TWI476197B

TWI476197B - 吡啶并吡啶酮衍生物、其製備及其治療應用

Info

Publication number: TWI476197B
Application number: TW099140242A
Authority: TW
Inventors: Gilbert Lassalle; Gary Mccort
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-22
Publication date: 2015-03-11
Also published as: IL219888A0; WO2011061458A1; CL2012001322A1; FR2952934A1; PE20121338A1; FR2952934B1; ECSP12011916A; AR079077A1; US20130005724A1; US8623893B2; MX2012005988A; KR20120099732A; CO6481011A2; UY33049A; AU2010320692A1; JP2013511501A; DOP2012000136A; TW201121971A; BR112012012403A2; CR20120261A

Description

吡啶并吡啶酮衍生物、其製備及其治療應用

本發明係關於吡啶并吡啶酮衍生物，其(i)在位置3上經咪唑取代，該咪唑自身經基團R1取代，以及(ii)在位置7上經芳基或雜芳基取代，該芳基或雜芳基自身最佳經-[C(R3)(R4)]_m -CO-N(R5)(R6)類型之基元取代；其製備以及其作為PDGF(血小板衍生生長因子)配位體之受體激酶活性之抑制劑以及視情況作為FLT3(fms樣酪胺酸激酶受體)配位體之受體激酶活性之抑制劑的治療應用。

FLT3及PDGF-R受體為第III類酪胺酸激酶受體(TKR)家族之成員，該家族亦包括幹細胞因子受體(c-kit)及M-CSF受體(c-fms)。其特徵在於由含有配位體結合區之5個免疫球蛋白樣結構域構成之細胞外結構域、跨膜結構域、及由近膜結構域、由插入結構域(分裂結構域)一分為二之激酶結構域構成之細胞內部分(Ullrich & Schlessinger,1990)。

配位體定位於TKR上會誘導受體二聚，且使其酪胺酸激酶部分活化，引起酪胺酸殘基轉磷酸化(Weiss & Schlessinger,1998)。此等磷酸化殘基因此用作細胞內信號傳導蛋白之錨定點，該等細胞內信號傳導蛋白最終引起各種細胞反應：維持、分裂、增殖、分化或甚至細胞遷移(Claesson-Welsh,1994)。

編碼FLT3之基因位於染色體13q12上(Rosnet等人,1992)且編碼FLT3蛋白(CD135抗原)，該FLT3蛋白由造血細胞且更尤其由未成熟細胞(諸如造血幹細胞以及骨髓及淋巴多能祖細胞)特異性表現，且其表現在造血細胞分化過程中消失。其配位體FLT3配位體誘導受體二聚，隨後為受體之細胞內部分自體磷酸化，引起信號傳導級聯活化。受體被其配位體活化之結果為多能祖細胞存活及擴增。

已識別出PDGF受體之兩種同功異型物：鏈PDGF-Rα及鏈PDGF-Rβ，在其配位體定位後，其均二聚化或雜二聚化且誘導細胞內信號傳導。PDGF之受體基本上由間葉細胞起源之細胞表現且可顯著見於纖維母細胞、平滑肌細胞、外被細胞及膠質細胞上(Ross等人,1986,Heldin,1992)。

血小板衍生生長因子PDGF為一種具有約30000道爾頓(dalton)之分子量的蛋白質，其基本上由血小板分泌，且其次由內皮、血管平滑肌及單核細胞分泌。其由兩個多肽鏈形成，該兩個多肽鏈由二硫橋鍵接合於一起形成均二聚體或雜二聚體。四個基因(7p22、22q13、4q31及11q22)已描述為編碼4個不同多肽鏈(A、B、C及D)，該等多肽鏈二聚後產生五種生物活性配位體PDGF-AA、BB、CC、DD及AB(欲回顧，參見Yu等人,2003)。存在結合特異性，尤其包括PDGF-AA對受體之α同功異型物具結合特異性、PDGF-D對BB形式具結合特異性以及PDGF-C對α及α/β形式具結合特異性。PDGF配位體不僅為強有絲分裂原，而且涉及遷移、存活、細胞凋亡及細胞轉型之現象。

PDGF-Rα、β及FLT3功能之抑制劑涉及各種治療領域。可能涉及此等受體之生理病理現象包括液體癌症(liquid cancer)或白血病、存在或不存在轉移之實體癌症(靶向腫瘤細胞及/或腫瘤環境中之細胞(血管、纖維母細胞))、纖維化及血管疾病：

A.　液體癌症

白血病具有各種類型且侵襲骨髓隔室或淋巴隔室。

FLT3在源自急性骨髓白血病(AML)之白血病細胞中之表現約佔100%之病例，且FLT3從而有助於刺激白血病細胞存活及增殖(Carow等人,1996；Drexler等人,1996；Stacchini等人,1996)。

此外，FLT3在22%至30%之成人AML及11%之兒童期AML中為活化突變位點。其最常涉及受體跨膜區域(更尤其為外顯子14及15)中之串聯複製(ITD)。此等突變保留閱讀框架且其尺寸可介於18個鹼基對與111個鹼基對之間變化。較罕見的是，在約7%之AML中，在位於激酶結構域中之D835殘基上發現點突變。在大多數狀況下，FLT3 ITD形式具有較大之復發風險且為低存活預後之標誌。此等兩種類型之突變使激酶結構域之組成性活性不依賴於配位體之刺激，且已展示可活體外及活體內轉型造血細胞(Mizuki等人,2000；Tse等人,2000)。Kelly等人(2002)用小鼠骨髓重建模型充分表明FLT3 ITD引起骨髓增生症候群。

多個團隊已報導在活體外與活體內使用酪胺酸激酶活性抑制劑之優勢，且新近在骨髓重建FLT3 ITD模型中，該種抑制劑已展示能夠誘使腫瘤消退且提高動物之存活率(Ofarrel,2003)。

此外，新近資料表明組合該等抑制劑與細胞毒性劑(諸如道諾黴素(daunorubicin))之優勢(Levis等人,2004)。

有趣的是，AML類型之母細胞亦可過度表現具有激酶活性之其他受體(諸如c-kit或甚至PDGF-R)。

骨髓增生/發育不良症候群

經常有報導，在骨髓增生症候群中，染色體易位引起細胞遺傳異常。此等重排產生調節異常之融合蛋白，其具有涉及骨髓母細胞增殖之酪胺酸激酶活性。

-具有激酶活性之PDGF-Rβ融合蛋白

具有激酶活性之PDGF-R-β融合蛋白由PDGF-R-β之細胞內部分以及另一蛋白質(一般為轉錄因子)之結構域N-ter構成。已報導慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)中顯著存在以下：Rab5/PDGF-Rβ、H4-PDGF-Rβ、HIP1-PDGF-RB或Tel/PDGF-Rβ。對後者之闡述最多。其由易位t(5;12)(q31;p12)產生且編碼由轉錄因子Tel之N末端部分以及PDGF-Rβ之C末端部分構成之融合蛋白。Tel部分中存在之寡聚結構域引起融合蛋白之二聚形式且引發激酶結構域之組成性活性。此蛋白質已展示在活體外能夠多次使造血細胞轉型且尤其詳述於M. Carrol等人之文章(PNAS,1996,93,14845-14850)中。在活體內，此融合蛋白引起骨髓細胞過度增殖症候群(Ritchie等人,1999)。

此外，在動物中，且在對人類之臨床實踐中，已展示酪胺酸激酶活性抑制劑抑制母細胞增殖且中止白血病產生過程。

-具有激酶活性之PDGF-Rα融合蛋白

已報導兩種涉及PDGF-Rα之融合蛋白：非典型慢性骨髓白血病(CML)中存在之bcr-PDGF-Rα以及由嗜伊紅血球增多症候群引起之白血病亞群LEC「嗜伊紅血球白血病」中所發現之FIP1L1-PDGF-Rα(Griffin等人,2003)。此融合蛋白具有PDGF-Rα之激酶結構域之組成性活性，且負責此等細胞之反常增殖。

PDGF-Rα激酶活性抑制劑已對FIP1L1-PDGF-Rα陽性細胞之增殖展示功效，且抑制劑化合物最近已接受用於HES/CEL之適應症。

因此，抑制PDGF-Rα及β之激酶活性以及FLT3wt及FLT3ITD活性(如本發明化合物之抑制作用)經證明對AML具治療效益。

除AML及骨髓增生症候群之外，該等抑制劑亦可有利地靶向其他白血病，包括B-ALL及T-ALL(急性B淋巴或T淋巴白血病)，其中亦表現FLT3。此外，由於FLT3在造血幹細胞上正常表現且表明其表現於白血病幹細胞上，因此FLT3激酶活性抑制劑可能經證明對所有白血病(包括CML)有益，在該等白血病中白血病幹細胞在涉及抗性之復發中起作用。

B.　實體癌症

PDGF-Rα及β受體酪胺酸激酶活性抑制劑可對固體癌症具有效益，此係藉由直接靶向經由自分泌或旁分泌機制而對PDGF-R之TK抑制活性敏感之腫瘤細胞或藉由使網路不穩定以促進與其他治療劑組合來靶向周圍環境中之細胞。

-標靶為腫瘤細胞之實體癌症的實例

*軟癌：尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)

尤文氏肉瘤為一種骨癌形式，其主要侵襲兒童及年輕成人(平均年齡為13歲)。其佔原發性骨腫瘤之10%，且轉移風險高。其為罕見腫瘤，每年每一百萬居民中有2至3人受此腫瘤侵襲。腫瘤細胞特徵在於編碼融合蛋白EWS/FLI1之染色體易位t(11;22)。

負責之細胞為間葉細胞，其表現PDGF-R-β受體，該受體在PDGF-BB刺激下誘導尤文氏肉瘤細胞遷移及生長(ren等人,2003)。此外，Zwerner及May(2001)表明尤文氏肉瘤細胞表現PDGF-C。

此等相同細胞亦表現受體TKR c-kit且已展示PDGF-R及c-kit激酶活性抑制劑能夠抑制小鼠異種移植模型中尤文氏肉瘤細胞株之腫瘤生長(Merchant等人,2002)。

*結締組織腫瘤(GIST，皮膚纖維肉瘤)

-GIST(胃腸基質腫瘤)

Fletcher的小組(2004)認為15%之GIST中，KIT既未突變亦未過度表現(KIT-wt)。此等作者觀測到PDGF-Rα受體強烈過度表現。此情況出現在約三分之一之此等GIST KIT-wt中。作者在KIT正常之病例中觀測到(35%)出現PDGFRA突變。突變型PDGFRA具有高酪胺酸激酶活性且具組成性，且影響位置842上之天冬胺酸。依針與尤文氏肉瘤之相同方式，c-kit及PDGF-R激酶活性之兩種抑制劑已在活體外及活體內對PDGF-Rα突變型細胞之增殖展示功效(Le Tourneau等人,2007；Corless等人,2005)。

-皮膚纖維肉瘤((達里埃-克勒蒙皮膚纖維肉瘤(Darier and Ferrand dermatofibrosarcoma))或隆凸性皮膚纖維肉瘤或DFSP)

達里埃-克勒蒙皮膚纖維肉瘤(或DFSP)為一種具有紡錘狀細胞且惡性度中等之皮膚腫瘤，其特徵在於緩慢進展，在不充分切除術之狀況下，其復發風險大。1990年發現95%病例中存在遺傳異常，尤其鑑別出染色體17及22 t(17-22)(q22;q13)易位，引起基因COL1A1與PDGF B融合且大量PDGFB過度表現其酪胺酸激酶受體PDGFR。抑制PDGF-R激酶活性為有前景之療法，因為此舉在活體外引起對腫瘤細胞增殖之抑制及腫瘤細胞之細胞凋亡，且在活體內此舉抑制免疫缺乏小鼠之腫瘤移植模型體內之腫瘤生長(Sjblom T等人,2001)。此外，臨床研究表明該分子對DFSP之功效(完全或總體緩解)(其概論可參見McArthur,2007)。

*神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤：

神經膠母細胞瘤為最常見之腦腫瘤且最具侵襲性，其中值存活期為約1年。PDGF及其受體(α及β)常表現於神經膠質瘤中。自體分泌/旁分泌環有可能促成此等腫瘤之致病原因。PDGF-R-α受體優先表現於腫瘤細胞中，而PDGF-β受體優先表現於腫瘤之血管內皮細胞中。阻斷PDGF-R激酶活性已證實：1)在活體外減少軟性瓊脂上群落數目及抑制細胞株增殖之功效，2)於裸鼠移植模型中降低腫瘤生長的功效，3)於神經膠母細胞瘤細胞株顱內移植模型中展現與輻射組合之功效(Oerbel等人,2006；Geng等人,2005；Strawn等人,1994；Chin等人,1997)。

因此，本發明之化合物對於尤文氏肉瘤、GIST、皮膚纖維肉瘤有效，且亦對硬纖維瘤、血管瘤及其他纖維肉瘤(其關於PDGF-R表現之資料可得)亦有效。

C.　靶向腫瘤環境中之PDGF-R 血管生成

無論在原發性腫瘤抑或繼發性腫瘤(轉移)之狀況中，腫瘤周圍環境中之細胞形成癌症發展之不可分割的一部分。在環境中表現PDGF-R且此受體之作用已經表明之細胞中，不僅發現血管壁細胞，亦即外被細胞及平滑肌細胞，而且發現活化之纖維母細胞。

血管生成為自先前存在之血管或藉由骨髓細胞遷移及分化產生新毛細血管的過程。因此，在腫瘤新血管生成過程中觀測到不受控制之內皮細胞增殖與血管母細胞自骨髓之遷移。已在活體外及活體內展示若干生長因子刺激內皮增殖，諸如VEGF及FGF。除此等機制以外，亦已表明壁細胞(諸如外被細胞及平滑肌細胞)有助於新形成血管穩定。PDGF-Rβ失效使得小鼠缺乏外被細胞且在妊娠結束時因微出血及水腫而導致動物死亡(Hellstrm等人,1999；Hellstrm等人,2001)。在對移植之細緻研究中，外被細胞表現PDGF-R-β已展示為其在腫瘤血管中募集所必需的，此募集不僅藉由內皮細胞保留PDGF-B，而且藉由腫瘤細胞分泌PDGF-B(Abramsson等人,2003)。在胰臟腫瘤轉殖基因模型Rip1Tag2中，Song等人亦表明PDGF-Rβ表現於源自骨髓之脊髓中之血管周邊祖細胞上，且此等祖細胞在腫瘤周圍分化成成熟外被細胞。

阻斷腫瘤外被細胞上PDGF-R之活性的優勢係藉由對動物模型(胰臟腫瘤及植入神經膠質瘤之轉殖基因模型)使用PDGF-R酪胺酸激酶活性抑制劑來表明，且與VEGF-R激酶活性抑制劑組合對腫瘤生長之作用經證明相當大(Bergers等人,2003)。文獻中之資料(Cao等人,2002；Fons等人,2004)表明PDGF-Rα及PDGF-C涉及血管生成及內皮祖細胞分化成諸如外被細胞及平滑肌細胞之細胞。

活化之纖維母細胞

PDGF-R富含於腫瘤基質中且見於活化之纖維母細胞(肌纖維母細胞)上。兩項研究中已展示PDGF-R抑制劑或拮抗劑與細胞毒性劑之組合可降低卵巢癌(Apte等人,2004)以及胰臟癌(Hwang等人,2003)之血管顯微密度。PDGF-Rβ調節腫瘤間質組織之壓力(Heuchel等人,1999)，且PDGF-R抑制劑與化學治療劑共投與可藉由降低腫瘤內壓力來改善其向腫瘤細胞中之傳遞(Griffon-Etienne,1999)。最後，在鼠類模型中，投與PDGF-R激酶活性抑制劑可提高腫瘤對化學治療劑之消耗且因此提高其功效(Griffon-Etienne,1999；Pietras等人,2002；Pietras等人,2003)。如Hwang等人(2008)、Kain等人(2008)、Pietras等人(2008)之新近著作以胰臟癌活體內模型及子宮頸癌發生活體內模型所說明，此等作用最可能為腫瘤周圍存在之表現PDGF-R之TAF(腫瘤相關纖維母細胞)(亦稱作CAF(癌瘤相關纖維母細胞)、活化之纖維母細胞)的作用。腫瘤細胞所產生之PDGF配位體刺激會刺激纖維母細胞產生細胞外基質且因此增加間質張力。此外，降低此張力可有助於藥物向腫瘤中傳遞且因此提高其功效。腫瘤基質中存在之活化纖維母細胞因此代表腫瘤學之新穎治療標靶(欲回顧，參見Bouzin及Feron,2007)。

轉移

若干著作指示PDGF-R與PDGF配位體偶合涉及轉移之形成，此不僅可能因其對血管生成以及血循環轉移之作用，而且因其對淋巴血管生成且從而對經由淋巴管擴散之轉移的直接作用。評述尤其記錄PDGF-BB對淋巴血管生成及淋巴轉移之直接作用(Cao等人,2005)。然而，大部分著作表明PDGF-R表現於轉移的環境中，此有利於繼發性腫瘤形成及發展。最常報導之實例為骨轉移之發展。

*前列腺癌之實例：

骨通常為轉移部位。死於前列腺癌之患者85%至100%有骨轉移。化學療法改善存活(無疾病進展)以及總體存活，但由於骨轉移在同一患者體內之極端非均質性，因此化學療法不提供治癒作用。使用免疫缺乏小鼠模型展示PDGF-BB對活體內骨母細胞骨轉移之發展起重要作用(Yu等人,2003)。對於PDGF-DD，其加速前列腺腫瘤細胞生長且增加其與基質細胞相互作用。已表明PDGFα及β受體分別在62%及75%之前列腺癌中表現。此外，免疫組織化學研究展示前列腺腫瘤及其轉移表現PDGF-R(Hwang等人，2003)。Kim等人(2003)展示PDGF-R表現於骨轉移以及依賴於轉移之血管內皮細胞上。PDGF-R酪胺酸激酶抑制劑與細胞毒性劑組合可實質上減少鼠類模型之前列腺癌之骨轉移(Uehara等人,2003)。此外，此同樣組合會引起腫瘤細胞之細胞凋亡、血管內皮細胞之細胞凋亡且抑制腫瘤細胞在骨中生長。在骨中阻斷此等受體以及其信號傳導路徑成為新穎治療途徑(Hwang等人,2003；Uehara等人,2003)。對於人類，臨床試驗已展示由PDGF-R抑制劑與細胞毒性劑之組合對骨轉移之抗激素前列腺癌患者所提供之效益。實際上在38%患者中觀測到標記(前列腺特異性抗原)PSA降低>50%。PSA反應之平均持續時間為8個月且無疾病進展之存活時間為11個月。

基於此等各種著作，本發明化合物藉由其與其他治療劑(諸如細胞毒性劑或血管生成抑制劑)組合對周圍細胞之作用而似乎具有治療實體癌症之效益。

D.　纖維化

纖維化常為原發性事件(諸如癌症、放射線療法治療、肝炎、醇血症)之成因。已清楚表明PDGF涉及肺纖維化(包括石綿沉著病)、腎纖維化(絲球體腎炎)、放射線療法誘發之脊髓纖維化(常與巨核細胞性白血病相關)以及肝及胰臟纖維化(與醇血症或肝炎相關)(欲回顧，參見JC Bonner,2004)。尤其已清楚展示PDGF過度表現，且亦已報導PDGF-R之TK活性抑制劑對活體內模型之結果。在此等研究中，Einter等人(2002)之研究展示PDGF-CC為腎纖維化之強誘導劑。作者測試中和抗體對單側尿道結紮模型之功效，在該模型中，纖維化形成特別地快。其觀測到極為顯著之抗纖維化作用，其中肌纖維母細胞積聚減少，細胞外基質積聚減少且膠原蛋白IV沈積物減少。另一個對博萊黴素(bleomycin)誘發之小鼠肺纖維化模型所進行之研究展示PDGF-R之TK活性抑制劑藉由抑制間葉細胞增殖來防止纖維化之功效(Aono等人,2005)。在石棉誘發之纖維化模型中，PDGF-RTK之抑制劑降低肺主質之纖維化進展以及膠原蛋白沈積(Vuorinen K,Gao F,Oury TD,Kinnula VL,Myllrniemi M. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia. Exp Lung Res. 2007年9月；33(7):357-73)。若干團隊已表明PDGF-R涉及肝纖維化。已清楚表明PDGFBB及DD對肝星狀細胞具有促纖維生成特徵(Rovida等人,2008；Borkham-Kamphorst等人,2007)。在活體內，PDGF-RTK抑制劑能夠在大鼠膽管結紮模型中抑制早期纖維生成(Neef等人,2006)。

因此，鑒於文獻中之資料，本發明化合物似乎對各種類型之纖維化具有治療效益。

E.　血管疾病：動脈粥樣硬化及再狹窄、動脈硬化

血管平滑肌細胞增殖及遷移促使動脈內膜肥大，且因此在動脈粥樣硬化以及血管成形術及動脈內膜剝除術後再狹窄中起突出作用。已以活體外及活體內動物模型清楚表明PDGF涉及此等現象。在活體內，已明顯展示PDGF在豬靜脈移植模型中表現增加。此外，亦已展示PDGF-R之TK活性抑制劑一致地減小ApoE-KO糖尿病小鼠(以鏈脲佐菌素(streptozotocin)處理之動物)之胸部動脈及腹部動脈之病變大小。另一研究展示抑制PDGF誘導之信號傳導(TK或PDGF A反向療法)可在「氣球損傷」及「冠狀動脈再狹窄」模型中減少新生血管內膜形成(Deguchi J,1999；Ferns等人,1991；Sirois等人,1997；Lindner等人,1995)。

因此，PDGF-R酪胺酸激酶活性抑制劑(諸如本發明化合物)單獨或與涉及此等病變之其他生長因子(諸如FGF)之拮抗劑化合物組合代表精選療法，其用於治療與血管平滑肌細胞增殖相關之病變(諸如動脈粥樣硬化、血管成形術後再狹窄或在置放血管內修補物(血管支架)後或在主動脈冠狀動脈繞通術期間)。

由於本發明化合物對PDGF-R之TK活性的抑制活性，因此其似乎具有治療此等血管疾病之效益。

F.　其他

其他病變似乎為本發明化合物適用之可能適應症，包括特發性肺動脈高壓(PAH)。PAH特徵在於肺動脈中之壓力顯著且持續升高，導致右心室心臟衰竭且通常導致患者死亡。其與肺部血管之平滑肌細胞增殖及遷移增加相關。Schermuly等人(2005)展示抑制PDGF受體之酪胺酸激酶活性可極大改善疾病進展。為此，其尤其使用大鼠實驗肺動脈高壓模型，該模型係藉由投與野百合鹼(monocrotaline)28天獲得。所有經處理之大鼠存活，而未處理之對照組中50%大鼠死亡。

本發明化合物亦可能對眼部病變具有治療效益。一方面，其可能在角膜及圓錐形角膜之瘢痕性病變狀況下有助於防止手術後纖維化。此可依據其對肌纖維母細胞增殖之作用來解釋，如Kaur等人(2009)新近所報導。此外，其亦可能促進諸如ARMD(年齡相關之黃斑部變性)之病變的新生血管消退。此實際上已由若干團隊以實驗模型表明，尤其包括Jo等人；Dell等人,2006。

本發明係關於吡啶并吡啶酮之衍生物，其(i)在位置3上經咪唑取代，該咪唑自身經基團R1取代；以及(ii)在位置7上經芳基或雜芳基取代，該芳基或雜芳基自身最佳經-[C(R3)(R4)]_m -CO-N(R5)(R6)類型之基元取代。本發明亦關於該等化合物之製備以及其作為PDGF(血小板衍生生長因子)配位體之受體之激酶活性抑制劑以及視情況作為FLT3(fms樣酪胺酸激酶受體)配位體之受體之激酶活性抑制劑之治療應用。

本發明係關於對應於式(I)之化合物：

其中，R1 表示氫原子或(C₁ -C₄ )烷基；R2 表示基團-(CH₂ )_n ，-B，其中：‧　n'=0、1、2、3或4；且‧　B表示(i)(C₃ -C₅ )環烷基或(C₁ -C₄ )烷基，該基團視情況經一或多個氟原子取代；或(ii)(C₁ -C₄ )烷氧基；Y 、Z 、V 及W 彼此獨立地表示：‧　基團-CH-；‧　視情況經基團R7取代之碳原子，該基團R7表示(C₁ -C₄ )烷基或鹵素原子；‧　諸如氮原子、硫原子或氧原子之雜原子；或‧　無原子，應瞭解，包含V、W、Y及Z之環為包含5個或6個環成員之環，應瞭解，該環中之虛線指示所得環為芳環，且應瞭解該環包含0、1或2個雜原子；R3 及R4 彼此獨立地表示可相同或不同之基團，R3及R4係選自：‧　氫原子；及‧　直鏈(C₁ -C₄ )烷基；或R3 與R4 連同其所鍵結之碳一起形成(C₃ -C₅ )環烷基；m 為等於1、2、3或4之整數；R5 表示氫原子或(C₁ -C₄ )烷基；R6 表示基團-(CH₂ )_n -L ，其中：‧　n=0、1、2或3，及‧　L 為選自下列基團之基團：○　包含6個碳原子之芳基；○　包含5個至6個環成員且包含至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的雜芳基；○　包含5、6或7個環成員且包含至少一個選自氮及氧之雜原子的飽和雜環，該雜環視情況為內醯胺；該芳基、雜芳基或雜環基團視情況經至少一個選自以下之取代基取代：(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基、(ii)(C₃ -C₅ )環烷基、(iii)鹵素原子、(iv)芳基及(v)苯甲基；應瞭解，當L 為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，後者可視情況經該取代基取代；或R5 與R6 連同其所鍵結之氮原子一起形成雜環基團，其視情況經至少以下基團取代：‧　雜芳基，或‧　(C₁ -C₃ )烷基，其自身可經包含5或6個原子且包含至少一個選自氮及氧之雜原子的雜環取代，應瞭解，當其為包含至少一個氮原子之雜環時，該氮原子可視情況經取代；該式(I)化合物、其對映異構體及非對映異構體(包括其混合物)，呈鹼或酸(例如三氟乙酸(TFA)或鹽酸)加成鹽之形式及/或呈溶劑合物形式。

式(I)化合物包含一或多個不對稱碳原子。其因此可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體、非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。舉例而言，當L 表示雜環時，該雜環上經取代之碳之絕對構型可為R或S，或當R3 不同於R4 時。

式(I)化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在。該等加成鹽構成本發明之一部分。此等鹽可以醫藥學上可接受之酸製備，但可用於例如純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。

式(I)化合物亦可以溶劑合物之形式存在，即以與一或多個溶劑分子締合或組合之形式存在。該等溶劑合物亦構成本發明之一部分。

在本發明之範疇內，使用下列定義：　烷基： 包含1至7個碳原子之飽和脂族基團(宜為包含1至4個碳原子且縮寫為(C₁ -C₄ )烷基之飽和脂族基團)，且其為直鏈或當烷基鏈包含至少3個碳原子時，其可能為分支鏈或環狀。作為實例，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、甲基-環丙基、戊基、2,2-二甲丙基、己基及庚基，以及下文所定義之環烷基；　環烷基： 包含3至7個碳原子(宜包含3至5個碳原子)且所有碳原子皆插入環中的環狀烷基。可提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基；　烷氧基 ：-O-烷基，其中烷基係如上文所定義；　鹵素原子 ：氟、氯、溴或碘原子；　鹵烷基 ：包含一或多個氫原子已經一或多個如上文所定義之鹵素原子取代之如上文所定義之烷基的基團；因此，當所討論之鹵素為氟時，使用術語氟烷基；　雜原子 ：氮、氧或硫原子；　芳基：包含6個環成員之單環芳族基團，例如苯基；　雜芳基 ：包含5至7個環成員(包括1至3個如先前所定義之雜原子)之單環芳族基團。作為實例，可提及吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、吡咯、吡唑、噻吩、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑及異噁唑基團；　雜環基團 ：包含5至7個環成員(包括一或多個如先前所定義之雜原子)之環狀烷基。作為實例，可提及吡咯啶、嗎啉、哌啶、哌嗪及四氫呋喃基團。

上述基團可經取代，此外應瞭解，在雜芳基或雜環基團包含至少一個氮原子的狀況下，此氮原子上可發生取代(當此取代證明具化學可能性時)。

在本發明式(I)化合物中，可提及如下化合物，其中：R5 表示氫原子或甲基，或R5 與R6 連同其所鍵結之氮原子一起形成雜環基團，其視情況經至少以下基團取代：●雜芳基，宜為吡啶；或●(C₁ -C₃ )烷基，其自身可經包含5或6個原子且包含至少一個選自氮及氧之雜原子的雜環取代，其宜為自身經包含5個原子(包括氮原子)之雜環取代之C1烷基；及/或m 等於0、1或3，及/或R3與R4 彼此獨立地表示可相同或不同之基團，R3及R4係選自：o　氫原子，及o　甲基，及/或Y、Z、V 及W 彼此獨立地表示：o　基團-CH-；o　經基團R7取代之碳原子，該基團R7表示(C₁ -C₄ )烷基或氟原子；或o　諸如氮原子、硫原子或氧原子之雜原子，宜為氮原子，及/或R1 表示氫原子或甲基，及/或R2 表示基團-(CH₂ )_n' -B，其中o　n'=0、1或3；及/或o　B表示(i)(C₃ -C₅ )環烷基、(ii)(C₁ -C₄ )烷基或(iii)(C₁ -C₄ )烷氧基，及/或呈鹼型或與酸(諸如鹽酸或三氟乙酸)之加成鹽型之式(I)化合物。

在本發明式(I)化合物中，第一化合物子群由如下化合物組成，其中：R6 表示基團-(CH₂ )_n -L ，其中：● n=0、1、2或3，且●L 為選自下列基團之基團：o　雜芳基，其包含5個環成員且包含(i)2個彼此獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，或(ii)3個彼此獨立地選自氮及硫之雜原子；o　包含6個環成員且包含1或2個雜原子之雜芳基；o　包含5個環成員且包含1個選自氮及氧之雜原子的雜環，該雜環視情況為內醯胺；及o　包含6個環成員且包含2個選自氮及氧之雜原子的雜環，該雜芳基或雜環視情況經至少一個選自以下之取代基取代：(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基、(ii)(C₃ -C₅ )環烷基、(iii)鹵素原子、(iv)芳基及(v)苯甲基，應瞭解，當L 為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，後者可視情況經該取代基取代。

在本發明式(I)化合物中，第二化合物子群由如下化合物組成，其中L 為：●　包含6個環成員之雜芳基，其係選自吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶；或●　諸如苯基之芳基；或●　包含5個環成員之雜芳基，其係選自噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑及1,3,4-噻二唑；或●　包含5個環成員之飽和雜環，其係選自吡咯啶、四氫呋喃及2-側氧基-吡咯啶；或●　包含6個環成員之飽和雜環，其係選自嗎啉、哌嗪及哌啶，該芳基、雜芳基或雜環基團視情況經至少一個選自以下之取代基取代：(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基、(ii)(C₃ -C₅ )環烷基及(iii)芳基，應瞭解，當L 為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，後者可視情況經該取代基取代。

在本發明式(I)化合物中，第三化合物子群由如下化合物組成，其中L 係選自：●　吡啶，其視情況經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；●　嗎啉，其視情況經至少(i)(C₃ -C₅ )環烷基或(ii)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；●　吡咯啶，其視情況經至少(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基或(ii)苯甲基取代；●　噻唑，其視情況經至少(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基或(ii)氯原子取代；●　咪唑，其視情況經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；●　γ-內醯胺；‧　1,3,4-噻二唑，其視情況經至少(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基或(ii)(C₃ -C₅ )環烷基取代；‧　異噁唑，其視情況經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；‧　吡唑，其視情況經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；‧　吡嗪；‧　異噻唑，其視情況經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；‧　苯基；‧　四氫呋喃；應瞭解，當L為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，後者可視情況經取代。

在本發明式(I)化合物中，可尤其提及下列化合物：

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-2-基-乙醯胺(化合物1)

2-{6-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-吡啶-3-基}-N-吡啶-2-基-乙醯胺(化合物2)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-環丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙醯胺(化合物3)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-異丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙醯胺(化合物4)

2-胺基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-側氧基-2-((S)-2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]啶-4-酮(化合物5)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺(化合物6)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-甲基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺(化合物7)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺(化合物8)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-3-甲基-苯基}-N-(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物9)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙醯胺(化合物10)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙醯胺(化合物11)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-噻唑-2-基甲基-乙醯胺(化合物12)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-側氧基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物13)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙醯胺(化合物14)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-[1,3,4]噻二唑-2-基-乙醯胺(化合物15)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺(化合物16)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺(化合物17)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺(化合物18)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物19)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙醯胺(化合物20)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙醯胺(化合物21)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-乙醯胺(化合物22)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-乙醯胺(化合物23)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡嗪-2-基-乙醯胺(化合物24)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙醯胺(化合物25)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-氯-噻唑-2-基)-乙醯胺(化合物26)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3,4-二甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺(化合物27)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙醯胺(化合物28)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡嗪-2-基甲基-乙醯胺(化合物29)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-乙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙醯胺(化合物30)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-乙醯胺(化合物31)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物32)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物33)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物34)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物35)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-3-基甲基-乙醯胺(化合物36)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-乙醯胺(化合物37)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-異噻唑-5-基)-乙醯胺(化合物38)

2-胺基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-側氧基-2-(2-吡啶-3-基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]啶-4-酮(化合物39)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(1-苯甲基-吡咯啶-3-基)-乙醯胺(化合物40)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-乙醯胺(化合物41)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙醯胺(化合物42)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-乙基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物43)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物44)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物45)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-苯甲基-乙醯胺(化合物46)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丙醯胺(化合物47)

4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺(化合物48)

4-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丁醯胺(化合物49)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物50)

2-{4-[7-胺基-8-環丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物51)

2-{4-[7-胺基-8-環戊基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物52)

2-{5-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-吡啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物53)

2-{4-[7-胺基-6-(1H-咪唑-2-基)-8-(3-甲氧基-丙基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物54)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺(化合物55)

2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物56)。

應注意，上述化合物係使用Autonom軟體以IUPAC命名法命名。

下文中,由Pg表示之保護基意謂一方面可在合成期間保護諸如羥基或胺之反應性官能基且另一方面可在合成結束時再生完整反應性官能基之基團。保護基之實例以及保護及脫除保護基之方法提供於例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,Green等人，第2版(John Wiley & Sons,Inc.,New York),1991中。

在下文中，離去基意謂可在電子對偏移下因異裂鍵斷裂而易自分子裂解之基團。此基團因此可易於在例如取代反應期間經另一基團置換。該等離去基為例如鹵素或活化羥基，諸如甲烷磺酸酯基、苯磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基等。離去基之實例以及關於其製備之參考文獻提供於「Advances in Organic Chemistry」,J. March,第3版,Wiley Interscience,1985,第310-316頁中。

根據本發明，通式(I)化合物可根據以下流程1、2及3中所述之方法製備。

根據流程1，在階段(i)，在室溫下，或在50℃至100℃之溫度下，在習知加熱或微波加熱下且在質子性溶劑(諸如醇，例如乙醇、正丁醇、第三丁醇或水)中，式(II)之2,6-二鹵代-菸鹼酸在位置2上經式R₂ -NH₂ (其中R₂ 係如上文參考式(I)化合物所定義)之胺單取代。階段(i)所產生之酸(III)接著在階段(ii)之後活化成式(IV)衍生物，該式(IV)衍生物呈酸氟化物形式，此形式係藉由在室溫下，在鹼(諸如三乙胺或吡啶)存在下且在非質子性溶劑(諸如二氯甲烷或THF)中，在三聚氟化氰作用下形成，如G. OLAH等人,Synthesis (1973),487所述，或呈咪唑化物(imidazolide)形式，此形式係藉由在極性非質子性溶劑(諸如DMF或THF)中、在羰基二咪唑作用下形成，或藉由熟習此項技術者已知之其他方法形成，諸如MUKAIYAMA及TANAKA,Chem. Lett. (1976),303或ISHIKAWA及SASAKI,Chem. Lett. (1976),1407所述之方法。

式(V)之氰基乙醯基咪唑分兩個階段自未經取代或在咪唑之位置(4,5)上經取代之咪唑-2-甲醛製備。在階段(iii)中，在熟習此項技術者已知之習知工作條件(「Protective Groupsin Organic Synthesis」,Green等人，第2版(John Wiley & Sons,Inc.,New York))下藉由保護基(在流程1中稱為Pg，例如SEM、Boc或三苯甲基)保護咪唑-2-甲醛之自由氮。適當時，獲得所保護之咪唑的兩種異構體τ及π，且無差異地用於隨後反應中。所保護之咪唑-2-甲醛接著在階段(iv)中依循Van Leusen A.等人(Synthetic Comm,10(5) 1980,399-403)所述之方法如下轉化為式(V)之氰基乙醯基咪唑：使醛官能基與TOSMIC之陰離子(藉由在低溫(-50℃)下將第三丁醇鉀添加至無水DME中所形成)反應，隨後使所形成之陰離子中間物4-甲苯磺醯基-2-噁唑啉開環，接著在甲醇存在下於回流下加熱反應混合物以形成乙腈官能基。

階段(ii)結束時所獲得之極具反應性但穩定之式(IV)之酸氟化物或咪唑化物接著在階段(v)中與未經取代或在位置(4,5)上取代之式(V)氰基乙醯基咪唑在1當量鹼(諸如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下，於極性非質子性溶劑(諸如THF或DMF)中，在-5℃至室溫之溫度下反應，接著再添加1當量之所用鹼且使所形成之式(VI)化合物在室溫下就地環化，在階段(vi)後得到式(VII)之吡啶并吡啶酮化合物。

式(VII)之鹵化中間物接著可根據Stille JK等人,(JACS, 1987,109,813)所述之方法如下轉化為式(VIII)之吡啶并[2,3-b]吡啶酮-7-亞錫衍生物：在階段(vii)中，在鈀(呈氧化態(0)或(II))錯合物(例如Pd(PPh₃ )₄ 、PdCl₂ (PPh₃ )₂ )存在下，且視情況在添加配位體(諸如三苯砷、三呋喃基膦)下，於極性或非極性溶劑(諸如二噁烷、THF、DMF或非極性溶劑(諸如甲苯))中，在50℃至110℃之溫度下，使式(VII)之鹵化中間物與六烷基二亞錫化合物(其中烷基可為丁基或甲基)反應。

為獲得本發明式(I)化合物，兩種方法可使用：根據流程2中所述之方法1以式(VII)之鹵化中間物為起始物，或根據流程3中所述之方法2以式(VIII)之亞錫化合物為起始物。

依循流程2中所述之方法1，在階段(viii)中，使用中間物(VII)與酸[式(IXa)，其中M=-B(OH)₂ ]或四甲基乙二醇酸酯[式(IXa)，其中Pg為如上所定義之保護基，M=B(OC(CH₃ )₂ )₂ ](其中m、R1、R2、R3、R4、V、W、Y及Z係如上文參考本發明式(I)化合物所定義)進行鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)，應瞭解，環須包含5至6個環成員，且G為(C₁ -C₄ )烷氧基(諸如OEt)或基元-NR5R6，其中R5及R6係如對於式(I)化合物所定義。此等化合物(IXa)可市購或根據Miyaura等人(Chem Rev 1995,95,2457 )之方法自相應鹵化衍生物製備。

此反應(viii)在鈀(呈氧化態(0)或(II))之錯合物(諸如Pd(PPh₃ )₄ 、PdCl₂ (PPh₃ )₂ 、Pd₂ dba₃ 、Xphos或PdCl₂ (dppf))存在下，於質子性或非質子性極性溶劑(諸如DME、乙醇、DMF、二噁烷或此等溶劑之混合物)中，在鹼(諸如碳酸銫、碳酸氫鈉水溶液或K₃ PO₄ )存在下，一般在80℃至120℃下加熱或藉由130℃至170℃微波加熱來進行。

在G為基元NR5R6之狀況下，其中R5及R6係如對於式(I)化合物所定義，依循途徑1 ，得到化合物(X)，在習知脫除保護基階段後(例如在酸(諸如HCl(4 N)之二噁烷溶液或三氟乙酸)存在下，於諸如乙醇或二氯甲烷之溶劑中，在-5℃至60℃之溫度下)，得到本發明式(I)化合物。

在G為(C₁ -C₄ )烷氧基(諸如OEt)之狀況下，依循途徑2 ，在階段(viii)中藉由鈴木偶合獲得化合物(XI)，在階段(ix)中，在LiOH或NaOH存在下，於質子性溶劑(諸如水、甲醇或乙醇)及非質子性溶劑(諸如THF或DMF)之混合物中，於室溫下或藉由加熱至50℃至100℃之溫度下進行皂化，得到化合物(XII)。後者接著在階段(x)中用於與胺HNR5R6(其中R5及R6係如對於式(I)化合物所定義)進行肽偶合反應，此反應係在偶合劑(諸如BTUT、BTUH或CDI)及鹼(例如二異丙基乙胺或NaHCO₃ )存在下，於非質子性溶劑(諸如二氯甲烷、THF或DMF)中，或藉由熟習此項技術者所知之其他方法(諸如「Principles of Peptide Synthesis」,第2版,1993 M Bodanszky,Springer Laboratory中所述之方法)進行，得到式(XIII)化合物，在如上所述之習知脫除保護基階段後，得到本發明式(I)化合物。

根據流程3 中所述之方法2，使用化合物(VIII)與式(IXb)之鹵化衍生物(其中Pg、m、R1、R2、R3、R4、V、W、Y及Z係如上文參考本發明式(I)化合物所定義)進行斯蒂爾偶合反應(Stille coupling reaction)，應瞭解，環須包含5至6個環成員，X為鹵素原子，且G為(C₁ -C₄ )烷氧基(諸如OEt)或基元-NR5R6，其中R5及R6係如對於式(I)化合物所定義。此反應(xi)係在鈀(呈氧化態(0)或(II))錯合物(例如Pd(PPh₃ )₄ 、PdCl₂ (PPh₃ )₂ 或Pd₂ (dba)₃ )存在下且視情況在添加配位體(諸如三苯砷、三呋喃基膦或三苯基膦)下，於極性非質子性溶劑(諸如DMF、二噁烷或THF)中，經由加熱至50℃至120℃之溫度來進行。

在化合物(IXb)上之基團G為基元NR5R6之狀況下，其中R5及R6係如對於式(I)化合物所定義，依循途徑1 ，形成化合物(X)，在如上所述之習知脫除保護基階段後，得到本發明式(I)化合物。

在G為(C₁ -C₄ )烷氧基(諸如OEt)之狀況下，依循途徑2 ，且藉由階段(xi)之斯蒂爾偶合獲得化合物(XI)，且分別得到式(XII)化合物及式(XIII)化合物以及本發明式(I)化合物之後續階段(xii)、(xiii)及脫除保護基階段分別與上述階段(ix)、(x)及脫除保護基階段相同。

必要時，位於基團R5、R6、R7或R2上之某些反應性官能基可在此等偶合過程中由保護基保護，如「Protective Groups in Organic Synthesis」,Green等人,第2版中所述。

在流程1、2、3中，起始化合物及試劑在其製備方式未描述時，可市購或描述於文獻中，或可根據文獻中所述或熟習此項技術者所知之方法製備。

根據本發明另一態樣，本發明亦關於式(VII)、(VIII)、(XI)化合物。此等化合物適用作式(I)化合物之合成中間物。

下列實例說明本發明某些化合物之製備。此等實例不具限制性，且其目的僅在於說明本發明。實例中之化合物編號係指下表中所示之編號，該表呈現一些本發明化合物之化學結構及物理特性。

使用下列縮寫及實驗式：

EtOAc　乙酸乙酯

CDI　羰基二咪唑

DCM　二氯甲烷

℃　攝氏度(degree Celsius)

DME　二甲氧基乙烷

DMF　二甲基甲醯胺

DMSO　二甲基亞碸

EDC.HCl　N-[3-(二甲基胺基)丙基-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

BTUH　六氟磷酸O-(-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基

h　小時

HCl　鹽酸

LiOH　氫氧化鋰

Na₂ CO₃ 　碳酸鈉

NH₄ Cl　氯化銨

NaHCO₃ 　碳酸氫鈉

Na₂ SO₄ 　硫酸鈉

NaC1　氯化鈉

NaOH　氫氧化鈉

NH₄ OH　氫氧化銨

Na₂ SO₄ 　硫酸鈉

min.　分鐘

ml　毫升

P₂ O₅ 　五氧化二磷

SEM　2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基

BTUT　四氟硼酸N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲胺基)次甲基]-N-甲基甲銨

TFA　三氟乙酸

THF　四氫呋喃

RT　室溫

Tr　滯留時間

TOSMIC　甲苯磺醯基甲胩

Xphos　2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯

所用設備：

　微波裝置：Biotage,initiator

　分析條件：

LC/UV/MS耦聯條件：

儀器(Agilent)：HPLC鏈：Series　1100，質譜儀MSD SL(Agilent)，軟體：Agilent之Chemstation　B.01.03版LC/UV

管柱：Symmetry C18 3.5 μm(2.1×50　mm)(Waters)，管柱溫度：25℃；

後運作：5分鐘。UV偵測：220 nm。注射體積：以0.5 mg/ml注射2 μl溶液；

條件1 ：pH 3梯度15分鐘

溶離劑：A：H₂ O+0.005% TFA/B：CH₃ CN+0.005% TFA，流速：0.4毫升/分鐘。梯度：0至10分鐘0%至100% B且10分鐘至15分鐘100% B；

條件2 ：pH 3梯度30分鐘

管柱：Symmetry C18 3.5 μm(2.1×50 mm)(Waters)，管柱溫度：25℃，溶離劑：A：H₂ O+0.005% TFA/B：CH₃ CN+0.005% TFA，流速：0.4毫升/分鐘。梯度：0至30分鐘0%至100% B且30分鐘至35分鐘100% B

後運作：6分鐘。UV偵測：220 nm。注射體積：以0.5 mg/ml注射2 μl溶液；

條件3 ：pH 7梯度20分鐘

管柱：X terra MS C18 3.5 μm(2.1×50 mm)，管柱溫度：20℃，溶離劑：A：H₂ O+AcNH₄ (5 nM)+3% CH₃ CN/B：CH₃ CN。梯度：0至20分鐘0%至100% B。UV偵測：210 nm。

條件GC CI/CH ₄ +：電離CI/CH₄ +，30分鐘

管柱：Agilent HP-5MS 30 m×250 μm，薄膜0.25 μm厚。溫度：250℃，載氣：氦氣，恆定流速：1.4毫升/分鐘。

MS：

電離模式：電噴霧正離子模式ESI+，質量範圍：90-1500 uma，

噴霧室氣體溫度：350℃，乾燥氣體(N₂ )：10.0升/分鐘，霧化氣壓力(Neb. pressure)：30 psig，Vcap：4000 V。

¹ H NMR譜係使用NMR譜儀Bruker 250 MHz、300 MHz或400 MHz、使用DMSO-d5峰作為參照、在DMSO-d6中獲得。化學位移5係以百萬分率(ppm)表示。所觀測到之信號可如下表示：s=單峰；d=雙重峰；t=三重峰；m=多重峰或大單峰；H=質子。

用Kofler工作台量測低於260℃之熔點，且用Buchi B-545儀器量測高於260℃之熔點。

在Polarimeter Perkin-Elmer(55 μA)型旋光計上測量旋光度。

實例1：2-{6-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-吡啶-3-基}-N-吡啶-2-基-乙醯胺(化合物2)

1.1/6-氯-2-(乙胺基)吡啶-3-甲酸

18.0 g(84.4 mmol)2,6-二氯菸鹼酸於180 ml(3.45 mol)70%乙胺水溶液中之溶液在50℃下加熱10小時。接著在減壓下蒸發過量胺，接著添加10%乙酸水溶液直至產物沈澱為止。過濾米色固體，用冷水沖洗且烘乾。獲得10.5 g預期產物。產率=62%。熔點：158℃-160℃。MH⁺ : 201.1(Tr: 7.7分鐘，條件1)。

1.2/6-氯-2-(乙胺基)吡啶-3-甲醯氟

將4.2 ml(52.3 mmol)吡啶及8.4 ml(99.6 mmol)三聚氟化氰依次添加至10.5 g(52.3 mmol)在階段1.1結束時獲得之化合物於二氯甲烷(250 ml)中之懸浮液中。混合物在室溫下攪拌3小時，且接著過濾。固體用二氯甲烷(100 ml)沖洗，且用冰水(60 ml)洗滌濾液兩次。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，且接著在減壓下濃縮。獲得10.44 g呈橙色油狀之產物。產率=99%。產物未經純化即用於下一階段中。

1.3/[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙腈

在-35℃下，在惰性氛圍下，將溶解於無水DME(4 ml)中之0.91 g(4.6 mmol)TOSMIC添加至懸浮於4 ml無水DME中之0.96 g(8.6 mmol)第三丁醇鉀中。將反應混合物冷卻至-50℃，接著逐滴添加溶解於4 ml無水DME中之1 g(4.4 mmol)1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(Whitten JP,JOC 1986,51(10) 1891-1894)，同時保持溫度低於-45℃。在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加11 ml甲醇，且在80℃下加熱混合物15分鐘。在減壓下濃縮溶劑，且將殘餘物溶解於水/乙酸混合物(13 ml/0.5 ml)中，用二氯甲烷(3×100 ml)萃取水相，接著用飽和NaHCO₃ 溶液洗滌有機相，接著經Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由鹼性氧化鋁過濾(溶離劑：A/B=DCM/AcEt，0至50% B)純化殘餘物，從而獲得0.71 g呈黃橙色油狀之化合物。產率=67%。MH⁺ : 238(Tr: 6.9分鐘，條件1)。

¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 7.31(d,1H);6.89(d,1H);5.34(s,2H);4.19(s,2H);3.46(dd,2H);0.87(dd,2H);0(s,9H)。

1.4/2-胺基-7-氯-1-乙基-3-[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1H-[1,8] 啶-4-酮

在惰性氛圍下，將2.4 g(20.5 mmol)第三丁醇鉀逐份添加至溶解於冷卻至0℃之無水THF(50 ml)中之4.9 g(20.5 mmol)在階段1.3結束時獲得之化合物中。在室溫下攪拌45分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加溶解於無水THF(20 ml)中之4.2 g(20.5 mmol)在階段1.2結束時獲得之化合物。在室溫下攪拌混合物1小時，接著添加3.5 g(30.8 mmol)第三丁醇鉀，且將其再攪拌2小時。添加500 ml飽和氯化銨溶液，且藉由添加HCl溶液(1 N)將介質酸化至pH=4。用乙酸乙酯(2×500 ml)萃取水相。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：A/B=DCM/甲醇，0%至5% B)純化殘餘物。從而獲得6.1 g呈棕色固體形式之化合物。產率=70%。熔點=90℃。MH⁺ : 419(Tr: 6.6分鐘，條件1)。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 8.47(d,1H);7.67(s,2H);7.44(d,1H);7.33(d,1H);7.1(d,1H);5.27(s,2H);4.45(q,2H);3.22(dd,2H);1.28(t,3H);0.63(dd,2H);-0.2(s,9H)。

1.5/2-胺基-1-乙基-3-[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-7-三甲基錫烷基-1H-[1,8] 啶-4-酮

在密封管中，用氬氣將2 g在階段1.4結束時獲得之化合物於12 ml二噁烷中之溶液脫氣15分鐘，接著在氬氣下依次添加2.05 g(6.2 mmol)六甲基二錫、0.16 g(0.50 mmol)三苯砷及0.54 g(0.75 mmol)雙(三苯基膦)二氯鈀II，接著封閉該試管。反應混合物在85℃下加熱4.5小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物在腈接枝之二氧化矽上直接純化(溶離劑：A/B =(庚烷/DCM 1/1)/AcEt，0%至100% B)，獲得2 g呈棕色粉末形式之化合物。產率=76%。熔點=76℃。MH⁺ : 550(Tr: 7.2分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 8.28(d,1H,7.5 Hz);7.56(d,1H,7.5 Hz);7.53(s,2H);7.32(d,1H,1.3 Hz);7.1(d,1H,1.3 Hz);5.26(s,2H);4.59(q,2H,6.9 Hz);3.18(dd,2H,8.2-8.04 Hz);1.29(t,3H,6.9 Hz);0.6(dd,2H,8.2-8.04 Hz);036(t,9H,28 Hz);0(s,9H)。

1.6/2-(6-氯-吡啶-3-基)-N-吡啶-2-基-乙醯胺

在惰性氛圍下，在室溫下，將6.2 g(38.5 mmol)N,N-羰基二咪唑添加至6 g(35 mmol)2-氯吡啶乙酸於無水THF(90 ml)中之懸浮液中。在此溫度下攪拌反應混合物2小時，接著添加5.4 g(57.7 mmol)2-胺基吡啶，且在回流下加熱混合物2小時。將200 ml二氯甲烷添加至預先冷卻至室溫之反應混合物中，用飽和氯化銨溶液洗滌由此所獲得之有機相，接著用蘇打水溶液(1 N)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：A/B=二氯甲烷/乙酸乙酯，0%至70% B)純化殘餘物。獲得5.6 g呈白色粉末形式之化合物。產率：65%。熔點：130℃。MH⁺ : 248(Tr: 5.6分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),6(ppm): 10.81(s,1H);8.35(d,1H,2.3 Hz);8.33(ddd,1H,0.9-1.9-4.9 Hz);8.03(d,1H,8.2 Hz);7.82(dd,1H,2.5-8.2Hz);7.77(ddd,1H,1.9-7.3,8.2 Hz);7.49(d,1H,8.2Hz);7.11(ddd,1H,0.9-4.9-7.3Hz);3.81(s,2H)。

1.7/2-(6-{7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基}-吡啶-3-基)-N-吡啶-2-基-乙醯胺

用氬氣將0.365 g(1.5 mmol)在階段1.6結束時獲得之化合物以及1.2 g(2.2 mmol)在階段1.5結束時獲得之化合物於無水二噁烷(7 ml)中之溶液脫氣10分鐘，接著添加0.170 g(0.23 mmol)二氯二(三苯基膦)鈀II及0.05 g(0.16 mmol)三苯砷，密封試管且在100℃下加熱反應混合物18小時。用100 ml二氯甲烷稀釋反應混合物，接著用10%氨水溶液洗滌有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：A/B=二氯甲烷/甲醇，0%至10%B)純化殘餘物。獲得0.32 g呈黃色粉末形式之化合物。產率：37%。MH+: 597(Tr: 6.1分鐘，條件1)。

1.8/2-{6-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-吡啶-3-基}-N-吡啶-2-基-乙醯胺鹽酸鹽(化合物2)

在惰性氛圍下，將溶解於0.5 ml二氯甲烷中之1 ml三氟乙酸逐滴添加至0.2 g(0.34 mmol)在階段1.7結束時獲得之化合物懸浮於二氯甲烷(1 ml)中之冷卻至0℃之懸浮液中。反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌5小時，接著在10℃下攪拌隔夜。接著將混合物傾注至預先冷卻之Na₂ CO₃ 溶液(2 N)(6 ml)中，過濾所形成之黃色沈澱物，且用水沖洗，接著在真空下經P₂ O₅ 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：A/B=二氯甲烷/(甲醇/1% NH₄ OH)，0%至10% B)純化固體。獲得0.14 g呈黃色粉末形式之化合物。產率：87%。將0.1 ml濃HCl溶液(35%)逐滴添加至懸浮於甲醇中之0.14 g(0.3 mmol)此化合物中，接著在室溫下攪拌混合物45分鐘，接著在減壓下濃縮。在乙醚中濕磨固體，過濾且在真空下經P₂ O₅ 乾燥。由此獲得0.15 g呈米色粉末形式之鹽酸鹽化合物。產率：86%。熔點=200℃。MH+467.2(Tr: 5.49分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 11.47(s,1H);8.76(d,1H,1.9Hz);8.59(d,1H,8 Hz);8.52(d,1H,8.2 Hz);8.39(d,1H,8 Hz);8.36(m,1H);8.08(dd,1H,2-8.3 Hz);8.03(d,1H,8.3 Hz);7.92(m,1H);7.82(寬單峰,1H+1 HCl);7.66(s,2H);7.22(m,1H);5.52(s,2 H+2 HCl);4.75(m,2H);4.0(s,2H);1.37(t,3H,6.85Hz)。

實例2：2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-(4-環丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙醯胺(化合物3)

2.1/[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]乙酸 乙酯

用氬氣將9.5 g(33 mmol)乙酸(4-碘-苯基)-乙酯及9.2 g(36 mmol)雙頻哪醇根基二硼烷溶解於無水二甲亞碸(65 ml)中之混合物脫氣15分鐘，接著添加28 g(98 mmol)乙酸鉀及1.34 g(1.6 mmol)二氯(膦基二茂鐵)鈀，且在氬氣下於55℃下加熱反應混合物1.5小時。用220 ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，接著用水(200 ml)洗滌有機相三次，接著經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。獲得11 g呈棕色油狀之化合物，其原樣用於下一階段中。MH⁺ : 291.2(Tr: 9.4分鐘，條件1)。

2.2/(4-{7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基}-苯基)-乙酸

在試管中，用氬氣將0.7 g(2.4 mmol)在階段2.1結束時獲得之化合物、0.5 g(1.2 mmol)在階段1.4結束時獲得之化合物及3.3 ml飽和碳酸氫鹽溶液於7 ml DME/乙醇(2/1)混合物中之懸浮液脫氣10分鐘，接著添加0.08 g(0.07 mmol)肆(三苯基膦)鈀，且密封該試管。在微波(Biotageinitiator )中，於170℃下加熱反應混合物15分鐘。接著將反應混合物溶解於水中，且藉由添加1 N HCl溶液酸化。藉由過濾收集固體，用水沖洗且接著在真空下經P₂ O₅ 乾燥。獲得0.87 g呈酸與酯之混合物形式的產物。此混合物直接用於下一階段中。

將0.1 g(2.4 mmol)單水合氫氧化鋰添加至懸浮於溶劑混合物THF/水/甲醇(1/1/1)中之0.87 g在前一階段結束時獲得之酸與酯之混合物中。在70℃下加熱反應混合物5小時。將3.5 ml水添加至冷卻至室溫之反應混合物中，隨後添加HCl溶液(1 N)達pH 1。藉由過濾收集固體，用二氯甲烷沖洗，接著在真空下經P₂ O₅ 乾燥。由此在無任何其他純化下分離出0.4 g呈灰色粉末形式之產物。產率：62%(兩個階段)。熔點：220℃。MH⁺ : 467.2(Tr: 5.49分鐘，條件1)。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 14.42(s,1H);12.46(s,1H);8.46(d,1H,7.2 Hz);8.19(d,2H,7.2 Hz);8.02(d,1H,7.2 Hz);7.89(s,1H);7.83(s,1H);7.58(s,2H);7.47(d,2H,7.2 Hz);5.35(s,2H);4.68(m,2H);3.7(s,2H);3 42(m,2H);1.37(m,3H);0.77(m,2H);-0.11(s,9H)。

2.3/4-環丙基-嗎啉-3-甲醯胺

將2.9 g分子篩3A、4.3 g(72 mmol)乙酸、7.6 g(43.2 mmol)2-(1-乙氧基-環丙基)氧基]三甲基矽烷及4.4 g(31.7 mmol)氰基硼氫化鈉依次添加至溶解於甲醇(36 ml)中之1.2 g(7.2 mmol)嗎啉-3-甲酸醯胺鹽酸鹽(WO2005026156 Hennequin L.F.A.等人)中。反應混合物在70℃下加熱3.5小時，接著冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，接著將殘餘物溶解於二氯甲烷(200 ml)中，且用NaOH水溶液(1 N)(100 ml)洗滌3次。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。獲得0.58 g呈白色粉末形式之產物。產率：47%。熔點：116℃。MH⁺ : 171(Tr: 1.03分鐘，條件2)。¹ H NMR(250MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm):7.33(s,1H);6.98(s,1H);3.67-3.43(寬多重峰,4H);2.97(dd,2H,7.3-3.6 Hz);2.35(ddd,1H,11.7-8.3-3.4 Hz);1.89(ddd,1H,10.3-6.6-3.6 Hz);0.56-0.22(寬多重峰,4H)。

2.4/1-(4-環丙基嗎啉-3-基)甲胺鹽酸鹽

在惰性氛圍下，將與四氫呋喃複合之三硼氫化物於THF中之13.6 ml(13.6 mmol)溶液(1 N)逐滴添加至0.58 g(3.4 mmol)在階段2.3結束時獲得之化合物於無水THF中之冷卻至0℃之溶液中。在70℃下加熱反應混合物3小時。將15 ml HCl溶液(1 N)添加至冷卻至室溫之反應混合物中，在攪拌30分鐘後，傾析水相且用乙醚(15 ml)萃取兩次，接著藉由添加蘇打溶液(1 N)鹼化。水相接著用乙酸乙酯萃取4次(20 ml)且用二氯甲烷萃取4次(20 ml)。合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(4 ml)中，且添加3.4 ml HCl乙醚溶液(1 N)，攪拌溶液30分鐘，接著添加5 ml乙醚，藉由過濾收集形成之固體，且在真空下經P₂ O₅ 乾燥。獲得0.51 g呈白色粉末形式之產物。產率：78%。MH⁺ : 157(Tr: 0.4分鐘，條件2)。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 11.67(s,1H);8.07(m,2H);4.09(m,1H);3.94(m,1H);3.74(m,2H);3.54(m,2H);3.36(m,1H);3.2(m,1H);2.99(m,1H);1.25(m,1H);1.09-0.72(m,4H)。

2.5/2-{4-[7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氫-1,8- 啶-2- 基]苯基}-N-[(4-環丙基嗎啉-3-基)甲基]乙醯胺

在惰性氛圍下，將0.4 ml(2.3 mmol)二異丙基乙胺添加至懸浮於DMF(8 ml)中之0.4 g(0.8 mmol)在階段2.2結束時獲得之化合物中；溶解後，將反應混合物冷卻至0℃，接著添加0.18 g(0.94 mmol)在階段2.4結束時獲得之化合物及0.2 ml(1.2 mmol)二異丙基乙胺於DMF(2 ml)中之溶液，隨後添加0.275 g(0.86 mmol)BTUT。反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：A/B=二氯甲烷/甲醇(1% NH₄ OH)，梯度：0%至10% B)直接純化殘餘物。獲得0.34 g呈黃色粉末形式之產物。產率：65%。熔點：116℃。

MH+: 657(Tr: 5.51分鐘，條件1)。

2.6/2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-(4-環丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(化合物3)

將溶解於0.4 ml二氯甲烷中之1.4 ml(19 mmol)三氟乙酸逐滴添加至溶解於0.4 ml二氯甲烷中冷卻至-10℃之0.3 g(0.47 mmol)在階段2.5結束時獲得之化合物中，接著在5℃下攪拌反應混合物隔夜，且接著傾注至冷卻(冰浴)中之Na₂ CO₃ 溶液(2 M)(10 ml)中。藉由過濾收集形成之黃色沈澱物，且用水沖洗，且接著在真空下經P₂ O₅ 乾燥。將0.18 g固體溶解於2 ml甲醇中，且添加70 μl 36% HCl溶液，在室溫下攪拌混合物1小時，接著在真空下濃縮。藉由C8逆相管柱急驟層析(溶離劑：水HCl(N/1000)純化殘餘物。獲得0.034 g呈黃色粉末形式之產物。產率=16%。熔點：210℃。MH+: 528.2(Tr: 4.78分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): L1.29(s,1H);8.52(d,1H,8.2 Hz);8.48(s,1H,可交換);8.18(d,2H+1H,可交換,8.3 Hz);7.99(d,1H+1H,可交換,8.2 Hz);7.54(s,2H);7.48(d,2H,8.3 Hz);4.7(寬四重峰,2H,7 Hz);3.91(m,3H);3.73(m,1H);3.58(s,3H);3.47(m,2H);3.34(m,2H);2.93(m,1H);1.36(t,3H,7Hz);1.25(m,1H);0.95(m,2H);0.81(m,1H)。

實例3：2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丙醯胺(化合物47)

3.1/2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]丙酸乙酯

以與實例2之階段2.1中所述之程序相同之程序，以溶解於無水DMSO(4 ml)中之0.6 g(2 mmol)2-(4-碘苯基)丙酸乙酯、0.57 g(2.2 mmol)雙頻哪醇根基二硼烷、1.7 g(6 mmol)乙酸鉀及83 mg(0.1 mmol)二氯(膦基二茂鐵)鈀為起始物,獲得0.9 g呈棕色油狀之化合物，其原樣用於下一階段中。

MH⁺ : 305(Tr: 9.9分鐘，條件1)。

3.2/2-{4-[7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]苯基}丙酸

以與實例2之階段2.2中所述之程序相同之程序，以於DME/乙醇(2/1)混合物(7 ml)中0.57 g(1.4 mmol)在階段3.1結束時獲得之化合物、0.82 g(2.7 mmol)在階段1.4結束時獲得之化合物、94 mg(0.08 mmol)肆三苯基膦鈀、4 ml飽和碳酸氫鹽溶液為起始物，獲得1.1 g呈酸與酯之混合物形式之產物。此混合物在懸浮於溶劑混合物THF/水/甲醇(1/1/1)(10 ml)中之0.16 g(3.8 mmol)單水合氫氧化鋰存在下直接用於下一階段中。獲得0.4 g呈棕色粉末形式之產物。產率：39%(兩個階段)。熔點：248℃。MH+534.1(Tr: 6.5分鐘，條件1)。

3.3/2-{4-[7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)丙醯胺

以與實例2之階段2.5中所述之程序相同之程序，以0.3 g(0.56 mmol)在階段3.2結束時獲得之化合物、0.25 g(2.25 mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、0.36 g(1.1 mmol)BTUT及無水DMF(5 ml)中之0.14 g(1.1 mmol)二異丙基乙胺為起始物，獲得0.29 g呈黃色粉末形式之產物。產率：82%。熔點：140℃。MH+: 624(Tr: 5.66分鐘，條件1)。

3.4/2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丙醯胺(化合物47)

以與實例2之階段2.6中所述之程序相同之程序，以溶解於1.2 ml二氯甲烷中之0.26 g(0.42 mmol)在階段3.3結束時獲得之化合物、溶解於0.5 ml二氯甲烷中之1.3 ml(17mmol)三氟乙酸為起始物。獲得0.051 g呈黃色粉末形式之產物。產率=24%。熔點：186℃。MH⁺ : 494.2(Tr: 5.05分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 13.20(s,1H);11.51(s,1H);8.62(m,2H);8.45(dd,2H,4.5,1.5 Hz);8.29(d,2H,8.2 Hz);8.02(寬單峰,1H,可交換);7.97(d,1H,8.2 Hz);7.53(d,2H,8.2 Hz);7.16(m,3H);7.04(m,1H);4.72(m,2H);4.29(d,2H,6 Hz);3.81(q,1H,7 Hz);1.45(d,3H,7.1 Hz);1.38(t,3H,7 Hz)。

實例4：4-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丁醯胺(化合物49)

4.1/4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基]丁酸

以與實例2之階段2.1中所述之程序相同之程序，以溶解於無水DMSO(2 ml)中之0.3 g(1 mmol)4-(4-碘苯基)丁酸、0.29 g(1.1 mmol)雙頻哪醇根基二硼烷、0.3 g(3.1 mmol)乙酸鉀及42 mg(0.05 mmol)二氯(膦基二茂鐵)鈀為起始物，獲得0.21 g呈棕色油狀之化合物，其原樣用於下一階段中。MH⁺ : 291(Tr: 8.35分鐘，條件1)。

4.2/4-[4-(7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-1H-咪唑-2-基}-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基)苯基]丁酸

以與實例2之階段2.2中所述之程序相同之程序，用含於DME/乙醇(2/1)混合物(3 ml)中之0.17 g(0.57 mmol)在階段4.1結束時獲得之化合物、0.18 g(0.44 mmol)在階段1.4結束時獲得之化合物、25 mg(0.02 mmol)肆三苯基膦鈀、1.2 ml飽和碳酸氫鹽溶液獲得0.25 g呈棕色油狀之產物，其原樣用於下一階段中。MH⁺ : 548(Tr: 6.5分鐘，條件1)。

4.3/4-[4-(7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-1H-咪唑-2-基}-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基)苯基]-N-(吡啶-4-基甲基)丁醯胺

以與實例2之階段2.5中所述之程序相同之程序，以含於無水DMF(5 ml)中之0.5 g(0.46 mmol)在階段4.2結束時獲得之化合物、0.2 g(1.8 mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、0.3 g(0.9 mmol)BTUT及0.12 g(0.9 mmol)二異丙基乙胺為起始物，獲得0.1 g呈米色粉末形式之產物。產率：34%。熔點：223℃。MH⁺ : 638(Tr: 5.75分鐘，條件1)。

4.4/4-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丁醯胺(化合物49)

以與實例2之階段2.6中所述之程序相同之程序，以溶解於0.5 ml二氯甲烷中之0.095 g(0.15 mmol)在階段4.3結束時獲得之化合物、溶解於0.3 ml二氯甲烷中之0.44 ml(6 mmol)三氟乙酸為起始物。獲得0.045 g呈黃色粉末形式之產物。產率=60%。熔點：240℃。MH⁺ : 508.2(Tr: 4.97分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 13.21(s,1H);11.48(s,1H);8.61(d,1H,8 Hz);8.49(d,2H,4.5 Hz);8.44(t,1H,6 Hz);8.45(寬單峰,1H,可交換);8.17(d,2H,8.1 Hz);7.97(d,1H,8.1 Hz);7.39(t,2H,8.1 Hz);7.24(d,1H,4.8 Hz);7.15(s,1H);7.03(s,1H);4.72(m,2H);4.30(d,2H,5.8 Hz);3.81(q,1H,7 Hz);2.68(t,2H,7.5 Hz);2.24(t,2H,7.3 Hz);1.92(m,2H);1.38(t,3H,7 Hz)。

實例5：2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物50)

5.1/[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙腈

以與實例1之階段1.3中所述之程序相同之程序，以溶解於無水DME(32 ml)中之4.6g(19 mmol)[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醛、4 g(20.3 mmol)TOSMIC及4.3 g第三丁醇鉀為起始物，以τ型與n型區位異構體之70/30混合物形式獲得2.2 g呈黃色油狀之化合物(產率：45%。MH⁺ : 252(Tr: 6.38分鐘及6.55分鐘，條件1)。

5.2/2-胺基-7-氯-1-乙基-3-(4-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1,8- 啶-4(1H)-酮

以與實例1之階段1.4中所述之程序相同之程序，以溶解於無水THF(13 ml)中之1 g(4 mmol)在階段5.1結束時獲得之化合物、0.8 g(4 mmol)在階段1.2結束時獲得之化合物及1.15 g(10 mmol)第三丁醇鉀為起始物，獲得0.42 g呈米色粉末形式之產物。產率：24%。熔點：120℃。MH⁺ : 435(Tr: 10.5分鐘及10.6分鐘，條件1)。

5.3/{4-[7-胺基-8-乙基-6-(4-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]苯基}乙酸

以與實例2之階段2.2中所述之程序相同之程序，以含於溶劑混合物DME/EtOH(2/1)(7 ml)中之0.42 g(1 mmol)在階段5.2結束時獲得之化合物、0.84 g(2.9 mmol)在階段2.1結束時獲得之化合物、67 mg(0.06 mmol)肆三苯基膦鈀、1.2 ml飽和碳酸氫鹽溶液為起始物，獲得0.69 g呈酸與酯之混合物形式的產物。此混合物在懸浮於溶劑混合物THF/水/甲醇(1/1/1)(7 ml)中的0.12 g(3 mmol)單水合氫氧化鋰存在下直接用於下一階段中。獲得0.67 g呈棕色粉末形式之產物，其未經純化即可使用。MH⁺ : 534(Tr: 4.38分鐘，條件1)。

5.4/2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(4-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺

以與實例2之階段2.5中所述之程序相同之程序，以含於無水DMF(12 ml)中之0.67 g(1.2 mmol)在階段5.3結束時獲得之化合物、0.55 g(5 mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、0.8 g(2.5 mmol)BTUT及0.32 g(2.4 mmol)二異丙基乙胺為起始物，獲得0.22 g呈黃色粉末形式之產物。產率：28%。MH⁺ : 624(Tr: 5.6分鐘，條件1)。

5.5/2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-側 氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺三氟乙酸鹽(化合物50)

以與實例2之階段2.6中所述之程序相同之程序，以溶解於0.5 ml二氯甲烷中之0.22 g(0.36 mmol)在階段5.4結束時獲得之化合物、溶解於0.5 ml二氯甲烷中之1.6 ml(14 mmol)三氟乙酸為起始物，藉由HPLC純化，以三氟乙酸鹽形式獲得0.124 g呈黃色粉末形式之產物。產率=60%。熔點：144℃。MH⁺ : 494(Tr: 4.54分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 8.83(t,1H,5.9 Hz);8.68(d,2H,5.2 Hz);8.52(d,1H,8.1 Hz);8.19(d,2H,8.3 Hz);8.09(寬單峰,1H,可交換);8.0(d,1H,8.2 Hz);7.6(d,2H,5.9 Hz);7.5(d,2H,8.3 Hz);7.2(s，1H);4.7(m,2H);5.4-4(寬單峰,2H,可交換);4.46(d,2H,6 Hz);3.66(s,2H);2.3(s,3H);1.4(t,3H,7 Hz)。

實例6：2-{4-[7-胺基-8-環丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物51)

6.1/6-氯-2-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-甲酸

在可密封試管中，將3 g(42 mmol)環丙基甲胺添加至溶解於第三丁醇(14 ml)中之3 g(14 mmol)2,6-二氯菸鹼酸中，密封試管且在Biotage Initiator微波器中於170℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，於二氯甲烷(100 ml)中稀釋，且用10%乙酸水溶液(12 ml)洗滌。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且在真空下乾燥。獲得3.4 g呈橙色油狀之產物。產量為定量的。MH⁺ : 227(Tr: 4.54分鐘，條件1)。

6.2/6-氯-2-[(環丙基甲基)胺基]吡啶-3-羰基氟

以與實例1之階段1.2中所述之程序相同之程序，以溶解於4 ml二氯甲烷中之0.43 g(2 mmol)在階段6.1結束時獲得之化合物、0.52 g(3.8 mmol)三聚氟化氰及0.4 g(3.8 mmol)三乙胺為起始物。獲得呈綠色油狀之產物，其未經純化即用於下一階段中。

6.3/2-胺基-7-氯-1-(環丙基甲基)-3-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1,8- 啶-4(1H)-酮

以與實例1之階段1.4中所述之程序相同之程序，以0.43 g(2 mmol)在階段6.2結束時獲得之化合物、溶解於6 ml無水THF中之0.5 g(2 mmol)在階段1.3結束時獲得之化合物以及0.55 g(5 mmol)第三丁醇鉀及0.4 g(3.8 mmol)三乙胺為起始物。獲得0.5 g呈棕色粉末形式之產物。產率=60%。熔點：70℃。MH⁺ : 447(Tr: 6.68分鐘，條件1)。

6.4/{4-[7-胺基-8-(環丙基甲基)-5-側氧基-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]苯基}乙酸

以與實例2之階段2.2中所述之程序相同之程序，以含於溶劑混合物DME/EtOH(2/l)(8 ml)中之0.44 g(1 mmol)在階段6.3結束時獲得之化合物、1 g(3.5 mmol)在階段2.1結束時獲得之化合物、70 mg(0.06 mmol)肆(三苯基膦)鈀、2.8 ml飽和碳酸氫鹽溶液為起始物，獲得0.8 g呈酸與酯之混合物形式的產物。此混合物在懸浮於溶劑混合物THF/水/甲醇(1/1/1)(9 ml)中之0.15 g(3.6 mmol)單水合氫氧化鋰存在下直接用於下一階段中。獲得0.91 g呈棕色粉末形式之產物，其未經純化即用於下一階段中。MH⁺ : 546(Tr: 4.39分鐘，條件1)。

6.5/2-{4-[7-胺基-8-(環丙基甲基)-5-側氧基-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺

以與實例2之階段2.5中所述之程序相同之程序，以含於無水DMF(17 ml)中之0.9 g(1.7 mmol)在階段6.4結束時獲得之化合物、0.73 g(6.7 mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、1.1 g(3.3 mmol)BTUT及0.43 g(3.3 mmol)二異丙基乙胺為起始物，獲得0.3 g呈米色粉末形式之產物。產率：28%。熔點：114℃。MH⁺ : 635(Tr: 5.6分鐘，條件1)。

6.6/2-{4-[7-胺基-8-環丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺三氟乙酸鹽(化合物51)

以與實例2之階段2.6中所述之程序相同之程序，以溶解於1.5 ml二氯甲烷中之0.28 g(0.45 mmol)在階段6.5結束時獲得之化合物、溶解於0.8 ml二氯甲烷中之1.3 ml(18 mmol)三氟乙酸為起始物。獲得0.2 g呈黃色粉末形式之產物。產率=60%。熔點：118℃。MH⁺ : 506(Tr: 4.96分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 8.85(t,1H,5.7Hz);8.7(d,2H,5.8 Hz);8.58(寬單峰,1H,可交換);8.56(d,1H,8.1 Hz);8.16(d,2H,8.1 Hz);8.0(d,1H,8.2 Hz);7.64(d,2H,5.8 Hz);7.50(d,2H,8.2 Hz);7.4(s,2H);4.7(m,2H);5.4-4.0(寬單峰,2H,可交換);4.50(d,2H,5.8 Hz);3.67(s,2H);1.4(m,1H);0.6(m,2H);0.5(m,2H)。

實例7：2-{5-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-吡啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物53)

7.1/2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺

以與實例2之階段2.5中所述之程序相同之程序，以含於無水DMF(15 ml)中之0.33 g(1.5 mmol)(5-溴-吡啶-2-基)-乙酸(其合成係描述於Tetrahedron,1997,53(24) 8257-8268 Gurnos J.等人中)、0.67 g(6.1 mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、1 g(3 mmol)BTUT及0.4 g(3 mmol)二異丙基乙胺為起始物，獲得0.59 g呈米色粉末形式之產物，其未經純化即用於下一階段中。MH⁺ : 307(Tr: 2.92分鐘，條件1)。

7.2/2-{5-[7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺

以與實例1之階段1.7中所述之程序相同之程序，以溶解於9 ml無水二噁烷中之0.58 g(1.9 mmol)在階段7.1結束時獲得之化合物、1.2 g(2.3 mmol)在階段1.5結束時獲得之化合物、220 mg(0.3 mmol)二氯二(三苯基膦)鈀II及65 mg(0.21 mmol)三苯砷為起始物。獲得0.38 g呈黃色粉末形式之化合物。產率：32%。MH⁺ : 611(Tr: 5.43分鐘，條件1)。

7.3/2-{5-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-吡啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物53)

以與實例1之階段1.8中所述之程序相同之程序，以溶解於1.8 ml二氯甲烷中之0.36 g(0.6 mmol)在階段7.2結束時獲得之化合物、溶解於1 ml二氯甲烷中之1.8 ml(24 mmol)三氟乙酸為起始物，獲得0.314 g呈黃色粉末形式之產物。產率=78%。熔點：120℃。MH⁺ : 481(Tr: 4.32分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 9.38(d,1H,2.3 Hz);8.93(t,1H,6 Hz);8.77(d,2H,6.3 Hz);8.68(寬單峰,1H,可交換);8.62(d,1H,8Hz);8.57(dd,1H,8.2,2.4 Hz);8.1(d,1H,8 Hz);7.77(d,2H,6 Hz);7.60(d,1H,8.2 Hz);7.41(s,2H);4.71(m,2H);5.4-4(寬單峰,2H,可交換);4.54(d,2H,6 Hz);3.90(s,2H);1.38(t,3H,7 Hz)。

實例8：2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物56)

8.1/(4-溴-2-氟苯基)乙酸

將0.09 g單水合氫氧化鋰添加至溶解於8 ml溶劑混合物THF/甲醇/水(1/1/1)中之0.37 g(1.4 mmol)(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用1 N HCl溶液酸化，接著用二氯甲烷(20 ml)萃取。合併有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得0.3 g呈膠狀之產物，且其未經純化即用於下一階段中。產率：91%。

8.2/(4-溴-2-氟苯基)乙醯氯

將0.3 g(2.4 mmol)乙二醯氯添加至溶解於7 ml 1,2-二氯乙烷中之0.28 g(1.2 mmol)在階段8.1結束時獲得之化合物中。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，且接著在減壓下濃縮。獲得0.322 g呈油狀之化合物，且其未經純化即用於下一階段中。

8.3/2-(4-溴-2-氟苯基)-N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]乙醯胺

將0.15 g(1.2 mmol)1-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至藉由冰浴槽冷卻且處於惰性氛圍下之溶解於8 ml二氯甲烷中之0.3 g(1.2 mmol)在階段8.2結束時獲得之化合物中，且將其再攪拌4小時。反應混合物用20 ml二氯甲烷稀釋且用20 ml水洗滌，有機相接著經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。接著藉由矽膠急驟層析(溶離劑：A/B=二氯甲烷/甲醇(1% NH₄ OH)，梯度：0%至10% B)純化殘餘物。獲得0.2 g呈米色粉末形式之產物。產率：50%。MH⁺ 343(Tr: 4.94分鐘，條件1)。

8.4/2-{4-[7-胺基-8-乙基-5-側氧基-6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氫-1,8- 啶-2-基]-2-氟苯基}-N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]乙醯胺

以與實例1之階段1.7中所述之程序相同之程序，以溶解於1 ml無水二噁烷中之0.074 g(0.22 mmol)在階段8.3結束時獲得之化合物、0.15 g(0.3 mmol)在階段1.5結束時獲得之化合物、24 mg(0.03 mmol)二氯二(三苯基膦)鈀II及8 mg(0.02 mmol)三苯砷為起始物，獲得0.063 g呈黃色粉末形式之化合物。產率：45%。MH⁺ : 648(Tr: 5.31分鐘，條件1)。

8.5/2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8] 啶-2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物56)

以與實例2之階段2.6中所述之程序相同之程序，以溶解於0.25 ml二氯甲烷中之0.055 g(0.08 mmol)在階段8.4結束時獲得之化合物、溶解於0.1 ml二氯甲烷中之0.25 ml(3.4 mmol)三氟乙酸為起始物，獲得0.017 g呈黃色粉末形式之產物。產率=39%。熔點：100℃。MH⁺ : 518.3(Tr: 4.71分鐘，條件1)。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ ),δ(ppm): 9.15(s,1H);8.62(d,1H,8.1 Hz);8.50(t,1H,5.7 Hz);8.07-8.0(m,3H);7.54(t,1H,8Hz);7.24(s,2H);4.70(m,2H);3.92-3.32(m,6H+3H,可交換);3.08(m,2H);2.13(m,1H);1.97(m,1H);1.86(m,1H);1.74(m,1H);1.38(t,3H,7 Hz);1.22(t,3H,7.2Hz)。

依循實例2中所述之合成途徑合成化合物1、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48及55；依循實例1中所述之合成途徑合成化合物9，且依循實例6中所述之合成途徑合成化合物52及54。

下表呈現本發明化合物之一些實例的化學結構及物理特性。

在此表中：

-在「鹽」欄中：

‧　「-」表示呈游離鹼形式之化合物，而

‧　「HCl」或「TFA」分別表示呈鹽酸鹽形式或三氟乙酸鹽形式之化合物。

-Me、Et分別表示甲基及乙基。

對本發明化合物進行藥理學測試以確定其對具有酪胺酸激酶活性之蛋白質的抑制作用。

作為實例，以細胞模型活體外量測其對PDGF-R及/或Flt-3之酪胺酸激酶活性的抑制作用。

對於PDGF或Flt-3受體之抑制活性係分別由抑制50%細胞Baf3 tel/PDGF或MV4-11增殖活性的濃度顯示。

量測對PDGFβ受體(PDGF-Rβ)(Baf-3 tel/PDGFRβ)之酪胺酸激酶活性的抑制：

此測試由評估化合物對PDGFβ受體酪胺酸激酶活性之作用組成。

評估本發明化合物對鼠類造血細胞株BaF/3上之PDGF-R受體酪胺酸激酶活性之抑制作用，該細胞株BaF/3經編碼融合蛋白Tel/PDGF-Rβ之質體轉染。此融合蛋白係見於慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)中。其包含轉錄因子Tel之N末端部分及PDGF-Rβ受體之跨膜及細胞內部分。此融合蛋白以二聚形式(在Tel之N末端部分中存在寡聚結構域)存在，且從而引發PDGF-Rβ激酶結構域之組成性活性。此細胞株BaF3 Tel/PDGF已多次描述於文獻中，且尤其詳述於以下文章中：M CARROLL等人,PNAS,1996,93 ,14845-14850；M CARROLL等人, Blood 2002,99 ,14845-14850。

BaF3 Tel/PDGF細胞用磷酸鹽緩衝液洗滌，且在測試化合物存在或不存在下，於含有10% FCS之RPMI 1640中，以5.10⁴ 個細胞/毫升之密度(每孔100 ml)接種於96孔板中。培育72小時後，藉由使用CellTiter-套組(Promega，目錄號G7571)量測細胞ATP來定量活細胞。根據套組供應商所提供之說明書處理細胞，且用Luminoskan(Ascent,Labsystem)以下列參數量測發光：量測：單個；積分時間：1000毫秒，延遲時間：5秒。

因此，本發明化合物似乎對PDGF-Rβ之酪胺酸激酶活性具有抑制活性。此活性係由抑制50% Baf3 tel/PDGF細胞增殖之濃度(IC₅₀ )顯示。本發明化合物之IC₅₀ 值低於1.0 μM。

舉例而言，第2、8、9、10、14、20、27、43、50、51、52、55號化合物在量測PDGF受體之酪胺酸激酶活性的測試中分別展示7.9 nM、2 nM、9.8 nM、2.5 nM、2.4 nM、8 nM、2 nM、1.4 nM、6.6 nM、8.9 nM、13.6 nM、5.9 nM之IC₅₀ 。

本發明化合物除具有抑制PDGF-R酪胺酸激酶之特性外，似乎對Flt-3受體酪胺酸激酶活性亦展現抑制特性，如下文所述。

量測對Flt-3受體酪胺酸激酶活性的抑制

評估本發明化合物對MV4-11細胞株(一種由AML型白血病建立之細胞株且其具有組成性活性突變型Flt3ITD)上之Flt-3受體酪胺酸激酶活性之抑制作用。根據SPIEKERMANN,K.等人,Blood,2003,101 ,(4) 1494-1504及O'FARRELL,A.-M.等人,Blood,2003,101 ,(9) 3597-3605所述之方案，抑制活性與抑制細胞生長相關。

MV4-11細胞用PBS緩衝液洗滌，且在測試化合物存在或不存在下，於含有10% FCS之RPMI 1640中，以1.10⁵ 個細胞/毫升之密度(每孔100 μl)接種於96孔板中。培育72小時後，藉由使用CellTiter-套組(Promega，目錄號G7571)量測細胞ATP來定量活細胞。根據套組供應商所提供之說明書處理細胞，且使用Luminoskan(Ascent,Labsystem)以下列參數量測發光：量測：單個；積分時間：1000毫秒，延遲時間：5秒。

對於Flt-3受體之抑制活性係由抑制50% MV4-11細胞增殖之濃度顯示。因此，本發明化合物似乎對Flt-3受體酪胺酸激酶活性具有抑制活性，其中IC₅₀ 值低於1.0 μM。

舉例而言，第8、20、26、27、32、42、43、50號化合物在量測Flt-3受體酪胺酸激酶活性之測試中分別展示52 nM、26 nM、95 nM、30 nM、69 nM、84 nM、19 nM、115 nM之IC₅₀ 。

本發明化合物因此為蛋白激酶之抑制劑，尤其為酪胺酸激酶受體PDGFα及β之抑制劑，且其中一些化合物亦為Flt-3酪胺酸激酶受體之抑制劑。

因此，根據本發明之一目的，式(I)化合物對BaF3 Tel/PDGF細胞中之PDGF-Rβ受體之激酶結構域磷酸化展現極引人注意之抑制活性，其由經處理動物之血漿中存在之產物的抑制活性所誘導。

本發明化合物因此可用於製備醫藥產品，尤其用於製備作為蛋白激酶抑制劑之醫藥產品。

醫藥產品為蛋白激酶抑制劑，尤其作為PDGF-R酪胺酸激酶受體抑制劑且視情況作為Flt-3酪胺酸激酶受體抑制劑的醫藥產品。

因此，根據本發明之另一態樣，本發明係關於醫藥產品，其包含式(I)化合物，或式(I)化合物與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽，或式(I)化合物之溶劑合物。

此等醫藥產品適用於治療應用中，尤其適用於治療與蛋白激酶活性相關之疾病，且尤其適用於治療增生性疾病，諸如有液體腫瘤之癌症、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、骨髓增生症候群及骨髓發育不良症候群。

此等醫藥產品亦適用於治療諸如以下之增生性疾病的治療應用中：有實體腫瘤之癌症，包含肺癌(NSCLC)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、卡波西氏症候群(Kaposi syndrome)、眼內黑素瘤；與性器官有關之癌症，包含乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、輸卵管癌；胃腸基質腫瘤類型之癌症(縮寫：GIST)，包含肛門區癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌；內分泌腺、甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺之癌症；軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤及其他纖維肉瘤；膀胱癌或腎癌；中樞神經系統腫瘤、脊柱腫瘤及硬纖維瘤、腦幹之神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤、垂體腺瘤及其轉移。

本發明之另一態樣包含至少一種本發明化合物與至少一種化學治療劑之組合。

實際上，本發明化合物可單獨使用或與至少一種化學治療劑混合使用，該至少一種化學治療劑可選自細胞毒性劑及/或抗血管生成劑。舉例而言，抗血管生成劑可為抑制VEGF-R之激酶活性的化合物或作為生長因子拮抗劑之化合物。

亦有組合本發明化合物與輻射治療。

本發明化合物與上述化學治療劑及/或輻射之組合為本發明之另一標的。

上述化學治療劑及/或輻射可同時、分別或依序投與。治療將由執業者根據所治療之患者加以調整。

此等醫藥產品亦適用於治療諸如以下之非惡性增生性疾病的治療應用中：再狹窄、動脈粥樣硬化、血栓塞、心臟衰竭、心臟肥大、肺動脈高壓、纖維化、糖尿病性腎病、絲球體腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤、自體免疫疾病(諸如牛皮癬)、硬化性皮炎、免疫抑制(例如移植排斥反應)、與眼有關之病變(諸如手術後纖維化或年齡相關之黃斑部變性)。

根據本發明之另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物作為活性成分。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物之溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

視藥物形式及所需之投藥方法而定，該等賦形劑係選自熟習此項技術者已知之常用賦形劑。

在經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上述式(I)之活性成分或視情況選用之其鹽或溶劑合物可以與習知醫藥賦形劑混合之單位劑型投與動物及人類以預防或治療上述病症或疾病。

適合之單位劑型包含藉由經口途徑投與之形式，諸如錠劑、軟或硬膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、頰內、氣管內、眼內、鼻內投與、吸入投與之形式；局部、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投與之形式；直腸投與之形式；及植入物。為局部施用，本發明化合物可以乳膏劑、凝膠劑、油膏或洗劑形式使用。

作為實例，本發明化合物呈錠劑形式之單位劑型可包含下列組分：

本發明化合物　50.0 mg

甘露糖醇　223.75 mg

交聯羧甲纖維素鈉　6.0 mg

玉米澱粉　15.0 mg

羥基丙基甲基纖維素　2.25 mg

硬脂酸鎂　3.0 mg

根據本發明之另一態樣，本發明亦關於一種治療上述病變之方法，其包含投與患者有效劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一。

Claims

一種對應於式(I)之化合物，其中，R1 表示氫原子或(C₁ -C₄ )烷基；R2 表示基團-(CH₂ )_n' -B，其中：n'=0、1、2、3或4；且B表示(i)(C₃ -C₅ )環烷基或(C₁ -C₄ )烷基，該基團未經取代或經一或多個氟原子取代；或(ii)(C₁ -C₄ )烷氧基；Y 、Z 、V 及W 彼此獨立地表示：基團-CH-，未經取代或經基團R7取代之碳原子，該基團R7表示(C₁ -C₄ )烷基或鹵素原子，選自氮原子、硫原子或氧原子之雜原子，或無原子；應瞭解，該包含V、W、Y及Z之環為包含5個或6個環成員之環，應瞭解，該環中之虛線指示該所得環為芳環，且應瞭解該環包含0、1或2個雜原子；R3 及R4 彼此獨立地表示可相同或不同之基團，R3及R4係選自：氫原子；及直鏈(C₁ -C₄ )烷基；或R3 與R4 連同其所鍵結之碳一起形成(C₃ -C₅ )環烷基；m 為等於1、2、3或4之整數；R5 表示氫原子或(C₁ -C₄ )烷基；R6 表示基團-(CH₂ )_n -L ，其中：n=0、1、2或3，且L 為選自下列基團之基團：包含6個碳原子之芳基；包含5至6個環成員且包含至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的雜芳基；包含5、6或7個環成員且包含至少一個選自氮及氧之雜原子的飽和雜環；該芳基、雜芳基或雜環基團未經取代或經至少一個選自以下之取代基取代：(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基、(ii)(C₃ -C₅ )環烷基、(iii)鹵素原子、(iv)芳基及(v)苯甲基；應瞭解，當L 為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，該氮原子可未經取代或經該取代基取代；或R5 與R6 連同其所鍵結之該氮原子一起形成雜環基團，其未經取代或經至少以下基團取代：雜芳基，或 (C₁ -C₃ )烷基，其自身可經包含5或6個原子且包含至少一個選自氮及氧之雜原子的雜環取代，應瞭解，當該雜環為包含至少一個氮原子之雜環時，該氮原子可未經取代或經取代；呈鹼或酸加成鹽形式之該式(I)化合物、其對映異構體及非對映異構體，包括其混合物。
如請求項1之化合物，其特徵在於R6 表示基團-(CH₂ )_n -L ，其中：n=0、1、2或3，且L 為選自下列基團之基團：雜芳基，其包含5個環成員且包含(i)2個彼此獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，或(ii)3個彼此獨立地選自氮及硫之雜原子，包含6個環成員且包含1或2個雜原子之雜芳基，包含5個環成員且包含1個選自氮及氧之雜原子的雜環，及包含6個環成員且包含2個選自氮及氧之雜原子的雜環，該雜芳基或雜環未經取代或經至少一個選自以下之取代基取代：(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基、(ii)(C₃ -C₅ )環烷基、(iii)鹵素原子、(iv)芳基及(v)苯甲基，應瞭解，當L 為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，該氮原子可未經取代或經該取代基取代。
如請求項1或2之化合物，其中L為內醯胺。
如請求項1之化合物，其特徵在於L 為：包含6個環成員之雜芳基，其係選自吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶；苯基；或包含5個環成員之雜芳基，其係選自噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑及1,3,4-噻二唑；或包含5個環成員之飽和雜環，其係選自吡咯啶、四氫呋喃及2-側氧基-吡咯啶；或包含6個環成員之飽和雜環，其係選自嗎啉、哌嗪、哌啶，該芳基、雜芳基或雜環基團未經取代或經至少一個選自以下之取代基取代：(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基、(ii)(C₃ -C₅ )環烷基及(iii)芳基，應瞭解，當L為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，該氮原子可未經取代或經該取代基取代。
如請求項1之化合物，其特徵在於L 係選自：吡啶，其未經取代或經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；嗎啉，其未經取代或經至少(i)(C₃ -C₅ )環烷基或(ii)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；吡咯啶，其未經取代或經至少(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基或(ii)苯甲基取代；噻唑，其未經取代或經至少(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基或(ii)氯原子取代；咪唑，其未經取代或經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；2-側氧基-吡咯啶；1,3,4-噻二唑，其未經取代或經至少(i)直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基或(ii)(C₃ -C₅ )環烷基取代；異噁唑，其未經取代或經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；吡唑，其未經取代或經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；吡嗪；異噻唑，其未經取代或經至少一個直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )烷基取代；苯基；四氫呋喃，應瞭解，當L 為雜芳基或雜環、該雜芳基或雜環包含至少一個氮原子時，該氮原子可未經取代或經取代。
如請求項1之化合物，其特徵在於R5 表示氫原子或甲基。
如請求項1之化合物，其特徵在於：m等於1或3，及/或R3 及R4 彼此獨立地表示可相同或不同之基團，R3及R4係選自：氫原子，及甲基。
如請求項1之化合物，其特徵在於Y 、Z 、V 及W 彼此獨立地表示：基團-CH-；經基團R7取代之碳原子，該基團R7表示(C₁ -C₄ )烷基或氟原子；或選自氮原子、硫原子或氧原子之雜原子。
如請求項8之化合物，其中該雜原子係氮原子。
如請求項1之化合物，其特徵在於R1 表示氫原子或甲基。
如請求項1之化合物，其特徵在於R2 表示基團-(CH₂ )_n' -B，其中：n'=0、1或3；及/或B表示(i)(C₃ -C₅ )環烷基、(ii)(C₁ -C₄ )烷基或(iii)(C₁ -C₄ )烷氧基。
如請求項1及7至11中任一項之化合物，其特徵在於R5 及R6 連同其所鍵結之該氮原子一起形成雜環基團，其未經取代或經至少以下基團取代：吡啶；或(C₁ -C₃ )烷基，其自身可經包含5或6個原子且包含至少一個選自氮及氧之雜原子的雜環取代，。
如請求項12之化合物，其中R5 及R6 連同其所鍵結之該氮原子一起形成雜環基團，其經至少以下基團取代：自身經包含包括氮原子之5個原子之雜環取代之C1烷基。
2及4至11中任一項之化合物，其特徵在於其呈鹼型或與酸之加成鹽型。
如請求項14之化合物，其中該酸為鹽酸或三氟乙酸。
2及4至11中任一項之化合物，其特徵在於其為：2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-2-基-乙醯胺(化合物1)；2-{6-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-吡啶-3-基}-N-吡啶-2-基-乙醯胺(化合物2)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-環丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙醯胺(化合物3)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-異丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙醯胺(化合物4)；2-胺基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-側氧基-2-((S)-2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]啶-4-酮(化合物5)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺(化合物6)； 2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-甲基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺(化合物7)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺(化合物8)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-3-甲基-苯基}-N-(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物9)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙醯胺(化合物10)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙醯胺(化合物11)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-噻唑-2-基甲基-乙醯胺(化合物12)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-側氧基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物13)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙醯胺(化合物14)； 2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-[1,3,4]噻二唑-2-基-乙醯胺(化合物15)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺(化合物16)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺(化合物17)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙醯胺(化合物18)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物19)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙醯胺(化合物20)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙醯胺(化合物21)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-乙醯胺(化合物22)； 2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-乙醯胺(化合物23)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡嗪-2-基-乙醯胺(化合物24)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙醯胺(化合物25)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-氯-噻唑-2-基)-乙醯胺(化合物26)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3,4-二甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺(化合物27)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙醯胺(化合物28)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡嗪-2-基甲基-乙醯胺(化合物29)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(5-乙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙醯胺(化合物30)； 2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-乙醯胺(化合物31)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物32)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物33)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物34)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物35)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-3-基甲基-乙醯胺(化合物36)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-乙醯胺(化合物37)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-異噻唑-5-基)-乙醯胺(化合物38)； 2-胺基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-側氧基-2-(2-吡啶-3-基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]啶-4-酮(化合物39)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(1-苯甲基-吡咯啶-3-基)-乙醯胺(化合物40)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-乙醯胺(化合物41)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙醯胺(化合物42)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(4-乙基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物43)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物44)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-乙醯胺(化合物45)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-苯甲基-乙醯胺(化合物46)； 2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丙醯胺(化合物47)；4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺(化合物48)；4-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-丁醯胺(化合物49)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物50)；2-{4-[7-胺基-8-環丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物51)；2-{4-[7-胺基-8-環戊基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物52)；2-{5-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-吡啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物53)；2-{4-[7-胺基-6-(1H-咪唑-2-基)-8-(3-甲氧基-丙基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物54)； 2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-苯基}-N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺(化合物55)；2-{4-[7-胺基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-5,8-二氫-[1,8]啶-2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)-乙醯胺(化合物56)。
一種製備如請求項1至16中任一項之式(I)化合物的方法，其特徵在於根據鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)，使(i)下式(VII)化合物：其中Pg表示保護基且X表示鹵素原子，與(ii)式(IXa)之酸或四甲基乙二醇酸酯反應：其中G表示基團-NR5R6或G表示基團-OEt；以分別獲得(iii)下式(X)化合物：其中G表示基團-NR5R6且Pg係如上所定義；或(iv)下式(XI)化合物：其中G表示基團-OEt且Pg係如上所定義；應瞭解，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y及Z係如請求項1中所定義。
一種製備如請求項1至16中任一項之式(I)化合物的方法，其特徵在於根據斯蒂爾偶合反應(Stille coupling reaction)，使(i)式(VIII)化合物：其中Pg表示保護基；與(ii)下式(IXb)之芳基或雜芳基鹵化物反應：其中G表示基團-OEt或G表示基團-NR5R6且X表示鹵素原子；以獲得(iii)下式(X)化合物：其中G表示基團-NR5R6且Pg係如上所定義；或(iv)下式(XI)化合物：其中G表示基團-OEt，應瞭解，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y及Z係如請求項1中所定義。
如請求項17或18中任一項之製備式(I)化合物之方法，其特徵在於G表示基團-OEt之該化合物(XI)接著經歷皂化階段，且接著經歷與胺HNR5R6之肽偶合階段，得到下式(XIII)化合物：應瞭解，Pg表示保護基且m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y及Z係如請求項1中所定義。
一種醫藥產品，其特徵在於其包含如請求項1至16中任一項之式(I)化合物，或此化合物與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽。
一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至16中任一項之式(I)化合物，或此化合物之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至16中任一項之式(I)化合物的用途，其用於製備意欲治療與蛋白激酶活性相關之疾病的醫藥產品，該式(I)化合物抑制Baf3 tel/PDGF細胞中PDGF-R之酪胺酸激酶活性，及/或抑制MV4-11細胞中Flt-3之酪胺酸激酶活性。
如請求項22之用途，其中該PDGF-R為PDGF-Rβ。
一種如請求項1至16中任一項之式(I)化合物的用途，其用於製備意欲治療增生性疾病的醫藥產品。
如請求項24之用途，其中該增生疾病包括有液體腫瘤之癌症、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、骨髓增生症候群及骨髓發育不良症候群。
請求項24之用途，其中該增生性疾病包括有實體腫瘤之癌症，包含肺癌(NSCLC)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、卡波西氏症候群(Kaposi syndrome)、眼內黑素瘤；與性器官有關之癌症，包含乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、輸卵管癌；胃腸基質腫瘤類型之癌症(縮寫：GIST)，包含肛門區癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌；內分泌腺、甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺之癌症；軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcomas)、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤及其他纖維肉瘤；膀胱癌或腎癌；中樞神經系統腫瘤、脊柱腫瘤及硬纖維瘤、腦幹之神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤、垂體腺瘤及其轉移。
一種如請求項1至16中任一項之式(I)化合物的用途，其係用於製備意欲治療非惡性增生性疾病的醫藥產品。
如請求項27之用途，其中該非惡性增生性疾病包括再狹窄、動脈粥樣硬化、血栓塞、心臟衰竭、心臟肥大、肺動脈高壓、纖維化、糖尿病性腎病、絲球體腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤、自體免疫疾病及眼病變。
如請求項28之用途，其中該自體免疫疾病包括牛皮癬、硬化性皮炎及免疫抑制。
如請求項28之用途，其中該眼病變包括手術後纖維化及年齡相關性黃斑部變性。
2及4至11中任一項之式(I)化合物，其係用於製備意欲治療增生性疾病的醫藥產品。
如請求項31之化合物，其中該增生性疾病包括有液體腫瘤之癌症、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍奇金氏病、骨髓增生症候群及骨髓發育不良症候群。
如請求項31之化合物，其中該增生性疾病包括有實體腫瘤之癌症，包含肺癌(NSCLC)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、卡波西氏症候群、眼內黑素瘤；與性器官有關之癌症，包含乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、輸卵管癌；胃腸基質腫瘤類型之癌症(縮寫：GIST)，包含肛門區癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌；內分泌腺、甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺之癌症；軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤及其他纖維肉瘤；膀胱癌或腎癌；中樞神經系統腫瘤、脊柱腫瘤及硬纖維瘤、腦幹之神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤、垂體腺瘤及其轉移。
2及4至11中任一項之式(I)化合物，其係用於製備意欲治療非惡性增生性疾病的醫藥產品。
如請求項34之化合物，其中該非惡性增生性疾病包括再狹窄、動脈粥樣硬化、血栓塞、心臟衰竭、心臟肥大、肺動脈高壓、纖維化、糖尿病性腎病、絲球體腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤、自體免疫疾病及與眼睛相關之病變。
如請求項35之化合物，其中該自體免疫疾病包括牛皮癬、硬化性皮炎及免疫抑制。
如請求項35之化合物，其中該眼睛相關之病變包括手術後纖維化及年齡相關性黃斑部變性。
一種如請求項1至16中任一項之至少一種式(I)化合物與至少一種化學治療劑之組合。