KR20090006060A - Ｆｇｆ-수용체 효능제 이량체 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 M1-L-M2 (식 중, M1 및 M2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 단량체 단위 M이고, L은 M1과 M2를 공유결합에 의해 연결시키는 연결기임)에 상응하는 FGF 수용체 효능제 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 단량체 단위는 하기 (I)과 같은 화학식 M에 상응한다. 본 발명은 또한 이들의 제조 방법 및 치료적 용도에 관한 것이다.
Figure 112008057658418-PCT00109
(I)
FGF 수용체 효능제, 헤테로시클릭 화합물, 혈관신생

Description

ＦＧＦ-수용체 효능제 이량체 화합물{FGF-RECEPTOR AGONIST DIMERIC COMPOUNDS}
본 발명은 섬유아세포 성장 인자 수용체 (또는 FGFR) 이량체화를 유도하는 신규한 헤테로시클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 FGFR 효능제로서, 이량체 구조를 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
혈관신생은 새로운 모세혈관을 생성하는 과정이다. 혈관이 폐색된 경우, 모세혈관 확장 (동맥신생)과 연관된 혈관신생은 폐색된 영역의 혈관재생을 개선시킨다. 시험관내 및 생체내에서, 여러 성장 인자 (예컨대, 섬유아세포 성장 인자 또는 FGF)가 상기 과정을 자극하는 것으로 밝혀졌다.
FGF는 배아 발생 동안 다수의 세포에 의해 합성되고, 다양한 병적 상태에 놓인 성인 조직의 세포에 의해 합성된 폴리펩티드 부류이다.
FGF2 (또는 b-FGF)는 이들 성장 인자들 중에서 최초로 가장 잘 규명된 것이다. FGF2는 18 kD의 단백질로, 배양물에서 내피 세포에 의한 증식, 이동 및 프로테아제 생성을 유도하고, 생체내에서 신혈관형성을 유도한다. FGF2는 세포 표면 및 세포외 매트릭스에 위치한 2 가지 부류의 수용체인 고친화도 수용체 티로신 키 나제 (FGFR) 및 저친화도 헤파란 술페이트 프로테오글리칸 (HSPG) 유형 수용체에 의해 내피 세포와 상호작용한다. 따라서, FGF2 및 그의 수용체는 혈관신생 과정의 활성화 또는 억제를 목적으로 하는 요법에 매우 적절한 표적으로 나타났다.
그 결과, FGF의 이들의 수용체 티로신 키나제 (FGFR)에 대한 결합의 효능있는 길항제, 예컨대 인돌리진 유도체가 국제 특허 출원 WO2003084956 및 WO2005028476에 기재되어 있고, 이미다조[1,5-a]피리딘 유도체는 국제 특허 출원WO2006097625에 기재되어 있다.
또한, 세포 표면 수용체 티로신 키나제는 특히 이들 수용체의 세포외 도메인의 이량체화 메카니즘에 의해 원형질 막을 통해 정보를 전달하는 것으로 알려져 있다. 이들 이량체화 메카니즘을 활성화시킬 수 있는 공지된 리간드는 통상적으로 천연 화합물, 예컨대 FGF, PDGF (혈소판-유래의 성장 인자), VEGF (혈관 내피 성장 인자), EPO (에리트로포이에틴), G-CSF (과립구-콜로니 자극 인자) 또는 TPO (트롬보포이에틴), 사이토킨 또는 인슐린이다.
이량체화되면, 이들 수용체들 중 일부는 세포 증식 및 이동을 통해 새로운 혈관을 형성하여 혈관신생을 활성화시키는 신호 캐스케이드를 유도한다.
비. 시드(B. Seed) (문헌 [Chemistry and Biology, November, 1994, 1, 125-129])는 동일한 세포 수용체에 대한 길항제 작용을 갖는 천연 또는 약간 변형된 화합물을 이량체화시켜 세포 수용체 효능제를 구축할 수 있게 될 것이라는 일반적 이론을 제시하였다. 이러한 개념의 제안은 어떠한 특정 분자, 특히 저분자량 합성 분자에 의해서도 지지되거나 설명되지 않는다. 문헌 [S.A. Qureshi, PNAS, 1999, vol. 96, no. 21, 12156-12161], [B.E. Welm, The Journal of Cell Biology, 2002, vol. 157, 4, 703-714], [K. Koide, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 398-408]와 같은 문헌은 비펩티드 화합물 또는 이량체화의 화학적 유도물질 (CID)을 기재하고 있으며, 이들 화합물은 키메라 수용체 상에서 작용하고 내생 수용체 상에서는 작용하지 않는다. 이들은 CID가 내생 수용체의 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있음을 보여주는 어떠한 결과도 제시하지 않았다.
또한, 아리아드(Ariad) (WO96/13613, WO97/31898 및 WO97/31899)는 이뮤노필린 유래의 도메인을 함유하는 키메라 FKBP (FK506 결합 단백질) 단백질을 다량체화시킬 수 있는 라파마이신(Rapamycin) 유래의 이량체를 개발하였다.
본 출원인은 FGF 수용체 이량체화의 도입에 의해 새로운 혈관 형성 (또는 혈관신생)을 활성화시킬 수 있는 신규한 합성 분자를 발견하였다.
본 발명의 목적은 이량체 구조를 갖는 신규한 FGF 수용체 효능제 화합물을 제안하는 것이다.
이들 화합물은 FGF 수용체의 이량체화를 유도하는데, 이는 이들의 활성화를 유발하여 최종적으로 혈관신생을 활성화시킨다.
본 발명의 대상은 화학식 M1-L-M2 (식 중, M1 및 M2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 단량체 단위 M이고, L은 M1과 M2를 공유결합에 의해 연결시키는 연결기임)에 상응하는 FGF 수용체 효능제 화합물이다.
본 발명의 대상은 상기 연결기 L이 1 내지 25개의 연결을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 FGF 수용체 효능제 화합물이다.
본 발명의 대상은 상기 단량체 단위가 하기 화학식 M에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 상기 정의된 바와 같은 FGF 수용체 효능제 화합물이다.
Figure 112008057658418-PCT00001
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R2 *이고,
A는 -CO- 또는 -SO2- 라디칼이고,
*는 첫번째로 단량체 단위 M1을 갖고 두번째로 단량체 단위 M2를 갖는 연결 부위를 나타내고; 각각의 단량체 단위 M1 또는 M2의 상기 연결 부위는 치환기 R, R1 또는 R2 중 하나에 위치하고;
R은 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00002
의 라디칼이고, 여기서
ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 시아노 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00003
의 라디칼; 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
R2는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 카르복실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 하나 이상의 벤질옥시 라디칼 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 라디칼, 아미노 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00004
의 라디칼이고, 여기서
R8은 수소 원자 또는 -Alk-COOR5 라디칼이고, Alk, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 질소 원자 및 산소와 같은 다른 헤테로원자를 함유하는 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 대상은 특히 A가 -CO- 라디칼인 화학식 M의 단량체 단위를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 대상은 특히,
X가 C-R2이고;
인돌리진의 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00005
의 라디칼이고, 여기서
ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 시아노 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00006
의 라디칼, 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
R2가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼, 하나 이상의 카르복실 라디칼 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00007
의 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같은
화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 대상은 보다 특히,
X가 C-R2이고;
인돌리진의 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 히드록실 라디칼, 카르복실 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00008
의 라디칼이고, 여기서
ㆍ R5은 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 알킬렌 라디칼이고;
ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
R1이 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 카르복실 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00009
의 라디칼, 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
R2가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼이고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 카르복실 라디칼, 히드록실 라디칼, 화학식 CO-NR6R7의 라디칼, 또는 화학식 -NH-SO2-Alk의 라디칼이고, 여기서
Alk, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같은
화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 대상은 보다 특히,
X가 C-R2이고;
인돌리진의 6-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자 또는 히드록실 라디칼이고;
R1이 히드록실 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00010
의 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고;
R2가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이고;
R3이 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 카르복실 라디칼이고;
R4가 아미노 라디칼인
화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 대상은 특히,
X가 N이고;
이미다조[1,5-a]피리딘의 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00011
의 라디칼이고, 여기서
ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00012
의 라디칼, 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서
Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00013
ㆍ -CO-NHOH
의 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 질소 원자 및 산소와 같은 다른 헤테로원자를 함유하는 6-원 탄소-기재의 고리를 형성하는 것인
화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 대상은 보다 특히,
X가 N이고;
이미다조[1,5-a]피리딘의 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 카르복실 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00014
의 라디칼이고, 여기서
ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시 라디칼, 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00015
의 라디칼, 또는
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서
Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 카르복실 라디칼, 히드록실 라디칼, 또는 화학식 CO-NR6R7 또는 -NH-SO2-Alk의 라디칼인
화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 대상은 보다 특히,
X가 N이고,
이미다조[1,5-a]피리딘의 8-위치 상의 R이 수소 원자, 히드록실 라디칼 또는 카르복실 라디칼이고,
R1이 수소 원자, 화학식 -NH-CO-Ph의 라디칼, 또는 하나 이상의 -CO2R5 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서
Alk, Ph 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R3이 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 카르복실 라디칼이고,
R4가 아미노 라디칼인
화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 내용에서,
- "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
- "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
- "선형 또는 분지형 알킬기"는 선형 또는 분지형의 포화된 지방족기를 의미한다. 그 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메틸시클로프로필, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, sec-부틸 및 tert-부틸기를 언급할 수 있다.
- "선형 또는 분지형 알킬렌기"는 2가의 포화된 선형 또는 분지형인 상기와 같은 알킬기를 의미한다. 그 예로 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌 라디칼을 언급할 수 있다.
- "선형 또는 분지형 알케닐기"는 하나 이상의 에틸렌 불포화를 함유하는 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미한다.
- "선형 또는 분지형 알키닐기"는 하나 이상의 아세틸렌 불포화를 함유하는 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미한다.
- "선형 또는 분지형 알콕시기"는 -O-알킬기를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
- "고리" 또는 "시클로알킬기"는 고리 내에서 모두 연관되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬기를 의미한다. 그 예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 언급할 수 있다.
- "폴리사이클"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬을 둘 이상 포함하는 기를 의미한다.
- "헤테로사이클"은 O, N 및/또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다.
- "아릴기"는 모노시클릭 방향족 기, 예를 들면 페닐기를 의미한다.
- "헤테로아릴기"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로원자 및 5 또는 6개의 원자를 포함하는 시클릭 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐을 언급할 수 있다.
효능제 이량체
본 발명에 따른 화학식 M1-L-M2의 효능제는 M1 및 M2로 지칭되는 2개의 화학식 M의 단량체 단위를 포함하며, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 FGFR 길항제 활성을 갖도록 선별된다.
화학식 M1-L-M2의 화합물은 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 또는 염기로 염화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염이 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상의 분자 또는 물, 또는 용매와 연관되거나 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물이 또한 본 발명의 일부이다.
연결기
L은 2개의 단량체 M1과 M2 사이의 거리가 2개의 FGF 수용체의 이량체화를 허용하도록 M1과 M2를 공유결합에 의해 연결시키는 연결기이다. 상기 연결기는 바람직하게는 1 내지 25개의 연결을 포함한다. 상기 연결기 L은 보다 특히 8 내지 20개의 연결을 포함한다. 용어 "연결"은 단량체 단위 M1과 M2를 연결시킬 있도록 하는 원자들 사이의 결합만을 의미한다.
연결기 L은 화학식 M1-L-M2의 화합물의 단량체 단위가 각각 FGFR 막횡단 수용체의 세포외 결합 부위와의 접촉을 달성하도록 하는 유연성을 특징으로 한다.
L은 첫번째로 치환기 R, R1 또는 R2 중 어느 하나 상에 위치한 원자에 의해 화학식 M1의 단량체 단위에 부착되고, 두번째로 치환기 R, R1 또는 R2 중 어느 하나 상에 위치한 원자에 의해 화학식 M2의 다른 단량체 단위에 부착되며, 이 때 M1 및 M2는 동일하거나 상이하다.
본 발명의 대상은 보다 특히
L이 라디칼 R1에 의해 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 라디칼 R2에 의해 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 라디칼 R에 의해 그의 8-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 라디칼 R에 의해 그의 7-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 라디칼 R에 의해 그의 6-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 첫번째는 라디칼 R에 의해 그의 8-위치에서, 두번째는 라디칼 R에 의해 그의 7-위치 또는 6-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 첫번째는 라디칼 R에 의해 그의 7-위치에서, 두번째는 라디칼 R에 의해 그의 6-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 첫번째는 라디칼 R2에 의해, 두번째는 라디칼 R1에 의해 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
L이 첫번째는 라디칼 R1에 의해, 두번째는 라디칼 R에 의해 그의 8-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하는 것을 특징으로 하는,
상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
화학식 M의 단량체 단위의 치환기 R, R1 및 R2 중 어느 하나 상에 위치한 연결 원자는 O, N, C 또는 S 원자일 수 있다.
L과 단량체 단위 사이의 연결부는 C-O, C-N, C-C 또는 C-S 결합일 수 있다. 이들 결합은 에스테르, 아미드, 에테르, 카르바메이트, 우레아, 술폰아미드, 티오에테르, 술폰 및 티오우레아와 같은 관능기로부터 선택될 수 있거나, 또는 알킬-알킬, 알킬-아릴 또는 아릴-아릴 C-C 결합을 통할 수 있다.
본 발명에 적합한 연결기 L은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, N 및/또는 S), 하나 이상의 고리, 하나 이상의 폴리사이클, 하나 이상의 헤테로사이클 (예컨대, 피페라진), 또는 하나 이상의 아릴 (예컨대, 페닐) 또는 헤테로아릴 (예컨대, 피리딘)이 임의로 개재될 수 있는 지방족 라디칼 유형의 구조로부터 선택될 수 있다.
연결기 L은 아미드, 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 카르보네이트, 술폰아미드, 티오카르바메이트, 에스테르, 티오에스테르, 케톤, N-술파메이트, 구아니딘, 술폰 및/또는 술폭시드와 같은 하나 이상의 관능기를 임의로 포함할 수 있다.
연결기 L 내의 분지는 이들 자체가, 선형 또는 분지형일 수 있으며 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, N 및/또는 S), 하나 이상의 고리, 하나 이상의 폴리사이클, 하나 이상의 헤테로사이클, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴, 및/또는 임의로는 하나 이상의 관능기, 예컨대 아미드, 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 술폰아미드, 티오카르바메이트, 에스테르, 티오에스테르, 케톤, 히드록실, O-술페이트, N-술파메이트, 구아니딘, 술폰 및/또는 술폭시드가 임의로 개재될 수 있는 지방족 라디칼을 포함할 수 있다.
연결기 L은 보다 특히
2 내지 25개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼, 2 내지 25개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐기, 또는 2 내지 25개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐기; 또는 화학식
Figure 112008057658418-PCT00016
(상기 식에서,
*는 L을 치환기 R, R1 또는 R2 중 하나 상의 단량체 단위 M과 연결시키기 위한 원자를 나타내고,
Z는 결합 또는 카르보닐 라디칼, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형 또는 고리형의 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 알킬렌 라디칼이며, 이는 1 또는 2개의 카르보닐 라디칼, 또는 라디칼
ㆍ -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3']-[CH2]s-,
ㆍ -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-NR3'R4']-[CH2]s-,
ㆍ -[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2-,
ㆍ 페닐 또는 알킬페닐알킬 (여기서 페닐기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환됨), 또는
ㆍ 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴알킬 (여기서 헤테로아릴기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환되고, 여기서
n은 1 내지 7의 정수이고,
m 및 m'는 동일하거나 상이하며, 0 내지 8의 정수이고,
p는 0 내지 11의 정수이고,
r은 1 내지 11의 정수이고,
q는 0 내지 5의 정수이고,
s는 0 내지 5의 정수이고,
t는 0 내지 5의 정수이고,
x는 1 내지 5의 정수이고,
m, m', n, p, r, s, t 및 x는 연결기 L의 연결 개수가 25를 초과하지 않도록 하고,
R1' 및 R1"는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고,
R2' 및 R2"는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 벤질 라디칼 또는 술페이트 기이고,
R1' 및 R1"과 또한 R2' 및 R2"는 고리를 형성하도록 임의로 연결될 수 있고,
R3' 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 벤질 라디칼 또는 술페이트 기이고,
R5'는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼임)
로부터 선택된 라디칼로부터 선택될 수 있다.
단량체 단위
상기 정의된 바와 같은 화학식 M의 단량체 단위는 FGF2에 대해 길항제 활성을 갖는 FGF 수용체 리간드이다.
A가 -CO- 또는 -SO2-인 화학식 M의 단량체의 제법에 대해, X가 C-R2인 경우에는 WO2003084956 및 WO2005028476을 참조하고, X가 N인 경우에는 WO2006097625를 참조할 것이다.
이량체의 합성은 화학식 M의 단량체 화합물을 이량체화시켜 수행하는데, 여기서 M은 그 자체가 유리 연결 원자를 갖는 길항제 화합물이거나, 또는 가능한 연결 원자들 중 하나가 길항제 자체에 기초한 화학적 반응에 의해 유리되거나 또는 길항제 화합물의 합성 중간체이기 때문에 유리되는 길항제 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 M-W의 단량체 단위의 하나 이상의 반응물질을 화학식 U-L-U'의 반응물질과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 M1-L-M2의 이량체의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서
M 및 L은 상기와 동일한 의미를 갖고,
U 및 U'는 동일하거나 상이할 수 있고,
W는 상기 정의된 바와 같은 치환기 R, R1 또는 R2 중 하나에 위치하고,
W 및 U와 또한 W 및 U'는 각각 C-C, C-O, C-N, C-C 또는 C-S 유형의 공유 결합을 형성하도록 서로 반응할 수 있는 관능기이다. 이들 결합은 에스테르, 아미드, 에테르, 카르바메이트, 우레아, 술폰아미드, 티오에테르, 술폰 및 티오우레아와 같은 관능기로부터 선택될 수 있거나 또는 알킬-알킬, 알킬-아릴 또는 아릴-아릴 C-C 결합을 통할 수 있다.
W, U 및 U'는 예를 들면 아미노, 히드록실, 카르복실, 클로로포르메이트, 이소시아네이트, 티올, 티오이소시아네이트, 아미도, 카르바메이트, 할로겐, 술포닐 클로라이드, 산 클로라이드, 산 플루오라이드, 알켄 또는 알킬 기 또는 유기금속 반응물질, 예컨대 보론산 에스테르 또는 보론산일 수 있다.
상기 기재된 반응물질 U-L-U'는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법으로부터 선택된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 이량체의 제조에 사용되는 반응물질 U-L-U'의 제법은 실험 부분 (실시예 R1 내지 R66)에 언급 및 기재되어 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 반응물질 U-L-U'는 당업자에게 공지된 알킬화제, 예컨대 이할로겐화된 유도체, 아실화제, 예컨대 커플링제의 존재하에 활성화된 디카르복실산, 산 디클로라이드, 산 디플루오라이드, 디클로로포르메이트, 디이소시아네이트, 디티오이소시아네이트, 유기금속 반응물질, 예컨대 보론산 디에스테르 또는 디보론산, 또는 술포닐화제, 예컨대 술포닐 디클로라이드이다. 상기 커플링제는 특히 포스포늄 유형의 커플링제, 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 또는 카르보디이미드 유형의 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)일 수 있다.
예를 들면, 디카르복실산은 m이 상기 정의된 바와 같은 카르복실산, 예컨대 {4-[(벤질옥시)카르보닐]페녹시}아세트산 (특허 출원 WO2001060813에 기재되어 있음) 또는 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산 (문헌 [A. Banerjee, M.M. Adak, S. Das, S. Banerjee, S. Sengupta, Indian Chem. Soc., 1987, 64, 1, 34-37])으로부터, 이를 산 클로라이드의 형태로 또는 트리에틸아민과 같은 약염기의 존재하에 BOP와 같은 커플링제로 활성화시키고, 이어서 R1', R1", Z 및 r이 상기 정의된 바와 같은 디아민과 반응시켜 제조한다. 목적하는 디카르복실산은 비누화 이후에 수득한다.
Figure 112008057658418-PCT00017
디카르복실산은 또한 R1' 및 m이 상기 정의된 바와 같은 디아민, 예컨대 에틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트를, BOP 또는 EDCI와 같은 커플링제 및 트리에틸아민과 같은 약염기의 존재하에 Z 및 p가 상기 정의된 바와 같은 디카르복실산과 반응시키거나, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 Z 및 r이 상기 정의된 바와 같은 술포닐 디클로라이드와 반응시켜 수득한다. 목적하는 디카르복실산은 비누화 이후에 수득한다.
Figure 112008057658418-PCT00018
디카르복실산은 또한 R2', R2", Z 및 r이 상기 정의된 바와 같은 아민을 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, m이 상기 정의된 바와 같은 할로겐화된 유도체, 예컨대 에틸 3-(2-요오도에톡시)벤조에이트 또는 에틸 4-(2-요오도에톡시)벤조에이트 [CAS 56703-36-7]로 알킬화시켜 수득한다. 목적하는 디카르복실산은 비누화 이후에 수득한다.
Figure 112008057658418-PCT00019
디카르복실산은 또한 R1', R1", Z 및 r이 상기 정의된 바와 같은 디아민을 R5' 및 x가 상기 정의된 바와 같은 무수물 상에서 문헌 [R.E. Asay et al., J. Heterocyclic Chem., 1977, 14(1), 85-90]에 기재된 프로토콜에 따라 반응시켜 수득한다.
Figure 112008057658418-PCT00020
반응물질의 화학량론을 조정하여, m 및 m'가 상이한 화학식 (B), (C), (D), (G)의 연결기를 갖는 상기와 같은 디카르복실산을 제조할 수 있다.
스즈끼(Suzuki) 커플링 (문헌 [Synth. Commun., 1891, 11, 513])을 통한 이량체화 반응에 사용되는 보론산 디에스테르는 히드록실 유도체, 예컨대 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 또는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 이할로겐화된 유도체로 알킬화시켜 수득한다.
Figure 112008057658418-PCT00021
단량체 M은 이량체화되어
- M1 및 M2가 동일하고, 연결기 L과의 연결에 사용된 이들의 원자가 동일한 경우에는 동종이량체;
- M1 및 M2가 동일하고, 연결기 L과의 연결에 사용된 이들의 원자가 상이한 경우와, 또한 M1 및 M2가 상이한 경우에는 이종이량체
를 제공할 수 있다.
단량체 M은 아래 반응식에 도시된 상이한 합성 경로를 통해 이량체화되어 화학식 M1-L-M2의 동종이량체 또는 이종이량체를 제공할 수 있다.
아래 기재된 방법 및 반응식은 달리 언급되지 않는 한 A, X, R, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, 연결기 L이 상기 정의된 바와 같은 화합물 M-W에 적용하거나 또는 상기 화합물에 대해 일반화시킬 수 있다.
방법 I). R 또는 R1이 아미노 관능기 W이거나 이를 갖는 단량체 M-W를 이량체화시키는 것이 바람직한 경우, 이러한 단량체 M-W를 사용하여 BOP 또는 PyBOP와 같은 적합한 커플링제, 또는 산 디클로라이드 또는 산 디플루오라이드, 및 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 약염기의 존재하에 활성화된 디카르복실산과 같은 디아실화제를 사용하는 아실화를 수행할 수 있다.
Figure 112008057658418-PCT00022
R1 = NH2인 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00023
R1이 NH2를 보유하는 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00024
방법 (II). R, R1, R2, R3 또는 R4가 카르복실산이거나 이를 갖고, R 또는 R1이 아미노 관능기 W이거나 이를 갖는 단량체 단위 M-W를 이량체화시키는 것이 바람직한 경우, 이러한 단량체 M-W를 카르복실산 관능기를 실릴 에스테르 형태로 보호하고, 아미노 관능기 W를 실릴화된 아민 형태로 활성화시키기 위해 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 실릴화제 및 트리에틸아민과 같은 약염기와 반응시킬 수 있고, 이어서 BOP 또는 PyBOP와 같은 적합한 커플링제, 또는 산 디클로라이드 또는 산 디플루오라이드, 및 트리에틸아민과 같은 약염기의 존재하에 활성화된 디카르복실산과 같은 디아실화제를 사용하여 아실화 반응을 수행한 후에 산성 매질에서 가수분해시킬 수 있다.
Figure 112008057658418-PCT00025
M이 카르복실산 관능기를 갖고, R1 = NH2인 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00026
방법 III). R, R1 또는 R2가 카르복실산 관능기 W이거나 이를 갖는 단량체 M-W를 이량체화시키는 것이 바람직한 경우, 이러한 단량체 M-W를 사용하여, 예를 들면 디아민, 적합한 커플링제, 예컨대 BOP, PyBOP 또는 TBTU, 및 약염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하는 아실화를 수행할 수 있다.
Figure 112008057658418-PCT00027
R 또는 R1 또는 R2는 -CO2H 기,
Figure 112008057658418-PCT00028
또는
Figure 112008057658418-PCT00029
를 갖거나 이들 기이다.
R1이 -CO2H를 보유하는 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00030
R이 -CO2H를 보유하는 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00031
R = CO2H인 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00032
방법 IV). R, R1 또는 R2가 히드록실, 아미노, 아미도, 카르바메이트 또는 술폰아미도 관능기 W이거나 이를 갖는 단량체 M-W를 이량체화시키는 것이 바람직한 경우, 이러한 단량체 M-W를 사용하여 이할로겐화된 유도체 및 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 헥사메틸디실릴아미드를 사용하는 알킬화를 수행할 수 있다.
Figure 112008057658418-PCT00033
R1이 -OH를 보유하는 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00034
R = -OH인 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00035
방법 V). R, R1 또는 R2가 할로겐이거나 이를 갖는 단량체 M-W를 이량체화시키는 것이 바람직한 경우, 이러한 단량체 M-W를 사용하여 팔라듐과 같은 촉매와의 커플링 반응, 예를 들면 팔라듐 클로라이드 (dppf)와 같은 촉매 및 인산칼륨과 같은 염기의 존재하의 적합한 디보론산 또는 보론산 디에스테르와의 스즈끼 커플링 (문헌 [Synth. Commun., 1891, 11, 513])을 수행할 수 있다.
Figure 112008057658418-PCT00036
R1 = 할로겐인 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00037
방법 VI). 동종이량체는 또한 단일 화합물 M1-W 상에서 (반응물질 M1-W 및 U-L-U'의 화학량론을 조정하여) 상기 방법에 기재된 반응을 수행한 후에, 수득한 중간체 M1-L-U'를 제2 화합물 M2-W (M2가 M1과 동일함)와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112008057658418-PCT00038
2-단계 동종이량체화 경우의 예:
Figure 112008057658418-PCT00039
Figure 112008057658418-PCT00040
방법 VII). 이종이량체는 화학식 M1-W의 단일 화합물 상에서 (반응물질 M1-W 및 U-L-U'의 화학량론을 조정하여) 상기 방법에 기재된 반응을 수행한 후에, 수득한 M1-L-U'를 화학식 M2-W의 제2 화합물 (제1 화합물과 상이함)과 반응시켜 균질한 유형 (각각의 단량체 단위는 동일한 인돌리진 부류 X = C-R2 또는 이미다조[1,5-a]피리딘 부류 X = N에 속함) 또는 불균질한 유형 (하나의 단량체 단위가 인돌리진 부류 X = C-R2에 속하고, 다른 하나는 이미다조[1,5-a]피리딘 부류 X = N에 속함)의 이종이량체를 수득함으로써 수득할 수 있다.
Figure 112008057658418-PCT00041
이종이량체 제조의 예:
Figure 112008057658418-PCT00042
상기 기재된 방법 중 하나에 따라 이량체화 단계를 수행한 후에, 하나 이상의 적합한 탈보호 단계를 수행하여 목적하는 효능제를 수득한다.
R, R1, R3 및/또는 R4가 벤질 에스테르 관능기를 갖는 경우, 아래 설명하는 바와 같이 암모늄 포르메이트와 같은 수소 공여자의 존재하에 목탄상 팔라듐으로 환원시켜 카르복실산을 수득할 수 있다:
Figure 112008057658418-PCT00043
R, R1, R3 및/또는 R4가 tert-부틸 카르바메이트 관능기를 갖는 경우, 아래 설명하는 바와 같이 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 탈보호시켜 아민을 제공한다:
Figure 112008057658418-PCT00044
R, R1, R3 및/또는 R4가 에스테르 관능기 및/또는 아미도 관능기 (예컨대 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도)를 갖는 경우, 아래 설명하는 바와 같이 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 포함하는 염기성 매질에서 가수분해시킨 후에 산성화시켜 목적하는 이량체를 제공한다:
Figure 112008057658418-PCT00045
본 발명의 대상인 화합물들 중에서, 다음과 같은 화합물을 언급할 수 있다:
- 3,3'-{3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-(3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스{옥시[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-8,1-디일]})디벤조산의 이나트륨 염
- 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-6,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-6,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌메틸렌옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{옥탄-1,8-디일비스[옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{카르보닐 비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{프로판-1,3-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{부탄-1,4-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-4,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{옥시비스[에탄-2,1-디일옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{옥시비스[에탄-2,1-디일옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{헥산-1,6-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 3,3'-{헥산-1,6-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-4,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
- 2-아미노-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]아미노}카르보닐)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}-2-옥소에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]디벤조산의 이나트륨 염.
따라서, 본 발명의 화합물은 FGF 수용체 효능제 활성을 갖는다. 이에 따라, 이들은 수용체의 이량체화를 일으키며, 이들의 낮은 독성 및 약리학적 및 생물학적 특성 덕분에 본 발명의 화합물은 혈관신생의 활성화와 관련된 병적 상태에 선택적인 요법을 제시한다.
허혈은 기관에서 동맥 순환이 감소하여 손상된 조직에서의 산소 농도를 감소시키는 것이다. 허혈후 혈관재생 메카니즘에는 2 가지 주요 메카니즘인 혈관신생 및 동맥신생이 관련되어 있다. 혈관신생은 새로운 모세혈관이 기존의 혈관으로부터 생성되는 과정이다. 동맥신생은 허혈성 또는 무혈성 영역으로 나타난 영역 주위에서 측부순환 혈관의 발생 (크기 및 직경 증가)에 기여한다.
이들 혈관재생 과정에 관여하는 성장 인자들 중에서, FGF 부류, 특히 FGF-2가 가장 널리 설명되어 있다 (문헌 [Post, M.J., Laham, R., Sellke, F.W. ＆ Simons, M. Therapeutic angiogenesis in cardiology using protein formulations. Cardiovasc Res 49, 522-31, 2001]). FGF2는 18 KD의 단백질로, 배양물에서 내피 세포에 의한 증식, 이동 및 프로테아제 생성을 유도한다. FGF2는 또한 생체내 신혈관형성을 유도하고, 약리학적 모델에서 혈관을 봉합한 후에 측부순환 혈관의 발생을 유도한다.
FGF2는 세포 표면에 위치하고, 세포외 매트릭스의 통합 부분인 2 가지 부류의 수용체, 즉 고친화도 수용체 티로신 키나제 (FGF-R1, -R2, -R3, -R4) 및 저친화도 헤파란 술페이트 프로테오글리칸 유형 수용체에 의해 내피 세포와 상호작용한다. 내피 세포에서의 FGF2의 방분비적(paracrine) 역할은 널리 알려져 있으나, FGF2는 또한 자동분비적(autocrine) 과정을 통해 이들 세포 상에 개재될 수 있으며, FGF2는 다른 혈관신생 인자 (특히, VEGF)의 생성 (문헌 [Janowska-Wieczorek, A., Majka, M., Ratajczak, J. ＆ Ratajczak, M.Z. Autocrine/paracrine mechanisms in human hematopoiesis. Stem Cells 19, 99-107, 2001]) 및 혈관신생 과정 동안 세포외 매트릭스의 분해에 필요한 내피 세포에서의 프로테아제 (플라스미노겐 활성자 및 메탈로프로테이나제 포함)의 합성 (문헌 [Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6, 389-95, 2000])을 자극한다. 또한, FGF2는 혈관 성숙에 관여하는 다른 세포 유형: 평활근 세포, 섬유아세포 및 주위세포에서 증식 및 이동 활성을 나타낸다. 따라서, FGF2 및 그의 수용체는 혈관신생 및 동맥신생 과정의 유도를 목적으로 하는 요법에 매우 적절한 표적을 제시한다 (문헌 [Khurana, R. ＆ Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003]). 여러 가지 증거는 또한 FGF2가 혈관모세포의 내피 원세포로의 분화에 관여하며, 이에 따라 폐색후 혈관재생에 기여함을 입증하고 있다 (문헌 [Burger, P.E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100, 3527-35, 2002]).
허혈을 나타내는 영역에서, 수반되는 저산소성 현상은 혈관신생 인자 (특히 VEGF 및 FGF2)의 발현을 유도하지만, 자연적인 혈관신생 및 동맥신생 보상적 과정은 종종 충분하지 않다. 2 가지 설명이 가능하다: 혈관신생 사이토킨의 생성이 불충분하거나 또는 이들의 반응이 감소하였다. 또한, 허혈후 혈관재생을 필요로 하는 환자는 종종 중장년층이며, 허혈 이후에 혈관신생 사이토킨의 역할을 제한하는 병리학적 특징 (당뇨병, 고콜레스테롤혈증 등)을 나타낸다. 이들 환자는 외인성 혈관신생 및 동맥신생 사이토킨의 투여에 반응하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 혈관 가지의 세포 반응을 증가시키기 위한 전략은 허혈후 혈관재생, 특히 심장 또는 관상 동맥 혈관재생을 증가시키는데 적합한 전략이다 (문헌 [Freedman, S.B. ＆ Isner, J.M. Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001]; [Freedman, S.B. ＆ Isner, J.M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann Intern Med 136, 54-71, 2002]).
본 발명에서 제시한 화합물은 효력있고 선택적인 FGFR 효능제이다. 이들의 혈관신생 유도 능력은 시험관내 및 생체내에서 입증되었다.
본 발명의 화합물의 적용법 중 하나는 심장 수준 또는 말초 동맥 수준에서 폐색 이후에 허혈후 치료를 수행하는 것이다. 심장성 허혈 치료와 관련하여, 가장 유망한 임상적 시험 중 하나는 FGF-2가 헤파린의 존재하에 알기네이트의 미소구체에 고립되는 시험이다 (문헌 [Laham, R.J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999]). 이들 미소구체를 심근 내의 허혈 위치에 가깝게 이식한다. 90일 후에, FGF2로 처치한 모든 환자는 허혈성 심장 징후를 나타내지 않았다. 이에 비해, 대조군에서 환자 7 명 중 3 명은 90일째에도 계속 징후가 나타나고 있었으며, 2 명의 환자는 혈관 수술을 받아야 했다. 흥미롭게도, 상기 요법의 이점은 3년 동안 추적 검사한 결과 유지되고 있었다. 이러한 관찰 결과는 FGF2를 모방하는 화합물이 심장성 허혈로 인한 결과의 치료를 위한 선택적인 요법을 제시할 수 있음을 시사한다.
관상 동맥 협소화의 치료에서 FGF2를 관상 동맥에 주사하는 3 가지 임상 시험을 수행하였다 (문헌 [Laham, R.J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am Coll Cardiol 36, 2132-9, 2000]; [Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002]; [Unger, E.F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000]). 상기 3 가지 시험의 결과는 FGF2의 관상내 주입이 허용성이 높으며, 환자 상태를 현저하게 개선시킨다는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명에 기재된 화합물은 관상 동맥 협소화와 연관된 질환의 치료, 특히 협심증의 치료에 있어서의 적용 방법을 찾을 수 있었다.
말초 동맥 질환, 특히 하지의 동맥염은 사지 말단에 퍼져있는 소동맥의 만성 폐색에 기인한다. 가장 공통적인 징후는 말초 근육 집단 피로로 인한 마비, 약화 및 통증성 강직이다. 이러한 현상은 아테롬성 동맥경화증에 의해 유발되는, 사지 말단에서의 동맥 직경 감소의 결과이다. 이러한 병적 상태는 주로 하지에 영향을 미친다. 제1기 임상 시험에서, 절뚝거리게 하는 말초 동맥 병적 상태를 나타내는 환자에게 FGF2를 주사하였다 (문헌 [Lazarous, D.F. et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000]). 이와 관련하여, FGF2는 이들 환자에서 허용성이 높았으며, 임상 데이타는 FGF2의 유익한 효과, 특히 개선된 걸음걸이에 대한 효과를 시사한다. 이러한 임상 데이타는 본 발명의 화합물이 말초 동맥 폐색과 연관된 질환의 치료를 위한 선택적인 치료적 도구를 제시함을 시사한다.
버거스병(Buergers disease) 또는 폐색성혈전혈관염은 말단 현관 구조에 영향을 미치며, 통증 및 궤양을 수반하는 다리의 말초 동맥염을 특징으로 한다. 이와 관련하여, 혈관신생 및 혈관발생의 유도가 상기 병적 상태를 위한 요법으로 제시될 것이다. 본 발명의 화합물은 폐색성혈전혈관염에 선택적인 요법을 제시한다.
글루타메이트는 등배신경절의 뉴런의 추정상 전달물질이고, 브래디키닌은 침해수용성 섬유를 활성화 및 감작화시킬 수 있는 염증 반응 동안 생성된 분자이다. 이와 관련하여, FGF2는 침해수용성 섬유에 대한 FGF2의 조절 효과가 없다는 것이 생체내에서 입증된 사실에도 불구하고 염증성 통증을 조절할 수 있었다. 그러나, FGF2는 시험관내에서는 브래디키닌-자극성 글루타메이트 방출을 완전하게 차단하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Rydh-Rinder et al. (2001) Regul. Pept. 102:69-79]). FGF 수용체의 효능제 활성 덕분에, 본 발명의 화합물은 침해수용의 치료에 선택적인 요법일 것이며, 이에 따라 만성 통증에 선택적인 요법이 될 것이다.
말초 신경병증은 사지 말단의 탈감작화를 초래하는, 운동 및/또는 감각 말초 신경에 대한 액손 또는 탈수초화 공격이다. 신경 손상의 결과 중 하나는 천공성 궤양일 수 있으며, 이는 특히 이러한 경우에 체중이 동일한 기반 지점에 의해 항상 유지되는 경향이 있으므로 고도의 민감성이 상당히 손상된 경우에 특히 염려될 것이다. 당뇨병의 주요 2차 합병증 중 하나는 만성적인 말초 신경병증의 발생이다. 이와 관련하여, FGF2는 말초 신경 손상의 치료에 선택적인 요법일 수 있는 액손 재생을 유도하며, 이에 따라 말초 신경병증에 선택적인 요법이 될 수 있음이 입증되었다 (문헌 [Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L., Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004; 126(2): 347-53]). FGF 수용체 효능제 활성 덕분에, 본 발명의 화합물은 정상인 또는 당뇨병 환자에서 말초 신경병증에 선택적인 치료를 제시할 것이다.
혈관 평활근 세포의 증식 및 이동은 동맥의 내막 비대증에 기여하며, 이에 따라 아테롬성 동맥경화증 및 혈관형성술후 및 동맥내막절제술후 재협착에서 우세한 역할을 수행한다. 혈관신생 인자인 VEGF는 다시 내피세포증식(endothelialization)을 가속화시킴으로써 내막 비대화를 현저하게 감소시키는 것으로 입증되었다 (문헌 [Van Belle, E., Maillard, L., Tio, F.O. ＆ Isner, J.M. Accelerated endothelialization by local delivery of recombinant human vascular endothelial growth factor reduces in-stent intimal formation. Biochem Biophys Res Commun 235, 311-6, 1997]). 따라서, 프로-혈관신생 활성을 갖는 본 발명의 화합물과 같은 화합물은 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 혈관형성술후 또는 동맥내막절제술후 재협착의 억제에 선택적인 요법을 제시한다.
혈관 네트워크는 조직 발생 및 보존에 필수적이다. 혈관은 영양소, 산소 및 세포의 전달을 촉진시킴으로써 조직의 기능 및 구조적 보존성 유지를 돕는다. 이와 관련하여, 혈관신생 및 혈관발생은 허혈 이후에 조직의 보존 및 주입을 가능하게 한다. 따라서, VEGF 및 FGF2와 같은 혈관신생 성장 인자는 조직 재생을 위한 혈관재생을 촉진한다. 본 발명에서 제시한 화합물은 근육 재생을 위한 치료에 선택적인 치료를 제시할 수 있다.
영양실조 또는 정상 근육에서의 근육 재생 과정은 국부적 수준의 사이토킨 및 혈관신생 성장 인자의 제공에 의존한다 (문헌 [Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, M. ＆ Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002]). FGF 시스템이 근육 재생 및 근아세포 생존 및 증식에 필수적인 시스템인 것으로 제안되었다 (문헌 [Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biol 23, 6037-48, 2003]). FGF2 및 본 발명의 화합물은 심장 재생을 촉진하기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 이들은 허혈 후의 심근 관류를 개선시킬 것이며 (문헌 [Hendel, R.C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000]), 또한 이식된 근아세포의 생존 및 경과, 특히 뒤시엔느(Duchenne) 근위 영양증을 개선시킬 것이다.
혈관신생은 피부 창상 치유 동안에 필수적인 현상이다. 형성된 새로운 혈관은 조직 복구에 필요한 산소 및 영양소를 제공한다. 당뇨병 환자의 경우, 창상 치유는 혈관신생의 결손을 나타내는 느리고 어려운 과정이다. FGF는 성장 인자들 중에서 창상-치유 단계 동안의 혈관신생 과정에 가장 밀접하게 관련되어 있다. 일부 FGF는 피부에 상처가 난 이후에 진피의 세포에서 강하게 과다조절된다. 이들의 FGF 수용체 효능제 활성 덕분에, 본 발명의 화합물은 정상인 또는 당뇨병 환자에서의 창상 치유 치료에 선택적인 요법을 제시할 것이다.
생체인공 췌장 이식은 특정 유형의 당뇨병을 치료하는데 매우 유망한 기술이다. 최근, 당뇨병 래트에서, 생체인공 췌장에서의 혈관생성이 후자에게 FGF2를 보유하는 미소구체를 주입하였을 때 훨씬 큰 것으로 입증되었다 (문헌 [Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, Inoue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancreas. Pancreas. 28(3):e70-e79, April 2004]). 따라서, 이러한 혈관재생은 이식된 생체인공 췌장의 생존을 개선시키고, 결과적으로 이식편의 생존을 개선시킨다. 이들의 FGF 수용체 효능제 활성 덕분에, 본 발명의 화합물은 당뇨병 환자에서의 생체인공 췌장 이식편의 개선, 보다 일반적으로는 이식편 혈관재생의 개선, 결과적으로는 이식편 생존의 개선에 선택적인 요법을 제시할 것이다.
색소성 망막염은 광수용체 변성 및 망막 혈관 폐색을 특징으로 하는 진행성 망막 변성과 관련된 병적 상태이다. 최근, 라흐덴란타(Lahdenranta) 등 (문헌 [An anti-angiogenic state in mice and humans with retinal photoreceptor cell degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 98, 10368-73, 2001])은 혈관신생 성장 인자가 광수용체 생존 인자 및 내피 세포 조절자로서 동시에 기능함으로써 신경조정(neurocoordination) 및 연관된 망막의 혈관생성을 조절한다고 제안하였다. 이와 관련하여, FGF2의 유리체강내 주사는 망막 생존 및 혈관신생에 작용하여 광수용체 변성을 지연시킨다 (문헌 [Faktorovich, E.G., Steinberg, R.H., Yasumura, D., Matthes, M.T. ＆ LaVail, M.M. Basic fibroblast growth factor and local injury protect photoreceptors from light damage in the rat. J Neurosci 12, 3554-67, 1992]). 이러한 관찰 결과는 망막 변성, 특히 색소성 망막염에 적합한 요법으로서의 본 발명에 기재된 화합물의 이점을 입증한다.
골 복구 분야에서, 본질적으로 요구되는 것 중 하나는 골 형성을 자극하는 제제를 발견하는 것이다. 주요 성장 인자 중에서, FGF2의 계획적인 투여가 골 복구를 용이하게 한다는 것이 이제 명확하게 확립되었다 (문헌 [Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 (Feb; 86(2), 875-880]). 젤라틴 매트릭스에서 FGF2의 국부적 적용은 영장류에서 뼈 복구를 가속화시키며, 이는 FGF2가 골절 치료에 임상적으로 유용할 것임을 시사한다. FGF 수용체 효능제 특성 덕분에, 본 발명의 화합물은 뼈 복구에 선택적인 치료를 제시할 수 있다.
전자간증은 혈관생성 결손과 연관된 태반의 병적 상태이다 (문헌 [Sherer, D.M. ＆ Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001]). 이러한 혈관생성의 결손은 혈관신생의 결손에 의한 것으로, 이로부터 태아의 사망을 초래할 수 있는 태반 장애가 유발되는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 전자간증 태반에서 혈관신생의 결손을 극복하기 위한 선택적인 치료일 수 있다.
혈관신생-유도 효과 이외에도, VEGF 또는 FGF2와 같은 성장 인자는 아팝토시스의 내인성 및 외인성 유도자로부터 내피 세포를 보호한다. 내인성 신호전달 경로는 DNA의 결핍 또는 손상과 같은 스트레스에 대한 반응으로 미토콘드리아에 의해 활성화되는 한편, 외인성 신호전달 경로는 TNF-α 또는 Fas와 같은 프로-아팝토시스 인자의 결합에 의해 유도된다. VEGF 및 FGF2는 2 가지 내피 세포 생존 인자인 것으로 명확하게 기재되어 있다 (문헌 [Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli: A Alavi, J.D. Hood, R. Frausto, D.G. Stupack, D.A. Cheresh: Science 4 July 2003: Vol. 301, No. 5629, pp 94-96]). 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)은 심혈관 및 신경정신병적 문제를 특징으로 한다. 심혈관 문제와 관련하여, 환자는 상당한 혈관 손상을 나타내며, 특히 내피 세포에서 실질적인 아팝토시스를 유도한다. 최근, 하마처(Hamacher) 등은 ARDS를 앓고 있는 환자로부터 수득한 기관지폐포 세척액이 폐 미세혈관 내피 세포에 대해 프로-아팝토시스 활성을 나타낸다는 것을 입증하였다 (문헌 [Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1; 166(5): 651-6: Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B]). 이들의 내피 세포에 대한 항-아팝토시스 활성 덕분에 본 발명의 생성물은 혈관 손상을 앓고 있는 환자, 특히 ARDS를 앓고 있는 환자에서의 혈관 개선에 선택적인 치료를 제공할 수 있다.
FGF7 (또는 KGF) 및 FGF18의 내재적 과다조절은 병적 상태의 경우에 또는 종양 치료에 수반될 때 모낭의 증식, 이동 및 보호를 촉진하는데 중요한 메카니즘인 것으로 나타났다 (문헌 [Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang and Toru Imamura]). 이들의 FGF 수용체 효능제 활성 덕분에, 본 발명의 화합물은 모낭 복구 및 보호, 및 모발 성장의 보호 및 조절에 있어 선택적인 치료를 제공할 수 있다.
비만 및 제II형 당뇨병의 발생률은 지속적으로 증가하고 있으며, 증가된 사망률 및 질병률과 연관이 있다. 이 지방축적은 주로 트리글리세리드의 형태로 저장된다는 것이 명확하게 밝혀졌다. 이와 관련하여, FGF19 (FGFR4의 활성자)를 과다발현시키는 트랜스제닉 마우스가 감소된 지방축적과 연관된 증가된 대사율을 갖는 것으로 보고되었다 (문헌 [E. Tomlinson, Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity. Endocrinology, 2002 May; 143(5): 1741-7]). 또한, FGFR-4를 발현시키지 않는 마우스에서는 담즙산의 생성과 연관된 효소인 CYP7A1의 증가와 연관된 담즙산의 증가된 발현이 나타났다. 이들의 FGF 수용체, 특히 FGFR4에 대한 효능제 활성 덕분에, 본 발명의 화합물은 지방축적의 감소와 연관된 콜레스테롤 감소를 촉진할 수 있다.
따라서, 다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 FGF 수용체 활성화를 필요로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도이다.
본 발명의 대상은 보다 특히 심장성 허혈의 치료, 동맥의 협소화 또는 폐색과 연관된 질환 또는 동맥염의 치료, 협심증의 치료, 폐색성혈전혈관염의 치료, 아테롬성 동맥경화증의 치료, 혈관형성술후 또는 동맥내막절제술후 재협착을 억제하기 위한 치료, 창상-치유 치료, 근육 재생을 위한 치료, 근아세포 생존을 위한 치료, 침해수용의 치료 및 만성 동통의 치료, 말초 신경병증의 치료, 당뇨병 환자에서 생체인공 췌장 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 지방축적 감소와 연관된 콜레스테롤 감소를 일으키기 위한 치료, 이식편 혈관재생 및 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 망막 변성의 치료, 색소성 망막염의 치료, 골관절염의 치료, 전자간증의 치료, 혈관 손상 및 급성 호흡 곤란 증후군의 치료, 골 보호 치료 또는 모낭 보호를 위한 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어 상기 정의된 바와 같은 화물의 용도이다.
다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화학식 M1-L-M2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염들 중 하나를, 임의로는 1종 이상의 적합한 비활성 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 바람직한 제약 형태 및 투여 방법 (경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 경점막, 국부 또는 직장 투여)에 따라 선택된다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 특히 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 경점막, 국부 또는 직장 투여 경로에 따라 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적인 제약 지지체와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 예를 들면 임의로 스코어링된 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액을 포함한다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무 등과 같은 제약 담체와 혼합한다. 정제는 수크로스 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 이들이 지속적인 또는 연장된 활성을 갖고 예정된 양의 활성 성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합하고, 수득한 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 넣어 수득한다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 활성 성분을 감미제, 바람직하게는 방부제로서 열량이 없는 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 또한 향미제 및 적합한 착색제와 함께 함유할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 활성 성분을 감미제 또는 향미 향상제와 함께 분산제, 습윤제 또는 현탁화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물로 포함할 수 있다.
활성 성분은 또한 임의로는 1종 이상의 지지체 또는 첨가제를 사용하여 미세캡슐 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물에서, 활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 이들의 에테르 또는 에스테르 중 봉입 복합체의 형태일 수 있다.
투여될 활성 성분의 양은 보통 질환의 진행 정도, 환자의 연령 및 체중, 및 투여 경로에 따라 달라진다.
본 발명의 대상은 심장성 허혈의 치료, 동맥의 협소화 또는 폐색과 연관된 질환 또는 동맥염의 치료, 협심증의 치료, 폐색성혈전혈관염의 치료, 아테롬성 동맥경화증의 치료, 혈관형성술후 또는 동맥내막절제술후 재협착을 억제하기 위한 치료, 창상-치유 치료, 근육 재생을 위한 치료, 근아세포 생존을 위한 치료, 침해수용의 치료 및 만성 동통의 치료, 말초 신경병증의 치료, 당뇨병 환자에서 생체인공 췌장 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 지방축적 감소와 연관된 콜레스테롤 감소를 일으키기 위한 치료, 이식편 혈관재생 및 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 망막 변성의 치료, 색소성 망막염의 치료, 골관절염의 치료, 전자간증의 치료, 혈관 손상 및 급성 호흡 곤란 증후군의 치료, 골 보호 치료 또는 모낭 보호를 위한 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물이다.
예시 표:
M1-L-M2
여기서 M은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008057658418-PCT00046
아래 기재된 실시예에 있어, A는 CO 라디칼이다.
R이 8-O*, 6-O* 라디칼인 것으로 정의된 경우, 이는 R이 헤테로사이클의 8-위치 또는 6-위치에서 히드록실 라디칼인 것을 의미한다. R이 7-CONH* 라디칼인 것으로 정의된 경우, 이는 R이 헤테로사이클의 7-위치에서 아미도 라디칼인 것을 의미한다.
Figure 112008057658418-PCT00047
Figure 112008057658418-PCT00048
Figure 112008057658418-PCT00049
Figure 112008057658418-PCT00050
Figure 112008057658418-PCT00051
Figure 112008057658418-PCT00052
Figure 112008057658418-PCT00053
Figure 112008057658418-PCT00054
Figure 112008057658418-PCT00055
Figure 112008057658418-PCT00056
Figure 112008057658418-PCT00057
Figure 112008057658418-PCT00058
Figure 112008057658418-PCT00059
Figure 112008057658418-PCT00060
Figure 112008057658418-PCT00061
하기 실시예는 비제한적인 방식으로 주어진 것으로, 본 발명을 설명한다.
아래 내용에서:
- 질량 스펙트럼은 질량 분광분석기 (워터스 ZQ(Waters ZQ) 또는 워터스 Tof(Waters Tof))에 커플링된 크로마토그래피 장치 (워터스 알리안스 2695(Waters Alliance 2695), PDA 검출기) 상에서 기록하였다. 크로마토그래피 분리는 pH=7 또는 pH=3에서 C18 역상으로 수행하였다. 질량 분광분석법에 의해 검출된 생성물은 양성 전자분사 모드 (ES+)로 이온화시켰다.
질량 (MH+) 및 체류 시간 (RT)으로 규명된 생성물은 다음의 방법에 의해 분석하였다:
- 방법 A: 질량 스펙트럼은 질량 분광분석기 (MSD 아질런트 시리즈 1100(MSD Agilent series 1100))에 커플링된 크로마토그래피 장치 (아질런트 시리즈 1100) 상에서 기록하였다. 크로마토그래피 분리는 다음과 같은 조건에 따라 pH=7에서 C18 역상으로 수행하였다:
ㆍ컬럼: 엑스 테라(X terra) MS C18 (2.1×50 mm) 3.5 ㎛
ㆍ용출액 A: 암모늄 아세테이트 완충액, pH = 7.0 (10 mM)
ㆍ용출액 B: 아세토니트릴
ㆍ구배: 0％ → 90％의 B (30 분)
ㆍ유속: 0.4 ml/분
ㆍ주사량: 2 ㎕ - 용액 (DMSO 중 0.5 mg/ml)
ㆍUV 검출: 220 nm
ㆍ컬럼 온도: 30℃.
질량 분광분석법에 의해 검출된 생성물은 양성 전자분사 모드 (ES+)로 이온화시켰다.
- 방법 B: 질량 스펙트럼은 질량 분광분석기 (워터스 LCT 전자분사 비행시간 질량 분광분석기)에 커플링된 크로마토그래피 장치 (워터스 1525) 상에서 기록하였다. 크로마토그래피 분리는 다음과 같은 조건에 따라 C18 역상으로 수행하였다:
ㆍ컬럼: YMC-팩 제이'스피어(YMC-Pack J'Sphere) ODS H80, (33×2.1 mm) 4 ㎛, 80 Å
ㆍ용출액 A: 0.05％ 수성 트리플루오로아세트산
ㆍ용출액 B: 아세토니트릴 중 0.05％ 트리플루오로아세트산
ㆍ구배: 5％ B → 95％ B (3.4 분)
ㆍ유속: 1 ml/분
ㆍ주사량: 1 ㎕ (용액 - DMSO 중 10 mM)
ㆍUV 검출: 220 및 254 nm
ㆍ컬럼 온도: 상온.
질량 분광분석법에 의해 검출된 생성물은 양성 전자분사 모드 (ES+)로 이온화시켰다.
- 방법 C: 질량 스펙트럼은 질량 분광분석기 (전자분사 사중극 질량 분광분석기 (워터스 울티마; Waters Ultima))에 커플링된 크로마토그래피 장치 (워터스 2795) 상에서 기록하였다. 크로마토그래피 분리는 다음과 같은 조건에 따라 C18 역상으로 수행하였다:
ㆍ컬럼: YMC-팩 제이'스피어 ODS H80, (33×2.1 mm) 4 ㎛, 80 Å
ㆍ용출액 A: 0.1％ 수성 포름산
ㆍ용출액 B: 아세토니트릴 중 0.08％ 포름산
ㆍ구배: 5％ B → 95％ B (2.5 분)
ㆍ유속: 1.3 ml/분
ㆍ주사량: 20 ㎕ (용액 - DMSO 중 2 mM)
ㆍUV 검출: 220 및 254 nm
ㆍ컬럼 온도: 상온.
질량 분광분석법에 의해 검출된 생성물은 양성 전자분사 모드 (ES+)로 이온화시켰다.
- 방법 D: 질량 스펙트럼은 질량 분광분석기 (MSD 아질런트 시리즈 1100)에 커플링된 크로마토그래피 장치 (아질런트 시리즈 1100) 상에서 기록하였다. 크로마토그래피 분리는 다음과 같은 조건에 따라 C18 역상으로 수행하였다:
ㆍ컬럼: YMC-팩 제이'스피어 ODS H80, (20×2.1 mm) 4 ㎛
ㆍ용출액 A: 0.05％ 수성 트리플루오로아세트산
ㆍ용출액 B: 아세토니트릴
ㆍ구배: 96％ A → 95％ B (2 분), 95％ B 까지 (2.40 분), 이어서 96％ A 까지 (2.45 분)
ㆍ유속: 1 ml/분
ㆍ주사량: 2 ㎕ - 용액 (DMSO 중 0.5 mg/ml)
ㆍUV 검출: DAD 220, 254, 324 nm
ㆍ컬럼 온도: 30℃.
질량 분광분석법에 의해 검출된 생성물은 양성 전자분사 모드 (ES+)로 이온화시켰다.
- 융점은 비히(Buechi) B-540 장치 상에서 결정하였다.
- 양성자 NMR 스펙트럼은 브루커 아반스 250(Bruker Avance 250) 및 브루커 아반스 400 분광분석기를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동은 내부 표준으로 사용된 DMSO에 관하여 ppm으로 표시하였다. 신호의 다중성에 대해 사용된 약어는 각각 다음과 같다: s (단일피크), d (이중피크), t (삼중피크), q (4중피크) 및 m (다중피크). 1H-NMR 스펙트럼은 (CD3)2SO에서 결정하였다.
- 플래쉬 크로마토그래피 정제는 머크 실리카 60(Merck silica 60) (15-40 ㎛)을 사용하여 수행하였다. 입체구조 배제 크로마토그래피 정제는 세파덱스(Sephadex; 상표명) LH20 겔 (아머샴 바이오사이언시즈; Amersham Biosciences)을 사용하여 수행하였다.
실시예 1: 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 3-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘
염화티오닐 25.2 ml를 디클로로메탄 265 ml 중 3-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)피리딘 (CAS 6059-29-6; 문헌 [Desideri, N; Sestili, I; Manarini, S; Cerletti, C; Stein; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 26 (4) 1991; 455-460]) 40 g (0.19 mol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 질소하에 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 물에 용해시켰다. 중탄산나트륨을 중성 pH의 용액을 수득할 때까지 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 농축 건조시켰다. 41 g (95％)의 갈색 오일을 수득하였다.
MH+ = 234.2
단계 B: 3-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)피리딘
메탄올 100 ml 중 3-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘 41 g (0.18 mol)의 용액을, 메탄올 150 ml에 나트륨 5.2 g (0.23 mol)을 첨가하여 제조한 나트륨 메톡시드의 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 질소하에 환류시킨 후에, 용액을 농축 건조시켰다. 수득한 오일을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 농축 건조시켰다. 39 g (97％)의 갈색 오일을 수득하였다.
Figure 112008057658418-PCT00062
단계 C: 8-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진
아세토니트릴 140 ml 중 3-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)피리딘 17.2 g (75.0 mmol), 클로로아세톤 17.4 g (0.19 mol) 및 브롬화리튬 16.3 g (0.19 mol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 물에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이 트로 2회 세척하였다. 수성상을 농축 건조시켜 갈색 오일 22.9 g을 수득하였다.
트리에틸아민 29 ml (0.19 mol)를 아세토니트릴 260 ml 중 4급화된 피리딘의 환류 용액에 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 환류시킨 후에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 14.3 g의 녹색 오일을 수득하였으며, 이를 아세틸화 단계에서 그대로 사용하였다.
MH+ = 268.2.
단계 D: 메틸 5-{[8-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
피리딘 4.4 ml (54.3 mmol)에 이어 메틸 5-(클로로카르보닐)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음) 15.0 g (48.4 mmol)을, 디클로로메탄 165 ml 중 8-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진 13.2 g (49.4 mmol)의 용액에 아르곤하에 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 이 유기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 이어 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 수득한 고체를 에탄올에 넣고, 여과하고, 에탄올로 세척하여 16.2 g (61％)의 오렌지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 541.5; 융점: 214℃.
단계 E: 메틸 2-아미노-5-{[8-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카 르보닐}벤조에이트
탄산칼륨 1.15 g (8.33 mmol)을 메탄올 100 ml 및 디클로로메탄 100 ml 중 메틸 5-{[8-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 0.90 g (1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척하고, 건조시켜 0.61 g (83％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 445.5; 융점: 174℃.
단계 F: 메틸 2-아미노-5-[(8-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드 20 ml 중 목탄상 팔라듐 (10％) 1.0 g의 존재하의 메틸 2-아미노-5-{[8-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}-벤조에이트 2.0 g (4.5 mmol) 및 암모늄 포르메이트 0.42 g (6.75 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 아르곤하에 교반하였다. 혼합물을 질소하에 여과하고, 농축 건조시켜 1.51 g의 적색 오일을 수득하였다. 생성물은 공기와 접촉시 분해되었다.
MH+ = 355.3.
단계 G: 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
칼륨 헥사메틸디실릴아미드 (톨루엔 중 0.5 M 용액) 8.0 ml (4.02 mmol)를, -20℃에서 아르곤하에 테트라히드로푸란 12 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(8-히드록시- 1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 1.30 g (3.66 mmol)의 용액에 적가하였다. 적색 침전물의 형성이 관찰되었다. 혼합물을 다시 상온이 되도록 하고, N,N-디메틸포름아미드 6 ml를 첨가한 후에 1,20-디요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산 (실시예 R1) 1.0 g (1.83 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 염산 용액 (1M)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 0.92 g (50％)의 녹색 고체를 수득하였다.
MH+ = 999.8; 융점: 199℃.
단계 H: 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
수산화나트륨 (1M) 1.35 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 4.5 ml 중 상기 단계 E에서 수득한 이량체 0.45 g (0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 아세톤 150 ml에 부었다. 황색 침전물을 여과하고, 건조시켜 356 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 1.5 H2O).
융점: 265℃.
Figure 112008057658418-PCT00063
실시예 2 내지 6
실시예 1의 단계 G 및 H에 기재된 과정에 따라, 실시예 2 내지 6의 화합물은 적절한 이요오드화 유도체 (실시예 R2 내지 R6)를 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(8-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (실시예 1의 단계 F)를 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 7: 3,3'-{운데칸-1,11-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 2-아미노-5-{[8-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}벤조에이트
칼륨 헥사메틸디실릴아미드 (톨루엔 중 0.5M 용액) 5.4 ml (9.31 mmol)에 이어 tert-부틸 2-브로모아세테이트 0.69 ml (4.66 mmol)를 테트라히드로푸란 15 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(8-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (실시예 1의 단계 F) 1.50 g (4.23 mmol)의 용액에 -20℃에서 아르곤하에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후에, 이를 다시 상온이 되도록 하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 오일을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배 = 100/0 → 90/10)에 의해 정제하였다. 1.26 g (64％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 469.5; 융점: 188℃.
단계 B: ({3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조일]-1-메톡시-2-메틸인돌리진-8-일}옥시)아세트산
트리플루오로아세트산 4.44 ml 및 디클로로메탄 7 ml 중 메틸 2-아미노-5-{[8-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}벤조에이트 0.68 g (1.45 mmol)의 용액을 교반하였다. 상온에서 48 시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 농축 건조시키고, 수득한 적색 고체를 에틸 에테르에 넣었다. 현탁액 중 고체를 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 0.58 g (95％)의 오렌지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 413.4; 융점: 164℃.
단계 C: 3,3'-{운데칸-1,11-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
트리에틸아민 0.33 ml (2.38 mmol) 및 TBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 0.56 g (1.75 mmol)에 이어 1,11-디아미노운데칸 0.148 g (0.79 mmol)을, N,N-디메틸포름아미드 8 ml 중 ({3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조일]-1-메톡시-2-메틸인돌리진-8-일}옥시)아세트 산 0.66 g (1.59 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 질소하에 3 일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하고, 0.18 g (23％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 975.5.
단계 D: 3,3'-{운데칸-1,11-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (1M) 0.35 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 1 ml 중 상기 단계 C에서 수득한 이량체 0.17 g (0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨의 수용액에 부었다. 황색 침전물을 여과하고, 건조시키고, C8 크로마실 10 μ 겔 상 FPLC 크로마토그래피 [구배 - 메탄올/암모늄 아세테이트의 0.017M 수용액/아세토니트릴 = 5/95/0 → 45/5/50]에 의해 정제하였다. 28 mg의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 947.7.
단계 E
수산화나트륨 (1M) 60 ㎕를 메탄올 3 ml 중 상기 단계 D에서 수득한 디카르복실산 27 mg (0.03 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 농축시키고, 수득한 고 체를 아세톤에 넣었다. 불용성 물질을 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 17 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 3.5 mol의 물).
융점: 220℃.
Figure 112008057658418-PCT00064
실시예 8: 3,3'-(3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스{옥시[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-8,1-디일]})디벤조산의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 3,3'-(3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스{옥시[3-(4-아미노-3-메톡시-벤조일)-이미다조[1,5-a]피리딘-8,1-디일]})디벤조에이트
수소화나트륨 (오일 중 현탁액으로서 60％) 0.2 g (4.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 중 메틸 3-[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-8-히드록시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]벤조에이트 (특허 출원 FR0502590에 기재되어 있음) 1.6 g (3.83 mmol)의 용액에 0℃에서 나누어 첨가하고, 이어서 10 분 후에 1,17-디요오도-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸 (실시예 R2) 0.25 g (1.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 염산 용액 (0.1M)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후에, 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세톤 구배 = 95/5 → 75/25)에 의해 정제한 후에, 0.6 g (29％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1081.7; 융점: 80.2℃.
단계 B: 3,3'-(3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스{옥시[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-이미다조[1,5-a]피리딘-8,1-디일]})디벤조산
수산화나트륨 (1M) 0.92 ml 및 디메틸 술폭시드 7.4 ml 중 상기 단계 A에서 수득한 이량체 0.4 g (0.37 mmol)의 용액을 100℃에서 5 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이를 황산수소칼륨 0.13 g을 함유하는 물 200 ml에 넣었다. 수득한 침전물을 여과하고, 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 0.36 g (92％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1053.4.
단계 C
수산화나트륨 (1M) 0.60 ml를 메탄올 30 ml 중 상기 단계 B에서 수득한 이량체 0.323 g (0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 0.33 g의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 5 mol의 물).
융점: 209.6℃.
Figure 112008057658418-PCT00065
실시예 9:
실시예 8의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 9의 화합물은 (4-아미노-3-메톡시페닐)(8-히드록시-1-피리딘-4-일-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)메타 논 (메틸 3-[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-8-히드록시-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]벤조에이트의 제조에 대해 특허 출원 WO 2006/097625에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)을 적절한 이요오드화 유도체 (실시예 R2)로 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 10: [3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스(옥시이미다조[1,5-a]피리딘-8,3-디일)]비스[(4-아미노-3-메톡시페닐)메타논]히드로클로라이드
단계 A: [3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스(옥시이미다조[1,5-a]피리딘-8,3-디일)]비스[(4-아미노-3-메톡시페닐)메타논]
실시예 8의 단계 A에 기재된 과정에 따라, 실시예 10의 화합물은 (4-아미노-3-메톡시페닐)(8-히드록시이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-메타논 (특허 출원 WO2006097625에 기재되어 있음)으로부터 1,17-디요오도-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸 (실시예 R2)을 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세톤 구배 = 90/10 → 70/30)에 의해 정제한 후에, 0.93 g (27％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 813.5.
단계 B
염산 에틸 에테르 (1M) 0.92 ml를 메탄올 6 ml 중 상기 단계에서 수득한 이량체 0.25 g (0.31 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 고체를 에틸 에테르에 넣고, 생성물을 여과하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 0.22 g 의 황색 분말을 수득하였다 (디히드로클로라이드, 5 mol의 물).
융점: 209℃.
Figure 112008057658418-PCT00066
실시예 11: 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-6,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염.
단계 A: 5-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)피리딘
메탄올 150 ml 중 5-벤질옥시-2-클로로메틸피리딘 (CAS 127590-90-3; 문헌 [D.I. Scopes, N.F. Norman, D.E. Bays, D. Belton, J. Brain et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 490-501]) 50 g (0.21 mol)의 용액을 메탄올 150 ml에 나트륨 6.4 g (0.28 mol)을 첨가시켜 제조한 나트륨 메톡시드의 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 질소하에 환류시킨 후에, 용액을 농축 건조시켰다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트에 넣었다. 용액을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 46 g (94％)의 갈색 오일을 수득하였다.
MH+ = 230.1.
단계 B: 6-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진
에탄올 10 ml 중 5-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)-피리딘 22.5 g (0.098 mol)의 용액을, 상온의 에탄올 250 ml 중 브롬화리튬 22 g (0.25 mol) 및 클로로아세톤 20 ml (0.25 mol)의 현탁액에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 환류시킨 후에, 농축 건조시켰다. 이를 에틸 아세테이트에 넣고, 물로 추출하였다. 4급화된 피리딘을 함유하는 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 농축 건조시켰다.
갈색 오일을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 400 ml 및 에탄올 13 ml의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 환류시킨 후에, 트리에틸아민 41 ml (0.30 mol)를 적가하였다. 혼합물을 2 시간 30 분 동안 계속 환류시켰다. 반응 매질은 균질한 어두운 갈색을 나타내었다. 이를 농축시킨 후에, 에틸 아세테이트에 넣고, 물로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 농축 건조시켰다. 12.8 g의 녹색빛 갈색 고체를 수득하였으며, 이 고체를 이후의 단계에 그대로 사용하였다.
MH+ = 268.1.
단계 C: 6-{[6-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}-2-페닐-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온
트리에틸아민 10 ml (71.8 mmol) 및 4-옥소-2-페닐-4H-3,1-벤즈옥사진-6-카르보닐 클로라이드 15 g (52.7 mmol)을, 디클로로메탄 160 ml 중 6-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진 12.8 g (47.9 mmol)의 용액에 상온에서 질소하에 나누어 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄으로 세척한 후에 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 17.8 g (83％)의 오렌지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 517.3; 융점: 224.6℃ (분해).
단계 D: 2-아미노-5-[(6-벤질옥시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산
물 6 ml 중 수산화칼륨 2.17 g (38.7 mmol)의 용액을 N-메틸-2-피롤리돈 15 ml 중 6-{[6-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}-2-페닐-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 2.0 g (3.87 mmol)의 현탁액에 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 염산 수용액 (0.1M)에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척한 후에 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 진공하에 50℃에서 건조시킨 후에, 1.15 g (70％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 431.4; 융점: 246℃ (분해).
단계 E: 메틸 2-아미노-5-[(6-벤질옥시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트
요오드화메틸 0.34 ml (5.53 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 7.0 ml 중 상기 단계 E에서 수득한 카르복실산 1.19 g (2.76 mmol) 및 탄산칼륨 0.5 g (3.59 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 4 시간 동안 상온에서 질소하에 교반한 후에, 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척한 후에 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시킨 후에 0.96 g (90％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 445.2; 융점: 189℃ (분해).
단계 F: 메틸 2-아미노-5-[(6-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드 12 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(6-벤질옥시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 0.95 g (2.14 mmol), 암모늄 포르메이트 0.21 g (3.21 mmol) 및 목탄상 팔라듐 (10％) 0.19 g의 혼합물을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 디이소프로필 에테르에 넣은 후에 여과하여 0.64 g (85％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 355.3; 융점: 216℃.
단계 G: 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-6,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5M) 5.68 ml (2.84 mmol)를 테트라히드로푸란 30 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(6-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 0.77 g (1.42 mmol)의 용액에 -40℃에서 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 반응 매질을 다시 상온이 되도록 한 후에, N,N-디메틸포름아미드 20 ml 및 1,20-디요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산 (실시예 R1) 0.64 g (1.41 mmol)을 첨가하였다. 용액을 24 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 매질을 물 100 ml 중 황산수소칼륨 0.9 g의 용액에 넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척 하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 갈색 오일을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 구배 = 100/0 → 0/100)에 의해 정제하였다. 0.35 g (24％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 999.4; 융점: 80℃.
단계 H
수산화나트륨 (1M) 0.41 ml를 메탄올 0.5 ml 중 상기 단계 F에서 수득한 이량체 0.20 g (0.21 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 30 분 동안 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 0.14 g의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 7.4 mol의 물).
융점: 181℃.
Figure 112008057658418-PCT00067
실시예 12 내지 16
실시예 11의 단계 F 내지 H에 기재된 과정에 따라, 실시예 12 내지 16의 화합물은 적절한 이요오드화된 유도체 (실시예 R2 내지 R6)를 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(6-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (실시예 11의 단계 E)를 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 17 내지 20
실시예 11의 단계 F 내지 H에 기재된 과정에 따라, 적절한 이요오드화 유도체 (실시예 R6 및 R5)를 사용하여, 실시예 17 및 18의 화합물은 메틸 2-아미노-5-{[2-(4-히드록시페닐)-1-메톡시인돌리진-3-일]카르보닐}벤조에이트 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)를 이량체화시키고, 실시예 19 및 20의 화합물은 메틸 2-아미노-5-{[2-(3-히드록시페닐)-1-메톡시인돌리진-3-일]카르보닐}-벤조에이트 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)를 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 21: 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
실시예 1의 단계 F 및 G에 기재된 과정에 따라, 실시예 21의 화합물은 1,20-디요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산 (실시예 R1)을 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음)를 이량체화시켜 제조하였다. 이나트륨 염을 수득하였다 (5.5 H2O).
융점: 224℃.
Figure 112008057658418-PCT00068
실시예 22: 3,3'-{3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스[옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 3,3'-{3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스[옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
메틸 2-아미노-5-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 1.10 g (3.39 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 14 ml 중 상온의 수소화나트륨 (오일 중 현탁액으로서 60％) 148 mg (3.39 mmol)의 현탁액에 아르곤하에 0℃에서 나누어 첨가하였다. 5 분 후에, N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중 1,17-디요오도-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸 (실시예 R2) 0.85 g (1.70 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침강에 의해 분리한 후에, 유기상을 물로 세척하고, 이어서 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배 = 70/30 → 40/60)에 의해 정제하였다. 0.82 g (60％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 895.6.
단계 B: 3,3'-{3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스[옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (1M) 1.33 ml를 메탄올 4 ml 및 1,4-디옥산 2 ml 중 상기 단계 A에서 수득한 이량체 0.50 g (0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용액을 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 물에 용해시켰다. 황산수소칼륨 0.2 g을 첨가하였다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 건조 시켜 0.42 g (87％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 867.5.
단계 C
수산화나트륨 (1M) 0.85 ml를 메탄올 50 ml 중 상기 단계 B에서 수득한 디카르복실산 0.37 g (0.43 mmol)의 현탁액에 첨가하여 생성물을 염화시켰다. 용액을 농축 건조시킨 후에, 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 0.36 g (93％)의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 4 H2O).
융점: 165.4℃.
Figure 112008057658418-PCT00069
실시예 23 내지 29
실시예 22의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 23 내지 29의 화합물은 적절한 알킬화제 (실시예 R3 내지 R9)를 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음)를 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 30: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌메틸렌옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 2-아미노-5-[(1-{[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)벤질]옥시}- 2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 5.43 ml (2.71 mmol)를 -20℃에서 테트라히드로푸란 12 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 0.80 g (2.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 테트라히드로푸란 2 ml 중 tert-부틸 [3-(브로모메틸)페녹시]아세테이트 (CAS 176673-59-9, 특허 출원 WO2004014366에 기재되어 있음) 1.49 g (4.93 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 구배 = 100/00 → 60/40)에 의해 정제한 후에, 0.92 g (61％)의 황색 오일을 수득하였다.
MH+ = 543.3.
단계 B: {3-[({3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)-벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}옥시)메틸]페녹시}아세트산
트리플루오로아세트산 3.0 ml 및 디클로로메탄 16 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-{[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)벤질]옥시}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 0.87 g (1.60 mmol)의 상온 용액을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 매질을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 척하였다. 수성상을 황산수소칼륨의 포화 수용액으로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0.69 g (88％)의 녹색 고체를 수득하였다.
MH+ = 489.2.
단계 C: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌메틸렌옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노-벤조에이트)
트리에틸아민 0.4 ml (2.87 mmol) 및 BOP 0.67 g (1.50 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 {3-[({3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}옥시)메틸]페녹시}아세트산 0.7 g (1.43 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 30 분 후에, 에탄-1,2-디아민 50 ㎕ (0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 고체를 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하여 262 mg (36％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1001.4.
단계 D: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌메틸렌옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (1M) 0.67 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 6 ml 중 상기 단계 E에서 수득한 이량체 257 mg (0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨 99 mg을 함유하는 물 100 ml에 부었다. 침전물을 한외여과에 의해 단리하고, 건조시켰다. 잔류물을 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 193 mg (76％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 973.7.
단계 E
수산화나트륨 1 몰농도 용액 0.37 ml를 메탄올 20 ml 중 상기 단계에서 수득한 디카르복실산 185 mg (0.19 mmol)의 현탁액에 첨가하여 생성물을 염화시켰다. 용액을 농축 건조시킨 후에, 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 113 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 3 H2O, 1 아세톤).
융점: 295.7℃.
Figure 112008057658418-PCT00070
실시예 31 및 32
실시예 30의 단계 C 내지 E에 기재된 과정에 따라, 실시예 31 및 32의 화합물은 적절한 시판되는 디아민을 사용하여 ({3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}옥시)아세트산 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음)을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 33: 3,3'-{3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디일비스[이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A
N,N-디메틸포름아미드 13 ml 중 메틸 2-아미노-5-({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트 (특허 출원 WO21003084956에 기재되어 있음) 1.60 g (3.78 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 수소화나트륨 (오일 중 현탁액으로서 60％) 0.15 g (3.78 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 10 분 후에, N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중 1,14-디요오도-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸 (실시예 R3) 0.87 g (1.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배 = 100/0 → 98/2)에 의해 정제하였다. 1.15 g (58％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1049.4; 융점: 104℃.
단계 B: 3,3'-{3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디일비스[이미노(2-메틸 인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
상기 단계 A에서 수득한 이량체 1.06 g (1.01 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 및 트리플루오로아세트산 3 ml에 용해시켰다. 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 구배 = 100/0 → 97/3)에 의해 정제하였다. 0.67 g (78％)의 오렌지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 849.3; 융점: 66℃.
단계 C: 3,3'-{3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디일비스[이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
1,4-디옥산 4 ml 중 수산화나트륨 (1M) 1.51 ml의 존재하의 상기 단계 B에서 수득한 이량체 0.64 g (0.75 mmol)의 용액을 17 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후에, 물에 용해시켰다. 황산수소칼륨 226 mg을 첨가한 후에, 오렌지색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 물로 철저하게 세척한 후에 진공하에 50℃에서 건조시켜 0.54 g (60％)을 오렌지색 분말을 수득하였다.
단계 D
수산화나트륨 (1M) 1.17 ml를 메탄올 20 ml 중 0.48 g (0.59 mmol)의 현탁액에 첨가하여 최종 생성물을 이나트륨 염의 형태로 염화시켰다. 용액을 농축 건조시켰다. 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 건조시켜 0.46 g (61％)의 적색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 4 H2O).
융점: 193℃ (분해).
Figure 112008057658418-PCT00071
실시예 34: 3,3'-{옥탄-1,8-디일비스[옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 5-[(1-{[3-(아세틸옥시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-아미노벤조에이트
트리에틸아민 0.95 ml (6.80 mmol) 및 BOP 1.50 g (3.40 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml 중 3-아세톡시벤조산 0.61 g (3.40 mmol)의 현탁액에 상온에서 첨가하였다. 15 분 후에, N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음) 1.0 g (3.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 16 시간 동안 아르곤하에 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 고체를 아세톤에 넣은 후에, 여과하고, 건조시켰다. 0.86 g (57％)의 녹색빛 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 486.3; 융점: 210℃.
단계 B: 메틸 2-아미노-5-({1-[(3-히드록시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트
물 4 ml에 용해시킨 탄산칼륨 0.46 g (3.30 mmol)을 메탄올 16 ml 중 메틸 5-[(1-{[3-(아세틸옥시)벤조일]-아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-아미노벤조에이트 0.80 g (1.65 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 이는 단계적으로 균질화되었다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산의 1 몰농도 용액으로 산성화시켰다. 2 개의 상을 분리하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 고체를 에틸 에테르에 넣은 후에, 여과하고, 건조시켰다. 0.61 g (84％)의 녹색빛 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 444.3; 융점: 278℃.
단계 C: 3,3'-{옥탄-1,8-디일비스[옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
메틸 2-아미노-5-({1-[(3-히드록시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)-벤조에이트 0.72 g (1.63 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 중 수소화나트륨 (오일 중 현탁액으로서 60％) 71 mg (1.63 mmol)의 상온 현탁액에 아르곤하에 첨가하였다. 15 분 후에, 1,8-디요오도옥탄 0.30 g (0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨의 포화 수용액으로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척 한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 0.50 g (61％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 983.4; 융점: 213℃.
단계 D
수산화나트륨 (1M) 0.38 ml를 메탄올 5 ml 중 상기 단계에서 수득한 디카르복실산 185 mg (0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 농축 건조시킨 후에, 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 건조시켰다. 152 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 5 H2O, 0.35 N,N-디메틸포름아미드).
융점: 263℃ (분해).
Figure 112008057658418-PCT00072
실시예 35 내지 41
실시예 34의 단계 E 및 F에 기재된 과정에 따라, 실시예 35 내지 41의 화합물은 적절한 알킬화제 (실시예 R2 내지 R6, R10 및 R11)를 사용하여 메틸 2-아미노-5-({1-[(3-히드록시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트 (실시예 34의 단계 D)를 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 42: 3,3'-{(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스[이미노에탄-2,1-디일옥시- 3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 3-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트
트리에틸아민 93 ml (0.66 mol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 160 g (0.36 mol)을 디클로로메탄 600 ml 중 3-아세톡시벤조산 65.0 g (0.36 mol)의 용액에 상온에서 아르곤하에 첨가하였다. 10 분 후에, 디클로로메탄 200 ml 중 2-(아미노메틸)피리딘 32.5 g (0.30 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 매질을 다시 상온이 되도록 한 후에 3 시간 동안 교반하였다.
반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 36.0 g (44％)의 갈색 시럽을 수득하였으며, 이 시럽을 이후의 단계에 그대로 사용하였다.
MH+ = 271.1.
단계 B: 3-히드록시-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드
물 86 ml 중 탄산칼륨 11.7 g (0.85 mol)의 용액을 메탄올 340 ml 중 3-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트 (단계 A) 11.5 g (0.43 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고, 생성물을 염산의 1 몰농도 용액 85 ml로 중화시켰다. 2 개의 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후에 수득한 고체를 에틸 에테르로 세척하고, 여과하였다. 건조시킨 후에, 6.3 g (65％)의 백색 고체를 수득하였다.
MH+ = 229.1.
단계 C: tert-부틸 [2-(3-{[피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐}페녹시)에틸]카르바메이트
수소화나트륨 (55％ 오일 중 분산액) 3.96 g (90.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 160 ml 중 3-히드록시-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드 18.0 g (78.9 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 나누어 첨가하였다. 1 시간 후에, tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 23.0 g (0.10 mol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 9/1)에 의해 정제하였다. 19.0 g (65％)의 무색 오일을 수득하였다.
MH+ = 372.2.
단계 D: tert-부틸 [2-(3-{[(2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)에틸]카르바메이트
아세토니트릴 100 ml 중 tert-부틸 [2-(3-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보 닐}페녹시)에틸]카르바메이트 19.0 g (51.1 mmol), 클로로아세톤 7.1 g (76.7 mmol) 및 브롬화리튬 8.9 g (102 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 4회 세척하였다. 수성상을 농축시켜 녹색빛 오일을 수득하였다.
아세토니트릴 100 ml 중 4급화된 피리딘의 용액을 환류시킨 후에, 트리에틸아민 17.8 ml (0.13 mol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 아르곤하에 환류시킨 후에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 이를 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 갈색 오일을 실리카 H (톨루엔) 상에서 여과하여 8.95 g (43％)의 백색 고체를 수득하였다.
MH+ = 410.5; 융점: 128℃.
단계 E: 벤질 5-({1-[(3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
피리딘 4.43 ml (43.7 mmol) 및 tert-부틸 [2-(3-{[(2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)에틸]카르바메이트 8.95 g (21.9 mmol)을 디클로로메탄 180 ml 중 벤질 5-(클로로카르보닐)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 9.27 g (24.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 녹색빛으로 된 반응 매질을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 농축 건조시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 에탄올에 넣었다. 현탁액 중 고체를 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 6.29 g (38％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 759.6.
단계 F: 벤질 5-[(1-{[3-(2-아미노에톡시)벤조일]-아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
트리플루오로아세트산 16 ml (0.20 mol)를 디클로로메탄 40 ml 중 벤질 5-({1-[(3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 6.28 g (8.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상온에서 30 분 동안 교반한 후에, 반응 매질을 중탄산나트륨의 포화 수용액 1 L에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척한 후에 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 4.5 g (82％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 659.5; 융점: 219℃.
단계 G: 3,3'-{(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스{6-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트}
트리에틸아민 0.4 ml (2.94 mmol) 및 BOP(등록상표) 0.62 g (1.47 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 7 ml 중 숙신산 82 mg (0.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 벤질 5-[(1-{[3-(2-아미노에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 0.92 g (1.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후에 건조시켜 0.43 g (44％)의 오렌지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1399.7; 융점: 281℃.
단계 H: 3,3'-{(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스{6-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조산}
N,N-디메틸포름아미드 3 ml 중 목탄상 팔라듐 (10％) 0.10 g의 존재하의 3,3'-{(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스{벤질 6-[트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트} 0.42 g (0.30 mmol) 및 암모늄 포르메이트 0.11 g (1.82 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켜 370 mg (정량적)의 황색 고체를 수득하였다.
MH+ = 1219.5.
단계 I: 3,3'-{(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (1M) 1.17 ml를 메탄올 10 ml 중 상기 단계 B에서 수득한 이량체 365 mg (0.30 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 부었다. 여과 및 수득한 침전물의 건조 후에 270 mg (88％)의 녹색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1027.7.
단계 J
상기에서 수득한 디카르복실산 264 mg (0.26 mmol)을 물 5 ml 중 수산화나트륨 (1M) 0.50 ml를 함유하는 용액에 첨가하여 최종 생성물을 나트륨 염의 형태로 염화시켰다. 용액을 동결건조시켰다. 동결건조물을 아세톤에 넣고, 여과하고, 건조시켜 250 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 5 H2O).
융점: 343℃ (분해)
Figure 112008057658418-PCT00073
실시예 43: 3,3'-{카르보닐비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 3.3'-{카르보닐비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스{벤질 6-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트}
N,N'-디숙신이미딜카르보네이트 0.18 g (0.70 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중 벤질 5-[(1-{[3-(2-아미노-에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (실시예 42의 단계 F) 0.92 g (1.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 상온에서 교반한 후에, 에 틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 0.49 g (53％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1346.6.
단계 B: 3,3'-{카르보닐비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (1M) 1.45 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 1.5 ml 중 상기 단계 A에서 수득한 이량체 300 mg (0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨 120 mg을 함유하는 물 100 ml에 부었다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 155 mg (73％)의 오렌지빛 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 971.5.
단계 C
최종 생성물을 이나트륨 염의 형태로 염화시켰다. 상기 단계 B에서 수득한 디카르복실산 250 mg (0.26 mmol)을 물 26 ml 중 수산화나트륨 (1M) 0.51 ml를 함유하는 용액에 나누어 첨가하였다. 용액을 농축 건조시켰다. 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 건조시켜 220 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 4 H2O).
융점: 354-359℃ (분해).
Figure 112008057658418-PCT00074
실시예 44: 3,3'-에탄-1,2-디일비스-[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐-이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: tert-부틸 (3-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐}페녹시)아세테이트
3-히드록시-N-(피리딘-2-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 42의 단계 B) 23.8 g (0.10 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 400 ml 중 수소화나트륨 (55％ 오일 중 분산액) 4.5 g (0.10 mol)의 현탁액에 0℃에서 아르곤하에 나누어 첨가하고, 이어서 10 분 후에 tert-부틸 2-브로모-아세테이트 15.4 ml (0.10 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 백색 고체를 디이소프로필 에테르에 넣고, 여과하고, 건조시켜 26.3 g (74％)의 베이지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 343.2.
단계 B: tert-부틸 (3-{[(2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세테이트
아세토니트릴 100 ml 중 tert-부틸 (3-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐}페녹시)아세테이트 26.0 g (75.9 mmol), 클로로아세톤 6.65 ml (83.5 mmol) 및 브롬화리튬 7.9 g (91.1 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 110 ml 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2 개의 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다.
탄산칼륨 26.2 g (0.19 mol)을 수성상에 첨가하였다. 용액을 90℃에서 3 시간 동안 아르곤하에 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 7.0 g의 베이지색 고체를 수득하였으며, 이 고체를 아실화 단계에 그대로 사용하였다.
MH+ = 381.5.
단계 C: 벤질 5-[(1-{[3-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
디클로로메탄 100 ml 중 tert-부틸 (3-{[(2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세테이트 12.4 g (32.6 mmol) 및 피리딘 2.77 ml의 용액을 디클로로메탄 60 ml 중 벤질 5-(클로로카르보닐) 1-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음) 13.0 g (34.2 mmol)의 현탁액에 아르곤하에 적가하였다. 즉시 녹색이 된 반응 매질을 상온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 침강에 의해 분리한 후에, 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척 하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/디에틸 에테르 = 95.5)에 의해 정제하였다. 9.0 g (38％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 730.5; 융점: 200℃.
단계 D: (3-{[(3-{3-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세트산
트리플루오로아세트산 17 ml (0.22 mol)를 디클로로메탄 55 ml 중 벤질 5-[(1-{[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 7.95 g (10.9 mmol)의 현탁액에 상온에서 첨가하였다. 혼합물이 빠르게 균질화되었다. 용액을 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 에틸 에테르에 넣고, 여과하고, 건조시켰다. 7.25 g (99％)의 오렌지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 674.4; 융점: 239.5℃.
단계 E: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소-에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스{벤질 6-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트}
트리에틸아민 0.3 ml (2.2 mmol) 및 BOP(등록상표) 0.96 g (2.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 8.5 ml 중 (3-{[(3-{3-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세트산 1.4 g (2.08 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 15 분 후에, 에탄-1,2-디아민 70 ㎕ (1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 24 시간 동안 교반하였으며; 이를 증점시켜 겔을 수득하였다 (1 시간 후에, N,N-디메틸포름아미드 4.5 ml를 첨가함). 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한 후에 건조시켰다. 0.72 g의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1371.6.
단계 F: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소-에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (2 M) 0.52 ml (1.04 mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논 4 ml 중 상기 단계 E에서 수득한 이량체 316 mg (0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 아세톤에 부었다. 수득한 침전물을 여과한 후에, 물 100 ml에 용해시키고, 여기에 탄산수소칼륨 140 mg을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조시켰다. 수득한 잔류물을 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메트-일포름아미드)에 의해 정제하였다. 153 mg의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 999.6.
단계 G
수산화나트륨의 1 몰농도 용액 0.30 ml을 메탄올 1.5 ml 중 상기 단계 F에서 수득한 디카르복실산 153 mg (0.15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 농축 건조시킨 후에, 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 건조시켰다. 155 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 5 H2O).
융점: 349-354℃ (분해).
Figure 112008057658418-PCT00075
실시예 45 내지 47
실시예 44의 단계 E 내지 G에 기재된 과정에 따라, 실시예 45 내지 47의 화합물은 적절한 시판되는 디아민을 사용하여 (3-{[(3-{3-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세트산 (실시예 44의 단계 D)을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 48 및 49:
실시예 44의 단계 E 내지 G에 기재된 과정에 따라, 실시예 48 및 49의 화합물은 적절한 시판되는 디아민을 사용하여 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (특허 출원 WO2006097625에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 50:
실시예 44의 단계 E 내지 G에 기재된 과정에 따라, 실시예 50의 화합물은 적절한 시판되는 디아민을 사용하여 3-[7-(에톡시카르보닐)-3-{3-메톡시-4-[(트리플 루오로아세틸)아미노]벤조일}이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]벤조산 (특허 출원 WO2006097625에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 51: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스-[옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 2-아미노-5-[(1-{[3-(2-히드록시에톡시)-벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트
수소화나트륨 (55％ 오일 중 분산액) 0.043 g (0.99 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4.5 ml 중 메틸 2-아미노-5-({1-[(3-히드록시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트 (실시예 35의 단계 B) 0.4 g (0.90 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 나누어 첨가하였다. 30 분 후에, 2-브로모에틸 아세테이트 0.12 ml (1.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다.
반응 매질을 염산의 1 몰농도 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0.35 g (76％)의 황색 분말을 수득하였으며 (MH+ = 530.1), 이 분말을 N,N-디메틸포름아미드 100 ml 및 메탄올 20 ml에 현탁시키고, 여기에 탄산칼륨 0.043 g (0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 일 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 물로 철저하게 세척하고 건조시켜 0.30 g (95％)의 황색 분말을 수득하였 다.
MH+ = 488.2.
단계 B: 메틸 2-아미노-5-({2-메틸-1-[(3-{2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}벤조일)아미노]인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트
메실 클로라이드 59 ㎕ (0.77 mmol)를 피리딘 9 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-{[3-(2-히드록시에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 0.34 g (0.69 mmol)의 용액에 -20℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -20℃에서 교반한 후에, 물 100 ml에 넣었다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척하고, 진공하에 건조시켜 268 mg (70％)의 황색 분말을 수득하였다.
융점: 171℃, MH+ = 566.1.
단계 C: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
수소화나트륨 (60％ 오일 중 분산액) 0.21 g (0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 중 메틸 2-아미노-5-({1-[(3-히드록시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트 (실시예 35의 단계 B) 0.21 g (0.48 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 반응 매질이 적색이 되었다. 15 분 후에, N,N-디메틸포름아미드 3 ml 중 상기 단계 B에서 수득한 화합물 0.25 mg (0.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 다 시 상온이 되도록 한 후에, 황산수소칼륨의 포화 수용액에 넣었다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척하고, 진공하에 건조시키고, 수득한 잔류물을 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 220 mg (54％)의 황색 분말을 수득하였다.
융점: 278℃ (분해), MH+ = 913.6.
단계 D
수산화나트륨 (2 M) 0.24 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 5 ml 중 상기 단계 E에서 수득한 이량체 0.21 g (0.24 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 아세톤 150 ml에 부었다. 황색 침전물을 여과하고, 건조시켜 73 mg (30％)의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 6.35 H2O).
융점: 286℃.
Figure 112008057658418-PCT00076
실시예 52: 3,3'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-디일카르보닐)]비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 2-아미노-5-({1-[(디페닐메틸렌)아미노]이미다조[1,5-a]피리딘-3-일}카르보닐)벤조에이트
탄산세슘 3.83 g (11.75 mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 [Binap] 0.73 g (1.18 mmol), 벤조페논이민 4.93 ml (29.4 mmol) 및 트리 스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] 0.54 mg (0.59 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 35 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO2006097625에 기재되어 있음) 2.20 g (5.88 mmol)의 용액에 아르곤하에 첨가한 후에, 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 여과한 후에, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 적색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트/트리에틸아민 구배 = 98/1/1 → 90/9/1)에 의해 정제한 후에, 1.18 g (42％)의 오렌지빛 적색 분말을 수득하였다.
MH+ = 475.3.
단계 B: 메틸 2-아미노-5-[(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카르보닐]벤조에이트 히드로클로라이드
염산 에틸 에테르 (1M) 8 ml를 디클로로메탄 40 ml 및 메탄올 8 ml의 혼합물 중 상기 단계 A에서 수득한 이민 1.92 g (4.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 맑은 오렌지색 매질이 어두운 적색이 되었으며, 이어서 침전물이 형성되었다. 상온에서 1 시간 후에, 침전물을 여과하고, 이어서 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 1.18 g (84％)의 히드로클로라이드를 황토색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 311.2.
단계 C: 3,3'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-디일-카르보닐)]비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
트리에틸아민 0.35 ml (2.5 mmol), PyBOP 0.63 g (1.2 mmol) 및 메틸 2-아미노-5-[(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카르보닐]벤조에이트 0.50 g (1.44 mmol)을 N-메틸피롤리디논 2.5 ml 중 3,3'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시)]디벤조산 (실시예 R12) 0.20 g (0.48 mmol)의 용액에 질소 스트림하에 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 3 일 동안 교반한 후에, PyBOP 0.13 g (0.24 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후에, 반응 매질을 염산 (1M)에 부었다. 형성된 갈색 침전물을 물로 세척한 후에, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 조 생성물을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 갈색 분말 형태 0.34 g (71％)을 수득하였다.
MH+ = 1001.8; 융점: 187-207℃.
단계 D: 3,3'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-디일-카르보닐)]비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (1M) 0.53 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 1.5 ml 중 상기 단계 C에서 수득한 이량체 0.24 g (0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았으므로, 수산화나트륨 (1M) 0.24 ml를 첨가하고, 이어서 24 시간 후에, 반응 매질을 염산 용액 (0.1M)에 부었다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 건조시킨 후에, 크로마실 C18 10 μ 겔 상 HPLC 크로마토그래피 [구배 - 용출액 A (80％ 물/20％ 암모늄 아세테이트의 0.1M 수용액)/용출액 B (80％ 아세토니트릴/20％ 암모늄 아세테이트의 0.1M 수용액) = 65/35 → 35/65]에 의해 정제하였다. 40 mg (18％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 943.4.
단계 E
수산화나트륨 (1M) 0.07 ml를 상기 단계 D에서 수득한 디카르복실산 34 mg (0.04 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 농축시키고, 수득한 고체를 아세톤에 넣었다. 불용성 물질을 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 33 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 4.95 mol의 물).
융점: 249℃.
Figure 112008057658418-PCT00077
실시예 53: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌-카르보닐이미노이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-디일카르보닐]}-비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
실시예 52의 단계 C 내지 E에 기재된 과정에 따라, 실시예 53의 화합물은 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산 (실시예 R13)을 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카르보 닐]벤조에이트 (실시예 53의 단계 B에 기재되어 있음)를 이량체화시켜 제조하였다.
MH+ = 973.2; 융점: 281-286℃.
실시예 54: 1,1'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노)]비스[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산]의 L-리신 염
단계 A: 에틸 1,1'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노)]비스(3-{3-메톡시-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트)
피리딘 1.24 ml (15.5 mmol)를 디클로로메탄 26 ml 중 3,3'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시)]디벤조산 (실시예 R12) 1.0 g (2.59 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질에 균질해졌다. 시아노겐 플루오르화물 0.66 ml (7.77 mmol)를 첨가하였다. 반응은 발열성이었으며, 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 무색 오일을 결정화시켜 0.88 g (83％)의 백색 고체를 수득하였다.
피리딘 0.43 ml (5.32 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 14 ml 중 에틸 1-아미노-3-{3-메톡시-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}이미다조-[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트 (특허 출원 WO 2006/097625에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득함) 0.6 g (1.33 mmol)의 용액에 첨가한 후에, 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리메틸클로로실란 0.42 ml (4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에, 상기 기재된 산 디플루오라이드 0.25 g (0.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 일 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 매질을 황산칼륨의 포화 수용액에 넣었다. 수득한 적색 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시킨 후에, 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 0.42 g (49％)의 적색 분말을 수득하였다.
탄산칼륨 0.26 g (1.91 mmol)을 물 1 ml 및 메탄올 1 ml 중 상기 단계 A에서 수득한 화합물 0.40 g (0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5 일 동안 교반한 후에, 황산칼륨의 수용액에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 생성물을 C8 크로마실 10 μ 겔 상 FPLC 크로마토그래피 [구배 - 메탄올/암모늄 아세테이트의 0.02M 수용액/아세토니트릴 = 5/95/0 → 45/5/50]에 의해 정제하였다. 황색 왁스를 수득하였으며, 이를 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 용액을 물 200 ml에 넣었다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 7 mg의 적색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1003.2.
단계 C
L-리신 0.003 g (0.02 mmol)을 물 1 ml 중 상기 단계 C에서 수득한 화합물 0.01 g (0.01 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 농축 건조시키고, 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1003.2, RT = 15.34 분 (방법 A).
실시예 55: 4,4'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}비스{N-[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]벤즈아미드}히드로클로라이드
단계 A: 4,4'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}비스{N-[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]벤즈아미드}
트리에틸아민 0.12 ml (0.85 mmol) 및 BOP(등록상표) 0.38 g (0.85 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4 ml 중 4,4'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산 (실시예 R14) 0.17 g (0.40 mmol)의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 20 분 후에, (4-아미노-3-메톡시페닐) (1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)메타논 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음) 0.24 g (0.81 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 20 시간 동안 교반한 후에, BOP(등록상표) 0.38 g (0.85 mmol)을 첨가하였다. 5 시간 후에, 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 41 mg (43％)의 갈색 분말을 수득하였다.
MH+ = 971.3.
단계 B
염산 에틸 에테르 (1M) 0.10 ml를 이전 단계에서 수득한 이량체 40 mg (0.04 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 농축 건조시키고, 수득한 고체를 아세톤에 넣었다. 불용성 물질을 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 40 mg의 갈색 분말을 수득하였다.
융점: 223℃.
Figure 112008057658418-PCT00078
실시예 56 내지 63:
실시예 55의 단계 A 및 B에 기재된 과정에 따라, 실시예 56 내지 63의 화합물은 적절한 디카르복실산 (실시예 R14 내지 R22)을 사용하여 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)메타논 (특허 출원 WO2003084956에 기재되어 있음)을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 64: 3,3'-에탄-1,2-디일비스-[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-4,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-4,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스{벤질 6-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트}
트리에틸아민 0.55 ml (4.0 mmol) 및 BOP(등록상표) 0.93 g (2.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중 4,4'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산 (실시예 R14) 0.40 g (0.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 벤질 5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (특허 WO2003084956에 기재되어 있음) 0.95 g (1.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 수득한 겔을 N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 불용성 물질을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드 및 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 진공하에 건조시켜 570 mg의 오렌지빛 황색 고체를 수득하였다.
MH+ = 1376.6 (-1 uma).
단계 B: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소-에탄-2,1-디일)옥시-4,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
수산화나트륨 (1M) 1.46 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 8 ml 중 상기 단계 A에서 수득한 이량체 0.57 g (0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨 400 mg을 함유하는 물 200 ml에 부었다. 불용성 물질을 여과하고, 건조시킨 후에, 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 153 mg의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 999.6.
단계 C
수산화나트륨 (1M) 0.35 ml를 메탄올 2 ml 중 상기 단계 B에서 수득한 디카르복실산 0.18 g (0.15 mmol)의 현탁액에 첨가하여 생성물을 염화시켰다. 용액을 농축 건조시킨 후에, 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 건조시켰다. 162 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 5 H2O).
융점: 290-297℃ (분해).
Figure 112008057658418-PCT00079
실시예 65 내지 70
실시예 64의 단계 E 내지 G에 기재된 과정에 따른 절차를 수행하여, 실시예 65 내지 70의 화합물은 적절한 디카르복실산 (실시예 R23 내지 R28)을 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 WO2003084956에 기재되어 있음)를 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 71:
실시예 64의 단계 A 내지 C에 기재된 과정을 수행하여, 실시예 71의 화합물은 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산 (실시예 R13)을 사용하여 메틸 3-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)를 이량체화시켜 제조하였다.
융점: 330-339℃.
Figure 112008057658418-PCT00080
실시예 72: 3,3'-{1,3-페닐렌-비스[술포닐이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌-카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}-비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
트리에틸아민 1.35 ml (9.6 mmol)를 테트라히드로푸란 4 ml 중 2-아미노-5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산 수소 술페이트 0.30 g (0.77 mmol)의 현탁액에 상온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 매질은 불균질하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 클로라이드 0.52 ml (4.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 매질이 오렌지색에서 녹색으로 변하였으며, 여전히 불균질하였다.
이와 동시에, 트리에틸아민 0.20 ml (1.38 mmol)에 이어 PyBOP 0.40 g (0.76 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 2.7 ml 중 3,3'-[1,3-페닐렌비스(술포닐이미노에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산 0.20 g (0.34 mmol)의 현탁액에 상온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 매질을 40 분 동안 교반한 후에, 캐뉼라을 통해 실릴화된 아민의 현탁액에 첨가하였다. 20 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 30 ml 및 진한 황산 0.54 ml에 부었다. 수득한 침전물을 여과하고, 중성 pH로 물로 세척하였다. 생성물을 C8 크로마실 10 μ 겔 상 FPLC 크로마토그래피 [구배 - 메탄올/암 모늄 아세테이트의 0.02M 수용액/아세토니트릴 = 5/95/0 → 45/5/50]에 의해 정제하였다. 황색 왁스를 140 mg을 수득하였으며, 이 왁스를 최소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 이 용액을 물 200 ml에 부었다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 황색 분말을 수득하였다.
수득한 디카르복실산을 2 당량의 수산화나트륨의 1 몰농도 용액을 첨가하여 염화시키고, 농축시키고, 진공하에 50℃에서 분말을 건조시킨 후에, 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 8 mol의 물).
융점: 308℃.
Figure 112008057658418-PCT00081
실시예 73 내지 104
실시예 72에 기재된 프로토콜에 따른 과정을 수행하여, 실시예 73 내지 104의 화합물은 적절한 디카르복실산 (각각, 실시예 R31 내지 R37, R18 및 R38 내지 R61)을 사용하여 2-아미노-5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 105:
단계 A: 벤질 5-{[1-({3-[2-(글리실아미노)에톡시]-벤조일}아미노)-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
실시예 42의 단계 G에 기재된 과정에 따라, 벤질 5-[(1-{[3-(2-아미노에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (실시예 42의 단계 F에 기재되어 있음)를 N-tert-부톡시카르보닐글리신과 커플링시켰다. 이어서, 수득한 화합물을 실시예 42의 단계 F에 기재된 과정에 따라 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 아민을 수득하였다.
MH+ = 716.1.
단계 B: 벤질 5-{[1-({3-[2-({[({3-[(3-{3-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일)카르바모일]페녹시}아세틸)아미노]아세틸}아미노)에톡시]벤조일}아미노)-2-메틸인돌리진-3-일]-카르보닐}-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
실시예 42의 단계 G에 기재된 과정에 따라, 상기 단계 A에서 수득한 아민을 (3-{[(3-{3-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세트산 (실시예 44의 단계 D에 기재되어 있음)과 커플링시켰다.
MH+ = 1371.3.
단계 C
실시예 8의 단계 B 및 C에 기재된 과정에 따라, 상기 단계 A에서 수득한 화합물을 탈보호시킨 후에, 수산화나트륨을 사용하여 디카르복실산을 염화시켰다 (이나트륨 염, 6.2 mol의 물).
융점: 313-318℃.
Figure 112008057658418-PCT00082
실시예 106: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스-[옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
인산칼륨 (1M) 용액 5.42 ml 및 PdCl2(dppf) 132 mg (0.18 mmol)을 탈기된 디메톡시에탄 26 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-브로모-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO20055028476에 기재되어 있음) 0.70 g (1.81 mmol) 및 2,2'-[에탄-1,2-디일비스(옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌)]비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란) (실시예 R65) 0.51 g (0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하고, 6 시간 후에 PdCl2(dppf) 66 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디이소프로필 에테르/메탄올 구배 = 100/0 → 90/10)에 의해 정제하였다. 437 mg (53％)의 황색 고체를 수득하였다.
MH+ = 915.3; 융점: 186℃.
단계 B: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
메탄올 5 ml 및 1,4-디옥산 5 ml 중 수산화나트륨 (1M) 1.38 ml의 존재하의 상기 단계 A에서 수득한 이량체 0.42 g (0.46 mmol)의 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 불균질하였으며, 이를 용액을 수득할 때가지 메탄올 및 물로 희석하고, 이를 황산수소칼륨 182 mg을 함유하는 물 150 ml에 넣었다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척한 후에 진공하에 50℃에서 건조시켜 0.36 g (88％)의 오렌지빛 갈색 분말을 수득하였다.
MH+ = 887.2.
단계 C
수산화나트륨 (1M) 0.59 ml를 메탄올 50 ml 중 상기 단계 B에서 수득한 디카르복실산 0.27 g (0.30 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 0.25 g (88％)의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 4 mol의 물).
융점: 257℃.
Figure 112008057658418-PCT00083
실시예 107 내지 109
실시예 106의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따른 절차를 수행하여, 실시예 107 내지 109의 화합물은 적절한 보론산 디에스테르 또는 디보론산 (실시예 R66 내지 R68)을 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(1-브로모-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO20055028476에 기재되어 있음)를 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 110: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스-[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 2-아미노-5-({1-[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트
인산칼륨의 1 몰농도 용액 22 ml 및 1,2-디메톡시에탄 100 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-브로모-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO2005028476에 기재되어 있음) 2.78 g (7.18 mmol), tert-부틸 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트 (CAS 769968-18-5; 특허 출원 WO2004084813에 기재되어 있음) 3.6 g (10.8 mmol), PdCl2(dppf) 0.73 g (1.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 아르곤하에 가열하였다. 2 시간 및 4 시간 후에, PdCl2(dppf) 100 mg을 더 첨가하였다. 100℃에서 아르곤하에 6 시간 후에, 반응 매질을 다시 상온이 되도록 하고, 이어서 여과하였다. 유기 용액을 물 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/디이소프로필 에테르 구배 = 100/0 → 0/100)에 의해 정제하여 2.84 g (77％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 515.2; 융점: 81℃.
단계 B: (3-{3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)-벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}페녹시)아세트산
메틸 2-아미노-5-({1-[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)페닐]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트 3.68 g (6.65 mmol)을 상온에서 4 시간 동안 트리플루오로아세트산 11 ml 및 디클로로메탄 35 ml에 용해시켰다. 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 부분적으로 농축시키고, 형성된 황색 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척한 후에 건조시켜 2.75 g (92％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 459.2; 융점: 160℃.
단계 C: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소-에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(메틸 6-아미노벤조에이트)
N,N-디메틸포름아미드 7 ml 중 트리에틸아민 0.55 ml (3.93 mmol) 및 PyBOP 1.12 g (2.16 mmol)을 0℃에서 아르곤하에 2-아미노-5-({1-[3-(카르복시메톡시)페닐]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산 0.9 g (1.96 mmol)에 첨가하였다. 10 분 후에, 에탄-1,2-디아민 66 ㎕ (0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 22 시간 동안 교반한 후에, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상 을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 고체를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 97/3)에 의해 정제하여 0.68 g (73％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 941.8; 융점: 165℃.
단계 D: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소-에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)
디메틸 술폭시드 11 ml 중 상기 단계 E에서 수득한 이량체 0.61 g (0.65 mmol) 및 수산화나트륨 (1M) 1.6 ml의 용액을 100℃에서 10 분 동안 가열한 후에 황산수소칼륨 0.22 g을 함유하는 수용액 500 ml에 넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 424 mg (72％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 913.7.
단계 E
수산화나트륨 (1M) 0.91 ml를 메탄올 40 ml 중 이전 단계 D에서 수득한 디카르복실산 424 mg (0.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 농축 건조시킨 후에, 수득한 고체를 아세톤에 넣고, 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 405 mg의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 4 H2O).
융점: 237℃.
Figure 112008057658418-PCT00084
실시예 111
실시예 110의 단계 C 내지 E에 기재된 과정에 따라, 실시예 111의 화합물은 헥산-1,6-디아민을 사용하여 (3-{3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}페녹시)아세트산 (실시예 110의 단계 B)을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 112 및 113
단계 A: 4-{3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}페녹시)아세트산
실시예 110의 단계 A 및 B에 기재된 과정에 따라, (4-{3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}페녹시)아세트산을 tert-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트 (CAS 76998-17-4; 특허 출원 WO2004084813에 기재되어 있음) 및 메틸 2-아미노-5-[(1-브로모-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO2005028476에 기재되어 있음)로부터 제조하였다.
MH+ = 459.1; 융점: 239℃.
단계 B
실시예 112 및 113의 화합물은 실시예 110의 단계 C 내지 E에 기재된 과정에 따라, 각각 에탄-1,2-디아민 및 헥산-1,6-디아민을 사용하여 (4-{3-[4-아미노-3-(메톡시카르보닐)-벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일}페녹시)아세트산을 이량체화시켜 제조하였다.
실시예 114 내지 116
실시예 64의 단계 A 및 B에 이어 실시예 54의 단계 C에 기재된 과정을 변형시켜, 실시예 114 내지 116의 화합물을 적절한 디카르복실산 (실시예 R62 내지 R64)을 사용하여 메틸 2-아미노-5-{[6-(2-아미노에톡시)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}-벤조에이트 (특허 출원 WO20055028476에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)를 이량체화시켜 제조하였다.
FGFR 효능제 이종이량체의 제조
실시예 117: 2-아미노-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]아미노}카르보닐)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}-2-옥소에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-디벤조산의 이나트륨 염
단계 A: 3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일-)아미노]카르보닐}페녹시)아세틸]아미노}에틸)아미노]-2-옥소에톡시}-벤조산
트리에틸아민 0.73 ml (5.23 mmol), PyBOP 0.34 g (0.65 mmol), 15 분 후에 벤질 5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (특허 출원 WO03084956에 기재되어 있음) 0.32 g (0.65 mmol)을 디클로 로메탄 26 ml에 현탁시킨 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산 (실시예 R13) 1.1 g (2.62 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반한 후에, 중탄산염의 포화 용액에 부었다. 수득한 침전물을 여과한 후에, 물에 용해시켰다. 수용액을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하여 240 mg (41％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 894.5; 융점: 196.6℃.
단계 B: 메틸 2-아미노-5-({1-[(3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세틸]-아미노}에틸)아미노]-2-옥소에톡시}벤조일)아미노]이미다조-[1,5,-a]피리딘-3-일}카르보닐)벤조에이트
트리에틸아민 0.12 ml (0.78 mmol), PyBOP 0.19 g (0.36 mmol), 15 분 후에 메틸 2-아미노-5-[(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카르보닐]벤조에이트 히드로클로라이드 (실시예 53의 단계 B) 135 mg (0.39 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 6 ml를 N,N-디메틸포름아미드 1.2 ml에 질소하에 용해시킨 상기 단계 A에서 수득한 카르복실산 232 mg (0.26 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후에, PyBOP 0.14 g을 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 N,N-디메 틸포름아미드로 희석하고, 여과하였다.
N,N-디메틸포름아미드 1.5 ml 중 수득한 고체 (활성화된 에스테르) 100 g의 용액에 메틸 2-아미노-5-[(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)카르보닐]벤조에이트 히드로클로라이드 42 mg 및 트리에틸아민 10 ㎕를 첨가하였다. 상온에서, 반응이 진전되지 않아 트리에틸아민 14 ㎕ 및 PyBOP 52 mg을 첨가한 후에 혼합물을 60℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하였다. 51 mg (l7％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 1187.1.
단계 C: 3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(벤질옥시)-카르보닐-4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일)아미노]카르보닐}페녹시)아세틸]아미노}에틸)아미노]-2-옥소에톡시}디벤조산
수산화나트륨 (1M) 0.2 ml를 디메틸 술폭시드 1.2 ml 중 상기 단계 B에서 수득한 이종이량체 71 mg (0.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 상온에서 교반하였다. 48 시간 후에, 수산화나트륨 (1M) 0.18 ml를 다시 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 넣고, 수득한 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수득한 고체를 세파덱스(등록상표) LH20 겔 상 입체구조 배제 크로마토그래피 (N,N-디메틸포름아미드)에 의해 정제하여 24 mg (41％)의 황색 분말을 수득하였다.
MH+ = 986.8.
단계 D
수산화나트륨 (1M) 45.5 ㎕를 메탄올 30 ml 중 상기 단계 C에서 수득한 이량체 23 mg (0.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 농축 건조시키고, 고체를 아세톤에 넣었다. 고체를 여과하고, 진공하에 50℃에서 48 시간 동안 건조시켜 16 mg (67％)의 황색 분말을 수득하였다 (이나트륨 염, 6 H2O).
융점: 278.3℃.
Figure 112008057658418-PCT00085
실시예 118: 2-아미노-5-({1-[(3-{2-[(2-{[(4-{[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]카르바모일}페녹시)아세틸]아미노}에틸)아미노]-2-옥소에톡시}벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산의 L-리신 염
실시예 72의 단계 A 및 B를 수행하여, 실시예 118의 화합물은 3-{2-[(2-{[(4-카르복시페녹시)아세틸]아미노}에틸)아미노]-2-옥소에톡시}-벤조산 (실시예 R69)을 사용하여 2-아미노-5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐벤조산 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)을 이량체화시켜 제조하였다.
융점: 213℃.
Figure 112008057658418-PCT00086
실시예 119: 2-아미노-5-({1-[(20-{[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-8-일]옥시}-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 2-아미노-5-({8-[(20-요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트
칼륨 헥사메틸디실릴아미드 (톨루엔 중 0.5 M 용액) 12 ml (6.0 mmol)를 -20℃에서 질소하에 테트라히드로푸란 56 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(8-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (실시예 1의 단계 F에 기재되어 있음) 2.0 g (5.64 mmol)의 용액에 적가하였다. 적색 침전물의 형성이 관찰되었다. 혼합물을 다시 상온이 되도록 하고, 1,20-디요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산 18.5 g (33.9 mmol)을 첨가하였다 (실시예 R1). 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 염산 용액 (1M)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 - 디클로로메탄/메탄올: 100/0 → 90/10)에 의해 정제하였다. 2.3 g (53％)의 황색 오일을 수득하였다.
MH+ = 773.1.
단계 B: 메틸 2-아미노-5-({1-[(20-{[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-8-일]옥시}-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트
칼륨 헥사메틸디실릴아미드 (톨루엔 중 0.5 M 용액) 3.88 ml (1.94 mmol)를 -20℃에서 질소하에, 테트라히드로푸란 7 ml 중 메틸 2-아미노-5-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있음) 0.63 g (1.94 mmol)의 용액에 적가하였다. 적색 침전물의 형성이 관찰되었으며, 여기에 상기 단계 A에서 수득한 요오드화된 유도체 0.5 g (0.65 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산칼륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 - 디클로로메탄/메탄올: 100/0 → 90/10)에 의해 정제하였다. 0.42 g (67％)의 황색 오일을 수득하였다.
MH+ = 969.3, RT = 22.05 (방법 A).
단계 C
실시예 7의 단계 D 및 E에 기재된 과정을 수행하여, 이전 단계에서 수득한 메틸 디에스테르를 비누화시키고, 수산화나트륨으로 염화시켰다 (이나트륨 염, 4.5 mol의 물).
융점: 280℃.
Figure 112008057658418-PCT00087
실시예 120: 2-아미노-5-({6-[(20-{[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)-1-메톡시-2-메틸인돌리진-8-일]옥시}-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산의 이나트륨 염
실시예 119의 단계 B 및 C에 기재된 과정을 수행하여, 실시예 120의 화합물을 메틸 2-아미노-5-({8-[(20-요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트 (실시예 119의 단계 A에 기재되어 있음) 및 메틸 2-아미노-5-[(6-히드록시-1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (실시예 11의 단계 F에 기재되어 있음)로부터 제조하였다. (이나트륨 염, 6.4 mol의 물).
융점: 274℃.
Figure 112008057658418-PCT00088
실시예 121: 2-아미노-5-({1-[(20-{4-[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)-1-메톡시인돌리진-2-일]-페녹시}-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산의 이나트륨 염
단계 A: 메틸 2-아미노-5-[(2-{4-[(20-요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]페닐}-1-메톡시-인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트
실시예 119의 단계 A에 기재된 프로토콜에 따른 과정을 수행하여, 메틸 2-아미노-5-[(2-{4-[(20-요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-페닐}-1-메톡시인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (갈색 오일)는 1,20-디요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산 (실시예 R1)을 사용하여 메틸 2-아미노-5-{[2-(4-히드록시페닐)-1-메톡시인돌리진-3-일]카르보닐}벤조에이트 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있는 프로토콜을 변형시켜 수득한 화합물)를 알킬화시켜 제조하였다.
MH+ = 835.2, RT = 21.15 분 (방법 A).
단계 B: 메틸 2-아미노-5-({1-[(20-{4-[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)-1-메톡시인돌리진-2-일]페녹시}-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트
실시예 119의 단계 B에 기재된 프로토콜에 따른 과정을 수행하여, 메틸 2-아미노-5-({1-[(20-{4-[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)-1-메톡시-인돌리진-2-일]페녹시}-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코스-1-일)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤 조에이트 (황색 오일)는 상기 단계 A에서 수득한 요오드화된 유도체를 사용하여 메틸 2-아미노-5-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 (특허 출원 WO 2003/084956에 기재되어 있음)를 알킬화시켜 제조하였다.
MH+ = 1031.3, RT = 22.79 분 (방법 A).
단계 C
실시예 119의 단계 C에서와 동일한 절차를 수행하였다 (이나트륨 염, 8 mol의 물).
융점: 196℃.
Figure 112008057658418-PCT00089
상기 기재된 실시예 1 내지 121의 이량체화 단계에 사용된 반응물질의 제법 및/또는 참조문헌.
실시예 R1: 1,20-디요오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산
CAS 153399-56-5; 문헌 [J.-F. Nierengarten, C.O. Dietrich-Buchecker and J.-P Sauvage, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(1), 375-376].
실시예 R2: 1,17-디요오도-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸
CAS 118798-05-3; 문헌 [C.O. Dietrich-Buchecker and J.P. Sauvage, Angew. Chem., 1989, 101 (2), 192-194].
실시예 R3: 1,14-디요오도-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸
CAS 76871-59-5; 문헌 [L.A. Frederick, T.M. Fyles, N.P. Gurprasad, D.M. Whitfield, Can. J. Chem. 1981, 59, 1724-1733].
실시예 R4: 1-요오도-2-{2-[2-(2-요오도에톡시)에톡시]에톡시}-에탄
CAS 36839-56-2; 문헌 [N.K. Dalley, K.E. Krakowiak, J.S. Bradshaw, M.M. England, X. Kou, R.M. Izatt, Tetrahedron, 1994, 50 (9), 2721-2728].
실시예 R5: 1-요오도-2-[2-(2-요오도에톡시)에톡시]에탄
CAS 36839-55-1: 시판됨
실시예 R6: 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄
CAS 5414-19-7: 시판됨
실시예 R7: 에탄-1,2-디일비스(옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌메틸렌)디메탄술포네이트
트리에틸아민 0.46 ml (3.31 mmol) 및 메실 클로라이드 0.18 ml (2.26 mmol)를 디클로로메탄 8 ml 중 [에탄-1,2-디일비스(옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌)]디메탄올 (CAS 197573-04-9; 문헌 [J.E. Kickham, S.J. Loeb, S.L. Murphy, Chemistry-A European Journal, 1997, 3(8), 1203-1213]) 0.40 g (1.10 mmol)의 용액에 -20℃에서 질소하에 첨가하였다. 용액을 -20℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 염산 (1M)에 넣고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0.50 g (88％)의 무색 오일을 수득하였다.
MNH4+ = 536.3.
실시예 R8: 1,1'-[에탄-1,2-디일비스(옥시에탄-2,1-디일옥시)]비스[4-(브로모메틸)벤젠]
CAS 110911-60-9; 문헌 [B. Cabezon, J.F. Cao, M. Raymo, J.F. Stoddart, A.J.P. White and D.J. Williams, Chemistry-A European Journal, 2000, 6(12), 2262-2273].
실시예 R9: 1,1'-[옥탄-1,8-디일옥시)]비스[4-(브로모메틸)벤젠]
CAS 263715-25-9; 문헌 [C.A. Schalley, G. Silva; Nising, F. Carl; P. Linnartz, Helvetica Chimica Acta, 2002, 85(6), 1578-1596].
실시예 R10: 피페라진-1,4-디일디에탄-2,1-디일 디메탄술포네이트
CAS 48185-66-6; 문헌 [Sv. Zikolova, R. Konstantinova, L. Zhelyazkov, G. Sheikova, Turdove na Nauchnoizsledovatelskiya Khimikofarmatsevtichen Institut, 1972, 7, 117-22]에 기재되어 있음.
실시예 R11: 1,3-비스(2-요오도에틸)-5-메톡시벤젠
단계 A: 디에틸 2,2'-[(5-메톡시-1,3-페닐렌)-비스(옥시)]디아세테이트
5-메톡시벤젠-1,3-디올 5.0 g (35.7 mmol)에 이어, 10 분 후에 에틸 2-브로모아세테이트 8.7 ml (78.5 mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논 180 ml 중 수소화나트륨 (60％ 오일 중 분산액) 3.1 g (71.4 mmol)의 현탁액에 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산수소칼륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나 트륨 상에서 건조시킨 후에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 95/5)에 의해 정제하였다. 5.9 g (53％)의 무색 고무를 수득하였다.
MH+ = 313.1.
단계 B: 2,2'-[(5-메톡시-1,3-페닐렌)비스(옥시)]-디에탄올
수소화리튬알루미늄 (테트라히드로푸란 중 1M) 10 ml를 3-목 플라스크에 아르곤하에서 도입하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후에, 테트라히드로푸란 6 ml 중 디에틸 2,2'-[(5-메톡시-1,3-페닐렌)비스(옥시)]디아세테이트 1.0 g (3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 농축 건조시켰다. 1.0 g (78％)의 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 229.5.
단계 C
트리페닐포스핀 1.28 g (4.88 mmol) 및 이미다졸 0.35 g (5.14 mmol)을 아세토니트릴 3 ml, 에틸 에테르 4.5 ml 및 테트라히드로푸란 2 ml 중 이전 단계에서 수득한 디올 0.43 g (1.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후에, 요오드 1.36 g (5.36 mmol)을 나누어 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간 동 안 교반한 후에, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 나트륨 바이술파이트 (10％)의 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배 = 100/0 → 60/60)에 의해 정제하였다. 0.75 g (89％)의 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 449.0.
실시예 R12: 3,3'-[옥탄-1,8-디일비스(옥시)]디벤조산
CAS 112763-29-8; 문헌 [D. Ramprasad, W.K. Lin, K.A. Goldsby, D.H. Busch, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110(5), 1480-1487].
실시예 R13: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
단계 A: 에틸 3-(2-클로로-2-옥소에톡시)벤조에이트
염화티오닐 32.5 ml (0.45 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎕를 1,2-디클로로에탄 200 ml 중 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산 (문헌 [A. Banerjee, M.M. Adak, S. Das, S. Banerjee, S. Sengupta, Indian Chem. Soc., 1987, 64, 1, 34-37]) 20.0 g (89.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 후에, 농축 건조시키고, 진공하에 50℃에서 밤새 건조시키고, 이후의 단계에 그대로 사용하였다.
단계 B
디클로로메탄 10 ml 및 트리에틸아민 12.3 ml (88.2 mmol) 중 에탄-1,2-디아 민 2.95 ml (44.1 mmol)의 용액을 디클로로메탄 170 ml 중 이전 단계에서 수득한 산 클로라이드 21.4 g (88.2 mmol)의 용액에 상온에서 적가하였다. 반응은 발열성이었으며 (빙조를 사용하여 냉각시킴), 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 첨가가 완료되면, 반응 매질을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후에, 유기상을 황산수소칼륨의 포화 수용액 및 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 헵탄에 넣고, 여과하고, 건조시켜 19.2 g (92％)의 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 473.3.
단계 C
수산화나트륨 (1M) 100 ml를 1,4-디옥산 65 ml 및 에탄올 65 ml 중 에틸 디에스테르 19.5 g (40.3 mmol)의 현탁액에 첨가한 후에, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 맑은 용액을 염산 (1M) 150 ml에 넣었다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세척한 후에 진공하에 50℃에서 건조시켜 14.4 g (85％)의 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 417.3; 융점: 282℃.
실시예 R14: 4,4'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
단계 A
트리에틸아민 4.9 ml (35.4 mmol) 및 BOP(등록상표) 7.8 g (17.7 mmol)을 아 르곤하에 0℃에서 디클로로메탄 50 ml 중 {4-[(벤질옥시)카르보닐]페녹시}아세트산 (특허 출원 WO2001060813에 기재되어 있음) 4.6 g (16.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후에, 에탄-1,2-디아민 0.54 ml (8.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 추출하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 물로 세척한 후에 건조시켰다. 3.0 g의 백색 분말을 수득하였으며, 이 분말을 이후의 비누화 단계에 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D
수산화나트륨 (1M) 12.6 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 40 ml 중 상기 단계 C에서 수득한 에틸 디에스테르 3.0 g (5.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 염산 (1M)을 첨가하여 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨 후에 1.3 g의 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 417.5; 융점: 270℃.
실시예 R15: 3,3'-{[2-(디메틸아미노)-프로판-1,3-디일]비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산의 나트륨 염
실시예 R13의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 R15의 화합물은 N2,N2-디메틸프로판-1,2,3-트리아민을 사용하여 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산을 이량체화시켜 제조하였다. 단계 C에서, 디에스테르의 비누화가 완료되면, 반 응 매질을 농축 건조시키고, 톨루엔에 넣고, 농축 건조시킨 후에, 메탄올에 용해시키고, 농축 건조시켜 황색 고무를 수득하였다. 생성물을 메탄올에 용해시키고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 474.4; 융점: 280℃.
실시예 R16: 3,3'-({2-[(디메틸아미노)-메틸]프로판-1,3-디일}비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시])디벤조산의 나트륨 염
실시예 R15에 기재된 과정에 따라, 실시예 R16의 화합물은 2-(아미노메틸)-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 488.4; 융점: 289℃.
실시예 R17: 3,3'-{(2-히드록시프로판-1,3-디일)-비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
실시예 R13의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 R15의 화합물은 1,3-디아미노프로판-2-올을 사용하여 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 447.4; 융점: 201℃.
실시예 R18: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[(메틸이미노)에탄-2,1-디일옥시]}디벤조산의 나트륨 염
단계 A
N,N-디메틸포름아미드 23 ml 중 에틸 3-(2-요오도에톡시)벤조에이트 (문헌 [P.D. Greenspan et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 4524-4534]에 기재된 메틸 에스테르 유사체 CAS 225122-62-3의 제법 참조) 4.0 g (12.5 mmol), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.78 ml (6.2 mmol) 및 탄산칼륨 1.73 g (12.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 황색 오일을 수득하였다.
MH+ = 473.2.
단계 B
수산화나트륨 (1M) 6.5 ml를 에탄올 20 ml 중 상기 단계 A에서 수득한 에틸 디에스테르 1.53 g (3.24 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축 건조시킨 후에, 에탄올에 넣고, 농축 건조시켜 백색 분말을 수득하였다 (3회). 생성물을 아세톤에 현탁시키고, 여과한 후에 진공하에 50℃에서 건조시켜 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 417.2; 융점 = 210℃.
실시예 R19: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[(벤질이미노)에탄-2,1-디일옥시]}디벤조산의 나트륨 염
실시예 R18의 단계 A 및 B에 기재된 과정에 따라, 실시예 R19의 화합물은 N,N-디벤질에탄-1,2-디아민을 사용하여 에틸 3-(2-요오도에톡시)벤조에이트를 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 569.3.
실시예 R20: 4,4'-{에탄-1,2-디일비스[(메틸이미노)에탄-2,1-디일옥시]}디벤조산의 이나트륨 염
실시예 R18의 단계 A 및 B에 기재된 과정에 따라, 실시예 R20의 화합물은 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 에틸 4-(2-요오도에톡시)벤조에이트 (CAS 56703-36-7, 문헌 [M. Kanao et al., Chem. Pharm. Bull., 1988, 36(8), 2968-76]에 기재되어 있음)를 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 417.1.
실시예 R21: 3,3'-[(3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1,2-디일)-비스(이미노에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산
단계 A
질소 대기하에 상온에서, 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 0.39 g (2.27 mmol)을 디클로로메탄 23 ml 중 에틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 (4.98 mmol) [문헌 [C.C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372]에 기재된 메틸 에스테르 유사체 CAS 153938-41-1의 제법 참조] 1.04 g의 용액에 첨가하였다. 반응 24 시간 후에 반응 매질을 증점시켰다. 6 일 동안 교반한 후에, 반응 매질을 여과하였다. 수득한 고체를 디이소프로필 에테르에 넣고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 건조시킨 후에, 에틸 디에스테르 1.98 g (87％)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 497.2; 융점 = 144.8℃.
단계 B
수산화나트륨 (1M) 4.2 ml를 디메틸 술폭시드 3.8 ml 중 이전 단계에서 수득한 디에스테르의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 황산수소칼륨의 수용액 (2.2 당량)에 부었다. 디카르복실산이 침전되었으며, 이를 여과하고, 중성 pH로 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 디카르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 441.3; 융점 = 281.5℃.
실시예 R22: 3,3'-[(1,2-디옥소에탄-1,2-디일)비스(이미노에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산의 나트륨 염
단계 A
1-벤조트리아졸릴 옥살레이트 2.82 g (8.70 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 97 ml 중 에틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 [문헌 [C.C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372]에 기재된 메틸 에스테르 유사체 CAS 153938-41-1의 제법 참조] 2.02 g (9.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 6 일 동안 교반하였다. 반응 매질을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 부은 후에, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1/1) 혼합물로 추출하였다. 유기상을 중성 pH로 물로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 디이소프로필 에테르에 넣고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 디에스테르 1.59 g (70％)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 497.2.
단계 B
수산화나트륨 (1 M) 5 ml를 N-메틸피롤리디논 35 ml 중 디에스테르 1.1 g (2.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 21 시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 아세톤 350 ml에 부었다. 나트륨 염이 침전되었으며, 이를 여과하고 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 디카르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 417.1.
실시예 R23: 4,4'-{에탄-1,2-디일비스[(메틸이미노)(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
실시예 R14의 단계 A 및 B에 기재된 과정에 따라, 실시예 R23의 화합물은 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 {4-[(벤질옥시)카르보닐]페녹시}아세트산 (특허 출원 WO2001060813에 기재되어 있음)을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 445.2; 융점: 178℃.
실시예 R24: 4,4'-[옥시비스(에탄-2,1-디일옥시에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산
CAS 111630-85-4; 문헌 [K.N. Wiegel, A.C. Griffin, M.S. Black, D.A. Schiraldi, Journal of Applied Polymer Science, 2004, 92(5), 3097-3106].
실시예 R25: 4,4'-[에탄-1,2-디일비스(옥시에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산
CAS 101678-92-6; 문헌 [B.M. Vogel, S.K. Mallapragada, Biomaterials, 2004, Volume Date 2005, 26(7), 721-728].
실시예 R26: 4,4'-[옥시비스(에탄-2,1-디일옥시)]벤조산
CAS 69984-27-6; 문헌 [D.H. Hua, M. Tamura, M. Masahiro, K. Werbovetz, D. Delfin, M. Salem and P.K. Chiang, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 20, 4357-4362].
실시예 R27: 4,4'-[에탄-1,2-디일비스(옥시)]디벤조산
CAS 3753-05-7; 문헌 [R. van Helden and A.F. Bickel, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1961, 80, 1237-1253].
실시예 R28: 4,4'-[프로판-1,3-디일비스(옥시)디벤조산
CAS 3753-81-9; 문헌 [F.H. McMillan, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 5229-5230].
실시예 R29: 4,4'-[에탄-1,3-디일비스(옥시)]디벤조산
CAS 3753-05-7; 문헌 [G. Avitabile et al., J. of Polymer Science, Part B: Polymer Physics, 1999, 37(14), 1687-1701].
실시예 R30: 3,3'-[1,3-페닐렌비스(술포닐이미노-에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산
단계 A
트리에틸아민 0.77 ml (5.5 mmol) 및 1,3-벤젠디술포닐 클로라이드 0.61 g (2.2 mmol)을 디클로로메탄 22 ml 중 에틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 (문헌 [C.C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372]에 기재된 메틸 에스테르 유사체 CAS 153938-41-1의 제법 참조) 1.01 g (4.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 5 일 동안 교반한 후에, 반응 매질을 염산 수용액 (0.1 N)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후에 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 디이소프로필 에테르에 넣고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 디에스테르 1.23 g (90％)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 621.2; 융점: 124.7℃.
단계 B
실시예 R21의 단계 B에 기재된 과정에 따라, 디카르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 565.2; 융점: 226.2℃.
실시예 R31: 3,3'-[(1,3-디옥소프로판-1,3-디일)-비스(이미노에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산
단계 A
질소 대기하에 상온에서, EDCI (1.02 g/5.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.72 g/5.34 mmol), 트리에틸아민 (0.75 ml/5.34 mmol) 및 말론산 (0.25 g/2.43 mmol)을 각각 N,N-디메틸포름아미드 24 ml 중 에틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 (문헌 [C.C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372]에 기재된 메틸 에스테르 유사체 CAS 153938-41-1의 제법 참조) (1.02 g/4.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중성 pH로 물로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 오일을 디이소프로필 에테르에 넣고, 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 진공하에 건조시켜 디에스테르 0.76 g (64％)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 487.3; 융점: 98.9℃
단계 B
실시예 R21의 단계 B에 기재된 과정에 따라, 디카르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 431.2; 융점: 240.8℃.
실시예 R32: 3,3'-[1,4-페닐렌비스(카르보닐이미노-에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산
단계 A
실시예 53의 단계 C에 기재된 과정에 따라, 에틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 [문헌 [C.C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372]에 기재된 메틸 에스테르 유사체 CAS 153938-41-1의 제법 참조]를 테레프탈산과 커플링시켰다.
MH+ = 549.3; 융점: 153.5℃
단계 B
실시예 R21의 단계 B에 기재된 과정에 따라, 디에스테르를 비누화시켜 디카르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 493.2; 융점: 284.5℃.
실시예 R33: 3,3'-[피리딘-3,5-디일비스(카르보닐이미노-에탄-2,1-디일옥시)]디벤조산
단계 A
실시예 53의 단계 C에 기재된 과정에 따라, 에틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 [문헌 [C.C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372]에 기재된 메틸 에스테르 유사체 CAS 153938-41-1의 제법 참조]를 3,5-피리딘카르복실산과 커플링시켰다.
MH+ = 550.3; 융점: 121℃.
단계 B
실시예 R21의 단계 B에 기재된 과정에 따라, 디에스테르를 비누화시켜 디카 르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 494.1; 융점: 246.5℃.
실시예 R34: 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[(메틸이미노)-(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
실시예 R13의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 R34의 화합물은 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 [3-(에톡시카르보닐)페녹시)아세트산을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 445.2; 융점: 179℃.
실시예 R35: 3,3'-{(1R,2R)-시클로프로판-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
실시예 R13의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 R35의 화합물은 1,2-트랜스-시클로프로판디아민 (CAS 758637-65-9)을 사용하여 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 429.3; 융점: 121℃.
실시예 R36: 3,3'-{(1R,2S)-시클로프로판-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
실시예 R13의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 R36의 화합물은 1,2-시스-시클로프로판디아민 (CAS 365996-16-3)을 사용하여 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 429.3; 융점: 253℃.
실시예 R37: 3,3'-{메틸렌비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시]}디벤조산
실시예 R13의 단계 A 내지 C에 기재된 과정에 따라, 실시예 R37의 화합물은 메틸렌디아민을 사용하여 [3-(에톡시카르보닐)페녹시]아세트산을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 401.4; 융점: 252℃.
실시예 R38: N,N'-에틸렌비스(N-메틸숙시남산)
CAS 62538-62-9; 문헌 [R.E. Asay et al., J. Heterocyclic Chem., 1977, 14(1), 85-90]에 기재되어 있다.
실시예 R39 내지 R64
실시예 R38의 화합물의 제법에 대해 기재된 절차에 따라, 디카르복실산 R39 내지 R61을 디아민 및 아래 표에 주어진 무수물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008057658418-PCT00090
Figure 112008057658418-PCT00091
Figure 112008057658418-PCT00092
실시예 R65: 2,2'-[에탄-1,2-디일비스(옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌)]비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)
N,N-디메틸포름아미드 30 ml 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 3.0 g (13.6 mmol), 1-요오도-2-[2-(2-요오도에톡시)에톡시]에탄 (실시예 R5) 2.51 g (6.82 mmol) 및 탄산세슘 8.9 g (27.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마 토그래피 (시클로헥산/디이소프로필 에테르 구배 = 90/10 → 0/100)에 의해 정제하여 1.8 g (47％)의 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 555.5; 융점: 97℃.
실시예 R66: 2,2'-[옥시비스(에탄-2,1-디일옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌)]비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)
실시예 R65에 기재된 과정에 따라, 실시예 R66의 화합물은 1-요오도-2-{2-[2-(2-요오도에톡시)에톡시]에톡시}에탄 (실시예 R4)을 사용하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 599.4; 융점: 55℃.
실시예 R67: 2,2'-[에탄-1,2-디일비스(옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌)]비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)
실시예 R65에 기재된 과정에 따라, 실시예 R67의 화합물은 1-요오도-2-[2-(2-요오도에톡시)에톡시]에탄 (실시예 R5)을 사용하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 이량체화시켜 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
MNH4+ = 572.4.
실시예 R68: [옥시비스(에탄-2,1-디일옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌)]디보론산
N,N-디메틸포름아미드 30 ml 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)페놀 3.0 g (13.6 mmol), 1-요오도-2-{2-[2-(2-요오도에톡시)에톡시]에톡시}에탄 (실시예 R4) 2.82 g (6.82 mmol) 및 탄산세슘 8.88 g (27.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 황산수소칼륨의 포화 수용액에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 보론산으로 일부 가수분해된, 목적하는 보론산 디에스테르를 수득하였다.
조 반응물을 탄산나트륨 3.18 g (30.1 mmol)의 존재하에 1,2-디메톡시에탄 20 ml 및 물 80 ml의 혼합물에 용해시켰다. 상온에서 3일 동안 교반한 후에, 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 황산수소칼륨의 포화 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 농축 건조시켰다. 0.82 g (28％)의 백색 분말을 수득하였다.
MH+ = 435.3.
실시예 R69: 3-{2-[(2-{[(4-카르복시페녹시)아세틸]-아미노}에틸)아미노]-2-옥소에톡시}벤조산
단계 A: 에틸 3-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-2-옥소에톡시}벤조에이트
트리에틸아민 1.94 ml (14 mmol), PyBOP 5.73 g (11 mmol) 및 N-tert-부틸옥시-카르보닐에틸렌디아민 1.45 ml (9.2 mmol)를 디클로로메탄 46 ml 중 {4-[(벤질옥시)카르보닐]페녹시}아세트산 (특허 출원 WO2001060813에 기재되어 있음) 2.06 g (9.2 mmol)에 질소 대기하에 상온에서 첨가하였다. 22 시간 동안 교반한 후에, 반 응 매질을 염산의 수용액 (0.1 N)에 넣고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 오일을 디이소프로필에테르에 넣고, 수득한 백색 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 카르바메이트 1.95 g (58％)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
트리플루오로아세트산 5.64 ml (76 mmol)를 디클로로메탄 24 ml 중 카르바메이트 1.39 g (3.80 mmol)의 용액에 상온에서 첨가하였다. 4 시간 30 분 동안 교반한 후에, 1,2-디클로로에탄 100 ml를 반응 매질에 첨가하고, 이어서 농축 건조시켰다. 수득한 오일을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 (1/1) 혼합물로 추출하였다. 유기상을 농축 건조시키고, 수득한 오일을 진공하에 건조시켜 아민 1.09 g (86％)을 황색 오일 형태로 수득하였다.
MH+ = 267.3.
단계 B: 에틸 3-{2-[(2-{[(4-카르복시페녹시)아세틸]아미노}에틸)아미노]-2-옥소에톡시}벤조에이트
질소 대기하에 상온에서, 트리에틸아민 0.86 ml (6.12 mmol), PyBOP 2.55 g (4.89 mmol) 및 에틸 3-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-2-옥소에톡시}벤조에이트 1.09 g (4.08 mmol)을 각각 디클로로메탄 20 ml 중 {4-[(에틸옥시)카르보닐]페녹시}아세트산 (CAS 30893-58-4) 0.91 g (4.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질은 불균질하였다. 5 시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 여과하였다. 수득한 여과물 을 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 부었다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 디에스테르 1.22 g (63％)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 473.2; 융점: 117.5℃.
단계 C
실시예 R21의 단계 B에 기재된 과정에 따라, 디에스테르를 비누화시켜 디카르복실산을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MH+ = 417.2; 융점: 257.1℃.
본 발명의 화합물의 특성을 결정하기 위한 목적으로 수행된 시험관내 및 생체내 약리학적 시험 결과를 아래에 열거하였다:
Baf /3- FGFR1 β 또는 FGF - R4 α 증식 모델
키메라 수용체 구축물의 생성
키메라 수용체는 hMpl (NM_005373)의 세포내 부분 및 FGF-R1β 또는 FGF-R4α의 막횡단 및 세포외 도메인으로 구성된다.
각각의 FGF 수용체의 경우, FGF-R (BamHI-SacI) 및 hMpl (SacI-NotI) 단편을 BamHI 및 NotI으로 분해된 벡터 pEF6 (인비트로젠; Invitrogen)에 동시에 클로닝하였다.
BaF /3 형질감염
쥐과동물 BaF/3 세포를 전기천공에 의해 형질감염시켰다. FGF-R1β-hMpl 또 는 FGF-R4α-hMpl 구축물을 보유하는 20 ㎍의 플라스미드를 RPMI (인비트로젠) 800 ㎕에 넣은 5×106개 세포와 혼합하였다. 혼합물에 0.1 ms 간격으로 400 V의 전기적 충격을 2회 가하였다. 세포를 48 시간 동안 10％ FCS (태아 소 혈청, 깁코(gibco)), 글루타민 (인비트로젠), NEAA (비필수 아미노산, 인비트로젠), NaPyr (나트륨 피루베이트, 인비트로젠) 및 10 ng/ml의 IL-3을 함유하는 RPMI 배지에 넣어 둔 후에, 10 ㎍/ml의 블라스티시딘 (카일라(Cayla))으로 선별하였다.
형질감염된 세포의 배양
FGF-R1β-hMpl 또는 FGF-R4α-hMpl 구축물로 형질감염된 BaF/3 세포주를 10 ng/ml의 IL-3 또는 10 ng/ml의 FGF2를 100 ㎍/ml의 헤파린과 함께 보충한 10 ㎍/ml의 블라스티시딘을 함유하는 BaF/3에 통상적인 배지에서 유지하였다.
세포 증식 측정
키메라 수용체를 보유하는 BaF/3 세포의 전면성장 배양물을 24 시간 동안 IL-3 (10 ng/ml)을 보충한 배양 배지에서 1/3 계대배양하였다. 이어서, 세포를 RPMI에서 밤새 혈청으로부터 수집하였으며, 그 후에 자극하였다. 자극은 96-웰 플레이트 (크리스탈 마이크로플레이트(krystal microplate), 포브에어(Porvair))에서 4회 반복 수행하였다. 각각의 조건에서, 다음과 같은 순서로 첨가하였다: RPMI 중 2배 농축된 생성물의 용액 50 ㎕ 및 0.2％의 FCS, 2× NEAA, 2× NaPyr 및 2× 글루타민을 함유하는 RPMI 중 200,000개 세포/ml의 세포 현탁액 50 ㎕. 플레이트를 28 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후에, 100 ㎕의 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo) (프로메가; Promega)를 첨가하고, ATP의 양을 루미노미터 (루미노스칸 아센트, 랩시스템즈(Luminoskan Ascent, Labsystems))를 이용하여 정량화하였다.
본 발명의 대상 화합물은 FGF 수용체 효능제이다. 특히, 이들은 시험관내에서 FGFR1β 및 FGFR4α에 대해 3×10-5 내지 1×10-6M의 특이적 활성을 나타내었다. 예를 들어, 화합물 44 및 31은 Baf/3-FGFR1β 및 FGF-R4α에 30 μM의 농도에서 활성이었다.
시험관내 혈관신생 모델
생성물을 콜라겐 (래트 꼬리 콜라겐, 제I형: 벡톤 디킨슨(Becton dickinson) 354236)에 희석시킨 마트리겔(matrigel) (벡톤 디킨슨 356230) 상에서의 인간 정맥 내피 세포 (HUVEC)의 재배열 유도와 관련하여 시험하였다. 24 시간 후에, 세포를 현미경에서 X4 대물렌즈로 관찰하고, 유사소관(pseudotubule)의 길이를 영상 분석기 (바이오콤-비지오랩 2000(BIOCOM-Visiolab 2000) 소프트웨어)로 측정하였다.
시험관내 혈관신생 시험에서, 본 발명의 화합물은 10-6M 내지 10-12M의 특이적 활성을 입증하였다. 예를 들어, 화합물 2, 8 및 50은 시험관내 혈관신생 모델에 10 nM의 농도에서 활성이었다.
마우스에서의 허혈후 다리 혈관재생 모델
본 실험은 C57 마우스 (이파 크레도 프랑스(IFFA CREDO France))에서 수행하였다.
50 mg/kg 케타민 (케타민(Ketamine) 1000 비르박(Virbac; 등록상표) 비르박 카로스 프랑스(Virbac Carros France)) 및 10 mg/kg 크실라진 (럼푼(Rompun) 2％ (등록상표) 바이엘 파마 퓨토 프랑스(Bayer Pharma Puteaux France))의 용액을 10 ml/kg의 부피로 복막내 주사하여 동물을 마취시켰다. 동물을 등이 바닥에 닿도록 눕히고, 면도하고 베테딘(Vetedine; 등록상표) 용액 (베토퀴놀 S.A. 루어 프랑스(Vetoquinol S.A. Lure France))을 발라 피부를 소독한 후에, 서혜부를 절개하였다. 고동맥을 절제하고, 측부동맥을 부식시키고, 외부 및 장골회선동맥을 봉합하였다. 피부를 비-재흡수성 실을 사용하여 별도의 스티치로 봉합하였다. 동물을 이들이 완전히 깨어날 때까지 온도가 25℃로 조절되는 회복실에 넣었다.
말단부 관류를 레이저 도플러(Doppler) 스캐너 (LDPI 리스카 페리메드 모델 PIM II, AB 스웨덴 (LDPI Lisca Perimed model PIM II, AB Sweden))를 사용하여 측정하였다. 이 기술은 뒷다리 상부의 피부 관류 측정을 가능하게 한다. 이러한 측정은 마취 (케타민 + 크실라진) 상태에서, 허혈의 중증도를 확인하기 위해 허혈의 수술적 도입 직전 (T0) 및 직후 (T1)에 수행하였다. 측정은 관류 결핍 (％로 표시함)을 확립하기 위해 건강한 다리 및 허혈에 걸린 다리에서 연속적으로 수행하였다. 동일한 마취 조건 하에서 수행한 측정 결과는 허혈후 관류 회복을 평가하기 위해 허혈 유도 후 제3일, 제7일 및 제14일에 수집하였다.
상기 실험에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 50 mg/kg/일의 투여량에서 활성이었다. 예를 들어, 화합물 21은 허혈 다리 모델에서 7일 동안 30 mg/kg/일의 투여량으로 피하 투여되었을 때 유의한 활성을 나타내었다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식에 상응하는 FGF 수용체 효능제 화합물.
    M1-L-M2
    상기 식에서,
    M1 및 M2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 단량체 단위 M이고, L은 M1과 M2를 공유결합에 의해 연결시키는 연결기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 연결기 L이 1 내지 25개의 연결을 포함하는 것으로 특징으로 하는 FGF 수용체 효능제 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단량체 단위가 하기 화학식 M에 상응하는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 FGF 수용체 효능제 화합물.
    Figure 112008057658418-PCT00093
    상기 식에서,
    X는 N 또는 C-R2 *이고,
    A는 -CO- 또는 -SO2- 라디칼이고,
    *는 첫번째로 단량체 단위 M1을 갖고 두번째로 단량체 단위 M2를 갖는 연결 부위를 나타내고; 각각의 단량체 단위 M1 또는 M2의 상기 연결 부위는 치환기 R, R1 또는 R2 중 하나에 위치하고;
    R은 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00094
    의 라디칼이고, 여기서
    ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
    ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 시아노 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00095
    의 라디칼; 또는
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
    R2는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 카르복실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 하나 이상의 벤질옥시 라디칼 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 라디칼, 아미노 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00096
    의 라디칼이고, 여기서
    R8은 수소 원자 또는 -Alk-COOR5 라디칼이고, Alk, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 질소 원자 및 산소와 같은 다른 헤테로원자를 함유하는 6-원 고리를 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, A가 -CO- 라디칼인 화학식 M의 단량체 단위를 포함하는 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    X가 C-R2이고;
    인돌리진의 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00097
    의 라디칼이고, 여기서
    ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
    ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
    R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 시아노 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00098
    의 라디칼, 또는
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
    R2가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼, 하나 이상의 카르복실 라디칼 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
    R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00099
    의 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같은
    화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 C-R2이고;
    인돌리진의 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 히드록실 라디 칼, 카르복실 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00100
    의 라디칼이고, 여기서
    ㆍ R5은 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 알킬렌 라디칼이고;
    ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
    R1이 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 카르복실 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00101
    의 라디칼, 또는
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
    R2가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼이고;
    R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 카르복실 라디칼, 히드록실 라디칼, 화학식 CO-NR6R7의 라디칼, 또는 화학식 -NH-SO2-Alk의 라디칼이고, 여기서
    Alk, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같은
    화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    인돌리진의 6-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자 또는 히드록실 라디칼이고;
    R1이 히드록실 라디칼, 또는
    Figure 112008057658418-PCT00102
    의 라디칼이고; 여기서
    Alk, Ph, R6 및 R7은 제6항에 정의된 바와 같고;
    R2가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이고;
    R3이 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 카르복실 라디칼이고;
    R4가 아미노 라디칼인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    X가 N이고;
    이미다조[1,5-a]피리딘의 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00103
    의 라디칼이고, 여기서
    ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
    ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
    R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00104
    의 라디칼, 또는
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서
    Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
    R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00105
    의 라디칼이고, 여기서 Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같거나; 또는
    R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 질소 원자 및 산소와 같은 다른 헤테로원자를 함유하는 6-원 탄소-기재의 고리를 형성하는 것인
    화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    X가 N이고;
    이미다조[1,5-a]피리딘의 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상의 R이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 카르복실 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00106
    의 라디칼이고, 여기서
    ㆍ R5는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼이고;
    ㆍ Alk는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼이고;
    ㆍ Ph는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -COOR5 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼이고;
    R1이 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00107
    의 라디칼, 또는
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 하나 이상의 -CO2R5 또는 -CO-NR6R7 라디칼로 임의로 치환되며, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서
    Alk, Ph, R5, R6 및 R7은 R 기에 대해 정의된 바와 같고;
    R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼, 카르복실 라디칼, 히드록실 라디칼, 또는 화학식 CO-NR6R7 또는 -NH-SO2-Alk의 라디칼인
    화학식 M의 단량체 단위를 포함하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    이미다조[1,5-a]피리딘의 8-위치 상의 R이 수소 원자, 히드록실 라디칼 또는 카르복실 라디칼이고,
    R1이 수소 원자, 화학식 -NH-CO-Ph의 라디칼, 또는 C, N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하며 하나 이상의 -CO2R5 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서
    Alk, Ph 및 R5는 제9항에 정의된 바와 같고;
    R3이 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼 또는 카르복실 라디칼이고;
    R4가 아미노 라디칼인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, M1이 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 M의 단량체 단위이고, M2가 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 M의 단량체 단위인, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 FGF 수용체 효능제 화합물.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기 L이 8 내지 20개의 연결을 포함하는 것인, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 라디칼 R1에 의해 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 라디칼 R2에 의해 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 라디칼 R에 의해 그의 8-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 라디칼 R에 의해 그의 7-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 라디칼 R에 의해 그의 6-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 첫번째는 라디칼 R에 의해 그의 8-위치에서, 두번째는 라디칼 R에 의해 그의 7-위치 또는 6-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 첫번째는 라디칼 R에 의해 그의 7-위치에서, 두번째는 라디칼 R에 의해 그의 6-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 첫번째는 라디칼 R2에 의해, 두번째는 라디칼 R1에 의해 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하거나; 또는
    L이 첫번째는 라디칼 R1에 의해, 두번째는 라디칼 R에 의해 그의 8-위치에서 2개의 단량체 단위 M1 및 M2를 연결하는 것
    을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 2 내지 25개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 라디칼, 2 내지 25개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐 라디칼, 또는 2 내지 25개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐기; 또는 화학식
    Figure 112008057658418-PCT00108
    (여기서,
    *는 L을 치환기 R, R1 또는 R2 중 하나 상의 단량체 단위 M과 연결시키기 위 한 원자를 나타내고,
    Z는 결합 또는 카르보닐 라디칼, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형 또는 고리형 알킬렌 라디칼이며, 이는 1 또는 2개의 카르보닐 라디칼, 또는 라디칼
    ㆍ -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-OR3']-[CH2]s-,
    ㆍ -[CH2]s-[-CH-(CH2)q-NR3'R4']-[CH2]s-,
    ㆍ -[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2-,
    ㆍ 페닐 또는 알킬페닐알킬 (여기서 페닐기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환됨), 또는
    ㆍ 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴알킬 (여기서 헤테로아릴기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환됨)
    로 임의로 치환되고, 여기서
    n은 1 내지 7의 정수이고,
    m 및 m'는 동일하거나 상이하며, 0 내지 8의 정수이고,
    p는 0 내지 11의 정수이고,
    r은 1 내지 11의 정수이고,
    q는 0 내지 5의 정수이고,
    s는 0 내지 5의 정수이고,
    t는 0 내지 5의 정수이고,
    x는 1 내지 5의 정수이고,
    m, m', n, p, r, s, t 및 x는 연결기 L의 연결 개수가 25를 초과하지 않도록 하고,
    R1' 및 R1"는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고,
    R2' 및 R2"는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 벤질 라디칼 또는 술페이트 기이고,
    R1' 및 R1"과 또한 R2' 및 R2"는 고리를 형성하도록 임의로 연결될 수 있고,
    R3' 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 벤질 라디칼 또는 술페이트 기이고,
    R5'는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼임)
    로부터 선택된 라디칼인, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  15. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 M1-L-M2에 상응하는 화합물을 임의로는 하나 이상의 적합한 비활성 부형제와 함께 함유하 는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 심장성 허혈의 치료, 동맥의 협소화 또는 폐색과 연관된 질환 또는 동맥염의 치료, 협심증의 치료, 폐색성혈전혈관염의 치료, 아테롬성 동맥경화증의 치료, 혈관형성술후 또는 동맥내막절제술후 재협착을 억제하기 위한 치료, 창상-치유 치료, 근육 재생을 위한 치료, 근아세포 생존을 위한 치료, 침해수용의 치료 및 만성 동통의 치료, 말초 신경병증의 치료, 당뇨병 환자에서 생체인공 췌장 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 지방축적 감소와 연관된 콜레스테롤 감소를 일으키기 위한 치료, 이식편 혈관재생 및 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 망막 변성의 치료, 색소성 망막염의 치료, 골관절염의 치료, 전자간증의 치료, 혈관 손상 및 급성 호흡 곤란 증후군의 치료, 골 보호 치료 또는 모낭 보호를 위한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 FGF 수용체 활성화를 필요로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 심장성 허혈의 치료, 동맥의 협소화 또는 폐색과 연관된 질환 또는 동맥염의 치료, 협심증의 치료, 폐색성혈전혈관염의 치료, 아테롬성 동맥경화증의 치료, 혈관형성술후 또는 동맥내막절제술후 재협착을 억제하기 위한 치료, 창상-치유 치료, 근육 재생을 위한 치료, 근아 세포 생존을 위한 치료, 침해수용의 치료 및 만성 동통의 치료, 말초 신경병증의 치료, 당뇨병 환자에서 생체인공 췌장 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 지방축적 감소와 연관된 콜레스테롤 감소를 일으키기 위한 치료, 이식편 혈관재생 및 이식편 생존을 개선시키기 위한 치료, 망막 변성의 치료, 색소성 망막염의 치료, 골관절염의 치료, 전자간증의 치료, 혈관 손상 및 급성 호흡 곤란 증후군의 치료, 골 보호 치료 또는 모낭 보호를 위한 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  19. 화학식 M-W의 하나 이상의 단량체 단위를 화학식 U-L-U'의 반응물질과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서
    M 및 L은 제3항 내지 제14항에 정의된 바와 같고,
    U 및 U'는 동일하거나 상이할 수 있고,
    W 및 U와 또한 W 및 U'는 각각 C-C, C-O, C-N, C-C 또는 C-S 유형의 공유 결합을 형성하도록 서로 반응할 수 있는 관능기이고,
    W는 제3항 내지 제11항에 정의된 바와 같은 치환기 R, R1 또는 R2 중 하나에 위치하는 것인, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 M1-L-M2의 화합물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, W 및 U와 또한 W 및 U'가 아미노, 히드록실, 카르복실, 아 미도, 카르바메이트, 할로겐, 술포닐 클로라이드, 산 클로라이드 또는 산 플루오라이드, 보론산 에스테르 또는 보론산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, R, R1, R2, R3 또는 R4가 카르복실산이거나 이를 갖고, R 또는 R1이 아미노기이거나 이를 갖는 화학식 M-W의 상기 단량체 단위를 실릴화제 및 약염기와 반응시킨 후에, 디아실화제 및 약염기를 사용하여 아실화 반응을 수행하고, 이어서 산성 매질에서 가수분해시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  22. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 3,3'-{3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-8,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-(3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스{옥시[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-8,1-디일]})디벤조산의 이나트륨 염
    - 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-6,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디일비스[옥시(1-메톡시-2-메틸인돌리진-6,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디일비스[옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌메틸렌옥시(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{옥탄-1,8-디일비스[옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{카르보닐 비스[이미노에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{프로판-1,3-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{부탄-1,4-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-4,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌카르보닐이미노(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{옥시비스[에탄-2,1-디일옥시에탄-2,1-디일옥시-4,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{에탄-1,2-디일비스[옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{옥시비스[에탄-2,1-디일옥시에탄-2,1-디일옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{헥산-1,6-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-3,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 3,3'-{헥산-1,6-디일비스[이미노(2-옥소에탄-2,1-디일)옥시-4,1-페닐렌(2-메틸인돌리진-1,3-디일)카르보닐]}비스(6-아미노벤조산)의 이나트륨 염
    - 2-아미노-5-[(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-아미노-3-카르복시벤조일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]아미노}카르보닐)페녹시]아세틸}아미노)에틸]아미노}-2-옥소에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]디벤조산의 이나트륨 염
    으로 지칭되는 화학식 M1-L-M2의 화합물.
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