CN103183676B - 一组1-取代-1,8萘啶甲酰胺衍生物及制备和应用 - Google Patents

一组1-取代-1,8萘啶甲酰胺衍生物及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一组1‐取代‐1,8萘啶甲酰胺类衍生物及其制备和应用，生物学实验研究表明，所述衍生物中受测试化合物，在细胞水平对ABST均有显著的抑制作用，对ABCA1和SR‐BI的表达均有上调作用，有望进一步研发成为临床治疗相关心血管疾病的有效药物。

Description

一组1-取代-1,8萘啶甲酰胺衍生物及制备和应用
技术领域：
本发明属于制药领域，具体来讲，涉及一组萘啶甲酰胺类衍生物及其用途。
背景技术：
心血管疾病被列为当今威胁人类健康的三大疾病(心血管疾病、肿瘤、传染性疾病)之首。动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的病理学基础，它与许多疾病的发生发展都有关系。AS的发生与血清胆固醇和低密度脂蛋白失常密切相关。肝脏和胃肠道系统是胆固醇和脂蛋白代谢的主要器官，胆固醇逆转运（RCT）过程和胆汁酸的肠肝循环，对于胆固醇及脂类的吸收与代谢具有十分重要的作用。
目前，临床应用的降脂药物主要有烟酸、贝特类、胆酸螯合剂和他汀类等药物。烟酸的作用机制是增强脂蛋白酶的作用，降低游离脂肪酸水平，但其不良反应较多，所以很少使用。贝特类调脂药的作用机制是，激活过氧化酶体激活型增殖受体(PPAR)，增强脂蛋白酶的作用，该类药物的非心血管疾病致死危险性比较高，因此限制了此类药物的应用。胆酸螯合剂类药物通过结合胆汁酸、增加其排泄，从而加速胆固醇向胆汁酸的转化。胆酸螯合剂类药物存在服用剂量大、胃肠道反应明显、患者耐受性差等缺点。他汀类是治疗高血脂疾病的一线药物，其作用机制是抑制体内羟甲戊二酰辅酶A还原酶活性，但长期服用会导致胃肠功能紊乱综合症、皮疹、精神抑郁、横纹肌溶解以及肝脏损伤等严重不良反应。因此，人们在寻找研发具有其他作用机制降脂药物方面作了大量工作。
RCT是指新生的圆盘状HDL从外周细胞(包括动脉壁细胞)中摄取过剩的胆固醇运回肝脏进行代谢的生理过程。RCT的步骤是细胞内游离胆固醇和磷脂经ATP结合盒转运子A1（ABCA1）转运至细胞外，与贫脂或无脂的载脂蛋白A1（apoA1）结合，形成新生圆盘形的前β1-HDL。新生HDL不断接受周围细胞移出的游离胆固醇，在HDL分子内胆固醇经卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）酯化为胆固醇酯（CE）。CE转移到HDL颗粒内部后，逐渐形成成熟的球形HDL。CE在胆固醇酯转运蛋白（CETP）的作用下，从HDL转运至LDL和VLDL，通过LDL受体进入肝脏代谢，与此同时，VLDL和LDL中的TG也转移到HDL中。HDL内剩余的CE则被肝细胞表面存在的HDL受体B类I型清道夫受体（SR-BI）选择性摄取，在肝脏内代谢后经胆汁排出体外。机体通过这一过程阻断泡沫细胞的形成，促进外周组织和巨噬细胞等细胞内胆固醇的清除，降低血浆胆固醇水平，有利于延缓AS的发生和发展。
ABCA1和SR-BI在RCT过程中起着关键作用,被认为是发现新型心血管药物的新靶标。实验证明，提高ABCA1或SR-BI的表达，能有效促进胆固醇外流，降低血浆胆固醇水平，减缓AS的发生和发展。
顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)主要表达在回肠壁腔侧膜上，负责肠道中绝大部分胆酸的重吸收，在胆固醇代谢中的地位非常重要。药理学实验证明，抑制ASBT活性，可以有效降低血清胆固醇和低密度脂蛋白，因此ASBT可以作为治疗高血脂和胆汁淤积的新靶点。
本发明所述1-取代-1,8萘啶甲酰胺类衍生物能明显提高ABCA1和SR-BI的表达，并且对ASBT的活性有明显的抑制作用的研究，迄今为止，尚未见有相关文献报道，这项研究必将具有较好的临床应用前景。
本发明的目的之一是，提供一组新的1-取代-1,8萘啶甲酰胺类化合物。
本发明的目的之二是，提供所述1-取代-1,8萘啶甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明的目的之三是，提供所述1-取代-1,8萘啶甲酰胺类化合物在治疗高血脂、胆汁淤积和动脉粥样硬化中的新用途。
发明内容：
本发明所述1-取代-1,8萘啶甲酰胺类衍生物，其结构如通式（Ⅰ）所示：
式中：
R1独立代表H或C1-C4烷基或卤代烷基；
R2独立代表芳基或者芳杂基；
芳基为苯基或苄基，每个任选被1-2个独立选自下列的取代基取代：C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、卤原子、C1-C2卤代烷基；
芳杂基为吡啶基、吡咯基，每个任选被1-2个独立选自下列的取代基取代：C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、卤原子；
n为数值0或1；
R3独立代表：C1-C3烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、卤原子、C1-C2卤代烷基；
R3在苯环的取代位置可以为邻位、间位、对位；
结构式A-D-E+X-,A独立代表硫原子或氧原子，D独立代表C1-C8烷基，E独立代表C1-C6的二级或三级环烷胺基、杂环胺基、直链胺基，X独立代表卤原子；
结构式A-D-E+X-在苯环的取代位置可以为邻位、间位、对位；
R4独立代表C1-C6的二级环烷胺基、杂环胺基、直链胺基；
R5独立代表H或者F；
R6独立代表H或者甲氧基。
1-取代-1,8萘啶甲酰胺类衍生物，包含上述化合物在药学上可接受的盐或前体药物。
所述1-取代-1,8萘啶甲酰胺类衍生物，其在治疗心脑血管疾病尤其是高脂血症、胆汁淤积和动脉粥样硬化中的应用，是通过提高ABCA1或SR-BI表达，或抑制顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)而发挥其药理作用的。
本发明通式（Ⅰ）化合物的合成方法步骤是：以取代的2,6-二氯烟酰酯为原料，与原甲酸三乙酯缩合得烯醇醚结构，再取代苯胺或苄胺进行反应得烯胺结构，经环合、七位胺基取代、水解得1,8萘啶甲酸结构，与芳胺或芳杂胺进行反应得酰胺结构，再经过水解、醚化、与胺反应，最终制备得到一系列新的1-取代-1,8萘啶甲酰胺类衍生物。
本发明所述通式（Ⅰ）化合物的合成路线如下式所示：
生物学实验研究结果表明，本发明所测试目标化合物，在细胞水平对ABST均有显著的抑制作用，对ABCA1和SR-BI的表达均有上调作用，为制备临床有效的相关心血管药物提供了科学依据。
本发明还提供了所述衍生物的药物组合物，它是以1-取代-1,8萘啶甲酰胺类衍生物为有效成分，与药学上可接受的一种或多种载体所组成。
本发明还提供了所述组合物在制备治疗高血脂、胆汁淤积和动脉粥样硬化药物中的新用途。
具体实施方式：
以下实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
<实施例1>
（a）2-（2,6-二氯-烟酰基）-3-（3-羟基-4-甲氧基苯胺基）-丙烯酸乙酯的合成
将2,6‐二氯烟酰乙酸乙酯（10g，38.2mmol），加入到20mL乙酸酐中，再加入原甲酸三乙酯（11.2g，76.3mmol），升温120℃搅拌反应2小时后，将反应液减压蒸除溶液，后冷却至室温，加入二氯甲烷20mL，搅拌均匀后加入3‐羟基‐4-甲氧基苯胺（3.7g，26.7mmol），反应2小时后抽滤，用少量乙醚洗滤饼，真空干燥滤饼得黄色粉末固体6.3g，收率40.1%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.01(t,J=7.2Hz,3H),3.79(s,3H),3.98-4.01(m,2H),6.04(s,1H),6.60(d,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),7.73(d,J=7.4Hz,1H),8.17(d,J=7.4Hz,1H),8.63(d,J=13.8Hz,1H),12.35(d,J=13.8Hz,1H).MS m/z:412.17[M+H]+.
（b）1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-氯-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
实施例1步骤（a）的产物（5g，12.1mmol）加入至20mL DMF中，加入碳酸钾（3.3g，24.2mmol），升温至50℃搅拌反应1小时，后将反应液倾入水中，搅拌0.5小时，2小时后抽滤，用大量水洗滤饼，真空干燥滤饼，得类白色粉末固体3.9g，收率86.5%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.26(t,J=7.0Hz,3H),3.78(s,3H),4.23(dd,J1=14.5Hz,J2=7.0Hz,2H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.11(s,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),6.72(t,J=7.0Hz,1H),7.46(s,1H),8.11(d,J=7.0Hz,1H).MS m/z:375.17[M+H]+.
（c）1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
实施例1步骤（b）的产物（3g，8.0mmol）加入至60mLTHF和60mL乙腈混合溶剂中，加入二甲胺盐酸盐（1.3g，16.0mmol），三乙胺（2.4g，24.0mmol），室温搅拌反应9小时后抽滤，滤液蒸干，后加入乙醚搅拌，抽滤，用乙醚洗滤饼，真空干燥滤饼，得类白色粉末固体2.8g，收率92.2%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.26(t,J=7.0Hz,3H),3.04(s,6H),3.76(s,3H),4.26(dd,J1=14.5Hz,J2=7.0Hz,2H),5.58(d,J=7.2Hz,1H),6.16(s,1H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),6.71(t,J=7.0Hz,1H),7.46(s,1H),8.12(d,J=7.0Hz,1H).MS m/z:384.06[M+H]+.
（d）1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
实施例1步骤（c）的产物（3.2g，8.4mmol）加入至60mL80%的乙醇中，加入氢氧化钠（0.68g，16.8mmol），升温至80℃搅拌反应6小时，将反应液减压蒸除溶液，加入10mL水，用6N的盐酸调节pH值为6，抽滤，用大量水洗滤饼，真空干燥滤饼，得类白色粉末固体2.3g，收率76%。
1H-NMR(DMSO)δ:3.01(s,6H),3.80(s,3H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),6.26(s,1H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),6.78(t,J=7.0Hz,1H),7.49(s,1H),8.16(d,J=7.0Hz,1H),11.80(s,1H).MS m/z:356.36[M+H]+.
（e）1-（3-异丁氧羰氧基-4-甲氧基苯基）-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
实施例1步骤（c）的产物（2.0g，5.6mmol）加入至4mL二氯甲烷中，加入三乙胺（1.7g，16.8mmol）室温搅拌反应0.5小时，在冰浴下滴加氯甲酸异丁酯（1.9g，14mmol），搅拌反应0.5小时后加入3,5-二氟苯胺（0.72g，5.6mmol），室温反应10小时，抽滤，用乙醚洗滤饼，真空干燥滤饼，得白色粉末固体2.0g，收率62.1%。
1H-NMR(CDCl3):0.99-1.01(m,6H),2.03-2.09(m,1H),3.03(s,6H),3.95(s,3H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),6.53(t,J=1.2Hz,1H),6.69(d,J=5.6Hz,1H),7.09(d,J=6.0Hz,1H),7.28(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.44(d,J=6.0Hz,1H),8.83(s,1H),12.62(s,1H).MS m/z:557.56[M+H]+.
（f）1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
实施例1步骤（e）的产物（2.0g，3.5mmol）加入至20mL50%的乙醇，加入氢氧化钠（0.28g，7mmol）升温至80℃搅拌反应6小时，将反应液减压蒸除溶液，用6N的盐酸调节浓缩液pH值为6，抽滤，用大量水洗滤饼，真空干燥滤饼，得类白色粉末固体1.5g，收率89.6%。
1H-NMR(CDCl3):3.03(s,6H),3.85(s,3H),6.53(t,J=1.2Hz,1H),6.69(d,J=5.6Hz,1H),7.09(d,J=6.0Hz,1H),7.28(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.44(d,J=6.0Hz,1H),8.83(s,1H).MS m/z:467.36[M+H]+.
（g）1-[3-(4-溴丁氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
实施例1步骤（f）的产物（1g，2.1mmol）加入至10mL丙酮，加入1,4-二溴丁烷（0.56g，2.6mmol）和碳酸钾（0.58g，4.2mmol），升温至56℃搅拌反应8小时，将反应液减压蒸除溶液，倾入水中，抽滤，用水洗滤饼，真空干燥滤饼，得白色粉末固体1g，收率79.2%。
1H-NMR(CDCl3):1.76-1.77(m,2H),1.88-1.90(m,2H),3.03(s,6H),3.55-3.56(m,2H),3.85(s,3H),4.10-4.11(m,2H),6.53(t,J=1.2Hz,1H),6.69(d,J=5.6Hz,1H),7.09(d,J=6.0Hz,1H),7.28(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.73(s,1H).MS m/z:602.34[M+H]+.
（h）1-{3-[4-（N-甲基哌啶溴化物）]丁氧基-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
实施例1步骤（g）的产物（0.1g，0.166mmol）加入至10mL甲苯，加入N-甲基哌啶（0.05g，0.5mmol），升温至110℃搅拌反应24小时，抽滤，用甲苯洗滤饼，真空干燥滤饼，得类白色粉末固体0.73g，收率63.1%。
1H-NMR(CDCl3):1.61-175(m,10H),3.03(s,6H),3.41-3.45(m,6H),3.86(s,3H),4.12-4.13(m,2H),6.56(t,J=1.2Hz,1H),6.71(d,J=5.6Hz,1H),7.06(d,J=6.0Hz,1H),7.27(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.76(s,1H).MS m/z:602.34[M+H]+.
<实施例2>
（a）1-[3-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例1步骤（f）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[3-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率76%。
1H-NMR(CDCl3):1.97-1.98(m,2H),3.09(s,6H),3.56-3.57(m,2H),3.80(s,3H),4.07-4.08(m,2H),6.52(t,J=1.2Hz,1H),6.65(d,J=5.6Hz,1H),7.09(d,J=6.0Hz,1H),7.23(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.70(s,1H).MS m/z:588.32[M+H]+.
（b）1-{3-[3-（N-甲基吗啉溴化物）]丙氧基-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例2步骤（a）的产物和N-甲基吗啉制备，得到1-{3-[3-（N-甲基吗啉溴化物）]丙氧基-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率62%。
1H-NMR(CDCl3):2.11-2.12(m,10H),3.06(s,6H),3.40-3.45(m,6H),3.82-3.83(M,4H),3.86(s,3H),4.12-4.13(m,2H),6.59(t,J=1.2Hz,1H),6.71(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.26(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.78(s,1H).MS m/z:690.60[M+H]+.
<实施例3>
（a）1-[3-(5-溴戊氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例1步骤（f）的产物和1,5-二溴戊烷制备，得到1-[3-(5-溴戊氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率77%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.30(m,2H),1.78-1.80(m,4H),3.08(s,6H),3.50-3.51(m,2H),3.80(s,3H),4.06-4.07(m,2H),6.51(t,J=1.2Hz,1H),6.65(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.26(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),8.71(s,1H).MS m/z:616.36[M+H]+.
（b）1-{3-[5-（吡啶溴化物）戊氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例3步骤（a）的产物和吡啶制备，得到1-{3-[5-（吡啶溴化物）戊氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率66%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.31(m,4H),1.76-1.77(m,2H),3.08(s,6H),,3.80(s,3H),4.06-4.07(m,2H),4.69-4.70(m,2H),6.51(t,J=1.2Hz,1H),6.66(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.26(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.22-8.23(m,2H),8.47(d,J=6.0Hz,1H),8.70(s,1H)8.74-8.75(m,1H),8.86-8.87(m,2H).MS m/z:615.66[M+H]+.
<实施例4>
（a）1-[3-(6-溴己氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例1步骤（f）的产物和1,6-二溴己烷制备，得到1-[3-(6-溴己氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率71%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.30(m,2H),1.44-1.45(m,2H),1.78-1.79(m,4H),3.09(s,6H),3.51-3.52(m,2H),3.83(s,3H),4.07-4.08(m,2H),6.53(t,J=1.2Hz,1H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),7.27(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.43(d,J=6.0Hz,1H),8.70(s,1H).MS m/z:630.50[M+H]+.
（b）1-{3-[6-(N-甲基吡咯烷溴化物)己氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例4步骤（a）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到1-{3-[6-(N-甲基吡咯烷溴化物)己氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率63%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.30(m,2H),1.43-1.44(m,2H),1.76-1.78(m,8H),3.09(s,6H),3.31(s,3H),3.35-3.36(m,6H),3.81(s,3H),4.07-4.08(m,2H),6.52(t,J=1.2Hz,1H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),7.06(d,J=6.0Hz,1H),7.29(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.76(s,1H).MS m/z:635.75[M+H]+.
<实施例5>
（a）1-[3-(7-溴庚氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例1步骤（f）的产物和1,7-二溴庚烷制备，得到1-[3-(7-溴庚氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率69%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.31(m,4H),1.44-1.45(m,2H),1.78-1.82(m,4H),3.09(s,6H),3.51-3.52(m,2H),3.82(s,3H),4.06-4.07(m,2H),6.52(t,J=1.2Hz,1H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),7.09(d,J=6.0Hz,1H),7.26(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.79(s,1H).MS m/z:644.52[M+H]+.
（b）1-{3-[7-(吡啶溴化物)庚氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例5步骤（a）的产物和吡啶制备，得到1-{3-[7-(吡啶溴化物)庚氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率67%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.32(m,6H),1.44-1.45(m,2H),1.77-1.78(m,2H),3.09(s,6H),3.81(s,3H),4.05-4.06(m,2H),4.73-4.74(m,2H),6.51(t,J=1.2Hz,1H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.29(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),8.20-8.21(m,2H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.73-8.74(m,1H),8.78(s,1H)8.88-8.89(m,2H).MS m/z:643.72[M+H]+.
<实施例6>
（a）1-[3-(8-溴辛氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例1步骤（f）的产物和1,8-二溴辛烷制备，得到1-[3-(8-溴辛氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率75%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.31(m,6H),1.44-1.45(m,2H),1.78-1.81(m,4H),3.08(s,6H),3.50-3.51(m,2H),3.83(s,3H),4.06-4.07(m,2H),6.51(t,J=1.2Hz,1H),6.62(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),7.25(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.76(s,1H).MS m/z:658.52[M+H]+.
（b）1-{3-[8-(N-甲基吡咯烷溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例6步骤（a）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到1-{3-[8-(N-甲基吡咯烷溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率79%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.30(m,6H),1.44-1.45(m,2H),1.78-1.83(m,8H),3.08(s,6H),3.28(s,3H),3.49-3.51(m,6H),3.83(s,3H),4.06-4.07(m,2H),6.51(t,J=1.2Hz,1H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),7.06(d,J=6.0Hz,1H),7.26(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.78(s,1H).MS m/z:663.80[M+H]+.
<实施例7>
（a）1-{3-[8-(N-甲基哌啶溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例6步骤（a）的产物和N-甲基哌啶制备，得到1-{3-[8-(N-甲基哌啶溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率79%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.30(m,6H),1.43-1.44(m,2H),1.60-1.61(m,2H),1.78-1.81(m,8H),3.08(s,6H),3.29(s,3H),3.49-3.51(m,6H),3.83(s,3H),4.06-4.07(m,2H),6.52(t,J=1.2Hz,1H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.26(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.76(s,1H).MS m/z:677.80[M+H]+.
<实施例8>
（a）1-{3-[8-(吡啶溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例6步骤（a）的产物和吡啶制备，得到1-{3-[8-(吡啶溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率77%。
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.33(m,8H),1.44-1.45(m,2H),1.77-1.78(m,2H),3.09(s,6H),3.82(s,3H),4.05-4.06(m,2H),4.72-4.73(m,2H),6.53(t,J=1.2Hz,1H),6.65(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.29(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.21-8.22(m,2H),8.43(d,J=6.0Hz,1H),8.73-8.74(m,1H),8.78(s,1H)8.86-8.87(m,2H).MS m/z:657.72[M+H]+.
<实施例9>
（a）1-{3-[8-(三乙烯二胺溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例6步骤（a）的产物和三乙烯二胺制备，得到1-{3-[8-(三乙烯二胺溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率71%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.29-1.30(m,6H),1.43-1.44(m,2H),1.78-1.81(m,4H),2.80-2.81(m,6H),3.08(s,6H),3.41-3.42(m,8H),3.83(s,3H),4.06-4.07(m,2H),6.52(t,J=1.2Hz,1H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.28(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.76(s,1H).MS m/z:690.80[M+H]+.
<实施例10>
（a）1-{3-[8-(N-甲基吗啉溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例6步骤（a）的产物和N-甲基吗啉制备，得到1-{3-[8-(N-甲基吗啉溴化物)辛氧基]-4-甲氧基苯基}-7-(二甲胺基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,5-二氟苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率66%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.29-1.30(m,6H),1.43-1.44(m,2H),1.78-1.80(m,4H),3.08(s,6H),3.28(s,3H),3.49-3.50(m,6H),3.83(s,3H),3.86-3.87(m,4H),4.06-4.07(m,2H),6.51(t,J=1.2Hz,1H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.26(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),8.43(d,J=6.0Hz,1H),8.78(s,1H).MS m/z:679.80[M+H]+.
<实施例11>
（a）1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（c）的方法制备，用实施例1步骤（b）的产物和二乙胺制备，得到1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为类白色粉末状，收率89.2%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.01-1.02(m,6H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),3.76(s,3H),3.81-3.82(m,4H),4.26(dd,J1=14.5Hz,J2=7.0Hz,2H),5.58(d,J=7.2Hz,1H),6.16(s,1H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),6.71(t,J=7.0Hz,1H),7.46(s,1H),8.12(d,J=7.0Hz,1H).MS m/z:412.45[M+H]+.
（b）1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
按照实施例1步骤（d）的方法制备，用实施例11步骤（a）的产物制备，得到1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸化合物，为类白色粉末状，收率77%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.01-1.02(m,6H),3.78(s,3H),3.81-3.82(m,4H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),6.16(s,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),6.72(t,J=7.0Hz,1H),7.46(s,1H),8.13(d,J=7.0Hz,1H),12.0(s,1H).MS m/z:384.40[M+H]+.
（c）1-（3-异丁氧羰氧基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-(N-甲基-4-甲氧苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例11步骤（b）的产物和4-甲氧基-N-甲基苯胺制备，得到1-（3-异丁氧羰氧基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-(N-甲基-4-甲氧苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率77%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.97-0.98(m,6H),1.01-1.02(m,6H),1.97-1.98(m,1H),3.43(s,3H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),3.81-3.82(m,4H),3.91-3.92(m,2H),5.58(d,J=7.2Hz,1H),6.16(s,1H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),6.71(t,J=7.0Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,2H),7.46(s,1H),7.93(d,J=7.4Hz,2H),8.12(d,J=7.0Hz,1H).MS m/z:603.61[M+H]+.
（d）1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-(N-甲基-4-甲氧苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例11步骤（c）的产物制备，得到1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-(N-甲基-4-甲氧苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率87%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.01-1.02(m,6H),3.44(s,3H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),3.81-3.82(m,4H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),6.15(s,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),6.71(t,J=7.0Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.92(d,J=7.4Hz,2H),8.11(d,J=7.0Hz,1H).MS m/z:503.56[M+H]+.
（e）1‐[3‐(4‐溴丁氧基)‐4‐甲氧基苯基]‐7‐二乙胺基‐1,4‐二氢‐4‐氧代‐1,8‐萘啶‐3‐(N‐甲基‐4‐甲氧苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例11步骤（d）的产物制备，得到1-[3-(4-溴丁氧基)-4-甲氧基苯基]-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-(N-甲基-4-甲氧苯基）甲酰胺化合物，为白色粉末状，收率87%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.01-1.02(m,6H),1.79-1.80(m,4H),3.44(s,3H),3.50-3.51(m,2H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),3.81-3.82(m,4H),4.06-4.07(m,2H),5.58(d,J=7.2Hz,1H),6.16(s,1H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),6.72(t,J=7.0Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,2H),7.46(s,1H),7.93(d,J=7.4Hz,2H),8.10(d,J=7.0Hz,1H).MS m/z:638.56[M+H]+.
（d）1‐{3‐[4‐(N‐甲基吗啉溴化物)丁氧基]‐4‐甲氧基苯基}‐7‐二乙胺基‐1,4‐二氢‐4‐氧代‐1,8‐萘啶‐3‐(N‐甲基‐4‐甲氧苯基）甲酰胺的合成
根据实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例11步骤（e）的产物和N-甲基吗啉制备，得到1-{3-[4-(N-甲基吗啉溴化物)丁氧基]-4-甲氧基苯基}-7-二乙胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-(N-甲基-4-甲氧苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率62%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.01-1.02(m,6H),1.73-1.76(m,4H),3.30(s,3H),3.44(s,3H),3.48-3.49(m,2H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),3.81-3.82(m,4H),4.06-4.07(m,2H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),6.17(s,1H),6.53(d,J=7.2Hz,1H),6.72(t,J=7.0Hz,1H),6.99(d,J=7.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.92(d,J=7.4Hz,2H),8.11(d,J=7.0Hz,1H).MS m/z:659.81[M+H]+.
<实施例12>
（a）2-（4‐甲氧基‐2,6-二氯-烟酰基）-3-（2‐羟基‐5‐氯苄胺基）丙烯酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（a）的方法制备，以4-甲氧基-2,6-二氯烟酰乙酸乙酯和2-羟基-5-氯苄胺为原料制备，得到2-（4-甲氧基-2,6-二氯-烟酰基）-3-（2-羟基-5-氯苄胺基）丙烯酸乙酯化合物，为黄色粉末状，收率62%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.21(t,J=7.2Hz,3H),3.83(s,3H),3.92(s,2H),3.98-4.01(m,2H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.82(s,1H),8.65(d,J=13.6Hz,1H),12.30(d,J=13.6Hz,1H).MS m/z:460.70[M+H]+.
（b）1-（2‐羟基‐5‐氯苄基）-5-甲氧基-7-氯-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（b）的方法制备，用实施例12步骤（a）的产物制备，得到1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-氯-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为白色粉末状，收率86%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.21(t,J=7.2Hz,3H),3.83(s,3H),3.98-4.01(m,2H),4.83(s,2H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.28(s,1H),8.82(s,1H),.MS m/z:424.45[M+H]+.
（c）1-（2‐羟基‐5‐氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（c）的方法制备，用实施例12步骤（b）的产物制备，得到1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为类白色粉末状，收率76%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.54-1.55(m,6H),3.70-3.71(m,4H),3.82(s,3H),3.98-4.00(m,2H),4.83(s,2H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.27(s,1H),8.81(s,1H),.MS m/z:472.90[M+H]+.
（d）1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
按照实施例1步骤（d）的方法制备，用实施例12步骤（c）的产物制备，得到1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸化合物，为类白色粉末状，收率82%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.54-1.55(m,6H),3.71-3.72(m,4H),3.81(s,3H),4.83(s,2H),5.82(s,1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.27(s,1H),8.81(s,1H),12.0(s,1H).MS m/z:444.32[M+H]+.
（e）1-（2-异丁氧羰氧基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例12步骤（d）的产物和三氟乙基苯胺制备，得到1-（2-异丁氧羰氧基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率65%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.96-0.97(m,6H),1.54-1.55(m,6H),1.96-1.97(m,1H),3.41-3.42(m,2H),3.71-3.72(m,4H),3.81(s,3H),3.92-3.93(m,2H),4.83(s,2H),5.82(s,1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.19(m,1H),7.27(s,1H),7.44-7.45(m,2H),7.82-7.83(m,2H),8.81(s,1H).MS m/z:702.11[M+H]+.
（f）1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例12步骤（e）的产物制备，得到1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率88.5%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.57-1.58(m,6H),3.41-3.42(m,2H),3.71-3.72(m,4H),3.81(s,3H),4.85(s,2H),5.80(s,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.19(m,1H),7.26(s,1H),7.44-7.45(m,2H),7.82-7.83(m,2H),8.82(s,1H).MS m/z:602.21[M+H]+.
（g）1-[2-(3-溴丙氧基)-5-氯苄基]-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例12步骤（f）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[2-(3-溴丙氧基)-5-氯苄基]-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率85%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.57-1.58(m,6H),2.11-2.12(m,2H),3.45-3.46(m,2H),3.50-3.51(m,2H),3.71-3.72(m,4H),3.81(s,3H),4.05-4.06(m,2H),4.86(s,2H),5.81(s,1H),6.77(d,J=7.2Hz,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.19(m,1H),7.25(s,1H),7.44-7.45(m,2H),7.82-7.83(m,2H),8.87(s,1H).MS m/z:722.88[M+H]+.
（h）1-{2-[3-（N-甲基吡咯溴化物）丙氧基]-5-氯苄基}-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例12步骤（g）的产物和N-甲基吡咯制备，得到1-{2-[3-（N-甲基吡咯溴化物）丙氧基]-5-氯苄基}-5-甲氧基-7-环己胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟乙基苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率83%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.57-1.58(m,6H),1.72-1.73(m,4H),2.11-2.12(m,2H),3.30(s,3H),3.33-3.34(m,6H),3.45-3.46(m,2H),3.71-3.72(m,4H),3.81(s,3H),4.05-4.06(m,2H),4.86(s,2H),5.82(s,1H),6.77(d,J=7.2Hz,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.18-7.19(m,1H),7.25(s,1H),7.44-7.45(m,2H),7.82-7.83(m,2H),8.86(s,1H).MS m/z:728.78[M+H]+.
<实施例13>
（a）1-（2‐羟基‐5‐氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（c）的方法制备，用实施例12步骤（b）的产物和吗啉制备，得到1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为类白色粉末状，收率76%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.22(t,J=7.2Hz,3H),3.55-3.56(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.82(s,3H),3.98-4.00(m,2H),4.83(s,2H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.26(s,1H),8.82(s,1H),.MS m/z:474.90[M+H]+.
（b）1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
按照实施例1步骤（d）的方法制备，用实施例13步骤（a）的产物制备，得到1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸化合物，为类白色粉末状，收率81%。
1H-NMR(DMSO)δ:3.56-3.57(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.82(s,3H),4.82(s,2H),5.76(s,1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),8.82(s,1H),12.1(s,1H).MS m/z:446.80[M+H]+.
（c）1-（2-异丁氧羰氧基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例13步骤（b）的产物和3-胺基吡啶制备，得到1-（2-异丁氧羰氧基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率75%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.92-0.93(m,6H),1.95-1.96(m,1H),3.56-3.57(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.82(s,3H),3.95-3.96(m,2H),4.82(s,2H),5.76(s,1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.95-8.01(m,3H),8.82(s,1H),8.95(s,1H).MS m/z:623.06[M+H]+.
（d）1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例13步骤（e）的产物制备，得到1-（2-羟基-5-氯苄基）-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率72%。
1H-NMR(DMSO)δ:3.56-3.57(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.82(s,3H),4.82(s,2H),5.76(s,1H),6.75(d,J=7.2Hz,1H),6.81(s,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.95-8.01(m,3H),8.83(s,1H),8.92(s,1H).MS m/z:522.86[M+H]+.
（e）1-[2-(3-溴丙氧基)-5-氯苄基]-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例13步骤（d）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[2-(3-溴丙氧基)-5-氯苄基]-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率75%。
1H-NMR(DMSO)δ:2.11-2.12(m,2H),3.46-3.47(m,2H),3.56-3.57(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.82(s,3H),4.06-4.07(m,2H),4.81(s,2H),5.76(s,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.82(s,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.96-8.01(m,3H),8.81(s,1H),8.92(s,1H).MS m/z:643.96[M+H]+.
（f）1-{2-[3-（三乙烯二胺溴化物）丙氧基]-5-氯苄基}-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例13步骤（e）的产物和三乙烯二胺制备，得到1-{2-[3-（三乙烯二胺溴化物）丙氧基]-5-氯苄基}-5-甲氧基-7-（4-氧环己胺基）-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率83%。
1H-NMR(DMSO)δ:2.11-2.12(m,2H),2.81-2.82(m,6H),3.34-3.36(m,8H),3.56-3.57(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.82(s,3H),4.06-4.07(m,2H),4.82(s,2H),5.77(s,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.81(s,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.96-8.01(m,3H),8.81(s,1H),8.93(s,1H).MS m/z:676.26[M+H]+.
<实施例14>
（a）2-（5‐氟‐2,6-二氯-烟酰基）-3-（4‐羟基‐3‐三氟甲氧基苄胺基）丙烯酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（a）的方法制备，以5-氟-2,6-二氯烟酰乙酸乙酯和2-羟基-5-氯苄胺为原料制备，得到2-（5-氟-2,6-二氯-烟酰基）-3-（4-羟基-3-三氟甲氧基苄胺基）丙烯酸乙酯化合物，为黄色粉末状，收率61%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.11(t,J=7.2Hz,3H),3.99-4.01(m,2H),4.66(s,2H),6.72(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.92(s,1H),8.66(d,J=7.8Hz,1H),9.02(d,J=13.2Hz,1H),12.30(d,J=13.2Hz,1H).MS m/z:498.26[M+H]+.
（b）1-（4‐羟基‐3‐三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-氯1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（b）的方法制备，用实施例14步骤（a）的产物制备，得到1-（4-羟基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-氯1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为白色粉末状，收率87%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.12(t,J=7.2Hz,3H),3.99-4.01(m,2H),4.65(s,2H),6.71(d,J=7.2Hz,1H),6.75(d,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),9.02(s,1H).MS m/z:461.76[M+H]+.
（c）1-（4‐羟基‐3‐三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（c）的方法制备，用实施例14步骤（b）的产物和二甲胺盐酸盐制备，得到1-（4-羟基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为类白色粉末状，收率73%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.12(t,J=7.2Hz,3H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,2H),4.65(s,2H),6.72(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),9.03(s,1H).MS m/z:470.33[M+H]+.
（d）1-（4-羟基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
按照实施例1步骤（d）的方法制备，用实施例14步骤（c）的产物制备，得到1-（4-羟基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸化合物，为类白色粉末状，收率82%。
1H-NMR(DMSO)δ:3.15(s,6H),4.66(s,2H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),9.02(s,1H),11.02(s,1H).MSm/z:442.33[M+H]+.
（e）1-（4-异丁氧羰氧基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例14步骤（d）的产物和N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯胺制备，得到1-（4-异丁氧羰氧基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率76%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.91-0.92(m,6H),1.52-1.53(m,2H),1.88-1.90(m,3H),3.16(s,6H),3.95-3.97(m,4H),4.66(s,2H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),9.02(s,1H).MS m/z:746.63[M+H]+.
（f）1-（4-羟基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例14步骤（e）的产物制备，得到1-（4-羟基-3-三氟甲氧基苄基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率83%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.52-1.53(m,2H),1.89-1.90(m,2H),3.16(s,6H),3.96-3.97(m,2H),4.66(s,2H),6.72(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),9.01(s,1H).MS m/z:646.53[M+H]+.
（g）1-[4-(3-溴丙氧基)-3-三氟甲氧基苄基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例14步骤（f）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[4-(3-溴丙氧基)-3-三氟甲氧基苄基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率85%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.52-1.53(m,2H),1.81-1.82(m,2H),2.12-2.13(m,2H),3.16(s,6H),3.56-3.57(m,2H),3.95-3.96(m,2H),4.03-4.04(m,2H),4.66(s,2H),6.72(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.49-7.51(m,3H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),9.01(s,1H).MS m/z:767.50[M+H]+.
（h）1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙氧基]-3-三氟甲氧基苄基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例14步骤（g）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙氧基]-3-三氟甲氧基苄基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丁基-4-氟-3-氮杂苯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率86%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.51-1.52(m,2H),1.73-1.74(m,4H),1.81-1.82(m,2H),2.12-2.13(m,2H),3.16(s,6H),3.30(s,3H),3.55-3.56(m,6H),3.95-3.96(m,2H),4.03-4.04(m,2H),4.68(s,2H),6.71(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.49-7.51(m,3H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),9.03(s,1H).MS m/z:772.69[M+H]+.
<实施例15>
（a）2-（5‐氟‐2,6-二氯-烟酰基）-3-（3‐羟基‐5‐甲氧基苯胺基）丙烯酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（a）的方法制备，以5-氟-2,6-二氯烟酰乙酸乙酯和3-羟基-5-甲氧基苯胺为原料制备，得到2-（5-氟-2,6-二氯-烟酰基）-3-（3-羟基-5-甲氧基苯胺基）丙烯酸乙酯化合物，为黄色粉末状，收率61%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.11(t,J=7.2Hz,3H),3.79(s,3H),3.98-4.01(m,2H),6.52(s,1H),6.80(s,1H),6.90(s,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.62(d,J=13.6Hz,1H),12.31(d,J=13.6Hz,1H).MS m/z:430.20[M+H]+.
（b）1-（3‐羟基‐5‐甲氧基苯基）-5-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（b）的方法制备，用实施例15步骤（a）的产物制备，得到1-（3-羟基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为白色粉末状，收率87%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.26(t,J=7.0Hz,3H),3.78(s,3H),4.23(dd,J1=14.5Hz,J2=7.0Hz,2H),6.79(s,1H),6.85(s,1H),6.93(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:393.61[M+H]+.
（c）1-（3‐羟基‐5‐甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（c）的方法制备，用实施例15步骤（b）的产物和二甲胺盐酸盐制备，得到1-（3-羟基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为类白色粉末状，收率73%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.25(t,J=7.0Hz,3H),3.16(s,6H),3.78(s,3H),4.21(dd,J1=14.5Hz,J2=7.0Hz,2H),6.78(s,1H),6.86(s,1H),6.92(s,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.56(s,1H).MS m/z:402.38[M+H]+.
（d）1-（3-羟基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
按照实施例1步骤（d）的方法制备，用实施例15步骤（c）的产物制备，得到1-（3-羟基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸化合物，为类白色粉末状，收率89%。
1H-NMR(DMSO)δ:3.16(s,6H),3.76(s,3H),6.77(s,1H),6.86(s,1H),6.92(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.56(s,1H),11.01(s,1H).MS m/z:374.36[M+H]+.
（e）1-（3-异丁氧羰氧基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例15步骤（d）的产物和N-三氟丙基-4-氯苄胺制备，得到1-（3-异丁氧羰氧基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率73%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.96-0.97(m,6H),1.94-1.95(m,1H),2.02-2.03(m,2H),2.92-2.93(m,2H),3.16(s,6H),3.76(s,3H),3.94-3.95(m,2H),4.67(s,2H),6.77(s,1H),6.86(s,1H),6.92(s,1H),7.31(d,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=7.2Hz,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H).MS m/z:694.06[M+H]+.
（f）1-（3-羟基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例15步骤（e）的产物制备，得到1-（3-羟基-5-甲氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率81%。
1H-NMR(DMSO)δ:2.04-2.05(m,2H),2.92-2.93(m,2H),3.16(s,6H),3.76(s,3H),4.67(s,2H),6.77(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.32(d,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=7.2Hz,2H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:593.86[M+H]+.
（g）1-[3-(3-溴丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例15步骤（f）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[3-(3-溴丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率85%。
1H-NMR(DMSO)δ:2.09-2.11(m,4H),2.92-2.93(m,2H),3.16(s,6H),3.51-3.52(m,2H),3.76(s,3H),4.05-4.06(m,2H),4.66(s,2H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.32(d,J=7.2Hz,2H),7.37(d,J=7.2Hz,2H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MS m/z:714.90[M+H]+.
（h）1-{3-[3-（三乙胺溴化物）丙氧基]-5-甲氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例15步骤（g）的产物和三乙胺制备，得到1-{3-[3-（三乙胺溴化物）丙氧基]-5-甲氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（N-三氟丙基-4-氯-3-苄基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率81%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.29-1.30(m,9H),2.09-2.11(m,4H),2.92-2.93(m,2H),3.16(s,6H),3.49-3.51(m,8H),3.76(s,3H),4.05-4.06(m,2H),4.67(s,2H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.32(d,J=7.2Hz,2H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H).MS m/z:736.22[M+H]+.
<实施例16>
（a）2-（5‐氟‐2,6-二氯-烟酰基）-3-（4‐巯基‐3‐乙氧基苯胺基）丙烯酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（a）的方法制备，以5-氟-2,6-二氯烟酰乙酸乙酯和4-巯基-3-乙氧基苯胺为原料制备，得到2-（5-氟-2,6-二氯-烟酰基）-3-（4-巯基-3-乙氧基苯胺基）丙烯酸乙酯化合物，为黄色粉末状，收率66%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.22(t,J=7.4Hz,3H),3.98-4.01(m,4H),6.56(s,1H),6.81(s,1H),6.92(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),8.60(d,J=13.8Hz,1H),12.28(d,J=13.8Hz,1H).MS m/z:460.20[M+H]+.
（b）1-（4‐巯基‐3‐乙氧基苯基）-5-氟-7-氯1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（b）的方法制备，用实施例16步骤（a）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-氯1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为白色粉末状，收率88%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),3.98-4.01(m,4H),6.79(s,1H),6.85(s,1H),6.93(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:423.66[M+H]+.
（c）1-（4‐巯基‐3‐乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（c）的方法制备，用实施例16步骤（b）的产物和二甲胺盐酸盐制备，得到1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为类白色粉末状，收率72%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),3.16(s,6H),3.98-4.01(m,4H),6.78(s,1H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MS m/z:432.46[M+H]+.
（d）1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
按照实施例1步骤（d）的方法制备，用实施例16步骤（c）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸化合物，为类白色粉末状，收率88%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.32(t,J=7.4Hz,3H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,2H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.94(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H),11.20(s,1H).MS m/z:404.46[M+H]+.
（e）1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例16步骤（d）的产物和3-甲基吡咯胺制备，得到1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率76%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.93-0.94(m,6H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.95-1.96(m,1H),2.03(s,3H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,4H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.92(s,1H),6.94(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H).MS m/z:582.66[M+H]+.
（f）1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例16步骤（e）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率83%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.04(s,3H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),6.94(s,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:482.56[M+H]+.
（g）1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例16步骤（f）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率85%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.04(s,3H),2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.52-3.53(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.92(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:603.56[M+H]+.
（h）1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-乙氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺的合成
根据实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例16步骤（g）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-乙氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率86%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),1.72-1.73(m,4H),2.04(s,3H),2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.30(s,3H),3.51-3.53(m,6H),3.99-4.01(m,2H),6.16(d,J=7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MSm/z:608.66[M+H]+.
<实施例17>
（a）1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例16步骤（d）的产物和3-甲氧基吡咯胺制备，得到1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率76%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.93-0.94(m,6H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.95-1.96(m,1H),3.16(s,6H),3.78(s,3H),3.99-4.01(m,4H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.92(s,1H),6.94(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H).MS m/z:598.66[M+H]+.
（b）1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例17步骤（a）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率82%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),3.16(s,6H),3.77(s,3H),3.99-4.01(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),6.94(s,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:498.56[M+H]+.
（c）1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例17步骤（b）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率86%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.76(s,3H),3.52-3.53(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.92(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:619.56[M+H]+.
（d）1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-乙氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例17步骤（c）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-乙氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-甲氧基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率89%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),1.72-1.73(m,4H),2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.30(s,3H),3.78(s,3H),3.51-3.53(m,6H),3.99-4.01(m,2H),6.16(d,J=7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MSm/z:624.66[M+H]+.
<实施例18>
（a）1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-乙基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例16步骤（d）的产物和3-乙基吡咯胺制备，得到1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-乙基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率75%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.93-0.94(m,6H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.95-1.96(m,1H),2.60-2.61(m,2H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,4H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.92(s,1H),6.94(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H).MS m/z:596.66[M+H]+.
（b）1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-乙基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例18步骤（a）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-乙基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率84%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.60-2.61(m,2H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),6.94(s,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:496.56[M+H]+.
（c）1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-乙基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例18步骤（b）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-乙基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率84%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.11-2.12(m,2H),2.60-2.61(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.52-3.53(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.92(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:617.56[M+H]+.
（d）1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-乙氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3-乙基吡咯基）甲酰胺的合成
根据实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例18步骤（c）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到副标题化合物，为类白色粉末状，收率87%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.33(t,J=7.4Hz,3H),1.72-1.73(m,4H),2.11-2.12(m,2H),2.60-2.61(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.30(s,3H),3.51-3.53(m,6H),3.99-4.01(m,2H),6.16(d,J=7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MS m/z:622.66[M+H]+.
<实施例19>
（a）1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例16步骤（d）的产物和3,4-二甲基吡咯胺制备，得到1-（4-异丁氧羰巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率77%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.93-0.94(m,6H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.95-1.96(m,1H),2.05(s,6H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,4H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.92(s,1H),7.18(s,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H).MS m/z:596.66[M+H]+.
（b）1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例19步骤（a）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-乙氧基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率81%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.05(s,6H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,2H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.17(s,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:496.56[M+H]+.
（c）1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例19步骤（b）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[4-(3-溴丙硫基)-3-乙氧基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率82%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),2.05(s,6H),2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.52-3.53(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.92(s,1H),7.16(s,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MSm/z:617.56[M+H]+.
（d）1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-乙氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例19步骤（c）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-乙氧基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-（3,4-二甲基吡咯基）甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率86%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.33(t,J=7.4Hz,3H),1.72-1.73(m,4H),2.05(s,6H),2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.16(s,6H),3.30(s,3H),3.51-3.53(m,6H),3.99-4.01(m,2H),6.75(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.18(s,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MS m/z:622.66[M+H]+.
<实施例20>
（a）2-（5-氟-2,6-二氯-烟酰基）-3-（4-巯基-3-三氟乙基苯胺基）丙烯酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（a）的方法制备，以5-氟-2,6-二氯烟酰乙酸乙酯和4-巯基-3-三氟乙基苯胺为原料制备，得到2-（5-氟-2,6-二氯-烟酰基）-3-（4-巯基-3-三氟乙基苯胺基）丙烯酸乙酯化合物，为黄色粉末状，收率76%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.11(t,J=7.2Hz,3H),3.06-3.07(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.56(s,1H),6.81(s,1H),6.92(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),8.60(d,J=13.8Hz,1H),12.20(d,J=13.8Hz,1H).MS m/z:498.29[M+H]+.
（b）1-（4‐巯基‐3‐三氟乙基苯基）-5-氟-7-氯1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（b）的方法制备，用实施例20步骤（a）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-氯1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为白色粉末状，收率88%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.28(t,J=7.0Hz,3H),3.06-3.07(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.79(s,1H),6.85(s,1H),6.93(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:461.66[M+H]+.
（c）1-（4‐巯基‐3‐三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的合成
按照实施例1步骤（c）的方法制备，用实施例20步骤（b）的产物和二甲胺盐酸盐制备，得到1-（4-巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯化合物，为类白色粉末状，收率73%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.28(t,J=7.0Hz,3H),3.06-3.07(m,2H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,2H),6.78(s,1H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MS m/z:470.46[M+H]+.
（d）1-（4-巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的合成
按照实施例1步骤（d）的方法制备，用实施例20步骤（c）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸化合物，为类白色粉末状，收率86%。
1H-NMR(DMSO)δ:3.06-3.07(m,2H),3.16(s,6H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.94(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H),11.20(s,1H).MS m/z:442.46[M+H]+.
（e）1-（4-异丁氧羰巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（e）的方法制备，用实施例20步骤（d）的产物和吡咯胺制备，得到1-（4-异丁氧羰巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率70%。
1H-NMR(DMSO)δ:0.93-0.94(m,6H),1.95-1.96(m,1H),3.06-3.07(m,2H),3.16(s,6H),3.99-4.01(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,2H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.92(s,1H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H).MS m/z:606.66[M+H]+.
（f）1-（4-巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（f）的方法制备，用实施例20步骤（e）的产物制备，得到1-（4-巯基-3-三氟乙基苯基）-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率81%。
1H-NMR(DMSO)δ:3.06-3.07(m,2H),3.16(s,6H),6.18(d,J=7.8Hz,2H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.07(d,J=7.8Hz,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:506.56[M+H]+.
（g）1-[4-(3-溴丙硫基)-3-三氟乙基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（g）的方法制备，用实施例20步骤（f）的产物和1,3-二溴丙烷制备，得到1-[4-(3-溴丙硫基)-3-三氟乙基苯基]-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率85%。
1H-NMR(DMSO)δ:2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.06-3.07(m,2H),3.16(s,6H),3.50-3.52(m,2H),6.18(d,J=7.8Hz,2H),6.76(s,1H),6.85(s,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H).MS m/z:626.56[M+H]+.
（h）1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-三氟乙基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺的合成
按照实施例1步骤（h）的方法制备，用实施例20步骤（g）的产物和N-甲基吡咯烷制备，得到1-{4-[3-（N-甲基吡咯烷溴化物）丙硫基]-3-三氟乙基苯基}-5-氟-7-二甲胺基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-吡咯基甲酰胺化合物，为类白色粉末状，收率81%。
1H-NMR(DMSO)δ:1.72-1.73(m,4H),2.11-2.12(m,2H),2.93-2.94(m,2H),3.06-3.07(m,2H),3.16(s,6H),3.30(s,3H),3.51-3.53(m,6H),6.16(d,J=7.8Hz,2H),6.75(s,1H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,2H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H).MS m/z:631.66[M+H]+.
<实施例21>本发明化合物抑制ABST活性的测试
对本发明化合物进行药理学上抑制ASBT活性的实验，是采用人HEK293T细胞，用10%FBS的DMEM培养液，在培养瓶中培养，筛选前24小时以30万/孔铺到12孔板中，同时用0.5ug/孔的pcDNA3.1/hASBT质粒或pcDNA3.1空载体进行转染（lipofactamine2000，反向转染法)。转染后的细胞培养24小时，参考常规方法稍加修改进行Na离子依赖的牛磺胆酸转运活性分析。简要过程如下：12孔板的细胞用预热的基础溶液(116mM NaCl(Choline Cl),5.3mM KCl,1.1mMKH2PO4,0.8mM MgSO4,1.8mM CaCl2,11mM D-Dextrose/D-Glucose,and10mMHEPES,pH7.4)温和地清洗两次，然后将0.5mL含有1μCi/mL3H标记的牛磺胆酸（[3H]taurocholic acid）和指定浓度的待测化合物（事先溶于DMSO）的基础溶液加入到12孔板中，37℃静置10min后，用预冷基础溶液洗三遍，加0.3mL/孔裂解液(0.5%triton x-100)用枪反复吹吸裂解细胞或振荡，尽量避免气泡，约20min，将裂解物转入到液闪仪专用24孔板中，加入恰当体积的闪烁液（如0.7mL），封好盖子后用PE公司MicroBeta2液闪仪测定。IC50是减掉背景值后抑制ASBT蛋白50%的牛磺胆酸转运活性的化合物浓度，用SigmaPlot10.0软件计算。
<实施例22>本发明化合物提高SR-BI表达活性的测试
对本发明的化合物进行药理学上提高SR-BI表达活性的实验，是将消化对数生长期的CLAP-LUC HepG2细胞，用培养基稀释并细胞计数，控制细胞浓度为约5×105个/ml，96孔板接种，每孔加入100μl单细胞悬液。约6h待细胞充分贴壁后，移去含血清的培养基，用PBS轻轻漂洗细胞一次，每个实验孔加入不含血清的MEM-EBSS培养基200μl，再分别加入2μl待测的化合物样品（终浓度10μg/ml），同时对照孔加入相应浓度的DMSO。18-24h后移去培养基，按照Luciferase AssaySystem中所述的方法测定细胞荧光素酶活性。
通过对筛选过程中DMSO的终浓度、样品作用于细胞的时间以及每孔接种的细胞数等条件进行优化，最终确定筛选条件如下：每孔接种5×104个细胞，DMSO终浓度0.1%，样品作用时间为18h。
用如下方程计算待测样品对荧光素酶活性的改变率：
改变率(%)＝A/B×100
其中，A为加入待测样品后测定的细胞荧光素酶活性（RLU），B为加入空白对照样品（DMSO）后测定的细胞荧光素酶活性（RLU），测定各孔细胞的荧光素酶活性，分析样品浓度与荧光素酶活性的改变率之间的量效关系，计算EC50。
<实施例23>本发明化合物提高ABCA1表达活性的测试
本发明化合物进行药理学上提高ABCA1表达活性的实验，是将消化对数生长期的ABCA1P-LUC HepG2细胞，用培养基稀释并细胞计数，控制细胞浓度为约5×105个/ml，96孔板接种，每孔加入100μl单细胞悬液。约6h待细胞充分贴壁后，移去含血清的培养基，用PBS轻轻漂洗细胞一次，每个实验孔加入不含血清的MEM-EBSS培养基200μl，再分别加入2μl待测的化合物样品（终浓度10μg/ml），同时对照孔加入相应浓度的DMSO。18-24h后移去培养基，按照LuciferaseAssay System中所述的方法测定细胞荧光素酶活性。
通过对筛选过程中DMSO的终浓度、样品作用于细胞的时间以及每孔接种的细胞数等条件进行优化，最终确定筛选条件如下：每孔接种5×104个细胞，DMSO终浓度0.1%，样品作用时间为18h。
用如下方程计算待测样品对荧光素酶活性的改变率：
改变率(%)＝A/B×100
其中，A为加入待测样品后测定的细胞荧光素酶活性（RLU），B为加入空白对照样品（DMSO）后测定的细胞荧光素酶活性（RLU），测定各孔细胞的荧光素酶活性，分析样品浓度与荧光素酶活性的改变率之间的量效关系，计算EC50。
表1  本发明代表化合物ASBT的IC50、ABCA1和SR-BI的EC50
实验结果表明，表1中所有测试化合物在细胞水平均对ABST有显著的抑制作用，对ABCA1和SR-BI的表达均有上调作用。

Claims (4)

1.一组1-取代-1,8萘啶甲酰胺类衍生物，其结构如通式(Ⅰ)所示：
式中：
R1独立代表H或者C1-C4烷基或卤代烷基；
R2独立代表苯基或者杂芳基或苄基；
所述苯基或者苄基，每个任选被1-2个独立选自下列的取代基取代：C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、卤原子、C1-C2卤代烷基；
杂芳基为吡啶基、吡咯基，每个任选被1-2个独立选自下列的取代基取代：C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、卤原子；
n为数值0或1；
R3独立代表：C1-C3烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、卤原子、C1-C2卤代烷基；
R3在苯环的取代位置可以为邻位、间位、对位；
结构式A-D-E+X-,A独立代表硫原子或氧原子，D独立代表C1-C8烷基，E独立代表C1-C6的二级或三级的环烷铵基、杂环铵基、直链铵基，X独立代表卤原子；
结构式A-D-E+X-在苯环的取代位置可以为邻位、间位、对位；
R4独立代表C1-C6的二级的环烷胺基、杂环胺基、直链胺基；
R5独立代表H或者F；
R6独立代表H或者甲氧基。
2.权利要求1所述衍生物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
3.以权利要求1所述衍生物为有效成分，与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物。
4.权利要求3所述组合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
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