JP6068508B2 - Mtor阻害剤としてのピリミドオキサゾシン誘導体 - Google Patents
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Description
性の特定の側面、そして特に4E−BP1のリン酸化がラパマイシン及びそのアナログに耐性があるという事実に起因している(非特許文献8)。
第一の態様によると、本発明の対象は、式(I)、
式中:
−基R1の各々は、独立して、基(C1−C6)−アルキルを表し、それは、モルホリニル環の二つの異なった炭素原子で支えられる二つの基R1は、モルホリニル環と一緒に二環式複素環構造を形成するために結合してもよいと理解され、
−R2及びR3は、独立して、
−H、又は
−基(C1−C6)−アルキル;
を表し;
−R4は、
−H、
−場合によりヒドロキシル基で置換される基(C1−C6)−アルキル、
−基(C1−C6)−アルコキシ、
−基−L1−R10、ここで:
−L1は、基(C1−C6)−アルキレンを表し、
−R10は、−COOR11、−CO−R12、−OR13、−CONR14R15、及び、場合により、基−R16、−COOR17、−CO−R18、−OR19又は−NR20R21で置換される、5又は6原子の複素環から選択される基、又は
−場合により、基−R22、−COOR23、−CO−R24、−OR25、又は−CONR26R27で置換される、5又は6原子の複素環を表し;
−G1は、二価フェニル又は5〜6原子のヘテロアリール基を表し、それらは、場合により、ハロゲン原子、基−OR30、及び場合によりヒドロキシル基で置換される基−(C1−C6)−アルキルから独立して選択される1〜4個の基R5で置換され、
−X1は、基−O−又は−NR40−を表し、
−X2は、単結合、又は基−CONR50−、−CONR51−O−、−COO−、−CO−又は−SO2−を表し、
−R6は:
−H;
−基−L2−R7、ここで:
−L2−は、基(C1−C6)−アルキレン又は(C3−C6)−シクロアルキレンを表し;
−R7は、
−H、
−OR60、
−ハロゲン原子、
−基(C1−C6)−ハロアルキル、
−場合により基(C1−C6)−アルキル、基(C1−C6)−アルコキシ及び基=Oから選択される一つ又はそれ以上の基で置換される、5〜6原子の複素環、
を表し、又は
−基−G2−X3−G3、ここで:
−X3は、単結合又は基−O−、−CO−若しくは−CH2−を表し、
−G2は、単結合、又は場合により一つ又はそれ以上の基R80で置換される5〜6原子の二価環状基を表し、
−G3は、場合により一つ又はそれ以上の基R81で置換される4〜8原子の環を表し;
−又は、−G2X3G3は、一緒になり、7〜10原子の縮合環を形成する、
を表し;
−各々の基R80及び各々の基R81は、独立して、
−ハロゲン原子、
−基−COOR70、−CO−R71、−OR72、−NR73R74、−CONR75R76、−CN又は−S(O)p−R77、
−場合により一つ又はそれ以上の基R100で置換され、及び/又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基(C1−C6)−アルキル、
−場合により一つ又はそれ以上の基R101で置換され、及び/又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基(C1−C6)−アルコキシ:
から選択され;
−nは、0、1又は2を表し、
−mは、0又は1を表し、
−pは、0、1又は2を表し、
−R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R30、R40、R50、R51、R60、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、及びR77 は、独立して、H、又は、場合により基R90で置換され、及び/又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基(C1−C6)−アルキルを表し、
−R90は、基−OR91又は−NR92R93を表し、
−R91、R92及びR93は、独立して、H又は基(C1−C6)−アルキルを表し、
−R100及びR101は、独立して、ハロゲン原子及びヒドロキシルから選択される、
塩基又は酸付加塩の形態での化合物である。
いはキラル相でのクロマトグラフィーにより、あるいは、化合物が酸又はアミン官能基を含むとき、化合物(I)をそれぞれキラルアミン又は酸と反応させることにより得られるジアステレオマー塩の選択的結晶化により、得てもよい。
−ハロゲン原子:フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、特に、フッ素原子;
−アルキル基:別途言及しない限り、1〜6個、とりわけ、1〜4個の、特に、1〜2個の炭素原子を含む、飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素ベースの脂肪族基、又は、環状の炭化水素ベースの脂肪族基は、シクロアルキルとして留意され、以下に定義される。言及し得る例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられる;
−シクロアルキル基:別途言及しない限り、3〜6個の炭素原子を含む環状のアルキル基。言及し得る例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が挙げられる;
−アルキレン基:別途言及しない限り、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状飽和炭化水素ベースの二価脂肪族基;
−シクロアルキレン基:別途言及しない限り、3〜6個の炭素原子を含む、環状又は炭素環状の炭化水素ベースの二価の脂肪族基;
−アルコキシ基:アルキル基が既に定義した通りである基−O−アルキル。言及し得る例としては、基−O−(C1−C6)アルキル又は−(C1−C6)−アルコキシ、特に、(i)基−O−C1アルキルとして、基−O−メチル;(ii)基−O−C2アルキルとして、基−O−エチル;(iii)基−O−C3アルキルとして、基−O−プロピル、−O −イソプロピル;(iv)基−O−C4アルキルとして、基−O−ブチル、−O−イソブチル、−O−tert−ブチル;(v)基−O−C5アルキルとして;基−O−ペンチル、−O−イソペンチル;(vi)基−O−C6アルキルとして、基−O−ヘキシルが挙げられる;
−環:飽和、不飽和又は芳香族(アリール又はヘテロアリール)炭素環又は複素環;
−炭素環:飽和(飽和炭素環は、特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチル(橋かけ三環の例)であり)、不飽和(例えば、シクロヘキセン)又は芳香族(即ち、アリール)である炭素原子より構成された環。炭素環が数個の置換基を含むとき、それらは、同一原子又は異なる原子で支えられて(borne by)よい;
−アリール:別途言及しない限り、5〜10個の炭素原子を含む、単環又は二環の芳香族炭化水素ベースの基。言及し得るアリール基の例としては、フェニル及びナフチル、特に、フェニルが挙げられる;
−複素環:別途言及しない限り、3〜10個の原子を含み、そして、O、N、及び/又は、Sから選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、単環又は二環基。該複素環
は、飽和、又は部分的に不飽和であってもよく、そして一つ又はそれ以上の二重結合を含んでもよい。それは、その結果、ヘテロシクロアルキル基と呼ばれる。それは、また、別途言及しない限り、5〜10個の原子を含む芳香族であってもよく、そしてその結果、ヘテロアリール基を表す。複素環が置換されるとき、一つ又は複数の置換は、一つ(又はそれ以上の)炭素原子、及び/又は、一つ又は複数のヘテロ原子上であってもよい。複素環が数個の置換基を含むとき、それは、同一又は異なる原子で支えられ得る。
−縮合二環は、上記で定義した二つの環を含み、二つの環の縮合は、おそらく、原子配列の共有により(分枝状及び橋頭状)(例えば、ノルボルナン)、又は二つの原子の間の結合を共有することにより(例えば、イソキノリン、又はキノリン)起こる;
−環状の二価基の環は、上記で定義された通りである。環状の二価基の環は、炭素環又は複素環であってもよく、そしてそれは、飽和、不飽和、又は芳香族であってもよく、とりわけ、芳香族である。特に、環状の二価基の環は、フェニルなどのアリール、又はヘテロアリールであってもよく、ここで、一つ又は複数のヘテロ原子は、とりわけ、窒素原子である。言及し得る5原子の環状二価基の例は、二価のトリアゾール基であり、そして言及し得る6原子の環状二価基の例は、フェニル(フェニレン)の二価基、ピリジンの及びピラジンの二価基である。例えば、5又は6原子の環状二価基は、以下の式
−基R1の各々は、それぞれ独立して、基(C1−C6)−アルキル、有利には、基(C1−C3)−アルキルを表し、それは、モルホリニル基の二つの異なった炭素原子で支えられる二つの基R1は、モルホリニル環と一緒に結合して、二環式複素環構造を形成し得ることが理解され、
−R2及びR3は、独立して、H又は基(C1−C2)−アルキルを表し、
−R4は、
−H;
−基(C1−C6)−アルキル、有利には、場合によりヒドロキシル基で置換される(C1−C3)−アルキル;
−基−L1−R10、ここで:
−L1は、基(C1−C2)−アルキレンを表し、
−R10は、−COOR11、−OR13、−CONR14R15、又は、場合により、基−COOR17、−CO−R18で置換される5原子の複素環から選択される基を表し、又は
−場合により、基−R22で置換される6原子の複素環、
を表し;
−G1は、ハロゲン原子、及び場合によりヒドロキシルで置換される基−(C1−C6)−アルキルから独立して選択される1〜4個の基R5で、場合により置換される、二価のフェニル又は6原子のヘテロアリール基を表し、
−X1は、基−O−又は−NR40−を表し、
−X2は、単結合、又は基−CONR50−、−CONR51−O−、−COO−、−CO−又は−SO2−を表し;
−R6は、
−H、
−基−L2−R7、ここで:
−L2−は、基(C1−C4)−アルキレン又は(C3−C6)−シクロアルキレンを表し、
−R7は、
−H、
−OR60、
−ハロゲン原子、
−場合により、基(C1−C6)−アルキル及び基=Oから選択 される一つ又はそれ以上の基で置換される、5〜6原子の複素環、
から選択される基を表し:又は
−基−G2−X3−G3、ここで:
−X3は、単結合、又は基−O−、−CO−又は−CH2−を表し、
−G2は、単結合又は5〜6原子の環状の二価基を表し、
−G3は、場合により一つ又はそれ以上の基R81で置換される、4〜8原子の環を表し
、
−又は、−G2−X3−G3は一緒になり、7〜10原子の縮合二環を形成し;
を表し;
−各々の基R81は、
−ハロゲン原子、
−基−COOR70、−OR72、−NR73R74、−CONR75R76、CN又は−S(O)p−R77、
−場合により一つ又はそれ以上の基R100で置換される、基(C1−C2)−アルキル;
−場合により、一つ又はそれ以上の基R101で置換される基(C1−C2)−アルコキシ;
から独立して選択され;
−nは、0、1又は2を表し、
−mは、0又は1を表し、
−pは、2を表し、
−R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R2 0、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R30、R40、R50、R51、R60、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76及びR77 は、独立して、H、又は場合により、基R90で置換される基(C1−C2)−アルキルを表し、
−R90は、基−OR91又は−NR92R93を表し、
−R91、R92及びR93は、基(C1−C2)−アルキルを表し、
−R100及びR101は、ハロゲン原子を表す、
塩基の又は酸付加塩の形態の化合物である。
式中、n、R1、R4、G1、X1、X2及びR6は、上記で定義した通りであり、塩基の又は酸付加塩の形態である。
式中:
−R4は、基(C1−C6)−アルキル、特に、エチル基又はメチル基を表し、
−R′5及びR′′5は、−H又は−Fを表し、それは、R′5及びR′′5の内一方が−Fを表す場合、他方は−Hを表すと理解され、
−X2は、−CONR50−又は−COO−、とりわけ、−CONH−又は−COO−、特に、−CONH−を表し、
−R6は、
−基−L2−R7、ここで:
−L2−は、基(C1−C6)−アルキレン又は(C3−C6)−シクロアルキレンを表し、
−R7は、
−H、又は
−OR60、
を表し
−基−G2−X3−G3、ここで、
−X3は、単結合又は基−O−を表し、
−G2は、単結合又は6原子の環状の二価基を表し、
−G3は、場合により、一つ又はそれ以上の(特に、1又は2個の)基R31で置換される4〜8原子の環を表し、
を表し;
−n、R1、R50、R60及びR81は、上記の通り定義される、塩基の又は酸付加塩の形態の化合物である。
−mは、0を表し;
−基6
−R4は:
−H、
−基(C1−C6)−アルキル(とりわけ(C1−C2)−アルキル)、場合により、ヒドロキシル基で置換され、
−基−L1−R10、ここで、
−L1は、基(C1−C6)−アルキレンを表し、
−R10は、−COOR11、−OR13、−CONR14R15、及び場合により基−COOR17又は−CO−R18で置換される5又は6原子の複素環から選択される基を表し;又は
−場合により基−R22で置換される、5又は6原子の複素環;
を表し;
−R4は、とりわけ、メチル基又はエチル基などの基(C1−C6)−アルキルを表し、
−G1は、場合により、ハロゲン原子から選択される基R5、とりわけ、フッ素で置換される、二価のフェニル又はピリジル基を表し、
−G1は、二価のピリジル、又は、場合によりハロゲン原子から選択される基R5、特にフッ素で置換される二価のフェニル基を表し、
−G1は、場合により、フッ素基で置換される、二価のフェニル基を表し、
−X1がOを表すとき、X2は単結合を表し、そして、R6は、基(C1−C6)−アルキル(即ち、基−L2−R7、ここで−L2−は、(C1−C6)−アルキレンを表し、及びR7は、−Hを表す)を表し、
−X1は、基−NR40−、とりわけ、−NH−を表し、
−X2は、単結合又は基−CONH−、−COO−、−CO−又は−SO2−、とりわけ、−CONH−又は−COO−を表し、
−X2は、−CONR50−又は−COO−、とりわけ、−CONH−又は−COO−を表し、
−R7が、場合により一つ又はそれ以上の基=Oで置換される,5〜6原子の複素環を表すとき、該複素環は、一般的に、テトラメチレンスルホンなどの酸化された硫黄原子を支える(near)複素環であり、
−−G2−X3−G3が一緒になり、7〜10原子の縮合環を形成する時、該記環は、ベンゾイミダゾリル、又は7−アザインドリルであり、
−G2は、6原子の環状二価基であり、
−G2は、6原子の環状二価基であり、並びに基X2及びX3は、この環のパラ位にあり、
−G2は、場合により基R80で置換され、
−G3は、場合により、1、2又は3個、特に、1又は2個の基80で置換され、
−G2は、芳香族環であり、
−G2は、芳香族環であり、及びG3は、飽和環であり、
−各々の基R80及び各々の基R81は、独立して、
−ハロゲン原子、とりわけ、フッ素、
−基−COOR70、−OR72、−NR73R74、−CONR75R76、CN又は−S(O)p−R77、
−場合により、一つ又はそれ以上のR100で置換される、基(C1−C6)−アルキル;
−一つ又はそれ以上のR101で置換され、及び/又は、場合により、一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される、基(C1−C6)−アルコキシ;
から選択される;
塩基の又は酸付加塩の形態である。
以下のテキストにおいて、用語「PG」(保護基)は、初めに、合成中、ヒドロキシル又はアミンなどの反応性官能基を保護することができ、そして第二に、合成の終了時、未変化の反応性官能基を再生できる基を意味する。保護基、並びに保護及び脱保護の方法の例は、Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973,
in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, by Theodora W. Greene published by John Wiley & Sons Inc., 2006、又は、Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag、に与えられる。アミン用の一次的保護基として:ベンジル、カルバメート(酸性媒体中で切断し得るtert−ブチルオキシカルボニル、又は水素化により切断し得るベンジルオキシカルボニルなど);カルボン酸用の一次的な保護基として:アルキルエステル(塩基性又は酸性媒体中で加水分解し得る、メチル、エチル又はtert−ブチルエステル)、及び水素化し得るベンジルエステル、テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチル、メチルエトキシメチル、tert−ブチル、ベンジル及びtert−ブチルジメチルシリルエーテルなどのアルコール又はフェノール用の一時的保護基、例えば、1,3−ジオキサン−2−イル又は1,3−ジオキソラン−2−イルなどの、直鎖状又は環状アセタールなどのカルボニル誘導体用の一時的保護基などの言及し得る例;及び参照例は、これらの文献で記載された公知の一般的方法で実施でき得る。
m):式(I)の化合物を得るために、以下の式(XLII)
式中:R1、n、m、R2、R3、R4、G1及びX1は、上記で定義した通りである。
m)で使用される式(XLII)の化合物を製造する方法は、一般的に以下の工程l)を含む:
式中:
−R1、n、m、R2、R3、R4、G1及びX1は、上記で定義した通りであり、及び
−PG1は、X1用の保護基(X1が−O−を表すとき、ヒドロキシル官能基用の、又はX1が−NR40−を表すとき、アミン用の保護基)である。
c)下記(XXI)
[m、R2、R3及びR4は、上記で定義した通りであり、そしてLG2は、脱離基、例えば、塩素などのハロゲン原子である]式PG1−X1−G1−R300の化合物[X1及びG1は、上記で定義した通りであり、PG1は、H又はX1用の保護基であり、そしてR300は、ボロン酸又はエステル基である]、一般的に、以下の式(CII)
f)以下の式(XXXI)
の化合物を得るために、式PG2−OH化合物[PG2は、ヒドロキシル官能基用の保護基、例えば、ベンジルである]の、以下の式(XIII)
の化合物を得るために、式(CI)
の化合物の、工程g)で得られた式(XXXII)の化合物への親核的アタック;
の化合物を得るための、工程i)で得られた式(XXXIV)の化合物へ脱離基LG5をグラフトさせること;
の化合物とのSuzuki反応。
a)以下の式(XII)
の化合物を得るために、以下の式(XI)
の化合物の、
以下の式(X)
の化合物への親核的アタック;
b)式(XIII)の化合物を得るための、工程a)で得られた式(XII)の環化。
よい:
n)X1が、−NR40−を表し、そしてX2が−CONR50−を表す式(I)の化合物を得るために、式(XXXV)
の化合物の:
式R6R50N−(C=O)−NR40−G1−R300の化合物[G1、R6、R50及びR40は、上記で定義した通りであり、そしてR300は、ボロン酸、又はエステル基である]、一般的には、以下の式(CIII)
とのSuzuki反応。
q)式(I)の化合物を得るために、以下の式(CI)
の化合物の:
以下の式(LII)
の化合物への親核的アタック。
o)以下の式(LI)
の化合物を得るために:
以下の式(XIII)
の化合物の:
式R6−X2−X1−G1−R300の化合物 [R6、X2、X1及びG1が、上記で定義された通りであり、そしてR300は、ボロン酸、又はエステル基である]、一般的には以下の式(CIV)
の化合物とのSuzuki反応;
p)式(LII)の化合物を得るために、工程o)で得られた式(LI)の化合物の酸化。
nce, 及びその中に引用された参考文献に記載された手法に従って実施され得る。
−G2は、場合により、一つ又はそれ以上の基R80で置換される二価のヘテロアリール基を表し、そしてG3は、上記で定義した通りであり、又は
−G2及びX3は、単結合を表し、そしてG3は、場合により、一つ又はそれ以上の基R81で置換されるヘテロアリールを表し、
工程m)は、式(XLII)の化合物の、式LG7−G2−X3−G3の化合物との反応による、Topics in Current Chemistry Chemical Review 2002, 219, 131-209に記載のブッフバルト・ハートウィッグ反応から成り、ここで:
−G2は、場合により、一つ又はそれ以上の基R80で置換される二価のヘテロアリール基を表し、又は
−G2及びX3は、単結合を表し、そしてG3は、場合により、一つ又はそれ以上の基R81で置換されるヘテロアリール基を表し、そして
−LG7は、脱離基、例えば、ハロゲン原子を表す、
パラジウム触媒、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムtert−ブトキシド又はリン酸カリウムなどの塩基、及び場合により、ホスフィンの存在下、一般的に、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン及び水、又はその混合物から選択される溶媒中、一般的に室温〜150℃の温度範囲で。
m1−1)塩基の存在下での、式(XLII)化合物の、ホスゲン又はトリホスゲンとの反応、
m1−2)式(I)の化合物を得るために、式HNR50R6、HNR51−O−R6又はHO−R6の化合物[ここで、R6、R50及びR51は、上記で定義された通りである]の、工程m1−1)で得られた化合物との反応、
反応m1−1)及びm1−2)は、おそらくワンポット反応として実施される。
m2−1)塩基の存在下での、式HNR50R6、HNR51−O−R6又はHO−R6の化合物 [R6、R50及びR51は、上記で定義された通りである] のホスゲン又はトリホスゲンとの反応、
m2−2)式(I)の化合物を得るために、式(XLII)の化合物の工程m2−1)で得られた化合物との反応、
反応m2−1)及びm2−2)は、おそらくワンポット反応として実施される。
m3−1)塩基の存在下、式(XLII)の化合物のクロロギ酸アルキル又はアリールとの反応、
m3−2)式(I)の化合物を得るために、式HNR50R6、HNR51−O−R6又はHO−R6化合物[R6、R50及びR51は、上記で定義した通りである]の、工程m3−1)
で得られた化合物との反応、
反応m3−1)及びm3−2)は、おそらくワンポット反応として実施される。
m4−1)塩基の存在下での、式HNR50R6、HNR51−O−R6又はHO−R6の化合物[R6、R50及びR51は上記で定義した通りである]のクロロギ酸アルキル又はクロロギ酸アリールとの反応、
m4−2)式(I)の化合物を得るために、式(XLII)の化合物の、工程m4−1)で得られた化合物との反応、
反応m4−1)及びm4−2)の反応は、おそらくワンポット反応として実施される。
で、一般的には、室温で実施される。
−例えば、水素及び炭上のパラジウム(palladium-on-charcoal)の存在下での水素化により、又は、
−パラジウム触媒の存在下で、とりわけ、メタノール中で、室温〜還流温度の間の温度でのギ酸アンモニウムとの反応により、
実施され得る。
−以下に記載するプロトン磁気共鳴スぺクトル(1HNMR)は、300Kの温度で(交換可能プロトンは記録されない)、300、400又は600MHzで、DMSO−d6中で、参照ピークとしてDMSO−d6を用いて記録される。ケミカルシフトδは、百万分の一(ppm)で、表現される。観察されたシグナルは、以下の通りに表現される:s=単重項;d=二重項;m=多重項;bs=広幅シグナル:t=三重項;q=四重項。
−LC/MS特性は、以下に述べる通り、逐次、以下に詳細を記載する高速液体クロマトグラフィー分析法、質量分析で同定できるピークM+H+、及び分(minutes)で表示される化合物の保持時間(Tr)を示す。
機器:Acquity UPLC chain(Waters社);LCT質量分析計(Waters社)
カラム:BEH C18,50×2.1mm,1.7μm,T°=40℃
溶媒A:H2O+0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.035%TFA
流速:1.0ml/分
グラジエントA/B:t0分2%B,t1.6分100%B,t2.1分100%B,t2.5分2%B,t=3.0分,2%B
検出:UV220nm
イオン化法:エレクトロスプレイポシティブモード
機器:Alliance HPLC chain(Waters社);ZQ質量分析計(Waters社)
カラム:Kromasil C18,50×2.1mm,3.5μm,T°=40℃
溶媒A:酢酸アンモニウム5mM+3%アセトニトリル;溶媒B:アセトニトリル
流速:0.8ml/分
グラジエントA/B:t0分0%B,t5.5分100%B,t7.0分100%B,t7.1分0%B,t10.0分0%B
検出:UV220nm
イオン化法:エレクトロスプレイポジティブモード
機器:Acquity UPLC type HPLC chain(Waters社);SQD質量分析計(Waters社)
カラム:Ascentis Express C18,50×2.1mm,2.7μm,T°=55℃
溶媒A:H2O+0.02%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.014%TFA
流速:1ml/分
グラジエントA/B:t0分2%B,t1.2分98%B,t1.5分2%B
検出:UV220nm
イオン化法:エレクトロスプレイポジティブモード
機器:Acquity UPLC type HPLC chain(Waters社);SQD質量分析計(Waters社)
カラム:BEH C18,100×2.1mm,1.7μm, T°=70℃
溶媒A:H2O+0.02%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.014%TFA
流速:0.8ml/分
グラジエントA/B:t0分2%B,t5.0分98%B,t5.3分98%B,t5.33分2%B
検出:UV220nm
イオン化法:エレクトロスプレイポジティブモード
機器:Alliance HPLC chain(Waters社);ZQ質量分析計(Waters社)
カラム:Xbridge C18,30×2.1mm,2.5μm,T°=55℃
溶媒A:H2O+0.02%TFA;溶媒B:MeOH
流速:0.7ml/分
グラジエントA/B:t0分2%B,t3.0分100%B,t3.5分100%B,t=3.6分2%B
検出:UV220nm
イオン化法:エレクトロスプレイポジティブモード
機器:Alliance HPLC chain(Waters社);ZQ質量分析計(Waters社)
カラム:Waters Select CSH C18,30×7.5mm,3.5μm, T°=60℃
溶媒A:H2O+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流速:1.1ml/分
グラジエントA/B:t0分6%B,t0.8分6%B,t4.7分100%B,t4.8分100%B,t5.0分6%B,t6.0分6%B
検出:UV220nm
イオン化法:エレクトロスプレイポジティブモード
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM:ジクロロメタン;
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
K2CO3:炭酸カリウム
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
MHz:メガヘルツ
Min:1又は複数の分
Mmol:ミリモル
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaHCO3炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
Psi:1平方インチ当たりのポンド、1psi=0.069バール
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
℃:セ氏温度
Tr:保持時間
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−メチル尿素の合成
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボニルクロリド
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸 エチル−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミド
LC/MS(方法F):M+H+=338;Tr=3.70及び3.80分(配座異性体)。
4−クロロ−6−エチル−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法 F):M+H+=302;Tr=3.68 分
[4−(6−エチル−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル)−2−フルオロフェニル]カルバミド酸tert−ブチルエステル
ol)を、撹拌しつつ、連続的に加えた。混合物を、85℃で2時間撹拌し、その後、水に注いだ。得られた沈殿物を、その後、濾過し、水に注いだ。得られた固体をMeOHに取り込み、濾過し、ペンタンに注いだ。[4−(6−エチル−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル)−2−フルオロフェニル]カルバミド酸tert−ブチルエステル(11.2g)を得た。
LC/MS(方法F):M+H+=477;Tr=4.55分。
[4−(6−エチル−2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル)−2−フルオロフェニル]カルバミド酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=509;Tr=4.08分。
{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}カルバミド酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=542;Tr=4.49分。
4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法F):M+H+=442;Tr=3.71分。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−メチル尿素
LC/MS (方法 A):M+H+=499;Tr=0.90分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;8.48(m,1H);8.14(dd,1H);7.35(dd;1H);7.24(dd,1H);6.53(q,1H);4.41(m,2H);4.22(m,2H);3.66(s,2H);3.51(m,2H);3.10(d,2H);2.67(d,3H);1.81(m,2H);1.64(m,2H);1.34(s,6H);1.14(t,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−メチル尿素の合成
{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イ
ル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}カルバミド酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=530;Tr=4.52分。
4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法F):M+H+=430;Tr=3.75分。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−メチル尿素
LC/MS(方法A):M+H+=487;Tr=0.91分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.48(m,1H);8.14(dd,1H);7.34(dd,1H);7.25(dd,1H);6.54(q,1H);4.65(m,1H);4.34(m,1H);3.91(m,1H);3.72−3.67(m,3H);3.59−3.51(m,3H);3.45−3.36(m,1H);3.22−3.15(m,1H);2.67(d,3H);1.35(s,6H);1.21(d,3H);1.15(t,3H)。
1−エチル−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}尿素の合
成
4−ベンジルオキシ−6−エチル−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法F):M+H+=374;Tr=4.21分。
4−ベンジルオキシ−6−エチル−2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法F):M+H+=406;Tr=3.70分。
4−ベンジルオキシ−6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
を得た。
LC/MS(方法F):M+H+=427;Tr=4.16分。
6−エチル−4−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法F):M+H+=337;Tr=3.40分。
トリフルオロメタンスルホン酸 6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=469;Tr=4.35分。
1−エチル−3−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素
LC/MS(方法F):M+H+=309;Tr=4.11分。
1−エチル−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}尿素
g、0.89mmol)、三塩基性リン酸カリウム(380mg、1.79mmol)及び水(0.5ml)を連続的に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(63mg、0.09mmol)を加えた。チューブを、Biotageマイクロ波加熱器内で、100℃、20分間加熱した。反応媒体をDCMで希釈し、水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、DCM中の酢酸エチル/MeOH=5/1の混合物(0%〜30%)でグラジエントした。生成物をEt2Oに取り込み、その後、濾過して、1−エチル−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}尿素(222mg)を得た。
LC/MS(方法A):M+H+=501;Tr=1.02分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.42(m,1H);8.15(dd,1H);7.34(dd,1H);7.24(dd,1H);6.66(q,1H);4.65(m,1H);4.32(m,1H);3.91(m,1H);3.72−3.67(m,3H);3.59−3.37(m,4H);3.21−3.09(m,3H);1.35(s,6H);1.21(d,3H);1.15(t,3H);1.07(t,3H)。
1−{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−エチル尿素の合成
(S)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=273;Tr=2.55分。
(S)−2−{[(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボニル)−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=493;Tr=4.57分。
(S)−2−(4−クロロ−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イルメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=457;Tr=4.47分。
(S)−2−{4−[4−(3−エチルウレイド)−3−フルオロフェニル]−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イルメチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イルメチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.9g)を得た。
LC/MS(方法F):M+H+=603;Tr=4.42分。
(S)−2−{4−[4−(3−エチルウレイド)−3−フルオロフェニル]−2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イルメチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=635;Tr=4.08分。
(S)−2−[4−[4−(3−エチルウレイド)−3−フルオロフェニル]−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イルメチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=668;Tr=4.37分。
1−{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−エチル尿素
置いた。TFA(4ml、51.92mmol)を滴下しながら加えた。室温で30分撹拌した後、反応媒体を濃縮乾固させた。残留物をDCMで希釈し、飽和のNaHCO3水溶液で、その後、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、1−{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−エチル尿素(1.15g)を得た。
LC/MS(方法A):M+H+=568;Tr=0.76分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.43(m,1H);8.14(dd,1H);7.43(dd,1H);7.35(dd,1H);6.64(t,1H);4.41(m,2H);4.29(d,2H);3.75(d,2H);3.69−3.43(m,3H);3.21−3.12(m,4H);3.17−3.08(m,2H);1.95−1.69(m,8H);1.51(m,1H);1.39(d,6H);1.11(t,3H)。
(S)−2−[4−[4−(3−エチルウレイド)−3−フルオロフェニル]−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イルメチル]ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステルの合成
リジン−1−カルボン酸エチルエステル(310mg)を得た。
LC/MS(方法A):M+H+=640;Tr=1.08分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.43(m,1H);8.15(m,1H);7.39(dd,2H);7.30(dd,1H);6.63(q,1H);4.40(m,2H);4.08−3.99(m,4H);3.77−3.59(m,3H);3.41−3.31(m,3H);3.17−3.08(m,4H);1.90−1.81(m,6H);1.65(m,2H);1.35(d,6H);1.19(t,3H);1.06(t,3H)。
1−{4−[6−((S)−1−アセチルピロリジン−2−イルメチル)−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−エチル尿素の合成
LC/MS(方法A):M+H+=610;Tr=0.91分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.10−8.04(m,2H);7.41−7.30(m,2H);6.46(m,1H);4.38(m,2H);4.29−4.22(m,2H);3.38(m,3H);3.43(m,3H);3.14−3.10(m,5H);1.97−1.81(m,9H);1.68(m,2H);1.36(d,6H);1.08(t,3H)。
3−[4−[4−(3−エチルウレイド)フェニル]−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル]プロピオン酸の合成
3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)プロピオン酸tert−ブチルエステル
3−[(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボニル)−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]プロピオン酸tert−ブチルエステル
3−(4−クロロ−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル)プロピオン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=402m;Tr=4.32分。
3−{4−[4−(3−エチルウレイド)フェニル]−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル}プロピオン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法F):M+H+=603;Tr=4.42分。
3−{4−[4−(3−エチルウレイド)フェニル]−2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル}プロピオン酸tert−ブチルエステル
rt−ブチルエステル(410mg)を得た。
LC/MS(方法F):M+H+=562;Tr=3.81分。
3−[4−[4−(3−エチルウレイド)フェニル]−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル]プロピオン酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法A):M+H+=595;Tr=1.14分。
3−[4−[4−(3−エチルウレイド)フェニル]−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル]プロピオン酸
LC/MS(方法A):M+H+=539;Tr=0.86分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.48(m,1H);8.53(m,1H);7.45−7.35(m,4H);6.15(t,1H);4.38(m,2H);4.26(m,2H);3.75−3.63(m,4H);3.15−3.03(m,4H);2.55(t,2H);1.81(m,2H);1.66(m,2H);1.35(s,6H);1.06(t,3H)。
3−[4−[4−(3−エチルウレイド)フェニル]−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル]−N,N−ジメチルプロピオンアミドの合成
オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル]プロピオン酸(70mg、0.13mmol)をDCM(3ml)中に置いた。DIEA(0.66ml、0.39mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(12mg、0.14mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(21mg、0.14mmol)及び、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(27mg、0.14mmol)を撹拌しつつ、連続的に加えた。室温で、3日間撹拌した後、DCMを蒸発させた。残留物を水に取り込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和のNaHCO3水溶液で、その後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体をアセトニトリルに取り込み、濾過して、ペンタンで濯ぎ、3−[4−[4−(3−エチルウレイド)フェニル]−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−6−イル]−N,N−ジメチルプロピオンアミド(34mg)を得た。
LC/MS(方法A):M+H+=566;Tr=0.86分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.64(m,1H);7.38(m,4H);6.15(t,1H);4.40(m,2H);4.23(m,2H);3.72(s,2H);3.66(m,2H);3.15−3.05(m,4H);3.01(s,3H);2.88(s,3H);2.68(m,2H);1.81(m,2H);1.65(m,2H);1.34(s,6H);1.05(t,3H)。
1−エチル−3−{4−[6−(3−ヒドロキシプロピル)−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}尿素の合成
。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、DCM中の10%のアンモニア水溶液を含むMeOH(0%〜10%)でグラジエントした。固体をアセトニトリルで、その後、ペンタンで濯ぎ、1−エチル−3−{4−[6−(3−ヒドロキシプロピル)−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}尿素(22mg)を得た。
LC/MS(方法A):M+H+=525;Tr=0.82分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.29(m,1H);7.44−7.34(m,4H);5.95(t,1H);4.38(m,2H);4.27(d,2H);3.62(s,2H);3.58−3.52(m,4H);3.15−3.09(m,5H);1.83−1.66(m,6H);1.36(s,6H);1.07(t,3H)。
1−エチル−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−10−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロオクテン−4−イル]フェニル}尿素の合成
3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピルアミン
[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]エチルアミン
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸 [3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]エチルアミド
LC/MS(方法F):M+H+=466;Tr=5.77分。
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸 エチル(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミド
洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸エチル(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミド(3.1g)を得た。
LC/MS(方法F):M+H+=352;Tr=4.08分。
4−クロロ−6−エチル−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−10−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロオクテン−5−オン
LC/MS(方法F):M+H+=316;Tr=3.91分。
1−エチル−3−[4−(6−エチル−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−10−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロオクテン−4−イル)フェニル]尿素
,7,8,9−テトラヒドロ−5H−10−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロオクテン−4−イル)フェニル]尿素(330mg)を得た。
LC/MS(方法F):M+H+=444;Tr=3.70分。
1−エチル−3−[4−(6−エチル−2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−10−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロオクテン−4−イル)フェニル]尿素
LC/MS(方法F):M+H+=476;Tr=3.34分。
1−エチル−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−10−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロオクテン−4−イル]フェニル}尿素
LC/MS(方法A):M+H+=509;Tr=0.96分。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.60(m,1H);7.36(m,4H);6.13(t,1H);4.39−3.92(m,5H);3.72−3.62(m,2H);3.14−3.03(m,5H);2.93(m,1H);1.81−1.61(m,5H);1.1−1.03(m,9H);0.93(m,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−3−フルオロフェニル}−3−メチル尿素の合成
[4−(6−エチル−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル)−3−フルオロフェニル]カルバミド酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法E):M+H+=477;Tr=2.60分。
[4−(6−エチル−2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル)−3−フルオロフェニル]カルバミド酸tert−ブチルエステル
グネシウム六水和物を加えた。混合物を60℃、2時間加熱した。それを冷却させ、水で希釈し、10分撹拌し、その後、濾過した。生成物を水で洗浄し、DCMに溶解し、乾燥し、濃縮して、[4−(6−エチル−2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル)−3−フルオロフェニル]カルバミド酸tert−ブチルエステル(3.05g)を得た。
LC/MS(方法E):M+H+=509;Tr=2.20分。
{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−3−フルオロフェニル}カルバミド酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法E):M+H+=530;Tr=2.64分。
4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法E):M+H+=430;Tr=2.04分。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−3−フルオロフェニル}−3−メチル尿素
素(191mg)を得た。
LC/MS(方法C):M+H+=487;Tr=0.64分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.95(s,1H);7.49(d,1H);7.45(d,1H);7.05(d,1H);6.17(s,1H);4.63(s,1H);4.29(d,1H);3.90(dd,1H);3.70(d,1H);3.57(dd,1H);3.52(s,2H);3.36−3.50(bs,3H);3.18(bs,1H);2.65(d,3H);1.35(d,6H);1.21(d,3H);1.08(t,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−3−フルオロフェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素の合成(工程m)(工程m1−1)及びm1−2)に対応する)
LC/MS(方法C):M+H+=550;Tr=0.57分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm9.30(s,2H);8.38(d,2H);7.57(t,1H);7.48(dd,1H);7.45(d,2H);7.17(dd,1H);4.64(s,1H);4.30(d,1H);3.91(dd,1H);3.71(d,1H);3.58(dd,1H);3.54(s,2H);3.39−3.53(m,3H);3.19(dt,1H);1.36(d,6H);1.22(d,3H);1.09(t,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素の合成(工程m)(工程m2−1及びm2−2)に対応する)
LC/MS(方法C):M+H+=659;Tr=0.53分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.91(1H);8.67(s,1H);8.19(t,1H);7.42(d,1H);7.30(t,3H);6.91(d,2H);4.43(s,2H);4.1−4.3(bs,2H);3.70(s,2H);3.4−3.6(bs,2H);3.11(d,2H);3.06(t,4H);2.46(t,4H);2.22(s,3H);1.8−1.9(bs,2H);1.6−1.7(bs,2H);1.36(s,6H);1.17(t,3H)。
1−{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オ
クタ−3−イル)−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}−3−エチル尿素の合成
1−メチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)プロパン−2−オール
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド
LC/MS(方法E):M+H+=395;Tr=2.13分。
1−クロロ−8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法E):M+H+=360;Tr=1.90分。
{4−[8,8−ジメチル−2−メチルスルファニル−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}カルバミド酸tert−ブチルエステル
ブチルエステルから始めて、工程1.4に記載の手法に従って製造した。
LC/MS(方法E):M+H+=515;Tr=2.44分。
{4−[2−メタンスルホニル−8,8−ジメチル−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}カルバミド酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法E):M+H+=547;Tr=2.03分。
{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}カルバミド酸tert−ブチルエステル
LC/MS(方法E):M+H+=580;Tr=2.43分。
4−(4−アミノフェニル)−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−7,8−
ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
LC/MS(方法E):M+H+=480;Tr=1.74分。
{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}カルバミド酸フェニルエステル
LC/MS(方法 E):M+H+=600;Tr=2.40分。
1−{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル
]フェニル}−3−エチル尿素
LC/MS(方法C):M+H+=551;Tr=0.61分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.61(s,1H);7.38(dd,4H);6.14(t,1H);4.41(m,4H);4.0−4.3(bs,1H);3.95(dd,2H);3.61(s,2H);3.38(t,2H);3.09−3.14(m,4H);1.85−1.94(m,2H);1.78−1.84(m,2H);1.60−1.70(m,4H);1.34(s,6H);1.07(t,3H)。
1−{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素の合成
LC/MS(方法C):M+H+=604;Tr=0.68分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm9.52(s,1H);9.03(s,1H);7.44(dd,4H);6.55(s,1H);4.41(m,4H);4.0−4.3(bs,1H);3.95(dd,2H);3.61(s,2H);3.38(t,2H);3.11(d,2H);2.36(s,3H);1.85−1.94(m,2H);1.78−1.84(m,2H);1.60−1.70(m,4H);1.36(s,6H)。
1−{4−[8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)尿素の合成
LC/MS(方法C):M+H+=603;Tr=0.63分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm9.12(s,1H);8.93(s,1H);7.54(s,1H);7.44(dd,4H);6.24(s,1H);4.41(m,4H);4.0−4.3(bs,1H);3.95(dd,2H);3.74(s,3H);3.61(s,2H);3.38(t,2H);3.11(d,2H);1.85−1.94(m,2H);1.78−1.84(m,2H);1.60−1.70(m,4H);1.36(s,6H)。
1−エチル−3−{5−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]ピリジン−2−イル}尿素の合成
4−(6−アミノピリジン−3−イル)−6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm8.08(d,1H);7.58(dd,1H);6.37−6.45(m,3H);6.37−6.45(m,3H);4.06−4.46(bs,4H);(bs,4H);3.42−3.68(bs,4H);3.03−3.13(bs,2H);1.73−1.86(bs,2H);1.60−
1.69(bs,2H);1.33(bs,6H);1.14(t,3H)。
1−エチル−3−{5−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]ピリジン−2−イル}尿素
LC/MS(方法C):M+H+=496;Tr=0.59分。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm9.39(s,1H);8.34(d,1H);7.92(bs,1H);7.79(dd,1H);7.41(d,1H);4.05−4.46(bs,4H);3.69(bs,2H);3.51(bs,2H);3.20(m,2H);3.10(bs,2H);1.82(bs,2H);1.65(bs,2H);1.35(bs,6H);1.05−1.18(m,6H)。
1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}尿素の合成
LC/MS(方法C):M+H+=609;Tr=0.81分。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm9.23(bs,2H);7.44−7.52(bs,5H);7.27−7.36(m,1H);6.92−7.25(m,2H);6.73−6.81(m,1H);4.41(bs,2H);3.95−4.36(bs,2H);3.67(s,2H);3.37−3.63(bs,2H);3.10(m,2H);1.82(bs,2H);1.65(bs,2H);1.35(bs,6H);1.15(t,3H)。
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}尿素の合成
LC/MS(方法C):M+H+=579;Tr=0.80分。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm9.22(bs,1H);8.56(bs,1H);8.08(dt,1H);7.42−7.52(m,4H);7.33(m,1H);7.06(m,1H);4.41(bs,2H);4.11(q,2H);3.67(bs,2H);3.40−3.62(bs,2H);3.10(bs,2H);1.82(bs,2H);1.65(bs,2H);1.35(bs,6H);1.15(t,3H)。
{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}カルバミド酸(S)−2−ヒドロキシプロピルエステル
LC/MS(方法C):M+H+=544;Tr=0.64 分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm9.45(bs,1H);7.7(t,1H);7.32(t,2H);4.8(d,1H);4.42(bs,2H);4.3(m,2H);3.95(m,2H);3.87(m,1H);3.7(bs,2H);3.5(bs,2H);3.09(bs,1H);1.82(bs,1H);1.66(bs,1H);1.35(bs,6H);1.12(t,3H);1.1(t,3H)。
1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−3−{4−[6,8,8−トリメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}尿素の合成
LC/MS(方法C):M+H+=560;Tr=0.55分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm9.42(s,1H);8.11(d,1H);7.50−7.54(m,4H);7.10(s,1H);6.64(d,1H);4.41(s,2H);4.10−4.40(bs,2H);3.81(s,3H);3.70(s,2H);3.07−3.13(m,5H);1.80−1.84(m,2H);1.62−1.68(m,2H);1.35(s,6H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]尿素の合成
2−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−5−ニトロピリジン
LC/MS(方法E):M+H+=238;Tr=0.79分。
6−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミン
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3
.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]尿素
LC/MS(方法C):M+H+=675;Tr=0.53分。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm9.03(s,1H);8.80(d,1H);8.15(d,1H);8.13(t,1H);7.84;(dd,1H);7.40(dd,1H);7.29(dd,1H);6.75(d,1H);4.89(m,1H);4.02−4.47(m,4H);3.68(s,2H);3.53(bs,2H);3.08(m,2H);2.63(m,2H);2.17(s,3H);2.12(m,2H);1.93(m,2H);1.81(m,2H);1.65(m,4H);1.34(s,6H);1.14(t,3H)。
1−[4−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)フェニル]−3−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}尿素の合成(工程m)(工程m1−1)及びm1−2)に対応する)
LC/MS(方法C):M+H+=685;Tr=0.52分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.94(s,2H);7.51(d,2H);7.48(m,4H);7.34(d,2H);4.66(m,1H);4.35(m,2H);3.91(m,1H);3.71(m,1H);3.67(m,2H);3.57(m,1H);3.52(m,2H);3.42(m,1H);3.19(m,1H);2.89(bs,2H);2.32(m,1H);2.18(s,6H);1.75(m,2H);1.33(m,8H);1.22(m,3H);1.16(t,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素の合成
LC/MS(方法C):M+H+=557;Tr=0.62分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.66(s,1H);8.16(t,1H);7.35(d,1H);7.23(d,1H);6.80(t,1H);4.49(m,1H);4.41(m,2H);4.2(bs,2H);3.66(m,2H);3.52(bs,2H);3.09(m,2H);3.05(m,2H);1.81(m,2H);1.65(m,2H);1.34(s,6H);1.14(t,3H);1.09(s,6H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}−3−(5−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)尿素の合成
1−ニトロ−5−ピロリジン−1−イルピリジン
1−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イルアミン
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキ
サ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}−3−(5−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)尿素
LC/MS(方法C):M+H+=613;Tr=0.63分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm10.42(bs,1H);9.02(bs,1H);7.64(m,1H);7.44(m,4H);7.39(m,1H);7.05(m,1H);4.30(bs,4H);3.66(s,2H);3.50(bs,2H);3.22(m,4H);3.10(m,2H);1.95(m,4H);1.82(m,2H);1.66(m,2H);1.35(s,6H);1.16(t,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−メチルフェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル尿素の合成
{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−メチルフェニル}カルバミド酸tert−ブチルエステル
4−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S
)−3−メチルモルホリン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−5−オン
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−メチルフェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル尿素
ら(95/5:体積比)まで溶出させ、1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−メチルフェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル尿素(39mg)を得た。
LC/MS(方法C):M+H+=536;Tr=0.70分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm10.03(s,1H);9.34(s,1H);9.35(s,1H);7.94(m,1H);7.34−7.39(m,2H);6.83(d,1H);4.65(s,1H);4.30−4.35(m,1H);3.92(dd,1H);3.65−3.73(m,3H);3.58(dd,1H);3.52(m,2H);3.40−3.44(m,1H);3.16−3.22(m,1H);2.26(s,3H);1.36(s,6H);1.22(d,3H);1.16(t,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)尿素(工程m)(工程m1−1)及びm1−2)に対応する)
LC/MS(方法C):M+H+=544;Tr=0.64分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.49(bs,1H);8.16(t,1H);7.35(d,1H);7.24(d,1H);6.70(d,1H);
3.78(t,1H);4.42(bs,4H);3.70(m,1H);3.68(s,2H);3.5(bs,2H);3.37(m,2H);3.1(bs,2H);1.72(bs,2H);1.66(bs,2H);1.35(bs,6H);1.15(t,3H);1.08(d,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}−3−(6−メトキシピラジン−2−イル)尿素の合成
1−(6−メトキシピラジン−2−イル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素
圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り込み、そして1Nの塩酸水溶液で3回洗浄し、その後、飽和のNaCl水溶液で洗浄した。生成した溶液をMgSO4で乾燥した。1−(6−メトキシピラジン−2−イル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素(167mg)を得た。LC/MS(方法E):M+H+=371;Tr=2.46分。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]フェニル}−3−(6−メトキシピラジン−2−イル)尿素
LC/MS(方法C):M+H+=575;Tr=0.70分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm9.47(s,1H)9.37(s,1H);8.68(s,1H);7.92(s,1H);7.5(m,4H);4.15−4.4(bs,4H);3.95(s,3H);3.65(bs,4H);3.1(d,2H);1.82(bs,2H);1.65(bs,2H);1.37(s,6H);1.17(t,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキ
サ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[6−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]尿素の合成
(S)−3−メチル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン
LC/MS(方法E):M+H+=224;Tr=1.72分。
6−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イルアミン
LC/MS(方法E):M+H+=194;Tr=0.45分。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[6−((S)−3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]尿素
LC/MS(方法C):M+H+=661;Tr=0.59分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.9(s,1H);8.73(s,1H);8.15(m,2H);7.72(dd,1H);7.4(d,1H);7.28(d,1H);6.75(d,1H);4.4(bs,4H);4.25(m,1H);3.92(dd,1H);3.68(m,5H);3.5(dt,3H);3.1(m,2H);3.02(m,1H);1.82(bs,2H);1.65(bs,2H);1.35(s,6H);1.15(t,4H);1.08(d,3H)。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[6−((R)−3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]尿素の合成
(R)−3−メチル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン
LC/MS(方法E):M+H+=224;Tr=1.72分。
6−((R)−3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イルアミン
LC/MS(方法E):M+H+=194;Tr=0.45分。
1−{4−[6−エチル−8,8−ジメチル−2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[6−((R)−3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]尿素
−9−オキサ−1,3,6−トリアザベンゾシクロヘプテン−4−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[6−((R)−3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]尿素(40mg)を得た。
LC/MS(方法C):M+H+=661;Tr=0.59分。
1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δppm8.9(s,1H);8.73(s,1H);8.15(m,2H);7.72(dd,1H);7.4(d,1H);7.28(d,1H);6.75(d,1H);4.4(bs,4H);4.25(m,1H);3.92(dd,1H);3.68(m,5H);3.5(dt,3H);3.1(m,2H);3.02(m,1H);1.82(bs,2H);1.65(bs,2H);1.35(s,6H);1.15(t,4H);1.08(d,3H)。
本発明に記載の化合物は、mTORに対するそれらの阻害効果、及び2つの複合体mTORC1及びmTORC2の効果を決定するための薬理試験にかけた。
試験は、ホスホ−Thr46エピトープに特異的なテルビウム標識抗体を用いて基質GFP−4EBP1のリン酸化を検出する。リン酸化GFPペプチドへのTb抗体の結合は、340nmで励起したTbからGFPへのエネルギー移動を可能にし、520nmでGFPの蛍光発光の増加を伴う。試験は30μlの総量で96ウェル形式(Corning/Costar
96黒色平底ハーフウェルプレート、ref.3694)で行われる。100%DMS
O中1μlの阻害剤に、(最終濃度)400nMのGFP−4EBP1(Invitrogen PV4759)、8μMのATP、pH7.5の50mMHEPES緩衝液中、200ng/mlの酵素(ヒト組換aa mTOR1360−2549、Invitrogen PV4753)、EGTA1mM、MnCl210 mM、BSA0.1mg/ml、グリセロール0.5%、NV−10 0.1mg/ml、DTT2mMが加えられる。混合物を30分間室温でインキュベートする。10μlの溶液を取り、そして10μlのTb抗体溶液(Invitrogen PV4757)/EDTA(最終2nMTb−Ac及び10mMEDTA)を加えることによって、反応をクエンチする。室温で60分後、Tb発光から490nmでの、そしてGFP発光から520nmでの蛍光を、LanthascreenTMフィルターを装備したBMG PHERAstarリーダーで測定する(340nmで励起、490及び520nmで発光)。結果は520/490比の形で与えられる。
試験は、ルシフェリン(lucifeurerin)/ルシフェラーゼ系を使用してATPの濃度及び酵素反応中のその消費を測定する。試験は30μlの総量で96ウェル形式(Corning/Costar 96黒色平底ハーフウェルプレート、ref.3694)で行われる。
原理
細胞溶解物から始めて、抗AKT取込抗体及び抗AKTホスホセリン−473検出抗体を用いるELISAサンドイッチを介して、AKTキナーゼのセリン−473のリン酸化を測定する。電気化学ルミネセンス信号はルテニウム標識抗ウサギ抗体によって発生する。
細胞は、I型コラーゲンコーティング96ウェル培養プレート(Becton Dickinson 356407)中で、12x104細胞/ウェル/100μlの培養培地[90%のDMEM4.5g/lのグルコース及びL−グルタミン(Gibco 41965)、10%の加熱不活性化ウシ胎児血清、1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360-039)、ペニシリンン−ストレプトマイシン(10000IU−10mg/ml、Gibco 15140-023, dil.200x)、及び非必須アミノ酸(Gibco 11140-035, dil.100x)]で播種する。5%CO2下37℃で16−20時間培養後(細胞は100%集密となる)、1μlの100%DMSO中の化学化合物(細胞において1%DMSO最終濃度)を加える。細胞を5%CO2下37℃で3時間化合物とインキュベートする。
標準96ウェルプレート(MSD L11XA-6)を、抗ヤギAkt抗体(Santa Cruz sc1618g, 無セラチン、無BSA、2mg/ml、pH7.2のHEPES50mM緩衝液で30−40倍希釈、0.0075%TritonX-100)2.5μl/ウェルで室温において一夜コーティングした。フリーサイトは150μl/ウェルのpH7.5の50mMトリス緩衝液、0.15MNaCl、0.02%Tween 20、3%BSAにより室温において450rpmで攪拌しながら1時間ブロックし、続いて3×300μlのpH7.5の50mMトリス緩衝液、0.15MNaCl、0.02%Tween 20による洗浄工程を行う。
15μlの細胞溶解物を、プレコートされたELISAプレートにおいて、15μlのpH7.5の50mMトリス緩衝液、0.15MNaCl、0.02%Tween 20、1%BSAと混合し(上記参照)、そして室温において攪拌しながら1時間インキュベートし、続いて3×300μlのpH7.5の50mMトリス緩衝液、0.15MNaCl、0.02%Tween 20による洗浄工程を行う。AktのpS473エピトープは、ウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling, SC9271)によって検出し、pH7.5の50mMトリス、0.15MNaCl、0.02%Tween 20、1%BSA、25μl/ウェルで100倍希釈する(室温において450rpmで攪拌しながら1時間インキュベーション)。
U87MG腫瘍細胞を、5%CO2下に37℃で72時間化合物とインキュベートする。細胞増殖を、Promega社製の試薬CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Cat. No. G3581)で測定する。
混合物は、5%CO2下に37℃で1時間30分間インキュベートし、そして次に490nmで吸光度読取を行う(例えばWallac/Perkin-Elmer 社製のVictor readerで)。100%阻害に対応してT=0(インキュベーションの72時間前)で読み取りが行われる。
−癌、とりわけ:
−白血病、多発性骨髄腫などの悪性血液腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(マントル細胞リンパ腫を含む)及び骨髄異形成症候群などのリンパ腫、
−乳癌及び肺癌(非小細胞肺癌、NSCL;小細胞肺癌、SCLC)、扁平上皮癌及び子宮内膜などの固形腫瘍及びその転移、
−神経膠腫、神経胎生期発育不全腫瘍、多形性膠芽腫、混合膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫及び奇形腫などの中枢神経系腫瘍、
−胃癌、食道癌、肝細胞癌(肝臓)、胆管癌、腸及び直腸癌、腸癌及び膵臓癌などの消化管の癌、
−黒色腫(特に転移性黒色腫)などの皮膚癌、甲状腺癌、頭頚部の癌、唾液腺の、前立腺の、精巣の、卵巣の、子宮頚部の、外陰部の、膀胱の、腎臓の癌(腎明細胞癌及び腎好酸性顆粒細胞腫を含む)、扁平上皮癌、骨肉種、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、カポジ肉腫などの肉腫、及び横紋筋肉腫及び神経芽細胞腫などの小児癌、
−関節リウマチのような炎症性及び免疫疾患、
−糖尿病、
−肥満、
−呼吸器経路の閉塞性疾患、
−線維症(肺、 腎及び肝線維症を含む)、
−ポンペ病(CORIのII型糖原病)、
−心血管疾患、又は
−神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病を含む)、聴力障害及び加齢黄斑変性症(ARMD)を含む眼疾患などの加齢に伴う疾患、
−てんかん、
−寄生虫症。
−癌、とりわけ:
−白血病、多発性骨髄腫などの悪性血液腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(マントル細胞リンパ腫を含む)及び骨髄異形成症候群などのリンパ腫、
−乳癌及び肺癌(非小細胞肺癌、NSCL;小細胞肺癌、SCLC)、扁平上皮癌及び子宮内膜などの固形腫瘍及びその転移、
−神経膠腫、神経胎生期発育不全腫瘍、多形性膠芽腫、混合膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫及び奇形腫などの中枢神経系腫瘍、
−胃癌、食道癌、肝細胞癌(肝臓)、胆管癌、腸及び直腸癌、腸癌及び膵臓癌などの消化管の癌、
−黒色腫(特に転移性黒色腫)などの皮膚癌、甲状腺癌、頭頚部の癌、唾液腺の、前立腺の、精巣の、卵巣の、子宮頚部の、外陰部の、膀胱の、腎臓の癌(腎明細胞癌及び腎好酸性顆粒細胞腫を含む)、扁平上皮癌、骨肉種、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、カポジ肉腫などの肉腫、及び横紋筋肉腫及び神経芽細胞腫などの小児癌、
−関節リウマチのような炎症性及び免疫疾患、
−糖尿病、
−肥満、
−呼吸器経路の閉塞性疾患、
−線維症(肺、 腎及び肝線維症を含む)、
−ポンペ病(CORIのII型糖原病)、
−心血管疾患、又は
−神経変性疾患(アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病を含む)、聴力障害及び加齢黄斑変性症(ARMD)を含む眼疾患などの加齢に伴う疾患、
−てんかん、
−寄生虫症。
発明に記載の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロース(croscaramellose)ナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (16)
- 式(I)
式中:
−基R1の各々は、独立して、基(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、モルホリニル環の二つの異なった炭素原子で支えられる二つの基R1は、モルホリニル環と一緒に二
環式複素環構造を形成するために結合してもよく;
−R2及びR3は、独立して、
−H、又は
−基(C1−C6)アルキル;
を表し;
−R4は、
−H、
−場合によりヒドロキシル基で置換される基(C1−C6)−アルキル、
−基(C1−C6)−アルコキシ、
−基−L1−R10、ここで:
−L1は、基(C1−C6)−アルキレンを表し、
−R10は、−COOR11、−CO−R12、−OR13、−CONR14R15及び場合により、基−R16、−COOR17、−CO−R18、−OR19、又は−NR20R21により置換される、5又は6原子の複素環から選択される基を表し、又は
−場合により基−R22、−COOR23、−CO−R24、−OR25、又は−CONR26R27で置換される、5又は6原子の複素環
を表し;
−G1は、二価フェニル又は5〜6原子のヘテロアリール基を表し、それらは場合によ
り、ハロゲン原子、基−OR30及び場合によりヒドロキシル基で置換される基−(C1−C6)−アルキルから独立して選択される1〜4個の基R5で置換され;
−X1は、基−O−又は−NR40−を表し;
−X2は、単結合、又は基−CONR50−、−CONR51−O−、−COO−、−CO
−若しくは−SO2−を表し;
−R6は、
−H、
−基−L2−R7、ここで:
−L2−は、基(C1−C6)−アルキレン又は(C3−C6)−シクロアルキレンを表し、
−R7は、
−H、
−OR60、
−ハロゲン原子、
−基(C1−C6)−ハロアルキル、
−場合により基(C1−C6)−アルキル、基(C1−C6)−アルコキシ及び基=Oから選択される一つ又はそれ以上の基で置換される、5〜6原子の複素環、
から選択される基;又は、
−基−G2−X3−G3、ここで:
−X3は、単結合又は基−O−、−CO−又は−CH2−を表し、
−G2は、単結合、又は場合により一つ若しくはそれ以上の基R80で置換される、5〜
6原子の二価の環状基を表し、
−G3は、場合により一つ又はそれ以上の基R81で置換される4〜8原子の環を表し、
−又は、−G2−X3−G3は、一緒になり7〜10原子の縮合二環を形成する;
を表し;
−各々の基R80及び各々の基R81は、独立して、
−ハロゲン原子、
−基−COOR70、−CO−R71、−OR72、−NR73R74、−CONR75R76、−CN又は−S(O)p−R77、
−場合により一つ又はそれ以上の基R100で置換される、及び/又は、場合により一つ
又はそれ以上の酸素原子で分断される、基(C1−C6)−アルキル、
−場合により一つ又はそれ以上の基R101で置換される、及び/又は、場合により一つ
又はそれ以上の酸素原子で分断される、基(C1−C6)−アルコキシ、
から選択され;
−nは、0、1又は2を表し;
−mは、0又は1を表し;
−pは、0、1又は2を表し;
−R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R2 0、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R30、R40、R50、R51、R60、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76及びR77は、独立して、H又は、場合により基R90で置換される、及び/又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基(C1−C6)−アルキルを表し;
−R90は、基−OR91又は−NR92R93を表し;
−R91、R92及びR93は、独立して、H又は基(C1−C6)−アルキルを表し;
−R100及びR101は、独立して、ハロゲン原子及びヒドロキシルから選択される;
塩基又は酸付加塩形態の上記化合物。 - 請求項1又は2に記載の化合物であって、ここで、−R4は、
−H、
−場合によりヒドロキシル基で置換される基(C1−C6)−アルキル、
−基−L1−R10、ここで:
−L1は、基(C1−C6)−アルキレン表し、
−R10は、−COOR11、−OR13、−CONR14R15及び場合により、基−COOR17又は−CO−R18で置換される、5又は6原子の複素環から選 択される基を表し、又は
−場合により基−R22で置換される、5又は6原子の複素環、
−R11、R13、R14、R15、R17、R18及びR22は、請求項1で定義された通りである;
を表す、上記化合物。 - G1が、場合により、ハロゲン原子から選択される基R5で置換される、二価のフェニル又はピリジル基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- X1が、R40が請求項1で定義された通りである、基−NR40−を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X2が、−CONR50−又は−COO−である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の
化合物。 - 以下の式(III)の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物であって:
−R4は、基(C1−C6)−アルキルを表し、
−R′5及びR′′5は、−H又は−Fを表し、それは、R′5及びR′′5の内一方が、−Fを表すとき、他方は−Hを表すと理解され、
−X2は、−CONR50−又は−COO−を表し、
−R6は、
−基−L2−R7、ここで:
−L2−は、基(C1−C6)−アルキレン又は(C3−C6)−シクロアルキレンを表し;
−R7は、
−H、又は
−OR60、
から選ばれる基を表し;
−基−G2−X3−G3、ここで、
−X3は、単結合又は基−O−を表し、
−G2は、単結合又は6原子の環の二価基を表し、
−G3は、場合により、一つ又はそれ以上の基R81で置換される4〜8原子の環を表し;
を表し;
−n、R1、R50、R60及びR81は、請求項1で定義された通りである、
塩基又は酸付加塩形態の、上記化合物。 - R4が、メチル基又はエチル基を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の工程n)を含んで成る、X1が−NR40−を表しそしてX2が−CONR50−を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、X1が−NR40−を表しそしてX2が−CONR50−を表す、式(I)の化合物を得るために、n)以下の式(XXXV):
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はこの化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、この化合物の薬学的に許容される塩、及びまた、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- キナーゼmTORの阻害を必要とする病状の処置又は予防に用いる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 癌、炎症性及び免疫疾患、糖尿病、肥満、呼吸器経路の閉塞性疾患、線維症、ポンペ病、心血管疾患、加齢に伴う疾患であって神経変性疾患、聴力障害及び眼疾患から選択される疾患、てんかん又は寄生虫症の処置又は予防に用いる、請求項15に記載の式(I)の化合物。
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