烷洗涤，然后用二异丙醚洗涤并干燥。获得17.8g(83％)的桔黄色粉末。
MH+＝517.3；熔点:224.6℃(分解)。
阶段D:2-氨基-5-[(6-苄氧基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸
在环境温度下将2.17g(38.7mmol)的氢氧化钾在6ml的水中的溶液添加到由2.0g(3.87mmol)的6-{[6-(苄氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮在15ml的N-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的悬浮液中。混合物回流4小时。在冷却之后，反应介质被倾倒在盐酸的水溶液中(0.1M)。所形成的沉淀物进行过滤和用水彻底地洗涤，然后用二异丙基醚洗涤。在50℃和真空下干燥之后获得1.15g(70％)的黄色粉末。
MH+＝431.4；熔点:246℃(分解)。
阶段E:2-氨基-5-[(6-苄氧基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯
将0.34ml(5.53mmol)的甲基碘添加到由1.19g(2.76mmol)的在以上阶段E中获得的羧酸和0.5g(3.59mmol)的碳酸钾在7.0ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的混合物之中。溶液在环境温度下和在氮气氛围中搅拌4小时，然后被倾倒在碳酸氢钠的饱和水溶液中。所形成的沉淀物进行过滤，接着用水和然后用二异丙醚彻底地洗涤，在干燥之后得到0.96g(90％)的黄色粉末。
MH+＝445.2；熔点:189℃(分解)。
阶段F:2-氨基-5-[(6-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯
0.95g(2.14mmol)的2-氨基-5-[(6-苄氧基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯，0.21g(3.21mmol)的甲酸铵和0.19g的钯/活性炭(在10％)在12ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度下搅拌4小时。将它过滤，然后浓缩到干燥。所获得的固体用二异丙基醚调和和然后过滤，得到0.64g(85％)的黄色粉末。
MH+＝355.3；熔点:216℃。
阶段G:3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-6，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在-40℃下将5.68ml(2.84mmol)的双(三甲基甲硅烷基)胺化钾(在甲苯中0.5M)添加到由0.77g(1.42mmol)的2-氨基-5-[(6-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯在30ml的四氢呋喃中所形成的溶液之中。形成沉淀物。反应介质恢复到环境温度，然后添加20ml的N，N-二甲基甲酰胺和0.64g(1.41mmol)的1，20-二碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷(实施例R1)。溶液在60℃下加热24小时。反应介质流入到由0.9g的硫酸氢钾在100ml的水中形成的溶液之中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤和然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。所获得的棕色油由硅胶快速色层分离法提纯(甲苯/乙酸乙酯梯度＝100/0到0/100)。获得0.35g(24％)的黄色粉末。
MH+＝999.4；熔点:80℃。
阶段H
将0.41ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.20g(0.21mmol)的在以上阶段F中获得的二聚物在0.5ml的甲醇中所形成的悬浮液之中。溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后浓缩到干燥。所获得的固体被调和在丙酮中，过滤，并且在真空下在50℃下干燥，得到0.14g的黄色粉末(二钠盐，7.4mol的水)。
熔点:181℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:8.89(2H，s)，8.11(2H，s)，7.49(2H，d)，7.40-8.10(4H，宽s)，7.35(2H，dd)，6.86(2H，dd)，6.58(2H，dd)，4.00-4.10(4H，m)，3.81(6H，s)，3.70-3.08(4H，m)，3.20-3.65(20H，m)，1.94(6H，s)
实施例12至16
通过按照在实施例11的阶段F到H中描述的方法，由2-氨基-5-[(6-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(实施例11的阶段E)用合适的二碘化衍生物(实施例R2至R6)的二聚来制备实施例12至16。
实施例17到20
通过按照在实施例11的阶段F到H中描述的方法，由2-氨基-5-{[2-(4-羟苯基)-1-甲氧基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲基酯(通过采用在专利申请WO 2003/084956中描述的方案所获得的化合物)的二聚制备实施例17和18，以及由2-氨基-5-{[2-(3-羟苯基)-1-甲氧基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲基酯(通过采用描述在专利申请WO 2003/084956中描述的方案所获得的化合物)用合适的二碘化衍生物(实施例R6和R5)的二聚来制备实施例19和20。
实施例21:3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
通过按照在实施例1的阶段F和G中描述的方法，由2-氨基-5-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2003084956中)用1，20-二碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷(实施例R1)的二聚来制备实施例21。获得二钠盐(5.5H2O)。
熔点:224℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，400MHz]:9.06(2H，d)，8.14(2H，s)，7.55(2H，d)，7.50-8.00(4H，宽s)，7.35(2H，dd)，6.97(2H，dd)，6.73(2H，dd)，6.58(2H，d)，4.05-4.15(4H，m)，3.65-3.70(4H，m)，3.50-3.60(20H，m)，1.97(6H，s)。
实施例22:3，3’-{3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双[氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:3，3’-{3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双[氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在氩气氛围中在0℃下将1.10g(3.39mmol)的2-氨基-5-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯分几个部分添加到由148mg(3.39mmol)的在环境温度下的氢化钠(60％，作为在油中的分散体)在14ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的悬浮液之中。在5分钟后，将0.85g(1.70mmol)的1，17-二碘-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷(实施例R2)在1ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液添加进去。混合物在环境温度下搅拌3小时。反应介质被倾倒在碳酸氢钠的饱和溶液中和用乙酸乙酯萃取。在由沉析法分离之后，有机相用水洗涤和然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度＝70/30到40/60)。获得0.82g(60％)的黄色粉末。
MH+＝895.6。
阶段B:3，3’-{3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双[氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将1.33ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.50g(0.56mmol)的在以上阶段A中获得的二聚物在4ml的甲醇和2ml的1，4-二噁烷中所形成的溶液之中。溶液在80℃下加热4小时。溶液浓缩到干燥。将所获得的残留物溶于水中。添加0.2g的硫酸氢钾。所形成的黄色沉淀物进行过滤和干燥，得到0.42g(87％)的黄色粉末。
MH+＝867.5。
阶段C
通过将0.85ml的氢氧化钠(1M)添加到0.37g(0.43mmol)的在以上阶段B中获得的二羧酸在50ml的甲醇中形成的悬浮液之中来使产物成盐。溶液被浓缩到干燥，然后所获得的固体被调和在丙酮中，过滤并在真空下和在50℃下干燥。获得0.36g(93％)的黄色粉末(二钠盐，4H2O)。
熔点:165.4℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.09(2H，d)，8.16(2H，s)，7.56(2H，d)，7.37(2H，dd)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.98(2H，dd)，6.73(2H，dd)，6.61(2H，d)，4.05-4.15(4H，m)，3.45-3.70(20H，m)，2.00(6H，s)。
实施例23到29
通过按照在实施例22的阶段A-C中描述的方法，由2-氨基-5-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2003084956中)用合适的烷基化剂(实施例R3至R9)的二聚来制备实施例23-29。
实施例30:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基亚乙基氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:2-氨基-5-[(1-{[3-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苄基]氧基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯
将5.43ml(2.71mmol)的处于-20℃的双(三甲基甲硅烷基)胺化钾添加到由0.80g(2.47mmol)的2-氨基-5-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯在12ml的四氢呋喃中所形成的溶液之中。在15分钟后，将1.49g(4.93mmol)的[3-(溴甲基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(CAS176673-59-9，描述在专利申请WO2004014366中)在2ml的四氢呋喃中的溶液添加进去，混合物然后在40℃下加热12小时。反应介质被倾倒在硫酸氢钾的饱和水溶液中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤和然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。在由硅胶快速色层分离法提纯(甲苯/乙酸乙酯梯度＝100/00到60/40)之后，获得0.92g(61％)的黄色油。
MH+＝543.3。
阶段B:{3-[({3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}氧基)甲基]苯氧基}乙酸
将0.87g(1.60mmol)的2-氨基-5-[(1-{[3-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苄基]氧基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯在处于环境温度下的3.0ml的三氟乙酸和16ml的二氯甲烷中的溶液在环境温度下搅拌4小时。反应介质被倾倒在硫酸氢钾的饱和水溶液中，然后混合物用乙酸乙酯洗涤。水相用硫酸氢钾的饱和水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。获得0.69g(88％)的绿色固体。
MH+＝489.2。
阶段C:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基亚乙基氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在0℃下和在氩气氛围中将0.4ml(2.87mmol)的三乙胺和0.67g(1.50mmol)的BOP添加到由0.7g(1.43mmol)的{3-[({3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}氧基)甲基]苯氧基}乙酸溶于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。在30分钟后，添加50μl(0.72mmol)的乙烷-1，2-二胺。反应介质在环境温度下搅拌48小时。反应介质被倾倒在硫酸氢钾的饱和水溶液中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。所获得的固体由在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法(N，N-二甲基甲酰胺)提纯，然后获得262mg(36％)的黄色粉末。
MH+＝1001.4。
阶段D:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基亚甲基氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将0.67ml的氢氧化钠(1M)添加到由257mg(0.26mmol)的在以上阶段E中获得的二聚物在6ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌3天。反应介质被倾倒在含有99mg硫酸氢钾的100ml水中。沉淀物由超滤作用分离，然后干燥。该残留物由在LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得193mg(76％)的黄色粉末。
MH+＝973.7。
阶段E
通过将0.37ml的氢氧化钠的1摩尔浓度溶液添加到由185mg(0.19mmol)的在以上阶段中获得的二羧酸在20ml的甲醇中形成的悬浮液之中来使产物成盐。溶液被浓缩到干燥和所获得的固体然后被调和在丙酮中，过滤并在真空下在50℃下干燥。获得113mg的黄色粉末(二钠盐，3H2O，1丙酮)。
熔点:295.7℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.61(2H，宽s)，9.02(2H，d)，8.16(2H，d)，7.42(4H，dd)，7.27(2H，dd)，7.11(2H，d)，7.02(2H，s)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.89(4H，ddd)，6.61-6.70(4H，m)，4.99(4H，s)，4.51(4H，s)，3.25-3.35(4H，m)，1.96(6H，s)。
实施例31和32
按照在实施例30的阶段C到E中描述的方法，由({3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}氧基)乙酸(描述在专利申请WO2003084956)用合适的商购二胺所进行的二聚来制备实施例31和32。
实施例33:3，3’-{3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双[亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A
在0℃下和在氩气气氛中将1.60g(3.78mmol)的2-氨基-5-({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO21003084956中)在13ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液添加到由0.15g(3.78mmol)的氢化钠(60％，作为在油中的分散体)在5ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的悬浮液之中。在10分钟后，将0.87g(1.89mmol)的1，14-二碘-3，6，9，12-四氧杂十四烷(实施例R3)在1ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液添加进去。混合物在环境温度下搅拌20小时。反应介质用乙酸乙酯稀释和用氯化钠的饱和水溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥和在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/甲醇梯度＝100/0到98/2)。获得1.15g(58％)的黄色粉末。
MH+＝1049.4；熔点:104℃。
阶段B:3，3’-{3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双[亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
1.06g(1.01mmol)的在以上阶段A中获得的二聚物在10ml的二氯甲烷和3ml的三氟乙酸中的溶液。溶液在环境温度下搅拌2小时。溶液流入到碳酸氢钠的饱和水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤和然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(乙酸乙酯/甲醇梯度＝100/0到97/3)。获得0.67g(78％)的桔黄色粉末。
MH+＝849.3；熔点:66℃。
阶段C:3，3’-{3，6，9，12-四氧杂十四烷-1，14-二基双[亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
0.64g(0.75mmol)的在以上阶段B中获得的二聚物(有1.51ml的氢氧化钠(1M)存在)在4ml的1，4-二噁烷中的溶液回流17小时。反应混合物浓缩到干燥，然后溶于水。在添加226mg的硫酸氢钾之后，获得桔黄色沉淀物，它进行过滤和彻底地用水洗涤，然后在真空下在50℃下干燥，得到0.54g(60％)的桔黄色粉末。
阶段D
通过将1.17ml的氢氧化钠(1M)添加到0.48g(0.59mmol)的最终产物在20ml的甲醇中形成的悬浮液之中来使最终产物以二钠盐的形式成盐。溶液浓缩到干燥。固体被调和在丙酮中，过滤并干燥，得到0.46g(61％)的红色粉末(二钠盐，4H2O)。
熔点:193℃(分解)。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.11(2H，d)，8.14(2H，d)，7.60(2H，d)，7.36(2H，dd)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.91(2H，dd)，6.67(2H，dd)，6.60(2H，d)，3.90-4.10(2H，宽s)，3.50-3.60(12H，m)，3.44(4H，t)，3.05-3.15(4H，m)，1.97(6H，s)。
实施例34:3，3’-{辛烷-1，8-二基双[氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:5-[(1-{[3-(乙酰氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-氨基苯甲酸甲基酯
在环境温度下将0.95ml(6.80mmol)的三乙胺和1.50g(3.40mmol)的
添加到由0.61g(3.40mmol)的3-乙酰氧基苯甲酸在20ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成的悬浮液之中。在15分钟后，将1.0g(3.09mmol)的2-氨基-5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2003084956中)在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液添加进去。反应介质在氩气气氛中搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。获得的固体被调和在丙酮中，然后过滤并干燥。获得0.86g(57％)的黄绿色粉末。
MH+＝486.3；熔点:210℃。
阶段B:2-氨基-5-({1-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
将已溶于4ml水中的0.46g(3.30mmol)的碳酸钾添加到由0.80g(1.65mmol)的5-[(1-{[3-(乙酰氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-氨基苯甲酸甲基酯在16ml的甲醇中所形成的悬浮液之中。反应介质在环境温度下搅拌1小时，它逐渐地变得均化。它用乙酸乙酯稀释，和用盐酸的1摩尔浓度溶液酸化。分离两相。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。获得的固体被调和在乙醚中，然后过滤并干燥。获得0.61g(84％)的黄绿色粉末。
MH+＝444.3；熔点:278℃。
阶段C:3，3’-{辛烷-1，8-二基双[氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在氩气气氛中将0.72g(1.63mmol)的2-氨基-5-({1-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯添加到由71mg(1.63mmol)的处于环境温度下的氢化钠(60％，作为在油中的分散体)在15ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的悬浮液之中。在15分钟后，添加0.30g(0.82mmol)的1，8-二碘辛烷。混合物在60℃下加热72小时。反应介质用硫酸氢钾的饱和水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤和然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。将所获得的残留物溶于最低量的N，N-二甲基甲酰胺中，通过在
LH20凝胶(N，N-二甲基甲酰胺)上的空间排阻色谱法提纯。获得0.50g(61％)的黄色粉末。
MH+＝983.4；熔点:213℃。
阶段D
将0.38ml的氢氧化钠(1M)添加到由185mg(0.19mmol)的在前一阶段中获得的二羧酸在5ml的甲醇中所形成的溶液之中。溶液被浓缩到干燥和所获得的固体被调和在丙酮中，过滤并干燥。获得152mg的黄色粉末(二钠盐，5H2O，0.35N，N-二甲基甲酰胺)。
熔点:263℃(分解)。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.97(2H，s)，9.12(2H，d)，8.20(2H，s)，7.63(2H，d)，7.36-7.46(8H，m)，7.30-8.00(4H，宽s)，7.15(2H，dd)，7.05(2H，dd)，6.81(2H，dd)，6.62(2H，d)，4.07(4H，t)，1.96(6H，s)，1.70-1.85(4H，m)，1.35-1.55(8H，m)。
实施例35到41
通过按照实施例34的阶段E和F的方法，由2-氨基-5-({1-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯(实施例34的阶段D)用合适的烷基化剂(实施例R2-R6，R10和R11)所进行的二聚制备实施例35到41。
实施例42:3，3’-{(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:乙酸3-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}苯基酯
将93ml(0.66mol)的三乙胺和160g(0.36mol)的苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，在环境温度下在氩气中，添加到65.0g(0.36mol)的3-乙酰氧基苯甲酸在600ml的二氯甲烷中的溶液之中。在10分钟后，在0℃下将32.5g(0.30mol)的2-(氨基甲基)吡啶在200ml的二氯甲烷中的溶液滴加进去。反应介质恢复到环境温度，然后搅拌3小时。
反应介质用乙酸乙酯稀释和用碳酸氢钠的饱和水溶液萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷)。获得36.0g(44％)的棕色糊浆，该糊浆原样用于后续阶段中。
MH+＝271.1。
阶段B:3-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
将11.7g(0.85mol)的碳酸钾在86ml的水中的溶液添加到11.5g(0.43mol)的乙酸3-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}苯基酯(阶段A)在340ml的甲醇中的溶液之中。混合物在环境温度下搅拌3小时，然后浓缩到干燥。该残留物被调和在乙酸乙酯中，产物用85ml的盐酸的1M浓度溶液中和。分离两相。水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相被合并，用氯化钠的饱和水溶液洗涤，然和用硫酸钠干燥。所获得的在真空下浓缩之后获得的固体用乙醚洗涤和进行过滤。在干燥之后，获得6.3g(65％)的白色固体。
MH+＝229.1。
阶段C:[2-(3-{[吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下和在氩气气氛中将3.96g(90.7mmol)的氢化钠(55％，在油中的分散体)分几份添加到由18.0g(78.9mmol)的3-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺在160ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。在1小时后，添加23.0g(0.10mol)的(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯，混合物在90℃下加热16小时。反应介质被倾倒在水中和混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。产物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/甲醇＝9/1)。获得19.0g(65％)的无色油。
MH+＝372.2。
阶段D:[2-(3-{[(2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
19.0g(51.1mmol)的[2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，7.1g(76.7mmol)的氯丙酮和8.9g(102mmol)的溴化锂在100ml的乙腈中的混合物回流16小时。混合物被倾倒在水中。水相用乙酸乙酯洗涤四次。水相被浓缩而获得绿色油。
季铵化吡啶在100ml的乙腈中的溶液进行回流，然后添加17.8ml(0.13mol)的三乙胺。在氩气下回流3小时后，混合物浓缩到干燥。它被倾倒在水中和混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。所获得的棕色油在硅石H(甲苯)上过滤，得到8.95g(43％)的白色固体。
MH+＝410.5；熔点:128℃。
阶段E:5-({1-[(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯
将4.43ml(43.7mmol)的吡啶和8.95g(21.9mmol)的[2-(3-{[(2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯添加到由9.27g(24.0mmol)的5-(氯羰基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯在180ml的二氯甲烷中形成的悬浮液之中。变成绿色的反应介质在环境温度下搅拌16小时。它浓缩至干燥，残留物被调和在二异丙醚和乙醇中。悬浮液中的固体物被过滤出来，用二异丙醚洗涤并干燥。获得6.29g(38％)的黄色粉末。
MH+＝759.6。
阶段F:5-[(1-{[3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯
将16ml(0.20mol)的三氟乙酸添加到由6.28g(8.28mmol)的5-({1-[(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯在40ml的二氯甲烷中所形成的悬浮液之中。在环境温度下搅拌30分钟后，反应介质被倾倒在1L的碳酸氢钠的饱和水溶液中。沉淀物被过滤，用水和然后用二异丙醚彻底地洗涤，并干燥，因此获得4.5g(82％)的黄色粉末。
MH+＝659.5；熔点:219℃。
阶段G:3，3’-{(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双{6-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸酯}
将0.4ml(2.94mmol)的三乙胺和0.62g(1.47mmol)的
添加到由82mg(0.70mmol)的琥珀亚胺酸在7ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。在15分钟后，添加0.92g(1.40mmol)的5-[(1-{[3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯。反应介质在环境温度下搅拌48小时。反应介质用乙酸乙酯稀释，过滤和用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到0.43g(44％)的桔黄色粉末。
MH+＝1399.7；熔点:281℃。
阶段H:3，3’-{(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双{6-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸}
0.42g(0.30mmol)的3，3’-{(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双{6-[三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯}和0.11g(1.82mmol)的甲酸铵(有0.10g的钯/活性炭(10％)存在)在3ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度下搅拌2小时。混合物被过滤和浓缩到干燥，因此获得370mg(定量的)的黄色固体。
MH+＝1219.5。
阶段I:3，3’-{(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将1.17ml的氢氧化钠(1M)添加到由365mg(0.30mmol)的在以上阶段B中获得的二聚物在10ml的甲醇中所形成的悬浮液之中。溶液在环境温度下搅拌1小时。反应介质被倾倒在硫酸氢钾的饱和水溶液中。在所获得的沉淀物的过滤和干燥之后，获得270mg(88％)的绿色粉末。
MH+＝1027.7。
阶段J
通过将264mg(0.26mmol)的以上所获得的二羧酸添加到在5ml水中含有0.50ml的氢氧化钠(1M)的一种溶液之中，来以钠盐的形式使最终产物成盐。溶液被冻干。冻干物被调和在丙酮中，过滤并干燥，得到250mg的黄色粉末(二钠盐，5H2O)。
熔点:343℃(分解)
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:10.00(2H，s)，9.13(2H，d)，8.22(4H，s)，7.65(2H，s)，7.56-7.59(4H，m)，7.37-7.47(4H，m)，7.17(2H，d)，7.06(2H，dd)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.82(2H，dd)，6.63(2H，d)，4.05-4.15(4H，m)，3.40-3.55(4H，m)，2.39(4H，s)，1.97(6H，s)。
实施例43:3，3’-{羰基双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:3.3’-{羰基双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双{6-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯}
将0.18g(0.70mmol)的N，N’-双(亚胺代琥珀酰基)碳酸酯添加到由0.92g(1.40mmol)的5-[(1-{[3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯(实施例42的阶段F)在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释。所形成的沉淀被过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到0.49g(53％)的黄色粉末。
MH+＝1346.6。
阶段B:3，3’-{羰基双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将1.45ml的氢氧化钠(1M)添加到由300mg(0.22mmol)的在以上阶段A中获得的二聚物在1.5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌16小时。反应介质被倾倒在含有120mg硫酸氢钾的100ml水中。所形成的沉淀物被过滤，用水洗涤并干燥，得到155mg(73％)的桔黄色粉末。
MH+＝971.5。
阶段C
最终产物以二钠盐的形式成盐。250mg(0.26mmol)的在以上阶段B中获得的二羧酸分几份被添加到在26ml水中含有0.51ml的氢氧化钠(1M)的一种溶液之中。溶液浓缩到干燥。固体被调和在丙酮中，过滤并干燥，得到220mg的黄色粉末(二钠盐，4H2O)。
熔点:354-359℃(分解)。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:10.02(2H，s)，9.14(2H，d)，8.24(2H，s)，7.64-7.67(4H，m)，7.34-7.46(6H，m)，7.17(2H，d)，7.05(2H，dd)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.82(2H，dd)，6.55-6.70(4H，m)，4.05-4.15(4H，m)，3.35-3.40(4H，m)，1.97(6H，s)。
实施例44:3，3’-乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:(3-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸叔丁基酯
将23.8g(0.10mol)的3-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(实施例42的阶段B)在0℃下和在氩气气氛中分几份添加到由4.5g(0.10mol)的氢化钠(55％，在油中的分散体)在400ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成的悬浮液，在10分钟后，添加15.4ml(0.10mol)的2-溴乙酸叔丁基酯。混合物在环境温度下搅拌1小时。反应介质用乙酸乙酯稀释和用水萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。白色固体被调和在二异丙醚中，过滤并干燥，得到26.3g(74％)的米色粉末。
MH+＝343.2。
阶段B:(3-{[(2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸叔丁基酯
26.0g(75.9mmol)的(3-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸叔丁基酯，6.65ml(83.5mmol)的氯丙酮和7.9g(91.1mmol)的溴化锂在100ml的乙腈中的混合物被回流16小时。混合物冷却到环境温度，然后添加110ml的水和乙酸乙酯。分离两相。水相用乙酸乙酯洗涤两次。
将26.2g(0.19mol)的碳酸钾添加到水相中。溶液在氩气中在90℃下加热3小时。它用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。获得7.0g的米色固体，该固体原样用于酰化阶段中。
MH+＝381.5。
阶段C:5-[(1-{[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯
在氩气中将12.4g(32.6mmol)的(3-{[(2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸叔丁基酯和2.77ml的吡啶在100ml的二氯甲烷中的溶液滴加到由13.0g(34.2mmol)的5-(氯羰基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯(描述在专利申请WO2003084956)在60ml的二氯甲烷中所形成的悬浮液之中。反应介质，它紧接着变氯，在环境温度下搅拌19小时。反应介质用乙酸乙酯稀释并倾倒在碳酸氢钠的饱和水溶液中。在由沉析法分离之后，有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和在减压下浓缩。所获得的固体被吸附到硅石上和由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/乙醚＝95.5)。获得9.0g(38％)的黄色粉末。
MH+＝730.5；熔点:200℃。
阶段D:(3-{[(3-{3-[(苄氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸
在环境温度下将17ml(0.22mol)的三氟乙酸添加到7.95g(10.9mmol)的5-[(1-{[3-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯在55ml的二氯甲烷中所形成的悬浮液之中。混合物快速地均化。溶液搅拌3小时，然后浓缩至干燥。所获得的固体用乙醚调和，过滤并干燥。获得7.25g(99％)的桔黄色粉末。
MH+＝674.4；熔点:239.5℃。
阶段E:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双{6-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯}
在0℃和氩气中将0.3ml(2.2mmol)的三乙胺和0.96g(2.18mmol)的添加到由1.4g(2.08mmol)的(3-{[(3-{3-[(苄氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸在8.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。在15分钟后，添加70μl(1.04mmol)的乙烷-1，2-二胺。反应介质在环境温度下搅拌24小时；它增稠得到凝胶(在1小时后，添加4.5ml的N，N-二甲基甲酰胺)。反应介质用乙酸乙酯稀释和用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。形成沉淀物，它进行过滤和用水洗涤和用乙醇洗涤，然后干燥。获得0.72g的黄色粉末。
MH+＝1371.6。
阶段F:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将0.52ml(1.04mmol)的氢氧化钠(2M)添加到由316mg(0.23mmol)的在以上阶段E中获得的二聚物在4ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌3天。反应介质被倾倒在丙酮中。所获得的沉淀物被过滤，然后溶于100ml的水中，在其中添加140mg的碳酸氢钾。混合物被冻干。所获得的残留物由在LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得153的黄色粉末。
MH+＝999.6。
阶段G
将0.30ml的氢氧化钠的1摩尔浓度溶液添加到由153mg(0.15mmol)的在前一阶段F中获得的二羧酸在1.5ml的甲醇中所形成的悬浮液之中。溶液被浓缩到干燥和所获得的固体被调和在丙酮中，过滤并干燥。获得155mg的黄色粉末(二钠盐，5H2O)。
熔点:349-354℃(分解)。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:10.02(2H，s)，9.13(2H，d)，8.26(2H，t)，8.18(2H，s)，7.67-7.69(4H，m)，7.42-7.49(4H，m)，7.37(2H，d)，7.18(2H，d)，7.06(2H，dd)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.85(2H，dd)，6.66(2H，d)，4.59(4H，s)，3.10-3.20(4H，m)，1.97(6H，s)。
实施例45到47
通过按照实施例44的阶段E到G中描述的方法，由(3-{[(3-{3-[(苄氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸(实施例44的阶段D)用合适的商购二胺所进行的二聚来制备实施例45到47。
实施例48和49:
按照在实施例44的阶段E到G中描述的方法，由3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸(通过采用描述在专利申请WO2006097625中的方案所获得的化合物)用合适的收购二胺所进行的二聚来制备实施例48和49。
实施例50:
按照在实施例44的阶段E到G中描述的方法，由3-[7-(乙氧基羰基)-3-{3-甲氧基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸(通过采用描述在专利申请WO2006097625中的方案所获得的化合物)用合适的商购二胺所进行的二聚来制备实施例50。
实施例51:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基-3-1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(苯甲酸)的二钠盐
阶段A:2-氨基-5-[(1-{[3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯
将0.043g(0.99mmol)的氢化钠(在油中55％分散体)在氩气气氛中和在0℃下分几份添加到由0.4g(0.90mmol)的2-氨基-5-({1-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯(实施例35的阶段B)在4.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。在30分钟后，添加0.12ml(1.08mmol)的2-乙酸溴乙酯，混合物在70℃下加热1小时。
反应介质被倾倒在盐酸的1摩尔浓度溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和在减压下浓缩。获得0.35g(76％)的黄色粉末(MH+＝530.1)，该粉末被悬浮于100ml的N，N-二甲基甲酰胺和20ml的甲醇中，在其中添加0.043g(0.31mmol)的碳酸钾。混合物在环境温度下搅拌3天，，然后浓缩到干燥。所获得的残留物用水彻底地洗涤，然后干燥，得到0.30g(95％)的黄色粉末。
MH+＝488.2。
阶段B:2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
将59μl(0.76mmol)的甲磺酰氯在-20℃下和在氮气气氛中添加到由0.34g(0.69mmol)的2-氨基-5-[(1-{[3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯在9ml的吡啶中所形成的溶液之中。反应混合物在-20℃下搅拌2小时，然后流入到100ml的水中。所获得的沉淀物进行过滤，用水彻底地洗涤和真空干燥，得到268mg(70％)的黄色粉末。
熔点:171℃，MH+＝566.1。
阶段C:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在0℃下和在氩气中将0.021g(0.48mmol)的氢化钠(在油中的60％分散体)添加到由0.21g(0.48mmol)的2-氨基-5-({1-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯(实施例35的阶段B)在15ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。反应介质变成红色。在15分以后，将0.25mg(0.44mmol)的在以上阶段B中获得的化合物在3ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液添加进去。混合物在60℃下加热12小时。反应介质回到环境温度和然后流入到硫酸氢钾的饱和水溶液之中。所获得的沉淀物被过滤，用水彻底地洗涤和真空干燥，然后所获得的残留物通过在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得220mg(54％)的黄色粉末。
熔点:278℃(分解)，MH+＝913.6。
阶石D
将0.24ml的氢氧化钠(2M)添加到0.21g(0.24mmol)的在以上阶段E中获得的二聚物在5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中，混合物在环境温度下搅拌72小时。反应介质被倾倒在150ml的丙酮中。黄色沉淀物进行过滤并干燥，得到73mg(30％)的黄色粉末(二钠盐，6.35H2O)。
熔点:286℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.97(2H，s)，9.12(2H，d)，8.21(2H，s)，7.65-7.75(2H，m)，7.35-7.51(8H，m)，7.00-8.00(4H，宽s)，7.25(2H，dd)，7.07(2H，dd)，6.82(2H，dd)，6.63(2H，d)，4.49(4H，s)，1.98(6H，s)。
实施例52:3，3’-[辛烷-1，8-二基双(氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二基羰基)]双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:2-氨基-5-({1-[(二苯基亚甲基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
在氩气中将3.83g(11.75mmol)的碳酸铯，0.73g(1.18mmol)的(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘[Binap]，4.93ml(29.4mmol)的二苯甲酮亚胺和0.54mg(0.59mmol)的三(二苄叉基丙酮)二钯(0???)[Pd2(dba)3]添加到由2.20g(5.88mmol)的2-氨基-5-[(1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2006097625中)在35ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中，然后混合物在110℃下加热3小时。反应介质然后过滤，接着用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤。它用硫酸钠干燥，过滤和浓缩到干燥，因此获得红色固体。在硅胶快速色层分离法提纯(甲苯/乙酸乙酯/三乙胺梯度＝98/1/1到90/9/1)之后，获得1.18g(42％)的桔红色粉末。
MH+＝475.3。
阶段B:2-氨基-5-[(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯盐酸盐
将8ml的盐酸乙醚(1M)添加到由1.92g(4.05mmol)的在以上阶段A中获得的亚胺在40ml的二氯甲烷和8ml的甲醇的混合物中所形成的溶液之中。澄明的桔黄色介质变成暗红色，然后形成沉淀物。在环境温度下1小时后，沉淀物进行过滤，然后用二氯甲烷洗涤，然后在真空中在50℃干燥，得到1.18g(84％)的黄褐色粉末形式的盐酸盐。
MH+＝311.2。
阶段C:3，3’-[辛烷-1，8-二基双(氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二基羰基)]双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在氮气流中将0.35ml(2.5mmol)的三乙胺，0.63g(1.2mmol)的PyBOP和0.50g(1.44mmol)的2-氨基-5-[(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯相继添加到由0.20g(0.48mmol)的3，3’-[辛烷-1，8-二基双(氧基)]二苯甲酸(实施例R12)在2.5ml的N-甲基吡咯烷酮中所形成的溶液之中。在环境温度下搅拌3天后，添加0.13g(0.24mmol)的PyBOP。在24小时后，反应介质被倾倒在盐酸(1M)中。所形成的棕色沉淀物用水洗涤，然后在真空下和在50℃下干燥。将粗产物溶于最低量的N，N-二甲基甲酰胺中，然后通过在LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得棕色粉末形式的0.34g(71％)产物。
MH+＝1001.8；熔点:187-207℃。
阶段D:3，3’-[辛烷-1，8-二基双(氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二基羰基)]双(6-氨基苯甲酸)
将0.53ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.24g(0.24mmol)的在以上阶段C中获得的二聚物在1.5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌3天。因为反应不完全，添加0.24ml的氢氧化钠(1M)，在24小时后，将反应介质倾倒在盐酸溶液(0.1M)中。所形成的黄色沉淀物进行过滤并干燥，然后通过在Kromasyl C18 10μ凝胶上的HPLC色谱分析法提纯[梯度:洗脱剂A(80％水/20％0.1M乙酸铵水溶液)/洗脱剂B(80％乙腈/20％0.1M乙酸铵水溶液)＝65/35到35/65]。获得40mg(18％)的黄色粉末。
MH+＝943.4。
阶段E
将0.07ml的氢氧化钠(1M)添加到由34mg(0.04mmol)的在以上阶段D中获得的二羧酸所形成的悬浮液之中。溶液进行浓缩和所获得的固体用丙酮调和。不溶性物质被过滤并在真空中在50℃下干燥，因此获得33mg的黄色粉末(二钠盐，4.95mol的水)。
熔点:249℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:10.84(2H，s)，9.66(2H，d)，8.82(2H，s)，8.28(2H，d)，7.63(2H，d)，7.66-7.74(4H，m)，7.43(2H，dd)，7.11-7.22(6H，m)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.55(2H，d)，4.07(4H，t)，1.70-1.85(4H，m)，1.30-1.50(8H，m)。
实施例53:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二基羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
按照在实施例52的阶段C到E中描述的方法，通过2-氨基-5-[(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在实施例53的阶段B中)用3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸(实施例R13)所进行的二聚来制备实施例53。
MH+＝973.2；熔点:281-286℃。
实施例54:1，1’-[辛烷-1，8-二基双(氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基)]双[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸]的L-赖氨酸盐
阶段A:1，1’-[辛烷-1，8-二基双(氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基)]双(3-{3-甲氧基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸乙基酯)
将1.24ml(15.5mmol)的吡啶添加到由1.0g(2.59mmol)的3，3’-[辛烷-1，8-二基双(氧基)]二苯甲酸(实施例R12)悬浮在26ml的二氯甲烷中所形成的悬浮液之中。反应介质变成均匀的。添加0.66ml(7.77mmol)的氟化氰。反应是放热的和观察到白色沉淀物的形成。在环境温度下搅拌3小时后，反应介质流入到碳酸氢钠的饱和水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。所获得的无色油结晶，得到0.88g(83％)的白色固体。
将0.43ml(5.32mmol)的吡啶添加到由0.6g(1.33mmol)的1-氨基-3-{3-甲氧基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸乙基酯(通过采用描述在专利申请WO 2006/097625中的方案所获得)在14ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中，然后溶液被冷却到0℃，之后添加0.42ml(4.0mmol)的三甲基氯硅烷。混合物搅拌30min，然后添加0.25g(0.67mmol)的如上所述的酰二氟。混合物在50℃下搅拌5天。反应介质流入到硫酸钾的饱和水溶液中。将所获得的红色沉淀物过滤和在真空下干燥，然后通过在LH20凝胶(N，N-二甲基甲酰胺)上的空间排阻色谱法提纯。获得0.42g(49％)的红色粉末。
将0.26g(1.91mmol)的碳酸钾添加到由0.40g(0.32mmol)的在以上阶段A中获得的化合物在1ml的水和1ml的甲醇中所形成的溶液之中。反应混合物在环境温度下搅拌5天，然后被倾倒在硫酸钾的水溶液之中。所形成的沉淀物进行过滤，用水洗涤并在真空下在50℃下干燥。该产物通过在C8Kromasyl 10μ凝胶上的FPLC色谱分析法提纯[甲醇/0.02M乙酸铵水溶液/乙腈的梯度＝5/95/0到45/5/50]。获得黄色蜡状物，它溶于最低量的N，N-二甲基甲酰胺中，所得溶液被添加到200ml的水中。所获得的沉淀物进行过滤，用水洗涤和在50℃下真空干燥，得到7mg的红色粉末。
MH+＝1003.2。
阶段C
将0.003g(0.02mmol)的1-赖氨酸添加到0.01g(0.01mmol)的在以上阶段C中获得的化合物在1ml的水中所形成的悬浮液之中。溶液被浓缩到干燥和固体物然后被调和在丙酮中，过滤并在真空下干燥，得到桔黄色粉末。
MH+＝1003.2，其中RT＝15.34min(方法A)。
实施例55:4，4’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}双{N-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]苯甲酰胺}盐酸盐
阶段A:4，4’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}双{N-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]苯甲酰胺}
0.12ml(0.85mmol)的三乙胺和0.38g(0.85mmol)的
相继添加到由0.17g(0.40mmol)的4，4’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸(实施例R14)在4ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的悬浮液之中。在20分钟后，将0.24g(0.81mmol)的(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮(描述在专利申请WO2003084956中)分几份添加进去。反应介质在环境温度下搅拌20小时，然后添加0.38g(0.85mmol)的
在5小时后，反应介质被倾倒在水中和用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。所获得的残留物由在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得41mg(43％)的棕色粉末。
MH+＝971.3。
阶段B
将0.10ml的盐酸乙醚(1M)添加到由40mg(0.04mmol)的在前一阶段中获得的二聚物所形成的悬浮液之中。溶液浓缩到干燥和所获得的固体被调和在丙酮中。不溶性物质进行过滤并在50℃下真空干燥，得到40mg的棕色粉末。
熔点:223℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.83(2H，s)，9.30(2H，d)，8.20-8.40(2H，m)，8.04(4H，d)，6.85-7.41(16H，m)，5.00-6.00(6H，宽s)，4.60(4H，s)，3.87(6H，s)，3.25-3.35(4H，m)，1.89(6H，s)。
实施例56到63:
按照在实施例55的阶段A和B中描述的方法，由(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮(描述在专利申请WO2003084956中)用二羧酸(实施例R14至R22)所进行的二聚来制备实施例56到63。
实施例64:3，3’-乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-4，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-4，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双{6-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯}
将0.55ml(4.0mmol)的三乙胺和0.93g(2.1mmol)的
添加到由0.40g(0.96mmol)的4，4’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸(实施例R14)在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液之中。在15分钟后，添加0.95g(1.92mmol)的5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯(描述在专利WO2003084956)中。反应介质在环境温度下搅拌7小时。所获得的凝胶用N，N-二甲基甲酰胺稀释，不溶性物质被过滤出来，用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥，得到570mg的桔黄色固体。
MH+＝1371.6(-1uma)。
阶段B:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-4，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将1.46ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.57g(0.42mmol)的在以上阶段A中获得的二聚物在8ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌3天。反应介质被倾倒在含有400mg硫酸氢钾的200ml水中。不溶性物质被过滤出来并干燥，之后通过在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得153的黄色粉末。
MH+＝999.6。
阶段C
通过将0.35ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.18g(0.15mmol)的在以上阶段B中获得的二羧酸在2ml的甲醇中所形成的悬浮液之中来使产物成盐。溶液被浓缩到干燥，然后所获得的固体被调然后在丙酮中，过滤并干燥。获得162mg的黄色粉末(二钠盐，5H2O)。
熔点:290-297℃(分解)。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.87(2H，s)，9.12(2H，d)，8.37(2H，宽t)，8.21(2H，s)，8.06(4H，d)，7.50-8.00(4H，宽s)，7.38-7.44(4H，m)，7.00-7.12(6H，m)，6.83(2H，dd)，6.63(2H，d)，4.60(4H，s)，3.25-3.40(4H，m)，1.96(6H，s)。
实施例65到70
通过进行根据在实施例64的阶段A到C中描述的方法的那一程序，由2-氨基-5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利WO2003084956中)用合适的二羧酸(实施例R23至R28)所进行的二聚来制备实施例65到70。
实施例71:
通过进行在实施例64的阶段A到C中描述的方法，由3-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(通过采用描述在专利申请WO2003/084956中的方案所获得的化合物)用3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸(实施例R13)所进行的二聚来制备实施例71。
熔点:330-339℃。
1H NMR[(CD3)2SO，400MHz]:10.10(2H，s)，9.61(2H，d)，8.41(2H，宽s)，8.00-8.10(4H，m)，7.62-7.70(4H，m)，7.57(2H，d)，7.38-7.48(6H，m)，7.23(2H，dd)，7.15(2H，dd)，7.00(2H，dd)，4.56(4H，s)，3.26(4H，m)，1.71(6H，s)。
实施例72:3，3’-{1，3-亚苯基双[磺酰基亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
在环境温度下和在氮气氛中，将1.35ml(9.6mmol)的三乙胺添加到由0.30g(0.77mmol)的2-氨基-5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸硫酸氢盐在4ml的四氢呋喃中所形成的悬浮液之中。反应介质是非均相的。它然后被冷却到0℃和缓慢地添加0.52ml(4.1mmol)的三甲基甲硅烷基氯。反应介质从桔黄色改变到绿色，并保持非均相。
并行地，在环境温度下和在氮气氛中将0.20ml(1.38mmol)的三乙胺和然后0.40g(0.76mmol)的PyBOP添加到由0.20g(0.34mmol)的3，3’-[1，3-亚苯基双(磺酰基亚胺基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸在2.7ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的悬浮液之中。反应介质被搅拌40分钟和然后利用套管被添加到甲硅烷基化胺的悬浮液中。在搅拌20小时后，反应混合物被倾倒在30ml的水和0.54ml的浓硫酸之中。所获得的沉淀物被过滤，用水洗涤到中性pH。该产物通过在C8Kromasyl10μ凝胶上的FPLC色谱分析法提纯[甲醇/0.02M乙酸铵水溶液/乙腈的梯度＝5/95/0到45/5/50]。获得140mg的黄色蜡状物，将该蜡溶于最低量的N，N-二甲基甲酰胺中，所得溶液加入到200ml的水中。所获得的沉淀物被过滤，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到黄色粉末。
所获得的二羧酸通过添加2当量的氢氧化钠的1摩尔浓度溶液来成盐；在浓缩和在50℃下真空干燥粉末之后，获得黄色粉末(二钠盐，8mol的水)。
熔点:308℃。
1H NMR[(CD3)2SO，400MHz]:10.02(2H，宽s)，9.10(2H，d)，8.15-8.19(4H，m)，7.85(2H，d)，7.55-7.65(6H，m)，7.35-7.42(6H，m)，6.95-7.05(4H，m)，6.78(2H，dd)，6.60(2H，d)，3.98(4H，宽t)，3.13(4H，宽t)，1.94(6H，s)(-NH2质子得到6.0-9.0ppm的宽信号)。
实施例73到104
通过进行根据在实施例72中描述的方案的方法，由2-氨基-5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸(通过采用描述在专利申请WO2003/084956中的方案所获得的化合物)用合适的二羧酸(实施例R31至R37，R18和R38至R61，分别地)所进行的二聚来制备实施例73到104。
实施例105:
阶段A:5-{[1-({3-[2-(甘氨酰基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯
按照在实施例42的阶段G中描述的方法，进行5-[(1-{[3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯(描述在阶段F，实施例42)与N-叔丁氧基羰基甘氨酸的偶联。根据描述在实施例42的阶段F中的方法，所获得的化合物用三氟乙酸去保护而得到胺。
MH+＝716.1。
阶段B:5-{[1-({3-[2-({[({3-[(3-{3-[(苄基-氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基甲酰基]苯氧基}乙酰基)氨基]乙酰基}氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯
按照在实施例42的阶段G中描述的方法，进行在以上阶段A中获得的胺与(3-{[(3-{3-[(苄氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酸(描述在实施例44的阶段D中)的偶联。
MH+＝1371.3。
阶段C
按照在实施例8的阶段B和C中描述的方法，进行在以上阶段A中获得的化合物的去保护，随后该二羧酸用氢氧化钠来成盐(二钠盐，6.2mol的水)。
熔点:313-318℃。
1H NMR[(CD3)2SO，400MHz]:9.99(2H，d)，9.15(2H，d)，8.40(1H，t)，8.24(1H，t)，8.15(2H，d)，7.61-7.69(4H，m)，7.36-7.49(6H，m)，7.21(1H，d)，7.14(1H，d)，7.07(2H，dd)，6.83(2H，dd)，6.69(2H，d)，4.65(2H，s)，4.08(2H，t)，3.81(2H，d)，3.48(2H，m)，1.95(6H，s)(-NH2质子得到6.0-9.0ppm的宽信号)。
实施例106:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
将5.42ml的磷酸钾溶液(1M)和132mg(0.18mmol)的PdCl2(dppf)添加到由0.70g(1.81mmol)的2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO20055028476中)和0.51g(0.92mmol)的2，2’-[乙烷-1，2-二基双(氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基)]双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(实施例R65)在26ml的脱气二甲氧基乙烷中所形成的溶液之中。混合物在100℃下加热24小时，在6小时之后添加66mg的PdCl2(dppf)。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后过滤。滤液用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后浓缩到干燥。所获得的固体由硅胶快速色层分离法提纯(二异丙醚/甲醇梯度＝100/0到90/10)。获得437mg(53％)的黄色固体。
MH+＝915.3；熔点:186℃。
阶段B:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
0.42g(0.46mmol)的在以上阶段A中获得的二聚物(有1.38ml的氢氧化钠(1M)存在)在5ml的甲醇和5ml的1，4-二噁烷中的溶液回流5小时。反应混合物是非均相的，它用甲醇和水稀释直到获得溶液为止，将混合物加入到含有182mg的硫酸氢钾的150ml水中。所获得的沉淀物被过滤出来，并用水彻底地洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到0.36g(88％)的棕黄色粉末。
MH+＝887.2。
阶段C
将0.59ml的氢氧化钠(1M)添加到由0.27g(0.30mmol)的在以上阶段B中获得的二羧酸在50ml的甲醇中所形成的悬浮液之中。溶液浓缩到干燥。所获得的固体被调和在丙酮中，过滤并在50℃下真空干燥，得到0.25g(88％)的黄色粉末(二钠盐，4mol的水)。
熔点:257℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.02(2H，d)，8.22(2H，s)，7.43(4H，d)，7.33(4H，d)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.97-7.09(6H，m)，6.78(2H，dd)，6.60(2H，d)，4.17(4H，t)，3.81(4H，t)，3.68(4Hs)，2.03(6H，s)。
实施例107到109
通过进行根据在实施例106的阶段A到C中描述的方法的程序，由2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO20055028476中)用合适的硼酸二酯或二硼酸类(实施例R66至R68)所进行的二聚来制备实施例107-109。
实施例110:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
阶段A:2-氨基-5-({1-[3-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
2.78g(7.18mmol)的2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2005028476中)，3.6g(10.8mmol)的[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(CAS769968-18-5；描述在专利申请WO2004084813中)，0.73g(1.0mmol)的PdCl2(dppf)在22ml的1摩尔浓度磷酸钾溶液和100ml的1，2-二甲氧基乙烷中所形成的混合物在氩气气氛中在100℃下加热。在2小时和4小时后，添加另外100mg的PdCl2(dppf)。在氩气气氛中在100℃下6小时后，反应介质回到环境温度和然后过滤。有机溶液用水洗涤和用氯化钠的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩到干燥。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/二异丙醚梯度＝100/0到0/100)，得到2.84g(77％)的黄色粉末。
MH+＝515.2；熔点:81℃。
阶段B:(3-{3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}苯氧基)乙酸
将3.68g(6.65mmol)的2-氨基-5-({1-[3-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯在11ml的三氟乙酸和35ml的二氯甲烷中的溶液在环境温度下搅拌4小时。反应介质被倾倒在水中和混合物用二氯甲烷萃取。有机相被部分地浓缩，所形成的黄色沉淀物被过滤出来，并用二异丙醚洗涤，然后干燥，得到2.75g(92％)的黄色粉末。
MH+＝459.2；熔点:160℃。
阶段C:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸甲基酯)
在0℃下和在氩气氛中，将0.55ml(3.93mmol)的三乙胺和1.12g(2.16mmol)的PyBOP在7ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液添加到0.9g(1.96mmol)的2-氨基-5-({1-[3-(羧基甲氧基)苯基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸中。在10分钟后，添加66μl(0.98mmol)的乙烷-1，2-二胺。反应介质在环境温度下搅拌22小时和然后被倾倒在水中，和用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。所获得的固体由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/甲醇＝97/3)，得到0.68g(73％)的黄色粉末。
MH+＝941.8；熔点:165℃。
阶段D:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)
将0.61g(0.65mmol)的在以上阶段E中获得的二聚物和1.6ml的氢氧化钠(1M)在11ml的二甲基亚砜中的溶液在100℃下加热10分钟，然后加入到含有0.22g的硫酸氢钾的500水溶液之中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。该残留物由在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得424mg(72％)的黄色粉末。
MH+＝913.7。
阶段E
将0.91ml的氢氧化钠(1M)添加到由424mg(0.46mmol)的在前一阶段D中获得的二羧酸在40ml的甲醇中所形成的悬浮液之中。溶液被浓缩到干燥和所获得的固体然后调和在丙酮中，过滤并在50℃下真空干燥。获得405mg的黄色粉末(二钠盐，4H2O)。
熔点:237℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:9.00(2H，d)，8.50(2H，宽t)，8.23(2H，s)，7.36-7.54(6H，m)，6.92-7.08(8H，m)，7.00-8.00(4H，宽s)，6.80(2H，dd)，6.62(2H，d)，4.55(4H，s)，3.25-3.35(4H，m)，2.06(6H，s)。
实施例111
按照描述在实施例110的阶段C到E中的方法，由(3-{3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}苯氧基)乙酸(实施例110的阶段B)用己烷-1，6-二胺所进行的二聚来制备实施例111。
实施例112和113
阶段A:4-{3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}苯氧基)乙酸
按照在实施例110的阶段A和B中描述的方法，从[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(CAS76998-17-4；描述在专利申请WO2004084813中)和从2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2005028476中)制备(4-{3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}苯氧基)乙酸。
MH+＝459.1；熔点:239℃。
阶段B
按照在实施例110的阶段C到E中描述的方法，由(4-{3-[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基}苯氧基)乙酸分别用乙烷-1，2-二胺和己烷-1，6-二胺所进行的二聚来获得实施例112和113。
实施例114到116
通过采用在实施例64的阶段A和B中和在实施例54的阶段C中描述的方法，由2-氨基-5-{[6-(2-氨基乙氧基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}-苯甲酸甲基酯(通过采用描述在专利申请WO20055028476中的方案所获得的化合物)用合适的二羧酸(实施例R62至R64)所进行的二聚来制备实施例114至116。
FGFR激动剂杂二聚体的制备
实施例117:2-氨基-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]氨基}羰基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]二苯甲酸的二钠盐
阶段A:3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(苄氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酸
将0.73ml(5.23mmol)的三乙胺，0.34g(0.65mmol)的PyBOP和，在15分钟后，0.32g(0.65mmol)的5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸苄基酯(描述在专利申请WO03084956中)相继添加到已悬浮在26ml的二氯甲烷中的1.1g(2.62mmol)的3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸(实施例R13)之中。反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后倾倒在碳酸氢盐的饱和溶液之中。所获得的沉淀物被过滤，然后溶于水中。水溶液被酸化，和用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。在所获得的通过在
LH20凝胶(N，N-二甲基甲酰胺)上的空间排阻色谱法提纯之后，获得240mg(41％)的黄色粉末。
MH+＝894.5；熔点:196.6℃。
阶段B:2-氨基-5-({1-[(3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(苄氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酰基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
在氮气中将0.12ml(0.78mmol)的三乙胺，0.19g(0.36mmol)的PyBOP和，在15分钟后，135mg(0.39mmol)的2-氨基-5-[(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯盐酸盐(实施例53的阶段B)和6ml的N，N-二甲基甲酰胺相继添加到已溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中的232mg(0.26mmol)的在以上阶段A中获得的羧酸之中。在环境温度下搅拌4小时后，获得0.14g的PyBOP。在16小时后，反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释和进行过滤。
向已溶于1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中的100mg的所得固体(活化酯)中添加42mg的2-氨基-5-[(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯盐酸盐和10μl的三乙胺。在环境温度下，反应不进行；在添加14μl的三乙胺和52mg的PyBOP之后混合物在60℃下加热48小时。反应混合物被过滤，所得固体物通过在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)。获得51mg(17％)的黄色粉末。
MH+＝1187.1。
阶段C:3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(苄氧基)羰基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基)氨基]羰基}苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}二苯甲酸
将0.2ml的氢氧化钠(1M)添加到由71mg(0.06mmol)的在以上阶段B中获得的杂二聚体在1.2ml的二甲基亚砜中所形成的溶液之中，溶液在环境温度下搅拌。在48小时后，再次添加0.18ml的氢氧化钠(1M)，混合物搅拌24小时。溶液然后被添加到硫酸氢钾的饱和水溶液中，所获得的沉淀物被过滤出来并干燥。所获得的固体通过在
LH20凝胶上的空间排阻色谱法提纯(N，N-二甲基甲酰胺)，得到24mg(41％)的黄色粉末。
MH+＝986.8。
阶段D
将45.5μl的氢氧化钠(1M)添加到由23mg(0.02mmol)的在以上阶段C中获得的二聚物在30ml的甲醇中所形成的溶液之中。溶液被浓缩到干燥，所得固体被调和在丙酮中。固体物被过滤并在50℃下真空干燥48小时，得到16mg(67％)的黄色粉末(二钠盐，6H2O)。
熔点:278.3℃。
1H-NMR[(CD3)2SO，250MHz]:10.90(1H，宽s)，10.05(1H，宽s)，9.68(1H，d)，9.12(1H，d)，8.95(1H，宽s)，8.35-8.60(2H，m)8.28(1H，d)，8.19(1H，s)，7.00-8.00(15H，m)，6.81(1H，dd)，6.61(2H，dd)，4.61(2H，s)，4.57(2H，s)，3.25-3.42(4H，m)1.96(6Hs)。
实施例118:2-氨基-5-({1-[(3-{2-[(2-{[(4-{[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氨基甲酰基}苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸的L-赖氨酸盐
通过进行实施例72的阶段A和B，由2-氨基-5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸(通过采用在专利申请WO2003/084956中描述的方案所获得的化合物)用3-{2-[(2-{[(4-羧基苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酸(实施例R69)所进行的二聚来制备实施例118。
熔点:213℃。
1H NMR[(CD3)2SO，400MHz]:10.05(1H，宽s)，9.96(1H，宽s)，9.13(2H，dd)，9.12(1H，d)，8.30-8.38(2H，m)，8.11-8.15(2H，m)，8.06(2H，d)，7.70(2H，d)，7.46-7.50(4H，m)，7.35(3H，dd)，7.19(2H，dd)，7.00-7.09(4H，m)，6.85-6.77(2H，m)，6.66(2H，d)，4.59(2H，s)，4.56(2H，s)，3.13(4H，t)，2.69(4H，t)，1.95(3H，s)1.93(3H，s)，1.30-1.74(10H，m)。
实施例119:2-氨基-5-({1-[(20-{[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8-基]氧基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸的二钠盐
阶段A:2-氨基-5-({8-[(20-碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
在-20℃下和在氮气氛围中将12ml(6.0mmol)的六甲基二甲硅烷基胺化钾(在甲苯中0.5M溶液)滴加到由2.0g(5.64mmol)的2-氨基-5-[(8-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在实施例1的阶段F中)在56ml的四氢呋喃中所形成的溶液之中。观察到红色沉淀物的形成。混合物回到环境温度，添加18.5g(33.9mmol)的1，20-二碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷(实施例R1)。溶液在环境温度下搅拌18小时。反应介质被倾倒在盐酸(1M)的溶液之中，混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃混合物萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/甲醇的梯度:100/0到90/10)。获得2.3g(53％)的黄色油。
MH+＝773.1。
阶段B:2-氨基-5-({1-[(20-{[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8-基]氧基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
在-20℃下和在氮气氛围中将3.88ml(1.94mmol)的六甲基二甲硅烷基胺化钾(在甲苯中0.5M溶液)滴加到由0.63g(1.94mmol)的2-氨基-5-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2003/084956中)在7ml的四氢呋喃中形成的溶液之中。观察到红色沉淀物的形成，在其中添加0.5g(0.65mmol)的在以上阶段A中获得的碘化衍生物。溶液在环境温度下搅拌18小时。反应介质被倾倒在硫酸钾的饱和水溶液中，混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃混合物萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶快速色层分离法提纯(二氯甲烷/甲醇的梯度:100/0到90/10)。获得0.42g(67％)的黄色油。
MH+＝969.3，其中RT＝22.05(方法A)。
阶段C
通过进行在实施例7的阶段D和E中描述的方法，进行在前一阶段中获得的甲基二酯的皂化以及用氢氧化钠的成盐(二钠盐，4.5mol的水)。
熔点:280℃。
1H NMR[(CD3)2SO，400MHz]:9.07(1H，d)，8.60(1H，d)，8.12(2H，d)，7.55(1H，d)，7.34(2H，dd)，6.96(1H，dd)，6.71(1H，ddd)，6.52-6.60(3H，m)，6.36(1H，d)，4.22(2H，宽t)，4.06(2H，宽t)，3.83(2H，宽t)，3.76(3H，s)，3.46-3.67(22H，m)，1.98(3H，s)，1.91(3H，s)(-NH2质子得到6.0-9.0ppm的宽信号)。
实施例120:2-氨基-5-({6-[(20-{[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8-基]氧基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸的二钠盐
通过进行在实施例119的阶段B和C中描述的方法，从2-氨基-5-({8-[(20-碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯(描述在实施例119的阶段A中)和2-氨基-5-[(6-羟基-1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在实施例11的阶段F中)制备实施例120。(二钠盐，6.4mol的水)。
熔点:274℃。
1H NMR[(CD3)2SO，400MHz]:8.89(1H，d)，8.60(1H，d)，8.12(2H，dd)，7.48(1H，dd)，7.34(2H，m)，6.85(1H，dd)，6.53-6.60(3H，m)，6.37(1H，d)，4.21(2H，宽t)，4.03(2H，宽t)，3.83(2H，宽t)，3.80(3H，s)，3.70-3.77(5H，m)，3.46-3.65(20H，m)，1.93(3H，s)，1.91(3H，s)(-NH2质子得到6.0-9.0ppm的宽信号)。
实施例121:2-氨基-5-({1-[(20-{4-[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)-1-甲氧基中氮茚-2-基]苯氧基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸的二钠盐
阶段A:2-氨基-5-[(2-{4-[(20-碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]苯基}-1-甲氧基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯
通过进行在实施例119的阶段A中描述的方案的方法，该工艺根据该方案描述在阶段埃的实施例119，通过2-氨基-5-{[2-(4-羟苯基)-1-甲氧基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲基酯(通过采用在专利申请WO2003/084956中描述的方案所获得的化合物)用1，20-二碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷(实施例R1)所进行的烷基化来制备2-氨基-5-[(2-{4-[(20-碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]苯基}-1-甲氧基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(棕色油)。
MH+＝835.2，其中RT＝21.15min(方法A)。
阶段B:2-氨基-5-({1-[(20-{4-[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)-1-甲氧基中氮茚-2-基]苯氧基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯
通过进行在实施例119的阶段B中描述的方案的方法，通过2-氨基-5-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲基酯(描述在专利申请WO2003/084956中)用在以上阶段A中获得的碘化衍生物所进行的烷基化，来制备2-氨基-5-({1-[(20-{4-[3-(4-氨基-3-羧基苯甲酰基)-1-甲氧基中氮茚-2-基]苯氧基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲基酯(黄色油)。
MH+＝1031.3，其中RT＝22.79min(方法A)。
阶段C
与在实施例119的阶段C中相同的程序(二钠盐，8mol的水)。
熔点:196℃。
1H NMR[(CD3)2SO，400MHz]:9.04(1H，d)，8.80(1H，d)，8.13(2H，dd)，7.56(2H，dd)，7.33(1H，dd)，7.13(2H，d)，7.04(1H，dd)，6.93-6.96(2H，m)，6.70-6.76(4H，m)，6.56(1H，dd)，6.12(1H，d)，4.07(2H，宽t)，4.00(2H，宽t)，3.62-3.70(4H，m)，3.60(3H，s)，3.45-3.59(20H，m)，1.98(3H，s)(-NH2质子得到6.0-9.0ppm的宽信号)。
用于如上所述的实施例1到121的二聚阶段中的反应物的制备和/或参考文献。
实施例R1:1，20-二碘-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷
CAS153399-56-5；J.-F.Nierengarten，C.O.Dietrich-Buchecker和J.-P Sauvage，J.Am.Chem.Soc.，1994，116(1)，375-376。
实施例R2:1，17-二碘-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷
CAS118798-05-3；C.O.Dietrich-Buchecker和J.P.Sauvage，Angew.Chem.，1989，101(2)，192-194。
实施例R3:1，14-二碘-3，6，9，12-四氧杂十四烷
CAS76871-59-5；L.A.Frederick，T.M.Fyles，N.P.Gurprasad，D.M.Whitfield，Can.J.Chem.1981，59，1724-1733。
实施例R4:1-碘-2-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙烷
CAS36839-56-2；N.K.Dalley，K.E.Krakowiak，J.S.Bradshaw，M.M.England，X.Kou，R.M.Izatt，Tetrahedron，1994，50(9)，2721-2728。
实施例R5:1-碘-2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙烷
CAS36839-55-1:商购
实施例R6:1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷
CAS5414-19-7:商购
实施例R7:乙烷-1，2-二基双(氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基亚甲基)二甲烷磺酸酯
在-20℃下和在氮气中将0.46ml(3.31mmol)的三乙胺和0.18ml(2.26mmol)的甲磺酰氯添加到0.40g(1.10mmol)的[乙烷-1，2-二基双(氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基)]二甲醇(CAS197573-04-9；J.EKickham，S.J.Loeb，S.L Murphy，Chemistry-AEuropean Journal，1997，3(8)，1203-1213)在8ml的二氯甲烷中所形成的溶液之中。溶液在-20℃下搅拌3小时，然后加入到盐酸(1M)中，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。获得0.50g(88％)的无色油。
MNH4+＝536.3。
实施例R8:1，1’-[乙烷-1，2-二基双(氧基乙烷-2，1-二基氧基)]双[4-(溴甲基)苯]
CAS110911-60-9；B.Cabezon，J.F.Cao，M.Raymo，J.F.Stoddart，A.J.P.White和D.J.Williams，Chem istry-A European Journal，2000，6(12)，2262-2273。
实施例R9:1，1’-[辛烷-1，8-二基氧基)]双[4-(溴甲基)苯]
CAS 263715-25-9；C.A.Schalley，G.Silva；Nising，F.Carl；P.Linnartz，Helvetica Chimica Acta，2002，85(6)，1578-1596。
实施例R10:哌嗪-1，4-二基二乙烷-2，1-二基二甲烷磺酸酯
CAS48185-66-6；描述在Sv.Zikolova，R.Konstantinova，LZhelyazkov，G.Sheikova，Turdove na NauchnoizsledovatelskiyaKhimikofarmatsevtichen Institut，1972，7，117-22中。
实施例R11:1，3-双(2-碘乙基)-5-甲氧基苯
阶段A:2，2’-[(5-甲氧基-1，3-亚苯基)-双(氧基)]双乙酸二乙基酯
在氩气中将5.0g(35.7mmol)的5-甲氧基苯-1，3-二醇和然后，在10分钟后，8.7ml(78.5mmol)的2-溴乙酸乙基酯添加到由3.1g(71.4mmol)的氢化钠(在油中60％分散体)在180ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的悬浮液之中。混合物在环境温度下搅拌3小时。反应介质用乙酸乙酯稀释和用硫酸氢钾的饱和水溶液以及氯化钠的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。粗产物通过硅胶色谱分析法提纯(二氯甲烷/乙酸乙酯＝95/5)。获得5.9g(53％)的无色胶状物。
MH+＝313.1。
阶段B:2，2’-[(5-甲氧基-1，3-亚苯基)双(氧基)]二乙醇
在氩气氛中将10ml的氢化铝锂(在四氢呋喃中1M)引入到三颈烧瓶中。在将溶液冷却至0℃后，将1.0g(3.2mmol)的2，2’-[(5-甲氧基-1，3-亚苯基)双(氧基)]双乙酸二乙基酯在6ml的四氢呋喃中所形成的溶液添加进去。观察到白色沉淀物的形成。在环境温度下搅拌1小时后，在0℃下慢慢地添加乙酸乙酯。混合物被倾倒在硫酸氢钾的饱和水溶液中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。获得1.0g(78％)的白色粉末。
MH+＝229.5。
阶段C
将1.28g(4.88mmol)的三苯基膦和0.35g(5.14mmol)的咪唑添加到由0.43g(1.88mmol)的在前一阶段中获得的二醇在3ml的乙腈，4.5ml的乙醚和2ml的四氢呋喃中所形成的溶液之中。在溶液冷却到0℃后，将1.36g(5.36mmol)的碘作为几份添加进去。溶液在0℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌16小时。它被倾倒在亚硫酸氢钠(10％)的溶液之中和用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。粗产物通过硅胶色谱分析法提纯(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度＝100/0到60/60)。获得0.75g(89％)的白色粉末。
MH+＝4490。
实施例R12:3，3’-[辛烷-1，8-二基双(氧基)]二苯甲酸
CAS112763-29-8；D.Ramprasad，W.K.Lin，K.A.Goldsby，D.H.Busch，J.Am.Chem.Soc.，1988，110(5)，1480-1487。
实施例R13:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
阶段A:3-(2-氯-2-氧代乙氧基)苯甲酸乙基酯
将32.5ml(0.45mol)的亚硫酰氯和10μl的N，N-二甲基甲酰胺添加到由20.0g(89.2mmol)的[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸(A.Banerjee，M.M.Adak，S.Das，S.Banerjee，S.Sengupta，Indian Chem.Soc.，1987，64，1，34-37)在200ml的1，2-二氯乙烷中所形成的溶液。混合物回流1小时和然后浓缩到干燥并在50℃下真空干燥一夜，并原样用于后续阶段中。
阶段B
在环境温度下将2.95ml(44.1mmol)的乙烷-1，2-二胺在10ml的二氯甲烷和12.3ml(88.2mmol)的三乙胺中的溶液滴加到21.4g(88.2mmol)的在前一阶段中所获得的酰氯在170ml的二氯甲烷中所形成的溶液之中。该反应是放热的(它使用冰浴来冷却)和观察到白色沉淀物的形成。一旦添加结束，反应介质在环境温度下搅拌1小时。在用二氯甲烷稀释后，有机相用硫酸氢钾的饱和水溶液和碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，并在浓缩至干燥之前用硫酸钠干燥。固体被调和在庚烷中，过滤并干燥，得到19.2g(92％)的白色粉末。
MH+＝473.3。
阶段C
将100ml的氢氧化钠(1M)被添加到由19.5g(40.3mmol)的乙基二酯在65ml的1，4-二噁烷和65ml的乙醇中所形成的悬浮液，然后混合物在100℃下加热1小时。该透明溶液被加入到150ml的盐酸(1M)中。所获得的沉淀物被过滤出来，彻底地用水洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到14.4g(85％)的白色粉末。
MH+＝417.3；熔点:282℃。
实施例R14:4，4’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
阶段A
在氩气氛中在0℃下将4.9ml(35.4mmol)的三乙胺和7.8g(17.7mmol)的
添加到由4.6g(16.1mmol)的{4-[(苄氧基)羰基]苯氧基}乙酸(描述在专利申请WO2001060813中)在50ml的二氯甲烷中所形成的溶液之中。在30分钟后，添加0.54ml(8.03mmol)的乙烷-1，2-二胺。反应介质在环境温度下搅拌16小时。反应介质用乙酸乙酯稀释和用碳酸氢钠的饱和水溶液萃取。形成沉淀物，它被过滤，用水洗涤，然后干燥。获得3.0g的白色粉末，该粉末无需提纯就用于后续的皂化阶段中。
阶段D
将12.6ml的氢氧化钠(1M)添加到由3.0g(5.03mmol)的在以上阶段C中获得的乙基二酯在40ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌16小时。反应介质通过添加盐酸(1M)来酸化。沉淀物被过滤，用水洗涤。在真空干燥之后，获得1.3g的白色粉末。
MH+＝417.5；熔点:270℃。
实施例R15:3，3’-{[2-(二甲基氨基)丙烷-1，3-二基]双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸的钠盐
按照在实施例R13的阶段A到C中描述的方法，由[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸用N2，N2-二甲基丙烷-1，2，3-三胺的二聚来制备实施例R15。对于步骤C，当二酯的皂化是完全的时，反应介质被浓缩到干燥，调和在甲苯中和浓缩到干燥，然后溶于甲醇中和浓缩到干燥，得到黄色胶状物。将产物溶于甲醇中，从二异丙醚中沉淀。沉淀物被过滤并在50℃下真空干燥，得到白色粉末。
MH+＝474.4；熔点:280℃。
实施例R16:3，3’-({2-[(二甲基氨基)甲基]丙烷-1，3-二基}双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基])二苯甲酸的钠盐
按照在实施例R15中描述的方法，由[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸用2-(氨基甲基)-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺所进行的二聚来制备实施例R16。获得白色粉末。
MH+＝488.4；熔点:289℃。
实施例R17:3，3’-{(2-羟基丙烷-1，3-二基)双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
按照在实施例R13的阶段A到C中描述的方法，由[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸用1，3-二氨基丙烷-2-醇所进行的二聚来制备实施例R15。获得白色粉末。
MH+＝447.4；熔点:201℃。
实施例R18:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[(甲基亚胺基)乙烷-2，1-二基氧基]}二苯甲酸的钠盐
阶段A
4.0g(12.5mmol)的3-(2-碘乙氧基)苯甲酸乙基酯(参见甲酯类似物CAS 225122-62-3的制备:P.D.Greenspan等人，J.Med.Chem.，2001，44，4524-4534)，0.78ml(6.2mmol)的N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺和1.73g(12.3mmol)的碳酸钾在23ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在60℃下加热3小时。混合物被冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释和用水萃取。有机相用氯化钠的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥，得到黄色油。
MH+＝473.2。
阶段B
将6.5ml的氢氧化钠(1M)添加到由1.53g(3.24mmol)的在以上阶段A中获得的乙基二酯在20ml的乙醇中所形成的悬浮液之中。溶液在环境温度下搅拌17小时。反应介质浓缩到干燥，然后调和在乙醇中和浓缩到干燥，得到白色粉末，三次。将产物悬浮于丙酮中和过滤，然后在50℃下真空干燥，得到白色粉末。
MH+＝417.2；熔点＝210℃。
实施例R19:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[(苄基亚胺基)乙烷-2，1-二基氧基]}二苯甲酸的钠盐
按照在实施例R18的阶段A和B中描述的方法，由3-(2-碘乙氧基)苯甲酸乙基酯用N，N-二苄基乙烷-1，2-二胺所进行的二聚制备实施例R19。获得白色粉末。
MH+＝569.3。
实施例R20:4，4’-{乙烷-1，2-二基双[(甲基亚胺基)乙烷-2，1-二基氧基]}二苯甲酸的二钠盐
通过按照在实施例R18的阶段A和B中描述的方法，由4-(2-碘乙氧基)苯甲酸乙基酯[CAS56703-36-7，描述在M Kanao等人，Chem.Pharm.Bull.，1988，36(8)，2968-76]用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺所进行的二聚制备实施例R20。获得白色粉末。
MH+＝417.1。
实施例R21:3，3’-[(3，4-二氧代环丁-1-烯-1，2-二基)双(亚胺基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸
阶段A
在氮气氛中和在环境温度下，将0.39g的3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(2.27mmol)添加到1.04g的3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸乙基酯(4.98mmol)[参见甲基酯类似物CAS 153938-41-1的制备，描述在C.C.Appeldoorn et al.，Tetrahedron Asymm.，2005，16(2)，361-372]在23ml二氯甲烷中所形成的溶液之中。反应介质在24小时的反应后增稠。在搅拌6天后，反应介质被过滤。所获得的固体被调和在二异丙醚中，过滤并真空干燥。在干燥后，获得1.98g(87％)的乙基二酯，为白色粉末形式。
MH+＝497.2；熔点＝144.8℃。
阶段B
将4.2ml的氢氧化钠(1M)添加到由在前一阶段中获得的二酯在3.8ml的二甲基亚砜中所形成的溶液之中。溶液在环境温度下搅拌24小时。反应介质被倾倒在硫酸氢钾的水溶液(2.2当量)之中。该二羧酸发生沉淀，它被过滤出来，用水洗涤到中性pH，然后在真空下干燥得到白色粉末形式的二羧酸。
MH+＝441.3；熔点＝281.5℃。
实施例R22：3，3’-[(1，2-二氧代乙烷-1，2-二基)双(亚胺基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸的钠盐
阶段A
将2.82g(8.70mmol)的1-苯并三唑基草酸盐添加到由2.02g(9.67mmol)的3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸乙基酯[参见甲基酯类似物CAS153938-41-1的制备，描述在C.C.Appeldoorn et al.，Tetrahedron Asymm.，2005，16(2)，361-372]在97ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。混合物在环境温度下搅拌6天。反应介质被倾倒在碳酸氢钠的饱和水溶液中，然后用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)混合物萃取。有机相用水洗涤到中性pH，然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和浓缩到干燥。所获得的固体被调和在二异丙醚中，过滤和在真空下干燥，得到1.59g(70％)的白色粉末形式的二酯。
MH+＝497.2。
阶段B
将5ml的氢氧化钠(1M)添加到由1.1g(2.31mmol)的二酯在35ml的N-甲基吡咯烷酮中所形成的溶液之中。在搅拌21小时后，反应介质被倾倒在350ml的丙酮中。钠盐发生沉淀，它被过滤出来，用丙酮洗涤，在真空下干燥得到白色粉末形式的二羧酸。
MH+＝417.1。
实施例R23:4，4’-{乙烷-1，2-二基双[(甲基亚胺基)(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
按照在实施例R14的阶段A和B中描述的方法，由{4-[(苄氧基)羰基]苯氧基}乙酸(描述在专利申请WO2001060813中)用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺所进行的二聚来制备实施例R23。获得白色粉末。
MH+＝445.2；熔点:178℃。
实施例R24:4，4’-[氧基双(乙烷-2，1-二基氧基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸
CAS 111630-85-4；K.N.Wiegel，A.C.Griffin，M.S.Black，D.A.Schiraldi，Journal of Applied Polymer Science，2004，92(5)，3097-3106。
实施例R25:4，4’-[乙烷-1，2-二基双(氧基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸
CAS 101678-92-6；B.M.Vogel，S.K.Mallapragada，Biomaterials，2004，Volume Date 2005，26(7)，721-728。
实施例R26:4，4’-[氧基双(乙烷-2，1-二基氧基)]苯甲酸
CAS 69984-27-6；D.H.Hua，M.Tamura，M.Masahiro，K.Werbovetz，D.Delfin，M.Salem和P.K.Chiang，Bioorg.Med.Chem.，2003，11，20，4357-4362。
实施例R27:4，4’-[乙烷-1，2-二基双(氧基)]二苯甲酸
CAS 3753-05-7；R.van Helden和A.F.Bickel，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1961，80，1237-1253。
实施例R28:4，4’-[丙烷-1，3-二基双(氧基)]二苯甲酸
CAS 3753-81-9；F.H.McMillan，J.Am.Chem.Soc，1952，74，5229-5230。
实施例R29:4，4’-[乙烷-1，3-二基双(氧基)]二苯甲酸
CAS 3753-05-7；G.Avitabile etal.，J.of Polymer Science，Part B:Polymer Physics，1999，37(14)，1687-1701。
实施例R30:3，3’-[1，3-亚苯基双(磺酰基亚胺基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸
阶段A
将0.77ml(5.5mmol)的三乙胺和0.61g(2.2mmol)的1，3-苯二磺酰氯添加到由1.01g(4.84mmol)的3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸乙基酯[参见甲基酯类似物CAS153938-41-1的制备，描述在C.C.Appeldoorn et al.，Tetrahedron Asymm.，2005，16(2)，361-372]在22ml的二氯甲烷中所形成的溶液之中。在环境温度下搅拌5天后，反应介质被倾倒在盐酸水溶液(0.1N)中，然后用乙酸乙酯萃取，然后有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液、然后用水和用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥和浓缩到干燥。所获得的固体被调和在二异丙醚中，过滤和在真空下干燥，得到1.23g(90％)的白色粉末形式的二酯。
MH+＝621.2；熔点:124.7℃。
阶段B
按照在实施例R21的阶段B中描述的方法，该二羧酸以白色粉末形式获得。
MH+＝565.2；熔点:226.2℃。
实施例R31:3，3’-[(1，3-二氧代丙烷-1，3-二基)双(亚胺基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸
阶段A
在氮气氛中和在环境温度下，将EDCI(1.02g/5.34mmol)，1-羟基苯并三唑(0.72g/5.34mmol)，三乙胺(0.75ml/5.34mmol)和丙二酸(0.25g/2.43mmol)分别添加到由3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸乙基酯[参见甲基酯类似物CAS 153938-41-1的制备，描述在C.C.Appeldoorn et al.，Tetrahedron Asymm.，2005，16(2)，361-372](1.02g/4.86mmol)在24ml的N，N-二甲基甲酰胺中所形成的溶液之中。在搅拌24小时后，反应介质被倾倒在硫酸氢钾的饱和水溶液之中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤到中性pH，然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和浓缩到干燥。所获得的油被调和在二异丙醚中，获得白色沉淀物，它被过滤出来和在真空下干燥，得到0.76g(64％)的白色粉末形式的二酯。
MH+＝487.3；熔点:98.9℃。
阶段B
按照在实施例R21的阶段B中描述的方法，该二羧酸以白色粉末形式获得。
MH+＝431.2；熔点:240.8℃。
实施例R32:3，3’-[1，4-亚苯基双(羰基亚胺基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸
阶段A
按照在实施例53的阶段C中描述的方法，进行3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸乙基酯[参见甲基酯类似物CAS153938-41-1的制备，描述在C.C.Appeldoorn et al.，Tetrahedron Asymm.，2005，16(2)，361-372]与对苯二甲酸的偶联。
MH+＝549.3；熔点:153.5℃。
阶段B
按照在实施例R21的阶段B中的方法，进行二酯的皂化，获得白色粉末形式的二羧酸。
MH+＝493.2；熔点:284.5℃。
实施例R33:3，3’-[吡啶-3，5-二基双(羰基亚胺基乙烷-2，1-二基氧基)]二苯甲酸
阶段A
按照在实施例53的阶段C中描述的方法，进行3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸乙基酯[参见甲基酯类似物CAS 153938-41-1的制备，描述在C.C.Appeldoorn et al.，Tetrahedron Asymm.，2005，16(2)，361-372]与3，5-吡啶羧酸的偶联。
MH+＝550.3；熔点:121℃。
阶段B
按照在实施例R21的阶段B中的方法，进行二酯的皂化，获得白色粉末形式的二羧酸。
MH+＝494.1；熔点:246.5℃。
实施例R34:3，3’-{乙烷-1，2-二基双[(甲基亚胺基)(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
按照在实施例R13的阶段A-C中描述的方法，由[3-(乙氧基羰基)苯氧基)乙酸用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺所进行的二聚来制备实施例R34。获得白色粉末。
MH+＝445.2；熔点:179℃。
实施例R35:3，3’-{(1R，2R)-环丙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
按照在实施例R13的阶段A到C中描述的方法，由[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸用1，2-反式-环丙烷二胺(CAS 758637-65-9)所进行的二聚来制备实施例R35。获得白色粉末。
MH+＝429.3；熔点:121℃。
实施例R36:3，3’-{(1R，2S)-环丙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
按照在实施例R13的阶段A到C中描述的方法，由[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸用1，2-顺式-环丙烷二胺(CAS 365996-16-3)所进行的二聚来制备实施例R36。获得白色粉末。
MH+＝429.3；熔点:253℃。
实施例R37:3，3’-{亚甲基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基]}二苯甲酸
按照在实施例R13的阶段A到C中描述的方法，由[3-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸用亚甲基二胺所进行的二聚来制备实施例R37。获得白色粉末。
MH+＝401.4；熔点:252℃。
实施例R38:N，N’-亚乙基双(N-甲基琥珀酰胺酸)
CAS 62538-62-9；描述在R.E.Asay et al.，J.Heterocyclic Chem.，1977，14(1)，85-90。
实施例R39到R64
按照对于实施例R38的制备方法所描述的程序，用下表中给出的二胺和酸酐来制备二羧酸R39到R61。
实施例R65:2，2’-[乙烷-1，2-二基双(氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基)]双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)
3.0g(13.6mmol)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚，2.51g(6.82mmol)的1-碘-2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙烷(实施例R5)和8.9g(27.3mmol)的碳酸铯在30ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在60℃下加热5小时。溶液被加入到硫酸氢钾的饱和水溶液之中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。所获得的固体由硅胶快速色层分离法提纯(环己烷/二异丙醚梯度＝90/10到0/100)，得到1.8g(47％)的白色粉末。
MH+＝555.5；熔点:97℃。
实施例R66：2，2’-[氧基双(乙烷-2，1-二基氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基)]双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)
按照在实施例R65中描述的方法，由4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚用1-碘-2-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙烷(实施例R4)所进行的二聚来制备实施例R66。获得白色粉末。
MH+＝599.4；熔点:55℃。
实施例R67:2，2’-[乙烷-1，2-二基双(氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基)]双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)
按照实施例R65中描述的方法，由3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚用1-碘-2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙烷(实施例R5)所进行的二聚来制备实施例R67。获得白色粉末。
MNH4 +＝572.4。
实施例R68:[氧基双(乙烷-2，1-二基氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基)]二硼酸
3.0g(13.6mmol)的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚，2.82g(6.82mmol)的1-碘-2-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙烷(实施例R4)和8.88g(27.3mmol)的碳酸铯在30ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在60℃下加热5小时。溶液被加入到硫酸氢钾的饱和水溶液之中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。获得目标硼酸二酯，它部分地水解成硼酸。
在3.18g(30.1mmol)的碳酸钠存在下将反应粗产物溶解在20ml的1，2-二甲氧基乙烷和80ml的水的混合物中。在环境温度下搅拌3天后，水溶液用乙酸乙酯洗涤，然后用硫酸氢钾的饱和水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤和然后用氯化钠的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩到干燥。获得0.82g(28％)的白色粉末。
MH+＝435.3。
实施例R69:3-{2-[(2-{[(4-羧基苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酸
阶段A:3-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酸乙基酯
在氮气氛中和在环境温度下将1.94ml(14mmol)的三乙胺，5.73g(11mmol)的PyBOP和1.45ml(9.2mmol)的N-叔丁氧基羰基亚乙基二胺添加到2.06g(9.2mmol)的{4-[(苄氧基)羰基]苯氧基}乙酸(描述在专利申请WO2001060813中)在46ml的二氯甲烷中所形成的溶液之中。在搅拌22小时后，反应介质加入到盐酸水溶液(0.1N)中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和浓缩到干燥。所获得的油被调和在二异丙基醚中，白色沉淀物被过滤出来，真空干燥，得到1.95g(58％)的白色粉末形式的氨基甲酸酯。
在环境温度下将5.64ml(76mmol)的三氟乙酸添加到由1.39g(3.80mmol)的该氨基甲酸酯在24ml的二氯甲烷中所形成的溶液之中。在搅拌4小时30分钟后，将100ml的1，2-二氯乙烷添加到反应介质中，它然后浓缩到干燥。将所获得的油倾倒在碳酸氢钠的饱和水溶液之中，然后用四氢呋喃/乙酸乙酯(1/1)混合物萃取。有机相浓缩到干燥，所获得的油在真空下干燥，得到1.09g(86％)的黄色油形式的胺。
MH+＝267.3。
阶段B:3-{2-[(2-{[(4-羧基苯氧基)乙酰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酸乙基酯
在氮气氛中和在环境温度下，将0.86ml(6.12mmol)的三乙胺，2.55g(4.89mmol)的PyBOP和1.09g(4.08mmol)的3-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酸乙基酯分别添加到由0.91g(4.08mmol)的{4-[(乙氧基)羰基]苯氧基}乙酸(CAS30893-58-4)在20ml的二氯甲烷中所形成的溶液之中。反应介质是非均相的。在搅拌5小时后，反应介质被过滤。所获得的滤液浓缩到干燥。所获得的残留物被倾倒在碳酸氢钠的饱和水溶液中。所获得的固体物被过滤出来，用水洗涤并真空干燥，得到1.22g(63％)的白色粉末形式的二酯。
MH+＝473.2；熔点:117.5℃。
阶段C
按照在实施例R21的阶段B中的方法，进行二酯的皂化，获得白色粉末形式的二羧酸。
MH+＝417.2；熔点:257.1℃。
以测定本发明化合物的性能为目标所进行的活体外和活体内药理学试验的结果列于以下:
Baf/3-FGFR1β或FGF-R4α增殖模型
获得嵌合受体构建体
嵌合受体由hMpl的细胞内部分(NM_005373)以及FGF-R1β或FGF-R4α的贯穿细胞膜和胞外域组成。
对于各FGF受体，FGF-R(BamHI-SacI)和hMpl(SacI-NotI)片段同时被克隆到已用BamHI和NotI消化的载体pEF6(Invitrogen)。
BaF/3转染
鼠BaF/3细胞由电穿孔进行转染。20μg的质粒(携带构建体FGF-R1β-hMpl或FGF-R4α-hMpl)与调和在800μl的RPMI(invitrogen)中的5×106细胞混合。混合物以0.1ms间隔进行400V的两次电击。细胞在含有10％FCS(似胎儿的小牛血清，gibco)，谷氨酰胺(invitrogen)，NEAA(非必需的氨基酸，invitrogen)，NaPyr(丙酮酸钠盐，invitrogen)和10ng/ml的IL-3的RPMI培养基中调和48小时，之后用10μg/ml的杀稻瘟菌素(blasticidin)(Cayla)进行选择。
转染细胞的培养
转染FGF-R1β-hMpl或FGF-R4α-hMpl构建体的BaF/3细胞系在含有10μg/ml的杀稻瘟菌素的用于BaF/3的普通培养基中维持，该培养基添加了10ng/ml的IL-3或添加10ng/ml的FGF2和100μg/ml的肝素。
细胞增殖测量
携带嵌合受体的BaF/3细胞的铺满培养物在补充有IL-3(10ng/ml)的培养基中三分之一地(tiers)传代24小时。细胞然后在被刺激之前在RPMI中经过一夜从血清中提取。在96孔板(krystal microplate，Porvair)中进行刺激和一式四份地进行。对于各条件，按照以下顺序添加下列成分:50μl的两倍浓缩产物在RPMI中的溶液，和50μl的在含有0.2％的FCS，2×NEAA，2×NaPyr和2×谷氨酰胺的RPMI中的浓度为200000个细胞/ml的细胞悬液。板在37℃下培养28h和然后添加100μl的Cell TiterGlo(Promega)和ATP的量用光度计(Luminoskan Ascent，Labsystems)定量。
属于本发明的主题的化合物是FGF受体激动剂。尤其，它们，在活体外，显示出在3×10-5和1×10-6M之间的对FGFR1β和FGFR4α的比活性。举例来说，化合物44和30在30μM的浓度下对于Baf/3-FGFR1β和FGF-R4α表现活性。
活体外血管生成模型
按照对于在胶原(鼠尾胶原，I型:Becton dickinson 354236)中稀释的matrigel(Becton dickinson 356230)诱导人静脉内皮细胞(HUVECs)的重排来试验各产物。在24小时后，该细胞在显微镜下用X4物镜观察，伪管(pseudotubules)的长度利用图像分析仪(BIOCOM-Visiolab2000软件)测量。
对于活体外血管生成试验，本发明的化合物表现出在10-6M和10-12M之间的比活性。举例来说，化合物2、8和50对于活体外血管生成模型在10nM浓度下表现活性。
在小鼠中局部缺血后腿再血管化的模型
对于C57小鼠(IFFA CREDO France)进行实验。
该动物通过50mg/kg氯胺酮(Ketamine1000
，Virbac CarrosFrance)和10mg/kg甲苯噻嗪(Rompun
，Bayer Pharma Puteaux France)的溶液的腹膜内注射(10ml的容积/kg)麻醉。放置动物使之背靠下躺下，然后在皮肤剃毛和用
溶液(Vetoquinol S.A.Lure France)涂覆对皮肤消毒之后，在腹股沟区中切开一个切口。该股动脉被切除，侧支动脉被烧灼，然后外部和旋绕的髂骨动脉被结扎。皮肤通过使用不可再吸收的丝线用单独的缝针(stitches)来缝合。将动物置于恢复室中，其中的温度调节在25℃，直到它们完全醒来。
通过使用激光多普勒扫描仪(LDPI Lisca Perimed model PIM II，ABSweden)测量远侧灌注。这一技术使得有可能测量后退的上半部分的皮肤灌注。这些测量是紧接着在局部缺血的外科诱导之前(TO)和紧接着在此之后(T1)在麻醉(氯胺酮+甲苯噻嗪)下进行的，以便验证局部缺血的严重性。相继对于健康的腿和对于已致使局部缺血的腿进行测量，以便确定灌注缺乏，表示为％。在相同的麻醉条件下所进行的测量值是在局部缺血的诱导之后的3、7和14天取得，以便评价局部缺血后灌注恢复。
在这一实验中，本发明的化合物在1-50mg/kg/天的剂量下是活性的。举例来说，在局部缺血的腿模型中化合物21在10mg/kg/天的剂量下皮下给药7天具有显著活性。
Claims (22)
1.对应于以下通式的FGF受体激动剂的化合物:
M1-L-M2
其中M1和M2，它们相同或不同，各自彼此独立地是单体单元M，和L是以共价键连接M1和M2的连接基团。
2.根据权利要求1的FGF受体激动剂的化合物，特征在于该连接基基团L包括1到25个连接键。
3.根据权利要求1或2中任何一项的FGF受体激动剂的化合物，其特征在于该单体单元对应于以下的通式M:
其中
X是N或C-R2 *，
A是-CO-或-SO2-基团，
*表示L一方面与单体单元M1和另一方面与单体单元M2之间的连接位置；各单体单元M1或M2的连接位置位于取代基R、R1或R2当中的一个取代基之上；
R是氢原子，卤素原子，含有1-5个碳原子的线性或支链烷基，羟基，或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk，或
·-NH-CO2-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·R6和R7，它们相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支链烷基或具有1-5个碳原子的线性或支链亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，羟基，氰基，含有1-5个碳原子的线性或支链烷基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-CO-NH-Alk-CO2R5
·-CO-NH-Ph
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-OR5
·-O-Alk-Ph
·-O-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO-Alk-CO2R5
·-NH-CO-Alk-CO-NR6R7
·-NH-CO2-Alk
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支链烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代，其中Alk，Ph，R5，R6和R7与以上对于基团R的定义相同；
R2是含有1到5个碳原子的线性或支链烷基，含有3到6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤素原子、被一个或多个羧基、被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基、被一个或多个羟基、被一个或多个苄氧基或被一个或多个含有2-6个碳原子的烷氧基羰基基团取代；
R3和R4彼此独立地是氢原子，羟基，氨基，硝基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-CO-NHOH
·-O-Alk
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-NHOH
·-NR6R7
·-N(R8)-CO-Alk
·-N(R8)-CO-CF3
·-N(R8)-CO-Ph
·-N(R8)-CO2-Alk
·-N(R8)-SO2-Alk
·-N(R8)-CO-Alk-NR6R7
·-N(R8)-SO2-Alk-NR6R7，或
·-NH-Alk-R6R7
其中R8是氢原子或-Alk-COOR5基团，以及Alk，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
或R3和R4与它们所连接到的苯基环的碳原子一起形成含有氮原子和另外的杂原子如氧的六员环；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
4.根据权利要求3的化合物，包括其中A是-CO-基团的通式M的单体单元。
5.根据权利要求3或4中任何一项的化合物，包括通式M的单体单元，其中:
X＝C-R2；
在中氮茚的6-，7-或8-位上的R是氢原子，卤素原子，羟基或以下通式的基团:
·-COOR5
·-CO-NR6R7
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-NR6R7
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk，或
·-NH-CO2-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·R6和R7，它们相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支链烷基或具有1-5个碳原子的线性或支链亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，羟基，氰基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-CO-NH-Alk-CO2R5
·-CO-NH-Ph
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-OR5
·-O-Alk-Ph
·-O-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO-Alk-CO2R5
·-NH-CO-Alk-CO-NR6R7
·-NH-CO2-Alk
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支链烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代，其中Alk，Ph，R5，R6和R7与以上对于基团R的定义相同；
R2是含有1到5个碳原子的线性或支链烷基，含有3到6个碳原子的环烷基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤素原子、被一个或多个含有1-5个碳原子的烷氧基、被一个或多个羧基或被一个或多个含有2-6个碳原子的烷氧基羰基取代；
R3和R4，它们相同或不同，各自是氢原子，羟基，含有1到5个碳原子的烷氧基，氨基，硝基，或以下通式的基团:
·-NR6R7
·-NH-CO-Alk
·-NH-SO2-Alk
·-CO2R5
·-CO-NR6R7，或
·-CO-NHOH
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
6.根据权利要求3-5中任何一项的化合物，包括通式M的单体单元，其中:
X＝C-R2；
在中氮茚的6-，7-或8-位上的R是氢原子，羟基，羧基或以下通式的基团:
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk，或
·-NH-CO-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的烷基或苄基；
·R6和R7，它们相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·Alk是线性或支链烷基基团或含有1到5个碳原子的亚烷基；
·Ph是任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的烷氧基或被一个或多个-COOR5基团取代的苯基；
R1是卤素原子，羟基，羧基或以下通式的基团:
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-Ph
·-O-Ph
·-NR6R7
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支链烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
R2是含有1-5个碳原子的烷基或含有3-6个碳原子的环烷基；
R3和R4，它们相同或不同，各自是含有1-5个碳原子的线性或支链烷氧基，氨基，羧基，羟基，或式CO-NR6R7，或式-NH-SO2-Alk的基团，
其中Alk，R6和R7与对于基团R的定义相同；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
7.根据权利要求6的化合物，特征在于
在中氮茚的6-或8-位上的R是氢原子或羟基；
R1是羟基，或以下通式的基团:
·-O-Alk
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7，或
·-NH-CO-Ph
其中Alk，Ph，R6和R7与在权利要求6中的定义相同；
R2是含有1-5个碳原子的烷基；
R3是含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基或羧基；
R4是氨基；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
8.根据权利要求3或4中任何一项的化合物，包括通式M的单体单元，其中:
X＝N；
在咪唑并[1，5-a]吡啶的5-、6-、7-或8-位上的R是氢原子，卤素原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基基团，羟基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NR6R7
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-CO-NR6R7
·-O-Alk-NR6R7
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk，或
·-NH-CO2-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·R6和R7，它们相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支链烷基或具有1-5个碳原子的线性或支链亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，氰基或以下通式的基团:
·-CO2R5
·-CO-NH-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO2-Alk
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支链烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代；
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
R3和R4，它们相同或不同，各自是氢原子，羟基，含有1到5个碳原子的线性或支链烷氧基，氨基，硝基，或以下通式的基团:
·-NR6R7
·-NH-CO-Alk
·-NH-SO2-Alk
·-CO2R5
·-CO-NR6R7，或
·-CO-NHOH
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
或R3和R4与它们所连接到的苯基环的碳原子一起形成含有氮原子和另外的杂原子如氧的六员碳环；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
9.根据权利要求8的化合物，包括通式M的单体单元，其中:
X＝N；
在咪唑并[1，5-a]吡啶的6-、7-或8-位上的R是氢原子，卤素原子，羟基，羧基或以下通式的基团:
·-CO-NR6R7
·-O-Alk
·-O-Alk-CO2R5
·-O-Alk-Ph
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk，或
·-NH-CO-Alk
其中:
·R5是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·R6和R7，它们相同或不同，各自是氢原子，含有1到5个碳原子的线性或支链烷基或苄基；
·Alk是具有1-5个碳原子的线性或支链烷基或具有1-个碳原子的线性或支链亚烷基；
·Ph是苯基基团，它任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个羟基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-COOR5基团取代；
R1是氢原子，卤素原子，羧基或以下通式的基团:
·-NR6R7
·-NH-SO2-Alk
·-NH-CO-Alk
·-NH-CO-Ph，或
·含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个卤素原子，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支链烷基，被一个或多个含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基，或被一个或多个-CO2R5或-CO-NR6R7基团所取代；
其中Alk，Ph，R5，R6和R7与对于基团R的定义相同；
R3和R4，它们相同或不同，各自是含有1-5个碳原子的线性或支链烷氧基，氨基，羧基，羟基，或式CO-NR6R7，或式-NH-SO2-Alk的基团；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
10.根据权利要求9的化合物，特征在于
在咪唑并[1，5-a]吡啶的8-位上的R是氢原子，羟基或羧基:
R1是氢原子，通式-NH-CO-Ph的基团，含有5或6个选自C、N、O和S中的原子的芳基或杂芳基，任选被一个或多个-CO2R5基团取代，
其中Alk，Ph和R5与在权利要求9中的定义相同；
R3是含有1-5个碳原子的线性或支化烷氧基或羧基；
R4是氨基；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
11.根据权利要求1或2的FGF受体激动剂的化合物，特征在于M1是在权利要求3到7中的一项所定义的通式M的单体单元，和M2是在权利要求8到10中的一项所定义的单体单元；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
12.根据权利要求3到11中任何一项的化合物，其中该连接基基团L包括8到20个连接键；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
13.根据权利要求3到12中任何一项的化合物，特征在于:
L通过基团R1连接2个单体单元M1和M2或；
L通过基团R2连接2个单体单元M1和M2或；
L通过在其8-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2或；
L通过在其7-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2或；
L通过在其6-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2或；
L一方面通过在其8-位上的基团R和另一方面通过在其7-或6-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2，或；
L一方面通过在其7-位上的基团R和另一方面通过在其6-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2，或；
L一方面通过基团R2和另一方面通过基团R1连接2个单体单元M1和M2，或；
L一方面通过基团R1和另一方面通过在其8-位上的基团R连接2个单体单元M1和M2；
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
14.根据权利要求3到13中任何一项的化合物，其中L是:
含有2-25个碳原子的线性或支化亚烷基，含有2-25个碳原子的线性或支化链烯基，或含有2-25个碳原子的线性或支化炔基；
或选自下面这些通式中的基团:
其中
*表示在取代基R，R1或R2的一个上面让L与单体单元M连接的原子；
Z是键或羰基或含有1-6个碳原子且任选被1或2个羰基取代的线性、支化或环状的亚烷基或以下基团
·-[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3]-[CH2]s-
·-[CH2]s-[-CH-(CH2)q-NR3’R4’]-[CH2]s-
·-[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2-
·苯基或烷基苯基烷基，该苯基任选被一个或多个含有1到5个碳原子的烷氧基取代，或
·杂芳基或烷基杂芳基烷基，该杂芳基任选被一个或多个含有1到5个碳原子的烷氧基取代，
n是1到7的整数，
m和m′是相同或不同的并且是0到8的整数，
p是0到11的整数，
r是1到11的整数，
q是0到5的整数，
s是0到5的整数，
t是0到5的整数，
x是1到5的整数，
m，m′，n，p，r，s，t和x使得连接基团的连接键的数量不超过25，
R1’和R1”，它们相同或不同，是氢原子，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基团，
R2’和R2”，它们相同或不同，是氢原子，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，苄基或硫酸根基团，
R1’和R1”以及R2’和R2”可以任选相连形成环，
R3’和R4’，它们相同或不同，各自是氢原子，含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，苄基或硫酸根基团，
R5’是含有1-5个碳原子的线性或支化烷基，
该化合物呈现为碱的形式或呈现与酸或与碱的加合盐形式，以及呈现水合物或溶剂化物的形式。
15.药物组合物，它含有作为活性成分的根据权利要求1-14项中任何一项的通式M1-L-M2的化合物，任选地与一种或多种惰性和合适的赋形剂相结合。
16.根据权利要求15的药物组合物，该药物组合物用于心脏局部缺血的治疗，与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗，或动脉炎的治疗，心绞痛的治疗，闭塞性血栓血管炎的治疗，动脉粥样硬化的治疗，抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗，伤口愈合治疗，肌肉再生的治疗，肌细胞生存的治疗，伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗，周围神经病的治疗，在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗，导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗，改进移植物再血管化和移植物生存的治疗，视网膜变性的治疗，色素的视网膜炎的治疗，骨关节炎的治疗，子痫前的治疗，血管损伤和急性的呼吸困难综合征的治疗，骨保护治疗，或毛囊保护的治疗。
17.根据权利要求1到14中任何一项的化合物在制备，用于需要FGF受体活化的疾病的治疗的药物中的用途。
18.根据权利要求1-14中任何一项的化合物用于制备药物中的用途，该药物用于心脏局部缺血的治疗，与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗，或动脉炎的治疗，心绞痛的治疗，闭塞性血栓血管炎的治疗，动脉粥样硬化的治疗，抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗，伤口愈合治疗，肌肉再生的治疗，肌细胞生存的治疗，伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗，周围神经病的治疗，在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗，导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗，改进移植物再血管化和移植物生存的治疗，视网膜变性的治疗，色素的视网膜炎的治疗，骨关节炎的治疗，子痫前的治疗，血管损伤和急性的呼吸困难综合征的治疗，骨保护治疗，或毛囊保护的治疗。
19.根据权利要求1到15中任何一项的通式M1-L-M2的化合物的制备方法，包括通式M-W的至少一种单体单元与通式U-L-U′的反应物的反应，其中
M和L与在权利要求3到14中相同定义，
U和U′是相同的或不同的，
W和U以及W和U′各自是能够彼此反应形成C-C、C-O、C-N、C-C或C-S型的共价键的官能团，
W位于在权利要求3-11中定义的取代基R、R1或R2当中的一个上面，
20.根据权利要求19的制备方法，特征在于W和U以及W和U′是氨基，羟基，羧基，酰胺基，氨基甲酸酯，卤素，磺酰氯，酰氯，酰氟，硼酸酯或硼酸。
21.根据权利要求20的制备方法，包括通式M-W的单体单元，其中R，R1，R2，R3或R4是或具有羧酸，和R或R1是或具有氨基，与甲硅烷基化剂和弱碱反应，随后使用二酰化剂和弱碱进行酰化反应，然后在酸性介质中水解。
22.根据权利要求3到14中任何一项所定义的通式M1-L-M2的化合物，它们的名称是如下这些:
-3，3’-{3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-8，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-(3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双{氧基[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1-二基]})二苯甲酸的二钠盐
-3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-6，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1，17-二基双[氧基(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-6，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷-1，20-二基双[氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基亚甲基氧基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{辛烷-1，8-二基双[氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{羰基双[亚胺基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{丙烷-1，3-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{丁烷-1，4-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-4，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基羰基亚胺基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{氧基双[乙烷-2，1-二基氧基乙烷-2，1-二基氧基-4，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{乙烷-1，2-二基双[氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{氧基双[乙烷-2，1-二基氧基乙烷-2，1-二基氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{庚烷-1，6-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-3，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
-3，3’-{庚烷-1，6-二基双[亚胺基(2-氧代乙烷-2，1-二基)氧基-4，1-亚苯基(2-甲基中氮茚-1，3-二基)羰基]}双(6-氨基苯甲酸)的二钠盐
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