KR20120112748A - 아릴술폰아미드 피리딘-피리디논 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리딘-피리디논 유도체, 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00081

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n, n', V, W, Y, Z, Ar은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아릴술폰아미드 피리딘-피리디논 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 {ARYLSULFONAMIDE PYRIDINE-PYRIDINONE DERIVATIVES, PREPARATION OF SAME, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 7-위치에서 아릴술폰아미드로 치환된 피리디노-피리디논 유도체, 그의 제조법, 및 단백질 키나제 예컨대 p70S6 (S6K1)의 억제제, 및/또는 PDGFR-TK (혈소판 유래 성장 인자)의 억제제, 또는 다른 키나제의 억제제로서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
1) 단백질 키나제 p70S6K:
I. p70 S6키나제 또는 S6K1: 개관, 구조, 활성화
리보솜 p70 S6 키나제 (S6K1, 이전에는 p70S6K)는 인슐린 및 많은 성장 인자에 의해 활성화되는 것으로 설명된 초기의 것들 중에서 PI3-키나제/mTOR 경로의 세린/트레오닌 키나제 (AGC 키나제 패밀리의 것)이다. 이 키나제는 2가지 세포 과정의 조절에 참여한다: 그의 주요 기질인 40S 서브유닛의 리보솜 단백질 S6을 통한 단백질 합성 및 세포 성장 (세포의 증식 및 크기). (문헌 [Avruch J. 2001]). 그로브(Grove) 등에 의해 1991년에 클로닝된, mRNA의 대안적 스플라이싱으로부터 생성된 2개의 이소형은 2개의 단백질 서열을 코딩한다: p85 S6K (α-I, 525개 아미노산) 및 p70S6K (α-II, 502개 아미노산)가 확인되었다. 후자 이소형은 주로 시토졸에 위치하는 반면, α-I 이소형은 핵에 위치한다 (23개 아미노산의 N-말단 연장부 상에 핵 국소화 부위 존재). S6K1은 편재적으로 발현된다.
S6K1은 또한 mTOR에 의해 활성화되는 S6K2 (이전에는 p70 베타 S6 키나제)와 70% 아미노산 상동성을 나타내며, 여기서 7개의 인산화 부위 (세린 또는 트레오닌)가 보존된다.
S6K1의 구조는 4개의 모듈을 포함한다: N-말단 끝에서의 무촉매 도메인 (I), 중심 촉매 도메인 (II), 키나제 도메인의 연장부 (III) 및 마지막으로 C-말단에서의 자동 억제 도메인 (IV). 이 키나제의 활성화는 그의 전체적 입체형태를 변형시킬 다양한 도메인에 위치한 4 단계의 세린 또는 트레오닌 부위의 순차적 인산화를 필요로 하여, 이것이 효소 활성을 획득하게 한다 (문헌 [Pollen N. 1997, Dennis JBC1998]).
II. PI3K/ mTOR 신호전달 경로의 S6K1
S6K1의 상류 신호전달은 세포 성장, 증식 및 분화를 제어하는 수많은 막 G 단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 활성화로부터 발생한다. 리간드 예컨대 성장 인자 (예를 들어 PDGF, EGF), 영양소 또는 호르몬 (예를 들어 아미노산, 글루코스 또는 인슐린)의 결합 후, 그의 수용체의 활성화는 PI3-키나제의 동원을 일으켜, Akt를 인산화시키는 PDK1을 통해 인산화 캐스케이드를 유발하고, mTOR을 활성화시키고 (TSC1/2 및 Rheb를 통해), 이는 최종적으로 mTOR의 2가지 주요 이펙터 중 하나인 S6K1을 활성화시킨다. 최종적으로, 전-아폽토시스성 단백질 BAD는 S6K1에 의해 S136에서 인산화되어 불활성화되고 세포 생존이 향상된다 (문헌 [Harada et al. PNAS 2001]).
보다 최근에, TCP1을 함유하는 샤페로닌인 CCT가 S6K1에 대한 기질로서 보고되었고, 이는 신생합성된 단백질 예컨대 액틴, 튜불린 및 여러 세포 주기의 단백질의 폴딩에서 역할을 담당하며, 이는 세포 주기 조절에서의 S6K1에 대한 역할을 시사한다 (문헌 [Abe et al. JBC2009]).
III. S6K1 억제제의 적용
S6K1은 세포 성장 및 단백질 합성에 대한 그의 조절 활성으로 인해, 많은 생리병리학적 과정에 관련된다. 따라서, S6K1 억제제는 많은 치료 영역에서 유용할 수 있다: 심혈관 질환, 예컨대 심근 비대증 후 심부전, 신부전 또는 동맥의 평활근 세포의 과도한 증식 후 재협착 및 아테롬성동맥경화증. 대사 장애 및 특히 당뇨병 및 비만은 S6K1 억제제에 대한 다른 가능한 치료 용도를 나타낸다. 특히 S6K1의 활성에 의해 조절되는, 세포외 기질의 과도한 합성 및 섬유모세포, 성상 세포 또는 평활근 세포의 과도한 증식으로부터 유발되는 섬유증 질환, 예컨대 간, 췌장, 폐, 심장 및 혈관주위 섬유증이 또한 이들 억제제에 대한 치료 적응증을 구성한다. 최종적으로, PI3K/Akt/mTOR 경로의 탈조절을 갖는 임의의 종양이 S6K1 억제제로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있었다.
IV. 심혈관계에서의 S6K1의 역할
과도한 단백질 합성으로 인한 심근세포의 비대증은 심부전을 일으키는 심근 비대증의 발생과 관련된 핵심 메카니즘 중 하나이다. mTOR/S6K1 신호전달 경로는 단백질 합성 및 세포 증식을 조절함으로써 세포 성장을 조절하는 주요 시스템 중 하나이다. 수많은 생체내 연구는 상기 경로의 억제제 (S6K1의 활성화를 차단하는 mTOR (mTORC1 복합체)의 억제제인 라파마이신 포함)의 치료 잠재력을 보여주었다. 라파마이신은 마우스 및 래트에서 대동맥의 수축에 의해 심장 과부하 후에 심장 비대증을 감소시킨다 (문헌 [Gao et al. Hypertension 2006, Boluyt M. et al. Cardiovasc. Drug Therap. 2004], [Shioi et al. Circulation 2003]). 라파마이신은 mTOR/S6K1 경로와 관련된 메카니즘에 의해 좌심실의 비대증을 감소시키고, 수축 기능을 유지하고, 심장 섬유증을 감소시키며 (콜라겐의 감소), 이는 리보솜 단백질 S6 및 eIF4E의 인산화가 억제되기 때문이다 (문헌 [Gao J Hypertension 2006]).
동맥의 평활근 세포의 증식증에서의 mTOR/S6K1 경로의 관여는 시험관내 동맥의 평활근 세포의 성장에서의 라파마이신의 억제 역할에 의해 증명되었고, 라파마이신으로 코팅된 스텐트를 이용하는 경관 혈관성형술 후에 (문헌 [Moses et al. N Engl. J. Med. 2003]) 또는 전신 주사 후에 (문헌 [ORAR Trial, Rodriguez et al. J. Invasive cardiol. 2003]) 관상 동맥의 재협착을 예방하는데 이용되어 왔다. 특히, 당뇨병 환자에서, 임상 연구는, 라파마이신이 들어 있는 스텐트가 관상 동맥 혈관성형술 후에 재협착의 위험을 현저하게 감소시킨다는 것을 보여주었다 (문헌 [SIRIUS Substudy, Moussa et al. Circulation 2004]). 따라서, 본 발명의 화합물은 재협착 및 아테롬성동맥경화증의 예방에 유용할 수 있다.
V. 섬유증 과정에서의 S6K1의 역할
세포외 기질의 과도한 합성 및 섬유모세포의 근섬유모세포 내로의 과도한 분화를 일으키는 만성 병변/자극 후의 과도한 조직 복구는 다수의 조직에서 발생하는 섬유증 과정의 특징이 된다. S6K1은 단백질 합성 및 세포 성장에 대한 그의 조절 활성으로 인해 섬유증에 고도로 관련되며; 따라서 본 발명의 억제제는 간, 췌장, 피부, 폐, 심장 또는 신장의 섬유증에서 유용할 수 있다.
간 섬유증에서의, 특히 간 성상 세포의 활성화 과정에서의 S6K1의 역할 (검토를 위해 문헌 [Parsons J. Gastro. Hepatol. 2007] 참조)은 담관의 라이게이션에 의한 래트의 간 섬유증 모델에서 생체내 실험으로 입증되었고, 라파마이신에 의한 mTOR의 억제는 S6K1의 활성화를 감소시키고, 섬유증을 감소시키고, 문맥성 고혈압을 개선한고, TGFβ, CTGF, PDGFβ의 mRNA의 감소 뿐만 아니라 인산화 S6K1의 감소를 동반하는 기능적 효과를 향상시킨다 (문헌 [Biecker et al. JPET 2005]). 사염화탄소에 의해 래트에서 유발된 간의 섬유증의 또 다른 모델에서, 라파마이신은 생체내에서 콜라겐 침전물 및 트랜스글루타미나제 활성을 감소시키고, PDGFβ에 의해 유발된 성상 세포의 증식을 완전히 차단하였다 (문헌 [Zhu et al. Gastroenterology 1999]). 담관의 라이게이션 (BDL) 또는 디메틸니트로사민 (DMN)의 주사에 의해 유발된 간 섬유증의 2가지 모델에서, ERK1/2 및 S6K1의 활성의 생체외 동역학적 연구는 이 키나제의 활성이 간 성상 세포의 활성화 및 증식에 선행한다는 것을 보여주었다 (S6K1 활성 피크는 DMN 모델에서 6시간째에, BDL 모델에서 72시간째에 있음) (문헌 [Svegliati-Baroni et al. J. Hepatol. 2003]). 시험관내에서, PDGFb 및 IGF-1에 의한 성상 세포의 활성화는 S6K1와 관계되며, 라파마이신은 성상 세포의 증식 및 S6K1의 활성화를 억제한다 (문헌 [Bridle et al. JLCM 2006]). 이 억제제는 또한 MMP13의 과다발현, 콜라겐 I의 과다발현 및 TGFβ에 의해 활성화된 성상 세포에서의 S6K1의 활성화를 차단할 수 있는 것으로 입증되었다 (문헌 [Lechuga et al. J. AJPGLP 2004]).
피부 섬유증의 단계에서, S6K1의 높은 발현은 켈로이드 반흔으로 나타났다. 라파마이신은 콜라겐, 피브로넥틴, 액틴 α (α-SMA)를 감소시킨다 (문헌 [Ong et al. Exp. Dermatol. 2007]).
폐 섬유증의 단계에서, 라파마이신은 폐에서 TGFα를 과다발현하는 트랜스제닉 마우스 모델에서 폐 섬유증의 개시 및 진행을 방지한다. 또한, 이 억제제는 TGFα에 의해 유도된 S6K1의 인산화 및 폐내 콜라겐의 침착을 차단한다 (문헌 [Korfhagen et al. Am. J. resp. Cell Mol. Biol. 2009]).
VI. 종양학:
P70S6K의 억제제는 종양학에서, 특히 하기의 것들에서 유용하다:
- 증폭 및 과다발현된 S6K1 유전자가 7.5-10.2%의 원발성 유방암에 존재하는 유방암 (문헌 [Barlund et al. 2000], [Wu et al. 2000], [Couch et al. 1999]); 이러한 과다발현은 HER2의 증폭과 관계없는 불량한 예후와 관련됨 (문헌 [Barlund et al. 2000])
- 간암 (간암종, HCC): 사힌(Sahin) 등에 의해 보고된 (2004) S6K1의 과다발현
- 교모세포종 (문헌 [Riemenschneider et al. 2006])
- 갑상선암 (문헌 [Miyakawa et al. 2003])
- 난소 및 자궁경부암 (문헌 [Wong et al. 2000]). S6K1은 난소암 세포에서 중간엽 세포 (EMT)로의 상피 세포 전이 과정을 촉진함 (문헌 [Pon et al. Cancer Res. 2008]).
2) PDGF-R 수용체 티로신 키나제:
PDGF-R 수용체는 수용체 티로신 키나제 (RTK)의 클래스 III 패밀리의 구성원이다. RTK에 대한 리간드의 결합은 수용체의 이량체화 및 티로신 키나제 부분의 활성화를 유도하고, 이는 티로신 잔기의 인산전이를 유발한다 (문헌 [Weiss & Schlessinger, 1998]).
RTK에 대한 리간드의 결합은 수용체의 이량체화 및 티로신 키나제 부분의 활성화를 유도하고, 이는 티로신 잔기의 인산전이를 유발한다 (문헌 [Weiss & Schlessinger, 1998]). 따라서, 이러한 인산화 잔기는 세포내 신호전달 단백질에 대한 고정 지점으로서 역할을 하고, 결국에는 다양한 세포 반응: 유지, 분리, 증식, 분화 또는 세포 이동을 일으킨다 (문헌 [Claesson-Welsh, 1994]).
PDGF 수용체의 2가지 이소형, 즉 PDGF-R알파 쇄 및 PDGF-R베타 쇄가 확인되었으며, 이들은 그의 리간드의 부착 후에 동종- 또는 이종이량체화되고 세포내 신호전달을 유도한다. PDGF 수용체는 주로 중간엽 기원의 세포에 의해 발현되고, 특히 섬유모세포, 평활근 세포, 혈관주위세포 및 신경교 세포에서 발견된다 (문헌 [Ross et al., 1986], [Heldin, 1992]).
약 30000 달톤의 분자량을 갖는 단백질인 "혈소판 유래 성장 인자" PDGF는 주로 혈소판에 의해 분비되고, 부차적으로 내피, 혈관 평활근 및 단핵구에 의해 분비된다. 이는 동종이량체 또는 이종이량체를 형성하는 디술피드 결합에 의해 서로 연결된 2개의 폴리펩티드 쇄의 형태이다. 4개의 유전자 (7p22, 22q13, 4q31 및 11q22)가 4개의 상이한 폴리펩티드 쇄 (A, B, C 및 D)를 코딩하는 것으로 설명되었으며, 한 번 이량체화되면 5개의 생물학적 활성 리간드 PDGF-AA, BB, CC, DD 및 AB를 제공한다 (검토를 위해, 문헌 [Yu et al., 2003]). 특히 수용체의 알파 이소형의 경우 PDGF-AA, BB 형태의 경우 PDGF-D, 및 알파 및 알파/베타 형태의 경우 PDGF-C를 포함하는 결합 특이성이 존재한다. PDGF 리간드는 강력한 미토겐이지만, 세포 이동, 생존, 아폽토시스 및 형질전환의 현상에 또한 관련된다.
PDGF-R 알파, 베타 기능의 억제제는 다양한 치료 분야에 관련된다. 이들 수용체가 관련될 수 있는 생리병리학적 현상 중에는 종양 세포 및/또는 종양 환경의 세포 (혈관세포, 섬유모세포)를 표적화하는 전이를 갖거나 갖지 않는 암, 섬유증 및 혈관 질환이 있다.
유리하게는, AML (급성 골수성 백혈병)-유형 모세포는 또한 키나제 활성을 갖는 다른 수용체, 예컨대 c-키트로 또는 PDGF-R를 과다발현할 수 있다.
골수증식성/이형성 증후군
염색체 전위 후 세포유전 이상이 골수증식성 증후군에서 빈번하게 보고되었다. 이러한 재배열은 골수양 모세포의 증식에 관련된 티로신 키나제 활성을 갖는 탈조절된 융합 단백질을 생성한다.
- PDGF-R 베타 키나제 활성을 갖는 융합 단백질
PDGF-R 베타 키나제 활성을 갖는 융합 단백질은 PDGF-R-베타의 세포내 부분 및 다른 한편으로는 또 다른 단백질 (일반적으로 전사 인자)의 N-말단 도메인으로 구성된다. 하기의 것들이 특히 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)에서 보고되었다: Rab5/PDGF-R베타, H4-PDGF-R베타, HIP1-PDGF-RB 또는 Tel/PDGF-R 베타. 후자가 가장 광범위하게 나타난다. 이는 전위 t(5;12)(q31;p12)로부터 유래되며, 전사 요소 Tel의 N-말단 부위 및 PDGF-R베타의 C-말단 부위로 구성되는 융합 단백질을 코딩한다. Tel 부분에 존재하는 올리고머화 도메인은 융합 단백질의 이량체화 형태 및 키나제 도메인의 구성 성분의 활성을 초래한다. 이러한 단백질은, 여러 경우에 시험관내에서 조혈 세포를 형질전환시킬 수 있는 것으로 나타났으며, 특히 논문 [M. Carrol et al., (PNAS, 1996, 93, 14845-14850)]에 상세하게 기재되어 있다. 생체내에서 이러한 융합 단백질은 골수 세포 과다증식으로 이어진다 (문헌 [Ritchie et al., 1999]).
또한, 동물에서, 그리고 인간의 임상 환경에서, 티로신 키나제 활성의 억제제가 모세포의 증식을 억제하고, 백혈병유발 과정을 정지시킬 수 있는 것으로 나타났다.
- PDGF-R 알파 키나제 활성을 갖는 융합 단백질
PDGF-R 알파와 관련된 2개의 융합 단백질이 보고되었다: 비정형 만성 골수성 백혈병 (CML)에 존재하는 bcr-PDGF-R알파 및 백혈병의 하위집단인 과호산구 증후군으로부터 유래한 CEL "호산구성 백혈병"에서 발견된 FIP1L1-PDGF-R알파 (문헌 [Griffin et al., 2003]). 이러한 융합 단백질은 PDGF-R 알파의 키나제 도메인의 구성적 활성을 갖고, 이들 세포의 무질서한 증식의 원인이 된다.
PDGF-R 알파의 키나제 활성의 억제제는 양성 FIP1L1-PDGF-R 알파 세포의 증식에 대한 효능을 나타내었으며, 최근에 억제제 화합물은 HES/CEL에 대한 적응증을 받았다.
따라서, PDGF-R알파 및 베타의 키나제 활성을 억제하는 것은, 본 발명의 화합물에 의해 행해진 바와 같이, AML에 대한 치료적 가치를 갖는 것으로 입증된다.
A. 고형 암
PDGF-R 알파 및 베타 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제제는, 자가분비 또는 주변분비에 의해 PDGF-R TK-억제 활성에 민감한 종양 세포를 직접적으로 표적화함으로써, 또는 다른 치료제와의 연관성을 촉진하는 네트워크를 불안정화시켜 주변의 세포를 표적화함으로써, 고형 암에 있어서 이익이 될 수 있다. 고형 암의 예는 유잉 육종, 위장 기질 종양 (GIST), 피부섬유육종, 신경교종, 교모세포종, 혈관종 뿐만 아니라 데스모이드 종양이다. 본 발명의 화합물은 이러한 고형 암의 치료에 있어서 이익이 된다.
B. 종양 환경에서의 PDGF-RTK의 표적화
혈관신생
종양 환경의 세포는 원발성 또는 속발성 종양 (전이)의 어느 경우에나 암 발생의 통합 부분을 형성한다. PDGF-R을 발현하고 그의 수용체의 역할이 입증된 환경의 세포 중에는 혈관 벽 세포, 즉 혈관주위세포 및 평활근 세포, 뿐만 아니라 활성화된 섬유모세포가 있다.
혈관신생은 기존의 혈관으로부터 새로운 모세혈관의 생성 과정이거나 또는 골수 세포의 동원 및 분화에 의한다. 따라서, 내피 세포의 비조절 증식 및 골수로부터 혈관모세포의 동원 둘 모두가 종양 신생혈관형성 과정에서 관찰된다. 시험관내 및 생체내에서, 몇몇 성장 인자가 내피 증식, 예컨대 VEGF 및 FGF를 자극하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 메카니즘 이외에도, 혈관주위세포 및 평활근 세포와 같은 벽 세포가 새로 형성된 혈관을 안정화하는데 참여하는 것으로 입증되었다. PDGF-R 베타의 실효는 마우스에서 혈관주위세포의 결손을 일으키고, 미세출혈 및 부종에 기인하여 임신 말기의 동물의 사망을 초래한다 (문헌 [Hellstroem et al., 1999], [Hellstroem et al., 2001]). 이식의 명확한 연구에서, 혈관주위세포에 의한 PDGF-R-베타의 발현은, 내피 세포에 의한 PDGF-B의 체류를 통해서 뿐만 아니라 종양 세포에 의해 분비되는 PDGF-B에 의해서, 종양 혈관의 수준으로 그를 보충하는데 필요한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Abramsson et al., 2003]). 췌장 종양의 Rip1Tag2 트랜스제닉 모델에서, 송(Song) 등은 골수로부터 유래된 골수 내 혈관주위 기원세포 상에서의 PDGF-R 베타의 발현을 밝혀냈으며, 이러한 기원세포는 종양 주위에서 성숙한 혈관주위세포로 분화된다.
종양 혈관주위세포에서 PDGF-R의 활성을 차단하는 것의 중요성은 동물 모델에서 PDGF-R의 티로신 키나제 활성의 억제제를 사용함으로써 입증되었으며 (췌장 종양의 트랜스제닉 모델 및 신경교종 종양의 이식), 종양 성장에 미치는 효과는 VEGF-R의 키나제 활성의 억제제와 조합시 완전한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bergers et al., 2003]). 문헌 데이터 (문헌 [Cao et al., 2002], [Fons et al., 2004])에서, 혈관신생, 및 혈관주위세포 유형의 세포 및 평활근 세포로의 내피 기원세포의 분화에서의 PDGF-R 알파 및 PDGF-C의 개입이 입증되었다.
이러한 다양한 연구에 비추어, 본 발명의 화합물이 주변의 세포에 미치는 그의 효과에 의하여 세포독성제 또는 헐관신생 억제제와 같은 다른 치료제와 조합하여 고형 암을 치료하기 위한 관심 대상이 된다는 것이 명백하다.
활성화된 섬유모세포
PDGF-R은 종양 기질에서 풍부하고, 활성화된 섬유모세포 (근섬유모세포)에서 발견된다. 2개의 연구에서, PDGF-R의 억제제 또는 길항제와 세포독성제의 조합이 난소암 (문헌 [Apte et al., 2004]) 및 췌장암 (문헌 [Hwang et al., 2003])에서 혈관의 미세밀도의 저하를 유발한다는 것이 밝혀졌다. PDGF-R 베타는 종양의 간질 조직의 압력을 조절하며 (문헌 [Heuchel et al., 1999]), PDGF-R의 억제제 및 화학요법제의 공동-투여는 종양내 압력을 감소시킴으로써 종양 세포로의 전달을 개선한다 (문헌 [Griffon-Etienne, 1999]). 마지막으로, 뮤린 모델에서, PDGF-R의 키나제 활성의 억제제의 투여는 종양에 의한 화학요법제의 소모를 개선하고, 따라서 그의 효능을 증가시킨다 (문헌 [Griffon-Etienne, 1999]; [Pietras et al., 2002]; [Pietras et al., 2003]). 따라서, 종양 기질에 존재하는 활성화된 섬유모세포는 종양학에서 신규한 치료 표적을 나타낸다 (검토를 위해, 문헌 [Bouzin & Feron, 2007] 참조).
전이
몇몇 연구는, 확실히 혈관신생 및 혈액 순환에 의한 전이화에 대한 작용에 의해서 뿐만 아니라 림프관신생에 대한 직접적인 효과에 의해서 PDGF-R 및 PDGF-리간드 쌍이 전이의 발생에 관련되며, 따라서 전이가 림프관에 의해 널리 퍼진다는 것을 보여준다. 한 검토는, 특히 림프관신생 및 림프 전이에서 PDGF-BB의 직접적인 역할을 입증하였다 (문헌 [Cao et al., 2005]). 그러나, 대부분의 연구는 속발성 종양의 확립 및 발달을 촉진하는 전이 환경에서의 PDGF-R의 발현과 관련된다. 가장 빈번히 보고되는 예는 전립선암의, 골 전이의 발생이다.
이러한 다양한 연구에 비추어, 본 발명의 화합물이 주변의 세포에 대한 그의 효과에 의하여 세포독성제 또는 헐관신생 억제제와 같은 다른 치료제와 조합하여 고형 암을 치료하기 위한 관심 대상이 된다는 것이 명백하다.
C. 섬유증
섬유증은 종종 암, 방사선 요법 치료, 간염, 알콜혈증과 같은 원발성 사건의 원인이 된다. PDGF의 관련은 방사선요법에 의해 유발되는 폐 섬유증 (석면증 포함), 신섬유증 (사구체신염) 및 골수 섬유증 (종종 거핵구성 백혈병과 관련됨), 뿐만 아니라 간 및 췌장 섬유증 (알콜혈증 또는 간염과 관련됨)에서 명백하게 입증된다 (검토를 위하여, 문헌 [JC Bonner, 2004] 참조). PDGF의 과다발현이 특히 명백히 밝혀졌으며, PDGF-R의 TK 활성의 억제제에 의한 생체내 모델에서의 결과가 보고되었다. 이러한 연구 중에서, 문헌 [Einter et al. (2002)]의 연구는 PDGF-CC가 신섬유증의 강력한 유도제임을 밝혀내었다. 저자들은, 편측 요도 라이게이션의 모델 (섬유증이 특히 신속하게 발생함)에서 중화 항체의 효능을 시험하였다. 이들은 근섬유모세포의 축적 감소, 세포외 기질의 축적 감소 및 콜라겐 IV 침착물의 감소에서 매우 현저한 항섬유화 효과를 관찰하였다. 블레오마이신에 의해 유도된 폐 섬유증의 마우스 모델에서 수행된 또 다른 연구는 중간엽 세포의 증식 억제에 의한 섬유증의 예방에 대한 PDGF-R의 TK 활성의 억제제 효능을 밝혀내었다 (문헌 [Aono et al., 2005]). 석면에 의해 유발된 섬유증 모델에서, PDGF-R TK 억제제는 폐 실질 및 콜라겐 침착에서 섬유증의 진행을 감소시켰다 (문헌 [Vuorinen K, Gao F, Oury TD, Kinnula VL, Myllaerniemi M. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia. Exp Lung Res. 2007 Sep; 33(7): 357-73]). 몇몇 팀들은 간 섬유증에서 PDGF-R의 연관성을 밝혀내었다. PDGFBB 및 DD가 간 성상 세포에서 전섬유증 특징을 갖는 것이 명백하게 밝혀졌다 (문헌 [Rovida et al., 2008]; [Borkham-Kamphorst et al., 2007]). 생체내에서, PDGF-R TK 억제제는 래트의 담관 라이게이션 모델에서 조기 섬유발생을 감소시킬 수 있다 (문헌 [Neef et al., 2006]).
따라서, 문헌 데이터에 비추어 볼 때, 본 발명의 화합물은 다양한 유형의 섬유증에 대한 치료적 관심 대상이 되는 것으로 보인다.
D. 혈관 질환: 아테롬성동맥경화증 및 재협착, 동맥경화증
혈관 평활근 세포의 증식 및 이동은 동맥 내막의 비후에 기여하며, 따라서 아테롬성동맥경화증 및 혈관성형술 및 동맥내막절제술 후 재협착에 있어서 주요 역할을 담당한다. 시험관내 및 생체내 동물 모델에서 PDGF가 이러한 현상에 관여됨이 명백하게 입증되었다. 생체내에서, 특히 돼지의 "정맥 이식" 모델에서 PDGF의 발현 증가가 나타났다. 또한, PDGF-R의 TK 활성의 억제제가 당뇨병 마우스 ApoE-KO (스트렙토조토신으로 처리된 동물)의 가슴 및 복부 동맥의 병변 크기를 실질적으로 감소시키는 것이 밝혀졌다. 또 다른 연구는 PDGF (안티센스 TK 또는 PDGF A)에 의해 유도된 신호전달의 억제가 "풍선 손상" 및 "관상 동맥 재협착" 모델에서 신생내막 형성의 감소를 유발한다는 것을 밝혀내었다 (문헌 [Deguchi J., 1999], [Ferns et al., 1991], [Sirois et al., 1997], [Lindner et al., 1995]).
따라서, 본 발명의 화합물과 같은 PDGF-R의 티로신 키나제 활성의 억제제는 아테롬성동맥경화증, 혈관성형술 후 재협착과 같은 혈관 평활근 세포의 증식과 연관된 병리상태의 치료에서 또는 혈관내 인공삽입물 (스텐트)의 삽입 후에 또는 대동맥관상동맥 우회술 동안에 단독으로 또는 FGF와 같은 이러한 병변에 관련된 다른 성장 인자의 길항제인 화합물과 조합하여 선택의 요법을 나타낸다.
PDGF-R의 TK 활성에 대한 억제 활성에 의하여, 본 발명의 화합물은 이러한 혈관 질환의 치료에 대하여 이점을 제공한다.
E. 기타
특발성 폐동맥 고혈압 (PAH)을 비롯한 다른 병리상태는, 본 발명의 화합물에 대한 가능한 적응증인 것으로 보인다. 폐 동맥의 높은 압력 또는 압력의 지속적인 증가를 특징으로 하는 PAH는 우실 심부전 및 종종 환자의 사망으로 이어진다. 이는 폐 혈관의 평활근 세포의 증식 및 이동의 증가와 관련된다. 문헌 [Schermuly et al. (2005)]은 PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제제가 질환의 진행을 상당히 개선함을 보여주었다. 이를 위하여, 그들은 특히, 28일 동안 모노크로탈린의 투여에 의해 얻어지는 래트의 실험적 폐동맥 고혈압 모델을 이용하였다. 모든 처리된 래트는 생존한 반면, 비처리 대조군에서는 50％가 사망하였다.
본 발명의 대상은 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
● n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
● n'는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
● R1은 알킬 기를 나타내고;
● R2는
(i) 시클로알킬 기,
(ii) 알킬 기, 또는
(iii) 알콕시 기
를 나타내고,
상기 시클로알킬, 알킬 또는 알콕시 기는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
● R3은
i) 수소 원자, 또는
ii) -C(O)알킬 기
를 나타내고;
● Ar은 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 Y, Z, V 및 W는
(a) 서로 독립적으로
(i) =CH- 기,
(ii) =C(R5)- 기 (여기서, R5는
○ 알킬 기,
○ 할로겐 원자, 또는
○ 알콕시 기
를 나타냄),
(iii) 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 헤테로원자
를 나타내고,
(b) Y, Z, V 및 W 중 최대 1개는 임의로 부재하고,
Ar이 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기로부터 선택된 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
● R4는
○ 알킬 기,
○ 알콕시알킬 기,
○ 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬 기 또는 -(C3-C6)시클로알킬 기를 나타냄),
○ 시클로알킬 기,
○ 알케닐 기,
○ 1개 이상의 할로겐 원자, 및/또는 -(C1-C5)알킬, 할로알킬, 니트릴, 할로알킬옥시, 알콕시, 니트로 기 및 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬 기 및 -(C3-C6)시클로알킬 기로부터 선택된 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 기,
○ 알킬 기, 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기 (헤테로아릴 기가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기로부터 선택된 기 R6으로 치환될 수 있는 것으로 이해됨),
○ (i) 할로겐 원자, (ii) 할로알킬 기, (iii) 알킬 기, 유리하게는 선형 또는 분지형 -(C1-C4)알킬 기 및 (iv) 시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기 (헤테로시클로알킬 기가 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로시클로알킬의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기로부터 선택된 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨)
로부터 선택된 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 발명의 일부를 형성한다.
예를 들어, R4가 헤테로사이클을 나타낼 때, 상기 헤테로사이클 상의 치환된 탄소의 절대 배위는 R 또는 S일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산을 이용하여 제조할 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화물 또는 수화물 형태, 즉 용매 또는 물의 하나 이상의 분자와의 회합물 또는 조합물 형태, 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물 및 수화물은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 IXa의 화합물을 하기 정의된 바와 같은 커플링 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 IXa>
Figure pct00002
<화학식 VII>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n, n', V, W, Y, Z 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고, X는 하기 정의된 이탈기를 나타내고, 보다 유리하게는 X는 할로겐을 나타내고, 보다 유리하게는 X는 염소 원자를 나타내고, M은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 IXb의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 IXb>
Figure pct00004
<화학식 VIII>
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n, n', V, W, Y, Z 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고, X는 하기 정의된 이탈기를 나타내고, 유리하게는 X는 할로겐을 나타내고, 보다 유리하게는 X는 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타내고, M은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 문맥에서, 문맥상 달리 언급되지 않는 한, 다음과 같이 이해한다:
- 할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자;
- 헤테로원자: 질소, 산소 또는 황 원자;
- 알킬 기: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 선형 또는 분지형 포화 지방족 기 (약칭 -(C1-C6)알킬). 유리하게는, 이것은 -(C1-C4)알킬 기이다. 예로서, (i) -C1알킬 기, 메틸 기, (ii) -C2알킬 기, 에틸 기, (iii) -C3알킬 기, 프로필, 이소프로필 기, (iv) -C4알킬 기, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 기, (v) -C5알킬 기, 펜틸, 이소펜틸 기, (vi) -C6알킬 기, 헥실 기를 언급할 수 있다;
- 알킬렌 기: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 포화 2가 알킬 기 (약칭 -(C1-C6)알킬렌). 예로서, 메틸렌 (또는 -CH2-), 에틸렌 (또는 -CH2-CH2-), 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-) 라디칼을 언급할 수 있다;
- 알케닐 기: 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 단일- 또는 다중불포화 지방족 기. 유리하게는, 이것은 1개 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C2-C10 기, 보다 유리하게는 1개 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C2-C6 기이다;
- 시클로알킬 기: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클릭 알킬 기 (또한, 약칭 -(C3-C10)시클로알킬). 유리하게는, 이것은 -(C3-C5)시클로알킬 기이다. 예로서, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 및 펜탈렌 기를 언급할 수 있다;
- 알콕시 또는 알킬옥시 기: -O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음). 예로서, -O-(C1-C5)알킬 또는 -(C1-C5)알콕시 기, 특히 (i) -O-C1알킬 기, -O메틸 기, (ii) -O-C2알킬 기, -O에틸 기, (iii) -O-C3알킬 기, -O프로필, -O이소프로필 기, (iv) -O-C4알킬 기, -O부틸, -O이소부틸, -Otert-부틸 기, (v) -O-C5알킬 기, -O펜틸, -O이소펜틸 기를 언급할 수 있다;
- 알콕시알킬 기: 화학식 -알킬렌-O-알킬의 라디칼 (여기서, 동일한 개수의 탄소를 포함하거나 동일한 개수의 탄소를 포함하지 않는 알킬 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같음). 예로서, 기 -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬 (여기서, -(C1-C6)알킬렌- 및 -(C1-C6)알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 언급할 수 있다;
- 할로알킬 기: 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 예를 들어, 기 -할로(C1-C5)알킬 (여기서, (C1-C5)알킬은 상기 정의된 바와 같음), 특히 트리플루오로메틸 기 (약칭 -CF3)를 언급할 수 있다;
- 할로알킬옥시 기: 할로알킬-O- 기 (여기서, 할로알킬 기는 상기 정의된 바와 같음);
- 아릴 기: 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 방향족 기. 아릴 기의 예로서, 페닐 기 (약칭 Ph) 또는 나프틸 기를 언급할 수 있다;
- 아릴알킬 기: 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 알킬 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기. 유리하게는, 이것은 -알킬-아릴 라디칼을 지칭한다. 예를 들어 벤질, 즉 -CH2-Ph 라디칼을 언급할 수 있다;
- 아릴옥시 기: 화학식 -O-아릴의 라디칼 (여기서, 아릴 기는 상기 정의된 바와 같음);
- 헤테로아릴 기: 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 포함하고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자 (2개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록 선택되거나, 또는 3개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록 선택됨)를 포함하는 시클릭 방향족 기. 예를 들어, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴 및 1, 2, 4-트리아졸릴 기를 언급할 수 있다;
- 헤테로시클로알킬: 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하고, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (2개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록 선택되거나, 또는 3개인 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하도록 선택됨)를 포함하는 임의로 가교된 시클릭 알킬 기. 특히, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 헥사메틸렌이미노, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티에닐 기를 언급할 수 있다;
- 보호기 Pg: 한편으로는 합성 중에 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호하고, 다른 한편으로는 합성의 마지막에 반응성 관능기를 온전하게 재생할 수 있는 기. 보호기의 예 및 보호 및 탈보호의 방법은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc, New York), 1991]에 제시된다;
- 이탈기: 전자쌍의 이탈로 불균일 결합을 파괴함으로써 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기. 따라서 상기 기는 예를 들어 치환 반응 중에 또 다른 기에 의해 용이하게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조법에 대한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316]에 제시된다;
- 커플링 촉매: 일반적으로 촉매 정량화에 사용되어, 주석 ("스틸(Stille) 커플링"을 통해), 마그네슘 ("코리우-쿠마다(Corriu-Kumada) 커플링"을 통해), 붕소 ("스즈끼(Suzuki) 커플링"을 통해), 아연 ("네기시(Negishi) 커플링"을 통해) 등으로부터 유도된 유기금속 화합물 및 할로겐화 유도체로부터 탄소-탄소 결합을 형성시킬 수 있는 금속, 예컨대 팔라듐 및 니켈의 착체. 이러한 커플링 촉매의 예는 문헌 ["Palladium reagents and catalysts - Innovations in organic synthesis", J. Tsuji. (John Wiley & Sons, Inc, Chichester), 1995]에 기재되어 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서,
● n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고/거나;
● n'가 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고/거나;
● R1이 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기를 나타내고/거나;
● R2가
○ 시클로알킬 기, 유리하게는 -(C3-C10)시클로알킬 기, 보다 유리하게는 -(C3-C5)시클로알킬 기,
○ 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기, 또는
○ 알콕시 기, 유리하게는 -O-(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -O-(C1-C4)알킬 기
를 나타내고,
상기 시클로알킬, 알킬 또는 알콕시 기가 1개 이상의 할로겐 원자, 유리하게는 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고,
유리하게는 R2가 알킬 기를 나타내고/거나;
● R3이
○ 수소 원자, 또는
○ -C(O)알킬 기, 유리하게는 기
Figure pct00006
, 보다 유리하게는 기
Figure pct00007
을 나타내고,
유리하게는 R3이 수소 원자를 나타내고/거나;
● Ar이 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고/거나;
● Y, Z, V 및 W가
a) 서로 독립적으로
i) =CH- 기,
ii) =C(R5)- 기 (여기서, R5가
● 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기,
● 할로겐 원자 (유리하게는 플루오린 원자 또는 염소 원자로부터 선택됨), 또는
● 알콕시 기, 유리하게는 -O-(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -O-(C1-C4)알킬 기
를 나타냄),
iii) 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 헤테로원자
를 나타내고/거나,
b) Y, Z, V 및 W 중 최대 1개가 임의로 부재하고,
Y, Z, V 및 W가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴에 함유되는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개가 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되고/거나;
● R4가
○ 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기,
○ 알콕시알킬 기,
○ 기 -NRR',
○ 시클로알킬 기, 유리하게는 -(C3-C5)시클로알킬 기,
○ 알케닐 기, 유리하게는 1개 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C2-C10 기, 보다 유리하게는 1개 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C2-C6 기,
○ 1개 이상의 할로겐 원자 (유리하게는 플루오린 및 염소로부터 선택됨) 및/또는 -(C1-C5)알킬, 할로알킬, 니트릴, 할로알킬옥시, 알콕시 및 니트로 기 및 기 -NRR'로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴기, 유리하게는 6개의 탄소 원자를 포함하는 아릴 기,
○ 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기, 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기 (유리하게는, 상기 헤테로시클로알킬 기는 모르폴리닐임)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 유리하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 ((i) 상기 헤테로아릴 기가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개는 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되고, (ii) 유리하게는 상기 헤테로아릴 기는 피리디닐 및 이미다졸릴 기로부터 선택됨),
○ (i) 할로겐 원자 (유리하게는 플루오린 및 염소 원자로부터 선택됨), (ii) 할로알킬 기, 유리하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오린 원자로 치환된 플루오로(C1-C4)알킬 기, (iii) 알킬 기, 유리하게는 선형 또는 분지형 -(C1-C4)알킬 기 및 (iv) 시클로알킬 기, 유리하게는 -(C3-C5)시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기 (헤테로시클로알킬 기가 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로시클로알킬의 질소 원자 중 적어도 1개는 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨)
로부터 선택된 기를 나타내고/거나;
● R5가
○ 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기,
○ 할로겐 원자 (유리하게는 플루오린 원자와 염소 원자로부터 선택됨), 또는
○ 알콕시 기, 유리하게는 -O-(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -O-(C1-C4)알킬 기
를 나타내고/거나;
● R6이 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기로부터 선택된 기를 나타내고/거나;
R 및 R'가 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬 기 또는 -(C3-C6)시클로알킬 기를 나타내는 것인,
산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서,
R1이 -(C1-C4)알킬 기를 나타내고/거나,
R2가 -(C1-C4)알킬 기를 나타내고/거나,
n'가 1을 나타내고/거나,
R3이 수소 원자를 나타내고/거나,
Ar이 페닐을 나타내는 것인,
염기 형태 또는 산, 유리하게는 염산과의 부가염의 형태의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서,
R4가
○ 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기,
○ 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬 기 또는 -(C3-C6)시클로알킬 기를 나타냄),
○ 알케닐 기, 유리하게는 1개 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C2-C10 기, 보다 유리하게는 1개 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C2-C6 기,
○ 1개 이상의 할로겐 원자 (유리하게는, 플루오린 및 염소 원자로부터 선택됨), 및/또는 알콕시 기 및 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 기, 유리하게는 6개의 탄소 원자를 포함하는 아릴 기,
○ 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기, 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기 (유리하게는, 상기 헤테로시클로알킬 기는 모르폴리닐임)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된, 질소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 유리하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기, 유리하게는 -(C1-C6)알킬 기, 보다 유리하게는 -(C1-C4)알킬 기로부터 선택된 기를 나타내는 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨)
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, R4가 페닐, 피리디닐 및 이미다졸릴 기로부터 선택된 기을 나타내는 것인 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, Y, Z, V 및 W가 각각 =CH 기 및/또는 =C(R5)- 기 (여기서, R5는 염소 또는 플루오린 원자를 나타냄)를 나타내고, 따라서 Y, Z, V 및 W가 임의로 치환된 페닐 기 내에 있는 것인 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-3-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 1)
2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 2)
2-아미노-7-{4-[(에테닐술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 3)
2-아미노-7-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}아미노)-3-플루오로페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 4)
2-아미노-7-(4-{[(3-아미노벤질)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 5)
2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 6)
2-아미노-7-{4-[(부틸술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 7)
2-아미노-7-(3-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 8)
2-아미노-7-(4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 9)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 10)
2-아미노-7-(4-{[(2,6-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 11)
2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 12)
2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 13)
2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 14)
2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 15)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 16)
2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 17)
2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 18)
2-아미노-7-(4-{[(2-클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 19)
2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(2-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 20)
2-아미노-7-(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 21)
2-아미노-7-(4-{[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 22)
2-아미노-7-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 23)
2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 24)
2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 25)
2-아미노-1-에틸-7-[3-플루오로-4-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 26)
2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-2-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 27).
상기 화합물을 소프트웨어 ACDLABS 10.0 ACD/명칭 (어트밴스트 케미스트리 디벨롭먼트(Advanced Chemistry Development))의 도움하에 IUPAC 명명법으로 명명하였음을 주목하여야 한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 따르면, 화학식 II의 2,6-디할로니코틴산 (여기서, X 및 X'는 서로 독립적으로 할로겐 원자 (유리하게는 F, Cl 및 Br 원자로부터 선택됨)를 나타내고, 유리하게는 X 및 X'은 염소 원자를 나타냄)은 2 위치에서 화학식 R2-(CH2)n'-NH2의 아민 (여기서, R2 및 n'는 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같음)으로 일치환된다. 이 반응은 실온에서, 또는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열 하에, 양성자성 용매, 예컨대에서 알콜, 예를 들어 에탄올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 물 중에서 수행될 수 있다. 이어서, 단계 (i)로부터 수득된 산 III을 화학식 IV의 유도체로 활성화시킨다.
이 유도체 IV는 문헌 [G. OLAH et al. in Synthesis (1973), 487]에 기재된 바와 같이 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 시아누릴 플루오라이드의 작용에 의한 산 플루오라이드 (여기서, A = F)의 형태, 또는 용매 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 카르보디이미다졸의 작용에 의한 또는 당업자에게 공지된 다른 방법, 예컨대 문헌 [MUKAIYAMA and TANAKA in Chem. Lett. (1976), 303] 또는 [ISHIKAWA and SASAKI in Chem. Lett. (1976), 1407]에 기재되어 있는 것들에 의한 이미다졸리드 (여기서, A = 이미다졸릴)의 형태일 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00008
단계 (ii) 끝에 수득한 화학식 IV의 산 플루오라이드 (화학식 IV의 화합물, 여기서 A = F, X = 할로겐, 유리하게는 X = Cl, n' 및 R2는 상기 정의된 바와 같음) 또는 이미다졸리드 (화학식 IV의 화합물, 여기서 A = 이미다졸릴, X = 할로겐, 유리하게는 X = Cl, n' 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)는 매우 반응성이지만 안정적이다. 이어서, 이들을 하기 기재된 방법 A 또는 B에 따라 화학식 V의 N-치환된 시아노아세트아미드와 반응시킬 수 있다.
방법 A에 따르면, 2 당량의 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 단계 (iv)에 사용하여 N-치환된 시아노아세트아미드 유도체 V와 화학식 IV의 화합물을 축합시키고; 실온에서 밤새 방치한 후, 화학식 VI의 β-케토시아노아세트아미드를 수득한 다음, 이를 극성 용매 예컨대 n-부탄올, DMSO 또는 DMF 중에서 90 내지 125℃의 온도로 가열하여 화학식 VII의 피리디노피리디논 (여기서, X = 할로겐, 유리하게는 X = Cl, R1, R2, n'는 상기 정의된 바와 같음)으로 고리화시킨다.
방법 B는 축합 단계 (iv)에 대한 방법 A와 유사하지만, 사용된 염기 3 당량을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 화학식 VI의 화합물을 계내에서 실온에서 고리화시켜 화학식 VII의 피리디노피리디논 화합물 (여기서, X = 할로겐, 유리하게는 X = Cl, R1, R2, n'는 상기 정의된 바와 같음)을 직접적으로 수득한다.
용매 예컨대 THF 또는 에탄올 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 에틸 시아노아세테이트를 과량의 화학식 R1-NH2 (여기서, R1은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 단계 (iii)에 따라 화학식 V의 N-알킬시아노아세트아미드를 제조한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 상기 기재된 화학식 VII의 할로겐화 중간체로 출발하여 2가지 방법을 이용할 수 있다.
반응식 2에 나타낸 경로 1에 따라, 중간체 VII (여기서, X는 이탈기, 유리하게는 할로겐 원자, 유리하게는 F, Cl 및 Br로부터 선택된 원자, 보다 유리하게는 Cl 원자를 나타내고, n', R1 및 R2는 본 발명에 따라 상기 정의된 바와 같음)를 단계 (vi)에서 비스피나콜 IXa의 보론산 또는 보론산 에스테르 (여기서, n, R3, R4, V, W, Y 및 Z는 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같고, M은 반응식 2에 정의된 바와 같으며, 본 발명에 따라 상기 정의된 고리 (Ar)은 5 또는 6개의 구성원을 포함해야 하는 것으로 이해됨)와의 스즈끼 커플링 반응에 사용한다. 상기 반응 (vi)은 촉매, 예컨대 팔라듐 (산화 상태 (0) 또는 (II))의 착체, 예를 들어 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3, Xphos 또는 PdCl2(dppf)의 존재 하에, 양성자성 또는 양성자성 극성 용매, 예컨대 DME, 에탄올, DMF, 디옥산, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘, 수성 탄산수소나트륨 또는 K3PO4의 존재하에 80 내지 120℃에서 통상적으로 가열하면서 또는 130 내지 170℃에서 마이크로웨이브 가열의 작용 하에 수행된다.
<반응식 2>
Figure pct00009
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물의 생성을 위해, 화학식 VII의 할로겐화 중간체로 출발하여 제2 경로를 이용할 수 있다. 이 경로 2가 반응식 2에서 설명된다. 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 할로겐화 중간체를 문헌 [ISHIYAMA, T. et al. in J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510] 및 [GIROUX, A. et al. in Tet. Lett., 1997, 38, 3841-3844]에 기재된 방법론에 따라, 극성 용매, 예컨대 DMSO, DMF, DME 또는 디옥산 중에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 및 아세트산칼륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 50 내지 100℃의 온도에서 비스(피나콜레이토)디보란과 반응시킴으로써 단계 (vii)에 따라 화학식 VIII의 보론산 (여기서, M은 반응식 2에 정의된 바와 같고, R1, R2, n'는 본 발명에 따라 상기 정의된 바와 같음)으로 전환시킬 수 있다. 이어지는 단계 (viii)에서, 상기 보론산 화합물 VIII를 화학식 IXb의 할로겐화 방향족 화합물 (여기서, X는 이탈기, 유리하게는 할로겐 원자를 나타내고, 유리하게는 X는 브로민 및 아이오딘 원자로부터 선택되고, R3, R4 , V, W, Y 및 Z는 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같으며, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 (Ar)은 5 또는 6개의 구성원을 포함해야 하는 것으로 이해됨)과의 스즈끼 유형 반응에 사용한다.
반응식 1 및 2에 이용되는 제조 방식, 출발 화합물, 시약, 예컨대 화학식 IX의 화합물은 설명하지 않았으나, 이들은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 이들은 문헌에 기재되어 있거나 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
필요한 경우에, 본 발명에 따르면, 기, 예를 들어 기 R1, R2, R3 및 R4, 특히 기 R5 및/또는 R6 내에 존재하는 약간의 반응성 관능기를 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc, New York)]에 기재된 바와 같이 보호기에 의해 이들 반응 동안 보호할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 또한 화학식 VII, VIII, IXa 및 IXb의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 설명하는 하기 표에 제시된 것을 지칭한다.
하기 약어 및 실험식이 이용된다:
AcOEt 에틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
℃ 섭씨 온도
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
h 시간
HCl 염산
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
min. 분
ml 밀리리터
P2O5 오산화이인
THF 테트라히드로푸란
하기 기재된 실시예 및 하기 표에 대한 분석 조건은 다음과 같다:
▷ LC/UV/MS 커플링 조건:
ㆍ 조건 A:
기기 (마이크로매스(Micromass)): HPLC 체인: 길슨(Gilson), 질량 분광측정계 ZMD (마이크로매스).
LC/UV
칼럼: 엑스테라(XTerra) C18 3.5 μm (4.6 x 50 mm) (워터스(Waters)), 칼럼 온도: 25℃,
UV 검출: 220 nm.
구배: 15분
용리액: A: H2O + HCOOH 0.1% / B: CH3CN + HCOOH 0.1%, 유량: 1 ml/분.
구배: 0에서 15분 5% → 95% B.
ㆍ 조건 B:
기기 (마이크로매스): HPLC 체인: 워터스, 질량 분광측정계 플랫폼 II (마이크로매스).
LC/UV
칼럼: 엑스테라 MSC18 3.5 μm (4.6 x 150 mm) (워터스), 칼럼 온도: 20℃,
UV 검출: 220 nm.
구배: 11분
용리액: A: CH3COONH4 5mM + CH3CN 3% / B: CH3CN, 유량: 0.5 ml/분.
구배: 0에서 8분 10% → 90% B; 8에서 11분 90% B.
▷ MS
이온화 모드: 전기분무 양이온 모드 ESI+, 질량 범위: 90-1500 amu 또는 APCI+
▷ NMR
1H NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-d5의 피크를 기준으로 사용하여 CHCl3 또는 DMSO-d6에서 NMR 분광측정계 브루커(Bruker) 200 또는 400 MHz를 이용하여 얻었다. 화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 표시하였다. 분석된 신호는 다음과 같이 나타내었다: s= 단일선; d= 이중선; t= 삼중선; m= 미분할된 복합선 또는 넓은 단일선; H= 양성자.
▷ 융점
260℃ 미만의 융점은 코플러(Koffler) 스테이지 장치로 측정하였고, 260℃ 초과의 융점은 뷔히(Buchi) B-545 장치로 측정하였다.
실시예 1: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
1.1: 6-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-3-카르복실산:
물 중 70% 에틸아민 용액 180 ml (3.45 mol) 중 2,6-디클로로니코틴산 18.0 g (84.4 mmol)의 용액을 50℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서 잉여 아민을 감압 하에 증발시키고, 이어서 10% 수성 아세트산 용액을 생성물의 침전이 일어날 때까지 첨가하였다. 베이지색 고체를 여과하고, 냉수로 헹구고, 오븐에서 건조시켰다. 목적 생성물 10.5 g을 수득하였다. 수율 = 62%. 융점: 158-160℃. MH+: 201.1 (tr: 7.7분, 조건 A).
1.2: 6-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-3-카르보닐 플루오라이드
디클로로메탄 (250 ml) 중 단계 1.1 끝에 수득한 화합물 10.5 g (52.3 mmol)의 현탁액에 피리딘 4.2 ml (52.3 mmol) 및 시아누르산 플루오라이드 8.4 ml (99.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (100 ml)으로 세척하고, 여과물을 빙냉수 (60 ml)로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성물 10.44 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다. 수율 = 99%. 생성물을 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
1.3: 2-시아노-N-메틸아세트아미드
0℃로 냉각시킨 THF 중 메틸아민의 용액 10.9 g (353.6 mmol)에 에틸 시아노아세테이트 20 g (176.8 mmol)을 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 톨루엔으로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 생성물 16.8 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 96%. 융점 = 99℃.
▷ 상기 반응식 1의 방법 A에 따름 (하기 단계 1.4 및 1.5)
1.4: 3-[6-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-3-일]-2-시아노-3-히드록시-N-메틸프로프-2-엔아미드
무수 DMF 100 ml 중 단계 1.3 끝에 수득한 화합물 9.80 g (100 mmol)의 0-5℃로 냉각시킨 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 3.98 g (100 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 수소의 방출이 끝나면, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 0-5℃로 다시 냉각시켰다. DMF 60 ml 중 단계 1.2 끝에 수득한 화합물 10.1 g (49.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 아세트산 2.85 ml (49.8 mmol)를 첨가하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 이어서 잔류물을 물에 녹이고, 생성물을 95 대 5 비율의 디클로로메탄:메탄올 혼합물로 2회, 이어서 에틸 아세테이트:THF 혼합물 (2:1)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물 19.0 g을 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
1.5: 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
n-부탄올 600 ml 중 단계 1.4 끝에 수득한 조 생성물 19.0 g (49.8 mmol)의 용액을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 고체를 메탄올 중에서 연화처리하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 오븐에서 건조시켰다. 목적 생성물 7.9 g을 연황색 고체 형태로 수득하였다. 수율 = 57%. 융점: 283-286℃. MH+: 281.2 (tr= 6.99분, 조건 A)
▷ 상기 반응식 1의 방법 B에 따름 (상기 단계 1.4 및 1.5 대신에 하기 단계 1.6)
1.6: 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
무수 DMF (7 ml) 중 단계 1.3 끝에 수득한 화합물 0.48 g (4.9 mmol)의 0-5℃로 냉각시킨 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 0.4 g (9.95 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF (5 ml) 중 단계 1.2 끝에 수득한 화합물 1.0 g (4.93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 60% 수소화나트륨 0.2 g (4.9 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반을 계속하고, 이어서 아세트산 0.56 ml (9.8 mmol)에 이어서 물 60 ml를 첨가하고, 고체를 여과하고, 물로 헹구고, 이어서 오븐에서 건조시켰다. 목적 생성물 1.30 g을 수득하였다. 수율 = 94%. 융점: 283-284℃. MH+: 281.2 (tr= 6.99분, 조건 A)
1.7: [7-아미노-8-에틸-6-(메틸카르바모일)-5-옥소-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]보론산
DMSO (130 ml) 중 단계 1.5 또는 1.6 끝에 수득한 화합물 (방법 A 또는 B의 사용 여부에 따름) 8 g (0.03 mol), 비스(피나콜레이토)디보란 8.0 g (0.03 mol) 및 아세트산칼륨 8.5 g (0.08 mol)의 현탁액을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 디클로로메탄 (1:1)과 복합체를 이룬 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 1.4 g (1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 아르곤 하에 30분 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 물 1.1 l로 희석하고, 아세트산 (50 ml)을 첨가하여 pH = 4로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 흑색 침전물을 물 (40 ml)에 이어서 에테르 (60 ml)로 세척하였다. 흑색 잔류물을 NaOH 용액 (1N) 575 ml에 녹이고, 혼합물을 셀라이트 545 상에서 여과하였다. 여과물을 아세트산 60 ml로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 이어서 오븐에서 건조시켰다. 생성물 6.85 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 83%. 융점: 335℃. MH+: 291.2 (tr= 5.3분, 조건 A)
Figure pct00010
1.8: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
1.8.1: 2,3-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
피리딘 10 ml 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 1.1 g (5 mmol)의 용액에 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 1.23 g (5 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반 하에 유지하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml에 녹이고, 1N HCl에 이어서 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 화합물 2.1 g을 암적색 결정 형태로 수득하였다. 수율 = 100%. 융점: 235℃
Figure pct00011
1.8.2: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
1.6에서 수득한 클로로나프티리딘 280 mg (1 mmol) 및 이전 단계에서 수득한 보로네이트 450 mg (1.05 mmol)을 DME 12 ml 및 에탄올 3 ml 중에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3 용액 8 ml를 첨가하고, 이어서 아르곤을 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 85 mg (0.073 mmol)을 첨가하고 반응 매질을 아르곤 분위기 하에 90℃로 가열하였다. 3 시간 후, 매질을 뜨거운 상태로 여과하고, 냉각시킨 후에 수득한 침전물을 여과하고, 물에 이어서 에탄올, 최종적으로 에틸 에테르로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올로부터 재결정화하고, 오븐에서 건조시켰다. 생성물 205 mg을 연황색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 37%. 융점 = 210℃
Figure pct00012
실시예 2: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
▷ 상기 반응식 1의 방법 A에 따름:
2.1: 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
2-플루오로-4-아이오도아닐린 5.0 g (21.1 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 5.89 g (23.2 mmol)을 DMSO 130 ml 중에 용해시켰다. 칼륨 아세테이트 6.21 g (63.3 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 버블링시켰다. 디클로로메탄 (1:1)과 복합체를 이룬 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 1.21 g (1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 아르곤 하에 4.5시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 물 500 ml로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 200 ml)로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 90/10). 생성물 3.73 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율 = 75%. 융점: 112℃.
Figure pct00013
2.2: 2,3-디클로로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
불활성 분위기 하에, 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 1.24 g을 무수 피리딘 40 ml 중 단계 2.1 끝에 수득한 화합물 1.0 g (4.22 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 교반 하에 유지하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml에 녹이고, 1N HCl에 이어서 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고 잔류물을 시클로헥산으로부터 재결정화하였다. 생성물 1.13 g을 백색 결정 형태로 수득하였다. 수율: 60%. MH+: 445 (tr: 8.43분, 조건 A).
2.3: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
단계 2.2 끝에 수득한 화합물 1.13 g (2.53 mmol) 및 1.6에서 수득한 클로로나프티리딘 0.65 g (2.32 mmol)을 디메톡시에탄 18 ml 및 에탄올 7 ml 중에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3 용액 16 ml를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.134 g (0.12 mM)을 첨가하고, 반응 매질을 100℃에서 4 시간 동안 아르곤 하에 가열하고, 이어서 여과하고, 여과물의 증발 후에 수득한 잔류물을 물 중에서 연화처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 이어서 실리카 상에서 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 740 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 57%. 융점: 333℃
Figure pct00014
▷ 상기 반응식 1의 방법 B에 따름:
2.4: 2,3-디클로로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤젠술폰아미드
무수 피리딘 30 ml 중 2-플루오로-5-아이오도아닐린 (2.8 g; 11.8 mmol)의 용액에 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 2.96 g (11.8 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반 하에 유지하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 녹이고, 물에 이어서 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 생성물을 시클로헥산으로부터 재결정화하였다. 생성물 4.51 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 86%.
Figure pct00015
2.5: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
DMF 16 ml 중 단계 2.4 끝에 수득한 화합물 1.0 g (2.24 mmol) 및 단계 1.7 끝에 수득한 보론산 1.0 g (3.45 mmol)의 용액에 포화 수성 NaHCO3 용액 4.5 ml를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 144 mg (0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 뜨거운 상태로 여과하고, 이어서 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 (20 ml) 중에서 연화처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 오븐에서 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 504 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 40%. NMR 및 LCMS는 방법 A에 의해 수득된 화합물에 대한 것과 동일하였다.
실시예 3: 2-아미노-7-(4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드:
3.1: 2,5-디클로로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤젠술폰아미드
피리딘 21 ml 중 2-플루오로-4-아이오도아닐린 2.0 g (8.44 mmol) 및 2,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 2.11 g (8.44 mmol)으로부터 2.4 (방법 B)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
생성물의 3.20 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 85%.
Figure pct00016
3.2: 2-아미노-7-(4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
단계 3.1로부터 수득한 생성물 1.24 g (2.78 mmol) 및 단계 1.7로부터 수득한 보론산 1.24 g (4.28 mmol)으로부터 2.5 (방법 B)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
생성물 610 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 39%. 융점: 230℃
Figure pct00017
실시예 4: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
4.1: {4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}보론산
포화 수성 NaHCO3 용액 10 ml 중 4-아미노벤젠보론산 히드로클로라이드 1.0 g (5.77 mmol)의 현탁액을 얼음 상에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 2 ml (25.8 mmol)를 첨가하고, pH를 포화 수성 NaHCO3 용액 약 10 ml를 첨가함으로써 7.2로 조정하고, 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반 하에 유지하였다. 메탄술포닐 클로라이드 1 ml 및 포화 수성 NaHCO3 용액 5 ml를 첨가하였다. 매질의 온도를 20℃로 상승시키고, 3N HCl을 첨가하여 pH=2로 만들고, 이어서 전체를 증발 건조시켰다. 물 20 ml를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 최소량의 물에 이어서 에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 오븐에서 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 백색 분말 0.45 g을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
4.2: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
단계 1.6 끝에 수득한 클로로나프티리딘 0.33 g (1.16 mmol)을 디메톡시에탄 16 ml 및 에탄올 8 ml 중에 용해시키고, 질소를 버블링하였다. 이전 단계 끝에 수득한 보론산 뿐만 아니라 포화 수성 NaHCO3 용액 8 ml를 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 67 mg (0.06 mmol)을 넣고, 매질을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 페이퍼 상에서 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 오븐에서 진공 하에 P2O5 상에서 건조시키고, 이어서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/MeOH: 95/5). 생성물 450 mg을 분말 형태로 수득하였다. 수율: (93%). 융점: >300℃.
Figure pct00018
실시예 5: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-3-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
5.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-(피리딘-3-일)메탄술폰아미드
불활성 분위기 하에, 피리딘-3-일메탄술포닐 클로라이드 트리플루오로메탄술포네이트 0.493 g (1.30 mmol)을 무수 피리딘 12 ml 중 단계 2.1 끝에 수득한 화합물 0.28 g (1.18 mmol)의 용액으로 조금씩 넣고, 반응 매질을 18시간 동안 교반 하에 유지하였다. 0.1 당량의 술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지하였다. 피리딘을 완전히 증발시켰다 (톨루엔과 함께 2종 방출). 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 시클로헥산으로부터 재결정화하였다. 백색 분말 330 mg을 단리하였다. 수율: 75%. 융점: 206℃.
Figure pct00019
5.2: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-3-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계에서 수득한 화합물 0.300 g (0.76 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.195 g (0.69 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 200 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 56%
Figure pct00020
5.3: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-3-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 10 ml 중 이전 단계로부터 수득한 생성물 0.200 g (0.39 mmol)의 현탁액에 에틸 에테르 중 2N HCl 용액 0.2 ml를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반 하에 유지하고, 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 오븐에서 진공 하에 건조시켰다. 생성물 202 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 94%. 융점: 220-223℃.
Figure pct00021
실시예 6: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
6.1: 3-플루오로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 0.635 g (3.16 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.524 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 63%
Figure pct00022
6.2: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.496 g (1.25 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.320 g (1.14 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.287 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 49%. 융점: 256℃
Figure pct00023
실시예 7: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-메톡시벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 0.674 g (3.16 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.454 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 53%
Figure pct00024
7.2: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.447 g (1.1 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.280 g (1.0 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.19 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 36%. 융점: >260℃.
Figure pct00025
실시예 8: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드:
8.1: 4-플루오로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.6 g (2.53 mmol) 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 0.739 g (3.80 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.736 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 53%
Figure pct00026
8.2: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.542 g (1.37 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.350 g (1.25 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.186 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 29%. 융점: >260℃.
Figure pct00027
실시예 9: 2-아미노-7-(4-{[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
9.1: 3-클로로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.579 g (2.74 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.408 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 47%
Figure pct00028
9.2: 2-아미노-7-(4-{[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.408 g (0.99 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.253 g (0.90 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.402 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 84%. 융점: >260℃.
Figure pct00029
실시예 10: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(2-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
10.1: 2-플루오로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 0.451 g (2.32 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.528 g을 핑크빛 분말 형태로 수득하였다. 수율: 63%.
Figure pct00030
10.2: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(2-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.528 g (1.34 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.341 g (1.21 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.097 g을 연황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 16%. 융점: >260℃.
Figure pct00031
실시예 11: 2-아미노-7-(4-{[(2,6-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
11.1: 2,6-디클로로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤젠술폰아미드
이 생성물을 2-플루오로-4-아이오도아닐린 2.8 g (11.81 mmol) 및 2,6-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 2.99 g (11.81 mmol)으로부터 단락 2.4 (방법 B)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 4.43 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 84%.
Figure pct00032
11.2: 2-아미노-7-(4-{[(2,6-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 2.0 g (4.48 mmol) 및 단계 1.7로부터 수득한 보론산 2.0 g (6.89 mmol)으로부터 단락 2.5 (방법 B)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.700 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 28%. 융점: 321℃.
Figure pct00033
실시예 12: 2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
12.1: 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
이 생성물을 3-클로로-4-아이오도아닐린 3.0 g (11.84 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 3.31 g (13.0 mmol)으로부터 단락 2.1 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 1.51 g을 백색 고체 형태로 단리하였다. 수율: 50%
Figure pct00034
12.2: 2,3-디클로로-N-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.6 g (2.37 mmol) 및 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.593 g (2.37 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.944 g을 밝은 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 86%.
Figure pct00035
12.3: 2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.943 g (2.04 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.515 g (1.84 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.630 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 53%. 융점: 239℃.
Figure pct00036
실시예 13: 2-아미노-7-(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
13.1: 4-클로로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.468 g (2.15 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.645 g을 핑크색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 75%. 융점: 196℃.
Figure pct00037
13.2: 2-아미노-7-(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.613 g (1.49 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.380 g (1.35 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.407 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 57%. 융점: >260℃.
Figure pct00038
실시예 14: 2-아미노-7-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
14.1: 3,4-디플루오로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.4 g (1.69 mmol) 및 3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 0.518 g (2.36 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.437 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 63%. 융점: 114℃.
Figure pct00039
14.2: 2-아미노-7-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.400 g (0.97 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.259 g (0.92 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.228 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 46%. 융점: >260℃.
Figure pct00040
실시예 15: 2-아미노-1-에틸-7-[3-플루오로-4-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
15.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-술포닐 클로라이드 0.743 g (2.74 mmol)으로부터 단락 5.1에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.614 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 70%. 융점: 206℃
Figure pct00041
15.2: 2-아미노-1-에틸-7-[3-플루오로-4-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.599 g (1.29 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.330 g (1.18 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.360 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 53%. 융점: 260℃.
Figure pct00042
15.3: 2-아미노-1-에틸-7-[3-플루오로-4-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
이전 반응으로부터 수득한 생성물 (0.2 g-0.34 mmol)을 에테르 중 2N HCl 용액 0.17 ml를 사용하여 단락 5.3에 이용된 프로토콜에 따라 염화시켰다. 생성물 0.203 g을 황색 분말 형태로 단리하였다. 수율: 95%; 융점: >260℃.
Figure pct00043
실시예 16: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-2-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
16.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-(피리딘-2-일)메탄술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1 로부터 수득한 화합물 0.28 g (1.18 mmol) 및 피리딘-2-일메탄술포닐 클로라이드 트리플루오로메탄술포네이트 0.493 g (1.30 mmol)으로부터 단락 5.1에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.441 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 95%. 융점: 152℃.
Figure pct00044
16.2: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-2-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.400 g (1.02 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.260 g (0.93 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.204 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 43%.
Figure pct00045
16.3: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-2-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
이전 반응으로부터 수득한 생성물 (0.204 g-0.4 mmol)을 에테르 중 2N HCl 용액 0.2 ml를 사용하여 단락 5.3에 이용된 프로토콜에 따라 염화시켰다. 생성물 0.202 g을 황색 분말 형태로 단리하였다. 수율: 92%; 융점: 260℃.
Figure pct00046
실시예 17: 2-아미노-7-{4-[(에테닐술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
17.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에텐술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 0.425 g (2.53 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.390 g을 핑크빛 오일 형태로 수득하였다. 수율: 56%.
Figure pct00047
17.2: 2-아미노-7-{4-[(에테닐술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계에서 수득한 화합물 0.390 g (1.2 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.280 g (1.0 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.095 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 21%. 융점: >260℃.
Figure pct00048
실시예 18: 2-아미노-7-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}아미노)-3-플루오로페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
18.1: 2-(디메틸아미노)-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄술폰아미드
톨루엔 7 ml 중 단계 17.1로부터 수득한 생성물 0.23 g (0.7 mmol)의 용액에 THF 중 2N 디메틸아민 용액 0.35 ml를 적가하고, 교반을 20℃에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml에 녹이고, 물 20 ml로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 생성물 0.261 g을 백색 왁스 형태로 단리하였다. 수율: 100%.
Figure pct00049
18.2: 2-아미노-7-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}아미노)-3-플루오로페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계에서 수득한 화합물 0.261 g (0.70 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.179 g (0.64 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.200 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 64%.
Figure pct00050
18.3: 2-아미노-7-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}아미노)-3-플루오로페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
이전 반응으로부터 수득한 생성물 (0.200 g-0.41 mmol)을 에테르 중 2N HCl 용액 0.2 ml를 사용하여 단락 5.3에 이용된 프로토콜에 따라 염화시켰다. 생성물 0.055 g을 황색 분말 형태로 단리하였다. 수율: 25%; 융점: 268-270℃.
Figure pct00051
실시예 19: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
19.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.5 g (2.11 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 0.481 g (2.53 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.574 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 71%. 융점: 230℃.
Figure pct00052
19.2: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.574 g (1.50 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.384 g (1.37 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.202 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 30%.
Figure pct00053
19.3: 2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
이전 반응으로부터 수득한 생성물 (0.200 g-0.40 mmol)을 에테르 중 2N HCl 용액 0.2 ml를 사용하여 단락 5.3에 이용된 프로토콜에 따라 염화시켰다. 생성물 0.178 g을 백색 분말 형태로 단리하였다. 수율: 82%; 융점: >300℃.
Figure pct00054
실시예 20: 2-아미노-7-{4-[(부틸술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
20.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]부탄-1-술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.400 g (1.69 mmol) 및 부탄-1-술포닐 클로라이드 0.31 ml (2.36 mmol)로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.652 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다. 수율: 100%.
Figure pct00055
20.2: 2-아미노-7-{4-[(부틸술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.636 g (1.34 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.326 g (1.16 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.200 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 36%. 융점: 165-167℃.
Figure pct00056
실시예 21: 2-아미노-7-(4-{[(3-아미노벤질)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
21.1: N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-(3-니트로페닐)메탄술폰아미드
이 생성물을 단계 2.1로부터 수득한 화합물 0.400 g (1.69 mmol) 및 (3-니트로페닐)메탄술포닐 클로라이드 0.502 g (2.02 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.584 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 80%. 융점: 178℃.
Figure pct00057
21.2: 1-(3-아미노페닐)-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄술폰아미드
이전 단계에서 수득한 생성물 0.58 g (1.33 mmol)을 에틸 아세테이트 6 ml 중에 용해시키고, 염화주석(II) 2수화물 1.38 g (6.65 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 15시간 동안 교반 하에 유지하고, 염화주석(II) 2수화물 0.276 g을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 20℃에서 15시간 동안 방치하였다. 이 용액을 수성 NaHCO3 용액 (물 34 ml 중 4.18 g)에 천천히 붓고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3x100 ml)로 추출하고, 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물 0.42 g을 백색 왁스 형태로 수득하였다. 수율: 78%.
Figure pct00058
21.3: 2-아미노-7-(4-{[(3-아미노벤질)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.414 g (1.02 mmol) 및 단계 1.6에서 수득한 클로로나프티리딘 0.260 g (0.93 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.160 g을 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 33%.
Figure pct00059
21.4: 2-아미노-7-(4-{[(3-아미노벤질)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
이전 반응으로부터 수득한 생성물 (0.160 g -0.31 mmol)을 에테르 중 2N HCl 용액 0.15 ml를 사용하여 단락 5.3에 이용된 프로토콜에 따라 염화시켰다. 생성물 0.100 g을 베이지색 분말 형태로 단리하였다: 수율: 58%: 융점: >260℃.
Figure pct00060
실시예 22: 2-아미노-7-(4-{[(2-클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
22.1: 2-클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 0.660 g (3.01 mmol) 및 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.635 g (3.01 mmol)으로부터 단락 1.8-A에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 1.13 g을 암적색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 96%. 융점: 198℃.
Figure pct00061
22.2: 2-아미노-7-(4-{[(2-클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.413 g (1.05 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.280 g (1.0 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.180 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 35%. 융점: >260℃.
Figure pct00062
실시예 23: 2-아미노-7-(3-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
23.1: 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
이 생성물을 4-브로모-2-클로로아닐린 5.0 g (24.22 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 6.76 g (26.64 mmol)으로부터 단락 2.1 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 3.14 g을 갈색 오일 형태로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
23.2: 2,3-디클로로-N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 1.5 g (5.92 mmol) 및 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 2.18 g (8.87 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 1.57 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 57%. 융점: 156℃.
23.3: (3-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)보론산
이전 단계로부터 수득한 생성물 0.3 g (6.09 mmol)을 무수 디클로로메탄 100 ml 중에 용해시키고 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1M 삼염화붕소 용액 20.0 ml를 적가하고, 반응 매질을 -78℃에서 3시간 동안, 이어서 20℃에서 15시간 동안 유지하였다. 0℃에서, 메탄올 11 ml를 첨가하고, 이어서 반응 매질을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 20 ml에 녹이고, 0.5N 수산화나트륨 용액으로 추출하고, 이어서 수성 상을 1N HCl의 첨가에 의해 pH=1로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 오븐에서 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 생성물 1.03 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 42%. 융점: 90℃.
Figure pct00063
23.4: 2-아미노-7-(3-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 1.02 g (2.68 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.565 g (2.24 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.698 g을 밝은 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 54%. 융점: 311℃.
Figure pct00064
실시예 24: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
24.1: 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
이 생성물을 4-브로모-3-플루오로아닐린 5.0 g (26.3 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 7.34 g (28.9 mmol)으로부터 단락 2.1 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 2.45 g을 갈색 오일 형태로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
24.2: 2,3-디클로로-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 2.5 g (15.4 mmol) 및 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 3.88 g (15.8 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 2.67 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 57%.
Figure pct00065
24.3: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계에서 수득한 화합물 2.6 g (5.82 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 1.36 g (4.84 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 1.89 g을 밝은 황색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 69%. 융점: 340℃.
Figure pct00066
실시예 25: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
25.1: 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
이 생성물을 4-브로모-2-메틸아닐린 5.0 g (26.8 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 7.5 g (29.5 mmol)으로부터 단락 2.1 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.992 g을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00067
25.2: 2,3-디클로로-N-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 1.35 g (5.79 mmol) 및 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 2.13 g (8.67 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 2.1 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 82%.
Figure pct00068
25.3: 2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.700 g (1.58 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.370 g (1.32 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.224 g을 분말 형태로 수득하였다. 수율: 30%. 융점: 299℃.
Figure pct00069
실시예 26: 2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
26.1: 2,5-디클로로-N-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠술폰아미드
이 생성물을 단계 12.1로부터 수득한 화합물 0.500 g (1.97 mmol) 및 2,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.484 g (1.97 mmol)으로부터 단락 2.2 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.704 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 77%.
Figure pct00070
26.2: 2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
이 생성물을 이전 단계로부터 수득한 화합물 0.703 g (1.52 mmol) 및 단계 1.6으로부터 수득한 클로로나프티리딘 0.388 g (1.38 mmol)으로부터 단락 2.3 (방법 A)에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 생성물 0.224 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율: 28%. 융점: 323℃.
Figure pct00071
하기 표 1은 R1 및 R2가 메틸 (약칭 Me)을 나타내고, n'가 1을 나타내고, R3이 수소 원자를 나타내고, Ar이 페닐을 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 예시하며, 이들 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물로 불린다.
이 표에서:
- "형태" 열에서, "-"는 해당 화합물이 유리 염기 형태임을 의미하고, "HCl"은 해당 화합물이 히드로클로라이드 염 형태임을 의미한다.
- 부호 "¤"는 데이터가 이용가능하지 않음을 의미한다.
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나제에 대한 그의 억제 효과를 결정할 수 있게 하는 약리학적 시험의 대상이었다.
예로서, p70S6 세린/트레오닌 키나제 및/또는 PDGF-R 티로신 키나제 활성에 대한 그의 억제 효과를 시험관내에서 생화학적 시험으로 측정하였다.
PDGF 수용체 키나제에 대한 억제 활성은 각각 Baf3 tel/PDGF 세포의 증식 활성의 50%를 억제하는 농도로 주어진다. p70S6 키나제에 대한 억제 활성은 S6 리보솜 단백질 (AKRRRLSSLRA, 업스테이트)에서 유래된 펩티드 기질의 인산화를 50% 억제하는 농도로 주어진다.
PDGF 베타 수용체 (PDGF-Rβ) 티로신 키나제 활성 (Baf-3 tel/PDGFRβ)의 억제의 측정:
이 시험은 PDGF 베타 수용체 티로신 키나제 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하는 것으로 구성된다.
PDGF-R 수용체 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과를 융합 단백질 Tel/PDGF-R 베타를 코딩하는 플라스미드로 형질감염된 조혈 뮤린 세포주 BaF/3에서 평가하였다. 이 융합 단백질은 만성 골수단핵구성 골수성 백혈병 (CMML)에서 발견된다. 이것은 전사 인자 Tel의 N-말단 부위, 및 PDGF-R 베타 수용체의 막횡단 및 세포내 부위를 포함한다. 이 융합 단백질은 이량체화된 형태로 존재하고 (Tel의 N-말단 부위 내에 올리고머화 도메인 존재), 따라서 PDGF-R 베타 키나제 도메인의 구성적 활성을 유도한다. 이러한 BaF3 Tel/PDGF 세포주는 문헌에 여러 번 기재되었으며, 특히 문헌 [CARROLL, M. et al., PNAS,1996, 93, 14845-14850], [CARROLL, M. et al., Blood 2002, 99, 14845-14850]에 상세하게 기재되어 있다.
BaF3 Tel/PDGF 세포를 포스페이트 완충제로 세척하고, 96-웰 플레이트에서 시험될 화합물의 존재 또는 부재 하에 10% FCS를 함유하는 RPMI 1640 중에 5 x 104개 세포/ml (웰당 100 ml)의 밀도로 접종하였다. 72 시간 인큐베이션 후, 키트 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® (프로메가(Promega), Cat G7571)를 이용하여 세포 ATP를 측정함으로써 생존 세포를 정량화하였다. 세포를 키트 공급업체에 의해 제시된 지침에 따라 처리하고, 하기 파라미터: 측정: 1회; 통합 시간: 1000 ms, 지체 시간: 5 s를 이용하여 루미노스캔(Luminoskan) (아센트(Ascent), 랩시스템(Labsystem))의 도움하에 발광을 측정하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 PDGF-R 베타 티로신 키나제 활성에 대한 억제 활성을 갖는다는 것이 명백하다. 이 활성은 Baf3 tel/PDGF 세포의 증식을 50% 억제하는 농도 (IC50)로 제시된다. 본 발명에 따른 화합물의 IC50 값은 10.0 μM 미만이었다.
예를 들어, 화합물 번호 2, 18, 20 및 24는 PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제 활성을 측정하는 시험에서 각각 36, 12, 280 및 24 nM의 IC50을 나타내었다.
p70S6 키나제 활성의 억제의 측정:
활성 돌연변이체 재조합 S6K1 (1-421, T412E) (ref. 14-333, 업스테이트 USA, 인크., 버지나아주 샤롯데빌) (비활성 298 U/mg)을 S6 리보솜 단백질 (AKRRRLSSLRA, 업스테이트)로부터 수득한 펩티드 기질 (50 μM 최종) 및 차가운 ATP 혼합물 (100 μM) 및 1 μCi/웰의 [γ-33]ATP (NEN, 프랑스 꾸르따뵈프)의 존재하에 DMSO 중에 1 mM로 가용화된 8 농도의 억제제와 함께 인큐베이션하였다 (20 mU/10 μl). 효소 반응을 100 μl의 1M 트리스 완충제 pH 7.4로 미리 적신 96-웰 필터 플레이트 (멀티스크린 TM-PH 불투명 플레이트, 포스포-셀룰로스 Cat # MAPHNOB 함유, 밀리포어)에서 50 μl의 최종 부피로, 하기 순서로 S6 키나제 검정 키트 (# 17-136, 업스테이트)의 시약을 첨가함으로써 수행하였다:
10 μl의 5% DMSO 또는 5X 농도의 다양한 억제제
ADBI 완충제 (# 20-122, 업스테이트) 중 ADBI 완충제 (# 20-108, 업스테이트, 20 mM MOPS pH 7.2, 25 mM 베타-글리세롤 포스페이트, 5 mM EGTA, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 1 mM 디티오트레이톨로 구성됨), S6K1 (20 mU) 및 250 μM 펩티드 기질 [AKRRRLSSLRA]을 함유하는 반응 혼합물 30 μl. 10 μl의 차가운 ATP/33γATP 혼합물 (1 μCi/50 μl, ADBI 완충제 중 500 μM ATP로서, 75 mM MgCl2)을 첨가하여 반응을 시작시키고, 이어서 30℃에서 20 분 동안 인큐베이션 한 후, 20 μl의 7.5% 인산을 첨가하여 중지시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 (진공 매니폴드, 밀리포어) 흡인에 의해 여과하고, 웰을 200 μl의 7.5% 인산 (2 분)으로 2회, 이어서 200 μl의 증류 H2O (2 분)로 2회 헹구었다. 플레이트를 건조시킨 후, 25 μl/웰의 섬광제 (옵티페이즈 수퍼 믹스(Optiphase Super Mix), 왈락(Wallac))를 첨가하고, 방사능을 마이크로-베타 섬광 판독기 (왈락)로 검출하였다. 포스포셀룰로스 필터에 대한 33γATP의 비특이적 결합을 결정하기 위해 음성 대조군 (펩티드 기질 무함유의 모든 시약)을 제조하고, 이를 실험 결과로부터 차감하였다.
따라서 본 발명의 화합물이 p70S6 키나제 활성에 대한 억제 활성을 갖는다는 것이 명백하다. 이 활성은 S6 리보솜 단백질 (AKRRRLSSLRA, 업스테이트)에서 유래된 펩티드 기질의 인산화의 50%를 억제하는 농도로 제시된다. 본 발명에 따른 화합물의 IC50 값은 10.0 μM 미만이었다.
예를 들어, 화합물 번호 8, 9, 14 및 18은 p70S6 키나제의 억제 활성을 측정하는 시험에서 각각 412, 240, 224 및 132 nM의 IC50을 나타내었다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나제, 특히 PDGF 티로신 키나제 수용체, 그 중 일부 경우에는 또한 p70S6 키나제의 억제제이다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나제의 활성에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용으로 의도된 의약, 특히 단백질 키나제를 억제하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
이들은 단백질 키나제-억제 의약, 특히 PDGF-R 수용체 티로신 키나제 및 임의로 p70S6 키나제를 억제하는 의약이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함하는 의약이다.
이러한 의약은 요법에서, 특히 단백질 키나제의 활성에 관련된 질환, 특히 증식성 질환, 예컨대 암, 예를 들어 폐암 (NSCLC), 골암, 췌장암, 피부암, 카포시 증후군, 안내 흑색종, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 요도암, 음경암, 전립선암, 난관 암종, 암, 예컨대 GIST 및 항문부암, 직장암, 소장암, 결장암, 위암, 식도암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암, 연부 조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 다른 섬유육종, 방광암 또는 신장암, 중추 신경계의 신생물, 척추 및 데스모이드 종양, 뇌간 신경교종 및 교모세포종, 뇌하수체 선종 및 그의 전이, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 및 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군의 치료 및/또는 예방에서 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 화학요법제의 조합물을 포함한다.
사실상, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 세포독성제 및/또는 항혈관신생제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 화학요법제와의 혼합물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 항혈관신생제는 VEGF-R 키나제 활성을 억제하는 화합물 또는 성장 인자의 길항제인 화합물일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 방사선 치료와 조합할 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기 언급된 화학요법제 및/또는 방사선의 조합은 본 발명의 또 다른 대상이다.
상기 언급된 화학요법제 및/또는 방사선을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 치료는 치료될 환자에 따라 진료의에 의해 적합화될 것이다.
이러한 의약은 또한 악성이 아닌 증식성 질환, 예컨대, 예를 들어 재협착, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대증, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 자가면역 질환 예컨대 건선, 경화성 피부염, 면역억제 (예를 들어, 이식편 거부)에서의 요법으로 유용하다..
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물의 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 투여 형태 및 바람직한 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 임의의 염 또는 용매화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 및/또는 방지를 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
투여에 적절한 단위 형태는 경구 투여, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액제 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장 투여를 위한 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 단위 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 단백질 키나제의 활성에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 증식성 질환, 예컨대 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 및 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군의 치료 및/또는 예방, 증식성 질환, 예컨대 고형 종양 암, 예를 들어, 폐암 (NSCLC), 골암, 췌장암, 피부암, 카포시 증후군, 안내 흑색종, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 요도암, 음경암, 전립선암, 난관 암종, 암, 예컨대 GIST 및 항문부암, 직장암, 소장암, 결장암, 위암, 식도암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암, 연부 조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 다른 섬유육종, 방광암 또는 신장암, 중추 신경계의 신생물, 척추 및 데스모이드 종양, 뇌간 신경교종 및 교모세포종, 뇌하수체 선종 및 그의 전이, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 및 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군의 치료 및/또는 예방, 또는 악성이 아닌 증식성 질환, 예컨대 재협착, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대증, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 자가면역 질환 예컨대 건선, 경화성 피부염, 면역억제의 치료 및/또는 예방용으로 의도된 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 산, 염기, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    ● n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    ● n'는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
    ● R1은 알킬 기를 나타내고;
    ● R2는
    (i) 시클로알킬 기,
    (ii) 알킬 기, 또는
    (iii) 알콕시 기
    를 나타내고,
    상기 시클로알킬, 알킬 또는 알콕시 기는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    ● R3은
    i) 수소 원자, 또는
    ii) -C(O)알킬 기
    를 나타내고;
    ● Ar은 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 Y, Z, V 및 W는
    (a) 서로 독립적으로
    (i) =CH- 기,
    (ii) =C(R5)- 기 (여기서, R5는
    ○ 알킬 기,
    ○ 할로겐 원자, 또는
    ○ 알콕시 기
    를 나타냄),
    (iii) 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 헤테로원자
    를 나타내고,
    (b) Y, Z, V 및 W 중 최대 1개는 임의로 부재하고,
    Ar이 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기로부터 선택된 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
    ● R4는
    ○ 알킬 기,
    ○ 알콕시알킬 기,
    ○ 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬 기 또는 -(C3-C6)시클로알킬 기를 나타냄),
    ○ 시클로알킬 기,
    ○ 알케닐 기,
    ○ 1개 이상의 할로겐 원자, 및/또는 -(C1-C5)알킬, 할로알킬, 니트릴, 할로알킬옥시, 알콕시, 니트로 기 및 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬 기 및 -(C3-C6)시클로알킬 기로부터 선택된 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 기,
    ○ 알킬 기, 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기 (헤테로아릴 기가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기로부터 선택된 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨),
    ○ (i) 할로겐 원자, (ii) 할로알킬 기, (iii) 선형 또는 분지형 알킬 기 및 (iv) 시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기 (헤테로시클로알킬 기가 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로시클로알킬의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기로부터 선택된 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨)
    로부터 선택된 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -(C1-C4)알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 -(C1-C4)알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n'가 1을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    ○ 알킬 기,
    ○ 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬 기 또는 -(C3-C6)시클로알킬 기를 나타냄),
    ○ 알케닐 기,
    ○ 1개 이상의 할로겐 원자, 및/또는 알콕시 기 및 기 -NRR' (여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 아릴 기,
    ○ 알킬 기, 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기 (헤테로아릴 기가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 경우, 상기 헤테로아릴의 질소 원자 중 적어도 1개는 알킬 기로부터 선택된 기를 나타내는 기 R6으로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해됨)
    로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는
    화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 페닐, 피리디닐 및 이미다졸릴 기로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y, Z, V 및 W가 각각 =CH 기 및/또는 =C(R5)- 기 (여기서, R5는 염소 또는 플루오린 원자를 나타냄)를 나타내고, 따라서 Y, Z, V 및 W가 임의로 치환된 페닐 기 내에 있는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
    2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-3-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-{4-[(에테닐술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}아미노)-3-플루오로페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(3-아미노벤질)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-{4-[(부틸술포닐)아미노]-3-플루오로페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(3-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(2,6-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,5-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(2-클로로-4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-2-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(2,3-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(2-클로로페닐)술포닐]아미노}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(2-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-7-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-7-[3-플루오로-4-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-1-에틸-7-(3-플루오로-4-{[(피리딘-2-일메틸)술포닐]아미노}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  11. 하기 화학식 IXa의 화합물을 커플링 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IXa>
    Figure pct00076

    <화학식 VII>
    Figure pct00077

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n, n', V, W, Y, Z 및 Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기를 나타내고, M은 상기 정의된 바와 같다.
  12. 하기 화학식 IXb의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IXb>
    Figure pct00078

    <화학식 VIII>
    Figure pct00079

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n, n', V, W, Y, Z 및 Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기를 나타내고, M은 상기 정의된 바와 같다.
  13. 하기 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00080

    상기 식에서, R1, R2, n'는 제1항에 정의된 바와 같고, M은 상기 정의된 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제의 활성에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환, 예컨대 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 및 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환, 예컨대 고형 종양 암, 예를 들어 폐암 (NSCLC), 골암, 췌장암, 피부암, 카포시 증후군, 안내 흑색종, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 요도암, 음경암, 전립선암, 난관 암종, 암, 예컨대 GIST 및 항문부암, 직장암, 소장암, 결장암, 위암, 식도암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암 또는 부신암, 연부 조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 다른 섬유육종, 방광암 또는 신장암, 중추 신경계의 신생물, 척추 및 데스모이드 종양, 뇌간 신경교종 및 교모세포종, 뇌하수체 선종 및 그의 전이, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨병, 및 골수증식성 증후군 및 골수이형성 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 비-악성 증식성 질환, 예컨대 재협착, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대증, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 자가면역 질환, 예컨대 건선, 경화성 피부염, 면역억제의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  20. 하나 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 화학요법제의 조합물.
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