RU2627269C2 - Бициклические гетероциклические производные, их получение и применение - Google Patents
Бициклические гетероциклические производные, их получение и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2627269C2 RU2627269C2 RU2014134640A RU2014134640A RU2627269C2 RU 2627269 C2 RU2627269 C2 RU 2627269C2 RU 2014134640 A RU2014134640 A RU 2014134640A RU 2014134640 A RU2014134640 A RU 2014134640A RU 2627269 C2 RU2627269 C2 RU 2627269C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxa
- triazabenzocyclohepten
- oxo
- dimethyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
а также к способу их получения, фармацевтическим композициям на их основе и их применению. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для лечения или профилактики патологии, при которой необходимо ингибировать киназу mTOR. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 30 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклическим производным, а также к их получению и терапевтическому применению.
mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), также известна как FRAP (FKBP12 и рапамицин-связанный белок), представляет собой 289-кДа серин/треониновую киназу семейства PIKK (фосфоинозитид 3-киназа-подобные киназы), хотя mTOR не фосфорилирует фосфолипиды.
Белок содержит несколько доменов, включая C-концевой киназный домен, FKBP12-рапамицин связывающий домен, 20 N-концевых повторов HEAT, вовлеченных во взаимодействия «белок-белок», домен FAT (FRAP-ATM-TRRAP) и C-концевой домен FAT, который также присутствует в других PIKK (Wullschleger et al. (2006) Cell, 124, 471-484).
Киназа mTOR является основным регулятором клеточного роста и пролиферации, а также играет важную роль в клеточном метаболизме и ангиогенезе. mTOR активируется с помощью оси PI3K/Akt и по очереди фосфорилирует нижерасположенные эффекторы сигнального пути PI3K/Akt, в частности, рибосомальный белок киназы S6 (S6K1) и связывающий белок эукариотического инициирующего фактора 4E (4E-BP1), которые являются двумя главными регуляторами механизма трансляции клеточных белков (сигнальный путь mTOR описан в статье Zoncu et al. (2011) Nature Rev. Mol. Cell Biol. 12, 21-35).
Мутация и нарушение регуляции сигнального пути mTOR возникает при различных злокачественных образованиях. Мутации протеинкиназы Akt, липидкиназы PI3K и/или инактивация опухолевых супрессоров PTEN и TSC2, а также амплификации и/или мутации, затрагивающие рецепторы фактора роста, представляет собой лишь часть событий, происходящих выше по пути mTOR, которые приводят к существенной инактивации пути PI3K/Akt/mTOR и бесконтролируемой клеточной пролиферации (обзор роли белка mTOR в развитии злокачественных опухолях приведен в статье Guertin and Sabatini (2007), Cancer Cell 12, 9-22).
Генетические мутации и амплификации, влияющие на путь mTOR, были идентифицированы при формировании глиобластомы, различных типах рака предстательной железы, туберозном склерозе, различных типах рака легких (NSCLC), раке молочной железы, раке яичника, раке эндометрия, раке пищеварительного тракта, раке поджелудочной железы, раке головы и шеи, при раке кожи и печеночноклеточной карциноме (Yuan and Cantley (2008) 27 Oncogene 5497-5510; Whittaker et al. (2010) Oncogene 29, 4989-5005).
mTOR вовлекает несколько партнеров для образования двух мультибелковых комплексов, которые являются необходимыми для роста опухоли. При фосфорилировании белков s6K и 4E-BP1 комплекс mTORC1 создает связь между сигнальным онкогенным путем и белковым синтезом, гликолизом и биосинтезом липидов (Yecies and Manning (2011) J. Mol. Med. 89, 221-228). Комплекс mTORC2 недавно был идентифицирован как киназа, которая фосфолирирует Akt на остатке Ser-473, таким образом, действуя в качестве необходимого активатора киназы Akt. Роль комплекса mTORC2 недавно специфически связали с клеточной трансформацией (Sparks and Guertin (2010) Oncogene 29 3733-3744).
Рапамицин и его аналоги, рапалоги, благодаря ассоциации с белком FKBP12, представляют собой аллостерические ингибиторы комплекса mTORC1. Некоторые из них находятся на стадии разработки для лечения некоторых типов злокачественных опухолей. Эверолимус (Novartis) и темсиролимус (Wyeth) недавно были разрешены для лечения рака почек (почечноклеточная карцинома или RCC). Однако эффективность рапалогов в лечении злокачественных опухолей остается ниже ожидаемой, несмотря на некоторые многообещающие результаты, и их применение ограничено подтипами злокачественных опухолей. Эти ограничения связаны с тем фактом, что рапалоги не взаимодействуют с комплексом mTORC2, а также с тем, что некоторые аспекты активности комплекса mTORC1, и в частности фосфорилирование 4E-BP1, устойчивы к действию рапамицина и его аналогов (Benjamin et al. (2011) Nature Reviews Drug Discovery 10, 868-880).
С другой стороны ингибиторы киназного сайта mTOR не страдают этим недостатком (Feldman et al. (2009) PLoS Biology 7, 371-383) и, как предполагается, являются новым поколением модуляторов пути mTOR со значительным усилением противоопухолевой активности, а также с большей широтой терапевтического применения, что является их преимуществом. Некоторые из них в настоящий момент входят в фазу клинических испытаний (Garcia-Echeverria (2011) Biochem. Soc. Trans. 39, 451-455; Richard et al. (2010) Curr. Drug Opinion Disc. Dev. 13, 428-440).
Для ингибиторов mTOR были предложены другие возможные терапевтические указания (Tsang et al. (2007) Drug Discovery Today 12, 112-124). Ингибиторы mTOR могут играть нейропротективную роль при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона (Bové et al. (2011) Nature Reviews Neuroscience 12, 437-452). Кроме того, гиперактивность mTOR коррелирует с возрастными патологиями (Harrison et al. (2009) Nature 460, 392). Другие применения включают фиброз почек, легких и печени (Mehrad et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1708-1718; Lieberthal and Levine (2009); Shouval (2011)), воспаление и аутоиммунные заболевания (Bhonde et al. (2008) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295, G1237-G1245; Young and Nickerson-Nutter (2005) Curr. Opinion Pharmacol. 5, 418-423), диабет, ожирение (Dann et al. (2007) Trends Mol. Medicine 13, 252-259), заболевание Помпе (Ashe et al. (2010) Molecular Genetics and Metabolism 100, 309-315), сердечно-сосудистые заболевания (Hagenmueller et al. (2010). FEBS Lett. 584, 74-80), глазные заболевания (Blumenkranz (2007) Retina Today 24-26), эпилепсию (Huang et al. (2010) Neurobiology of Disease 40, 193-199) и паразитические заболевания (Wang et al. (2010) 240th ACS National Meeting Boston, MEDI-152).
Ингибирование mTOR также активирует аутофагоцитоз и некоторое число заболеваний должны быть чувствительны к такому ингибированию, в частности, протеинопатии, бактериальные и вирусные инфекции и злокачественная опухоль (обзор дан в статье Rubinsztein et al. (2007) Nature 6, 304-312).
Таким образом, важно создать соединения, нацеленные на сайт киназы mTOR и ингибирующие активность двух соединений mTORC1 и mTORC2.
[СОЕДИНЕНИЯ]
В соответствии с первым аспектом объект по настоящему изобретению представляет собой соединения, соответствующие формуле (I):
в которой:
- каждый радикал R1 независимо представляет собой группу (C1-C6)-алкил, при этом понятно, что две группы R1, которые несут два различных атома углерода морфолинилового кольца, могут быть связаны вместе с образованием с морфолиниловым кольцом бициклической гетероциклической структуры,
- R2 и R3 независимо представляют собой:
- H или
- группу (C1-C6)-алкил,
R4 представляет собой:
- H,
- группу (C1-C6)-алкил, необязательно замещенную гидроксильной группой,
- группу (C1-C6)-алкокси,
- группу -L1-R10, в которой:
- L1 представляет собой группу (C1-C6)-алкилен,
- R10 представляет собой группу, выбранную из -COOR11, -CO-R12, -OR13, -CONR14R15 и 5- или 6-атомный гетероцикл, необязательно замещенный группой -R16, -COOR17, -CO-R18, -OR19 или -NR20R21, или
- 5- или 6-атомный гетероцикл, необязательно замещенный группой -R22, -COOR23, -CO-R24, -OR25 или -CONR26R27,
- G1 представляет собой двухвалентный фенил или 5-6-атомный гетероарильный радикал, необязательно замещенный 1-4 группами R5, независимо выбранными из атома галогена, группы -OR30 и группы -(C1-C6)-алкила, необязательно замещенной гидроксилом,
- X1 представляет собой группу -O- или -NR40-,
- X2 представляет собой одинарную связь или группу -CONR50-, -CONR51-O-, -COO-, -CO- или -SO2-,
- R6 представляет собой:
- H,
- группу -L2-R7, в которой:
-L2- представляет собой группу (C1-C6)-алкилен или (C3-C6)-циклоалкилен,
- R7 представляет собой группу, выбранную из:
- H,
- OR60,
- атома галогена,
- группы (C1-C6)-галогеналкила,
- 5-6-атомного гетероцикла, необязательно замещенного одним или несколькими группами, выбранными из группы (C1-C6)-алкил, группы (C1-C6)-алкокси и группы =O, или
- группы -G2-X3-G3, в которой:
- X3 представляет собой одинарную связь или группу -O-, -CO- или -CH2-,
- G2 представляет собой одинарную связь или 5-6-атомый двухвалентный циклический радикал, необязательно замещенный одной или несколькими группами R80,
- G3 представляет собой 4-8-атомное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами R81,
- или -G2-X3-G3 вместе образуют 7-10-атомный конденсированный бицикл,
- каждый радикал R80 и каждый радикал R81 независимо выбраны из:
- атома галогена,
- группы -COOR70, -CO-R71, -OR72, -NR73R74, -CONR75R76, -CN или -S(O)p-R77,
- группы (C1-C6)-алкил, необязательно замещенного одной или несколькими группами R100 и/или необязательно разделенным одним или несколькими атомами кислорода,
- группы (C1-C6)-алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами R101 и/или необязательно разделенным одним или несколькими атомами кислорода,
- n равно 0, 1 или 2,
- m равно 0 или 1,
- p равно 0, 1 или 2,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R30, R40, R50, R51, R60, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 и R77 независимо представляют собой H или группу (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный группой R90 и/или необязательно прерванный одним или несколькими атомами кислорода,
- R90 представляет собой группу -OR91 или -NR92R93,
- R91, R92 и R93 независимо представляют собой H или группу (C1-C6)-алкил,
- R100 и R101 независимо выбраны из атома галогена и гидроксила
в форме основания или соли присоединения кислоты.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они, таким образом, могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, входят в рамки изобретения.
Чистые энантиомеры соединений по изобретению могут быть получены из энантиомерно чистых предшественников или, альтернативно, с помощью хроматографии на хиральных фазах или, альтернативно, если соединения содержат функциональные группы кислот или амина, путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей, полученных путем взаимодействия соединений (I), соответственно, с хиральными аминами или кислотами.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме таутомеров. Эти таутомерные формы входят в рамки изобретения.
В силу структуры соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме энантиомеров роматмерного или атропоизомерного типа.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме солей добавления оснований или кислот. Такие соли добавления входят в рамки изобретения.
Эти соли могут быть удобным образом получены вместе с фармацевтически приемлемыми кислотами, при этом соли других используемых кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также входят в рамки изобретения.
В контексте настоящего изобретения используются следующие определения:
- атомы галогенов: атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, главным образом, атом фтора;
- алкильная группа: насыщенная линейная или разветвленная углеводород-основанная алифатическая группа, содержащая, если не указано иного, от 1 до 6, главным образом, от 1 до 4 и, в частности, от 1 до 2 атомов углерода, или циклическая углеводород-основанная алифатическая группа, также обозначается как циклоалкил и определена ниже. Примеры, которые можно указать, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и тому подобные группы;
- циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа содержащая, если не указано иного, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры, которые можно указать, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные группы;
- алкиленовые группы: линейная или разветвленная насыщенная углеводород-основанная двухвалентная алифатическая группа, содержащая, если не указано иного, от 1 до 6 атомов углерода;
- циклоалкиленовая группа: циклическая или карбоциклическая углеводород-основанная двухвалентная алифатическая группа, содержащая, если не указано иного, от 3 до 6 атомов углерода;
- алкокси группа: радикал -O-алкил, в котором алкильная группа такая, как определена ранее. Примеры, которые можно указать, включают группы -O-(C1-C6)алкил или -(C1-C6)-алкокси, и в частности, такие как (i) группа -O-C1алкил, группа -O-метил, такие как (ii) группа -O-C2алкил, группа -O-этил, такие как (iii) группа -O-C3алкил, группа -O-пропил, -O-изопропил, такие как (iv) группа -O-C4алкил, группа -O-бутил, -O-изобутил, -O-трет-бутил, такие как (v) группа -O-C5алкил, группа -O-пентил, -O-изопентил; такие как (vi) группа -O-C6алкил, группа -O-гексил;
- кольцо: насыщенный, ненасыщенный или ароматический (арильный или гетероарильный) углеродный цикл или гетероцикл;
- карбоцикл: кольцо, состоящее из атомов углерода, которые являются насыщенными (насыщенные углеродные циклы, главным образом, циклоалкил, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил или адамантил (пример мостикового трицикла)), ненасыщенными (например, циклогексен) или ароматическими (т.е. арил). Если углеродный цикл содержит несколько заместителей, то они могут нести одинаковые атомы или различные атомы,
- арил: моноциклическая или бициклическая ароматическая углеводород-основанная группа, содержащая, если не указано иного, от 5 до 10 атомы углерода. Примеры арильных групп, которые можно указать, включают фенил и нафтил, в частности фенил,
- гетероцикл: моноциклическая или бициклическая группа, содержащая, если не указано иного, от 3 до 10 атомов, и содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и/или S. Указанный гетероцикл может быть насыщенным или, частично ненасыщенным и может содержать один или несколько двойных связей. Он в этом случае обозначается как гетероциклоалкильная группа. Также гетероцикл может быть ароматическим, содержащим, если не указано иного, от 5 до 10 атомов, и тогда он представляет собой гетероарильную группу. Если гетероцикл является замещенным, то заместитель(и) могут быть на одном (или более) атоме углерода(ах) и/или на гетероатоме(ах). Если гетероцикл содержит несколько заместителей, то он может нести одинаковые атомы или различные атомы.
Неароматические гетероциклы или гетероциклоалкилы, которые можно указать, включают группы эпоксиэтил, оксиранил, азиридинил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил, дигидрофурил, 2-имидазолинил, 2,-3-пирролинил, пиразолинил, дигидротиофенил, дигидропиранил, пиранил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридинил, дигидротиопиранил, изоксазолидинил и соответствующие группы, полученые в результате конденсирования с фенильным ядром, и более конкретно, кольца морфолинил, диоксаланил, бензотиазолидинил, пирролидинил и бензопирролидинил.
Связанные мостиками гетероциклы, которые можно указать, включают кольца морфолинилового типа, связанных мостиками, такие как:
Гетероарилы, которые могут быть в частности упомянуты, включают следующие примеры групп: бензимидазолил, бензотиазолил, фуранил, фуразанил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил;
- конденсированный бицикл содержит два кольца, как определено выше, конденсирование двух колец возможно происходит в результате разделения последовательности атомов (ветви и начала мостика) (например, норборнан) или путем обмена связи между двумя атомами (например, изохинолин или хинолин);
- кольцо циклического двухвалентного радикала такое, как определено выше. Кольцо циклического двухвалентного радикала может быть карбоциклом или гетероциклом и может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, главным образом, ароматическим. В частности, кольцо циклического двухвалентного радикала может быть арилом, таким как фенил, или гетероарилом, в котором гетероатомом(ы) является, в частности, атом азота. Примером циклического двухвалентного радикала из 5 атомов, который может быть упомянут, является двухвалентный триазольный радикал, и примеры циклических двухвалентных радикалов из 6 атомов, которые могут быть упомянуты, являются двухвалентные радикалы фенила (фенилен), пиридина и пиразина. Например, циклический двухвалентный радикал из 5 или 6 атомов могут иметь один из следующих формул, при этом понятно, что атомы колец могут быть замещены (одной или несколькими группами R80):
В одном из вариантов осуществления индивидуум по настоящему изобретению представляет собой соединения соответствующие формуле (I), в которой:
- каждый из радикалов R1 независимо представляет собой группу (C1-C6)-алкил, предпочтительно, группу (C1-C3)-алкил, при этом понятно, что две группы R1, которые несут два различных атома углерода морфолинилового кольца, могут быть связаны вместе с образованием, вместе с морфолиниловым кольцом, бициклической гетероциклической структуры,
- R2 и R3 независимо представляют собой H или группу (C1-C2)-алкил,
- R4 представляет собой:
- H,
- группу (C1-C6)-алкил, предпочтительно, группу (C1-C3)-алкил, необязательно замещенную гидроксильной группой,
- группу -L1-R10, в которой:
- L1 представляет собой группу (C1-C2)-алкилен,
- R10 представляет собой группу, выбранную из -COOR11, -OR13, -CONR14R15 или гетероцикла из 5 атомов, необязательно замещенную группой -COOR17, -CO-R18 или
- гетероцикл из 6 атомов, необязательно замещенный группой -R22,
- G1 представляет собой двухвалентный фенил или гетероарильный радикал из от 5 до 6 атомов, необязательно замещенного от 1 до 4 группами R5, независимо выбранными из атома галогена и группы -(C1-C6)-алкила, необязательно замещенного гидроксилом,
- X1 представляет собой группу -O- или -NR40-,
- X2 представляет собой одинарную связь или группу -CONR50-, -CONR51-O-, -COO-, -CO- или -SO2-,
- R6 представляет собой:
- H,
- группу -L2-R7, в которой:
- -L2- представляет собой (C1-C4)-алкиленовую группу или (C3-C6)-циклоалкиленовую группу,
- -R7 представляет собой группу, выбранную из:
- H,
- OR60,
- атом галогена,
- гетероцикла из 5-6-атомов, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из группы (C1-C6)-алкила и группы =O, или
- группу -G2-X3-G3, в которой:
- X3 представляет собой одинарную связь или группу -O-, -CO- или -CH2-,
- G2 представляет собой одинарную связь или циклический двухвалентный радикал из от 5 до 6 атомов,
- G3 представляет собой кольцо из 4-8-атомов, необязательно замещенное одной или несколькими группами R81,
- или -G2-X3-G3 вместе образуют конденсированный бицикл из 7-10-атомов,
- каждый радикал R81 независимо выбран из:
- атома галогена,
- группы -COOR70, -OR72, -NR73R74, -CONR75R76, -CN или -S(O)p-R77,
- группы (C1-C2)-алкил, необязательно замещенной одной или несколькими группами R100,
- группы (C1-C2)-алкокси, необязательно замещенной одной или несколькими группами R101,
- n равно 0, 1 или 2,
- m равно 0 или 1,
- p представляет собой 2,
- R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R30, R40, R50, R51, R60, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 и R77 независимо представляют собой H или группу (C1-C2)алкил, необязательно замещенную группой R90,
- R90 представляет собой группу -OR91 или -NR92R93,
- R91, R92 и R93 представляют собой группу (C1-C2)-алкил,
- R100 и R101 представляют собой атом галогена,
в форме основания или соль присоединения кислоты.
В одном из вариантов осуществления в формуле (I), выше, m равно 0, R2 и R3 представляют собой метил, такие соединения поэтому имеют формулу (II), ниже:
в которой n, R1, R4, G1, X1, X2 и R6 такие, как определено выше, в форме основания или соли добавления кислот.
В одном из вариантов осуществления в формуле (II), выше, G1 представляет собой необязательно замещенную группу фенил, X1 представляет собой -NH- и соединения имеют формулу (III), ниже:
в которой:
- R4 представляет собой группу (C1-C6)-алкил, в частности, группу этил или группу метил,
- R'5 и R''5 представляют собой -H или -F, при этом понятно, что если один из радикалов R'5 и R''5 представляет собой -F, то другой представляет собой -H,
- X2 представляет собой -CONR50- или -COO-, главным образом, -CONH- или -COO-, в частности, -CONH-,
- R6 представляет собой:
- группу -L2-R7, в которой:
- -L2- представляет собой группу (C1-C6)-алкилен или (C3-C6)-циклоалкилен,
- R7 представляет собой группу, выбранную из:
- H или
- OR60,
- группу -G2-X3-G3, в которой:
- X3 представляет собой одинарную связь или группу -O-,
- G2 представляет собой одинарную связь или циклический двувалентный радикал из 6 атомов,
- G3 представляет собой кольцо из 4-8-атомов, необязательно замещенное одним или несколькими (главным образом, 1 или 2) группами R81,
- n, R1, R50, R60 и R81 такие, как определено выше, в форме основания или соли добаления кислоты.
В вышеуказанных формулах следующие варианты осуществления могут быть использованы и независимо объединять друг с другом:
- m представляет собой 0,
- группа 
может быть, в частности, выбрана из следующих групп:
- R2 и R3 представляют собой группу метил,
- R4 представляет собой:
- H,
- группу (C1-C6)-алкил (главным образом, (C1-C2)-алкил), необязательно замещенную гидроксильной группой,
- группу -L1-R10, в которой:
- L1 представляет собой группу (C1-C6)-алкилен,
- R10 представляет собой группу, выбранную из -COOR11, -OR13, -CONR14R15 и гетероцикла из 5- или 6-атомов, необязательно замещенного группой -COOR17 или -CO-R18, или
- гетероцикл из 5- или 6-атомов, необязательно замещенный группой -R22,
- R4, главным образом, представляет собой группу (C1-C6)-алкил, такую как группа метил или группа этил,
- G1 представляет собой двухвалентный радикал фенил или пиридил, необязательно замещенный группой R5, выбранной из атомов галогена, в частности, фтора,
- G1 представляет собой двухвалентный радикал пиридил или двухвалентный радикал фенил, необязательно замещенный группой R5, выбранной из атомов галогена, главным образом, фтора,
- G1, главным образом, представляет собой двухвалентный радикал фенил, необязательно замещенный группой фтора,
- если X1 представляет собой O, X2 представляет собой одинарную связь и R6 представляет собой группу (C1-C6)-алкил (т.е. группу -L2-R7, в которой -L2- представляет собой (C1-C6)-алкилен и R7 представляет собой -H),
- X1 представляет собой группу -NR40-, главным образом, -NH-,
- X2 представляет собой одинарную связь или группу -CONH-, -COO-, -CO- или -SO2-, главным образом, -CONH- или -COO-,
- X2 представляет собой -CONR50- или -COO-, главным образом, -CONH- или -COO-,
- если R7 представляет собой гетероцикл из 5-6-атомов, необязательно замещенный одной или несколькими группами =O, то указанный гетероцикл, как правило, представляет собой гетероцикл, несущий окисленный атом серы, такой как тетраметилен сульфон,
- если-G2-X3-G3 вместе образуют 7-10-атомный конденсированный бицикл, то указанное кольцо представляет собой бензимидазолил или 7-азаиндолил,
- G2 представляет собой 6-атомный циклический двухвалентный радикал,
- G2 представляет собой 6-атомный циклический двухвалентный радикал и группы X2 и X3 находятся в пара- положении на этом кольце,
- G2 необязательно замещен группой R80,
- G3 необязательно замещен 1, 2 или 3, главным образом, 1 или 2, группами R80,
- G2 представляет собой ароматическое кольцо,
- G2 представляет собой ароматическое кольцо, и G3 представляет собой насыщенное кольцо,
- каждый радикал R80 и каждый радикал R81 независимо выбран из:
- атома галогена, главным образом, фтора,
- группы -COOR70, -OR72, -NR73R74, -CONR75R76, -CN или -S(O)p-R77,
- группы (C1-C6)-алкил, необязательно замещенной одной или несколькими группами R100,
- группы (C1-C6)-алкокси, необязательно замещенной одной или несколькими группами R101 и/или необязательно разделенным одним или несколькими атомами кислорода,
в форме основания или соли присоединения кислоты.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами изобретения, можно указать, главным образом, соединения таблицы 1, ниже:
| Таблица 1 Соединения по изобретению - номенклатура IUPAC |
|
| 1 |  |
| 2 |  |
| 3 |  |
| 4 |  |
| 5 | этиловый эфир |
| 6 |  |
| 7 | 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовая кислота |
| 8 |  |
| 9 |  |
| 10 |  |
| 11 |  |
| 12 |  |
| 13 |  |
| 14 |  |
| 15 |  |
| 16 |  |
| 17 |  |
| 18 |  |
| 19 |  |
| 20 | (S)-2-гидроксипропиловый эфир |
| 21 |  |
| 22 |  |
| 23 |  |
| 24 |  |
| 25 |  |
| 26 |  |
| 27 |  |
| 28 |  |
| 29 |  |
| 30 |  |
| 31 |  |
| 32 |  |
| 33 |  |
| 34 |  |
| 35 |  |
| 36 |  |
| 37 |  |
| 38 |  |
| 39 |  |
| 40 |  |
| 41 |  |
| 42 |  |
| 43 |  |
| 44 |  |
| 45 |  |
| 46 |  |
| 47 |  |
| 48 |  |
| 49 | 1-(5-метоксипиридин-2-ил)-3-{4-[6,8,8-триметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевина |
| 50 |  |
| 51 |  |
| 52 |  |
| 53 | (1S,2R)-2-гидроксициклопентиловый эфир |
| 54 |  |
| 55 |  |
| 56 |  |
| 57 |  |
| 58 |  |
| 59 |  |
| 60 |  |
| 61 | (S)-2-гидрокси-1-метилэтиловый эфир |
| 62 | (R)-2-гидрокси-1-метилэтиловый эфир |
| 63 |  |
| 64 |  |
| 65 | 2-гидроксиэтиловый эфир |
| 66 |  |
| 67 |  |
| 68 |  |
| 69 |  |
| 70 |  |
| 71 |  |
| 72 |  |
| 73 |  |
| 74 |  |
| 75 |  |
| 76 |  |
| 77 |  |
| 78 |  |
| 79 |  |
| 80 |  |
| 81 | метиловый эфир |
| 82 |  |
| 83 |  |
| 84 |  |
| 85 |  |
| 86 |  |
| 87 |  |
| 88 | (S)-2-гидроксипропиловый эфир |
| 89 |  |
| 90 |  |
| 91 |  |
| 92 |  |
| 93 |  |
| 94 |  |
| 95 |  |
| 96 |  |
| 97 |  |
| 98 |  |
| 99 |  |
| 100 |  |
| 101 |  |
| 102 |  |
| 103 | метиловый эфир |
| 104 |  |
| 105 | метиловый эфир |
| 106 | этиловый эфир |
| 107 |  |
| 108 |  |
| 109 |  |
| 110 | 1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 111 |  |
| 112 |  |
| 113 |  |
| 114 |  |
| 115 |  |
| 116 |  |
| 117 |  |
| 118 |  |
| 119 |  |
| 120 | трет-бутиловый эфир 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовой кислот |
| 121 |  |
| 122 |  |
| 123 |  |
| 124 |  |
| 125 |  |
| 126 |  |
| 127 |  |
| 128 |  |
| 129 |  |
| 130 |  |
| 131 |  |
| 132 |  |
| 133 |  |
| 134 |  |
| 135 |  |
| 136 |  |
| 137 |  |
| 138 |  |
| 139 |  |
| 140 |  |
| 141 |  |
| 142 |  |
| 143 |  |
| 144 |  |
| 145 |  |
| 146 |  |
| 147 |  |
| 148 |  |
| 149 |  |
| 150 |  |
| 151 |  |
| 152 |  |
| 153 |  |
| 154 |  |
| 155 |  |
| 156 |  |
| 157 |  |
| 158 |  |
| 159 |  |
| 160 |  |
| 161 |  |
| 162 |  |
| 163 |  |
| 164 |  |
| 165 |  |
| 166 |  |
| 167 |  |
| 168 |  |
| 169 |  |
| 170 |  |
| 171 |  |
| 172 |  |
| 173 |  |
| 174 |  |
| 175 |  |
| 176 |  |
| 177 |  |
| 178 |  |
| 179 |  |
| 180 |  |
| 181 |  |
| 182 |  |
| 183 |  |
| 184 |  |
| 185 |  |
| 186 | 2-гидроксиэтиловый эфир |
| 187 |  |
| 188 |  |
| 189 |  |
| 190 |  |
| 191 |  |
| 192 |  |
| 193 | 3-метоксифениловый эфир |
| 194 |  |
| 195 |  |
| 196 |  |
| 197 |  |
| 198 |  |
| 199 |  |
| 200 |  |
| 201 |  |
| 202 |  |
| 203 |  |
| 204 |  |
| 205 |  |
| 206 |  |
| 207 |  |
| 208 |  |
| 209 | 2-гидроксиэтиловый эфир |
| 210 |  |
| 211 |  |
| 212 |  |
| 213 |  |
| 214 | 2-гидрокси-2-метилпропиловый эфир |
| 215 |  |
| 216 |  |
| 217 |  |
| 218 |  |
| 219 |  |
| 220 |  |
| 221 |  |
| 222 | 2-гидроксиэтиловый эфир |
| 223 |  |
| 224 |  |
| 225 |  |
| 226 |  |
| 227 |  |
| 228 |  |
| 229 |  |
| 230 |  |
| 231 |  |
| 232 |  |
| 233 |  |
| 234 |  |
| 235 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]мочевина |
| 236 | метиловый эфир 4-[4-(3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}уреидо)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты |
| 237 | 1-[4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)фенил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 238 | (S)-2-гидрокси-1-метилэтиловый эфир {4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты |
| 239 | (R)-2-гидроксипропиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты |
| 240 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)мочевина |
| 241 | 1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 242 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-(4-метоксипиридин-2-ил)мочевина |
| 243 | 2-гидроксиэтиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}карбаминовой кислоты |
| 244 | 1-{2-фтор-4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 245 | 1-{2-фтор-4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-[6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 246 | 2-гидроксиэтиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}карбаминовой кислоты |
| 247 | 1-(6-цианопиридин-3-ил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 248 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-этилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 249 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-этилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 250 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-морфолин-4-илпиридин-2-ил)мочевина |
| 251 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-[5-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-ил]мочевина |
| 252 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[(1S,4S)-6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 253 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[(1S,4S)-6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 254 | 1-циклопропил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 255 | 1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 256 | 1-[6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 257 | 1-[6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 258 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 259 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 260 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-4-ил]мочевина |
| 261 | 1-(4,4-дифтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4'-ил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
в форме соли добавления основания или кислоты.
Следует отметить, что номера, присвоенные соединениям, соответствуют номерам примеров и остаются одинаковыми на всем протяжении патентной заявки.
Среди соединений формулы (III), которые являются объектами изобретения, можно указать, главным образом, соединения таблицы 2, ниже:
| Таблица 2 Соединения по изобретению - номенклатура IUPAC |
|
| 1 | |
| 2 | |
| 3 | |
| 12 | |
| 13 | |
| 21 | |
| 22 | |
| 29 | |
| 30 | |
| 31 | |
| 32 | |
| 37 | |
| 38 | |
| 40 | |
| 43 | |
| 45 | |
| 46 | |
| 49 | |
| 50 | |
| 51 | |
| 52 | |
| 54 | |
| 55 | |
| 56 | |
| 58 | |
| 59 | |
| 60 | |
| 64 | |
| 66 | |
| 67 | |
| 68 | |
| 69 | |
| 70 | |
| 71 | |
| 73 | |
| 74 | |
| 75 | 1-[4-((1S,5R)-6-этил-8,8-диметил-2-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)фенил]-3-(3-фторпиридин-4-ил)мочевина |
| 76 | |
| 77 | |
| 78 | |
| 79 | |
| 80 | |
| 81 | метиловый эфир |
| 82 | |
| 83 | |
| 87 | |
| 98 | |
| 99 | |
| 110 | |
| 112 | |
| 116 | |
| 124 | |
| 133 | |
| 135 | |
| 141 | |
| 150 | |
| 159 | |
| 161 | |
| 168 | |
| 171 | |
| 174 | |
| 184 | |
| 185 | |
| 186 | 2-гидроксиэтиловый эфир |
| 187 | |
| 195 | |
| 199 | |
| 200 | |
| 202 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(2-фторфенил)мочевина |
| 205 | |
| 207 | |
| 218 | |
| 221 | |
| 223 | |
| 227 | |
| 229 | |
| 231 | |
| 235 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]мочевина |
| 236 | метиловый эфир 4-[4-(3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}уреидо)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты |
| 237 | 1-[4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)фенил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 240 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)мочевина |
| 241 | 1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 243 | 2-гидроксиэтиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}карбаминовой кислоты |
| 244 | 1-{2-фтор-4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 245 | 1-{2-фтор-4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-[6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 247 | 1-(6-цианопиридин-3-ил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 248 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-этилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 249 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-этилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 250 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-морфолин-4-илпиридин-2-ил)мочевина |
| 251 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-[5-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-ил]мочевина |
| 252 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[(1S,4S)-6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 253 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[(1S,4S)-6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 254 | 1-циклопропил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 255 | 1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 256 | 1-[6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 257 | 1-[6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
| 258 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 259 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-3-ил]мочевина |
| 260 | 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-4-ил]мочевина |
| 261 | 1-(4,4-дифтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4'-ил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина |
в форме соли добавления основания или кислоты.
Комбинации групп соединений по изобретению также входят в рамки изобретения в качестве варианта осуществления.
[СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ]
В настоящем описании термин "PG" (защитная группа) обозначает группу, которая может, во-первых, защищать функциональную реакционную группу, такую как гидроксил или амин, в процессе синтеза и, во-вторых, восстанавливать интактную функциональную реакционную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп и способы введения защиты и снятия защиты приведены в Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, by Theodora W. Greene published by John Wiley & Sons Inc., 2006 or in Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. В качестве временных защитных групп, например, могут быть указаны, для аминов: бензилы, карбаматы (например, трет-бутилоксикарбонил, который может быть отщеплен в кислой среде, или бензилоксикарбонил, который может быть отщеплен путем гидрогенолиза), в качестве временных защитных групп для карбоновых кислот: алкил сложные эфиры (например, метил, этил или трет-бутил, которые могут быть гидролизованы в щелочной или кислотой среде) и бензиловые эфиры, которые могут быть гидрогенизированы, временные защитные группы для спиртов или фенолов, такие как тетрагидропираниловый, метилоксиметиловый, метилэтоксиметиловый, трет-бутиловый, бензиловый и трет-бутилдиметилсилиловый эфиры, в качестве временных защитных групп для карбонильных производных: например, линейные или циклические ацетали, например, 1,3-диоксан-2-ил или 1,3-диоксолан-2-ил; и ссылка может быть дана на хорошо известные общие способы, описанные в этих публикациях.
Способы введения защитных групп и снятия защитных групп, в целом, представляет собой способы, описанные в этих публикациях.
Стадия введения/снятие защиты для различных групп, присутствующих на соединениях, и стадия взаимодействия промежуточных соединений могут быть добавлены до или после каждой стадии, указанной ниже (или между двух стадий). Определение необходимости защиты группы и природы используемых защитных групп являются стандартными подходами для специалиста в данной области, которому известно, в свете общих знаний, о вероятности того будет ли группа реагировать в процессе последующих стадий и должна она быть защищена или нет.
В настоящем описании термин "LG" (уходящая группа) обозначает группу, которая может быть без труда отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи, с потерей электронной пары. Эта группа, таким образом, может быть без труда замещена другой группой, например, в процессе последующей реакции. Такими уходящими группами являются, например, атомы галогена или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и тому подобное. Примеры уходящих групп, а также ссылки на их получение, даны в Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316.
Промежуточные соединения, описанные ниже, могут содержать группы, которые являются предшественниками других функциональных групп, которые образуются последовательно в одной или нескольких других стадиях.
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами ниже.
В первом варианте осуществления способ получения соединения формулы (I) может включать стадию m), ниже:
m) присоединение группы -X2-R6 к соединению формулы (XLII) ниже:
в которой R1, n, m, R2, R3, R4, G1 и X1 такие, как определено выше,
с получением соединения формулы (I).
Реакционная схема получения соединения формулы (I) посредством стадии m) представлена на схеме 1 ниже.
Схема 1: реакционная схема получения соединения формулы (I) из соединения формулы (XLII).
Если в осуществляемом способе требуется защита X1 (конкретно, функциональной группы гидроксила, если X1 представляет собой -O-, или функциональной группы амина, если X1 представляет собой -NR40-), то способ получения соединения формулы (XLII), использованный в вышеуказанной стадии m), обычно включает стадию I) ниже:
l) снятие защиты соединения формулы (XLI) ниже:
в которой:
R1, n, m, R2, R3, R4, G1 и X1 такие, как определено выше, и
PG1 представляет собой защитную группу X1 (защитная группа гидроксильной функциональной группы, если X1 представляет собой -O-, или для амина, если X1 представляет собой -NR40-),
с получением соединения формулы (XLII).
Реакционная схема получения соединения формулы (XLII) посредством стадии I) представлена на схеме 2 ниже.
Схема 2: реакционная схема получения соединения формулы (XLII) из соединения формулы (XLI), если PG1 представляет собой защитную группу X1.
Стадия I) не обязательна, если осуществляемый способ не требует защиты X1. В этом случае, в стадиях, которые следуют далее, PG1 представляет собой H и соединение формулы (XLII) соответствует соединению формулы (XLI), в котором PG1 представляет собой H.
Таким образом, в стадиях, описанных ниже (для получения соединений формулы (I), (XLI) или (XLII)), PG1 представляет собой H или защитную группу X1.
Два альтернативных варианта осуществления были разработаны для получения вышеуказанных соединений формулы (XLI).
Согласно первой альтернативе способ получения соединения формулы (XLI) может включать следующие стадии:
c) реакцию Сузуки соединения формулы (XIII) ниже:
в которой m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше, а LG2 представляет собой уходящую группу, например, атом галогена, такой как хлор, с соединением формулы PG1-X1-G1-R300, в которой X1, и G1 такие, как определено выше, PG1 представляет собой H или защитную группа для X1, а R300 представляет собой радикал бороновой кислоты или эфира, как правило, с соединением формулы (CII) ниже:
в которой X1, PG1 и G1 такие, как определено выше,
с получением соединения формулы (XXI) ниже:
в которой m, R2, R3, R4, X1, PG1 и G1 такие, как определено выше,
d) окисление соединения формулы (XXI), полученного в стадии c), с получением соединения формулы (XXII) ниже:
в которой m, R2, R3, R4, X1, PG1 и G1 такие, как определено выше,
e) нуклеофильную атаку соединения формулы (CI) ниже:
в которой n и R1 такие, как определено выше,
в отношение соединения формулы (XXII), полученного на стадии d),
с получением соединения формулы (XLI).
Если PG1 представляет собой H, то соединение формулы (XLI), полученное в конце стадии e), соответствует соединению формулы (XLII), которое может быть непосредственно вовлечено в стадию m), без необходимости в стадии снятия защиты I).
Реакционная схема получения соединения формулы (XLI) посредством стадий c)-e) представлена на схеме 3 ниже (в одном из вариантов осуществления, в котором в стадии c) используется соединение формулы (CII)).
Схема 3: реакционная схема получения соединения формулы (XLI), начиная с соединения формулы (XIII), посредством стадий c)-e).
В соответствии со второй альтернативой способ получения соединение формулы (XLI) может включать следующие стадии:
f) нуклеофильную атаку соединения формулы PG2-OH, в которой PG2 представляет собой защитную группу для гидроксильной функциональной группы, например, бензила, в отношении соединения формулы (XIII) ниже:
в которой m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше, а LG2 представляет собой уходящую группу, например, атом галогена, такой как хлор,
с получением соединения формулы (XXXI) ниже:
в которой PG2, m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше,
g) окисление соединения формулы (XXXI), полученного на стадии f),
с получением соединения формулы (XXXII) ниже:
в которой m, R2, R3, R4 и PG2 такие, как определено выше,
h) нуклеофильную атаку соединения формулы (CI) ниже:
в которой n и R1 такие, как определено выше,
в отношении соединения формулы (XXXII), полученного на стадии g),
с получением соединения формулы (XXXIII) ниже:
в которой n, R1, m, R2, R3, R4 и PG2 такие, как определено выше,
i) снятие защиты соединения формулы (XXXIII), полученного на стадии h),
с получением соединения формулы (XXXIV) ниже:
в которой n, R1, m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше,
j) присоединения уходящей группы LG5 на соединение формулы (XXXIV), полученное на стадии i),
с получением соединения формулы (XXXV) ниже:
в которой n, R1, m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше, а LG5 представляет собой уходящую группу, например, атом галогена или трифлат,
k) реакцию Сузуки соединения формулы (XXXV), полученного на стадии j), с соединением формулы PG1-X1-G1-R300, в которой X1 и G1 такие, как определено выше, PG1 представляет собой H или защитную группу X1, а R300 представляет собой радикал бороновой кислоты или эфира,
как правило, с соединением формулы (CII) ниже:
в которой X1, PG1 и G1 такие, как определено выше,
с получением соединения формулы (XLI).
Если PG1 представляет собой H, то соединение формулы (XLI), полученное в конце стадии k), соответствует соединению формулы (XLII), которое может быть непосредственно вовлечено в стадию m), без необходимости стадии снятия защиты I).
Реакционная схема получения соединения формулы (XLI) посредством стадий f)-k) представлена на схеме 4 ниже (в одном из вариантов осуществления в которой в стадии k) используется соединение формулы (CII)).
Схема 4: реакционная схема получения соединения формулы (XLI), начиная с соединения формулы (XIII), посредством стадий f)-k).
Способ получения вышеуказанного соединения формулы (XIII), осуществленный в стадиях c) или f), описанный выше, как правило, включает следующие стадии:
а) нуклеофильную атаку соединения формулы (XI) ниже:
в которой m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше,
в отношении соединения формулы (X) ниже:
в которой LG2 такой, как определено выше, а LG1 и LG4 представляют собой независимо уходящие группы, например, атомы галогена, такие как атомы хлора, с получением соединения формулы (XII) ниже:
в которой m, R2, R3, R4, LG1 и LG2 такие, как определено выше,
b) кристаллизацию соединения формулы (XII), полученного на стадии a),
с получением соединения формулы (XIII).
Реакционная схема получения соединения формулы (XIII) посредством стадий a) и b) представлена на схеме 5 ниже.
Схема 5: реакционная схема получения соединения формулы (XIII), начиная с соединения формулы (X), посредством стадий a) и b).
Во втором варианте осуществления если в формуле (I) X1 представляет собой -NR40-, а X2 представляет собой -CONR50-, то способ получения соединение формулы (I) может включать следующие стадии:
n) реакцию Сузуки соединения формулы (XXXV):
в которой n, R1, m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше, а LG5 представляет собой уходящую группу, например, атом галогена или трифлат,
с соединением формулы R6R50N-(C=O)-NR40-G1-R300, в которой G1, R6, R50 и R40 такие, как определено выше, а R300 представляет собой радикал бороновой кислоты или эфира,
как правило, с соединением формулы (CIII) ниже:
в которой G1, R6, R50 и R40 такие, как определено выше,
с получением соединения формулы (I), в котором X1 представляет собой -NR40-, а X2 представляет собой -CONR50-.
Способ получения соединения формулы (XXXV), осуществленный в стадии n), как правило включает вышеприведенные стадии f), g), h), i) и j).
Реакционная схема получения соединения формулы (I) посредством стадии n) представлена на схеме 6 ниже (в одном из вариантов осуществления в которой в стадии n) используется соединение формулы (CIII)).
Схема 6: реакционная схема получения соединения формулы (I) из соединения формулы (XXXV) посредством стадии n).
В третьем варианте осуществления способ получения соединения формулы (I) может включать стадии q) ниже:
q) нуклеофильную атаку соединения формулы (CI) ниже:
в которой n и R1 такие, как определено выше,
в отношении соединения формулы (LII) ниже:
в которой m, R2, R3, R4, G1, X1, X2 и R6 такие, как определено выше,
с получением соединения формулы (I).
Реакционная схема получения соединения формулы (I) посредством стадии q) представлена на схеме 7 ниже:
Схема 7: реакционная схема получения соединения формулы (I) из соединения формулы (LIII) посредством стадии q).
Способ получения соединения формулы (LII), осуществленный в вышеуказанной стадии q), как правило, включает следующие стадии:
o) реакцию Сузуки соединения формулы (XIII) ниже:
в которой m, R2, R3, R4 и LG2 такие, как определено выше,
с соединением формулы R6-X2-X1-G1-R300, в которой R6, X2, X1 и G1 такие, как определено выше, а R300 представляет собой радикал бороновой кислоты или эфира,
как правило, с соединением формулы (CIV) ниже:
в которой R6, X2, X1 и G1 такие, как определено выше,
с получением соединения формулы (LI) ниже:
в которой R6, X2, X1, G1, m, R2, R3 и R4 такие, как определено выше,
p) окисление соединения формулы (LI), полученного на стадии o),
с получением соединения формулы (LII).
Способ получения соединения формулы (XIII), осуществленный на стадии o), как правило, включает вышеуказанные стадии a) и b).
Реакционная схема получения соединения формулы (LII) посредством стадий o) и p) представлена на схеме 8 ниже (в одном из вариантов осуществления в которой в стадии o) используется соединение формулы (CIV)):
Схема 8: реакционная схема получения соединения формулы (LII), начиная с соединения формулы (XIII), посредством стадии o) и p).
Варианты осуществления вышеуказанных стадий a)-q) описаны ниже.
Стадии m) можно проводить в соответствии со способами, описанными в Advanced Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, и в цитируемых в ней ссылках.
Например, если X2 представляет собой одинарную связь, а R6 представляет собой группу -G2-X3-G3, в которой:
G2 представляет собой двухвалентный радикал гетероарила, необязательно, замещенный одной или несколькими группами R80, X3 и G3, как определено выше, или
G2 и X3 представляют собой одинарные связи, а G3 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами R81,
то стадия m) может состоят из реакции Бухвальда-Хартвига, как описано в Topics in Current Chemistry Chemical Review 2002, 219, 131-209, путем реакции соединения формулы (XLII) с соединением формулы LG7-G2-X3-G3, в которой:
G2 представляет собой двухвалентный радикал гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами R80, или
G2 и X3 представляют собой одинарные связи, а G3 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами R81, и
LG7 представляет собой уходящую группу, например, атом галогена,
в присутствии палладиевого катализатора, основания, такого как карбонат калия, фторид калия, трет-бутоксид калия или фосфат калия, и, необязательно, фосфин, в растворителе, как правило, выбранном из диметилформамида, диоксана, диметилового эфира этиленгликоля, толуола, трет-бутанола, тетрагидрофурана и воды, или их смеси, при температуре, в целом, в диапазоне от комнатной температуры до 150°C.
Четыре варианты осуществления были разработаны для осуществления стадии m), если X2 представляет собой -CONR50-, -CONR51-O- или -COO-.
В первом варианте осуществления стадии m) включает следующие стадии:
m1-1) взаимодействие соединения формулы (XLII) с фосгеном или трифосгеном в присутствии основания,
m1-2) взаимодействие соединения формулы HNR50R6, HNR51-O-R6 или HO-R6, в которой R6, R50 и R51 такие, как определено выше с соединением, полученным на стадии m1-1), с получением соединения формулы (I),
взаимодействия m1-1) и m1-2) можно осуществлять в одном реакционном сосуде.
Во втором варианте осуществления стадии m) включает следующие стадии:
m2-1) взаимодействие соединения формулы HNR50R6, HNR51-O-R6 или HO-R6, в которой R6, R50 и R51 такие, как определено выше с фосгеном или трифосгеном в присутствии основания,
m2-2) взаимодействие соединения формулы (XLII) с соединением, полученным на стадии m2-1), с получением соединения формулы (I),
взаимодействия m2-1) и m2-2) можно осуществлять в одном реакционном сосуде.
Стадии m1-1), m1-2), m2-1) и m2-2), как правило, осуществляют в дихлорметане, диоксане или в их смеси. Стадии m1-1) и m2-2) обычно осуществляют в присутствии основания амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В третьем варианте осуществления стадия m) включает следующие стадии:
m3-1) взаимодействие соединения формулы (XLII) с алкил или арил хлороформиатом в присутствии основания,
m3-2) взаимодействие соединения формулы HNR50R6, HNR51-O-R6 или HO-R6, в которой R6, R50 и R51 такие, как определено выше, с соединением, полученным на стадии m3-1), с получением соединения формулы (I),
взаимодействия m3-1) и m3-2) можно осуществлять в одном реакционном сосуде.
В четвертом варианте осуществления стадия m) включает следующие стадии:
m4-1) взаимодействие соединения формулы HNR50R6, HNR51-O-R6 или HO-R6, в которой R6, R50 и R51 такие, как определено выше, с алкил или арил хлороформиатом в присутствии основания,
m4-2) взаимодействие соединения формулы (XLII) с соединением, полученным на стадии m4-1), с получением соединения формулы (I),
взаимодействия m4-1) и m4-2) можно осуществлять в одном реакционном сосуде.
Стадии m3-1), m3-2), m4-1) и m4-2), как правило, осуществляют в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или их смесь. Стадии m3-1) и m4-1), как правило, осуществляют с фенил хлороформиатом, обычно, при комнатной температуре. Стадии m3-2) и m4-2), как правило, осуществляют от 80 до 120°C и их можно проводить в микроволновой печи.
Стадию a), как правило, осуществляют в присутствии основания, главным образом, основания амина, такого как триэтиламин, обычно в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, главным образом, -78°C.
Стадию b), как правило, осуществляют в присутствии основания, главным образом, основания амина, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, обычно, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре, главным образом, между комнатной температурой (25°C) и 60°C.
Стадии c), n) и o), которые соответствуют реакции связывания Сузуки, как правило, осуществляют в присутствии неогранического основания, такого как карбонат натрия или калия, фторид калия, трет-бутоксид калия или трикалий фосфат, и комплекса палладия, такого как хлорид тетракис(трифенилфосфин)палладия или бис(трифенилфосфин)палладия (II), главным образом, в растворителе, выбранном из диметилформамида, диоксана, диметилового эфира этиленгликоля, толуола, тетрагидрофурана и воды, или их смеси, как правило, в смеси диоксан/вода, как правило, при температуре от комнатной температуры до 150°C. Главным образом, могут использоваться условия, описанные в Chemical Review 2007, 107, 133-173. Эти стадии можно проводить в микроволновой печи.
Стадии d), g) и p), как правило, осуществляют в присутствии окислителя, такого как магний монопероксифталат гексагидрат, в целом, в смеси ацетонитрил/спирт, таком как этанол, как правило, смесь от 3/1 до 3/2, как правило, при температуре от комнатной температуры до 70°C.
Стадии e), h) и q) обычно осуществляют в присутствии основания, главным образом, основания амина, такого как триэтиламин, как правило, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид или диоксан, при температуре от 70 до 110°C. Эти стадии можно проводить в микроволновой печи.
Условия стадии I) изменяются в зависимости от природы защитной группы PG1. PG1 представляет собой, главным образом, группу Boc. Если PG1 представляет собой группу Boc, то стадию I), как правило, осуществляют в растворителе, как правило, выбранном из дихлорметана, диэтилового эфира, тетрагидрофурана и диоксана, или их смеси, как правило, дихлорметана, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, как правило, при комнатной температуре.
Условия стадии f) изменяются в зависимости от природы защитной группы PG2. PG2 представляет собой, главным образом, бензильную группу. Если PG2 представляет собой бензильную группу, то стадию f), как правило, осуществляют путем приведения соединения формулы (XIII) в контакт с бензоксидом (как правило, полученным путем реакции бензилового спирта и основания, такого как гидрид натрия), как правило, в безводном полярном апротонном растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран, как правило, при температуре от -10 до 10°C.
Условия стадии i) изменяются в зависимости от природы защитной группы PG2. PG2 представляет собой, главным образом, бензильную группу. Если PG2 представляет собой бензильную группу, то стадию i) можно проводить:
путем гидрогенолиза, например, в присутствии водорода и палладия-на-угле, или
путем взаимодействия с формиатом аммония в присутствии палладиевого катализатора, главным образом, в метаноле при температуре от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником.
Условия стадии j) изменяются в зависимости от природы защитной группы LG5. LG5 представляет собой, главным образом, трифлатную группу. Если LG5 представляет собой трифлатную группу, то стадию i) можно проводить путем взаимодействия соединения формулы (XXXIV) с трифторметансульфоновым ангидридом, как правило, в присутствии основания, главным образом, основания амина, такого как триэтиламин, например, дихлорметан, при температуре, как правило, от -10 до 10°C.
В вышеуказанных схемах реакции исходные соединения и реагенты, если способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или, альтернативно, могут быть получены способами, которые описаны в настоящем описании, или известны специалистам в данной области.
Нижеприведенные примеры описывают получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и служат только для иллюстрации настоящего изобретения. Номер соединений в примерах соответствует номеру, приведенному в таблице 3, ниже, где показаны химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Специалист в данной области сможет без труда адаптировать нижеприведенное описание в отношении соединений общей формулы (I). Специалист сможет выбрать, в свете знаний и данных литературы, подходящие защитные группы, которые можно ввести во все группы или функциональные группы, описанных в настоящем изобретении.
В способах и примерах ниже:
Спектр протонного ядерно-магнитного резонанса (1H ЯМР), как описано ниже, регистрировали при температуре 300 K (обмениваемые протоны не регистрировали) при 300, 400 или 600 МГц в ДМСО-d6, используя в качестве эталона пик ДМСО-d6. Химические сдвиги δ выражали в миллионных долях (м.д.). Наблюдаемые сигналы выражали следующим образом: с = синглет, д = дублет, m = мультриплет, ушир.с = уширенный сигнал, т = треплет, кв. = квартет.
Характеристики LC/MS, как описано ниже, указывают последовательно аналитический способ высокоэффективной жидкостной хроматографии, использованный и описанный подробно ниже, пик M+H+, идентифицированный масс-спектрометрией, и время удержания (Tr) соединения, выраженное в минутах.
Способ A
Устройство: цепь Acquity СЭЖХ (Waters); LCT масс-спектрометр (Waters)
Колонка: BEH C18 50×2,1 мм 1,7 мкм, T=40°C
Растворитель A: H2O+0,05% ТФУ; Растворитель B: ацетонитрил + 0,035% ТФУ
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Градиент A/B: t 0 мин 2% B, t 1,6 мин 100% B, t 2,1 мин 100% B, t 2,5 мин 2% B, t 3,0 мин 2% B
Детекция: УФ 220 нм
Ионизация: электроспрей положительный режим
Способ B
Устройство: цепь Alliance ВЭЖХ (Waters); ZQ масс-спектрометр (Waters)
Колонка: Kromasil C18 50×2,1 мм, 3,5 мкм, T=40°C
Растворитель A: Ацетат аммония 5 мМ +3% ацетонитрил; Растворитель B: ацетонитрил
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Градиент A/B: t 0 мин 0% B, t 5,5 мин 100% B, t 7,0 мин 100% B, t 7. 1 мин 0% B, t 10,0 мин 0% B
Детекция: УФ 220 нм
Ионизация: электроспрей положительный режим
Способ C
Устройство: цепь Acquity СЭЖХ типа ВЭЖХ (Waters); SQD масс-спектрометр (Waters)
Колонка: Ascentis Express C18 50×2,1 мм 2,7 мкм, T=55°C
Растворитель A: H2O+0,02% ТФУ; Растворитель B: ацетонитрил +0,014% ТФУ
Скорость потока: 1 мл/мин
Градиент A/B: t 0 мин 2% B, t 1,2 мин 98% B, t 1,5 мин 2% B
Детекция: УФ 220 нм
Ионизация: электроспрей положительный режим
Способ D
Устройство: цепь Acquity СЭЖХ тип ВЭЖХ (Waters); SQD масс-спектрометр (Waters)
Колонка: BEH C18 100×2,1 мм 1,7 мкм, T=70°C
Растворитель A: H2O+0,02% ТФУ; Растворитель B: ацетонитрил + 0,014% ТФУ
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Градиент A/B: t 0 мин 2% B, t 5,0 мин 98% B, t 5,3 мин 98% B, t 5,33 мин 2% B
Детекция: УФ 220 нм
Ионизация: электроспрей положительный режим
Способ E
Устройство: цепь Alliance ВЭЖХ (Waters); ZQ масс-спектрометр (Waters)
Колонка: Xbridge C18 30×2,1 мм 2,5 мкм, T=55°C
Растворитель A: H2O+0,02% ТФУ; Растворитель B: MeOH
Скорость потока: 0,7 мл/мин
Градиент A/B: t 0 мин 2% B, t 3,0 мин 100% B, t 3,5 мин 100% B, t 3,6 мин 2% B
Детекция: УФ 220 нм
Ионизация: электроспрей положительный режим
Способ F
Устройство: цепь Alliance ВЭЖХ (Waters); ZQ масс-спектрометр (Waters)
Колонка: Waters Select CSH C18 30×7,5 мм, 3,5 мкм, T=60°C
Растворитель A: H2O+0,1% муравьиная кислота; Растворитель B: ацетонитрил +0,1% муравьиная кислота
Скорость потока: 1,1 мл/мин
Градиент A/B: t 0 мин 6% B, t 0,8 мин 6% B, t 4,7 мин 100% B, t 4,8 мин 100% B, t 5,0 мин 6% B, t 6,0 мин 6% B
Детекция: УФ 220 нм
Ионизация: электроспрей положительный режим
Смесь растворителей количественно выражают в объемном отношении.
Спектр ЯМР и мсс-спектр подтверждают структурами соединений, полученных в соответствии с примерами ниже.
В примерах, которые приведены ниже, используют следующие аббревиатуры и эмпирические формулы:
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХМ: дихлорметан
DIEA: N,N-диизопропилэтиламин
ДМФ: N,N-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
Et2O: диэтиловый эфир
EtOH: этанол
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3: карбонат калия
LC/MS: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
MeOH: метанол
MgSO4: сульфат магния
МГц: мегаГерц
Мин: минута(ы)
ммоль: миллимоль
Na2CO3: карбонат натрия
NaCl: хлорид натрия
NaHCO3: гидрокарбонат натрия
Na2SO4: сульфат натрия
фунт/дюйм2: фунты на квадратный дюйм, где 1 фунт/дюйм2 = 0,069 бар
ТФУ: трифторуксусная кислота
ТГФ: тетрагидрофуран
°C: градусы Цельсия
Tr: время удержания
Пример 1:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевины
Стадия 1.1: (получение соединения формулы (X))
4,6-Дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонилхлорид
В 61 мл тионилхлорида (836,54 ммоль) при перемешивании помещали 10 г 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (41,83 ммоль). Через 18 часов при 80°C тионилхлорид упаривали, и остаток дважды обрабатывали 15 мл толуола и концентрировали с получением 10,77 г 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонилхлорида.
Стадия 1.2: (которая соответствует стадии (a))
Этил-(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты
В 30 мл безводного ТГФ при перемешивании помещали 4,9 г 1-(этиламино)-2-метилпропан-2-ола (41,82 ммоль) и 17,5 мл триэтиламина (125,46 ммоль). После охлаждения реакционной смеси на бане с сухим льдом в ацетоне до -70°C, по каплям добавляли 10,77 г (41,82 ммоль) соединения, описанного в стадии 1.1, разбавленного в 80 мл ТГФ. После перемешивания в течение 4 часов при -70°C реакционную смесь выливали в воду со льдом, а затем дважды экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Получали 13,54 г этил-(2-гидрокси-2-метилпропил)амида 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5- карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=338; Tr=3,70 и 3,80 мин (конформеры)
Стадия 1.3: (которая соответствует стадии b))
4-Хлор-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В 200 мл ДМСО при перемешивании помещали 13 г (38,43 ммоль) соединения, описанного в стадии 1.2. Добавляли 6,3 мл DBU (42,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 55°C, а затем добавляли 500 мл воды со льдом. Формировался белый осадок, который отфильтровывали и дважды промывали водой. Затем твердое вещество обрабатывали ацетонитрилом и отфильтровывали с получением 3,6 г 4-хлор-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
Извлекали маточные растворы, и трижды экстрагировали 300 мл ДХМ. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем фильтровали. Раствор упаривали досуха. Затем остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом этилацетата в ДХМ в диапазоне от 0% до 10%. Получали 3 г 4-хлор-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ F): M+H+=302; Tr=3,68 мин
Стадия 1.4: (которая соответствует стадии c))
Трет-бутиловый эфир [4-(6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-2-фторфенил]карбаминовой кислоты
В 150 мл диоксана помещали 8 г (26,51 ммоль) соединения, описанного в стадии 1.3. Последовательно при перемешивании добавляли 7,67 г (29,16 ммоль) 4-N-Boc-амино-3-фторфенилбороновой кислоты, 66,27 мл (132,5 ммоль) 1н водного раствора Na2CO3 и 1,53 г (1,33 ммоль) тетракис (трифенилфосфин)палладия. Смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов, а затем выливали в воду. Затем полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Полученное твердое вещество помещали в MeOH, отфильтровывали и промывали пентаном. Получали 11,2 г трет-бутилового эфира [4-(6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-2-фторфенил]карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=477; Tr=4,55 мин
Стадия 1.5: (которая соответствует стадии d))
Трет-бутиловый эфир [4-(6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-2-фторфенил]карбаминовой кислоты
В 300 мл смеси ацетонитрил/EtOH, как 2/1, помещали 21 г (44,06 ммоль) соединения, описанного в стадии 1.4, и 34,1 г гексагидрата монопероксифталата магния (88,13 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре растворители упаривали. Остаток обрабатывали 500 мл воды. Полученный продукт отфильтровывали и дважды промывали EtOH с получением 22 г трет-бутилового эфира [4-(6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-2-фторфенил]карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=509; Tr=4,08 мин
Стадия 1.6: (которая соответствует стадии e))
Трет-бутиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты
В 100 мл ДМСО помещали 5 г (9,83 ммоль) соединения, описанного в стадии 1.5. Последовательно добавляли 5,67 мл триэтиламина (39,33 ммоль) и 2,94 г гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (19,66 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа 30 минут при 90°C ДМСО упаривали. Остаток помещали в 200 мл воды, и твердый осадок отфильтровывали, промывали водой, ацетонитрилом, а затем пентаном с получением 5 г трет-бутилового эфира {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=542; Tr=4,49 мин
Стадия 1.7: (которая соответствует стадии 1)
4-(4-Амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В 90 мл ДХМ помещали 5 г (9,23 ммоль) соединения, описанного в стадии 1.6. По каплям добавляли 21,3 мл ТФК, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, чтобы довести до pH 10, и реакционную смесь дважды экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Твердое вещество помещали в ацетонитрил и отфильтровывали с получением 3,25 г 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ F): M+H+=442; Tr=3,71 мин
Стадия 1.8: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-Этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевина
В 10 мл диоксана помещали 400 мг (0,91 ммоль) соединения, описанного в стадии 1.7 и 0,24 мл DIEA (1,36 ммоль). Затем добавляли 0,715 мл 1,9 н фосгена в толуоле (1,6 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 50°C добавляли 3,17 мл 2 н метиламина в ТГФ (6,34 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество промывали водой, этилацетатом, а затем пентаном. Получали 343 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевины.
LC/MS (способ A): M+H+=499; Tr=0,90 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,48 (м, 1H); 8,14 (дд, 1H); 7,35 (дд, 1H); 7,24 (дд, 1H); 6,53 (кв., 1H); 4,41 (м, 2H); 4,22 (м, 2H); 3,66 (с, 2H); 3,51 (м, 2H); 3,10 (д, 2H); 2,67 (д, 3H); 1,81 (м, 2H); 1,64 (м, 2H); 1,34 (с, 6H); 1,14 (т, 3H)
Пример 2:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевины
Стадия 2.1: (которая соответствует стадии e))
Трет-бутиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты
В 20 мл диоксана, в 4 пробирки для микроволнового излучения соответственно, помещали 2,5 г (19,66 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-2-фторфенил]карбаминовой кислоты. В каждую пробирку соответственно добавляли одну четверть (S)-3-метилморфолина (98,32 ммоль). Пробирки нагревали в течение 2 часов при 100°C в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Реакционную смесь фильтровали и промывали MeOH. Твердое вещество промывали водой, ацетонитрилом, а затем пентаном. Получали 3,7 г трет-бутилового эфира {4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты. Фазу ДМСО/MeOH упаривали досуха. Остаток помещали в воду и фильтровали, промывали ацетонитрилом, а затем пентаном. Этот продукт хроматографировали на силикагеле с градиентом MeOH в ДХМ в диапазоне от 0 до 5%. Получали 1,7 г трет-бутилового эфира{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=530; Tr=4,52 мин
Стадия 2.2: (которая соответствует стадии l))
4-(4-Амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В 100 мл ДХМ помещали 5,4 г (10,2 ммоль) соединения, описанного в стадии 2.1. По каплям добавляли 23,57 мл ТФК (305,89 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, смесь концентрировали, помещали в воду и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагировали ДХМ, и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали. Получали 4,2 г 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ F): M+H+=430; Tr=3,75 мин
Стадия 2.3: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевина
В 20 мл диоксана помещали 400 мг (0,93 мкмоль) соединения, описанного в стадии 2.2 и 0,23 мл DIEA (1,30 ммоль). Добавляли 0,686 мл 1,9 н фосгена в толуоле (1,3 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 50°C добавляли 2,33 мл 2 н метиламина в ТГФ (4,66 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом 95/5 смесью этилацетат/MeOH в ДХМ, в диапазоне от 0% до 100%. Получали 268 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевины.
LC/MS (способ A): M+H+=487; Tr=0,91 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,48 (м, 1H); 8,14 (дд, 1H); 7,34 (дд, 1H); 7,25 (дд, 1H); 6,54 (кв., 1H); 4,65 (м, 1H); 4,34 (м, 1H); 3,91 (м, 1H); 3,72-3,67 (м, 3H); 3,59-3,51 (м, 3H); 3,45-3,36 (м, 1H); 3,22-3,15 (м, 1H); 2,67 (д, 3H); 1,35 (с, 6H); 1,21 (д, 3H); 1,15 (т, 3H)
Пример 3:
Синтез 1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевины
Стадия 3.1: (которая соответствует стадии f))
4-Бензилокси-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В 400 мл безводного ТГФ помещали 6,20 мл бензилового спирта (59,64 ммоль). Раствор охлаждали до 4°C на ледяной бане, и порциями добавляли 2,39 г 60% гидрида натрия (59,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 4°C в течение 15 минут. По каплям добавляли 15 г 4-хлор-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она (49,70 ммоль) растворенного в 400 мл безводного ТГФ. После перемешивания в течение 2 часов при 4°C добавляли 400 мл воды, и ТГФ упаривали. Водную фазу дважды экстрагировали 300 мл ДХМ, органические фазы объединяли и промывали 400 мл воды, а затем 400 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом этилацетата в гептане в диапазоне от 30% до 50%. Получали 18,6 г 4-бензилокси-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ F): M+H+=374; Tr=4,21 мин
Стадия 3.2: (которая соответствует стадии g))
4-Бензилокси-6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В 375 мл смеси ацетонитрил/EtOH, как 2/1, помещали 18,6 г (49,80 ммоль) соединения, описанного в стадии 3.1 и 49,27 г гексагидрата монопероксифталата магния (99,61 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре растворители упаривали. Остаток помещали в 400 мл воды. Смесь фильтровали и дважды промывали водой. Полученное твердое вещество помещали в ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением 15,9 г 4-бензилокси-6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ F): M+H+=406; Tr=3,70 мин
Стадия 3.3: (которая соответствует стадии h))
4-Бензилокси-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В 120 мл ДМСО помещали 11,23 г (27,7 ммоль) соединения, описанного в стадии 3.2. Последовательно добавляли 5,79 мл триэтиламина (41,54 ммоль) и 8,4 г (S)-3-метилморфолина (83,09 ммоль). Смесь сушили над безводным MgSO4, при перемешивании в течение 30 минут. Смесь фильтровали и разделяли между шестью 20 мл пробирками для микроволнового излучения. Пробирки нагревали в течение 30 минут при 100°C в микроволновом аппарате фирмы Biotage.
Реакционную смесь выливали в воду и трижды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу трижды промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом этилацетата в ДХМ с получением 6,91 г 4-бензилокси-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ F): M+H+=427; Tr=4,16 мин
Стадия 3.4: (которая соответствует стадии i))
6-Этил-4-гидрокси-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В бутылку Парра помещали 6,9 г (16,18 ммоль) соединения, описанного в стадии 3.3 и 160 мл EtOH. Добавляли 0,17 г 50% гидратированного 10%-ного палладия на угле (1,62 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давление 40 фунт/дюйм2 в течение 1 часа при 25°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 4,81 г 6-этил-4-гидрокси-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ F): M+H+=337; Tr=3,40 мин
Стадия 3.5: (которая соответствует стадии j))
6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил-эфир трифторметансульфоновой кислоты
В 140 мл ДХМ помещали 4,6 г (13,67 ммоль) соединения, описанного в стадии 3.4. Добавляли 2,86 мл триэтиламина (20,51 ммоль). Раствор охлаждали до 4°C на ледяной бане, и затем добавляли 3,47 мл трифторметансульфоангидрида (20,51 ммоль). После перемешивания смеси при 4°C в течение 3 часов добавляли 300 мл воды. Органическую фазу экстрагировали и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом от 20% до 50% этилацетата в гептане с получением 5,27 г 6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил эфира трифторметансульфоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=469; Tr=4,35 мин
Стадия 3.6: (получение соединения формулы (CIII))
1-этил-3-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина
В 100 мл ДХМ помещали 5 г пинаколового эфира 4-амино-3-фторфенилбороновой кислоты (21,08 ммоль). Добавляли 3,23 мл триэтиламина (23,20 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане до 4°C. После перемешивания в течение 5 минут добавляли по порциям 2,21 г трифосгена (7,38 ммоль), а затем ледяную баню удаляли. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут порциями добавляли 8,77 г гидрохлорида этиламина (105,45 ммоль), а затем 14,57 г K2CO3 (105,45 ммоль). Через 2 часа смесь охлаждали на ледяной бане, а затем подкисляли 1 н раствором соляной кислоты. Водную фазу трижды экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом от 0% до 5% MeOH в ДХМ с получением 4,65 г 1-этил-3-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины.
LC/MS (способ F): M+H+=309; Tr=4,11 мин
Стадия 3.7: (которая соответствует стадии n))
1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина
В 20 мл пробирку для микроволнового излучения помещали 420 мг (0,89 ммоль) соединения, описанного в стадии 3.5, в 10 мл диоксана. Последовательно добавляли 276 мг (0,89 ммоль) соединения, описанного в стадии 3.6, 380 мг трехосновного фосфата калия (1,79 ммоль) и 0,5 мл воды. Раствор дегазировали аргоном, а затем добавляли 63 мг бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида (0,09 ммоль). Пробирку нагревали при 100°C в течение 20 минут в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, дважды промывали водой и один раз насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом 5/1 смеси этилацетат/MeOH в ДХМ в диапазоне от 0% до 30%. Продукт помещали в Et2O, а затем отфильтровывали, с получением 222 мг 1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевины.
LC/MS (способ A): M+H+=501; Tr=1,02 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,42 (м, 1H); 8,15 (дд, 1H); 7,34 (дд, 1H); 7,24 (дд, 1H); 6,66 (кв., 1H); 4,65 (м, 1H); 4,32 (м, 1H); 3,91 (м, 1H); 3,72-3,67 (м, 3H); 3,59-3,37 (м, 4H); 3,21-3,09 (м, 3H); 1,35 (с, 6H); 1,21 (д, 3H); 1,15 (т, 3H); 1,07 (т, 3H)
Пример 4:
Синтез 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(S)-1-пирролидин-2-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевины
Стадия 4.1: (получение соединения формулы (XI))
Трет-бутиловый эфир (S)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропиламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
В 50 мл MeOH помещали 4,34 г 1-амино-2-метилпропан-2-ола (48,68 ммоль). Последовательно по каплям добавляли 2,79 мл уксусной кислоты (48,68 ммоль), а затем 4,72 мл N-Boc-L-пролинала (24,34 ммоль), заранее разбавленного в 20 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем порциями добавляли 3,22 г цианоборогидрида натрия (48,68 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь выливали в 400 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Водную фазу трижды экстрагировали 150 мл ДХМ. Органические фазы объединяли, промывали 200 мл воды и 200 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Получали 7,19 г трет-бутилового эфира (S)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропиламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=273; Tr=2,55 мин
Стадия 4.2: (которая соответствует стадии a))
Трет-бутиловый эфир (S)-2-{[(4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонил)-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
В 17 мл безводного ТГФ помещали 6,63 г (24,34 ммоль) соединения, описанного в стадии 4.1. Реакционную смесь охлаждали на бане с сухим льдом в ацетоне при -70°C, затем последовательно по каплям добавляли 10,18 мл триэтиламина (73,02 ммоль) и 6,46 г 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонилхлорида (25,08 ммоль), предварительно растворенного в 50 мл ТГФ. После перемешивания в течение 3 часов при -70°C реакционную смесь выливали в воду со льдом, а затем четырежды экстрагировали 150 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и промывали 200 мл воды, а затем 200 мл насыщенного солевого раствора. Органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом от 6% до 60% этилацетата в гептане с получением 10,56 г трет-бутилового эфира (S)-2-{[(4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонил)-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=493; Tr=4,57 мин
Стадия 4.3: (которая соответствует стадии b))
Трет-бутиловый эфир (S)-2-(4-хлор-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
В 107 мл ДМСО помещали 10,56 г (21,40 ммоль) соединения, описанного в стадии 4.2. По каплям добавляли 3,55 мл DBU (23,54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 5 часов. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом от 5% до 50% этилацетата в гептане с получением 3,55 г трет-бутилового эфира (S)-2-(4-хлор-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=457; Tr=4,47 мин
Стадия 4.4: (которая соответствует стадии o))
Трет-бутиловый эфир (S)-2-{4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
В 10 мл диоксана, в 20 мл пробирке для микроволнового излучения, помещали 1 г (2,19 ммоль) соединения, описанного в стадии 4.3. Последовательно добавляли 809 мг (2,63 ммоль) 1-этил-3-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины и 6,02 мл раствора 2 н Na2CO3 (12,04 ммоль). Раствор дегазировали аргоном, затем добавляли 126 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (109,41 мкмоль). Пробирку нагревали при 110°C в течение 30 минут в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Смесь выливали в 300 мл воды, и дважды экстрагировали 300 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом этилацетата в гептане в диапазоне от 7% до 70% с получением 1,9 г трет-бутилового эфира (S)-2-{4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=603; Tr=4,42 мин
Стадия 4.5: (которая соответствует стадии p))
Трет-бутиловый эфир (S)-2-{4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
В 25 мл смеси ацетонитрил/EtOH, как 3/2, помещали 1,9 г (3,15 ммоль) соединения, описанного в стадии 4.4 и 3,9 г гексагидрата монопероксифталата магния (6,3 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре смесь выливали в воду и трижды экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Получали 2,5 г трет-бутилового эфира (S)-2-{4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=635; Tr=4,08 мин
Стадия 4.6: (которая соответствует стадии q))
Трет-бутиловый эфир (S)-2-[4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Половину 1,93 г (3,04 ммоль) соединения, описанного в стадии 4.5 помещали в половину 26 мл ДМСО в две 20 мл пробирки для микроволнового излучения, соответственно. Последовательно и соответственно добавляли 1 г гидрохлорида 8-окса-3-азадицикло[3.2.1]октана (6,35 ммоль) и 1,78 мл триэтиламина (12,68 ммоль) половину от каждого количества реагентов. Пробирки нагревали в течение 30 минут при 80°C в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Смесь выливали в воду и трижды экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, с градиентом MeOH в ДХМ, в диапазоне от 1% до 10% с получением 1,46 г трет-бутилового эфира (S)-2-[4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=668; Tr=4,37 мин
Стадия 4.7: (снятие защиты)
1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(S)-1-пирролидин-2-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевина
В 20 мл ДХМ помещали 1,17 г (1,75 ммоль) соединения, описанного в стадии 4.6. По каплям добавляли 4 мл ТФК (51,92 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток разбавляли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, а затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 1,15 г 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(S)-1-пирролидин-2-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевины.
LC/MS (способ A): M+H+=568; Tr=0,76 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,43 (м, 1H); 8,14 (дд, 1H); 7,43 (дд, 1H); 7,35 (дд, 1H); 6,64 (т, 1H); 4,41 (м, 2H); 4,29 (д, 2H); 3,75 (д, 2H); 3,69-3,43 (м, 3H); 3,21-3,12 (м, 4H); 3,17-3,08 (м, 2H); 1,95-1,69 (м, 8H); 1,51 (м, 1H); 1,39 (д, 6H); 1,11 (т, 3H)
Пример 5:
Синтез этилового эфира (S)-2-[4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
В 5 мл ДХМ помещали 400 мг (704,65 мкмоль) 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(S)-1-пирролидин-2-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевины. Последовательно добавляли 0,15 мл триэтиламина (1,06 ммоль) и 5 мг 4-диметиламинопиридина (40,93 мкмоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане до 4°C, и по каплям добавляли 89 мкл этилхлорформиата (916,05 мкмоль). Ледяную баню удаляли, и через 4 часа реакционную смесь выливали в 100 мл насыщенный водный раствор NaHCO3. Органическую фазу экстрагировали, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом 5/1 смесью этилацетат/MeOH в ДХМ в диапазоне от 0% до 45%. Полученное твердое вещество помещали в Еt2O и отфильтровывали с получением 310 мг этилового эфира(S)-2-[4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ A): M+H+=640; Tr=1,08 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,43 (м, 1H); 8,15 (м, 1H); 7,39 (дд, 2H); 7,30 (дд, 1H); 6,63 (кв., 1H); 4,40 (м, 2H); 4,08-3,99 (м, 4H); 3,77-3,59 (м, 3H); 3,41-3,31 (м, 3H); 3,17-3,08 (м, 4H); 1,90-1,81 (м, 6H); 1,65 (м, 2H); 1,35 (д, 6H); 1,19 (т, 3H); 1,06 (т, 3H)
Пример 6:
Синтез 1-{4-[6-((S)-1-ацетилпирролидин-2-илметил)-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевины
В 5 мл ДХМ помещали 400 мг (704,65 мкмоль) 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(S)-1-пирролидин-2-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевины. Последовательно, по каплям, добавляли 0,19 мл триэтиламина (1,41 ммоль) и 0,1 мл уксусного ангидрида (1,06 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и дважды экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом 5/1 смесью этилацетат/MeOH в ДХМ в диапазоне от 0% до 45%. Полученное твердое вещество помещали в Еt2O и отфильтровывали с получением 277 мг 1-{4-[6-((S)-1-ацетилпирролидин-2-илметил)-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевины.
LC/MS (способ A): M+H+=610; Tr=0,91 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,10-8,04 (м, 2H); 7,41-7,30 (м, 2H); 6,46 (м, 1H); 4,38 (м, 2H); 4,29-4,22 (м, 2H); 3,38 (м, 3H); 3,43 (м, 3H); 3,14-3,10 (м, 5H); 1,97-1,81 (м, 9H); 1,68 (м, 2H); 1,36 (д, 6H); 1,08 (т, 3H)
Пример 7:
Синтез 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовой кислоты
Стадия 7.1: (получение соединения формулы (XI))
Трет-бутиловый эфир 3-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)пропионовой кислоты
В 10 мл ДМФ помещали 1 г 1-аминометилпропан-2-ола (11,22 ммоль). Последовательно, по каплям, добавляли 1,58 мл триэтиламина (11,22 ммоль) и 1,87 мл трет-бутил 3-бромпропионата (11,22 ммоль) предварительно разбавленного в 5 мл ДМФ. После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре растворитель упаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом от 0% до 20% MeOH в ДХМ с получением 2 г трет-бутилового эфира 3-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)пропионовой кислоты.
Стадия 7.2: (которая соответствует стадии a))
Трет-бутиловый эфир 3-[(4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонил)-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропионовой кислоты
В 5 мл безводного ТГФ помещали 1 г (4,58 ммоль) соединения, описанного в стадии 7.1. Добавляли 0,35 мл триэтиламина (4,58 ммоль) и смесь охлаждали до -70°C на бане с сухим льдом в ацетоне. Затем по каплям добавляли 1,18 г 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонилхлорида (4,58 ммоль) предварительно разбавленного в 10 мл безводного ТГФ. После перемешивания в течение 2 часов при -70°C добавляли 10 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом этилацетата в ДХМ в диапазоне от 0% до 10% с получением 1,3 г трет-бутилового эфира 3-[(4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонил)-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропионовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=438; Tr=4,34 мин
Стадия 7.3: (которая соответствует стадии b))
Трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил)пропионовой кислоты
В 10 мл ДМСО помещали 800 мг (1,82 ммоль) соединения, описанного в стадии 7.2. Добавляли 0,3 мл DBU (2,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, с градиентом этилацетата в ДХМ, в диапазоне от 0% до 10%, с получением 460 мг трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил)пропионовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=402; Tr=4,32 мин
Стадия 7.4: (которая соответствует стадии o))
Трет-бутиловый эфир 3-{4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил}пропионовой кислоты
В 15 мл диоксана, в 20 мл пробирке для микроволнового излучения помещали 410 мг (1,02 ммоль) соединения, описанного в стадии 7.3. Последовательно добавляли 350 мг (1,22 ммоль) 1-этил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины и 2,8 мл раствора 2н Na2CO3 (5,61 ммоль). Раствор дегазировали аргоном, затем добавляли 60 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (51 мкмоль). Пробирку нагревали при 110°C в течение 30 минут в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Смесь выливали в 75 мл воды и раствор фильтровали. Твердое вещество промывали ацетонитрилом, а затем пентаном с получением 500 мг трет-бутилового эфира 3-{4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил}пропионовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=603; Tr=4,42 мин
Стадия 7.5: (которая соответствует стадии p))
Трет-бутиловый эфир 3-{4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил}пропионовой кислоты
В 6 мл смеси ацетонитрил/EtOH, как 2/1, помещали 450 мг (0,85 ммоль) соединения, описанного в стадии 7.4 и 1,05 г гексагидрата монопероксифталата магния (1,7 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре растворители упаривали досуха. Остаток помещали в 20 мл воды. Полученный продукт отфильтровывали и промывали ацетонитрилом, пентаном, а затем Et2O с получением 410 мг трет-бутилового эфира 3-{4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил}пропионовой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=562; Tr=3,81 мин
Стадия 7.6: (которая соответствует стадии q))
Трет-бутиловый эфир 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовой кислоты
В 10 мл ДМСО, в 20 мл пробирке для микроволнового излучения, помещали 410 мг (0,73 ммоль) соединения, описанного в стадии 7.5. Последовательно добавляли 345 мг гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (2,19 ммоль) и 0,6 мл триэтиламина (4,38 ммоль). Пробирку нагревали при 80°C в течение 45 минут в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Твердое вещество промывали ацетонитрилом и пентаном с получением 420 мг трет-бутилового эфира 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовой кислоты.
LC/MS (способ A): M+H+=595; Tr=1,14 мин
Стадия 7.7: (снятие защиты))
3-[4-[4-(3-Этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовая кислота
В 5 мл ДХМ помещали 300 мг (0,5 ммоль) соединения, описанного в стадии 7.6. К раствору медленно добавляли 0,5 мл 4M раствора соляной кислоты в диоксане (2 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, растворитель упаривали досуха и остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом MeOH содержащим 10% водный аммиак в ДХМ в диапазоне от 0% до 10%. Получали 130 мг 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовой кислоты.
LC/MS (способ A): M+H+=539; Tr=0,86 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,48 (м, 1H); 8,53 (м, 1H); 7,45-7,35 (м, 4H); 6,15 (т, 1H); 4,38 (м, 2H); 4,26 (м, 2H); 3,75-3,63 (м, 4H); 3,15-3,03 (м, 4H); 2,55 (т, 2H); 1,81 (м, 2H); 1,66 (м, 2H); 1,35 (с, 6H); 1,06 (т, 3H)
Пример 8:
Синтез 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]-N,N-диметилпропионамида
В 3 мл ДХМ помещали 70 мг (0,13 ммоль) 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовой кислоты. Последовательно при перемешивании добавляли, 0,66 мл DIEA (0,39 ммоль), 12 мг гидрохлорида диметиламина (0,14 ммоль), 21 мг гидроксибензотриазола (0,14 ммоль) и 27 мг гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (0,14 ммоль). После перемешивания в течение 3 суток при комнатной температуре ДХМ упаривали досуха. Остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество помещали в ацетонитрил, отфильтровывали и промывали пентаном с получением 34 мг 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]-N,N-диметилпропионамида.
LC/MS (способ A): M+H+=566; Tr=0,86 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,64 (м, 1H); 7,38 (м, 4H); 6,15 (т, 1H); 4,40 (м, 2H); 4,23 (м, 2H); 3,72 (с, 2H); 3,66 (м, 2H); 3,15-3,05 (м, 4H); 3,01 (с, 3H); 2,88 (с, 3H); 2,68 (м, 2H); 1,81 (м, 2H); 1,65 (м, 2H); 1,34 (с, 6H); 1,05 (т, 3H)
Пример 9:
Синтез 1-этил-3-{4-[6-(3-гидроксипропил)-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины
В 5 мл безводного ТГФ помещали 13 мг гидрида литий алюминия (0,34 ммоль). По каплям добавляли раствор содержащий 90 мг (0,17 ммоль) 3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовой кислоты в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали при 66°C в течение 18 часов. Добавляли 72 мг гидрида литий алюминия (1,89 ммоль) и смесь нагревали в течение следующих 24 часов при 66°C. Затем смесь охлаждали на водно-ледяной бане до 4°C и подщелачивали насыщенным водным раствором Na2SO4. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом MeOH содержащим 10% водный раствор аммиака в ДХМ в диапазоне от 0% до 10%. Твердое вещество промывали ацетонитрилом, а затем пентаном с получением 22 мг 1-этил-3-{4-[6-(3-гидроксипропил)-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины.
LC/MS (способ A): M+H+=525; Tr=0,82 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,29 (м, 1H); 7,44-7,34 (м, 4H); 5,95 (т, 1H); 4,38 (м, 2H); 4,27 (д, 2H); 3,62 (с, 2H); 3,58-3,52 (м, 4H); 3,15-3,09 (м, 5H); 1,83-1,66 (м, 6H); 1,36 (с, 6H); 1,07 (т, 3H)
Пример 10:
Синтез 1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил]фенил}мочевины
Стадия 10.1:
3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропиламин
В 40 мл ДХМ помещали 2 г 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола (19,39 ммоль). Добавляли 2,56 г имидазола (38,77 ммоль) и раствор охлаждали до +4°C на ледяной бане, затем по каплям добавляли 3,36 мл трет-бутил(хлор)диметилсилана (19,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при +4°C, и затем ледяную баню убирали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 4,02 г 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропиламина.
Стадия 10.2: (получение соединения формулы (XI), чьи гидроксильные функции защищены)
[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]этиламин
В 40 мл безводного ТГФ помещали 4,02 г (18,49 ммоль) соединения, описанного в стадии 10.1. По порциям добавляли 0,81 г гидрида натрия (20,34 ммоль). Через 30 минут добавляли 1,63 мл иодоэтана (20,34 ммоль), и смесь нагревали при 55°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 4,47 г [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]этиламина.
Стадия 10.3: (которая соответствует стадии a), с защищенной гидроксильной функцией)
[3-(Трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]этиламид 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты
В 400 мл ТГФ помещали 4,47 г (18,21 ммоль) соединения, описанного в стадии 10.2. Добавляли 7,57 мл триэтиламина (5,53 ммоль), и смесь охлаждали до -70°C на бане с сухим льдом в ацетоне. Затем по каплям добавляли 4,69 г 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонилхлорида (18,21 ммоль) предварительно разбавленного в 20 мл безводного ТГФ. После перемешивания в течение 4 часов при -70°C, добавляли водный раствор 1н соляной кислоты, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток помещали в ацетонитрил и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением 4,1 г [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]этиламида 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
LC/MS (способ F): M+H+=466; Tr=5,77 мин
Стадия 10.4: (снятие защиты с функциональной спиртовой группы)
Этил (3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амид 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты
В 40 мл MeOH помещали 4,1 г (8,79 ммоль) соединения, описанного в стадии 10.3. Добавляли 1,83 мл 12н соляной кислоты (21,98 ммоль). Через 18 часов, MeOH упаривали досуха. Остаток помещали в этилацетат и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 3,1 г 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновая кислота этил(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амида.
LC/MS (способ F): M+H+=352; Tr=4,08 мин
Стадия 10.5: (которая соответствует стадии b))
4-Хлор-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-6,7,8,9-тетрагидро-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-5-он
В 55 мл ДМСО, при перемешивании помещали 2,95 г (8,37 ммоль) соединения, описанного в стадии 10.4. Добавляли 1,38 мл DBU (9,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 55°C, и затем добавляли 40 мл воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем фильтровали. Раствор упаривали досуха. Затем остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом этилацетата в ДХМ в диапазоне от 0% до 10%. Получали 1,18 г 4-хлор-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-6,7,8,9-тетрагидро-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-5-он.
LC/MS (способ F): M+H+=316; Tr=3,91 мин
Стадия 10.6: (которая соответствует стадии o))
1-этил-3-[4-(6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил)фенил]мочевина
В 8 мл диоксана в 20 мл пробирке для микроволнового излучения помещали 0,3 г (0,95 ммоль) соединения, описанного в стадии 10.5. Последовательно добавляли 330 мг (1,14 ммоль) 1-этил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины и 2,61 мл 2н раствора Na2CO3 (5,22 ммоль). Раствор дегазировали аргоном, затем добавляли 55 мг тетракис (трифенилфосфин)палладия (50 мкмоль). Пробирку нагревали при 110°C, в течение 30 минут, в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Смесь выливали в воду и фильтровали с получением 330 мг 1-этил-3-[4-(6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил)фенил]мочевины.
LC/MS (способ F): M+H+=444; Tr=3,70 мин
Стадия 10.7: (которая соответствует стадии p))
1-этил-3-[4-(6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил)фенил]мочевина
В 20 мл смеси ацетонитрил/EtOH, как 2/10, помещали 292 г (0,66 ммоль) соединения, описанного в стадии 10.6 и 0,65 г гексагидрата монопероксифталата магния (1,32 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре, растворители упаривали досуха. Остаток помещали в воду. Полученный продукт отфильтровывали, и дважды промывали водой, с получением 0,25 г 1-этил-3-[4-(6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил)фенил]мочевины.
LC/MS (способ F): M+H+=476; Tr=3,34 мин
Стадия 10.8: (которая соответствует стадии q))
1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил]фенил}мочевина
В 7 мл ДМСО в 20 мл пробирке для микроволнового излучения помещали 410 мг (0,26 ммоль) соединения, описанного в стадии 10.7. Последовательно добавляли 118 мг гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0,79 ммоль) и 0,22 мл триэтиламина (1,58 ммоль). Пробирку нагревали при 100°C в течение 1 часа 30 минут в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Смесь выливали в воду, и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом MeOH содержащим 10% водный аммиак в ДХМ с получением 48 мг 1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил]фенил}мочевины.
LC/MS (способ A): M+H+=509; Tr=0,96 мин
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,60 (м, 1H); 7,36 (м, 4H); 6,13 (т, 1H); 4,39-3,92 (м, 5H); 3,72-3,62 (м, 2H); 3,14-3,03 (м, 5H); 2,93 (м, 1H); 1,81-1,61 (м, 5H); 1,1-1,03 (м, 9H); 0,93 (м, 3H)
Пример 11:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-метилмочевины
Стадия 11.1: (которая соответствует стадии c))
Трет-бутиловый эфир [4-(6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты
1,77 г (5,85 ммоль) 4-хлор-6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он, 2,27 г (6,73 ммоль) трет-бутилового эфира [3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты и 14,63 мл 2 M раствора Na2CO3 в 35 мл диоксана смешивали вместе, затем 5 раз дегазировали аргоном. Добавляли 339 мг (293 мкмоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и смесь еще 3 раза дегазировали аргоном, а затем нагревали при 90°C в течение 2 часов 30 минут. Полученную смесь оставляли охлаждаться. Затем выливали в воду. Продукт отфильтровывали, промывали водой, растворяли в ДХМ, сушили и концентрировали. Затем его помещали в Еt2O, и смесь перемешивали, фильтровали и сушили. Извлекали 2,94 г трет-бутилового эфира [4-(6-этил-8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ E): M+H+=477; Tr=2,60 мин
Стадия 11.2: (которая соответствует стадии d))
Трет-бутиловый эфир [4-(6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты
В 30 мл ацетонитрила и 10 мл EtOH суспендировали 2,79 г (5,85 ммоль) соединения, описанного в стадии 11.1, затем добавляли 7,23 г гексагидрата монопероксифталата магния (11,70 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1 эквивалент гексагидрата монопероксифталата магния. Смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Затем ее оставляли охлаждаться, разбавляли водой, перемешивали в течение 10 минут, а затем фильтровали. Продукт промывали водой, растворяли в ДХМ, сушили и концентрировали с получением 3,05 г трет-бутилового эфира [4-(6-этил-2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил)-3-фторфенил]карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ E): M+H+=509; Tr=2,20 мин
Стадия 11.3: (которая соответствует стадии e))
Трет-бутиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}карбаминовой кислоты
К 1,02 г (2,0 ммоль) соединения, описанного в стадии 11.2 суспендированного в 5 мл безводного диоксана, в атмосфере аргона, добавляли 2,02 г (20 ммоль) (S)-3-метилморфолина, с последующим нагреванием при 95°C в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться и частично концентрировали, добавляли воду и затем полученную смесь фильтровали. Остаток помещали в ДХМ и раствор сушили и концентрировали. Полученное твердое вещество (1 г) использовали без дальнейшей очистки в следующей стадии.
LC/MS (способ E): M+H+=530; Tr=2,64 мин
Стадия 11.4: (которая соответствует стадии l))
4-(4-Амино-2-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
Соединение, описанное в стадии 11.3 суспендировали в 5 мл ДХМ и 500 мкл воды. Добавляли 10 мл ТФК. Реакцию в смеси осуществляли при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь концентрировали, помещали в смесь ДХМ/вода и подщелачивали K2CO3. Фазы разделяли отстаиванием, органическую фазу сушили и концентрировали. Твердое вещество помещали в Еt2O. Продукт перемешивали, отфильтровывали и сушили на воздухе, с получением 690 мг 4-(4-амино-2-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
LC/MS (способ E): M+H+=430; Tr=2,04 мин
Стадия 11.5: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-Этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-метилмочевина
В 5 мл безводного диоксана в атмосфере аргона суспендировали 200 мг (466 мкмоль) соединения, описанного в стадии 11.4. Смесь нагревали, чтобы растворить суспензию. Полученную смесь оставляли охлаждаться, добавляли 123 мкл (699 мкмоль) DIEA, а затем 368 мкл (699 мкмоль) 1,9M раствора фосгена в толуоле, после чего смесь нагревали при 50°C в течение 30 минут. Затем ее оставляли охлаждаться и добавляли 1,63 мл 2M метиламина в ТГФ (3,26 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции в течение ночи. Затем ее выливали в воду и фильтровали. Продукт растворяли в ДХМ, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт помещали в Еt2O, перемешивали, отфильтровывали и сушили, с получением 191 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-метилмочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=487; Tr=0,64 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,95 (с, 1H); 7,49 (д, 1H); 7,45 (д, 1H); 7,05 (д, 1H); 6,17 (с, 1H); 4,63 (с, 1H); 4,29 (д, 1H); 3,90 (дд, 1H); 3,70 (д, 1H); 3,57 (дд, 1H); 3,52 (с, 2H); 3,36-3,50 (шир. с, 3H); 3,18 (шир. с, 1H); 2,65 (д, 3H); 1,35 (д, 6H); 1,21 (д, 3H); 1,08 (т, 3H)
Пример 12:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-пиридин-4-илмочевины (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
В 4 мл безводного диоксана, в атмосфере аргона суспендировали 150 мг (394 мкмоль) 4-(4-амино-2-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она. Добавляли 92 мкл (524 мкмоль) DIEA, затем 276 мкл 1,9M раствора фосгена в толуоле, после этого смесь нагревали при 50°C в течение 30 минут. Полученную смесь оставляли охлаждаться, затем добавляли 202 мг (2,10 ммоль) 4-аминопиридина, растворяли в 2 мл безводного ДМФ. Полученную смесь подвергали реакции в течение 3 часов. Затем ее выливали в воду, перемешивали, фильтровали и промывали водой. Продукт растворяли в ДХМ, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Затем его помещали в Еt2O, смесь перемешивали и фильтровали. Продукт растворяли в 5 мл ДХМ с небольшим количеством MeOH, и добавляли 20 мл этилацетата. Продукт помещали в холодильник, а затем твердое вещество отфильтровывали, с получением 146 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=550; Tr=0,57 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,30 (с, 2H); 8,38 (д, 2H); 7,57 (т, 1H); 7,48 (дд, 1H); 7,45 (д, 2H); 7,17 (дд, 1H); 4,64 (с, 1H); 4,30 (д, 1H); 3,91 (дд, 1H); 3,71 (д, 1H); 3,58 (дд, 1H); 3,54 (с, 2H); 3,39-3,53 (м, 3H); 3,19 (дт, 1H); 1,36 (д, 6H); 1,22 (д, 3H); 1,09 (т, 3H)
Пример 13:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины (которая соответствует стадии m) (стадии m2-1) и m2-2))
В 2 мл ДХМ растворяли 136,5 мг (460 мкмоль) Trisфосгена. Смесь 90,7 мг (460 мкмоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламина и 389 мкл (2,76 ммоль) триэтиламина в 3 мл ДХМ добавляли в виде одной порции. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 100 мг (226,5 мкмоль) 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она. Полученную смесь подвергали реакции в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли в 50 мл ДХМ и органическую фазу дважды промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью MeOH/ДХМ (0/100 об./об.) до (10/90 об./об.) с получением 75 мг белого порошка. Полученный порошок снова промывали 2 мл MeOH, а затем 2 мл этилацетата. Полученный продукт сушили. Извлекали 68 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=659; Tr=0,53 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,91 (1H); 8,67 (с, 1H); 8,19 (т, 1H); 7,42 (д, 1H); 7,30 (т, 3H); 6,91 (д, 2H); 4,43 (с, 2H); 4,1-4,3 (шир. с, 2H); 3,70 (с, 2H); 3,4-3,6 (шир. с, 2H); 3,11 (д, 2H); 3,06 (т, 4H); 2,46 (т, 4H); 2,22 (с, 3H); 1,8-1,9 (шир. с, 2H); 1,6-1,7 (шир. с, 2H); 1,36 (с, 6H); 1,17 (т, 3H)
Пример 14:
Синтез 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-этилмочевины
Стадия 14.1: (получение соединения формулы (XI))
2-Метил-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пропан-2-ол
В 20 мл MeOH растворяли 2,75 г 1-амино-2-метилпропан-2-ола. По каплям добавляли 1,71 мл ледяной уксусной кислоты в инертной атмосфере. Добавляли 2 г тетрагидропиран-4-она в 10 мл MeOH, смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли 1,98 г цианоборогидрида натрия. Полученную смесь перемешивали в инертной атмосфере в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем четырежды экстрагировали 100 мл ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали без нагрева. MeOH, содержащийся в водной фазе, упаривали и экстрагировали, сушили, фильтровали и упаривание повторяли трижды. В совокупности извлекали 2,8 г 2-метил-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пропан-2-ола.
Стадия 14.2: (которая соответствует стадии a))
(2-гидрокси-2-метилпропил)(тетрагидропиран-4-ил)амид 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Это соединение получали в соответствие с процедурой, описанной в стадии 1.2 начиная с 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбонилхлорида и соединения, описанного в стадии 14.1.
LC/MS (способ E): M+H+=395; Tr=2,13 мин
Стадия 14.3: (которая соответствует стадии b))
4-Хлор-8,8-диметил-2-метилсульфанил-6-(тетрагидропиран-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
Это соединение получали в соответствие с процедурой, описанной в стадии 1.3 начиная с соединения, описанного в стадии 14.2.
LC/MS (способ E): M+H+=360; Tr=1,90 мин
Стадия 14.4: (которая соответствует стадии c))
Трет-бутиловый эфир {4-[8,8-диметил-2-метилсульфанил-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты
Это соединение получали в соответствие с процедурой, описанной в стадии 1.4 начиная с соединения, описанного в стадии 14.3 и трет-бутилового эфира [4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ E): M+H+=515; Tr=2,44 мин
Стадия 14.5: (которая соответствует стадии d))
Трет-бутиловый эфир {4-[2-метансульфонил-8,8-диметил-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты
Это соединение получали в соответствие с процедурой, описанной в стадии 1.5 начиная с соединения, описанного в стадии 14.4.
LC/MS (способ E): M+H+=547; Tr=2,03 мин
Стадия 14.6: (которая соответствует стадии e))
Трет-бутиловый эфир {4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты
Это соединение получали в соответствие с процедурой, описанной в стадии 1.6 начиная с соединения, описанного в стадии 14.5 и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана.
LC/MS (способ E): M+H+=580; Tr=2,43 мин
Стадия 14.7: (которая соответствует стадии l))
4-(4-Аминофенил)-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
Это соединение получали в соответствие с процедурой, описанной в стадии 1.7 начиная с соединения, описанного в стадии 14.6.
LC/MS (способ E): M+H+=480; Tr=1,74 мин
Стадия 14.8: (которая соответствует стадии m) (стадии m3-1))
Фениловый эфир {4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты
В ТГФ суспендировали 200 мг (417 мкмоль) соединения, описанного в стадии 14.7 и добавляли 152 мкл (917,5 мкмоль) DIEA, затем добавляли 66 мг (417 мкмоль) фенил хлороформиата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество отфильтровывали, промывали MeOH и сушили. Извлекали 171 мг фенилового эфира {4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ E): M+H+=600; Tr=2,40 мин
Стадия 14.9: (которая соответствует стадии m) (стадии m3-2))
1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-этилмочевина
В микроволновый реактор помещали 100 мг (166,8 мкмоль) соединения, описанного в стадии 14.8 суспендированого в 2 мл ДМФ, и добавляли 1 мл 2M раствора этиламина (2,0 ммоль) в ТГФ. Смесь нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage в течение 1 часа при 100°C. Растворители и избыток этиламина упаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью MeOH/ДХМ от (0/100 об./об.) до (5/95 об./об.), с получением 66 мг 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-этилмочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=551; Tr=0,61 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,61 (с, 1H); 7,38 (дд, 4H); 6,14 (т, 1H); 4,41 (м, 4H); 4,0-4,3 (шир. с, 1H); 3,95 (дд, 2H); 3,61 (с, 2H); 3,38 (т, 2H); 3,09-3,14 (м, 4H); 1,85-1,94 (м, 2H); 1,78-1,84 (м, 2H); 1,60-1,70 (м, 4H); 1,34 (с, 6H); 1,07 (т, 3H)
Пример 15: (который соответствует стадии m) (стадии m3-2))
Синтез 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина
В микроволновый реактор помещали 50 мг (83,38 мкмоль) фенилового эфира {4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты, и добавляли 25 мг (0,25 ммоль) 5-метилизоксазол-3-иламина. Добавляли 2 мл ДМФ и 1 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage в течение 30 минут при 100°C. Добавляли 100 мг (1,0 ммоль) 5-метилизоксазол-3-иламина и смесь нагревали в течение 2 часов при 110°C. Затем добавляли 300 мг (3 ммоль) 5-метилизоксазол-3-иламина и смесь нагревали в течение 2 часов при 110°C. Растворители упаривали досуха. Остаток помещали в воду и нерастворенное вещество отфильтровывали, трижды промывали водой, помещали в MeOH/ДХМ и сушили. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью MeOH/ДХМ от (0/100 об./об.) до (5/95 об./об.) с получением 6 мг 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=604; Tr=0,68 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,52 (с, 1H); 9,03 (с, 1H); 7,44 (дд, 4H); 6,55 (с, 1H); 4,41 (м, 4H); 4,0-4,3 (шир. с, 1H); 3,95 (дд, 2H); 3,61 (с, 2H); 3,38 (т, 2H); 3,11 (д, 2H); 2,36 (с, 3H); 1,85-1,94 (м, 2H); 1,78-1,84 (м, 2H); 1,60-1,70 (м, 4H); 1,36 (с, 6H)
Пример 16: (который соответствует стадии m) (стадии m3-2))
Синтез 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)мочевины
В микроволновый реактор помещали 50 мг (83,4 мкмоль) фенилового эфира {4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты и добавляли 25 мг (26 мкмоль) 1-метил-1H-пиразол-3-иламина. Добавляли 1 мл ДМФ и 2 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage в течение 30 минут при 100°C. Добавляли 100 мг (100 мкмоль) 1-метил-1H-пиразол-3-иламина и смесь нагревали в течение 2 часов при 110°C. Растворители упаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью MeOH/ДХМ от (0/100 об./об.) до (5/95 об./об.) с получением твердого вещества, которое затем промывали водой и сушили. Извлекали 23 мг 1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=603; Tr=0,63 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,12 (с, 1H); 8,93 (с, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,44 (дд, 4H); 6,24 (с, 1H); 4,41 (м, 4H); 4,0-4,3 (шир. с, 1H); 3,95 (дд, 2H); 3,74 (с, 3H); 3,61 (с, 2H); 3,38 (т, 2H); 3,11 (д, 2H); 1,85-1,94 (м, 2H); 1,78-1,84 (м, 2H); 1,60-1,70 (м, 4H); 1,36 (с, 6H)
Пример 17:
Синтез 1-этил-3-{5-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]пиридин-2-ил}мочевины
Стадия 17.1: (которая соответствует стадии k))
4-(6-Аминопиридин-3-ил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
В пробирке для микроволнового излучения растворяли 170 мг (353,83 мкмоль) 6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 90,16 мг (389,21 мкмоль) 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламина в 3 мл диоксана. Добавляли 150,21 мг (707,66 мкмоль) трикалий фосфата и 1 мл воды. Раствор продували аргоном. В довершение добавляли 24,84 мг (35,38 мкмоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и смесь нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage, в течение 15 минут при 100°C. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и промывали водой, а затем насыщенным раствором NaCl. Осадок присутствующий в органической фазе отфильтровывали с получением 120 мг 4-(6-аминопиридин-3-ил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,08 (д, 1H); 7,58 (дд, 1H); 6,37-6,45 (м, 3H); 6,37-6,45 (м, 3H); 4,06-4,46 (шир. с, 4H); (шир. с, 4H); 3,42-3,68 (шир. с, 4H); 3,03-3,13 (шир. с, 2H); 1,73-1,86 (шир. с, 2H); 1,60-1,69 (шир. с, 2H); 1,33 (шир. с, 6H); 1,14 (т, 3H)
Стадия 17.2: (которая соответствует стадии m) (стадии m3-1) и m3-2))
1-Этил-3-{5-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]пиридин-2-ил}мочевина
В пробирку для микроволнового излучения к 2,5 мл ТГФ помещали 100 мг (235,57 мкмоль) соединения, описанного в стадии 17.1, 30,52 мкл (235,57 мкмоль) фенил хлорформиата и 90,52 мкл (518,26 мкмоль) DIEA. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 235,57 мкл (471,15 мкмоль) 2н этиламина в ТГФ, и смесь нагревали в течение 1 часа при 100°C в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (95/5 об./об.) с получением 56 мг 1-этил-3-{5-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]пиридин-2-ил}мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=496; Tr=0,59 мин
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,39 (с, 1H); 8,34 (д, 1H); 7,92 (шир. с, 1H); 7,79 (дд, 1H); 7,41 (д, 1H); 4,05-4,46 (шир. с, 4H); 3,69 (шир. с, 2H); 3,51 (шир. с, 2H); 3,20 (м, 2H); 3,10 (шир. с, 2H); 1,82 (шир. с, 2H); 1,65 (шир. с, 2 H); 1,35 (шир. с, 6 H); 1,05-1,18 (м, 6 H)
Пример 18: (который соответствует стадии m) (стадии m4-1) и m4-2))
Синтез 1-(3-дифторметоксифенил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины
В пробирку для микроволнового излучения к 4 мл ТГФ добавляли 96,84 мг 3-дифторметоксифениламина (590,31 мкмоль), 206,20 мкл DIEA (1,18 ммоль) и 30,81 мкл фенилхлорформиата (237,83 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 250 мг 4-(4-аминофенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она (590,31 мкмоль) и полученную смесь нагревали в течение 1 часа при 120°C в микроволновом аппарате фирмы Biotage. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (98/2 об./об.), с получением 180 мг 1-(3-дифторметоксифенил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=609; Tr=0,81 мин
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,23 (шир. с, 2H); 7,44-7,52 (шир. с, 5H); 7,27-7,36 (м, 1H); 6,92-7,25 (м, 2H); 6,73-6,81 (м, 1H); 4,41 (шир. с, 2H); 3,95-4,36 (шир. с, 2H); 3,67 (с, 2H); 3,37-3,63 (шир. с, 2H); 3,10 (м, 2H); 1,82 (шир. с, 2H); 1,65 (шир. с, 2H); 1,35 (шир. с, 6H); 1,15 (т, 3H)
Пример 19: (который соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
Синтез 1-(2,4-дифторфенил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины
К раствору 350,35 мг (1,18 ммоль) трифосгена в 6 мл ДХМ добавляли одну порцию суспензии 500 мг (1,18 ммоль) 4-(4-аминофенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она и 987,33 мкл (7,08 ммоль) триэтиламина в 6 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Добавляли 607,12 мкл (5,90 ммоль) 2,4-дифторанилина. Полученный осадок отфильтровывали, дважды промывали MeOH и сушили при пониженном давлении, с получением 575 мг 1-(2,4-дифторфенил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=579; Tr=0,80 мин
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,22 (шир. с, 1H); 8,56 (шир. с, 1H); 8,08 (дт, 1H); 7,42-7,52 (м, 4H); 7,33 (м, 1H); 7,06 (м, 1H); 4,41 (шир. с, 2H); 4,11 (кв., 2H); 3,67 (шир. с, 2H); 3,40-3,62 (шир. с, 2H); 3,10 (шир. с, 2H); 1,82 (шир. с, 2H); 1,65 (шир. с, 2H); 1,35 (шир. с, 6H); 1,15 (т, 3H)
Пример 20: (который соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
(S)-2-Гидроксипропиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты
Смесь 134,43 мг (0,45 ммоль) трифосгена, 200 мг (0,45 ммоль) 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она и 275,04 мг (2,72 ммоль) триэтиламина в 50 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 134 мг (1,81 ммоль) (S)-пропан-1,2-диола и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь гидролизовали 5 мл воды, а затем упаривали при пониженном давлении. Продукт осаждали добавлением смеси этилацетат/вода. Продукт отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 120 мг (S)-2-гидроксипропилового эфира{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты.
LC/MS (способ C): M+H+=544; Tr=0,64 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,45 (шир. с, 1H); 7,7 (т, 1H); 7,32 (т, 2H); 4,8 (д, 1H); 4,42 (шир. с, 2H); 4,3 (м, 2H); 3,95 (м, 2H); 3,87 (м, 1H); 3,7 (шир. с, 2H); 3,5 (шир. с, 2H); 3,09 (шир. с, 1H); 1,82 (шир. с, 1H); 1,66 (шир. с, 1H); 1,35 (шир. с, 6H); 1,12 (т, 3H); 1,1 (т, 3H)
Пример 21: (который соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
Синтез 1-(4-метоксипиридин-2-ил)-3-{4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины
К 3 мл ДХМ добавляли 210 мг (0,51 ммоль) 4-(4-аминофенил)-6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она и 314,5 мг (3 ммоль) триэтиламина. Затем, эту смесь в атмосфере азота добавляли к раствору, содержащему 152,2 мг (0,51 ммоль) трифосгена в 3 мл ДХМ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли 268,1 мг (2 ммоль) 2-амино-4-метоксипиридина. Эту смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, экстрагировали ДХМ, один раз промывали водой, а затем насыщенным раствором NaCl, и органическую фазу сушили над Na2SO4. Полученную фазу фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (100/4 об./об.). Затем полученное твердое вещество помещали в смесь ДХМ/MeOH/пентан, отфильтровывали и сушили с получением 85 мг 1-(4-метоксипиридин-2-ил)-3-{4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=560; Tr=0,55 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,42 (с, 1H); 8,11 (д, 1H); 7,50-7,54 (м, 4H); 7,10 (с, 1H); 6,64 (д, 1H); 4,41 (с, 2H); 4,10-4,40 (шир. с, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,70 (с, 2H); 3,07-3,13 (м, 5H); 1,80-1,84 (м, 2H); 1,62-1,68 (м, 2H); 1,35 (с, 6H)
Пример 22:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]мочевины
Стадия 22.1:
2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиридин
В 10 мл ТГФ суспендировали 557 мг NaH (14 ммоль)и помещали в атмосферу азота. Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор 1,5 г (9,3 ммоль) 2-хлор-5-нитропиридина, 1,28 г (11,1 ммоль) 4-гидрокси-1-метилпиперидина в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После гидролиза избытка NaH, растворитель упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат и промывали водой, а затем насыщенным раствором NaCl. Затем сушили над Na2SO4 и фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до 100/4 об./об.) с получением 1,1 г 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиридина.
LC/MS (способ E): M+H+=238; Tr=0,79 мин
Стадия 22.2:
6-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-иламин
В 90 мл MeOH растворяли 1,05 г соединения полученного в стадии 20.1, а затем гидрогенизовали при атмосферном давлении при 35°C, над 10% Pd/C. Смесь фильтровали, а затем упаривали при пониженном давлении, с получением 860 мг 6-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-иламина.
Стадия 22.3: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-Этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]мочевина
В 3 мл ДХМ помещали 130 мг (0,29 ммоль) 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она и 180,6 мг (1,8 ммоль) триэтиламина. Затем эту смесь добавляли в атмосфере азота к раствору, содержащему 87,4 мг (0,29 ммоль) трифосгена в 3 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли 244,1 мг (1,18 ммоль) соединения, описанного в стадии 21.2. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем эту смесь экстрагировали ДХМ, один раз промывали водой, а затем насыщенным раствором NaCl, и органическую фазу сушили над Na2SO4. Полученную фазу фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (100/20 об./об.). Затем полученное твердое вещество помещали в смесь ДХМ/пентан, отфильтровывали и сушили с получением 90 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=675; Tr=0,53 мин
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,03 (с, 1H); 8,80 (д, 1H); 8,15 (д, 1H); 8,13 (т, 1H); 7,84; (дд, 1H); 7,40 (дд, 1H); 7,29 (дд, 1H); 6,75 (д, 1H); 4,89 (м, 1H); 4,02-4,47 (м, 4H); 3,68 (с, 2H); 3,53 (шир. с, 2H); 3,08 (м, 2H); 2,63 (м, 2H); 2,17 (с, 3H); 2,12 (м, 2H); 1,93 (м, 2H); 1,81 (м, 2H); 1,65 (м, 4H); 1,34 (с, 6H); 1,14 (т, 3H)
Пример 23:
Синтез 1-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)фенил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
В 3 мл диоксана суспендировали 130 мг (316 мкмоль) 4-(4-аминофенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она, нагревали при 50°C в течение 30 минут в присутствии 233 мкл 1,9 M раствора фосгена в толуоле (442,3 ммоль) и 75 мкл (442,3 ммоль) DIEA. Затем добавляли 391 мг (1,58 ммоль) (4-аминофенил)-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанона. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток помещали в воду и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над MgSO4, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и затем остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (93/7 об./об.). Полученный продукт растворяли в минимальном количество ДХМ, а затем повторно осаждали из Et2O с получением 61 мг 1-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)фенил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=685; Tr=0,52 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,94 (с, 2H); 7,51 (д, 2H); 7,48 (м, 4H); 7,34 (д, 2H); 4,66 (м, 1H); 4,35 (м, 2H); 3,91 (м, 1H); 3,71 (м, 1H); 3,67 (м, 2H); 3,57 (м, 1H); 3,52 (м, 2H); 3,42 (м, 1H); 3,19 (м, 1H); 2,89 (шир. с, 2H); 2,32 (м, 1H); 2,18 (с, 6H); 1,75 (м, 2H); 1,33 (м, 8H); 1,22 (м, 3H); 1,16 (т, 3H)
Пример 24: (который соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)мочевины
В 2 мл диоксана суспендировали 100 мг (226,5 мкмоль) 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она, нагревали при 50°C в течение 30 минут в присутствии 179 мкл 1,9 M раствора фосгена (339,75 мкмоль) в толуоле и 58 мкл (339,5 мкмоль) DIEA. Затем добавляли 101 мг (1,13 ммоль) 2-гидрокси-2-метилпропиламина растворенного в 1 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем разбавляли водой. Сформировавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой, а затем эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в минимальном количестве ДХМ, а затем повторно осаждали из эфира с получением 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=557; Tr=0,62 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,66 (с, 1H); 8,16 (т, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 6,80 (т, 1H); 4,49 (м, 1H); 4,41 (м, 2H); 4,2 (шир. с, 2H); 3,66 (м, 2H); 3,52 (шир. с, 2H); 3,09 (м, 2H); 3,05 (м, 2H); 1,81 (м, 2H); 1,65 (м, 2H); 1,34 (с, 6H); 1,14 (т, 3H); 1,09 (с, 6H)
Пример 25:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)мочевины
Стадия 25.1:
2-Нитро-5-пирролидин-1-илпиридин
Смесь 600 мг (2,93 ммоль) 5-бром-2-нитропиридина и 1,05 г (14,63 ммоль) пирролидина нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage в течение 1 часа при 120°C. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над MgSO4, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а затем хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью гептан/этилацетат от (100/0 об./об.) до (50/50 об./об.) с получением 410 мг 2-нитро-5-пирролидин-1-илпиридина.
Стадия 25.2:
5-Пирролидин-1-илпиридин-2-иламин
В присутствии 10% Pd/C при атмосферном давлении гидрогенизировали 410 мг (2,12 ммоль) полученного продукта в стадии 25.1 при 35°C. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении с получением 321 мг 5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламина.
Стадия 25.3: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)мочевина
В карбонатной среде ДХМ экстрагировали 120 мг (223 мкмоль) 4-(4-аминофенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он 2,2,2-трифторуксусной соли, и затем полученное свободное основание нагревали в диоксане при 50°C в течение 30 минут в присутствии 177 мкл 1,9 M раствора фосгена (334,9 мкмоль) в толуоле и 56 мкл (893 мкмоль) DIEA. Затем добавляли 146 мг (893 мкмоль) 5-пирролидин-1-илпиридин-2-иламина полученного в стадии 25.2 и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток помещали в воду и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над MgSO4, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и затем остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (95/5 об./об.) с получением 68 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=613; Tr=0,63 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,42 (шир. с, 1H); 9,02 (шир. с, 1H); 7,64 (м, 1H); 7,44 (м, 4H); 7,39 (м, 1H); 7,05 (м, 1H); 4,30 (шир. с, 4H); 3,66 (с, 2H); 3,50 (шир. с, 2H); 3,22 (м, 4H); 3,10 (м, 2H); 1,95 (м, 4H); 1,82 (м, 2H); 1,66 (м, 2H); 1,35 (с, 6H); 1,16 (т, 3H)
Пример 26:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-метилфенил}-3-изоксазол-3-илмочевины
Стадия 26.1: (которая соответствует стадии k))
Трет-бутиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-метилфенил}карбаминовой кислоты
Смесь 1 г (2,13 ммоль) 6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, 711,35 мг (2,13 ммоль) трет-бутилового эфира [2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты, 906,25 мг (4,27 ммоль) трехосновного фосфата калия, 149,83 мг (213,47 мкмоль) бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида в 10 мл диоксана и 3 мл воды нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли в 250 мл этилацетата и фильтровали через целит. Органическую фазу сушили над MgSO4. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток помещали в 30 мл гептана, доводили до кипения с обратным холодильником и фильтровали в горячем состояние с получением 1,24 г трет-бутилового эфира {4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-метилфенил}карбаминовой кислоты.
Стадия 26.2: (которая соответствует стадии l))
4-(4-Амино-3-метилфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-он
Смесь 1,24 г (2,36 ммоль) соединения, описанного в стадии 26.1 и 5 мл (64,90 ммоль) ТФК в 15 мл ДХМ перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, помещали в 10% раствор Na2CO3 и фильтровали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/этилацетат от (100/0 об./об.) до (95/5 об./об.) с получением 720 мг 4-(4-амино-3-метилфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она.
Стадия 26.3: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-метилфенил}-3-изоксазол-3-илмочевина
К смеси 230 мг (540,51 мкмоль) соединения, описанного в стадии 26.2 и 452,02 мкл (3,24 ммоль) триэтиламина в 10 мл ДХМ в атмосфере аргона добавляли 160,40 мг (540,51 мкмоль) трифосгена. Смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре, а затем добавляли 199,67 мкл (2,70 ммоль) изоксазол-3-иламина. Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем реакционную смесь выливали в воду. Полученную смесь экстрагировали ДХМ и промывали насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/EtOAc от (100/0 об./об.) до 95/5 об./об.) с получением 39 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-метилфенил}-3-изоксазол-3-илмочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=536; Tr=0,70 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,03 (с, 1 H); 9,34 (с, 1H); 9,35 (с, 1H); 7,94 (м, 1H); 7,34-7,39 (м, 2H); 6,83 (д, 1H); 4,65 (с, 1H); 4,30-4,35 (м, 1H); 3,92 (дд, 1H); 3,65-3,73 (м, 3H); 3,58 (дд, 1H); 3,52 (м, 2H); 3,40-3,44 (м, 1H); 3,16-3,22 (м, 1H); 2,26 (с, 3H); 1,36 (с, 6H); 1,22 (д, 3H); 1,16 (т, 3H)
Пример 27:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-((R)-2-гидрокси-1-метилэтил)мочевины (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
Смесь 134,43 мг (0,45 ммоль) трифосгена, 200 мг (0,45 ммоль) 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она и 275,04 мг (2,72 ммоль) триэтиламина в 50 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 138,88 мг (1,81 ммоль) (R)-2-аминопропан-1-ола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь гидролизовали 5 мл воды и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Продукт осаждали добавляя смесь этилацетат/вода. Продукт отфильтровывали и растворители упаривали досуха при пониженном давлении с получением 68 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-((R)-2-гидрокси-1-метилэтил)мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=544; Tr=0,64 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,49 (шир. с, 1H); 8,16 (т, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,24 (д, 1H); 6,70 (д, 1H); 3,78 (т, 1H); 4,42 (шир. с, 4H); 3,70 (м,1H); 3,68 (с, 2H); 3,5 (шир. с, 2H); 3,37 (м, 2H); 3,1 (шир. с, 2H); 1,72 (шир. с, 2H); 1,66 (шир. с, 2H); 1,35 (шир. с, 6H); 1,15 (т, 3H); 1,08 (д, 3H)
Пример 28:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(6-метоксипиразин-2-ил)мочевины
Стадия 28.1: (получение соединения формулы (CIII))
1-(6-Метоксипиразин-2-ил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина
Смесь 350 мг (1,60 ммоль) 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина и 1,35 мл (9,59 ммоль) триэтиламина в 10 мл ДХМ, в атмосфере азота, добавляли к раствору 474,07 мг (1,60 ммоль) трифосгена в 30 мл ДХМ. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли 1 г (7,99 ммоль) 6-метоксипиразин-2-амина. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли воду, и продукт экстрагировали ДХМ. Раствор сушили над MgSO4, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и затем остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (96/4 об./об.). Растворитель упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат и трижды промывали 1н раствором соляной кислоты, а затем насыщенным раствором NaCl. Полученный раствор сушили над MgSO4. Получали 167 мг 1-(6-метоксипиразин-2-ил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины.
LC/MS (способ E): M+H+=371; Tr=2,46 мин
Стадия 28.2: (которая соответствует стадии n))
1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(6-метоксипиразин-2-ил)мочевина
Смесь 167 мг (0,451 ммоль) соединения, описанного в стадии 28.1, 216 мг (0,451 ммоль) 6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, 197 мг (0,902 ммоль) трикалий фосфата и 32 мг (0,045 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорида в 5 мл воды и 15 мл диоксана, нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage при 100°C в течение 20 минут. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и затем остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (96/4 об./об.). Продукт помещали в ЕtOH, а затем фильтровали через фильтр Millipore с получением 85 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(6-метоксипиразин-2-ил)мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=575; Tr=0,70 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,47 (с, 1H) 9,37 (с, 1H); 8,68 (с, 1H); 7,92 (с, 1H); 7,5 (м, 4H); 4,15-4,4 (шир. с, 4H); 3,95 (с, 3H); 3,65 (шир. с, 4H); 3,1 (д, 2H); 1,82 (шир. с, 2H); 1,65 (шир. с, 2H); 1,37 (с, 6H); 1,17 (т, 3H)
Пример 29:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевины
Стадия 29.1:
(S)-3-Метил-4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолин
Смесь 1 г (6,18 ммоль) 2-хлор-5-нитропиридина и 1,31 г (12,36 ммоль) (S)-3-метилморфолина нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage в течение 1 часа при 150°C. Реакционную смесь помещали в MeOH, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (95/5 об./об.) с получением 1,35 г (S)-3-метил-4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолина.
LC/MS (способ E): M+H+=224; Tr=1,72 мин
Стадия 29.2:
6-((S)-3-Метилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламин
В присутствии 10% Pd/C при атмосферном давлении гидрогенизировали 1,35 г (6 ммоль) полученного продукта в стадии 29.1, при 50°C. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении с получением 1,17 г 6-((S)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламина.
LC/MS (способ E): M+H+=194; Tr=0,45 мин
Стадия 29.3: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина
В 3 мл ДХМ помещали 150 мг (0,34 ммоль) 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она и 287,20 мкл (2,04 ммоль) триэтиламина. Затем эту смесь добавляли в атмосфере азота к раствору содержащему 100 мг (0,34 ммоль) трифосгена в 3 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли 262,62 мг (1,36 ммоль) соединения, описанного в стадии 29.2. Эту смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем ее экстрагировали ДХМ. Органическую фазу один раз промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (98/2 об./об.). Полученное твердое вещество затем дважды промывали EtOH и помещали в смесь этилацетат/пентан (10/90), фильтровали и сушили с получением 72 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=661; Tr=0,59 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,9 (с, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,15 (м, 2H); 7,72 (дд, 1H); 7,4 (д, 1H); 7,28 (д, 1H); 6,75 (д, 1H); 4,4 (шир. с, 4H); 4,25 (м, 1H); 3,92 (дд, 1H); 3,68 (м, 5H); 3,5 (дт, 3H); 3,1 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 1,82 (шир. с, 2H); 1,65 (шир. с, 2H); 1,35 (с, 6H); 1,15 (т, 4H); 1,08 (д, 3H)
Пример 30:
Синтез 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевины
Стадия 30.1:
(R)-3-Метил-4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолин
Смесь 1 г (6,18 ммоль) 2-хлор-5-нитропиридина и 1,31 г (12,36 ммоль) (R)-3-метилморфолина нагревали в микроволновом аппарате фирмы Biotage в течение 1 часа при 150°C. Реакционную смесь помещали в MeOH, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (95/5 об./об.) с получением 1,07 г (R)-3-метил-4-(5-нитро-пиридин-2-ил)-морфолина.
LC/MS (способ E): M+H+=224; Tr=1,72 мин
Стадия 30.2:
6-((R)-3-Метилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламин
В присутствии 10% Pd/C при атмосферном давлении гидрогенизировали 1,07 г (4,79 ммоль) полученного продукта в стадии 30.1 при 45°C. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении с получением 840 мг 6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламина.
LC/MS (способ E): M+H+=194; Tr=0,45 мин
Стадия 30.3: (которая соответствует стадии m) (стадии m1-1) и m1-2))
1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина
В 3 мл ДХМ помещали 200 мг (453 мкмоль) 4-(4-амино-3-фторфенил)-6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7,8-дигидро-6H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-5-она и 287,20 мкл (2,72 ммоль) триэтиламина. Затем эту смесь добавляли в атмосфере азота к раствору содержащему 134 мг (453 мкмоль) трифосгена в 3 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли 350,16 мг (1,81 ммоль) соединения полученного в стадии 30.2. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Продукт помещали в ДХМ и один раз промывали водой, а затем насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Полученную фазу фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюировали смесью ДХМ/MeOH от (100/0 об./об.) до (98/2 об./об.). Полученное твердое вещество затем промывали дважды EtOH и помещали в смесь этилацетат/пентан (10/90), фильтровали и сушили над MgSO4 с получением 40 мг 1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевины.
LC/MS (способ C): M+H+=661; Tr=0,59 мин
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,9 (с, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,15 (м, 2H); 7,72 (дд, 1H); 7,4 (д, 1H); 7,28 (д, 1H); 6,75 (д, 1H); 4,4 (шир. с, 4H); 4,25 (м, 1H); 3,92 (дд, 1H); 3,68 (м, 5H); 3,5 (дт, 3H); 3,1 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 1,82 (шир. с, 2H); 1,65 (шир. с, 2H); 1,35 (с, 6H); 1,15 (т, 4H); 1,08 (д, 3H)
В таблице 3 ниже проиллюстрированы химические структуры и физические свойства некоторых примеров соединений по изобретению.
| Таблица 3 Химические структуры и физические свойства некоторых примеров соединений по изобретению |
||||
| Пример | Структура | Масса | Tr (мин) | LC/MS способ |
| 1 |
 |
499 | 0,9 | A |
| 2 |
 |
487 | 0,91 | A |
| 3 |
 |
501 | 1,02 | A |
| 4 |
 |
568 | 0,76 | F |
| 5 |
 |
640 | 1,08 | A |
| 6 |
 |
610 | 0,91 | A |
| 7 |
 |
539 | 0,86 | A |
| 8 |
 |
566 | 0,86 | A |
| 9 |
 |
525 | 0,82 | A |
| 10 |
 |
509 | 0,96 | A |
| 11 |
 |
487 | 0,64 | C |
| 12 |
 |
550 | 0,57 | C |
| 13 |
 |
659 | 0,53 | C |
| 14 |
 |
551 | 0,61 | C |
| 15 |
 |
604 | 0,68 | C |
| 16 |
 |
603 | 0,63 | C |
| 17 |
 |
496 | 0,59 | C |
| 18 |
 |
609 | 0,81 | C |
| 19 |
 |
579 | 0,8 | C |
| 20 |
 |
544 | 0,64 | C |
| 21 |
 |
560 | 0,55 | C |
| 22 |
 |
675 | 0,53 | C |
| 23 |
 |
685 | 0,52 | C |
| 24 |
 |
557 | 0,62 | C |
| 25 |
 |
613 | 0,63 | C |
| 26 |
 |
536 | 0,7 | C |
| 27 |
 |
543 | 0,6 | C |
| 28 |
 |
575 | 0,7 | C |
| 29 |
 |
661 | 0,59 | C |
| 30 |
 |
661 | 0,59 | C |
| 31 |
 |
645 | 0,57 | C |
| 32 |
 |
631 | 0,54 | C |
| 33 |
 |
544 | 0,61 | C |
| 34 |
 |
558 | 0,62 | C |
| 35 |
 |
574 | 0,55 | C |
| 36 |
 |
546 | 0,93 | A |
| 37 |
 |
578 | 0,91 | A |
| 38 |
 |
467 | 0,54 | C |
| 39 |
 |
530 | 0,57 | C |
| 40 |
 |
618 | 0,68 | C |
| 41 |
 |
530 | 0,58 | C |
| 42 |
 |
544 | 0,58 | C |
| 43 |
 |
467 | 0,54 | C |
| 44 |
 |
574 | 0,68 | C |
| 45 |
 |
485 | 0,57 | C |
| 46 |
 |
485 | 0,58 | C |
| 47 |
 |
499 | 0,62 | C |
| 48 |
 |
544 | 0,59 | C |
| 49 |
 |
560 | 0,64 | C |
| 50 |
 |
562 | 0,81 | A |
| 51 |
 |
562 | 0,82 | A |
| 52 |
 |
562 | 0,82 | A |
| 53 |
 |
540 | 1,03 | A |
| 54 |
 |
560 | 0,64 | C |
| 55 |
 |
576 | 0,85 | A |
| 56 |
 |
576 | 0,84 | A |
| 57 |
 |
542 | 0,6 | C |
| 58 |
 |
590 | 0,81 | A |
| 59 |
 |
562 | 0,5 | C |
| 60 |
 |
562 | 0,5 | C |
| 61 |
 |
544 | 0,65 | C |
| 62 |
 |
544 | 0,65 | C |
| 63 |
 |
544 | 0,88 | A |
| 64 |
 |
587 | 0,58 | C |
| 65 |
 |
512 | 0,88 | A |
| 66 |
 |
562 | 0,53 | C |
| 67 |
 |
562 | 0,53 | C |
| 68 |
 |
530 | 0,47 | C |
| 69 |
 |
530 | 0,74 | C |
| 70 |
 |
560 | 0,56 | C |
| 71 |
 |
562 | 0,57 | C |
| 72 |
 |
629 | 0,56 | C |
| 73 |
 |
647 | 0,57 | C |
| 74 |
 |
647 | 0,57 | C |
| 75 |
 |
562 | 0,81 | A |
| 76 |
 |
580 | 0,86 | A |
| 77 |
 |
647 | 1,08 | A |
| 78 |
 |
605 | 0,81 | A |
| 79 |
 |
574 | 0,84 | A |
| 80 |
 |
724 | 0,82 | A |
| 81 |
 |
704 | 0,86 | A |
| 82 |
 |
548 | 0,52 | C |
| 83 |
 |
548 | 0,52 | C |
| 84 |
 |
562 | 0,69 | C |
| 85 |
 |
548 | 0,53 | C |
| 86 |
 |
601 | 0,59 | C |
| 87 |
 |
647 | 0,56 | C |
| 88 |
 |
526 | 0,63 | C |
| 89 |
 |
592 | 0,62 | C |
| 90 |
 |
591 | 0,9 | A |
| 91 |
 |
561 | 0,84 | A |
| 92 |
 |
545 | 0,89 | A |
| 93 |
 |
573 | 0,82 | A |
| 94 |
 |
441 | 3,8 | B |
| 95 |
 |
371 | 0,67 | A |
| 96 |
 |
469 | 3,27 | B |
| 97 |
 |
441 | 0,77 | A |
| 98 |
 |
483 | 0,96 | A |
| 99 |
 |
495 | 0,88 | A |
| 100 |
 |
443 | 0,88 | A |
| 101 |
 |
469 | 0,88 | A |
| 102 |
 |
398 | 0,67 | A |
| 103 |
 |
456 | 0,93 | A |
| 104 |
 |
471 | 0,88 | A |
| 105 |
 |
482 | 1,01 | A |
| 106 |
 |
496 | 1,08 | A |
| 107 |
 |
425 | 0,72 | A |
| 108 |
 |
480 | 0,97 | A |
| 109 |
 |
511 | 1,07 | A |
| 110 |
 |
513 | 1 | A |
| 111 |
 |
516 | 0,99 | A |
| 112 |
 |
544 | 0,81 | A |
| 113 |
 |
481 | 0,75 | A |
| 114 |
 |
497 | 1,03 | A |
| 115 |
 |
547 | 0,91 | A |
| 116 |
 |
548 | 1,06 | A |
| 117 |
 |
511 | 0,82 | A |
| 118 |
 |
540 | 0,91 | A |
| 119 |
 |
525 | 0,85 | A |
| 120 |
 |
595 | 1,14 | A |
| 121 |
 |
522 | 0,96 | A |
| 122 |
 |
526 | 0,97 | A |
| 123 |
 |
513 | 0,93 | A |
| 124 |
 |
592 | 1,2 | A |
| 125 |
 |
547 | 1,07 | A |
| 126 |
 |
547 | 0,89 | A |
| 127 |
 |
573 | 1,26 | A |
| 128 |
 |
569 | 0,68 | C |
| 129 |
 |
617 | 0,93 | A |
| 130 |
 |
596 | 0,49 | C |
| 131 |
 |
543 | 0,96 | A |
| 132 |
 |
564 | 3,23 | B |
| 133 |
 |
525 | 1,01 | A |
| 134 |
 |
583 | 0,67 | C |
| 135 |
 |
552 | 1,04 | A |
| 136 |
 |
593 | 0,98 | A |
| 137 |
 |
541 | 3,4 | B |
| 138 |
 |
609 | 1,19 | A |
| 139 |
 |
593 | 0,75 | C |
| 140 |
 |
593 | 0,72 | C |
| 141 |
 |
580 | 1,08 | A |
| 142 |
 |
592 | 0,81 | C |
| 143 |
 |
565 | 0,93 | A |
| 144 |
 |
593 | 1,05 | A |
| 145 |
 |
606 | 1,02 | A |
| 146 |
 |
575 | 0,67 | C |
| 147 |
 |
611 | 0,86 | C |
| 148 |
 |
630 | 0,66 | C |
| 149 |
 |
555 | 1,1 | A |
| 150 |
 |
513 | 1,01 | A |
| 151 |
 |
515 | 1,07 | A |
| 152 |
 |
523 | 0,84 | A |
| 153 |
 |
608 | 0,69 | C |
| 154 |
 |
629 | 0,9 | C |
| 155 |
 |
609 | 0,8 | C |
| 156 |
 |
596 | 0,7 | C |
| 157 |
 |
590 | 0,65 | C |
| 158 |
 |
562 | 1,09 | A |
| 159 |
 |
540 | 1,03 | A |
| 160 |
 |
551 | 1,04 | A |
| 161 |
 |
564 | 0,79 | A |
| 162 |
 |
609 | 0,79 | C |
| 163 |
 |
580 | 1,15 | A |
| 164 |
 |
564 | 1,15 | A |
| 165 |
 |
548 | 0,68 | C |
| 166 |
 |
553 | 1,01 | A |
| 167 |
 |
565 | 1,07 | A |
| 168 |
 |
546 | 0,9 | A |
| 169 |
 |
546 | 1,01 | A |
| 170 |
 |
555 | 0,95 | A |
| 171 |
 |
648 | 0,81 | A |
| 172 |
 |
564 | 0,66 | C |
| 173 |
 |
562 | 1,06 | A |
| 174 |
 |
630 | 0,76 | A |
| 175 |
 |
588 | 0,69 | C |
| 176 |
 |
671 | 0,51 | C |
| 177 |
 |
697 | 0,5 | C |
| 178 |
 |
622 | 0,76 | C |
| 179 |
 |
582 | 0,7 | C |
| 180 |
 |
552 | 0,67 | C |
| 181 |
 |
580 | 0,99 | A |
| 182 |
 |
553 | 0,8 | A |
| 183 |
 |
616 | 1,04 | A |
| 184 |
 |
562 | 0,87 | A |
| 185 |
 |
576 | 0,78 | A |
| 186 |
 |
500 | 0,88 | A |
| 187 |
 |
635 | 0,86 | A |
| 188 |
 |
597 | 3,13 | D |
| 189 |
 |
636 | 4,38 | D |
| 190 |
 |
658 | 2,49 | D |
| 191 |
 |
567 | 0,81 | C |
| 192 |
 |
550 | 1,1 | A |
| 193 |
 |
562 | 1,19 | A |
| 194 |
 |
565 | 0,75 | A |
| 195 |
 |
660 | 0,78 | A |
| 196 |
 |
576 | 0,71 | C |
| 197 |
 |
604 | 0,67 | C |
| 198 |
 |
575 | 0,72 | C |
| 199 |
 |
564 | 0,81 | A |
| 200 |
 |
647 | 0,85 | A |
| 201 |
 |
565 | 0,6 | C |
| 202 |
 |
549 | 0,8 | C |
| 203 |
 |
640 | 0,54 | C |
| 204 |
 |
597 | 0,82 | C |
| 205 |
 |
641 | 0,51 | C |
| 206 |
 |
485 | 0,77 | A |
| 207 |
 |
499 | 0,89 | A |
| 208 |
 |
597 | 0,81 | C |
| 209 |
 |
518 | 0,92 | A |
| 210 |
 |
529 | 0,61 | C |
| 211 |
 |
543 | 0,66 | C |
| 212 |
 |
615 | 0,86 | C |
| 213 |
 |
579 | 0,81 | C |
| 214 |
 |
528 | 0,98 | A |
| 215 |
 |
659 | 0,52 | C |
| 216 |
 |
627 | 0,82 | C |
| 217 |
 |
525 | 0,62 | C |
| 218 |
 |
630 | 0,75 | A |
| 219 |
 |
646 | 0,64 | C |
| 220 |
 |
657 | 0,84 | C |
| 221 |
 |
532 | 1,01 | A |
| 222 |
 |
530 | 0,88 | A |
| 223 |
 |
562 | 0,8 | A |
| 224 |
 |
557 | 0,66 | C |
| 225 |
 |
517 | 0,63 | C |
| 226 |
 |
575 | 0,64 | C |
| 227 |
 |
634 | 0,97 | A |
| 228 |
 |
501 | 0,98 | A |
| 229 |
 |
576 | 0,84 | A |
| 230 |
 |
630 | 1,2 | A |
| 231 |
 |
550 | 0,82 | A |
| 232 |
 |
618 | 0,71 | C |
| 233 |
 |
648 | 0,74 | C |
| 234 |
 |
606 | 0,76 | C |
| 235 |
 |
723 | 1,04 | A |
| 236 |
 |
703 | 0,97 | A |
| 237 |
 |
694 | 1,01 | A |
| 238 |
 |
512 | 0,6 | C |
| 239 |
 |
544 | 0,66 | C |
| 240 |
 |
592 | 1,03 | A |
| 241 |
 |
590 | 0,80 | A |
| 242 |
 |
580 | 0,64 | C |
| 243 |
 |
530 | 0,64 | C |
| 244 |
 |
659 | 0,56 | C |
| 245 |
 |
659 | 0,56 | C |
| 246 |
 |
530 | 0,64 | C |
| 247 |
 |
587 | 0,75 | C |
| 248 |
 |
663 | 1,28 | A |
| 249 |
 |
675 | 0,92 | A |
| 250 |
 |
629 | 0,63 | C |
| 251 |
 |
655 | 0,65 | C |
| 252 |
 |
647 | 0,84 | A |
| 253 |
 |
659 | 0,82 | A |
| 254 |
 |
525 | 0,98 | A |
| 255 |
 |
513 | 0,97 | A |
| 256 |
 |
663 | 0,96 | A |
| 257 |
 |
675 | 0,95 | A |
| 258 |
 |
661 | 0,87 | A |
| 259 |
 |
673 | 0,85 | A |
| 260 |
 |
673 | 0,84 | A |
| 261 |
 |
680 | 0,90 | A |
[ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ]
С соединениями по изобретению были проведены фармакологические испытания для определения их ингибирующего эффекта на mTOR и эффекта на два комплекса - mTORC1 и mTORC2.
Испытания состояли в измерении активности in vitro соединений по изобретению в отношении mTOR, а также в отношении PI3Kα, Akt-pS473 и в отношении пролиферации клеток U87MG. Ингибирующая активность приведена с помощью концентрации, которая ингибирует 50% активность mTOR, PI3Kα, Akt-pS473 или пролиферацию клеток U87MG.
Модель 1: ферментативный тест mTOR с TR-FRET (флуоресцентный резонансный перенос энергии во времени).
В тесте проводят детекцию фосфорилирования субстрата GFP-4EBP1, используя антитело, меченное тербием, которое специфично в отношении эпитопа фосфо-Thr46. Связывание TB-антитела с фосфорилированным пептидом GFP обеспечивает перенос энергии от Tb, возбужденном при 340 нм, к GFP с увеличением флуоресцентного излучения GFP при 520 нм. Тест проводили в формате 96-луночного планшета (Corning/Costar 96 черный плоскодонный полулуночный планшет, Ref. 3694) в общем объеме 30 мкл. К 1 мкл ингибитора в 100% ДМСО добавляли (конечные концентрации) 400 нм GFP-4EBP1 (Invitrogen PV4759), 8 мкМ АТФ, 200 нг/мл фермента (рекомбинантный аа mTOR 1360-2549 человека, Invitrogen PV4753) в буфере 50 мМ HEPES, рН 7,5, 1 мМ EGTA, 10 мМ MnCl2, BCA 0,1 мг/мл, глицерин 0,5%, NV-10 0,1 мг/мл, 2 мМ DТТ. Смесь инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Отбирали 10 мкл раствора и реакцию гасили, добавляя 10 мкл раствора Tb-антитела (Invitrogen) PV4757/ЭДТА (2 нМ Tb-Ас и 10 мМ ЭДТА, конечная концентрация). Через 60 минут при комнатной температуре измеряли в счетчике BMG PHERAstar, оснащенном фильтром LanthascreenTM (возбуждение при 340 нм, излучение при 490 и 520 нм) флуоресценцию при 490 нм, излучаемую Tb, и при 520 нм, излучаемую GFP. Результаты приведены как отношение 520/490.
Значения IC50 определяли путем получения последовательных разведений с тройным повтором по крайней мере по 10000-бальной шкале.
Модель 2: ферментативный тест PI3Kα с измерением потребления АТФ.
В тесте использовали систему люциферерин/люцифераза для измерения концентрации АТФ и ее потребления в процессе ферментативной реакции. Тест проводили в формате 96-луночного планшета (Corning/Costar 96 черный плоскодонный полулуночный планшет, Ref. 3694) в общем объеме 30 мкл.
К 1 мкл ингибитора в 100% ДМСО добавляли (конечные концентрации) 50 мкМ субстрата PIP2 ((L-α-фосфатидил-D-миоинозит 4,5-бисфосфат, Echelon 117P-4516-0500), 2 мкМ АТФ и 1,7 мкг/мл (PI3Kα p110α/p85α, Invitrogen PV4788) в буфере Tris/HCl, 50 мМ, рН 7,5, 1 мМ EGTA, 10 мМ MgCl2, Chaps 0,03%, 1 мМ DТТ). Через 90 минут реакцию гасили, добавляя 20 мкл/лунку реагента KinaseGlo (Promega V6713). Через 10 минут в темноте люминесценцию считывали на счетчике для микропланшетов PHERAStar (считывание при 0,8 сек/лунка).
Значения IC50 определяли путем получения последовательных разведений с тройным повтором по крайней мере по 10000-балльной шкале.
Модель 3: Клеточный тест фосфорилирования эпитопа S473 белка Akt на линии U87MG посредством анализа ELISA
Принцип
Начиная с клеточного лизата фосфорилирование серин-473 киназы AKT измеряли с помощью сэндвич-ELISA, используя анти-AKT антитело-поглощения и анти-АКТ серин-473 Phospho антитело-обнаружения. Электрохемилюминесцентный сигнал генерировали анти-кроличьи антитела, меченный рутением.
Клеточный тест
Клетки высевали при 12×104 клеток/лунку/100 мкл культуральной среды [90% DMEM 4,5 г/л глюкозы и L-глутамина (Gibco 41965), 10% инактивированная нагреванием фетальная сыворотка теленка, 1 мМ пирувата натрия (Gibco 11360-039), пенициллин-стрептомицин (10000 МЕ - 10 мг/мл, Gibco 15140-023, разбавлен. 200x) и заменимые аминокислоты (Gibco 11140-035, разбавлен. 100x)] в 96-луночном культуральном планшете, покрытом коллагеном типа I (Becton Dickinson 356407). После культивирования в течение 16-20 часов (клетки при 100% конфлюенции) при 37°С в атмосфере 5% CO2, добавляли 1 мкл химических соединений в 100% ДМСО (1% ДМСО - конечная концентрация для клеток). Клетки инкубировали с соединениями в течение 3 часов при 37°С в атмосфере 5% CO2.
После добавления 90 мкл буфера для лизиса [50 мМ Hepes (Sigma H-0887), 150 мМ NaCl, Тритон Х-100 1%, коктейля ингибиторов протеаз (Complete Mini: Roche 11836 153 001, спонтанное добавления), коктейля ингибиторов фосфатазы (Sigma P5726 и P0044, спонтанное добавление), гидрохлорида AEBSF 2 мкм (Calbiochem 101500), 10 мМ NaF (Fluka 67414)] смесь инкубировали в течение 1 часа на льду при перемешивании.
Подготовка планшетов ELISA
Стандартные 96-луночные планшеты (MSD L11XA-6) покрывали анти-козлиными Akt антителами (Santa Cruz sc1618g, без желатина, без BSA, 2 мг/мл, разведенный 30-40-кратно в буфере 50 мМ HEPES, рН 7,2, 0,0075% Тритон Х-100) 2,5 мкл/лунку в течение ночи при комнатной температуре. Свободные сайты блокировали 150 мкл/лунка буфером 50 мМ Tris, рН 7,5, 0,15 М NaCl, 0,02% Tween 20, 3% BSA при перемешивании при 450 оборотах в минуту в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем проводили стадию промывки с 3×300 мкл буфера 50 мМ Tris, рН 7,5, 0,15 М NaCl, 0,02% Tween 20.
ELISA
Клеточный лизат в количестве 15 мкл смешивали с 15 мкл 50 мМ буфера Tris, рН 7,5, 0,15 М NaCl, 0,02% Tween 20, 1% BSA в планшетах ELISA с предварительно нанесенным покрытием (смотри выше) и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре при перемешивании, а затем проводили стадию промывки 3 раза по 300 мкл буфера 50 мМ Tris, рН 7,5, 0,15 М NaCl, 0,02% Tween 20. Эпитоп pS473 Akt обнаруживали с помощью поликлонального антитела кролика (Cell Signaling, SC9271), разведенного 100-кратно в 50 мМ Tris, рН 7,5, 0,15 М NaCl, 0,02% Tween-20, 1% BSA, 25 мкл/лунка (инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре при перемешивании при 450 оборотах в минуту).
После промывки (смотри выше) осуществляли выявление с помощью анти-кроличьим антителом, меченным рутением (MSD R32AB1), разводили 3000-кратно в 50 мМ буфера Tris, рН 7,5, 0,15 М NaCl, 0,02% Tween 20, 1% BSA, 25 мкл/лунка с последующим инкубированием в течение 1 часа при комнатной температуре при перемешивании при 450 оборотах в минуту, и планшеты покрывали алюминием.
После дополнительной стадии промывки планшеты опорожняли и добавляли 150 мкл буфера MSD Read Buffer Т, разведенный четырех-кратно водой. Измеряли электрохемилюминесценцию на MSD Sector Imager 6000.
Модель 4: Тест пролиферации in vitro опухолевых клеток U87MG.
Опухолевые клетки U87MG инкубировали с химическими соединениями в течение 72 часов при 37°С в атмосфере 5% CO2. Клеточный рост определяли с реагентом CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega (номер в каталоге G3581).
Посев проводили при 2500 клеток/лунка/100 мкл культуральной среды [90% DMEM 4,5 г/л глюкозы и L-глутамина (Gibco 41965), 10% инактивированная нагреванием фетальная телячья сыворотка, 1 мМ пирувата натрия (Gibco 11360-039), пенициллин-стрептомицин (10000 МЕ-10 мг/мл, Gibco 15140-023, разбавлены в 200 раз) и заменимые аминокислоты (Gibco 11140-035, разбавлены в 100 раз)] в прозрачном культуральном 96-луночном планшете, покрытом коллагеном типа I (BD Biosciences, номер в каталоге 356407).
После адгезии в течение ночи добавляли 1 мкл химических соединений в 100% ДМСО (1% конечная концентрация ДМСО). Через 72 часа при 37°С в атмосфере 5% CO2 в лунку добавляли 20 мкл реагента CellTiter 96 Aqueous Solution Cell Proliferation Assay, Promega (номер в каталоге G3581). Смесь инкубировали в течение 1 часа 30 минут при 37°С в атмосфере 5% CO2, и затем получали считывание оптической плотности при 490 нм (например, на считывающем устройстве Victor, Wallac/Perkin-Elmer). Считывание проводили при Т=0 (перед инкубацией в течение 72 часов), что соответствует 100% ингибированию.
Фармакологические данные приведены в таблице 4 ниже:
| Таблица 4 Фармакологические данные для некоторых примеров соединений по изобретению (NT обозначает - не тестировали) |
||||
| Пример | mTOR IC50, нМ | PI3Ka IC50, нМ | % ингибирования U87 Akt-pS473 или IC50, нМ | Клеточная пролиферация U87 IC50, нМ |
| 1 | 23 | 8841 | 55 | 197 |
| 2 | 22 | 547 | 31 | 142 |
| 3 | 18 | 2110 | 48 | 242 |
| 4 | 721 | >10000 | >3000 | >10000 |
| 5 | 905 | >10000 | NT | >10000 |
| 6 | 1070 | >10000 | NT | 7150 |
| 7 | 17 | >10000 | >3000 | >10000 |
| 8 | 44 | >10000 | 537 | 3810 |
| 9 | 65 | >10000 | NT | 2500 |
| 10 | 344 | >10000 | 611 | 8770 |
| 11 | 13 | 2300 | 61 | 271 |
| 12 | 17 | 640 | 43 | 121 |
| 13 | 132 | 6470 | 13 | 32 |
| 14 | 41 | >10000 | 458 | 1420 |
| 15 | 12 | 5300 | 76 | 218 |
| 16 | 19 | >10000 | 269 | 527 |
| 17 | 2487 | >10000 | NT | >10000 |
| 18 | 25 | 7570 | 29 | 63 |
| 19 | 32 | 6219 | 28 | 122 |
| 20 | 286 | >10000 | >1000 | 7590 |
| 21 | 15 | >10000 | 51 | 549 |
| 22 | 76 | 3070 | 28 | 68 |
| 23 | 51 | 79 | 62 | 30 |
| 24 | 1072 | NT | >1000 | >10000 |
| 25 | 130 | >10000 | 124 | 196 |
| 26 | 112 | 3860 | >1000 | 3570 |
| 27 | 394 | NT | >1000 | 9150 |
| 28 | 59 | >10000 | 42 | 508 |
| 29 | 38 | >10000 | 32 | 165 |
| 30 | 21 | >10000 | 15 | 46 |
| 31 | 65 | >10000 | 17 | 35 |
| 32 | 84 | >10000 | 21 | 115 |
| 33 | 24 | 9240 | 42 | 226 |
| 34 | 43 | >10000 | 70 | 320 |
| 35 | 37 | >10000 | 75 | 336 |
| 36 | 55 | 4400 | 129 | 686 |
| 37 | 122 | 8630 | 54 | 869 |
| 38 | 22 | 3450 | 23 | 218 |
| 39 | 26 | 5870 | 34 | 207 |
| 40 | 56 | >10000 | 59 | 274 |
| 41 | 35 | >10000 | 31 | 122 |
| 42 | 43 | >10000 | 52 | 350 |
| 43 | 27 | 4730 | 20 | 82 |
| 44 | 34 | >10000 | 40 | 220 |
| 45 | 24 | 4000 | 32 | 85 |
| 46 | 26 | 8880 | 24 | 90 |
| 47 | 34 | >10000 | 151 | 564 |
| 48 | 47 | >10000 | 86 | 185 |
| 49 | 32 | >10000 | 21 | 155 |
| 50 | 39 | 2870 | 7 | 40 |
| 51 | 20 | 1900 | 14 | 12 |
| 52 | 18 | 1710 | 16 | 29 |
| 53 | 222 | >10000 | 555 | 2160 |
| 54 | 32 | 3000 | 41 | 161 |
| 55 | 66 | 4810 | 27 | 54 |
| 56 | 41 | 3230 | 26 | 57 |
| 57 | 239 | >10000 | >1000 | 7580 |
| 58 | 28 | 9470 | 20 | 71 |
| 59 | 67 | 4200 | 36 | 42 |
| 60 | 58 | NT | 17 | 46 |
| 61 | 993 | NT | >1000 | 4670 |
| 62 | 667 | >10000 | >1000 | >10000 |
| 63 | 31 | >10000 | 31 | 190 |
| 64 | 24 | >10000 | 37 | 270 |
| 65 | 27 | 22400 | 27 | 257 |
| 66 | 16 | 2950 | 21 | 71 |
| 67 | 15 | >10000 | 20 | 69 |
| 68 | 12 | 1360 | 16 | 82 |
| 69 | 6 | 472 | 35 | 79 |
| 70 | 27 | >10000 | 40 | 288 |
| 71 | 21 | >10000 | 59 | 209 |
| 72 | 23 | >10000 | 58 | 498 |
| 73 | 71 | 5910 | 48 | 119 |
| 74 | 64 | >10000 | 31 | 126 |
| 75 | 40 | 5570 | 8 | 47 |
| 76 | 28 | 2360 | 29 | 367 |
| 77 | 56 | 4490 | 16 | 53 |
| 78 | 90 | 6260 | 28 | 83 |
| 79 | 53 | >10000 | 41 | 383 |
| 80 | 72 | >10000 | 48 | 151 |
| 81 | 124 | 2100 | 17 | 108 |
| 82 | 21 | 2240 | 13 | 29 |
| 83 | 20 | 1460 | 16 | 41 |
| 84 | 23 | >10000 | 255 | 760 |
| 85 | 24 | 1950 | 28 | 77 |
| 86 | 377 | >10000 | 144 | 490 |
| 87 | 57 | >10000 | 20 | 59 |
| 88 | 198 | >10000 | 65% при 1000 нМ | 1900 |
| 89 | 84 | >10000 | 260 | 221 |
| 90 | 450 | NT | 64% при 1000 нМ | 2900 |
| 91 | 53 | 4640 | 47 | 410 |
| 92 | 40 | >10000 | 12 | 99 |
| 93 | 72 | >10000 | 65 | 410 |
| 94 | 112 | 7320 | >10000 | NT |
| 95 | 624 | >10000 | NT | NT |
| 96 | 72 | 1444 | 107 | 1469 |
| 97 | 800 | 2159 | NT | >10000 |
| 98 | 26 | 1138 | 20 | 184 |
| 99 | 31 | >10000 | 40 | 239 |
| 100 | 7285 | 7440 | NT | >10000 |
| 101 | 4045 | NoVal | NT | >10000 |
| 102 | 927 | 3610 | NT | 9830 |
| 103 | 194 | 6590 | 425 | 3510 |
| 104 | 1494 | 3750 | NT | >10000 |
| 105 | 180 | >10000 | 360 | 2690 |
| 106 | 442 | >10000 | 767 | 6560 |
| 107 | 2648 | 9380 | NT | >10000 |
| 108 | 472 | >10000 | NT | 4450 |
| 109 | 7770 | 2046 | NT | NT |
| 110 | 45 | >10000 | 89 | 506 |
| 111 | 6349 | >10000 | NT | NT |
| 112 | 20 | 2660 | 24 | 154 |
| 113 | 3960 | >10000 | NT | >10000 |
| 114 | 1220 | >10000 | NT | >10000 |
| 115 | 147 | >10000 | NT | 5000 |
| 116 | 42 | 4310 | 98 | 282 |
| 117 | 25 | 7410 | 812 | 1699 |
| 118 | 58 | 5040 | 32 | 233 |
| 119 | 104 | >10000 | 1060 | >3000 |
| 120 | 351 | >10000 | 1180 | 2258 |
| 121 | 66 | >10000 | 130 | 802 |
| 122 | 19 | 4200 | 140 | 340 |
| 123 | 22 | 3627 | 150 | 221 |
| 124 | 20 | >10000 | 61 | 115 |
| 125 | 16 | >10000 | 86 | 260 |
| 126 | 13 | 2963 | 68 | 225 |
| 127 | 16 | 3646 | 24 | 79 |
| 128 | 3475 | >10000 | NT | >10000 |
| 129 | 1384 | >10000 | >3000 | >10000 |
| 130 | 2120 | >10000 | >3000 | >10000 |
| 131 | 383 | >10000 | 1990 | 5900 |
| 132 | 245 | 4320 | >3000 | >10000 |
| 133 | 33 | >10000 | 92 | 219 |
| 134 | 3165 | >10000 | >3000 | >10000 |
| 135 | 11 | 6525 | 26 | 112 |
| 136 | 34 | >10000 | 37 | 239 |
| 137 | 29 | >10000 | 241 | 1330 |
| 138 | 299 | >10000 | 105 | 331 |
| 139 | 251 | >10000 | 721 | 3010 |
| 140 | 45 | >10000 | 507 | 472 |
| 141 | 34 | 598 | 19 | 94 |
| 142 | 495 | >10000 | NT | 3100 |
| 143 | 19 | 3180 | 62 | 295 |
| 144 | 105 | >10000 | 142 | 2570 |
| 145 | 2977 | >10000 | NT | >10000 |
| 146 | 35 | >10000 | 82 | 441 |
| 147 | 182 | >10000 | 28 | 297 |
| 148 | 68 | >10000 | 21 | 490 |
| 149 | 113 | >10000 | 154 | 854 |
| 150 | 40 | 5800 | 73 | 201 |
| 151 | 116 | >10000 | 82 | 531 |
| 152 | 348 | >10000 | 257 | 2680 |
| 153 | 31 | >10000 | 116 | 346 |
| 154 | 182 | >10000 | 54 | 97 |
| 155 | 79 | >10000 | 59 | 142 |
| 156 | 27 | 1140 | 92 | 395 |
| 157 | 27 | >10000 | 67 | 260 |
| 158 | 64 | >10000 | 1600 | 1700 |
| 159 | 18 | 561 | 21 | 98 |
| 160 | 41 | 4900 | 114 | 744 |
| 161 | 38 | 321 | 9 | 60 |
| 162 | 147 | >10000 | 110 | 486 |
| 163 | 55 | 3870 | 130 | 1020 |
| 164 | 85 | 3800 | 227 | 872 |
| 165 | 180 | >10000 | 1530 | 4200 |
| 166 | 86 | 2300 | 278 | 1270 |
| 167 | 62 | 3520 | 158 | 500 |
| 168 | 18 | 1385 | 48 | 231 |
| 169 | 31 | 1450 | 26 | 299 |
| 170 | 106 | 824 | 94 | 557 |
| 171 | 37 | 308 | 41 | 91 |
| 172 | 20 | >10000 | 98 | 198 |
| 173 | 12 | 1602 | 42 | 242 |
| 174 | 22 | 326 | 36 | 125 |
| 175 | 585 | >10000 | NT | 3050 |
| 176 | 69 | 100 | 314 | 83 |
| 177 | 84 | 87 | 435 | 57 |
| 178 | 45 | >10000 | 104 | 252 |
| 179 | 58 | >10000 | 331 | 1330 |
| 180 | 11 | 604 | 65 | 146 |
| 181 | 74 | 7650 | 285 | 1320 |
| 182 | 26 | 159 | 407 | 2930 |
| 183 | 128 | >10000 | 165 | 752 |
| 184 | 12 | 12978 | 65 | 368 |
| 185 | 24 | 5680 | 20 | 73 |
| 186 | 25 | 3940 | 60 | 266 |
| 187 | 37 | 472 | 22 | 67 |
| 188 | 63 | 2330 | 45 | 505 |
| 189 | 62 | 1890 | 56 | 451 |
| 190 | 40 | 927 | 69% при 3000 нМ | 734 |
| 191 | 24 | 570 | 26 | 105 |
| 192 | 29 | 1310 | 82% при 3000 нМ | 1770 |
| 193 | 970 | 9440 | >1000 | 4660 |
| 194 | 27 | 1230 | 62% при 3000 нМ | 2130 |
| 195 | 61 | 6800 | 45 | 57 |
| 196 | 276 | 7470 | 60% при 3000 нМ | 5050 |
| 197 | 117 | >10000 | 150 | 523 |
| 198 | 57 | >10000 | 44 | 318 |
| 199 | 39 | 174 | 10 | 32 |
| 200 | 52 | >10000 | 9 | 108 |
| 201 | 48 | 813 | 230 | 898 |
| 202 | 19 | 213 | 5 | 73 |
| 203 | 96 | 9610 | 111 | 43 |
| 204 | 61 | 468 | 18 | 74 |
| 205 | 63 | 3740 | 13 | 22 |
| 206 | 145 | >10000 | 87% при 1000 нМ | 1340 |
| 207 | 18 | >10000 | 19 | 74 |
| 208 | 81 | 1240 | 26 | 181 |
| 209 | 155 | >10000 | 69 | 1050 |
| 210 | 41 | >10000 | 174 | 625 |
| 211 | 87 | >10000 | 270 | 894 |
| 212 | 141 | 1540 | 8 | 71 |
| 213 | 48 | 991 | 20 | 103 |
| 214 | 2448 | >10000 | >1000 | >10000 |
| 215 | 48 | 37 | 33 | 32 |
| 216 | 125 | 1830 | NT | 514 |
| 217 | 59 | >10000 | 80% при 3000 нМ | 1760 |
| 218 | 58 | 1060 | 17 | 211 |
| 219 | 38 | 98 | 28 | 436 |
| 220 | 348 | 1860 | 30 | 285 |
| 221 | 13 | 372 | 11 | 137 |
| 222 | 123 | >10000 | 213 | 1680 |
| 223 | 20 | 2070 | 4 | 61 |
| 224 | 1120 | >10000 | NT | NT |
| 225 | 36 | 1360 | 91 | 365 |
| 226 | 1280 | >10000 | NT | NT |
| 227 | 76 | 484 | 7 | 29 |
| 228 | 70 | 6600 | 72 | 229 |
| 229 | 43 | >10000 | 19 | 86 |
| 230 | 77 | >10000 | 18 | 58 |
| 231 | 16 | 103 | 12 | 29 |
| 232 | 32 | 5630 | 26 | 95 |
| 233 | 68 | >10000 | 87 | 908 |
| 234 | 67 | >10000 | 118 | 2290 |
| 235 | 89 | >7200 | 10 | 29 |
| 236 | 112 | >7200 | 20 | 29 |
| 237 | 39 | >7200 | 80 | 49 |
| 238 | 678 | >10000 | >1000 | 1700 |
| 239 | 1070 | NT | 38% при 1000 нМ | >10000 |
| 240 | 61 | >10000 | 29 | 75 |
| 241 | 165 | >10000 | 43 | 59 |
| 242 | 89 | >10000 | 770 | 2300 |
| 243 | 63 | 3870 | 160 | 610 |
| 244 | 60 | >10000 | 29 | 77 |
| 245 | 63 | >10000 | 67 | NT |
| 246 | 82 | >10000 | 240 | 1600 |
| 247 | 26 | 7200 | 8 | 62 |
| 248 | 68 | >10000 | 29 | 96 |
| 249 | 365 | >10000 | 27 | 29 |
| 250 | 36 | >10000 | 38 | 100 |
| 251 | 64 | >10000 | 80 | 340 |
| 252 | 68 | 1360 | 48 | 282 |
| 253 | 72 | >10000 | 68 | 167 |
| 254 | 68 | >10000 | 68 | 240 |
| 255 | 72 | >10000 | 68 | 210 |
| 256 | 196 | 199 | 42 | 83 |
| 257 | 142 | >10000 | 46 | 63 |
| 258 | 53 | 2940 | 20 | 125 |
| 259 | 87 | >10000 | 16 | 87 |
| 260 | 174 | >10000 | 24 | 95 |
| 261 | 387 | >10000 | 20 | 160 |
Таким образом, очевидно, что соединения по изобретению обладают селективной ингибиторной активностью в отношении киназы mTOR.
Соединения по изобретению, таким образом, могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств для ингибирования mTOR.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединения по изобретению для лечения заболеваний, при которых требуется ингибировать киназу mTOR.
В соответствии с одним из аспектов объектом настоящего изобретения, более конкретно, является применение соединения, как определено выше, для получения лекарственного средства, которое можно использовать для лечения или профилактики:
- злокачественных опухолей, главным образом:
- злокачественных гематологических опухолей, таких как лейкоз, множественная миелома, лимфомы, такие как болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы (включая лимфомы из клеток мантийной зоны) и миелодиспластических синдромов,
- солидных опухолей и их метастазов, таких как рак молочной железы и рак легкого (немелкоклеточный рак легких, NSCL; мелкоклеточные рак легких, SCLC), плоскоклеточная карцинома и рак эндометрия,
- опухолей центральной нервной системы, таких как глиомы, нейродизэмбриопластические опухоли, множественная глиобластома, смешанные глиомы, медуллобластома, ретинобластома, нейробластома, герминома и тератома,
- злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, таких как рак желудка, рак пищевода, печеночноклеточная карцинома (печени), холангиокарциномы, карциномы толстой и прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки и различные виды рака поджелудочной железы,
- различных видов рака кожи, таких как меланомы (в частности, метастатическая меланома), различные виды рака щитовидной железы, различные виды рака головы и шеи, различные виды рака слюнных желез, предстательной железы, яичек, яичников, шейки матки, вульвы, мочевого пузыря, почек (включая светлоклеточную карциному почек и онкоцитому почек), плоскоклеточные карциномы, саркомы, такие как остеосаркома, хондросаркома, лейомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома Эвинга, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), саркома Капоши и злокачественне опухоли у детей, такие как рабдомиосаркомы и нейробластомы,
- воспалительных и иммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит,
- диабета,
- ожирения,
- обструктивных заболеваний дыхательных путей,
- фиброза (включая фиброз легких, почек и печени),
- болезни Помпе (гликогеноз Кори типа II),
- сердечно-сосудистых заболеваний или
- возрастных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания (включая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона), потеря слуха и глазные заболевания, включая возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD),
- эпилепсия,
- паразитарных заболеваний.
Таким образом, в соответствии с еще одним из аспектов объектом изобретения является лекарственное средство, которое содержит соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Эти лекарственные средства могут использоваться в терапии, главным образом, для лечения или профилактики:
- злокачественных опухолей, главным образом:
- злокачественных гематологических опухолей, таких как лейкоз, множественная миелома, лимфомы, такие как болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы (включая лимфомы из клеток мантийной зоны) и миелодиспластических синдромов,
- солидных опухолей и их метастазов, таких как рак молочной железы и рак легкого (немелкоклеточный рак легких, NSCL; мелкоклеточные рак легких, SCLC), плоскоклеточная карцинома и рак эндометрия,
- опухолей центральной нервной системы, таких как глиомы, нейродизэмбриопластические опухоли, множественная глиобластома, смешанные глиомы, медуллобластома, ретинобластома, нейробластома, герминома и тератома,
- злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, таких как рак желудка, рак пищевода, печеночноклеточная карцинома (печени), холангиокарциномы, карциномы толстой и прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки и различные виды рака поджелудочной железы,
- различных видов рака кожи, таких как меланомы (в частности, метастатическая меланома), различные виды рака щитовидной железы, различные виды рака головы и шеи, различные виды рака слюнных желез, предстательной железы, яичек, яичников, шейки матки, вульвы, мочевого пузыря, почек (включая светлоклеточную карциному почек и онкоцитому почек), плоскоклеточные карциномы, саркомы, такие как остеосаркома, хондросаркома, лейомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома Эвинга, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), саркома Капоши и злокачественне опухоли у детей, такие как рабдомиосаркомы и нейробластомы,
- воспалительных и иммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит,
- диабета,
- ожирения,
- обструктивных заболеваний дыхательных путей,
- фиброза (включая фиброз легких, почек и печени),
- болезни Помпе (гликогеноз Кори типа II),
- сердечно-сосудистых заболеваний или
- возрастных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания (включая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона), потеря слуха и глазные заболевания, включая возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD),
- эпилепсии,
- паразитарных заболеваний.
В соответствии с еще одним из аспектов, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, в качестве активного компонента, соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлем эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения активные ингредиент формулы (I), выше, или его соль, можно вводить в стандартной лекарственной форме, в виде смеси со стандартными фармацевтическими эксципиентами, человеку и животным для лечения или профилактики вышеуказанных нарушений или заболеваний.
Подходящие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, сублингвальные, буккальные, интратрахеальные, интраокулярные и интраназальные формы, формы для ингаляций, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы, ректальные формы и имплантаты. Для местного применение соединения по изобретению можно использовать в кремах, гелях, помадах или лосьонах.
В качестве примера стандартная лекарственная форма по изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты:
| Соединение по изобретению | 50,0 мг |
| Маннит | 223,75 мг |
| Натрий кроскарамеллоза | 6,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 15,0 мг |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,25 мг |
| Стеарат магния | 3,0 мг |
В соответствии с еще одним из аспектов настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики патологий, включая вышеуказанные, которые включают введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли.
Claims (168)
1. Соединение, соответствующее формуле (I)
в которой:
- каждый радикал R1 независимо представляет собой группу (C1-C6)-алкил, при этом понятно, что две группы R1, которые несут два различных атома углерода морфолинилового кольца, могут быть связаны вместе с образованием вместе с морфолиниловым кольцом 7-8-членной бициклической гетероциклической структуры,
- R2 и R3 независимо представляют собой:
- Н или
- группу (C1-С6)-алкил,
R4 представляет собой:
- Н,
- группу (C1-С6)-алкил,
- группу -L1-R10, в которой:
- L1 представляет собой группу (C1-С6)-алкилен,
- R10 представляет собой группу, выбранную из -COOR11, -OR13, -CONR14R15 и 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом N, необязательно замещенный группой -COOR17 или -CO-R18, или
- 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из N и О, необязательно замещенный группой - R22,
- G1 представляет собой фениленовый или пиридильный радикал, необязательно замещенный одной группой R5, независимо выбранной из атома галогена и группы -(C1-С6)-алкила, необязательно замещенной гидроксилом,
- X1 представляет собой группу -О- или -NR40-,
- Х2 представляет собой одинарную связь или группу -CONR50-, -COO-, -СО- или -SO2-,
- R6 представляет собой:
- Н,
- группу -L2-R7, в которой:
-L2- представляет собой группу (C1-С6)-алкилен или (С3-С6)-циклоалкилен,
- R7 представляет собой группу, выбранную из:
- Н,
- OR60,
- атома галогена,
- группы (C1-С6)-галогеналкила,
- 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенного одним или двумя группами, выбранными из группы (C1-С6)-алкил, группы (C1-С6)-алкокси и группы =O, или
- группы -G2-X3-G3, в которой:
- X3 представляет собой одинарную связь или группу -O-, -СО- или -СН2-,
- G2 представляет собой одинарную связь, или 5-6-членный карбоциклический радикал, или гетероциклический радикал, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенный одной или несколькими группами R80,
- G3 представляет собой 5-6-членный карбоциклический радикал или 5-6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенный одной или несколькими группами R81,
- или -G2-X3-G3 вместе образуют 8-9-членный конденсированный бицикл, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N и О,
- каждый радикал R80 и каждый радикал R81 независимо выбран из:
- атома галогена,
- группы -COOR70, -OR72, -NR73R74, -CONR75R76, -CN или -S(O)p-R77,
- (C1-С6)-алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами R100 и/или необязательно прерванного одним или несколькими атомами кислорода,
- (C1-С6)-алкокси, необязательно замещенной одной или несколькими группами R101 и/или необязательно прерванной одним или несколькими атомами кислорода,
- n равно 0, 1 или 2,
- m равно 0,
- р равно 2,
- R11, R13, R14, R15, R17, R18, R22, R40, R50, R60, R70, R72, R73, R74, R75, R76 и R77 независимо представляют собой Н или (C1-С6)-алкил, необязательно замещенный группой R90 и/или необязательно прерванный одним или несколькими атомами кислорода,
- R90 представляет собой группу -OR91 или -NR92R93,
- R91, R92 и R93 независимо представляют собой Н или группу (C1-С6)-алкил,
- R100 и R101 независимо выбраны из атома галогена и гидроксила,
в форме фармацевтически приемлемых основания или соли, образованной при добавлении кислоты.
2. Соединение по п. 1 формулы (II)
в которой n, R1, R4, G1, X1, Х2 и R6 такие, как определено в п. 1,
в форме фармацевтически приемлемых основания или соли, образованной при добавлении кислоты.
3. Соединение по п. 1 или 2, где G1 представляет собой радикал фенилена или пиридила, необязательно замещенный группой R5, выбранной из атомов галогена.
4. Соединение по п. 1 или 2, где X1 представляет собой группу -NR40-, в которой R40 такой, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 1 или 2, где Х2 представляет собой -CONR50- или -COO-.
6. Соединение по п. 1 формулы (III)
в которой:
- R4 представляет собой группу (C1-С6)-алкил,
- R'5 и R"5 представляют собой -Н или -F, при этом понятно, что если один из радикалов R'5 и R"5 представляет собой -F, то другой представляет собой -Н,
- Х2 представляет собой -CONR50- или -COO-,
- R6 представляет собой:
- группу -L2-R7, в которой:
- -L2- представляет собой группу (C1-С6)-алкилен или (С3-С6)-циклоалкилен,
- R7 представляет собой группу, выбранную из:
- Н или
- OR60,
- группу -G2-X3-G3, в которой:
- Х3 представляет собой одинарную связь или группу -O-,
- G2 представляет собой одинарную связь или карбоциклический радикал, содержащий 6 атомов, или гетероциклический радикал, содержащий 6 атомов и включающий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S,
- G3 представляет собой 5-6-членный карбоциклический радикал или 5-6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенный одним или несколькими группами R81,
- n, R1, R50, R60 и R81 такие, как определено в п. 1,
в форме фармацевтически приемлемых основания или соли, образованной при добавлении кислоты.
7. Соединение по п. 2 формулы (III)
в которой:
- R4 представляет собой группу (C1-С6)-алкил,
- R'5 и R"5 представляют собой -Н или -F, при этом понятно, что если один из радикалов R'5 и R"5 представляет собой -F, то другой представляет собой -Н,
- Х2 представляет собой -CONR50- или -COO-,
- R6 представляет собой:
- группу -L2-R7, в которой:
- -L2- представляет собой группу (C1-С6)-алкилен или (С3-С6)-циклоалкилен,
- R7 представляет собой группу, выбранную из:
- Н или
- OR60,
- группу -G2-X3-G3, в которой:
- Х3 представляет собой одинарную связь или группу -O-,
- G2 представляет собой одинарную связь или карбоциклический радикал из 6 атомов, или гетероциклический радикал из 6 атомов, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S,
- G3 представляет собой 5-6-членный карбоциклический радикал или 5-6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенный одним или несколькими группами R81,
- n, R1, R50, R60 и R81 такие, как определено в п. 1,
в форме фармацевтически приемлемых основания или соли, образованной при добавлении кислоты.
8. Соединение по п. 1 или 2, где R4 представляет собой группу метила или этила.
9. Соединение по п. 6, где R4 представляет собой группу метила или этила.
10. Соединение по п. 7, где R4 представляет собой группу метила или этила.
11. Соединение по п. 1 или 2, выбранное из следующих соединений:
в форме фармацевтически приемлемых основания или соли, образованной при добавлении кислоты.
12. Соединение по п. 6, выбранное из следующих соединений:
в форме фармацевтически приемлемых основания или соли, образованной при добавлении кислоты.
13. Соединение по п. 7, выбранное из следующих соединений:
в форме фармацевтически приемлемых основания или соли, образованной при добавлении кислоты.
14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-13, включающий стадию m):
m) присоединение группы -X2-R6 к соединению формулы (XLII)
в которой R1, n, m, R2, R3, R4, G1 и X1 такие, как определено в п. 1,
с получением соединения формулы (I).
15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-13, где X1 представляет собой -NR40-, а Х2 представляет собой -CONR50-, включающий стадию:
n) реакцию Сузуки соединения формулы (XXXV)
в которой n, R1, m, R2, R3 и R4 такие, как определено в п. 1, a LG5 представляет собой уходящую группу,
с соединением формулы R6R50N-(С=O)-NR40-G1-R300, в которой G1, R6, R50 и R40 такие, как определено в п. 1, a R300 представляет собой радикал бороновой кислоты или эфира,
с получением соединения формулы (I), в которой X1 представляет собой -NR40-, а Х2 представляет собой -CONR50-.
16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-13, включающий стадию q):
q) нуклеофильная атака соединения формулы (CI)
в которой n и R1 такие, как определено в п. 1,
в отношении соединения формулы (LII)
в которой m, R2, R3, R4, G1, X1, X2 и R6 такие, как определено в п. 1,
с получением соединения формулы (I).
17. Лекарственное средство для ингибирования киназы mTOR, отличающееся тем, что содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13 или фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты этого соединения.
18. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназы mTOR, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13, фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
19. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13 для применения для лечения или профилактики патологии, при которой необходимо ингибировать киназу mTOR.
20. Соединение формулы (I) по п. 19 для применения для лечения или профилактики злокачественной опухоли, воспалительного и иммунного заболевания, диабета, ожирения, обструктивного заболевания дыхательных путей, фиброза, болезни Помпе, сердечно-сосудистых заболеваний, возрастных заболеваний, эпилепсии или паразитарных заболеваний.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1250768A FR2986232B1 (fr) | 2012-01-26 | 2012-01-26 | Derives heterocycliques bicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FRFR1250768 | 2012-01-26 | ||
| PCT/IB2013/050656 WO2013111106A1 (en) | 2012-01-26 | 2013-01-25 | Pyrimidooxazocine derivatives as mtor - inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014134640A RU2014134640A (ru) | 2016-03-27 |
| RU2627269C2 true RU2627269C2 (ru) | 2017-08-04 |
Family
ID=47997597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014134640A RU2627269C2 (ru) | 2012-01-26 | 2013-01-25 | Бициклические гетероциклические производные, их получение и применение |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9120812B2 (ru) |
| EP (1) | EP2807172B1 (ru) |
| JP (1) | JP6068508B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140125389A (ru) |
| CN (1) | CN104203958B (ru) |
| AR (1) | AR089782A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013213261B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014018226A8 (ru) |
| CA (1) | CA2862747A1 (ru) |
| CY (1) | CY1118852T1 (ru) |
| DK (1) | DK2807172T3 (ru) |
| ES (1) | ES2617880T3 (ru) |
| FR (1) | FR2986232B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170288T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031917T2 (ru) |
| IL (1) | IL233774A (ru) |
| LT (1) | LT2807172T (ru) |
| MX (1) | MX348841B (ru) |
| PL (1) | PL2807172T3 (ru) |
| PT (1) | PT2807172T (ru) |
| RU (1) | RU2627269C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201404325VA (ru) |
| SI (1) | SI2807172T1 (ru) |
| TW (1) | TWI572608B (ru) |
| UY (1) | UY34594A (ru) |
| WO (1) | WO2013111106A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2014336775B2 (en) | 2013-10-16 | 2018-04-05 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof |
| WO2016050201A1 (zh) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂 |
| US10307707B2 (en) * | 2017-05-17 | 2019-06-04 | Thomas P. Daly | 1-amino-2-methyl-2-propanol derivatives |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1473295A1 (en) * | 2002-01-18 | 2004-11-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| RU2005119646A (ru) * | 2002-11-22 | 2006-01-20 | Джапан Тобакко Инк. (Jp) | Конденсированные бициклические азотсодержащие гетероциклы |
| WO2010138487A1 (en) * | 2009-05-26 | 2010-12-02 | Exelixis, Inc. | BENZOXAZEPINES AS INHIBITORS OF PI3K/m TOR AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACTURE |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2382207B1 (en) * | 2008-11-11 | 2015-04-29 | Xcovery Holding Company LLC | Pi3k/mtor kinase inhibitors |
| JP2013529212A (ja) * | 2010-05-19 | 2013-07-18 | エクスカバリー ホールディング カンパニー，エルエルシー | ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤 |
-
2012
- 2012-01-26 FR FR1250768A patent/FR2986232B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-23 AR ARP130100196A patent/AR089782A1/es unknown
- 2013-01-25 ES ES13712331.1T patent/ES2617880T3/es active Active
- 2013-01-25 WO PCT/IB2013/050656 patent/WO2013111106A1/en active Application Filing
- 2013-01-25 US US14/374,838 patent/US9120812B2/en active Active
- 2013-01-25 AU AU2013213261A patent/AU2013213261B2/en not_active Ceased
- 2013-01-25 PL PL13712331T patent/PL2807172T3/pl unknown
- 2013-01-25 SG SG11201404325VA patent/SG11201404325VA/en unknown
- 2013-01-25 JP JP2014553846A patent/JP6068508B2/ja active Active
- 2013-01-25 LT LTEP13712331.1T patent/LT2807172T/lt unknown
- 2013-01-25 HU HUE13712331A patent/HUE031917T2/en unknown
- 2013-01-25 TW TW102102986A patent/TWI572608B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-01-25 UY UY0001034594A patent/UY34594A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-01-25 DK DK13712331.1T patent/DK2807172T3/en active
- 2013-01-25 CA CA2862747A patent/CA2862747A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-25 EP EP13712331.1A patent/EP2807172B1/en active Active
- 2013-01-25 CN CN201380016539.XA patent/CN104203958B/zh active Active
- 2013-01-25 SI SI201330547A patent/SI2807172T1/sl unknown
- 2013-01-25 MX MX2014009084A patent/MX348841B/es active IP Right Grant
- 2013-01-25 KR KR1020147023238A patent/KR20140125389A/ko active IP Right Grant
- 2013-01-25 PT PT137123311T patent/PT2807172T/pt unknown
- 2013-01-25 RU RU2014134640A patent/RU2627269C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-25 BR BR112014018226A patent/BR112014018226A8/pt not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-07-23 IL IL233774A patent/IL233774A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-02-21 HR HRP20170288TT patent/HRP20170288T1/hr unknown
- 2017-02-28 CY CY20171100270T patent/CY1118852T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1473295A1 (en) * | 2002-01-18 | 2004-11-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| RU2005119646A (ru) * | 2002-11-22 | 2006-01-20 | Джапан Тобакко Инк. (Jp) | Конденсированные бициклические азотсодержащие гетероциклы |
| WO2010138487A1 (en) * | 2009-05-26 | 2010-12-02 | Exelixis, Inc. | BENZOXAZEPINES AS INHIBITORS OF PI3K/m TOR AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACTURE |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Seto S; Tanioka A; Ikeda M; Izawa S. Design, synthesis, and evaluation of novel 2-substituted-4-aryl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,5]oxazocin-5-ones as NK"1 antagonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, N: 20, стр.: 5717 - 5732, 2005. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2805087T3 (es) | Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET | |
| EP3697784B9 (en) | Imidazo[4,5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
| US20090298820A1 (en) | 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses | |
| CN112292129B (zh) | 用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物 | |
| ES2852123T3 (es) | Derivados de ((piridin-2-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidina y ((piridazin-3-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidina como inhibidores de CDK4/6 para tratar p. ej. artritis reumatoide, arteriosclerosis, fibrosis pulmonar, infarto cerebral o cáncer | |
| RU2627269C2 (ru) | Бициклические гетероциклические производные, их получение и применение | |
| US20220235048A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
| BR112019016949A2 (pt) | Composições anti-inflamatórias que compreendem inibidores de irak e jak | |
| RU2785126C2 (ru) | Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний | |
| TW202411229A (zh) | 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200126 |