NO342978B1 - Pyrimidin-derivat som PI3K-inhibitor og bruk av dette - Google Patents
Pyrimidin-derivat som PI3K-inhibitor og bruk av dette Download PDFInfo
- Publication number
- NO342978B1 NO342978B1 NO20084533A NO20084533A NO342978B1 NO 342978 B1 NO342978 B1 NO 342978B1 NO 20084533 A NO20084533 A NO 20084533A NO 20084533 A NO20084533 A NO 20084533A NO 342978 B1 NO342978 B1 NO 342978B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimidin
- morpholin
- dihydro
- pyrrolo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 8
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 394
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 3-dimethylamino-propyl Chemical group 0.000 claims description 246
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 177
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 69
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 24
- ARGAWTFSOZNOJN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(O)=O ARGAWTFSOZNOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 16
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 12
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 9
- AXLRHTGREBMNLP-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(3-hydroxypropylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(NCCCO)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 AXLRHTGREBMNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KTGSTLYXUZYJPM-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[methyl(2-methylpropyl)amino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=NC(N(C)CC(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 KTGSTLYXUZYJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VTYDKYMEJVYXLQ-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 VTYDKYMEJVYXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GHSHMWLOZPROIS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 GHSHMWLOZPROIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFUBITAYGVGJLW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 OFUBITAYGVGJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DCLTXESZXADNCF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 DCLTXESZXADNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ASUSKPLGQKUYGX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 ASUSKPLGQKUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ABPXNBXAEOAOGI-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound CN1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 ABPXNBXAEOAOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MCBRIPGIVNHTDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-(4-propan-2-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 MCBRIPGIVNHTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FSCUPJNASGMJLN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 FSCUPJNASGMJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTIVLWQKYBHXLK-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(1-methylpyrazol-3-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound CN1C=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=N1 CTIVLWQKYBHXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFPDMPURNLIIJO-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 WFPDMPURNLIIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTRRKCRZOLUXCF-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-(dimethylamino)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 NTRRKCRZOLUXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ONOLJMBSHLXSEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-(dimethylamino)propyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound CN(C)CCCN1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 ONOLJMBSHLXSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OERMJLPRQKFCON-UHFFFAOYSA-N 4-(4,7-dipyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound C=1C=CN=CC=1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CN=C1 OERMJLPRQKFCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTOHBNFGENPQAN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-3-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CN=C1 XTOHBNFGENPQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JEMLLSHCVQSJEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(pyridin-3-ylmethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(CC=4C=NC=CC=4)C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)=C1 JEMLLSHCVQSJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NWPOSERGWHRBQX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C)C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)=C1 NWPOSERGWHRBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HBXMSPIEVLTHPK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 HBXMSPIEVLTHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUXOLUXVTDWVQY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 GUXOLUXVTDWVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SGVMVICIHCNMKC-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 SGVMVICIHCNMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ANJCSJGYLWJWAV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 ANJCSJGYLWJWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101100334009 Caenorhabditis elegans rib-2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.3]hexane Chemical compound C1CC11CCC1 FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- IQHZECPATNXAIX-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 IQHZECPATNXAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFOGOLOPFCGYNW-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1C(O)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 DFOGOLOPFCGYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YSTMNXIBXUTQRW-UHFFFAOYSA-N (4-ethylpiperazin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 YSTMNXIBXUTQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QMEUBIVCMRLEKK-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 QMEUBIVCMRLEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJPXPCGDJMXOAP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-morpholin-4-ylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)CCC(=O)N1CCOCC1 UJPXPCGDJMXOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PGGRMCOZTFYKFC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 PGGRMCOZTFYKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UVIKDNBUDIZUJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 UVIKDNBUDIZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOALZPRLEMIQEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,3-dimethylbutan-1-one Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 UOALZPRLEMIQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEMFAMQNJNAHBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 VEMFAMQNJNAHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLSJBMSOMAPYJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]piperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 FLSJBMSOMAPYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WEIWXLBAJGQQFN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 WEIWXLBAJGQQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGRPTJAQWJFAPM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 XGRPTJAQWJFAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEKFHLJXBUGGMI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 YEKFHLJXBUGGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LHQGZMACWHEQKV-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-yl-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 LHQGZMACWHEQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCKHZQZIVKIVEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]ethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 MCKHZQZIVKIVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IALUKDHWUPAASZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(CC(=O)N2CCN(CCO)CC2)=C1 IALUKDHWUPAASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXDMTFCLEDCIIX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(CC(=O)N2CCNCC2)=C1 SXDMTFCLEDCIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFPLSSUOZHYUTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCN(CCO)CC1 OFPLSSUOZHYUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIZAKDPPLFKVJF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCNCC1 RIZAKDPPLFKVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVJUKAKXHNAAIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CCO)CC2)C=C1F AVJUKAKXHNAAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZAPVXDCTHCOKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CCO)CC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JZAPVXDCTHCOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VXLLJFAWLMMPED-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-phenyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VXLLJFAWLMMPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CQKAZKYSQHBQTO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CN=C1 CQKAZKYSQHBQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCQUYIFHNAAUGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCCN1CCCC1 HCQUYIFHNAAUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITFHMUIFKHROBR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 ITFHMUIFKHROBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQKSXIHKTPHYRU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCC1=CC=NC=C1 NQKSXIHKTPHYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BEXRYYZHPPZPKW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-pentan-2-ylbenzamide Chemical compound CCCC(C)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 BEXRYYZHPPZPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YSLNWMRYGDYVPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 YSLNWMRYGDYVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SEMLHEVIYITJKV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 SEMLHEVIYITJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCCWBNQJALAXKA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-piperidin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCCN1CCCCC1 SCCWBNQJALAXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGHMHEKCVPGRFS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CN=C1 WGHMHEKCVPGRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXHRPSSWWJXBHT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-pyridin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=NC=C1 BXHRPSSWWJXBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPAPBQOTFHMOTF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCCN1CCCC1 JPAPBQOTFHMOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKXCYDGULBQAOB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 OKXCYDGULBQAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQCRNYFMKUCWGS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCC1=CC=NC=C1 IQCRNYFMKUCWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZALJAJYXGAILHE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 ZALJAJYXGAILHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOUBXWJWOSJSNK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 HOUBXWJWOSJSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FENPRRVBFKPINC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 FENPRRVBFKPINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XOAJJPDSRLCVDN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 XOAJJPDSRLCVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGTHFMZLCKNXQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 GGTHFMZLCKNXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRANJHYKAKBDKN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-thiophen-2-ylsulfonyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2SC=CC=2)=C1 KRANJHYKAKBDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKZOCCJZBSFIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-8-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 QKZOCCJZBSFIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISQNYQVBYIANET-UHFFFAOYSA-N 3-(7-butylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound CCCCS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 ISQNYQVBYIANET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGZHRUCRDAWIAD-UHFFFAOYSA-N 3-(7-ethylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 AGZHRUCRDAWIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMLJIDAFNRKPMS-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 IMLJIDAFNRKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJEXEUSITATEGK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-(1,3-thiazol-2-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2SC=CN=2)=C1 IJEXEUSITATEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLHQOHTTXPDBTB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-(2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCOCC2)=C1 GLHQOHTTXPDBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNEJHUCKXVHVRS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 UNEJHUCKXVHVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UDEYTFIYCKKORZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 UDEYTFIYCKKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDBNCBUTYQGWIT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(CCC(=O)N2CCN(CCO)CC2)=C1 MDBNCBUTYQGWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJGCHHRATMBZIV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-piperazin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(CCC(=O)N2CCNCC2)=C1 KJGCHHRATMBZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCYJLJCJKRNEQW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-methyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)C=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 WCYJLJCJKRNEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGWZJKVIQSSPE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCCO)=C1 QJGWZJKVIQSSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPCHMIWYQARPEH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(C(=O)NCCN2CCOCC2)=C1 HPCHMIWYQARPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITWRURFNPTUXGV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(3-morpholin-4-ylpropyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(C(=O)NCCCN2CCOCC2)=C1 ITWRURFNPTUXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBLOQDSPHOJPOY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 UBLOQDSPHOJPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOXOQENIPGWHPC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 UOXOQENIPGWHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPFWHXHXAJHRPK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(CCCO)C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)=C1 WPFWHXHXAJHRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGZSNXFCRBHUGS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CCC(=O)N1CCN(CCO)CC1 NGZSNXFCRBHUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAUVYKHHCWABJO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-piperazin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CCC(=O)N1CCNCC1 QAUVYKHHCWABJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVFOLTHKJMABPG-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2-methylphenyl)sulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 FVFOLTHKJMABPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VPIOFOZFSCEYQU-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 VPIOFOZFSCEYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGVVPBGJCCRABK-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FGVVPBGJCCRABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAEWCFMMBGFDKD-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 FAEWCFMMBGFDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXPGRUWSVHGQQB-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-methylsulfonylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 AXPGRUWSVHGQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKDNHQIAZXMXSH-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(benzenesulfonyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QKDNHQIAZXMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITEYTCXJLRSMHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(NC3CC4=CC=CC=C4C3)N=CC=2)=C1 ITEYTCXJLRSMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYSHYWFINTWPHR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(N=CC=2)N2CC=CC2)=C1 IYSHYWFINTWPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISRCWVABFYAUJX-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(2-hydroxyethylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(NCCO)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 ISRCWVABFYAUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KITYLWPUYIBKMC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(3,3-dimethylbutylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(NCCC(C)(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 KITYLWPUYIBKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IHWGGSFIPHNYAR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 IHWGGSFIPHNYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCSXKXGETOTNJS-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 LCSXKXGETOTNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGORTCANXKADJV-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(cyclohexylmethylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(NCC3CCCCC3)N=CC=2)=C1 GGORTCANXKADJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQPGJNFMYLWLDD-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=NC(OCCN(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 RQPGJNFMYLWLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCPOFSHIOHPAG-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(N(C)CCOC)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 IPCPOFSHIOHPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOCKBPYUXNNCEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[methyl(3-methylbutyl)amino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=NC(N(C)CCC(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 AOCKBPYUXNNCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUIYXIPPVOIOMC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 HUIYXIPPVOIOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPCKLYBICTYOPG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=S)NCCN1CCOCC1 WPCKLYBICTYOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JQSHDLSNEDKHGV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(2-propylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 JQSHDLSNEDKHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFSUHESNPHJJOC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 KFSUHESNPHJJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ABIQHCXZIWNXDY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 ABIQHCXZIWNXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAKOUKHJFPSGPS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-[3-(2-morpholin-4-ylethylamino)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC(NCCN2CCOCC2)=C1 IAKOUKHJFPSGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FQPTXZZFKTVRDV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-[4-(2-morpholin-4-ylethylamino)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC(C=C1)=CC=C1NCCN1CCOCC1 FQPTXZZFKTVRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SGEFNDVCCPGSSE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-[4-(3-morpholin-4-ylpropylamino)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC(C=C1)=CC=C1NCCCN1CCOCC1 SGEFNDVCCPGSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPXVLUSFQIUQFT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-phenyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=S)NC1=CC=CC=C1 CPXVLUSFQIUQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYORVWIJOUFBKY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-propan-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 KYORVWIJOUFBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ICUHESFDVJSWRP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ICUHESFDVJSWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVFHRTRVRKFXPI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2,6-difluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=C(F)C=C(N2CCOCC2)C=C1F PVFHRTRVRKFXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISNJLTPMQZXDPT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2,6-difluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=S)NC1=C(F)C=CC=C1F ISNJLTPMQZXDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NAQWMOQUCHALOS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2,6-difluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=C(F)C=CC=C1F NAQWMOQUCHALOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVLBIZKNGYKEAW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 PVLBIZKNGYKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBVQXQNGICLGHM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=S)NC1=CC=CC=C1F JBVQXQNGICLGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RRVHOPQSVHBIPX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methyl-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC(N2CCOCC2)=CC=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 RRVHOPQSVHBIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPDBVKKEQPDRHE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methyl-5-morpholin-4-ylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 QPDBVKKEQPDRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBWOGUFYWREBBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methyl-5-phenylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 MBWOGUFYWREBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFUDTPFWDVRVIO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 CFUDTPFWDVRVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITKODEWZVXTPHM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methylpyrazol-3-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ITKODEWZVXTPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OZPJPZFTQCWPRK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methylpyridin-3-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 OZPJPZFTQCWPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGPHQKIOZMXDOA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(4-methylpyridin-3-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC=NC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 DGPHQKIOZMXDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZJJNMPBISUTAW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(C)C=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 RZJJNMPBISUTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZELMXIOWHDMPFE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2,6-difluoro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1F)=CC(F)=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ZELMXIOWHDMPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DAYGLMYHVHCFDA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2,6-difluoro-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=C(F)C=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1F DAYGLMYHVHCFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MQPXNXUFDZVFGF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 MQPXNXUFDZVFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXQCCHGWPDWNMS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 TXQCCHGWPDWNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GWCLLKQHLYPIDA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1C GWCLLKQHLYPIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGOFTBOSHQHSJC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C(C)=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 CGOFTBOSHQHSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBCOUMNTPVQYCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1C)=CC=C1NC(=S)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 VBCOUMNTPVQYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FRYWPJBDOGFEQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1C)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 FRYWPJBDOGFEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDEVNMPKOSCYPC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1NC(=S)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 GDEVNMPKOSCYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWWORVYJDVXTAR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 HWWORVYJDVXTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSBHGPCDOWBHHD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1NC(=S)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 PSBHGPCDOWBHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWTGVYRVJMHEQX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 KWTGVYRVJMHEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ULHVQYQUYLDWSE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C(NC(=S)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 ULHVQYQUYLDWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILJAHIFKUDJHQX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 ILJAHIFKUDJHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZJWZPALQUIXGC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C)C(NC(=S)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 JZJWZPALQUIXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCOKTOYJNBHSKT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C)C(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 PCOKTOYJNBHSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPBAFBNKWOTGAO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1NC(=S)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 OPBAFBNKWOTGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRJZIZNBQQOLND-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2-methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 LRJZIZNBQQOLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMOSQAXLIUBTGS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1C OMOSQAXLIUBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MJBOHMPZTBNUJH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC(=S)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 MJBOHMPZTBNUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJFYDFCYWIATAA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 QJFYDFCYWIATAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVJSJCWOSOZCSN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC(=S)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 TVJSJCWOSOZCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FESWXUYQALYGHO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=S)NC1=CC=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 FESWXUYQALYGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYTTWXATQXVGCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 FYTTWXATQXVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRFDVGRMIFQGPY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]phenyl]-n-methyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(N2CCN(CCO)CC2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 ZRFDVGRMIFQGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKAUBBSJPKAQOX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,6-difluorophenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1F)=CC(F)=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 YKAUBBSJPKAQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBTRFOGFFMUXSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1NC(=S)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 UBTRFOGFFMUXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KSYHDNUDMOSOFW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=S)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 KSYHDNUDMOSOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQPNFQQNKMSXMM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 IQPNFQQNKMSXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAKGYMMUCIBIEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=S)NC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1 IAKGYMMUCIBIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CLAALOYGVBEJCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1 CLAALOYGVBEJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWFBYODKZFGJTL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]phenyl]-n-methyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CCO)CC2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 WWFBYODKZFGJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OTEDUTBINRIADV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)C=C1 OTEDUTBINRIADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LDSMKBRRMBXGBD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=1N(C)CCN1CCOCC1 LDSMKBRRMBXGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZQZNHHGFJFYFY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-[methyl(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=1N(C)CCCN1CCOCC1 FZQZNHHGFJFYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VQNGDZQVYFFACQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-[methyl-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amino]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=1N(C)CCCN1CCN(C)CC1 VQNGDZQVYFFACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WDACMNNSDZXVRN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[5-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C)C(NC(=S)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 WDACMNNSDZXVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPQGXBDVJHXXFK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[5-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C)C(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 NPQGXBDVJHXXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRFCEHHUFSDVGP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-ethyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound CCNC(=S)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 GRFCEHHUFSDVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXYXFYZAIQBVNI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-ethyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 ZXYXFYZAIQBVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMTIHJPQUGQDLW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-2-morpholin-4-yl-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(N2CCOCC2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 ZMTIHJPQUGQDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IEWMETCXMFMHJB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-2-morpholin-4-yl-n-(3-piperazin-1-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(N2CCNCC2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 IEWMETCXMFMHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HJEWXOXVMPLSIO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-2-morpholin-4-yl-n-(4-piperazin-1-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCNCC2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 HJEWXOXVMPLSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ACFXRHCNDGSCQE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-n-[2-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=NC(=N2)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)=C2N1C(=O)N(C)CCC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ACFXRHCNDGSCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KANHMUYIPVNBKG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(N2CCN(C)CC2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 KANHMUYIPVNBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHMTUSDHVHVGOC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-n-[3-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(N(C)C(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=CC=1N(C)CCN1CCOCC1 FHMTUSDHVHVGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMRIOJVRGXZFSL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(C)CC2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 OMRIOJVRGXZFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVRPSDPOCDIKEP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-n-[[3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=NC(=N2)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)=C2N1C(=O)N(C)CC(C=1)=CC=CC=1C(=O)N1CCN(C)CC1 QVRPSDPOCDIKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHNLVFRHXRWKHR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-n-[[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=NC(=N2)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)=C2N1C(=O)N(C)CC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 WHNLVFRHXRWKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJERWOAHNVKKIV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 OJERWOAHNVKKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVRSXLZRTSGNQC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 HVRSXLZRTSGNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWROSOOTXBMWOF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 SWROSOOTXBMWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZJLFZDCTRQUDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 FZJLFZDCTRQUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEYHZAMSDZVUIZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 XEYHZAMSDZVUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWWIDHKDTUPCSG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=O)=C1 HWWIDHKDTUPCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATQZKNVEXBFODJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-n-(2-phenylethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)=C1 ATQZKNVEXBFODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BFWGDWQPZSKBDI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 BFWGDWQPZSKBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OABBHSQDIVURQW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-n-phenyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 OABBHSQDIVURQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KNGAYLUTRFKHPA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-n-propan-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 KNGAYLUTRFKHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHJQKWBZXGZWTB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-n-(4-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 DHJQKWBZXGZWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFIIUIGWBDPBAG-UHFFFAOYSA-N 4-(4,7-dipyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=NC=C1 CFIIUIGWBDPBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUMCHUVOPPSPNP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenyl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC=C1 NUMCHUVOPPSPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVEYZQPPNDYOSO-UHFFFAOYSA-N 4-(7-pyridin-3-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound C=1C=CN=CC=1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=NC=C1 OVEYZQPPNDYOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RXWWJMGHOJYAPM-UHFFFAOYSA-N 4-(7-pyridin-4-yl-4-pyrimidin-5-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=CN=C1 RXWWJMGHOJYAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDDAFQYJOLJLCP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCCC=2C=NC=CC=2)C=C1F XDDAFQYJOLJLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VNLIOSHNNYQVGC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-methyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C(F)=CC=1C(=O)N(C)CC1=CC=CN=C1 VNLIOSHNNYQVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJYNDTUTUSWRNP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 GJYNDTUTUSWRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WOMXSCVCRRMCGT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methyl-n-(pyridin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NCC=2C=CN=CC=2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 WOMXSCVCRRMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJJRSRXGSIGRFN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methyl-n-pyridin-4-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 NJJRSRXGSIGRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CURZKFQKKIVFDD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-oxobutanamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 CURZKFQKKIVFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXUKPXIMJFHJFE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)CCC(O)=O NXUKPXIMJFHJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMEYVLNGOGEAPD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n,3-dimethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C(C)=CC=1C(=O)N(C)CCN1CCOCC1 JMEYVLNGOGEAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YODBPHQNKSODQE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n,3-dimethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C(C)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CCN1CCOCC1 YODBPHQNKSODQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IRDQXMOVYAFGCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)NCCO)C=C1 IRDQXMOVYAFGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTRPKBFWFUPQSS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCCN2CCOCC2)C=C1 UTRPKBFWFUPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PUYWZIFUDDVHNP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCCC=2C=NC=CC=2)C=C1 PUYWZIFUDDVHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVXUUDBZQUMCSN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(3-hydroxypropyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)NCCCO)C=C1 TVXUUDBZQUMCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEHLWEFKYDQRET-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(3-morpholin-4-ylpropyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCCCN2CCOCC2)C=C1 AEHLWEFKYDQRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PRZUGMSJJIYOEL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(pyridin-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCC=2N=CC=CC=2)C=C1 PRZUGMSJJIYOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MXFVISJYADRYQK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)C=C1 MXFVISJYADRYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVMGRUDEGVBNHO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(pyridin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCC=2C=CN=CC=2)C=C1 ZVMGRUDEGVBNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQJBLASMOVKAY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCCOCCO)C=C1 XSQJBLASMOVKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMORXAFWDDAKBK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 JMORXAFWDDAKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- REPPWHJOHQIBGO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-[3-(dimethylamino)propyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCCN(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 REPPWHJOHQIBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVOGLIHZTRRMSM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-[3-(dimethylamino)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCCN(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 MVOGLIHZTRRMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFQDKRBPARXYBC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=1C(=O)N(C)CCN1CCOCC1 DFQDKRBPARXYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXVFKTKGTQLSOP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)CCN1CCOCC1 KXVFKTKGTQLSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NVJMXOXATSMITB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methyl-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=1C(=O)N(C)CCC1=CC=CN=C1 NVJMXOXATSMITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CRMCQYFBNNTHPG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 CRMCQYFBNNTHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGQPZAIVOJEBMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-fluorophenyl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 YGQPZAIVOJEBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXVYDWIRZCZTBP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ZXVYDWIRZCZTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPHUHHBPFSKISR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(OC)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 HPHUHHBPFSKISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTTLIFNHUPOCEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(N=C(N=C2C=3C=C(OC)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ZTTLIFNHUPOCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XWRRHTJILPQUMN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3h-benzimidazol-5-yl)-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C=1C=CN=CC=1N1CCC(C(=N2)C=3C=C4N=CNC4=CC=3)=C1N=C2N1CCOCC1 XWRRHTJILPQUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KNXLROPQNFNDQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3h-benzimidazol-5-yl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N1CCC(C(=N2)C=3C=C4N=CNC4=CC=3)=C1N=C2N1CCOCC1 KNXLROPQNFNDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHAWVWQMMCAVOE-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1h-indazol-5-yl)-4-(3-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C3C=NNC3=CC=2)=C1 BHAWVWQMMCAVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHUREOKBYVTJMS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-pyridin-4-yl-4-[3-(3-pyridin-3-ylpropoxy)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CCCOC(C=1)=CC=CC=1C(C=1CC2)=NC(N3CCOCC3)=NC=1N2C1=CC=NC=C1 FHUREOKBYVTJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLDNGOCNYIJHFF-UHFFFAOYSA-N 4-[7-pyridin-4-yl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 NLDNGOCNYIJHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGCQRUXFMIMNCQ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-pyridin-4-yl-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 GGCQRUXFMIMNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQSHACNRHJBDLD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]sulfonyl]benzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 PQSHACNRHJBDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTWQQGGTQCMNGF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 XTWQQGGTQCMNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMWCRBOIKFWCIP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 BMWCRBOIKFWCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIDZHRMZDAZBNN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 HIDZHRMZDAZBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SFUZHGZLVMMHAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=CN=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 SFUZHGZLVMMHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXHDDXUCYGDTGF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-phenyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC=C1 NXHDDXUCYGDTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXIXDQKRJDEYIX-UHFFFAOYSA-N 5-(7-benzyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2CC1=CC=CC=C1 JXIXDQKRJDEYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLXUREMLVHURAU-UHFFFAOYSA-N 5-(7-ethyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CCN1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 NLXUREMLVHURAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWMYBHFFWSGMET-UHFFFAOYSA-N 5-(7-ethylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 WWMYBHFFWSGMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVXIRXLENVCOGQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-(5-morpholin-4-ylsulfonylpyridin-3-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CN=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 FVXIRXLENVCOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQORXLAURFFUFK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[1-(phenylmethoxymethyl)benzimidazol-5-yl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(N(COCC=2C=CC=CC=2)C=N2)C2=C1 LQORXLAURFFUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YOSMVWOSXMXTRG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)pyridin-4-yl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC(NCCCN2CCOCC2)=C1 YOSMVWOSXMXTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UYLPBEZWLKDURU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[4-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 UYLPBEZWLKDURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYSUUGYCIYUIQP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[4-[(4-propylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 SYSUUGYCIYUIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUKGQCXDVUKAOB-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(1-methylimidazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C=CN=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 TUKGQCXDVUKAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVBLKPRFJFFPBK-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2,4-difluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(F)C=C1F GVBLKPRFJFFPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBUZOTMQUXKCBA-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-fluoro-4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1F UBUZOTMQUXKCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBHCZKUCAMWSDD-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-fluoro-4-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCNCC2)C=C1F MBHCZKUCAMWSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYXPIBTUJBOLLU-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-methyl-4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 QYXPIBTUJBOLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGCIPYNUPDCYEE-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-methyl-4-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)N2CCNCC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JGCIPYNUPDCYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEOCSMSDDLNJJK-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 PEOCSMSDDLNJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PTWHGISOSQPQJV-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(3-methylpyridin-2-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 PTWHGISOSQPQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWPSSUGLULRYGM-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(3h-benzimidazol-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(NC=N2)C2=C1 VWPSSUGLULRYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UKTXIKCQXPXWTH-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(4-methylpyridin-3-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 UKTXIKCQXPXWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXJIQIFQXVTRFL-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(5-bromopyridin-2-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(Br)C=N1 XXJIQIFQXVTRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWHRQRCETDGMOY-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(F)N=C1 HWHRQRCETDGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUGGOOOQAUXMIY-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=CC=N1 MUGGOOOQAUXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HGRPVFRCEPTYGX-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=CC=N1 HGRPVFRCEPTYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDKWPSXRCMNDON-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(OCCN(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 DDKWPSXRCMNDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPJBYNLGFGJVTL-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1F)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 IPJBYNLGFGJVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOQGJELWEBZPQE-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C(=C1)F)=CC=C1CN1CCOCC1 SOQGJELWEBZPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGCNWEDKIRETFU-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-fluoro-5-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC(CN2CCOCC2)=CC=C1F YGCNWEDKIRETFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYFCGFQCWXFYJG-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 FYFCGFQCWXFYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMPLUVPWCDRLEE-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 VMPLUVPWCDRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWTKNHQKBVNZKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 QWTKNHQKBVNZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GINYQMZXDFOXTK-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[3-fluoro-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1F GINYQMZXDFOXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQBVOPDFTPHCSW-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-fluorophenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1F)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ZQBVOPDFTPHCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KSDVNZJXEKARTI-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 KSDVNZJXEKARTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BBVQXZATQNZVFV-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 BBVQXZATQNZVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUAXHCUUVPJCOF-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 QUAXHCUUVPJCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDNMMZKQDZZLBX-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 BDNMMZKQDZZLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQMGKYWNGYCVKF-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylethyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)CCC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 XQMGKYWNGYCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RBKVCCYZVPGDDU-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-[[4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(CCF)CC1 RBKVCCYZVPGDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CCITZFTUEBXQAQ-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-[[4-(4-fluorobutyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(CCCCF)CC1 CCITZFTUEBXQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBOYMVZVUQTTJD-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 VBOYMVZVUQTTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QRJVFVCEHYZYKU-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[6-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=N1 QRJVFVCEHYZYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVPNTMIFBVCAFW-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=N1 TVPNTMIFBVCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GFIVRYNNZQFYEL-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]naphthalen-2-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=C(C=C2)N3C4=C(C(=NC(=N4)N4CCOCC4)C=4C=NC(N)=NC=4)CC3)C2=C1 GFIVRYNNZQFYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZYMPUUVFTYWNSG-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(OCCN(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ZYMPUUVFTYWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JADBUSOXXZARNA-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]-(4-phenylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 JADBUSOXXZARNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMPAVPYOKAYYRB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 PMPAVPYOKAYYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YERAPQJFHJNPIR-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl] n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 YERAPQJFHJNPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HKHYWFWPOOQHGV-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 HKHYWFWPOOQHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKQCZOGKMXWMFG-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 FKQCZOGKMXWMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPYYEJWCHNHOIA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fluorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1F KPYYEJWCHNHOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIJJFDIJDXGARE-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methylphenyl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC1=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=C1C(=O)N1CCN(CCO)CC1 RIJJFDIJDXGARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLVDDJNTCMSAQF-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methylphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WLVDDJNTCMSAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTQYMVQROFNNNZ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1F QTQYMVQROFNNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLFNJMGPVOWFPV-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 WLFNJMGPVOWFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVPBFVWUBOZXPZ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 RVPBFVWUBOZXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPEGQNXLVCURDX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)C1CCNCC1 DPEGQNXLVCURDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGEXVMDCTGQPOH-UHFFFAOYSA-N [4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 RGEXVMDCTGQPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFNGODNQJZKROS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 PFNGODNQJZKROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLTSDKNRYKDEGP-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WLTSDKNRYKDEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WIRZNYFMGBKUTD-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WIRZNYFMGBKUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LHBIBJVJYHVPJJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)C=C1F LHBIBJVJYHVPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNEQKXLDXZIBTH-KDURUIRLSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methanone Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 SNEQKXLDXZIBTH-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 4
- RXTZFECIZPFGCI-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 RXTZFECIZPFGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IGJZQJSJLLCNMU-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCCC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 IGJZQJSJLLCNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXRPBWXWDKFKQI-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 AXRPBWXWDKFKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXNHTWNWBKXPPH-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)=C1 XXNHTWNWBKXPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJHXCHYZCWVZIZ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC(C(=O)N2CCNCC2)=C1 GJHXCHYZCWVZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MEJKITOOYIAGLE-UHFFFAOYSA-N [5-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-3-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CN=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 MEJKITOOYIAGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- RLBRIOMNWRKMKA-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)N1CCC1 RLBRIOMNWRKMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRVIASCAOGOCNK-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)N1CCC1 SRVIASCAOGOCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 4
- DVNFCLAOTMURHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbonyl]amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 DVNFCLAOTMURHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZWAGYYSJFMHRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 YZWAGYYSJFMHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RLNCTXHWHYDTRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 RLNCTXHWHYDTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ACMFJXHVDVVDLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 ACMFJXHVDVVDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKMVFRDZEHVUHX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 XKMVFRDZEHVUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TYDLOLBBHPFRIF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 TYDLOLBBHPFRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFXDVKKSCQUKNZ-UHFFFAOYSA-N n'-[5-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-n,n,n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound C1=NC(N(C)CCCN(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 XFXDVKKSCQUKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OUKBDCTWCYJMHN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 OUKBDCTWCYJMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZKTUGMKOFGGSG-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1C(C=1CC2)=NC(N3CCOCC3)=NC=1N2C1=CC=CN=C1 DZKTUGMKOFGGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PKGNAEBQVNVOFV-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1C(C=1CC2)=NC(N3CCOCC3)=NC=1N2C1=CC=NC=C1 PKGNAEBQVNVOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGZYZKAUQJSIGK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 VGZYZKAUQJSIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPGNYHZVBMCZQL-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 JPGNYHZVBMCZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIXDOEGLMACOFZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound COCCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 VIXDOEGLMACOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRCPLSPDDUJRSC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound COCCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 SRCPLSPDDUJRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STIGRRXTKVGITP-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 STIGRRXTKVGITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIXGOTDQJWACNN-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)C=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 QIXGOTDQJWACNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOFZRPWGRMGWGX-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)C=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 LOFZRPWGRMGWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWBNDJCXDQYFPX-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethylbutyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)CCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 HWBNDJCXDQYFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YQUXINXJQYQQEZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 YQUXINXJQYQQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CHXQTQWYDJRKGX-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 CHXQTQWYDJRKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDZYMXHCYOMZOF-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 ZDZYMXHCYOMZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YPPZMARTUQVAEW-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 YPPZMARTUQVAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNQYCIZBFJOVMG-AREMUKBSSA-N n-[(1s)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound N([C@H](CO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC=CC=1C(C=1CC2)=NC(N3CCOCC3)=NC=1N2C1=CC=CN=C1 SNQYCIZBFJOVMG-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 4
- LACBJHBJEPGEBI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 LACBJHBJEPGEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNVLDXQEODXHJM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 BNVLDXQEODXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWUZTKCUKIBPLG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 BWUZTKCUKIBPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZGXRHGNJVJQHPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 ZGXRHGNJVJQHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNXMEMZXWHNMIT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 DNXMEMZXWHNMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IRMHFYDBTPCQME-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-ethyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 IRMHFYDBTPCQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IRIBTWSJKYVXRN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 IRIBTWSJKYVXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QMPGPAQZJOGSJQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)CCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 QMPGPAQZJOGSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOJCVMXXKLLYDX-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]methanesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 NOJCVMXXKLLYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJXRRFPVRGQBCG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 JJXRRFPVRGQBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VCNLEVFEIXNAJC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-hydroxyethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound OCCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 VCNLEVFEIXNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KQIASSCGSJMBOI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-propan-2-ylbenzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)N(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 KQIASSCGSJMBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLSRQAXLKNEBKE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-methylpropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 BLSRQAXLKNEBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXGWQDRQBKTNMT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(3-methylbutyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)CCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 VXGWQDRQBKTNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- QJAUGTFWQNUAID-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxypiperidin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1C(O)CCCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 QJAUGTFWQNUAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDKTXTLEJFAQPG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1F XDKTXTLEJFAQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVENZMHROWDGOV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(F)C(O)=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 ZVENZMHROWDGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FATKEQOWYVBYKA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 FATKEQOWYVBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DINKEYIGNSGRDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 DINKEYIGNSGRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNOCHEHKKABJGV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-phenylbenzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WNOCHEHKKABJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBCQKBWQHAMYKR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-phenylbenzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NBCQKBWQHAMYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXPQHIXZRSYEQS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-3-ylmethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(CC=4C=NC=CC=4)C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)=C1 WXPQHIXZRSYEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHEPTARSOJURPC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RHEPTARSOJURPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUJPCVXFUWWPGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PUJPCVXFUWWPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWWBRWJVNHRDHP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-(3-hydroxypropyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCCCO)=C1 OWWBRWJVNHRDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCAUUMWTNXUIEF-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C3SC=NC3=CC=2)=C1 LCAUUMWTNXUIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEBOJCMEFSCLQA-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(1h-indazol-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C3C=NNC3=CC=2)=C1 UEBOJCMEFSCLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRCBISIAWGLKRR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2,4-dimethylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 FRCBISIAWGLKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKCATTCOGPFGEE-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2-chlorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 GKCATTCOGPFGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDXVAKJTFLYUKV-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2-methylpyridin-4-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 JDXVAKJTFLYUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHPOQEOPEUEWGA-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2-methylquinolin-4-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 VHPOQEOPEUEWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFJUGDABLTZFMR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(3-chlorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 UFJUGDABLTZFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBBUAPYZXMAOGM-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(3h-benzimidazol-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=C1 NBBUAPYZXMAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIXLHAHXMBDKBR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-chlorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MIXLHAHXMBDKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMGHEEOCKZVDDK-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(5-methylpyridin-2-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 XMGHEEOCKZVDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCDZZZLHZNYLRX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NCCC(O)=O VCDZZZLHZNYLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SDWXGCLOPZJNHT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(2-propan-2-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 SDWXGCLOPZJNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLUPXOOOZJMWOS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(piperidin-4-ylmethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NCC1CCNCC1 JLUPXOOOZJMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAAUHLNPDGKQOP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-chlorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl OAAUHLNPDGKQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IATYEHMDPAHFJW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-ethylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 IATYEHMDPAHFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXBYXUCGISXMU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(dimethylamino)propyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 AVXBYXUCGISXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFTDYDBLGFWPDY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-2-morpholin-4-yl-n-(2-phenylethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=NC(=N2)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)=C2N1C(=O)N(C)CCC1=CC=CC=C1 DFTDYDBLGFWPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJMCHXLUVCXHPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-methyl-2-morpholin-4-yl-n-phenyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 IJMCHXLUVCXHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHAJSCDCKIENIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-n-methyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNC(=S)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 IHAJSCDCKIENIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VDOZEHQSUSHOAY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,6-difluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound FC1=C(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)C(F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VDOZEHQSUSHOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGVOBVCENGPUFP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 WGVOBVCENGPUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRTLTURGGPMTSZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbonyl]benzonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 KRTLTURGGPMTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFIRQBAWRBSYMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-pyridin-4-yl-4-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1OCCC1=CC=CC=N1 FFIRQBAWRBSYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFVDHWJWEPHPAD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-(piperidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=C1CN1CCCCC1 IFVDHWJWEPHPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHLNIFOMPJMMSO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-(3-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 CHLNIFOMPJMMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHIXGZLYBVTZAB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-(3-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCNCC2)=C1 HHIXGZLYBVTZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNKAVPBDLCAIM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1 NGNKAVPBDLCAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGAQPHZTWNUHJL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-(4-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCNCC2)C=C1 AGAQPHZTWNUHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNPHAMHAMKXGTJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-1-ylethyl)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(CCN2CCNCC2)=C1 BNPHAMHAMKXGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSOCKIUZDPVEGG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[4-(2-piperazin-1-ylethyl)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CCN1CCNCC1 GSOCKIUZDPVEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DMCYJTYWAIGVCX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CN=CC(C(F)(F)F)=C1 DMCYJTYWAIGVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZSSSRRJLHVOAG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC(O)=CC=2)=C1 RZSSSRRJLHVOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPZWYICJHXNBOM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC(O)=CC=2)=C1 CPZWYICJHXNBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 108700042658 GAP-43 Proteins 0.000 claims description 3
- UZQDEZDWFJYDEV-UHFFFAOYSA-N [2,6-difluoro-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1F UZQDEZDWFJYDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCGQIQJRMXHBDN-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naphthalen-1-ylmethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 FCGQIQJRMXHBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFWBGESAPVSGRX-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naphthalen-2-ylmethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 VFWBGESAPVSGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COUYSGRAFODUNV-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiophen-2-ylmethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 COUYSGRAFODUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOZBUESHIJWVLE-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)C=C1 ZOZBUESHIJWVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KQYVEVVPTSPZRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 KQYVEVVPTSPZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVKCKHXVNKGFJG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 FVKCKHXVNKGFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJHRHYSPDKVCCI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 NJHRHYSPDKVCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRQKDJUYHNIGIX-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-oxoethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 RRQKDJUYHNIGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQFCRHJLKPAHQW-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-oxoethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 VQFCRHJLKPAHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOKSOJWGVYUFFJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-morpholin-4-ylpropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCCCN1CCOCC1 HOKSOJWGVYUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTWGJHMZEKPCQD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylmethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCC1CCCCC1 OTWGJHMZEKPCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTVZFNCLXIUUDL-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-propylbenzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)N(CCC)CC1CC1 RTVZFNCLXIUUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SELZYKCIYXHCMN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 SELZYKCIYXHCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INGFXJBCVWXPKG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 INGFXJBCVWXPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPHCOEYIYNDICU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 IPHCOEYIYNDICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACZGEPKXYHACAX-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCNC(=S)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 ACZGEPKXYHACAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTPPXWUKPLQYOZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NC1CCCCC1 BTPPXWUKPLQYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMNCPTRRIBRFQL-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NC1CCCC1 KMNCPTRRIBRFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNYIRUKOKUHASF-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NC1CCCC1 CNYIRUKOKUHASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYMMZDRPKPNNOK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 KYMMZDRPKPNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCCKLANSEVALLZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(3-methylbutyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CC(C)CCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 GCCKLANSEVALLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUCHYCLKSWWDIR-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzoate Chemical compound [Na+].C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 JUCHYCLKSWWDIR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PIVRSHHORQUZSM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 PIVRSHHORQUZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNWGWNSHXQDJOA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-phenylethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 WNWGWNSHXQDJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECYIJJAPOVJKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1F SECYIJJAPOVJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUAQLJKSMCSVPI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=C(F)C=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 YUAQLJKSMCSVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQGZNUUQPRKMHN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=C(F)C=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 DQGZNUUQPRKMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWDHPZWERUJZKD-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylaminomethyl)-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 KWDHPZWERUJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKNRWDHOZBCWLX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 OKNRWDHOZBCWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWIPRMLCOPXEST-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NCC(O)=O DWIPRMLCOPXEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBNJRHOPRTYIHX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 YBNJRHOPRTYIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWFYWEVFFRHEDZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 BWFYWEVFFRHEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGWYXRKFKHYDAV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 ZGWYXRKFKHYDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXHCLSRKITYTOE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 PXHCLSRKITYTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEJLLZQKZLMINL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 MEJLLZQKZLMINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCFNOVATALFBDK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-pyridin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=NC=C1 VCFNOVATALFBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFIPFMALJHQCBD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 AFIPFMALJHQCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXLUAXOFFKZZJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 WXLUAXOFFKZZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBLAOVHAGXMQRD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-(2-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 HBLAOVHAGXMQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZOYPEBEWBWMDM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 QZOYPEBEWBWMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQTSJCFQAASESX-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2,4-difluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HQTSJCFQAASESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZPFENPNWMIONK-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(2,4-difluorophenyl)sulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)S(=O)(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 VZPFENPNWMIONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIFLBIXVFNCMAP-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 UIFLBIXVFNCMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUJDVXZNTYVROX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 NUJDVXZNTYVROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSNUHPQBCPUIQP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 OSNUHPQBCPUIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUWLREUOGVXVIT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 JUWLREUOGVXVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSEHAGVOYIOXGP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxypyridin-3-yl)-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 KSEHAGVOYIOXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTSQTUHMVFMNIL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 NTSQTUHMVFMNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPGSAKLNSHVDOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(O)N=CC=2)=C1 MPGSAKLNSHVDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEOFGXHMIVHPOW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC(OC)=CC=2)=C1 DEOFGXHMIVHPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIDWDINZBZYSBN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-methoxypyridin-3-yl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 BIDWDINZBZYSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLGPXPWXAYHIEG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 QLGPXPWXAYHIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYTFUKQPECCZLU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 YYTFUKQPECCZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSLAZAWSUFARAV-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3h-benzimidazol-5-yl)-4-(3-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=C1 HSLAZAWSUFARAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIKDEAIENOSJMR-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(OC(C)(C)C)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 BIKDEAIENOSJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIJODSSPLAFTEK-UHFFFAOYSA-N 4-[7-pyridin-4-yl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 XIJODSSPLAFTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAUSANCPMHAWTE-UHFFFAOYSA-N 4-[7-pyridin-4-yl-4-[3-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C=1C=NC=CC=1COC(C=1)=CC=CC=1C(C=1CC2)=NC(N3CCOCC3)=NC=1N2C1=CC=NC=C1 OAUSANCPMHAWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBGPSCUGWRSGTE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-propylsulfonyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CCCS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 KBGPSCUGWRSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNTUOUCUEAAHQF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(O)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 FNTUOUCUEAAHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQZZDNROVKMZAP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 OQZZDNROVKMZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZVLQVVHYKFKAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 WZVLQVVHYKFKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFVMAUHVUGMUHI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(O)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 IFVMAUHVUGMUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTEFVVOLEMRDGK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC(O)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 HTEFVVOLEMRDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWOGTBWJFNNMQE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=CC=C1CN1CCCC1 RWOGTBWJFNNMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDHUONMGKXGFBS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 DDHUONMGKXGFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBSUJLIVRNZIEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 PBSUJLIVRNZIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDBZAEAZSWKCEA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 QDBZAEAZSWKCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000687448 Homo sapiens REST corepressor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102100024864 REST corepressor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- QEZCXLQOJPRYCF-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 QEZCXLQOJPRYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJTDKABWORUOCB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 RJTDKABWORUOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKVACSXOLSUGSG-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)C1=CC=CC=C1 JKVACSXOLSUGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXNKVPNICKGPQL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 MXNKVPNICKGPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVNSMNJZAYJUBC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 XVNSMNJZAYJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWGMDIMXTGRQAU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 JWGMDIMXTGRQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJARLBUNDUYHAU-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1 GJARLBUNDUYHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCRWRXCKDORLKF-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1 GCRWRXCKDORLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims description 2
- ZECFUDVAUQGRIY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 ZECFUDVAUQGRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXZCZSHNHKIMEV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 MXZCZSHNHKIMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVGNJOQVRKCOHX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 VVGNJOQVRKCOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XOYUNIHPGQHREX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 XOYUNIHPGQHREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTTRLZGSGKRJIB-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)NC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 XTTRLZGSGKRJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRMQCSGWNBRIGI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 CRMQCSGWNBRIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYLZUUAZFJZWET-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 GYLZUUAZFJZWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMYQJLREXMGTEL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC=C1 CMYQJLREXMGTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUNCAONRYJTKLA-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 HUNCAONRYJTKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVLKRBNRLWEVGQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 JVLKRBNRLWEVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWZTVKXLBQOPPV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 YWZTVKXLBQOPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGVZQUKABCPNHT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 PGVZQUKABCPNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJRXICYDDVUZQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 QJRXICYDDVUZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BFFNDEXZBPMOLC-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxypiperidin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1C(O)CCCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 BFFNDEXZBPMOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WEOIRKVPUOYECV-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 WEOIRKVPUOYECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VUHRYOBNDRCGBH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CCN1CCN(C(C)=O)CC1 VUHRYOBNDRCGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGXLWQGAPIZNMO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]ethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 MGXLWQGAPIZNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VWHBSNNYWGRYRF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=CC=N1 VWHBSNNYWGRYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OBNPNCFADYOWCS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=N1 OBNPNCFADYOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JDVYMXZWOAYMCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluorophenyl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CC1=CC=C(F)C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 JDVYMXZWOAYMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MMWUWZIFLBBVSX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)CC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 MMWUWZIFLBBVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UKQBXQKNOQONIB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 UKQBXQKNOQONIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FMOYEKGJAWEFDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CCO)CC2)=C1 FMOYEKGJAWEFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JSLUZQHFARZTAT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)CC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 JSLUZQHFARZTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MWENJJIDRCOYRM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 MWENJJIDRCOYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HIKRQBHHWRGFER-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]sulfonylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CCO)CC2)C=C1 HIKRQBHHWRGFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- GKYHXJSIBZDLOV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 GKYHXJSIBZDLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IFBAAYLGNJBDDP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-[2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)pyridin-4-yl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(NCCCN3CCOCC3)N=CC=2)=C1 IFBAAYLGNJBDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ORISSPUGCPJZRM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-[2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)pyridin-4-yl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCC(CC2)N2CCCC2)=C1 ORISSPUGCPJZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GZDPEXYJANCDCU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-ethylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 GZDPEXYJANCDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HUVAFULQMJPFBE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 HUVAFULQMJPFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DIPNTNXLDZQVHH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-ethylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)CCC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 DIPNTNXLDZQVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IESZHUZNMWXXHB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 IESZHUZNMWXXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HZSJFXOSVJOIGS-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(2-hydroxypropylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(NCC(O)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 HZSJFXOSVJOIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CQRBKAYCJGCRNP-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[3-(dimethylamino)propylamino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=NC(NCCCN(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 CQRBKAYCJGCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HNUNETJZGRHYBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 HNUNETJZGRHYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HWOFBCVZIFVVOW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-N-(2-phenylethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N=C2C=1C=NC(=NC=1)N)N1CCOCC1 HWOFBCVZIFVVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AZGNTJPMPIAYJY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methyl-5-pyridin-3-ylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)C=C1NC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 AZGNTJPMPIAYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RUDFBZCYXDKALH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[2,6-difluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1F)=CC(F)=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 RUDFBZCYXDKALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SHKBTIPUNGPGBT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 SHKBTIPUNGPGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RZHSMGONCRTCAR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl]-n-methyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC(N(C)C(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 RZHSMGONCRTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MNDOJSXJVYQAGN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 MNDOJSXJVYQAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BPFCAIMDJPJDIW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2,6-difluorophenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1F)=CC(F)=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 BPFCAIMDJPJDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HIPZDRDXQLICSG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1C)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 HIPZDRDXQLICSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YKXXNBKVEBNSJR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 YKXXNBKVEBNSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XFUOIIFXBYJNKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(diethylamino)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound CC1=CC(N(CC)CC)=CC=C1NC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 XFUOIIFXBYJNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RVJHJBCPJTUENH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-methylphenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(C)C(NC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 RVJHJBCPJTUENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZOQLYBXNYYIYJV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[[3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(CNC(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 ZOQLYBXNYYIYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PFBASOIOMMVHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 PFBASOIOMMVHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SEEYACQTZCXLSD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(N)C(C)=C1 SEEYACQTZCXLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ILXCJMJTKYYVTB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCN(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 ILXCJMJTKYYVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GMMAGHXRCZNRSA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(C)C(N)=C1 GMMAGHXRCZNRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BTPXTOAJCKJXTA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(N2CCOCC2)N=C1 BTPXTOAJCKJXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ONGPNQNAQCYDCY-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 ONGPNQNAQCYDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GTNVWAUTDZNJPM-UHFFFAOYSA-N [3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)N(CC1)CCC1N1CCCC1 GTNVWAUTDZNJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VCVYFGIDAGZFCZ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methylphenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1C VCVYFGIDAGZFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WJFOLOVRPIEFFQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methylphenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1C WJFOLOVRPIEFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KLACSJLFOKBPNQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluorophenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=C(F)C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 KLACSJLFOKBPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YYNGAONZZZAJKS-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1F)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 YYNGAONZZZAJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGPXMVUGSPCMSJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1F)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 DGPXMVUGSPCMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RSZYDZHLZLRLGU-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)C=C1F RSZYDZHLZLRLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UGLOMVNHIUHXQH-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1F UGLOMVNHIUHXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZULKQFZDUXUYAQ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCNCC2)C=C1F ZULKQFZDUXUYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JDGWTMTYSICFBT-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 JDGWTMTYSICFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LNBILMUNCLJJML-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 LNBILMUNCLJJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUHXDPRDEZGMDH-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-(azepan-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCCCCC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 FUHXDPRDEZGMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NCBZXRMGKJRFQK-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 NCBZXRMGKJRFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RJISADAKIFHUEC-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCCCC2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 RJISADAKIFHUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RCPCCEWBFCKAEK-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 RCPCCEWBFCKAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KRENSCDEHAWBSJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-pyridin-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=NC=CC=2)C=C1 KRENSCDEHAWBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFUSEAUDEMRPFL-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 ZFUSEAUDEMRPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFTAQUHAWXIEGN-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C=C1 KFTAQUHAWXIEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DLPTYAAMCMBYNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 DLPTYAAMCMBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WEBXNNPROZSTKS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 WEBXNNPROZSTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- ZXYRMOCAWFTHIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZXYRMOCAWFTHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 claims 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 133
- 238000000034 method Methods 0.000 description 109
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 29
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 29
- AWBSFDFWJCQJIK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-5-(2-chloroethyl)-6-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Cl)N=C(N=2)N2CCOCC2)CCCl)=C1 AWBSFDFWJCQJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 20
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 18
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 17
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 8
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 7
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 7
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XRTHZEFOAHPSEF-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical class N1=C2NCCC2=CN=C1N1CCOCC1 XRTHZEFOAHPSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tri(ortho-tolyl)phosphine Substances CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLRWFRWRWQLRK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-6-(3-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(O)N=C(N=2)N2CCOCC2)CCO)=C1 WSLRWFRWRWQLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethanol Chemical compound COC(C)(O)OC ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 3
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZSZXYWFCIKKZBT-ZVDPZPSOSA-N [(2r)-3-[[(2s,3s,5r,6s)-2,6-dihydroxy-3,4,5-triphosphonooxycyclohexyl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-2-hexadecanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1[C@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O ZSZXYWFCIKKZBT-ZVDPZPSOSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005636 thioacylation reaction Methods 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- DZDBIGXAPZGIMO-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 DZDBIGXAPZGIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNSLWIHEITXBLJ-UHFFFAOYSA-N (4-ethylpiperazin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 PNSLWIHEITXBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJMMCZHBFMYRPY-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 LJMMCZHBFMYRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZSYHUVKTXDLQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 SVZSYHUVKTXDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXAAMZZAQRWUCG-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 LXAAMZZAQRWUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYCIHDBIKGRENI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2h-imidazol-1-ium-2-ide Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C=CN(C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)[C]1 VYCIHDBIKGRENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- SGEZNELGGPOZFA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)CCC1=CC=CC=C1 SGEZNELGGPOZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCHANCZCPUCULL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 RCHANCZCPUCULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWLCKCQWTCPIEG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydropyrrol-1-yl-[3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(=O)N1CC=CC1 MWLCKCQWTCPIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZODRKCBBZZALX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(N)=CC=N1 WZODRKCBBZZALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAFIGQZCNSCECC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]sulfanyl-1-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)CSC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 KAFIGQZCNSCECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEZWFPSTKAJKER-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxybenzoyl)oxolan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2C(OCC2)=O)=C1 VEZWFPSTKAJKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWDIOIQDIALZGD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-methyl-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCCC=2C=NC=CC=2)C=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 RWDIOIQDIALZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDJDBSJEOLCXSO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-5-(2-chloroethyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=C(Cl)N=C(N=2)N2CCOCC2)CCCl)=C1 LDJDBSJEOLCXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJOQYVMZIJWPTR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(3-methylphenyl)sulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 DJOQYVMZIJWPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBXDBBXCJPTMIN-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-chloro-3-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C(C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 FBXDBBXCJPTMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYCJOLOGXYCHRC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(1-hydroxypropan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(NC(CO)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 QYCJOLOGXYCHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELVKWJIRIXSKY-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1C(C)OC(C)CN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 GELVKWJIRIXSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWDQZYIRGYCSHW-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-(cyclohexylamino)pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(NC3CCCCC3)N=CC=2)=C1 RWDQZYIRGYCSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCZZYUUJMHGNEL-VEIFNGETSA-N 3-[7-[2-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC[C@H]1CCCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=CC=N1 NCZZYUUJMHGNEL-VEIFNGETSA-N 0.000 description 2
- FUTDQUKYAQGODY-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-ethylamino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(N(CCN(C)C)CC)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 FUTDQUKYAQGODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAZINHDDPYWFJT-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=NC(N(C)CCN(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 DAZINHDDPYWFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRFVJJDGMIGTSW-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(N(CCO)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 VRFVJJDGMIGTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPMYKKPODZOVLY-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[2-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=NC(N(C)CCCN(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 KPMYKKPODZOVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHSJDQNCRRSCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NCCN1CCOCC1 FHSJDQNCRRSCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEKMMLASJPVZRK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(2-piperidin-1-ylethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NCCN1CCCCC1 KEKMMLASJPVZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVDVXCQQOLFDMD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-(pyridin-3-ylmethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NCC1=CC=CN=C1 AVDVXCQQOLFDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBSWVPMJWNSNOF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-phenyl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC=C1 RBSWVPMJWNSNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWXUKHXIVPVKLG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-n-piperidin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(=O)NC1CCNCC1 LWXUKHXIVPVKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNYQGTZSNBWYOG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=S)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 WNYQGTZSNBWYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQFTRNHQQKQLK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CN=C1 FPQFTRNHQQKQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-chloropyridine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1 BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZAYCOIKLYUJPR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-(1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NC=2SC=CN=2)C=C1F KZAYCOIKLYUJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZHCGWPCDBAYSO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)C=C1F NZHCGWPCDBAYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDRKYXMZHSBHX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-(pyridin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)NCC=2C=CN=CC=2)C=C1F IEDRKYXMZHSBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAVJBWMCYHVWHP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C(F)=CC=1C(=O)N(C)CCN1CCOCC1 MAVJBWMCYHVWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLOEFUCQYVDSM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C(F)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CCN1CCOCC1 NXLOEFUCQYVDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HECGVJOAFWEVHB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluoro-n-methyl-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C(F)=CC=1C(=O)N(C)CCC1=CC=CN=C1 HECGVJOAFWEVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONZLHZQUZVOOU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methyl-n-(2-pyridin-3-ylethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NCCC=2C=NC=CC=2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 MONZLHZQUZVOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVTYAACCJKDMBF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=CC=1C(=O)N(C)CC1=CC=CN=C1 FVTYAACCJKDMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEZGAIHKRGGOJB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-5-(2-chloroethyl)-6-phenylpyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound ClCCC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC=C1 AEZGAIHKRGGOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRJNREABFZHKQS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(2-chloropyridin-4-yl)-4-(3-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(Cl)N=CC=2)=C1 BRJNREABFZHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYKLNOIUALFISI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-morpholin-4-yl-7-[4-[[4-(3,3,3-trifluoropropyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(CCC(F)(F)F)CC1 JYKLNOIUALFISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWAKPNORNRXGFY-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=CC=N1 TWAKPNORNRXGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKYVULAPIUAFTF-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[2-fluoro-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1F)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 GKYVULAPIUAFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYBRMNUDVFSRGG-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[3-[2-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CCC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 AYBRMNUDVFSRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUYDYNWLASCRB-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[4-[2-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CCC1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 GGUYDYNWLASCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKYAXBXMSDKNHI-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 CKYAXBXMSDKNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVCOHBHQSXQWAK-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-2-fluorophenyl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(F)C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 YVCOHBHQSXQWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical group NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVEALZMKEYINQT-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-1,3-thiazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=NC(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)=CS1 VVEALZMKEYINQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVBLWIDTHBLHLF-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=C(F)C(CO)=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 WVBLWIDTHBLHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTQOEQIMFDUKSO-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-chlorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1Cl PTQOEQIMFDUKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMSMDRGNZZOFR-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-methoxyphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 PLMSMDRGNZZOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNBRWYXVHPHZIX-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-methylphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 VNBRWYXVHPHZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCFHJUXZZPTCNK-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)=C1 NCFHJUXZZPTCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOQBHRHMSZSLM-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 CYOQBHRHMSZSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORQFECPEJGNTMR-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(3-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 ORQFECPEJGNTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPRRALUMFQZDML-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-chlorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1Cl HPRRALUMFQZDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWRPKODEPRHXSE-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCC(CC2)N2CCOCC2)C=C1F PWRPKODEPRHXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVPDNPUPKILOK-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-(4-pyridin-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=NC=CC=2)C=C1F QOVPDNPUPKILOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USYZMCWVJNWPLJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-[4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)C=C1F USYZMCWVJNWPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUSUTAFHSCFQP-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-[4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC=3C=CN=CC=3)CC2)C=C1F HMUSUTAFHSCFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQFMAOYLUCFTTP-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1F KQFMAOYLUCFTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHZGFGSDBGPCGO-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-methylphenyl]-(4-pyridin-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=NC=CC=2)=CC=C1N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 IHZGFGSDBGPCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUZYWHCPMBEEMX-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=C1 JUZYWHCPMBEEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATMKFGYNDZQHRL-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCC(CC2)N2CCOCC2)C=C1 ATMKFGYNDZQHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZUQUQOSZTUWII-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-[4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)C=C1 VZUQUQOSZTUWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZULTFUFEAHSMD-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-[4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC=3C=CN=CC=3)CC2)C=C1 DZULTFUFEAHSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RERREJZDHKGTKE-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCNCC2)C=C1 RERREJZDHKGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTAXFSQJFJJWKS-UHFFFAOYSA-N [5-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)N=C1 PTAXFSQJFJJWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRPJWTKLLASMRE-UHFFFAOYSA-N [5-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)N=C1 RRPJWTKLLASMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPAWSARNMINHQK-UHFFFAOYSA-N [5-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=C(C(=O)N2CCNCC2)N=C1 MPAWSARNMINHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000004983 autoimmune atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006251 dihalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940077445 dimethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- RHTGVXMNQUQRQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CC=CC(O)=C1 RHTGVXMNQUQRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N methanedithioic acid Chemical compound SC=S WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- HPXGTQVKWQXKLY-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-n,n,n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound C1=NC(N(C)CCN(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 HPXGTQVKWQXKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBNPQKSRGGJICS-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-n,n,n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound C1=NC(N(C)CCCN(C)C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 MBNPQKSRGGJICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KATHRDLRKFSLTL-UHFFFAOYSA-N n'-[5-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]-n,n,n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound C1=NC(N(C)CCN(C)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 KATHRDLRKFSLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZAZNKLMYKUPX-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 VBZAZNKLMYKUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKDNKPMOCZRMO-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 YRKDNKPMOCZRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDGROXETGBMSL-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)CCNC(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 WTDGROXETGBMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZSWSJNJJIYAOR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)=C1 IZSWSJNJJIYAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNXYYJJBRBHEB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 HNNXYYJJBRBHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSVRZOLRKFXZPP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 KSVRZOLRKFXZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECKMOHEEDTXOO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC=C1 PECKMOHEEDTXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003911 phosphatidylinositol 4-phosphates Chemical class 0.000 description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MZKZJHTZJCEFKZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-n-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 MZKZJHTZJCEFKZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIJUOJAUGPDHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC(N2CCC(O)CC2)=C1 AHIJUOJAUGPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTBBPJVZSYYHC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CN1CC=C(N)C=C1 ZCTBBPJVZSYYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=CC(N)=N1 MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXKEJMYWZSYQT-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-3-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 LNXKEJMYWZSYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINYJNGGVYOFMO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-4-amine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC(N)=CC=N1 VINYJNGGVYOFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGXHSZTFLPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl]amino]ethanol Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1CCN2C1=CC=NC(NCCO)=C1 FQGXHSZTFLPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDAKDHBSDZKKT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1F PRDAKDHBSDZKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1F AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFYKDAGVSQGNV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(2-morpholin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 TUFYKDAGVSQGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBFFNZNNJKRCS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)C(O)=O OPBFFNZNNJKRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCFIBRMFPWUDW-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(N)=C21 COCFIBRMFPWUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKWSGUFFZUNKP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-3-ylmethyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(CC=4C=NC=CC=4)C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)=C1 CDKWSGUFFZUNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTXEAQXCSKLQX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=C1 DCTXEAQXCSKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPCXTVZEFKZAH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(CCCN(C)C)C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)=C1 ACPCXTVZEFKZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLXHCKRXUDIVGJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 CLXHCKRXUDIVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYGILSQCYSNHHT-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-chloro-3-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=C(O)C=CC=3)CC2)=C1 SYGILSQCYSNHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXKZGIVKHPCDFO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1C BXKZGIVKHPCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQJLTBKKFLTXKO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1C BQJLTBKKFLTXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRXSXUDWCVSPI-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=NC2=C1 WFRXSXUDWCVSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNNSENUVAHANLC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-(2-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbothioamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=S)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 SNNSENUVAHANLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGKSBJKHXGNRS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-n-benzyl-n-methyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=NC(=N2)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)=C2N1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 IFGKSBJKHXGNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRFFCLLYDXXXSB-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)morpholine Chemical class N=1C=C2CCCNC2=NC=1N1CCOCC1 QRFFCLLYDXXXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMFOHGPGCXLRU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxy-2-methylphenyl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1C DNMFOHGPGCXLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPBTVQXHYYKJA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxy-4-methylphenyl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 MYPBTVQXHYYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIECFGZKYWJHKK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(1-methylpyrazol-3-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C2=NN(C)C=C2)=C1 NIECFGZKYWJHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXCMABKBJJHNO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(2-methylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 OLXCMABKBJJHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVIRCHVFASMNV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(C)N=CC=2)=C1 MEVIRCHVFASMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLHQFSTFKHKJY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(2-methylquinolin-4-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C3=CC=CC=C3N=C(C)C=2)=C1 GWLHQFSTFKHKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZYNAOIPKPENJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(4-propan-2-ylphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 FQZYNAOIPKPENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLUGMAHVRORAB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-(5-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 CQLUGMAHVRORAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECBUEMIYBLULY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)=C1 DECBUEMIYBLULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIDRBMDSIICLO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 JOIDRBMDSIICLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBHPZSXFJTNCX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)-7-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 DPBHPZSXFJTNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWLFVQKTILWQP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-7-pyridin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 WWWLFVQKTILWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJIBUQOBYMDDK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-5-(2-chloroethyl)-6-(2H-pyrimidin-1-yl)pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound ClCCC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1N1CN=CC=C1 HQJIBUQOBYMDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXIALRSFXXDTKF-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(2,4-dimethylphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=C1 YXIALRSFXXDTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNMTHNMYVEIEP-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(2-chlorophenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 FKNMTHNMYVEIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOUJABUDZXNJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(4-chloro-3-methylphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=C1 PAOUJABUDZXNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVDSGGJEVZUID-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(4-chlorophenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 BRVDSGGJEVZUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Cl HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DHLCTIDWTTZWFL-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[6-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]pyridin-3-yl]-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C3=C(C(=NC(=N3)N3CCOCC3)C=3C=NC(N)=NC=3)CC2)C=N1 DHLCTIDWTTZWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=C(O)N=C1 GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZNCOBCMWBPPM-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)N=C1 MHZNCOBCMWBPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANGDCFLXUDHDI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NCCC2=C1 PANGDCFLXUDHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000002110 C2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009459 C2 domains Proteins 0.000 description 1
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 102000007493 Class III Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010085715 Class III Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 101150049547 Lyar gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101000902581 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Putative decaprenylphosphoryl-5-phosphoribose phosphatase Rv3807c Proteins 0.000 description 1
- 101000902580 Mycobacterium tuberculosis (strain CDC 1551 / Oshkosh) Putative decaprenylphosphoryl-5-phosphoribose phosphatase MT3914 Proteins 0.000 description 1
- 101000930820 Mycolicibacterium smegmatis (strain ATCC 700084 / mc(2)155) Putative decaprenylphosphoryl-5-phosphoribose phosphatase MSMEG_6402 Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863929 Naxa Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 101150063858 Pik3ca gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMWPFQFEDLCAA-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=NC(N)=NC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 WGMWPFQFEDLCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSKJJYNMHCBQU-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KXSKJJYNMHCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTWSJLQFFJVAA-UHFFFAOYSA-N [4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3CCN(C=3N=C(N=2)N2CCOCC2)C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 HRTWSJLQFFJVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKFJAWYYLNKGO-UHFFFAOYSA-N [5-bis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]phosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl]-bis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]phosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=C(C=C(C=4)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=4C=C(C=C(C=4)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IDKFJAWYYLNKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- DQGJJXOLIJXWKC-UHFFFAOYSA-N bromic acid;morpholine-4-carboximidamide Chemical compound OBr(=O)=O.NC(=N)N1CCOCC1 DQGJJXOLIJXWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- PTLIZOFGXLGHSY-UHFFFAOYSA-N dibutylphosphane Chemical compound CCCCPCCCC PTLIZOFGXLGHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidene Chemical group [C]1NC=CN1 ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical group OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- MAXLLXXRCPYHDI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(3-hydroxyphenyl)-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carbonyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)N1C(N=C(N=C2C=3C=C(O)C=CC=3)N3CCOCC3)=C2CC1 MAXLLXXRCPYHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003915 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000007755 survival signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Det er framskaffet et medikament som er nyttig som et forebyggende eller terapeutisk middel for kreft, som et resultat av å ha utmerket PI3K inhiberende effekter samt overlegen stabilitet i kroppen og vannløselighet. Forbindelse, eller farmasøytisk aksepterbart salt av den, representert ved formel (I): hvor X representerer en enkeltbinding osv.; Y representerer en enkeltbinding osv. (forutsatt at X og Y ikke er enkeltbindinger samtidig); Z representerer et hydrogenatom osv.; m representerer et heltall på 1 eller 2; og R1 representerer en syklisk substituent.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen angår en forbindelse ifølge krav 1, en farmasøytisk blanding ifølge krav 18 og en anvendelse ifølge krav 19, av forbindelse ifølge et av kravene 1-15 for framstilling avet medikament.
Bakgrunn
Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) er kjent som en type fosforylaser av fosfatidylinositol somfosforylerer 3-posisjonen på en inositol-ring, og som uttrykkes mange steder over hele kroppen.PI3K er kjent for å bli aktivert ved stimulering, inkludert vekstfaktorer, hormoner og lignende. Som et resultat av disse prosessene, aktiverer PI3K Akt og PDK1, og er involvert i overlevelses-signalsom inhiberer celledød, cytoskeleton, glukose-metabolisme, vesikulær transport og lignende. Itillegg fungerer fosfatidylinositolene som er fosforylert i posisjon 3, som dannes ved PI3K, som sendebud i disse informasjons-overførings-systemene (Phosphatidylinositol 3-kinases in tumorprogression. Eur. J. Biochem. 268, 487-498 (2001); Phosphoinositide 3-kinase: the key switchmechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333,471-490 (1998); Distinct roles of class I and class IIIphosphatidylinositol 3-kinase in phagosome formation og maturation. J. C. B., 155(1), 19-25 (2001)og lignende).
PI3K er kategorisert i tre klasser bestående av klasse I, klasse II og klasse III i samsvar med typen fosfatidylinositoler som fungerer som et substrat.
Selv om klasse 1 enzymer danner fosfatidylinositol (3,4,5)-trifosfat [PI(3,4,5)P3] ved å benyttefosfatidylinositol (4,5)-bisfosfat [PI(4,5)P2] som et substrat in vivo, er den i stand til å brukefosfatidylinositol (Pl) og fosfatidylinositol (4)-fosfat [PI(4)P] som substrater in vitro. Videre erklasse-l-enzymer kategorisert i klasse la og Ib i samsvar med aktiverings-mekanismen. Klasse lainkluderer pllOa, pliop og pll08 subtypene, og hver danner et heterodimer-kompleks med enregulerende subenhet (p85) og er aktivert ved en tyrosin-kinase reseptor og lignende. Klasse lbinkluderer en pllOy subenhet som aktiveres ved Py subenheten (GPy) av et trimert G protein, og danner en heterodimer med en regulerende subenhet (plOl).
Klasse-ll-enzymer inkluderer PI3KC2a, C2p og C2y subtyper som benytter Pl og PI(4)P somsubstrater. Disse enzymene har et C2 domene på C-enden, og regulerende subenheter somobservert for klasse-l-enzymer er enda ikke oppdaget.
Klasse-lll-enzymer bruker bare Pl som et substrat, og er rapportert å ære involvert i membrantransport-kontroll som et resultat av interaksjon mellom pl50 og human Vps34, en humanhomolog av Vps34 isolert fra gjær.
Som et resultat av analyser ved bruk av disse PI3K knockout-musene, har det blitt rapportert atpll08 i klasse la har vært involvert i differensieringen og funksjonen av T celler og B celler, mens det er rapportert at pllOy i klasse lb er involvert i uregelmessigheter i migrasjonen av eosinofiler, mastceller, blodplater og myokard-celler (Phosphoinositide 3-kinase signaling - which way totarget? Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003)).
På basis av disse resultatene, er det forventet at targeting av pll08 og pllOy av klasse I er nyttig mot autoimmune sykdommer, betennelser, astma, hjerte-sykdom og lignende.
Det er nylig rapportert en gen-amplifisering av PIK3CA som koder for pllOa, konstitutiv aktiveringgrunnet mutasjon, og høy ekspresjon av pllOa ved protein-nivået i et antall krefttyper (og spesieltovarial-kreft, tykktarmskreft og brystkreft). Som et resultat er det antatt at inhibering av apoptoseved konstitutiv aktivering av overlevelses-signaler er delvis ansvarlig for mekanismen avtumorgenese (PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nature Genet. 21, 99-102,(1999); High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004); Increased levels of phosphoinositol 3-Kinase activity in colorectal tumors. Cancer, 83, 4147 (1998)).
I tillegg er det rapportert sletting eller mutasjon av PTEN, en fosfolipid-fosfatase som hydrolisererPI(3,4,5)P3 som er ett av produktene av PI3K, som er rapportert i et antall kreft-typer. EttersomPTEN fungerer som en suppressor av PI3K som et resultat av å bruke PI(3,4,5)P3 som et substrat, er det antatt at sletting eller mutasjon av PTEN fører til aktivering av PI3K i PI3K signalet.
På basis av disse årsakene, er det forventet at nyttig antikreft-funksjon oppnås ved å inhibereaktiviteten av pllOa særlig i krefttyper med forhøyet PI3K aktivitet.
På denne måten er Wortmannin (ikke-patent dokument 1) og LY294002 (ikke-patent dokument 2)kjent for å være spesifikke inhibitorer av PI3K, som er forventet å være nyttige i området for immune sykdommer, anti-inflammasjons-forbindelser, antikreft forbindelser og lignende.
O
N
H
O
O
Wortmannin
LY294002
Selv om det nylig er rapportert et antall forbindelser med PI3K inhiberende funksjon, er det enda ingen som har blitt benyttet i kliniske studier som legemidler i form av antikreft-forbindelser, oghar blitt begrenset til eksperimentelle sturider på antikreft-funksjon basert på den PI3Kinhiberende funksjonen av den, og danner derfor ønske om snarlige utvikling av antikreftforbindelser og lignende, som har PI3K inhiberende funksjon som kan benyttes klinisk.
På den andre siden, forbindelser som er satt sammen av en enkel struktur som har en dimetylamino-gruppe i posisjon 4 er kjent som multisubstituerte bisykliske pyrimidiner, og særlig2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-derivater (se ikke-patent dokument 3).Selv om det er foreslått at disse derivatene har effekt på hypoksemi som følger respirasjonssykdommer, er verken deres antikreft funksjon eller PI3K inhiberende funksjon omtalt eller foreslått.
Adskilt fra dette er det rapportert at 2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivater med en nitrogenatom-mediert substituent eller lineær hydrokarbon-gruppe i 4-posisjoner effektive mot hypoksemi som følger respirasjons-sykdommer (se patent-dokument 1).Imidlertid er verken deres antikreft-funksjon eller PI3K inhiberende funksjon omtalt eller foreslått.
I motsetning har en forbindelse av den foreliggende oppfinnelsen som vil beskrives til å følge formen av 2-morfolin-4-yl- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-derivater eller 2-morfolin-4-yl5,6,7,8-tetrahydro-pyrrido[2,3-d] pyrimidin-derivater med en umettet syklisk gruppe direktebundet til et karbonatom i 4-posisjon som i generell formel (I) ikke tidligere vært kjent, ognyttigheten av disse derivatene som antikreft forbindelser og lignende med PI3K inhiberende funksjon er heller ikke kjent.
Patent-dokument 1: WO9105784
Ikke-patentdokument 1: H. Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846,1993Ikke-patentdokument 2: CJ. Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241, 1994
Ikke-patentdokument 3: Tetrahedron Letter 46 (2005), 1177-1179
Oppfinnelsen
Oppfinnelsen anviser en forbindelse ifølge den karakteriserende del av krav 1, en farmasøytisk blanding ifølge den karakteriserende del av patentkrav 18, og en anvendelse ifølge krav 19, av forbindelse ifølge et av kravene 1 til 15. Ytterligere fordelaktige trekk framgår av de respektive uselvstendige kravene.
Som et resultat av å utføre omfattende studier for å utvikle en forbindelse som er nyttig som en antikreft-forbindelse med inhiberende aktivitet på PI3K og overlegen sikkerhet, har oppfinnerne avforeliggende oppfinnelse funnet at et 2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivat eller 2-morfolin-4-yl- 5,6,7,8-tetrahydro-pyrrido[2,3-d]pyrimidin-derivat, som er en5 spesifikk umettet syklisk gruppe bundet direkte til et karbonatom på den sykliske gruppen i 4 ved å bruke den insirklete delen av generell formel (I') angitt nedenfor som en matriks, har overlegen PI3K inhiberende effekt samt overlegen stabilitet i kroppen og vannløselighet som tillater at det er et nyttig medikament for forebygging eller behandling av kreft, og fører derfor til kompletteringen av foreliggende oppfinnelse. Videre har oppfinnerne også funnet at forbindelsene er nyttige som 10 syntetiske mellomprodukt som fører til en komplettering av den foreliggende oppfinnelsen.
Z-Y-X
m
unsaturated cyclic group umettet, syklisk gruppe
Midler for å løse problemene
Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer nemlig en forbindelse angitt nedenfor, en farmasøytisk 15 blanding omfattende den forbindelsen, og syntese-mellomprodukt av dette.
Den foreliggende oppfinnelsen angår en forbindelse, eller farmasøytisk aksepterbart salt av det, representert ved formelen (I):
R1
hvor,
X representerer en enkeltbinding, eller en forbindings-gruppe valgt fra -CO-, -SO2-, -CS- eller -CH2-;
Y representerer en enkeltbinding eller en divalent forbindings-gruppe utledet fra en ring valgtblant benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazol, imidazol, oxazol, thiazol, furan, thiophen, quinolin, benzoimidazol, benzothiazol, benzopyrazol, naftalen og benzotiofen (nevnte forbindende gruppe kan være usubstitert eller substituert i 1 til 6 posisjonen av et halogen-atom, -Ci-e alkyl eller -OCi-ealkyl);
X og Y er ikke enkelt-bindinger samtidig;
Z representerer et hydrogenatom eller en substituent valgt fra den følgende gruppen A:
Gruppe A:
-Ci-6alkyl,
-etynyl,
-halogenoCi-ealkyl,
-Cyc,
-Ci-ealkylen-OR,
-Ci-ealkylen-COR,
-Ci-ealkylen-COOR,
-Ci-ealkylen-CONRR',
-Ci-ealkylen-NRR',
-Ci-ealkylen-Cyc,
-Ci-ealkylen-CO-Cyc,
-Ci-ealkylen-O-Ci-ealkylen-Cyc,
-Ci-6alkylen-SO2R,
-Ci-6alkylen-SO2-Cyc,
-halogen,
-CN,
-SO2R,
-SO2-NRR',
-SO2-NR-Cyc,
-SO2-NR-Ci-6alkylen-Cyc,
-SO2-Cyc,
-CO R,
-CO-Cyc,
-CO-Cyc-Ci-ealkylen-Cyc,
-CO-Ci-ea I kyl en-Cyc,
-CO-Cyc-Cyc,
-COOR,
-CONRR',
-CONR-Ci-ealkylen-OR',
-CO N R-Ci-ea I kyl en -CO N R' R",
-CONR-Cyc,
-CO N R-Ci-ea I kyl en-Cyc,
-OR,
-O-allyl,
-O-halogenoCi-ealkyl,
-O-Ci-ealkylen-NRR',
-O-Ci-ealkylen-CONRR',
-O-Ci-ealkylen-NRCOR',
-NRR',
-nh-nh2,
-NRCOR',
-NRCO-Cyc,
-N RCO-Ci-ea I kyl en-Cyc,
-NRCO-Ci-ealkylen-OR',
-NR-Ci-ealkylen-COOR',
-NR-Ci-6alkylen-CONR'R",
-NR-Ci-6alkylen-NR'R",
-NR-Ci-6alkylen-NR'COR",
-NR-Ci-ealkylen-OR',
-NR-Cyc,
-NR-Cyc-Cyc,
-NR-Cyc-CO-Cyc,
-NR-Cyc-CO-Ci-ealkylen-Cyc,
-NR-Cyc-NR'-Cyc,
- N R-Cyc- N R' -C i-ea I ky I en-Cyc,
-NR-Ci-ealkylen-Cyc,
-NR-Ci-ealkylen-Cyc-CO-Cyc,
-NR-Ci-ealkylen-Cyc-NFV-Cyc,
-NRSO2R',
-S-Ci-ealkylen-CO-Cyc,
-S-Ci-ealkyl en-COO R',
-S-Ci-ealkylen-NRCOR', and
-S-Ci-ealkylen-CONRR';
m representerer et heltall på 1 eller 2;
R1 representerer en syklisk substituent valgt fra den følgende gruppen med n substituenterT;
.(T)n
.(T)n
,(T)n
,(T)n
F^a F^bl ^82 F^bS
1 J "N^(T)n
N
N
Il
(T)n
RjCS
Il I
N\>^N
(T)n
^04
N
(T)n
(T)n
Rjd R.|C2
R^cS
A2 A3
R-id Rje RJ
Ai, A2 og A3 er henholdsvis og uavhengig valgt fra NH, S eller O;
T representerer en substituent valgt fra den følgende gruppen B:
Gruppe B:
-Cyc,
-Ci-ealkyl,
-Ci-ealkylen-OR,
-Ci-ealkylen-NRR',
-Ci-ealkylen-CONRR',
-Ci-ealkylen-N RCOR',
-Ci-ealkylen-Cyc,
-OR,
-O-halogenoCi-ealkyl,
-O-Ci-ealkylen-Cyc,
-O-COOR,
-O-COR,
-O-CONRR',
-NRR',
-NR-Ci.6alkylen-NR'R",
-NR-Ci-ealkylen-OR',
-halogen,
-CO-Cyc,
-CO-CyC-Cyc,
-CO-Ci-ea I kyl en-Cyc,
-COOR,
-COO-Ci-ealkylen-OR,
-COO-Ci-ealkylen-NRR',
-COO-Ci-ea I kyl en-Cyc,
-CO NRR',
-CONR-Ci-ealkylen-OR',
-CONR-Ci-6alkylen-NR'R",
-CO N R-Ci-ea I kyl en-CO N R' R",
-CONR-Cyc,
-CO N R-Ci-ea I kyl en-Cyc,
-SO2NRR',
-NRSO2R',
-CN, and
-NH-NH2;
n representerer et heltall 0, 1, 2, 3, 4 eller 5 (T kan være lik eller forskjellig når n er 2 til 5); i den nevnte gruppe A og gruppe B,
R, R' og R" kan henholdsvis og uavhengig være lik eller forskjellig, og represent4erer et hydrogenatom eller et -Ci-e alkyl (nevnte -Ci-e alkyl kan være substituert med en gruppe valgt fra OH, -O(Ci-6 alkyl), -COOH, -COO(Ci-6 alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-6 alkyl), -CON(Ci-6 alkyl)2, -NHCO(Ci-6alkyl), -NH2, -NH(Ci-6 alkyl) og -N(Ci-6 alkyl)2);
Cyc representerer en hydrokarbon-ring eller nitrogenholdig heterosyklisk ring (nevntehydrokarbon-ring og nitrogenholdige heterosykliske ring kan være substituert ved 1 til 3 posisjonermed en gruppe valgt fra -R (R er ikke et hydrogenatom denne gangen), -CO-R, -COOR, -CONRR', NRCOR', -halogeno Ci-e alkyl, halogenatom, -OR, -O-halogeno Ci-e alkyl, -NRR' and-SO2R);
nevnte Ci-e alkylen i gruppene A og B kan være substituert ved 1 til 3 posisjoner av en gruppe valgtfra -Ci-e alkyl, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl) og -N(Ci-6 alkyl)2; og R, R' og R" av nevnte -NRR', NR'R" eller -CONRR' i gruppene A, gruppene B og Cyc kan danne en 3- til 7-leddet nitrogenholdigmettet hydrokarbon-ring sammen med en tilstøtende N],
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en forbindelse representert med den generelle formelen (II) som er nyttig som et syntetisk mellomprodukt av forbindelsen med formelen (I):
RI’
hvor m er den samme som definert i formel (1), og R1' representerer en gruppe som har den
samme meningen som R1 av formelen (I), eller R1 beskyttet med en beskyttende gruppe.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en farmasøytisk blanding omfattende, som en aktiv ingrediens av forbindelsen av formel (I) ovenfor, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det;, forbindelsen av formel (I) eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det; og en forebyggende forbindelse eller terapeutisk forbindelse av en proliferativ sykdom omfattende som en aktiv ingrediens, forbindelsen av formel (I) ovenfor, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.
Virkninger av oppfinnelsen
Ettersom forbindelsen av foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) har overlegne PI3K inhiberende effekter, overlegen celle-proliferiserende inhiberende funksjon og overlegen stabiliteti en kropp og vannløselighet, kan det benyttes som en forebyggende forbindelse eller terapeutisk forbindelse, for en proliferative sykdom så som kreft. I tillegg kan noen av forbindelsene blant forbindelsene som er representert ved formel (I), også være nyttige som synstese-mellomproduktfor andre forbindelser. I tillegg er forbindelsen representert ved formel (II) nyttig som et syntese mellomprodukt av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I).
Beste måte for å utføre oppfinnelsen
Det følgende gir en forklaring av forbindelsen av i samsvar med foreliggende oppfinnelse, en framgangsmåte for framstilling av denne, og et farmasøytikum som inneholder den forbindelsen.
Begrepene som benyttes i den foreliggende spesifikasjonen er som beskrevet nedenfor.
I den foreliggende spesifikasjonen, viser -Ci-e alkyl til en lineær eller forgreinet, monovalent mettethydrokarbon-gruppe med 1 til 6 karbonatomer, og et foretrukket eksempel på dette er en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer (-C1-4 alkyl). Spesifikke eksempler inkluderer -metyl, -etyl, -npropyl, -isopropyl, -n-butyl, -isobutyl, -t-butyl, -sec-butyl, -n-pentyl, -n-heksyl, -1-metylpentyl, -2metylpentyl, -3-metylpentyl, -4-metylpentyl, -1,1-dimetylbutyl, -1,2-dimetylbutyl, -1,3dimetylbutyl, -2,2-dimetylbutyl, -2,3-dimetylbutyl, -3,3-dimetylbutyl, -1-etylbutyl, -2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl og -1,2,2-trimetylpropyl, mens særlig foretrukkete eksempler inkluderer metyl, -etyl, n-propyl og isopropyl.
I den foreliggende spesifikasjonen viser -Ci-e alkylen til en lineær, divalent, mettet hydrokarbongruppe med 1 til 6 karbonatomer, og spesifikke eksempler på -Ci-e alkylen inkluderer metylen,etylen, propylen, butylen, pentylen og heksylen, og fortrinnsvis metylen, etylen, propylen og butylen. I tillegg kan -Ci-ealkylen være substituert med en gruppe valgt fra -Ci-e alkyl, -OH, -CONH2,-NH2, -NH(Ci-6 alkyl) og -N(Ci-6 alkyl)2- -Ci-e alkylenet er fortrinnsvis substituert med en gruppe valgtfra -OH, -metyl eller -dimetylamino eller er usubstituert.
I den foreliggende spesifikasjonen refererer -allyl til -2-propenyl (-CH2-CH=CH2).
I den foreliggende spesifikasjonen, refererer -halogen til en monovalent gruppe utledet fra ethalogenatom (for eksempel, F, Cl, Br eller I). Eksempler inkluderer -F, -Cl, -Br og -I, og fortrinnsvis F og -Cl.
Et -halogeno-Ci-6 alkyl refererer til -Ci-e alkylet ovenfor, substituert med en eller flere avhalogenatomene ovenfor, og fortrinnsvis et -C1-4 alkyl substituert med en eller flere -F eller -Cl ogmer foretrukket en eller flere fluoratomer, eksempler på disse inkluderer -fluor C1-4 alkyl så som trifluormetyl, -difluormetyl, -monofluormetyl, -pentafluoretyl, -tetrafluoretyl, -trifluoretyl, difluoretyl, -monofluoretyl, -heptafluorpropyl, -heksafluorpropyl, -pentafluorpropyl, tetrafluorpropyl, -trifluorpropyl, -difluorpropyl, -monofluorpropyl, -nanofluorbutyl, octafluorbutyl, -heptafluorbutyl, -heksafluorbutyl, -pentafluorbutyl, -tetrafluorbutyl, trifluorbutyl, difluorbutyl og -monofluorbutyl, og -klor-Ci.4 alkyl grupper så som -triklormetyl, -diklormetyl,
monoklormetyl, -pentakloretyl, -tetrakloretyl, -trikloretyl, -dikloretyl og -monokloretyl. HalogenoCi-6 alkyl er mer foretrukket -trifluormetyl, -2-fluoretyl, -2,2,2-trifluoretyl, -3,3,3-trifluorpropyl eller-4-fluorbutyl.
I den foreliggende spesifikasjonen, med mindre annet er angitt, refererer en hydrokarbon-ring tilen aromatisk eller ikke-aromatisk monosyklisk eller bisyklisk ring som kan være tilstede i form aven monovalent eller divalent hydrokarbon-syklisk gruppe. Antallet atomer som utgjør ringen kanvære 3 til 10, og er fortrinnsvis 6 til 10 når den er i form av en umettet hydrokarbon-ring, 3 til 6 nården er i fomr av en mettet hydrokarbon-ring, eller 6 til 10 når den er i form av en delvis umettethydrokarbon-ring. Spesifikke eksempler hydrokarbon-ringer inkluderer aromatiske hydrokarbonringer så som benzen eller naftalen; spesifikke eksempler på ikke-aromatiske hydrokarbon-ringerinkluderer mettete hydrokarbon-ringer så som syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan,spiro[2,3]heksan eller spiro[3,3]heptan, og delvis umettete hydrokarbon-ringer så som indan,tetrahydronaftalen, syklopropen, syklobuten, syklopenten eller sykloheksen. Et foretrukket eksempel på en hydrokarbon-ring er benzen.
I tillegg viser en nitrogenholdig heterosyklisk ring, med mindre annet er spesifikt indikert, til en aromatisk eller ikke-aromatisk, monosyklisk eller bisyklisk ring med 3 til 12 ring-medlemmer, ogfortrinnsvis 5 til 6 ring-medlemmer som i tillegg til ring-medlemmene i form av karbonatomer,også kan inneholde i det minste ett nitrogenatom, og kan i tillegg inneholde 1 til 2 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og kan også være tilstede i form av en monovalent eller divalent nitrogenholdig heterosyklisk gruppe. Selv om ringen kan være monosyklisk eller bisyklisk, er den fortrinnsvis monosyklisk. Spesifikke eksempler på slike nitrogenholdige heterosykliske ringer inkluderer aromatiske heterosykliske ringer så som pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, oksazol, isoksazol, indazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, oxazin, triazin, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzopyrazol, quinolin, isoquinolin, quinoksalin, quinazolin, ftalazin, purin eller pteridin, og ikke-aromatiske heterosykliske ringer så som azirizin, azetidin, pyrrolidin,imidazolin, oksazolin, imidazolidin, oksazolidin, thiazin, piperidin, piperazin, morfolin eller azepan. Foretrukne eksempler på nitrogenholdige heterosykliske ringer inkluderer azirizin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin, morfolin og azepan, mens særlig foretrukne eksempler inkluderer azirizin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin og azepan.
I den foreliggende spesifikasjonen, kan grupper vanligvis benyttet som beskyttende grupper for OH, grupper benyttet som beskyttende grupper for primær amino og sekundær amino, grupper
benyttet som bekyttende grupper for -COOH og grupper benyttet som beskyttende grupper for COH, benyttes som "beskyttende grupper" uten særlige begrensinger derpå.
Eksempler på beskyttende grupper for -OH inkluderer Ci-e alkyl beskyttende grupper så som enmetyl, etyl eller t-butyl gruppe; Ci-e alkenyl beskyttende grupper så som en allyl eller vinyl gruppe;acetal beskyttende grupper så som en tetrahydropyran-2-yl (THP), tetrahydrothiopyran-2-yl, 1,4dioksan-2-yl eller tetrahydrofuran-2-yl gruppe; alkylsilyl beskyttende grupper så som entrimetylsilyl, trietylsilyl, isopropyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl, metyldi-tbutylsilyl, triisopropylsilyl, difenylmetylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl eller fenyldiisopropylsilyl gruppe; Ci-e alkylkarbonyl beskyttende grupper så som en acetyl ellerpropionyl gruppe; fenylkarbonyl grupper; Ci-e alkyloksykarbonyl beskyttende grupper så som enmetoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl gruppe, Ci-e alkoksymetyl beskyttendegrupper så som en metoksymetyl eller etoksymetyl gruppe; Ci-e alkoksyalkoksymetyl beskyttendegrupper så som en 2-metoksyetoksymetyl gruppe; alkoksyetyl beskyttende grupper så som en 1etoksyetyl gruppe; benzyloksymetyl grupper; benzyl beskyttende grupper så som en benzyl, 4metylbenzyl, 2-metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl eller o-nitrobenzyl gruppe;og formyl grupper. Blant disse er Ci-e alkyl og acetal beskyttende grupper foretrukne, mens t-butylog tetrahydropyran-2-yl (THP) grupper er mer foretrukne.
Eksempler på grupper benyttet som beskyttende grupper for primær amino og sekundær amino inkluderer Ci-e alkoksykarbonyl beskyttende grupper så som metoksykarbonyl gruppe; substituertCi-e alkyloksykarbonyl beskyttende grupper så som et syklopropyl-metoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-iodoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, 2-metylthioetoksykarbonyl,2-metylsulfonyletoksykarbonyl, isobutyroksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl (BOC) gruppe; Ci-ealkenyloksykarbonyl grupper så som en vinyloksykarbonyl eller allyloksykarbonyl gruppe; benzyloksykarbonyl (CBZ) grupper; benzyloksykarbonyl beskyttende grupper så som en pmetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-diklorbenzyloksykarbonyl eller p-cyanobenzyloksykarbonylgruppe; formyl grupper; acetyl grupper; substituert Ci-e alkylkarbonyl beskyttende grupper så somen dikloracetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl gruppe; fthalimido grupper (navnet på funksjonell gruppe etter den er beskyttet); benzyl grupper; og, benzyl beskyttende grupper så som en 2metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl gruppe. Blantdisse er benzyl beskyttende grupper, substituerte Ci-e alkyloksykarbonyl beskyttende grupper ogsubstituerte Ci-e alkylkarbonyl beskyttende grupper foretrukne, mens 4-metoksybenzyl, 2,4dimetoksybenzyl, BOC og acetyl grupper er mer foretrukne.
Eksempler på grupper benyttet som beskyttende grupper for -COOH inkluderer Ci-e alkylbeskyttende grupper så som en metyl, etyl, t-butyl eller allyl gruppe; benzyl beskyttende grupperså som en p-nitrobenzyl, p-brombenzyl eller benzyl gruppe; fenyl grupper og p-nitrofenyl grupper.Blant disse er Ci-e alkyl beskyttende grupper foretrukne, mens en metyl-gruppe er mer foretrukket.
Foretrukne eksempler på grupper benyttet som beskyttende grupper for -COH inkluderersykloacetal beskyttende grupper så som en dimetoksymetyl, dietoksymetyl, l,3-dioxan-2-yl ellerl,3-dioksolan-2-yl gruppe, mens en l,3-dioxan-2-yl eller l,3-dioksolan-2-yl gruppe er merforetrukket.
Forbindelse av formel (I)
Forbindelsen av formel (I) av den foreliggende oppfinnelse er representert ved den nevnte generelle formelen. I formelen representerer X en enkeltbinding eller en forbindende gruppe valgt fra -CO-, -SO2-, -CS- eller -CH2-, fortrinnsvis en enkeltbinding, -CO-, -CS- eller -SO2-, og merforetrukket en enkeltbinding, -CO- eller -CS-.
I tillegg representerer Y en enkeltbinding eller en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazol, imidazol, oxazol, thiazol, furan, thiofen, quinolin, benzoimidazol, benzothiazol, benzopyrazol, naftalen og benzothiofen (denne gangen er substitusjons-formen for de to forbinderne som forbinder X og Z i nevnte forbindende gruppe,vilkårlig). Foretrukne eksemper på Y inkluderer en enkeltbinding eller en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin, pyrimidin, thiazol, thiofen, imidazol, quinolin eller naftalen, mer foretrukne eksempler inkluderer en enkeltbinding eller en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin, pyrimidin, thiazol eller imidazol, og enda mer foretrukne eksempler inkluderer en enkeltbinding eller en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin eller pyrimidin. I tillegg inkluderer eksempler på foretrukne substitusjons-posisjoner i den forbindende gruppen divalente forbindende grupper valgt fraformlene angitt nedenfor (Ya, Ybi, Yb2, Ybs, Yb4, Yci, YC2, YC3, YC4, Ycs, Yce, Yc?, Yd, Ye, Yf, Yg, Yii, Yi2 og Yh). I tillegg, kan den forbindende gruppen være usubstituert eller substituert ved 1 til 6 vilkårlige posisjoner med et halogenatom, -Ci-e alkyl eller -OCi-e alkyl, og fortrinnsvis med etkloratom, fluoratom, -metyl eller -metoksy. I tillegg er forbindelses-gruppen mer foretrukketusubstituert eller substituert ved 1 eller 2 posisjoner med -fluor, -metyl eller -metoksy. Vidererepresenterer en stjerne (*) i den følgende gruppen av forbindende grupper en binding med Z.
Ya
Yb,
Yb2
Ybs
N
Y%
Yc,
Yc,
N
H N
N
N
N \
H
Ye
S
Yf
Yg
S
Yh
Mer foretrukne eksempler på Y inkluderer en enkeltbinding Ya, Ybi, Yb2, Ybs, Yb4, Ycs, Yce, Yf, Yd, Yii, Yc?, ytterligere foretrukne eksempler inkluderer en enkeltbinding, Ya, Ybi, Yb2, Ybs, Yb4, Ycs og Yc?, og særlig foretrukne eksempler inkluderer en enkeltbinding, Ya, Ybi, Yb2, Ybs og Yb4.
5 I tillegg inkluderer mer foretrukne eksempler på Y en enkeltbinding eller forbindende grupper valgt fra Ya, Ybi, Yb2, Ybs og Yb4 eventuelt substituert ved 1 eller 2 posisjoner med -fluor, -metyleller -metoksy.
Dessuten inkluderer eksempler på andre substitusjons-former av Y de følgende foretrukneforholdene mellom de to forbindingene for å forbinde X og Z, i tilfellet Y er en forbindende gruppe.
10 Ya, Ybi, Yb2, Ybs eller Yb4 (meta- eller para-substituert); Yci (3,5-substituert); Yc2 (2,5-substituert);Ycs (2,5-substituert); YC4 (2,4- eller 2,5-substituert); Ycs (2,4- eller 2,5-substituert); Yce (2,4- eller
2.5- substituert); Yc? (2,4- eller 2,5-substituert); Yd (4,6-, 4,7- eller 4,8-substituert); Ye (2,6- eller
4.6- substituert); Yf (2,6- eller 4,6-substituert); Yg (5,3- eller 5,7-substituert); Yii (1,5-, 1,6- eller 1,7substituert); Yi2 (2,5-, 2,6-, 2,7- eller 2,8-substituert); og Yh (2,4-, 2,5-, 2,6- eller 2,7-substituert).
15 Imidlertid er ikke X og Y enkeltbindinger samtidig.
Z er et hydrogenatom eller substituent valgt fra den følgende gruppe A:
Gruppe A: -Ci-ealkyl, -etynyl, -halogenoCi-ealkyl, -Cyc, -Ci-ealkylen-OR, -Ci-ealkylen-COR, -Ci-ealkylenCOOR, -Ci-ealkylen-CONRR', -Ci-ealkylen-NRR', -Ci-ealkylen-Cyc, -Ci-ealkylen-CO-Cyc, -Ci-ealkylen-OCi-ealkylen-Cyc, -Ci-ealkylen-SC^R, -Ci-ealkylen-SCh-Cyc, -halogen, -CN, -SO2R, -SO2-NRR', -SO2-NR
Cyc, -SCh-NR-Ci-ealkylen-Cyc, -SCh-Cyc, -COR, -CO-Cyc, -CO-Cyc-Ci-ealkylen-Cyc, -CO-Ci-ealkylen-Cyc,-CO-Cyc-Cyc, -COOR, -CONRR', -CONR-Ci.6alkylen-OR', -CONR-Ci-6alkylen-CONR'R", -CONR-Cyc, CONR-Ci-ealkylen-Cyc, -OR, -O-allyl, -O-halogenoCi-ealkyl, -O-Ci-ealkylen-NRR', -O-Ci-ealkylenCONRR', -O-Ci-ealkylen-NRCOR', -NRR', -NH-NH2, -NRCOR', -NRCO-Cyc, -NRCO-Ci-6alkylen-Cyc, NRCO-Ci-ealkylen-OR', -NR-Ci-6alkylen-COOR', -NR-Ci-6alkylen-CONR'R", -NR-Ci-6alkylen-NR'R", -NRCi-6alkylen-NR'COR", -NR-Ci-6alkylen-OR', -NR-Cyc, -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc, -NR-Cyc-CO-Ci6alkylen-Cyc, -NR-Cyc-NR'-Cyc, -NR-Cyc-NR'-Ci-6alkylen-Cyc, -NR-Ci-ealkylen-Cyc, -NR-Ci-ealkylenCyc-CO-Cyc, -NR-Ci-6alkylen-Cyc-NR'-Cyc, -NRSO2R', -S-Ci-ealkylen-CO-Cyc, -S-Ci-ealkylen-COOR', -SCi-ealkylen-NRCOR', og -S-Ci-ealkylen-CONRR'.
Foretrukne eksempler på Z inkluderer et hydrogenatom eller hvilken som helst av de følgende substituentene: Ci-e alkyl, -halogeno Ci-e alkyl, -Cyc, -Ci-e alkylen-COOR, -Ci-e alkylen-CONRR', -Ci-ealkylen-NRR', -Ci-e alkylen-Cyc, -halogen, -CN, -SO2R, -SO2-NRR', -CO-Cyc, -CO-Cyc-Cyc, -COOR, CONRR', -CONR-Ci-6 alkylen-Cyc, -OR, -O-halogeno Ci-e alkyl, -O-Ci-e alkylen-NRR', -NRR', -NR-Ci-ealkylen-NR'R", -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc, -NR-Ci-e alkylen-Cyc, -NR-Ci-e alkylen-OR', NHSO2R', S-C1-6 alkylen-NRCOR’ og -S-Ci-e alkylen-CONRR'. Mer foretrukne eksempler på Z inkluderer ethydrogenatom eller substituenter valgt fra den følgende gruppe A': -Ci-e alkyl, -piperazinyl, piperidino, -morfolino, -pyrrolidinyl, -dihydropyrrolyl, -Ci-e alkylen-OH, -Ci-e alkylen-COOH, -Ci-ealkylen-COOCHs, -Ci-e alkylen-CONFh, -Ci-e alkylen-NfCHsh, -Ci-e alkylen-(fenyl), -Ci-e alkylen(naphthyl), -Ci-e alkylen-(piperazinyl), -fluor atom, -CN, -SO2CH3, -SO2-NH2, -CO-(piperazinyl), -CO(morpholyl), -CO-((pyridyl)piperazinyl), -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -CONH-Ci-ealkylen-(pyridyl), -OH, -trifluormetoksy, -O-Ci-e alkylen-NfCHsh, -N(Ci-6 alkyl)2, -NR-Ci-e alkylenNfCHsh, -NR-Ci-e alkylen-(morfolino), -NR-Ci-e alkylen-(syklopropyl), -NR-Ci-e alkylen-(fenyl), -NR((piperazyl)fenyl), -NR-(fenyl)-CO-(piperazinyl), -NR-Ci-e alkylen-OH, -NR-Ci-e alkylen-OCHs, NHSO2(Ci-6 alkyl), -S-Ci.6 alkylen-NRCOCH3 og -S-Ci.6 alkylen-CONH2.
Den nevnte -piperazinyl, -piperidino, -morfolino, -pyrrolidinyl, -dihydropyrrolyl, -fenyl og -nafthylkan henholdsvis være ytterligere substituert med -OH, -metyl, -etyl, -n-propyl, -isopropyl, trifluormetyl, -2-fluoretyl, -2,2,2-trifluoretyl, -3,3,3-trifluorpropyl, -4-fluorbutyl, -dimetylamino, hydroksymetyl, -acetyl eller -fenyl.
Enda mer foretrukne eksempler på Z inkluderer -hydrogenatom, -kloratom, -fluoratom, -hydroksy,-CN, -trifluormetoksy, -metoksy, -2-(N,N-dimetylamino)-etoksy, -metyl, -etyl, -1-metyl-etyl, -nbutyl, -t-butyl, -2,2-dimetyl-propyl, -n-heksyl, -2-hydroksyetyl, -2-hydroksy-propyl, -2-hydroksy-lmetyl-etyl, -fenyl-etyl, -4-fluor-fenyl-metyl, -trifluormetyl, -naftylmetyl, -piperazin-l-ylmetyl, -4metylpiperazin-l-ylmetyl, -4-n-propyl-piperazin-l-ylmetyl, -4-i-propyl-piperazin-l-ylmetyl, -4-(2'
fluoretyl)-piperazin-l-yl metyl, -4-(2',2',2'-trifluoretyl)-piperazin-l-ylmetyl, -4-(3',3',3'trifluorpropyl)-piperazin-l-ylmetyl, -4-(4'-fluorbutyl)-piperazin-l-ylmetyl, -3-metoksykarbonyl-npropyl, -3-karboksyl-n-propyl, -3-karbamoyl-n-propyl, -2-metoksykarbonyl-etyl, -morfolin-4ylkarbonyl, -4-pyridin-3-yl-piperazin-l-ylkarbonyl, -karboksyl, -metoksykarbonyl, -etoksykarbonyl, karbamoyl, -N-pyridin-3-ylmetyl-karbamoyl, -2-karbamoyl-etylthio, -2-acetylamino-etylthio, metylamino, -dimetylamino, -etylamino, -n-butylamino, -3-hydroksy-n-propylamino, -fenylamino, i-propylamino, -2-fenyl-etylamino, -2,4-difluor-fenylamino, -3,3-dimetyl-butylamino, -metyl(3metylbutyl)amino, -3-(N,N-dimetylamino)-n-propylamino, -metyl(3-(N,N-dimetylamino)-nbutyl)amino, -metyl(2-(N,N-dimetylamino)-n-propyl)amino, -metyl(3-(N,N-dimetylamino)-npropyl)amino, -metyl(2-(N,N-dimetylamino)-etyl)amino, -metyl(2-metyl-propyl)amino, -2hydroksyetylamino, -2-hydroksy-l-metyl-etylamino, -N,N-(2-hydroksy)-n-propylamino, -N,N-(2hydroksyetyl)-metylamino, -N,N-(2-metoksyetyl) metylamino, -N,N-etyl(2-dimetylaminoetyl)amino, -sykloheksylmetylamino, -4-(4-metylpiperazin-l-yl)-2,6-difluorfenylamino, -4-(4etylpiperazin-l-yl)-2,6-difluorfenylamino, -4-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-2,6-difluorfenylamino, -5(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-2-metylfenylamino, -3-morfolinyl-n-propylamino, -4-metylpiperazinyl, -4-etyl-piperazinyl, -4-acetyl-piperazinyl, -4-fenyl-piperazinyl, -4-dimetylaminopiperidino, -N-etyl-piperidino, -3-hydroksy-piperidino, -4-hydroksy-piperidino, -N-morfolino, -2hydroksymetyl-pyrrolidinyl, -3-hydroksy-N-pyrrolidinyl, -metylsulfonylamino, -metylsulfonyl, aminosulfonyl, -syklopropylmetyl(n-propyl)amino, -3,5-dimetyl-morfolino, -3-morfolino-npropylamino, -2-benzosyklopentylamino, -N-dihydropyrrolyl-dihydropyrrolyl, og sykloheksylamino.
I tillegg representerer m et heltall på 1 eller 2, og er fortrinnsvis 1.
I tillegg er R1 en syklisk substituent valgt fra den følgende gruppe med n substituenter T.
(T)n
.(T)n
,(T)n
,(T)n
R,a F^bl R,b2 F^bS
1 J "N^(T)n
N
II I
N\^N
(T)n
(T)n R^S
(T)n
R.c5
(T)n
F^d
^02
N
(T)n
a2
R,e R, f
Her er Ai, A2 og A3 henholdsvis og uavhengig valgt fra NH, S eller O. Foretrukne eksempler på Ai inkluderer S og NH. Foretrukne eksempler på A2 inkluderer S og O. I tillegg inkluderer foretrukne eksempler på A3, S og O.
5 Foretrukne eksempler på R1 inkluderer Ria, Ribi, Rib2, Ribs, RiCi, R1C2, R1C3, R1C4, R1C5, Rid, Rie og Rif, mer foretrukne eksempler inkluderer Ria, Ribi, Rib2, Ribs, RiCi, R1C2, R1C3, R1C4 og R1C5, enda mer foretrukne eksempler inkluderer RiCi, R1C2, R1C3, R1C4 og R1C5, og et særlig foretrukket eksempel er R1C2. Denne gangen er n fortrinnsvis 0 eller 1.
I tillegg inkluderer foretrukne eksempler på formen som angår substitusjons-posisjon av -(T)n in R110 meta-posisjonen (posisjon 3 eller posisjon 5) og para-posisjonen (posisjon 4) med hensyn tilsubstitusjons-posisjonen av 2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin eller 2morfolin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin av Ri i tilfellet hvor Ri er Ria, Ribi,Rib2, Ribs, R1C1, R1C2 eller R1C3, og fortrinnsvis posisjon 3 eller posisjon 4 i tilfellet hvor Ri er Rie eller RJ. Det følgende betegner eksempler på substitusjons-posisjonen av T i Ri.
S
N
I tilfellet hvor Ri er en gruppe utledet fra pyridin, pyrimidin eller thiazol særlig i Ri, er disse gruppene fortrinnsvis bundet til matriksen som henholdsvis -pyridin-3-yl, -pyrimidin-5-yl eller thiazol-2-yl.
I tillegg representerer T en su bstituent valgt fra den følgende gruppen B.
Gruppe B: -Cyc, -Ci-e alkyl, -Ci-e alkylen-OR, -Ci-e alkylen-NRR', -Ci-e alkylen-CONRR', -Ci-e alkylenNRCOR', -Ci-e alkylen-Cyc, -OR, -O-halogen-Ci-e alkyl, -O-Ci-e alkylen-Cyc, -O-COOR, -O-COR, -OCONRR', -NRR', -NR-Ci-e alkylen-NR'R", -NR-Ci-e alkylen-OR', -halogen, -CO-Cyc, -CO-Cyc-Cyc, -COCi-6 alkylen-Cyc, -COOR, -COO-Ci-e alkylen-OR, -COO-Ci-e alkylen-NRR', -COO-Ci-e alkylen-Cyc, CONRR', -CONR-Ci-6 alkylen-OR', -CONR-Ci-e alkylen-NR'R", -CONR-Ci-e alkylen-CONR'R", -CONRCyc, -CONR-Ci-e alkylen-Cyc, -SO2NRR', -NRSO2R', -CN og -NH-NH2.
T er fortrinnsvis -Cyc, -Ci-e alkyl, -Ci-e alkylen-(nitrogenholdig heterosyklisk ring), -Ci-e alkylen-OH, Ci-e alkylen-CONH(Ci-6 alkyl), -Ci-e alkylen-NH2, -Ci-e alkylen-N(Ci-6 alkyl)2, -OH, -O-Ci-e alkyl, -Otrifluormetyl, -O-Ci-e alkylen-(pyridyl), -O-Ci-e alkylen-(fenyl), -O-COOR, -O-COCH3, -O-CONH(Ci-6alkyl), -NH2, -NR-Ci-e alkylen-N(Ci-6 alkyl)2, -NR-Ci-e alkylen-OH, -NR-Ci-e alkylen-O(Ci-6 alkyl), fluoratom, -CO-Cyc, -CO-Ci-e alkylen-Cyc, -COO(Ci-6 alkyl), -COO-Ci-e alkylen-OH, -COO-Ci-e alkylenOCH3, -COO-Ci-e alkylen-N(Ci-6 alkyl)2, -COO-Ci-e alkylen-Cyc, -CONH2, -CONH(Ci-6 alkyl), -CON(Ci-6alkyl)2, -CON(Ci-6 alkyl)(fenyl), -CON(Ci-6 alkyl)(C3-6 sykloalkyl), -CON(Ci-6 alkyl)(syklopropylmetyl), CONR-Ci-e alkylen-OH, -CONR-Ci-e alkylen-OCH3, -CONR-Ci-e alkylen-N(Ci-6 alkyl)2, -CONR-Ci-ealkylen-CONH2, -CONR-Cyc, -CONR-Ci-e alkylen-Cyc, -SO2NH2, NHSO2CH3, -CN eller -NH-NH2, og dennevnte Cyc kan ytterligere henholdsvis være substituert med -OH, -metyl, -etyl, -dimetylamino, hydroksymetyl, -acetyl, -fenyl eller-pyrrolidinyl.
Mer foretrukne eksempler på T inkluderer en gruppe valgt fra den følgende gruppe B': -Ci-e alkyl, Ci-e alkylen-OH, -Ci-e alkylen-NH2, -Ci-e alkylen-CONH(Ci-6 alkyl), -OH, -O-Ci-e alkyl, -O-Ci-e alkylen(nitrogenholdig heterosyklisk ring), -O-Ci-e alkylen-(fenyl), -O-COCH3, -O-CONH(Ci-6 alkyl), -NH2, fluoratom, -COO(Ci-6 alkyl), -COO-Ci-e alkylen-OH, -COO-Ci-e alkylen-OCHs, -COO-Ci-e alkylen-N(Ci-6alkyl)2, -CONH2, -CONH(Ci-6 alkyl), -CON(Ci-6 alkyl)2, -CON(Ci-6 alkyl)(fenyl), -CON(Ci-6 alkyl)(C3-6sykloalkyl), -CON(Ci-6 alkyl)(syklopropylmetyl), -CONR-Ci-e alkylen-OH, -CONR-Ci-e alkylen-OCHs, CONR-Ci-e alkylen-N(Ci-6 alkyl)2, -CONR-Ci-e alkylen-CONH2, -CONR-Cyc, -CONR-Ci-e alkylen(nitrogenholdig heterosyklisk ring), -CN ,-NH-NH2 og -NHSO2CH3.
Her angir den nitrogenholdige heterosykliske ringen i T ovenfor, en mettet, delvis umettet eller aromatisk monosyklisk heterosyklisk ring, inneholdende i det minste ett nitrogenatom som, i tillegg til nitrogenatom(ene), ytterligere kan inneholde 1 til 2 heteroatomer vlagt fra et oksygenatom eller svovelatom. Eksempler på slike nitrogenholdige heterosykliske ringer inkluderer aromatiske heterosykliske ringer så som pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, oxazin eller triazin, og ikke-aromatiske heterosykliske
ringer så som azirizin, azetidin, pyrrolidin, imidazolin, oxazolin, imidazolidin, oxazolidin, thiazin, piperidin, piperazin, morfolin eller azepan. Foretrukne eksempler på nitrogenholdige heterosykliske ringer inkluderer azirizin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, piperidin, piperazin, morfolin og azepan, mens særlig foretrukne eksempler inkluderer azirizin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin og azepan. Nevnte nitrogenholdige heterosykliske ring kan henholdsvis ytterligere være substituert med -OH,-metyl, -etyl, -dimetylamino, -hydroksymetyl eller -acetyl.
Ytterligere foretrukne eksempler på T inkluderer -hydroksy, -metoksy, -t-butoksy, -etylaminokarbonyloksy, -metylkarbonyloksy, -2-(2-pyridyl)etoksy, -2-(3-pyridyl)etoksy, -3-(3-pyridyl)-npropoksy, -4-pyridyl-metoksy, -benzyloksy, -fluoratom, -amino, -hydrazino, -metyl, -hydroksymetyl, -aminometyl, -dietylamino-metyl, -karboksyl, -metoksykarbonyl, -2-(N,N-dimetylamino)etoksy-karbonyl, -karbamoyl, -metylkarbamoyl, -fenylkarbamoyl, -dimetylkarbamoyl, -dietylkarbamoyl, -n-propylaminokarbonyl, -isobutylaminokarbonyl, -1-metyl-n-butylaminokarbonyl, 3,3-dimetyl-n-butylaminokarbonyl, -N-isopropyl-N-metylaminokarbonyl, -N-isobutyl-N-metylaminokarbonyl, -N-(3-metyl-n-butyl)-N-metylaminokarbonyl, -syklopentylaminokarbonyl, -sykloheksylaminokarbonyl, -N-syklopropylmetyl-N-n-propylaminokarbonyl, -2-benzosyklopentylaminokarbonyl, -3-hydroksy-n-propylamino, -2-hydroksy-l-fenyl-aminokarbonyl, -N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)aminokarbonyl, -N-metyl-N-(2-metoksy-etyl)aminokarbonyl, -2-metoksy-etylaminokarbonyl, 2-(N,N-dimetylamino)-etylamino-karbonyl, -2-(N,N-dimetylamino)-metylamino-karbonyl, -2-(N,Ndietylamino)-etylamino-karbonyl, -2-(N,N-dimetylamino)-n-propylamino-karbonyl, -2-Nmorfolinyletylaminokarbonyl, -3-N-morfolinylpropylaminokarbonyl, -N-(3,5-dimetylmorfolinyl)aminokarbonyl, -(2-pyridyl)metylamino-karbonyl, -2-(2-pyridyl)etylamino-karbonyl, -4pyridyl-metylamino-karbonyl, -2-(4-pyridyl)etylamino-karbonyl, -2-karbamoyl-metylaminokarbonyl, -2-karbamoyl-etylamino-karbonyl, -benzylaminokarbonyl, -2-fenyl-etylamino-karbonyl, N-metyl-piperazyl-karbonyl, -N-etyl-piperazino-karbonyl, -4-fenyl-piperazinokarbonyl, -4hydroksypiperidino-karbonyl, -3-hydroksy-pyrrolidinyl-karbonyl, -2-(N-pyyrolidinyl)etyl-karbonyl, 2-hydroksymetyl-pyrrolidinyl-karbonyl, -4-(N-pyrrolidinyl)-piperidino-karbonyl, -N-(2,5-dihydro-lHpyrrolyl-karbonyl, -N-azetidino-karbonyl, -4,5-dimetyl-thiazolylkarbonyl, -CN, -sykloheksylmetylamino-karbonyl og -metylsulfonylamino, mens særlig foretrukne eksempler inkluderer hydroksy, -metoksy, -t-butoksy eller -amino.
n representerer et heltall på 0, 1, 2, 3, 4 eller 5, og i tilfellet n er 2 til 5, kan grupper T være de samme eller forskjellige, n er fortrinnsvis 0, 1 eller 2, mer foretrukket 0 eller 1, og enda mer foretrukket 1.
En foretrukket form av R1 er en gruppe valgt fra -3-metoksy-fenyl, -3-hydroksy-fenyl, -4-fluor-3hydroksy-fenyl, -2-fluor-3-hydroksy-fenyl, -3-hydroksymetyl-fenyl, -3-benzyloksy-2,6-difluor-fenyl,-4-aminometyl-fenyl, -4-fluor-3-hydroksymetyl-fenyl, -N-(2-dimetylamino-etyl)-3-karbamoyl-fenyl,-N-(2-dimetylamino-etyl)-4-karbamoyl-fenyl, -N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-3-karbamoyl-fenyl, N-metyl-3karbamoylfenyl, -3-(2-dimetylamino-etoksykarbonyl)-fenyl, -N-(l-metyl-butyl)-3-karbamoyl-fenyl, 3-(4-hydroksy-piperidin-l-yl)karbonyl-fenyl, -N-(2-dietylamino-etyl)-4-karbamoyl-fenyl, -3-(2,6dimetyl-morfolin-4-yl)karbonyl-fenyl, -N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-karbamoyl-fenyl, pyridin-3-yl, -pyridin-4-yl, -2-amino-pyridin-5-yl, -5-amino-pyridin-2-yl, -2-amino-piperidin-5-yl, -2amino-3-metoksy-piperidin-5-yl, -2-metoksy-piperidin-5-yl, -2,4-dimetoksy-piperidin-5-yl eller -1Hbenzoimidazol-5-yl, mer foretrukket en gruppe valgt fra -3-hydroksy-fenyl, -4-aminometyl-fenyl, 2-amino-piperidin-5-yl, -4-fluor-3-hydroksy-fenyl, -4-fluor-3-hydroksymetyl-fenyl, -2-aminopyridin-5-yl, -5-amino-pyridin-2-yl, -2,4-dimetoksy-piperidin-5-yl, -lH-benzoimidazol-5-yl, -3-(2dimetylamino-etoksykarbonyl)-fenyl eller -N-(2-dimetylamino-etyl)-3-karbamoyl-fenyl, enda merforetrukket en gruppe valgt fra -3-hydroksy-fenyl eller -2-amino-pyrimidin-5-yl, og særligforetrukket -2-amino-pyrimidin-5-yl.
I tillegg kan R, R' og R" i de nevnte gruppene A og B være de samme eller forskjellige og representerer et hydrogenatom eller -Ci-e alkyl, og nevnte -Ci-e alkyl kan være substituert av engruppe valgt fra -OH, -O(Ci-6 alkyl), -COOH, -COO(Ci-6 alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-6 alkyl), -CON(Ci-6alkyl)2, -NHCO(Ci-6 alkyl), -NH2, -NH(Ci-6 alkyl) eller -N(Ci-6 alkyl)2- I tillegg kan R, R' og R" i gruppe Bvære like eller forskjellige og representerer fortrinnsvis et hydrogenatom eller usubstituert -Ci-ealkyl.
I de nevnte gruppene A og B, representerer Cyc den nevnte hydrokarbon-ring eller den nevntenitrogenholdige heterosykliske ringen, -Cyc er en monovalent gruppe utledet fra den aromatiskeeller ikke-aromatiske, monosykliske eller bisykliske hydrokarbon-ringen eller nitrogenholdigeheterosykliske ringen, og -Cyc- er en divalent gruppe utledet fra den aromatiske eller ikkearomatiske, monosykliske eller bisykliske hydrokarbon-ringen eller nitrogenholdige heterosykliskeringen. Nevnte hydrokarbon-ring og nevnte nitrogenholdige heterosykliske ring kan væresubstituert ved 1 til 3 posisjoner av en gruppe valgt fra -R (R er ikke et hydrogenatom dennegangen), -CO-R, -COOR, -CONRR', -NRCOR', -halogeno Ci-e alkyl, halogen atom, -OR, -O-halogenoCi-e alkyl, -NRR' eller -SO2R. I tillegg kan R, R' og R" av nevnte -NRR', -NR'R" eller -CONRR' i nevntegruppe A, gruppe B og Cyc også danne en 3- til 7-leddet nitrogenholdig mettet hydrokarbon-ringsammen med en tilstøtende N. Eksempler på denne 3- til 7-leddete, nitrogenholdige mettetehydrokarbonringen inkluderer aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperidin og azepan. I tillegg kan denne
3- til 7-leddete, nitrogenholdige, mettete hydrokarbon-ringen ytterligere inneholde 1 til 3 andreheteroatomer så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom, og denne 3- til 7-leddete,nitrogenholdige mettete hydrokarbon-ringen er fortrinnsvis en 5- til 6-leddet ring, eksempler pådenne inkluderer imidazolidin, oxazolidin, piperazin og morfolin.
5 Cyc er fortrinnsvis usubstituert, eller kan også være substituert ved 1 til 3 posisjonen med -OH, O(Ci-6 alkyl), -O-Ci-e alkylen-OH, -O(trifluormetyl), -Ci-e alkyl, -Ci-e alkylen-OH, -trifluormetyl, COO(Ci-6 alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-6 alkyl), -CON(Ci-6 alkyl)2, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl), -N(Ci-6 alkyl)2, N(Ci-6 alkyl)CO(Ci-6 alkyl), halogen atom, -SO2(Ci-6 alkyl) eller -CO(Ci-6 alkyl), og mer foretrukketusubstituert eller substituert ved 1 til 3 posisjoner med en gruppe valgt fra gruppen omfattende
10 metyl, -etyl, -OH, -F, -Cl, -trifluormetyl, -dimetylamino, -hydroksymetyl, -metoksy, -acetyl og metoksykarbonyl.
Foretrukne eksempler av -Cyc inkluderer gruppene angitt nedenfor.
s'^CH3
CH.
N N-CH3
S
CH3
—CH
■N N—7
N H
/-\ CH3
■N N ■
-7 CH,
N-CH,
OH
OH
cooch3
•OH
CH3
ch3
ch3
■N, ch3
N NCH.—F
CF.
N N—7
■CF.
I tillegg inkluderer foretrukne former av Cyc i gruppe A, som en del av -Z i generell formel (I),hydrokarbon-ringer, spesifikke eksempler på disse inkluderer aromatiske hydrokarbon-ringer såsom benzen eller naftalen; og ikke-aromatiske hydrokarbon-ringer inkludert mettete hydrokarbonringer så som syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan, spiro[2,3]heksan eller spiro[3,3]heptan, og særlig umettete hydrokarbon-ringer så som indan, tetrahydronaftalen,syklopropen, syklobuten, syklopenten eller sykloheksen. Foretrukne eksempler på hydrokarbonrings inkluderer benzen, naftalen og syklopropan, og mer foretrukket benzen. I tillegg inkluderer spesifikke eksempler på nitrogenholdige heterosykliske ringer aromatiske heterosykliske ringer så som pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, oxazin, triazin, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzopyrazol, quinolin, isoquinolin, quinoxalin, quinazolin, ftalazin, purin eller pteridin, og ikke-aromatiske heterosykliskringer så som azirizin, azetidin, pyrrolidin, imidazolin, oxazolin, imidazolidin, oxazolidin, thiazin, piperidin, piperazin, morfolin eller azepan. Foretrukne eksempler på nitrogenholdig heterosykliske ringer inkluderer azirizin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin og azepan, mens særlig foretrukne eksempler inkluderer nitrogenholdige heterosykliske ringer så som pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin og azepan. Mer foretrukne former av hydrokarbon-ringen og den nitrogenholdige heterosykliskeringen i Cyc inkluderer monovalente eller divalente grupper utledet fra benzen, naftalen, syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan, indan, azirizin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyrrol, dihydropyrrol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin eller azepan, og enda mer foretrukne former inkluderer monovalente eller divalente grupper utledet fra benzen, pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin eller azepan.
I tillegg inkluderer spesifikke eksempler på foretrukne former av Cyc i gruppe B som en del av -T igenerell formel (I), hydrokarbon-ringer inkludert aromatiske hydrokarbon-ringer så som benzeneller naftalen; og ikke-aromatiske hydrokarbon-ringer inkludert mettete hydrokarbon-ringer såsom syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan, spiro[2,3]heksan eller spiro[3,3]heptan, og delvis umettete hydrokarbon-ringer så som indan, tetrahydronaftalen, syklopropen,syklobuten, syklopenten eller sykloheksen. Foretrukne eksempler på hydrokarbon-ringerinkluderer syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan, benzen, naftalen og indan, og mer foretrukket benzen. I tillegg inkluderer spesifikke eksempler på nitrogenholdige heterosyklisk ringer, aromatiske heterosyklisk ringer så som pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, oxazin, triazin, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzopyrazol, quinolin, isoquinolin, quinoxalin, quinazolin, ftalazin, purin eller pteridin, og ikke-aromatiske heterosykliske ringer så som azirizin, azetidin, pyrrolidin,
imidazolin, oxazolin, imidazolidin, oxazolidin, thiazin, 2,5-dihydropyrrol, piperidin, piperazin,morfolin eller azepan. Foretrukne eksempler på nitrogenholdige heterosykliske ringer inkluderer monosykliske nitrogenholdige heterosykliske ringer, og nevnte monosykliske nitrogenholdige heterosykliske ringer er som definert tidligere. Foretrukne eksempler på nitrogenholdige heterosykliske ringer inkluderer azirizin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyrrol, dihydropyrroler så som 2,5-dihydropyrrol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin ogazepan, og nitrogenholdige heterosykliske grupper utledet derfra er foretrukket. Mer foretrukne former av disse Cyc inkluderer monovalente eller divalente grupper utledet fra benzen, aziridin, azetidin, pyrrolidin, pyrazol, thiazol, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperazin eller piperidin.
Foretrukne eksempler på Cyc i den nevnte gruppen A er enten usubstituert eller kan være ytterligere substituert ved henholdsvis 1 til 3 posisjoner ved -OH, -O(Ci-6 alkyl), -O-Ci-e alkylen-OH, Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkylen-OH, -fluor Ci.6 alkyl, -COO(Ci.6 alkyl), -CONH2, -CONH(Ci.6 alkyl), -CON(Ci.6alkyl)2, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl), -N(Ci-6 alkyl)2, -SO2(Ci-6 alkyl) eller -CO(Ci-6 alkyl).
Foretrukne eksempler av Cyc i nevnte gruppe B er enten usubstituert eller kan ytterligere bli substituert ved henholdsvis 1 til 3 posisjoner ved -OH, -O(Ci-6 alkyl), -Ci-e alkyl, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl),-N(Ci-6 alkyl)2 eller -CO(Ci-6 alkyl), mens mer foretrukne eksempler enten er usubstituert ellerytterligere substituert ved 1 til 3 posisjoner ved -OH, -metyl, -etyl, -dimetylamino, -hydroksymetyleller -acetyl.
I tillegg kan de nevnte gruppene A og B, -Ci-e alkylen være substituert ved 1 til 3 posisjoner av engruppe valgt fra -Ci-e alkyl, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl) eller -N(Ci-6 alkyl)2
Blant forbindelsene representert med generell formel (I) av den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer foretrukne eksempler av et aspekt av forbindelsene, forbindelser som har de følgende kombinasjonene av substituenter:
X er en enkeltbinding, -CO- eller -CS-;
Y er en enkeltbinding eller en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin, pyrimidin, thiazol eller imidazol;
Z er et hydrogenatom eller en substituent valgt fra den følgende gruppe A':
gruppe A': -Ci-e alkyl, -piperazinyl, -piperidino, -morfolino, -pyrrolidinyl, -dihydropyrrolyl, -Ci-ealkylen-OH, -Ci.6 alkylen-COOH, -Ci.6 alkylen-COOCH3, -Ci.6 alkylen-CONH2, -Ci.6 alkylen-N(CH3)2, -Ci.e alkylen-(fenyl), -Ci-e alkylen-(nafthyl), -fluor atom, -Ci-e alkylen-(piperazinyl), -CN, -SO2CH3, -SO2
NH2, -CO-(piperazinyl), -CO-(morfolyl), -CO-((pyridyl)piperazinyl), -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, CONH2, -CONH-Ci-6 alkylen-(pyridyl), -OH, -trifluormetoksy, -O-Ci-e alkylen-NfCHsh, -N(Ci-6 alkyl)2, NR-Ci-6 alkylen-NfCHsh, -NR-Ci-e alkylen-(morfolino), -NR-Ci-e alkylen-(syklopropyl), -NR-Ci-ealkylen-(fenyl), -NR-((piperazinyl)fenyl), -NR-(fenyl)-CO-(piperazinyl), -NR-Ci-e alkylen-OH, -NR-Ci-ealkylen-OCHs, -NHSChfCi.e alkyl), -S-Ci-e alkylen-NRCOCHs og -S-Ci-e alkylen-CONH2 (-piperazinyl, piperidino, -morfolino, -pyrrolidinyl, -dihydropyrrolyl, -fenyl og -naftyl ovenfor kan ytterligere væresubstituert med henholdsvis -OH, -metyl, -etyl, -n-propyl, -isopropyl, -trifluormetyl, -2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, -3,3,3-trifluorpropyl, -4-fluorbutyl, -dimetylamino, -hydroksymetyl, -acetyl eller fenyl);
R1 is Ria, Rib2, Ribs, R1C2, Rie eller RJ, og A3 er S eller O denne gangen;
л er 0, 1 eller 2;
м er l;og
T representerer et hydrogenatom eller en substituent valgt fra den følgende gruppe B':
gruppe B': -Ci-e alkyl, -Ci-e alkylen-OH, -Ci-e alkylen-NH2, -Ci-e alkylen-CONH(Ci-6 alkyl), -OH, -O-Ci-ealkyl, -O-Ci-e alkylen-(nitrogenholdig, heterosyklisk, monosyklisk gruppe), -O-Ci-e alkylen-(fenyl), O-COCH3, -O-CONH(Ci-6 alkyl), -NH2, -fluoratom, -COO(Ci.6 alkyl), -COO-Ci.6 alkylen-OH, -COO-Ci.6alkylen-OCH3, -COO-Ci.6 alkylen-N(Ci.6 alkyl)2, -CONH2, -CONH(Ci.6 alkyl), -CON(Ci.6 alkyl)2, -CON(Ci.e alkyl)(fenyl), -CON(Ci-6 alkyl)(C3-6 sykloalkyl), -CON(Ci-6 alkyl)(syklopropylmetyl), -CONR-Ci-ealkylen-OH, -CONR-Ci.6 alkylen-OCH3, -CONR-Ci-e alkylen-N(Ci.6 alkyl)2, -CONR-Ci-e alkylen-CONH2, CONR-Cyc, -CONR-Ci-e alkylen-(nitrogenholdig, heterosyklisk, monosyklisk ring), -CN, -NH-NH2, og NHSO2CH3 (den nitrogenholdige, heterosykliske, monosykliske ringen er en monosyklisk, heterosyklisk ring inneholdende i det minste ett nitrogenatom, som kan ytterligere inneholde et oksygenatom eller et svovelatom i tillegg til et nitrogenatom, og kan være mettet, delvis umettet eller aromatisk. Den nitrogenholdige, heterosykliske monosykliske ringen kan væreytterligere substituert med henholdsvis -OH, -metyl, -etyl, -dimetylamino, -hydroksymetyl, -acetyl, -fenyl eller-pyrrolidinyl).
Blant forbindelsene representert ved generell formel (I) av foreliggende oppfinnelse, inkluderer foretrukne eksempler av et annet aspekt av forbindelsene, forbindelser med den følgende kombinasjonen av substituenter:
forbindelser hvorved X er en forbindende gruppe valgt fra -CO-, -CS-, -SO2- eller -CH2-; Y er enenkeltbinding; og Z er et hydrogenatom eller en gruppe valgt fra -Ci-e alkyl, -Cyc, -OR, -NRR', -NRCyc, -NR-Ci-6 alkylen-Cyc, -COOR, -Ci-e alkylen-COOR, -Ci-e alkylen-CONRR' eller -Ci-e alkylen-NRR'(mer foretrukket er Z et hydrogenatom eller en gruppe valgt fra -metyl, -etyl, -t-butyl, -fenyl, pyridyl, -NH-Ci-e alkyl, -N(Ci-6 alkyl)2, -NH-(fenyl som kan være substituert med en gruppe valgt fra F, -CF3 eller -metyl), -O-Ci-e alkyl, -Ci-e alkyl-N(Ci-6 alkyl)2, -Ci-e alkylen-COOH, -Ci-e alkylen-COO-Ci-ealkyl eller -COO-Ci-e alkyl); og
forbindelser hvorved X er en forbindende gruppe valgt fra -CO- eller -CS-; Y er en enkeltbinding; ogZ er en gruppe valgt fra -Cyc, -Ci-e alkylen-Cyc, -Ci-e alkylen-CO-Cyc, -Ci-e alkylen-O-Ci-e alkylen-Cyc,-Ci-e alkylen-SO2-Cyc, -NRCO-Cyc, -NRCO-Ci-e alkylen-Cyc, -NR-Cyc, -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc,NR-Ci-6 alkylen-Cyc-CO-Cyc, -NR-Cyc-CO-Ci-e alkylen-Cyc, -NR-Cyc-NR'-Cyc, -NR-Ci-e alkylen-CycNR'-Cyc, -NR-Cyc-NR'-Ci-6 alkylen-Cyc eller -NR-Ci-e alkylen-Cyc.
Blant forbindelser representert ved generell formel (I) av foreliggende oppfinnelse, inneholder fortrinnsvis nok et annet aspekt av forbindelsene i det minste en aromatisk hydrokarbon-ring elleraromatisk heterosyklisk ring i en sidekjede i -X-Y-Z. Eksempler på aromatiske hydrokarbon-ringerinkluderer benzen og naftalen, mens eksempler på aromatiske, heterosykliske ringer inkluderer pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, oxazin, triazin, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzopyrazol, benzotiofen, benzofuran, quinolin, isoquinolin, quinoxalin, quinazolin, ftalazin, purin og pteridin. Foretrukne eksempler inkluderer benzen, pyrazol, thiazol, imidazol, pyridin, pyrimidin og benzimidazol, mens mer foretrukne eksempler inkluderer benzen, pyridin og pyrimidin. Den aromatiske ringen er monovalent i tilfellet den er plassert på enden av sidekjeden representert av -X-Y-Z, og divalent itilfellet den er plassert på en mellomliggende posisjon i sidekjeden.
Eksempler på foretrukne aspekter av -X-Y-Z som tilfredsstiller disse forholdene inkludererforbindelser som har den kombinasjonen av substituenter som er angitt nedenfor:
[Mønster 1]
X er en enkeltbinding eller en forbindende gruppe valgt fra -CO- eller -CS-;
Y er en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazol, imidazol, oxazol, thiazol, furan, tiofen, quinolin, benzoimidazol, benzothiazol, benzopyrazol, naftalen eller benzotiofen, og fortrinnsvis benzen, pyridin eller pyrimidin; og
Z er et hydrogenatom eller en substituent valgt fra gruppe A (hvor gruppe A er den samme som tidligere definert);
mens et mønster som er mer foretrukket enn mønster 1 er slik at:
X er en enkeltbinding;
Y er en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin eller pyrimidin; og
Z er et hydrogenatom eller en substituent valgt fra gruppe A (hvor gruppe A den samme som definert tidligere);
[Mønster 2]
X er en forbindende gruppe valgt fra -CO- eller -CS-;
Y er en enkeltbinding; og
Z er en substituent valgt fra gruppe Ao:
(Gruppe Ao: -Cyc,
-Ci-6 alkylen-Cyc,
-Ci-6 alkylen-CO-Cyc,
-Ci-6 alkylen-O-Ci-6 alkylen-Cyc,
-Ci-6 alkylen-SO2-Cyc,
-NRCO-Cyc,
-NRCO-Ci-6 alkylen-Cyc,
-NR-Cyc,
-NR-Cyc-Cyc,
-NR-Cyc-CO-Cyc,
-NR-Ci-6 alkylen-Cyc-CO-Cyc,
-NR-Cyc-CO-Ci-6 alkylen-Cyc,
TI
-NR-Cyc-NR'-Cyc,
-NR-Ci-6 alkylen-Cyc-NR'-Cyc,
-NR-Cyc-NR'-Ci-6 alkylen-Cyc, and
-NR-Ci-6 alkylen-Cyc;
og denne gangen er fortrinnsvis nevnte Cyc en aromatisk hydrokarbon-ring eller aromatiskheterosyklisk ring, og når 2 Cyc er tilstede i en substituent av gruppe A eller gruppe Ao, er i det minste en fortrinnsvis en aromatisk hydrokarbon-ring eller aromatisk heterosyklisk ring, og merforetrukket er -Cyc- en aromatisk hydrokarbon-ring og -Cyc er en nitrogenholdig heterosykliskring).
Spesifikke eksempler på forbindelser representert ved generell formel (I) av den foreliggende oppfinnelsen og salter av det, inkluderer de forbindelsene som er beskrevet nedenfor, og de forbindelsene som er beskrevet i de følgende tabellene (inkludert frie former og salter av disse). Imidlertid skal ikke den foreliggende oppfinnelsen begrenses til disse eksemplene.
4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-01);
4- (3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-02);
5- [4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (A-03);
4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-ylmetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-04);
7-(lH-indazol-5-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-05);
7-(lH-benzimidazol-5-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-06);
4-(3-metoksy-fenyl)-7-metyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-07);
4- (3-metoksy-fenyl)-7-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-08);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-09);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-10);
5- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (A-ll);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-ylmetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-12);
3-[7-(lH-indazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-13);
3-[7-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-14);
3-(7-metyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-15);
3-[7-(2-metyl-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-16);
3-[7-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-17);
3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzonitril (A-18);
3-[7-(2-metyl-quinolin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-19);
3-[7-(3-dimetylamino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-20);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-21);
3-(2-morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-22);
3-[7-(2,4-dimetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-23);
3-[7-(3-dimetylamino-propyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-24);
3-[7-(4-isopropyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-25);
3-[7-(3-klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-26);
3-[7-(4-klor-3-metyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt (A27);
3-[7-(2-klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-28);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-29);
3-[7-(5-metyl-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-30);
3-[7-(4-klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-31);
2-fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-32);
2-fluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-33);
2-metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-34);
2- metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-35);
3- [4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-propan-l-ol (A-36);
2-morfolin-4-yl-4,7-di-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-37);
2- morfolin-4-yl-4-pyridin-3-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-38);
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (A-39);
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (A-40);
3- {7-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol (A-41);
3-{7-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol (A-42);
3-[7-(4-dimetylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4'-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-43);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-44);
3-(7-{2-[(3-dimetylamino-propyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-fenol (A-45);
3-(7-{2-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenol (A-46);
3-[7-(4-dimetylamino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-47);
N-{3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-metansulfonamidtrifluoreddiksyre-salt (A-48);
3-(2-morfolin-4-yl-7-thiazol-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-49);
3- [7-(4-metansulfonyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-50);
4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzensulfonamid (A-51);
3-(7-benzothiazol-6-yl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-52);
3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzensulfonamid (A-53);
3-(2-morfolin-4-yl-8-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-54);
5- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (B-01);
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (B-02);
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (B-03);
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (B-04);
4-metoksy-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (B-05);
2-fluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-06);
2,6-difluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-07);
4-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-08);
4-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-09);
4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-10);
4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-ll);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metyl-ester (B-12);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metyl-ester-hydroklorid (B-13);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril (B-14);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril-hydroklorid (B-15);
4-(3-fluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-16);
4-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-17);
2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-pyrimidin-5-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-18);
N-[4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid (B-19);
[2,6-difluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-20);
4-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-21);
4-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-22);
[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-23);
4-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-24);
4-(3-benzyloksy-2,6-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-25);
2,4-difluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-26);
4-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-27);
2-morfolin-4-yl-4,7-di-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-28);
2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-29);
[4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-30);
[4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-31);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzylamin-hydroklorid (B-32);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzylamin-hydroklorid (B-33);
2-fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril (B-34);
[2-fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-35);
[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-36);
2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-37);
2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(4-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-38);
4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-39);
2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-40);
2- morfolin-4-yl-4-fenyl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-41);
5- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-42);
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-43);
3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-44);
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ol (B-45);
3-(2-morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-46);
3- [7-(2,4-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (B-47);
4- (3-metoksy-fenyl)-7-(4-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-48);
7-(4-metoksy-benzyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-49);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (B-50);
3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (B-51);
2-fluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-52);
2,6-difluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-53);
4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-54);
6-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-3-ylamin (B-55);
4-(3-hydroksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(etylaminokarbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin (C-01);
l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (C-02);
[4-(3-t-butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylmetanon (C-03);
[4-(3-hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylmetanon (C-04);
l-[4-(3-hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-l-on (C-05);
l-[4-(3-hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2,2-dimetyl-propan-l-on (C-06);
4-(3-t-butoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-(toluen-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (C-07);
3- [2-morfolin-4-yl-7-(toluen-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-08);
4- (3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbaldehyd (C-09);
3-(7-metansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-10);
3-(7-etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-ll);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(toluen-2-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-12);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-eddiksyre-etyl-ester (C-13);
3-(7-benzensulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-14);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(tiofen-2-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-15);
3- [7-(3-metoksy-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-16);
4- (3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-fenyl-amid (C-17);
4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,4-difluor-fenyl)-amid (C-18);
4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-p-tolylamid (C-19);
4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-trifluormetyl-fenyl)-amid (C20);
3-[7-(4-fluor-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-21);
3- [7-(2,4-difluor-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-22);
4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-sulfonyl]-benzonitril (C-23);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(toluen-3-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-24);
3-[7-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-25);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-26);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-27);
3- [2-morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-28);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-p-tolyl-metanon (C-29);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-m-tolyl-metanon (C-30);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-trifluormetyl-fenyl)-metanon (C-31);
2-(4-fluor-fenyl)-l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (C-32);
l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fenyl-propan-l-on (C-33);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(3-trifluormetyl-fenyl)-metanon (C-34);
l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fenyl-etanon (C-35);
N-{4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-fenyl}-acetamid (C-36);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl-metanon (C-37);
(2,4-difluor-fenyl)-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-metanon (C-38);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-4-yl-metanon (C-39);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-o-tolyl-metanon (C-40);
(4-tert-butyl-fenyl)-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-metanon (C-41);
4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-benzonitril-trifluoreddiksyre-salt(C-42);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen-2-yl-metanon-trifluoreddiksyresalt (C-43);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen-l-yl-metanon-trifluoreddiksyresalt (C-44);
l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,3-dimetyl-butan-l-on (C-45);
l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pentan-l-on (C-46);
4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre-metyl-ester (C-47);
5-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-okso-pentansyre-metyl-ester (C-48);
l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-heptan-l-on (C-49);
4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-isopropylamidtrifluoreddiksyre-salt (C-50);
4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-fenetyl-amid-trifluoreddiksyresalt (C-51);
l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-naftalen-l-yl-etanon (C-52);
[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiophen-2-yl-metanon-trifluoreddiksyresalt (C-53);
benzo[b]thiophen-2-yl-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-metanon--trifluoreddiksyre-salt (C-54);
4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-metyl-amid-trifluoreddiksyre-salt (C-55);
4- (3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-butyl-amid- trifluoreddiksyre-salt (C-56);
3- [7-(butan-l-sulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-57);
l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (D-01);
5- (7-metansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-02);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-etyl-amid (D-03);
5- (7-etyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-04);
5-(7-benzyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-05);
l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-propan-l-on (D-06);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-karboksylsyre-tertbutyl-amid (D-07);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyre-metyl-ester (D-08);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyre-natrium salt (D-09);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzamid (D-10);
l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fenylpropan-l-on (D-ll);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre-metyl-ester (D12);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-isopropylamid (D-13);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-thiokarboksylsyre-etylamid (D-14);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester (D-15);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-16);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[5-(4-etyl-piperazinl-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-17);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-lyl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-18);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid(D-19);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-3-yl-piperazinl-yl)-metanon (D-20);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-pyridin-3-ylpiperazin-l-yl)-metanon (D-21);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-22);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-metyl-piperazin-lyl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-23);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-lkarbonyl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-24);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metyl-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-25);
5- {7-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-26);
[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl-metanon (D-27);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-fenylamid (D-28);
{[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y l-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karbony l]-amino}-eddiksyre-ety lester(D-29);
3- {[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}-propionsyreetylester (D-30);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-karbamoylmetyl-amid(D-31);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-karbamoyl-etyl)-amid(D-32);
{[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}-eddiksyre (D-33);
3- {[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}-propionsyre (D
34);
4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre (D-35);
5- [7-(5-brom-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-36);
5-[7-(6-fluor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-37);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butyramid (D-38);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-2-metoksy-etylester (D39);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-allyl-ester (D-40);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-dimetylamino-etyl)benzamid (D-41);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)metanon (D-42);
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-acetamid (D-43);
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-metansulfonamid (D44);
N-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-acetamid (D-45);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2-morfolin-4-yletyl)-amid (D-46);
4- (2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-trifluormety l-feny I)amid (D-47);
N-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-N,N',N'-trimetyletan-l,2-diamin (D-48);
5- {7-[6-(4-etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-49);
5-(7-etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-50);
5-[2-morfolin-4-yl-7-(propan-l-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-51);
3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyre-metylester (D-52);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-morfolin-4-yl-metanon(D-53);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)metanon (D-54);
3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-dimetylamino-etyl)benzamid (D-55);
4- {[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}-benzosyreetylester (D-56);
5- (2-morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-57);
5-[7-(2,4-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-58);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-morfolin-4-yl-etyl)amid (D-59);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-metyl-piperazin-lyl)-propyl]-amid (D-60);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-piperidin-l-yl-etyl)amid (D-61);
5- {7-[3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-62);
5-{7-[4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-63);
[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-piperidin-4-yl-metanon (D-64);
4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-pyridin-3-y l-feny I)amid (D-65);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-pyridin-4-y l-feny I)amid (D-66);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid (D67);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)amid (D-68);
5- {2-morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-69);
l-(4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-piperazin-lyl)-etanon (D-70);
5-{7-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-71);
5-{7-[6-(2-dimetylamino-etoksy)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-72);
{5'-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-4-yl)-dimetyl-amin (0-73);
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-N,N',N'-trimetyletan-l,2-diamin (D-74);
4'-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-4-ol (0-75);
[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon(0-76);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid (D-77);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(piperidin-4-ylmetyl)amid (D-78);
{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-(4-metyl-piperazinl-yl)-metanon (D-79);
3- [4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-yl]-N-(3-hydroksy-propy I)benzensulfonamid (D-80);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-lyl)-fenyl]-amid (D-81);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-lyl)-fenyl]-amid (D-82);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)metanon (D-83);
4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-dimetylamino-etyl)-Nmetyl-benzamid (D-84);
{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-morfolin-4-ylmetanon (D-85):
5- {7-[3-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D
86) ;
5-{7-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D
87) ;
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(l-metyl-piperidin-4-yl)amid (D-88);
l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-butan
1,4-dion (D-89);
l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-morfolin-4-yl-butan-l,4-dion(D-90);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-dimetylamino-propyl)benzamid (D-91);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-dimetylamino-propyl)-Nmetyl-benzamid (D-92);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)benzamid (D-93);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)benzamid (D-94);
{5-[4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] py rimidin-7-y l]-py ridin-2-y l}-(4-ety l-piperazin-1yl)-metanon (D-95);
5-{7-[3-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-96);
5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-97);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-hydroksy-propyl)benzensulfonamid (D-98);
3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-hydroksy-etyl)benzensulfonamid (D-99);
4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-hydroksy-etyl)benzensulfonamid (D-100);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-lkarbonyl)-fenyl]-amid (D-101);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid (D-102);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-lkarbonyl)-fenyl]-amid (D-103);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid (D-104);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-morfolin-4-yl-fenyl)amid (D-105);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(2-morfolin-4-yletylamino)-fenyl]-amid (D-106);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-morfolin-4-yl-fenyl)amid (D-107);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(2-morfolin-4-yletylamino)-fenyl]-amid (D-108);
l-(4-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-piperazin-lyl)-etanon (D-109);
5-[2-morfolin-4-yl-7-(6-morfolin-4-y l-pyridin-3-y l)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] py rimidin-4-y l]-py rimidin-2-ylamin (D
110);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-metanon (D-lll);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl-metanon(D-112);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-isopropyl-piperazin-lyl)-metanon (D-113);
5-[7-(l-benzyloksymetyl-lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-114);
5-[7-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-115);
N-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-N,N',N'-trimetylpropan-l,3-diamin (D-116);
{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-117);
2-(4-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzensulfonyl}-piperazin
1- yl)-etanol (D-118);
2- (4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzensulfonyl}-piperazinl-yl)-etanol (D-119);
{2-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiazol-4-yl}-(4-etyl-piperazin-lyl)-metanon (D-120);
{2-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiazol-4-yl}-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-121);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-karbonyl]-fenyl}-amid (D-122);
3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)benzamid (D-123);
3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)benzamid (D-124);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-metanon (D-125);
5-[2-morfolin-4-yl-7-(4-morfolin-4-y Imety l-feny l)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y l]-py rimidin-2-ylamin (D
126);
2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylsulfanyl}-l-(4-etylpiperazin-l-yl)-etanon (D-127);
{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-piperazin-l-ylmetanon (D-128);
5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D129);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-mety l-feny l}-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon (D-130);
5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D
131) ;
5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D
132) ;
5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D
133) ;
l-[4-(2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-etyl)-piperazin-lyl]-etanon (D-134);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-lyl)-fenyl]-metyl-amid (D-135);
5- (7-{3-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-ylamin (D-136);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-mety l-feny l}-morfolin-4-ylmetanon (D-137);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-etyl-piperazinl-yl)-metanon (D-138);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)benzamid (D-139);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-metyl
piperazin-l-yl)-metanon (D-140);
{4-[4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] py rimidin-7-yl]-3-fluor-feny l}-piperazin-l-y Imetanon (D-141);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon (D-142);
l-[4-(2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-etyl)-piperazin-lyl]-etanon (D-143);
5-(7-{4-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-ylamin (D-144);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-145);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-(4-etyl-piperazin
1- yl)-metanon (D-146);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-147);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon (D-148);
5-{7-[2-fluor-4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-149);
5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-150);
5-{7-[5-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-151);
2- (4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-benzensulfonyl}piperazin-l-yl)-etanol (D-152);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{3-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid (D-153);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-(3-piperazin-l-ylfenyl)-amid (D-154);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-lyl)-fenyl]-metyl-amid (D-155);
l-(4-{3-[4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-y l]-4-fluor-benzy l}-piperazin-lyl)-etanon (D-156);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-157);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}-(4-etyl-piperazin
1- yl)-metanon (D-158);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-159);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-160);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-(4-piperazin-l-ylfenyl)-amid (D-161);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid (D-162);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-fenyl-amid (D
163);
5- {7-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-164);
5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-165);
2- (4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-benzensulfonyl}piperazin-l-yl)-etanol (D-166);
2- {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ylamino}-etanol (D167);
3- {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin-l-ylpropan-l-on (D-168);
3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etyl-piperazin-lyl)-propan-l-on (D-169);
3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-propan-l-on (D-170);
2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin-l-yl-etanon(D-171);
2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin-l-yl-etanon(D-172);
5-[7-(2-fluor-5-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-173);
5-(2-morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-174);
5-{7-[2-fluor-4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-175);
5-{7-[2-metyl-4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-176);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-177);
5- [7-(3-metyl-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-178);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-[2-(2-hydroksy-etoksy)-etyl]benzamid (D-179);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-o-tolylamid (D-180);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-isopropyl-fenyl)-amid(D-181);
2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metyl-piperazin-lyl)-etanon (D-182);
2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metyl-piperazin-lyl)-etanon (D-183);
2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etyl-piperazin-lyl)-etanon (D-184);
2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etyl-piperazin-lyl)-etanon (D-185);
2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-etanon (D-186);
2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-etanon (D-187);
3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metyl-piperazin-lyl)-propan-l-on (D-188);
3-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin-l-ylpropan-l-on (D-189);
3-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metyl-piperazin-lyl)-propan-l-on (D-190);
3-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etyl-piperazin-lyl)-propan-l-on (D-191);
3- {3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-propan-l-on (D-192);
5-[7-(4-metyl-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-193);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-{metyl-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-amino}-fenyl)-amid (D-194);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fluor-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-195);
5- {7-[2-metyl-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-196);
4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-N-(2-morfolin-4yl-etyl)-benzamid (D-197);
5- {7-[2-fluor-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-198);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-piperazin-l-ylmetanon (D-199);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-(4-metyl-piperazinl-yl)-metanon (D-200);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-(4-etyl-piperazin-lyl)-metanon (D-201);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-202);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor-fenyl}-(4-etyl-piperazinl-yl)-metanon (D-203);
5-[7-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-204);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,N-dimetyl-N-(2-morfolin-4-yletylj-benzamid (D-205);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[metyl-(2-morfolin-4yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid (D-206);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[metyl-(3-morfolin-4yl-propyl)-amino]-fenyl}-amid (D-207);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-fenyl]-amid (D-208);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)benzensulfonamid (D-209);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-o-tolylamid (D-210);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-N-(2-morfolin-4yl-etyl)-benzensulfonamid (D-211);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,N-dimetyl-N-(2-morfolin-4-yletylj-benzensulfonamid (D-212);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-etyl-fenyl)-amid (D213);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-propyl-fenyl)-amid(D-214);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-difluor-fenyl)-amid(D-215);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-fenylamid (D-216);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-klor-fenyl)-amid (D217);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid (D-218);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid (D-219);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-220);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y l-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksy lsyre-[4-(4-ety l-piperazin-1karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-221);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2-fluor-fenyl)-amid(D-222);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-223);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[5-(4-etyl-piperazin-lkarbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-224);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2,6-difluor-fenyl)amid (D-225);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-(3-morfolin-4-ylfenyl)-amid (D-226);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-{3-[metyl-(2morfolin-4-yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid (D-227);
{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3-yl}-morfolin-4-ylmetanon (D-228);
{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3-yl}-(4-metyl-piperazinl-yl)-metanon (D-229);
{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3-yl}-(4-etyl-piperazin-lyl)-metanon (D-230);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-231);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(4-etyl-piperazinl-karbonyl)-fenyl]-amid (D-232);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-233);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-benzonitril(D-234);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3-(4-etyl-piperazinl-karbonyl)-fenyl]-amid (D-235);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-236);
4-(2-amino-pyrimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksy lsyre-(2-mety l-5-morfolin-4yl-fenyl)-amid (D-237);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-y l)-feny l]-amid(D-238);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[5-(4-etyl-piperazin-lyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-239);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-4-morfolin-4yl-fenyl)-amid (D-240);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-241);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-lyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-242);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-3-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid (D-243);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-3-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-244);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-lkarbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-245);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-((2R,6S)-2,6dimetyl-morfolin-4-yl)-metanon (D-246);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid (D-247);
5- {7-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-248);
5-{7-[5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-249);
5-{7-[5-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin2-ylamin (D-250);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid (D-251);
4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-mety l-4-(morfolin4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-252);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-253);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(4-etyl-piperazinl-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-254);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-5-(morfolin4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-255);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2,6-difluor-4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-256);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2,6-difluor-4-(morfolin4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-257);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-pyridin-4-yl-benzamid(D-258);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid (D-259);
4-metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-260);
4-metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-261);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-benzyl-metyl-amid (D
262) ;
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-fenetyl-amid (D
263) ;
4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid(D-264);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-4-yl-piperazinl-yl)-metanon (D-265);
5- {7-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-266);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-pyrrolidin-l-ylmetanon (D-267);
{4-[4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] py rimidin-7-yl]-3-metyl-feny l}-piperidin-l-y Imetanon (D-268);
4-metyl-piperazin-l-karboksylsyre-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl]-fenyl}-amid (D-269);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid(D-270);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid (D-271);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-azepan-l-ylmetanon (D-272);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-difluor-4-morfolin4-yl-fenyl)-amid (D-273);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-pyridin-3-yl)amid (D-274);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(pyridin-3-ylmetyl)-amid(D-275);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-metyl-pyridin-3-yl)amid (D-276);
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-isonikotinamid (D-277);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-y l]-feny l}-(4-py ridin-2-yl-piperazinl-yl)-metanon (D-278);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid(D-279);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-2H-pyrazol-3yl)-amid (D-280);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(5-metyl-2-fenyl-2Hpyrazol-3-yl)-amid (D-281);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-2-ylmetyl-benzamid(D-282);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-dimetyl-fenyl)-amid(D-283);
{4-[4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] py rimidin-7-y l]-feny l}-(4-py rimidin-2-y Ipiperazin-l-yl)-metanon (D-284);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-y l]-3-fluor-feny l}-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-metanon (D-285);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-y l]-3-fluor-feny l}-(4-pyridin-4-ylpiperazin-l-yl)-metanon (D-286);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-3-(4-metyl-piperazin-lkarbonylj-benzylamid (D-287);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-y l]-3-mety l-feny l}-(4-pyridin-4-ylpiperazin-l-yl)-metanon (D-288);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-289);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[5-(4-etyl-piperazinl-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-290);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-291);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(4-etyl-piperazinl-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-292);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-4-(4-metyl-piperazin-lkarbonylj-benzylamid (D-293);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{2-[4-(4-metyl-piperazinl-karbonyl)-fenyl]-etyl}-amid (D-294);
4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-{2-[4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-etyl}-amid (D-295);
5- (7-{4-[2-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-ylamin (D-296);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-benzyl]-amid (D-297);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[3-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-benzyl]-amid (D-298);
4-(2-amino-py rimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-dietylamino-2-mety Ifenyl)-amid (D-299);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metoksy-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-300);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid (D-301);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)benzamid (D-302);
3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metyl-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid (D-303);
3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)benzamid (D-304);
4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid (D-305);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)benzamid (D-306);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-morfolin-4-ylpiperidin-l-yl)-metanon (D-307);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-morfolin-4-ylpiperidin-l-yl)-metanon (D-308);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-klor-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-309);
{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-klor-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-310);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-(4-pyridin-3-ylpiperazin-l-yl)-metanon (D-311);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-metyl-bifenyl-3-yl)amid (D-312);
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-5-pyridin-3-ylfenylj-amid (D-313);
5-[2-morfolin-4-yl-7-(5-trifluormety l-py ridin-3-y l)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]py rimidin-4-y l]-pyrimidin-2-ylamin (D
314);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-pyridin-3ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-315);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-pyridin-4ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-316);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid (D-317);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-N-pyridin-3ylmetyl-benzamid (D-318);
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)benzamid (D-319);
4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-N-(2-pyridin-3yl-etyl)-benzamid (D-320);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-3-ylmetylpiperazin-l-yl)-metanon (D-321);
{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-4-ylmetylpiperazin-l-yl)-metanon (D-322);
5- (2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-323);
{6-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen-2-yl}-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon (D-324);
5-{7-[3-fluor-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-325);
5-{7-[2-fluor-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-326);
5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(4-propyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-327);
5-{7-[4-(4-isopropyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin2-ylamin (D-328);
5-(7-{4-[4-(2-fluoretyl)-piperazin-l-ylmetyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-ylamin (D-329);
5-(7-{4-[4-(4-fluorbuty l)-piperazin-l-ylmetyl]-fenyl}-2-morfolin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y I)pyrimidin-2-ylamin (D-330);
5-(2-morfolin-4-yl-7-{4-[4-(3,3,3-trifluorpropyl)piperazin-l-ylmetyl]-fenyl}-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-332);
5-{7-[6-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)naftalen-2-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-333);
5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-334);
5-[7-(2-fluor-4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-335)
[0080]
4-(3-etylaminokarbonyloksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E-01);
4-(3-metylaminokarbonyloksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E-02);
4- (3-acetoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E-03);
2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E-04);
2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(3-pyridin-3-yl-propoksy)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E-05);
2- morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(pyridin-4-ylmetoksy)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E-06);
3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitril (E-07);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzylamin (E-08);
N-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl]acetamid (E-9);
5- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-pyrrolidin-l-ylmetylfenol (E-10);
2- dietylaminometyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenol (E-ll);
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-piperidin-l-ylmetyl-fenol (E-12);
3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (F-01);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester (G-01);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester (G-02);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre (G-03);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-benzosyre (G-04);
N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-05);
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-06);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (G-07);
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-08);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid (G-09);
N-(2-dimetylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-10);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-etyl)-benzamid (G-ll);
N-(2-karbamoyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-12);
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-13);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (G-14);
N-isobutyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-15);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid (G-16);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propyl-benzamid (G-17);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propyl-benzamid (G-18);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-etyl)-benzamid (G-19);
N-benzyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-20);
N-(2-metoksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-21);
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-22);
N-karbamoylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-23);
N-(2-karbamoyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-24);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-phenetyl-benzamid (G-25);
N-isobutyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-26);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-2-dimetylamino-etylester (G27);
3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-28);
4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester-hydroklorid (G-29);
N-(2-dimetylamino-etyl)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-30);
3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-31);
4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester (G-32);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-33);
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-34);
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-35);
4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-36);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-2-dimetylamino-etylester (G37);
N,N-dimetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyresalt(G-38);
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt(G-39);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-fenyl-benzamid-trifluoreddiksyre-salt(G-40);
N-(3-dimetylamino-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-41);
N-karbamoylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-42);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-fenyl-benzamid-trifluoreddiksyre-salt(G-43);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-phenetyl-benzamid (G-44);
N-(2-metoksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-45);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzamid (G-46);
N-(3-hydroksy-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-47);
N-(l-metyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-48);
N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G49);
(4-metyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon(G-50);
(4-hydroksy-piperidin-l-y l)-[3-(2-morfolin-4-y l-7-pyridin-3-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-feny I]metanon (G-51);
N-(3,3-dimetyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-52);
N-syklopropylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propyl-benzamid(G-53);
N-((S)-2-hydroksy-l-fenyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-54);
N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G
55) ;
N-(3-dimetylamino-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G
56) ;
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid (G-57);
N-sykloheksylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-58);
N-(2-dietylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-59);
N-isopropyl-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-60);
N-isobutyl-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-61);
N-etyl-N-(2-hydroksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G62);
(3-hydroksy-py rrolidin-l-y l)-[3-(2-morfolin-4-y l-7-pyridin-3-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] py rimidin-4-y l)-feny I]metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-63);
N-indan-2-yl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-64);
azetidin-l-yl-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon (G-65);
(4-etyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanontrifluoreddiksyre-salt (G-66);
N,N-dietyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-67);
((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl]-metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-68);
[3-(2-morfolin-4-y l-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] py rimidin-4-y l)-feny l]-(4-py rrolidin-l-yl-piperidin-l-y I)metanon (G-69);
(3-hydroksy-piperidin-l-y l)-[3-(2-morfolin-4-y l-7-pyridin-3-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-feny I]metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-70);
N-syklopentyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-71);
(2,5-dihydro-pyrrol-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon
(G-72);
[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-metanon(G-73);
N-sykloheksyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-74);
(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]metanon (G-75);
N-metyl-N-(3-metyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-76);
N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-77);
azetidin-l-yl-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon (G-78);
N-(3-hydroksy-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-79);
N-syklopentyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-80);
(3-hydroksy-py rrolidin-l-y l)-[3-(2-morfolin-4-y l-7-pyridin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] py rimidin-4-y l)-feny I]metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-81);
N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G82);
(4-metyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon(G-83);
(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-84);
N-metyl-N-(3-mety l-buty l)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y l)-benzamid (G
85);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid (G-86);
(4-etyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon (G87);
N-(2-dietylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-88);
N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-89);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzamid (G-90);
3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzamid (G-91);
N-(4,5-dimetyl-thiazol-2-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G92);
N-indan-2-yl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-93);
(3-hydroksy-piperidin-l-y l)-[3-(2-morfolin-4-y l-7-pyridin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-feny I]metanon (G-94);
7-(2-klor-pyridin-4-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-trifluoreddiksyre-salt(H-01);
3-{7-[2-(3-hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-02);
3-{7-[2-(isobutyl-metyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol (H-03);
3- {7-[2-(4-etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol (H-04);
4'-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-ol (H-05);
4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (H-06);
l-(4-{4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-piperazin-l-yl)etanon (H-07);
3-{7-[2-(2-hydroksy-etylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-08);
3-{7-[2-(2-hydroksy-propy lamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y l}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-09);
3-{7-[2-(2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-10);
4'-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-3-ol (H-ll);
3-{7-[2-(3-dimetylamino-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol(H-12);
3-{7-[2-(3-hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-13);
3-(7-{2-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-14);
3-(7-{2-[(2-metoksy-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-15);
3-(7-{2-[(2-dimetylamino-etyl)-etyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-16);
3-{7-[2-((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-17);
3-[2-morfolin-4-yl-7-(4-pyrrolidin-l-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4'-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl]-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-18);
3-{7-[2-(sykloheksylmetyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-19);
3-{7-[2-(3,3-dimetyl-butylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-20);
3-{7-[2-(isobutyl-metyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol (H-21);
3-(7-{2-[metyl-(3-metyl-butyl)-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol(H-22);
l-{4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-ol (H-23);
3-{2-morfolin-4-yl-7-[2-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-24);
3-{7-[2-(syklopropy Imety l-propy l-amino)-py ridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] py rimidin-4-y I}fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-25);
3-{7-[2-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-26);
3-{2-morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-y l-propy lamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-27);
3-{7-[2-(indan-2-ylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-28);
3-{7-[2-(2,5-dihydro-pyrrol-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-29);
3-[7-(2-sykloheksylamino-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-30);
5-[2-morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5~pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (H-31);
5-[7-(2-dimetylaminoetoksy-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (H-32);
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-N,N',N'-trimetylpropan-l,3-diamin (H-33);
5-{7-[2-(4-etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (H-34);
{4'-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H[l,2']bipyridinyl-4-yl}-dimetyl-amin (H-35);
5-{7-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (H-36);
N-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-metansulfonamid (I01).
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - A - 0 1
(A-0 1)
^0.
w vJ IJ
Eksempel 1 - A - 0 2
(A-02)
,0.
[ J
N
Eksempel 1 - A - 0 3
(A-0 3)
6 z/
Eksempel 1 - A - 0 4
(A-0 4)
,ox
[.)
O x
X A x - .0.
"V" (J. '
Eksempel 1 - A - 0 5
(A-0 5)
n ' ■ <N
N-\\ -fxl X X -C..
l!.J
Eksempel 1 - A - 0 6
(A-0 6)
'N'
a A
'O '
Eksempel 1 - A - 0 7
(A-0 7)
f':
N ' N Ac
Eksempel 1 - A - 0 8
(A-0 8)
Eksempel 1 - A - 0 9
(A-0 9)
Av
U
Eksempel 1 - A -1 0
(A-10)
‘M'
oXrn*
Eksempel 1 - A -11
(A-l 1)
x- vS
HO-^ W X,xl - OHo
Eksempel 1 - A -1 2
(A-12)
O A
x xu,«
A ; J
F : ■<
F
Eksempel 1 - A -1 3
(A-13)
X
_ N' X
N (X \\ < OH
VAJ
Eksempel 1 - A -1 4
(A-14)
I
_ n' 'n
N (f \ '•'A -^0H
U
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - A -1 5
(A-l 5)
0 N 1 N7'^ N ÅA
Eksempel 1 - A -1 6
(A-l 6)
N
\ A
N Al
Eksempel 1 - A -1 7
(A-l 7)
N
"A V
Eksempel 1 - A -1 8
(A -1 8)
O
Å I /A i J
A/A r '\ 'A
Eksempel 1 - A -1 9
(A-l 9)
C
\\ Å .OH
Eksempel 1 - A - 2 0
(A-20)
Eksempel 1 - A - 2 1
(A-21)
,Å-«
A/A J XZ
Eksempel 1 - A - 2 2
(A-22)
('"'j
N<-' '■'N
r t X A .v. .»
W‘"AJ IQ
Eksempel 1 - A - 2 3
(A-23)
O
. I
—y"’ lr<’ N "O"<j Ay"
Eksempel 1 - A - 2 4
(A-2 4)
v?' xj
Eksempel 1 - A - 2 5
(A-25)
Cj
X
7 -XX v
Eksempel 1 - A - 2 6
(A-2 6)
-C.
X .iX-v»"'-'■AJ M
Eksempel 1 - A - 2 7
(A-27)
: A
Eksempel 1 - A - 2 8
(A-2 8)
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - A - 2 9
(A-29)
K '-N
Eksempel 1 - A - 3 0
(A-3 0)
n
'n'
Eksempel 1 - A - 3 1
(A-31)
X/ r /
Eksempel 1 - A - 3 2
(A-32)
Cl
oXxx..K
Eksempel 1 - A - 3 3
(A-33)
Q
Eksempel 1 - A - 3 4
(A-3 4)
Å
N '"N
Eksempel 1 - A - 3 5
(A-35)
I.
1 1
n’’ \\
tJ
Eksempel 1 - A - 3 6
(A-3 6)
°
N N^N
Eksempel 1 - A - 3 7
(A-37)
9 ø-lXN
Eksempel 1 - A - 3 8
(A-3 8)
r
N
N^N
•OXrø
Eksempel 1 - A - 3 9
(A-39)
■'n''
_ N^N
0=9=0 ,, NH
Eksempel 1 - A - 4 0
(A-4 0)
- ■<
<7
Xj 1,J
0--S--0
,NII
Eksempel 1 - A - 4 1
(A-4 1)
0 o XX -v»
Eksempel 1 - A - 4 2
(A-42)
T)
Å.
■ / ! .-V
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - A - 4 3
(A-43)
X
9 ■ /
: \
Eksempel 1 - A - 4 4
(A-4 4)
A'
0 'K
Eksempel 1 - A - 4 5
(A-45)
aMry
Eksempel 1 - A - 4 6
(A-4 6)
c
f' j
Eksempel 1 - A - 4 7
(A-47)
^0,v
'''A
A A 'a ,0H
Eksempel 1 - A - 4 8
(A-4 8)
. 0
■~A!1 X
n' C I
Ul U{
Eksempel 1 - A - 4 9
(A-4 9)
A
A X/
Eksempel 1 - A - 5 0
(A-5 0)
J
i A- A-f—r"
Eksempel 1 - A - 5 1
(A-51)
■5
b
€Hb
Eksempel 1 - A - 5 2
(A-52)
Q
M—X zb
, v
Eksempel 1 - A - 5 3
(A-53)
n
A
A A A ,»»
'A
Eksempel 1 - A - 5 4
(A-5 4)
0 Cl U .«H '■ X J' O'
Eksempel 1 - B- 0 1
(B-0 1)
0 obXQ
Eksempel 1 - B- 0 2
(B-02)
"rZ
>.jh2
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - B - 0 3
(B-03)
I
11 } o V 0'
H/r 'n'
Eksempel 1 - B- 0 4
(B-0 4)
0 jVTrO h2n^'n'
Eksempel 1 - B - 0 5
(B-05)
Ar r
_/ || T
'■fr "'nh^
Eksempel 1 - B- 0 6
(B - 0 6)
X
H;N Y
F
Eksempel 1 - B- 0 7
(B-07)
I
■tX7-oh;n'
Eksempel 1 - B- 0 8
(B - 0 8)
,0,
u
/A rVAX
Eksempel 1 - B - 0 9
(B - 0 9)
.0.
A ,
Q'' WÅ
Eksempel 1 - B-1 0
(B -1 0)
0 oAx
Eksempel 1 - B -11
(B-l 1)
0 N N^N
Eksempel 1 - B -1 2
(B-12)
N~. xxxTcv.
Eksempel 1 - B-1 3
(B-13)
'n'' hci
N^N
N'
-■v. Or
Eksempel 1 - B -1 4
(B-l 4)
0 N
Eksempel 1 - B -1 5
(B-15)
$
XX AvHC!
Xx-aY Ca^
-'N
Eksempel 1 - B -1 6
(B-16)
£°)
N
N^N
F
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - B -1 7
(B-17)
N
Eksempel 1 - B-18
(B-18)
Q rt
"N
Eksempel 1 - B -1 9
(B-19)
I
w ti
Eksempel 1 - B- 2 0
(B-20)
o
rt s
N A. A--.
Eksempel 1 - B - 2 1
(B-21)
N
rtrtrty>
Eksempel 1 - B- 2 2
(B-22)
N
rtrtijQ
H
Eksempel 1 - B - 2 3
(B-23)
,0.
NJf N
fX'OH
Eksempel 1 - B - 2 4
(B-24)
nt rt 1
Eksempel 1 - B - 2 5
(B-25)
Eksempel 1 - B - 2 6
(B-26)
_ N^N F rt-rtyr
Eksempel 1 - B- 2 7
(B-27)
Q
N^N
rt'(p
Eksempel 1 - B-28
(B-28)
Eksempel 1 - B- 2 9
(B-29)
y
Eksempel 1 - B - 3 0
(B-30)
r rrt N
6h
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - B - 3 1
(B-31)
'rr
l!.l
- 1
QH
Eksempel 1 - B - 3 2
(B-32)
$
__N
O HCi
Aj {A
NH,.
Eksempel 1 - B - 3 3
(B-33)
d
HCI
A
l.Å
NH.
Eksempel 1 - B - 3 4
(B-34)
A
Av ÅÅ/.^ fA a
Eksempel 1 - B - 3 5
(B-35)
'n-'
N^N
n'7 '\ -• A .-s
Uy T 'T| J
Eksempel 1 - B - 3 6
(B-36)
0 N
Eksempel 1 - B - 3 7
(B-37)
Å
i r f k>A'Cr°TF
Eksempel 1 - B - 3 8
(B-38)
Eksempel 1 - B - 3 9
(B-39)
$
N
OH
Eksempel 1 - B - 4 0
(B - 4 0)
Eksempel 1 - B - 4 1
(B-4 1)
N XN OVA-ø
Eksempel 1 - B - 4 2
(B-42)
N-. A
Ai.
Eksempel 1 - B - 4 3
(B-4 3)
bAN
N VOH
Eksempel 1 - B- 4 4
(B-4 4)
,0.
N- fl "fl ?Ho-Vo
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - B - 4 5
(B-45)
0 N hAw C-Ny-rNN^OH
Eksempel 1 - B - 4 6
(B - 4 6)
o
Eksempel 1 - B - 4 7
(B-47)
å
1 c
Eksempel 1 - B - 4 8
(B - 4 8)
r°'j 'N' hAlM Å -A.
Eksempel 1 - B - 4 9
(B - 4 9)
o
Eksempel 1 - B - 5 0
(B-50)
A xX
Eksempel 1 - B - 5 1
(B-51)
N
__N^N ki|_|
Eksempel 1 - B - 5 2
(B-52)
/Åa
HjAy
Eksempel 1 - B - 5 3
(B-53)
' 0 ..,A '<
H-N'-y
Eksempel 1 - B - 5 4
(B-54)
A
'N'
il /
KN''
Eksempel 1 - B - 5 5
(B-55)
Q
X z i"
Eksempel 1 - C - 0 1
(C-0 1)
N^N
z-N NJU
H
Eksempel 1 - C -0 2
(C-02)
N
0 V?
Eksempel 1 - C -0 3
(C-03)
0 j-Ayv
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - C - 0 4
(C-04)
0 N
Eksempel 1 - C - 0 5
(C-05)
N N^N
Eksempel 1 - C - 0 6
(C-0 6)
o
Eksempel 1 - C - 0 7
(C-07)
r'0"'
A T
Eksempel 1 - C - 0 8
(C-0 8)
0 N^N
Eksempel 1 - C - 0 9
(C-09)
„ N^N
'VjIJ
Eksempel 1 - C -1 0
(C-10)
A
Eksempel 1 - C -11
(C-1 1)
3-5^0-°"
Eksempel 1 - C -1 2
(C-12)
Q.o J! z-1 aw
;Ms^Vcr'
Eksempel 1 - C -1 3
(C-13)
0 N' N^N
I J O
Eksempel 1 - C -1 4
(C-14)
\\ ff |_ jl_ _ _ OH 'y''N" J ' i' 'T
Eksempel 1 - C -1 5
(C-15)
0 N
r®. ? r. OH t
O
Eksempel 1 - C -1 6
(C-16)
' K '
N <,'X N
<7 % F k J1 _ ZOH
TQf
Eksempel 1 - C -1 7
(C-17)
I
W'-' No : :l
/Y Y"~v -QH
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - C -1 8
(C-l 8)
v;
Eksempel 1 - C -1 9
(C-l 9)
o
I
N'- N
Eksempel 1 - C - 2 0
(C-2 0)
0 å
Eksempel 1 - C - 2 1
(C-21)
0 >■
F"'^Z ,'L- Å ,.OH
O
Eksempel 1 - C - 2 2
(C-22)
'N'’’
----- M'-5'' "'N
F-Y fl Å. k ... -CH
T j
\ O '■-'-s-/'
Eksempel 1 - C - 2 3
(C-23)
o
''n'
m'-- N-' ''N
- 7 o i |f
S । k. .CH
IJ
Eksempel 1 - C - 2 4
(C-2 4)
k
’■ N'
_ N-'' "N
V 'K II 1'.-. J-- xOH
I J
Eksempel 1 - C - 2 5
(C-25)
.O
c
>. .1
\/ N-" N
/-■f -i fi A ...»
I.J
Eksempel 1 - C - 2 6
(C-2 6)
,ox
IJ
XI '-z FO 'O
Eksempel 1 - C - 2 7
(C-27)
s Cl ^T\J IJ
Eksempel 1 - C - 2 8
(C-2 8)
n
Fy X
F "XX8 ^FXr IJ
Eksempel 1 - C - 2 9
(C-29)
X
.1
1 2 „
T i
Eksempel 1 - C - 3 0
(C-3 0)
C)
lX /X'k"X'"
Eksempel 1 - C - 3 1
(C-31)
X I 2 .OH
tX<2 t J
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - C - 3 2
(C-32)
Q
Eksempel 1 - C - 3 3
(C-33)
I
• 5 "T
u V
Å
Eksempel 1 - C - 3 4
(C-3 4)
X»
f Vav
XW LJ
F/ />
Eksempel 1 - C - 3 5
(C-35)
,x øJXrø-0"
Eksempel 1 - C - 3 6
(C-3 6)
Eksempel 1 - C - 3 7
(C-37)
x
W AJ tj
Eksempel 1 - C - 3 8
(C-3 8)
i
aZvJ L 7
XX ~
Eksempel 1 - C - 3 9
(C-39)
X.
X O ... „
u ■'*'
Eksempel 1 - C - 4 0
(C-40)
« X
■ ,-4. .on
Eksempel 1 - C - 4 1
(C-41)
c
3 'A'*
Eksempel 1 - C - 4 2
(C-42)
X .xXyy"
Eksempel 1 - C - 4 3
(C-43)
x XA--'5^
Eksempel 1 - C - 4 4
(C-44)
c
n'*'4-W
, c
Eksempel 1 - C - 4 5
(C-45)
'''NX
a7X j " XX
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - C - 4 6
(C-46)
ø < 1
.. I 3
Eksempel 1 - C - 4 7
(C-47)
: ,'' x
i ,.Å „ .
Eksempel 1 - C - 4 8
(C-48)
fl
I
.Kz~-' V
Eksempel 1 - C - 4 9
(C-49)
:.c.
- A
o
Eksempel 1 - C - 5 0
(C-5 0)
fl
f»
■ \ f A .zf .-w
\ z! 'N r <i ' Fr
: ,•'--N \ : J I
• z H — v.-.-- pl-p,
i' OH
Eksempel 1 - C - 5 1
(C-51)
: "A
ruAAj -j j /
' .f\
Eksempel 1 - C - 5 2
(C-52)
0 z-, ? rx,zSf IJ
Eksempel 1 - C - 5 3
(C-53)
n
: X
: * ÅÅ .ZH
; zA 'f./ f J ro
Eksempel 1 - C - 5 4
(C-5 4)
: jf j'
i '■■■■■'' r_X*
Eksempel 1 - C - 5 5
(C-55)
: 0
i x.
: zf aL... AA*1
i Xv U .XX
: j A
Eksempel 1 - C - 5 6
(C-5 6)
: i : F
p oc
Eksempel 1 - C - 5 7
(C-5 8)
Q 'J N
' rH
Eksempel 1 - D - 0 1
(D-0 1)
cf
N
N XN x/X'7HgN^N'
Eksempel 1 - D - 0 2
(D-02)
KX IA
HjN" N
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 0 3
(D-03)
n
x o
jr ^1. O vnX 11 J NH
HjN N
Eksempel 1 - D - 0 4
(D - 0 4)
Eksempel 1 - D - 0 5
(D-05)
x
xrX''NH,
Eksempel 1 - D - 0 6
(D - 0 6)
: CL 1 r
^.2
"Z Sl
z
Eksempel 1 - D - 0 7
(D-07)
1-'
(.J ° z „/~z '~y <>
.i
Eksempel 1 - D - 0 8
(D - 0 8)
f X p i) -X
Eksempel 1 - D - 0 9
(D - 0 9)
o x N 'V NX,/
Eksempel 1 - D -1 0
(D -1 0)
bfY p
Eksempel 1 - D -11
(D-l 1)
iXn -a
U ■' c*
n Y Y
HWTJ'1 /
‘ Q
Eksempel 1 - D -1 2
(D-12)
- O oxYYVx
rt M' ' <
z x
G
Eksempel 1 - D -1 3
(D-l 3)
N jrti o
A. Jl 1-7 NHh2n n x.
Eksempel 1 - D -1 4
(D -1 4)
x
N
Yn rXi-x
H.N N
Eksempel 1 - D -1 5
(D-l 5)
N
/i O
rnx
H^N N
Eksempel 1 - D -1 6
( D -1 6)
,.'Y
... 17 lAX"
HjM W o
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 7
(D-17)
0 !
A
N N J M J
H,W' V S 1
-d. ।
y i
!
tytrW i
H.N N j
Eksempel 1 - D -1 8
(D -1 8)
Eksempel 1 - D -1 9
(D -1 9)
d n i
t H T‘ !
N" :
Eksempel 1 - D - 2 0
(D - 2 0)
i
’V i
a ‘
N '-'fy N"’ ;
i
Eksempel 1 - D - 2 1
(D-2 1)
FX 1
W 1
v y 1
KN-V-' - j
Eksempel 1 - D - 2 2
(D-2 2)
0 1
N 0 1
i NArVY-M <6 1
h/tV _j
- —q
F i
n-a h rv-N.j'1' i
«kSt ' ■ i
Eksempel 1 - D - 2 3
(D-2 3)
Eksempel 1 - D - 2 4
(D -2 4)
’Y o 1
rt rt>rtx ! rt''tys f i
Eksempel 1 - D - 2 5
(D-2 5)
I
Y i
N ■ N \ 1
XY' i
HK H l |
' 0 1
Eksempel 1 - D - 2 6
(D -2 6)
j
rt I rtx-A i
n rt Xi^rt—X ^■*'\ i
Eksempel 1 - D - 2 7
(D-2 7)
Y
rt o irtYrt
YN N ^L./
Eksempel 1 - D - 2 8
(D -2 8)
n"’
rtrt
"l ■: o
XY rtYrt
Eksempel 1 - D - 2 9
(D-2 9)
(X
N
"A 0 jO' YrtrtH l-^N "'N o
Eksempel 1 - D - 3 0
(D - 3 0)
I J N
nh .
HiN N
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 3 1
(D-31)
.Q
rt «
H.N N' <
' yNH2
d
Eksempel 1 - D - 3 2
(D-3 2)
Eksempel 1 - D - 3 3
(D-3 3)
rt
rt o
2 0
Eksempel 1 - D - 3 4
(D - 3 4)
r0'.
V
,rtrt P
X --/N K-\h2n h "aOh
Eksempel 1 - D - 3 5
(D-3 5)
rt
N
O o
ortvs
H’N N VOH
Eksempel 1- D - 3 6
(D - 3 6)
rtlj J
N NH.
Eksempel 1 - D - 3 7
(D-3 7)
rt
rt
M
rtrtrti-L
Eksempel 1 - D - 3 8
(D - 3 8)
■ i'°'i
p
Eksempel 1 - D - 3 9
(D-3 9)
rt
Eksempel 1 - D - 4 0
(D-4 0)
ert
: 0
wVrtrto^
Eksempel 1 - D - 4 1
(D-4 1)
rtrtrtrtrt7 ■',H, HiiN''S/ J rtrt
Eksempel 1 - D - 4 2
(D-4 2)
‘rt"'1
jfrtrtrtrt'V\
■ H,N N \-N
Eksempel 1 - D - 4 3
(D-43)
O
Jrt
IZ
v rt i
rtrt=rt
z
Eksempel 1 - D - 4 4
(D-4 4)
rt
v
'rt h
J-L A /' \- N
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 4 5
(D-45)
o y
z1
Eksempel 1 - D - 4 6
(D - 4 6)
roj
N
S r^o
Eksempel 1 - D - 4 7
(D-47)
Q F
O p Jz*
H2N N H v
Eksempel 1 - D - 4 8
(D - 4 8)
r j
x
/
J1 J /' Y-N
"'"V
Eksempel 1 - D - 4 9
(D - 4 9)
*: Y 'V
Eksempel 1 - D - 5 0
(D - 5 0)
W
N*Yy\-s_h2n'w'
Eksempel 1 - D - 5 1
(D-5 1)
N
trY\ys'-\h2nan
Eksempel 1 - D - 5 2
(D-5 2)
r'’°xi
y
N' ■'•-K
n YrQ,.
14/r'^'N'' v "\
o
Eksempel 1 - D - 5 3
(l)-5 3)
M''
xyYQ-n
Eksempel 1 - D - 5 4
(D - 5 4)
X
fXXtyM. /"v h.n'' y a,--'
Eksempel 1 - D - 5 5
(D-5 5)
■-X
J J O' "O
Eksempel 1 - D - 5 6
(D - 5 6)
XX naXA
JO OX
h2n n
Eksempel 1 - D - 5 7
(D-5 7)
N"^N
Eksempel 1 - D - 5 8
(D - 5 8)
u
N^N _
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 5 9
(D-5 9)
V
h2n N H
Eksempel 1 - D - 6 0
(D - 6 0)
Q
jC" o
h2nan h ^N"\
Eksempel 1 - D - 6 1
(D - 6 1)
r°< ''N"' N^N
i, o
H2N N’ H
Eksempel 1 - D - 6 2
(D - 6 2)
,-Nz
! J < )
J
Eksempel 1 - D - 6 3
(D - 6 3)
Eksempel 1 - D - 6 4
(D - 6 4)
0 «
Xn o
Ji J O 0
HZN' N
Eksempel 1 - D - 6 5
(D - 6 5)
r°j
""N
HjN N
Eksempel 1 - D - 6 6
(D - 6 6)
x-Ox.
f/tn
H2rT n
Eksempel 1 - D - 6 7
(D - 6 7)
Q
Xp o rr'XNX-GNHh2n"w' h
Eksempel 1 - D - 6 8
(D - 6 8)
N
nX „ rrY^-wh2n n h v
Eksempel 1 - D - 6 9
(D - 6 9)
■ ?"
'V H N
N ■' N
OXXX-7
H?k'
Eksempel 1 - D - 7 0
(D - 7 0)
0 o
x r'
J! 7
Eksempel 1 - D - 7 1
(D-7 1)
$ ..
.( A'-
Eksempel 1 - D - 7 2
(D-7 2)
rc>
f <--X o
jo" 0^0
KN N N.
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 7 3
(D-7 3)
,0.
1 J y
A r
H,N’
Eksempel 1 - D - 7 4
(D - 7 4)
0 . , rvAA "
hX
Eksempel 1 - D - 7 5
(D-7 5)
‘z
Z A1
/-\
A
Eksempel 1 - D - 7 6
(D - 7 6)
N
'A4 p
N
Eksempel 1 - D -7 7
(D-7 7)
r°'i
"A
N^N r,
H2N N H N"
Eksempel 1 - D - 7 8
(D - 7 8)
r°)
HjN -N H l \
H
Eksempel 1 - D - 7 9
(D-7 9)
Q
hx
Eksempel 1 - D - 8 0
(D -80)
iXn
o
«x
H OK
Eksempel 1 - D - 8 1
(D - 8 1)
Q
rt2N N
Eksempel 1 - D - 8 2
(D - 8 2)
0 ..
A
DiH
H2N N'
Eksempel 1 - D - 8 3
(D - 8 3)
w" —\
ivX’/’ " \.-N
Eksempel 1 - D - 8 4
(D - 8 4)
o
A ,
17 rx-A.
h4n n
Eksempel 1 - D - 8 5
(D - 8 5)
Lp X
2-/
zT
Eksempel 1 - D - 8 6
(D - 8 6)
oz'> o
o Xh? X
'Z
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 8 7
(D-8 7J
N i N—%, >! N"-'-.,
1—7 i !
H?N N' \-O
Eksempel 1 - D - 8 8
(D - 8 8)
t ii 0
A J Lv N'A-'h2n n h
Eksempel 1 - D - 8 9
(D - 8 9)
N
Eksempel 1 - D - 9 0
(D - 9 0)
[O'l
N'
N^N 0 r^o
Eksempel 1 - D - 9 1
(D-9 1)
Eksempel 1 - D - 9 2
(D-9 2)
Eksempel 1 - D - 9 3
(D-9 3)
,X
Eksempel 1 - D - 9 4
(D-9 4)
c
V’' " \ z-._
* ' j-,
Eksempel 1 - D - 9 5
(D-9 5)
r0"!
'N'
■ c?
H,N' ■'N"
Eksempel 1 - D - 9 6
(D-9 6)
1 o.-''
i-An A I
nA6-<> A
Eksempel 1 - D - 9 7
(D-9 7)
o
N^N rj_, 0,0
Eksempel 1 - D - 9 8
(D-9 8)
N
ry ° '--oh
HaN X
Eksempel 1 - D - 9 9
(D-9 9)
T
o
O
'z-\
z.
'f
Eksempel 1 - D -1 0 0
(D-10 0)
u
N^N _ Q H
AÅ fi
N f A M -V-y d OHh2n^n>
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 0 1
(D-1 01)
0 VCr
A J
H2N bf
Eksempel 1 - D -1 0 2
(D-1 02)
0 VG
G N-Oo vH
Eksempel 1 - D -1 0 3
(D-1 03)
N o
o g
HjN N /
Eksempel 1 - D -1 0 4
(D-1 04)
$ 0
r?
h2n n
Eksempel 1 - D -1 0 5
(D-105)
y J l-? Q
HjN N
Eksempel 1 - D -1 0 6
(D-10 6)
Eksempel 1 - D -1 0 7
(D-107)
A hog
JfjXG
H/4 N
Eksempel 1 - D -1 0 8
(D-10 8)
r°x
/ )
1 1 N"
'f >-J
H.jN N'
Eksempel 1 - D -1 0 9
(D-1 09)
N
A o
n G X nAG v
H,N N
Eksempel 1 - D -11 0
(D-110)
h2n n
Eksempel 1 - D -111
(D-ll 1)
G
M-p
IStGiy '■--N
OH
Eksempel 1 - D -11 2
(D-l 12)
Q
G'N . o
n'/ng
h-iGt/ An
H
Eksempel 1 - D -11 3
(D-ll 3)
z
V/
>Z r-.
rp/A-J3
6 ø"°
"C
Eksempel 1 - D -114
(D-l 14)
Gn r.G
KfGfT - ' |
i)
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -11 5
(D-115)
Iy
HjN' N
Eksempel 1 - D -11 6
(D-116)
"'bi'''
-w f
n )
Eksempel 1 - D -11 7
(D-117)
y
,0
WJ‘ N S-N
Eksempel 1 - D -11 8
(D-118)
n
'N' O •
n-Y tv v-°h
n
Eksempel 1 - D -11 9
(D-119)
'"N''
N^N _ C P
a ■-.< s
17 r')
\ \—
0H
Eksempel 1 - D -1 2 0
(D-1 20)
N fS s-,
Eksempel 1 - D -1 2 1
(D -1 21)
N-% s.
N o
Eksempel 1 - D -1 2 2
(D-1 22)
l°J
N O
n s-OV,n-V YyY
0H
Eksempel 1 - D -1 2 3
(D-1 23)
¥ o- id
\-0
Eksempel 1 - D -1 2 4
(Dl 2 4)
0 H
i >--N f"
y p
ryxw' '
H,N N
Eksempel 1 - D -1 2 5
(D-12 3)
x-D
C J
l Vn
Eksempel 1 - D -1 2 6
(D-1 26)
'z
L .
4 %~-z %
Å
c?
Eksempel 1 - D -1 2 7
(D-1 27)
N^N o
-xAÅ <p
j J '\__rV
H?N 'N Q
)
Eksempel 1 - D -1 2 8
(D-1 28)
1 ‘ t-l
Y Y
N S''N bY
O YYu ° Hj.n" "tY
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 2 9
(D-1 29)
N
HjN N <.NH
Eksempel 1 - D -1 3 0
(D-1 30)
\ >
z u
T1
Eksempel 1 - D -1 3 1
(D -1 31)
r0-,
h2n n
Eksempel 1 - D -1 3 2
(D-1 32)
H o O
W ''N
Eksempel 1 - D -1 3 3
(D-1 33)
n
■'N
«A-m r>
J N
h2n'^'n^
Eksempel 1 - D -1 3 4
(D-1 34)
HjN N XNv0
Eksempel 1 - D -1 3 5
(D-1 35)
vQ
N^r 'f n-\
lyAr
Eksempel 1 - D -1 3 6
(D-1 36)
,0.
LJ
h
H2N N XN.SVO
Eksempel 1 - D -1 3 7
(D-1 37)
A
N
KjN^N^ V-O
Eksempel 1 - D -1 3 8
(D-1 38)
N^N F. 0
HN^ \-N
Eksempel 1 - D -1 3 9
(D-1 39)
A
^N"
J?
XYyV-CAfø
H2N>xN^ ■"
Eksempel 1 - D -1 4 0
(D-1 40)
N^'N P
pø
H2N 'N<J ~J \-Nv
Eksempel 1 - D -1 4 1
(D -1 4 1)
z0-,
''A
øØnAJø
V-N
Eksempel 1 - D -1 4 2
(D-1 42)
A
^bT øAøA
H;!bA'’N''' \-Ny
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 4 3
(D-1 43)
u ?
h2n n
Eksempel 1 - D -1 4 4
(D-1 44)
0 T
N^N
H2N N
Eksempel 1 - D -1 4 5
(D-1 45)
'N'
''T
''-N
QH
Eksempel 1 - D -1 4 6
(D-1 46)
%
Q
Eksempel 1 - D -1 4 7
(D-1 47)
x P
K-y
h2n/'"'n<&’ V-n
Eksempel 1 - D -1 4 8
(D-1 48)
rt
Eksempel 1 - D -1 4 9
( D -1 4 9 )
rt
N
N^N F,_.„ Q A"'''M
H J y\_.c-N ?
o
Eksempel 1 - D -1 5 0
(D-1 50)
^-0.
u
rt^ Frrtrt>^
A J I o
Eksempel 1 - D -1 5 1
(D -1 51)
rO,
V
X I^YX nX'' ’'X'nN'"'J
Eksempel 1 - D -1 5 2
(D-1 52)
W-fAirt
Eksempel 1 - D -1 5 3
(D-1 53)
C°) 'N
An s frt'
„ JiA N
J’rt L/nA ?rt
H2N 'N \-N
< OH
A'
>rt 'n-Oy x>-% yH.,N N V-N
' H
Eksempel 1 - D -1 5 4
(D-1 54)
Eksempel 1 - D -1 5 5
(D-1 55)
A x ykArt'y rt nA j ntxo
Hjfsr^N
Eksempel 1 - D -1 5 6
(D-1 56)
0=/
v2'
d
4 z x"
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 5 7
(D-1 57)
X yO
Eksempel 1 - D -1 5 8
(D-1 58)
<0'
N N \J
Eksempel 1 - D -1 5 9
(D-1 59)
y
h2n n
Eksempel 1 - D -1 6 0
(D-1 60)
Y
N
X M N-'
jf y \yrN^ xy c^y HjN^N
Eksempel 1 - D -1 6 1
(D-1 61)
"z
Xry r A P t y-z
z
Q
Y
Eksempel 1 - D -1 6 2
(D-1 62)
SfJ ■
A
h?n" n
Eksempel 1 - D -1 6 3
(D-1 63)
H2N N
Eksempel 1 -D -1 64
(D-1 64)
r°j
'XN
''^4'0" yy vYfj °'
Eksempel 1 - D -1 6 5
(D-1 65)
r°'i
''N
N^N \ _ Q /'"'‘■‘N-X
x Y - s
n y b
H.N^hY
Eksempel 1 -D-1 6 6
(D-1 66)
N
N^N 0 r^N'7
fyYjyxY'7
Eksempel 1 - D -1 6 7
(D-1 67)
n
N H
iAn yiVrY
Eksempel 1 - D -1 6 8
(D-1 68)
rr
k
/-A Z\< ?
'z
Eksempel 1 - D -1 6 9
(D-1 69)
,o.
y
<.,s
Eksempel 1 - D -1 7 0
(D-1 70)
-0',
"'N'
vx»-x
H,N'"n' y
OH
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 7 1
(D -1 71)
H
A
Eksempel 1 - D -1 7 2
(D-1 72)
Æ
N^N
Eksempel 1 - D -1 7 3
(D-1 73)
N
Eksempel 1 - D -1 7 4
(D-1 74)
Eksempel 1 - D -1 7 5
(D-1 75)
XK
Hshi !< f
Eksempel 1 - D -1 7 6
(D-1 76)
V
hAtø Q *' nh
Eksempel 1 - D -1 7 7
(D-17 7)
JTj Xj1 c <nX
Eksempel 1 - D -1 7 8
(D-1 78)
N
N^N \ rAW HjN 'N
Eksempel 1 - D -1 7 9
(D-1 79)
I
f o
\
k x1
Eksempel 1 - D -1 8 0
(D-1 80)
.0.,
V
ji ’? N-X37
'T N'<
A J xT1 0
H7N N
Eksempel 1 - D -1 8 1
(D-1 81)
/
N
N^N H >
A Å N" A—
A J '-J oh2n n
Eksempel 1-18 2
(D-1 82)
A .<d
"k A
'fk rA 0
frW
H.N 'N
Eksempel 1-18 3
(D-1 83)
rt
N
N^N
CrtrtrtrtV^A'
Eksempel 1 - D -1 8 4
(D-1 84)
z
-"A rrt^0 rt
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 8 5
(D-1 85)
c
■z^ r". J
Eksempel 1 - D -1 8 6
(D-1 86)
OH
H,N' ' N"
Eksempel 1 - D -1 8 7
(D-1 87)
O"v oH
Eksempel 1 - D -1 8 8
(D-l 8 8)
* V ø
yi J C'N N-x
KN N < '
Å ■— N
Eksempel 1 - D -1 8 9
(D-1 89)
0 vo
H2N N
Eksempel 1 - D -1 9 0
(D-l 90)
rx
z
>2
"z
Eksempel 1 - D -1 9 1
(D -1 91)
H,N N
Eksempel 1 - D -1 9 2
(D-1 92)
°y'N r
Eksempel 1 - D -1 9 3
(D-1 93)
xOs.
1 !
N
lx
Ji JXrM
H?N N
Eksempel 1 - D -1 9 4
(D-l 94)
■O । r n
N""
n. yyyy
^10/
Eksempel 1 - D -1 9 5
(D-1 95)
0 r_,
A p S-N» °' i >4 ~~ n
Eksempel 1 - D -1 9 6
(D-1 96)
Eksempel 1 - D -1 9 7
(D-1 97)
0 f-Aw P
Eksempel 1 - D -1 9 8
(D-1 98)
CX.
c;
.. t/y^
o-'
,-A z-Af
o z--^'
Q
z
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D -1 9 9
(D-1 99)
>-Z
r p
''Z
Eksempel 1 - D - 2 0 0
(D - 2 00)
A
N N Y
Eksempel 1 - D - 2 0 1
(D - 2 01)
. '-y-N r \
N A /
Eksempel 1 - D - 2 0 2
(D - 2 02)
c
Vn A-oh
N '■'N J
j N
JL '
Eksempel 1 - D - 2 0 3
(D - 2 03)
.Y .
N
N^N Fx _
_ ii ji y-A,
«xV HA
Eksempel 1 - D - 2 0 4
(D - 2 04)
N
tY"'N \,
K ,N'\
i y yyv
H2N Nx
Eksempel 1 - D - 2 0 5
(D - 2 05)
fl
'N
- FÅ. VV-? r-x
r y yyw rx'-0H-X ‘‘N<
Eksempel 1 - D - 2 0 6
(D - 2 06)
0 .
HZN N
Eksempel 1 - D - 2 0 7
(D - 2 07)
V /
rrcx a
HjN N
Eksempel 1 - D - 2 0 8
(D - 2 08)
f0')
A XX-v-Apxcn
h2n' n'
Eksempel 1 - D - 2 0 9
(D - 2 09)
a
V
1 \ /
N '-N __ O, / N
O OAX d H-X^N^
Eksempel 1 - D - 2 1 0
(D-2 10)
cf
-JO oJ
8 JlCA
hX X
Eksempel 1 - D - 2 11
(D-2 11)
r°>
V rY
! ( /
Fs_Q ' N-*
OVyY-Ca-
Eksempel 1 - D - 2 1 2
(D-2 12)
rMoF
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 2 1 3
(D-2 13)
O HO å j / c
Eksempel 1 - D - 2 1 4
(D-2 14)
0 >
x Va
' I Mu
«X’ 'V
Eksempel 1 - D - 2 1 5
(D-2 15)
o z—H-"1/ X---/
Eksempel 1 - D - 2 1 6
(D-2 16)
A
v
A? r-G
Eksempel 1 - D - 2 1 7
(D-2 17)
o n
A AJ ITtr» h2n n
Eksempel 1 - D - 2 1 8
(D-2 18)
.cx
V a A
A hnAA
\ W 0 hXn>' °
Eksempel 1 - D - 2 1 9
(D-2 19)
N 'i \ nA ji A o
H,N K
Eksempel 1 - D - 2 2 0
(D-2 20)
0 d
ri? s-tH
A A»
Eksempel 1 - D - 2 2 1
(D - 2 2 1)
.A A
M ')
N \ N'
o n-Aåa
H.N^N'
Eksempel 1 - D - 2 2 2
(D-2 22)
0 F
hTA ttXTY
1! .1 N'A Ji
h2nx''n^ ’
Eksempel 1 - D - 2 2 3
(D-2 23)
a ^0. 0
h2n n u
Eksempel 1 - D - 2 2 4
(D-2 24)
Ja hYjO
Aa o
H.N-ar J 0
Eksempel 1 - D - 2 2 5
(D-2 25)
: Aj'. j
i hjOV* '
Eksempel 1 - D - 2 2 6
(D-2 26)
N ' A h
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 2 2 7
(D-2 27)
0 N
Eksempel 1 - D - 2 2 8
(D-2 28)
fl
N'A‘N ?
fAVQ
H-X 'N'"’
Eksempel 1 - D - 2 2 9
(D-2 29)
f'r
Eksempel 1 - D - 2 3 0
(D-2 30)
z.
Cl z-< ,>—
%
Eksempel 1 - D - 2 3 1
(D-2 31)
X. .
a X s M
HZN N
Eksempel 1 - D - 2 3 2
(D-2 32)
X »
h2n n
Eksempel 1 - D - 2 3 3
(D-2 33)
n o pN
Y y
AA YO
Eksempel 1 - D - 2 3 4
(D-2 34)
N
N^N
ji 1
Eksempel 1 - D - 2 3 5
(D-2 35)
l J °VN
n
Eksempel 1 - D - 2 3 6
(D - 2 3 6)
r°i
x. 'TY Yn' y-A-NY
f J 0
h,nYt 9
Eksempel 1 - D - 2 3 7
(D-2 37)
C 4
«A
Xj m p
:HSN N' V-6
Eksempel 1 - D - 2 3 8
(D-2 38)
r?
3- r—(v >-z oy_.z
zlz
Eksempel 1 - D - 2 3 9
(D-2 39)
ju Mi
H.N' N A-N
• >
Eksempel 1 - D - 2 4 0
(D - 2 40)
Ck.
Q
<xP
z x1
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 241
(D - 2 41)
A
N _
N^N HJ'’’ //"'VJ'1 tyVA
Eksempel 1 - D - 2 4 2
(D - 2 42)
Y V\ '"V
A '
O vAo
H-NT fcT
Eksempel 1 - D - 2 4 3
(D - 2 43)
Q
aj O XJ o h2n^"n
Eksempel 1 - D - 2 4 4
(D2 4 4)
L J N"
n \ r
YA A oYYV ‘
H2N' m
Eksempel 1 - D - 2 4 5
(D - 2 45)
0 yOx
A Yr)
IA Vo
H-N N
Eksempel 1 - D - 2 4 6
(D - 2 46)
N**'N P
h2n n
Eksempel 1 - D - 2 4 7
(D - 2 47)
y<j
Eksempel 1 - D - 2 4 8
(D - 2 48)
< J < /
Y o.r n"A
Hjf-rSY
Eksempel 1 - D - 2 4 9
(D - 2 49)
A ri
Y A
N
fYlJS
Eksempel 1 - D - 2 5 0
(D-2 50)
r’
--N
L J E J
f4 N
yA Y?0 lAYrY
H,N N
Eksempel 1 - D - 2 5 1
(D-2 51)
h2nV s
Eksempel 1 - D - 2 5 2
(D-2 52)
A .
P
W /' A"*'
YAjY y
Eksempel 1 - D - 2 5 3
(D-2 53)
JA atAj
O YnY m
HjN N '
Eksempel 1 - D - 2 5 4
(D-2 54)
A V\ J?
51 J Y YY,
5I'YY>Y W
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 2 5 5
(D-2 55)
N 4 Y O
H,N N 51
Eksempel 1 - D - 2 5 6
(D-2 56)
'M'J F p
Cr f M h2n n
Eksempel 1 - D - 2 5 7
(D-2 57)
p
Jf y # N—x
IXjOA f
Eksempel 1 - D - 2 5 8
(D-2 58)
N^N \ - P 1
Eksempel 1 - D - 2 5 9
(D-2 59)
0 ;
/Xn-A x i
b J Lj H :
H?N N Vn i
Eksempel 1 - D - 2 6 0
(D-2 60)
n ;
N ;
!
Eksempel 1 - D - 2 6 1
(D-2 61)
o
l IJI^N :
, .-As. _x/ N :
Eksempel 1 - D - 2 6 2
(D-2 62)
N 1
■A v-..
I y xm o
H,N N :
Eksempel 1 - D - 2 6 3
(D-2 63)
N l
I'An i
HjN "N ;
Eksempel 1 - D - 2 6 4
(D-2 64)
p
o.^
° yr Y
ZX z x'*
Eksempel 1 - D - 2 6 5
(D-2 65)
N'X rJ=>. 9 yfVv
H-N N f--N 1
■ n
x-.-N 1
Eksempel 1 - D - 2 6 6
(D-2 66)
0 1
yr" \ n\j
H2N N
Eksempel 1 - D - 2 6 7
(D-2 67)
--CX i
y yX yy
Eksempel 1 - D - 2 6 8
(D-2 68)
0 N :
Y '■p
' rrx
HX^N'' / 1
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 2 6 9
(D-2 69)
G r-N
Q
N J 0
Eksempel 1 - D - 2 7 0
(D-2 70)
L J
c «-A
f0
Eksempel 1 - D - 2 7 1
(D-2 71)
"'hi
"n w
Eksempel 1 - D - 2 7 2
(D-2 72)
\_}
Eksempel 1 - D - 2 7 3
(D-2 73)
IS F r-.
n-^n ji-2rsV'Nv^0
J! J L 7 O F
h2n n
Eksempel 1 - D - 2 7 4
(D - 2 7 4)
0 v
! V-N
Tj! h-O
HjM N
Eksempel 1 - D - 2 7 5
(D-2 75)
K
N^N Q
h2n n h ) \
Eksempel 1 - D - 2 7 6
(D-2 76)
N"1"N «7 >
h2n: n
Eksempel 1 - D - 2 7 7
(D-2 77)
H
Ax > y-N / n
Eksempel 1 - D - 2 7 8
(D-2 78)
A 'Q
Y
N^N N"'
j-liY^jY
Eksempel 1 - D - 2 7 9
(D-2 79)
■'n" ,--4. #
1 H J
N ''N N'
Eksempel 1 - D 2 8 0
(D-2 80)
0 .
r>
Yj Y>'Y h2n.^n
Eksempel 1 - D - 2 8 1
(D-2 81)
0 Q
jfY n-YY
OYn
l-tj.N hi"
Eksempel 1 - D - 2 8 2
(D-2 82)
L. } N 7
t HJ
N’^N f
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 2 8 3
(D-2 83)
rt
N
H2N n h rt
Eksempel 1 - D - 2 8 4
(D-2 84)
rt rN
( J
N '"N N"
rtrtrt
Eksempel 1 - D - 2 8 5
(D-2 85)
æ, «rt
rt1 rt
I r C)
N ''N N"
Eksempel 1 - D - 2 8 6
(D-2 86)
.r-M.
■-> O
Q rt
lyrt-i N'’’
H.rt rt
Eksempel 1 - D - 2 8 7
(D-2 87)
irt o
Y Ort-A.
rt i? rt 'rt
X o
HjN N
Eksempel 1 - D - 2 8 8
(D-2 88)
^rt
irtu ■’
H^rtrt ' rt-N
■ n
Eksempel 1 - D - 2 8 9
(D-2 89)
0 V
: rt
rtO Xrt rt^
H/.rtrt’ ‘ rttt
Eksempel 1 - D - 290
(D-2 90)
N y
u rtrt N-rt
H.N \--N^
Eksempel 1 - D - 2 9 1
(D-2 91)
rt NA-rt-1'rtYrt rts urt»
Eksempel 1 - D - 2 9 2
(D-2 92)
9 v-, .AC J rtrtrt 92/J^'s
h2n''4''i/j
Eksempel 1 - D - 2 9 3
(D-2 93)
i jrtrt rt
H.N ff \-=0
- M
Eksempel 1 - D - 2 9 4
(D-2 94)
rrt
V
A 0
N''"N H J
Q
HjN N \
Eksempel 1 - D - 2 9 5
(D-2 95)
A
V o
rt rt-vArtV.
H,N N A
Eksempel 1 - D - 2 9 6
(D-2 96)
N
rt /-V 9 O'
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 2 9 7
(D-2 97)
Q
Eksempel 1 - D - 2 9 8
(D-2 98)
JlX
H.N N
Eksempel 1 - D - 2 9 9
(D-2 99)
x-0
j
fS jÆK « j T/A '
Eksempel 1 - D - 3 0 0
(D - 3 00)
n
z
. /^O
'•-O 5
af
Eksempel 1 - D - 3 0 1
(D - 3 01)
l-ljW ■n'" * \ 'y
Eksempel 1 - D - 3 0 2
(D - 3 02)
..."..o< ..
Q
J?
A J H Vn
K,N N
Eksempel 1 - D - 3 0 3
(D - 3 03)
’''N>
Å
!S' N V---.
7 h
HX M vA '7
- 0 ^--N
Eksempel 1 - D - 3 0 4
(D - 3 04)
c°j N'
WvX H li,N ''ttJ ~J
rr''
Eksempel 1 - D - 3 0 5
(D - 3 05)
r?
Z Az
' Az r~\
Eksempel 1 - D - 3 0 6
(D - 3 06)
wz
z=z
^4.
y
oA
v
o
Eksempel 1 - D - 3 0 7
(D - 3 07)
o <r°/
N f X
N'*N N"
xytVCA
H,N N
Eksempel 1 - D - 3 0 8
(D - 3 08)
o /
ri r
V'
N^N F., N''
Eksempel 1 - D - 3 0 9
(D - 3 09)
<'NX
n^n cly^\P
\-C
Eksempel 1 - D - 3 1 0
(D-3 10)
z
■'Gq
Z--,'O
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 3 11
(D-3 11)
'N'
'"«"X
,n"\
o
Eksempel 1 - D - 3 1 2
(D-3 12)
-•o>
jA N-O
HyN N \sa--7
Eksempel 1 -D- 3 1 3
(D-3 13)
.0.
H /
nY-YX
H.N N'
Eksempel 1 -D- 3 1 4
(D-3 14)
r0>
x F+F
N^N jX
HjN W"
Eksempel 1 - D- 3 1 5
(D-3 15)
f °
N' "'N M"'
Eksempel 1 - D- 3 1 6
(D-3 16)
A /-€>
Y (Y
N Y YH-V oHjN^rZ ’
Eksempel 1 - D - 3 1 7
(D-3 17)
d n
N
N^N __ 'd'"'
Eksempel 1 - D - 3 1 8
(D-3 18)
0 n
N
N^N N"7
H2N'''Sr
Eksempel 1 - D - 3 1 9
(D-3 19)
C} rA
y AJ
An A
jOdXAYo
H,N Y
Eksempel 1 - D - 3 2 0
(D-3 20)
,OV
1 i
v x AJ
An n-''
i-tNAd
Eksempel 1 - D - 3 2 1
(D-3 21)
pn'Y'' ''Y.n-A. J'
Eksempel 1 - D - 3 2 2
(D-3 22)
X *‘N" Y-J ,N"X''~J
Eksempel 1 - D - 3 2 3
(D-3 23)
r\
W/ /—'
y
z
x"
Eksempel 1 - D - 3 2 4
(D-3 24)
A
l J t )
N
i|’,| x\ 3'
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - D - 3 2 5
(D-3 25)
I I I
i x
w j M
rCy< >i vy y vq i Q/-X 1
w
Eksempel 1 - D - 3 2 6
(D-3 26)
Eksempel 1 - D - 3 2 7
(D-3 27)
qYVqZ,'' iviVx
Eksempel 1 - D - 3 2 8
(D-3 28)
Vqv
<
o
z.
f—•, Z’--< 1
zz z-q
zy
K
i"
Eksempel 1 - D - 3 2 9
(D-3 29)
O-,y
Eksempel 1 - D - 3 3 0
(D-3 30)
1 i
d Q \ b 1 d r^dq z-A zyd /"A ^-0 1 zø"!
/r'" y, /'Z. /> | O z-q )r-J
Q Q! d _...i_tJ__J
Eksempel 1 - D - 3 3 2
(D-3 32)
Eksempel 1 - D - 3 3 3
(D-3 33)
Eksempel 1 - D - 3 3 4
(D-3 34)
! d
M
i y-z ,—\
/.\ i y-z o
cV'M q | q
1 z^d
| w
Eksempel 1 - D - 3 3 5
(D-3 35)
Eksempel 1 - E- 0 1
(E-01)
n
,, N’-'' ‘>!
K" .y X .0- .-N-. .
Eksempel 1 - E- 0 2
(E-02)
v
U f
Eksempel 1 - E- 0 3
(E-03)
' >r
n-'"’ '■wy x .o..
11J I
Eksempel 1 - E - 0 4
(E-04)
o
O ... .o. .. x , ,
iy ' U r_uy
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - E - 0 5
(E-05)
Q
"'-■'"'AJ V
Eksempel 1 - E - 0 6
(E-06)
I .....
Eksempel 1 - E - 0 7
(E-07)
r .. .t<
Eksempel 1 - E - 0 8
(E-08)
-k
Eksempel 1 - E - 0 9
(E-09)
o
.1
f'i 1J. ... .1 ,
। 'OH
Eksempel 1 - E -1 0
(E-10)
" .1.
Eksempel 1 - E-11
(E-ll)
X A. Å
Jl- .4k
Eksempel 1 - E -1 2
(E-12)
Eksempel 1 - F - 0 1
(F-01)
y1
Eksempel 1 - G - 0 1
(G-0 1)
o
'N
N'^N
k" N-_J Q
Eksempel 1 - G - 0 2
(G-02)
C°)
N
. n'':'n
Eksempel 1 - G - 0 3
(G-03)
i
N N P
N=-v \_j [1 J
Eksempel 1 - G - 0 4
(G - 0 4)
n
N
N' '*N
bj" il .<4.
u
Eksempel 1 - G - 0 5
(G-05)
n
N'
nA jO
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - G - 0 6
(G - 0 6)
'N
r. N^N
Y O
sik ,N. J
0 fl ~
Eksempel 1 - G - 0 7
(G-07)
o
Eksempel 1 - G - 0 8
(G - 0 8)
I
w V1 n J
Eksempel 1 - G - 0 9
(G - 0 9)
Q
kl i
Ti 7 "
...
Eksempel 1 - G -1 0
(G -1 0)
-o iAj
Eksempel 1 - G -11
(G-l 1)
Yi
A
// Y -<■ Y a
IJ ’
Eksempel 1 - G -1 2
(G-12)
rA
■ N'
Yl Å
k..;xj i y r 1
Eksempel 1 - G -1 3
(G-l 3)
N
aS
Y>-YYn
AYY
H
Eksempel 1 - G -1 4
(G-l 4)
Yi
Y. .
•r» Ki 1l—r ii t r
' 7..)
Eksempel 1 - G -1 5
(G-l 5)
\ Y-n' 'Y ytf
w Y1 Y
Eksempel 1 - G -1 6
(G-l 6)
C1
/i Am w-« r 1 -r f"
Eksempel 1 - G -1 7
(G-l 7)
A ..1
i 7 r
" r
Eksempel 1 - G -1 8
(G-l 8)
a X i..... .1
nr
~r
Eksempel 1 - G -1 9
(G-l 9)
Yi
omAt
CJ
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - G - 2 0
(G - 2 0)
X
r j j ■"
" 'U
Eksempel 1 - G - 2 1
(G-2 1)
Q
" "'i
Eksempel 1 - G - 2 2
(G-2 2)
..Cl,
'V
N^N 0
N i A
-1 O
Eksempel 1 - G - 2 3
(G-2 3)
C1
Eksempel 1 - G - 2 4
(G - 2 4)
n
'n'''
,H 0
n'-’ v, -U. Jk A.
V Ti ; r t
''NH
Eksempel 1 - G - 2 5
(G-2 5)
N
N^N 0 f'!
Eksempel 1 - G - 2 6
(G - 2 6)
O . i!
< y --Q
Eksempel 1 - G - 2 7
(G-2 7)
0 .i.
N ' N 0
JV.
j 1 J
Eksempel 1 - G - 2 8
(G - 2 8)
'n''
Al FN A’->cro
O^NH.
Eksempel 1 - G - 2 9
(G-2 9)
d
N HCI
N' -N
n" \ -L ,A.
- -n f - i)
-0^
li '
Eksempel 1 - G - 3 0
(G - 3 0)
Eksempel 1 - G - 3 1
(G-3 1)
I* z
o z-X V
2=< J
■z.'
Eksempel 1 - G - 3 2
(G-3 2)
d
N
O r.
-■''-i'0'
o
Eksempel 1 - G - 3 3
(G-3 3)
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - G - 3 4
(G - 3 4)
O-N 7 Pl H
o
Eksempel 1 - G - 3 5
(G-3 5)
rt
'rtrtn H
Eksempel 1 - G - 3 6
(G - 3 6)
Eksempel 1 - G - 3 7
(G-3 7)
^0.
i J
N
rtrtXT1"1^
Eksempel 1 - G - 3 8
(G - 3 8)
Q
- rt’ * s
l rt >1
V 4C
Eksempel 1 - G - 3 9
(G-3 9)
'^pp X j pjp ’ ' 1
Eksempel 1 - G - 4 0
(G - 4 0)
0 rpXrtrt.
— Il J p
~ U f-p°
Eksempel 1 - G - 4 1
(G-41)
c
P JtXJL
Eksempel 1 - G - 4 2
(G-42)
("7 X jp Å
p ? s 7 r „
Y14’
Eksempel 1 - G - 4 3
(G-43)
c
rtpÅ
" 0 rt:
Eksempel 1 - G - 4 4
(G - 4 4)
P X1... J -.YPj M j
Eksempel 1 - G - 4 5
(G-45)
p xrtx
wpr o r1
" i
Eksempel 1 - G - 4 6
(G - 4 6)
artpX
Eksempel 1 - G - 4 7
(G-47)
rt
'N zx /i1 Y/pp X "J B ' °B
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - G - 4 8
(G - 4 8)
$
.. N 0 1
rt
■«./Aj f "
Eksempel 1 - G - 4 9
(G - 4 9)
u
.1, M N" N P
A A
-a-<j y j r
Eksempel 1 - G - 5 0
(G - 5 0)
li
Eksempel 1 - G - 5 1
(G-5 1)
Z-5 XI - tu tJ U.0H
Eksempel 1 - G - 5 2
(G-5 2)
''n'"
A
A» 1 I . £ ... 1
j X "B'''
Eksempel 1 - G - 5 3
(G-5 3)
0 .1.
Eksempel 1 - G - 5 4
(G - 54)
I
f A £ XI
-■AJ CK
- (,J
Eksempel 1 - G - 5 5
(G-5 5)
.0.
[' J
'f
TA T" .. J° . . .
■A~< 11A T' "" 'i
Eksempel 1 - G - 5 6
(G - 5 6)
TA
W'(J' Q 8 T
Eksempel 1 - G - 5 7
(G-5 7)
f'}
N"
/A X .,JX^
Eksempel 1 - G - 5 8
(G - 5 8)
/A k x l
-A-X Ij 1 C
Eksempel 1 - G - 5 9
(G-5 9)
XA'' 1 „
AX I £ . P n
■ ■ ■■ ' i l ...
Eksempel 1 - G - 6 0
(G - 6 0)
I..J
A-» f il . i X
X X '£ " X
r on
Eksempel 1 - G - 6 1
(G - 6 1)
I
I
A» X A Å ... , .
X " I r A
p OH
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - G - 6 2
(G - 6 2)
'' ^7 o
—\
<
Eksempel 1 - G - 6 3
(G - 6 3)
o
A I . _
1 j o— , /f
Eksempel 1 - G - 6 4
(G - 6 4)
0 N
Eksempel 1 - G - 6 5
(G - 6 5)
''N
/A XX- å
"vj t J v
Eksempel 1 - G - 6 6
(G - 6 6)
,1
11 Å „
vz U ,4-/
i- ':>n
Eksempel 1 - G - 6 7
(G - 6 7)
z\ r i- 8.zzxj" UJ '
Eksempel 1 - G - 6 8
(G - 6 8)
S:'
A u ■ 1
Eksempel 1 - G - 6 9
(G - 6 9)
4!
/«-A 14 s
uXt44 "C4,.
Eksempel 1 - G - 7 0
(G - 7 0)
j
A £ 1, - Å f
u cr , j /
Eksempel 1 - G - 7 1
(G-7 1)
<4 /k ,..4. r>
Eksempel 1 - G - 7 2
(G-7 2)
/z 41 I „ ^44 0 48'
Eksempel 1 - G - 7 3
(G-7 3)
Q
'^Xy
Eksempel 1 - G- 7 4
(G - 7 4)
1 J
4--. L il . U PX' .. । 2 ' ' '
Eksempel 1 - G - 7 5
(G-7 5)
1 .
„ mX" n r, zz ,zz^4..
-"zA 4 i J
'8
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - G - 7 6
(G - 7 6)
r ...
Eksempel 1 - G - 7 7
(G-7 7)
£ -.J
Eksempel 1 - G - 7 8
(G - 7 8)
r’'j
N'’ \\ .Åv >, ,,..x r f > i
Eksempel 1 - G - 7 9
(G-7 9)
N.'' 0
k i .... a .-.
Eksempel 1 - G - 8 0
(G - 8 0)
Q
kk J. >
Eksempel 1 - G - 8 1
(G - 8 1)
.Q.
.ås... å ...
'"--ZaJ u ij- r_
,k'
Eksempel 1 - G - 8 2
(G - 8 2)
.n ål I . .. .
Eksempel 1 - G - 8 3
(G - 8 3)
ZA -1 /x
Q L
Eksempel 1 - G - 8 4
(G - 8 4)
Eksempel 1 - G - 8 5
(G - 8 5)
t.
I
kk X I ..... 1 Å
□' । '' '
Eksempel 1 - G - 8 6
(G - 8 6)
..o .CI .UL-..,-.
- Cl
Eksempel 1 - G - 8 7
(G - 8 7)
OZAråc
" i
Eksempel 1 - G - 8 8
(G - 88)
X A -kL/'kL,/-x..A 0
X.å - ' f_
Eksempel 1 - G - 8 9
(G - 8 9)
- «
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - G - 9 0
(G - 9 0)
N'-'' N 0 r'"'\
Eksempel 1 - G - 9 1
(G - 91)
> fl
X x-x ^N-./
Eksempel 1 - G - 9 2
(G-9 2)
o , kl O - il
r Q r •
Eksempel 1 - G - 9 3
(G-9 3)
Eksempel 1 - G - 9 4
(G - 9 4)
CH
Eksempel 1 - H - 0 1
(H -0 1)
Eksempel 1 - H - 0 2
(H-02)
c
.1 x~’'k Å -iL---.--. jh
Eksempel 1 - H - 0 3
(H-03)
o
''N
J- 'i - z°Hij
Eksempel 1 - H - 0 4
(H -0 4)
lI)
J.
ZX I I
-C Ijj
Eksempel 1 - H - 0 5
(H-05)
Eksempel 1 - H - 0 6
(H-0 6)
5 (J
Eksempel 1 - H - 0 7
(H-07)
A.....
I 7
< i '
Eksempel 1 - H - 0 8
(H-0 8)
Q
u O . ' /
Eksempel 1 - H - 0 9
(H-09)
i
.fXj ,
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - H -1 0
(H -1 0)
__ .'I'-' "M
•/'"v. L. 't - O1
Eksempel 1 - H -11
(H -11)
Eksempel 1 - H -1 2
(H-12)
0 1 .n f - -
Eksempel 1 - H -1 3
(H-13)
Eksempel 1 - H -1 4
(H -1 4)
Eksempel 1 - H -1 5
(H-15)
x 7 'I 'I : .0
W"'? r /
Eksempel 1 - H -1 6
(H -1 6)
X
Eksempel 1 - H -1 7
(H-17)
-1
A L 11 A’
" , O F
^+1
Eksempel 1 - H -1 8
(H -1 8)
_ A 't
Eksempel 1 - H -1 9
(H -1 9)
Q
Eksempel 1 - H - 2 0
(H - 2 0)
''X
X"'' Å/X'>./Oh
Eksempel 1 - H - 2 1
(H-2 1)
X O-X'X^-z°a
Eksempel 1 - H - 2 2
(H-22)
x
X"\\ IX JL ... a
Eksempel 1 - H - 2 3
(H-23)
_X- -7~~ - /:,rl
'-.X
Eksempel Nr
Forbindelse
Struktur-formel
Eksempel 1 - H - 2 4
(H - 2 4)
ty r--//
Eksempel 1 - H - 2 5
(H-25)
-K
Eksempel 1 - H - 2 6
(H - 2 6)
Q zx jii.
Eksempel 1 - H - 2 7
(H-27)
Eksempel 1 - H - 2 8
(H - 2 8)
A.
<;''v .. r
LO-?’' -_v
Eksempel 1 - H - 2 9
(H-2 9)
1'--. Å.
_ J 11 t
c 4<
Eksempel 1 - H - 3 0
(H - 3 0)
Q
/'l 1 -l?ll
Eksempel 1 - H - 3 1
(H-3 1)
yTVjAy
h2n'''''n'' .nA
Eksempel 1 - H - 3 2
(H-32)
N^N
H2N'Å'f/t °'\,N
Eksempel 1 - H - 3 3
(H-33)
f°'.
N
N N %
Å /'■ M
N "Y T
H-N^N^ N'X--x
‘ ' N
Eksempel 1 - H - 3 4
(H - 3 4)
0 frA-O,N'\
Eksempel 1 - H - 3 5
(H-35)
-C.
V
N ' N _
yyVyO
,N Y
’N'
Eksempel 1 - H - 3 6
(H - 3 6)
l°'J
N'
iry-fVO
H2N'~’N"' ’ fj'";
Nx
Eksempel 1-1-01
(i-oi)
0 .
nX„ «-%
f jrY5"'Y
I tillegg inkluderer eksempler på foretrukne forbindelser blant forbindelsene av formel (I) av foreliggende oppfinnelse, de følgende forbindelses-numrene: A-01, A-02, A-03, A-04, A-09, A-10,A-ll, A-12, A-13, A-14, A-15, A-16, A-17, A-18, A-19, A-20, A-21, A-22, A-23, A-24, A-32, A-33, A-37,
A-38, A-39, A-41, A-42, A-43, A-44, A-45, A-46, A-48, A-49, A-50, A-51, A-52, A-53, B-01, B-02, B-03,
B-04, B-05, B-06, B-07, B-08, B-09, B-13, B-15, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, B-22, B-23, B-25, B-27,
B-29, B-31, B-32, B-33, B-35, B-36, B-42, B-46, B-52, B-53, B-55, C-01, C-02, C-04, C-05, C-06, C-08,
C-09, C-10, C-ll, C-12, 13, C-14, C-15, C-16, C-17, C-18, C-19, C-20, C-21, C-22, C-23, C-24, C-25, C26, C-27, C-28, C-29, C-30, C-31, C-32, C-33, C-34, C-35, C-36, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C44, C-45, C-46,C-47, C-48, C-49, C-50, C-51, C-52, C-53, C-55, C-56, C-57, D-01, D-02, D-03, D-04, D05, D-06, D-07, D-08, D-09, D-10, D-ll, D-12, D-13, D-14, D-15, D-16, D-17, D-18, D-19, D-20, D-21,D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-27, D-28, D-29, D-30, D-31, D-32, D-33, D-34, D-35, D-36, D-37, D38, D-39, D-40, D-41, D-42, D-43, D-44, D-45, D-46, D-47, D-48, D-49, D-50, D-51, D-52, D-53, D-54,D-55, D-56, D-57, D-58, D-59, D-60, D-61, D-62, D-63, D-64, D-65, D-66, D-67, D-68, D-69, D-70, D71, D-72, D-73, D-74, D-75, D-76, D-77, D-78, D-79, D-80, D-81, D-82, D-83, D-84, D-85, D-86, D-87,D-88, D-89, D-90, D-91, D-92, D-93, D-94, D-95, D-96, D-97, D-98, D-99, D-100, D-101, D-102, D103, D-104, D-105, D-106, D-107, D-108, D-109, D-110, D-lll, D-112, D-113, D-114, D-115, D-116,D-117, D-118, D-119, D-120, D-121, D-122, D-123, D-124, D-125, D-126, D-127, D-128, D-129, D130, D-131, D-132, D-133, D-134, D-135, D-136, D-137, D-138, D-139, D-140, D-141, D-142, D-143,D-144, D-145, D-146, D-147, D-148, D-149, D-150, D-151, D-152, D-153, D-154, D-155, D-156, D157, D-158, D-159, D-160, D-161, D-162, D-163, D-164, D-165, D-166, D-167, D-168, D-169, D-170,D-171, D-172, D-173, D-174, D-175, D-176, D-177, D-178, D-179, D-180, D-181, D-182, D-183, D184, D-185, D-186, D-187, D-188, D-189, D-190, D-191, D-192, D-193, D-194, D-195, D-196, D-197,D-198, D-199, D-200, D-201, D-202, D-203, D-204, D-205, D-206, D-207, D-208, D-209, D-210, D211, D-212, D-213, D-214, D-215, D-216, D-217, D-218, D-219, D-220, D-221, D-222, D-223, D-224,D-225, D-226, D-227, D-228, D-229, D-230, D-231, D-232, D-233, D-234, D-235, D-236, D-237, D238, D-239, D-240, D-241, D-242, D-243, D-244, D-245, D-246, D-247, D-248, D-249, D-250, D-251,D-252, D-253, D-254, D-255, D-256, D-257, D-258, D-259, D-260, D-261, D-262, D-263, D-264, D265, D-266, D-267, D-268, D-269, D-270, D-271, D-272, D-273, D-274, D-275, D-276, D-277, D-278,D-279, D-280, D-281, D-282, D-283, D-284, D-285, D-286, D-287, D-288, D-289, D-290, D-291, D292, D-293, D-294, D-295, D-296, D-297, D-298, D-299, D-300, D-301, D-302, D-303, D-304, D-305,D-306, D-307, D-308, D-309, D-310, D-311, D-312, D-313, D-314, D-315, D-316, D-317, D-318, D319, D-320, D-321, D-322, D-323, D-324, D-325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333,D-334, D-335, E-01, E-02, E-03, E-04, E-05, E-07, F-01, G-01, G-03, G-05, G-06, G-07, G-08, G-09, G10, G-ll, G-12, G-13, G-27, G-28, G-29, G-40, G-42, G-43, G-44, G-45, G-47, G-48, G-49, G-50, G-51,G-52, G-53, G-54, G-55, G-56, G-57, G-58, G-59, G-60, G-61, G-62, G-63, G-64, G-65, G-66, G-67, G
68, G-69, G-70, G-71, G-72, G-73, G-74, G-75, G-76, G-77, G-78, G-80, G-81, G-82, G-83, G-84, G-85,G-87, G-89, G-91, G-92, G-93, G-94, H-02, H-03, H-04, H-05, H-06, H-07, H-08, H-09, H-10, H-ll, H12, H-13, H-14, H-15, H-16, H-17, H-18, H-19, H-20, H-21, H-22, H-23, H-24, H-25, H-26, H-27, H-28,H-29, H-30, H-31, H-32, H-33, H-34, H-35, H-36, 1-01.
I tillegg inkluderer eksempler på foretrukne forbindelser blant forbindelsene av formel (I) av foreliggende oppfinnelse, de følgende forbindelses-numrene: A-01, A-03, A-09, A-10, A-ll, A-13,A-14, A-16, A-17, A-18, A-19, A-20, A-32, A-33, A-41, A-42, A-43, A-44, A-45, A-46, A-48, A-49, A-50,
A-51, A-52, A-53, B-01, B-02, B-03, B-04, B-05, B-08, B-09, B-18, B-22, B-23, B-25, B-27, B-29, B-32,
B-33, B-35, B-36, B-52, B-53, B-55, C-01, C-02, C-04, C-05, C-06, C-09, C-10, C-ll, C-12, C-29, C-30,
C-32, C-33, C-34, C-35, C-36, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-44, C-45, C-46, C-47, C-48, C-49,
C-50, C-51, C-55, C-56, C-57, D-01, D-02, D-03, D-04, D-05, D-06, D-07, D-08, D-09, D-10, D-ll, D12, D-13, D-14, D-15, D-16, D-17, D-18, D-19, D-20, D-21, D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-27, D-28,D-29, D-30, D-31, D-32, D-33, D-34, D-35, D-36, D-37, D-38, D-39, D-40, D-41, D-42, D-43, D-44, D45, D-46, D-47, D-48, D-49, D-50, D-51, D-52, D-53, D-54, D-55, D-56, D-57, D-58, D-59, D-60, D-61,D-62, D-63, D-64, D-65, D-66, D-67, D-68, D-69, D-70, D-71, D-72, D-73, D-74, D-75, D-76, D-77, D78, D-79, D-80, D-81, D-82, D-83, D-84, D-85, D-86, D-87, D-88, D-89, D-90, D-91, D-92, D-93, D-94,D-95, D-96, D-97, D-98, D-99, D-100, D-101, D-102, D-103, D-104, D-105, D-106, D-107, D-108, D109, D-110, D-lll, D-112, D-113, D-114, D-115, D-116, D-117, D-118, D-119, D-120, D-121, D-122,D-123, D-124, D-125, D-126, D-127, D-128, D-129, D-130, D-131, D-132, D-133, D-134, D-135, D136, D-137, D-138, D-139, D-140, D-141, D-142, D-143, D-144, D-145, D-146, D-147, D-148, D-149,D-150, D-151, D-152, D-153, D-154, D-155, D-156, D-157, D-158, D-159, D-160, D-161, D-162, D163, D-164, D-165, D-166, D-167, D-168, D-169, D-170, D-171, D-172, D-173, D-174, D-175, D-176,D-177, D-178, D-179, D-180, D-181, D-182, D-183, D-184, D-185, D-186, D-187, D-188, D-189, D190, D-191, D-192, D-193, D-194, D-195, D-196, D-197, D-198, D-199, D-200, D-201, D-202, D-203,D-204, D-205, D-206, D-207, D-208, D-209, D-210, D-211, D-212, D-213, D-214, D-215, D-216, D217, D-218, D-219, D-220, D-221, D-222, D-223, D-224, D-225, D-226, D-227, D-228, D-229, D-230,D-231, D-232, D-233, D-234, D-235, D-236, D-237, D-238, D-239, D-240, D-241, D-242, D-243, D244, D-245, D-246, D-247, D-248, D-249, D-250, D-251, D-252, D-253, D-254, D-255, D-256, D-257,D-258, D-259, D-260, D-261, D-262, D-263, D-264, D-265, D-266, D-267, D-268, D-269, D-270, D271, D-272, D-273, D-274, D-275, D-276, D-277, D-278, D-279, D-280, D-281, D-282, D-283, D-284,D-285, D-286, D-287, D-288, D-289, D-290, D-291, D-292, D-293, D-294, D-295, D-296, D-297, D298, D-299, D-300, D-301, D-302, D-303, D-304, D-305, D-306, D-307, D-308, D-309, D-310, D-311,D-312, D-313, D-314, D-315, D-316, D-317, D-318, D-319, D-320, D-321, D-322, D-323, D-324, D325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333, D-334, D-335, G-05, G-07, G-08, G-09, G-10,
G-ll, G-27, G-49, G-51, G-59, G-67, G-75, G-77, H-02, H-03, H-04, H-05, H-06, H-07, H-08, H-09, H10, H-ll, H-12, H-13, H-14, H-15, H-16, H-17, H-18, H-20, H-21, H-22, H-23, H-24, H-25, H-26, H-27,H-29, H-30, H-31, H-32, H-33, H-34, H-35, H-36, 1-01.
Dessuten inkluderer eksempler av særlig foretrukne forbindelser de følgende forbindelsesnumrene: A-09, A-14, A-32, A-44, A-48, B-02, B-03, B-09, B-22, B-32, B-35, B-55, C-55, D-01, D-02,D-03, D-16, D-17, D-18, D-19, D-20, D-21, D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-42, D-95, D-101, D-102,D-103, D-104, D-108, D-128, D-137, D-138, D-139, D-172, D-223, D-231, D-237, D-242, D-264, D265, D-273, D-286, D-290, D-307, D-318, D-325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333,D-334, G-05, G-27, H-12, H-32, K-34.
Selv om stereoisomere og tautomere kan finnes for forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse, er, avhengig av typen substituenter, isolater eller blandinger av disse isomerene inkludert i foreliggende oppfinnelse.
Stereoisomere inkluderer for eksempel enantiomere, diastereomere og cis- og trans-geometriskeisomere. I tillegg er racemiske former og andre blandinger av disse inkludert i disse isomerene. Særlig inkluderer forbindelsen av formel (I) stereoisomere i den foreliggende oppfinnelsen.
I tillegg kan det finnes flere tautomeriske former så som enol- og imin-former, keto- og enaminformer og blandinger av disse for forbindelsen i samsvar med foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk aksepterbart salt av den. Tautomere er tilstede i løsning som en blanding av tautomer sett. I fast form er vanligvis en av tautomerene dominant. Selv om en av tautomerene er beskrevet, er alle tautomerene av forbindelsen av foreliggende oppfinnelse inkludert i den foreliggende oppfinnelsen.
Dessuten er også atropisomere av foreliggende oppfinnelse inkludert i foreliggende oppfinnelse. Atropisomere referer til forbindelse I representert med formel (I), som er i stand til å separeres i isomere med begrenset rotasjon.
I tillegg er forbindelsen slik den er krevd i den foreliggende oppfinnelsen, enten den er i fri form eller i form av et farmasøytisk aksepterbart salt, inkludert i den foreliggende oppfinnelsen. Det er ingen særlige begrensninger på dette "saltet" forutsatt at det danner et salt med forbindelsen representert ved formel (I) som krevd i den foreliggende oppfinnelsen (også omtalt som forbindelse I), og er et farmasøytisk aksepterbart salt, og eksempler på disse inkluderer et salt dannet av forbindelse I av den foreliggende oppfinnelsen og en syre, og et basisk salt dannet av forbindelse I av den foreliggende oppfinnelse og en base.
Syren som benyttes for å framstille et farmasøytisk akseptabelt syresalt av forbindelse I av den foreliggende oppfinnelsen er fortrinnsvis en som reagerer med forbindelse I av den foreliggende oppfinnelsen og danner et ikke-toksisk salt. Eksempler på syresalt inkluderer hydroklorider,hydrobromider, hydrojodr, nitrater, sulfater, bisulfater, fosfater, syrefosfater, acetatr, laktater, sitrater, syresitrater, tartrater, bitartrater, sukkinater, oksalater, malater, fumarater, glukonater, malonater, sakkarater, benzoater, mandelater, salicylater, trifluoracetatr, propionater, glutarater, metan-sulfonater, etan-sulfonater, benzen-sulfonater, p-toluen-sulfonater og l,l'-metylen-bis-2hydroksy-3-naftoater.
Basen benyttet for å framstille et farmasøytisk akseptabelt basisk salt av forbindelse I av den foreliggende oppfinnelsen er fortrinnsvis den som reagerer med forbindelse I av den foreliggende oppfinnelsen og danner et ikke-toksisk basisk salt. Eksempler på basiske salter inkluderer alkaliskemetallsalter så som natriumsalter og kaliumsalter, alkaliske jordmetallsalter så som kalsium-salterog magnesium-salter, ammonium-salter, vannløselige amin-tilleggs-salter så som Nmetylglukamin-salter, et lavere alkanol ammonium-salter, og salter utledet fra andre farmasøytiskakseptable baser av organiske aminer.
I tillegg, ettersom forbindelse I av foreliggende oppfinnelse kan absorbere fukt, bli adherert med fukt og danne et hydrate dersom det får stå i luft, slike salter er inkludert i den foreliggende oppfinnelsen som salter av forbindelse I.
Dessuten, selv om forbindelse I av den foreliggende oppfinnelsen også kan absorbere enkelte typer løsningsmidler som resulterer i dannelsen av en oppløsning, er slike salter også inkludert i den foreliggende oppfinnelsen som salter av forbindelse I.
Typiske prosesser for å framstille forbindelse av formel (I)
Selv om forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen representert ved formel (I) kan være produsert i samsvar med ordinære organiske syntese-midler så som prosessen antydet nedenfor,er ikke produksjons-prosessen av forbindelser representert ved formel (I) av foreliggendeoppfinnelse begrenset til den. Dessuten, i produksjons-prosessen som er antydet nedenfor, itilfellet definerte grupper blir underkastet uønsket kjemisk konversjon under forholdene for den bruke prosessen, kan produksjon utføres ved bruk av midler så som beskyttelse og avbeskyttelse av funksjonelle grupper med mindre annet er spesifikt angitt i beskrivelsen. Et eksempel på en prosedyre for å selektere samt festing og fjerning av beskyttende grupper, er framgangsmåten beskrevet i Greene og Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3rd edition, Wiley-VCH,Inc., 1999), og disse framgangsmåtene kan med fordel benyttes, avhengig av reaksjons
forholdene. I tillegg, kan rekkefølgen av reaksjons-trinnene, så som innføringen av substituenter,endres som nødvendig. I tillegg, i produksjons-prosessen som er beskrevet nedenfor, kan et ønsketprodukt oppnås ved å utføre en egnet funksjonell-gruppe modifiserings-reaksjon ved et egnettrinn i en serie av reaksjonstrinn etter at reaksjonen er utført med råmateriale, med en funksjonell gruppe som fungerer prekursor. Funksjonell gruppe modifiserings-reaksjonen kan utføres medframgangsmåten beskrevet i, for eksempel, Smith og March, "March's Advanced Organic Chemistry" (5th edition, Wiley-VCH, Inc., 2001) eller Richard C. Larock, "Comprehensive OrganicTransformations" (VCH Publishers, Inc., 1989). Kommersielt tilgjengelige produkt kan benyttes som råmaterial-forbindelsene benyttet under produksjon, eller råmaterial-forbindelsene kan ogsåframstilles i samsvar med ordinære framgangsmåter, om nødvendig.
Dessuten i den følgende prosessen og forklaringen av den, viser R1' til den tidligere definerte R1 eller R1 beskyttet med en beskyttende gruppe. Spesifikke eksempler på R1 beskyttet med en beskyttende gruppe, inkluderer sykliske substituenter hvor -COOH, -OH, -CONH2, -CONRH eller enprimær eller sekundær amino-gruppe, som er en del av substituenter -Cyc, -Ci-e alkylen-OR, -Ci-ealkylen-NRR', -Ci-e alkylen-CONRR', -Ci-e alkylen-NRCOR', -Ci-e alkylen-Cyc, -OR, -O-Ci-e alkylen-Cyc,-O-COOR, -O-COR, -O-CONRR', -NRR', -NR-Ci-e alkylen-NR'R", -NR-Ci-e alkylen-OR', -CO-Cyc, -CO-Ci-ealkylen-Cyc, -COOR, -COO-Ci-e alkylen-OR, -COO-Ci-e alkylen-NRR', -COO-Ci-e alkylen-Cyc, -CONRR',-CONR-Ci-6 alkylen-OR', -CONR-Ci-e alkylen-NR'R", -CONR-Ci-e alkylen-CONR'R", -CONR-Cyc, -CONRC1-6 alkylen-Cyc, -SO2NRR', -NRSO2R' og -NH-NH2 (hvor R, R', R" og Cyc er som tidligere definert)blant substituent T, er beskyttet av en beskyttende gruppe.
I tillegg, har X', Y' og Z' enten den samme betydningen som X, Y og Z definert i generell formel (I), eller angir X, Y og Z beskyttet med en beskyttende gruppe avhengig av tilfellet. I tillegg, viser til en forlatende gruppe, og representerer, for eksempel, et halogenatom (fortrinnsvis klor, bromin, iodin atom) en sulfonyloksy-forlatende gruppe så som et -metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller -p-toluensulfonyloksy, et C1-4 alkoksy gruppe så som metoksy,etoksy eller t-butoksy, et C1-4 alkylkarbonyloksy gruppe så som acetyloksy, propionyloksy eller tbutylkarbonyloksy, eller en C1-4 alkoksykarbonyloksy gruppe så som metoksykarbonyloksy,etoksykarbonyloksy eller t-butoksykarbonyloksy (-O-Boc). I tillegg representerer Hal et halogenatom, eksempler på dette inkluderer et kloratom, bromatom og iodatom, hvor et kloratom er foretrukket. I tillegg representerer PG en benzyl-beskyttende gruppe så som 2,4-dimetoksybenzyleller 4-metoksybenzyl, mens PG2 representerer en beskyttende gruppe for, for eksempel, en Ci-Cealkylkarbonyl gruppe så som en acetyl-gruppe, en Ci-Ce alkoksykarbonyl gruppe så som en t
butoksykarbonyl-gruppe, en aryl Ci-Ce alkoksykarbonyl-gruppe så som en benzyloksykarbonylgruppe, eller en Ci-Ce alkylsilyl gruppe så som en t-butyldimetylsilyl gruppe.
I tillegg, acylering viser til en reaksjon hvor en ønsket substituent tilføres eller eller substitueres til en spesifikk posisjon gjennom en karbonyl-gruppe.
5 I tillegg er forbindelser representert ved generell formel (I) beskrevet i de følgende raksjonstrinnene, forbindelser av den foreliggende oppfinnelse representert ved generell formel (I) eller forbindelsene hvor substituentene er beskyttet med egnete beskyttende grupper. Blant forbindelsene representert med den generelle formelen (I), tillater de nevnte forbindelsene beskyttet med en beskyttende gruppe, at forbindelser av den foreliggende oppfinnelse
10 representert ved den generelle formelen (I), oppnås ved å gå gjennom et egnet avbeskyttelsestrinn i samsvar med ordinære framgangsmåter. I tillegg er beskyttelses-trinn og avbeskyttelsestrinn i samsvar med ordinære framgangsmåter hensiktsmessig inkludert i de følgende reaksjonsstrinnene.
I tillegg erT, n, m, X, Y, R1 og de samme som i tidligere definerte formel (I).
15 Typisk syntese-framgangsmåte for forbindelse av formel (I)
Reaksjons-trinn IA
L^R' 2’
Hhr nh2
HO'
] Acylering
m
Pyrimidinkondensasjon
OH 5
0.
Z’—Y'-X-NH27’
Hal'
Amin-syklisering y1—X
kondensasjon
Dihalogenering
m
. Jm 1
Hal ?
I formelen, er L en forlatende gruppe, fortrinnsvis et halogenatom, C1-4 alkoksy-gruppe eller C1-4alkylkarbonyloksy-gruppe, og mer foretrukket et kloratom, metoksy-gruppe eller metylkarbonyloksy-gruppe. I tillegg er Hal, X', Y', Z', m og R1' de samme som tidligere definert.
Den foreliggende produksjons-prosessen konverterer et pyrimidin-derivat 5 eller 6, oppnådd ved åkondensere et 3-acyl-(y eller 8)-lakton-derivat 3 og et guanidin-derivat 4 (f.eks. Lancaster Inc.) tilen dihalogenert form 7 etterfulgt av syklisering og kondensering med et primært amin for å oppnå forbindelse 1 av foreliggende oppfinnelse.
3-acyl-(y eller 8)-lakton-derivat 3 kan enkelt framstilles ved å acylere et kommersielt tilgjengelig (yeller 8)-lakton 2 ved bruk av en kjent framgangsmåte (T. Miyadera, et al., Chem. Pharm. Bull. Jpn.,Vol. 12, pp. 1344, 1964; K. Zbigniew, et al., J. Org. Chem., Vol. 52, pp. 4601, 1987; P.M. Pihko, et al., Synlett., Vol. 12, pp. 2115, 2004). En forbindelse representert ved formel 3 kan nemlig framstilles ved å reagere (y eller 8)-lakton 2 med en acylerende forbindelse 2' (så somkarboksylsyre-klorid, karboksylsyre-ester eller karboksylsyre-anhydrid) med en ønsket gruppe R1' iet egnet løsningsmiddel (så som tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, toluen eller benzen, og fortrinnsvis tetrahydrofuran, dietyleter, toluen eller benzen) i nærvær av en egnet base (så som natrium-metoksid, natrium-etoksid, kaliumhydrid, natriumhydrid, kalium-bis-trimetylsilylamid, natrium-metall, natrium-bis-trimetylsilylamid, litium-diisopropylamid eller litium-bistrimetylsilylamid, og fortrinnsvis litium-diisopropylamid, litium-bis-trimetylsilylamid, natriummetoksid eller natrium-metall) og ved en egnet temperatur (selv om det varierer med typeneløsningsmiddel og base og lignende, er reaksjons-temperaturen vanligvis fra -78°C tilromtemperatur og fortrinnsvis -78 til 0°C). Selv om det varierer med reaksjons-temperatur ogligenende, er reaksjonstiden vanligvis 1 minutt til 24 timer og fortrinnsvis 30 minutt til 5 timer.
Konversjon fra 3 oppnådd på måten som er beskrevet ovenfor til pyrimidin-derivat 5 eller 6 kanutføres ved bruk av en kjent aminisk forbindelse i form av guanidin derivat 4 i samsvar med en kjent kondenserings-reaksjon (M. Samimi, et al., Tetrahedron Lett., Vol. 13, pp. 3457, 1972; A.Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000). Nemlig, en forbindelse representert ved formel 5 og formel 6 kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel 3 med guanidin-derivat 4 (inkludert uorganisk eller organisk syre-salter av det) i et egnet løsningsmiddel(så som metanol, etanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetanol, dietyleter,dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, acetonitril, toluen eller benzen, og fortrinnsvis metanol, etanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetanol eller 1,4dioksan) og i nærvær av en egnet base (så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natrium-etoksid, kalium-metoksid, kalium-etoksid, kalium t-butoksid, kalium-hydrid,natrium-hydrid, kalium-bis-trimetylsilylamid, natrium-bis-trimetylsilylamid, natrium-metal, litiumbis-trimetylsilylamid, litium-diisopropylamid eller trietylamin, og fortrinnsvis natrium-metoksid,natrium-etoksid, kalium-metoksid, kalium-etoksid, kalium-t-butoksid eller trietylamin) og ved en
egnet temperatur (selv om det varierer med typer løsningsmidler og baser og lignende, er reaksjons-temperaturen vanligvis romtemperatur til 150°C og fortrinnsvis romtemperatur til120°C). Reaksjonsblandingen kan bestråles med mikrobølger for å akselerere reaksjonen.
En forbindelse representert ved formel 7 kan framstilles ved dihalogenering (og fortrinnsvis diklorinering) av et pyrimidin-derivat representert ved formel 5 eller 6, eller en blanding av det, isamsvar med en kjent framgangsmåte (A. Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; P. Rajamanickam, et al., Indian J. Chem., Section B, Vol. 26B, pp. 910, 1987). Nemlig, en forbindelse representert ved formel 7 kan framstilles ved å reagere et pyrimidin-derivat representert vedformel 5 eller 6 eller en balnding av det, med en egnet halogenerings forbindelse (så som fosforholdig oksyklorid, thionyl-klorid eller Vilsmeier's reagent, og fortrinnsvis fosforholdigoksyklorid eller Vilsmeier's reagent) i et egnet løsningsmiddel (så som dimetylsulfoksid, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, aceton, acetonitril, toluen, benzen eller nitrobenzen, og fortrinnsvis dimetylformamid eller diklormetan) eller i fravær av et løsningsmiddel, og ved en egnet temperatur (selv om det varierer med typene løsningsmiddel og base og lignende, er reaksjons-temperaturen, foreksempel romtemperatur til 150°C og fortrinnsvis romtemperatur til 120°C). I tillegg, selv om det varierer i samsvar med reaksjons-temperaturen og lignende, er reaksjonstiden vanligvis 30 minutttil 200 timer og fortrinnsvis 5 til 100 timer. Reaksjonsblandingen kan bestråles med mikrobølger for å akselerere reaksjonen.
En forbindelse representert ved formel 1 kan oppnås ved en kjent kondenserings-reaksjon (A.Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; C.A. Leach, et al., J. Med. Chem., Vol. 35, pp. 1845, 1992) av en forbindelse representert ved formel 7 med et egnet primært amin-derivat 7'med ønskete grupper -X'-Y'-Z' oppnådd kommersielt eller syntetisert. Nemlig, en forbindelserepresentert ved formel 1 kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel 7 med et egnet primært amin- derivat 7' med ønskete grupper i et egnet løsningsmiddel (så somtetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, aceton, acetonitril, toluen eller benzen, og fortrinnsvis toluen, 1,4-dioksan, ellerdimetoksyetan) i nærvær av en egnet palladium-katalysator (så som PdCh, Pd(OAc)2, Pd(OH)2,Pd2dba3, PdCl2[P(o-tol)3]2, PdfChCCFsh, palladium-karbon eller palladium-black, og fortrinnsvisPdCh, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 eller PdfC^CCFsh), en ligand (så som PPhs, P(o-tol)3, P(tBu)3, dppf, BINAP, 2',6'-dimetoksy-2-(disykloheksylfosfino)bifenyl (S-Phos), 2-disykloheksylfosfino2',4',6'-triisopropylbifenyl (X-Phos), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanthen (Xantphos) ellerl,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2- yliden), og en egnet base (så som natrium-hydroksid,
kalium-hydroksid, natrium-metoksid, natrium-etoksid, natrium-t-butoksid, kalium-t-butoksid,kalium-bis-trimetylsilylamid, natrium-bis-trimetylsilylamid, natrium-metal, litium-bis-trimetylsilylamid, litium-diisopropylamid, cesium-karbonat eller kalium-fosfat, og fortrinnsvis cesiumkarbonat, natrium-hydroksid, natrium-t-butoksid, kalium-fosfat eller litium-bis-trimetylsilylamid).Selv om det varierer med type løsningsmiddel og base og lignende, er reaksjonstemperaturen, for eksempel, romtemperatur til 160°C og fortrinnsvis 100 til 160°C. I tillegg, selv om det varierer med reaksjons-temperaturen og lignende, er reaksjonstiden vanligvis 30 minutt til 10 timer ogfortrinnsvis 30 minutt til 5 timer. Reaksjonsblandingen kan være bestrålt med mikrobølger for å akselerere reaksjonen.
Reaksjonstrinn IB
HN^ NH, 4
N
■OC,-4-*
Pyrimidin kondensasjon
0H Trihalogenering
HO'
OH 9
Amin sykliseringskondensasjon
■Hal Koblings-reaksjon
Hal
Hat
p. Jm
Hai 1Q
I formelen representerer -OC1.4, -C1-4 alkyloksy (og fortrinnsvis -metoksy), -Ak- representerer enlineær eller forgreinet alkylen-kjede satt sammen av 1 to 6 karbonatomer (og fortrinnsvis -(1,1,2,2trimetyl-etylen)-), og L, m, Hal, X', Y', Z' og R1' som er definert tidligere.
Den foreliggende produksjons-prosessen er en prosess for å oppnå forbindelse 1 av denforeliggende oppfinnelsen ved å konvertere et trihydroksy-derivat 9, oppnådd ved å kondensere et3-C1-4 alkoksykarbonyl-(y eller 8)-lakton 8 og et guanidin-derivat 4, til en trihalogen form (ogfortrinnsvis en triklor form) 10, etterfulgt av å utføre en sykliserings-kondensasjons-reaksjon medet primært amin 7' med en ønsket gruppe og en koblings-reaksjon med et borholdig derivat 11'.
3-C1-4 alkoksykarbonyl-(y eller 8)-lakton 8 kan framstilles ved å reagere med en egnet acyleringsreagent (acylerings forbindelse 2" med en -C1-4 alkyloksy gruppe i stedet for -R1' i acyleringsforbindelse 2' i reaksjons-trinn IA (og denne gangen er L fortrinnsvis et kloratom, -metoksy eller
metylkarbonyloksy), så som metylklorformat eller dimetylkarbonat kan benyttes) i samsvar med framgangsmåten for å oppnå 3 fra 2 i reaksjonstrinn IA.
Konversjonen fra den resulterende 8 til pyrimidin-derivatet 9 kan utføres ved en kondenseringsreaksjon med guanidin-derivat 4 i samsvar med framgangsmåten for å oppnå forbindelse 5 ellerforbindelse 6 fra forbindelse 3 i reaksjonstrinn IA (D.L. Dunn, et al., J. Org. Chem., Vol. 40, pp. 3713, 1975; K. Burdeska, et al., Heiv. Chim. Acta., Vol. 64, pp. 113, 1981; P. Wang, et al., Huaxue Xuebao, Vol. 42, pp. 722, 1984). Nemlig, en forbindelse representert ved formel 9 kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel 8 med guanidin-derivat 4 (så som etguanidin-derivat eller uorganisk salt eller organisk salt av det) i et egnet løsningsmiddel (så sommetanol, etanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetanol eller 1,4-dioksan) og i nærvær av enegnet base (så som natrium-metoksid, natrium-etoksid, kalium-metoksid, kalium-etoksid, kalium-tbutoksid eller trietylamin) ved en egnet temperatur (fra romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet).
En trihalogen form 10 representert ved formel 10, kan framstilles i samsvar med reaksjons-trinnetfor å konvertere forbindelse 5 eller 6, eller en blanding av forbindelse 5 og 6, til 7 i reaksjonstrinn IA. Nemlig, en forbindelse representert ved formel 10 kan oppnås ved å halogenere en forbindelse representert ved formel 9 i et egnet løsningsmiddel (så som dimetylformamid eller diklormetan) eller i fravær av løsningsmiddel med en egnet halogenerings-forbindelse (så somfosforholdig oksyklorid eller thionyl-klorid) ved en egnet temperatur (så som fra rom-temperaturtil kokepunktet av løsningsmidlet eller reagenten) (A. Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; P. Rajamanickam, et al., Indian J. Chem., Section B, Vol. 26B, pp. 910, 1987).
En forbindelse representert ved formel 11 kan oppnås ved en kondenserings-reaksjon med enforbindelse representert ved formel 10 og et primært amin 7' med den ønskete gruppen -X'-Y'-Z' isamsvar med reaksjonstrinnet fra forbindelse 7 til forbindelse 1 i reaksjonst-trinnet IA (A.Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; C.A. Leach, et al., J. Med. Chem., Vol. 35, pp. 1845, 1992). Nemlig, en forbindelse representert ved formel 11 kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel 10 med det primære aminet 7' i et egnet løsningsmiddel (så som toluen, 1,4-dioksan eller dimetoksyetan), i nærvær av en egnet palladium katalysator (såsom PdCh, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCl2[P(o-tol)3]2 eller PdfChCCFsh), ligand (så som PPhs, P(o-tol)3,P(t-Bu)3, dppf, BINAP, eller 2',6'-dimetoksy-2-(disykloheksylfosfino)bifenyl (S-Phos)), og en egnetbase (så som cesium-karbonat, natrium-hydroksid, kalium-t-butoksid, natrium-hydrid, kaliumfosfat eller litium-bis-trimetylsilylamid (LiN(TMS)2) ved en egnet temperatur (romtemperatur tilkokepunktet for løsningsmidlet/reagenten).
Dessuten kan en forbindelse representert ved formel 11 også syntetiseres ved å utføre en lignende reaksjon i fravær av palladium-katalysatoren og ligand i reaksjonen beskrevet ovenfor (E. Bisagni,et al., J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1500, 1982).
En forbindelse representert ved formel 1 kan oppnås ved å bruke en kjent kondenserings-reaksjonmellom en forbindelse representert ved formel 11 og et borsyre-derivat med en ønsket gruppe R1'representert ved formel 11' (M. Havelkova, et at., Synlett., pp. 1145, 1999; G. Luo, et al., Tetrahedron Lett., Vol. 43, pp. 5739, 2002). Nemlig, i reaksjonen med borsyre-derivatet 11', kan enforbindelse representert ved formel 1 framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel 11 med borsyre-derivatet 11' (så som eventuelt substituert fenylborsyre, eventueltsubstituert heteroarylborsyre eller borsyre-ester så som arylborsyre-pinacol-ester) i et egnetløsningsmiddel (så som toluen, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller dimetoksyetan) og i nærvær aven egnet palladium-katalysator (så som PdCh, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdChfPto-toljs]? ellerPdfChCCFsh), ligand (så som PPhs, P(o-tol)3, P(t-Bu)3, dppf, BINAP, 2',6'-dimetoksy-2-(disykloheksylfosfino)bifenyl (S-Phos), l,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-yliden)), og en egnet base (så somcesium-karbonat, natrium-hydroksid, kalium-t-butoksid, kalium-fosfat eller litium-bis-trimetylsilyIamid (LiN(TMS)2) ved en egnet temperatur (0 til 110°C og fortrinnsvis 25 til 110°C). I tillegg kan en forbindelse representert ved formel 1 også framstilles ved å benytte en aryl-zinc forbindelseframstlt med en kjent framgangsmåte i stedet for borsyre (Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions, 2nd ed., 2004, Vol. 2, pp. 815).
Acylering eller thioacylering
Dannelse av j
,, C(sp3)-N binding
R Z'"Y’"8'1
Introduksjon av n2 syklisk gruppe
(Særlig, X=enkeltbinding)
SorQ
Sulfonylering
N
Id
Ib
I formelen er L, Y', Z', m og R1' de samme som definert tidligere. I tillegg viser her en "syklisk gruppe" til en ønsket syklisk gruppe valgt fra gruppen av forbindende grupper definert tidliger for Y.
Den foreliggende produksjons-prosessen er en typisk produksjons-prosess for å framstille ulikevariasjoner av generell formel (I) med grupper representert ved Z'-Y'-CO-, Z'-Y'-CS-, Z'-Y'-SO2-, Z'Y'-CH2- eller Z'-Y'- (denne gangen er X' en enkeltbinding) for de nevnte gruppene Z'-Y'-X'-. Denneframgangsmåten tillater nemlig at det oppnås forbindelser la til Id ved å underkaste en aminoforbindelse representert ved formel 12 som kan framstilles i et reaksjons-trinn 3C som skalbeskrives senere, for acylering, thioacylering, sulfonylering, C(sp3)-N binding-dannelses-reaksjoneller syklisk gruppe introduksjons-reaksjon ved bruk av kjente framgangsmåter.
Produksjon av forbindelser representert av formel la (del 1)
En forbindelse representert ved formel la kan enkelt framstilles ved acylering eller thioacylering av en forbindelse representert ved formel 12 (som kan framstilles i reaksjons-trinn 3C som vilbeskrives sendere) ved en kjent framgangsmåte (acyleringsreaksjon i nærvær et karboksyl-halid,karboksyl-anhydrid eller kondenserings-forbindelse (syre-halid framgangsmåte, blandet syreanhydrid framgangsmåte, eller kondenserings- framgangsmåte)) (Referanse: ExperimentalChemistry Course, 4th ed. (Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551, 2001).
O orS
Y’ OH or L
SorQ
I formelen er Y', Z', m og R1' de samme som definert tidligere, L som det refereres til her, representerer en forlatende gruppe (som vil beskrives sendere), fortrinnsvis representerte ved et halogenatom, -C1-4 alkoksy eller -C1-4 alkylkarbonyloksy, og mer foretrukket et kloratom, -metoksyeller -metylkarbonyloksy.
Denne reaksjonen oppnås ved å reagere en forbindelse representert ved formel 12 med en karboksylsyre med et ønsket Z'-Y'- eller et reaktivt derivat av karboksylsyren (syrehalid, blandetsyre- anhydrid eller aktiv ester) i trinnet for å framstille forbindelse la.
Denne reaksjonen utføres ved, for eksempel, en syre-halid framgangsmåte, blandet syre-anhydridframgangsmåte, aktive ester-framgangsmåte eller kondenserings-framgangsmåte.
Syre-halid framgangsmåten oppnås ved å framstille et syre-halid (L er et halogenatom ogfortrinnsvis et kloratom i den tidligere nevnte formelen Z'-Y'-CO-L eller Z'-Y'-CS-L) ved å reagere enkarboksylsyre (Z'-Y'-COOH), thiokarboksylsyre (Z'-Y'-CSOH) eller dithiokarboksylsyre (Z'-Y'-CSSH) oglignende med en ønsket Z'-Y'- med en halogenerings-forbindelse (så som thionyl-klorid, oksalklorid eller fosforholdig pentaklorid) i et inert løsningsmiddel og deretter reagere dette syrehalidet med en forbindelse representert ved formel 12 i t inert løsningsmiddel. Reaksjonen kan utføres i nærvær av base denne gangen.
Eksempler på inerte løsningsmidler som benyttes, inkluderer diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, toluen og benzen, mens foretrukne eksempler inkluderer diklormetan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dimetylformamid og acetonitril.
Eksempler på baser som benyttes inkluderer trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, kalium-hydrid, natrium-hydrid, kalium-bis-trimetylsilylamid, natrium-bistrimetylsilylamid, natrium-metall, kalium-karbonat, cesium-karbonat, litium-bis-trimetylsilylamidog litium-diisopropylamid, mens foretrukne eksempler inkluderer trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, kalium-karbonat og cesium-karbonat.
Selv om det varierer med typen løsningsidler, baser og lignende, er reaksjons-temperaturen foreksempel, -20°C til kokepunktet for løsningsmidlet, og fortrinnsvis romtemperatur til kokepunktetfor løsningsmidlet for både reaksjonen med halogenerings-forbindelsen og reaksjonen mellomsyrehalidet og forbindelse 12. Selv om det varierer med reaksjons-temperaturen og lignende, erreaksjonstiden 15 minutt til 100 timer, og fortrinnsvis 30 minutt til 80 timer.
Den blandete syre-anhydrid framgangsmåten oppnås ved å regarere et Ci-e alkyl-halogenformateller Ci-e alkylkarboksyl-anhydrid (hvor Ci-e alkylet representerer en lineær eller forgreinet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer) med en karboksylsyre med en ønsket Z'-Y'- (så som Z'-Y'-COOHeller Z'-Y'-CSOH) for å framstille et blandet syre-anhydrid (ved dette tispunktet representerer L, Cie alkylkarbonyloksy og fortrinnsvis metoksykarbonyloksy eller etoksykarbonyloksy i den tidligere nevnte formel Z'-Y'-CO-L eller Z'-Y'-CS-L) etterfulgt av reaksjon med den blandete syreanhydridenog en forbindelse representert ved formel 12. Reaksjonen for å framstille den blandete syreanhydriden utføres ved å reagere en forbindelse inkludert et Ci-e alkyl-halogenkarbonat såsom metyl-klorkarbonat, etyl-klorkarbonat, isobutyl-klorkarbonat eller heksyl-klorkarbonat (og
fortrinnsvis etyl-klorkarbonat eller isobutyl-klorkarbonat), et Ci-e alkyl-karboksyl-anhydrid så someddik-anhydrid eller propion-anhydrid (og fortrinnsvis eddik-anhydrid), og er fortrinnsvis utført i etinert løsningsmiddel i nærvær av en base.
De samme basene og inerte løsningsmidlene som ble benyttet i syrehalid-framgangsmåten i dettetrinnet, ble benyttet for basen og inert løsningsmiddel. Selv om det varierer med typen løsningsmiddel og lignende, er reaksjons-temperaturen vanligvis mellom -20 til 50°C (ogfortrinnsvis 0 til 30°C). Selv om det varierer med reaksjons-temperaturen og lignende, erreaksjonstiden vanligvis 15 minutt til 24 timer (og fortrinnsvis 30 minutt til 15 timer).
Framgangsmåten for kondensering utføres ved å direkte reagere en forbindelse representert ved formel 12 med en karboksylsyre (Z'-Y'-COOH), thiokarboksylsyre (Z'-Y'-CSOH) ellerdithiokarboksylsyre (Z'-Y'-CSSH) med en ønsket Z'-Y'- i et inert løsningsmiddel, i nærvær av enkondenserings-forbindelse og i nærvær eller fravær av en base (og fortrinnsvis i nærvær av enbase).
Eksempler på benyttete inerte løsningsmidler inkluderer diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, aceton, acetonitril, toluen og benzen, mens foretrukne eksempler inkluderer diklormetan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dimetylformamid og acetonitril.
I tillegg inkluderer eksempler på benyttete kondenserende forbindelser 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC), 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydroquinolin (EEDQ), brom-tris(pyrrolidino)fosfonium-heksafluorfosfat (PyBrOP), l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid(WSCI) eller (benzotriazolyloksy)tripyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat (PyBOP), 3-hydroksy-4okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HODhBt) og hydroksybenzotriazol (HOBt). I tillegg inkludererandre eksempler kombinasjonen av l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDC) og Nhydroksybenzotriazol (HOBt) og kombinasjonen av l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (WSCI) og 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HODhBt).
I tillegg inkluderer eksempler på benyttete baser diisopropyletylamin, trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, kalium-hydrid, natrium-hydrid, kalium-bistrimetylsilylamid, natriumbistrimetylsilylamid, natrium-metal, kalium-karbonat, cesium-karbonat, litium-bistrimetylsilylamid,litium-diisopropylamid, og foretrukne eksempler inkluderer diisopropyletylamin, trietylamin,pyridin, kalium-karbonat, cesium-karbonat, natrium-hydrid.
Denne reaksjonen tillater produksjon ved å reagere, ved en egnet reaksjons-temperatur (selv omdet varierer i samsvar med typen løsningsmidler og base og lignende, er reaksjons- temperaturen,for eksempel, 0°C til kokepunkt for løsningsmidlet og fortrinnsvis romtemperatur til kokepunket for løsningsmidlet).
Produksjon av forbindelser representert ved formel la (Del 2)
Produksjons-eksempler på forbindelser representert ved formel la, og særlig de som har engruppe Z'-Y'-CO- og gruppe Z'-Y'-CS- hvor Y' er en enkeltbinding (forbindelser representert ved denfølgende formelen la') (framgangsmåten benytter isocyanat eller thioisocyanat, framgangsmåten benytter en karbonylerings-forbindelse eller thiokarbonylerings-forbindelse, eller framgangsmåteved bruk av et karbamoyl-halid eller thiokarbamoyl-halid)
Framgangsmåte ved bruk av Isocyanat eller Thioisocyanat
Z"—N=C=O
eller
Z'—N=C=S
SorQ
la'
Reaksjonen antydet i reaksjons-formelen ovenfor (hvor Y', m og R1' er det samme som definerttidligere, og Z' og Z" vil bli definert senere) er en framgangsmåte for å framstille en forbindelse representert ved formel la' ved å reagere et isocyanat (Z"-N=C=O) eller thioisocyanat (Z"-N=C=S)som fungerer som en prekursor som kan utledes til en ønsket Z' med en forbindelse representert ved formel 12.
En forbindelse representert ved formel la' er særlig en forbindelse representert ved formel la hvor Y' er en enkeltbinding og har en gruppe Z'-CO- og en gruppe Z'-CS-, og denne gangen viser Z'særlig til en gruppe blant gruppene av Z valgt fra de følgende gruppene: -NRR', -NR-Ci-e alkylenCOOR', -NR-Ci-e alkylen -CONR'R", -NR-Ci-e alkylen-NR'R", -NR-Ci-e alkylen-NR'COR", -NR-Ci-ealkylen-OR', -NR-Cyc, -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc, -NR-Cyc-CO-Ci-e alkylen-Cyc, -NR-Cyc-NR'-Cyc,-NR-Cyc-NR'-Ci-6 alkylen-Cyc, -NR-Ci-e alkylen-Cyc, -NR-Ci-e alkylen-Cyc-CO-Cyc og -NR-Ci-e alkylenCyc-NR'-Cyc, eller gruppen ovenfor beskyttet med en egnet beskyttende gruppe, og denneframgangsmåtne er en reaksjon for å framstille nevnte forbindelse.
Denne reaksjonen kan utføres ved å reagere en forbindelse representert ved formel 12 med et isocyanat (Z"-N=C=O) eller thioisocyanat (Z"-N=C=S) som er en prekursor for å utvinne en øsnket Z'(og denne gangen inkluderer eksempler på Z" -R (og denne R er ikke et hydrogenatom), -Ci-ealkylen-COOR', -Ci.6 alkylen-CONR'R", -Ci.6 alkylen-NR'R", -Ci.6 alkylen-NR'COR", -Ci.6 alkylen-OR', Cyc, -Cyc-Cyc, -Cyc-CO-Cyc, -Cyc-CO-Ci-e alkylen-Cyc, -Cyc-NR'-Cyc, -Cyc-NR'-Ci-6 alkylen-Cyc, -Ci-ealkylen-Cyc, -Ci-e alkylen-Cyc-CO-Cyc, -Ci-e alkylen-Cyc-NR'-Cyc eller gruppene ovenfor beskyttetmed en egnet beskyttende gruppe) i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base.
Eksempler på benyttete inerte løsningsmidler inkluderer halogen-baserte løsningsmidler så somdiklormetan, klorform, karbon-tetraklorid eller 1,2-dikloretan, eterbaserte løsningsmidler så somdietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, aromatisk-baserte løsningsmidler så sombenzen, toluen, xylen, quinolin eller klorbenzen, sykloheksan, dimetylsulfoksid, dimetylacetamid, dimetyl-imidazolidinon, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon og acetonitril, foretrukne eksemplerinkluderer halogenbaserte løsningsmidler så som diklormetan, klorform, karbon-tetraklorid eller1,2-dikloretan, eterbaserte løsningsmidler så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan ellerdimetoksyetan, aromatisk-baserte løsningsmidler så som benzen, toluen, xylen, quinolin ellerklorbenzen, dimetylacetamid, dimetylformamid og N-metylpyrrolidon, og mer foretrukneeksempler inkluderer 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran og toluen.
Eksempler på benyttete baser inkluderer aminer så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8diazabisyklo[5,4,0]-7-undecene, pyridin, dimetylaminopyridin og pyrazin, mens foretrukneeksempler inkluderer trietylamin og dimetylaminopyridin. Selv om det varierer i samsvar med typen løsningsmiddel som benyttes, og lignende, er reaksjonstemperaturen vanligvis -30 til 200°Cog fortrinnsvis 20 til 120°C. Selv om det varierer i samsvar med reaksjons-temperaturen oglignende, er reaksjonstiden vanligvis 10 minutter til 48 timer, og fortrinnsvis 30 minutt til 48 timer.
Forbindelsene som blir syntetisert med den nevnte reaksjonen, kan også syntetiseres med alternative framangsmåter. Det følgende gir en beskrivelse av de alternative framgangsmåtene.
[Alternativ framgangsmåte 11 Framgangsmåte som benytter karbonylerings-forbindelse ellerThiokarbonylerings-forbindelse
1) Karbonylerings-forbindelse eller
N thiokarbonylerings-forbindelse gorø
R
2) Z"—NRH
12 1a'
Reaksjonen representert ved reaksjons-formelen ovenfor (hvor Z', Z", m og R1' er de samme somdefinert tidligere) er en reaksjon for å framstille en forbindelse representert ved formel la' ovenfor, ved å reagere en forbindelse representert ved formel 12 med et amin i form av en prekursor som kan uledes til en ønsket Z'- (Z"-NHR) i et inert løsningsmiddel og i nærvær av enkarbonylerings-forbindelse eller thiokarbonylerings-forbindelse. I denne reaksjonen kan Z"-NHRintroduseres for forbindelsene representert ved formel 12 etter å ha reagert med karbonyleringsforbindelsen eller thiokarbonylerings-forbindelsen, eller karbonylerings-forbindelse eller thiokarbonylerings-forbindelse og Z"-NHR kan innføres samtidig for forbindelsen representert vedformel 12. I tillegg kan denne reaksjonen også utføres i nærvær av en base (og fortrinnsvis i nærvær av en base).
Eksempler på karbonylerings-forbindelsen inkluderer fosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol,halogemaursyre (og fortrinnsvis klormaursyre), halogenmaursyre-Ci-6 alkylester (fortrinnsvisklormaursyre-Ci-6 alkylester, og mer foretrukket metyl-klorformat eller etyl-klorformat),halogenmaursyre-nitrofenyl-ester (og fortrinnsvis 4-nitrofenyl-klorformat), Ci-e alkyl-karboksylsyreanhydrid (og fortrinnsvis eddik-anhydrid), mens foretrukne eksempler inkluderer fosgen, trifosgen,klormaursyre, metyl-klorformat, etyl-klorformat, 4-nitrofenyl-klorformat og eddik-anhydrid, ogeksempler på thiokarbonylerings-forbindelser inkluderer thiofosgen, med thiofosgen somforetrukket.
I aminet som fungerer som en prekursor for ønsket -Z' (Z"-NHR), er Z" denne gangen definert avden foregående framgangsmåten som benytter isocyanat eller thioisocyanat, og R er den samme som definert tidligere.
De inerte løsningsmidlene og basene som blir benyttet er de samme som de som blir benyttet i framgangsmåten som benytter isocyanat eller thioisocyant beskrevet nedenfor, og selv om det varierer med typen løsningsmidler og lignende, er reaksjons-temperaturen vanligvis -30 til 200°Cog fortrinnsvis 20 til 120°C. Reaksjonstiden er vanligvis 10 minutter til 48 timer og fortrinnsvis 30 minutt til 48 timer, avhengig av reaksjons-temperaturen og ligngende.
[Alternativ framgangsmåte 2] Framgangsmåte som benytter Karbamoyl-derivat
Z’
12 1a'
Reaksjonen representert ved formelen ovenfor (hvor Z', Z", m og R1' er de samme som definert tidligere, og denne gangen er L som beskrevet senere) er en reaksjon for å framstille en forbindelse representert ved formel la' (og særlig en forbindelse hvor X = CO) ved å reagere et karbamoyl-derivat i formen av en prekursor som kan utledes til et ønsket Z' og en forbindelserepresentert ved formel 12 i et inert løsningsmiddel. Denne gangen kan reaksjonen utføres i nævær av en base.
Karbamoyl-derivatet er representert ved formelen Z"-NR-CO-L ovenfor, og denne gangen er L ethalogenatom (og fortrinnsvis et kloratom) eller Ci-e alkoksy. Et foretrukket eksempel på etkarbamoyl-derivat er karbamoyl-klorid.
I tillegg er de benyttete inerte løsningsmidlene og basene de samme som de som er benyttet i framgangsmåten som benytter isocyanat eller thioisocyant beskrevet ovenfor, og selv om det varierer med typen løsningsmiddel og lignende, er reaksjonstemperaturen vanligvis -30 til 200°Cog fortrinnsvis 20 til 120°C. Reaksjonstiden er vanligvis 10 minutter til 48 timer og fortrinnsvis 30 minutt til 48 timer selv om det varierer i samsvar med reaksjonst-temperaturen og lignende.
Produksjon av forbindelser representert ved formel lb
En forbindelse representert ved formel lb kan enkelt framstilles ved sulfonylering av en forbindelse representert ved formel 12 i samsvar med en kjent framgangsmåte (M. Loegers, et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 117, pp. 9139, 1995; H. Tanaka, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 61, pp. 310, 1988; J.F. Rousseau, et al., Heterocycles, Vol. 55, pp. 2289, 2001). En forbindelse representert ved formel lb kan nemlig framstilles ved å reagere forbindelse 12 med en sulfonylerende forbindelse med en ønsket gruppe -Y'-Z' (så som sulfonsyre-klorid, sulfonsyre-anhydrid, sulfamoylklorid, sulfonsyre-imid eller sulfamoyl-ester, og fortrinnsvis sulfonsyre-klorid, sulfonsyre-anhydrideller sulfamoyl-klorid) i et egnet løsningsmiddel (så som diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan,dietyleter, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, aceton, acetonitril, toluen eller benzen, og fortrinnsvis diklormetan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dimetyl
formamid eller acetonitril) i nærvær av en egnet (så som kaliumhydrid, natriumhydrid, kalium-bistrimetylsilylamid, natrium-bis-trimetylsilylamid, natrium-metal, litium-bis-trimetylsilylamid, litiumdiisopropylamid, trietylamin, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, og fortrinnsvis trietylamin, kalium-karbonat, cesium-karbonat eller natrium-hydrid) og ved en egnet temperatur (selv om detvarierer med typen løsningsmiddel, base og lignende, er reaksjonstemperaturen for eksempel 0°C til kokepunktet for løsningsmidlet, og fortrinnsvis romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet). I tillegg, selv om det varierer med reaksjonstemperaturen og lignende, er reaksjonstiden vanligvis 30 minutt til 48 timer og fortrinnsvis 30 minutt til 10 timer.
Produksjon av forbindelser representert ved formel 1c
En forbindelse 1c med en gruppe Z'-Y'-CH2- kan framstilles ved å underkaste Z'-Y'-CH2-L med enønsket gruppe -Y'-Z' og en forbindelse representert ved formel 12 for en C-N bindings-formasjonsreaksjon. Denne C-N bindings-formasjons-reaksjonen kan enkelt utføres med en kjent Nalkylerings-reaksjon (Handbook of Organic Chemistry Experimentation, Ist ed. (1990), Vol. 3, pp.98). En forabindelse representert ved formel 1c kan nemlig framstilles ved å reagere forbindelse 12 med en reagent Z'-Y'-CH2-L som har en ønsket gruppe Z'-Y'- (hvor L viser til en avgangs-gruppeog særlig et halogen-atom, sulfonsyre-ester eller dialkyl-sulfat, og fortrinssvis et alkyl-halid ellersulfonsyre-ester) i et egnet løsningsmiddel (så som tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter,dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetoamid, dimetylsulfoksid, aceton, acetonitril, toluen eller benzen, og fortrinnsvis tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dimetylformamid, aceton eller acetonitril) i nærvær av en egnet base (så som natrium-hydroksid, kalium-hydroksid, natriummetoksid, natrium-etoksid, kaliumhydrid, natriumhydrid, kalium-bis-trimetylsilylamid, natrium-bistrimetylsilylamid, natrium-metal, litium-bis-trimetylsilylamid, litium-diisopropylamid, trietylamin,kaliumkarbonat, cesium-karbonat eller tributylfosfin, og fortrinnsvis trietylamin, kaliumkarbonat,cesiumkarbonat, natriumhydroksid, natriumhydrid eller tributylfosfin) og ved en egnet temperatur (selv om den varierer med typene løsningsmidler, base og lignende, er reaksjons-temperaturen foreksempel, 0°C til kokepunktet for løsningsmidlet og fortrinnsvis romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet). I tillegg, selv om det varierer med reaksjons-temperaturen og lignende, erreaksjonstiden vanligvis fra 30 minutt til 48 timer og fortrinnsvis 30 minutt til 10 timer.
Produksjon av forbindelser representert ved formel Id (del 1)
En forbindelse Id med en gruppe Z'-Y'-X'- hvor X' er en enkeltbinding kan framstilles ved åintrodusere en syklisk gruppe med en koblings-reaksjon mellom en forbindelse representert vedformel 12 og Z'-Y'-L med en ønsket syklisk gruppe valgt fra gruppen av forbindende grupper for Y
av generell formel (I) (hvor L viser til en avgangs-gruppe og særlig et halogenatom eller trifluormetansulfonyloksy, og fortrinnsvis et bromatom, iodatom eller -trifluormetansulfonyloksy).Med andre ord, denne koblings-reaksjonen er en reaksjon for å introdusere en syklisk gruppe ved,for eksempel, en kjent koblings-reaksjon med en halogenert, syklisk gruppe (Org. Lett., Vol. 2, pp.1101, 2000; Tetrahedron Lett., Vol. 42, pp. 7155, 2001). Forbindelsen Id kan nemlig framstilles ved å reagere forbindelse 12 med Z'-Y'-L i et egnet løsningsmiddel (så som tetrahydrofuran, dioksan,dietyleter, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, aceton, acetonitril, toluen eller benzen, og fortrinnsvis toluen, 1,4-dioksan, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid) i nærvær av en eget palladium-katalysator (så som PdCh, Pd(OAc)2,Pd2dba3, PdCl2[P(o-tol)3]2, PdfChCCFsh, palladium-karbon, palladium-black eller Pd(OH)2, ogfortrinnsvis PdCh, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCl2[P(o-tol)3]2 eller PdfChCCFsh), en ligand (så som P(otol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, 2-disykloheksylfosfino-2'- (N,N-dimetylamino)bifenyl, 2-(di-t-butylfosfino)-bifenyl, 2-(disykloheksylfosfino)bifenyl, 2',6'-dimetoksy-2-(disykloheksylfosfino)bifenyl,2',4',6'-triisopropyl-2-(disykloheksylfosfino)bifenyl, 4,5-bisdifenylfosfanyl-9,9-dimetyl-9H-xanthen,4,5-bis[bis(3,5-bistrifluormetylfenyl)fosfanyl]-9,9- dimetyl-9H-xanthen eller 1,3-diallyldihydroimidazolium salt, og fortrinnsvis BINAP, 2',6'-dimetoksy-2- (disykloheksylfosfino)bifenyl eller2',4',6'-triisopropyl-2-(disykloheksylfosfino)bifenyl), og en egnet base (så som natriumhydroksid,kaliumhydroksid, natrium-metoksid, natriumetoksid, kalium-bis-trimetylsilylamid, natrium-bistrimetylsilylamid, litium-bis-trimetylsilylamid (LiN(TMS)2), litium-diisopropylamid, cesiumkarbonat,kalium-t-butoksid eller kaliumfosfat, og fortrinnsvis cesiumkarbonat, natriumhydroksid, kalium-tbutoksid, kaliumfosfat eller litium-bis-trimetylsilylamid) og ved en egnet temperatur (selv om detvarierer med typen løsningsmiddel, base og lignende, er reaksjonstemperaturen for eksempel, 0°C til kokepunktet for løsningsmidlet og fortrinnsvis romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet). I tillegg, selv om det varierer med reaksjons-temperaturen og lignende, er reaksjonstidenvanligvis 30 minutt til 100 timer og fortrinnsvis 30 minutt til 24 timer.
Produksjon av forbindelser representert ved formel Id (Del 2)
En forbindelse representert ved formel Id kan også bli produsert ved å gå gjennom en to-trinns
i tillegg til framgangsmåten beskrevet
reaksjon
ovenfor.
2) innføring av Z'
i Jm
1d
Reaksjonen representert ved reaksjons-formelen ovenfor [hvor Y', Z', m, R1' og L er de samme somdefinert tidligere, og denne gangen representerer L særlig et halogenatom eller trifluormetansulfonyloksy (og fortrinnsvis et bromatom eller iodatom), og den funksjonelle gruppen er som beskrevet nedenfor] er en reaksjon for å framstille en forbindelse representert ved formel Id ved å sekvensielt utføre reaksjoner for kobling av en forbindelse representert ved formel 12 og en forbindelse representert ved (funksjonell gruppe)-Y'-L etterfulgt av innføring av Z'.
Koblings-reaksjonen mellom en forbindelse representert ved formel 12 og en forbindelserepresentert ved (funksjonell gruppe)-Y'-L, kan utføres på samme måte som produksjonsprosessen for en forbindelse representert ved formel Id (del 1), som beskrevet tidligere. Den funksjonelle gruppen i denne (funksjonell gruppe)-Y'-L er en funksjonell gruppe som er i stand til åvære involvert i en reaksjon for å innføre Z' (inkludert ulike koblings-reaksjoner ved, for eksempel,en syrehalid-framgangsmåte, aktiv ester framgangsmåte, kondenserings-framgangsmåte ellerreduktiv aminerings-framgangsmåte), eksempler på disse inkluderer substituenter inneholdene engruppe så som et halogen (klor, brom eller iod), karboksyl, Ci-e alkoksykarbonyl eller formyl gruppe(og denne gangen kan formyl-gruppen være beskyttet, og eksempler på beskyttete formyl-grupperinkluderer di-Ci-e alkoksymetyl og sykloacetal grupper, mens foretrukne eksempler inkludererdimetoksymetyl, dietoksymetyl, l,3-dioksan-2-yl og l,3-dioksolan-2-yl grupper). Foretrukneeksempler på funksjonelle grupper som er i stand til å være involvert i reaksjonen inkluderer klor, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og formyl grupper (og disse er fortrinnsvis beskyttet).
Reaksjonen for å innføre Z' kontinuerlig, oppnås ved å utføre en koblings-reaksjon med enprekursor utledet til en ønsket Z' på en forbindelse oppnådd i koblings-reaksjonen mellom enforbindelse representert ved formel 12 og en forbindelse representert ved (funksjonell gruppe)-Y'L.
For eksempel, i tilfellet den funksjonelle gruppen som er i stand til å være involvert i reaksjonen i den (funksjonelle gruppe), er et karboksyl eller Ci-e alkoksykarbonyl (og fortrinnsvis et karboksyleller metoksykarbonyl), oppnås denne reaksjonen ved en esterifiserings- eller amiderings-reaksjon(og kan utføres på samme måte som nevnte acylerings-reaksjon, nemlig en syrehalidframgangsmåte, blandet syre-anhydrid framgangsmåte, aktiv ester-framgangsmåte,kondenserings-framgangsmåte og lignende) med Z"-OH eller Z"-NHR (hvor Z" er den samme somdefinert tidligere, og R er som definert i krav 1).
I tillegg, i tilfellet den funksjonelle gruppen som er i stand til å være involvert i reaksjonen i den (funksjonelle gruppe), er en formyl-gruppe, kan denne reaksjonen oppnås ved en koblingsreaksjon i form av, for eksempel, en reduktiv aminerings-reaksjon med Z"-NHR eller Cyc' (og dennegangen er Cyc' en nitrogenholdig mettet hydrokarbonring, kan inneholde ytterligere 1 til 3 andre heteroatomer så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom, og nevnte nitrogenholdige, mettete hydrokarbonring fortrinnsvis har 5 til 6 medlemmer, eksempler på disse inkluderer imidazolidin, oksazolidin, piperazin og morfolin). Dersom den reduktive amiderings-reaksjonenutføres i nærvær av Z"-NHR (og denne gangen er Z" og R de samme som tidligere definert) i tilleggtil en hydrid-reduserende forbindelse, forekommer reduktiv aminering og det tilsvarende aminetoppnås. Eksempler på hydrid-reduserende forbindelser inkluderer natrium-cyanoborhydrid ognatrium-triacetoksyborhydrid, og natrium-triacetoksyborhydrid er foretrukket.
Dessuten, i tilfellet den funksjonelle gruppen som er i stand til å være involvert i reaksjonen i den (funksjonelle gruppe) er et halogen (og fortrinnsvis klor), kan reaksjonen utføres ved en koblingsreaksjon med Z'-H (og denne gangen er et eksempel på Z, -Cyc, og denne gangen er Cycfortrinnsvis en nitrogenholdig, mettet hydrokarbonring, kan videre inneholde 1 til 3 andre heteroatomer så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom, og nevnte nitrogenholdige, mettete hydrokarbonring har fortrinnsvis 5 til 6 medlemmer, og er mer foretrukket pyrimidin, piperazin eller morfolin og lignende) på samme måte som produksjons-prossessen av enforbindelse representert ved formel Id (part 1).
Reaksjonstrinn 2A
(O-Ior (T)n-2
-OH
■OH
Jm
1e
1f
CN
I formelen ovenfor, er X', Y', Z', T, n og m de samme som tidligere definert. I tillegg representerer Tif spesielt en gruppe valgt fra -OR, -O-halogeno-Ci-e alkyl, -O-Ci-e alkylen-Cyc, -O-COOR, -O-COR og-O-CONRR' (og denne gangen er R, R' og Cyc det samme som tidligere definert) blant de tidligere5 definerte T, eller -sulfonyloksy. Videre representerer -Tig spesielt -halogen blant de tidligeredefinerte T, eller -CH2-NRR'.
Denne produksjons-prosessen er en prosess for å framstille en forbindelse hvor Ri i generellformel (I) er spesielt Ria. Denne prosessen inkluderer en framgangsmåte for å oppnå forbindelse lf ved å bruke O-alkylerings-, acylerings- og sulfonylerings-reaksjoner ved bruk av kjente10 framgangsmåter, en framgangsmåte for å oppnå forbindelse lg ved å bruke en reaksjon for å innføre en elektrofil substituent inn i en aromatisk ring som har en hydroksy-substituent, og enframgangsmåte for å oppnå en tilsvarende amino-forbindelse li ved å konvertere forbindelse le tilen cyano-forbindelse representert ved formel lh etterfulgt av reduksjon, med særlig hensyn til enhydroksy-substituert forbindelse representert ved formel le, blant de forbindelsene som er15 representert ved generell formel (I) som kan syntetiseres i reaksjonstrinn IA til C.
Framstilling av O-Alkylert forbindelse representert ved formel lf
En O-alkylert forbindelse representert ved formel lf (en forbindelse hvor R1 representerer enfenyl-gruppe (Ria) og en substituent-TJ av denne er særlig -OR, -O-halogeno-Ci-e alkyl eller -O-Ci-e
alkylen-Cyc blant de tidligere definerte T) kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert
ved formel le med en alkylerings-forbindelse (så som et alkyl-halid, sulfonsyre-ester eller epoksid)med en ønsket gruppe (så som -R, -halogeno-Ci-e alkyl eller -Ci-e alkylen-Cyc) i et egnetløsningsmidddel (så som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dimetylformamid, aceton eller acetonitril), i nærvær av en egnet base (så som trietylamin, kalium-karbonat, cesiumkarbonat, natriumhydroksid, natriumhydrid eller tributylfosfin) og ved en egnet temperatur (0°C til kokepunktet for løsningsmidlet). Som en alternativ framgangsmåte som ikke benytter en base, kan en forbindelse representert ved formel lf syntetiseres ved alkylering ved bruk av en Mitsunobu reaksjon (Organic Reactions, New York, Vol. 42, pp. 335,1992).
Framstilling av O-Acylert forbindelse representert ved formel lf
En O-acylert forbindelse representert ved formel lf (en forbindelse hvor R1 er en fenylgruppe (Ria)og en substituent -Tif av denne er særlig -O-COOR, -O-COR eller -O-CONRR' blant de tidligeredefinerte T) kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formel le med en øsnket acylerings-forbindelse (så som karboksylsyre-klorid, karboksylsyre-anhydrid, klorformsyreester, karbamoyl-klorid eller isocyanat) i et egnet løsningsmiddel (så som tetrahydrofuran,dimetoksyetan, diklormetan, dimetylformamid, aceton eller acetonitril) og nærvær av en egnet base (så som trietylamin, pyridin, kalium-karbonat, cesium-karbonat, natrium-hydroksid ellernatriumhydrid) ved en egnet temperatur (0 til 150°C).
Framstilling av O-Sulfonylert forbindelse representert ved Formel lf
En O-sulfonylert forbindelse representert ved formel lf (en forbindelse hvor R1 er en fenyl-gruppe(Ria) og en substituent -Tif av denne er særlig -sulfonyloksy) kan framstilles ved å reagereforbindelse le med en ønsket sulfonylerings forbindelse (så som sulfonsyre-klorid, sulfonsyreanhydrid eller sulfamoyl-klorid) i et egnet løsningsmiddel (så som tetrahydrofuran, dimetoksyetan,diklormetan, dimetylformamid, aceton eller acetonitril) og i nærvær av en eget base (så som trietylamin, pyridin, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydroksid eller natriumhydrid) ved en egnet temperatur (0 til 150°C). Forbindelser som har en -O-sulfonyl gruppe som en substituentav fenyl-gruppen er nyttig som mellom-produkt for å oppnå forbindelser av formel (I) avforeliggende oppfinnelse.
Framstilling av forbindelser representert ved formel lg
En forbindelse representert ved formel lg (en forbindelse hvor R1 er en fenyl-gruppe (Ria) og ensubstituent -Tig av den er særlig -halogen, -CH2-NRR' eller -CH2-(nitrogenholdig heterosyklisk ring)blant de tidligere definerte T) kan syntetiseres med en kjent elektrofil substitusjons-reaksjon på
den aromatiske ringen som har en hydroksy-substituent av en forbindelse representert ved formelle (for eksempel, Journal of Medicinal Chemistry, 46(23), 4933-4945, 2003). En halogenertforbindelse representert ved formel lg kan nemlig oppnås ved å reagere en forbindelse representert ved formel le med en egnet halogenerings forbindelse (så som et brom-molekyl, Nbromsuccinimid (NBS), iod-molekyl, iod-klorid, N-iodsuccinimid (NIS) eller N-klorsuccinimid (NCS)).
I tillegg kan en forbindelse representert ved formel lg hvor -CH2-NRR' eller -CH2-(nitrogenholdigheterosyklisk ring) er introdusert, framstilles ved å reagere et ønsket sekundært amin (så som dimetylamin, dietylamin, piperidin, pyrrolidin, N-metylpiperazin eller morfolin) og formaldehyd inærvær av en egnet syre-katalysator (så som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre ellermetansulfonsyre).
Framstilling av forbindelser representert ved formel lh
En forbindelse representert ved formel lh (en forbindelse hvor R1 er en fenylgruppe (Ria) og en substituent T av denne er særlig -CN) kan framstilles ved å cyanere en hydroksy-substituent av enforbindelse representert ved formel le ved bruk av en kjent framgangsmåte. En forbindelse representert ved formel lh kan nemlig framstilles ved trifluormetan-sulfonylering av forbindelsele med en trifluormetan-sulfonylerings-reagent (så som trifluormetan-sulfonsyre-anhydrid) i etegnet løsningsmiddel (så som tetrahydrofuran) og i nærvær av en egnet base (så som trietylamin eller pyridin), og reagere den resulterende trifluormetan-sulfonsyre-ester med en cyaneringsforbindelse (så som sink-cyanid eller natrium-cyanide i et egnet løsningsmiddel (så som dimetylformamid, dimetyeter eller tetrahydrofuran) og i nærvær av en egnet palladium-katalysator (såsom PdCh, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCl2[P(o-tol)3]2 eller PdfChCCFsh) og en ligand (så som P(o-tol)3,BINAP, DPPF, P(t-Bu)3 eller 2-disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl) ved en egnettemperatur (romtemperatur til kokepunktet av løsningsmidlet/reagentene). Forbindelsen har en cyano-gruppe som substituent, denne forbindelsen er nyttig som et mellomprodukt for å oppnå enforbindelse representert ved formel (I) av den foreliggende oppfinnelsen.
Framstilling av forbindelser representert ved formel li
Forbindelse li hvor substituent T er særlig -CH2-NH2, kan framstilles ved å utføre reduksjon avcyano-gruppen av forbindelse lh i et egnet løsningsmiddel (så som metanol eller tetrahydrofuran)og i nærvær aven palladium-katalysator (så som palladium-karbon eller palladium-hydroksid) i enhydrogen-atmosfære. Forbindelsen hvor substituent T er særlig -CH2-NH2, er nyttig som etmellomprodukt for å oppnå enforbindelse av formel (I) av foreliggende oppfinnelse.
Reaksjonstrinn 2B
(Tk,
V (U
I formelen ovenfor, er X', Y', Z', m, n og T de samme som tidligere definert og Tik er særlig NRSO2R' eller -NRCOR' blant de tidligere definerte T (og denne gangen er R og R' de samme somdefinert i formel (I)).
Denne produksjons-prosessen er en prosess for å oppnå forbindelse lk ved å underkaste enamino-substituert forbindelse representert ved formel lj for en N-acylering (innføring av en -COC1-6 alkyl-gruppe) eller N-sulfonylerings-reaksjon ved bruk av en kjent framgangsmåten.Produksjon kan utføres ved bruk av en kjent framgangsmåte i likhet med tilfellet for reaksjonstrinn 1C (så som en kondenserings-reaksjon ved bruk av en karboksylsyre og lignende, og disykloheksylkarbodiimid eller bruk av en vannløselig karbodiimid-reagent og lignende, eller en acyleringsreaksjon ved bruk av et syre-anhydrid eller syre-halid: Experimental Chemistry Course, 4th ed.(Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551, 2001). En forbindelse representert ved formel lk oppnådd på denne måten, er nyttig som en forbindelse av formel (I) eller som et mellomprodukt for å oppnå en forbindelse av formel (I).
Reaksjonstrinn 2C
N (Ti
Y (Tki
V
I formelen ovenfor er X', Y', Z', m, n og T de samme som definert tidligere, og -Tim viser særlig tilen gruppe valgt fra -COOR, -COO-Ci-e alkylen-OR, -COO-Ci-e alkylen-NRR', -COO-Ci-e alkylen-Cyc, CONRR', -CONR-Ci-6 alkylen-OR', -CONR-Ci-e alkylen-NR'R", -CONR-Ci-e alkylen-CONR'R", -CONRCyc eller -CONR-Ci-e alkylen-Cyc blant de tidligere definerte T.
Denne produksjons-prosessen er en prosess for å framstille en forbindelse hvor Ri i generellformel (I) særlig er Ria. Blant de forbindelsene som er representert ved generell formel (I) som kan syntetiseres i samsvar med reaksjonstrinn IA til C, kan en forbindelse representert ved formel lm oppnås ved utføre en esterifiserings- eller aminderings-reaksjon ved bruk av kjenteframgangsmåter på en karboksylsyre-forbindelse representert ved formel II. En forbindelserepresentert ved formel lm kan framstilles ved en kondenserings-reaksjon (esterifiserings- elleramiderings-reaksjon, Experimental Chemistry Course, 4th ed. (Maruzen), Vol. 22, pp. 137;Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551, 2001) mellom en karboksylsyre-forbindelse representert vedformel II og et alkohol med en ønsket gruppe (så som HOR, HO-Ci-e alkylen-OR, HO-Ci-e alkylenNRR' eller HO-Ci-e alkylen-Cyc) eller et amin med en ønsket gruppe (så som HNRR', HNR-Ci-ealkylen-OR', HNR-Ci.6 alkylen-NR'R", NHR-Ci.6 alkylen-CONR'R", HNR-Cyc eller HNR-Ci-e alkylenCyc) ved bruk av en kondenserings-forbindelse så som disykloheksylkarbodiimide eller vannløseligkarbodiimid-reagent.
Reaksjonstrinn 2D
I formelen ovenfor er Ybi, Yb2, Ybs, m, R1' og L de samme som tidligere definert, og Zio er særlig en gruppe valgt fra -OR, -O-halogeno-Ci-e alkyl, -NRR', -NR-Ci-e alkylen-NR'R" eller -NR-Ci-e alkylen-OR'blant de som er tidligere definert Z (og R, R' og R" er de samme som definert tidligere).
Denne produksjons-prosesen er en prosess for å oppnå en forbindelse representert ved formel loved å substituere en amino-gruppe (så som -NRR', -NR-Ci-e alkylen-NR'R" eller -NR-Ci-e alkylen-OR')eller en alkoksy-gruppe (så som -OR, -O-halogeno-Ci-e alkyl eller -O-Ci-e alkylen-Cyc) inn i enforbindelse representert ved formel In som er ett aspekt av en forbindelse av formel (I), hvor X særlig er en enkeltbinding og Y særlig er Ybi, Yb2 eller Ybs med en avgangsgruppe L (og særlig foretrukket et halogenatom og lignende) på den aromatiske ringen representert vedYbi, Yb2 eller Ybsved brukaven kjent substitusjons-framgangsmåte (eksempel på amino-gruppe substitusjon: E.Bisagni, et al., J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1500, 1982; example of alkoxy group substitution: L.W. Deady, et al., Australian J. Chem., Vol. 35, pp. 2025, 1982). I tillegg kan en amino gruppesubstituert forbindelse lm også framstilles ved en koblings-reaksjon med et ønsket amin ved bruk
av en palladium-katalysator på samme måte som produksjonen av forbindelse Id i det tidligerebeskrevne reaksjonstrinnet 1C.
Reaksjonstrinn 2E
R'
R
I formelen ovenfor er m og R1' de samme som definert tidligere, og Zir er særlig en gruppe valgt fra -NRR', -NR-Ci-e alkylen-NR'R", -NR-Ci-e alkylen-OR' eller -NRSO2R' blant de tidligere definerte Z(og R, R' og R" er de samme som tidligere definert).
Denne produksjons-prosessen er en prosess for å oppnå en tilsvarende amino-forbindelse lq (etaspekt av en forbindelse av formel (I)) ved å redusere en nitro-forbindelse representert ved formellp, og ytterligere oppnå en forbindelse representert ved formel Ir ved amidering, karbamation, ureation eller sulfonylering. Disse forbindelsene kan framstilles ved bruk av en kjent framgangsmåte på lignende måte som tilfellet for reaksjonstrinn 1C. En forbindelse representert ved formel Ir oppnådd på denne måten, er nyttig som en forbindelse av formel (I) eller som et mellomprodukt for å oppnå en forbindelse av formel (I).
Reaksjonstrinn 3A Generell syntetisk prosess for syntetisk blokk-substituert anilin
Alkoksylering Aminering
Z14—Vb. ellerYb2ellerYb3—NH - L~Yb. ellerYb,ellerYb,— NH,-* £— Yb. ellerYb^llerYb,—NH,
14 13 15
I formelen ovenfor, er Ybi, Yb2, Ybs og L de samme som tidligere definert, Zm viser særlig til -OReller -O-halogeno-Ci-e alkyl blant de tidligere definerte Z, og Z15 viser særlig til en gruppe valgt fra NRR', -NR-Ci-e alkylen-NR'R" eller -NR-Ci-e alkylen-OR' blant de tidligere definerte Z (og R, R' og R"er de samme som definert tidligere).
Denne produksjons-prosessen er en prosess for å oppnå en forbindelse representert vedhenholdsvis formel 14 eller formel 15, ved å substituere en amino-gruppe (så som -NRR', -NR-Ci-ealkylen-NR'R" eller -NR-Ci-e alkylen-OR') eller en alkoksy-gruppe (så som -OR, -O-halogeno-Ci-ealkyl eller -O-Ci-e alkylen-Cyc) inn i en forbindelse som har en avgangs-gruppe (og særlig
foretrukket et halogenatom) på den heterosykliske ringen representert ved formel 13 ved en nukleofil-substitusjons-reaksjon ved bruk av en kjent framgangsmåte sm beskrevet i reaksjonstrinn2D.
Reaksjonstrinn 3B: Generell syntetisk prosess av syntetisk blokk-borsyre
Koblings-reaksjon
R/—Br -R1'B(OHV"er R Åk
16 11'
Metallering^K ^Dannelse av borsyre
[R/—M]
I formelen ovenfor, er borsyre eller en borsyre-ester representert ved formel 11', og Ak er somdefinert tidligere, og M representerer en gruppe valgt fra -Li, -Mg-Br eller -Mg-CI.
Denne produksjons-prosessen er en prosess for å oppnå en forbindelse representert ved formel11' ved å konvertere en forbindelse med et halogenatom så som et bromatom på ringen av en aromatisk forbindelse representert ved formel 16 til borsyre, ved bruk av en kjent framgangmsåte (E. Tyrrell, et al., Synthesis, pp. 469, 2003; A. Suzuki et al., Chem. Rev., Vol. 95, pp. 2457, 1995).
Produksjonen av borsyre og borsyre-ester 11' ved en koblings-reaksjon på aromatisk halogenforbindelse 16 ved bruk av en palladium-katalysator, kan nemlig utføres ved å reagere forbindelse16 med et alkoksydiboran (så som bis(pinakolat)diboran eller bis(neopentylglykolat)diboran) i et egnet løsningsmiddel (så som toluen, 1,4-dioksan, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid) og i nærvær av en egnet palladium katalysator (så som PdCh, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCl2[P(o-tol)3]2 eller PdfChCCFsh), en ligand (så som P(o-tol)3, BINAP, DPPF,P(t-Bu)3, 2-disykloheksylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl), 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl, 2(disykloheksylfosfino)bifenyl, 2',6'-dimetoksy-2-(disykloheksylfosfino)bifenyl, 2',4',6'-triisopropyl2-(disykloheksylfosfino)bifenyl, eller 1,3-diallyldihydroimidazolium salt) og en egnet base (så somnatrium-acetat, kaliumacetat, cesium-karbonat eller kalium-fosfat), ved en egnet temperatur(romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet/reagenten).
I tillegg kan borsyre og borsyre-ester 11' også framstilles ved å behandle forbindelse 16 med enalkyl-metall reagent (så som butyl-litium, isopropyl-magnesium-bromid eller isopropylmagnesium-klorid) i et egnet løsningsmiddel (så som tetrahydrofuran, dimetyl-eter eller toluen)ved en egnet temperatur (-78°C til romtemperatur), etterfulgt av reaksjon med en borsyre-ester(så som trimetyl-borat, trietyl-borat eller triisopropyl-borat).
Reaksjonstrinn 3C: Generell syntetisk prosess av syntetisk blokk
W
N'
PG-NH2
Amin-sykliseringskondensasjon
N
I Beskyttelse
^Hal
’N
| Avbeskyttelse
>ial
'Hal
Hal
PG
Hal 10
R1'B(OH^eller R1~B^ A
11'
N'
W
N'
Avbeskyttelse
Koblings-reaksjon
PG2
'Hal
PG?
20 21 12
I formelen ovenfor er m, R1' og Hal de samme som definert tidligere, PG og PG2 representerer beskyttende grupper for amin-forbindelser, og PG og PG2 er ikke de samme.
5 Denne produksjons-prosessen er en prosess for å oppnå et 2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-derivat eller 2-morfolin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidinderivat representert ved formel 12, fra en trihalogen-forbindelse representert ved formel 10.
En forbindelse representert ved formel 18, kan framstilles ved en sykliserings-kondensasjonsreaksjon mellom en forbindelse representert ved formel 10 og et amin beskyttet av PG (hvor
10 eksempler på PG inkluderer amin-beskyttende grupper inkludert karbamat-baserte beskyttendegrupper så som et metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc)-gruppe, amid-baserte beskyttende grupper så som etformyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl eller benzoyl-gruppe, hydrokarbon kjedebaserte beskyttende grupper så som en metyl- eller allyl-gruppe, og benzyl-baserte beskyttende
15 grupper så som en benzyl, 4-metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl gruppe, fortrinnsvis benzylbaserte beskyttende grupper, og mer foretrukket et amin beskyttet med en 2,4-dimetoksybenzyleller 4-metoksybenzyl-gruppe) under tilsvarende forhold som konversjons-trinnet i reaksjon IBbeskrevet ovenfor (forbindelse 10 forbindelse 11).
En forbindelse representert ved formel 19 kan framstilles ved en de-PG (avbeskyttelse) reaksjon aven forbindelse representert ved formel 18. For eksempel, i tilfellet PG'en av forbindelsen representert ved formel 18, er en benzyl-basert beskyttende gruppe (og fortrinnsvis en 2,4dimetoksybenzyl eller 4-metoksybenzyl-gruppe), kan en forbindelse representert ved formel 19framstilles ved å behandle en forbindelse representert ved formel 18, med en syre (så som trifluoreddiksyre, svovelsyre, saltsyre, maursyre eller eddiksyre, og to eller flere typer syrer kan benyttes. Trifluoreddiksyre eller svovelsyre er foretrukket) i nærvær av et løsningsmiddel (så som diklormetan eller etyl-acetat) eller i fravær av et løsningsmiddel ved en reaksjons-temperatur(vanligvis 0 til 120°C, fortrinnsvis romtemperatur til 80°C) (og en foretrukket behandlings-metodeer behandling med trifluoreddiksyre eller behandling ved bruk av etylacetat og svovelsyre, og mer foretrukket behandling med en mengde løsningsmiddel av trifluoreddiksyre, og enda mer foretrukket i nærvær av en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre eller N-acetylcystein i enmengde lik med eller større enn den ekvivalente mengden reaktanter), eller ved behandling med katalytisk hydrogen-reduksjon ved bruk av palladiumkarbon og lignende.
En forbindelse representert ved formel 20 (hvor PG2 representerer en amin-beskyttende gruppe,eksempler på slike inkluderer karbamat-baserte beskyttende grupper så som et metoksykarbonyl,etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc)gruppe, amid-baserte beskyttende grupper så som et formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl,trifluoracetyl eller benzoyl gruppe, hydrokarbon kjede-baserte beskyttende grupper så som enmetyl- eller allyl-gruppe, og benzyl-baserte beskyttende grupper så som en benzyl, 4metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl gruppe, fortrinnsvis acyl-baserte beskyttende grupper,og mer foretrukket en acetyl-gruppe) kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert vedformel 19 med en egnet acetylerings forbindelse (så som acetyl-klorid eller eddiksyre-anhydrid)under de samme forhold som de tidligere beskrevete reaksjonstrinnene 1C, 2B og 2E.
En forbindelse representert ved formel 21 kan framstilles ved å koble en forbindelse representert ved formel 20 med en ønsket borsyre eller borsyre-ester med en ønsket gruppe R1' representertby formel 11' under de samme forhold som det tidligere beskrevete reaksjons-trinn IB.
En forbindelse representert ved formel 12 kan oppnås ved en avbeskyttelses-reaksjon av PG2 av enforbindelse ved formel 21. For eksempel, i tilfellet PG2 er en amid-basert beskyttende gruppe (ogfortrinnsvis en acetyl-gruppe), kan en forbindelse representert ved formel 12 framstilles ved åbehandle en forbindelse representert ved formel 18 med en base (så som natrium-hydroksid,litium-hydroksid eller natriumkarbonat) i et løsningsmiddel (så som metanol, etanol, tetrahydro
furan eller vann) ved en egnet reaksjons-temperatur (0 til 120°C og fortrinnsvis romtemperatur til100°C).
I tillegg inkluderer eksempler påR1' i framstillings-prosessen ovenfor, gruppene som er angittnedenfor.
N
+ +N(PG3)2
opg4
R1'a R!'b
I formelen ovenfor, representerer PG3 en amin-beskyttende gruppe, eksempler inkludererkarbamat-baserte beskyttende grupper så som en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc) gruppe, amid-basertebeskyttende grupper så som en formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl eller benzoyl gruppe, hydrokarbon kjede-baserte beskyttende grupper så som en metyl eller allyl gruppe, ogbenzyl-baserte beskyttende grupper så som en benzyl, 2-metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl eller2,4-dimetoksybenzyl gruppe, fortrinnsvis benzyl-baserte beskyttende grupper, og mer foretrukketen 4-metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl gruppe. I tillegg representerer PG4 en hydroksylgruppe beskyttende gruppe, eksempler på disse inkluderer eterbaserte beskyttende grupper så som en metyl, t-butyl, metoksymetyl, metylthiometyl, 2-metoksyetoksymetyl, benzyloksymetyl,tetrahydropyranyl (THP) eller tetrahydrofuranyl gruppe, silyl eter-baserte beskyttende grupper såsom en trimetylsilyl, trietylsilyl eller t-butyldimetylsilyl gruppe, ester-baserte beskyttende grupperså som en formyl, acetyl, pivaloyl eller benzoyl gruppe, og karbonat-baserte beskyttende grupperså som en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller vinyloksykarbonyl gruppe, og fortrinnsvis en eter-basert beskyttende gruppe, og mer foretrukket en t-butyl gruppe. I tillegg er fortrinnsvis PG3og PG4 ikke de samme som PG2.
Med hensyn til reaksjonen av R1' til R1 (avbeskyttelses-reaksjoner) i generelle formler (1), (la),(lb), (1c), (Id) og (le) i framstillings-prossessen beskrevet ovenfor, i tilfellet hvor R1' er dentidligere nevnte R^a, kan for eksempel, avbeskyttelse utføres ved en egnet avbeskyttelsesreaksjon på en amin-beskyttende gruppe. For eksempel, i tilfellet hvor PG3 er en benzyl-basertbeskyttende gruppe (og fortrinnsvis en 4-metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl gruppe), kandenne avbeskyttelses-reaksjonen utføres med en framgangsmåte omfattende behandling med ensyre (så som trifluoreddiksyre,svovelsyre, saltsyre, maursyre eller eddiksyre, to ulike typer syre kan benyttes, og trifluoreddiksyre eller svovelsyre blir fortrinnsvis benyttet) i nærvær av et løsningsmiddel (så som diklormetan eller etylacetat) eller i fravær av et løsningsmiddel vanligvis ved en
reaksjonstemperatur på 0 til 120°C og fortrinnsvis romtemperatur til 80°C (idet foretrukne eksempler på denne behandlingen inkluderer behandling med trifluoreddiksyre eller behandling med etylacetat og svovelsyre, mer foretrukket behandling med en løsningsmiddel-mengdetrifluoreddiksyre, og enda mer foretrukket behandling med en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre eller i nærvær av N-acetylcystein i en mengde lik med eller større enn den ekvivalentemengden reaktanter), eller med en framgangsmåte omfattende behandling med katalytisk hydrogen-reduksjon ved brukav palladium-karbon og lignende.
I tillegg, i tilfellet hvor R1' er den tidligere nevnte R^b, kan avbeskyttelses-reaksjonen utføres meden egnet avbeskyttelses-reaksjon på en hydroksyl-gruppe beskyttende gruppe. For eksempel, itilfellet PG4 er en eter-basert beskyttende gruppe (og fortrinnsvis en t-butyl gruppe), kanavbeskyttelses-reaksjonen utføres ved å behandle med syre (så som trifluoreddiksyre, svovelsyre,saltsyre, maursyre eller eddiksyre, to ulike syretyper kan benyttes og trifluoreddiksyre eller svovelsyre blir fortrinnsvis benyttet) i nærvær av et løsningsmiddel (så som diklormetan eller etylacetat) eller i fravær av et løsningsmiddel, vanligvis ved en reaksjons-temperatur på 0 til 120°C ogfortrinnsvis ved romtemperatur til 80°C (idet foretrukne eksempler på denne behandlingen inkluderer behandling med trifluoreddiksyre eller behandling med etyl-acetat og svovelsyre, merforetrukket behandling med en løsningsmiddel-mengde trifluoreddiksyre, og enda mer foretrukketbehandling med en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre).
Alle stereoisomerene av forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen representert ved formel (I) (så som enantiomere og diastereomere (inkludert cis- og trans- geometriske isomere)), racemiskeformer av isomerene, og andre blandinger av disse, er inkludert i forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen og farmasøytisk aksepterbare salter av denne. I den foreliggende oppfinnelsen inkluderer forbindelse I særlig stereoisomere.
I tillegg, selv om flere tautomeriske former så som enol- og imin-former, keto- og enamin- formerog blandinger av disse kan finnes for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen og farmasøytisk aksepterbare salter av den, er alle tautomere av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen inkludert i den foreliggende oppfinnelsen.
Dessuten er alle atropisomere av den foreliggende oppfinnelse også inkludert i den foreliggende oppfinnelsen. Atropisomere viser til forbindelser representert ved generell formel (I) som kan separeres i isomere som har begrenset rotasjon.
Disse isomerene kan separeres ved ordinære framgangsmåter som utnytter forskjeller i fysiskkjemiske egenskaper mellom isomerene. For eksempel kan racemiske forbindelser konverteres til
tre-dimensjonelle rene isomere ved bruk av en typisk optisk oppløsnings-metode så som optiskoppløsning ved å utledet til et diastereomer salt med en optisk aktiv syre så som en vinsyre. Blandinger av diastereomere kan separeres ved bruk av fraksjonell krystallisering eller ulike typer kromatografi (så som tynn-sjikts-kromatografi, kolonne-kromatografi eller gass-kromatografi).
I tilfellet for å oppnå en forbindelse av formel (I) som krevd i den foreliggende oppfinnelsen, i en fri form, kan den frie formen konverteres til et salt, eventuelt dannet av en forbindelse av formel (I) eller et hydrat eller løsningsmiddel av det, i samsvar med ordinære framgangsmåter.
I tillegg, i tilfellet for å oppnå en forbindelse av formel (I) som krevd i den foreliggende oppfinnelsen, i form av et salt, hydrat eller løsningsmiddel av en forbindelse av formel (I), kan det saltet, hydratet eller løsningsmidlet konverteres til en fri form av en forbindelse av formel (I) i samsvar med ordinære framgangsmåter.
Ettersom en forbindelse av formel (I) som krevd i den foreliggende oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av samme, har overlegen PI3K inhiberende funksjon, og særlig inhiberende funksjon mot pllOa av klasse la av PI3K, er den nyttig som en forebyggende forbindelse eller terapeutisk forbindelse av en proliferativ sykdom, og er særlig nyttig som en forebyggende forbindelse eller terapeutisk forbindelse mot kreft blant de proliferative sykdommene som et resultat av bruk av en forbindelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse alene eller brukt medvirkende med ulike typer antikreft-forbindelser.
Her viser den "proliferative sykdommen" til en lidelse forårsaket av mangel på et gitt protein i det cellulære signal-transduksjons-systemet eller signal-transduksjons-mekanismene. Den proliferativesykdommen inkluderer for eksempel, kreft, psoriasis, restenose, autoimmune sykdommer, og aterosklerose. Eksempler på kreft inkluderer alvorlige krefttyper, mens eksempler på alvorlig kreft inkluderer tykktarmskreft, prostatakreft og ikke-småcellet cell lungekreft.
I tillegg er en forbindelse av formel (I) av den foreliggende oppfinnelsen også nyttig som en forebyggende forbindelse eller terapeutisk forbindelse (og særlig en terapeutisk forbindelse) mot psoriasis, restenose, autoimmune sykdommer og aterosklerose, samt sykdommer så som hjertesvikt følgesykdom (eng. sequela), xenograft-avvisninger, osteoarhritt, reumatisk artritt,respirasjons-sykdommer så som astma, cystisk fibrose, hepatoma, cardiomegali, Alzheimerssykdom, diabetes, septisk sjokk, HIV-infeksjon, betennelser forårsaket av allergier og hjertesykdom.
Spesielt er en forbindelse av formel (I) av den foreliggende oppfinnelsen nyttig som en forebyggende forbindelse eller terapeutisk forbindelse (og særlig som en terapeutisk forbindelse) mot kreft hvor PI3K, og særlig pllOa i klasse la av PI3K, blir uttrykt i stor grad.
Dessuten angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelse av forbindelser i samsvar med den foreliggende forbindelser for framtilling av et medikament for å forebygge eller behandle de proliferative sykdommene som er beskrevet ovenfor, for eksempel, kreft. Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer framgangsmåter for å forebygge eller behandle alvorlige eller hematopoetiske PI3K-relaterte kreft-typer.
Disse aspektene inkluderer et trinn hvor en farmasøytisk blanding inneholdende, som en aktiv ingrediens i denne, en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det, for administrering til en pasient som har behov for slik behandling, eller en pasient som lider av en slik sykdom eller lidelse.
En farmasøytisk blanding i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen kan være utformet og administrert oralt eller parenteralt (så som intravenøst, intramuskulært, subkutant, rektalt, nasalt, intracisternalt, vaginalt, abdominalt, intracystisk eller lokalt). Eksempler på utforminger for oral administrasjon inkluderer tabletter, kapsler, granulater, pulver, piller, vandig eller ikke-vandigeorale løsninger og suspensjoner. Eksempler på utforminger for parenteral administrasjon inkluderer injeksjoner, salver, geler, kremer, stikkpiller, orale eller nasale sprayer, emulgatorer, olje-forbindelser og oppløsende forbindelser, samt parenterale løsninger fylt i beholdere som eregnet for administrasjon i individuelle små doser. I tillegg kan administrasjons-formen tilpassesulike administrasjons-metoder inkludert utforminger med styrt frigivelse i form av subkutanetransplantat.
De tidligere nevnte utformingene kan framstilles i samsvar med kjente framgangsmåter, ved bruk av tilsetningsmidler som vanligvis benyttes i farmasøytiske utforminger, eksempler på disse inkluderer vehikler, smøremidler (drageringsstoff), bindere, oppløsnings-forbindelser,stabilisatorer, korrigerende midler, tynnere, overflateaktive stoffer og emulgatorer.
Eksempler på vehikler inkluderer stivelser så som stivelse, potetstivelse og maisstivelse, laktose, krystallinsk cellulose og kalsium-hydrogen-fosfat.
Eksempler på drageringsstoff inkluderer etyl-cellulose, hydroksypropyl-cellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, skjellakk, talg, karnaubavoks og paraffin.
Eksempler på bindere inkluderer polyvinyl-pyrrolidon, Macrogol og de samme forbindelsene somer opplistet for de nevnte vehiklene.
Eksempler på oppløsnings-forbindelser inkluderer de samme forbindelsene som de som eropplistet for de nevnte vehiklene og kjemisk-modifiserte stivelser og celluloser så som krysscarmellose natrium, natrium-karboksymetyl-stivelse eller kryssbundet polyvinyl-pyrrolidone.
Eksempler på stabilisatorer inkluderer paraoksybenzosyre-ester så som metyl-paraben ellerpropyl-paraben; alkoholer så som klorbutanol, benzyl-alkohol eller fenyletyl-alkohol;benzalkonium-klorid; fenolrt så som fenol eller kresol; thimerosal; dehydroeddiksyre; og sorbisksyre.
Eksempler på korrigerende midler inkluderer vanlig brukte søtnere, sure smakstilsetninger og dufter.
Eksempler på overflateaktive stoffer og emulgatorer inkluderer Polysorbat 80, Polyoksyl 40 Stearat og lauromakrogol.
I tillegg inkluderer eksempler på løsningsmidler som kan benyttes for å produsere flytende framstillinger, etanol, fenol, klorkresol, renset vann og destillert vann.
I tilfellet for å anvende en farmasøytisk blanding i samsvar med foreliggende oppfinnelse, som en PI3K inhibitor eller terapeutisk forbindelse eller forebyggende forbindelse for proliferative sykdommer så som kreft, kan den anvendte mengden av forbindelsen av formel (I) av foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk aksepterbart salt, hensiktsmessig endres i samsvar med symptomer, alder, kroppsvekt, relative helsetilstand, nærvær av andre medikamenter, administrasjons-metode og lignende. For eksempel, er den vanlige effektive mengden for enpasient (varmblodig dyr, og særlig et menneske) som en forbindelse av formel (I) i tilfellet for oral utforming, fortrinnsvis 0,1 til 1000 mg, og mer foretrukket 1 til 100 mg, per kg kroppsvekt per dag. I tilfellet for parenteral administrasjon, er den vanlige effektive mengden fortrinnsvis 0,1 til 1000 mg og mer foretrukket 1 til 100 mg per kg kroppsvekt, per dag. Denne mengden er fortrinnsvis administrert en gang per dag, eller oppdelt i flere administrasjoner i samsvar med symptomer.
Den farmasøytiske blandingen i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan benyttes samtidig med andre radioterapi-, kjemoterapi-, vaskulariserende inhibitorer og antikreft forbindelser.
Eksempler
Herunder vil den foreliggende oppfinnelsen beskrives i mer detalj med eksempler, men den foreliggende oppfinnelsen er ikke begrenset til disse eksemplene. I den foreliggende spesifikasjonen betyr "N", "normalitet", og "M" betyr "mol/L".
Videre ble det utført NMRanalyser ved brukav JNM-EX270 (270 MHz), JNM-GSX400 (400 MHz) fraJEOL, Ltd. eller NMR (400 MHz) fra Bruker company, og NMR data er representert som ppm (parts per million). Det ble referert til et deuterert låsesignal fra prøve-løsningsmidlet, og tetrametyl-silanvar satt som en indre standard substans (0 ppm).
Masse-spekter ble oppnådd ved bruk av JMS-DX303, JMS-SX/SX102A fra JEOL Ltd. ellerQuttromicro fra Micromass Ltd., og mass spectrum data framskaffet med high performance liquid chromatography ble oppnådd ved brk av en micromass (ZMD fra Micromass Ltd.) utstyrt med en 996-600E gradient high performance liquid chromatography fra Vanns Corporation eller enmicromass (ZQ fra Micromass Ltd.) forsynt med 2525 gradient high performance liquid chromatography fra Vanns Corporation.
For betingelsen for high performance liquid chromatography, ble hvilken som helst av de følgende betingelsene benyttet.
Betingelse 1 for high performance liquid chromatography
Kolonne: Combi ODS (ODS, 5 pm, 4,6 mm l,D, x50 mm, fra Wako Pure Chemicals Industries, Ltd,), COSMOSIL (ODS, 5 pm, 4,6 mml,D, x50 mm, fra Nacalai Tesque, Inc,), Inertsil C18 (ODS, 5 pm, 4,6 mm l,D,x50 mm, fra GL SCIENCES INC,), eller SunFire C18 (ODS, 5 pm, 4,6 mm l,D,x50 mm, fra Vanns Corporation)
Mobil fase: et vann inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre (A) og acetonitril inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre (B)
Eluerings-metode:trinnwise solvent gradient elution fra 10% B til 95% B (3,5 min.), fra 95% B til10% B (1 min.), holdt ved 10% B (0,5 min.)
Strømningshastighet: 4,0 ml/min.
Betingelse 2 for high performance liquid chromatography
Kolonne: Combi ODS (ODS, 5 |j.m, 4,6 mm l,D, x50 mm, Wako Pure Chemicals Industries, Ltd,), COSMOSIL (ODS, 5 |j.m, 4,6 mm l,D, x50 mm, fra Nacalai Tesque, Inc,), Inertsil C18 (ODS, 5 |j.m, 4,6 mm l,D, x50 mm, fra GL SCIENCES INC,), eller SunFire C18 (ODS, 5 |j.m, 4,6 mm l,D, x50 mm, fra Vanns Corporation)
Mobil fase: et vann inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre (A) og acetonitril inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre (B)
Eluerings-metode: trinnwise solvent gradient elution fra 30% B til 35% B (0,2 min.), fra 35% B til98% B (3,3 min.), fra 98% B til 30% B (1 min.), holdt ved 30% B (0,5 min.)
Strømningshastighet: 4,0 ml/min.
Betingelse 3 for high performance liquid chromatography
Kolonne: Combi ODS (ODS, 5 pm, 4,6 mm l,D, x50 mm, Wako Pure Chemicals Industries, Ltd,), eller SunFire C18 (ODS, 5 pm, 4,6 mm l,D, x50 mm, fra Vanns Corporation)
Mobil fase: et vann inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre (A) og acetonitril inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre (B)
Eluerings-metode: trinnvis solvent gradient-eluering fra 10% B til 95% B (2 min.), holdt ved 95% B(1,5 min.), fra 95% B til 10% B (1 min.), holdt ved 10% B (0,5 min.)
Strømningshastighet: 4,0 ml/min.
Organisk syntese-reaksjon ble utført uten å ytterligere rense en kommersielt tilgjengelig reagent.
Romtemperatur refererer til et område på omtrent 20 til 25°C.
Alle de vann-hindrende reaksjonene ble utført under en argon-atmosfære. Konsentrasjon elleravdestillasjon av et løsningsmiddel under redusert trykk, var, med mindre annet var nevnt, utført ved bruk av en rotasjons-evaporator.
I framstillingen av en forbindelse, ble en funksjonell gruppe beskyttet av en beskyttende gruppe om nødvendig, og en beskyttet form av et mål-molekyl ble framstilt, etterfulgt av fjerning av denbeskyttende gruppen. Seleksjon og desorpsjons-operasjon av en beskyttende gruppe ble utført isamsvar med framgangsmåten som for eksempel, er beskrevet i Greene og Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
Forhold for mikrobølge-reaksjon
Alle mikrobølge-reaksjonene ble utført i samsvar med CEM Explorer mikrobølge-system, ved brukav en reaksjonsampulle med trykklokk. "Setting of Powermax" inkluderer luftkjøling av en reaksjons-beholder for å unngå temperatur-økning på grunn av mikrobølgen.
Videre, for reagenter eller utstyr som skal benyttes i eksemplene, ble det følgende benyttet, med mindre annet er opplyst.
• SCX resin (BOND ELUT® SCX fra VARIAN, Inc.)
• Bestråling av ultralydbølge: UT-105T fra Sharp Corporation
• WSCI (l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid)
Framgangsmåte for avbeskyttelse
Vanlige framgangsmåter for avbeskyttelse som skal benyttes i den følgende l-D-01 til l-D-335 ervist nedenfor. I et tilfelle hvor en beskyttende gruppe vanligvis er svak gruppe til en syre (f.eks., PMB (4-metoksy-benzyl) gruppe, BOC gruppe, eller THP (tetrahydropyran-2-yl) gruppe, etc.), kanfor et avbeskyttelses trinn, for eksempel, avbeskyttelses-metoder med en syre, som nevntnedenfor, benyttes.
[Avbeskyttelses-framgangsmåte 1]
Den aktuelle forbindelsen blir løst i en mengde løsningsmiddel TFA, og en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre ble satt til, etterfulgt av røring ved 40°C i noen timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble TFA konsentrert, etterfult av utdestilliering av under redusert trykk, og vann ble satt til etterfulgt av nøytralisering med 1M NaOH vandig løsning. Etter at det resulterende faste stoffet ble filtrert av, ble det utført røring i, for eksempel, diklormetan eller et blandet løsningsmiddel av diklormetan/heksan ved romtemperatur, og det faste stoffet ble igjen filtrert av for å oppnå den ønskete forbindelsen.
[Avbeskyttelses-framgangsmåte 1']
Den aktuelle forbindelsen ble løst i en mengde løsningsmiddel TFA, og en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre ble satt til, etterfulgt av røring ved 40°C i noen timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble TFA konsentrert, etterfulgt av utdestillering under redusert trykk, og vann ble satt til etterfulgt av nøyralisering med 1M NaOH vandig løsning. Etter at det resultrerende faste stoffet
ble filtrert av, ble rensing utført på ved silikagel-kromatografi, osv (framkallings-eluent: f.eks.diklormetan/2M ammoniakk-metanol), for å oppnå den ønskete forbindelsen.
[Avbeskyttelses-framgangsmåte 2]
Den aktuelle forbindelsen ble løst i en mengde løsningsmiddel TFA, etterfulgt av oppvarming til refluks i noen timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjons-blandingen konsentrert underredusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, osv.,(mobilfase: f.eks., diklormetan/metanol), for å oppnå den ønskete forbindelsen.
[Avbeskyttelses-framgangsmåte 3]
Den aktuelle forbindelsen ble løst i et mengde løsningsmiddel TFA, etterfulgt av tilsats av mer enn en ekvivalent mengde N-Acetylcystein, etterfulgt av oppvarming til refluks i noen timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, osv., for å oppnå den ønskete forbindelsen.
Eksempel l-A-01
Syntese av 4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (A-01)
Trinn A
3-(3-Metoksybenzoyl)-dihydrofuran-2-one
En løsning av y-butyrolacton (2 g, 23,3 mmol) i dehydrert tetrahydrofuran (250 ml) ble avkjølt til 78°C under en nitrogen-atmosfær, og dehydrert tetrahydrofuran-løsning av 3-metoksybenzoylklorid (4,17 g, 24,5 mmol) ble satt til, etterfulgt av sakte tilsats av litium-heksametyl-disilazid(LHMDS, 1M tetrahydrofuran-løsning, 46,6 ml, 46,6 mmol). Etter røring i 1 time, ble mettetnatrium-hydrogen-karbonat vandig løsning (50 ml) satt til ved -78°C, etterfulgt av bråkjøling. Etterekstraksjon med etylacetat (200 ml), ble det organiske laget vasket med saltlake (2x200 ml), tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt som en gul olje. Råoljen ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi
(heksan/etylacetat=50/50), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et fast gult stoff (1,84 g, 36%).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7,66 (1H, td, J=7,7, 1,1Hz), 7,57 (1H, dd, J=2,5,l,7Hz), 7,42 (1H,t, J=8,0Hz), 7,16 (1H, ddd, J=8,3, 2,7, 0,9Hz), 4,48-4,58 (2H, m), 4,40-4,46 (1H, m), 3,86 (3H, s),2,80-2,90 (1H, m), 2,48-2,57 (1H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 221[M+H]+.
Trinn B
5-(2-Hydroksyetyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-ol og 4-(3-metoksyfenyl)-2
(morfolin-4-yl)-5,6-furo[2,3-d]pyrimidin
■OMe
.OMe
HO'
OH
Morfolinoformamidin-bromat salt (200 mg, 0,952 mmol), 3-(3-metoksybenzoyl)-dihydrofuran-2-on(419 mg, 1,904 mmol) og natrium t-butoksid (183 mg, 1,904 mmol) ble satt til i et mikrobølgereaksjons-rør, etterfulgt av å bli løst i t-butanol (3 ml). Etter bestråling med mikrobølger (200W,120°C) i en time, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, for å oppnå råproduktet som et brunt fast stoff.. Råproduktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (DCM/MeOH=95/5), forå oppnå 5-(2-hydroksyetyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-ol, og 4-(3metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-5,6-furo[2,3-d]pyrimidin som et fargeløst fast stoff. 5-(2hydroksyetyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-ol (88 mg, 28%): 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7,33 (1H, t, 7,8Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 6,91-6,97 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,743,81 (6H, m), 3,67-3,73 (4H, m), 2,70 (2H, t, J=5,5Hz); ESI (LC-MS positive mode) m/z 332[M+H]+.
4-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-5,6-furo[2,3-d]pyrimidin (93 mg, 31%): 1H-NMR (400 MHz,CDCI3) 8 ppm) 7,51 (1H, dd, J=2,5,l,6Hz), 7,45 (1H, td, J=7,7,l,2Hz), 7,34 (1H, t, J=8,0Hz), 6,96 (1H, ddd, J=8,2, 2,7, 0,9Hz), 4,60 (2H, t, J=8,4Hz), 3,84 (3H, s), 3,80-3,83 (4H, m), 3,70-3,77 (4H, m), 3,36(2H, t, J=8,4Hz); ESI (LC-MS positive mode) m/z 315 [M+H]+.
Trinn C
4-Klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin
OMe
Cl
Cl
[Framgangsmåte C-l]
5-(2-Hydroksyetyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-ol (220 mg, 0,66 mmol) bleløst i fosforholdig oksyklorid (5 ml), etterfulgt av oppvarming til 110°C for 24 timer i et forseglet rør. Etter konsentrasjon under redusert trykk, ble råoljen oppnådd som en brun olje. Denne ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=90/10), for å oppnå den ønsketeforbindelsen som en gul olje (244 mg, 100%).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7,40 (1H, t, J=8,lHz), 7,03-7,08 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 3,83(3H, s), 3,75-3,81 (4H, m), 3,69-3,75 (4H, m), 3,55 (2H, t, J=8,0Hz), 3,06 (2H, t, J=8,0Hz),
ESI (LC-MS positive mode) m/z 368[M+H]+.
[Framgangsmåte C-2]
4-(3-Metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-5,6-furo[2,3-d]pyrimidin (515 mg, 1,65 mmol) ble løst ifosforholdig oksyklorid (12 ml), etterfulgt av oppvarming til 110°C for 96 timer, i et forseglet rør. Etter konsentrering under redusert trykk, ble det oppnådd en råolje, som en brun olje. Denne ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=90/10), for å oppnå den ønsketeforbindelsen som en gul olje (550 mg, 91%).
Trinn D
4-(3-Metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-[4-Klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin (300 mg, 0,82 mmol),Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol), l,3-bis(2,6-diisopropylfenyl)imidazol-2-ylidene (53 mg, 0,12 mmol),natrium t-butoksid (183 mg, 1,904 mmol), og 4-aminopyridin (192 mg, 2,05 mmol) ble satt til etmikrobølge-reaksjonsrør, og blåst med nitrogengass etterfulgt av oppløsning i dioksan (3 ml). Etterbestråling med mikrobølger (300 W, 160°C, powermax på) i en time, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt som en gul olje. Denne ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol=9/l), for å oppnå et produkt som en gul krystall. Denne ble rekrystallisert fra metanol, for å oppnå den ønskete forbindelsen som en fargeløs krystall (150 mg, utbytte 39%).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,51 (2H, dd, J=4,9, 1,5Hz), 7,73 (2H, dd, J=4,9,1,5Hz), 7,39 (1H,t, J=7,9Hz), 7,44-7,50 (2H, m), 6,95-7,02 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,86 (11H, m), 3,36 (2H, m),
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390[M+H]+.
Eksempel l-A-02
4-(3-Metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-02)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-aminopyridin.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9,11 (1H, d, J=2,6Hz), 8,29 (1H, dd, J=4,6, 1,1Hz), 8,14 (1H, ddd,J=8,4, 2,6,1,3Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,37 (1H, t, J=7,9Hz), 7,30, 1H, dd, J=8,5,4,7Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,l, 1,9Hz), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz), 3,82-3,89 (7H, m), 3,76-3,82 (4H, m), 3,36(2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390[M+H]+.
Eksempel l-A-03
5-[4-(3-Metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (A
03)
M N ;-N
/^N T
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-hydroksy-pyridin-5-ylamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,01 (1H, dd, J=9,8, 3,0Hz), 7,74 (1H, d, J=2,6Hz), 7,42-7,50(2H, m), 7,39 (1H, t, J=7,9Hz), 7,01 (1H, ddd, J=8,l, 2,6, 1,0Hz), 6,42 (1H, d, J=9,8Hz), 3,94 (2H, t, J=8,2Hz), 3,80 (3H, s), 3,65 (8H, s), 3,25 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 406 ([M+H]+).
Eksempel l-A-04
4-(3-Metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-ylmetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(A-04)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-aminometylpyridin.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,74 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=7,9Hz), 7,67-7,77 (1H,m), 7,49 (1H, t, J=8,lHz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,15 (1H, ddd, J=8,3, 2,5, 0,8Hz), 4,90 (2H, s), 3,753,89(13H, m), 3,15 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 404 ([M+H]+).
Eksempel l-A-05
7-(lH-indazol-5-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A05)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og lH-indazol-5-ylamin.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 10,10 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J=9,l, 2,1Hz), 8,05 (1H, d, J=l,OHz),7,77 (1H, dd, J=2,0, 0,5Hz), 7,48-7,54 (2H, m), 7,44-7,48 (1H, m), 7,37 (1H, t, J=7,9Hz), 6,96 (1H,ddd, J=8,2, 2,6, 1,0Hz), 4,13 (2H, t, J=8,2Hz), 3,82-3,90 (7H, m), 3,76-3,82 (4H, m), 3,34 (2H, J=t,8,2Hz),
ESI (LC-MS positive mode) m/z 429 ([M+H]+).
Eksempel l-A-06
7-(lH-benzimidazol-5-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (A-06)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og lH-benzimidazol-5-ylamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,40 (1H, s), 7,74-8,25 (2H, m), 7,44-7,69 (4H, m), 7,40(1H, t, J=7,9Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,6, 2,1Hz), 4,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,81 (3H, s), 3,72 (4H, s), 3,69 (4H, s), 3,30 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 429 ([M+H]+).
Eksempel l-A-07
4-(3-Metoksy-fenyl)-7-metyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-07)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og metylamin.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 7,43-7,52 (1H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,13 (1H, ddd, J=8,4, 2,6,0,9Hz), 3,86 (3H, s), 3,73-3,85 (10H, m), 3,13 (3H, s), 3,06-3,14 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 327 ([M+H]+).
Eksempel l-A-08
4-(3-Metoksy-fenyl)-7-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (A-08)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-metoksy-pyridin-5-ylamin.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,43 (1H, d, J=2,4Hz), 8,19 (1H, dd, J=9,0,2,9Hz), 7,49 (1H, dd,J=2,5, 1,6Hz), 7,44 (1H, dt, J=7,8, 1,3, 1,1Hz), 7,36 (1H, t, J=7,9Hz), 6,95 (1H, ddd, J=8,l, 2,7, 1,0Hz), 6,78 (1H, dd, J=9,l, 0,5Hz), 4,02 (2H, t, J=8,2Hz), 3,93 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,80-3,85 (4H, m), 3,753,80 (4H, m), 3,32 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 420 ([M+H]+).
Eksempel l-A-09
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-09)
OH
En løsning av forbindelsen A-01 (50 mg, 0,13 mmol) framstilt i eksempel l-A-01 i dimetylformamid(3 ml), ble varmet til 150°C, og en dråpe natrium-etanthiolat (105 mg, 0,123 mmol) ble satt tilhvert 15 minutt i 3 porsjoner. Etter varming ved 150°C i 15 minutt, etterfulgt av avkjøling, ble 1 ml vann satt til, etterfulgt av bråkjøling. Dette ble konsentrert under redusert trykk, og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=94/6), for å oppnå en fargeløs krystall.Denne ble vasket med vann, for å oppnå den ønskete forbindelsen (13 mg, 27%).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,60 (1H, s), 8,44 (2H, dd, J=4,9, 1,5Hz), 7,81 (2H, dd, J=5,0,1,6Hz), 7,40 (1H, t, J=l,7Hz), 7,34 (1H, d, J=8,lHz), 7,28 (1H, t, J=7,8Hz), 6,85 (1H, ddd, J=7,9, 2,3, 1,0Hz), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz), 3,66-3,79 (8H, m), 3,28 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 ([M+H]+).
Eksempel l-A-10
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-10)
N
VA/
.OH
På samme måte som i eksempel l-A-09, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse A02.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,31 (1H, d, J=5,9Hz), 7,78 (1H, dd, J=5,8, 1,9Hz), 7,58 (1H,s), 7,40 (1H, s), 7,32-7,36 (1H, m), 7,28 (1H, t, J=7,9Hz), 6,85 (1H, d, J=6,8Hz), 4,07 (2 H, t, J=8,lHz),3,73 (8H, d, J=6,6Hz), 3,25-3,32 (3H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 ([M+H]+).
Eksempel 1-A-ll
5-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (A
11)
OH
N
På samme måte som i eksempel l-A-09, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra fobindelse A03.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,45 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J=9,8, 3,1Hz), 7,73(1H, d, J=2,7Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=7,9Hz), 7,25 (1H, t, J=7,8Hz), 6,81 (1H, ddd, J=7,9,2,5,1,1Hz), 6,41 (1H, d, J=9,8Hz), 3,94 (2H, t, J=8,lHz), 3,66 (8H, s), 3,22 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 392 ([M+H]+).
Eksempel l-A-12
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-ylmetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol
trifluoreddiksyre-salt (A-12)
OH
Reaksjonen ble utført fra forbindelse A-04 på samme måte som i eksempel l-A-09, og detresulterende reaksj on s-rå produkt et ble ytterligere underkastet HPLC rensing ved bruk av en eluentinneholdende trifluoreddiksyre, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyresalt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,59-8,99 (2H, m), 8,41 (1H, d, J=8,0Hz), 7,82-8,02 (1H, m),7,38 (1H, t, J=8,0Hz), 7,11 (1H, ddd, J=7,7, 1,7, 1,0Hz), 7,06 (1H, t, J=2,0Hz), 6,99 (1H, ddd, J=8,2, 2,4, 0,9Hz), 4,96 (2H, s), 3,87 (2H, t, J=8,lHz), 3,71-3,84 (8H, m), 3,16 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-A-13
3-[7-(lH-indazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-13)
OH
På samme måte som i eksempel l-A-09, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse A05.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,11 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=l,4Hz), 7,83 (1H, dd, J=9,l, 2,0Hz),7,64 (1H, d, J=9,lHz), 7,42 (1H, t, J=7,9Hz), 7,17 (1H, ddd,J=7,7, 1,6, 0,9Hz), 7,08-7,14 (1H, m), 7,02(1H, ddd, J=8,2, 2,4, 0,8Hz), 4,40 (2H, t, J=7,9Hz), 3,77 (8H, s), 3,23-3,29 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 415 ([M+H]+).
Eksempel l-A-14
3-[7-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A
14)
H N
OH
På samme måte som i eksempel l-A-09, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse A06.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,40 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,14-8,22 (1H, m), 7,93-8,13 (1H,m), 7,46-7,86 (2H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 7,34 (1H, d, J=7,9Hz), 7,27 (1H, t, J=7,8Hz), 6,83 (1H, dd,J=7,5,2,0Hz), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,61-3,81 (8H, m), 3,28 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 415 ([M+H]+).
Eksempel l-A-15
3-(7-Metyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-15)
N N
f J
■N
På samme måte som i eksempel l-A-09, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse A07.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,19-7,30 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,lHz), 3,71-3,93 (10H, m),3,11 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 2,66 (1H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 313 ([M+H]+).
Eksempel l-A-16
3-[7-(2-Metyl-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A16)
OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(2-metyl-pyridin-4-yl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-amino-l-metylpyridin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,31 (1H, d, J=5,9Hz), 7,78 (1H, dd, J=5,8, 1,9Hz), 7,58 (1H,s), 7,40 (1H, s), 7,32-7,36 (1H, m), 7,28 (1H, t, J=7,9Hz), 6,85 (1H, d, J=6,8Hz), 4,07 (2H, t, J=8,lHz),3,73 (8H, d, J=6,6Hz), 3,25-3,32 (3H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-A-17
3-[7-(l-Metyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol
(A-17)
f J
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og l-metyl-lH-pyrazol-3-ylamin, og deretter ble denønskete forbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,60 (1H, br,s,), 7,64 (1H, d, J=2,2Hz), 7,40 (1H, s), 7,33-7,35(1H, m), 7,26 (1H, t, J=7,9Hz), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 6,78 (1H, d, J=2,2Hz), 4,05 (2 H, t, J=8,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,71 (8H, d, J=7,0Hz), 3,26 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 379 ([M+H]+).
Eksempel l-A-18
3-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzonitril (A
18)
,OH
■N
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 3-[4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzonitril oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-cyanoanilin, og deretter ble den ønskete forbindelsen oppnådd påsamme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,19 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,4Hz), 7,41-7,54 (2H, m), 7,35-7,40(1H, m), 7,28-7,34 (2 H, m), 6,91 (1H, d, J=7,9Hz), 4,06 (2H, t, J=8,2Hz), 3,84 (8H, dd, J=14,4, 4,8Hz),3,34 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 379 ([M+H]+).
Eksempel l-A-19
3-[7-(2-Metyl-quinolin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A
19)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-[4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-quinolin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-metyl-quinolin-4-ylamin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,92 (1H, d, J=8,lHz), 7,87 (1H, d, J=7,7Hz), 7,70 (1H, t,J=7,0Hz), 7,39-7,48 (3H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,30 (1H, t, J=7,9Hz), 6,86 (1H, dd, J=7,9, 1,3Hz),4,20 (2H, t, J=7,9Hz), 3,45 (8H, dd, J=31,9, 3,9Hz), 3,31-3,33 (2H, m), 2,65 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 440 ([M+H]+).
Eksempel l-A-20
3-[7-(3-Dimetylamino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A20)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble {3-[4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-dimetyl-amin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-N,N-dimetylaminoanilin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=7,8Hz), 7,18-7,35 (2H, m), 6,87 (2H,d, J=7,9Hz), 6,50 (1H, dd, J=8,l, 2,2Hz), 4,09 (2H, t, J=7,9Hz), 3,84 (8H, dd, J=19,5, 4,9Hz), 3,28 (2H, t, J=7,3Hz), 2,99 (6H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 ([M+H]+).
Eksempel l-A-21
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol
(A-21)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-(4trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-trifluormetoksyanilin, og deretter ble denønskete forbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,82 (2H, d, J=9,lHz), 7,47 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=7,8Hz), 7,33(1H, t, J=7,9Hz), 7,21-7,28 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,0Hz), 4,07 (2H, t, J=8,2Hz), 3,85 (8H, dd, J=13,2,4,6Hz), 3,34 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 ([M+H]+).
Eksempel l-A-22
3-(2-Morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-22)
C/ N*' N
AnvJ XX
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-metylanilin, og deretter ble den ønskete forbindelsen oppnådd påsamme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,52 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,15-7,35 (6H, m), 6,83 (1H, d,J=7,9Hz), 3,96 (2H, t, J=8,lHz), 3,55 (8H, d, J=7,0Hz), 3,26-3,32 (2H, m), 2,21 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 389 ([M+H]+).
Eksempel l-A-23
3-[7-(2,4-Dimetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-23)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 7-(2,4-dimetyl-fenyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2,4-dimetylanilin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,47 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=7,7Hz), 7,30 (1H, t, J=8,0Hz), 7,097,17 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=8,0Hz), 6,86 (1H, d, J=8,lHz), 3,93 (2H, t, J=8,lHz), 3,72 (8H, s), 3,33 (2H, t, J=8,lHz), 2,36 (3H, s), 2,23 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 389 ([M+H]+).
Eksempel l-A-24
3-[7-(3-Dimetylamino-propyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol(A-24)
N
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble {3-[4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-propyl}-dimetyl-amin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og N,N-dimetyl-l,3-propandiamin, og deretter ble denønskete forbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,48 (1H, brs), 7,35 (1H, s), 7,15-7,30 (2H, m), 6,79 (1H, d,J=8,9Hz), 3,66 (8H, d, J=6,5Hz), 3,56 (2H, t, J=8,lHz), 3,11 (2H, t, J=8,lHz), 2,27 (2H, t, J=7,0Hz), 2,16 (6H,s), 1,63-1,75 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 384 ([M+H]+).
Eksempel l-A-25
3-[7-(4-lsopropyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-25)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 7-(4-isopropyl-fenyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-isopropylanilin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,54 (1H, s), 7,75 (2H, d, 8,8Hz), 7,39 (1H, s), 7,31-7,36 (1H,m), 7,23-7,30 (3H, m), 6,83 (1H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 4,06 (2H, t, J=8,lHz), 3,70 (8H, d, J=5,lHz), 3,26(2H, t, J=8,2Hz), 2,81-2,92 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,19 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 417 ([M+H]+).
Eksempel l-A-26
3-[7-(3-Klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt (A-26)
F OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 7-(3-klor-fenyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)
pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-kloranilin, og deretter ble den ønskete forbindelsen oppnådd, påsamme måte som i eksempel l-A-09 og ved HPLC rensing, som et trifluoreddiksyre-salt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 7,72 (1H, s), 7,51-7,65(3 H, m), 7,39-7,46 (2H, m), 7,35 (1H, t,J=7,9Hz), 6,91-7,02 (1H, m), 4,21-4,38 (2H, m), 3,62-3,88 (8H, m), 3,43-3,53 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 409 ([M+H]+).
Eksempel l-A-27
3-[7-(4-Klor-3-metyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol
trifluoreddiksyre-salt (A-27)
,OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 7-(4-klor-3-metyl-fenyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-klor-3-metylanilin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09 og ved HPLC rensing, som ettrifluoreddiksyre-salt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 7,53-7,62 (2H, m), 7,39-7,45 (3H, m), 7,34 (1H, t, J=8,lHz),6,96 (1H, dd, J=7,3, 2,7Hz), 4,29 (2H, t, J=8,3Hz), 3,63-3,87 (8H, m), 3,47 (2H, t, J=8,4Hz), 2,46 (3H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 423 ([M+H]+).
Eksempel l-A-28
3-[7-(2-Klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenoltrifluoreddiksyre-salt (A-28)
0 d
V Z^n 7
OH
,0
OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 7-(2-klor-fenyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-kloranilin, og deretter på samme måte som i eksempel l-A-09, blereaksjonen utført, etterfulgt av HPLC rensing, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyre-salt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 7,76 (1H, dd, J=7,6,l,7Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,l, 1,5Hz), 7,607,67 (1H, m), 7,55-7,60(1 H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 7,35 (1H, t, J=7,9Hz), 6,95-7,00 (1H, m), 4,294,38 (1H, m), 4,18-4,29 (1H, m), 3,77-3,88 (4H, m), 3,65-3,72 (4H, m), 3,49-3,58 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 409 ([M+H]+).
Eksempel l-A-29
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-29)
OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-2-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-aminopyrimidin, og deretter ble den ønskete forbindelsen oppnåddpå samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,57 (1H, s), 8,59 (1H, d, J=8,6Hz), 8,36 (1H, d, J=3,8Hz),7,82 (1H, t, J=6,9Hz), 7,41 (1H, s), 7,33-7,38 (1H, m), 7,28 (1H, t, J=7,9Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,l,4,9Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 4,24 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 ([M+H]+).
Eksempel l-A-30
3-[7-(5-Metyl-pyridin-2-y l)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-f enol (A
30)
N
/■—N T
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(5-metyl-pyridin-2-yl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-amino-5-metylpyrimidin, og deretter, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,45 (1H, d, J=8,6Hz), 8,16 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=8,6,1,8Hz), 7,30 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=4,8Hz), 6,67-6,81 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=8,3Hz), 3,69 (8H, d,J=6,2Hz), 3,11-3,15 (2H, m), 2,24 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-A-31
3-[7-(4-Klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenoltrifluoreddiksyre-salt (A-31)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 7-(4-klor-fenyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-kloranilin. Videre, på samme måte som i eksempel l-A-09, blereaksjonen utført, etterfulgt av HPLC rensing, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyre-salt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 7,61 (4H, d, J=2,9Hz), 7,39-7,46 (2H, m), 7,34 (1H, t, J=8,lHz),
6,96 (1H, d, J=8,8Hz), 4,30 (2H, t, J=8,3Hz), 3,61-3,87 (8H, m), 3,48 (2H, t, J=8,lHz),
ESI (LC-MS positive mode) m/z 409 ([M+H]+).
Eksempel l-A-32
2-Fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol
trifluoreddiksyre-salt (A-32)
N
OH
Ved å benytte et syre-klorid framstilt fra 4-fluor-3-metoksy-benzosyre og thionyl-klorid som etsyre-klorid av utgangsmaterialet, i stedet for 3-metoksybenzoyl-klorid, ble på samme måte som ieksempel l-A-01, 4-(4-fluor-3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd, hvorfra rekasjonen ble utført på samme måte som i eksempel 1A-09, etterfulgt av HPLC rensing, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,19 (1H, brs), 8,65 (2H, d, J=7,3Hz), 8,28 (2H, brs),7,67(1H, dd, J=8,7, 2,1Hz), 7,36-7,47 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J=ll,0, 8,6Hz), 4,23 (2H, t, J=8,lHz), 3,76(8H, dd, J=17,7, 5,0Hz), 3,33-3,39 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 394 ([M+H]+).
Eksempel l-A-33
2-Fluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol
trifluoreddiksyre-salt (A-33)
N 'N
OH
Ved å benytte et syre-klorid framstilt fra 2-fluor-3-metoksy-benzosyre og thionyl-klorid som etsyre-klorid av utgangsmaterialet, istedet for 3-metoksybenzoyl-klorid, ble på samme måte som ieksempel l-A-01, 4-(2-fluor-3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd, hvorfra reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 1A-09, etterfulgt av HPLC rensing, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,14 (1H, brs), 8,67 (2H, d, J=7,3Hz), 8,29 (2H, brs),7,037,19 (2H, m), 6,99 (1H, t, J=6,8Hz), 4,22 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (8H, dd, J=13,9, 4,8Hz), 3,05 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 394 ([M+H]+).
Eksempel l-A-34
2-Metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-34)
f T
Ved å bruke 4-metyl-3-metoksy-benzosyre-klorid for reaksjonen med y-butyrolakton fra Trinn A ieksempel l-A-01, ble 2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(4-metyl-3-metoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd, og deretter ble den ønskete forbindelsen oppnådd på sammemåte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,49 (1H, brs),8,44 (2H, d, J=6,3Hz), 7,82 (2H, d, J=6,4Hz),7,49 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=7,8Hz), 7,17 (1H, d, J=8,0Hz), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74 (8H, d, J=7,7Hz), 3,24-3,32 (3H, m), 2,17 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-A-35
2-Metyl-3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-35)
OH
N
Ved å bruke 2-metyl-3-metoksy-benzosyre-klorid for reaksjonen med y-butyrolakton fra trinn A ieksempel l-A-01, ble 2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(2-metyl-3-metoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd, og deretter ble den ønskete forbindelsen oppnådd på sammemåte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,50 (1H, brs), 8,45 (2H, d, J=6,0Hz), 7,81 (2H, d, J=6,0Hz),7,05 (1H, t, J=7,7Hz), 6,85 (1H, d, J=7,9Hz), 6,73 (1H, d, J=7,3Hz), 4,03 (2H, t, J=8,2Hz), 3,68 (8H, s), 2,81-2,94 (2H, m), 2,04 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-A-36
3-[4-(3-Metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-propan-l-ol (A36)
o.
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-aminopropan-l-ol.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,32-7,49 (3H, m), 6,92-6,96 (1H, m), 4,60 (1H, brt), 3,86 (3H,s), 3,78 (8H, m), 3,49-3,64 (6H, m), 3,23 (2H, t, J=8,lHz), 1,73-1,81 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 371 ([M+H]+).
Eksempel l-A-37
2-Morfolin-4-yl-4,7-di-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-37)
Ved å bruke nikotinsyre-klorid for reaksjonen med y-butyrolakton fra trinn A i eksempel l-A-01,ble 4-[4-klor-5-(2-klor-etyl)-6-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-yl]-morfolin oppnådd, som deretter blereagert med 3-aminopyridin, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 3,39 (2H, t, J=7,9Hz), 3,79-3,90 (8H, m), 4,13 (2H, t, J=7,9Hz),7,33 (1H, dd, J=8,4, 4,8Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,l, 4,8Hz), 8,15 (1H, dq, J=8,4, 1,3Hz), 8,25 (1H, dt, J=8,l, 2,0Hz), 8,30 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J=4,8, 1,7Hz), 9,14 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 ([M+H]+).
Eksempel l-A-38
2-Morfolin-4-yl-4-pyridin-3-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-38)
Ved å bruke 4-aminopyridin i stedet for 3-aminopyridin, ble den ønskete forbindelsen oppnåddsom et fast gult stoff (utbytte 9%) på samme måte som i eksempel l-A-37.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 3,38 (2H, t, J=8,7Hz), 3,80-3,92 (8H, m), 4,11 (2H, t, J=8,7Hz),7,43 (1H, ddd, J=8,l, 4,8, 0,8Hz), 7,75 (2H, dd, J=5,0,l,7Hz), 8,26 (1H, dt, J=8,l, 2,3Hz), 8,53 (2H, dd, J=5,0,l,7Hz), 8,67 (1H, dd, J=4,8, 1,7Hz), 9,12 (1H, dd, J=2,3,0,8Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 ([M+H]+).
Eksempel l-A-39
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
benzensulfonamid (A-39)
0=^=0 ,NH
Ved å bruke 3-[6-klor-5-(2-klor-etyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-benzensulfonamid istedet for 4-[4-klor-5-(2-klor-etyl)-6-fenyl-pyrimidin-2-yl]-morfolin, ble den ønskete forbindelsenoppnådd som et fast gult stoff (utbytte 9%) på samme måte som i eksempel l-A-37.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, d, J=2,6Hz), 8,32 (1H, t, J=l,6 Hz), 8,28-8,24 (2H,m), 8,20 (1H, d, J=7,8Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8, 1,6Hz), 7,75 (1H, t, J=7,8Hz), 7,62 (1H, q, J=4,9Hz), 7,47-7,42 (1H, m), 4,17 (2H, t, J=8,2Hz), 3,78-3,66 (8H, m), 3,38 (2H, t, J=8,2Hz), 2,46 (3H, d, J=4,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 ([M+H]+).
Eksempel l-A-40
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
benzensulfonamid (A-40)
o=s=o i .NH
Ved å bruke 4-aminopyridin i stedet for 3-aminopyridin, og 3-[6-klor-5-(2-klor-etyl)-2-morfolin-4yl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-benzensulfonamid i stedet for 4-[4-klor-5-(2-klor-etyl)-6-fenylpyrimidin-2-yl]-morfolin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et fast gult stoff (utbytte 9%),på samme måte som i eksempel l-A-37.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,49 (2H, d, J=5,4Hz), 8,31 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=7,9 Hz),7,87 (2H, d, J=5,4Hz), 7,76 (1H, td, J=7,9, 1,6Hz), 7,63 (1H, q, J=5,4Hz), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,783,72 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=8,lHz), 2,45 (2H, d, J=4,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 ([M+H]+).
Eksempel l-A-41
3-{7-[2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol (A-41)
Trinn A
2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-ylamin
I N
4-Amino-2-klorpyridin (180 mg, 1,4 mmol) ble løst i 1-metylpiperazin (1 ml), etterfulgt avoppvarming ved 135°C for 16 timer i en trykkbeholder. Etter avkjøling til romtemperatur, ble metanol (2 ml) og dietyleter(2 ml) satt til, og det avleverte bunnfallet ble filtrert av. Det resulterende faste stoffet ble vasket med avkjølt dietyleter etterfulgt av tørking, for å oppnå et fargeløst krystall-pulver (50 mg, 18,6% utbytte).
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 7,63 (1H, d, J=5,95Hz), 6,09 (1H, dd, J=5,95, 1,92Hz), 5,99 (1H,d, J=l,92Hz), 3,37-3,42 (4H, m), 2,52-2,58 (4H, m), 2,34 (3H, s).
Trinn B
4-(3-Metoksy-fenyl)-7-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Natriumhydrid (108 mg, 60% mineralolje-dispersjon, 2,72 mmol) ble plassert i en tørket flaskeunder en nitrogen-atmosfære, etterfulgt av sekvensiell tilsats av vannfritt tetrahydrofuran(10 ml)og 2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-4-ylamin (62 mg, 0,32 mmol) med en sprøyte, og denresulterende blandingen ble varmet til refluks i 2 timer. 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]morfolin (100 mg, 0,27 mmol) ble satt til, etterfulgt av oppvarming til refluks i 16timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og deretter sakte dråpevis satt på isvann, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (10 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av utdestillering under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt, som en rød olje (107 mg).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 975 [2M+HJ.
Trinn C
3-{7-[2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol
4-(3-Metoksyfenyl)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (107 mg, 0,22 mmol) ble varmet ved 150°C i dimetylformamid (1 ml), ognatrium-etanthiolat (275 mg, 3,3 mmol) ble satt til hvert 15 minutt i 3 porsjoner. Etter varming ved150°C i ytterligere 15 minutt, etterfulgt av avkjøling, ble det satt til vann (1 ml), etterfulgt av vasking med etylacetat (2 ml). Etter at det vandige laget fikk stå over natta, ble det utfelte bunnfallet filtrert av, og vasket med vann etterfulgt av tørking, hvoretter et fargeløst fast stoff ble oppnådd (18 mg, 17,3% utbytte).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,02 (1H, d, J=5,7Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31-7,35 (1H,m), 7,28 (1H, t, J=7,8Hz), 7,09 (1H, dd, J=5,9, 1,6Hz), 6,85 (1H, dd, J=7,5, 1,8Hz), 4,07 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (8H, dd, J=15,4, 4,8Hz), 3,44-3,51 (4H, m), 3,24-3,30 (2H, m), 2,37-2,44 (4H, m), 2,22(3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 474 [M+H].
Eksempel l-A-42
3-{7-[2-(2-Dimetylamino-etoksy)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol (A-42)
Trinn A
2-(2-Dimetylamino-etoksy)-pyridin-4-ylamin
nh2
Natriumhydrid (159 mg, 60% mineralolje dispersjon, 3,98 mmol) ble plassert i en tørket flaske under en nitrogen atmosfære, etterfulgt av sekvensiell tilsats av vannfritt toluen (10 ml) og 2dimetylaminoetanol (177 mg, 2,0 mmol) med en sprøyte. Etter at den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter, ble 4-amino-2-klorpyridin (203 mg, 1,59 mmol) satt til,etterfulgt av varming til refluks for 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og ble deretter sakte dråpevis satt på isvann, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (10 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av utdestillering under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt som et blekt brunt fast stoff (180 mg).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 7,78 (1H, d, J=5,76Hz), 6,18 (1H, dd, J=5,72, 2,06Hz), 5,96 (1H, d,J=2,01Hz), 4,34 (2H, t, J=5,67Hz), 4,14 (2H, br,s,), 2,63-2,73 (2 H, m), 2,31 (6H,s).
Trinn B
(2-{4-[4-(3-Metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2yloksy}-etyl)-dimetyl-amin
Natriumhydrid (108 mg, 60% mineralolje-dispersjon, 2,72 mmol) ble plassert i en tørket flaskeunder en nitrogen-atmosfære, etterfulgt av sekvensiell tilsats av vannfritt tetrahydrofuran(10 ml)og 2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-4-ylamin (62 mg, 0,32 mmol) med en sprøyte. Etter at denresulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, ble 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]morfolin (100 mg, 0,27 mmol) satt til, etterfulgt av varming til refluksi 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og ble deretter sakte dråpevis satt på isvann, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (10 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av utdestillering under redusert trykk, for å oppnå et
råprodukt som en rød olje (206 mg).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 477 [M+HJ.
Trinn C
3-{7-[2-(2-Dimetylamino-etoksy)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol
4-(3-Metoksyfenyl)-7-[2-(2-dimetylaminoetoksy)pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (206 mg) ble varmet til 150°C i dimetylformamid (1 ml), og natriumetanthiolat (275 mg, 3,3 mmol) ble satt til hvert 15 minutt i 3 porsjoner. Etter varming ved 150°C i ytterligere 15 minutt, etterfulgt av avkjøling, ble det satt til vann (1 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (2 ml). Det organiske laget ble separert, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk, den resulterende oljen ble renset ved forberedende HPLC, for å oppnå et trifluoreddiksyresalt av den ønskete forbindelsen som et blekt gult fast stoff (14 mg, 9% utbytte).
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8,17 (1H, d, J=6,0Hz), 7,76 (1H, d, J=4,lHz), 7,37 (1H, t,J=8,lHz), 7,22-7,30 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=7,9Hz), 4,65-4,75 (2H, m), 4,24 (2H, t, J=8,lHz), 3,85 (8H,dd, J=ll,6, 3,7Hz), 3,57-3,68 (2H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,01 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 463 [M+H].
Eksempel l-A-43
3-[7-(4-Dimetylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4'-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-43)
■ OH
■N
På samme måte som i eksempel l-A-41, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke 4dimetylaminopiperidin i stedet for 1-metylpiperazin.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 7,92 (1H, d, J=7,3Hz), 7,81 (1H, br,s,), 7,57 (1H, br,s,), 7,42 (1H,
5 s), 7,36-7,40 (1H, m), 7,31 (1H, t, J=7,8Hz), 6,91 (1H, d, J=6,5Hz), 4,18-4,36 (4H, m), 3,84 (8H, dd,
J=19,3,5,3Hz), 3,52-3,66 (1H, m), 3,40 (2H, t, J=8,lHz), 3,24-3,29 (2H, m), 2,93 (6H,s),2,28 (2H, d,J=13,4Hz), 1,77-1,99 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 [M+HJ.
Eksempel l-A-44
10 3-[2-Morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]fenol (A-44)
,OH
På samme måte som i eksempel l-A-41, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å brukemorfolin i stedet fro 1-metylpiperazin.
15 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 7,80-7,96 (2H, m), 7,35-7,51 (3H, m), 7,31 (1H, t, J=7,9Hz), 6,90(1H, d, J=8,lHz), 4,21 (2H, t, J=8,2Hz), 3,72-3,94 (12H, m), 3,54- 3,63 (4H, m), 3,39 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 [M+HJ.
Eksempel l-A-45
3-(7-{2-[(3-Dimetylamino-propyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-45)
OH
På samme måte som i eksempel l-A-41, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke (35 dimetylaminopropyl)-metyl-amin i stedet for 1-metylpiperazin.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm)7,87 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=8,0Hz), 7,30 (1H, t,J=7,9Hz), 7,10 (1H, br,s,), 6,90 (1H, d, J=9,4Hz), 4,20 (2H, t, J=8,lHz), 3,83 (8H, dd, J=16,5, 5,1Hz), 3,69 (2H, t, J=7,4Hz), 3,36 (2H, t, J=8,lHz), 3,20-3,28 (5H, m), 2,93 (6H, s), 2,05-2,22 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 490 [M+HJ.
10 Eksempel l-A-46
3-(7-{2-[(2-Dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-46)
,OH
På samme måte som i eksempel l-A-41, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke (215 dimetylaminoetyl)-metyl-amin i stedet for 1-metylpiperazin.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 7,90-8,07 (2H, m), 7,28-7,41 (3H, m), 7,05 (1H, br,s,), 6,96 (1H,d, J=8,3Hz), 4,29 (2H, t, J=8,lHz), 4,05 (2H, t, J=7,lHz), 3,84 (8H, dd, J=18,0, 5,1Hz), 3,48 (2H, t, J=7,2Hz), 3,35 (2H, t, J=8,2Hz), 3,27 (3H, s), 3,00 (6H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 476 [M+HJ.
Eksempel l-A-47
3-[7-(4-Dimetylamino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A
47)
,OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-dimetylaminoanilin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,57 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J=8,3, 1,6Hz), 7,58(1H, t, J=8,0Hz), 7,47 (1H, d, J=8,4Hz), 7,41 (1H, s), 7,34-7,38 (3H, m), 7,29 (1H, t, J=7,9Hz), 6,85(1H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J=29,4, 4,8Hz), 3,28-3,33 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 ([M+H]+).
Eksempel l-A-48
N-{3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-metansulfonamid-trifluoreddiksyre-salt (A-48)
•OH
yO
OH
F
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(3-metansulfonylaminofenyl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-metansulfonylaminoanilin, og deretter på samme
måte som i eksempel l-A-09, ble reaksjonen utført. Det resulterende reaksjons-råproduktet bleytterligere underkastet HPLC rensing ved bruk av en mobilfase inkludert trifluoreddiksyre, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyre-salt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,06 (1H, s), 7,33-7,48 (3H, m), 7,17 (1H, d, J=6,8Hz), 7,12 (1H,t, J=2,0Hz), 6,97-7,06 (2H, m), 4,32 (2H, t, J=8,0Hz), 3,83 (8H, dd, J=20,8, 5,3Hz), 3,22 (2H, t,J=8,0Hz), 2,99 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 468 ([M+H]+).
Eksempel l-A-49
3-(2-Morfolin-4-yl-7-thiazol-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-49)
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(thiazol-2-yl)-2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2-aminothiazol, og deretter ble den ønskete forbindelsen oppnådd påsamme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,68 (1H, brs), 7,42-7,56 (2 H, m), 7,38 (1H, d, J=7,4Hz),7,21-7,33 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=7,8Hz), 4,31 (2H, t, J=8,lHz), 3,78 (8H, dd, J=41,2, 4,0Hz), 3,36 (2H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 382 ([M+H]+).
Eksempel l-A-50
3-[7-(4-Metansulfonyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A50)
,OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(3-metansulfonylfenyl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-metansulfonylanilin, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,58 (1H, s), 8,11 (2H, d, J=9,lHz), 7,92 (2H, d, J=9,lHz), 7,38-7,43 (1H,m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,29 (1H, t, J=7,8Hz), 6,82-6,90 (1H, m), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (8H, dd,J=15,2, 4,9Hz), 3,28-3,33 (2H, m), 3,18 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 [(M+H)+J.
Eksempel l-A-51
4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzensulfonamid (A-51)
H,N O
2\//
,8—
oz
•OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(4-aminosulfonylfenyl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 4-aminobenzen-sulfonamid, og deretter ble denønskete forbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,59 (1H, s), 7,98-8,06 (2H, m), 7,83 (2H, d, J=8,9Hz), 7,20
7,43 (5H, m), 6,85 (1H, d, J=9,5Hz), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,67-3,80 (8H, m), 3,26-3,32 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 454 ([M+H]+).
Eksempel l-A-52
3-(7-Benzothiazol-6-yl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol
trifluoreddiksyre-salt (A-52)
-OH
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(benzothiazol-6-yl)-2-morfolin4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 6-aminobenzothiazol, og deretter ble, på samme måtesom i eksempel l-A-09, reaksjonen utført. Det resulterende reaksjons-råproduktet ble ytterligereunderkastet HPLC rensing ved bruk av en mobilfase inneholdende trifluoreddiksyre, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyre-salt.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 9,28 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,05-8,20 (2H, m), 7,43 (1H, t,J=7,9Hz), 7,19 (1H, d, J=7,7Hz), 7,13 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=9,7Hz), 4,43 (2H, t, J=7,9Hz), 3,82 (8H, s), 3,26-3,29 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 432 ([M+H]+).
Eksempel l-A-53
3-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzensulfonamid (A-53)
nh2 ■5--0
På samme måte som i eksempel l-A-01, ble 4-(3-metoksy-fenyl)-7-(3-aminosulfonylfenyl)-2
morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd fra 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3
metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 3-aminobenzen sulfonamid, og deretter ble den ønsketeforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel l-A-09.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,56 (1H, s), 8,78 (1H, t, J=2,0Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,2,2,2Hz), 7,57 (1H, t, J=8,0Hz), 7,45-7,49 (1H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,33-7,37 (3H, m), 7,28 (1H, t,J=7,8Hz), 6,83 (1H, dd, J=2,56, 0,91Hz), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,66-3,79 (8H, m), 3,28-3,33 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 454 ([M+H]+).
Eksempel l-A-54
3-(2-Morfolin-4-yl-8-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-54)
Trinn A
3-(3-Metoksybenzoyl)dihydropyran-2-on
o o
En løsning av 8-valerolakton (2,0 g, 20 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 78°C under en nitrogen-atmosfære, og 3-metoksybenzoyl-klorid (3,58 g, 21 mmol) og litiumheksametyldisilazid (40 ml, 1M tetrahydrofuran-løsning, 40 mmol) ble satt til sekvensielt. Røringble utført i 2 timer, etterfulgt av behandling med mettet natrium-bikarbonat vann.Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml), etterfulgt av vasking med brine, og deretter ble løsningsmidlet utdestillert under redusert trykk, for å oppnå et brunt råprodukt. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=l/l) ga den ønskete forbindelsensom en svak gul væske.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 4,30-4,48 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,59 (1H, t, J=7,9Hz), 2,11-2,35(2H, m), 1,83-2,06 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 235 ([M+H]+).
Trinn B
5-(3-Hydroksypropyl)-6-(metoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-ol
OMe
HO
HO
Morfolinoformamidin-bromat-salt (200 mg, 0,952 mmol), 3-(3-metoksybenzoyl)dihydropyran-2-on
(544 mg, 3,6mmo) og natrium-t-butoksid (230 mg, 2,32 mmol) ble satt til i et mikrobølge
reaksjonsr-r, og løst i t-BuOH (3 ml). Etter bestråling med mikrobølger (200W, 120°C) for 1 time,
ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, for å pånå råproduktet som et fast brunt stoff.
Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=95/5), for å oppnå 5-(2
hydroksyetyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-ol og 4-(3-metoksyfenyl)-2
(morfolin-4-yl)-5,6-furo[2,3-d]pyrimidin som fargeløst fast stoff (utbytte 16%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 346 ([M+H]+).
Trinn C
4-Klor-5-(3-klorpropyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin
OMe
Cl
Cl
5-(3-Hydroksypropyl)-6-(3-metoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-ol (1,03 g, 2,97 mmol) ble
løst i POCI3 (8 ml), etterfulgt av oppvarming til 110°C i 24 timer, i et forseglet rør. Etter
konsentrasjon under redusert trykk, ble råproduktet oppnådd som en brun olje. Denne ble renset
ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=90/10), for å oppnå den ønskete
forbindelsen som en gul olje (790 mg, 66%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 382 ([M+H]+).
Trinn D
4-(3-Metoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin
-OMe
Til en blanding av Pd(0Ac)2 (46 mg, 0,21 mmol), S-Phos (176 mg, 0,41 mmol) og 4-aminopyridin(233 mg, 2,48 mmol), ble det satt avluftet 1,4-dioksan løsning (48 ml) av4-[4-klor-5-(3-klorpropyl)6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin (790 mg, 2,07 mmol). Blandingen ble varmet til refluksi 18 timer, etterfulgta v avkjøling, og vann (50 ml) ble satt til. Produktet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml), og ekstraktet ble konsentret under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra etylacetat/heptan, for å oppnå den ønskete forbindelsen som en gul krystall (500 mg, 69%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 404[M+H]+.
Trinn E
3-(2-Morfolin-4-yl-8-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol
•OH
En løsning av 4-(3-metoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-8-pyrimidin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3djpyrimidin (0,50 g, 1,24 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble varmet til 150°C, og natriumetanthiolat (1,04 g, 12,4 mmol) ble satt til hvert 15. minutt i 3 porsjoner. Etter varming ved 150°C i 2 timer, ble natrium-etanthiolat (1,04 g, 12,4 mmol) satt til, etterfulgt av oppvarming i ytterligere15 minutt. Etter avkjøling av reaksjons-blandingen, ble vann (5 ml) og etylacetat (20 ml) satt til, forå filtrere av det utfelte bunnfallet. Råproduktet ble renset ved silika-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=95/5), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et svakt brunt fast stoff (0,21 g, 43% utbytte).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,54 (1H, s), 8,47 (2H, d, J=6,0Hz), 7,48 (2H, d, J=6,2Hz), 7,24(1H, t, J=7,9Hz), 6,90-6,99 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J=7,0,2,0Hz), 3,78-3,85 (2H, m), 3,54 (8H, dd,J=28,9, 4,8Hz), 2,63 (2H, t, J=6,2Hz), 1,82-1,95 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390[M+HJ.
Eksempel 1-B
4- Klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, som skal benyttes ide følgende eksemplene l-B-05, l-B-10, l-B-12, l-B-14, l-B-21, l-B-23, l-B-24, l-B-29, l-B-31, 1B-33, l-B-50, og l-B-51, ble framstilt i samsvar med trinn A i eksempel l-B-02, beskrevet nedenfor.Videre ble 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin som skalbenyttes i de følgende eksemplene l-B-08, 1-B-ll, l-B-13, l-B-15 to 20, l-B-22, l-B-25 to 28, 1-B30, l-B-32, l-B-34 to 41, l-B-43, l-B-45, og l-B-55 framstilt i samsvar med trinn C i eksempel 1-B01 beskrevet nedenfor.
Eksempel l-B-01
5- (2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin(B-01)
Trinn A
2-Oksotetrahydrofuran-3-karboksylsyre-mety lester
Til en tetrahydrofuran-løsning (150 ml) av litium-heksametyl-disilazide framstilt ved -78°C underen argon atmosfære, fra heksametyl-disilazane (55,4 ml, 262 mmol) og normal butyl-litium(2,62 Mheksan løsning, 100 ml, 262 mmol), en tetrahydrofuran løsning (60 ml) av gamma-butyrolakton(9,84 ml, 128 mmol) ble satt dråpevis til ved -78°C. 10 minutt senere ble dimetyl-karbonat (11,3ml, 134 mmol) satt til, etterfulgt av ytterligere røring ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt på en blanding av konsentrert saltsyre (44 ml) og is (500 g), etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med brine, og deretter tørket over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert bort, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen (blekt brun olje, 15,1 g, 82%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 4,29-4,37 (1H, m), 4,13-4,22 (1H, m), 3,66 (s,3H), 3,42 (1H, dd,J=7,8, 9,4Hz), 2,47-2,62 (1H, m), 2,29-2,42 (1H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 145 [(M+H)+],
Trinn B
4-[4,6-Diklor-5-(2-kloretyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin
Cl
/—\ N
O N—
\-/ n
Cl
Cl
Til 1M natrium-metoksid løsning framstilt fra natrium-metall (3,19 g, 139 mmol) og metanol (140ml), ble 2-oksotetrahydrofuran-3-karboksylsyre-metylester (13,3 g, 92 mmol) ogmorfolinformamidin-hydroklorid (15,3 g, 92 mmol) satt til, etterfulgt av refluksering i 2 timer.Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble løst i fosforholdig oksyklorid (90 ml), etterfulgt av røring ved 100°C for 10 timer. Reaksjons-blandingenble konsentrert under redusert trykk, og is (ca. 100 g) ble satt til resten, som ble nøytralisert med 5M vandig natrium-hydroksid løsning, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat. Detorganiske laget ble vasket med brine, og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert av og konsentrert, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (nheksan/etylacetat=20/0 til 10/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen (gult pulver, 8,4 g, 28%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 3,20 (2H, t, J=7,9Hz), 3,66 (2H, t, J=7,9Hz), 3,70-3,81 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 296 [(M+H)+J.
Trinn C
4-Klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Cl
60 % natriumhydrid i olje (800 mg) ble vasket med heksan, og suspendert i tetrahydrofuran (10 ml). En tetrahydrofuran-løsning (40 ml) av 4-aminopyridin (1,88 g) ble satt til suspensjonen med iskjøling, etterfulgt av refluksering i 2 timer under en argon-strøm. Etter bekreftelse på at reaksjonsblandingen hadde blitt blå, ble det tilsatt tetrahydrofuran løsning (8 ml) 4-[4,6-diklor-5-(2-kloretyl)pyrimidin-2-yl]-morfolin (1,19 g), etterfulgt av ytterligere røring i 10 timer. Reaksjons-blandingen
ble tømt på isvann (50 ml), etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat (20 ml), og det organiske laget ble vasket med brine, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert av og konsentrert, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan), for å oppnå den ønskete forbindelsen (blekt gult pulver, 727 mg, 54%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,51 (2H, dd, J=5,0, 1,6Hz), 7,65 (2H, dd, J=5,0,1,6Hz), 4,07 (2H,t, J=8,lHz), 3,66-3,80 (8H, brs), 3,10 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 318 [(M+H)+J.
Trinn D
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin
Til 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (119 mg, 0,374mmol) oppnådd fra trinn C, bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin (207 mg, 0,449 mmol), palladiumacetat (4,2 mg, 0,0187 mmol), S-Phos (15 mg,0,0374 mmol) og kaliumfosfat (159 mg, 0,748 mmol), ble det satt til dimetylformamid (3 ml), etterfulgt av avgassing under ultralyd-bestråling. Dette ble rørt ved 100°C i 5 timer, etterfulgt avekstraksjon med etylacetat med tilsats av vann, og det organiske laget ble vasket med brine. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat, ble det utført konsentrasjon under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/l til 40/1), for å oppnåbis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (199 mg, utbytte 87 %).
Til den oppnådde bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin, ble det satt til TFA (3 ml) og konsentrertsvovelsyre (noen få dråper), etterfulgt av røring ved 40°C i 6 timer. Dette ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt, etterfulgt av nøytralisering med IN vandig natriumhydroksid løsning. Det resulterende faste stoffet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklor
metan/2N ammoniakk-metanol=40/l til 10/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen som etfargeløst fast stoff (32,3 mg, utbytte 26%).
^-NMR (DMSO-de) 8:8,83 (2H, s), 8,45 (2H, d, J=6,8Hz), 7,82 (2H, d, J=6,8Hz), 7,11 (2H, s), 4,09(2H, t, J=8,5Hz), 3,77-3,69 (8H, m), 3,32 (2H, t, J=8,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 377 ([M+H]+).
Eksempel l-B-02
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin
(B-02)
Trinn A
4-Klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
N ''N
II J
N
På samme måte som i eksempel l-B-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-[4,6-diklor-5(2-kloretyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin (1,25 g) og 3-aminopyridin (1,97 g), (blekt gult pulver, 1,07mg, 88%) was obtained.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9,06 (1H, d, J=2,6Hz), 8,31 (1H, dd, J=4,7, 1,4Hz), 8,06 (1H, dq,J=8,5, 1,4Hz), 7,31 (1H, ddd, J=8,5, 4,7, 0,7Hz), 4,09 (2H, t, J=8,3Hz), 3,81-3,73 (8H, m), 3,11 (2H, t,J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 318 [(M+H)+J.
Trinn B
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin
N
På samme måte som i trinn D i eksempel l-B-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra 4-klor2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (119 mg, 0,374 mmol) ogbis-(4-metoksybenzyl)-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]amin, som etfargeløst fast stoff (16,6 mg, utbytte 12%).
^-NMR (DMSO-de) 8:9,08 (1H, s), 8,82 (2H, s), 8,25-8,23 (2H, brm), 7,41 (1H, dd, J=8,3,4,9Hz), 7,07(2H, s), 4,12 (2H, t, J=9,0Hz), 3,71 (8H, d, J=4,4Hz), 3,33 (2H, t, J=9,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 377 ([M+H]+).
Eksempel l-B-03
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (B03)
På samme måte som i trinn D i eksempel l-B-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-aminsom en boronsyre-ester, som et gult fast stoff.
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,55 (l,0H, d, J=2,0Hz), 8,53 (2,0H, d, J=6,3Hz), 8,08-8,03 (3,0H, m), 6,596,55 (3,0H, m), 4,14 (2,0H, t, J=8,3Hz), 3,73 (8,0H, d, J=8,3Hz), 3,38-3,33 (2,0H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 ([M+H]+).
Eksempel l-B-04
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (B04)
På samme måte som i trinn B i eksempel l-B-02, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-aminsom en boronsyre-ester, som et gult fast stoff.
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,08 (1H, d, J=2,4Hz), 8,52 (1H, d, J=2,4Hz), 8,23 (2H, d, J=5,4Hz), 8,09 (1H,dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,41 (1H, t, J=6,6Hz), 6,67 (2H, brs), 6,62 (2H, d, J=8,8Hz), 4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,71 (8H, d, J=3,4Hz), 3,36-3,26 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 ([M+H]+).
Eksempel l-B-05
4-Metoksy-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-ylamin (B-05)
NH.
På samme måte som i trinn B i eksempel l-B-02, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke bis-(4-metoksybenzyl)-[4-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin2-yl]-amin som en boronsyre-ester, som et gult fast stoff.
^-NMR (CDCh) 8: 9,08 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,32-8,26 (1H, m), 8,15 (1H, dq, J=8,5, 1,3Hz), 7,30 (1H,t, J=6,3Hz), 5,10 (2H, s), 4,04 (2H, t, J=8,3Hz), 3,96 (3H, s), 3,83-3,76 (8H, m), 3,02 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 407 ([M+H]+).
Eksempel l-B-06
2-Fluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin
(B-06)
På samme måte som i trinn D i eksempel l-B-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]-bis-(4-metoksybenzyl)-aminsom en boronsyre, som et gult fast stoff.
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,43 (2H, d, J=6,3Hz), 7,81 (2H, d, J=6,3Hz), 7,67 (1H, d, J=12,7Hz), 7,56 (1H,d, J=9,3Hz), 6,84 (1H, t, J=9,3Hz), 5,65 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8,3Hz), 3,76-3,68 (8H, m), 3,36-3,31(2H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 393 ([M+H]+).
Eksempel l-B-07
2,6-Difluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenylamin (B-07)
På samme måte som i trinn D i eksempel l-B-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 2,6-difluor-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl-bis-(4-metoksybenzyl)-aminsom en boronsyre, som et gult fast stoff.
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,44 (2H, d, J=6,3Hz), 7,82 (2H, d, J=6,3Hz), 7,55 (2H, d, J=10,7Hz), 5,73 (2H,s), 4,09 (2H, t, J=8,lHz), 3,75-3,70 (8H, brm), 3,35 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 411 ([M+H]+).
Eksempel l-B-08
4-(2,4-Dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (B-08)
Til 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (40 mg, 0,126mmol), 2,4-dimetoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin (67 mg, 0,252mmol), palladiumacetat (1,4 mg, 0,0063 mmol), S-Phos (5,2 mg, 0,0126 mmol) og kaliumfosfat(53,5 mg, 0,252 mmol), ble det satt til dimetylformamid (1 ml), etterfulgt av avgassing under ultralyd-bestråling. Dette ble rørt ved 100°C i 12 timer, etterfulgt av tilsats av vann, og detresulterende faste stoffet ble filtrert, og vasket med etylacetat, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (15,7 mg, utbytte 30%).
^-NMR (CDCh) 8: 8,56 (1H, s), 8,51 (2H, d, J=6,8Hz), 7,72 (2H, d, J=6,8Hz), 4,06 (6H, s), 4,04 (2H, t,J=8,8Hz), 3,85-3,78 (8H, m), 3,01 (2H, t, J=8,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 422 ([M+H]+).
Eksempel l-B-09
4-(2,4-Dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (B-09)
På samme måte som i eksempel l-B-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke 4-klor2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, som et fargeløst fast stoff.
^-NMR (CDCh) 8: 9,09 (1H, d, J=2,4Hz), 8,57 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J=4,9, 1,5Hz), 8,14 (1H, dq,J=8,5, 1,5Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,5,4,9Hz), 4,06 (6H, s), 4,05 (2H, t, J=8,3Hz), 3,84-3,74 (8H, m), 3,02(2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 422 ([M+H]+).
Eksempel l-B-10
4-(6-Metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(B-10)
Til 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (20 mg, 0,0629mmol), 2-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (29,6 mg, 0,126 mmol),palladiumacetat (1,4 mg, 0,00630 mmol), S-Phos (5,2 mg, 0,0126 mmol) og kaliumfosfat (26,7 mg,0,126 mmol), ble det satt til dimetylformamid (1 ml), etterfulgt av avgassing under ultralydbestråling. Dette ble rørt ved 100°C i 3 timer, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat med tilsats av vann, og det organiske laget ble vasket med brine. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat, ble konsentrasjon utført under redusert trykk, etterfulgt av eluering med 2M ammoniakk-metanolløsning gjennom SCX resin og deretter konsentrert. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi(klorform) ga den ønskete forbindelsen som et gult pulver.
^-NMR (CDCh) 8: 9,11 (1H, d, J=2,5Hz), 8,72 (1H, d, J=2,3Hz), 8,30 (1H, dd, J=4,5, 1,3 Hz), 8,23 (1H,dd, J=8,9, 2,5Hz), 8,15 (1H, dq, J=8,4, 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 4,5Hz), 6,85 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,11 (2H, t, J=8,2Hz), 4,00 (3H, s), 3,87-3,78 (8H, m), 3,36 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 ([M+H]+).
Eksempel 1-B-ll
4-(6-Metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(B-ll)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke 4-klor2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 2-metoksy-5-(4,4,5,5tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin som en boronsyre.
^-NMR (CDCI3) 8: 8,71 (1H, dd, J=2,5, 0,6Hz), 8,51 (2H, dd, J=4,9, 1,5Hz), 8,23 (1H, dd, J=8,7,2,5Hz), 7,73 (2H, dd, J=4,9, 1,5Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,7, 0,6Hz), 4,08 (2H, t, J=8,3Hz), 4,00 (3H, s), 3,86-3,83 (8H, m), 3,35 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 ([M+H]+).
Eksempel l-B-12
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre
metylester (B-12)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke 4-klor2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 4-metoksykarbonylfenylboronsyre som boronsyre.
^-NMR (DMSO-de) 8: 3,37 (2H, t, J=8,2Hz), 3,65-3,75 (8H, m), 3,89 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8,2Hz),7,43 (1H, m), 8,08 (4H, s), 8,23 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=4,9Hz), 9,10 (1H, d, J=2,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 ([M+H]+).
Eksempel l-B-13
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyremetylester hydroklorid (B-13)
HCI
På samme måte som i eksempel l-B-10, ble den ønskete forbindelsen syntetisert ved å bruke 4
klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 4
metoksykarbonylfenylboronsyre som en boronsyre, og ytterligere 1 ekvivalent 1M saltsyre ble satt
til, etterfulgt av røring ved romtemperatur, som ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (DMSO-de) 8: 3,38-3,46 (2H, brs), 3,73-3,82 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,27 (2H, t, J=7,2Hz), 8,11(4H, s), 8,26-8,38 (2H, m), 8,68 (2H, d, J=7,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 ([M+H]+).
Eksempel l-B-14
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril (B-14)
N^N
Z^N Y
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrilsom en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (DMSO-de) 8: 3,37 (2H, t, J=7,7Hz), 3,67-3,77 (8H, m), 4,16 (2H, t, J=7,7Hz), 7,44 (1H, dd,J=8,3, 4,9Hz), 7,97 (2H, d, J=8,3Hz), 8,12 (2H, d, J=8,3Hz), 8,24-8,28 (2H, m), 9,09 (1H, d, J=2,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 385 ([M+H]+).
Eksempel l-B-15
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitrilhydroklorid (B-15)
o.
HCI
N
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitril
som en boronsyre, ble 4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzonitril oppnådd, og deretter ble 1 ekvivalent 1M saltsyre satt til, etterfulgt av røring vedromtemperatur, som ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (DMSO-de) 8: 3,44 (2H, t, J=8,0Hz), 3,70-3,84 (8H, m), 4,28 (2H, t, J=8,0Hz), 8,02 (2H, d,5 J=8,3Hz), 8,15 (2H, d, J=8,3Hz), 8,32 (2H, m), 8,68 (2H, d, J=7,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 385 ([M+H]+).
Eksempel l-B-16
4-(3-fluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-16)
10 På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 3-fluorfenylboronsyre som boronsyre, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8: 8,52 (2H, d, J=6,2Hz), 7,74 (2H, d, J=6,2Hz), 7,66 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,12 (1H,m), 4,09 (2H, t, J=7,8Hz), 3,86 (8H, m), 3,36 (2H, t, J=7,8Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 378 ([M+H]+).
Eksempel l-B-17
4-(5-Metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin(B-17)
N‘N
N
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 3-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2yl)pyridin som en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8: 8,68 (1H, m), 8,52 (2H, d, J=6,5Hz), 8,37 (1H, d, J=2,7Hz), 7,81 (1H, m), 7,73 (2H,5 d, J=6,5Hz), 4,10 (2H, t, 7,8Hz), 3,94 (3H, s), 3,85 (8H, m), 3,49 (2H, t, J=7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 ([M+H]+).
Eksempel l-B-18
2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-pyrimidin-5-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-18)
10 På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og pyrimidin-5-boronsyre som en boronsyre, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (CD3OD) 8:9,31 (2H, s), 9,24 (1H, s), 8,45 (2H, d, J=6,5Hz), 7,87 (2H, d, J=6,5Hz), 4,21 (2H, t,J=8,lHz), 3,87 (8H, m), 3,45 (2H, t, J=8,lHz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 362 ([M+H]+).
Eksempel l-B-19
N-[4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid (B-19)
N "N
N
o-s:
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og N-(4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl)metan-sulfonamid som en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som etfargeløst fast stoff.
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,49-8,43 (1H, brm), 7,96 (2H, d, J=7,8Hz), 7,86-7,82 (2H, brm), 7,74-7,66(2H, m), 7,33 (2H, d, J=9,8Hz), 4,10 (2H, t, J=9,0Hz), 3,78-3,70 (8H, m), 3,10-3,07 (2H, m), 3,07 (3H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 ([M+H]+).
Eksempel l-B-20
[2,6-Difluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]metanol (B-20)
OH
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 2,4-difluor-3-formylfenylboronsyre som en boronsyre, ble2,6-difluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzaldehydoppnådd. Metanol og natrium-borhydrid ble satt til, som ble rørt ved romtemperaturi 1 time, etterfulgt av eluering med 2M ammoniakk-metanol-løsning gjennom SCX resin ogderetter konsentrasjon. Rensing ved forberedende TLC ga den ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff.
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,49 (2H, d, J=6,8Hz), 8,18 (1H, s), 7,95-7,86 (2H, brm), 7,65-7,51 (1H, m),4,49 (2H, d, J=5,4Hz), 4,10 (2H, t, J=8,8Hz), 3,71 (8H, d, J=4,9Hz), 3,00 (2H, t, J=8,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 426 ([M+H]+).
Eksempel l-B-21
4-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B21)
N-. f V
V_/~n T
N
N H
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-lHbenzimidazol som en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,55 (1H, d, J=l,6Hz), 9,44 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=9,2Hz), 8,52 (1H, d,J=5,lHz), 8,37 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8,lHz), 8,00-7,92 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=8,4Hz), 3,82-3,73 (8H,m), 3,45 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 400 ([M+H]+).
Eksempel l-B-22
4-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B22)
nAn
H
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-lHbenzimidazol som en boronsyre, ble 4-(l-benzyloksymetyl-lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (16 mg, 21%) oppnådd. Deretter ble denovenfor oppnådde forbindelsen løst i klorform (1 ml), og trimetylsilyljod (23 pl, 5 ekvivalenter) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble løst i metanol (5 ml). Deretter ble det utfelt en krystall med eter (5 ml), og filtrert av, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et gult fast stoff (10 mg, 82%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,45 (1H, s), 8,69 (2H, d, J=7,3Hz), 8,35-8,30 (2H, m), 8,18-8,14 (2H, m), 7,94(1H, dd, J=8,7, 2,8Hz), 4,29 (2H, t, J=7,7Hz), 3,83-3,75 (8H, m), 3,47 (2H, t, J=7,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 400 ([M+H]+).
Eksempel l-B-23
[3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B
23)
OH
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 3-(hydroksymetyl)fenylboronsyre som en boronsyre, bleden ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8: 8,48 (2,0H, d, J=6,lHz), 7,91 (1,1H, s), 7,81 (1,1H, d, J=6,8Hz), 7,73 (1,8H, d,J=6,lHz), 7,49-7,43 (2,0H, m), 4,78 (2,0H, s), 4,04 (2,1H, t, J=8,3Hz), 3,90-3,81 (8,4H, m), 3,34 (2,0H,t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-B-24
4-(2-Metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(B-24)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 2-metoksy-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridin som en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8: 9,11 (1H, d, J=2,5Hz), 8,30 (1H, dd, J=4,6, 1,3Hz), 8,25 (1H, dd, J=4,9,2,5Hz), 8,16(1H, dq, J=8,5, 1,3Hz), 7,89 (1H, dd, J=7,3, 1,9Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 4,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,l, 4,9Hz), 4,05 (2H, t, J=8,2 Hz), 4,01 (3H, s), 3,78-3,84 (8H, m), 3,03 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 ([M+H]+).
Eksempel l-B-25
4-(3-Benzyloksy-2,6-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (B-25)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 3-benzyloksy-2,6-difluorfenylboronsyre som en boronsyre,ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8: 8,51 (2H, d, J=6,5Hz), 7,74 (2H, d, J=6,5Hz), 7,40 (5H, m), 7,00 (1H, m), 6,87 (1H,m), 5,14 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=7,8Hz), 3,81 (8H, m), 2,98 (2H, t, J=7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 ([M+H]+).
Eksempel l-B-26
2,4-Difluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B
26)
OH
Forbindelse B-25 oppnådd i eksempel l-B-25 ble løst i metanol, og en katalytisk mengdepalladiumkarbon ble satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur under en hydrogen gass atmosfære. Palladium-katalysatoren ble filtrert, og deretter katalysert under redusert trykk.Rensing ved forberedende TLC ga den ønskete forbindelsen.
^-NMR (CD3OD) 8: 8,43 (2H, d, J=6,5Hz), 8,02 (2H, d, J=6,5Hz), 7,01 (1H, m), 6,89 (1H, m), 4,15
(2H, t, J=7,8Hz), 3,79 (8H, m), 2,99 (2H, t, J=7,8Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 412 ([M+H]+).
Eksempel l-B-27
4-(2-Metoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(B-27)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 2-metoksypyrimidin-5-boronsyre som en boronsyre, bleden ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8: 9,09 (2H, s), 8,53 (2H, d, 6,2Hz), 7,73 (2H, d, 6,2Hz), 4,13 (2H, t, 7,8Hz), 4,08 (3H,s), 3,85 (8H, m), 3,35 (2H, t, 7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 392 ([M+H]+).
Eksempel l-B-28
2-Morfolin-4-yl-4,7-di-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-28)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2yl)pyridin som en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8: 8,75 (2H, m), 8,53 (2H, m), 7,78 (2H, m), 7,74 (2 H, m), 4,12 (2H, t, J=7,8Hz), 3,86(8H, m), 3,39 (2H, t, J=7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 361 ([M+H]+).
Eksempel l-B-29
2-Morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-29)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin som5 en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCI3) 8: 9,13 (1H, m), 8,73 (2H, m), 8,33 (1H, m), 8,16 (1H, m), 7,79 (2H, m), 7,34 (1H,m), 4,14 (2H, t, J=7,8Hz), 3,86 (8H, m), 3,40 (2H, t, J=7,8Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 361 ([M+H]+).
Eksempel l-B-30
10 [4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B30)
O.
N
OH
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 4-(hydroksymetyl)fenylboronsyre som en boronsyre, ble15 den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (DMSO-de+TFA) 8: 8,65 (2H, d, J=7,3Hz), 8,34 (2H, m), 7,95 (2H, d, J=8,lHz), 7,47 (2H, d,J=8,lHz), 4,61 (2H, s), 4,27 (2H, brt), 3,80 (8H, m), 3,44 (2H, brt).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-B-31
[4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B
31)
OH
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 4-(hydroksymetyl)fenylboronsyre som en boronsyre, bleden ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh+TFA) 8: 9,59 (1H, m), 8,64-8,80 (2H, m), 8,13 (1H, m), 7,55 (4H, m), 4,84 (2H, brs),4,44 (2H, brt), 3,92 (8H, m), 3,35 (2H, brt).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-B-32
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzylaminhydroklorid (B-32)
HCI
'N
NH
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og [4-(N-Boc-aminometyl)fenyl]boronsyre som en boronsyre,ble 4-(4-tert-butoksykarbonylaminometyl-fenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin oppnådd. Dette ble løst i IN saltsyre-eddiksyre, etterfulgt av røring vedromtemperatur for 40 minutt, og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen, for å filtrere bort et fast stoff, hvoretter den ønskete forbindelsen ble oppnådd.
^-NMR (DMSO-de+TFA) 8: ppm 8,58 (2H, d, J=7,3Hz), 8,34 (2H, d, J=7,3Hz), 8,01 (2H, d, J=8,4Hz),7,65 (2H, d, J=8,4Hz), 4,29 (2H, brt), 4,16 (2H, s), 3,79 (8H, m), 3,40 (2H, brt).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 389 ([M+H]+).
Eksempel l-B-33
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzylamin
hydroklorid (B-33)
o.
HCI
nh2
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og [4-(N-Boc-aminometyl)fenyl]boronsyre som en boronsyre,ble 4-(4-tert-butoksykarbonylaminometyl-fenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd. Dette ble løst i IN saltsyre-eddiksyre, etterfulgt av røring vedromtemperatur for 40 minutter, og dietyleter ble satt til reaksjons-blandingen for å filtrere av etfast stoff, hvoretter den ønskete forbindelsen ble oppnådd.
^-NMR (DMSO-de+TFA) 8: ppm 9,63 (1H, m), 8,93 (1H, m), 8,69 (1H, m), 8,17 (1H, m), 7,92 (2H,m), 7,73 (2H, m), 4,45 (2H, m), 4,26 (2H, s), 3,83 (8H, m), 3,37 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 389 ([M+H]+).
Eksempel l-B-34
2-Fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril(B-34)
Til 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (10 mg, 0,0315mmol), 3-cyano-4-fluorfenylboronsyre (10,4 mg, 0,0630 mmol), palladiumacetat (1,4 mg, 0,0063mmol), S-Phos (5,2 mg, 0,0126 mmol) og natrium hydroksid (2,5 mg, 0,063 mmol), ble t-butanol (1ml) satt til, etterfulgt av avgassing under ultralyd-bestråling . Dette ble rørt ved 100°C i 3 timer,
etterfulgt avekstraksjon med etylacetat med tilsats av vann, og det organiske laget ble vasket med brine. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat, ble konsentrasjon utført under redusert trykk, etterfulgt av eluering med 2M ammoniakk-metanol-løsning gjennom SCX resin og deretterkonsentrasjon. Rensing ved forberedende TLC ga den ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (3,1 mg, utbytte 12%).
^-NMR (CDCI3) 8: 8,54 (2H, d, J=6,3Hz), 8,22 (1H, dd, J=5,9, 2,4Hz), 8,19-8,15 (1H, m), 7,74 (2H, d,J=6,3Hz), 7,32 (1H, t, J=8,5Hz), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,93-3,81 (8H, m), 3,36 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 403 ([M+H]+).
Eksempel l-B-35
[2-Fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]metanol (B-35)
N N
På samme måte som i eksempel l-B-34 (bortsett fra å ikke passere gjennom SCX), ved å bruke 4fluor-3-formylbenzenboronsyre som en boronsyre, ble 2-fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzaldehyd oppnådd. Dette ble løst i metanol (1ml), og natrium-borhydrid (1,2 mg, 0,0315 mmol, 1,0 ekvivalent) ble satt til, etterfulgt av røringved romtemperatur for 30 minutter. Til dette ble det satt mettet vandig ammonium-klorid-løsning,etterfulgt av ekstrahering med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med brine. Etter tørking med vannfritt natriumsulfat, ble konsentrasjon utført under redusert trykk. Rensing ved forberedende TLC ga den ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (7,0 mg, utbytte 27%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,46 (2H, d, J=4,9Hz), 8,08 (1H, d, J=7,8Hz), 7,93-7,87 (1H, m), 7,83 (2H, d,J=4,9Hz), 7,28 (1H, t, J=9,3Hz), 5,39 (1H, s), 4,62 (2H, d, J=5,4Hz), 4,11 (2H, t, J=8,3Hz), 3,80-3,69(8H, m), 3,37-3,33 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 408 ([M+H]+).
Eksempel l-B-36
[3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B
36)
o.
OH
På samme måte som i eksempel l-B-34, ved å bruke 3-(hydroksymetyl)fenylboronsyre som enboronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et fargeløst fast stoff.
^-NMR (CDCI3) 8: 8,17 (2H, d, J=6,lHz), 7,59 (1H, s), 7,49 (1H, d, J=6,8Hz), 7,41 (2H, d, J=6,lHz),7,15 (1H, q, J=6,8Hz), 7,14 (1H, s), 4,47 (2H, s), 3,73 (2H, t, J=8,3Hz), 3,59-3,49 (8H, m), 3,03 (2H, t,J=8,3Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 ([M+H]+).
Eksempel l-B-37
2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(B-37)
På samme måte som i eksempel l-B-34, ved å bruke 3-(trifluormetoksy)fenylboronsyre som enboronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et gult, fast stoff.
^-NMR (CDCI3) 8: 8,52 (2H, d, J=5,6Hz), 7,83 (1H, d, J=8,0Hz), 7,78 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=5,6Hz),7,50 (1H, t, J=8,0Hz), 7,29 (2H, d, J=8,0Hz), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,91-3,82 (8H, m), 3,36 (2H, t,J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 444 ([M+H]+).
Eksempel l-B-38
2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(4-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(B-38)
På samme måte som i eksempel l-B-34, ved å bruke 4-(trifluormetoksy)benzenboronsyre som en5 boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et fargeløst fast stoff.
^-NMR (CDCh) 8: 8,52 (2H, d, J=5,9Hz), 7,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (2H, d, J=5,9Hz), 7,31 (2H, d,J=8,5Hz), 4,09 (2H, t, J=8,3Hz), 3,90-3,81 (8H, m), 3,35 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 444 ([M+H]+).
Eksempel l-B-39
10 4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-39)
OH
På samme måte som i eksempel l-B-34, ved å bruke 4-hydroksyfenylboronsyre som en boronsyre,ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et gult, fast stoff.
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,86 (1H, s), 8,59-8,35 (2H, m), 7,85 (4H, d, J=8,8Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8Hz),
15 4,08 (2H, t, J=8,5Hz), 3,73 (8,0H, d, J=6,8Hz), 3,30-3,27 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 ([M+H]+).
Eksempel l-B-40
2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(B-40)
__ N'N
V-Z-N
På samme måte som i eksempel l-B-34, ved å bruke 3,4,5-trimetoksyfenylboronsyre som enboronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et fargeløst fast stoff.
^-NMR (CDCh) 8: 8,51 (2H, d, J=6,6Hz), 7,74 (2H, d, J=6,6Hz), 7,15 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz),3,93 (6H,s), 3,91 (3H, s), 3,90-3,82 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 450 ([M+H]+).
Eksempel l-B-41
2-Morfolin-4-yl-4-fenyl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-41)
På samme måte som i eksempel l-B-34, ved å bruke fenylboronsyre som en boronsyre, ble denønskete forbindelsen oppnådd som et fargeløst fast stoff.
^-NMR (CDCh) 8: 8,51 (2H, d, J=5,7Hz), 7,94-7,88 (2H, m), 7,75 (2H, d, J=5,7Hz), 7,49-7,45 (3H, m),4,07 (2H, t, J=8,5Hz), 3,93-3,80 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=8,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 360 ([M+H]+).
Eksempel l-B-42
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-42)
Forbindelse B-10 oppnådd i eksempel l-B-10 ble løst i klorform, trimetylsilyljod (5 ekvivalenter) blesatt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer. Reaksjons-blandingen ble konsentrert under reduserttrykk, og den resulterende resten ble løst i metanol, tfor å felle ut en krystall med eter, hvoretter den ønskete forbindelsen ble oppnådd.
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,46 (1H, s), 8,72 (1H, d, J=8,7Hz), 8,52 (1H, d, J=5,4Hz), 8,11 (1H, dd,J=9,6,2,6Hz), 8,04-7,98 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=9,6Hz), 6,46 (1H, d, J=9,6Hz), 4,18 (2H, t, J=7,9Hz),3,72-3,78 (8H, m), 3,34 (2H, t, J=7,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 377 ([M+H]+).
Eksempel l-B-43
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-43)
N
N OH
På samme måte som i eksempel l-B-42, ved å bruke forbindelse B-ll fra eksempel 1-B-ll, ble denønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (DMSO-de) 8: 12,06 (1H, s), 8,64 (2H, d, J=6,6Hz), 8,29 (2H, brs),8,14 (1H, dd, J=9,7, 2,3Hz),7,99 (1H, d, J=2,3Hz), 6,46 (1H, d, J=9,7Hz), 4,22 (2H, t, J=7,7Hz), 3,73 (8H, m), 3,34 (2H, t, J=7,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 377 ([M+H]+).
Eksempel l-B-44
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-44)
OH
f V \_Z—N T
På samme måte som
eksempel l-B-10, ved å bruke 2-metoksy-3-(4,4,5,5-tetrametyl
[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin som en boronsyre, ble 4-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl
7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd. Denne ble demetylert på sammemåte som i eksempel l-B-42, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,19 (1H, d, J=2,3Hz), 8,53 (1H, dt, J=5,0, 1,5Hz), 8,47 (1H, d, J=8,6Hz), 8,19(1H, dd, J=7,6, 1,5Hz), 7,87 (1H, dd, J=6,8, 1,5Hz), 7,78-7,72 (1H, m), 6,66 (1H, t, J=6,8Hz), 4,36 (2H,t, J=7,8Hz), 3,78-3,68 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 377 ([M+H]+).
Eksempel l-B-45
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ol (B-45)
På samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, og 2-metoksypyrimidin-5-boronsyre som en boronsyre, ble4(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinoppnådd. Denne ble demetylated på samme måte som i eksempel l-B-42, for å oppnå denønskete forbindelsen.
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,48 (4H, m), 7,87 (2H, m), 4,11 (2H, t, 7,8Hz), 3,72 (8H, m), 3,33 (2H, t,7,8Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 378 ([M+H]+).
Eksempel l-B-46
3-(2-Morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-46)
N ':N
OH
På samme måte som i trinn C i eksempel l-B-01, ved å bruke anilin som et amin, ble 4-klor-2morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd (utbytte 78%). Deretter, påsamme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 3-hydroksyfenylboronsyre som en boronsyre, bleden ønskete forbindelsen oppnådd (Utbytte 16%).
^-NMR (CDCh) 8: 7,80-7,76 (1H, m), 7,41-7,38 (2H, m), 7,35 (1H, d, J=6,8Hz), 7,28 (1H, t, J=7,6Hz),7,12 (1H, dt, J=7,6, 1,3Hz), 7,07 (1H, t, J=8,0Hz), 6,90-6,78 (l,0H, m), 6,39 (1H, dd, J=8,0, 2,2Hz),6,33 (1H, t, J=2,2Hz), 4,06 (2H, t, J=8,2Hz), 3,89-3,81 (8H, m), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 375 ([M+H]+).
Eksempel l-B-47
3-[7-(2,4-Difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (B-47)
OH
På samme måte som i trinn C i eksempel l-B-01, ved å bruke 2,4-difluoranilin som et amin, ble 4klor-7-(2,4-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd (utbytte82%). Deretter, på samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 3-hydroksyfenylboronsyresom en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (Utbytte 17%).
^-NMR (CDCh) 8: 7,58 (1H, m), 7,43 (1H, dt, J=7,3,3,8Hz), 7,32 (1H, t, J=7,3Hz), 7,15-7,01 (1H, m),6,87 (2H, m), 6,38 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=8,3Hz), 3,75 (8H, brs),3,33 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 393 ([M+H]+).
Eksempel l-B-48
4-(3-Metoksy-fenyl)-7-(4-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin(B-48)
På samme måte som i trinn C i eksempel l-B-01, ved å bruke 4-metoksyanilin som et amin, ble 4klor-7-(2,4-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd (utbytte22%). Deretter, på samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 3-metoksyfenyl-boronsyresom en boronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (Utbytte 37%).
^-NMR (CDCI3) 8: 7,69 (2H, d, J=9,2Hz), 7,51 (1H, t, J=2,4Hz), 7,46 (1H, d, J=7,9Hz), 7,36 (1H, t,J=7,9Hz), 6,97-6,95 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 4,04 (2H, t, J=8,lHz), 3,87 (3H, s), 3,85-3,76 (8H,m), 3,82 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 419 ([M+H]+).
Eksempel l-B-49
7-(4-Metoksy-benzyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin(B-49)
På samme måte som i trinn C i eksempel l-B-01, ved å bruke 4-metoksybenzylamin som et amin,ble 4-klor-7-(4-metoksybenzyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd.Deretter, på samme måte som i eksempel l-B-10, ved å bruke 3-metoksyfenylboronsyre som enboronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCI3) 8: 7,50 (1H, t, J=l,8Hz), 7,43 (1H, d, J=7,8Hz), 7,33 (1H, t, J=7,8Hz), 7,24 (2H, d,J=8,5Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,0,2,7Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 4,55 (2H, s), 3,87-3,78 (8H, m), 3,85 (3H,s), 3,80 (3H, s), 3,44 (2H, t, J=8,0Hz), 3,14 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 433 ([M+H]+).
Eksempel l-B-50
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid
(B-50)
A
O
(48
mg),
4-Klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
palladiumacetat (1 mg), S-Phos (3,7 mg), N,N-bis-(4-metoksy-benzyl)-3-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzensulfonamid (118 mg) og kaliumfosfat (64 mg) ble løst idimetylformamid (1,5 ml), og avgasset under ultralyd-bestråling, og substitusjon med argon blegjentatt tre ganger. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 100°C i 10 timer, og ble deretter fortynnet med vann/etylacetat (50 ml/50 ml). De organiske lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter bort-filtrering av tørkemidlet, ble filtratetkonsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved forberedende TLC (diklormetan/metanol=20/l), for å oppnå en gul krystall (20 mg, 20%).
Denne ble løst i trifluoreddiksyre (2 ml), etterfulgt av røring ved 40°C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann (1 ml), etterfulgt av nøtralisering med natrium-hydrogenkarbonatvandig løsning. Bunnfallet ble filtrert av, etterfulgt av rekrystallisering fra metanol/eter, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et grått pulver (6 mg, 46%).
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, d, J=2,l Hz), 8,40 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=5,l Hz),8,14 (1H, d, J=7,6Hz), 7,91 (1H, d, J=7,6Hz), 7,71 (1H, t, J=7,6Hz), 7,49 (2H, s), 7,44 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 439 [(M+H)+],
Eksempel l-B-51
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid(B-51)
N
^NH.
3' ' o
På samme måte som i eksempel l-B-50, fra 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin og N,N-bis-(4-metoksy-benzyl)-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan2-yl)-benzensulfonamid, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et grått pulver.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,47 (2H, d, J=6,lHz), 8,40 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=7,3Hz),7,92 (1H, d, J=6,9Hz), 7,84 (2H, d, J=6,lHz), 7,72 (1H, t, J=7,8Hz), 7,50 (1H, s), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,79-3,70 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 439 [(M+H)+J.
Eksempel l-B-52
2-Fluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin(B-52)
H,N'
På samme måte som i trinn B i eksempel l-B-02, ved å bruke [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]-bis-(4-metoksybenzyl)-amin som en boronsyre, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,07 (1H, d, J=2,4Hz), 8,23 (2H, dd, J=7,8, 2,4Hz), 7,66 (1H, dd,J=13,7,2,0Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,5, 1,7Hz), 7,42-7,38 (1H, m), 6,84 (1H, t, J=8,8Hz), 5,59 (2H, s), 4,10(2H, t, J=8,3Hz), 3,75-3,67 (8H, m), 3,33 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 411 [(M+H)+J.
Eksempel l-B-53
2,6-Difluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)
fenylamin (B-53)
På samme måte som i trinn B i eksempel l-B-02, ved å bruke [2,6-difluor-4-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]-bis-(4-metoksybenzyl)-amin som en boronsyre, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,26 (1H, d, J=2,4Hz), 8,45 (1H, d, J=8,5Hz), 8,36 (1H, d, J=5,lHz), 7,68(1H, dd, J=8,5, 5,1Hz), 7,55 (2H, dd, J=8,3, 2,4Hz), 4,15 (2H, t, J=8,3Hz), 3,72 (8H, d, J=5,4Hz), 3,38 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 411 [(M+H)+J.
Eksempel l-B-54
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-54)
På samme måte som i eksempel l-B-08, ved å bruke (4-aminofenyl)boronsyre-hydroklorid som enboronsyre, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 9,03 (1H, d, J=2,4Hz), 8,23 (1H, d, J=3,9Hz), 8,10 (1H, dq, J=8,4, 1,3Hz),7,45 (2H, d, J=7,8Hz), 7,32 (2H, t, J=8,lHz), 7,06 (1H, t, J=7,3Hz), 4,02 (2H, t, J=8,5Hz), 3,78 (8H, s), 2,86 (2H, t, J=8,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 375 [(M+H)+J.
Eksempel l-B-55
6-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-3-ylamin (B
55)
Til en løsning av n-butyl litium(l,56 M heksan-løsning, 0,23 ml, 0,363 mmol) i tetrahydrofuran (2ml), ved 0°C, ble isopropyl-magnesium-klorid (2M tetrahydrofuran løsning, 0,09 ml, 0,182 mmol)satt til, etterfulgt av røring i 15 minutter. Til dette ble det satt en løsning av (6-brom-pyridin-3-yl)bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (50 mg, 0,121 mmol, 1,0 ekvivalent) i tetrahydrofuran (1 ml)etterfulgt av røring i 1,5 timer. Sink-klorid (1M dietyleter løsning, 0,55 ml, 0,545 mmol) ble satt til,og temperaturen ble økt til romtemperatur, etterfulgt av røring i 1 time. 4-Klor-2-morfolin-4-yl-7pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (38,4 mg, 0,121 mmol) ble satt til, etterfulgt avrefluksering i 2 timer. Vann ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med brine. Etter tørking over natriumsulfat, ble konsentrasjon utført under redusert trykk. Rensing ved forberedende TLC (diklormetan/metanol=40/l) ga bis-(4-metoksybenzyl)-[6-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-3yl]-amin (5,3 mg, utbytte 7%).
Til dette ble det satt TFA (1 ml) og konsentrert svovelsyre (1 dråpe) etterfulgt av røring ved 40°C for 1,5 timer. Dette ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble satt til, etterfulgt av nøytralisering med 1M saltsyre. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann, for å oppnå ønskete forbindelsen som et gult, fast stoff (1,5 mg, utbytte 46%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,41 (2H, brs), 8,10 (1H, d, J=8,3Hz), 8,03 (1H, brs),7,83-7,79 (2H,brm), 7,00 (1H, d, J=8,3Hz), 5,77 (2H, s), 4,02 (2H, t, J=8,5Hz), 3,78-3,67 (8H, brm), 3,45 (2H, t,J=8,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 [(M+H)+].
Eksempel 1-C
I de følgende eksemplene l-C-42, l-C-43, l-C-44, l-C-50, l-C-51, l-C-53, l-C-54, l-C-55 og l-C-56,ble de resulterende reaksjons-råproduktene ytterligere underkastet HPLC rensing ved bruk av en
eluent inneholdende TFA, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyre-salt.
Videre ble 4-(3-t-butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin som skalbenyttes i de følgende eksemplene l-C-01, l-C-03 og l-C-07 framstilt i samsvar med eksempel 1-J01 som beskrives senere.
Eksempel l-C-01
4-(3-Hydroksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(etylaminokarbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (C-01)
N k H
A~-n'
N \
H
4-(3-t-Butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (20 mg, 0,056 mmol)ble løst i dimetylformamid (1 ml), og diisopropyletylamin (29 pl, 3 ekvivalenter) og etyl-isocyanat(13pl, 3 ekvivalenter) ble satt til, etterfulgt av røring ved 60°C for 2 dager. Reaksjons-blandingenble tømt over vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter bort-filtering av tørkemidlet, ble konsentrasjon utført under redusert trykk, ogden resulterende resten ble rørt ved romtemperatur for 30 minutt i trifluoreddiksyre. Konsentrasjon ble utført under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan), for å oppnå den ønskete forbindelsen (fargeløst pulver, 1,7 mg, 9%).
^-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,99 (1H, m), 7,27-7,41 (3H, m), 6,92 (1H, m), 4,08 (2H, br),3,82 (8H, m), 3,42 (2H, m), 3,25 (2H, br), 1,27 (3H, t, 7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 370 [(M+H)+].
Eksempel l-C-02
l-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (C-02)
N 'N
Q jl j
Z-N
,OH
l-[4-(3-t-Butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (20 mg)framstilt i samsvar med trinn E i eksempel l-J-01 beskrevet senere, ble løst i trifluoreddiksyre(SOOpl), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 30 minutt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann (5 ml) og metanol (1 ml) ble satt til den resulterende resten, etterfulgt av nøytralisering med vandig mettet natrium-bikarbonat løsning. Det utfelte bunnfalletble filtrert av, etterfulgt av tørking under redusert trykk, for å oppnå et fargeløst pulver (11 mg, 64%).
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,72 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=l,8Hz), 7,34-7,25 (2H, m), 6,86(1H, dt, J=7,4, 1,8Hz), 3,93 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74-3,67 (8H, m), 3,13 (2H, t, J=8,2Hz), 2,58 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 341 [(M+H)+J.
ksempel l-C-03
[4-(3-t-Butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylmetanon (C-03)
Q
Til en acetonitril-løsning (2 ml) av 4-(3-t-butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (36 mg), ble en acetonitril-løsning (1 ml) av pyridin (25 pl, 3 ekvivalenter),dimetylaminopyridin (ca. 2 mg, katalytisk mengde) og benzoyl-klorid (28 mg, 2 ekvivalenter) satt tilunder iskjøling, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 10 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann (20 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10 mlx2). Det organiske laget ble vasket med vandig ammonium-klorid-løsning og brine, og deretter tørket over natriumsulfat. Etterbort-filtrering av tørkemidlet, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende
resten ble renset ved forberedende TLC (n-heksan/etylacetat=2/l), for å oppnå den ønsketeforbindelsen som et fargeløst pulver (42 mg, 90%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,58-7,65 (3H, m), 7,52 (1H, t, J=l,8Hz), 7,29-7,48 (4H, m), 7,117,13 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=8,4Hz), 3,50-3,60 (8H, m), 3,30 (2H, t, J=8,4Hz), l,42(9H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-04
[4-(3-Hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylmetanon (C-04)
OH
Forbindelse C-03 (42 mg) oppnådd i eksempel l-C-03 ble løst i trifluoreddiksyre (1 ml). 30 minuttersenere ble overskytende mengder av løsningsmiddel konsentrert under redusert trykk, og resten ble løst i metanol (1 ml), etterfulgt av tilsats av vann (2 ml). Den resulterende suspensjonen ble nøytralisert med mettet natrium-bikarbonat vann, og det resulterende bunnfallet ble filtrert av, ogvasket med vann, og deretter med eter, for å oppnå et fargeløst pulver (22 mg, 60%).
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,49-7,44 (6H, m), 7,33 (1H, s), J,T1 (1H, d, J=5,lHz), 6,85(1H, dd, J=7,l, 4,3Hz), 4,10 (2H, t, J=7,9Hz), 3,40-3,34 (8H, m), 3,21 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 403 [(M+H)+],
Eksempel l-C-05
l-[4-(3-Hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-l-on (C-05)
På samme måte som i eksemplene l-C-03 og l-C-04, ved å bruke propionyl-klorid, ble denønskete forbindelsen oppnådd som et fargeløst pulver.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,36 (1H, d, J=2,0Hz), 7,32 (1H, d, J=7,4Hz), 7,28 (1H, t,J=7,6Hz), 6,86 (1H, d, J=7,4Hz), 3,94 (2H, t, J=8,2Hz), 3,70 (8H, brs), 3,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,04 (2H, q, J=7,3Hz), 1,11 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 355 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-06
l-[4-(3-Hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2,2-dimetyl
propan-l-on (C-06)
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-03 og l-C-04, ved å bruke pivaloyl-klorid, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd som et fargeløst pulver.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,63 (1H, d J=7,7Hz), 7,51 (1H, t, J=2,0Hz), 7,41 (1H, d, J=7,7Hz),7,34 (1H, t, J=7,7Hz), 7,30 (1H, d, J=0,7Hz), 7,17 (1H, d, J=7,6Hz), 7,10-7,13 (1H, m), 7,00 (1H, dd,J=8,2, 2,6Hz), 4,25 (2H, t, J=8,2Hz), 3,85 (3H, s), 3,56-3,64 (8H, m), 3,30 (2H, t, J=8,2Hz), 1,42 (9H,s).ESI (LC-MS positive mode) m/z 489 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-07
4-(3-t-Butoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-(toluen-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin(C-07)
N 'N 0 O II | w/ A A
o
Til en dimetylformamid-løsning (1 ml) av 4-(3-t-butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (11 mg), ble natrium-hydrid (60% mineral-olje dispersjon, 1,5 mg, 1,2ekvivalenter) satt til med iskjøling, etterfulgt av røring ved romtemperatur for 30 minutter. Med iskjøling ble tosyl-klorid (6,6 mg, 1,1 ekvivalenter) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i10 timer. Vann (5 ml) ble satt til reaksjons-løsningen, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (5
mlx2). Det organiske laget ble vasket med vandig ammonium-klorid-løsning og brine, etterfulgt avtørking over natriumsulfat. Etter bort-filtrering av tørkemidlet, ble filtratet konsentrert underredusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved forberedende TLC (nheksan/etylacetat=2/l), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et fargeløst pulver (11 mg, 70%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,95 (2H, d, J=8,4Hz), 7,51 (1H, d, J=7,8Hz), 7,39 (1H, t,J=2,0Hz), 7,32 (1H, t, J=8,lHz), 7,28 (2H, d, J=8,4Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,l, 1,5Hz), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74-3,89 (8H, m), 3,19 (2H, t, J=8,2Hz), 2,42 (3H, s), 1,35 (9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 509 [(M+H)+J).
Eksempel l-C-08
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(toluen-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-08)
N :'N
D O II I
Forbindelse C-07 (11 mg) oppnådd i eksempel l-C-07 ble løst i trifluoreddiksyre (1 ml). 30 minuttersenere ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og deretter ble vann (2 ml) satt til resten. Den resulterende suspensjonen ble nøytralisert ed vandig mettet natrium-bikarbonat, og detresulterende bunnfallet ble filtrert av, og vasket med vann, og deretter med eter, for å oppnå et fargeløst pulver (6 mg, 61%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,95 (2H, d, J=8,2Hz), 7,27-7,32 (6H, m), 6,86-6,91 (1H, m), 4,08(2H, t, J=8,2), 3,85 (4H, m), 3,75-3,79 (4H, m), 3,18 (2H, t, J=8,2Hz), 2,41 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 [(M+H)+],
Eksempel l-C-09
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbaldehyd(C-09)
f J
4-(3-t-Butoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbaldehyd(5 mg)oppnådd fra eksempel l-C-07 som et biprodukt, ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), ogløsninsmidlet ble destillert av, og ble deretter fortynnet med vann (1 ml), og ekstrahert med 5 diklormetan (3 mlx3), etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk, for å oppnå et fargeløst pulver(2 mg, 47%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9,35 (1H, s), 7,46-7,43 (2H, m), 7,34 (1H, t, J=7,5Hz), 6,94 (1H,dq, J=7,8,1,2Hz), 4,04 (2H, t, J=8,lHz), 3,88-3,78 (8H, m), 3,29 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 327 [(M+H)+].
10 Eksempel l-C-10
3-(7-Metansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-10)
N N
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke metansulfonyl-klorid.
15 ^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,33 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,00 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=7,8Hz),3,82-3,96 (8H, m), 3,36 (3H, s), 3,17 (2H, t, J=7,8Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 377 [(M+H)+],
Eksempel 1-C-ll
3-(7-Etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-ll)
o
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd isamsvar med den samme framgangsmåten, ved å bruke etansulfonyl-klorid.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,33 (1H, m), 7,09 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,24 (2H, t, J=8,lHz),5 3,82-3,95 (8H, m), 3,56 (2H, q, J=7,0Hz), 3,18 (2H, t, J=8,lHz), 1,48 (3H, t, J=7,0Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-12
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(toluen-2-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-12)
OH
10 På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke o-tolylsulfonyl-klorid.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,16 (2H, dd, J=7,8, 1,2Hz), 7,92 (1H, d, J=8,4Hz), 7,61 (1H,dt, J=7,6, 1,5Hz), 7,44 (1H, t, J=8,2Hz), 7,30-7,25 (2H, m), 6,86-6,84 (1H, m), 4,21 (2H, t, J=8,4Hz),3,66-3,56 (8H, m), 3,30 (2H, t, J=8,lHz), 2,55 (3H, s).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-13
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etylacetat-ester (C
13)
OH
N
O
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ved å bruke etyl bro macetat, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,38-7,34 (2H, m), 7,26 (1H, t, J=4,0Hz), 6,82 (1H, dq, J=8,0,5 1,2Hz), 4,23 (2H, q, J=7,lHz), 4,18 (2H, s), 3,81-3,77 (8H, m), 3,67 (2H, t, J=8,2Hz), 3,19 (2H, t,
J=8,lHz), 1,29 (3H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 385 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-14
3-(7-Benzensulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-14)
N
0 II 'S--n
II \
O '
0H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke fenylsulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,01-8,06 (2H, m), 7,70-7,75 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,22-7,29(3H, m), 6,82-6,86 (1H, m), 4,09 (2H, t, J=8,05Hz), 3,61-3,74 (8H, m), 3,20 (2H, t, J=8,14Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 439 [(M+H)+].
Eksempel l-C-15
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(thiophene-2-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C
15)
N-^ N
H AJ
o J
,0H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke thiophene-2-sulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (1H, brs.),8,05 (1H, dd, 5,03, J=l,37Hz), 7,86 (1H, dd, 3,84,5 J=l,46Hz), 7,21-7,32 (4H, m), 6,82-6,88 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=8,05Hz), 3,76-3,82 (4H, m), 3,67-3,71
(4H, m), 3,20 (2H, t, J=8,05Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 445 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-16
3-[7-(3-Metoksy-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]
10 fenol(C-16)
O II
o
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 3-metoksy-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (1H, brs.), 7,44-7,70 (3H, m), 7,18-7,33 (4H, m), 6,70-6,91 (1H,15 m), 4,07 (2H, t, J=8,14Hz), 3,82 (3H, s), 3,59-3,77 (8H, m), 3,19 (2H, t, J=8,05Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 469 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-17
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
fenylamid (C-17)
■OH
N H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke fenylisocyanat.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 11,02 (1H, s), 9,63 (1H, s), 7,53 (2H, d, J=7,6Hz), 7,40-7,45 (1H, m),7,36 (3H, t, J=8,0Hz), 7,30 (1H, t, J=7,8Hz), 7,07 (1H, t, J=7,4Hz), 6,88 (1H, dd, J=7,9,l,5Hz), 4,04 (2H, t, 8,4Hz), 3,77 (8H, d, J=3,0Hz), 3,21(H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-18
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,4
difluor-fenyl)-amid (C-18)
•OH
■N \ H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 2,4-difluorfenylisocyanate.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,91 (1H, s), 9,63 (1H, brs.), 8,18-8,30 (1H, m), 7,32-7,45 (3H, m),7,29 (1H, t, J=7,8Hz), 7,10 (1H, t, J=8,8Hz), 6,88 (1H, dd, J=7,9, 1,4Hz), 4,04 (2H, t, J=8,4Hz), 3,73 (8H, dd, J=20,9, 5,0Hz), 3,19 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 454 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-19
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-p
tolylamid (C-19)
.OH
/—N
■N '
H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-metylfenylisocyanate.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,94 (1H, s), 9,64 (1H, brs.), 7,38-7,46 (3H, m), 7,35-7,39 (1H, m),7,30 (1H, t, J=7,9Hz), 7,16 (2H, d, J=8,2Hz), 6,88 (1H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 4,03 (2H, t, J=8,3Hz), 3,76 (8H, brs.), 3,20 (2H, t, J=8,4Hz), 2,27 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 432 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-20
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4
trifluormetyl-fenyl)-amid (C-20)
F F
.QH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-trifluormetylfenylisocyanate.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 11,30 (1H, s), 9,64 (1H, brs.), 7,72 (4H, s), 7,42 (1H, s), 7,36 (1H, d,J=7,9Hz), 7,29 (1H, t, J=7,8Hz), 6,88 (1H, d, J=7,9, 1,4Hz), 4,04 (2H, t, J=8,4Hz), 3,83 (8H, brs.),3,20 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 486 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-21
3-[7-(4-Fluor-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol
(C-21)
■OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-fluor-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (1H, brs.),8,06-8,15 (2H, m), 7,44-7,53 (2H, m), 7,21-7,30 (3H, m),5 6,81-6,88 (1H, m), 4,09 (2H, t, J=8,05Hz), 3,67 (8H, dd, J=16,83, 4,94Hz), 3,20 (2H, t, J=8,05Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 457 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-22
3-[7-(2,4-Difluor-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]fenol (C-22)
.OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å
bruke 2,4-difluor-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (1H, s), 8,15-8,25 (1H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m),7,21-7,33 (3H, m), 6,81-6,89 (1H, m), 4,20 (2H, t, J=8,14Hz), 3,56 (8H, s), 3,27 (2H, t, J=8,14Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-23
4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-sulfonyl]-benzonitril
(C-23)
•OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-cyano-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,61 (1H, s), 8,10-8,23 (4H, m), 7,23-7,30 (3H, m), 6,82-6,88 (1H, m),5 4,14 (2H, t, J=8,14Hz), 3,66 (8H, d, J=6,77Hz), 3,22 (2H, t, J=8,14Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 464 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-24
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(toluen-3-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-24)
,OH
10 På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 3-metyl-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (1H, brs.), 7,87 (1H, s), 7,79-7,85 (1H, m), (2H, m),
7,21-7,30 (3H, m), 6,81-6,87 (1H, m), 4,08 (2H, t, J=8,05Hz), 3,68 (8H, dd, J=16,92, 4,85Hz), 3,19(2H, t, J=8,14Hz), 2,39 (3H, s).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-25
3-[7-(4-tert-Butyl-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]fenol (C-25)
II
o
-OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-tert-butyl-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,59 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,60Hz), 7,64 (2H, d, J=8,60Hz), 7,20-7,30(3H, m), 6,79-6,86 (1H, m), 4,06 (2H, t, J=8,14Hz), 3,58-3,75 (8H, m), 3,19 (2H, t, J=8,14Hz), 1,28(9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 495 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-26
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]fenol (C-26)
.OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-trifluormetyl-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (1H, brs.),8,25 (2H, d, J=8,23Hz), 8,04 (2H, d, J=8,42Hz), 7,21-7,32(3H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 4,14 (2H, t, J=8,14Hz), 3,66 (8H, dd, J=17,ll, 4,85Hz), 3,22 (2H, t,J=8,05Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-27
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]
fenol (C-27)
r:' n
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 3-trifluormetyl-benzensulfonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,59 (1H, brs.), 8,31-8,37 (2H, m), 8,14 (1H, d, J=7,68Hz), 7,90 (1H, t,J=7,78Hz), 7,22-7,32 (3H, m), 6,81-6,88 (1H, m), 4,15 (2H, t, J=8,05Hz), 3,65 (8H, d, J=l,83Hz), 3,22(2H, t, J=8,05Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-28
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-fenol (C-28)
o
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ved å bruke 4-trifluormetoksybenzensulfonylklorid, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (1H, brs.), 8,14-8,22 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=7,87Hz), 7,21-7,32(3H, m), 6,81-6,89 (1H, m), 4,12 (2H, t, J=8,05Hz), 3,58-3,73 (8H, m), 3,22 (2H, t, J=8,14Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 523 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-29
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-p-tolyl-metanon
(C-29)
N
Q II I
-OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-metyl-benzoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (1H, s), 7,13-7,48(7H, m), 6,78-6,93 (1H, m), 4,08 (2H, t, J=7,9Hz),5 2,97-3,53 (10H, m), 2,34 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 417 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-30
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-m-tolyl-metanon
(C-30)
-OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 3-metylbenzoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,63 (1H, brs.),7,15-7,42(7H, m), 6,72-6,97 (1H, m), 4,09 (2H, t,J=8,0Hz), 2,98-3,58 (10H, m), 2,32 (3H, s).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 417 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-31
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-trifluormetyl
fenyl)-metanon (C-31)
.OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd isamsvar med den samme framgangsmåten, ved å bruke 4-trifluormetylbenzoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,85 (1H, brs.), 7,82 (2H, d, J=8,2Hz), 7,70 (2H, d, J=8,2Hz), 7,22-7,39
5 (3H, m), 6,78-6,93 (1H, m), 4,12 (2H, t, J=8,0Hz), 3,38 (8H, brs.), 3,22 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 471 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-32
2-(4-Fluor-fenyl)-l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]etanon (C-32)
•OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke (4-fluorfenyl)acetyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,80 (1H, brs.),7,21-7,46 (5H, m), 7,13 (2H, t, J=8,9Hz), 6,82-6,92 (1H,m), 4,47 (2H, s), 3,96 (2H, t, J=8,2Hz), 3,68 (8H, d, J=6,2Hz), 3,14 (2H, t, J=8,lHz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 435 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-33
l-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fenyl-propan
1-on (C-33)
,0H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 3-fenylpropionyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 7,03-7,47 (8H, m), 6,73-6,92 (1H, m), 3,91 (2H, t, J=8,2Hz), 3,59 (8H,5 brs.),3,40 (2H, t, J=7,4Hz), 3,09 (2H, t, J=8,2Hz), 2,92 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 431 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-34
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(3-trifluormetyl
fenyl)-metanon (C-34)
•OH
F F
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 3-trifluormetylbenzoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,85 (1H, brs.), 7,74-7,94 (3H, m), 7,69 (1H, t, J=7,7Hz), 7,35 (1H, s),7,24-7,31 (2H, m), 6,83-6,91 (1H, m), 4,12 (2H, t, J=8,lHz), 3,38 (8H, brs.),3,22 (2H, t, J=8,lHz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 471 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-35
l-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fenyl-etanon
(C-35)
,OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å
bruke fenylacetyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (1H, s), 7,19-7,42 (8H, m), 6,84-6,92 (2H, m), 4,49 (2H, s), 3,985 (2H, t, J=8,3Hz), 3,67 (8H, dd, 20,5,J=5,0Hz), 3,15 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 417 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-36
N-{4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-fenyl}
acetamid (C-36)
.OH
N H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-acetylaminobenzoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,14 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,6Hz), 7,46 (2H, d, J=8,7Hz), 7,33 (1H, s),
7,26 (2H, d, J=4,9Hz), 6,79-6,94 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=8,0Hz), 3,41 (8H, brs.), 3,18 (2H, t, J=8,0Hz),15 2,08 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 460 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-37
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl
metanon (C-37)
•OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke pyridin-2-karbonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,64 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=5,3Hz), 7,93 (1H, t, J=7,7Hz), 7,55 (1H, d,5 J=7,8Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,2,5,4Hz), 7,35 (1H, s), 7,24-7,33 (2H, m), 6,82-6,91 (1H, m), 4,13 (3H, t,
J=8,0Hz), 3,40 (8H, brs.), 3,25 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 404 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-38
(2,4-Difluor-fenyl)-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]
10 metanon (C-38)
-OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 2,4-difluorbenzoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,67 (1H, brs.), 7,50-7,65 (1H, m), 7,24-7,44 (4H, m), 7,20 (1H, t,15 J=8,5Hz), 6,83-6,92 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,46 (8H, brs.), 3,20-3,27 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 439 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-39
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfol in-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-4-yl
metanon (C-39)
.OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å5 bruke pyridin-4-karbonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,64 (1H, s), 8,67 (2H, d, J=5,9Hz), 7,45 (2H, d, J=5,9Hz), 7,35 (1H, s),7,25-7,32 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,0Hz), 4,12 (2H, t, J=8,lHz), 3,41 (8H, brs.), 3,23 (2H, t, J=8,lHz),
ESI (LC-MS positive mode) m/z 404 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-40
10 [4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-o-tolyl-metanon
(C-40)
•OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 2-metylbenzoyl-klorid.
15 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,70 (1H, brs.), 7,12-7,41 (7H, m), 6,76-6,92 (1H, m), 4,14 (2H, t,J=8,lHz), 3,37 (8H, d, J=3,7Hz), 3,23 (2H, t, J=8,4Hz), 2,17 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 417 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-41
(4-tert-Butyl-fenyl)-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-7-yl]
metanon (C-41)
.o.
■OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å5 bruke 4-tert-butylbenzoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (1H, s), 7,44 (4H, s), 7,23-7,37 (3H, m), 6,79-6,91 (1H, m), 4,09(2H, t, J=8,lHz), 3,21 (2H, t, J=8,0Hz), 3,09-3,50 (8H, m), l,30(9H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-42
10 4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]
benzonitril-trifluoreddiksyre-salt (C-42)
o
.OH
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-cyanobenzoyl-klorid.
15 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (1H, brs.),7,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5Hz), 7,19-7,41(3H, m), 6,87 (1H, d, J=7,0Hz), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,32-3,69 (8H, m), 3,24 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 428 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-43
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen-2-yl
metanon trifluoreddiksyre-salt (C-43)
.o.
.OH
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å5 bruke naftalen-2-karbonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,61 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,92-8,04 (3H, m), 7,53-7,65 (3H, m), 7,247,38 (3H, m), 6,79-6,94 (1H, m), 4,17 (2H, t, J=8,lHz), 3,26 (2H, t, J=8,lHz), 3,04 (8H, brs.).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-44
10 [4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen-l-yl
metanon trifluoreddiksyre-salt (C-44)
-OH
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke naftalen-l-karbonyl-klorid.
15 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,61 (1H, brs.), 7,99 (2H, dd, J=7,8, 4,3Hz), 7,75 (1H, d, J=8,2Hz), 7,447,60 (4H, m), 7,22-7,36 (3H, m), 6,81-6,92 (1H, m), 4,30 (2H, t, J=8,lHz), 3,54 (4H, brs.), 3,28 (2H, t,J=8,lHz), 3,11 (4H, brs.).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-45
l-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,3-dimetyl
butan-l-on (C-45)
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å5 bruke 3,3-dimetylbutyryl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,61 (1H, s), 7,23-7,40 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=7,7Hz), 3,96 (2H, t,J=8,3Hz), 3,72 (8H, dd, J=16,3,4,9Hz), 3,18 (2H, s), 3,12 (2H, t, J=8,3Hz), 1,02 (9H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 397 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-46
10 l-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pentan-l-on (C
46)
.OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke pentanoyl-klorid.
15 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (1H, brs.), 7,23-7,41 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=7,7Hz), 3,93 (2H, t,J=8,3Hz), 3,70 (8H, d, J=7,6Hz), 3,13 (2H, t, J=8,3Hz), 3,05 (2H, t, J=15,lHz), 1,54-1,66 (2H, m), 1,261,42 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 383 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-47
4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-oksobutansyre-metylester (C-47)
,OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 3-klorkarbonyl-propionsyre-metylester.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (1H, brs.), 7,22-7,41 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=7,8Hz), 3,94 (2H, t,J=8,2Hz), 3,71 (8H, dd, J=14,7, 4,7Hz), 3,60 (3H, s), 3,28-3,32 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=8,3Hz), 2,64(2H, t, J=6,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 413 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-48
5-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-okso
pentansyre-metylester (C-48)
■OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke 4-klorkarbonyl-butansyre-metyl ester.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,61 (1H, s), 7,24-7,40 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=7,7Hz), 3,94 (2H, t,J=8,3Hz), 3,70 (8H, d, J=3,6Hz), 3,58 (3H, s), 3,01-3,21 (4H, m), 2,40 (2H, t, J=7,3Hz), 1,80-1,94 (2H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 427 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-49
l-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-heptan-l-on (C
49)
N
0. T) \
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke heptanoyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (1H, brs.),7,17-7,42 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=7,7Hz), 3,93 (2H, t,J=8,2Hz), 3,70 (8H, d, J=7,8Hz), 3,13 (2H, t, J=8,3Hz), 3,04 (2H, t, J=7,6Hz), 1,55-1,67 (2H, m), 1,30(3H, t, J=13,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 411 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-50
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
isopropylamid trifluoreddiksyre-salt (C-50)
■OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke isopropyl isocyanate.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,59 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=7,0Hz), 7,23-7,44 (3H, m), 6,86 (1H, d,J=7,8Hz), 3,93 (2H, t, J=8,4Hz), 3,81-3,90 (1H, m), 3,69 (8H, d, J=7,lHz), 3,15 (2H, t, J=8,4Hz), 1,18(6H,d,J=6,5 Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 384 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-51
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyrephenetyl-amid trifluoreddiksyre-salt (C-51)
-O.
o
,OH
F
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å
5 bruke 2-fenyletyl-isocyanate.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,61 (1H, brs.), 8,61 (1H, t, J=5,8Hz), 7,14-7,44 (8H, m), 6,86 (1H, d,J=7,7Hz), 3,95 (2H, t, J=8,4Hz), 3,31-3,65 (10H, m), 3,14 (2H, t, J=8,4Hz), 2,81 (2H, J=t, 6,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 446 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-52
10 l-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-naftalen-l-yl
etanon (C-52)
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke naftalen-l-yl-acetyl-klorid.
15 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,63 (1H, brs.),7,90-8,03 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=7,9Hz), 7,22-7,59(7H,m), 6,88 (1H, d, J=8,0Hz), 4,91 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=8,lHz), 3,49 (8H, dd, J=16,8, 4,0Hz), 3,21 (2H, t, J=7,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 467 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-53
[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiophen-2-yl
metanon trifluoreddiksyre-salt (C-53)
-0H
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å
5 bruke thiophene-2-karbonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,61 (1H, brs.), 7,85 (1H, d, J=4,9Hz), 7,70 (1H, d, J=4,9Hz), 7,24-7,43(3H, m), 7,15 (1H, dd, J=4,9,3,8Hz), 6,88 (1H, d, J=7,4Hz), 4,09 (2H, t, J=8,0Hz), 3,39-3,58 (8H, m),3,20 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 409 [(M+H)+J.
10 Eksempel l-C-54
Benzo[p]thiophen-2-yl-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
7-yl]-metanon trifluoreddiksyre-salt (C-54)
-OH
F
OH
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å
15 bruke benzo[pjthiophene-2-karbonyl-klorid.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,63 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=7,8Hz), 7,98 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=7,lHz),7,41-7,53 (2H, m), 7,26-7,37 (3H, m), 6,88 (1H, d, J=7,4Hz), 4,15 (2H, t, J=8,0Hz), 3,14-3,32 (10H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-55
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre
metylamid-trifluoreddiksyre-salt (C-55)
CH
F
5 På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke isothiocyanatometan.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,88 (1H, s), 9,63 (1H, brs.),7,23-7,45 (3H, m), 6,88 (1H, d, J=7,9Hz),4,29 (2H, t, J=8,3Hz), 3,70 (8H, d, J=3,0Hz), 3,15-3,23 (2H, m), 3,14 (3H, d, J=4,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 372 [(M+H)+J.
10 Eksempel l-C-56
4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syrebutylamid-trifluoreddiksyre-salt (C-56)
$
■N \
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å15 bruke isothiocyanatobutan.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,96 (1H, s), 7,23-7,45 (3H, m), 6,88 (1H, d, J=7,9Hz), 4,28 (2H, t,J=8,7Hz), 3,69 (8H, d, J=7,2Hz), 3,59-3,65 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=8,3Hz), 1,56-1,67 (2H, m), 1,301,43 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 414 [(M+H)+J.
Eksempel l-C-57
3-[7-(Butan-l-sulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-57)
II
På samme måte som i eksemplene l-C-07 og l-C-08, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved åbruke butylsulfonyl-klorid.
Eksempel 1-D
Bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin som skal benyttes i de følgende eksemplene l-D-01, l-D-02, l-D-03, l-D-04, l-D-07, 1
D-08, l-D-16, l-D-17, l-D-18, l-D-19, l-D-21, l-D-23 to l-D-335 ble framstilt i samsvar medeksempel l-J-02 som beskrives senere.
Eksempel l-D-01
l-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (D01)
H2N N'
Til en dikloretan-løsning (2 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg, 0,185 mmol), ble pyridin (45 pl, 0,556mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (2,3 mg, 0,0185 mmol) satt til, og ytterligere eddik-anhydrid(52 pl, 0,556 mmol) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer. Dette ble avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsats av mettet, vandig ammonium-klorid løsning, og ført gjennomet Whatman rør. Den resulterende organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå l-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-etanon som et råprodukt. Til dette ble det satt TFA (2 ml) ogkonsentrert svovelsyre (2 dråper), etterfulgt av røring ved 40°C i 4 timer. Etter konsentrasjon av TFA under redusert trykk, ble det satt til vann, etterfulgt av nøtralisering med 1M vandig natriumhydroksid-løsning. Etter filterering av det faste stoffet, ble det satt til diklormetan (5 ml), etterfulgtav røring ved romtemperatur for 30 minutt, og det faste stoffet ble bort-filtrert, for å oppnå denønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (29,3 mg, utbytte 46%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,15 (2H, s), 3,93 (2H, t, J=8,3Hz), 3,73-3,65 (8H, m), 3,16(2H, t, J=8,3Hz), 2,57 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 342 [(M+H)+].
Eksempel l-D-02
5-(7-Metansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2ylamin (D-02)
KK N
Til en tetrahydrofuran-løsning (2 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg, 0,185 mmol), ble det satt til 60%natriumhydrid (222 mg, 5,56 mmol), etterfulgt av røring ved romtemperatur for 30 minutter. Til dette ble det satt mesyl-klorid (430 pl, 5,56 mmol), etterfulgt av refluksering i 6 timer. Dette bleavkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsats av mettet, vandig ammonium-klorid-løsning, og førtgjennom et Whatman rør. Den resulterende organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol= 200/1), for å oppnå[5-(7-metansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (80,2 mg, utbytte 70%). Til dette ble det satt trifluoreddiksyre (1 ml)og konsentrert svovelsyre (2 dråper), etterfulgt av røring ved 40°C i 3 timer. Etter konsentrasjon av trifluoreddiksyre under redusert trykk, ble det satt til vann, etterfulgt av nøytralisering med 1M vandig natrium-hydroksid-løsning. Det faste stoffet ble filtrert, etterfulgt av rensing ved silikagel
kolonnekromatografi (diklormetan/2M ammoniakk-metanol=30/l), for å oppnå den ønsketeforbindelsen som et gult, fast stoff (14,9 mg, utbytte 31%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,79 (2H, s), 7,15 (2H, s), 3,98 (2H, t, J=8,3Hz), 3,74-3,65 (8H, m), 3,23(2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 378 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-03
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
etylamid (D-03)
h2n N
Til en dikloretan-løsning (2 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg, 0,185 mmol), ble det satt trietylamin(780 pl, 5,56 mmol) og etylisocyanat (780 pl, 5,56 mmol), etterfulgt av refluksering i 6 timer. Dette ble avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsats av mettet, vandig ammonium-klorid-løsning, ogført gjennom et Whatman rør. Det resulterende organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av rensing med silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/ metanol=100/l), forå oppnå 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylamid (110,1 mg, utbytte 97%). Til dette ble det satttrifluoreddiksyre (1 ml) og konsentrert svovelsyre (2 dråper), etterfulgt av røring ved 40°C i 3 timer. Etter konsentrasjon av TFA under redusert trykk, ble det satt til vann, etterfulgt av nøytralisering med 1M vandig natriumhydroksid-løsning. Det faste stoffet ble filtrert, etterfulgt avrensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/2M ammonia metanol=50/l), for å oppnåden ønskete forbindelsen som et gult, fast stoff (20,9 mg, Utbytte 31%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,62 (1H, t, J=4,9Hz), 7,13 (2H, s), 3,94 (2H, t, J=8,5Hz),3,72-3,64 (8H, m), 3,37-3,33 (3H, m), 3,17 (2H, t, J=8,5Hz), 1,14 (2H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 371 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-04
5-(7-Etyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-04)
N 'N
II J
N II
N
h2n n
Bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin (54 mg) ble løst i dimetylformamid (5 ml), og natriumhydrid (60% mineraloljedispersjon, 5 mg) ble satt til under iskjøling, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 30 minutt. Etter dråpevis tilsats av etyljod (9 pl), ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 10 timer, og deretter fortynnet med vann (20 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10 mlx2). De kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, og tørket med natriumsulfat. Etter bortfiltrering av tørkemidlet, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=20/0 til 10/1), for å oppnå [5-(7etyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-bis-(4-metoksybenzyl)-amin som et fargeløst fast stoff (49 mg, 86%). Det fargeløse faste stoffet ovenfor, ble løst itrifluoreddiksyre (2 ml), og konsentrert svovelsyre (1 dråpe) ble satt til, etterfulgt av røring ved 100°C i 1 time. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble fortynnet med vann (2 ml), for å filtrere det resulterende bunnfallet, etterfulgt av vasking med vann. Råproduktet ble renset ved amino-silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan), for å oppnået fargeløst pulver(18 mg, 64%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 5,23 (2H, s), 3,83-3,74 (8H, m), 3,59 (2H, t, J=8,lHz), 3,45(2H, q, J=7,2Hz), 3,13 (2H, t, J=8,lHz), 1,18 (2H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 328 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-05
5-(7-Benzyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-05)
N
II J
N
Å
N
På samme måte som i eksempel l-D-04, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et fargeløstpulver ved å bruke benzyl-bromid.
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,86 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,22 (2H, s), 4,61 (2H, s), 3,85-3,76 (8H, m),5 3,50 (2H, t, J=8,2Hz), 3,12 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-06
l-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-propan-l
on (D-06)
N
O
n-A
H,N
På samme måte som i eksempel l-D-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å brukepropionyl-klorid.
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=8,3Hz), 3,75-3,80 (8H, m), 3,16(2H, d, J=8,3Hz), 3,10 (2H, q, J=7,3Hz), 1,24 (2H, t, J=7,3Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 356 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-07
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2
karboksylsyre-tert-butylamid (D-07)
H-N
Bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin (81 mg), palladium-acetat (1,7 mg), S-Phos (6,2 mg), 4-klorpikolinsyre-t-butylamid (64mg) og kalium-fosfat (64 mg) ble rørt i dimetylformamid (1,5 ml) under en argon atmosfære ved100°C i 2 dager. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og deretter fortynnet medvann (20 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine, og tørket over natriumsulfat. Etter bort-filtrering av tørkemidlet, ble filtratet konsentrertunder redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi(heksan/etylacetat=5/0 to 3/1), for å oppnå 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-karboksylsyre-tertbutylamid som et blekt gult fast stoff (44 mg, 41%). Forbindelsen ovenfor ble løst i trifluoreddiksyre (3 ml), og refluksert i 5 timer i nærvær av N-acetylcystein (33 mg, 3,3ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann (2 ml) ble satt til den resulterende resten, etterfulgt av nøytralisering med mettet natrium-bikarbonat vann. Detresulterende bunnfallet ble filtrert og tørket, og renset ved amino-silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan), for å oppnå et fargeløst pulver(17 mg, 58%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 8,47 (1H, m), 8,09-8,05 (1H, m), 7,16 (1H, s), 4,16 (2H, t,J=8,2Hz), 3,72 (8H, m), 3,25 (2H, t, J=8,2Hz), 1,42 (9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 476 [(M+H)+].
Eksempel l-D-08
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyre
metylester (D-08)
N
A løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg, 0,370 mmol), 4-brombenzosyre-metylester(95 mg, 0,444 mmol),palladium-acetat (10,0 mg, 0,0444 mmol), S-Phos (36,4 mg, 0,0888 mmol) og kaliumfosfat (157mg, 0,740 mmol) i dimetylformamid (3 ml), ble avgasset under ultralyd-bestråling, og rørt ved100°C i 3 timer under argon-atmosfære. Til dette ble det satt vann, og bunnfallet ble filtrert,hvilket deretter ble løst i diklormetan, og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=200/l) ga4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre-metylester som et gult pulver (143,5 mg, Utbytte 57%).
Til et produkt av den tidligere reaksjonen (43,5 mg), ble det satt TFA (1 ml) og konsentrert svovelsyre (2 dråper), etterfulgt av røring ved 40°C i 4 timer. Konsentrasjon ble utført under redusert trykk, og vann ble satt til, etterfulgt av nøytralisering med 1M vandig natriumhydroksidløsning. Etter at det resulterende faste stoffet var filtrert, ble diklormetan satt til etterfulgt av røring ved romtemperatur i 30 minutter, og det faste stoffet ble filtrert, for å oppnå den ønskete forbindelsen (17,6 mg, utbytte 63%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 7,99-7,98 (4H, brm), 7,08 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=8,3Hz),3,83 (3H, s), 3,76-3,67 (8H, m), 3,32-3,29 (2H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 434 [(M+H)+].
Eksempel l-D-09
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyrenatrium salt (D-09)
Na
Tetrahydrofuran/5M vandig natriumhydroksid-løsning /30% hydrogenperoksid-løsning = 4/2/1løsning av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre-metylester oppnådd i eksempel l-D-08, ble refluksert overnatta, etterfulgt av nøytralisering med 6M saltsyre. Etter filtrering av bunnfallet, ble trifluoreddiksyre (1 ml) og konsentrert svovelsyre (2 dråper) satt til, etterfulgt av røring ved 40°C i 4 timer. Konsentrasjon ble utført under redusert trykk, og vann ble satt til, etterfulgt av nøytralisering med 1M vandig natriumhydroksid-løsning. Etter filtrering av det resulterende fastestoffet, ble diklormetan/heksan=9/l satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 30 minutter, for å filtrere det faste stoffet. Til dette ble det satt 1M vandig natriumhydroksid-løsningtilsvarende 1 ekvivalent natriumhydroksid, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 10 minutter, og påfølgende konsentrasjon ble utført under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,85 (2H, d, J=8,8Hz), 7,70 (2H, d, J=8,8Hz), 7,03 (2H, s),4,09 (2H, t, J=7,8Hz), 3,75-3,65 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 420 [(M+H)+].
Eksempel l-D-10
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzamid
(D-10)
N
N "
Til en løsning av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (30 mg, 0,0468 mmol) oppnådd i eksempel l-D-09i dimetylformamid (1 ml), ble Hunig's base (41 pl, 0,234 mmol), HOBt monohydrat (8,3 mg, 0,0468 mmol), WSC hydroklorid (17,6 mg, 0,0702 mmol) og ammonium-klorid (5,0 mg, 0,0936 mmol) satttil, etterfulgt av røring ved 80°C i 3 timer. Til dette ble det satt vann (5 ml), og det faste stoffet ble filtrert bort. Til dette ble det satt trifluoreddiksyre (1 ml) og konsentrert svovelsyre (2 dråper), etterfulgt av røring ved 40°C i 3 timer. Etter konsentrasjon av TFA under redusert trykk, ble vann satt til, etterfulgt av nøytralisering med 1M vandig natriumhydroksid-løsning. Det faste stoffet blefiltrert bort, og deretter suspendert i diklormetan/heksan=9/l, som ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, etterfulgt av filtrering av det faste stoffet, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 7,95-7,82 (4H, m), 7,22-7,06 (2H, m), 4,14 (2H, t,J=8,5Hz), 3,76-3,67 (8H, m), 3,31 (2H, t, J=8,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 419 [(M+H)+].
Eksempel 1-D-ll
l-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3fenylpropan-l-on (D-ll)
KN
På samme måte som i eksempel l-D-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke 3fenylpropanoyl-klorid.
^-NMR (TFA-d) 8 (ppm): 9,22 (2H, s), 7,30-7,15 (5H, m), 4,34 (2H, br.t), 4,02-3,91 (8H, m), 3,33(4H, m), 3,07 (2H, br.t).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 432 [(M+H)+],
Eksempel l-D-12
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso
butansyre-metylester (D-12)
På samme måte som i eksempel 1-D-Ol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke metyl5 4-klor-4-oksobutylate.
^-NMR (TFA-d) 8 (ppm): 9,25 (2H, s), 4,42 (2H, m), 4,04 (8H, m), 3,81 (3H, s), 3,38-3,27 (4H, m),2,90 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 414 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-13
10 4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
isopropylamid (D-13)
På samme måte som i eksempel l-D-03, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å brukeisopropylisocyanat.
15 ^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,71 (1H, d, J=7,3Hz), 5,32 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 4,07(1H, m), 3,79 (8H, m), 3,17 (2H, t, J=8,lHz), 1,25 (6H, d, J=6,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 385 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-14
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
thiokarboksylsyre-etylamid (D-14)
På samme måte som i eksempel l-D-03, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å bruke5 etylthioisocyanat.
^-NMR (TFA-d) 8 (ppm): 9,20 (2H, s), 4,59 (2H, br.t), 4,07-3,95 (8H, m), 3,71 (2H, m), 3,29 (2H,br.t), 1,30 (2H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 387 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-15
10 4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
etylester (D-15)
På samme måte som i eksempel l-D-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved å brukeetylklorformat.
15 ^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 4,33 (2H, q, J=7,3Hz), 4,07 (2H, t, J=8,6Hz), 3,893,76 (8H, m), 3,18 (2H, t, J=8,6Hz), 1,38 (2H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 372 [(M+H)+J.
Eksempel l-D-16
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor
fenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-16)
yN^0 O
Til en diklormetan-løsning (4 ml) av 3-brom-4-fluorbenzosyre (200 mg, 0,694 mmol), ble WSCI (262mg, 1,37 mmol), morfolin (95,5 pl, 1,10 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (112 mg, 0,917 mmol)satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 15 timer. Dette ble fortynnet med etylacetat (10 ml), og det organiske laget ble deretter tørket sekvensielt med mettet, vandig ammonium-kloridløsning (10 ml) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (10 ml). Det organiske laget ble tørket overvannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk, hvorved et råprodukt av (3-brom-4fluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon ble oppnådd som et fargeløst fast stoff (274 mg).
En dimetylformamid-løsning (2 ml) av det oppnådde (3-brom-4-fluor-fenyl)-morfolin-4-ylmetanon-råproduktet (56,1 mg), bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70,0 mg, 0,130 mmol), palladiumacetat (2,9mg, 0,013 mmol), X-Phos (12,4 mg, 0,0261 mmol) og kaliumfosfat (55,1 mg, 0,260 mmol) bleavgasset under ultralyd-bestråling, etterfulgt av røring ved 100°C i 6 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av fortynning meddiklormetan (10 ml), som deretter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning (10 ml). Detorganiske laget ble tørket over natriumsulfat, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l), for å oppnå [3(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-4-fluor-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon som et blekt brunt fast stoff (90,0 mg,93%).
Dette ble løst i TFA (2 ml), og N-acetylcystein (43,3 mg, 0,265 mmol) ble satt til, etterfulgt avrefluksering i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=20/l), forå oppnå {3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4fluor-fenyl}-morfolin-4-yl-metanon som et gult pulver (44,0 mg, 67%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,78 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J=7,4, 1,8Hz), 7,48-7,18 (4H, m), 4,12 (2H, t,J=7,7Hz), 3,83-3,50 (16H, m), 3,33 (2H, t, J=7,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 (M+H)+.
Eksempel l-D-17
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[5-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-17)
Trinn A
(4-etyl-piperazin-l-yl)-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-metanon
O
N
N.
Til 4-metyl-3-nitro-benzosyre (730 mg, 4,03 mmol), WSCI (930 mg, 4,85 mmol), HOBt (110 mg,0,674 mmol) og N-etylpiperazin (608 pl, 4,79 mmol), ble diklormetan (8 ml) satt til, etterfulgt avrøring i 13 timer. Reaksjons-blandingen ble vasket med vandig ammonium-klorid-løsning, og blederetter tørket over natriumsulfat. Etter filtrering av natriumsulfat, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, for å oppnå (4-etyl-piperazin-l-yl)-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-metanon (1,06 g, 95%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 278 (M+H)+.
Trinn B
(4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon
O
N.
(4-Etyl-piperazin-l-yl)-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-metanon (1,06 g, 3,82 mmol) oppnådd i trinn A blerørt i 16 timer i metanol (20 ml) under en hydrogenatmosfære i nærvær av 10% palladium-karbon.Etter at reaksjons-blandingen ble filtrert, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, for å oppnå(4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon (1,0 g, quant.).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 248 (M+H)+.
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-[5-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-17)
N
N^N
L l| nYY'
En diklormetan-løsning (3 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg, 0,185 mmol), pyridin (30 pl, 0,37mmol) og tiofosgen (28 pl, 0,37 mmol) ble rørt i 40 minutter. Dette ble konsentrert og tørket under redusert trykk, og deretter ble (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon (90mg, 0,390 mmol) oppnådd i trinn B satt til, etterfulgt av røring i diklormetan (3 ml) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig ammoniumklorid-løsning, og deretter tørket overnatriumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet, etterfulgt av konsentrasjon og tørking. Til dette ble det satt TFA (2 ml), etterfulgt av røring ved 80°C i 4 timer. Etter at TFA var fjernet under redusert trykk, ble diklormetan satt til, etterfulgt av vasking med natriumhydrogen-karbonat vandig løsning. Detorganiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, for å oppnå et råprodukt. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=10/l) ga 4-(2-amino-pyrimidin5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk syre [5-(4-etyl-piperazinl-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (42 mg, 39%) som et blekt gult pulver.
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 12,5 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,30 (2H, s), 5,32 (2H, s), 4,58 (2H, t,J=8,lHz), 3,75-3,61 (12H, m), 3,25 (2H, t, J=8,lHz), 2,49-2,41 (6H, m), 2,32 (3H, s), 1,10 (3H, t,J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 589 (M+H)+.
Eksempel l-D-18
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-18)
Trinn A
N,N-di-Boc-4-brom-2,6-difluor-fenylamin
Br
N V
A- F0 '0
4-Brom-2,6-difluor-fenylamin (10 g, 48 mmol) ble løst i DMF (100 ml), og (Boc^O (23,1 g, 106mmol) og DMAP (176 mg, 1,44 mmol) ble satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 14 timer. 200 ml vann ble satt til, ot det resulterende faste stoffet ble filtrert, for åoppnå et råprodkt som et fargeløst fast stoff (18,3 g, 93%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7,14 (2H, ddd, J=ll,2, 3,2, 2,1Hz), 1,43 (18H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 408,410 (M+H)+.
Trinn B
N-Boc-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin
i N hL J
N V
Til en løsning av N,N-di-Boc-4-brom-2,6-difluor-fenylamin (9,0 g, 22,0 mmol) oppnådd i trinn A,palladiumacetat (49 mg, 0,218 mmol), S-Phos (181 mg, 0,441 mmol), og tert-butoksy-kalium(4,45g, 39,7 mmol) i toluen (100 ml), ble det satt 1-etyl-piperazin (4,20 ml, 33,1 mmol), etterfulgt avrøring ved 60°C i 14 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble 100 ml vann satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (100 mlx2). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble bort-destillert under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/l to 10/1), hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd (2,4 g, 32%).
^-NMR (CDCh) 8:6,42 (2H, dt, J=17,4, 3,3Hz), 5,74 (1H, s), 3,21-3,15 (4H, m), 2,60-2,54 (4H, m),2,46 (2H, q, J=7,3Hz), 1,49 (9H,s), 1,12 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 342 (M+H)+.
Trinn C
4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin
f N
NL J
F
Til en løsning av N-Boc-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin (2,4 g, 7,03 mmol) oppnådd itrinn B, i etylacetat (20 ml), ble det satt 6M-HCI vandig løsning (10 ml), etterfulgt av røring vedromtemperatur i 1 time. Til dette ble det satt 5M-NaOH vandig løsning for å justere pH til 8,etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (50 mlx2). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l to 20/1), etterfulgt av ytterligereoppløsing i en minimal mengde diklormetan. n-Heksan ble satt til, og en oljeaktig komponent blefjernet, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et brunt fast stoff (1,33 g, 78%).
^-NMR (CDCh) 8: 6,44 (2H, ddd, J=20,4, 10,7, 2,9Hz), 3,37 (2H, s), 3,07-3,04 (4H, m), 2,61-2,55(4H, m), 2,46 (2H, q, J=7,2Hz), 1,12 (3H, t, J=7,2 Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 242 (M+H)+.
Trinn D
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-18)
N
N
Til en løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (2,48 g, 4,59 mmol) i diklormetan (50 ml), ble det sattpyridin (743 pl, 9,19 mmol), etterfulgt av kjøling til 0°C. Til dette ble det satt trifosgen (2,73 g, 9,19 mmol), som ble hevet til romtemperatur, etterfulgt av røring i 1 time. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og løst igjen i diklormetan (50 ml), hvortil en løsning av 4-(4-etylpiperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin (1,33 g, 5,51 mmol) oppnådd i trinn C i diklormetan (50 ml),ble satt til dråpevis i løpet av 30 minutes, etterfulgt av røring i 1 time. Diklormetan (100 ml) ble satt til, etterfulgt av ytterligere røring ved romtemperatur i 19 timer. 100 ml diklormetan ble satt til, etterfulgt av adsorpsjon til silikagel, og deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l to 10/1), forå oppnå 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid som etråprodukt. Dette ble løst i TFA (45 ml), og N-acetylcystein (1,49 g, 9,15 mmol) ble satt til, etterfulgtav refluksering i 6 timer. Etter at løsningsmidlet var destillert av under redusert trykk, ble 5MNaOH vandig løsning satt til for å justere pH til 8, og det resulterende faste stoffet ble vasket med vandig natriumbikarbonat (50 ml), vann (50 ml) og metanol (50 ml), etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/l to 10/1), for å oppnå den ønsketeforbindelsen som et fargeløst fast stoff (1,34 g, 52%).
^-NMR (DMSO-De) 8:10,15 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,22 (2H, s), 6,73 (2H, d, J=ll,7Hz), 4,01 (2H, t,J=8,0Hz), 3,67 (8H, s), 3,26 (2H, t, J=8,0Hz), 3,22-3,16 (4H, m), 2,48-2,44 (4H, m), 2,36 (2H, q,J=7,lHz), 1,03 (3H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 567 (M+H)+.
Eksempel l-D-19
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin3-ylmetyl-benzamid (D-19)
Trinn A
4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre
OH
En dimetylformamid-løsning (15 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (700 mg, 1,30 mmol), 4-brombenzosyre (313mg, 1,56 mmol), tris-(dibenzylideneaceton)-dipalladium (29,7 mg, 0,0324 mmol), X-Phos (61,8 mg,0,130 mmol) og kaliumfosfat (881 mg, 4,15 mmol) ble avgasset under ultralyd-bestråling, og rørt
10 ved 100°C i 16 timer under en nitrogen atmosfære. Etter at reaksjonsblandingen var kjølt til romtemperatur, ble 6M saltsyre (2 ml) og vann (15 ml) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 1 time. Det utfelte bunnfallet ble filtrert, og etylacetat (10 ml) ble satt til, etterfulgt av bestråling med ultralydbølger. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med etylacetat, hvoretter 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre ble oppnådd som et gult, fast stoff (855 mg, 100%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 660 (M+H)+.
Trinn B
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin
3-ylmetyl-benzamid (D-19)
Til en DMF løsning (2 ml) av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (60,0 mg, 0,0909 mmol) oppnådd i Trinn A,ble 3-(aminometyl)pyridin (18,4 pl, 0,182 mmol), WSCI (34,9 mg, 0,182 mol), HOBt (12,3 mg,0,0909 mmol) og N-etyldiisopropylamin (63,4 pl, 0,364 mmol) satt til, etterfulgt av røring vedromtemperatur for 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (10 ml), og vasket med vann (10 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk, hvorved et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid ble oppnåddsom et brunt fast stoff (115 mg).
Dette ble løst i TFA (2 ml), og N-acetylcystein (32,7 mg, 0,200 mmol) ble satt til, etterfulgt avrefluksering i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=15/l), forå oppnå 4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-Npyridin-3-ylmetyl-benzamid som et gult pulver (34,0 mg, 73%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,04 (1H, m), 8,82 (2H, s), 8,64 (1H, s), 8,55 (1H, d, J=4,3Hz), 7,95 (4H,s), 7,87 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,14 (2H, brs), 4,53 (2H, d, J=4,3Hz), 4,13 (2H, t, J=8,2Hz), 3,78-3,66(8H, m), 3,32 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 510 (M+H)+.
Eksempel l-D-20
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-20)
N //
Trinn A
l-pyridin-3-yl-piperazin
En toluen-løsning (6 ml) av 3-brompyridin (300 mg, 1,89 mmol), piperazin-l-karboksylsyre-tertbutylester (389 mg, 2,09 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (43,4 mg, 0,0474 mmol), Xantphos (54,9 mg, 0,0949 mmol) og kalium tert butoksid (469 mg, 4,18 mmol) ble avgasset under ultralyd bestråling, og rørt ved 80°C i 17 timer under en nitrogen atmosfære. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble vann (20 ml) satt til, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med diklormetan (20 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol=30/l), for å oppnå et råprodukt av 4-pyridin-3-ylpiperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en gul væske (510 mg).
Til dette ble det satt TFA (5 ml, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble adsorbert til SCX resin, og vasket med metanol (20 ml), etterfulgt av eluering med 2M ammoniakk-metanol-løsning (20 ml).Eluenten var konsentrert under redusert trykk, for å oppnå l-pyridin-3-yl-piperazin som en gulvæske (181 mg, 58%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 164 (M+H)+.
(Det er også mulig å syntetisere denne forbindelsen med referanse til Chem. Pharm. Bull. 49(19)1314-1320)
Trinn B
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-20)
Til en DMF-løsning (2 ml) av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (60,0 mg, 0,0909 mmol) oppnådd i Trinn A ieksempel l-D-19, ble det satt l-pyridin-3-yl-piperazin (29,7 mg, 0,182 mmol), WSCI (34,9 mg,0,182mol), HOBt (12,3 mg, 0,0909 mmol) og N-etyldiisopropylamin (63,4 pl, 0,364 mmol),etterfulgt av røring ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (10 ml), og vasket med vann (10 ml). Det organiske laget ble tørket over natrium
sulfat, og konsentrert under redusert trykk, hvorved et råprodukt av (4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(4-pyridin-3-ylpiperazin-l-yl)-metanon ble oppnådd som et brunt, fast stoff (121 mg).
Dette ble løst i TFA (2 ml), og N-acetylcystein (32,7 mg, 0,200 mmol) ble satt til, etterfulgt av
5 refluksering i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=15/l), forå oppnå {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]fenyl}-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult pulver (39,7 mg, 77%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,16 (2H, s), 8,78-8,47 (2H, m), 8,27 (2H, d, J=8,9Hz), 8,23-7,94 (2H,10 m), 7,85 (2H, d, J=8,9Hz), 7,46 (2H, brs), 4,53-3,59 (20H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 565 (M+H)+.
Eksempel l-D-21
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-21)
Trinn A
4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre
OH
En dimetylformamid-løsning (15 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (700 mg, 1,30 mmol), 4-brom-3-fluorbenzosyre(341 mg, 1,56 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (29,7 mg, 0,0324 mmol), X-Phos (61,8mg, 0,130 mmol) og kaliumfosfat (881 mg, 4,15 mmol) ble avgasset under ultralyd bestråling, etterfulgt av røring ved 100°C i 24 timer under en nitrogen atmosfære. Etter at reaksjonsblandingen var kjølt til romtemperatur, ble 6M saltsyre (2 ml) og vann (15 ml) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 1 time. Det utfelte faste stoffet ble filtrert, og etylacetat (15 ml) ble satt til, etterfulgt av bestråling med ultralydbølger. Det faste stoffet ble filtrert, og vasket med etylacetat, hvoretter 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre ble oppnådd som et gult, fast stoff (679mg, 77%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 678 (M+H)+.
Trinn B
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-21)
Til en DMF løsning (2 ml) av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd itrinn A, ble det satt l-pyridin-3-yl-piperazin (38,5 mg, 0,235 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1D-20, WSCI (45,3 mg, 0,236 mol), HOBt (16,0 mg, 0,118 mmol) og N-etyldiisopropylamin (102 pl,0,472 mmol), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (10 ml), og vasket med vann (10 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk, hvorved et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)3-fluor-fenyl]-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon ble oppnåd som et brunt, fast stoff (145 mg).
Dette ble løst i TFA (2 ml), og N-acetylcystein (42,4 mg, 0,260 mmol) ble satt til, etterfulgt avrefluksering i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=15/l), forå oppnå {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3fluor-fenyl}-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult pulver (60,2 mg, 88%).
^-NMR (DMSO-de) (ppm): 8,81 (2H, s), 8,44 (1H, d, J=2,5Hz), 8,20 (1H, d, J=4,9Hz), 7,90 (1H, dd,J=8,7, 2,5Hz), 7,78 (1H, t, J=7,9Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,7, 11,5Hz), 7,46 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,34 (1H, d, J=7,9Hz), 7,16 (2H, brs), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,77-3,41 (16H, m), 3,31 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS po
Eksempel l-D-22
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-22)
h2n'j*n
N
Til 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (120 mg, 0,177 mmol) oppnådd i trinn A i l-D-21, ble det sattWSCI (68 mg, 0,35 mmol), HOBt (24 mg, 0,15 mmol) og morfolin (31 pl, 0,35 mmol), diklormetan (4 ml), etterfulgt av røring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, og deretter tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet, etterfulgt av konsentrasjon og tørking. Til dette ble det satt TFA (2 ml), etterfulgt av røring ved 80°C i 4 timer. Etter at TFA ble fjernet under redusert trykk, ble diklormetan satt til, etterfulgt av vasking med vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning. Detorganiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, for å oppnå et råprodukt. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=10/l) ga {4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-morfolin-4yl-metanon som et fargeløst fast stoff (86 mg, 96%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,75 (1H, t, J=8,lHz), 7,41 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,09 (2H,s), 4,13-4,06 (2H, m), 3,71-3,45 (10H, m), 3,36-3,33 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 (M+H)+.
Eksempel l-D-23
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-23)
Trinn A
4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin
I N
N,. J
p
,N V
F
Til en løsning av N,N-di-Boc-4-brom-2,6-difluor-fenylamin (5,59 g, 13,7 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-18, ble det satt palladiumacetat (308 mg, 1,37 mmol), S-Phos (1,12 g, 27,4 mmol) ogcesiumkarbonat (8,93 g, 27,4 mmol) i toluen (100 ml), 1-metyl-piperazin (6,08 ml, 54,8 mmol),etterfulgt av røring ved 100°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble det satt til 100 ml etylacetat, som ble vasket med vann (100 ml) og mettet, vandig ammoniumklorid-løsning (100 ml).Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l to25/1), hvorved en blanding av N-Boc-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin og l-Boc-4metylpiperazin ble oppnådd. Dette ble løst i etylacetat (60 ml), og 6M-HCI vandig løsning (30 ml)ble satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 3 timer. Til dette ble det satt 5M-NaOH vandigløsning for å justere pH til 8, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (100 mlx2), og det organiske laget ble vasket med brine. Etter at det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, ble løsningsmidlet destillert av, under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l to 20/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et brunt fast stoff (2,16 g, 69%).
^-NMR (CDCI3) 8:6,51-6,38 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,09-3,03 (4H, m), 2,58-2,52 (4H, m), 2,34 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 228 (M+H)+.
Trinn B
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre [4(4-metyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-23)
N
H J
N
Til en løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (2,40 g, 4,45 mmol) i diklormetan (40 ml), ble det sattpyridin (719 pl, 8,89 mmol), etterfulgt av kjøling til 0°C. Til dette ble det satt trifosgen (2,64 g, 8,89 mmol), og temperaturen ble hevet til romtemperatur, etterfulgt av røring i 2 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, etterfulgt av oppløsning igjen i diklormetan (50 ml). En løsning av 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin (1,52 g, 6,67 mmol) oppnådd i trinn Aovenfor, i diklormetan (40 ml) ble satt til dråpevis i løpet av 15 minutter, etterfulgt av røring i 1 time. Diklormetan (250 ml) ble satt til, etterfulgt av adsorpsjon til silikagel, og deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l to 10/1), for å oppnå 4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid som et råprodukt. Dette ble løst i TFA (40ml), og N-acetylcystein (1,45 g, 8,90 mmol) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 13 timer. Etter atløsingsmidlet var destillert av under redusert trykk, ble 5M-NaOH vandig løsning satt til for åjustere pH til 8, og det resulterende faste stoffet ble vasket med vann (50 ml) og metanol (50 ml), etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l til 10/1), ogytterligere vasking med metanol (100 ml), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (1,46 g, 59%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 10,15 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,23 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=ll,7Hz), 4,01 (2H, t,J=8,2Hz), 3,67 (8H, s), 3,29-3,18 (6H, m), 2,46-2,40 (4H, m), 2,22 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 553 (M+H)+.
Eksempel l-D-24
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre [4(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-24)
Trinn A
3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-benzonitril
CN
F.
N Y
Til acetonitril-løsning (500 ml) av 3,4,5-trifluor-benzonitril (15,0 g, 95,5 mmol), ble N-etyldiisopropylamin (33,3 ml, 191 mmol) og 4-metoksy-benzylamin (24,9 ml, 191 mmol) satt til, etterfulgtav refluksering i 21 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, etterfulgt av oppløsning i etylacetat (500 ml), som var vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning (200ml). Etter at det organiske laget var tørket over natriumsulfat, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan), for åoppnå for å oppnå den ønskete forbindelsen (26,2 g, quant.).
^-NMR (CDCh) 8: 7,28-7,21 (2H, m), 7,10 (2H, dd, J=7,3, 2,5Hz), 6,92-6,85 (2H, m), 4,55 (2H, d,J=6,lHz), 4,34 (1H, brs), 3,80 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 275 (M+H)+.
Trinn B
3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-benzosyre
OH
N
H
F
Til 3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-benzonitril (26,2 g, 95,5 mmol) oppnådd i trinn A, bledet satt metanol (300 ml) og 5M-NaOH vandig løsning (150 ml), etterfulgt av oppvarming til refluksi 58 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og diklormetan (200 ml) ble satt
til, etterfulgt av ekstraksjon, etterfulgt av ekstraksjon med IM-NaOH vandig løsning (200 mlx3). Tildet vandige laget ble det satt 6M-HCI vandig løsning for å justere pH til 6, etterfulgt av ekstraksjonmed etylacetat (300 mlx2). Etter at organiske laget var tørket over natriumsulfat, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble vasket med n-heksan,og den ønskete forbindelsen ble oppnådd som et fargeløst fast stoff (25,6 g, 91%).
^-NMR (CDCh) 8: 7,54 (2H, dd, J=8,4, 2,1Hz), 7,26 (2H, d, J=8,7Hz), 6,89 (2H, d, J=8,7Hz), 4,57 (2H,s), 3,81 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 292 (M-H)+.
Trinn C
[3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon
O
N
L
N Y
H F
Til en løsning av 3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-benzosyre (9,00 g, 30,7 mmol) oppnådd itrinn B i acetonitril (150 ml), ble det satt N-etyldiisopropylamin (16,0 ml, 92,1 mmol), HOBt (4,15 g,30,7 mmol) og WSCI (5,88 g, 30,7 mmol), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 10 minutter. Til dette ble det satt 1-etyl-piperazin (4,68 ml, 368 mmol), etterfulgt av røring ved romtemperatur i62 timer. N-Etyldiisopropylamin (5,35 ml, 30,7 mmol), HOBt (2,07 g, 15,3 mmol) og WSCI (2,94 g,15,3 mmol) ble satt til ved romtemperatur, etterfulgt av røring i 22 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, etterfulgt av oppløsning i etylacetat (300 ml), som ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning (100 ml) og mettet natriumhydrogen-karbonat vandigløsning (100 ml). Deretter ble det organiske laget tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=50/l to 25/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen som en brun olje (11,8 g, 99%).
^-NMR (CDCh) 8: 7,25 (2H, dd, J=6,4, 2,0Hz), 6,93 (2H, dd, J=8,l, 2,0Hz), 6,90-6,85 (2H, m), 4,48(2H, s), 3,80 (3H, s), 3,63 (4H, s), 2,49-2,41 (6H, m), 1,10 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 (M+H)+.
Trinn D
(4-amino-3,5-difluor-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon
O
F.
N I
F
Til en løsning av [3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon(11,8 g, 30,4 mmol) oppnådd i trinn C i metanol (150 ml), ble det satt palladium black, etterfulgt av røring i 24 timer under en hydrogen-gasd atmosfære. Eddiksyre (15 ml) ble satt til, etterfulgt avytterligere røring i 17 timer ved romtemperatur. Dette ble filtrert gjennom Celite, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=100/l to 10/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et brunt, fast stoff (7,42 g, 91%).
^-NMR (CDCI3) 8: 6,96 (2H, dd, J=6,6, 2,1Hz), 3,95 (2H, s), 3,63 (4H, brs), 2,51-2,39 (6H, m), 1,10(3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 270 (M+H)+.
Trinn E
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-24)
N "N
Til en løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (2,50 g, 4,63 mmol) i diklormetan (50 ml), ble det sattpyridin (749 ml, 9,27 mmol), og trifosgen(2,75 g, 9,27 mmol) ble satt til under iskjøling. Etter røring ved romtemperatur i 1 time, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Til dette ble det
satt dikloretan (100 ml), og (4-amino-3,5-difluor-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (4,99 g,18,5 mmol) oppnådd i trinn D ble satt til, etterfulgt av refluksering i 14 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l to 10/1), for å oppnå en blanding av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-2,6-difluor-fenyl]-amid og (4-amino-3,5-difluor-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)metanon. Dette ble løst i TFA (40 ml), og N-acetylcystein (1,13 g, 6,95 mmol) ble satt til, etterfulgtav refluksering i 14 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. 5M-NaOH vandigløsning ble satt til for å justere pH til 8, og 500ml vann ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan (11x3). Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=40/l to 10/1), etterfult av ytterligere vaskingmed metanol (100 ml), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et gult, fast stoff (1,31 g, 51%).
^-NMR (CDCh) 8: 10,88 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,07 (2H, dd, J=ll,2, 3,6Hz), 5,33 (2H, s), 4,23 (2H, t,J=8,4Hz), 3,84-3,73 (10H, brm), 3,56-3,49 (2H, brm), 3,26 (2H, t, J=8,4Hz), 2,59-2,38 (6H, m), 1,11(3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 595 (M+H)+.
Eksempel l-D-25
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metylfenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-25)
Trinn A
(3-brom-4-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon
N
Til en diklormetan løsning (2 ml) av 3-brom-4-metylbenzosyre (50 mg, 0,23 mmol), ble det sattWSCI (67 mg, 0,348 mmol), morfolin (24 pl, 0,278 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (28 mg,0,232 mmol), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 16 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt mettet, vandig ammonium-klorid-løsning, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat(10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (10 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt
av bort-destillering under redusert trykk, og den resulterende resten den resulterende resten blerenset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l), hvorved (3-brom-4-metylfenyl)-morfolin-4-yl-metanon ble oppnådd som et gult-brunt fast stoff (68 mg, 100%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 7,59 (1H, d, J=l,5Hz), 7,26 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=l,5Hz), 3,69 (8H, s), 2,42(3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 284,286 (M)+.
Trinn B
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metylfenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-25)
N
H,N
En løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg, 0,093 mmol), (3-brom-4-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (68mg, 0,232 mmol) oppnådd i trinn A, Pd2dba3 (8,5 mg, 0,0093 mmol), S-Phos (7,6 mg, 0,0186 mmol)og kaliumfosfat (39 mg, 0,186 mmol) i dimetylformamid (1 ml) ble avgasset under ultralyd bestråling, etterfulgt av røring ved 100°C i 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble mettet, vandig ammoniumklorid-løsning satt til, etterfulgt av ekstraksjon toganger med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (10 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av bort-destillering under redusert trykk, og den resulterende resten blerenset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l), hvorved [3-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)4-metyl-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon ble oppnådd som en brun olje (70 mg, 100%).
Dette ble løst i TFA (2 ml), etterfulgt av refluksering i 4 timer i nærvær av N-acetylcystein (30 mg,0,184 mmol). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved amino-silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/ acetone=5/l to 2/1),hvorved den ønskete ble forbindelsen oppnådd som et gulbrun pulver (20 mg, 43%).
Til
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8,2Hz), (1H, d, J=0,7Hz), 7,25 (2H, dd,
J=7,7, 1,5Hz), 5,39 (2H, s), 3,98 (2H, t, J=8,2Hz), 3,68 (16H, brs), 3,32 (2H, t, J=8,2Hz), 2,29 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-26
5-{7-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-26)
Trinn A
4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl)-benzaldehyd
N N
En løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (300 mg, 0,556 mmol), 2-(4-brom-fenyl)-[l,3]dioksolane (178 mg, 0,778mmol), Pd2dba3(13 mg, 0,014 mmol), X-Phos (27 mg, 0,056 mmol) og kaliumfosfat (236 mg, 1,112mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble avgasset under ultralyd-bestråling etterfulgt av røring ved100°C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og mettet, vandig ammoniumklorid-løsning ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat (50 ml).Det organiske laget ble vasket med brine (50 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av avdestillasjon under redusert trykk, hvorved et råprodukt av {5-[7-(4-[l,3]dioksolane-2-yl-fenyl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)amin ble oppnådd som en brun olje (367 mg, 96%).
Dette ble løst i THF(6 ml), og 1M saltsyre (2 ml) ble satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt mettet, vandig ammoniumklorid-løsning, etterfulgt
av ekstraksjon to ganger med etylacetat (50 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (50 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av avdestillasjon under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=30/l), hvorved denønskete forbindelsen ble oppnådd som et mørkt brunt pulver (345 mg, 96% 2 trinns).
^-NMR (DMSO-De) 8 (ppm): 9,87 (1H, s), 8,99 (2H, s), 8,06 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (2H, d, J =8,8Hz),7,21 (4H, d, J=8,3Hz), 6,89 (4H, d, J=8,3Hz), 4,79 (4H, s), 3,73 (6H, s), 3,34 (4H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 644 (M+H)+.
Den ønskete forbindelsen i trinn A kan også syntetiseres ved den følgende framgangsmåten.
En løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg, 0,093 mmol), 4-brom-benzaldehyd(22 mg, 0,121 mmol), Pd2dba3(8,5 mg, 0,0093 mmol), S-Phos (7,6 mg, 0,0186 mmol) og kaliumfosfat (39 mg, 0,186 mmol) idimetylformamid (1 ml) ble avgasset under ultralyd-bestråling, etterfulgt av røring ved 100°C i 16timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og mettet, vandig ammoniumkloridløsning ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (10 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av avdestillasjon under redusert trykk, og den resulterende resten ble vasket med eter, hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd som et mørkt brunt pulver (29 mg, 49%).
Trinn B
5-{7-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-26)
N
N
KN
Til en løsning av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzaldehyd(76 mg, 0,118 mmol) i diklormetan (2 ml), ble 1metylpiperazin (40 pl, 0,354 mmol), natrium-triacetoksy-borhydrid (100 mg, 472 mmol) og
eddiksyre (12,6 |j.l, 0,236 mmol) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 40 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt mettet, vandig ammoniumklorid-løsning, etterfulgt avekstraksjon to ganger med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med brine (10 ml), og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av avdestillasjon under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/2M-ammoniakk-metanol=100/lto 30/1), hvorved bis-(4-metoksy-benzyl)-(5-{7-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin ble oppnådd som et bruntpulver (44 mg, 51%).
Dette ble løst i TFA (1 ml), etterfulgt av refluksering i 4 timer i nærvær av N-acetylcystein (20 mg,120 mmol). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/2M-ammonia metanol=100/l to 10/1),hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd som et gulbrunt pulver (26 mg, 90%).
^-NMR (DMSO-De) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,82 (2H, d, J=8,3Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3Hz), 7,08 (2H, s),4,08 (2H, t, J=7,3Hz), 3,70 (4H, s), 3,56 (2H, s), 3,34 (10H, brs), 3,00 (4H, s), 2,63 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 (M+H)+.
Eksempel l-D-27
[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylmetanon (D-27)
N'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og benzoyl-klorid (32 pl) istedet for eddik- anhydrid, ble påsamme måte som i eksempel l-D-01, et råprodukt av (4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl-metanon oppnådd,og deretter ble PMB gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-27)som et gult, fast stoff (3,8 mg, 20%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,79 (2H, s), 7,49-7,39 (5H, m), 7,15 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,42-3,27(8H m), 3,24 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 404 (M+H)+.
Eksempel l-D-28
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
fenylamid (D-28)
\ J N
H
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og fenylisocyanat (30 pl) istedet for etylisocyanat, ble, på sammemåte som i eksempel l-D-03, et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-fenylamid oppnådd, ogderetter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1', for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-28) som et gult, fast stoff (4,2 mg, 25%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,85 (2H, s), 7,53 (2H, d, J=7,8Hz), 7,36 (2H, t, J=8,lHz), 7,19 (2H, s), 7,07(1H, t, J=7,6Hz), 4,05 (2H, t, J=8,5Hz), 3,79-3,73 (8H, m), 3,23 (2H, t, J=8,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 419 (M+H)+.
Eksempel l-D-29
{[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]aminoj-eddiksyre-etylester (D-29)
Trinn A
[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-eddiksyre-etylester
N
A 9
NH
Til en dikloretan-løsning (2 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg), ble trietylamin (260 pl) og isocyanatoetylacetat-ester (208 pl) satt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer. Etter at dette var avkjølt tilromtemperatur, ble en mettet, vandig ammoniumklorid løsning satt til, og ført gjennom et Whatman rør. Det resulterende organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=/) kolonne-kromatografi(diklormetan/metanol=l/0 to 100/1), for å oppnå et råprodukt av den ønskete forbindelsen (127 mg, quant.).
Trinn B
{[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]aminoj-eddiksyre-etylester (D-29)
N "N
NH
H,N N'
Ved å bruke [(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-eddiksyre-etylester (30 mg) oppnådd i Trinn A, blePMB gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-29) som et gult, fast stoff (8,5 mg, utbytte 31%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,98 (1H, t, J=5,4Hz), 8,82 (2H, s), 7,15 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7,3Hz), 4,11(2H, d, J=3,9Hz), 3,95 (2H, t, J=8,5Hz), 3,71 (8H, dd, J=16,6, 4,9Hz), 3,20 (2H, t, J=8,5Hz), 1,21 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 429 (M+H)+.
Eksempel l-D-30
3-{[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]
amino}-propionsyre-etylester (D-30)
Trinn A
3-[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-propionsyre-etyl ester
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 3-isocyanato-propionsyre-etylester (244 pl) istedet forisocyanato-eddiksyre-etylester, ble, på samme måte som i eksempel l-D-29 i trinn A, et råproduktav den ønskete forbindelsen oppnådd (114 mg, quant.).
Trinn B
3-{[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]
aminoj-propionsyre-etylester (D-30)
N
N^N „ y' Jk P
,NH n
N / P
Ved å bruke 3-[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-propionsyre-etylester (30 mg) oppnådd i trinn A, blePMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, den ønsketeforbindelsen (D-30) ble oppnådd som et gult, fast stoff (3,7 mg, 19%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,80 (2H, s), 7,15 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,3Hz), 3,94 (2H, t, J=8,5Hz), 3,70(8H, s), 3,51 (2H, q, J=6,lHz), 3,17 (2H, t, J=8,5Hz), 2,56 (2H, t, J=6,lHz), 1,17 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 443 (M+H)+.
Eksempel l-D-31
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyrekarbamoylmetyl-amid (D-31)
Trinn A
[(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-eddiksyre
NH
VOH O
Til en THF løsning (3 ml) av [(4-{2'-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-[2,5']bipyrimidinyl-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-eddiksyre-etylester (97 mg)oppnådd i trinn A i eksempel l-D-29, ble 5M-NaOH aq.(l,5 ml) satt til, etterfulgt av refluksering i 1time. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, for å oppnå et råprodukt av den ønskete forbindelsen (51 mg, 54%).
Trinn B
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karboksylsyre-karbamoyl-metyl-amid
0 N
UJ itj! p
1 11 J NH
N N <
7 o
Til en DMF løsning (1 ml) av [(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-eddiksyre (30 mg) oppnådd i Trinn A, bleammonium-klorid (5,0 mg), N-etyldiisopropylamin (41 pl), HOBt (6,3 mg) og WSCI (13,4 mg) satttil, etterfulgt av røring ved 80°C i 3 timer. Til dette ble det satt vann, og det resulterende faste stoffet ble filtrert, for å oppnå et råprodukt av den ønskete forbindelsen (27 mg, 91%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
karbamoyl-metyl-amid (D-31)
N'N
NH
Sr-NH.
H,N'
5 Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-karbamoyl metyl-amid (27 mg) oppnådd i Trinn B, blePMB gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-31) som et gult pulver (13,8 mg, utbytte 81%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,10 (1H, t, J=4,4Hz), 8,81 (2H, s), 7,54 (1H, brs), 7,23 (1H, brs), 7,13 (2H, s),10 3,94 (2H, t, J=8,5Hz), 3,90 (2H, d, J=4,4Hz), 3,81 (4H, t, J=4,4Hz), 3,67 (4H, t, J=4,4Hz), 3,18 (2H, t,
J=8,5 Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 400 (M+H)+.
Eksempel l-D-32
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
15 (2-karbamoyl-etyl)-amid (D-32)
Trinn A
3-[(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-propionsyre
OH
Til en THF løsning (3 ml) av 3-[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-propionsyre-etylester (84 mg) oppnåddi trinn A i eksempel l-D-30, ble 5M-NaOH vandig løsning (1,5 ml) satt til, etterfulgt av refluksering i1 time. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, for å oppnå et råprodukt av den ønskete forbindelsen (78,2 mg, 97%)
Trinn B
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-karbamoyl-etyl)-amid
N
itl P
A J H NH n
N l P
NH.
Til en DM F løsning (1 ml) av3-[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-propionsyre (40 mg) oppnådd i trinn A,ble ammoniumklorid (6,5 mg), N-etyldiisopropylamin (53 pl), HOBt (8,3 mg) og WSCI (17,6 mg) satttil, etterfulgt av røring at 80°C i 3 timer. Til dette ble det satt vann, og det resulterende faste stoffet ble filtrert, for å oppnå et råprodukt av den ønskete forbindelsen (33,5 mg, 84%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-karbamoyl-etyl)-amid (D-32)
N
AA P
A J Av NH N l P
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-karbamoyl-etyl)-amid (33,5 mg) oppnådd i trinn B, blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-32) som et gult pulver (17,5 mg, utbytte 83%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,80 (2H, s), 8,75 (1H, t, J=5,6Hz), 7,34 (1H, brs), 7,13 (2H, s), 6,83 (1H, brs),3,93 (2H, t, J=8,5Hz), 3,69 (8H, brs), 3,48-3,43 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=8,5Hz), 2,33-2,31 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 414 (M+H)+.
Eksempel l-D-33
{[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]
aminoj-eddiksyre (D-33)
N'
x Zå p
hA-°h
o
W
Ved å bruke [(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-eddiksyre (20 mg) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D31, ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, den ønsketeforbindelsen (D-33) ble oppnådd som et gult, fast stoff (10,8 mg, utbytte 86%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 9,02 (1H, s), 8,81 (2H, s), 7,14 (2H, s), 3,97-3,91 (4H, m), 3,80-3,75 (4H, m),3,69-3,65 (4H, m), 3,18 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 401 (M+H)+.
Eksempel l-D-34
3-{[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]aminoj-propionsyre (D-34)
N
Ved å bruke 3-[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-propionsyre (38 mg) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D
32, ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-34) som et gult, fast stoff (12,5 mg, utbytte 52%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,80 (2H, s), 7,13 (2H, s), 3,93 (2H, t, J=8,5Hz), 3,68 (8H, brs), 3,44-3,46 (2H,m), 3,15 (2H, t, J=8,5Hz), 2,45 (2H, t, J=5,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 415 (M+H)+.
Eksempel l-D-35
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso
butansyre (D-35)
En dikloretan-løsning (2 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg, 0,185 mmol) og butandisyreanhydrid(36 mg, 0,37 mmol) ble rørt ved 80°C i 15 timer. Dikloretan ble fjernet under redusert trykk, og metanol ble satt til resten, etterfulgt av filtering av den suspenderte blandingen, hvorved 100 mg av et råprodukt av 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre også ble oppnådd som et fargeløst faststoff. ESI (LC-MS positive mode) m/z 640 (M+H)+.
Det oppnådde 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre-råproduktet (40 mg) ble løst i TFA (2 ml), etterfulgtav refluksering i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til den resulterende resten, ble natrium-hydrogenkarbonat vandig løsning satt til, etterfulgt av vaskingmed diklormetan. Det vandige laget ble nøytralisert med 1M-HCI aq., og det resulterendebunnfallet ble filtrert ut,etterfulgt av vasking med vann, for å oppnå 4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre som et fargeløst pulver(16 mg, 67%).
^-NMR (DMSO-De) 8:9,05 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,93-3,73 (8H, m), 3,36 (2H, t, =6,4Hz),2,72-2,67 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=8,2Hz), 2,72-2,64 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 400 (M+H)+.
Eksempler l-D-36 og l-D-37
5-[7-(5-Brom-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin
2-ylamin (D-36)
5-[7-(6-Fluor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin
2-ylamin (D-37)
N N
N
Br
N
N
N NH
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og 2-fluor-5-brompyridin (30 pl), ble på samme måte som i trinn B ieksempel l-D-25, råprodukter av {5-[7-(5-brom-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin og {5-[7-(6-fluor-pyridin3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksybenzyl)-amin oppnådd og deretter ble, for hvert produkt, PMB gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-36) som et fargeløstpulver (5 mg, 32%) og som et fargeløst pulver (D-37:7 mg, 63%).
D-36:
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,57 (1H, d, J=8,7Hz), 8,46 (1H, d, J=2,5Hz), 8,02 (1H, dd,J=8,7, 2,5Hz), 4,20 (3H, t, J=7,9Hz), 3,72 (8H, m), 3,26 (2H, t, J=7,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 455,457 (M+H)+.
D-37:
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, d, J=l,2Hz), 8,62 (1H, s), 8,49 (1H, t, J=7,9Hz), 7,24 (1H, m),7,12 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=8,2Hz), 3,70 (8H, s), 3,37 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 395 (M+H)+.
Eksempel l-D-38
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso
butylamid (D-38)
W p nA
Ved å bruke 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre (50 mg, 0,078 mmol) oppnådd i eksempel l-D-35og ammoniumklorid (0,23 mmol) istedet for morfolin, på samme måte som i eksempel l-D-22, bleet råprodukt av 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butylamid oppnådd som et fargeløst fast stoff.
ESI (LC-MS positive mode) m/z 639 (M+H)+.
Det oppnådde 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butylamid-råproduktet ble avbeskyttet i samsvar medavbeskyttelses-reaksjonenen ovenfor, dvs. løst i TFA (2 ml), etterfulgt av refluksering i 4 timer.Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=10/l), for å oppnå 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butylamid (3 mg,10%) som et fargeløst pulver.
^-NMR (CF3COOD) 8: 9,28 (2H, brs), 4,50-4,41 (2H, m), 4,19-3,89 (10H, m), 3,55-3,34 (2H, m),3,11-2,76 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 399 (M+H)+.
Eksempel l-D-39
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-2metoksy-etylester (D-39)
På samme måte som i eksempel l-D-01, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (40 mg) og 2-metoksy-etylklorformat (0,021 ml) istedet for eddik-anhydrid, ble et fargeløst, oljeaktig råprodukt (60 mg) av 4(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-2-metoksy-etylester oppnådd. Det oppnådde fargeløse oljeaktigeråproduktet (60 mg) av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-2-metoksy-etylester ble underkastetavbeskytteles-reaksjon i samsvar med av beskyttelses-reaksjons-framgangsmåte 2 for å oppnå 4(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-2metoksy-etylester som et fargeløst fast stoff (21 mg, 72%).
^-NMR (CDCh) 8: 8,89 (2H, s), 5,34 (2H, brs),4,42 (2H, t, J=4,5Hz), 4,09 (2H, t, J=8,4Hz), 3,91-3,74(8H, m), 3,70 (2H, t, J=4,5 Hz), 3,40 (3H, s), 3,19 (2H, t, J=8,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 402 (M+H)+.
Eksempel l-D-40
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyreallyl ester (D-40)
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (41,4 mg, 0,0769 mmol) og allyl-klorformat (17 pl, 0,160 mmol) istedet foreddik-anhydrid, ble på samme måte som i eksempel l-D-01, et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy
benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-allyl-ester oppnådd, og avbeskyttelse ble videre utført i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-40) som etfargeløst pulver (27,0 mg, 92%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 6,01 (2H, ddt, J=17,3, 10,4, 5,6Hz), 5,42 (2H, ddt, J=17,3, 1,5,1,5Hz), 5,29 (2H, ddt, J=10,4, 1,5, 1,3Hz), 4,78 (2H, ddd, J=5,6, 1,5, 1,3Hz), 4,10 (2H, t, J=8,6Hz), 3,89-3,73 (8H, m), 3,19 (2H, t, J=8,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 384 (M+H)+.
Eksempel l-D-41
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2dimetylamino-etyl)-benzamid (D-41)
# NH
H,N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (53,4 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-19 og N,Ndimetyl etylendiamin (18 pl) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på samme måte som i trinn B ieksempel l-D-19, 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl }-2-morfolin-4-y 1-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-(2-dimetylamino-etyl)-benzamid oppnådd som etråprodukt. Deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, forå oppnå den ønskete forbindelsen (D-41) som et fargeløst fast stoff (21,7 mg, 55%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,82 (2H, s), 8,25 (1H, t, J=5,6Hz), 7,95-7,86 (4H, m), 7,07 (2H, s), 4,12 (2H, t,J=8,3Hz), 3,77-3,75 (8H, m), 3,38-3,25 (4H, m), 2,40 (2H, t, J=6,8Hz), 2,18 (6H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 490 (M+H)+.
Eksempel l-D-42
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4
metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-42)
N'
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (53,4 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-19 og 1-metylpiperazin (18 pl) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på samme måte som i trinn B i eksempel 1D-19, [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd som et råprodukt.Deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3 i eksempel, forå oppnå den ønskete forbindelsen (D-42) som et fargeløst fast stoff (9,0 mg, 22%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,80 (2H, s), 7,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,04 (2H, s), 4,10(2H, t, J=8,3Hz), 3,74-3,65 (8H, m), 3,55-3,45 (4H, brm), 3,45-3,42 (2H, m), 2,34-2,27 (4H, brm),2,18 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 (M+H)+.
Eksempel l-D-43
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}
acetamid (D-43)
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og acetyl-(4-brom-fenyl)-karbaminsyre-tert-butyl-ester (framstilt fraN-(4-brom-fenyl)-acetamid og di-t-butyl-karbonat i acetonitril i nærvær av DMAP, 94 mg) istedetfor 4-brombenzosyre-metylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, etråprodukt av acetyl-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6
dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-karbaminsyre-tert-butyl-ester oppnådd, og deretterble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-43) som et blekt gult pulver (7 mg, 17%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 7,74 (2H, J=9,2Hz), 7,58 (2H, J=9,2Hz), 7,06(2H, s), 4,05 (2H, t, J=7,6Hz), 3,69 (8H, brs),3,27 (2H, t, J=7,6Hz), 2,03 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 433 (M+H)+.
Eksempel l-D-44
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}metan sulfonamid (D-44)
H N
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og mesyl-(4-brom-fenyl)-karbaminsyre-tert-butyl-ester (framstilt fraN-(4-brom-fenyl)-metan-sulfonamid og di-t-butyl-karbonat i acetonitril i nærvær av DMAP, 105mg) istedet for 4-brombenzosyre-metylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som ieksempel l-D-08, et råprodukt av mesyl-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-karbaminsyre-tert-butyl-esteroppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-44) som et blekt gult pulver (12 mg, 10%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,56 (1H, s), 8,81 (2H, s), 7,82 (2H, d, J=8,9Hz), 7,24 (2H, d, J=8,9Hz),7,08 (2H, s), 4,06 (2.H, t, J=8,5Hz), 3,70 (8H, brs), 3,29 (2H, t, J=8,5Hz), 2,95 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 469 (M+H)+.
Eksempel l-D-45
N-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-f enyl}
acetamid (D-45)
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
5 pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og acetyl-(3-brom-fenyl)-karbaminsyre-tert-butyl-ester (framstilt fraN-(3-brom-fenyl)-acetamid og di-t butyl-karbonat i acetonitril i nærvær av DMAP, 94 mg) istedetfor 4-brombenzosyre-metylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, etråprodukt av acetyl-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-karbaminsyre-tert-butyl-ester oppnådd, og deretter10 ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-45) som et blekt gult pulver (5 mg, 8%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,92 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,30 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=8,lHz), 7,28 (1H,t, J=8,lHz), 7,12 (1H, s), 7,09 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=8,3Hz), 3,75-3,63 (8H, m), 3,26 (2H, t, J=8,3Hz),2,05 (3H, s).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 433 (M+H)+.
Eksempel l-D-46
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amid (D-46)
På samme måte som i eksempel l-D-03, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (40 mg) og (2-morfolin-4-yletyl)-thioisocyanat (0,38 ml) istedet for etylisocyanat, ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksybenzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (18 mg) av dette 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk syre, bleavbeskyttelse utført i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå 4-(2amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2morfolin-4-yl-etyl)-amid som et fargeløst pulver (7 mg, 21%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 11,02 (1H, brs),8,84 (2H, s), 7,27 (2H, brs),4,30 (2H, t, J=8,4Hz), 4,19-3,32(20H, m), 3,23 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 472 (M+H)+.
Eksempel l-D-47
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(3-trifluormetyl-fenyl)-amid (D-47)
V
J F
o
-VM
\_J N
H
N'
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (54 mg) og 3-trifluormetyl-fenylisocyanat (56,1 pl) istedet foretylisocyanat, ble på samme måte som i eksempel l-D-03, et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(3-trifluormetyl-fenyl)-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1', for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-47) somet fargeløst fast stoff (8,2 mg, 17%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,26 (2H, s), 7,76-7,71 (2H, m), 7,68-7,64 (2H, m), 4,59 (2H, t, J=7,8Hz), 4,26
4,14 (9H, m), 3,42 (2H, t, J=7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 (M+H)+.
Eksempel l-D-48
N-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin
2-yl}-N,N',N'-trimetyl-etan-l,2-diamin (D-48)
Trinn A
{5-[7-(6-Klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin
2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin
•Cl
N
En toluen-løsning (10 ml) av 2-klor-5-iodopyridin (67 mg, 0,27 mmol), bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg, 0,18mmol), Pd2(dba)3-CHCl3 (19 mg, 0,018 mmol), BINAP (17 mg, 0,02 mmol) og cesium-karbonat (181mg, 0,55 mmol) ble avgasset under ultralyd-bestråling, etterfulgt av røring ved 100°C i 14 timerunder en nitrogen atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og fortynnet med vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, og deretter ble magnesiumsulfatetfiltrert av. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan/etylacetat=3/l), for å oppnå {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin somet gult, fast stoff (43 mg, 36%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,99 (s, 2H),8,92 (d, 1H, J=3,lHz), 8,14 (dd, 1H, J=3,lHz, J=8,8Hz), 7,61(dd, 1H, J=3,lHz, J=8,8Hz), 7,17 (d, 4H, J=8,7Hz), 6,86 (d, 4H, J=8,7Hz), 4,81 (s, 4H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (S, 14H), 3,36 (t, 2H, J=8,0Hz).
Trinn B
N-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-y l)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin
2-yl}-N,N',N'-trimetyl-etan-l,2-diamin (D-48)
N 'N
N
N
En toluen-løsning (60 ml) av {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,30 mmol) oppnådd i trinnA, N,N,N'-trimetyl etylendiamin (60 pl, 46 mmol), Pd2(dba)3-CHCl3 (20 mg, 0,019 mmol), natriumtert-butoksid (44 mg, 0,45 mmol) og 2,8,9-triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-lphosphabisyklo[3,3,3]undecane (31 mg, 0,092 mmol) ble avgasset under ultralyd-bestråling,etterfulgt av refluksering i 14 timer under en nitrogen atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og fortynnet med vann, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, og deretter ble magnesiumsulfatet filtrert bort. Deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol=30/l), for å oppnå et råprodukt av N-[5-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyridin-2-yl]-N,N',N'-trimetyl-etan-l,2-diamin som et blekt gult fast stoff (110 mg). Deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen som et gult pulver (40 mg, 54%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 8,38 (1H, d, J=2,6Hz), 8,06 (1H, dd, J=2,6, 9,5Hz), 6,63 (1H, d,J=9,lHz), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,80 (8H, s), 3,71 (2H, t, J=7,2Hz), 3,30 (2H, t, J=8,2Hz), 3,08 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=7,2Hz), 2,42 (6H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 477 (M+H)+.
Eksempel l-D-49
5-{7-[6-(4-Etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-49)
N
M 7
N'
N
Ved å bruke {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,307 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-48 og N-etylpiperazin (59p.l, 0,461 mmol) istedet for N,N,N'-trimetyl etylendiamin,ble på samme måte som i eksempel l-D-48, et råprodukt av (5-{7-[6-(4-etyl-piperazin-l-yl)-pyridin3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksybenzyl)-amin oppnådd som et gult, fast stoff (160 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D49) som et gult pulver (61 mg, 57%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 8,50 (1H, d, J=2,9Hz), 8,07 (1H, dd, J=2,8, 9,1Hz), 6,47 (1H, d,J=8,9Hz), 5,34 (2H, s), 4,06 (2H, t, J=8,2Hz), 3,80 (8H, s), 3,56 (4H, t, J=5,0Hz), 3,28 (2H, t, J=8,0Hz), 2,64 (4H, t, J=5,0Hz), 2,52 (2H, q, J=7,2Hz), 2,42 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 489 (M+H)+.
Eksempel l-D-50
5-(7-Etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin
På samme måte som i eksempel l-D-02, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (40 mg) og etansulfonylklorid(0,70 ml) istedet for mesyl-klorid, ble et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(7etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
oppnådd. Ved å bruke dette råproduktet (10 mg), ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå 5-(7-etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin som et fargeløst pulver (4 mg, 65%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,79 (2H, s), 7,20 (2H, s), 4,00 (2H, t, J=8,3Hz), 3,73 (2H, q, J=7,3Hz), 3,723,63 (8H, m), 3,26 (2H, t, J=8,3Hz), 1,24 (2H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 392 (M+H)+.
Eksempel l-D-51
5-[2-Morfolin-4-yl-7-(propan-l-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-51)
H2N N
På samme måte som i eksempel l-D-02, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (40 mg) og propan-l-sulfonylklorid (0,70 ml) istedet for mesyl-klorid, ble et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-[2-morfolin4-yl-7-(propan-l-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl]-aminoppnådd. Ved å bruke et råprodukt (12 mg) av dette bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-[2-morfolin-4-yl-7(propan-l-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl]-amin, ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå 5-[2morfolin-4-yl-7-(propan-l-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin som et fargeløst pulver (5,4 mg, 77%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,79 (2H, s), 7,19 (2H, s), 3,99 (1H, t, J=8,2Hz), 3,73-3,64 (8H, m), 3,57 (2H, t,J=7,7Hz), 3,25 (2H, t, J=8,2Hz), 1,80-1,69 (2H, m), 0,97 (3H, t, J=7,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 406 (M+H)+.
Eksempel l-D-52
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyre
metylester (D-52)
H,N’
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (15,0 mg, 0,0278 mmol) og 3-brombenzosyre-metylester (7,1 mg, 0,033mmol) istedet for 4-brombenzosyre-metylester, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, etråprodukt av 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre-metylester oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-52) som et gult pulver (10,4 mg, 86%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,00 (1H, s), 8,80 (2H, s), 7,74 (1H, d, J=8,lHz), 7,60 (1H, d, J=7,3Hz),7,51 (1H, dd, J=8,l, 7,3Hz), 7,16 (2H, brs), 4,10 (2H, t, J=7,6Hz), 3,84 (3H, s), 3,79-3,66 (8H, m), 3,28(2H, t, J=7,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 434 (M+H)+.
Eksempel l-D-53
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-53)
Trinn A
3-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre
OH
Ved å bruke 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre-metylester (224 mg, 0,332 mmol) oppnådd i eksempel 1D-52, ble på samme måte som i eksempel l-D-09, hydrolyse utført for å oppnå 3-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)benzosyre som et gult, fast stoff (207,5 mg, 95%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 660 (M+H)+.
Trinn B
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-53)
Ved å bruke 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (38,2 mg, 0,0579 mmol) oppnådd i trinn A istedet for 4-(4{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre, og morfolin (10,1 pl, 0,116 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin,ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utført for å oppnå et råprodukt av{3-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-morfolin-4-yl-metanon som en gul væske (37 mg), og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-53) som et gult pulver (22,3 mg, 78%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2,0H, s),7,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,89 (1H, brs), 7,47 (1H, dd, J=8,l,7,6Hz), 7,20 (2H, brs), 7,07 (1H, d, J=8,lHz), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,78-3,37 (16H, m), 3,30 (2H, t,J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 489 (M+H)+.
Eksempel l-D-54
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-54)
Ved å bruke 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (38,2 mg, 0,0579 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D53 istedet for 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre, og N-metylpiperazin (13,0 pl, 0,116 mmol) istedet for 3(aminometyl)pyridin, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utført for åoppnå et råprodukt av {3-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon som en gul væske(31 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-54) som et gult pulver (20,0 mg, 68%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,02 (1H, d, J=8,lHz), 7,87 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J=8,2,7,6Hz), 7,18-7,04 (3H, m), 4,11 (2H, t, J=7,9Hz), 3,79-3,65 (8H, m), 3,43-2,99 (10H, m), 2,83 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 (M+H)+.
Eksempel l-D-55
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2dimetylamino-etyl)-benzamid (D-55)
H N,
Ved å bruke 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (38,2 mg, 0,0579 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D53 istedet for 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre, og N,N-dimetyl etylendiamin (15,Ipl, 0,116 mmol) istedetfor 3-(aminometyl)pyridin, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utførtfor å oppnå et råprodukt av 3-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]- N-(2-dimetylamino-etyl)-benzamid som en gul væske(29 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-55) som et gult pulver (17,2 mg, 61%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,77-7,44 (4H, m), 7,11 (2H, brs), 5,01 (1H, m), 4,13 (2H,t, J=7,3Hz), 3,83-3,17 (14H, m), 2,87 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 490 (M+H)+.
Eksempel l-D-56
4-{[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]
aminoj-benzosyre-etylester (D-56)
N ?N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 4-isocyanat-benzosyre-etylester (206 pl) istedet foretylisocyanat, ble på samme måte som i eksempel l-D-03, et råprodukt av 4-[(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karbonyl)-amino]-benzosyre-etylester oppnådd. Videre, ved å bruke denne forbindelsen (20 mg),
ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1' ovenfor, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-56) som et fargeløst fast stoff (8,6 mg, 64%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,11 (2H, s), 8,08 (2H, d, J=8,6Hz), 7,50 (2H, d, J=8,6Hz), 4,48-4,37 (4H, m),4,13-4,00 (8H, m), 3,26 (2H, t, J=6,9Hz), 1,39 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 491 (M+H)+.
Eksempel l-D-57
5-(2-Morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-57)
N ;'N
N N
N
H,N N'
Ved å bruke 4-[4,6-diklor-5-(2-kloretyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin (100 mg) og anilin (233 mg) istedetfor 4-aminopyridin, ble på samme måte som i trinn C i eksempel l-B-01, 4-klor-2-morfolin-4-yl-7fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd som et elfenbenshvit pulver (123 mg, 78%).
Ved å bruke denne forbindelsen (63,4 mg), ble på samme måte som i trinn D i eksempel l-B-01,bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin oppnådd som et råprodukt, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed Avbeskyttelses-framgangsmåten 1' ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-57) somet gult, fast stoff (19,4 mg, 25%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,10 (2H, s), 7,59-7,42 (4H, m), 7,35 (1H, t, J=7,7Hz), 4,41 (2H, t, J=7,4Hz), 4,083,89 (8H, m), 3,31 (2H, t, J=7,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 376 (M+H)+.
Eksempel l-D-58
5-[7-(2,4-Difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-58)
N XN
N
N
Ved å bruke 4-[4,6-diklor-5-(2-kloretyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin (100 mg) og 2,4-difluoranilin (323mg) istedet for 4-aminopyridin, ble på samme måte som i trinn C i eksempel l-B-01, 4-klor-7-(2,4difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppnådd som etelfenbenshvitt pulver (145 mg, 82%).
Ved å bruke denne forbindelsen (70,6 mg), ble på samme måte som i trinn D i eksempel l-B-01, {5[7-(2,4-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd som et råprodukt, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 1' ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen(D-58) som et fargeløst fast stoff (15,4 mg, 18%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,04 (2H, s), 7,40-7,26 (1H, m), 6,99-6,87 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=7,3Hz), 3,943,74 (8H, m), 3,29 (2H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 412 (M+H)+.
Eksempel l-D-59
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-morfolin-4-yl-etyl)-amid (D-59)
N
H
En dikloretan-løsning (5 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg), pyridin (45p.l), N,N-dimetylaminopyridin (5 mg) og klorformat-4-nitro-fenyl-ester (112 mg) ble rørt ved romtemperatur i 26timer. Til dette ble det satt (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin (0,04 ml) og trietylamin (0,05 ml), etterfulgtav røring ved romtemperatur for 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble
konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-morfolin-4yl-etyl)-amid. Ved å bruke et råprodukt av dette 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amid(60 mg), ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, forå oppnå 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amid som et fargeløst pulver (40 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,83 (2H, s), 8,76-8,76 (1H, m), 7,21 (2H, brs), 3,96 (2H, t, J=7,6Hz), 3,75-3,30(20H, m), 3,21 (2H, t, J=7,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 456 (M+H)+.
Eksempel l-D-60
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-amid (D-60)
N’ N-^N
O
H
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og [3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-amin (0,04 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av 4(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-amid oppnådd. Ved å bruke etråprodukt av dette 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-amid (37 mg), blePMB-gruppene fjernet i samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå 4-(2amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-amid som et fargeløst pulver (15 mg, 63%).
^-NMR (CD3OD) 8: 9,01 (1H, t, J=5,8Hz), 8,86 (2H, s), 4,89 (2H, brs), 4,05 (2H, t, J=8,lHz), 3,49-3,26(8H, m), 3,41-3,45 (2H, m), 3,29-3,32 (13H, m), 3,21 (2H, t, J=8,lHz), 1,92-1,74 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 483 (M+H)+.
Eksempel l-D-61
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-piperidin-l-yl-etyl)-amid (D-61)
N
N^N „
JL II Q
N'
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (2-piperidin-l-yletyl)-amin (0,04 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(2-piperidin-l-yl-etyl)-amid oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (31 mg) av dette 4(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-piperidin-l-yl-etyl)-amid, ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medAvbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-piperidin-l-yl-etyl)-amid ble oppnådd som etfargeløst pulver (21 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,82 (2H, s), 8,78 (1H, t, J=5,4Hz), 7,18 (2H, brs), 3,98 (2H, t, J=8,lHz), 3,373,31 (12H, m), 3,21 (10H, t, J=8,lHz), 3,00-2,84 (6H, m), 1,92-1,63 (6H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 454 (M+H)+.
Eksempel l-D-62
5-{7-[3-(4-Metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-62)
N
N
KN
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (88 mg) og l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-metyl-piperazin (framstilt fra 3brom-benzensulfonyl-klorid og N-metylpiperazin i acetonitril, 53 mg) istedet for 4-brombenzosyre5 metylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av bis-(4metoksy-benzyl)-(5-{7-[3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjerneti samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen(D-62) som et fargeløst pulver (9 mg, 7%).
10 ^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 9,05 (1H, d, J=2,lHz), 8,87 (2H, s), 7,69 (2H, s), 7,61 (1H, d, J=l,2Hz),7,59 (1H, d, J=2,5Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 4,18 (2H, t, J=8,2Hz), 3,80-3,91 (8H, m), 3,38 (2H, t,J=8,2Hz), 3,08 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,30 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 538 (M+H)+.
Eksempel l-D-63
15 5-{7-[4-(4-Metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-63)
op
-S
N
N
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
pyrimidin-2-yl]-amin (44 mg) og l-(4-brom-benzensulfonyl)-4-metyl-piperazin (framstilt fra 4
brom-benzensulfonyl-klorid og N-metylpiperazin i acetonitril, 26 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av bis-(4metoksy-benzyl)-(5-{7-[4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjerneti samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen(D-63) som et fargeløst pulver (4 mg, 9%)
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 8,07 (2H, d, J=9,lHz), 7,78 (2H, d, J=9,lHz), 7,60 (2H, s),4,20 (2H, t, J=8,4Hz), 3,88-3,83 (8H, m), 3,38 (2H, t, J=8,4Hz), 3,18-3,11 (4H, m), 2,76-2,68 (4H, m),2,42 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 538 (M+H)+.
Eksempel l-D-64
[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-piperidin-4yl-metanon (D-64)
H N
N
N
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (87 mg) og 4-(4-brom-fenylkarbamoyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (framstilt fra 4-bromanilin, WSCI og piperidin-l,4-dikarboksylsyre-mono-tert-butylester, ogderetter di-tert-butyl karbonat, 80 mg), ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råproduktav 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karbonyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butyl-ester oppnådd, og deretter ble PMBgruppene og BOC-gruppen fjernet i samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-64) som et fargeløst pulver (11 mg, 10%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,86 (2H, s), 7,49 (1H, s), 4,10 (2H, t, J=8,3Hz), 3,86-3,82 (8H, m), 3,213,17 (3H, m), 2,68 (1H, td, J=12,4, 2,6Hz), 1,98-1,27 (7H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 411 (M+H)+.
Eksempel l-D-65
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(4-pyridin-3-yl-fenyl)-amid (D-65)
Trinn A
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-jod-fenyl)-amid
N
N'J>N H
N -' 7 N—
Til dikloretan-løsning (2 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg), ble DMAP (2,4 mg) og l-jod-4isocyanato-benzen (120 mg) satt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer. Dette ble avkjølt tilromtemperatur, etterfulgt av tilsats av vann, og ført gjennom et Whatman rør, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et råprodukt (70,2 mg, 45%).
Trinn B
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(4-pyridin-3-yl-fenyl)-amid (D-65)
N'
N -N
N
N
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-jod-fenyl)-amid (35 mg) oppnådd i trinn A, pyridin-3-boronsyre (11mg), palladiumacetat (1,0 mg), S-Phos (3,7 mg) og kaliumfosfat (9,5 mg) ble rørt ved 100°C i 3timer i DMF (4,5 ml). Til dette ble det satt vann, og det faste stoffet ble filtrert, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/l to 50/1), for å oppnå 4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-pyridin-3-yl-fenyl)-amid som et råprodukt. Til dette ble det satt NAcetylcystein (11 mg), etterfulgt av refluksering i 4 timer i TFA (1 ml). TFA ble bort-destillert,etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/l to 50/1), forå oppnå den ønskete forbindelsen (D-65) som et fargeløst fast stoff (5,0 mg, 23%, avbeskyttelsesframgangsmåte i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,13 (2H, s), 8,96 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=7,7Hz), 8,70 (1H, d, J=5,4Hz), 8,10 (1H,t, J=7,0Hz), 7,74-7,61 (5H, m), 4,51-4,39 (2,0H, brm), 4,14-3,99 (8H, m), 3,36-3,21 (2H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 496 (M+H)+.
Eksempel l-D-66
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(4-pyridin-4-yl-fenyl)-amid (D-66)
,N
N -N
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-jod-fenyl)-amid (25 mg) oppnådd i trinn A i eksempel 1D-65 og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin (13 mg) istedet for pyridin-3boronsyre, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-65, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre4pyridin-4-yl-fenyl)-amid oppnådd. Videre, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-65 isamsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, ble PMB gruppene fjernet for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-66) som et fargeløst fast stoff (8,9 mg, 40%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,12 (2H, s), 8,68 (2H, d, J=6,6Hz), 8,22 (2H, d, J=6,6Hz), 7,89 (2H, d, J=8,0Hz),7,69 (2H, d, J=8,0Hz), 4,49-4,38 (2H, brm), 4,16-3,99 (8H, m), 3,35-3,21 (2H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 496 (M+H)+.
Eksempel l-D-67
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyrepiperidin-4-ylamid (D-67)
N'
Ta o
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og 4-amino-l-tertbutoksykarbonyl-piperidin (0,04 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av 4(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-l-tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-ylamid oppnådd. Ved å bruke etråprodukt (46 mg) av dette 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-l-tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-ylamid, isamvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid oppnåddsom et fargeløst pulver (12 mg, 48%).
^-NMR (CD3OD) 8: 9,15 (1H, d, J=6,6Hz), 8,87 (2H, s), 7,68 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=8,2Hz), 3,86-3,74(8H, m), 3,55-3,01 (4H, m), 3,25 (2H, t, J=8,2Hz), 2,35-2,26 (1H, m), 1,90-1,59 (2H, m), 1,32-1,20(2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 426 (M+H)+.
Eksempel l-D-68
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-dimetylamino-etyl)-amid (D-68)
/
N.
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (2-dimetylamino
etyl)-amin (0,04 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (37 mg) av dette 4(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid, i samsvar med Avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid oppnådd som et fargeløstpulver (23 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,82 (2H, s), 8,77 (1H, t, J=5,6Hz), 7,20 (2H, s), 3,96 (2H, t, J=8,2Hz), 3,753,58 (8H, m), 3,21 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,85-2,70 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 414 (M+H)+.
Eksempel l-D-69
5-{2-Morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-69)
Trinn A
{5-[7-(2-Klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin
2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin
ci
N
N
N N
o
Bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin (1,65 g, 3,05 mmol) ble suspendert i dimetylformamid (20 ml), etterfulgt av tilsats av 2klor-4-iodopyridin (805 mg, 3,36 mmol), palladiumacetat (35 mg, 0,156 mmol), trifenyl-fosfin (81mg, 0,309 mmol) og kaliumfosfat (1,95 g, 14,1 mmol), og argongass ble blåst i 10 minutter mens det ble bestrålt med ultralydbølger. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 100°C i 1 time, og avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsats av vann (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat
(100 ml) og diklormetan (100 ml), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter bort-filtering av tørkemidlet, ble filtratet konsentrertunder redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=50/l), etterfulgt av suspensjon av resten i etylacetat/heksan (10 ml/50 ml). Bunnfallet ble filtrert, og vasket med heksan, etterfulgt av tørking under redusert trykk, for å oppnå {5-[7-(2-klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin som et gult pulver (l,75g,88%).
^-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,99 (2H, s), 8,27 (1H, d, J=5,7Hz), 7,82 (1H, d, J=l,9Hz), 7,71(1H, dd, J=l,9, 5,7Hz), 7,20 (4H, d,J=8,4Hz), 6,86 (4H, d,J=8,4Hz), 4,84 (4H, s), 4,08 (2H, t, J=8,4Hz), 3,81-3,89 (8H, m), 3,80 (6H, s), 3,36 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 651 [(M+H)+].
Trinn B
5-{2-Morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-69)
H,N'
Ved å bruke {5-[7-(2-klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,31 mmol) oppnådd i trinn A istedet for{5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, og N-(3-aminopropyl)morfolin (54 pl, 0,37 mmol) istedet forN,N,N'-trimetyl-etylendiamin, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-48, amineringutført for å oppnå et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-(5-{2-morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin somet gult, fast stoff (100 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med Avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-69) som et gult pulver (27mg, 17%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,04 (1H, d, J=5,8Hz), 7,02 (1H, dd, J=l,9, 6,1Hz), 6,93 (1H, d,J=l,9Hz), 5,24 (2H, s), 4,08 (2H, m), 3,83 (8H, m), 3,73 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,28 (2H, m), 2,47 (6H, m), 1,82 (2H, m), 1,25 (1H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 519 (M+H)+.
Eksempel l-D-70
l-(4-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl}-piperazin-l-yl)-etanon (D-70)
N
N <?N
H J
N
Ved å bruke {5-[7-(2-klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,31 mmol) oppnådd i trinn A i eksempell-D-69 istedet for {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, og N-acetylpiperazin (59 mg, 0,46mmol) istedet for N,N,N'-trimetyl etylendiamin, ble på samme måte som i eksempel l-D-48,aminering utført for å oppnå et råprodukt av l-{4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-piperazin-lyl}-etanon som et gult, fast stoff (194 mg, 85%), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed Avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-70) somet gult pulver (71 mg, 46%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,13 (1H, d, J=5,7Hz), 7,34 (1H, d, J=l,5Hz), 7,02 (1H, dd,J=l,9, 6,1Hz), 5,26 (2H, s), 4,09 (2H, m), 3,88 (8H, s), 3,76 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,15 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-71
5-{7-[6-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-71)
H,N
Ved å bruke {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
5 yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,31 mmol) oppnådd i trinn A i eksempell-D-48 og N-metylpiperazin (46 mg, 0,46 mmol) istedet for N,N,N'-trimetyl-etylendiamin, ble påsamme måte som i eksempel l-D-48, aminering utført for å oppnå et råprodukt av bis-(4-metoksybenzyl)-(5-{7-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin som et fargeløst fast stoff (220 mg), og deretter ble PMB
10 gruppene fjernet i samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-71) som et gult, fast stoff (35 mg, 24%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 8,51 (1H, d, J=2,6Hz), 8,08 (1H, dd, J=2,6,9,lHz), 6,78 (1H, d,J=9,lHz), 4,08 (2H, t, J=8,0Hz), 3,57 (4H, m), 3,44 (2H, m), 3,30 (2H, t, J=8,4Hz), 2,67 (4H, m), 2,42 (3H, s).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 (M+H)+.
Eksempel l-D-72
5-{7-[6-(2-Dimetylamino-etoksy)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-72)
N'
N -N
N
N
Til en toluen-løsning (2 ml) av N,N-dimetyletanolamin (139 |j.l, 0,138 mmol) og {5-[7-(6-klorpyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4metoksy-benzyl)-amin (150 mg, 0,23 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-48, ble det satt til60% oljeaktig NaH (46 mg), etterfulgt av refluksering i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og fortynnet med vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, etterfulgt av bort-filtrering av magnesiumsulfatet, ogderetter ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l), for å oppnå et råprodukt av (5-{7-[6-(2-dimetylaminoetoksy)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)bis-(4-metoksy-benzyl)-amin som et gult, fast stoff (67 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen(D-72) som et gult pulver (12 mg, 29%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 8,47 (1H, d, J=2,6Hz), 8,20 (1H, dd, J=2,6,9,lHz), 6,86 (1H, d,J=9,lHz), 4,44 (2H, m), 4,11 (4H, m), 3,81 (8H, m), 3,33 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=5,7Hz), 2,39 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 464 (M+H)+.
Eksempel l-D-73
{5'-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl}-dimetyl-amin (D-73)
N 'N
:N.
Ved å bruke {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,31 mmol) oppnådd i trinn A i eksempell-D-48 og 4-dimetylaminopiperidin (59 mg, 0,46 mmol) istedet for N,N,N'-trimetyl etylendiamin,ble på samme måte som i eksempel l-D-48, aminering utført for å oppnå et råprodukt av [5'-(4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl]-dimetyl-amin som et gult, fast stoff
(197 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 2ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-73) som et gult pulver (32 mg, 24%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 8,48 (1H, d, J=2,7Hz), 8,07 (1H, dd, J=2,7, 9,5Hz), 6,81 (1H, d,J=9,2Hz), 4,28 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,80 (8H, s), 3,72 (2H, s), 3,30 (2H, t, J=8,4Hz), 2,84 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,36 (6H, s), 2,00 (2H, m), 1,60 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-74
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin
2-yl}-N,N',N'-trimetyl-etan-l,2-diamin (D-74)
N
N :?N
Ved å bruke {5-[7-(2-klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (100 mg, 0,154 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-69 istedet for {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, og N,N,N'-trimetyl-etylendiamin (30pl, 0,23 mmol), ble på samme måte som i eksempel l-D-48, aminering utført for å oppnå etråprodukt av N-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-N,N',N'-trimetyl-etan-l,2-diamin som en mørktbrunt fast stoff (55 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med Avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-74) som et gult pulver (25mg, 68%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 8,08 (1H, d, J=5,7Hz), 7,13 (1H, d, J=l,5Hz), 6,90 (1H, dd,J=l,5, 5,7Hz), 5,24 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,81 (10H, m), 3,28 (2H, t, J=8,2Hz), 3,09 (3H, s), 2,62 (2H, t, J=7,2Hz), 2,37 (6H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 477 (M+H)+.
Eksempel l-D-75
4'-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6
tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-ol (D-75)
OH
N 'N
N
Ved å bruke {5-[7-(2-klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,307 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-69 istedet for {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, og 4-[(tetrahydro-2-H-pyran-2yl)oksy]piperidin (86 mg, 0,46 mmol) istedet for N,N,N'-trimetyl etylendiamin, ble på samme måtesom i eksempel l-D-48, et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-(5-{2-morfolin-4-yl-7-[4(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4'-yl]-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd som et gult amorft materiale (180 mg),og deretter ble PMB-gruppene og THP-gruppen fjernet i samsvar med Avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-75) som et blekt gult pulver(35 mg, 33%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,99 (1H, d, J=5,7Hz), 7,45 (1H, m), 7,09 (2H, s), 6,92 (1H, dd,J=l,5, 5,7Hz), 4,68 (1H, d, J=3,8Hz), 4,02 (4H, m), 3,71 (8H, m), 3,25 (2H, m), 3,07 (3H, m), 1,77 (2H, m), 1,37 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 476 (M+H)+.
Eksempel l-D-76
[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon (D-76)
N
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og 1-metyl-piperazin(0,04 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av [4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (48 mg) av dette [4-(2-bis-(4-metoksybenzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon, i samsvar med Avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble [4-(2amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon oppnådd som et fargeløst pulver (23 mg, 77%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,78 (2H, s), 7,14 (2H, s), 3,83 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74-3,62 (8H, m), 3,35 (5H,m), 3,24-3,09 (4H, m), 2,83-2,68 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 426 (M+H)+.
Eksempel l-D-77
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(3-dimetylamino-propyl)-amid (D-77)
jTa o
N N|
i
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og 3-dimetylaminopropyl-amin (0,04 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(3-dimetylamino-propyl)-amid oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (33 mg) av dette4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-dimetylamino-propyl)-amid, i samsvar med Avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-dimetylamino-propyl)-amid oppnådd som et fargeløstpulver (15 mg, 71%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,82 (2H, s), 8,71 (1H, t, J=5,3Hz), 7,20 (2H, s), 3,95 (2H, t, J=8,lHz), 3,723,67 (8H, m), 3,42-3,38 (2H, m), 3,19 (2H, t, J=8,lHz), 3,01 (2H, t, J=6,6Hz), 2,72 (6H, s), 1,92-1,78(2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 428 (M+H)+.
Eksempel l-D-78
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(piperidin-4-ylmetyl)-amid (D-78)
N ~ n o
N H
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og 4-aminometyl-l-tertbutoksykarbonyl-piperidin (0,04 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av 4(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(l-tert-butoksykarbonyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid oppnådd. Ved åbruke et råprodukt (29 mg) av dette4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(l-tert-butoksykarbonyl-piperidin-4ylmetyl)-amidet, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, ble 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(piperidin-4ylmetyl)-amid oppnådd som et fargeløst pulver (9,2 mg, 58%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,81 (2H, s), 8,76 (1H, t, J=5,6Hz), 7,20 (2H, s), 3,94 (2H, t, J=7,6Hz), 3,723,66 (8H, m), 3,33-3,14 (6H, m), 2,90-2,74 (2H, m), 1,89-1,68 (1H, m), 1,40-1,18 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 440 (M+H)+.
Eksempel l-D-79
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2
yl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-79)
N
h2n n'
n' ,n
N
(Trinn A)
Til en toluen-løsning (300 ml) ved -78°C, hvor 2,5-dibrompyridin (4,7 g) var løst, ble det satt til nbutyl-litium-heksanløsning (1,6 M) dråpevis, etterfulgt av røring ved -78°C i 3 timer. Tilreaksjonsblandingen, ble det satt tørris (ca. 50 g), og etterfulgt av ytterligere røring ved romtemperatur i 10 timer. Vann (100 ml) ble satt til, og det vandige laget vasket med etylacetat (100 mlx2), ble nøytralisert med 5M-HCI vandig løsning under iskjøling, og det resulterendebunnfallet ble filtrert og tørket for å oppnå 5-brom-pyridin-2-karboksylsyre som et fargeløst pulver(2,0 g, 50%). Deretter ble 5-brom-pyridin-2-karboksylsyre (202 mg), N-metylpiperazin (124 pl),WSCI (230 mg), HOBt (149 mg) og trietylamin (140 pl) løst i acetonitril (10 ml), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 10 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann (10 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter bort-filtrering av natriumsulfatet, blefiltratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved aminosilikagel-kolonnekromatografi (diklormetan), for å oppnå (5-brom-pyridin-2-yl)-(4-metyl-piperazinl-yl)-metanon som en gul olje (70 mg, 25%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,65 (1H, d, J=2,3Hz), 7,94 (1H, dd, J=8,2,2,3Hz), 7,58 (1H, d, J=8,2Hz),3,82 (2H, t, J=5,0Hz), 3,62 (2H, t, J=5,0Hz), 2,52 (2H, t, J=5,0Hz), 2,41 (2H, t, J=5,0Hz), 2,33 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 284 (M+H)+.
(Trinn B)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og (5-brom-pyridin-2-yl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (52 mg)oppnådd i trinn A ovenfor istedet for 4-brombenzosyre-metylester i eksempel l-D-08, ble påsamme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av [5-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon oppnådd, og PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-79) som et fargeløst pulver(26 mg, 35%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,05 (1H, d, J=2,0Hz), 8,83 (2H, s), 8,38 (1H, dd, J=9,0,2,0Hz), 7,65 (1H,d, J=9,0Hz), 7,13 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=8,lHz), 3,71 (8H, brs), 3,59 (4H, m), 3,34 (2H, t, J=8,lHz), 2,33 (4H, m), 2,20 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-80
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3hydroksy-propyl)-benzensulfonamid (D-80)
A -O.S'
O N'
H
OH
(Trinn A)
3-Brom-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid (266 mg) oppnådd fra reaksjonen av pyridin, 3aminopropanol og 3-brombenzensulfonyl-klorid i acetonitril ble etterlatt for å fungere i di-tertbutyl karbonat (226 mg) og acetonitril (5 ml) i nærvær av DMAP (10 mg), for å oppnå 3-brom-NBoc-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid som en fargeløs olje (267 mg, 72%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 7,77 (4H, d, J=8,7Hz), 7,67 (4H, d, J=8,7Hz), 3,98 (2H, t, J=6,4Hz), 3,72 (2H,t, J=5,8Hz), 2,02-1,93 (2H, m), 1,37 (9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 394,396 (M+H)+.
(Trinn B)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og 3-brom-N-Boc-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid (71mg) oppnådd i trinn A ovenfor, istedet for 4-brombenzosyre-metylester i eksempel l-D-08, påsamme måte som i eksempel l-D-08, for å oppnå et råprodukt av 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-(3-hydroksypropyl)-benzensulfonamid, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-80) som et fargeløst pulver (9 mg,13%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,84 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,72 (1H, d, J=9,lHz), 7,60 (1H, t, J=7,8Hz),7,49 (1H, brs), 7,41 (1H, d, J=7,7Hz), 7,12 (2H, s), 4,43 (1H, t, J=6,lHz), 4,13 (2H, t, J=7,9Hz), 3,783,65 (8H, m), 3,25 (2H, brs), 3,18-3,20 (2H, m), 2,83-2,75 (2H, m), 1,57-1,47 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 513 (M+H)+.
Eksempel l-D-81
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-81)
Trinn A
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-jod-fenyl)-amid
Til en dikloretan-løsning (10 ml) av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (540 mg), ble DMAP (12,2 mg) og l-jod-3isocyanato-benzen (490 mg) satt til, etterfulgt av refluksering i 17 timer. Dette ble avkjølt tilromtemperatur, og diklormetan (40 ml) ble satt til. Etter vasking med mettet, vandig ammonium
klorid-løsning (30 ml), ble det organiske laget tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatetvar bort-filtrert, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av silikagelkolonnekromatografi (heksan/diklormetan/etylacetat=4/4/l to 1/2/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen som et råprodukt(404 mg, 51%).
Trinn B
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-81)
N'''N H jl Jl W'
■o n
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-jod-fenyl)-amid (48 mg) oppnådd i trinn A, 1-etyl-piperazin (77,5pl), tris(dibenzylideneaceton)dipalladium (5,5 mg), S-Phos (5,0 mg) og kaliumfosfat (26,0 mg) blerørt i DMF (5 ml) ved 100°C i 3 timer. Til dette ble det satt vann, for å filtrere det faste stoffet, som be løst i diklormetan, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet ble filtrert bort, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing med silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/l to 20/1), for å oppnå 4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid som et råprodukt. Til denne forbindelsen (23,1 mg) bledet satt N-Acetylcystein (10 mg), etterfulgt av refluksering i TFA (1 ml) i 6 timer. TFA ble destillertav, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/2M-ammoniametanol=l/0 to 20/1), og deretter ble det resulterende faste stoffet vasket med mettet natriumhydrogen-karbonat vandig løsning (3 ml), vann (3 ml) og acetonitril (3 ml), for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-81) som et gult, fast stoff (12,5 mg, 79%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,11 (2H, s), 8,48 (1H, s), 7,64-7,55 (1H, m), 7,48-7,42 (1H, m), 7,26-7,19 (1H,m), 4,48-4,34 (4H, m), 4,31-4,12 (4H, m), 4,12-3,99 (8H, m), 3,91 (2H, t, J=12,6Hz), 3,50 (2H, q,J=7,3Hz), 3,28 (2H, t, J=7,4Hz), 1,46 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 531 (M+H)+.
Eksempel l-D-82
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-82)
N :'N
N
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-jod-fenyl)-amid (100 mg) oppnådd i trinn A i eksempell-D-65 istedet for 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-jod-fenyl)-amid, ble på samme måte som i trinn B ieksempel l-D-81, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid oppnådd som etråprodukt. Videre, på samme måte som i trinn i eksempel l-D-81, ble den ønskete forbindelsen (D82) oppnådd som et gult, fast stoff (10,9 mg, 16%).
^-NMR (TFA-di) 8:9,11 (2H, s), 7,75-7,63 (4H, m), 4,47-4,27 (4H, m), 4,23-4,11 (4H, m), 4,11-3,96(8H, m), 3,89 (2H, t, J=12,5Hz), 3,48 (2H, q, J=7,3Hz), 3,26 (2H, t, J=7,5Hz), 1,45 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 531 (M+H)+.
Eksempel l-D-83
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-83)
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (48,0 mg, 0,0728 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og N-etylpiperazin (37,Opi, 0,291 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på samme måte
som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utført, for å oppnå et råprodukt av {4-[4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]fenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon som et brunt fast stoff (37 mg), og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-83) som et gult pulver (25,0 mg, 67%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 7,93 (2H, d, J=8,2Hz), 7,50 (2H, d, J=8,2Hz), 7,11 (2H, s),4,12 (2H, t, J=7,4Hz), 3,95-2,61 (20H, m), 1,17 (3H, t, J=7,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 490 (M+H)+.
Eksempel l-D-84
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2dimetylamino-etyl)-N-metyl-benzamid (D-84)
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (46,5 mg, 0,0705 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel l-D19 og N,N,N'-trimetyl etylendiamin (36,7 pl, 0,282 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble påsamme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utført for å oppnå et råprodukt av 4-[4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl]- N-(2-dimetylamino-etyl)- N-metyl-benzamid som en gul væske (29,7 mg), ogderetter ble PMB gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-84) som et fargeløst pulver (14,0 mg, 39%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,81 (2H, d, J=8,6Hz), 7,48 (2H, d, J=8,6Hz), 5,32 (2H, brs),4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,94-3,72 (10H, m), 3,29 (2H, t, J=8,lHz), 3,09 (3H, s), 2,68-2,06 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 504 (M+H)+.
Eksempel l-D-85
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-y l]-pyrid in-2
yl}-morfolin-4-yl-metanon (D-85)
N x
A
H2N N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-45 yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og (5-brom-pyridin-2-yl)-morfolin-4-yl-metanon (45 mg) oppnåddpå samme måte som i trinn A i eksempel l-D-79, istedet for 4-brombenzosyre-metylester ieksempel l-D-08, på samme måte som i eksempel l-D-08, ble et råprodukt av [5-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyridin-2-yl]-morfolin-4-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar10 med avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-85) somet fargeløst pulver (37 mg, 50%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,05 (1H, d, J=2,lHz), 8,83 (2H, s), 8,39 (1H, dd, J=8,l, 2,5Hz), 7,69(1H, d, J=8,2Hz), 7,12 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=8,2Hz), 3,78-3,56 (16H, m), 3,28 (2H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 490 (M+H)+.
15 Eksempel l-D-86
5-{7-[3-(Morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}
pyrimidin-2-ylamin (D-86)
N "
h2n n'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (44 mg) og 4-(3-brom-benzensulfonyl)-morfolin (framstilt fra 3brombenzensulfonyl-klorid, morfolin og pyridin i acetonitril, 51 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av bis-(4metoksy-benzyl)-(5-{7-[3-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-86) somet gult pulver (59 mg, 73%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,96 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,73-7,64 (2H, m), 7,35 (1H, d, J=7,lHz), 7,12(2H, s), 4,16 (2H, t, J=8,0Hz), 3,76-3,65 (12H, m) 3,37 (2H, brs), 2,88-2,85 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 525 (M+H)+.
Eksempel l-D-87
5-{7-[4-(Morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-87)
N
o.P
N
N 'N
N x
jl
h2n hi
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (44 mg) og 4-(4-brom-benzensulfonyl)-morfolin (framstilt fra 4brombenzensulfonyl-klorid, morfolin og pyridin i acetonitril, 51 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av bis-(4metoksy-benzyl)-(5-{7-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i sasmsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-87) somet gult pulver (53 mg, 68%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 8,14 (2H, d, J=8,6Hz), 7,74 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, s),4,15 (2H, t, J=8,5Hz), 3,78-3,60 (12H, m), 3,29 (2H, brs), 2,86 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 525 (M+H)+.
Eksempel l-D-88
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid (D-88)
N
På samme måte som i eksempel l-D-59, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (60 mg) og 4-amino-l-metylpiperidin (0,03 ml) istedet for (2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksybenzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid oppnådd. Ved å bruke dette råproduktet (70 mg), isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amidoppnådd som et fargeløst pulver (32 mg, 86%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,82 (2H, s), 8,81-8,77 (1H, m), 7,21 (2H, s), 3,94 (8H, t, J=7,9Hz), 3,76-3,58(8H, m), 3,33 (3H, s), 3,24-3,15 (3H, m), 2,79-2,67 (4H, m), 2,27-2,07 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 440 (M+H)+.
Eksempel l-D-89
l-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-(4-etylpiperazin-l-yl)-butan-l,4-dione (D-89)
H,N~N
Ved å bruke 4-[4-(2-Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre (70 mg) oppnådd i eksempel l-D-35 og 1-etylpiperazin (0,025 ml) istedet for morfolin, ble på samme måte som i eksempel l-D-22, et råproduktav 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-butan-l,4-dione oppnådd som en fargeløs olje. Ved åbruke dette råprodukt (73 mg) av 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-butan-l,4-dione, i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-butan-l,4-dione oppnådd somet fargeløst pulver (49 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-de) (ppm): 8,82 (2H, s), 7,19 (2H, brs), 3,93 (2H, t, J=8,2Hz), 3,71-3,33 (12H, m),3,18 (2H, t, J=8,2Hz), 2,72-2,49 (10H, m), 1,20 (3H, br.t).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 496 (M+H)+.
Eksempel l-D-90
l-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4morfolin-4-yl-butan-l,4-dione (D-90)
N
'2'
Ved å bruke 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre (70 mg) oppnådd i eksempel l-D-35 og morfolin(0,025 ml), ble, på samme måte som i eksempel l-D-22, et råprodukt av 4-[4-(2-bis-(4-metoksybenzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4morfolin-4-yl-butan-l,4-dione oppnådd som et fargeløst fast stoff. Ved å bruke dette råproduktet(70 mg) av 4-[4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-morfolin-4-yl-butan-l,4-dione, i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-morfolin-4-yl-butan-l,4-dione oppnådd som et fargeløst pulver (28mg, 61%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 9,77 (2H, br.s), 8,28 (2H, br.s), 4,14 (2H, m), 3,77-3,63 (16H, m), 3,48 (2H,m), 3,19 (2H, m), 2,80 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 469 (M+H)+.
Eksempel l-D-91
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3
dimetylamino-propyl)-benzamid (D-91)
NH
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (50,0 mg, 0,0758 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og N,N-dimetyl-l,3-propandiamin (19,0 pl, 0,152 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, blepå samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, et råprodukt av 4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)
amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]
N-(3
dimetylamino-propyl)-benzamid oppnådd som et gult, fast stoff (41,5 mg), og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-91) som et fargeløst pulver (25,8 mg, 68%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,43 (1H, t, J=5,6Hz), 7,91 (2H, d, J=9,lHz), 7,88 (2H, d,J=9,lHz), 7,10 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,76-3,22 (14H, m), 2,33 (6H, s), 1,77-1,65 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 504 (M+H)+.
Eksempel l-D-92
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3dimetylamino-propyl)-N-metyl-benzamid (D-92)
H,N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (50,0 mg, 0,0758 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og N,N,N'-trimetyl-l,3-propandiamin (22,2 pl, 0,152 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin,5 ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]- N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-benzamid som en gul væske (37,5 mg), ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-92) som et gult pulver (25,5 mg, 65%).
10 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 7,89 (2H, d, J=8,4Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4Hz), 7,10 (2H, s),4,11 (2H, t, J=8,6Hz), 3,82-3,58 (10H, m), 2,96 (3H, s), 2,32-1,54 (10H, m), 1,28-0,79 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 518 (M+H)+.
Eksempel l-D-93
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3
15 morfolin-4-yl-propyl)-benzamid (D-93)
NH
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (50,0 mg, 0,0758 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel l-D19 og N-(3-aminopropyl)morfolin (22,1 pl, 0,152 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble
amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av 4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]- N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-benzamid som et gult, fast stoff (44,8 mg), ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i sasmvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-93) som et gult pulver (29,3 mg, 71%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,41 (1H, m), 7,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,89 (2H, d, J=9,2Hz),7,11 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=7,7Hz), 3,79-3,49 (18H, m), 2,48-2,24 (4H, m), 1,77-1,59 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
Eksempel l-D-94
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-94)
N
^n'
NH
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (50,0 mg, 0,0758 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel l-D19 og N-(aminoetyl)morfolin (19,7 mg, 0,152 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av 4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid som et gult, fast stoff (33,0 mg), og deretterble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-94) som et gult pulver (20,7 mg, 51%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 7,95 (2H, d, J=8,9Hz), 7,89 (2H, d, J=8,9Hz), 7,29 (1H, m),7,11 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=7,9Hz), 3,80-3,52 (22H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 532 (M+H)+.
Eksempel l-D-95
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-y l]-pyrid in-2
yl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-95)
h2n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-45 yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (5-brom-pyridin-2-yl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (61 mg)oppnådd på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-79 istedet for 4-brombenzosyre-metylesteri eksempel l-D-08, på samme måte som i eksempel l-D-08, for å oppnå et råprodukt av [5-(4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon, og deretter ble PMB-gruppene10 fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D95) som et melkeaktig hvitt pulver (52 mg, 54%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,04 (1H, d, J=2,5Hz), 8,83 (2H, s), 8,37 (1H, dd, J=8,9, 2,5Hz), 7,64(1H, d, J=8,9Hz), 7,13 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=8,4Hz), 3,71 (8,0H, brs), 3,64-3,54 (4H, m), 3,37 (2H,brs), 2,46-2,42 (4H, m), 2,35 (2H, q, J=7,0Hz), 1,01 (3H, t, J=7,0Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 517 (M+H)+.
Eksempel l-D-96
5-{7-[3-(4-Etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-96)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin (framstilt fra 3brom-benzensulfonyl-klorid og N-etylpiperazin i acetonitril, 68 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av (5-{7[3-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-96) somet elfenbenshvitt pulver (45 mg, 43%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,94 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,70-7,63 (2H, m), 7,34 (1H, d, J=6,9Hz), 7,12(2H, s), 4,15 (2H, t, J=7,5Hz), 3,75-3,70 (8H, m), 3,30 (2H, brs), 2,88 (4H, brs), 2,41 (4H, brs), 2,28(2H, q, J=7,0Hz), 0,91 (3H, t, J=7,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 552 (M+H)+.
Eksempel l-D-97
5-{7-[4-(4-Etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-97)
N ''N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og l-(4-brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin (framstilt fra 4brom-benzensulfonyl-klorid og N-etylpiperazin i acetonitril, 68 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av (5-{7[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-96) somet elfenbenshvitt pulver (70 mg, 69%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,12 (2H, d, J=9,lHz), 7,73 (2H, d, J=9,lHz), 7,13 (2H, s),4,15 (2H, t, J=8,lHz), 3,77-3,66 (8H, m), 3,38 (2H, brs), 2,86 (4H, brs), 2,41 (4H, brs), 2,29 (2H, dd,J=14,8, 7,1Hz), 0,92 (3H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 552 (M+H)+.
Eksempel l-D-98
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3
hydroksy-propyl)-benzensulfonamid (D-98)
N
\ N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (120 mg) og 4-brom-N-Boc-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid (105mg) oppnådd på samme måte som i eksempel l-D-80 istedet for 4-brombenzosyre-metylester ieksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D98) som et gult pulver (19 mg, 17%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,06 (2H, d, J=8,9Hz), 7,78 (2H, d, J=8,9Hz), 7,37 (1H, t,J=4,9Hz), 7,13 (2H, s), 4,42 (1H, t, J=5,lHz), 4,14 (2H, t, J=8,0Hz), 3,74-3,70 (10H, brm), 3,30 (2H,brs), 2,77 (2H, dd, J=13,4, 6,7Hz), 1,58-1,48 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 513 (M+H)+.
Eksempel l-D-99
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2
hydroksy-etyl)-benzensulfonamid (D-99)
OH
N
r h
N
Ved å bruke 3-brom-N-Boc-N-(2-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid (113 mg) istedet for 4-brom-N5 Boc-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid i eksempel l-D-98, ble på samme måte som ieksempel l-D-98, et råprodukt av 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-(2-hydroksy-etyl)-benzensulfonamidoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-99) som et gult pulver (14 mg, 13%).
10 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,05 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,73 (1H, d, J=8,2Hz), 7,60 (1H,t, J=7,9Hz), 7,42 (1H, d, J=8,2Hz), 7,12 (2H, s), 4,71 (1H, t, J=5,5Hz), 4,13 (2H, t, J=8,3Hz), 3,79-3,65(8H, m), 3,38 (2H, t, J=5,8Hz), 3,30 (2H, brs), 2,52-2,49 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 499 (M+H)+.
Eksempel l-D-100
15 4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2hydroksy-etyl)-benzensulfonamid (D-100)
N
N
OH
På samme måte som i eksempel l-D-98, ble et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)
amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-(2-hydroksy
etyl)-benzensulfonamid oppnådd, som ble ytterligere behandlet på samme måte som i eksempell-D-98, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-100) som et gult pulver (8 mg, 7%). Ved å bruke4-brom-N-Boc-N-(2-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid (106 mg) istedet for 4-brom-N-Boc-N-(3hydroksy-propyl)-benzensulfonamid i eksempel l-D-98, ble den samme operasjonen som ieksempel l-D-98 utført, for å oppnå et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-(2-hydroksy-etyl)benzensulfonamid, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-100) som et gult pulver (8 mg, 7%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,48 (2H, s), 7,61 (2H, d, J=9,lHz), 7,48 (2H, d, J=9,lHz), 3,80 (2H, t,J=8,0Hz), 3,56 (2H, brs), 3,50-3,45 (8H, m), 3,24 (2H, t, J=5,3Hz), 2,65 (2H, t, J=5,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 499 (M+H)+.
Eksempel l-D-101
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[3-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-101)
Trinn A
(4-Etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon
Til en DMF-løsning (10 ml) av 3-nitro-benzosyre (334 mg) og N-etyldiisopropylamin (1 ml), bleHOBt (270 mg) og WSCI (575 mg) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur for 10 minutter. Til dette ble det satt 1-etyl-piperazin (305 pl), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 22 timer.Brine (30 ml) ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (30 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var bort-filtrert, ble løsningsmidlet destillertav under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=100/l to 20/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen (365,3 mg, 69%).
Trinn B
(3-Amino-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon
Til metanol-løsning (5 ml) av (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon (365,3 mg) oppnådd itrinn A, ble det satt til palladium black, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 14 timer under en hydrogengass-atmosfære. Dette ble filtrert gjennom Celite, og deretter ble løsningsmidletdestillert av under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et råprodukt (241,8 mg, 51%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[3-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-101)
N
N-N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og (3-amino-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (93,3 mg)oppnådd i trinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble på samme måtesom i trinn D i eksempel l-D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]amid oppnådd som et råprodukt. Deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-101) som et fargeløstfast stoff (51,4 mg, 46%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 11,12 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,49-7,44 (2H, m), 7,20-7,15 (1H, m),4,06 (2H, t, J=7,9Hz), 3,83-3,71 (8H, m), 3,62-2,98 (10H, brm), 2,49-2,48 (2H, brm), 1,23 (3H, t,J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 559 (M+H)+.
Eksempel l-D-102
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[3-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-102)
Trinn A
5 Morfolin-4-yl-(3-nitro-fenyl)-metanon
o
h n O
Ved å bruke 3-nitro-benzosyre (334 mg) og morfolin (209 pl) istedet for 1-etyl-piperazin, ble påsamme måte som i trinn A i eksempel l-D-101, den ønskete forbindelsen oppnådd (340 mg, 72%).
Trinn B
10 (3-Amino-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon
Ved å bruke morfolin-4-yl-(3-nitro-fenyl)-metanon (340 mg) oppnådd i trinn A istedet for (4-etylpiperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, denønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (206,5 mg, 69%).
15 Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[3-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-102)
N "'N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og (3-amino-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (82,5 mg) oppnådd iTrinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble på samme måte som i trinn Di eksempel l-D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid oppnåddsom et råprodukt. Deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-102) som et fargeløst fast stoff (48,8mg, 46%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,16 (2H, s), 7,93 (1H, s), 7,61-7,53 (1H, m), 7,47-7,36 (2H, m), 4,47 (2H, t,J=7,9Hz), 4,17-4,02 (12H, m), 4,02-3,95 (2H, brm), 3,81-3,74 (2H, brm), 3,32 (2H, t, J=7,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 532 (M+H)+.
Eksempel l-D-103
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-103)
Trinn A
(4-Etyl-piperazin-l-yl)-(4-nitro-fenyl)-metanon
o
T n
O
Ved å bruke 4-nitro-benzosyre (334 mg) istedet for 3-nitro-benzosyre, ble på samme måte som itrinn A i eksempel l-D-101, den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (256,4 mg, 49%).
Trinn B
(4-Amino-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon
o
Ved å bruke (4-etyl-piperazin-l-yl)-(4-nitro-fenyl)-metanon (256,4 mg) oppnådd i trinn A istedetfor (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble på samme måte som i trinn B i eksempel 1D-101, den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (240,9 mg, quant.).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-103)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og (4-amino-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (93,3 mg)oppnådd i trinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble på samme måtesom i trinn D i eksempel l-D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]amid oppnådd som et råprodukt. Deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-103) som et fargeløstfast stoff (13,9 mg, 12%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 11,16 (1H, s), 8,98 (2H, s), 7,64 (2H, d, J=8,6Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz), 4,08(2H, t, J=8,0Hz), 3,84-3,72 (8H, brm), 3,57-3,46 (4H, brm), 3,33-3,01 (6H, m), 2,62-2,57 (2H, brm),1,24 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 559 (M+H)+.
Eksempel l-D-104
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-104)
Trinn A
Morfolin-4-yl-(4-nitro-fenyl)-metanon
o
h
//
o
Ved å bruke 4-nitro-benzosyre (334 mg) istedet for 3-nitro-benzosyre, og morfolin (209 pj) istedetfor 1-etyl-piperazin, ble på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-101, den ønsketeforbindelsen oppnådd (363,5 mg, 77%).
Trinn B
(4-Amino-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon
Ved å bruke (4-amino-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (363,5 mg) oppnådd i trinn A istedet for (4etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101,den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (241,8 mg, 77%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-104)
N'N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og (4-amino-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (82,5 mg) oppnådd itrinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble på samme måte som i trinn Di eksempel l-D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid oppnåddsom et råprodukt. Deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-104) som et gult, fast stoff (26,4 mg,25%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,12 (2H, s), 7,65-7,53 (4H, m), 4,43 (2H, t, J=7,2Hz), 4,14-3,99 (12H, m), 3,983,88 (2H, m), 3,81-3,69 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 532 (M+H)+.
Eksempel l-D-105
5 4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(3-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-105)
N
Trinn A
4-(3-Nitro-fenyl)-morfolin
Til en toluen-løsning (10 ml) av l-brom-3-nitro-benzen (303 mg), palladiumacetat (9,0 mg), BINAP(37 mg) og cesium-karbonat (978 mg), ble morfolin (209 pl) satt til, avgasset under ultralydbestråling. Dette ble rørt ved 100°C i 6 timer, etterfulgt av tilsats av vann (20 ml), som ble ekstrahert med etylacetat (20 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at 15 natriumsulfatet var filtrert bort, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/ metanol=100/l to 20/1), for å oppnå denønskete forbindelsen (236,7 mg, 57%).
Trinn B
3-Morfolin-4-yl-fenylamin
Ved å bruke 4-(3-nitro-fenyl)-morfolin (236,7 mg) oppnådd i trinn A istedet for (4-etyl-piperazin-lyl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, den ønsketeforbindelsen oppnådd (61,4 mg, 30%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(3-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-105)
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og 3-morfolin-4-yl-fenylamin (61,4 mg) oppnådd i trinn B istedetfor 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble på samme måte som i trinn D i eksempel 1D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-morfolin-4-yl-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. Deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-105) som et fargeløst fast stoff (37,4 mg, 37%).
^-NMR (CDCh) 8: 11,13 (1H, s), 9,19 (2H, s), 8,37-8,29 (2H, m), 7,37-7,31 (1H, m), 7,17-7,09 (1H,m), 4,29 (2H, t, J=8,lHz), 4,20-4,13 (4H, brm), 3,93-3,89 (8H, brm), 3,78-3,71 (4H, m), 3,31 (2H, t,J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 504 (M+H)+.
Eksempel l-D-106
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[3-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid (D-106)
Trinn A
(2-Morfolin-4-yl-etyl)-(3-nitro-fenyl)-amin
H / X'
Ved å bruke l-brom-3-nitro-benzen (303 mg) og 2-morfolin-4-yl-etylamin (315 pj) istedet formorfolin, ble på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-105, den ønskete forbindelsen oppnådd(374,6 mg, 74%).
Trinn B
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[3-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid (D-106)
h N-/
N N^N
Til en DMF-løsning (5 ml) av (2-morfolin-4-yl-etyl)-(3-nitro-fenyl)-amin (374,6 mg) oppnådd i trinnA, ble di-tert-butyl-dikarbonat (650 mg) og DMAP (18,2 mg) satt til, etterfulgt av røring ved 50°C i20 timer. Vann (20 ml) ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (20 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert bort, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, for å oppnå (2-morfolin-4-yl-etyl)-(3-nitro-fenyl)karbaminsyre-tert-butylester som et råprodukt.
Ved å bruke dette råproduktet istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble påsamme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, (3-amino-fenyl)-(2-morfolin-4-yl-etyl)karbaminsyre-tert-butyl-ester oppnådd som et råprodukt.
Ved å bruke this råprodukt istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, og ved åbruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg), på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
karboksylsyre-[3-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid oppnådd som et råprodukt. Deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-106) som et gult, fast stoff (17 mg, 16%)
^-NMR (TFA-di) 8: 9,31 (2H, s), 8,59 (1H, s), 7,79-7,70 (1H, m), 7,62-7,54 (1H, m), 7,42-7,36 (1H,m), 4,60 (2H, t, J=7,7Hz), 4,52-4,40 (4H, m), 4,33-4,20 (8H, m), 4,19-3,97 (6H, m), 3,60 (2H, t,J=12,0Hz), 3,48 (2H, t, J=7,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 547 (M+H)+.
Eksempel l-D-107
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-107)
Trinn A
4-(4-Nitro-fenyl)-morfolin
Ved å bruke l-jod-4-nitro-benzen (498 mg) istedet for l-Brom-3-nitro-benzen, ble på samme måtesom i trinn A i eksempel l-D-105, den ønskete forbindelsen oppnådd (109,1 mg, 26%).
Trinn B
4-Morfolin-4-yl-fenylamin
Ved å bruke 4-morfolin-4-yl-fenylamin (109,1 mg) oppnådd i trinn A istedet for (4-etyl-piperazin-lyl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, den ønsketeforbindelsen oppnådd (45,4 mg, 49%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-107)
N 'N H
¥nA
H,N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og 4-morfolin-4-yl-fenylamin (45,4 mg) oppnådd i trinn B istedetfor 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble på samme måte som i trinn D i eksempel 1D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. Deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-107) som et gult, fast stoff (20 mg, 20%).
^-NMR (CDCh) 8: 9,20 (2H, s), 7,68 (2H, d, J=9,lHz), 7,57 (2H, d, J=9,lHz), 4,30 (2H, t, J=8,4Hz),4,20-4,12 (4H, brm), 3,97-3,88 (8H, brm), 3,74-3,66 (4H, brm), 3,30 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 504 (M+H)+.
Eksempel l-D-108
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid (D-108)
Trinn A
(2-Morfolin-4-yl-etyl)-(4-nitro-fenyl)-amin
°. + / y-NN-VJ H
O
Ved å bruke l-jod-4-nitro-benzen (498 mg) istedet for l-brom-3-nitro-benzen, og 2-morfolin-4-yletylamin (315|j.l) istedet for morfolin, ble på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-105, denønskete forbindelsen oppnådd (301,1 mg, 60%).
Trinn B
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[4-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid (D-108)
N N^N H
Til en DMF-løsning (5 ml) av (2-morfolin-4-yl-etyl)-(4-nitro-fenyl)-amin (301,1 mg) oppnådd i trinnA, ble det satt di-tert-butyl-dikarbonat (544 mg) og DMAP (18,2 mg), etterfulgt av røring ved 50°C i20 timer. Vann (20 ml) ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (20 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert bort, og løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, for å oppnå (2-morfolin-4-yl-etyl)-(4-nitro-fenyl)-karbaminsyretert-butylester som et råprodukt.
Ved å bruke dette råproduktet istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble påsamme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, (4-amino-fenyl)-(2-morfolin-4-yl-etyl)karbaminsyre-tert-butyl-ester oppnådd som et råprodukt.
Ved å bruke dette råproduktet istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, og ved åbruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg), på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-[4-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid oppnådd som et råprodukt. Deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-108) som et gult, fast stoff (9,3 mg, 9%)
^-NMR (TFA-di) 8: 8,94 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6Hz), 4,25 (2H, t, J=7,7Hz),4,15-3,95 (4H, m), 3,94-3,79 (8H, m), 3,76-3,55 (6H, m), 3,22 (2H, t, J=10,8Hz), 3,09 (2H, t, J=7,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 547 (M+H)+.
Eksempel l-D-109
l-(4-{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyridin-2-yl}-piperazin-l-yl)-etanon (D-109)
O
N '?N
N
N
Ved å bruke {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,307 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-48 og N-acetylpiperazin (59 mg, 0,461 mmol) istedet for N,N,N'-trimetyletylendiamin, ble på samme måte som i eksempel l-D-48, aminasjon utført, for å oppnå etråprodukt av l-{4-[5-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-piperazin-l-yl}-etanon som et gult, fast stoff(120 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-109) som et gult pulver (46 mg, 57%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 8,54 (1H, d, J=2,9Hz), 8,10 (1H, dd, J=2,7,9,3Hz), 7,05 (2H, s),6,94 (1H, d, J=9,2Hz), 4,05 (2H, t, J=8,3Hz), 3,68 (8H, s), 3,49 (8H, m), 3,27 (2H, m), 2,05 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-110
5-[2-Morfolin-4-yl-7-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]
pyrimidin-2-ylamin (D-110)
N
N N f Å
N
H2N N
Ved å bruke {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,307 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-48 og morfolin (40,2 mg, 0,462 mmol) istedet for N,N,N'-trimetyl-etylendiamin, blepå samme måte som i trinn B i eksempel l-D-48, aminasjon utført for å oppnå et råprodukt av bis(4-metoksy-benzyl)-{5-[2-morfolin-4-yl-7-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin som et gult, fast stoff (160 mg), og deretter ble PMB
gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-110) som et gult pulver (56 mg, 53%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 8,52 (1H, d, J=2,6Hz), 8,09 (1H, dd, J=2,8,9,2Hz), 6,72 (1H, d,J=9,3Hz), 5,22 (2H, s), 4,07 (2H, t, J=8,2Hz), 3,83 (12H, s), 3,48 (4H, m), 3,29 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 462 (M+H)+.
Eksempel 1-D-lll
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-[4
(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-lll)
N -N
N
H2N N
N
OH
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (70,0 mg, 0,106 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og 1-piperazinetanol (26,0 pl, 0,212 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på sammemåte som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utført for å oppnå et råprodukt av {4-[4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]fenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon som et gult, fast stoff (68,1 mg), og derettterble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3 ovenfor, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-lll) som et gult pulver (24,7 mg, 44%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,84 (2H, d, J=8,9Hz), 7,47 (2H, d, J=8,9Hz), 5,25 (2H, s), 4,12(2H, t, J=8,3Hz), 3,88-3,77 (12H, m), 3,66 (2H, t, J=5,3Hz), 3,31 (2H, t, J=8,3Hz), 2,59 (2H, t,J=5,3Hz), 2,60-2,50 (4H, brm), 1,63 (1H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 532 (M+H)+.
Eksempel l-D-112
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-y l]-fenyl}
piperazin-l-yl-metanon (D-112)
N
N 'N
1 A
N
h2n n
N H
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (70,4 mg, 0,107 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og 1-Boc-piperazin (31,7 mg, 0,170 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på sammemåte som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utført for å oppnå et råprodukt av 4-{4-[4-{2-[bis(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl]-benzoyl}-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butyl-ester som et gult, fast stoff (74,2 mg), og deretterble PMB-gruppene og BOC-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-112) som et fargeløst pulver (41,4 mg, 80%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,84 (2H, d, J=8,4Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4Hz), 5,22 (2H, s), 4,12(1H, t, J=8,2Hz), 3,89-3,52 (12H, m), 3,31 (2H, t, J=8,2Hz), 2,94-2,87 (4H, brm), 1,58 (1H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 (M+H)+.
Eksempel l-D-113
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4
isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-113)
N 'N
N
N
N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre oppnådd i trinn A i eksempel l-D-19 og 1-isopropyl
piperazin (30,4 pl, 0,212 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på samme måte som i trinnB i eksempel l-D-19, amidering utført for å oppnå et råprodukt av {4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult, fast stoff (64,4 mg), og deretter ble PMB-gruppene5 fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete
forbindelsen (D-113) som et fargeløst pulver (38,7 mg, 69%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,83 (2H, d, J=8,7Hz), 7,48 (2H, d, J=8,7Hz), 5,25 (2H, s), 4,12(2H, t, J=8,lHz), 3,89-3,65 (12H, m), 3,31 (2H, t, J=8,l Hz), 2,91-2,49 (5H, m), 1,09 (6H, d, J=6,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
10 Eksempel l-D-114
5-[7-(l-Benzyloksymetyl-lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-114)
N:
N "N
N
Eksempel l-D-115
15 5-[7-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]
pyrimidin-2-ylamin (D-115)
N
N
LI A
N
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (142 mg) og l-benzyloksymetyl-5-brom-lH-benzimidazol (framstilt fra 5brombenzimidazol, 60% oljeaktig natriumhydrid og benzyloksymetyl-klorid, 100 mg) istedet for (3brom-4-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon, ble på samme måte som i eksempel l-D-25, etråprodukt av {5-[7-(l-benzyloksymetyl-lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og dereter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, etterfulgt avrensing ved amino-silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/2M-ammonia metanol=100/l til20/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-114) som et elfenbenshvitt pulver (5 mg, 4%) ogden ønskete forbindelsen (D-115) som et elfenbenshvitt pulver (22 g, 17%).
D-114:
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,91 (2H, s), 8,44 (1H, d, J=2,0Hz), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8,7Hz), 7,53(1H, dd, J=8,7, 2,0Hz), 7,40-7,26 (5H, m), 5,57 (2H, s), 5,23 (2,0H, s), 4,44 (2H, s), 4,21 (2H, t,J=8,2Hz), 3,82-3,72 (8H, m), 3,33 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 536 (M+H)+.
D-115:
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 12,40 (1H, s), 8,82 (2H, s), 8,17 (1H, brs), 8,12 (1H, brs), 7,95 (1H, brs),7,62-7,59 (1H, m), 7,07 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=8,0Hz), 3,70 (8H, brs), 3,30 (2H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 416 (M+H)+.
Eksempel l-D-116
N-{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin2-yl}-N,N',N'-trimetyl-propan-l,3-diamin (D-116)
N "N N / Å JL r Vn
FLN
N
Ved å bruke {5-[7-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (200 mg, 0,307 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-48 og N,N,N'-trimetyl-l,3-propandiamin (67 pl, 0,46 mmol) istedet for N,N,N'trimetyl-etylendiamin, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-48, aminasjon utført for åoppnå et råprodukt av N-[5-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]- N,N',N'-trimetyl-propan-l,3-diamin som etblekt gult fast stoff (162 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-116) som et fargeløst pulver(67 mg, 57%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,87 (2H, s), 8,35 (1H, d, J=2,6Hz), 8,04 (1H, dd, J=2,6, 9,1Hz), 6,59 (1H, d,J=9,lHz), 5,25 (2H, s), 4,04 (2H, t, J=8,0Hz), 3,79 (10H, s), 3,57 (2H, t, J=7,2Hz), 3,26 (2H, t, J=8,3Hz), 3,05 (3H, s), 2,38 (2H, t, J=6,8Hz), 2,28 (s, 6H).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 491 (M+H)+.
Eksempel l-D-117
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2yl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-117)
N
OH
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (5-brom-pyridin-2-yl)-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]metanon (70 mg) oppnådd på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-79, istedet for 4-brombenzosyre-metylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råproduktav [5-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon oppnådd, og deretter
ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-117) som et gult pulver (23 mg, 23%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,05 (1H, d, J=2,3Hz), 8,83 (2H, s), 8,37 (1H, dd, J=8,6, 2,3Hz), 7,65(1H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, s), 4,44 (1H, t, J=5,lHz), 4,16 (2H, t, J=7,9Hz), 3,74-3,70 (8H, brm), 3,653,62 (2H, m), 3,29 (2H, brs), 2,42 (2H, t, J=6,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 533 (M+H)+.
Eksempel l-D-118
2-(4-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-118)
N
N
II J
Ved å bruke 3-brom-benzensulfonyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin istedet for 4-brom-N-Boc-N-(3hydroksy-propyl)-benzensulfonamid i eksempel l-D-98, ble på samme måte som i eksempel 1-D98, et råprodukt av 2-{4-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzensulfonyl]-piperazin-l-yl}-etanol oppnådd, ogderetter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-118) som et gult pulver (14 mg, 13%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,94 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,73-7,67 (2H, m), 7,34 (1H, d, J=6,8Hz), 7,12(2H, s), 4,35 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,15 (2H, t, J=7,7Hz), 3,76-3,69 (8H, m), 3,41-3,39 (4H, m), 3,29 (2H,brs), 2,88 (4H, brs), 2,34 (2H, t, J=6,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 568 (M+H)+.
Eksempel l-D-119
2-(4-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-119)
OH
Ved å bruke 4-brom-benzensulfonyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin istedet for 4-brom-N-Boc-N-(3hydroksy-propyl)-benzensulfonamid i eksempel l-D-98, ble på samme måte som i eksempel 1-D98, et råprodukt av 2-{4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5 5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzensulfonyl]-piperazin-l-yl}-etanol oppnådd, ogderetter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-119) som et gult pulver (28 mg, 27%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,12 (2H, d, J=8,7Hz), 7,73 (2H, d, J=8,7Hz), 7,13 (1H, s),4,36 (1H, t, J=5,4Hz), 4,15 (2H, t, J=8,0Hz), 3,73-3,71 (8H, m), 3,41 (4H, q, J=5,3Hz), 3,28 (2H, brs),10 2,86 (4H, brs), 2,35 (2H, t, J=5,9Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 568 (M+H)+.
Eksempel l-D-120
{2-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiazol-4yl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-120)
N
II J
N
N
(Trinn A)
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 2-brom-thiazol-4-karboksylsyre-etylester (96 mg), ble på sammemåte som i eksempel l-D-08, et råprodukt av 2-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5yl }-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-thiazol-4-karboksyl syr e-ety lesteroppnådd, og deretter ble 5M-NaOH vandig løsning etterlatt for å virke i THF, for å oppnå 2-(4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-thiazol-4-karboksylsyre som et elfenbenshvitt pulver (154 mg, 63%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,03 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,21 (2H, d, J=8,2Hz), 6,89 (2H, d, J=8,2Hz),4,34 (2H, t, J=8,2Hz), 3,83-3,81 (8H, m), 3,42 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 667 (M+H)+.
(Trinn B)
Til 2-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-thiazol-4-karboksylsyre (77 mg), ble N-etylpiperazin (36 pl), WSCI (68 mg), HOBt(48 mg) og trietylamin (48 pl) etterlatt for å virke i DMF(3 ml), for å oppnå et råprodukt av [2-(4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-thiazol-4-yl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D120) som et elfenbenshvitt pulver (38 mg, 63%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,86 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,19 (2H, s), 4,30 (2H, t, J=7,8Hz), 3,82-3,71(8H, m), 3,61 (4H, brs), 3,38 (2H, brs), 2,41 (4H, brs),2,35 (2H, q, J=14,5Hz), 1,01 (3H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 523 (M+H)+.
Eksempel l-D-121
{2-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiazol-4yl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-121)
OH
N '" N
N
N
Ved å bruke N-2-hydroksyetylpiperazin istedet for N-etylpiperazin i trinn B i eksempel l-D-120, ble
på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-120, et råprodukt av [2-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)
amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-thiazol-4-yl]-[4-(2
hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar
med avbeskyttelses-framgangsmåten 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-121) som et
elfenbenshvitt pulver (20 mg, 29%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,86 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,19 (2H, s), 4,45 (1H, t, J=5,8Hz), 4,30 (2H, t,
J=7,6Hz), 3,86-3,68 (8H, m), 3,61 (4H, brs), 3,51 (2H, dd, J=ll,9, 5,8Hz), 3,39 (2H, t, J=7,6Hz), 2,48
(4H, brs), 2,43 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 539 (M+H)+.
Eksempel l-D-122
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
{4-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-karbonyl]-fenyl}-amid (D-122)
Trinn A
[4-(2-Hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-(4-nitro-fenyl)-metanon
'n*
OH
Ved å bruke 4-nitro-benzosyre (320 mg) istedet for 3-nitro-benzosyre, og 2-piperazin-l-yl-etanol
(282 pl) istedet for 1-etyl-piperazin, ble på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-101, den
ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt.
Trinn B
(4-amino-fenyl)-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon
Ved å bruke [4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-(4-nitro-fenyl)-metanon oppnådd i trinn A istedetfor (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, ble åå samme måte som i trinn B i eksempel 1D-101, den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (275 mg, 59%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{4-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-karbonyl]-fenyl}-amid (D-122)
N^N H
N ' T N-4
p
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og (4-amino-fenyl)-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon(99,7 mg) oppnådd i trinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble påsamme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-karbonyl]-fenyl}-amid oppnådd som et råprodukt. Deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-122) somet gult, fast stoff (8,8 mg, 8%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,21 (2H, s), 7,68 (2H, d, J=8,lHz), 7,62 (2H, d, J=8,lHz), 4,53 (2H, t, J=6,6Hz),4,36-3,83 (16H, brm), 3,69-3,59 (2H, brm), 3,52-3,30 (4H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 575 (M+H)+.
Eksempel l-D-123
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2
morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-123)
N N
N
N
h2n n
Ved å bruke 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (69,6 mg, 0,105 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D53 istedet for 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre, og N-(2-aminoetyl)morfolin (27,5 mg, 0,211 mmol)istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, amideringutført for å oppnå et råprodukt av 3-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid som etgult, fast stoff (81,0 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-123) som et gult pulver (34,2mg, 60%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,37-7,18 (4H, m), 5,22 (2H, s), 4,21-4,10 (2H,m), 3,92-3,54 (14H, m), 3,36-3,27 (2H, m), 2,67-2,49 (6H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 532 (M+H)+.
Eksempel l-D-124
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3
morfolin-4-yl-propyl)-benzamid (D-124)
N
N
N
H2N n
Ved å bruke 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (69,6 mg, 0,105 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D53 istedet for 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre, og N-(3-aminopropyl)morfolin (31,0 pl, 0,212 mmol)istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, amideringutført for å oppnå et råprodukt av 3-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid som etgult, fast stoff (66,5 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-124) som et fargeløst pulver(23,0 mg, 40%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,26 (1H, brs), 8,11 (1H, d, J=7,9Hz), 7,94 (1H, m), 7,45 (1H,dd, J=7,9, 6,4Hz), 7,40 (1H, d, J=6,4Hz), 5,23 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=8,2Hz), 3,90-3,77 (8H, m), 3,723,64 (4H, m), 3,63-3,54 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=8,2Hz), 2,61-2,45 (6H, m), 1,87-1,73 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
Eksempel l-D-125
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-[4(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-125)
Y °VN' n-V-oh
N'N Z'
Ved å bruke 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (68,1 mg, 0,103 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D53 istedet for 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre, og 1-piperazinetanol (26,0 pl, 0,211 mmol) istedet for 3(aminometyl)pyridin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for åoppnå et råprodukt av {3-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon som etgult, fast stoff (74,4 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses
framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-125) som et gult pulver (31,7mg, 58%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,00 (1H, d, J=8,9Hz), 7,76 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,9, 7,4Hz),7,05 (1H, d, J=7,4Hz), 5,24 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,87-3,77 (8H, m), 3,73-3,45 (6H, m), 3,30(2H, t, J=7,8Hz), 2,73-2,44 (6H, m), 1,60 (1H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 532 (M+H)+.
Eksempel l-D-126
5-[2-Morfolin-4-yl-7-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]
pyrimidin-2-ylamin (D-126)
N k U
N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzaldehyd(70 mg) og morfolin (14 pl) istedet for 1-metylpiperazin,ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-26, et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-{5-[2morfolin-4-yl-7-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-126) som etblekt brunt pulver (26 mg, 50%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 7,95 (2H, d, J=8,6Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, s),4,27 (2H, s), 4,11 (2H, s), 3,68-3,55 (14H, m), 3,35 (2H, s), 3,19 (2H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 (M+H)+.
Eksempel l-D-127
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]fenylsulfanyl}-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (D-127)
Trinn A
(4-Brom-fenylsulfanyl)-eddiksyre
OH
Br
4-Brom-fenylamin (172 mg) ble løst i 1M-HCI aq.(2 ml), og natriumnitritt (82,8 mg) ble satt til ved0°C. Etter røring ved 0°C for 30 minutter, ble en metanol-løsning av mercaptoeddiksyre-metylester(127 mg) satt til, og mettet natriumhydrogenkarbonat vandig løsning ble videre satt til, for å justere pH til 5. Etter røring ved romtemperatur i 1 time, ble røring ytterligere utført ved 60°C i 2 timer. Dette ble ekstrahert med etylacetat (10 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert bort, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/ etylacetat= 20/1), forå oppnå (4-brom-fenylsulfanyl)-eddiksyre-metylester som et råprodukt. Dette ble ytterligere rørt i10 ml metanol og 5M-NaOH vandig løsning ved romtemperatur i 1 time. Etter at vann-beholderenble vasket med etylacetat (30 ml), ble 1M-HCI vandig løsning satt til for å justere pH til 3. Dette bleekstrahert med etylacetat (30 mlx2), og det organiske laget ble ørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert bort, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et råprodukt (151 mg, 62%).
Trinn B
2-(4-Brom-fenylsulfanyl)-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon
Ved å bruke (4-brom-fenylsulfanyl)-eddiksyre (60 mg) oppnådd i trinn A istedet for 3-nitrobenzosyre, ble på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-101, den ønskete forbindelsenoppnådd (49 mg, 60%).
Trinn C
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]
fenylsulfanyl}-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (D-127)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (64,7 mg) og 2-(4-brom-fenylsulfanyl)-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon(49,4 mg) oppnådd i trinn B istedet for 4-klor-pikolinsyre-t-butylamid, ble på samme måte som ieksempel l-D-07, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-karbonyl]-fenyl}-amidoppnådd som et råprodukt. Videre, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble den ønsketeforbindelsen (D-127) oppnådd som et brunt fast stoff (17,5 mg, 29%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,81 (2H, s), 7,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,44 (2H, d, J=8,7Hz), 7,08 (2H, brs), 4,07(2H, t, J=7,4Hz), 3,89 (2H, s), 3,75-3,65 (8H, brm), 3,51-3,38 (4H, m), 2,38-2,24 (8H, m), 0,99 (3H, t,J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 562 (M+H)+.
Eksempel l-D-128
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2
yl}-piperazin-l-yl-metanon (D-128)
N
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 4-(5-brom-pyridin-2-karbonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tertbutyl-ester (framstilt på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-79, 76 mg), istedet for 4
brombenzosyre-metylester i eksempel l-D-08, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, etråprodukt av 4-[5-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-karbonyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene og BOC-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-128) som etgult, fast stoff (47 mg, 39%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,04 (1H, d, J=2,2Hz), 8,83 (2H, s), 8,36 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,64(1H, d, J=8,4Hz), 7,13 (2H, s), 5,76 (1H, d, J=l,2Hz), 4,15 (2H, t, J=7,8Hz), 3,59-3,48 (4H, m), 3,34(2H, t, J=7,8Hz), 2,79-2,71 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 489 (M+H)+.
Eksempel l-D-129
5-{2-Morfolin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-129)
Trinn A
3-(2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-l-brom-benzen
N
Til 3-(2-brom-etyl)-l-brom-benzen (0,15 ml, 1 mmol), 1-tert-butoksykarbonyl-piperazin (186 mg)og kaliumkarbonat (280 mg), ble acetonitril (4 ml) satt til, etterfulgt av røring i 4 dager. Til reaksjonsblandingen ble det satt etylacetat, som ble vasket med ammoniumklorid-løsning,etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter bort-filtrering av tørkemidlet, ble filtratetkonsentrert under redusert trykk, for å oppnå 3-(2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-lbrom-benzen som en fargeløs olje (340 mg, 92%).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 371 (M+H)+.
Trinn B
5-{2-M orfolin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}
pyrimidin-2-ylamin (D-129)
N'
N'
På samme måte som i eksempel l-D-08, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (380 mg) og 3-(2-(4-tertbutoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-l-brom-benzen (320 mg) oppnådd i trinn A ovenfor, istedetfor 4-brombenzosyre-metylester, ble et råprodukt av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-(4-tert-butoksykarbonyl)-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylbis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (45 mg) av dette 5-{2-morfolin-4yl-7-[3-(2-(4-tert-butoksykarbonyl)-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-aminet, i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble 5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin oppnådd som et blekt gult pulver (2 mg).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,82 (2H, s), 8,54 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,54 (1H, m), 7,29 (1H, t, J=7,8Hz),7,08 (2H, s), 6,92 (1H, m), 4,08 (2H, t, J=7,6Hz), 3,72 (8H, m), 3,39-2,50 (14H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 (M+H)+.
Eksempel l-D-130
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metylfenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-130)
N
h2n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (3-brom-4-metyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon(160 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, ble på samme måte som i eksempel l-D-07, etråprodukt av [[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-metyl-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-130) som en blek gul olje (84 mg, 44%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,32-7,24 (3H, m), 5,49 (2H, s), 3,98 (2H, t, J=8,2Hz), 3,68(16H, s), 3,31 (2H, t, J=8,lHz), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)+.
Eksempel l-D-131
5-{2-Morfolin-4-yl-7-[4-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-131)
r^NH
N
N'
H2N N'
På samme måte som i eksempel l-D-129, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (590 mg) og 4-(2-(4-tertbutoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-l-brom-benzen (580 mg) oppnådd på samme måte som itrinn A i eksempel l-D-129 ved å bruke 4-(2-brom-etyl)-l-brom-benzen istedet for 3-(2-brom-etyl)1-brom-benzen, ble et råprodukt av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-(4-tert-butoksykarbonyl)-piperazinl-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksybenzyl)-amin oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (99 mg) av dette 5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-(4tert-butoksykarbonyl)-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2ovenfor, ble 5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin oppnådd som et fargeløst pulver (28 mg, 49%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 8,80 (2H, s), 7,73 (2H, d, J=8,9Hz), 7,23 (2H, d, J=8,9Hz), 7,07 (2H, s), 4,06(2H, t, J=8,6Hz), 3,69 (8H, m), 3,30 (2H, m), 2,69-2,34 (12H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 (M+H)+.
Eksempel l-D-132
5-{2-Morfolin-4-yl-7-[3-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}
pyrimidin-2-ylamin (D-132)
Fra 4-(3-brom-benzensulfonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (framstilt fra 3brombenzensulfonyl-klorid og piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester, 83 mg) istedet for l-(3brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av 4-[3-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)
10 benzensulfonyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd, og deretter ble PMBgruppene og BOC-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, forå oppnå den ønskete forbindelsen (D-132) som et gult pulver (32 mg, 33%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,95 (1H, brs), 8,83 (2H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,68-7,66 (1H, m), 7,34(1H, d, J=6,4Hz), 7,13 (2H, s), 5,76 (1H, s), 4,15 (2H, t, J=7,7Hz), 3,76-3,69 (8H, m), 3,37 (1H, brs),15 2,87-2,75 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 524 (M+H)+.
Eksempel l-D-133
5-{2-Morfolin-4-yl-7-[4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}
pyrimidin-2-ylamin (D-133)
N ' jl h2n M
Fra 4-(4-brom-benzensulfonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (framstilt fra 4brombenzensulfonyl-klorid og piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester, 83 mg) istedet for 4-(3brom-benzensulfonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester i eksempel l-D-132, ble etråprodukt av 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzensulfonyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylesteroppnådd, og deretter ble PMB-gruppene og BOC-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-133) som et gult pulver (50mg, 46%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,12 (2H, d, J=9,lHz), 7,72 (2H, d, J=8,7Hz), 7,13 (2H, s),5,76 (1H, d, J=13Hz), 4,14 (2H, t, J=7,6Hz), 3,75-3,69 (8H, m), 3,36 (2H, brs), 2,77-2,70 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 524 (M+H)+.
Eksempel l-D-134
l-[4-(2-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]
fenyl}-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon (D-134)
Et råprodukt (195 mg) av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-(4-tert-butoksykarbonyl)-piperazin-l-yl-etyl)fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-aminoppnådd i trinn B i eksempel l-D-129, ble rørt i en eddiksyre-løsning av IM-saltsyre vedromtemperatur for 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tømt over vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over
natriumsulfat, deretter ble natriumsulfat fjernet ved filtrasjon. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved et råprodukt av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin ble oppnåddsom et fargeløst fast stoff (160 mg, 94%). ESI (LC-MS positive mode) m/z 728 (M+H)+.
Dette råproduktet (80 mg) av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin ble løst i diklormetan (2ml), og acetyl-klorid (0,015 ml) og trietylamin (0,03 ml) ble satt til, etterfulgt av røring vedromtemperatur for 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, etterfulgt av avdestillasjon under redusert trykk, hvorved et råprodukt av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-(4-acetyl-piperazin)-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin ble oppnådd som en fargeløs olje (85mg, 100%). Ved å bruke dette råproduktet (85 mg) av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-(4-acetylpiperazin)-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4metoksy-benzyl)-amin, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble l-[4-(2-{3-[4(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-etyl)piperazin-l-yl]-etanon oppnådd som et fargeløst pulver (48 mg, 83%).
^-NMR (DMSO-De) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 7,80 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,07 (2H, br.s),6,89 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,68 (8H, m), 3,41-3,30 (6H, m), 2,73-2,36 (8H, m), 1,98 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-135
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amid (D-135)
Trinn A
N-(3-Brom-fenyl)-acetamid
N H
Til en diklormetan-løsning (15 ml) av 3-bromanilin (1 g), ble eddik-anhydrid (659 pl) satt til,etterfulgt av røring ved romtemperatur i 14 timer. Dette ble vasket med vann (20 ml), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter bort-filtrering av natriumsulfatet, ble
løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Dette ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=200/l), for å oppnå den ønskete forbindelsen (1,19 g, 96%).
Trinn B
N-(3-Brom-fenyl)-N-metyl-acetamid
Til en DMF løsning (15 ml) av N-(3-brom-fenyl)-acetamid (l,19g) oppnådd i trinn A, ble 60%oljeaktig natriumhydrid (279 mg) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 10 minutter. Til dette ble det satt metyljod (434 pl), etterfulgt av røring ved romtemperatur for 21 timer. Til dette ble det satt vann (30 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (30 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert av, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=200/l), for å oppnå den ønsketeforbindelsen (1,20 g, 94%).
Trinn C
N-[3-(4-Etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid
N
Til en DMF løsning (2,5 ml) av N-(3-brom-fenyl)-N-metyl-acetamid (114 mg) oppnådd i Trinn B,palladiumacetat (1,1 mg), S-Phos (4,1 mg) og kaliumfosfat (212,3 mg), ble det satt 1-etylpiperazin(76,2 pl), og deretter ble blandingen avgasset under ultralyd-bestråling. Dette ble rørt ved 100°C i5 timer, etterfulgt avtilsats av vann (10 ml), som ble ekstrahert med etylacetat (10 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert bort, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=20/l to 10/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen (104,9 mg, 80%).
Trinn D
[3-(4-Etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amin
Til N-[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid (104,9 mg) oppnådd i Trinn C, ble vann (2ml) og konsentrert svovelsyre-(0,4 ml) satt til, etterfulgt av røring ved 80°C i 8 timer. Til dette bledet satt 5M-NaOH vandig løsning for å justere pH til 9, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert av, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=20/l to 10/1), for åoppnå den ønskete forbindelsen (76,1 mg, 86%).
Trinn E
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amid (D-135)
N-^
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og [3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amin (52,6 mg)oppnådd i Trinn D istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble på samme måtesom i trinn D i eksempel l-D-18, 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amidoppnådd som et råprodukt. Videre, ved å bruke denne forbindelsen (125 mg), ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D135) som et gult, fast stoff (54 mg, 53%).
^-NMR (CDCh) 8: 8,80 (2H, s), 7,18 (1H, t, J=8,0Hz), 6,80-6,68 ( 3H, m), 5,22 (2H, brs), 3,84 (2H, t,J=8,2Hz), 3,80-3,71 (8H, brm), 3,42 (3H, s), 3,19-3,13 (4H, brm), 3,06 (2H, t, J=8,2Hz), 2,60-2,54 (4H,brm), 2,46 (2H, q, J=7,3Hz), 1,12 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 545 (M+H)+.
Eksempel l-D-136
5-(7-{3-[2-(4-Metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-136)
‘2
På samme måte som i eksempel l-D-134, ved å bruke et råprodukt (80 mg) av 5-{2-morfolin-4-yl-7[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4metoksy-benzyl)-amin oppnådd i eksempel l-D-134 og metansulfonyl-klorid (0,017 ml) istedet foracetyl-klorid, ble et råprodukt av 5-(7-{3-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)amin oppnådd som et blekt gult fast stoff (82 mg, 93%). Ved å bruke dette råproduktet (82 mg) av 5-(7-{3-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble 5-(7-{3-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin oppnådd som et fargeløstpulver (28 mg, 49%).
^-NMR (DMSO-De) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 7,79 (1H, s), 7,58 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,07 (2H, br.s),6,90 (1H, m), 4,07 (2H, m), 3,69 (8H, m), 3,32-3,10 (6H, m), 2,86 (3H, s) 2,76-2,48 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 566 (M+H)+.
Eksempel l-D-137
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl
fenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-137)
N
jl
H2N N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (159 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, ble på samme måte som i eksempel l-D-07, et råproduktav [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i sasmvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-137) som et brunt pulver (58 mg, 62%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=0,5Hz), 5,40 (2H, s), 3,99 (2H, t,J=8,2Hz), 3,69 (16H, s), 3,32 (2H, t, J=8,2Hz), 2,29 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+
Eksempel l-D-138
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor
fenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-138)
N'N l\_p
N'4 # n
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (65,6 mg, 0,0968 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og N-etylpiperazin (24,6 pl, 0,194 mmol) istedet for l-pyridin-3-yl-piperazin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, og et råprodukt av {4-[4-{2-[bis(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
yl]-3-fluor-fenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon ble oppnådd som et gult, fast stoff (64,2 mg).Deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, forå oppnå den ønskete forbindelsen (D-138) som et gult pulver (39,2 mg, 76%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,94 (2H, s), 7,87 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (2H, m), 6,67 (2H, brs), 4,19(2H, t, J=8,lHz), 3,76-3,73 (8H, m), 3,32 (2H, q, J=7,4Hz), 3,12 (2H, t, J=8,lHz), 2,21-2,17 (8H, m),1,41 (3H, t, J=7,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 534 (M+H)+.
Eksempel l-D-139
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-139)
Trinn A
Metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin
HN.
M
Til en diklormetan-løsning (25 ml) av iskjølt N-(2-aminoetyl)morfolin (690 mg, 5,30 mmol), ble ditert-butyl-dikarbonat (1,27 g, 5,83 mmol) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 15timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml), og vasket sekvensielt med mettet, vandig ammonium-klorid-løsning (20 ml) og brine. Etter at det organiske laget ble tørketover natriumsulfat, ble natriumsulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt av (2-morfolin-4-yl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester som en gul væske(1,22 g).
Dette ble løst i DM F (20 ml), og under iskjøling ble 60% oljeaktig natriumhydrid (640 mg) satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur for 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble iskjølt og metyljod (396 pl, 6,36 mmol) ble satt til, etterfulgt av røring i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), og vasket sekvensielt med mettet, vandig ammoniumkloridløsning (30 ml) og brine (30 mlx5). Etter at det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, ble natriumsulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt av metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-karbaminsyre-tert-butyl-ester som en gul væske (1,50 g).
Dette ble løst i TFA (20 ml), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 50 minutt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble adsorbert til SCX resin, og vasket med metanol (50 ml), etterfulgt av eluering med 2M ammoniakk-metanol-løsning. Eluatet blekonsentrert under redusert trykk, for å oppnå metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin som en gul væske(608 mg, 80%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 3,80-3,57 (4H, m), 3,71 (2H, t, J=4,5Hz), 2,74-2,27 (10H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 145 (M+H)+.
Trinn B
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-139)
N N
N
N
h2n N
Ved å bruke metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin (29,8 mg, 0,206 mmol) oppnådd i trinn A istedet for3-(aminometyl)pyridin, og 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (68,1 mg, 0,103 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-19, ble på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, amidering utført, for åoppnå et råprodukt av 4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid som et gult, faststoff (70,2 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-139) som et gult pulver (42,0 mg, 75%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,92 (2H, s), 7,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,57 (2H, d, J=8,7Hz), 5,98 (2H, s), 4,14(2H, t, J=8,lHz), 4,04-3,75 (14H, m), 3,41-3,30 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=8,lHz), 3,09 (3H, s), 1,78-1,74(4H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
Eksempel l-D-140
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor
fenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-140)
N
N^N F
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (65,6 mg, 0,0968 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og N-metylpiperazin (20,9 pl, 0,194 mmol) istedet for l-pyridin-3-yl-piperazin,ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, et råprodukt av {4-[4-{2-[bis(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl]-fenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon ble oppnådd som et gult, fast stoff (85,0 mg), ogderetter ble PMB-gruppene og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-140) som et gult pulver (25,0 mg, 50%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,80 (1H, t, J=7,7Hz), 7,28-7,20 (2H, m), 5,27 (2H, s), 4,14(2H, t, J=8,lHz), 3,82-3,79 (8H, m), 3,31 (2H, t, J=8,lHz), 2,52-2,39 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,72-1,66(4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 520 (M+H)+.
Eksempel l-D-141
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-piperazin-l-yl-metanon (D-141)
N
N
N
N
N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (65,6 mg, 0,0968 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og 1-Boc-piperazin (36,1 mg, 0,194 mmol) istedet for l-pyridin-3-yl-piperazin,
amidering ble utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, ble et råprodukt av 4-{4-[4{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-benzoyl}-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd som et gult, faststoff (89,9 mg), og deretter ble PMB-gruppene og BOC gruppen fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-141) som etgult pulver (29,6 mg, 60%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,80 (1H, t, J=8,lHz), 7,27-7,20 (2H, m), 5,27 (2H, s), 4,14(2H, t, J=8,2Hz), 3,92-3,50 (12H, m), 3,31 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,01-2,86 (4H, m), 1,76 (1H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 506 (M+H)+.
Eksempel l-D-142
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metylfenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-142)
hr n
N "
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon(167 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, ble på samme måte som i eksempel l-D-07, etråprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, ogderetter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-142) som et blekt gult pulver (25 mg, 26%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,27 (2H, s), 5,37 (2H, s), 3,99 (2H, t, J=8,2Hz),3,69 (16H, brs), 3,32 (2H, t, J=8,2Hz), 2,35 (3H, s), 2,29 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)+.
Eksempel l-D-143
l-[4-(2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]
fenyl}-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon (D-143)
O
Nsx1
HjN^N
På samme måte som i eksempel l-D-134, ved å bruke et råprodukt (627 mg) av5-{2-morfolin-4-yl7-[4-(2-(4-tert-butoksykarbonyl)-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd i eksempel l-D-131, ble etråprodukt av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd som et fargeløst fast stoff(480 mg, 87%). Ved å bruke et råprodukt (80 mg) av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-piperazin-l-yl-etyl)fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin,ble acetylering utført på samme måte som i eksempel l-D-134, for å oppnå et råprodukt (88 mg)av 5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-(4-acetyl-piperazin)-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin. Ved å bruke et råprodukt (84 mg) av5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-(4-acetyl-piperazin)-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble l-[4-(2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon oppnådd som et fargeløst pulver(39 mg, 68%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4Hz), 7,06 (2H, s),4,06 (2H, t, J=8,9Hz), 3,69 (8H, m), 3,43-3,25 (6H, m), 2,75-2,36 (8H, m), 1,98 (3H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-144
5-(7-{4-[2-(4-Metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-144)
N N^N L II
På samme måte som i eksempel l-D-143, ved å bruke et råprodukt (80 mg) av 5-{2-morfolin-4-yl-7[4-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4metoksy-benzyl)-amin oppnådd i eksempel l-D-143 og metansulfonyl-klorid (0,012 ml) istedet foracetyl-klorid, ble et råprodukt av 5-(7-{4-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)amin oppnådd som et fargeløst fast stoff (88 mg, 100%). Ved å bruke et råprodukt (88 mg) av 5-(7{4-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble 5-(7-{4-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin oppnådd som et fargeløstpulver (26 mg, 43%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,79 (2H, s), 7,73 (2H, d, J=8,4Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4Hz), 7,05 (2H, s),4,05 (2H, t, J=7,8Hz), 3,68 (8H, m), 3,31-3,07 (6H, m), 2,86 (3H, m) 2,74-2,48 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 566 (M+H)+.
Eksempel l-D-145
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-145)
N F
h2n
OH
Ved å bruke 4-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (70,4 mg, 0,104 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og 1-piperazinetanol (25,5 pl, 0,208 mmol) istedet for l-pyridin-3-yl-piperazin,
ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå et råprodukt av{4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon som et gult, fast stoff (83,2mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-145) som et gult pulver (24,5 mg, 43%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,81 (1H, t, J=7,9Hz), 7,38-7,03 (2H, m), 5,26 (2H, s), 4,15(2H, t, J=8,lHz), 3,84-3,63 (14H, m), 3,32 (2H, t, J=8,lHz), 2,73-2,30 (4H, m), 2,61 (4H, t, J=5,lHz),1,64 (1H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 550 (M+H)+.
Eksempel l-D-146
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metylfenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-146)
rr n k H
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (162mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, og deretterble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-146) som et blekt gult pulver (25 mg, 12%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,27 (2H, s), 5,33 (2H, s), 3,99 (2H, t, J=8,2Hz),3,69 (16H, brs), 3,32 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,48 (2H, dd, J=14,3, 7,2Hz), 2,29 (3H, s), 1,12 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-147
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl
fenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-147)
h2n
OH
5 Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]metanon (168 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel 1-D07, ble et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon
10 oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-147) som et blekt gult pulver (28 mg, 28%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,27 (2H, s), 5,40 (2H, s), 3,99 (2H, t, J=8,2Hz),3,69 (18H, brs), 3,32 (2H, t, J=8,2Hz), 2,67 (2H, dd, J=10,3, 5,4Hz), 2,29 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
15 Eksempel l-D-148
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metylfenyl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-148)
N
N
k II
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (3-brom-2-metyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon(174 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av [3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-metyl-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-148) som et blekt gult pulver (54 mg, 56%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,29-7,28 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J=5,0, 3,0Hz), 5,43 (2H, s),3,96 (2H, t, J=7,6Hz), 3,67 (18H, brs), 3,33 (2H, t, J=7,6Hz), 2,32 (3H, s), 2,19 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)+.
Eksempel l-D-149
5-{7-[2-Fluor-4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-149)
N
N x
h2n n
Ved å bruke l-(4-brom-3-fluor-benzensulfonyl)-4-metyl-piperazin (framstilt fra 4-brom-3-fluorbenzensulfonyl-klorid og N-metylpiperazin, 68 mg) istedet for l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etylpiperazin benyttet i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av (5-{7-[2-fluor-4-(4-metyl-piperazin-lsulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-bis-(4metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-149) som etgult pulver (50 mg, 46%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,05 (1H, t, J=8,lHz), 7,66 (1H, dd, J=ll,4, 1,9Hz), 7,59(1H, dd, J=8,7, 1,9Hz), 7,12 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=7,9Hz), 3,63 (8H, brs), 3,36 (2H, brs), 2,96 (4H, brs), 2,36 (4H, brs), 2,15 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 556 (M+H)+.
Eksempel l-D-150
5-{7-[4-(4-Etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-150)
N^N F
il A
O /
ø
o
N
Ved å bruke l-(4-brom-3-fluor-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin (framstilt fra 4-brom-3-fluorbenzensulfonyl-klorid og N-etylpiperazin, 71 mg) istedet for l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etylpiperazin benyttet i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av (5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-bis-(4metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-150) som et gult pulver(76 mg, 71%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,06 (1H, t, J=8,lHz), 7,62 (2H, ddd, J=17,7, 10,0, 1,8Hz),7,12 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=7,9Hz), 3,40-3,33 (8H, m), 3,31 (2H, brs), 2,95 (4H, brs), 2,42 (4H, brs),2,31 (2H, q, J=7,lHz), 0,94 (3H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 570 (M+H)+.
Eksempel l-D-151
5-{7-[5-(4-Etyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-151)
c°]
N
nSj f nWv
På samme måte som i trinn A i eksempel l-D-26, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (215 mg) og 4
fluor-3-brom-benzaldehyd(113 mg) istedet for 2-(4-brom-fenyl)-[l,3]dioksolan, ble et råprodukt av3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-4-fluor-benzaldehyd oppnådd som et fargeløst fast stoff (260 mg). Ved å bruke etråprodukt (130 mg) av 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-fluor-benzaldehyd, på samme måte som i trinn B ieksempel l-D-26, ved å bruke 1-etylpiperazin (0,05 ml) istedet for 1-metylpiperazin, ble etråprodukt av 5-{7-[5-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd som et fargeløstfast stoff (57 mg). Ved å bruke et råprodukt (57 mg) av5-{7-[5-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-fluorfenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksybenzyl)-amin, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble 5-{7-[5-(4-etylpiperazin-l-ylmetyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin oppnådd som et fargeløst pulver (26 mg, 68%).
^-NMR (CDCh) 8: 8,89 (2H, s), 7,62 (1H, m), 7,15-7,04 (2H, m), 5,24 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=7,3Hz),3,74 (8H, s), 3,30 (2H, t, J=7,3Hz), 2,50-2,38 (10H, m), 1,08 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 520 (M+H)+.
Eksempel l-D-152
2-(4-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3fluor-benzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-152)
N^N F
II Å
N
Ved å bruke 2-[4-(4-brom-3-fluor-benzensulfonyl)-piperazin-l-yl]-etanol (framstilt fra 4-brom-3fluor-benzensulfonyl-klorid og 2-piperazin-l-yl-etanol, 74 mg) istedet for l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av (2-{4-[4-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)3-fluor-benzensulfonyl]-piperazin-l-yl}-etanol oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i
samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 1, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-152) somet gult pulver (68 mg, 63%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,06 (1H, t, J=8,lHz), 7,65 (1H, d, J=ll,OHz), 7,59 (1H, d,J=8,lHz), 7,12 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=5,9Hz), 3,63 (8H, brs), 3,43 (2H, t, J=5,9Hz), 3,33 (4H, brs), 2,94 (4H, brs), 2,36 (2H, t, J=6,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 586 (M+H)+.
Eksempel l-D-153
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid (D-153)
Trinn A
(3-Brom-fenyl)-metyl-amin
Br
Ved å bruke N-(3-brom-fenyl)-N-metyl-acetamid (228 mg) oppnådd i trinn B i eksempel l-D-135istedet for N-[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-135, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (167 mg, 90%).
Trinn B
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid
Til en løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (324 g) i diklormetan (3,0 ml), ble pyridin (194 pl) satt til,
etterfulgt av kjøling til 0°C. Til den resulterende blandingen ble det satt trifosgen (356 g), og deretter ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur, etterfulgt av røring i 1 time. Løsningsmidlet ble destillert under redusert trykk, og deretter ble resten løst i diklormetan (2,0 ml). Dette ble satt til en løsning av (3-brom-fenyl)-metyl-amin (134 mg) oppnådd i trinn A idiklormetan (2,0 ml), etterfulgt av røring i 1 time. Vann (5 ml) ble satt til, etterfulgt av passering gjennom et Whatman rør, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=200/l to 100/1), for å oppnå denønskete forbindelsen (204 mg, 45%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid (D-153)
0 N
W "i
>■ N-\
0 ( /
Til en DMF løsning (2,0 ml) av4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid (70,5 mg)oppnådd i trinn B, tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium (4,3 mg), S-Phos (3,8 mg) og kaliumfosfat(39,8 mg), ble det satt 2-piperazin-l-yl-etanol (23 pl), og avgasset under ultralyd bestråling. Etterat dette var rørt ved 100°C i 4 timer, ble det satt til vann (10 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi, for å oppnå 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{3-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-153) som et fargeløst fast stoff (7,2mg, 14%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,71 (2H, s), 7,14-7,06 (2H, m), 6,84-6,80 (1H, brm), 6,71-6,64 (2H, m), 3,85(2H, t, J=7,7Hz), 3,65-3,59 (8H, brm), 3,54-3,47 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,51-2,49(4H, brm), 2,40 (2H, t, J=6,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+.
Eksempel l-D-154
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
metyl-(3-piperazin-l-yl-fenyl)-amid (D-154)
N N
N
N
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid (70,5 mg) og N-Boc-piperazin(34,9 mg) istedet for 2-piperazin-l-yl-etanol, på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-153, ble4-{3-[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karbonyl)-metyl-amino]-fenyl}-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butyl-ester oppnåddsom et råprodukt. Videre ble PMB gruppe og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-154) som et gult, fast stoff (37,9 mg,78%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,71 (2H, s), 7,14-7,06 (3H, m), 6,82-6,78 (1H, m), 6,71-6,62 (2H, brm), 3,84(2H, t, J=8,lHz), 3,67-3,57 (8H, brm), 3,34 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=8,lHz), 3,01-2,93 (4H, brm), 2,832,75 (4H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 517 (M+H)+.
Eksempel l-D-155
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amid (D-155)
Trinn A
N-(4-Brom-fenyl)-acetamid
N
Ved å bruke 4-bromanilin (1 g) istedet for 3-bromanilin, på samme måte som i trinn A i eksempell-D-135, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (1,15 g, 93%).
Trinn B
N-(4-Brom-fenyl)-N-metyl-acetamid
Ved å bruke N-(4-brom-fenyl)-acetamid (1,15 g) oppnådd i trinn A istedet for N-(3-brom-fenyl)acetamid, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-135, ble den ønskete forbindelsenoppnådd (1,19 g, 96%).
Trinn C
N-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid
f N' K J
Ved å bruke N-(4-brom-fenyl)-N-metyl-acetamid (114 mg) oppnådd i Trinn B istedet for N-(3-bromfenyl)-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-135, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd (84,3 mg, 65%).
Trinn D
[4-(4-Etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amin
f N N -. J
Ved å bruke N-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid (84,3 mg) oppnådd i trinn Cistedet for N-[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-135, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (51,7 mg, 73%).
Trinn E
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amid (D-155)
N ;N \
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og [4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amin (51,7 mg)oppnådd i trinn D istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som itrinn D i eksempel l-D-18, ble4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amidoppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-155) som et fargeløst fast stoff (54,8 mg, 50%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,72 (2H, s), 7,17-7,06 (4H, m), 6,85 (2H, d, J=8,9Hz), 3,79 (2H, t, J=8,2Hz),3,69-3,60 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,48-2,42 (4H, brm), 2,33 (2H, q, J=7,2Hz),1,01 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 545 (M+H)+.
Eksempel l-D-156
l-(4-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4
fluor-benzyl}-piperazin-l-yl)-etanon (D-156)
N
N
På samme måte som i eksempel l-D-151, ved å bruke et råprodukt av 3-(4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-fluorbenzaldehyd (130 mg) og 1-acetylpiperazin (50 mg) istedet for 1-etylpiperazin, ble et råprodukt av
5-{7-[5-(4-acetyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd som et fargeløst fast stoff(63 mg). Ved å bruke råproduktet (63 mg) av5-{7-[5-(4-acetyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-fluor-fenyl]-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)amin, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble l-(4-{3-[4-(2-amino-pyrimidin5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor-benzyl}-piperazin-l-yl)etanon oppnådd som et fargeløst pulver (30 mg, 70%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,63 (1H, m), 7,25-7,06 (2H, m), 5,24 (2H, s), 4,12 (2H, t,J=7,3Hz), 3,74 (8H, s), 3,62-3,28 (6H, m), 2,42-2,39 (4H, m), 2,08 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 534 (M+H)+.
Eksempel l-D-157
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metylfenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-157)
rN k H
N x jl h2n n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (3-brom-2-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (164 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav [3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-2-metyl-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D157) som et blekt brunt pulver (50 mg, 54%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,30-7,28 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J=5,6, 3,3Hz), 5,59 (2H, s),3,86-3,76 (2H, m), 3,67 (14H, s), 3,32 (2H, t, J=8,4Hz), 2,20 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-158
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl
fenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-158)
N^N k H
h2n n
5 Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (3-brom-2-metyl-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (156mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av [3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-metyl-fenyl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, og deretter10 ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-158) som et blekt gult pulver (53 mg, 54%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,29-7,28 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J=5,8,3,lHz), 5,62 (2H, s),3,87 (2H, t, J=4,9Hz), 3,67 (16H, s), 3,32 (2H, t, J=8,0Hz), 2,45 (2H, q, J=7,2Hz), 2,19 (3H, s), 1,10 (3H, t, J=7,3Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-159
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metylfenyl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-159)
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (3-brom-2-metyl-fenyl)-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]metanon (188 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel 1-D07, ble et råprodukt av [3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-metyl-fenyl]-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanonoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-159) som et blekt gult pulver (23 mg, 23%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,30-7,28 (1H, m), 7,13 (2H, dd, J=5,7, 3,2Hz), 5,42 (2H, s),3,87 (2H, t, J=4,5Hz), 3,67 (24H, s),3,33 (2H, t, J=8,lHz), 2,60 (2H, q, J=5,3Hz), 2,20 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
Eksempel l-D-160
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-160)
Trinn A
(4-Brom-fenyl)-metyl-amin
Ved å bruke N-(4-brom-fenyl)-N-metyl-acetamid (228 mg) oppnådd i trinn B i eksempel l-D-155istedet for N-[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-135, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (180 mg, 97%).
Trinn B
4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-brom-fenyl)-metyl-amid
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (324 g) og (4-brom-fenyl)-metyl-amin (134 mg) oppnådd i trinn A istedetfor (3-brom-fenyl)-metyl-amin, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-153, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd (363 mg, 81%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
metyl-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-160)
■N
N N \
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-brom-fenyl)-metyl-amid (121 mg) oppnådd i trinn Bistedet for 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid, og 1-metyl-piperazin (35,7 pl)istedet for 2-piperazin-l-yl-etanol, på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-153, ble etråprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid oppnådd.PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-160) som et brunt fast stoff (54 mg, 63%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,71 (2H, s), 7,16-7,06 (4H, m), 6,85 (2H, d, J=8,9Hz), 3,79 (2H, t, J=8,0Hz),3,69-3,60 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,44-2,36 (3H, brm), 2,19 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 531 (M+H)+.
Eksempel l-D-161
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
metyl-(4-piperazin-l-yl-fenyl)-amid (D-161)
N /NH
N 'N \
N
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-brom-fenyl)-metyl-amid (121 mg) oppnådd i trinn B ieksempel l-D-160 istedet for 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid, og N-Bocpiperazin (60 mg) istedet for 2-piperazin-l-yl-etanol, på samme måte som i trinn C i eksempel 1-D153, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-(4-piperazin-l-yl-fenyl)-amid oppnådd.PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-161) som et gult, fast stoff (56,1 mg, 67%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,72 (2H, s), 7,16-7,05 (4H, m), 6,83 (2H, d, J=9,lHz), 3,78 (2H, t, J=8,lHz),3,70-3,60 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=8,lHz), 3,02-2,95 (4H, brm), 2,82-2,75 (4H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 517 (M+H)+.
Eksempel l-D-162
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{4-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid (D-162)
N
N^N \
JL Jk 1
Eksempel l-D-163
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
metyl-fenyl-amid (D-163)
N'
N 'N \
N
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-brom-fenyl)-metyl-amid (121 mg) oppnådd i trinn B ieksempel l-D-160 istedet for 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid, på samme måtesom i trinn C i eksempel l-D-153, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{4-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid oppnådd. PMB-gruppene ble fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-162) som etfargeløst fast stoff (17,1 mg, 38%)) og den ønskete forbindelsen (D-163) som et fargeløst fast stoff(15,4 mg, 11%).
D-162:
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,72 (2H, s), 7,16-7,07 (4H, m), 6,84 (2H, d, J=9,lHz), 3,79 (2H, t, J=7,9Hz),3,70-3,59 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,52-2,49 (6H, brm), 2,40 (2H, t, J=6,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+.
D-163:
^-NMR (DMSO-de) 8: 8,71 (2H, s), 7,32-7,27 (4H, m), 7,14-7,11 (1H, m), 7,11-7,08 (2H, m), 3,87(2H, t, J=8,2Hz), 3,64-3,59 (8H, brm), 3,35 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 433 (M+H)+
Eksempel l-D-164
5-{7-[2-Metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-164)
N "
h2n n
Ved å bruke l-(4-brom-3-metyl-benzensulfonyl)-4-metyl-piperazin (framstilt fra 4-brom-3-metylbenzensulfonyl-klorid og N-metylpiperazin, 68 mg) istedet for l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etylpiperazin benyttet i eksempel l-D-96, ble på samme måte som i eksempel l-D-08, et råprodukt avbis-(4-metoksy-benzyl)-(5-{7-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd, og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-164) som et gult pulver (64 mg, 63%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,08 (2H, s), 4,05(2H, t, J=8,lHz), 3,56 (2H, brs), 3,42-3,31 (8H, m), 2,93 (4H, s), 2,35 (4H, brs), 2,32 (3H, s), 2,14 (3H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 552 (M+H)+.
Eksempel l-D-165
5-{7-[4-(4-Etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-165)
N
Ved å bruke l-(4-brom-3-metyl-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin (framstilt fra 4-brom-3-metylbenzensulfonyl-klorid og N-etylpiperazin, 71 mg) istedet for l-(4-brom-3-metyl-benzensulfonyl)-4metyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-164, på samme måte som i eksempel l-D-08, ble etråprodukt av (5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og PMBgruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-165) som et gult pulver (77 mg, 73%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,59 (2H, s), 7,08 (2H, s), 4,05 (2H, t,J=7,6Hz), 3,56 (8H, brs), 3,34 (2H, brs), 2,92 (4H, brs), 2,41 (4H, brs), 2,32 (3H, s), 2,29 (2H, q, J=7,lHz), 0,93 (3H, t, J=7,lHz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 566 (M+H)+.
Eksempel l-D-166
2-(4-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3metyl-benzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-166)
OH
Ved å bruke 2-[4-(4-brom-3-metyl-benzensulfonyl)-piperazin-l-yl]-etanol (framstilt fra 4-brom-3metyl-benzensulfonyl-klorid og 2-piperazin-l-yl-etanol, 74 mg) istedet for l-(4-brom-3-metylbenzensulfonyl)-4-metyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-164, på samme måte som i eksempell-D-08, ble et råprodukt av (5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-aminoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-166) som et gult pulver (35 mg, 33%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,59 (2H, s), 7,08 (2H, s), 4,39 (1H, t,J=5,4Hz), 4,05 (2H, t, J=8,2Hz), 3,56 (8H, s), 3,42 (2H, dd, J=ll,9, 5,4Hz), 3,34 (2H, brs), 2,34 (2H, dd, J=ll,9, 5,4Hz), 2,32 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 582 (M+H)+.
Eksempel l-D-167
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin2-ylamino}-etanol (D-167)
Trinn A
[tert-Butoksykarbonyl-(4-klor-pyridin-2-yl)-amino]-eddiksyre-metylester
Cl
C^P^N^COsMe
Boc
Til en DMF suspensjon (1 ml) av (4-klor-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (100 mg, 0,437mmol), ble NaH (60% mineralolje-dispersjon, 68 mg) satt til med iskjøling, etterfulgt av røring vedromtemperatur for 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt bromeddiksyre-metylester(0,19 ml, 2,06 mmol), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med mettet, vandig ammoniumklorid-løsning, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (20mlx2). De organiske lagene ble kombinert, og vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning.Etter at det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, ble magnesiumsulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi(heksan/etylacetat=10:l), for å oppnå [tert-butoksykarbonyl-(4-klor-pyridin-2-yl)-amino]eddiksyre-metylester som en fargeløs væske (380 mg, 97%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,18 (1H, d, J=5,3Hz), 8,01 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J=l,9Hz, 5,3Hz), 4,73(2H, s), 3,75 (3H, s), 1,53 (9H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 201(M-100)+.
Trinn B
{[4-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3djpyrimid in-7-yl)-pyridin-2-yl]- tert-butoksykarbonyl-amino}-eddiksyre-metylester
N
N N
N
En DMF løsning (4 ml) av [tert-butoksykarbonyl-(4-klor-pyridin-2-yl)-amino]-eddiksyre-metylester(200 mg, 0,667 mmol) oppnådd i trinn A, bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (300 mg, 0,556 mmol), palladiumacetat(12,5 mg, 0,0556 mmol), S-Phos (46 mg, 0,111 mmol) og kaliumfosfat (354 mg, 1,67 mmol) bleavgasset under bestråling med ultralydbølger, etterfulgt av røring ved 100°C i 1 time under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, og fortynnet med vann, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan (30 mlx2). De organiske lagene ble kombinert, og vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning. Etter at det organiske laget ble tørket overmagnesiumsulfat, ble magnesiumsulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av rensing av resten ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50:l), for å oppnå {[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]- tert-butoksykarbonyl-amino}-eddiksyremetylester som et gult, fast stoff (400 mg, 90%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,99 (2H, s), 8,48 (1H, m), 8,23 (1H, d, J=6,lHz), 7,48 (1H, m), 7,19 (4H,m), 6,86 (4H, m), 4,84 (4H, s), 4,77 (2H, s), 4,13 (2H, m), 3,92 (4H, m), 3,82 (10H, m), 3,75 (3H, s), 3,33 (2H, m), 1,51 (9H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 804 (M+H)+.
Trinn C
[4-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-(2-hydroksy-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester
En THE løsning (5 ml) av {[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-tert-butoksykarbonyl-amino}-eddiksyremetylester (135 mg, 0,168 mmol) oppnådd i trinn B ble avkjølt til -40°, og 1,0 M dietyleter-løsning(0,20 ml, 0,20 mmol) av litium-aluminium-hydrid ble satt til, og ble gradvis økt til 0°C i løpet av 1time. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med vandig kaliumnatrium-tartrat-løsning, etterfulgt avekstraksjon med diklormetan (15 mlx2). De organiske lagene ble kombinert, og vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning. Etter at det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, ble magnesium-sulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, ogresten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50:l), for å oppnå [4(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-(2-hydroksy-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester som et gult, faststoff (73 mg, 56%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,99 (2H, s), 8,14 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,19 (4H, m), 6,86 (4H, m), 4,84(4H, s), 4,11 (2H, m), 3,87 (18H, m), 3,33 (2H, m), 1,53 (9H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 776 (M+H)+.
Trinn D
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin
2-ylamino}-etanol (D-167)
N
N 'N
N
Ved å bruke [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-(2-hydroksy-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester (73 mg,0,094 mmol) oppnådd i trinn C, ble PMB gruppe og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-167) som etgult pulver (20 mg, 51%).
^-NMR (TFA-d) 8 (ppm): 9,27 (2H, s), 8,02 (2H, m), 7,21 (1H, m), 4,82 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,21(8H, m), 4,06 (2H, m), 3,84 (1H, m), 3,53 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 436 (M+H)+.
Eksempel l-D-168
3-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}1-piperazin-l-yl-propan-l-on (D-168)
Trinn A
3-[4-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-propionsyre
OH
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 3-(4-brom-fenyl)-propionsyre (47 mg), på samme måte som itrinn A i eksempel l-D-19, ble 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-propionsyre oppnådd som etråprodukt (65 mg).
Trinn B
3-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}1-piperazin-l-yl-propan-l-on (D-168)
N
'2'
Ved å bruke 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-propionsyre (61 mg) og piperazin-l-karboksylsyre-tertbutylester (20 mg) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, på samme måte som i trinn B i eksempel 1-D5 19, ble 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-tert-butyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on oppnådd, og videreble PMB gruppe og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-168) som et blekt gult pulver (14 mg, 31%).
^-NMR (CDCI3+CD3OD) 8 (ppm): 8,86 (2H, s), 7,70 (2H, m), 7,25 (2H, m), 4,10 (2H, m), 3,82 (8H,10 m), 3,62 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,27 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,66 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)+.
Eksempel l-D-169
3-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on (D-169)
N
j]
H2N N
N
Ved å bruke 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-propionsyre (100 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-168 og1-etyl-piperazin (22 pl) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, på samme måte som i trinn B i eksempell-D-19, ble 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on oppnådd, og deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-169) som et blekt gult pulver (18 mg, 23%).
^-NMR (CDCI3+CD3OD) 8 (ppm): 8,86 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8,4Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4Hz), 4,10 (2H,d, J=8,0Hz), 3,82 (8H, m), 3,66 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,28 (2H, d, J=8,0Hz), 2,95 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,40 (6H, m), 1,10 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 544 (M+H)+.
Eksempel l-D-170
3-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on (D-170)
h2n
OH
Ved å bruke 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-propionsyre (100 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-168 og2-piperazin-l-yl-etanol (23 mg) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, på samme måte som i trinn B ieksempel l-D-19, ble 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-onoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-170) som et blekt gult pulver (20 mg, 25%).
^-NMR (CDCI3+CD3OD) 8 (ppm): 8,86 (2H, s), 7,70 (2H, d, J=8,8Hz), 7,24 (2H, d, J=8,8Hz), 4,09 (2H,d, J=8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,65 (4H, m), 3,44 (2H, m), 3,27 (2H, d, J=8,2Hz), 2,95 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,49 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 560 (M+H)+.
Eksempel l-D-171
2-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}
1-piperazin-l-yl-etanon (D-171)
H
N 1! J
5 Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg) og 4-[2-(3-brom-fenyl)-acetyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tertbutylester (128 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel 1-D07, ble et råprodukt av 4-{2-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetyl}-piperazin-l-karboksylsyre-tert-buty
10 lester oppnådd, og videre ble PMB gruppe og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-171) som et fargeløst pulver(4 mg, 3%).
^-NMR (CDCI3+CD3OD) 8 (ppm): 8,85 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,34 (t, 1H,J=8,0Hz), 6,93 (d, 1H, J=7,6Hz), 4,12 (t, 2H, 8,2Hz), 3,83-3,52 (m, 12H), 3,45 (t, 2H, J=4,7Hz), 3,28 (t,15 2H, 8,2Hz), 2,81 (t, 2H, J=4,7Hz), 2,65 (t, 2H, J=4,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 (M+H)+.
Eksempel l-D-172
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}
1-piperazin-l-yl-etanon D-172)
NH
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg) og 4-[2-(4-brom-fenyl)-acetyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tertbutylester (132 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel 1-D07, ble et råprodukt av 4-{2-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetyl}-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd, og videre ble PMB gruppe og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-172) som et fargeløst pulver(5 mg, 3%).
^-NMR (CDCI3+CD3OD) 8 (ppm): 8,84 (s, 2H), 7,78 (d, 2H, 8,7Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,3Hz), 4,11 (t, 2H,J=8,0Hz), 3,90-3,57 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 3,29 (t, 2H, J=8,0Hz), 2,82 (t, 2H, J=4,7Hz), 2,69 (t, 2H,J=4,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 (M+H)+.
Eksempel l-D-173
5-[7-(2-Fluor-5-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D-173)
På samme måte som i trinn B i eksempel l-D-26, ved å bruke 4-fluor-3-brom-benzaldehyd(270 mg)og morfolin (0,23 ml), ble reduktiv aminering utført for å oppnå et råprodukt av 2-fluor-5-morfolin4-ylmetyl-brombenzen som en fargeløs olje (344 mg). På samme måte som i eksempel l-D-08, blebis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin (92 mg) og ved å bruke et råprodukt (66 mg) av 2-fluor-5-morfolin-4-ylmetyl
brombenzen oppnådd i trinnet ovenfor istedet for 4-brombenzosyre-metylester, ble et råproduktav 5-[7-(2-fluor-5-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd. Ved å bruke et råprodukt(90 mg) av 5-[7-(2-fluor-5-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble 5-[7-(2-fluor-5-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin oppnådd som et fargeløst pulver (5,4mg).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 7,77 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 7,15 (2H, s), 4,34 (2H, s),4,06 (2H, t, J=7,3Hz), 3,94-3,12 (18H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 493 (M+H)+.
Eksempel l-D-174
5-(2-Morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D174)
N^N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og l-brom-2-metyl-benzen (13 pl) istedet for 4-klorpikolinsyre-tbutylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5(2-morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-aminoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-174) som et blekt gult pulver (9 mg, 25%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,80 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,32-7,17 (2H, m), 7,08-7,02 (1H, m), 6,82(1H, d, J=8,4Hz), 3,34 (18H, s), 3,14 (2H, t, J=8,2Hz), 2,20 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 390 (M+H)+.
Eksempel l-D-175
5-{7-[2-Fluor-4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-175)
5 Ved å bruke 4-(4-brom-3-fluor-benzensulfonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (framstiltfra 4-brom-3-fluor-benzensulfonyl-klorid og piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester, 87 mg)istedet for l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-96, på sammemåte som i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzensulfonyl]
10 piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd, og videre ble PMB gruppe og BOC gruppefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-175) som et elfenbenshvitt pulver (30 mg, 30%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,06 (1H, t, J=8,lHz), 7,54 (2H, dd, J=10,2, 1,3Hz), 5,29 (1H,brs), 4,21 (2H, t, J=8,2Hz), 3,77 (8H, brs), 3,33 (2H, t, J=8,3Hz), 3,07-3,05 (4H, m), 2,97-2,95 (4H, m).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 542 (M+H)+.
Eksempel l-D-176
5-{7-[2-Metyl-4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-176)
Ved å bruke 4-(4-brom-3-metyl-benzensulfonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester(framstilt fra 4-brom-3-metyl-benzensulfonyl-klorid og piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester,86 mg) istedet for l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-96, påsamme måte som i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metylbenzensulfonyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd, og videre ble PMB gruppe ogBOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-176) som et elfenbenshvitt pulver (83 mg, 77%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=2,lHz), 7,61 (1H, dd, J=8,2, 2,1Hz), 7,40 (1H, d,J=8,2Hz), 5,39 (2H, s), 4,02 (2H, t, J=8,lHz), 3,71 (8H, s), 3,34 (2H, t, J=8,lHz), 3,07-3,05 (4H, m),2,97-2,95 (4H, m), 2,35 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 538 (M+H)+.
Eksempel l-D-177
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-177)
Trinn A
N-metyl-N-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-acetamid
N
L -N.
Ved å bruke 1-metylpiperazin (60 pl) istedet for 1-etylpiperazin, på samme måte som i trinn C ieksempel l-D-135, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (35,8 mg, 29%).
Trinn B
Metyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amin
N
L -N.
Ved å bruke N-metyl-N-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-acetamid (35,8 mg) oppnådd i trinn Aistedet for N-[3-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-135, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (29,2 mg, 98%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-177)
N ;'N \
N'
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (72 mg) og metyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amin (29,2 mg)oppnådd i Trinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som itrinn D i eksempel l-D-18, ble4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amidoppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-177) som et fargeløst fast stoff (17,2 mg, 23%).
^-NMR (CDCh) 8: 8,80 (2H, s), 7,22-7,14 (1H, m), 6,81-6,68 (3H, m), 3,84 (2H, t, J=8,lHz), 3,803,71 (8H, brm), 3,42 (3H, s), 3,19-3,12 (4H, brm), 3,06 (2H, t, J=8,lHz), 2,58-2,50 (4H, brm), 2,34(3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 531 (M+H)+
Eksempel l-D-178
5-[7-(3-Metyl-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin2-ylamin (D-178)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 2-brom-3-metylpyridin (35 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester benyttet i eksempel l-D-8, på samme måte som i eksempel l-D-08, ble et råprodukt avbis-(4-metoksy-benzyl)-{5-[7-(3-metyl-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppe fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-178)som et gult, fast stoff (20 mg, 28%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=2,lHz), 7,61 (1H, dd, J=8,2, 2,1Hz), 7,40 (1H, d,J=8,2Hz), 5,39 (2H, s), 4,02 (2H, t, J=8,lHz), 3,71 (8H, s), 3,34 (2H, t, J=8,lHz), 3,07-3,05 (4H, m),2,97-2,95 (4H, m), 2,35 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 (M+H)+.
Eksempel l-D-179
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-[2-(2hydroksy-etoksy)-etyl]-benzamid (D-179)
H2N N
OH
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (38 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-19 og 2-(2aminoetoksy)etanol (6 pl) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, på samme måte som i trinn B ieksempel l-D-19, ble 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6
dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-[2-(2-hydroksy-etoksy)-etyl]-benzamid oppnådd, og videreble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-179) som et fargeløst pulver (3 mg, 10%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,84 (2H, d, J=6,lHz), 7,71 (2H, dd, J=5,9,3,2Hz), 7,53 (2H, dd,J=5,5, 3,4Hz), 6,74 (1H, d, J=8,2Hz), 6,60 (1H, s), 4,54 (2H, t, J=4,6Hz), 4,22 (2H, dd, J=5,8, 3,1Hz), 4,13 (2H, t, J=7,3Hz), 3,84-3,74 (14H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 (M+H)+.
Eksempel l-D-180
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
orto-tolylamid (D-180)
N
N 'N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og o-tolylamin (25,7 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-o-tolylamid oppnådd som et råprodukt. Videre ble PMB gruppe fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-180) som et fargeløstfast stoff (58,6 mg, 68%).
^-NMR (CDCh) 8: 10,36 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,67-7,62 (1H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 7,16-7,08 (1H,m), 4,23 (2H, t, J=8,6Hz), 3,85-3,75 (8H, brm), 3,24 (2H, t, J=8,6Hz), 2,33 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 433 (M+H)+
Eksempel l-D-181
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-isopropyl-fenyl)-amid (D-181)
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og 2-isopropyl-fenylamin (32,5 mg) istedet for 4-(4-etylpiperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-isopropyl-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. Videre ble PMBgruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-181) som et fargeløst fast stoff (52,5 mg, 57%).
^-NMR (CDCh) 8: 10,37 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,55-7,51 (1H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 7,25-7,20 (2H,m), 4,23 (2H, t, J=8,4Hz), 3,78-3,75 (8H, brm), 3,29-3,19 (3H, m), 1,23 (6H, d, J=6,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 (M+H)+
Eksempel l-D-182
2-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}
l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etanon (D-182)
N
II Å
N
jl
h2n n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 2-(3-brom-fenyl)-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etanon (126 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etanon oppnådd, og videre ble PMB
gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-182) som et gult pulver (36 mg, 19%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,3Hz), 7,32 (1H, t, J=8,0Hz), 6,92(1H, d, J=7,6Hz), 5,25 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=8,0Hz), 3,80 (10H, m), 3,65 (2H, t, J=4,9Hz), 3,47 (2H, m), 3,26 (2H, t, J=8,2Hz), 2,35 (2H, t, J=4,9Hz), 2,23 (5H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)+.
Eksempel l-D-183
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etanon (D-183)
N
II A
>0 o
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 2-(4-brom-fenyl)-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etanon (130 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav 2-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etanon oppnådd, og videre ble PMBgruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-183) som et gult pulver (35 mg, 19%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,76 (2H, d, J=8,7Hz), 7,27 (2H, d, 8,7Hz), 5,20 (2H, s), 4,09(2H, t, J=8,3Hz), 3,85 (8H, m), 3,71 (2H, s), 3,67 (2H, m), 3,49 (2H, t, J=5,3Hz), 3,27 (2H, t, J=8,7Hz), 2,37 (2H, m), 2,26 (5H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)+.
Eksempel l-D-184
2-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (D-184)
N 'N
N jl H2N N"
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 2-(3-brom-fenyl)-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (137 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon oppnådd, og videre ble PMBgruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-184) som et blekt gult pulver (112 mg, 60%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,0Hz), 7,32 (1H, t, J=8,0Hz), 6,92(1H, d, J=7,9Hz), 5,26 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,83 (8H, m), 3,75 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=4,9Hz), 3,47 (2H, t, J=4,9Hz), 3,26 (2H, t, J=8,2Hz), 2,39 (4H, m), 2,27 (2H, t, J=4,9Hz), 1,05 (3H, t, J=7,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-185
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}
l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (D-185)
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 2-(4-brom-fenyl)-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (137 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav 2-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon oppnådd, og videre ble PMBgruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-185) som et gult pulver (92 mg, 47%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,76 (2H, d, J=8,7Hz), 7,27 (2H, d, J=8,7Hz), 5,24 (2H, s), 4,09(2H, t, J=8,2Hz), 3,81 (8H, m), 3,71 (2H, s), 3,67 (2H, t, J=4,9Hz), 3,50 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz), 2,39 (4H, m), 2,29 (2H, t, J=4,9Hz), 1,06 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-186
2-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon (D-186)
OH
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 2-(3-brom-fenyl)-l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon(143 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-etanonoppnådd, og videre ble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-186) som et gult pulver (56 mg, 28%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,0Hz), 7,32 (1H, t, J=7,8Hz), 6,92(1H, d, J=7,2Hz), 5,24 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,83 (8H, m), 3,75 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=4,9Hz), 3,60 (2H, t, J=5,lHz), 3,46 (2H, t, J=4,7Hz), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz), 2,49 (4H, m), 2,34 (2H, t, J=4,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
Eksempel l-D-187
2-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}
l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon (D-187)
N
N^N
ji
jl J \__
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-45 yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 2-(4-brom-fenyl)-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (143 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav 2-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon oppnådd, ogvidere ble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å10 oppnå den ønskete forbindelsen (D-187) som et blekt brunt pulver (19 mg, 11%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,77 (2H, d, J=8,3Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3Hz), 5,19 (2H, s), 4,09(2H, t, J=8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,72 (2H, s), 3,67 (2H, t, J=4,9Hz), 3,61 (2H, t, J=5,lHz), 3,49 (2H, t, J=4,9Hz), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz), 2,50 (4H, m), 2,37 (2H, t, J=4,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
15 Eksempel l-D-188
3-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on (D-188)
N x jl
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 3-(4-brom-fenyl)-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on (174mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on oppnådd, ogvidere ble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-188) som et blekt gult pulver (70 mg, 36%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 7,70 (2H, d, J=8,8Hz), 7,24 (2H, d, J=8,8Hz), 5,22 (2H, s), 4,09(2H, t, 8,2Hz), 3,81 (8H, m), 3,68 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz), 2,97 (2H, t, J=7,8Hz), 2,63 (2H, t, J=7,8Hz), 2,38 (4H, m), 2,31 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-189
3-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}1-piperazin-l-yl-propan-l-on (D-189)
N "
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 4-[3-(3-brom-fenyl)-propionyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tertbutylester (220 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D07, ble et råprodukt av 4-{3-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-propionyl}-piperazin-l-karboksylsyre-tertbutylester oppnådd, og videre ble PMB gruppe og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten ovenfor 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-189) som etblekt gult pulver (50 mg, 8%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s),7,66 (2H, m), 7,31 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,6Hz), 5,23 (2H, s),4,10 (2H, t, J=8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,61 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,28 (2H, t, J=8,3Hz), 3,00 (2H, t, J=8,0Hz), 2,82 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)+.
Eksempel l-D-190
3-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on (D-190)
N
N
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 3-(3-brom-fenyl)-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on (173mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on oppnådd, ogvidere ble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-190) som et blekt brunt pulver (110 mg, 58%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s),7,65 (2H, m), 7,31 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,6Hz), 5,24 (2H, s),4,10 (2H, t, J=8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,66 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz), 3,00 (2H, t, J=7,8Hz), 2,64 (2H, t, J=7,8Hz), 2,38 (2H, m), 2,29(5H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 (M+H)+.
Eksempel l-D-191
3-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on (D-191)
N
N li J
N "
jl
h2n n'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 3-(3-brom-fenyl)-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on (181mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-(4-etyl-piperazin-l-yl)-propan-l-on oppnådd, ogvidere ble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-191) som et blekt brunt pulver (115 mg, 60%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s),7,65 (2H,m), 7,31 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,6Hz), 5,23 (2H, s),4,10 (2H, t, J=8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,68 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz), 3,00 (2H, t, J=7,8Hz), 2,65 (2H, t, J=7,8Hz), 2,39 (6H, m), 1,09 (3H, t, J=7,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 544 (M+H)+.
Eksempel l-D-192
3-{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on (D-192)
N
!2I
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg) og 3-(3-brom-fenyl)-l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]propan-l-on (180 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel 1D-07, ble et råprodukt av 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4
yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-l-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propan-lon oppnådd, og videre ble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-192) som et blekt gult pulver (95 mg, 48%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s),7,66 (2H, m),7,31 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8,0Hz), 5,23 (2H, s),4,10 (2H, t, J=8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,66 (4H, m), 3,43 (2H, m), 3,28 (2H, t, J=8,2Hz), 3,00 (2H, t, J=7,6Hz), 2,65 (2H, t, J=7,8Hz), 2,55 (2H, t, J=5,3Hz), 2,49 (2H, m), 2,41 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 560 (M+H)+.
Eksempel l-D-193
5-[7-(4-metyl-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin
2-ylamin (D-193)
N
II J
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 3-brom-4-metylpyridin (35 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester benyttet i eksempel l-D-8, på samme måte som i eksempel l-D-08, ble et råprodukt avbis-(4-metoksy-benzyl)-{5-[7-(3-metyl-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin oppnådd, og deretter ble PMB gruppe fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-193) som etgult, fast stoff (25 mg, 22%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,51 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=4,9Hz), 7,23 (1H, d, J=4,9Hz), 5,35(2H, s), 4,03 (2H, t, J=8,2Hz), 3,68 (8H, s), 3,35 (2H, t, J=8,2Hz), 2,29 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 (M+H)+.
Eksempel l-D-194
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(4-{metyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-amino}-fenyl)-amid (D-194)
Trinn A
[3-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-(4-nitro-fenyl)-amin
i N
Å J
Ved å bruke l-jod-4-nitro-benzen (500 mg) istedet for l-brom-3-nitro-benzen, og 3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propylamin (379 mg) istedet for morfolin, på samme måte som i trinn A i eksempell-D-105, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (432 mg, 77%).
Trinn B
Metyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-(4-nitro-fenyl)-amin
f N N,. J
N
il O
Ved å bruke [3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-(4-nitro-fenyl)-amin (111 mg) oppnådd i trinn Aistedet for N-(3-brom-fenyl)-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-135,ble den ønskete forbindelsen oppnådd (78,7 mg, 67%).
Trinn C
N-metyl-N-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-benzen-l,4-diamin
I N
Ved å bruke metyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-(4-nitro-fenyl)-amin (78,7 mg) oppnådd itrinn B istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, på samme måte som i trinn B ieksempel l-D-101, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (53,5 mg, 76%).
Trinn D
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(4-{metyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-amino}-fenyl)-amid (D-194)
r j hn^ T>4o
h2n n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og N-metyl-N-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-benzen-l,4diamin (53,5 mg) oppnådd i trinn C istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, påsamme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-{metyl-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-amino}-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-194) somet gult, fast stoff (21,8 mg, 19%).
^-NMR (CD3OD) 8: 10,70 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,31 (2H, d, J=9,lHz), 7,21 (2H, s), 6,71 (2H, d,J=9,lHz), 4,02 (2H, t, J=8,3Hz), 3,77-3,70 (8H, brm), 3,30 (2H, t, J=7,4Hz), 3,22 (2H, t, J=8,3Hz), 2,83(3H, s), 2,44-2,17 (8H, brm), 2,28 (2H, t, J=7,0Hz), 2,19 (3H, s), 1,68-1,55 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 588 (M+H)+
Eksempel l-D-195
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fluorfenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-195)
N
N
h2n n
Ved å bruke 3-brom-2-fluorbenzosyre (200 mg, 0,913 mmol) istedet for 3-brom-4-fluorbenzosyre,og morfolin (95,5p.l, 1,10 mmol), ble amidering utført på samme måte som i eksempel l-D-16, for
å oppnå et råprodukt (265 mg) av (3-brom-2-fluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon. Ved å bruke detoppnådde råproduktet (56,1 mg) av (3-brom-2-fluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon istedet for (3brom-4-fluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon, og bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70,0 mg, 0,130 mmol), bleaminasjon utført på samme måte som i eksempel l-D-16, for å oppnå et råprodukt av {3-[4-{2-[bis(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl]-2-fluor-fenyl}-morfolin-4-yl-metanon som et gult, fast stoff (110 mg), og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-195) som et gult pulver (15,0 mg, 23%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,76 (1H, dt, J=3,0,7,7Hz), 7,31-7,19 (2H, m), 5,23 (2H, s),4,28-3,96 (4H, m), 3,87-3,37 (14H, m), 3,32 (2H, t, J=8,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 (M+H)+.
Eksempel l-D-196
5-{7-[2-metyl-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-196)
N "■ jl h2n n
Ved å bruke 4-(4-brom-3-metyl-benzensulfonyl)-morfolin (framstilt fra 4-brom-3-metyl-benzensulfonyl-klorid og morfolin, 66 mg) istedet for 4-brom-N-Boc-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid i eksempel l-D-98, ble en operasjon utført på samme måte som i eksempel l-D-98, for åoppnå et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-(5-{7-[2-metyl-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin, og deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-196) som et blekt gult pulver (81 mg, 80%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 7,68 (1H, d, J=2,lHz), 7,62 (1H, dd, J=8,4, 2,1Hz), 7,43 (1H, d,J=8,4Hz), 5,66 (2H, s), 4,04 (2H, t, J=8,lHz), 3,78 (4H, t, J=4,5Hz), 3,70 (8H, s), 3,35 (2H, t, J=8,lHz), 3,07 (4H, t, J=4,5Hz), 2,36 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 539 (M+H)+.
Eksempel l-D-197
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-Nmetyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-197)
N
H2N N
Ved å bruke metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin (98,8 mg, 0,685 mmol) oppnådd i trinn A i eksempell-D-139 istedet for morfolin, og 4-brom-3-fluorbenzosyre (100 mg, 0,457 mmol) istedet for 3brom-4-fluorbenzosyre, på samme måte som i eksempel l-D-16, ble amidering utført for å oppnået råprodukt (153 mg) av 4-brom-3-fluor-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid.
Ved å bruke det oppnådde råproduktet (68 mg) av 4-brom-3-fluor-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yletyl)-benzamid istedet for (3-brom-4-fluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon, og bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70,0mg, 0,130 mmol), ble aminasjon utført på samme måte som i eksempel l-D-16, for å oppnå etråprodukt av {4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid som et gult, faststoff (161 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i sasmvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-197) som et gult pulver (35,5 mg, 49%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,91 (2H, s), 7,81 (1H, dd, J=8,6, 7,6Hz), 7,36 (1H, dd, J=6,4,l,8Hz), 7,32(1H, dd, J=8,6, 1,8Hz), 6,25 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=8,lHz), 4,06-4,02 (6H, m), 3,80-3,70 (8H, m), 3,413,33 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=8,lHz), 3,07 (3H, s), 2,72-2,68 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 564 (M+H)+.
Eksempel l-D-198
5-{7-[2-Fluor-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-198)
N "'N
'5'
N
KN
Ved å bruke 4-(4-brom-3-fluor-benzensulfonyl)-morfolin (framstilt fra 4-brom-3-fluor-benzen5 sulfonyl-klorid og morfolin, 66 mg) istedet for l-(3-brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin benytteti eksempel l-D-96, på samme måte som i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av (5-{7-[2-fluor-4(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D10 198) som et blekt gult pulver (48 mg, 53%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,11 (1H, t, J=7,9Hz), 7,56 (1H, s), 7,53 (1H, s), 5,41 (2H, s),4,23 (2H, t, J=7,2Hz), 3,80 (4H, brs), 3,77 (8H, brs), 3,33 (2H, t, J=8,2Hz), 3,08-3,06 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 543 (M+H)+.
Eksempel l-D-199
15 {4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2yl}-piperazin-l-yl-metanon (D-199)
Trinn A
4-(4-Klor-pyridin-2-karbonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-buty lester
o
ci
Til en diklormetan-løsning (4 ml) av 4-klorpikolinsyre-klorid (175 mg, 0,994 mmol), ble N-etyldiisopropylamin (346 pl, l,99mol) og N-Boc-piperazin (278 mg, 1,49 mmol) satt til, etterfulgt avrøring ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=60/l), for å oppnå4-(4-klor-pyridin-2-karbonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (166 mg, 51%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,48 (d, 1H, J=5,4Hz), 7,67 (d, 1H, J=2,lHz), 7,37 (dd, 1H, J=2,lHz,J=5,3Hz), 3,77 (t, 2H, J=4,6Hz), 3,51 (m, 6H), 1,48 (s, 9H).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 326 (M+H)+.
Trinn B
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2yl}-piperazin-l-yl-metanon (D-199)
o.
NH
H„N
Ved å bruke 4-(4-klor-pyridin-2-karbonyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (163 mg, 0,500mmol) oppnådd i trinn A istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, og bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (245 mg, 445mmol), på samme måte som i eksempel l-D-07, ble aminasjon utført, for å oppnå et råprodukt av4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-karbonyl]-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester som et gult, faststoff (239 mg), og videre ble PMB gruppe og BOC gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-199) som et gult pulver (67mg, 49%).
^-NMR (CDCl3+MeOH-d4) 8 (ppm): 8,87 (2H, s), 8,45 (1H, d, J=5,8Hz), 8,11 (1H, dd, J=2,l,5,8Hz),7,79 (1H, d, J=2,lHz), 4,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,85 (10H, m), 3,61 (2H, t, J=4,6Hz), 3,35 (2H, t, J=8,2Hz), 3,03 (2H, t, J=4,6Hz), 2,92 (2H, t, J=4,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 489 (M+H)+.
Eksempel l-D-200
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2
yl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-200)
N
O / n -N /
h2n n
Ved å bruke 4-klorpikolinsyre-klorid og N-metylpiperazin istedet for N-Boc-piperazin, bleamidering utført på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-199, for å oppnå (4-klor-pyridin-2yl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon. Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (215 mg, 0,398 mmol), og detoppnådde (4-klor-pyridin-2-yl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (105 mg, 0,438 mmol) istedet for4-klorpikolinsyre-t-butylamid, ble aminasjon utført på samme måte som i eksempel l-D-07, for åoppnå et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult,fast stoff (285 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-200) som et gult pulver (69mg, 38%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,47 (1H, d, J=6,0Hz), 8,09 (1H, dd, J=2,l, 6,0Hz), 7,79 (1H, d,J=2,lHz), 5,28 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=8,8Hz), 3,85 (10H, m), 3,69 (2H, m), 3,33 (2H, t, J=8,8Hz), 2,57 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,36 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-201
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2yl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-201)
l-LN
Ved å bruke 4-klorpikolinsyre-klorid og N-etylpiperazin istedet for N-Boc-piperazin, ble amideringutført på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-199, for å oppnå (4-klor-pyridin-2-yl)-(4-etylpiperazin-l-yl)-metanon. Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (232 mg, 0,430 mmol), og det oppnådde (4-klorpyridin-2-yl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (120 mg, 0,473 mmol) istedet for 4-klorpikolinsyre-tbutylamid, ble aminasjon utført på samme måte som i eksempel l-D-07, for å oppnå et råproduktav [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult, fast stoff (225 mg), ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-201) som et gult pulver (85 mg, 57%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,47 (1H, d, J=6,0Hz), 8,09 (1H, dd, J=2,l, 6,0Hz), 7,79 (1H, d,J=2,lHz), 5,27 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,84 (10H, m), 3,72 (2H, m), 3,34 (2H, t, J=8,2Hz), 2,55 (6H, m), 1,15 (3H, t, J=6,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 517 (M+H)+.
Eksempel l-D-202
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2yl}-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-202)
OH
H,N
Ved å bruke 4-klorpikolinsyre-klorid og 4-(2-hydroksyetyl)piperazin istedet for N-Boc-piperazin, bleamidering utført på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-199, for å oppnå (4-klor-pyridin-2
yl)-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon. Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (282 mg, 0,52mmol), og (4-klor-pyridin-2-yl)-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (175 mg, 0,65 mmol)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, ble aminasjon utført på samme måte som i eksempel 1D-07, for å oppnå et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-2-yl]-[4-(2-hydroksy-etyl)piperazin-l-yl]-metanon som et fargeløst fast stoff (210 mg), og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-202) som et fargeløst pulver (114 mg, 80%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,48 (1H, d, J=5,7Hz), 8,10 (1H, dd, J=2,2, 6,1Hz), 7,78 (1H, d,J=2,2Hz), 5,29 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=8,2Hz), 3,85 (10H, m), 3,66 (4H, m), 3,33 (2H, t, J=8,2Hz), 2,59(7H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 533 (M+H)+.
Eksempel l-D-203
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluorfenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-203)
N
N
y-No
Ved å bruke 3-brom-4-fluorbenzosyre (200 mg, 0,913 mmol) og N-etylpiperazin (232 pl, 1,10mmol) istedet for morfolin, ble amidering utført på samme måte som i eksempel l-D-16, for åoppnå et råprodukt (292 mg) av (3-brom-4-fluor-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon. Ved åbruke et råprodukt (81,8 mg) av det oppnådde (3-brom-4-fluor-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)metanon istedet for (3-brom-4-fluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon, og bis-(4-metoksy-benzyl)-[5(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70,0 mg, 0,130mmol), ble aminasjon utført på samme måte som i eksempel l-D-16, for å oppnå et råprodukt av{3-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor-fenyl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult, fast stoff (152 mg), og
deretter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-203) som et gult pulver (48,5 mg, 70%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,91 (2H, s), 7,80 (1H, d, J=7,3Hz), 7,28-7,19 (2H, m), 6,22 (2H, s), 4,13(2H, t, J=7,4Hz), 3,78-3,69 (8H, m), 3,51-3,47 (4H, m), 3,32 (2H, t, J=7,4Hz), 3,09 (2H, q, J=7,6Hz),2,74-2,66 (4H, m), 1,38 (3H, t, J=7,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 534 (M+H)+.
Eksempel l-D-204
5-[7-(l-Metyl-lH-imidazol-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-ylamin (D-204)
N
N
j] h2n n'
En løsning av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg, 0,185 mmol), 2-brom-l-metyl-lH-imidazol (36 pl, 0,370 mmol),kobberjod (7 mg, 0,037 mmol), N,N'-dimetyl-etylendiamin (36pl, 0,370 mmol) og kaliumkarbonat(51 mg, 0,370 mmol) i dioksan (3 ml) ble avgasset under bestråling med ultralyd bølge, etterfulgt av røring ved 100°C i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen var kjølt til romtemperatur, ble en mettet, vandig ammoniumklorid-løsning satt til, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat(50 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning (50 ml), og tørketover natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert bort, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=50/l), hvorved et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-{5-[7-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-aminble oppnådd som en brun olje (142 mg).
Dette ble løst i TFA (2 ml), etterfulgt av refluksering i 4 timer i nærvær av N-acetylcystein (60 mg,0,370 mmol). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/0,8N-ammoniakk-metanol=100/
1 til 10/1), hvorved den ønskete forbindelsen (D-204) ble oppnådd som et blekt gult pulver (86 mg,utbytte 70%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,84 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,21 (1H, s), 5,76 (2H,d, J=l,6Hz), 4,16 (2H, t, J=7,9Hz), 3,69 (3H, s), 3,63 (8H, s), 3,39 (2, t, J=7,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 380 (M+H)+.
Eksempel l-D-205
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,Ndimetyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-205)
Nz N
N
N /
h2n n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 4-brom-3,N-dimetyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (114mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,N-dimetyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid oppnådd, og videreble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-205) som en brun olje (68 mg, 66%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 7,40-7,29 (3H, m), 4,00 (2H, t, J=8,0Hz), 3,80 (4H, s), 3,62(14H, brs), 3,35 (3H, s), 3,07 (2H, s), 2,93 (2H, s), 2,28 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 560 (M+H)+.
Eksempel l-D-206
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{4-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid (D-206)
Trinn A
(2-Morfolin-4-yl-etyl)-(4-nitro-fenyl)-amin
\-o
Ved å bruke l-jod-4-nitro-benzen (500 mg) istedet for l-brom-3-nitro-benzen, og 2-morfolin-4-yletylamin (316 mg) istedet for morfolin, på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-105, ble denønskete forbindelsen oppnådd (315 mg, 62%).
Trinn B
Metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-(4-nitro-fenyl)-amin
Ved å bruke (2-morfolin-4-yl-etyl)-(4-nitro-fenyl)-amin (126 mg) oppnådd i trinn A istedet for N-(3brom-fenyl)-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-135, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd (125 mg, 94%).
Trinn C
N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzen-l,4-diamin
Ved å bruke metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-(4-nitro-fenyl)-amin (125 mg) oppnådd i trinn B istedet for(4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101,ble den ønskete forbindelsen oppnådd (91,1 mg, 82%).
Trinn D
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
{4-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid (D-206)
/ N
N:N
N
N'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzen-l,4-diamin (56,5 mg)oppnådd i trinn C istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som itrinn D i eksempel l-D-18, ble4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-aminoJfenyl}-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-206) som et gult, fast stoff (64 mg,57%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,76 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,39 (2H, d, J=8,9Hz), 6,83 (2H, d, J=8,9Hz), 4,04(2H, t, J=8,3Hz), 3,90-3,60 (16H, brm), 3,39-3,18 (6H, brm), 2,89 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+
Eksempel l-D-207
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{4-[metyl-(3-morfolin-4-yl-propyl)-amino]-fenyl}-amid (D-207)
Trinn A
(3-Morfolin-4-yl-propyl)-(4-nitro-fenyl)-amin
H •N
Ved å bruke l-jod-4-nitro-benzen (500 mg) istedet for l-brom-3-nitro-benzen, og 3-morfolin-4-ylpropylamin (353 mg) istedet for morfolin, på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-105, bleden ønskete forbindelsen oppnådd (219 mg, 41%).
Trinn B
Metyl-(3-morfolin-4-yl-propyl)-(4-nitro-fenyl)-amin
Ved å bruke (3-morfolin-4-yl-propyl)-(4-nitro-fenyl)-amin (133 mg) oppnådd i trinn A istedet for N(3-brom-fenyl)-N-metyl-acetamid, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-135, ble denønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt.
Trinn C
N-metyl-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-benzen-l,4-diamin
h2n
Ved å bruke metyl-(3-morfolin-4-yl-propyl)-(4-nitro-fenyl)-amin oppnådd i trinn B istedet for (4etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, bleden ønskete forbindelsen oppnådd (117 mg, 94%).
Trinn D
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
{4-[metyl-(3-morfolin-4-yl-propyl)-amino]-fenyl}-amid (D-207)
/
N
N -N
N'
'2'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og N-metyl-N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-benzen-l,4-diamin (59,8mg) oppnådd i trinn C istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måtesom i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[metyl-(3-morfolin-4-ylpropyl)-amino]-fenyl}-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-207) som et gult, faststoff (49,3 mg, 43%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,81 (1H, s), 8,89 (2H, s), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 6,93 (2H, d, J=8,5Hz), 4,04(2H, t, J=8,lHz), 3,82-3,68 (12H, brm), 3,39 (2H, t, J=6,9Hz), 3,30-3,09 (8H, brm), 2,93 (3H, s), 1,941,81 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 575 (M+H)+
Eksempel l-D-208
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-fenyl]-amid (D-208)
Trinn A
(3-Morfolin-4-yl-propyl)-(4-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert-butylester
o
ysO
-N
Til en acetonitril-løsning (3 ml) av (3-morfolin-4-yl-propyl)-(4-nitro-fenyl)-amin (86,7 mg) oppnådd itrinn A i eksempel l-D-207, ble det satt di-tert-butyl-dikarbonat (85,6 mg) og DMAP (4,0 mg),etterfulgt av røring ved romtemperatur i 6,5 timer. Mettet, vandig natriumklorid-løsning (10 ml)ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (20 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (118 mg, 99%).
Trinn B
(4-Amino-fenyl)-(3-morfolin-4-yl-propyl)-karbaminsyre-tert-butylester
^sO N
h2n
Ved å bruke (3-morfolin-4-yl-propyl)-(4-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert-butylester (118 mg)oppnådd i trinn A istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, på samme måte som itrinn B i eksempel l-D-101, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (59,3 mg, 55%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[4-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-fenyl]-amid (D-208)
N
H N
N :‘N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og (4-amino-fenyl)-(3-morfolin-4-yl-propyl)-karbaminsyre-tertbutylester (59,3 mg) oppnådd i trinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, påsamme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble {4-[(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl)-amino]-fenyl}-(3morfolin-4-yl-propyl)-karbaminsyre-tert-butylester oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene blefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D208) som et gult, fast stoff (36,4 mg, 43%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,82(0H,s),8,89 (2H, s), 7,41 (2H, d, J=8,7Hz), 6,89 (2H, d, J=8,7Hz), 4,04(2H, t, J=8,2Hz), 3,87-3,68 (12H, brm), 3,33-3,14 (10H, brm), 2,01-1,87 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+
Eksempel l-D-209
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (D-209)
N
jl
H2N N
Ved å bruke 4-brom-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (framstilt fra 4-brombenzensulfonyl-klorid og metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, 70 mg) istedet for l-(3-brom-benzen
sulfonyl)-4-etyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-96, ble et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-metylN-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D209) som et blekt gult amorft materiale (17 mg, 16%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 7,96 (2H, d, J=8,9Hz), 7,81 (2H, d, J=8,9Hz), 5,28 (2H, s), 4,14(2H, t, J=8,7Hz), 3,85-3,82 (8H, m), 3,70-3,69 (4H, m), 3,33 (2H, t, J=8,7Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8Hz),2,82 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6,8Hz), 2,49-2,48 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 582 (M+H)+.
Eksempel l-D-210
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-o-tolylamid (D-210)
Til en DMF-løsning (2 ml) av iskjølt bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol), ble det satt 60%oljeaktig NaH (18 mg), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 30 minutt. Til reaksjonsblandingen, ble det satt o-tolyl-isothiocyanat (59,8 pl, 0,445 mmol), etterfulgt av ytterligere røringi 2 timer. Reaksjonsblandingen ble iskjølt, og bråkjølt med vann (1 ml). Dette ble fortynnet med diklormetan (10 ml), og vasket med vann (10 mlx2). Etter at det organiske laget var tørket over natriumsulfat, ble natriumsulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-o-tolylamid som en brunt fast stoff (134 mg).PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-210) som et gult pulver (35,9 mg, 54%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 12,41 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,45-7,25 (4H, m), 5,56 (2H, brs),4,59 (2H, t,J=8,4Hz), 3,84-3,58 (8H, m), 3,24 (2H, t, J=8,4Hz), 2,32 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 449 (M+H)+.
Eksempel l-D-211
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N
metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (D-211)
N^N F
N x ji
N
Ved å bruke 4-brom-3-fluor-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (framstilt fra 4brom-3-fluor-benzensulfonyl-klorid og metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, 73 mg) istedet for l-(3brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-96, ble en operasjon utført påsamme måte som i eksempel l-D-96, for å oppnå et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)
10 amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-N-metylN-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-211) som etelfenbenshvitt pulver (12 mg, 11%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): (1H, d, J=4,8Hz), 8,89 (2H, s), 8,06 (1H, t, J=8,2Hz), 7,64-7,57 (1H, m), 5,33
15 (2H, s), 4,21 (2H, t, J=7,3Hz), 3,78-3,75 (12H, m), 3,34-3,28 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,68-2,61 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 600 (M+H)+.
Eksempel l-D-212
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,N
dimetyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (D-212)
O /
-VN
N
HON
Ved å bruke 4-brom-3-metyl-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (framstilt fra 4
brom-3-metyl-benzensulfonyl-klorid og metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin, 70 mg) istedet for l-(3
brom-benzensulfonyl)-4-etyl-piperazin benyttet i eksempel l-D-96, ble en operasjon utført på
samme måte som i eksempel l-D-96, for å oppnå et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)
amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-N-metyl-N-(2
morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med
avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-212) som et
elfenbenshvitt pulver (7 mg, 10%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,71 (1H, d, J=2,lHz), 7,65 (1H, dd, J=8,4,2,lHz), 7,42 (1H, d,
J=8,4Hz), 4,03 (2H, t, J=8,0Hz), 3,93 (4H, brs),3,70 (8H, brs), 3,48 (2H, t, J=6,4Hz), 3,34 (2H, t,
J=8,0Hz), 2,95 (6H, brs), 2,90 (3H, s), 2,36 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 596 (M+H)+.
Eksempel l-D-213
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-etyl-fenyl)-amid (D-213)
.O.
FLN'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og 2-etyl-fenylamin (21,8 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l
yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4
metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
karboksylsyre-(2-etyl-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar
med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-213) som etfargeløst fast stoff (39,3 mg, 56%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,30 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,52 (2H, d, J=6,9Hz), 7,33-7,12 (5H, m), 4,05 (2H,t, J=8,5Hz), 3,74-3,63 (8H, brm), 3,24 (2H, t, J=8,5Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5Hz), 1,16 (3H, t, J=7,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 447 (M+H)+
Eksempel l-D-214
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-propyl-fenyl)-amid (D-214)
H N
! O
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og 2-propyl-fenylamin (24,3 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazinl-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(2-propyl-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-214) somet fargeløst fast stoff (45,7 mg, 66%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,31 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,50 (1H, d, J=6,8Hz), 7,30-7,10 (5H, m), 4,05 (2H,t, J=8,6Hz), 3,74-3,64 (8H, brm), 3,25 (2H, t, J=8,6Hz), 2,59 (2H, t, J=7,8Hz), 1,55 (2H, td, J=7,8,7,3Hz), 0,86 (3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 (M+H)+
Eksempel l-D-215
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2,6-difluor-fenyl)-amid (D-215)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og 2,6-difluor-fenylamin (23,2 mg), på samme måte som i trinnD i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-difluor-fenyl)-amid oppnådd som etråprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-215) som et fargeløst fast stoff (37,8 mg, 55%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,51 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,42-7,30 (1H, m), 7,27-7,16 (4H, m), 4,04 (2H, t,J=8,4Hz), 3,74-3,64 (8H, brm), 3,26 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 455 (M+H)+
Eksempel l-D-216
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-fenylamid (D-216)
N
N N
II Å
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og fenyl-isothiocyanat (53,0 pl, 0,447 mmol)istedet for o-tolyl-isothiocyanat, ble det dannet thiourea på samme måte som i eksempel l-D-210,for å oppnå et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-fenylamid som et brunt fast stoff (155mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-216) som et gult pulver (34,5 mg, 55%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 12,95 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,61 (1H, d, J=7,6Hz), 7,42 (2H, t, J=7,6Hz), 7,27(1H, d, J=7,6Hz), 5,31 (2H, brs), 4,59 (2H, t, J=8,2Hz), 3,80-3,77 (8H, m), 3,23 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 435 (M+H)+.
Eksempel l-D-217
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-klor-fenyl)-amid (D-217)
N N
H2N N
Til en DMF løsning (2 ml) av iskjølt bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol), ble det satt 60%oljeaktig NaH (18 mg), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen, ble det satt 2-klorfenylisocyanat (53,4 pl, 0,445 mmol), etterfulgt av ytterligere røring i1 time. Reaksjonsblandingen ble iskjølt og bårkjølt med vann (1 ml). Dette ble fortynnet med diklormetan (10 ml), og vasket med vann (10 mlx2). Etter at det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, ble natriumsulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-klor-fenyl)-amid som et brunt fast stoff (115mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-217) som et fargeløst pulver (39,2 mg, 58%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,77 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,99 (1H, d, J=8,lHz), 7,54 (1H, d, J=8,lHz),7,37 (1H, t, J=8,lHz), 7,23 (2H, s), 7,16 (1H, t, J=8,lHz), 4,07 (2H, t, J=7,6Hz), 3,81-3,65 (8H, m), 3,25(2H, t, J=7,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 (M+H)+.
Eksempel l-D-218
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[2-metyl-5-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-218)
På samme måte som i eksempel l-D-17, ved å bruke 4-metyl-3-nitro-benzosyre (730 mg, 4,03mmol) og morfolin (420 pl, 4,79 mmol) istedet for 1-etylpiperazin, ble amidering og reduksjonutført for å oppnå et råprodukt av (morfolin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon som et fargeløst fast stoff (880 mg). På samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ved å bruke bis-(4metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]amin (100 mg) og et råprodukt (82 mg) av (morfolin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanonoppnådd i trinnet ovenfor, istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble etråprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd.Ved å bruke et råprodukt (100 mg) av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et fargeløst pulver (20 mg, 20%).
^-NMR (DMSO-de) (ppm): 8,73 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,15 (1H, m), 7,00 (1H, m), 4,06 (2H, m), 3,713,31 (16H, m), 2,97 (2H, m), 2,12 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
Eksempel l-D-219
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[2-metyl-4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-219)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (4-amino-3-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (25 mg) istedetfor 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18,ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amidoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-219) som et gråaktig hvitt pulver (20 mg, 39%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,37 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,73 (1H, d, J=8,2Hz), 7,30-7,26 (3H, m),4,06 (2H, t, J=8,3 Hz), 3,70 (2H, d, J=4,0Hz), 3,60 (2H, s), 3,33 (12H, s), 3,25 (2H, t, J=8,3Hz), 3,17 (1H, d, J=5,3Hz), 2,31 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 546 (M+H)+.
Eksempel l-D-220
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-220)
N
H
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (4-amino-3-metyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (26mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazinl-karbonyl)-fenyl]-amidoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-220) som etgråaktig hvitt pulver (11 mg, 21%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,39 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,33-7,26 (3H, m), 5,76 (1H, s),4,06 (2H, t, J=8,2Hz), 3,71 (4H, s), 3,35 (13H, s), 3,18 (2H, s), 2,66 (2H, s), 2,32 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 559 (M+H)+.
Eksempel l-D-221
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-221)
N
N
N
h2n n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (4-amino-3-metyl-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (28mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-lkarbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-221) som etgråaktig hvitt pulver (10 mg, 19%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,48 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,73 (1H, d, J=8,2Hz), 7,33 (1H, d, J=l,5Hz),7,28-7,24 (2H, m), 5,39 (1H, d, J=4,0Hz), 4,23 (2H, t, J=8,5Hz), 3,78 (16H, s), 3,25 (2H, t, J=8,5Hz),2,50 (2H, dd, J=13,7, 6,9 Hz), 2,34 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 573 (M+H)+.
Eksempel l-D-222
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-(2-fluor-fenyl)-amid (D-222)
N
F.
H
N N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og 2-fluorfenyl isothiocyanat (54,6 pl, 0,445 mmol)istedet for o-tolyl-isothiocyanat, ble det dannet thiourea på samme måte som i eksempel l-D-210,for å oppnå et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2-fluor-fenyl)-amid som et brunt faststoff (120 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-222) som et gult pulver (54,5mg, 80%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 12,74 (1H, s), 8,87 (2H, s), 8,03 (1H, dt, J=7,9, 1,8Hz), 7,51-7,06 (5H,m), 4,38 (2H, t, J=8,lHz), 3,71-3,65 (8.H, m), 3,26 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 453 (M+H)+.
Eksempel l-D-223
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-223)
N N^N 7 jl
På samme måte som i eksempel l-D-218, ved å bruke 1-metyl-piperazin (0,53 ml) istedet formorfolin, ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)fenylj-amid oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (123 mg) av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(4metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2ovenfor, ble 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
karboksylsyre-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et fargeløstpulver (29 mg, 34%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,4 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,23 (2H, s), 7,10(1H, m), 4,06 (2H, m), 3,70 (8H, m), 3,33-3,25 (6H, m), 2,52-2,31 (7H, m), 2,20 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 559 (M+H)+.
Eksempel l-D-224
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[5-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-224)
N N^N jk ]i
På samme måte som i eksempel l-D-218, ved å bruke 1-etyl-piperazin (0,6 ml) istedet for morfolin,ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amidoppnådd. Ved å bruke et råprodukt (126 mg) av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[5(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid oppnådd som et fargeløst pulver (82 mg, 93%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 10,4 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,23 (2H, s), 7,10 (1H,m), 4,07 (2H, m), 3,70 (8H, m), 3,39-3,24 (6H, m), 2,52-2,31 (9H, m), 1,00 (3H, t, J=7,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 573 (M+H)+.
Eksempel l-D-225
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-(2,6-difluor-fenyl)-amid (D-225)
N
F.
H
N ?N
N
J\| V- p
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og 2,6-difluorfenyl-isothiocyanat (57,0 pl, 0,441mmol) istedet for o-tolyl isothiocyanat, ble det dannet thiourea på samme måte som i eksempel 1D-210, for å oppnå et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2,6-difluor-fenyl)-amid somet gult, fast stoff (108 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-225) som et gult pulver (59,4mg, 85%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 12,21 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,50-7,16 (3H, m), 5,76 (2H, brs), 4,35 (2H,t, J=7,9Hz), 3,87-3,37 (8H, m), 3,28 (2H, t, J=7,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 471 (M+H)+.
Eksempel l-D-226
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-(3-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-226)
N 'N \
N
N
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid (112 mg) og morfolin (15,5mg) istedet for 2-piperazin-l-yl-etanol, på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-153, ble 4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-morfolin-4-yl-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. PMBgruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (l-D-226) som et gult, fast stoff (47,3 mg, 61%).
^-NMR (CDCh) 8: 8,82 (2H, s), 7,21 (1H, t, J=8,lHz), 6,83-6,67 (3H, m), 5,92 (2H, brs), 3,94-3,68(14H, m), 3,43 (3H, s), 3,14-3,03 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 518 (M+H)+
Eksempel l-D-227
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-{3-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid (D-227)
N ''N \
N
N I
N
H,N N
Ved å bruke 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-brom-fenyl)-metyl-amid (112 mg) og metyl-(2morfolin-4-yl-etyl)-amin (25,8 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-139 istedet for 2-piperazin-lyl-etanol, på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-153, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{3[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene blefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D227) som et brunt fast stoff (18,6 mg, 22%).
1H-NMR (CDCh) 8: 8,80 (2H, s), 7,15 (1H, t, J=7,8Hz), 6,62-6,47 (3H, m), 5,24 (2H, brs), 3,88-3,65(14H, m), 3,46-3,37 (5H, m), 3,07 (2H, t, J=8,0Hz), 2,91 (3H, s), 2,51-2,39 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 575 (M+H)+
Eksempel l-D-228
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3yl}-morfolin-4-yl-metanon (D-228)
//
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (5-brom-pyridin-3-yl)-morfolin-4-yl-metanon (38 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [5(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-3-yl]-morfolin-4-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-228) som et gult pulver (45 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,21 (1H, d, J=2,8Hz), 8,83 (2H, s), 8,28 (2H, d, J=l,3Hz), 8,23 (2H, t,J=2,2Hz), 5,76 (1H, s), 4,14 (2H, t, J=8,0Hz), 3,71 (14H, s), 3,55-3,51 (2H, m), 3,34 (2H, t, J=8,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 490 (M+H)+.
Eksempel l-D-229
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3yl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-229)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (5-brom-pyridin-3-yl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (40 mg,framstilt i samsvar med trinn A i eksempel l-D-25) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, åsamme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [5-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-3-yl]-(4-metyl
piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-229) som etblekt gult pulver (42 mg, 91%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,18 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,26 (2H, s), 7,13 (1H, s), 5,76 (1H, s), 4,14(2H, t, J=8,0Hz), 3,71 (8H, s), 3,34 (10H, s),2,40 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 503 (M+H)+.
Eksempel l-D-230
{5-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3yl}-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-230)
N
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (5-brom-pyridin-3-yl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (42 mg,framstilt i samsvar med trinn A i eksempel l-D-25) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, påsamme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [5-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyridin-3-yl]-(4-etylpiperazin-l-yl)-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-230) som etblekt gult pulver (46 mg, 96%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,16 (1H, s), 8,83 (2H, d, J=l,OHz), 8,25 (2H, s), 7,13 (1H, s), 5,76 (1H,d, J=l,3Hz), 4,15 (2H, t, J=8,0Hz), 3,71 (8H, s), 3,34 (8H, s), 2,44 (2H, s), 1,04 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 517 (M+H)+.
Eksempel l-D-231
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-231)
Trinn A
(4-Metyl-piperazin-l-yl)-(4-nitro-fenyl)-metanon
o
h
/!
o
Ved å bruke 4-nitro-benzosyre (1 g) istedet for 3-nitro-benzosyre, og 1-metyl-piperazin (797 pl)istedet for 1-etyl-piperazin, på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-101, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd som et råprodukt.
Trinn B
(4-Amino-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon
Ved å bruke (4-metyl-piperazin-l-yl)-(4-nitro-fenyl)-metanon oppnådd i trinn A istedet for (4-etylpiperazin-l-yl)-(3-nitro-fenyl)-metanon, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, ble denønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (291 mg, 22%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-231)
N N
N
N
S
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og (4-amino-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (39,5 mg)
oppnådd i trinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, og thiofosgen (22,9 pl)istedet for trifosgen, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene blefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D231) som et gult, fast stoff (28,1 mg, 33%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 13,10 (1H, s), 8,88 (2H, s), 7,82 (2H, d, J=8,4Hz), 7,52 (2H, d, J=8,4Hz), 4,38(2H, t, J=8,4Hz), 3,74-3,67 (8H, brm), 3,52-3,38 (4H, brm), 3,26 (2H, t, J=8,4Hz), 3,17-3,04 (4H,brm), 2,83 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+
Eksempel l-D-232
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-232)
N
N'N
N
N
S
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og (4-amino-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (42 mg)oppnådd i trinn B i eksempel l-D-103 istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ogthiofosgen (22,9 pl) istedet for trifosgen, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som etråprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-232) som et fargeløst fast stoff (54,1 mg, 62%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 13,11 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,83 (2H, d, J=8,6Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 4,39(2H, t, J=8,0Hz), 3,72 (8H, s), 3,59-3,44 (4H, brm), 3,28 (2H, t, J=8,0Hz), 3,22-3,01 (6H, m), 1,23 (3H,t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 575 (M+H)
Eksempel l-D-233
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-[3-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-233)
N
5 Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og (3-amino-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (56 mg)istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon i trinn C i eksempel l-D-17, påsamme måte som i trinn C i eksempel l-D-17, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3
10 (4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D233) som et elfenbenshvitt pulver (11 mg, 13%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 13,07 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,lHz), 7,49 (1H,t, J=7,7Hz), 7,29 (2H, s), 7,25-7,23 (1H, m), 4,38 (2H, t, J=8,lHz), 3,70 (8H, brs), 3,61 (4H, brs), 3,2715 (2H, t, J=8,lHz), 2,33 (4H, brs), 2,20 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+.
Eksempel l-D-234
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl
benzonitril (D-234)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (300 mg) og 3-metyl-4-brombenzonitril (120 mg) i stedet for 4-brombenzosyre-metylester benyttet i eksempel l-D-8, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et5 råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-benzonitril oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor ved å bruke 54 mg av råproduktet, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-234) som et elfenbenshvitt pulver (32 mg, 94%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 7,81 (1H, d, J=l,6Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,5410 (1H, d, J=8,4Hz), 7,07 (2H, s), 4,03 (2H, t, J=8,3Hz), 3,56 (8H, brs), 3,31 (2H, brs), 2,26 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 415 (M+H)+.
Eksempel l-D-235
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[3-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-235)
N
jl
h2n n'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og (3-amino-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (105 mg)istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon i trinn C i eksempel l-D-17, påsamme måte som i trinn C i eksempel l-D-17, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)
amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D235) som et blekt gult pulver (22 mg, 26%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 13,07 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=7,3Hz), 7,49 (1H,t, J=7,8Hz), 7,29 (2H, s), 7,26-7,23 (1H, m), 4,38 (2H, t, J=8,2Hz), 3,70 (8H, s), 3,66-3,63 (2H, m),3,42 (4H, brs), 3,27 (2H, brs), 2,40 (4H, brs), 1,02 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 575 (M+H)+.
Eksempel l-D-236
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-236)
N N^N
S
På samme måte som i eksempel l-D-17, ved å bruke 1-metyl-piperazin istedet for 1-etylpiperazin,ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amidoppnådd. Ved å bruke et råprodukt (82 mg) av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-5-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et fargeløst pulver (7mg).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 12,5 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,29 (2H, s), 7,23(1H, m), 4,39 (2H, m), 3,65 (8H, m), 3,60-3,24 (6H, m), 2,31-2,20 (7H, m), 2,18 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 575 (M+H)+.
Eksempel l-D-237
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-237)
Trinn A
4-(4-Metyl-3-nitro-fenyl)-morfolin
N
Til 4-brom-l-metyl-2-nitro-benzen (500 mg), tris-(dibenzylideneaceton)-dipalladium (120 mg) ogkaliumfosfat (928 mg), ble morfolin (242 mg), S-Phos (95 mg) og avgasset DMF (5 ml) satt til,etterfulgt av bestråling med ultralydbølger i 5 minutter. Dette ble rørt ved 110°C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble det satt til vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med brine, og tørket over magnesiumsulfat. Etter at magnesiumsulfatet var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=4/l), for å oppnå den ønskete forbindelsen somet orange fast stoff (478 mg, 93%).
Trinn B
2-Metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin
N k
Til en metanol-løsning (10 ml) av 4-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-morfolin (22 mg) oppnådd i trinn A, bledet satt sink (65 mg) og ammoniumklorid (16 mg), etterfulgt av røring ved romtemperatur i 3 timer. Etter filtrering gjennom Celite, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=30/l), for å oppnåden ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (17 mg, 90%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-237)
H N
O
H,N N
Til en diklormetan/mettet natriumhydrogenkarbonat vann=l/l løsning (14 ml) av bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150mg), ble fosgen (20% toluen-løsning, 0,41 ml) satt til dråpevis, etterfulgt av røring vedromtemperatur i 1 time. Det organiske laget ble ekstrahert og tørket over magnesiumsulfat. Etter at magnesiumsulfatet var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Til dette ble det satt diklormetan (7 ml), og 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin (59 mg) oppnådd i trinn B ogtrietylamin (58 pl) ble satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur over natta. Til dette ble det satt vann og 1M-HCI aq., etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan/metanol=50/l, og detorganiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi(diklormetan/metanol=50/l), for å oppnå 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenyl)amid som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-237) som et elfenbenshvitt fast stoff (131 mg, 91%).
^-NMR (CDCI3) 8: 10,30 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,35 (1H, d, J=2,6Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3Hz), 6,69 (1H,dd, J=2,6Hz, 8,3Hz), 5,32 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=8,3Hz), 3,80 (12H, m), 3,20 (6H, m), 2,24 (3H, s)
LCMS (ESI+) m/z 518,14 (M+H)+
Eksempel l-D-238
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-238)
N :'N
N
N
h2n n
N
Ved å bruke 2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin (69 mg) oppnådd ved å bruke 1-metylpiperazin istedet for morfolin på samme måte som i trinn A og trinn B i eksempel l-D-237, i stedetfor 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg), på samme måte som i trinn C ieksempel l-D-237, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amidoppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-238) som et elfenbenshvitt fast stoff(82 mg, 56%).
^-NMR (CDCI3) 8: 10,30 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,34 (1H, d, J=2,2Hz), 7,10 (1H, d, J=8,3Hz), 6,71 (1H,dd, J=8,3Hz, 2,2Hz), 5,27 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=8,5Hz), 3,78 (8H, m), 3,20 (6H, m), 2,56 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,23 (3H, s)
LCMS (ESI+) m/z 531,19 (M+H)+
Eksempel l-D-239
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[5-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-239)
N N
N
N
H2N N
N
Ved å bruke 5-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenylamin (73 mg) oppnådd ved å bruke 1-etylpiperazin i stedet for morfolin på samme måte som i trinn A og trinn B i eksempel l-D-237, i stedetfor 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (200 mg), på samme måte som i trinn C ieksempel l-D-237, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[5-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amidoppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-239) som et elfenbenshvitt fast stoff (62 mg,41%).
^-NMR (CDCI3) 8: 10,20 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,34 (1H, d, J=2,6Hz), 7,10 (1H, d, J=8,3Hz), 6,71 (1H,dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 5,31 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=8,3Hz), 3,77 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,59 (4H, m), 2,48 (2H, q, J=7,2Hz), 2,23 (3H, s), 1,12 (3H, t, J=7,2Hz)
LCMS (ESI+) m/z 545,15 (M+H)+
Eksempel l-D-240
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-metyl-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-240)
Trinn A
4-(3-Metyl-4-nitro-fenyl)-morfolin
0 I
k ,.N
'2
Til en DMSO-løsning (8 ml) av 4-fluor-2-metyl-l-nitro-benzen (500 mg), ble kaliumkarbonat (668mg) og morfolin (0,42 ml) satt til, etterfulgt av røring ved 80°C i 18 timer. Dette ble avkjølt til romtemperatur, og vann (30 ml) ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (50 mlx2). Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning, etterfulgt av tørking overmagnesiumsulfat. Etter at magnesiumsulfatet var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et gult, fast stoff (680 mg, 95%).
Trinn B
2-Metyl-4-morfolin-4-yl-fenylamin
0 I
k ...N
Ved å bruke 4-(3-metyl-4-nitro-fenyl)-morfolin (680 mg) oppnådd i trinn A istedet for 4-(4-metyl-3nitro-fenyl)-morfolin, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-237, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd som et brunt fast stoff (550 mg, 94%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-metyl-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-240)
N -N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 2-metyl-4-morfolin-4-yl-fenylamin (39 mg) oppnådd i trinn Bistedet for 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-237,ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid oppnådd som et råprodukt. Vedå bruke 195 mg av denne forbindelsen ble PMB gruppe fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-240) (90 mg, 63%).
^-NMR (CDCI3) 8: 10,23 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,47 (1H, m), 6,82 (2H, m), 5,31 (2H, s), 4,22 (2H, t,J=8,2Hz), 3,88 (4H, m), 3,77 (8H, m), 3,23 (2H, t, J=8,2Hz), 3,15 (4H, m), 2,30 (3H, s)
LCMS (ESI+) m/z 518,1 (M+H)+
Eksempel l-D-241
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-241)
0.
N
■N ,N
H
N 'N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg), og 2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin (63 mg)
oppnådd ved å bruke 1-metyl-piperazin istedet for morfolin på samme måte som i trinn A og trinnB i eksempel l-D-240, i stedet for 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, på samme måte som i trinn Ci eksempel l-D-237, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid
oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-241) (110 mg, 75%).
^-NMR (CDCh) 8: 10,21 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,43 (1H, d, J=8,7Hz), 6,82 (2H, m), 5,29 (2H, s), 4,21(2H, t, J=8,5Hz), 3,77 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,61 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,28 (3H, s)
LCMS (ESI+) m/z 531,2 (M+H)+
Eksempel l-D-242
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-242)
n--4
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg), og 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenylamin (67 mg) oppnåddved å bruke 1-etyl-piperazin istedet for morfolin på samme måte som i trinn A og trinn B ieksempel l-D-240, istedet for 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, på samme måte som i trinn C ieksempel l-D-237, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amidoppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-242) (110 mg, 76%).
^-NMR (CDCh) 8: 10,20 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,43 (1H, d, J=8,8Hz), 6,82 (2H, m), 5,32 (2H, s), 4,22(2H, t, J=8,5Hz), 3,77 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,62 (4H, m), 2,49 (2H, q, J=7,2Hz), 2,29 (3H, s), 1,14 (3H, t, J=7,2Hz)
LCMS (ESI+) m/z 545,2 (M+H)
Eksempel l-D-243
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[2-metyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-243)
Trinn A
(2-Metyl-3-nitro-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon
Til en DMF løsning (10 ml) av 2-metyl-3-nitro-benzosyre (500 mg) og morfolin (361 mg), ble WSCI(793 mg), HOBt (560 mg) og N-etyldiisopropylamin (1,44 ml) satt til, etterfulgt av røring vedromtemperatur. Til dette ble det satt vann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat, som deretter ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning, og det organiske laget ble tørket overnatriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/ metanol =40/1 to 10/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen (587 mg, 85%).
Trinn B
(3-amino-2-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon
'2'
Ved å bruke (2-metyl-3-nitro-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (587 mg) oppnådd i trinn A istedet for4-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-morfolin, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-237, ble denønskete forbindelsen oppnådd (385 mg, 75%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[2-metyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-243)
N
N N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg) og (3-amino-2-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (67 mg)oppnådd i trinn B i stedet for 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, på samme måte som i trinn C ieksempel l-D-237, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amidoppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-243) (60 mg, 40%).
^-NMR (CDCI3) 8: 10,44 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,66 (1H, d, J=8,lHz), 7,30 (1H, d, J=7,6Hz), 7,03 (1H,d, J=7,5Hz), 5,30 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=8,5Hz), 3,82 (12H, m), 3,57 (2H, m), 3,26 (4H, m), 2,27 (3H, s)
LCMS (ESI+) m/z 546,2 (M+H)+
Eksempel l-D-244
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[2-metyl-3-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-244)
N
N
N :N
N
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg), og (3-amino-2-metyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon(71 mg) oppnådd ved å bruke 1-metyl-piperazin i stedet for morfolin på samme måte som i trinn Aog trinn B i eksempel l-D-243, i stedet for 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, på samme måte somi trinn C i eksempel l-D-237, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4
yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-3-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-244) (45 mg, 29%).
^-NMR (CDCI3) 8: 10,42 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,66 (1H, d, J=7,9Hz), 7,29 (1H, d, J=7,8Hz), 7,03 (1H,d, J=7,4Hz), 5,28 (2H, s), 4,23 (2H, t, J=8,4Hz), 3,81 (10H, m), 3,57 (2H, m), 3,25 (4H, m), 2,28 (8H, m)
LCMS (ESI+) m/z 559,2 (M+H)+
Eksempel l-D-245
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[3-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-245)
N
N -N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg), og (3-amino-2-metyl-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon (76mg) oppnådd ved å bruke 1-etyl-piperazin istedet for morfolin på samme måte som i trinn A ogtrinn B i eksempel l-D-243, istedet for 2-metyl-5-morfolin-4-yl-fenylamin, på samme måte som itrinn C i eksempel l-D-237, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metylfenylj-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåte 2, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-245) (45 mg, 28%).
^-NMR (CDCh) 8:10,42 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,65 (1H, d, J=8,2Hz), 7,29 (1H, d, J=7,8Hz), 7,03 (1H,d, J=7,4Hz), 5,28 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=8,3Hz), 3,82 (10H, m), 3,26 (4H, m), 2,52 (2H, m), 2,44 (2H, q, J=7,2Hz), 2,26 (3H, s), 1,09 (3H, t, J=7,lHz)
LCMS (ESI+) m/z 573,2 (M+H)+
Eksempel l-D-246
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl
fenyl}-((2R,6S)-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-metanon (D-246)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
5 yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-((2R,6S)-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)metanon (44 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel 1-D07, ble et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-((2R,6S)-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-metanonoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3
10 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-246) som et blekt gult pulver (22 mg, 45%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,70 (2H, s), 7,43-7,38 (3H, m), 4,20 (2H, t, J=8,4Hz), 3,67 (14H, brs),3,35 (2H, t, J=8,4Hz), 2,31 (3H, s), 1,29-1,08 (6H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 531 (M+H)+.
Eksempel l-D-247
15 4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[3-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-247)
N
h2n n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (81 mg) og (3-amino-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (34 mg) i stedet for (4
etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon i trinn C i eksempel l-D-17, på samme måtesom i trinn C i eksempel l-D-17, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-247) som etblekt gult pulver (50 mg, 61%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 13,07 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,82 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,50 (1H,t, J=7,7Hz), 7,28-7,24 (1H, m), 7,28 (2H, s), 4,39 (2H, t, J=7,8Hz), 3,27 (2H, brs), 3,71 (8H, s), 3,62(8H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 548 (M+H)+.
Eksempel l-D-248
5-{7-[5-(Morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-248)
N "N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 4-(5-brom-pyridin-3-sulfonyl)-morfolin (framstilt fra 5-brompyridin-3-sulfonyl-klorid og morfolin, 60 mg) istedet for 4-brombenzosyre-metylester benyttet ieksempel l-D-8, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av bis-(4-metoksybenzyl)-(5-{7-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-248)som et elfenbenshvitt pulver (65 mg, 67%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,18 (1H, d, J=2,lHz), 8,99 (1H, d, J=2,3Hz), 8,84 (2H, s), 8,52 (1H, d,J=l,8Hz), 7,12 (2H, s), 4,23 (2H, t, J=7,8Hz), 3,74-3,66 (12H, m), 3,37 (2H, t, J=7,8Hz), 2,97-2,93 (4H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 526 (M+H)+.
Eksempel l-D-249
5-{7-[5-(4-Metyl-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-249)
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og l-(5-brom-pyridin-3-sulfonyl)-4-metyl-piperazin (framstilt fra5-brom-pyridin-3-sulfonyl-klorid og N-metylpiperazin, 65 mg) istedet for 4-brombenzosyremetylester benyttet i eksempel l-D-8, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt avbis-(4-metoksy-benzyl)-(5-{7-[5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-amin oppnådd, og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-249) som et melkeaktig hvitt pulver (66 mg, 66%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,17 (1H, s), 8,97 (1H, d, J=l,8Hz), 8,84 (2H, s), 8,52 (1H, s), 7,12 (2H,s), 4,22 (2H, t, J=8,0Hz), 3,75-3,70 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=8,0Hz), 2,97 (4H, brs), 2,38 (4H, brs), 2,15(3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 539 (M+H)+.
Eksempel l-D-250
5-{7-[5-(4-Etyl-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-250)
N
N
N
II J
N ■"
JL
h2n n'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og l-(5-brom-pyridin-3-sulfonyl)-4-etyl-piperazin (framstilt fra 5brom-pyridin-3-sulfonyl-klorid og N-etylpiperazin, 70 mg) istedet for 4-brombenzosyre-metylesterbenyttet i eksempel l-D-8, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av (5-{7-[5-(4etyl-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl}-pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D250) som et melkeaktig hvitt pulver (46 mg, 45%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,18(l.H,s),8,96 (1H, d, J=2,lHz), 8,84 (2H, s), 8,51 (1H, s), 7,17 (2H, s),4,22 (2H, t, J=7,8Hz), 3,75-3,69 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=7,8Hz), 2,95 (4H, brs), 2,43 (4H, brs), 2,30(2H, q, J=7,lHz), 0,92 (3H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 553 (M+H)+.
Eksempel l-D-251
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-251)
o
HJf
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og (4-amino-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (37,1 mg) oppnådd itrinn B i eksempel l-D-104 istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, og thiofosgen(22,9 pl) istedet for trifosgen, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4
metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karbothioisk syre-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et råprodukt. Videre, påsamme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble den ønskete forbindelsen (D-251) oppnådd somet fargeløst fast stoff (40,1 mg, 68%).
^-NMR (TFA-di) 8: 9,18 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8,3Hz), 7,60 (2H, d, J=8,3Hz), 4,74 (2H, t, J=7,7Hz),4,12-4,04 (8H, brm), 4,01-3,95 (6H, brm), 3,82-3,77 (2H, brm), 3,33-3,26 (2H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 548 (M+H)+
Eksempel l-D-252
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[2-metyl-4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-252)
N N
N
N
Ved å bruke (bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og (4-amino-3-metyl-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon(49,0 mg, 0,222 mmol) istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon, blethiourea dannet på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-17, for å oppnå et råprodukt av 4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid som et brunt faststoff (80,2 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-252) som et gult pulver (24,9mg, 30%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 12,54 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,53 (1H, d, J=8,lHz), 7,37 (1H, s), 7,28 (1H, d,J=8,lHz), 5,50 (2H, brs),4,58 (2H, t, J=7,9Hz), 3,84-3,64 (12H, m), 3,25 (2H, t, J=7,9Hz), 2,34 (3H, s),2,14-1,91 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 562 (M+H)+.
Eksempel l-D-253
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-253)
N'N
N
N
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og (4-amino-3-metyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-lyl)-metanon (51,9 mg, 0,222 mmol) istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)metanon, ble thiourea dannet på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-17, for å oppnå etråprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amidsom et brunt fast stoff (64,2 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-253) som etgult pulver (32,7 mg, 38%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 12,57 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,58 (1H, d, J=8,lHz), 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d,J=8,lHz), 5,47 (2H, brs), 4,58 (2H, t, J=8,lHz), 3,86-3,42 (16H, m), 3,26 (2H, t, J=8,lHz), 2,81 (3H, s),2,35 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 575 (M+H)+.
Eksempel l-D-254
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-254)
N
N 'N
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og (4-amino-3-metyl-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)
metanon (55,0 mg, 0,222 mmol) istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)metanon, ble thiourea dannet på samme måte som i trinn C i eksempel l-D-17, for å oppnå etråprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk syre-[4-(4-etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amidsom et brunt fast stoff (68,4 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-254) som etgult pulver (33,7 mg, 39%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 12,57 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,58 (1H, d, J=8,lHz), 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d,J=8,lHz), 5,44 (2H, brs), 4,58 (2H, t, J=8,lHz), 3,75-3,72 (16H, m), 3,26 (2H, t, J=8,lHz), 3,10 (2H, q,J=6,9Hz), 2,35 (3H, s), 1,39 (1H, t, J=6,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 589 (M+H)+.
Eksempel l-D-255
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[2-metyl-5-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-255)
N^N
På samme måte som i eksempel l-D-17, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin og (4-amino-3-metyl-fenyl)(morfolin-4-yl)-metanon istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon, ble etråprodukt av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-5-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid
oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (150 mg) av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl-5-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble 4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl5-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et fargeløst pulver (68 mg, 65%).
^-NMR (DMSO-de) (ppm): 12,4 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,25(2H, s), 4,35 (2H, m), 3,65-3,45 (16H, m), 3,30 (2H, m), 2,26 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 562 (M+H)+.
Eksempel l-D-256
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[2,6-difluor-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-256)
Trinn A
[3,5-Difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon
N V
Ved å bruke 3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-benzosyre (95,4 mg) oppnådd i trinn B ieksempel l-D-24 og 1-metyl-piperazin (43,3 pl) istedet for 1-etyl-piperazin, på samme måte som itrinn C i eksempel l-D-24, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (82 mg, 67%).
Trinn B
(4-Amino-3,5-difluor-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon
N
L ,N.
>N T
F
Ved å bruke [3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (82mg) oppnådd i trinn A istedet for [3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-(4-etyl-piperazinl-yl)-metanon, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-24, ble den ønskete forbindelsenoppnådd (46 mg, 82%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
[2,6-difluor-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-256)
F.
H
N'N
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og (4-amino-3,5-difluor-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon(46 mg) oppnådd i trinn B istedet for (4-amino-3,5-difluor-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon,på samme måte som i trinn E i eksempel l-D-24, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2,6-difluor-4(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-256) somet fargeløst fast stoff (3,0 mg, 3%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,59 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,T1 (2H, t, J=5,8Hz), 7,23 (2H, brs), 4,04 (2H, t,J=8,2Hz), 3,78-3,52 (10H, brm), 3,30-3,20 (4H, brm), 2,41-2,26 (4H, brm), 2,20 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 581 (M+H)+
Eksempel l-D-257
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[2,6-difluor-4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-257)
Trinn A
[3,5-Difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon
o
M
L .-O
N V
H T
Ved å bruke 3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-benzosyre (95,4 mg) oppnådd i trinn B ieksempel l-D-24 og morfolin (33,8 pl) istedet for 1-etyl-piperazin, på samme måte som i trinn C ieksempel l-D-24, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt (111 mg, 94%).
Trinn B
(4-Amino-3,5-difluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon
N i
k ^-0
Ved å bruke [3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon (111 mg)oppnådd i trinn A istedet for [3,5-difluor-4-(4-metoksy-benzylamino)-fenyl]-(4-etyl-piperazin-l-yl)metanon, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-24, ble den ønskete forbindelsen oppnådd(58,5 mg, 79%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre[2,6-difluor-4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-257)
F.
H ]
N ''N
N
O F
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og (4-amino-3,5-difluor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (43,6 mg)oppnådd i trinn B istedet for (4-amino-3,5-difluor-fenyl)-(4-etyl-piperazin-l-yl)-metanon, påsamme måte som i trinn E i eksempel l-D-24, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2,6-difluor-4-(morfolin-4karbonyl)-fenyl]-amid oppnådd som et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-257) som et fargeløstfast stoff (12,1 mg, 14%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,59 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,30 (2H, d, J=8,4Hz), 7,21 (1H, s), 4,03 (2H, t,J=8,2Hz), 3,74-3,55 (16H, brm), 3,26-3,21 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 568 (M+H)+
Eksempel l-D-258
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N
pyridin-4-yl-benzamid (D-258)
N
L II
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
5 yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og 4-brom-3-metyl-N-pyridin-4-yl-benzamid (41 mg) i stedet for 4klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av 4-(4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-N-pyridin-4-yl-benzamid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjerneti samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen
10 (D-258) som et blekt gult pulver (22 mg, 9%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 11,12 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,64 (1H, d, J=5,8Hz), 8,09 (1H, d, J=6,8Hz),7,94 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 7,52 (1H, d, J=8,3Hz), 7,33 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,04 (1H, s), 6,95 (1H, s), 4,05 (2H, t, J=8,lHz), 3,56 (4H, s), 3,39 (6H, s), 2,31 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 510 (M+H)+.
15 Eksempel l-D-259
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-Npyridin-4-ylmetyl-benzamid (D-259)
N
N
H
(Trinn A)
4-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-benzosyre
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 4-brom-3-metylbenzosyre (60 mg) istedet for 4-brombenzosyre, på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-19, ble et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksybenzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metylbenzosyre (31 mg, 25 %) oppnådd.
(Trinn B)
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-Npyridin-4-ylmetyl-benzamid (D-259)
4-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-benzosyre oppnådd ovenfor i trinn A (31 mg) og 4-(aminometyl)-pyridin(6 pl) ble behandlet på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19 for å gi et råprodukt av 4-(4{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid, og deretter ble PMB-gruppene fjernet isamsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D259) som en blekt brun olje (10 mg, 10%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,51 (2H, s), 7,86 (1H, d, J=l,8Hz), 7,78 (1H, d, J=8,2Hz),7,45-7,41 (3H, m), 5,49 (2H, d, J=0,3Hz), 4,64 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8,0Hz), 3,64 (8H, brs), 3,39 (2H,t, J=8,0Hz), 2,33 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 524 (M+H)+.
Eksempel l-D-260
4-Metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2ylamin (D-260)
(Trinn A)
Til en løsning av (5-brom-4-metyl-pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (1,28 g) oppnåddgjennom reaksjonen av 5-brom-4-metyl-pyrimidin-2-ylamin og 4-metoksybenzyl-klorid i DMF inærvær av 60% oljeaktig natriumhydrid, og borsyre-triisopropyl (1,94 ml) i THF/toluen (4,2 ml/17ml), ved -78°C, ble n-butyl-litium-heksan-løsning (1,6 M, 4,5 ml) satt til dråpevis, etterfulgt avrøring ved -78°C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann (10 ml), og et fargeløst bunnfallsom var et resultat av tilsatsen av konsentrert HCI (500 pl) ble filtrert, for å oppnå 2-{bis-(4metoksy-benzyl)-amino}-4-metyl-pyrimidin-5-boronsyre. Deretter ble det resulterende fargeløsebunnfallet (787 mg), pinacol (248 mg) og magnesiumsulfat (248 mg) rørt i diklormetan (10 ml) i 1 time, etterfulgt av bort-filtrering av uløselige stoffer, og filtratet ble konsentrert under reduserttrykk, for å oppnå bis-(4-metoksy-benzyl)-[4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (275 mg, 29%) som et fargeløst amorft materiale.
(Trinn B)
Ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (64 mg)oppnådd i trinn A i eksempel l-B-02 og bis-(4-metoksy-benzyl)-[4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (105 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-260istedet for bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2yljamin benyttet i trinn D i eksempel l-B-01, ble den samme operasjonen som trinn D i eksempell-B-01 utført, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-260) som et blekt gult pulver (34 g, 43%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,07 (1H, d, J=2,3Hz), 8,23 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J=8,7, 3,0Hz), 7,69(1H, td, J=5,4, 2,7Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,7, 4,8Hz), 6,77 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz), 3,67 (8H, brs), 3,04 (2H, t, J=8,2Hz), 2,33 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 (M+H)+.
Eksempel l-D-261
4-Metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimid in-2
ylamin (D-261)
N
N x
h2n n
Ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (64 mg)5 oppnådd i trinn C i eksempel l-B-01 og bis-(4-metoksy-benzyl)-[4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (105 mg) oppnådd i trinn A i eksempel l-D-260istedet for bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2yljamin benyttet i trinn D i eksempel l-B-01, ble den samme operasjonen som trinn D i eksempell-B-01 utført, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-261) som et fargeløst pulver (19 mg, 25%).
10 ^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,45 (2H, d, J=6,4Hz), 8,24 (2H, s), 7,81 (2H, d, J=6,4Hz), 6,79 (2H, s),4,05 (2H, t, J=8,2Hz), 3,69 (8H, s), 3,04 (2H, t, J=8,2Hz), 2,32 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 (M+H)+.
Eksempel l-D-262
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
15 benzyl-metyl-amid (D-262)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80 mg) og N-metylbenzylamin (69 pl) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)2,6-difluor-fenylamin benyttet i trinn D i eksempel l-D-18, på samme måte som i trinn D i
eksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-benzyl-metyl-amid oppnådd, ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-262) som et fargeløst pulver (20 mg, 30%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,76 (2H, s), 7,36-7,29 (5H, m), 7,09 (2H, s), 4,61 (2H, s), 3,84 (2H, t,J=8,0Hz), 3,57-3,50 (8H, m), 3,15 (2H, t, J=8,lHz), 2,91 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 447 (M+H)+.
Eksempel l-D-263
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-phenetyl-amid (D-263)
N'
> O
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80 mg) og N-metylphenetylamin (78 pl) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-lyl)-2,6-difluor-fenylamin benyttet i trinn D i eksempel l-D-18, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-phenetyl-amid oppnådd,og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-263) som et fargeløst pulver (37 mg, 56%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,76 (2H, s), 7,33-7,18 (5H, m), 7,08 (2H, s), 3,62-3,58 (12H, m), 3,07(2H, t, J=7,7Hz), 2,99 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 (M+H)+.
Eksempel l-D-264
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin
4-ylmetyl-benzamid (D-264)
N
N':N
N
N
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (80,0 mg, 0,121 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og 4-(aminometyl)pyridin (18,5 pl, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av 4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid som et brunt fast stoff (119 mg), og deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-264) som et gult pulver (46,7 mg, 76%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83 (2H, s), 8,17 (2H, d, J=8,7Hz), 8,01 (2H, d, J=8,7Hz), 7,55 (2H, d,J=3,6Hz), 7,25 (2H, d, J=3,6 Hz), 7,11-7,06 (3H, m), 4,16 (2H, t, J=7,9Hz), 3,78-3,69 (8H, m), 3,393,24 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 510 (M+H)+.
Eksempel l-D-265
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-265)
N
N N
N
N
H2N N
N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (80,0 mg, 0,121 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D
19 og l-(4-pyridyl)piperazin (29,7 mg, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av {4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon som et brunt fast stoff (116 mg),og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-265) som et gult pulver (47,4 mg, 69%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,32 (2H, d, J=5,lHz), 7,87 (2H, d, J=8,9Hz), 7,52 (2H, d,J=8,9Hz), 6,68 (2H, d, J=5,lHz), 5,22 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=8,3Hz), 3,84-3,82 (8H, m), 3,42-3,38 (4H,m), 3,32 (2H, t, J=8,3Hz), 1,62-1,58 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 565 (M+H)+.
Eksempel l-D-266
5-{7-[4-(4-Etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-266)
N'
På samme måte som i eksempel l-D-26, ved å bruke 1-etylpiperazin istedet for 1-metylpiperazin,ble et råprodukt av 5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin oppnådd. Ved å bruke etråprodukt (117 mg) av 5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin, i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble 5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin oppnådd som etfargeløst pulver (61 mg, 77%).
^-NMR (DMSO-De) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,79 (2H, d, J=7,3Hz), 7,29 (2H, d, J=7,3Hz), 7,05 (2H, s),4,08 (2H, m), 3,70 (8H, s), 3,41-3,25 (4H, m), 2,55-2,28 (10H, m), 0,97 (3H, br.t).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 (M+H)+.
Eksempel l-D-267
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl
fenyl}-pyrrolidin-l-yl-metanon (D-267)
Nz N k H
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-45 yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-pyrrolidin-l-yl-metanon (38 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [4(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-pyrrolidin-l-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete10 forbindelsen (D-267) som et blekt gult pulver (7 mg, 16%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,86 (2H, s), 8,83 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=7,3Hz),7,T1 (1H, d, J=8,lHz), 4,00 (2H, t, J=8,2Hz), 3,69 (8H, s), 3,50 (2H, t, J=6,2Hz), 3,32 (2H, t, J=7,8Hz), 3,22 (2H, t, J=7,7Hz), 2,28 (3H, s), 2,01-1,89 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 (M+H)+.
15 Eksempel l-D-268
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metylfenyl}-piperidin-l-yl-metanon (D-268)
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-piperidin-l-yl-metanon (40 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [4(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-piperidin-l-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-268) som et blekt brunt pulver (14 mg, 30%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,87 (3H, s), 7,99 (1H, s), 7,32-7,28 (3H, m), 3,99 (2H, t, J=7,9Hz), 3,69(8H, s), 3,41 (2H, s), 3,32 (2H, t, J=7,8Hz), 3,21 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,28 (3H, s), 1,69-1,58 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 501 (M+H)+.
Eksempel l-D-269
4-Metyl-piperazin-l-karboksylsyre-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-amid (D-269)
n
N
Ved å bruke {5-[7-(3-amino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (15 mg) istedet for bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin, og N-metylpiperazin (3,2 pl) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som itrinn D i eksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-metyl-piperazin-l-karboksylsyre-[3-(4-{2-[bis-(4metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)fenylj-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-269) som et blekt bruntpulver (12 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,84 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,31 (1H, s), 7,35-7,14 (4H, m), 4,05 (2H, t,J=8,0Hz), 3,72 (4H, dd, J=17,l, 4,7Hz), 3,40 (14H, brs),2,82 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 517 (M+H)+.
Eksempel l-D-270
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N
thiazol-2-yl-benzamid (D-270)
S
N
h2n n
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og 2-aminothiazol (23,6 mg, 0,236 mmol) istedet for l-pyridin-3-yl-piperazin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå et råprodukt av 4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid som et gult, fast stoff (132 mg), og deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-270) som et gult pulver (37,8 mg, 62%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,05 (1H, dd, J=12,7,2,0Hz), 8,00 (1H, dd, J=7,7, 2,0Hz),7,88 (1H, t, J=7,7Hz), 7,58 (1H, d, J=3,6Hz), 7,30 (1H, d, J=3,6Hz), 7,22 (1H, m), 5,76 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=7,7Hz), 3,66-3,62 (8H, m), 3,35 (2H, t, J=7,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 520 (M+H)+.
Eksempel l-D-271
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N
pyridin-4-ylmetyl-benzamid (D-271)
N
N
N H
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og 4-(aminometyl)pyridin (24,Opi, 0,236 mmol) istedet for l-pyridin-3-yIpiperazin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå etråprodukt av 4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid som et gult, fast stoff (134 mg),og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-271) som et gult pulver (49,4 mg, 79%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,18 (1H, t, J=5,8Hz), 8,81 (2H, s), 8,51 (2H, d, J=5,9Hz), 7,88-7,76 (3H,m), 7,32 (2H, d, J=5,9Hz), 7,08 (2H, brs),4,50 (2H, d, J=5,8Hz), 4,12 (2H, t, J=7,6Hz), 3,63-3,60 (8H,m), 3,32-3,31 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 528 (M+H)+.
Eksempel l-D-272
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metylfenyl}-azepan-l-yl-metanon (D-272)
N
k U
N x jl h2n n
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og azepan-l-yl-(4-brom-3-metyl-fenyl)-metanon (41 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt avazepan-l-yl-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-272) som et blekt brunt pulver (16 mg, 33%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=3,3Hz), 7,25 (1H, dd,J=8,l,2,0Hz), 4,01 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,67 (2H, t, J=5,9Hz), 3,46 (2H, t, J=5,4Hz), 3,35 (10H, brs), 2,28 (3H, s), 1,84-1,64 (8H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 515 (M+H)+.
Eksempel l-D-273
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2,6-difluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-273)
Trinn A
(2,6-Difluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert-butylester
[ 0
Ved å bruke N,N-di-Boc-4-brom-2,6-difluor-fenylamin (408 mg) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D18 og morfolin (130 pl) istedet for 1-etyl-piperazin, på samme måte som i trinn B i eksempel 1-D18, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et råprodukt.
Trinn B
2,6-Difluor-4-morfolin-4-yl-fenylamin
F
Ved å bruke (2,6-difluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert-butylester oppnådd i trinn Aistedet for N-Boc-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn C ieksempel l-D-18, ble den ønskete forbindelsen oppnådd (49,5 mg, 23%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2,6-difluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-273)
F H
N -N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (91,6 mg) og 2,6-difluor-4-morfolin-4-yl-fenylamin (49,5 mg) oppnådd itrinn B istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-difluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid oppnåddsom et råprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-273) som et gult, fast stoff (33,6 mg, 31%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,15 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,18 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=ll,5Hz), 4,01 (2H, t,J=8,3Hz), 3,75-3,63 (12H, m), 3,23 (2H, t, J=8,3Hz), 3,19-3,12 (4H, brm).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 540 (M+H)+
Eksempel l-D-274
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-metyl-pyridin-3-yl)-amid (D-274)
Trinn A
3-lsocyanato-2-metyl-pyridin
Til en acetonitril-løsning (5 ml) av 2-metylnikotinsyre (400 mg, 2,92 mmol) og DMF (11,2 p.1, 0,156mmol), ble oxalyl-diklorid (501 p.1, 5,83 mmol) satt til dråpevis, etterfulgt av røring vedromtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt av 2-metylnikotinsyre-klorid som en gul væske (470 mg).
This ble løst i acetonitril, og natriumazide (227,5 mg, 3,50 mmol) ble satt til, etterfulgt av røring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen, ble det satt vann (40 ml), etterfulgt av ekstraksjon fem ganger med diklormetan (30 ml). Ekstraktene ble kombinert, etterfulgt avtørking over natriumsulfat. Deretter ble natriumsulfatet filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved et råprodukt av 2-metyl-nikotinoyl azide ble oppnådd som et gult, faststoff (490 mg).
Til dette ble det satt toluen (5 ml), etterfulgt av røring ved 50°C i 3 timer under nitrogen atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og konsentrert under redusert trykk, hvorved et råprodukt av 3-isocyanat-2-metyl-pyridin ble oppnådd som et elfenbenshvitt faststoff (313 mg).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 135 (M+H)+.
Trinn B
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-metyl-pyridin-3-yl)-amid (D-274)
--N
NÅ
H,N’
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og et råprodukt (59,7 mg) av 3-isocyanato-2-metylpyridin oppnådd i trinn A istedet for 2-klorfenyl-isocyanat, ble urea dannet på samme måte som ieksempel l-D-217, for å oppnå et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-pyridin-3-yl)
amid som et gult, fast stoff (103 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-274) som etgult pulver (14,4 mg, 22%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 10,69 (1H, s), 8,92 (2H, s), 8,47 (1H, d, J=4,9Hz), 8,41 (1H, d, J=8,6Hz),7,43 (1H, dd, J=4,9, 8,6Hz), 5,68 (2H, brs), 4,24 (2H, t, J=8,3Hz), 4,04-3,69 (8H, m), 3,27 (2H, t,J=8,3Hz), 2,70 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 434 (M+H)+.
Eksempel l-D-275
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(pyridin-3-ylmetyl)-amid (D-275)
rt
N
o
N h
På samme måte som trinn D i eksempel l-D-18, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 3-aminometylpyridin (0,03 ml) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble et råprodukt av 4(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre (pyridin-3-ylmetyl)-amid oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (85 mg)av 4-(2-bis-(4-metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(pyridin-3-ylmetyl)-amid, i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 2 ovenfor, ble 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(pyridin-3-ylmetyl)-amid oppnådd som et gult pulver (24mg, 44%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,00 (2H, s), 8,90-8,10 (4H, m), 7,48-7,18 (4H, m), 4,71 (2H, s), 3,99(2H, m), 3,68 (8H, m), 3,25 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 434 (M+H)+.
Eksempel l-D-276
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(4-metyl-pyridin-3-yl)-amid (D-276)
N 'N
N
H2N N
Ved å bruke 4-metylnikotinsyre istedet for 2-metylnikotinsyre, på samme måte som i trinn A ieksempel l-D-274, ble et råprodukt av 3-isocyanato-4-metyl-pyridin oppnådd. Ved å bruke bis-(4metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]amin (80,0 mg, 0,148 mmol) og det oppnådde råproduktet (59,7 mg) av 3-isocyanato-4-metylpyridin istedet for 2-klorfenyl-isocyanat, ble urea dannet på samme måte som i eksempel l-D-217,for å oppnå et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-metyl-pyridin-3-yl)-amid som et gult, faststoff (132 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-276) som et gult pulver (51,0 mg, 79%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,59 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,86 (2H, s), 8,49 (1H, d, J=5,6Hz), 7,77 (1H,d, J=5,6Hz), 7,29 (2H, brs),4,08 (2H, t, J=7,9Hz), 3,79-3,60 (8H, m), 3,27 (2H, t, J=7,9Hz), 2,47 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 434 (M+H)+.
Eksempel l-D-277
N-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}isonikotinamid (D-277)
Nz N
L. II
H N
Ved å bruke {5-[7-(4-amino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]
pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (15 mg) istedet for bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2
morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin, og isonikotinsyre(3,8 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19,ble et råprodukt av N-[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-isonikotinamid oppnådd, og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-277) som et oransje pulver (12 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 10,50 (2H, s), 8,79 (4H, s), 7,87 (2H, d, J=4,8Hz), 7,82-7,77 (4H, m),7,08 (1H, s), 4,08 (2H, t, J=8,lHz), 3,69 (8H, brs), 3,26 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 496 (M+H)+.
Eksempel l-D-278
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-278)
N
N ?N
N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (60,0 mg, 0,0909 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel l-D19 og l-(2-pyridyl)piperazin (27,7 pl, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble amideringutført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av {4-[4-{2-[bis(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl]-fenyl}-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanon som et brunt fast stoff (88,2 mg), og deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-278) som et gult pulver (47,4 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,11 (1H, dd, J=5,8, 1,8Hz), 7,94 (2H, d, J=8,6Hz), 7,817,78 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=8,6Hz), 7,26 (2H, brs),7,11 (1H, d, J=8,9Hz), 6,83 (1H, t, J=5,8Hz), 4,16 (2H, t, J=7,8Hz), 3,80-3,63 (8H, m), 3,32 (2H, t, J=7,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 565 (M+H)+.
Eksempel l-D-279
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2
pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-279)
---N
N
r o
H,N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (60,0 mg, 0,0909 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og 3-(2-aminoetyl)pyridin (21,4 pl, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av 4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid som et brunt fast stoff (72,0 mg), og deretterbke PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-279) som et gult pulver (40,4 mg, 85%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,68 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=5,lHz), 8,48 (1H, dd,J=7,7,5,lHz), 8,12 (1H, d, J=7,7Hz), 7,92 (2H, d, J=9,lHz), 7,85 (2H, d, J=9,lHz), 7,70 (1H, t, J=6,4Hz), 7,15 (2H, brs), 4,13 (2H, t, J=7,7Hz), 3,79-3,67 (8H, m), 3,57 (2H, dt, J=6,4, 6,9Hz), 3,32 (2H, t,J=7,7Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 524 (M+H)+.
Eksempel l-D-280
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid (D-280)
N ’N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og 2-metyl-2H-pyrazol-3-ylamin (23,3 mg) istedet for 4-(4-etylpiperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble 4-{2[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid opnådd som et råprodukt. PMBgruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-280) som et fargeløst fast stoff (27,9 mg, 33%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,56 (1H, s), 8,82 (2H, d, J=10,2Hz), 7,35 (1H, d, J=l,8Hz), 7,22 (2H, s), 6,23(1H, d, J=l,8Hz), 4,03 (2H, t, J=8,7Hz), 3,75-3,64 (11H, m), 3,24 (2H, t, J=8,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 423 (M+H)+
Eksempel l-D-281
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(5-metyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid (D-281)
H /N^
N 'N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (108 mg) og 5-metyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-ylamin (41,6 mg) istedet for 4(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(5-metyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid oppnådd som et råprodukt.PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-281) som et fargeløst fast stoff (21,4 mg, 28%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,88 (1H, s), 8,79 (2H, s), 7,59-7,36 (5H, m), 7,22 (2H, s), 6,31 (1H, s), 4,04(2H, t, J=8,3Hz), 3,48-3,36 (8H, brm), 3,22 (2H, t, J=8,3Hz), 2,21 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 499 (M+H)+
Eksempel l-D-282
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin
2-ylmetyl-benzamid (D-282)
N 'N
H,N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (60,0 mg, 0,0909 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og 2-(aminometyl)pyridin (18,4 pl, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av 4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-2-ylmetyl-benzamid som et brunt fast stoff (119 mg), og deretter blePMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-282) som et gult pulver (41,8 mg, 90%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,12 (1H, t, J=5,6Hz), 8,82 (2H, s), 8,63 (1H, d, J=4,6Hz), 8,02 (1H, m),7,97 (4H, s), 7,55 (1H, d, J=8,2Hz), 7,51 (1H, m), 7,22 (2H, brs), 4,65 (2H, d, J=5,6Hz), 4,16 (2H, t, J=8,0Hz), 3,77-3,67 (8H, m), 3,32 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 510 (M+H)+.
Eksempel l-D-283
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2,6-dimetyl-fenyl)-amid (D-283)
N h2n'1"
På samme måte som i eksempel l-D-18, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 2,6-dimetyl-anilin(34 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, ble et råprodukt av 4-(2-bis-(4
metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
karboksylsyre-(2,6-dimetyl-fenyl)-amid oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (126 mg) av4-(2-bis-(4metoksy-benzyl)-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7karboksylsyre-(2,6-dimetyl-fenyl)-amid, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor,ble 4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-dimetyl-fenyl)-amid oppnådd som et fargeløst pulver (82 mg, 100%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 10,2 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,13 (3H, s), 5,28 (2H, s), 4,23 (2H, t, J=8,lHz),3,76 (8H, s), 3,25 (2H, t, J=8,lHz), 2,31 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 447 (M+H)+.
Eksempel l-D-284
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-284)
N
N '"N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (60,0 mg, 0,0909 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og l-(2-pyrimidyl)piperazin-dihydroklorid (43,1 mg, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå etråprodukt av {4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanon som et brunt faststoff (131 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-284) som et gult pulver (40,7 mg, 79%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,39 (2H, d, J=4,6Hz), 7,93 (2H, d, J=8,4Hz), 7,51 (2H, d,J=8,4Hz), 7,12 (2H, brs), 6,67 (1H, t, J=4,6Hz), 4,14 (2H, t, J=7,9Hz), 3,86-3,52 (18H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 566 (M+H)+.
Eksempel l-D-285
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor
fenyl}-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-285)
N
N
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og l-(2-pyridyl)piperazin (38,5 mg, 0,236 mmol) istedet for l-pyridin-3-ylpiperazin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå etråprodukt av {4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult,fast stoff (139 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-285) som et gult pulver (54,8 mg,80%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 8,12 (1H, dd, J=5,3, 1,6Hz), 7,81-7,72 (2H, m), 7,48 (1H,dd, J=ll,7, 1,6Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,26 (2H, brs), 7,07 (1H, d, J=8,6Hz), 6,84-6,77 (1H,m), 4,11 (2H, t, J=7,9Hz), 3,73-3,56 (8H, m), 3,34 (2H, t, J=7,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 583 (M+H)+.
Eksempel l-D-286
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-286)
N
N
N
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og l-(4-pyridyl)piperazin (38,5 mg, 0,236 mmol) istedet for l-pyridin-3-ylpiperazin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå etråprodukt av {4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon som et gult,fast stoff (142 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-286) som et gult pulver (51,2mg, 74%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,19 (1H, d, J=6,4Hz), 7,77 (1H, t, J=8,lHz), 7,45 (1H, dd,J=ll,9, 1,8Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,l, 1,8Hz), 7,10 (2H, brs), 6,85 (2H, d, J=6,4Hz), 4,10 (1H, t, J=7,7Hz), 3,71-3,38 (18H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 583 (M+H)+.
Eksempel l-D-287
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-3(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzylamid (D-287)
H
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (3-aminometyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (70mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-3-(4-metyl-piperazin-lkarbonyl)-benzylamid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-287) som etfargeløst pulver (27 mg, 26%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,03 (1H, t, J=5,2Hz), 8,80 (2H, s), 7,45 (2H, d, J=4,9Hz), 7,37 (1H, s),7,32 (1H, t, J=4,4Hz), 7,19 (2H, s), 4,51 (2H, d, J=5,3Hz), 3,96 (2H, t, J=8,3Hz), 3,53-3,40 (16H, m),3,17 (2H, t, J=8,2Hz), 2,29 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 559 (M+H)+.
Eksempel l-D-288
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metylfenyl}-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-288)
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (50 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon(50 mg) oppnådd på samme måte istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som ieksempel l-D-07, ble et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-(4-pyridin-4-yl-piperazin-lyl)-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-288) som en fargeløs olje (3mg, 6%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,65 (2H, s), 8,19 (2H, d, J=7,7Hz), 7,53 (1H, s), 7,47 (2H, s), 7,19 (2H, d,J=7,7Hz), 4,23 (2H, t, J=7,9Hz), 3,87 (10H, brs), 3,68 (8H, brs), 3,36 (2H, t, J=8,lHz), 2,34 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 579 (M+H)+.
Eksempel l-D-289
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-289)
N
2'
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg) og 2-metyl-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin (69 mg) istedetfor (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon i trinn C i eksempel l-D-17, på samme5 måte som i trinn C i eksempel l-D-17, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-289)som et elfenbenshvitt fast stoff (41 mg, 27%).
10 ^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 12,3 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,18 (1H, d, J=8,3Hz), 7,04 (1H, d, J=2,6Hz), 6,83(1H, dd, J=2,6, 8,3Hz), 5,31 (2H, s), 4,58 (2H, t, J=8,3Hz), 3,72 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,56 (2H, t, J=4,9Hz), 2,34 (3H, s), 2,22 (3H, s)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 547 (M+H)+.
Eksempel l-D-290
15 4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[5-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-290)
N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg) og 2-metyl-5-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenylamin (73 mg) istedet for
(4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon i trinn C i eksempel l-D-17, på sammemåte som i trinn C i eksempel l-D-17, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl5-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-290)som et elfenbenshvitt fast stoff (65 mg, 42%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 12,3 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,17 (1H, d, J=8,3Hz), 7,04 (1H, d, J=2,6Hz), 6,84(1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 5,33 (2H, s), 4,58 (2H, m), 3,73 (8H, m), 3,25 (6H, m), 2,59 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,2Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+.
Eksempel l-D-291
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisksyre-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-291)
N
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg) og 2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin (69 mg) istedetfor (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon i trinn C i eksempel l-D-17, på sammemåte som i trinn C i eksempel l-D-17, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-291)som et gult, fast stoff (35 mg, 23%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 12,25 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,26 (1H, m), 6,81 (2H, m), 5,29 (2H, s), 4,58(2H, t, J=8,4Hz), 3,73 (8H, m), 3,23 (6H, m), 2,56 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,28 (3H, s)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 547 (M+H)+.
Eksempel l-D-292
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk
syre-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-292)
N
N
N
H2N N
5 Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (150 mg) og 2-metyl-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenylamin (73 mg) istedet for(4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-amino-4-metyl-fenyl)-metanon i trinn C i eksempel l-D-17, på sammemåte som i trinn C i eksempel l-D-17, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl
10 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 1 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-292)som et blekt gult fast stoff (42 mg, 27%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 12,25 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,26 (1H, m), 6,81 (2H, m), 5,29 (2H, s), 4,58(2H, t, J=8,4Hz), 3,73 (8H, m), 3,23 (6H, m), 2,59 (4H, m), 2,49 (2H, q, J=7,2Hz), I,TI (3H, s), 1,13 15 (3H, t, J=7,2Hz)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 561 (M+H)+.
Eksempel l-D-293
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-4
(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzylamid (D-293)
H2N
4-(tert-Butoksykarbonylamino-metyl)-benzosyre ble reagert med WSCI, HOBt, trietylamin og Nmetylpiperazin i diklormetan, for å oppnå et råprodukt av [4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)benzyl]-karbaminsyre-tert-butylester, og deretter behandlet med TFA, for å oppnå (4-aminometylfenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon. Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (4-aminometylfenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (159 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluorfenylamin benyttet i trinn D i eksempel l-D-18, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18,ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzylamidoppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-293) som et fargeløst pulver (64 mg, 62%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,04 (1H, t, J=5,4Hz), 8,81 (2H, s), 7,40 (4H, dd, J=13,3, 8,3Hz), 4,49(2H, d, J=5,3Hz), 3,97 (2H, t, J=8,6Hz), 3,76-3,69 (8H, m), 3,49 (4H, brs), 3,20 (2H, t, J=8,6Hz), 2,30(4H, brs), 2,19 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 559 (M+H)+.
Eksempel l-D-294
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre{2-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-etyl}-amid (D-294)
N '' N H
II J N
N
H2N N
4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-etyl)-benzosyre ble reagert med WSCI, HOBt, trietylamin og Nmetylpiperazin i diklormetan, for å oppnå et råprodukt av {2-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]-etyl}-karbaminsyre-tert-butylester, og deretter behandlet med TFA, for å oppnå [4-(2amino-etyl)-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon. Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og [4-(2amino-etyl)-fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (39 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)2,6-difluor-fenylamin benyttet i trinn D i eksempel l-D-18, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{2-[4-(4-metyl-piperazin-lkarbonyl)-fenyl]-etyl}-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-294) som etfargeløst pulver (121 mg, 97%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,79 (2H, s), 8,68-8,64 (1H, m), 7,31 (2H, s), 7,07 (4H, dd, J=14,7,7,4Hz), 4,40 (2H, t, J=7,0Hz), 3,94 (2H, t, J=7,0Hz), 3,66-3,43 (12H, m), 3,17 (2H, t, J=7,5Hz), 2,87(2H, t, J=7,5Hz), 2,27 (4H, brs), 2,18 (3H, s), 1,88 (2H, t, J=7,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 573 (M+H)+.
Eksempel l-D-295
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-{2-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-etyl}-amid (D-295)
N
N
N
4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-etyl)-benzosyre ble reagert med WSCI, HOBt, trietylamin og Nmetylpiperazin i diklormetan, for å oppnå {2-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-etyl}karbaminsyre-tert-butylester, og deretter ble det reagert med natriumhydrid og metyljod i DMF,for å oppnå et råprodukt av metyl-{2-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-etyl}-karbaminsyretert-butylester. Deretter ble dette behandlet med TFA, for å oppnå [4-(2-metylamino-etyl)-fenyl](4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon. Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7
dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og [4-(2-metylamino-etyl)fenyl]-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (211 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluorfenylamin benyttet i trinn D i eksempel l-D-18, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18,ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-{2-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]-etyl}-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelsesframgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-295) som et fargeløst pulver(26 mg, 24%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,84 (2H, s), 7,31 (4H, dt, J=19,9, 8,0Hz), 5,51 (2H, s), 3,80-3,76 (12H, m),3,66 (2H, t, J=7,5Hz), 3,46 (4H, brs), 3,10 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,5Hz), 2,97 (2H, t, J=7,5Hz), 2,43 (4H, brs), 2,32 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 587 (M+H)+.
Eksempel l-D-296
5-(7-{4-[2-(4-Metyl-piperazin-l-sulfonyl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-296)
N
N^N
N
H2N N
(Trinn A)
Metansulfonsyre-2-(4-brom-fenyl)-etylester (1,39 g) framstilt fra 2-(4-brom-fenyl)-etanol ogmetansulfonyl-klorid, og Na2SO3 (816 mg) ble reagert i etanol/vann (1/1), for å oppnå et råproduktav 2-(4-brom-fenyl)-etansulfonsyre-natriumsalt som en fargeløs platelignende krystall. Deretterfikk thionyl-klorid (3 ml) reagere i nærvær av DM F (500 pl), for å oppnå 2-(4-brom-fenyl)-etansulfonyl-klorid, og videre fikk N-metylpiperazin (73 pl) reagere i diklormetan (2 ml) i nærvær avtrietylamin (54 pl), for å oppnå l-[2-(4-brom-fenyl)-etansulfonyl]-4-metyl-piperazin som et gult,fast stoff (94 mg, 24%).
(Trinn B)
Fra bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og l-[2-(4-brom-fenyl)-etansulfonyl]-4-metyl-piperazin (94 mg)oppnådd i trinn A i eksempel l-D-296 istedet for 4-brombenzosyre-metylester benyttet i eksempell-D-8, på samme måte som i eksempel l-D-08, ble et råprodukt av bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(7-{4[2-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvarmed avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-296)som et fargeløst fast stoff (11 mg, 5%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 7,74 (4H, d, J=9,4Hz), 5,23 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=8,8Hz), 3,893,77 (8H, m), 3,32-3,27 (12H, m), 3,15 (4H, brs), 2,50 (4H, brs), 2,33 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 566 (M+H)+.
Eksempel l-D-297
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-[4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzyl]-amid (D-297)
N
Et råprodukt av [4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzyl]-karbaminsyre-tert-butylester oppnådd ieksempel l-D-293, natriumhydrid og metyljod ble behandlet i DMF, og videre behandlet med TFA,for å oppnå (4-metylaminometyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon. Ved å bruke bis-(4metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]amin (100 mg) og (4-metylaminometyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (126 mg) istedetfor 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin benyttet i trinn D i eksempel l-D-18, på sammemåte som i trinn D i eksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[4-(4metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i
samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D297) som et fargeløst pulver (6 mg, 6%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,85 (2H, s), 7,40 (4H, dd, J=10,8, 7,5Hz), 5,32 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,00(2H, t, J=8,0Hz), 3,73-3,69 (8H, m), 3,46 (4H, brs), 3,15 (2H, t, J=8,0Hz), 2,99 (4H, brs), 2,46 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 573 (M+H)+.
Eksempel l-D-298
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyremetyl-[3-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzyl]-amid (D-298)
N
N
N N
I. II N
N
N
H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (3-metylaminometyl-fenyl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon(74 mg) istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D ieksempel l-D-18, ble et råprodukt av 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[3-(4-metyl-piperazin-lkarbonyl)-benzyl]-amid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-298) som etfargeløst pulver (12 mg, 11%).
^-NMR (CD3OD) 8 (ppm): 8,85 (1H, s), 8,82 (2H, s), 7,48-7,45 (3H, m), 7,37 (2H, d, J=5,9Hz), 4,73(2H, s), 4,58 (2H, d, J=5,8Hz), 3,94-3,93 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74 (2H, brs), 3,62-3,56 (12H, m), 3,19(2H, t, J=7,6Hz), 3,08 (3H, s), 2,23 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 573 (M+H)+.
Eksempel l-D-299
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(4-dietylamino-2-metyl-fenyl)-amid (D-299)
N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og 2-amino-5-(dietylamino)toluen-monohydroklorid (48,3 mg)istedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempell-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-dietylamino-2-metyl-fenyl)-amid oppnådd som etråprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-299) som et gult, fast stoff (46,9 mg, 62%).
^-NMR (CDCI3) 8: 10,12 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,32 (1H, d, J=8,lHz), 6,62-6,52 (2H, m), 5,29 (2H,brs),4,22 (2H, t, J=8,4Hz), 3,79-3,75 (8H, brm), 3,34 (4H, q, J=7,lHz), 3,22 (2H, t, J=8,4Hz), 2,27 (3H,s), 1,16 (6H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 504 (M+H)+
Eksempel l-D-300
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4metoksy-fenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-300)
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og (3-brom-4-metoksy-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (59 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav [3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-4-metoksy-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB
gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-300) som et blekt brunt pulver (67 mg, 100%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 7,46 (1H, d, J=2,lHz), 7,34 (1H, dd, J=8,6,2,lHz), 7,18 (1H,d, J=8,6Hz), 7,05 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=8,4Hz), 3,85 (3H, s), 3,56 (16H, brs), 3,29 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 519 (M+H)+.
Eksempel l-D-301
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N
pyridin-3-ylmetyl-benzamid (D-301)
N k 11
N H
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og 4-brom-3-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid (60 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av 4-(4{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-301) som et gråaktig, hvitt pulver (32 mg, 47%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 8,52 (1H, d, J=l,6Hz), 8,40 (1H, dd, J=4,9,l,5Hz), 7,82 (1H, t,J=l,9Hz), 7,78 (2H, dd, J=2,9,l,9Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,2, 1,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J=7,8, 4,9Hz), 7,30 (1H, d, J=8,4Hz), 4,52 (4H, s), 4,01 (2H, t, J=8,2Hz), 3,63 (8H, s), 2,28 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 524 (M+H)+.
Eksempel l-D-302
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-302)
N
H
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og 4-brom-3-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (62 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid oppnådd, og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-302) som et blekt brunt pulver (29 mg, 41%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,42 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,37 (2H, dd, J=4,9,1,6 Hz), 7,74 (1H, t,J=l,9 Hz), 7,70 (2H, d, J=2,0Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,7, 4,3Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,7, 5,5Hz), 7,29 (1H, d, J=8,4Hz), 4,01 (2H, t, J=8,lHz), 3,64 (10H, brs), 3,32 (2H, t, J=8,2Hz), 2,95 (2H, t, J=7,2Hz), 2,85 (1H, d, J=0,7Hz), 2,28 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 538 (M+H)+.
Eksempel l-D-303
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metyl-N
pyridin-3-ylmetyl-benzamid (D-303)
N
H,N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og 3-brom-4-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid (60 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av 3-(4
{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-4-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-303) som et gråaktig hvitt pulver (27 mg, 40%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 8,50 (1H, d, J=l,5Hz), 8,39 (1H, dd, J=4,9, 1,6Hz), 7,79 (1H,dd, J=2,l, 1,6Hz), 7,77-7,75 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=7,8, 1,9Hz), 7,51 (1H, s), 7,34-7,32 (3H, m), 4,03(2H, t, J=8,lHz), 3,62 (10H, brs), 3,32 (2H, t, J=7,6Hz), 2,27 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 524 (M+H)+.
Eksempel l-D-304
3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metyl-N
(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-304)
N " jl
H2N N
H
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og 3-brom-4-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (62 mg)istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råproduktav 3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-4-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid oppnådd, og deretter ble PMBgruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå denønskete forbindelsen (D-304) som et blekt brunt pulver (22 mg, 32%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,40 (1H, d, J=l,5Hz), 8,35 (2H, dd, J=5,0, 1,6Hz), 7,72 (1H, t,J=l,9Hz), 7,69 (2H, d, J=l,8Hz), 7,59 (1H, dd, J=7,9, 1,8Hz), 7,35-7,30 (2H, m), 4,03 (2H, t, J=8,2Hz),3,63 (8H, brs), 3,60 (2H, t, J=7,3Hz), 3,34 (2H, t, J=7,5Hz), 2,94 (2H, t, J=7,3Hz), 2,27 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 538 (M+H)+.
Eksempel l-D-305
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N
pyridin-3-ylmetyl-benzamid (D-305)
N
N
II
H,N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og 3-(aminometyl)pyridin (24,0 pl, 0,237 mmol) istedet for l-pyridin-3-yIpiperazin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå etråprodukt av 4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid som et gult, fast stoff (152 mg),og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-305) som et gult pulver (47,9 mg, 77%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 9,16 (1H, t, J=5,6Hz), 8,81 (2H, s), 8,56 (1H, brs), 8,47 (1H, d, J=4,8Hz),7,85-7,69 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J=7,9, 4,9Hz), 7,10 (2H, brs), 4,50 (2H, d, J=5,6Hz), 4,11 (2H, t,J=8,lHz), 3,65-3,58 (10H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 528 (M+H)+.
Eksempel l-D-306
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-306)
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og 3-(2-aminoetyl)pyridin (27,7 pl, 0,236 mmol) istedet for l-pyridin-3-ylpiperazin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå etråprodukt av 4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid som et gult, fast stoff (171mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-306) som et gult pulver (49,8 mg, 78%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,65 (1H, t, J=5,3Hz), 8,46 (1H, brs), 8,42 (1H, d, J=4,6Hz),7,83-7,62 (4H, m), 7,32 (2H, dd, J=7,7, 4,6Hz), 7,09 (2H, brs), 4,10 (2H, t, J=7,7Hz), 3,71-3,23 (12H,m), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 542 (M+H)+.
Eksempel l-D-307
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4morfolin-4-yl-piperidin-l-yl)-metanon (D-307)
N
N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (80,0 mg, 0,121 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og 4-morfolinopiperidin (41,3 mg, 0,242 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin, bleamidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av {4[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-morfolin-4-yl-piperidin-l-yl)-metanon som et gult, fast stoff (82,0 mg),og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-307) som et gult pulver (32,0 mg, 55%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 7,89 (2H, d, J=8,6Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 7,10 (2H, brs),4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,76-3,53 (12H, m), 3,30 (2H, t, J=8,lHz), 3,10-2,88 (5H, m), 2,55-2,34 (4H, m),1,87-1,25 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 572 (M+H)+.
Eksempel l-D-308
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-(4-morfolin-4-yl-piperidin-l-yl)-metanon (D-308)
N
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og 4-morfolinopiperidin (40,2 mg, 0,236 mmol) istedet for l-pyridin-3-ylpiperazin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå etråprodukt av {4-[4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4-morfolin-4-yl-piperidin-l-yl)-metanon som et bruntfast stoff (136 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-308) som et gult pulver (61,8 mg,89%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,77 (1H, t, J=8,lHz), 7,40 (1H, dd, J=ll,9, 1,8Hz), 7,29(1H, dd, J=8,l, 1,8Hz), 7,11 (2H, brs), 4,10 (2H, t, J=8,lHz), 3,76-3,38 (12H, m), 3,34 (2H, t, J=8,lHz),3,24-3,05 (5H, m), 2,52-2,41 (4H, m), 2,14-1,51 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 590 (M+H)+.
Eksempel l-D-309
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-klor
fenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-309)
N^N C!
N " j] H2N N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og (4-brom-3-klor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (59 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [4(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-klor-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppenefjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-309) som et blekt brunt pulver (42 mg, 62%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,93 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=l,8Hz), 7,50 (1H, d, J=8,lHz), 7,38 (2H, dd,J=8,2, 1,9Hz), 5,30 (1H, s), 4,11 (2H, t, J=7,2Hz), 3,70 (16H, brs), 3,34 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 523 (M+H)+.
Eksempel l-D-310
{3-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-klor
fenyl}-morfolin-4-yl-metanon (D-310)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og (3-brom-4-klor-fenyl)-morfolin-4-yl-metanon (59 mg) istedetfor 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [3(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-4-klor-fenyl]-morfolin-4-yl-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene
fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-310) som et blekt brunt pulver (16 mg, 24%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,92 (2H, s), 7,55 (1H, d, J=8,2Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0Hz), 7,31 (1H, dd,J=8,2, 2,0Hz), 5,30 (1H, s), 4,08 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,69 (16H, brs), 3,33 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 523 (M+H)+.
Eksempel l-D-311
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl
fenyl}-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-311)
N-^ Nk II
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (70 mg) og (4-brom-3-metyl-fenyl)-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon(70 mg) istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid, på samme måte som i eksempel l-D-07, ble etråprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-metyl-fenyl]-(4-pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-311) som et gult pulver (41 mg, 55%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,90 (2H, s), 8,36 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,41-7,24 (5H, m), 5,52 (1H, s), 5,30(1H, s), 4,01 (2H, t, J=8,lHz), 3,70 (12H, brs), 3,33 (2H, t, J=8,4Hz), 3,30 (4H, brs), 2,31 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 579 (M+H)+.
Eksempel l-D-312
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(4-metyl-bifenyl-3-yl)-amid (D-312)
Trinn A
4-Metyl-3-nitro-bifenyl
o
N o
Til en DMF løsning (5,0 ml) av 4-brom-2-metyl-l-nitro-benzen (500 mg), palladiumacetat (10,4mg), S-Phos (38,0 mg) og kaliumfosfat (983 mg), ble fenylboronsyre-pinacol-ester (496 mg) satt til,og deretter ble blandingen avgasset under ultralyd bestråling. Etter at blandingen var rørt ved 100°C i 18 timer, ble det satt til vann (20 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (20 mlx2), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at natriumsulfat var filtrert av, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=100/l), for å oppnå den ønskete forbindelsen (457 mg, 93%).
Trinn B
4-Metyl-bifenyl-3-ylamin
Ved å bruke 4-metyl-3-nitro-bifenyl oppnådd i trinn A istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)-(3-nitrofenyl)-metanon, På samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, ble den ønskete forbindelsenoppnådd (292 mg, 74%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre
(4-metyl-bifenyl-3-yl)-amid (D-312)
N '"N
N
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og 4-metyl-bifenyl-3-ylamin (33,0 mg) oppnådd i trinn B istedetfor 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempel l-D-18,ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-amid oppnådd som et råprodukt. PMBgruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-312) som et gult, fast stoff (57,4 mg, 76%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,39 (1H, s), 8,86 (2H, s), 7,92 (1H, d, J=l,6Hz), 7,63 (2H, d, J=7,lHz), 7,47(2H, t, J=7,4Hz), 7,42-7,33 (3H, m), 7,23 (2H, s), 4,07 (2H, t, J=8,3Hz), 3,77-3,65 (8H, brm), 3,26 (2H,t, J=8,3Hz), 2,31 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 509 (M+H)+
Eksempel l-D-313
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-metyl-5-pyridin-3-yl-fenyl)-amid (D-313)
Trinn A
3-(4-Metyl-3-nitro-fenyl)-pyridin
Ved å bruke 4-brom-2-metyl-l-nitro-benzen (500 mg) og tetrakis-trifenyl-fosfin-palladium (26,7mg) istedet for S-Phos, og pyridin-3-boronsyre-l,3-propandiol-syklisk-ester (396 mg) istedet forfenylboronsyre-pinacol-ester, på samme måte som i trinn A i eksempel l-D-312, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd (195 mg, 39%).
Trinn B
2-Metyl-5-pyridin-3-yl-fenylamin
H2N
Ved å bruke 3-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-pyridin oppnådd i trinn A istedet for (4-etyl-piperazin-l-yl)(3-nitro-fenyl)-metanon, På samme måte som i trinn B i eksempel l-D-101, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd (136 mg, 81%).
Trinn C
4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre(2-metyl-5-pyridin-3-yl-fenyl)-amid (D-313)
N
H,N N
N:
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (80,9 mg) og 2-metyl-5-pyridin-3-yl-fenylamin (33,2 mg) oppnådd i trinn Bistedet for 4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenylamin, på samme måte som i trinn D i eksempell-D-18, ble 4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-5-pyridin-3-yl-fenyl)-amid oppnådd som etråprodukt. PMB-gruppene ble fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåte 3, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-313) som et gult, fast stoff (41,2 mg, 54%).
^-NMR (DMSO-de) 8: 10,42 (1H, s), 8,97-8,91 (1H, m), 8,86 (2H, s), 8,64 (1H, d, J=5,lHz), 8,21 (1H,d, J=8,4Hz), 8,00 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=8,l, 4,8Hz), 7,55-7,39 (2H, m), 7,25 (2H, s), 4,07 (2H, t,J=8,2Hz), 3,78-3,65 (8H, brm), 3,26 (2H, t, J=8,2Hz), 2,34 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 510 (M+H)+
Eksempel l-D-314
5-[2-Morfolin-4-yl-7-(5-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-ylamin (D-314)
ft F
N fX N^N
N ifT N-^
På samme måte som i eksempel l-D-08, ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og 3-brom-5-trifluormetyl-pyridin (63 mg) istedetfor 4-brombenzosyre-metylester, ble et råprodukt av bis-(4-metoksy5 benzyl)-5-[2-morfolin-4-yl-7-(5-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl]-pyrimidin-2-ylamin oppnådd. Ved å bruke et råprodukt (99 mg) av bis-(4-metoksy-benzyl)-5[2-morfolin-4-yl-7-(5-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylJpyrimidin-2-ylamin, i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, ble 5-[2-morfolin-4yl-7-(5-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin
10 oppnådd som et lyst grått pulver (43 mg, 68%).
^-NMR (DMSO-De) 8: 9,17 (1H, m), 8,88 (1H, m), 8,84 (2H, s), 8,60 (1H, m), 7,14 (2H, s), 4,20 (2H,m), 3,71 (8H, m), 3,36 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 445 (M+H)+.
Eksempel l-D-315
15 {4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-(4-pyridin-3-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-315)
//
N
N "
h2n n
(Trinn A)
Piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (930 mg), 3-klormetyl-pyridin-hydroklorid (902 mg) ogcesiumkarbonat (3,6 g) ble reagert i DMF (5 ml), etterfulgt av ytterligere behandling med TFA, for å oppnå l-pyridin-3-ylmetyl-piperazin (767 mg, 87%) som en blek brun olje.
(Trinn B)
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (54 mg) og l-pyridin-3-ylmetyl-piperazin (22 mg)oppnådd i trinn A i eksempel l-D-315, istedet for 3-(aminometyl)pyridin benyttet i trinn B ieksempel l-D-19, ble behandling utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for åoppnå et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-fenyl]-(4-pyridin-3-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon,og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor,for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-315) som et gult pulver (32,0 mg, 83%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 8,51 (1H, d, J=l,8Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 7,757,71 (2H, m), 7,38-7,35 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J=8,2, 1,6Hz), 7,09 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8,0Hz), 3,74(2H, s), 3,68-3,62 (10H, m), 3,55 (4H, brs), 2,42 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 597 (M+H)+.
Eksempel l-D-316
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorfenyl}-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-316)
H,N
Ved å bruke l-pyridin-4-ylmetyl-piperazin (31 mg) istedet for l-pyridin-3-ylmetyl-piperazinbenyttet i eksempel l-D-315, på samme måte som i eksempel l-D-315, ble et råprodukt av [4-(4{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-fenyl]-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon oppnådd, og deretter
ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnåden ønskete forbindelsen (D-316) som et gult pulver (20 mg, 50%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,80 (2H, s), 8,52 (2H, dd, J=6,6,2,lHz), 7,74 (1H, t, J=8,4Hz), 7,39 (1H,d, J=l,8Hz), 7,35 (2H, dd, J=6,6, 2,1Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,09 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74 (2H, s), 3,67 (2H, brs), 3,61 (8H, s), 3,56 (4H, s), 2,43 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 597 (M+H)+.
Eksempel l-D-317
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-Npyridin-3-ylmetyl-benzamid (D-317)
N
N
N ;N
N
H2N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (80,0 mg, 0,121 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D19 og N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)amin (22,2 mg, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin,ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råprodukt av4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-N-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid som et gult, fast stoff (119 mg), ogderetter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-317) som et gult pulver (42,0 mg, 66%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,83-8,81 (3H, m), 8,52 (1H, d, J=5,lHz), 7,91 (2H, d, J=8,lHz), 7,73(1H, m), 7,52 (2H, d, J=8,lHz), 7,41 (1H, m), 7,12-7,08 (3H, m), 4,67 (2H, brs), 4,11 (2H, t, J=7,4Hz),3,76-3,58 (8H, m), 3,32-3,28 (2H, m), 2,94 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 524 (M+H)+.
Eksempel l-D-318
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N
metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid (D-318)
r o
H,N N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A i
eksempel l-D-21 og N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)amin (21,6 mg, 0,177 mmol) istedet for 1-pyridin
3-yl-piperazin, ble amideringen utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå
et råprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6
dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-N-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid som et gult,
fast stoff (92,8 mg), og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses
framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-318) som et gult pulver (38,0
mg, 59%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,58 (1H, m), 8,52 (1H, dd, J=4,6, 1,5Hz), 7,75 (2H, m),
7,54-7,31 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J=7,7, 4,6Hz), 7,09 (2H, brs), 4,69 (2H, brs),4,09 (2H, t, J=7,7Hz),
3,64-3,58 (8H, m), 3,33 (2H, t, J=7,7Hz), 2,93 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 542 (M+H)+.
Eksempel l-D-319
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N
(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-319)
N
N '"N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (80,0 mg, 0,121 mmol) oppnådd i trinn A i eksempel 1-D
19 og (2-pyridin-3-yletylen)metylamin (24,8 mg, 0,182 mmol) istedet for 3-(aminometyl)pyridin,ble amideringen utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-19, for å oppnå et råproduktav 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)- N-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid som et gult, fast stoff (80,0 mg), ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-319) som et gult pulver (55,5 mg, 72%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,82 (2H, s), 8,71-7,01 (6H, m), 7,84 (2H, d, J=8,4Hz), 7,16 (2H, d,J=8,4Hz), 4,10 (2H, t, J=8,2Hz), 3,87-3,55 (12H, m), 3,30 (2H, t, J=8,2Hz), 3,00 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 538 (M+H)+.
Eksempel l-D-320
4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-Nmetyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-320)
N
N
N
Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyre (80,0 mg, 0,118 mmol) oppnådd i trinn A ieksempel l-D-21 og (2-pyridin-3-yletylen)metylamin (24,1 mg, 0,177 mmol) istedet for l-pyridin-3yl-piperazin, ble amidering utført på samme måte som i trinn B i eksempel l-D-21, for å oppnå etråprodukt av 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-N-metyl-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid som et gult, faststoff (90,0 mg), og deretter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-320) som et gult pulver (65,0 mg, 95%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 8,57-8,17 (3H, m), 7,79-7,20 (3H, m), 7,08 (2H, brs), 6,936,93 (1H, m), 4,07 (2H, t, J=7,9Hz), 3,71-3,41 (10H, m), 3,33 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=7,9Hz), 3,08-2,82(2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 556 (M+H)+.
Eksempel l-D-321
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4
pyridin-3-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-321)
N
5 Ved å bruke 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-benzosyre (66 mg) istedet for 4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-fluor-benzosyrebenyttet i trinn B i eksempel l-D-315, ble den samme operasjonen som i trinn B i eksempel 1-D315 utført for å oppnå et råprodukt av [4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-210 morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-(4-pyridin-3-ylmetyl-piperazin-l-yl)metanon, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-321) som et gult, fast stoff (22 mg, 37%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,88 (2,0H, s),8,56 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=5,lHz), 7,82 (2H, d, J=7,6Hz),7,69-7,66 (1H, m), 7,46 (2H, d, J=7,6Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,4, 5,9Hz), 5,33 (2H, s), 5,30 (2H, s), 4,1115 (2H, t, J=7,8Hz), 3,81 (8H, s), 3,66 (4H, brs), 3,29 (2H, t, J=8,0Hz), 2,48 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 579 (M+H)+.
Eksempel l-D-322
{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-322)
N ^'N
N
HON
Ved å bruke l-pyridin-4-ylmetyl-piperazin (35 mg) istedet for l-pyridin-3-ylmetyl-piperazinbenyttet i eksempel l-D-321, ble den samme operasjonen som i eksempel l-D-321 utført, for åoppnå et råprodukt av [[4-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl5 5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon, ogderetter ble PM B-gruppene fjernet i samsvar med avbeskyttelses-framgangsmåten 3 ovenfor, for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-322) som et gult, fast stoff (22 mg, 37%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,56 (2H, dd, J=4,5, 1,6Hz), 7,83 (2H, d, J=8,7Hz), 7,47 (2H, d,J=8,7Hz), 7,28 (2H, dd, J=4,5, 1,6Hz), 5,30 (2H, s), 5,25 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=8,3Hz), 3,84-3,78 (8H,10 m), 3,68 (4H, brs), 3,30 (2H, t, J=8,3Hz), 2,49 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 579 (M+H)+.
Eksempel l-D-323
5-(2-Morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D323)
H,N
(Trinn A)
l-(2-Morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-etanon
N
^-N
O \
l-(4-Klor-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-etanon (J-Ol-D, 217 mg), 4(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3]dioxaborolan-2-yl)-pyridin (189 mg), palladiumacetat (8,6 mg), S-Phos (32mg) og kaliumfosfat (326 mg) ble suspendert i DMF(7,6 ml), etterfulgt av røring ved 100°C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt vann (50 ml), etterfulgt av ekstraksjon fem ganger med etylacetat/THF (40 ml/10 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrertbort, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/0 to 50/1), for å oppnå den ønsketeforbindelsen (D-323) som et blekt gult pulver (282 mg, 100%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,69 (2H, dd, J=6,l,6Hz), 7,72 (2H, dd, J=4,6,l,6Hz), 4,07 (2H, t, J=8,3Hz),3,80-3,75 (8H, m), 3,18 (2H, t, J=8,3Hz), 2,67 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 326 (M+H)+.
(Trinn B)
2-Morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
N
HN
l-(2-Morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-etanon (282 mg)oppnådd i trinn A ovenfor, ble løst i metanol (9 ml), og 5M-NaOH aq.(0,381 ml) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 5M-HCI aq., konsentrertunder redusert trykk, og deretter fortynnet med vann (10 ml), etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble
renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksan=l/2 to 2/1), for å oppnå den ønsketeforbindelsen som et fargeløst pulver (44 mg, 18%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,70 (1H, dd, J=4,5, 1,6Hz), 7,77 (2H, dd, J=4,5, 1,6Hz), 4,83 (1H, s), 3,803,76 (8H, m), 3,68 (2H, t, J=4,0Hz), 3,29 (2H, t, J=4,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 284 (M+H)+.
(Trinn C)
Bis-(t-butoksykarbonyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
2-Morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (52 mg) oppnådd i trinn Bovenfor, (5-brom-pyrimidin-2-yl)-bis-(t-butoksykarbonyl)-amin (83 mg), palladiumacetat (2,1 mg),S-Phos (7,5 mg) og kaliumfosfat (78 mg) ble løst i DM F (2 ml), etterfulgt av røring ved 100°C i 10timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann (20 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10 mlx2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning,etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at natriumsulfatet var filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved forberedende TLC (diklormetan/2M ammoniakk-metanol-løsning =20/1), for å oppnå den ønskete forbindelsen somet gult, fast stoff (24 mg, 23%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 9,32 (2H, s), 8,75 (1H, dd, J=4,6, 1,5Hz), 7,78 (2H, dd, J=4,6,l,5Hz), 4,15(2H, t, J=8,6Hz), 3,92-3,68 (8H, m), 3,46 (2H, t, J=8,6Hz), 1,48 (18H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 577 (M+H)+.
(Trinn D)
Bis-(t-butoksykarbonyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)-pyrimidin-2-yl]-amin oppnådd i trinn C ovenfor, ble rørt i TFA (2 ml) ved romtemperatur for 15
minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved amino-forberedende TLC (diklormetan/ammonia metanol løsning=20/l), for åoppnå den ønskete forbindelsen (D-323) som et gult pulver (11 mg, 70%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,79 (2H, s), 8,72 (2H, dd, J=4,6, 1,6Hz), 7,78 (2H, dd, J=4,6, 1,6Hz), 4,93(2H, s), 4,06 (2H, t, J=8,2Hz), 3,83-3,79 (8H, m), 3,39 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 377 (M+H)+.
Eksempel l-D-324
{6-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen2-yl}-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-324)
N 'N
H J
o
(Trinn A)
(6-Brom-naftalen-2-yl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon
o
6-Brom-naftalen-2-karboksylsyre (502 mg) ble suspendert i diklormetan (10 ml). Til suspensjonenble det satt oxalyl-klor id (515 pl), og deretter DM F (3 dråper) med is-kjøling, etterfulgt avytterligere røring ved romtemperatur for 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble løst i acetonitril (10 ml). N-Metylpiperazin (446 pl)og trietylamin (558 pl) ble satt til løsningen med iskjøling, etterfulgt av ytterligere røring ved romtemperatur for 1 time. Til reaksjonsblandingen, ble 15% ammonium-kloridvann (100 ml) satttil, og det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et elfenbenshvitt pulver (528 mg, 79%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,03 (1H, d, J=l,8Hz), 7,87 (1H, brs),7,79 (1H, d, J=8,4Hz), 7,74 (1H, d,J=8,9Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,9, 1,8Hz), 3,83 (2H, brs), 3,50 (2H, brs), 2,51 (4H, brs), 2,34 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 333, 335 (M+H)+.
(Trinn B)
Ved å bruke bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (100 mg) og (6-brom-naftalen-2-yl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon (68mg) oppnådd i trinn A ovenfor istedet for 4-klorpikolinsyre-t-butylamid i eksempel l-D-07, påsamme måte som i eksempel l-D-07, ble et råprodukt av [6-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-naftalen-2-yl]-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon oppnådd, og deretter ble PMB-gruppene fjernet i samsvar medavbeskyttelses-framgangsmåten 2 ovenfor, for å oppnå den ønskete forbindelsen (D-324) som etblekt gult pulver (21 mg, 21%).
^-NMR (Acetone-de) 8 (ppm): 8,91 (2H, s), 8,49 (1H, d, J=10,6Hz), 7,95 (1H, d, J=10,6Hz), 7,89 (1H,d, J=3,5Hz), 7,83 (1H, d, J=9,2Hz), 7,68 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=9,7Hz), 5,98 (2H, s), 4,30 (2H, t, J=8,lHz), 3,84 (8H, m), 3,71-3,60 (4H, m), 3,40 (2H, t, J=8,lHz), 2,50 (4H, brs), 2,35 (3H, s).
De følgende forbindelsene (D-325 til D-330, og D-332 til D-335) ble framstilt på samme måte som itrinn B i eksempel l-D-26, ved å bruke ønskete aldehyd-derivater som ble framstilt på sammemåte som i trinn A i eksempel l-D-26, og ønskete forbindelser for kobling (ønskete piperazinderivater, morfolin-derivat eller amin-derivater).
Eksempel nummer
Forbindelse nummer
Struktur-formel
Fysiske data
1-D-325
D-325
/
f
--\ )
O
' 1 '-z.
'1'1'NMR (DMSO-d, +TFA ) 6 (ppm): 8.90 I2H,s) 7.95-7.(10 (3 i 1, ut), 4.32 {2H, s), 4.20 (21 i. m),3.80-3. (0 iI8H, m), 2.89 (3H, s).
ESI (LC-MS posilive nuiile) iti-z 506 (M-H).
l-D-326
D - 326
AJ J-7
H2N N'
'H-NMR(CD3OD) 8 (ppm): 8.83 (2H, s), 7.60(2H, t, J-8.2HZ), 7.26-7.21 (3H, m), 4.07 (2H, t,J=8.2Hz). 3.65 (2H, s), 3.32 (10H, brs). 2.87 (3R s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 506 (M H) .
l-D-327
D - 327
0 N
H2N N
‘II-NMR (DMSCM6)6 (ppm): 8.81 (211, s), 7.81(2H, d, J=8.1IIz), 7.31 (2H, d, J=8.1Hz). 7.07 (211, s), 4.08 (211, t .1=8.lllz), 3.70 (81L brs). 3.33-2.50 (14H, m), 1.50 (2H, m), 0.86 (3H, t.J=7.3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M-<-H)+.
l-D-328
D - 328
,o.
f "s
L }
N
A Å < I' 1
■" r
H2N" 'K
‘Il-NMK(DMSO-d6)6 (ppm): 8.81(2H, s), 7.79(211, d, 1=8.71 lz), 7.28(211, d, 1=8.71 Iz), 7.06 (211, s), 4.08 (2H, t, J=8.1Hz), 3.70 (8H, brs), 3.35-2.40(13H. m), 0.95 (6H, d, J=6.6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 (M+H)1.
l-D-329
D - 329
LL
/
\
< >
z^
G d z-Y, AA\__7 'ZY
A
z
OJ
T
'H-NMR (DMSO-d,,) 6: 8.81 (2H, s), 7.79 (2H, d,J=8.7Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7Hz), 7.07 (2H, s), 4.51 (2H, dt, J 47.9.4.9Hz), 4.08 (2H. t, J=8.2Hz). 3.77-3.70 (8H, m), 3.42 (2H, s), 3.29(211, brs), 2.66-2.38 (1011, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 520 (M+H)1.
l-D-330
D - 330
,•0.
u
. fl rrr"1
ii J A H
H,N' n:
'H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm): 8.82 (2H, sj, 7.94(2H. d, J=8.9Hz), 7.55 (2H, <1.1=8.9Hz). -1.57(281, m), 4.39 (111,1. J=7.4Hz), 4.30 (2H. m), 4.20 (UH, m), 3.80-3.67 (8H. m), 3.32 (2R, m), 3.19(2H, m), 1.73 (4H, ml.
ESI (LC-MS positive mode) otz 549 (M-HI)1'
l-D-332
D - 332
rt
N
rA YVAA N'^GAN'^rt ^-N^CF3
'H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8.89 (2H, s), 7.78(2H,d, J=8.5Hz), 7.35(2H, d, J=8.5Hz), 5.23 (2H, s), 4.10 (211, t, l=8.3flz), 3.84-3.80 (1011, m), 3.29(2H, t, J=8.3Hz). 2.66-2.63 (6H, m), 2.32-2.27(lH,m), 1.69-1.57 (4H,m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 570 (M+H)1.
l-D-333
D - 333
/, \
GG\
_l
z^
z"
'H-NMR (DMSO-d,) 8: 8.84 (2H, s), 8.37 (IH, d,J=9.1Hz), 8.02 (IH, brs), 7.91 (IH, d, J=9.1Hz), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.75 (IH, brs), 7.45 (IH, d, 1=8.2Hz), 7.10 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=8.lHz), 3.73-3.55 (8H. m), 3.38-3.07 (611, br), 2.70 (411,brs), 2.55(311, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 538 (M+H)’
l-D-334
D - 334
N^N
H,N N' e /
N=^
'H-NMR (CDCb) 3 (ppm): 8.89 (2H, s), 8.59(1H, d, J=1.6Hz), 8.51 (1H, dd, J=4.7,1.7Hz), 7.77-7.69 (2TI. m), 7.36 (211. d, J=8.6IIz), 727(1H,dd, J-8.5,3.9Hz), 7.07 (1H. t, . 4.011/).6.87-6.60 (2H, ni), 4.10 (2H, t, J 8.4H/J.
3.86-3.74 (121L brm), 3.27 (21L t, J=8.21 lz).ESI (LC-MS positive mode) m/z 496 (M+H)+.
l-D-335
D - 335
^-cb
z
X
'II-NMR (CDCb) 3 (ppm): 7.31-6.91 (311, m),3.71 (4H, t, .I=4.7Hz), 3.49 (2H, s), 2.44 (4H, t, J=4.6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 274,276(M+H)".
Eksempel 1-E
Eksempel l-E-01
4-(3-Etylaminokarbonyloksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
5 djpyrimidin (E-01)
H
V' o
Forbindelse A-09 (4-(3-hydroksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (34 mg, 0,09 mmol) oppnådd i eksempel l-A-09, ble løst i dimetylformamid (1 ml), og di-isopropyletylamin (32 pl) og etyl-isocyanat (32 pl) ble satt til, etterfulgt av10 røring ved 60°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt over vann, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert av, etterfulgte konsentrasjon under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol), for å oppnå den ønskete forbindelsen
(fargeløst pulver, 22 mg, 55%).
15 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,63 (2H, d, J=6,4Hz), 8,00 (3H, d, J=6,4Hz), 7,93 (1H, d,J=7,8Hz), 7,81 (1H, s), 7,68 (1H, t, J=7,9Hz), 7,40 (1H, d, J=9,8Hz), 4,27 (2H, t, J=8,2Hz), 3,91 (8H, d, J=7,lHz), 3,46-3,51 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 447 [M+HJ.
Eksempel l-E-02
4-(3-Metylaminokarbonyloksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (E-02)
På samme måte som i eksempel l-E-01, ved å bruke metyl-isocyanat, ble den ønskete forbindelsenoppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,45 (2H, d, J=6,lHz), 7,82 (2H, d, J=6,4Hz), 7,69-7,78 (2H,m), 7,63 (1H, s), 7,50 (1H, t, J=7,9Hz), 7,21 (1H, d, J=8,lHz), 4,08 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, d, J=6,6Hz), 3,27-3,34 (2H, m), 2,68 (3H, d, J=4,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 433 [M+HJ.
Eksempel l-E-03
4-(3-Acetoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E03)
Forbindelse A-09 (30 mg, 0,08 mmol) ble løst i eddik-anhydrid (1 ml) og pyridin (1 ml), etterfulgt avrøring ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt over vann, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert av, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol), for å oppnå den ønskete forbindelsen(fargeløst pulver, 21 mg, 64%).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,45 (2H, d, J=6,4Hz), 7,81 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,55 (1H, t,J=8,0Hz), 7,24 (1H, d, J=9,5Hz), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, d, J=7,9Hz), 3,27-3,34 (2H, m), 2,31(3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 [M+HJ.
Eksempel l-E-04
2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (E-04)
Forbindelse A-09(40 mg, 0,107 mmol), 2-(2-hydroksyetyl)pyridin (14,4 mg, 0,117 mmol) ogtrifenylfosfin (31 mg, 0,117 mmol) ble blandet i vannfritt tetrahydrofuran(l ml), etterfulgt av kjøling til 0°C under en nitrogen-atmosfære. DIAD (24 mg, 0,177 mmol) ble satt til dråpevis, ogreaksjonsblandingen ble varmet til 50°C i 72 timer. 2-(2-Hydroksyetyl)pyridin (14,4 mg, 0,117mmol), trifenylfosfin (31 mg, 0,117 mmol) og DIAD(24 mg, 0,177 mmol) ble satt til igjen, etterfulgt av oppvarming til 50°C over 24 timer. Blandingen ble kjølt til romtemperatur, og deretter fortynnet med etylacetat (2 ml), etterfulgt av ekstraksjon med 1M saltsyre (2 mlx3). Det vandige laget ble nøytralisert med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, etterfulgt avekstraksjon to ganger med etylacetat (20 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk, og resten ble renset ved forberedende HPLC, hvor den ønskete forbindelsen ble oppnådd som trifluoreddiksyre-salt (6,7mg, 13% utbytte).
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8,78 (1H, d, J=6,7Hz), 8,48-8,59 (3H, m), 8,41 (2H, br.s.), 8,08(1H, d, J=8,lHz), 7,92 (1H, t, J=6,8Hz), 7,50-7,56 (2H, m), 7,43 (1H, t, J=8,2Hz), 7,07 (1H, d, J=9,lHz),4,51 (2H, t, J=5,9Hz), 4,28 (2H, t, J=7,8Hz), 3,73-3,95 (8H, m), 3,57 (2H, t, J=5,9Hz), 3,44 (2H, t,J=8,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 481 [M+H],
Eksempel l-E-05
2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(3-pyridin-3-yl-propoksy)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (E-05)
På samme måte som i eksempel l-E-04, ved bruk av 3-pyridinpropanol, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8,78 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=5,3Hz), 8,54 (2H, d, J=7,6Hz), 8,49(1H, d, J=8,lHz), 8,41 (2H, br.s.), 7,96 (1H, dd, J=8,0,5,7Hz), 7,49-7,55 (2H, m), 7,42 (1H, t, J=8,lHz),7,05 (1H, dd, J=8,2, 1,6Hz), 4,29 (2H, t, J=7,8Hz), 4,14 (2H, t, J=5,9Hz), 3,78-3,94 (8H, m), 3,45 (2H,t, J=8,6Hz), 3,11 (2H, t, J=7,5Hz), 2,18-2,30 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 495 (M+H).
Eksempel l-E-06
2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(pyridin-4-ylmetoksy)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
djpyrimidin (E-06)
På samme måte som i eksempel l-E-04, ved bruk av 4-pyridinmetanol, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8,56-8,80 (4H, m), 8,32 (2H, br.s.), 7,63-7,75 (2H, m), 7,54-7,59(2H, m), 7,48 (1H, t, J=8,lHz), 7,20 (1H, d, J=8,2Hz), 5,38 (2H, s), 4,23 (2H, t, J=8,lHz), 3,74 (8H, d, J=3,9Hz), 3,32-3,41 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 467 (M+H).
Eksempel l-E-07
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitril (E-07)
Trinn A
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl-trifluormetan
sulfonsyre-ester
Forbindelse A-09 (250 mg, 1,60 mmol) framstilt i eksempel l-A-09, N-fenyl-bis-trifluormetansulfonimid (247 mg, 0,69 mmol) og kaliumkarbonat (221 mg, 1,60 mmol) ble blandet i tetrahydrofuran (3,75 ml), etterfulgt av bestrålling med mikrobølger (200 W, 120°C, 230 psi) i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (10 ml), etterfulgt av filtrering. The filtratet ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsats av metanol, og det utfelte bunnfallet ble filtrert. Bunnfallet ble tørket, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (231 mg, 85% utbytte).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 8,50 (2H, d, J=6,6Hz), 8,17 (2H, br.s.), 7,94 (1H, d, J=7,8Hz), 7,85(1H, s), 7,61 (1H, t, J=8,lHz), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 4,23 (2H, t, J=7,8Hz), 3,88 (8H, d, J=4,4Hz), 3,47 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 508 (M+H).
Trinn B
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitril
,CN
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl-trifluor
metansulfonsyre-ester (231 mg, 0,46 mmol) oppnådd i trinn A, sink-cyanid (32 mg, 0,27 mmol),
Pd2 (dba) 3 (21 mg, 0,023 mmol) og DPPF (30 mg, 0,055 mmol) ble blandet i dimetylformamid (4,6 ml), etterfulgt av bestråling med mikrobølger (150 W, 200°C, 230 psi) for 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat (10 ml). Det organiske laget bøe vasket med mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonat-løsning, og tørket over natriumsulfat, etterfulgt avkonsentrasjon under redusert trykk, hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd som et brunt fast stoff (116 mg, 66% utbytte).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm) 8,59 (2H, d, J=7,0Hz) 8,15-8,23 (3H, m) 8,11 (1H, d, J=8,0Hz)7,76 (1H, d, J=8,0Hz) 7,61 (1H, t, J=7,9Hz) 4,22 (2H, t, J=8,lHz) 3,85 (8H, d, J=5,9Hz) 3,45 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 385 (M+H).
Eksempel l-E-08
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzylamin (E-08)
Til en løsning av forbindelse E-07 (15 mg, 0,039 mmol) oppnådd i eksempel l-E-07 i vannfritttetrahydrofuran(0,5 ml), under en nitrogen-atmosfære ved 0°C, ble litium-aluminum-hydrid (0,086ml, 1M tetrahydrofuran-løsning, 0,086 mmol) satt til. Etter at reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°Ci 30 minutter, ble temperaturen økt til romtemperatur, etterfulgt av ytterligere røring i 5 timer. Til blandingen ble det satt vann, etterfulgt av filtrering gjennom Celite og ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget var vasket med brine, og tørket over natriumsulfat, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved forberedende HPLC, for å oppnå den ønskete forbindelsen (6,7 mg, 34% utbytte).
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8,55 (2H, d, J=3,7Hz), 8,42 (2H, br.s.), 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, d,J=6,6Hz), 7,55-7,66 (2H, m), 4,31 (2H, t, J=7,9Hz), 4,24 (2H, s), 3,86 (8H, dd, J=30,8, 4,9Hz), 3,49(2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 389 (M+H).
Eksempel l-E-09
N-[3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl]acetamid
(E-9)
Til en løsning av forbindelse E-08(36 mg, 0,093 mmol) oppnådd i eksempel l-E-08 i diklormetan(0,5 ml), ble eddik-anhydrid (11 mg, 0,10 mmol) og trietylamin (10 mg, 0,10 mmol) satt til, etterfulgt av røring i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved forberedende HPLC, for å oppnå den ønskete forbindelsen (17 mg, 33% utbytte).
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8,53 (2H, d, J=7,3Hz), 8,40 (2H, br.s.), 7,93 (1H, s), 7,88 (1H, d,J=7,8Hz), 7,48 (1H, t, J=7,7Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 4,44 (2H, s), 4,29 (2H, t, J=8,lHz), 3,86 (8H, dd,J=26,4, 4,9Hz), 3,38-3,54 (2H, m), 2,02 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 430 (M+H).
Eksempel l-E-10
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-pyrrolidin-l
ylmetylfenol (E-10)
.OH
Forbindelse A-09 (60 mg, 0,16 mmol) framstilt i eksempel l-A-09, formaldehyd(39 mg, 37% vandigløsning, 0,48 mmol), eddiksyre (0,03 ml, 0,48 mmol) og pyrrolidin (34 mg, 0,48 mmol) ble løst i 1,4dioksan (4 ml) i et mikrobølgerør, etterfulgt av bestråling med mikrobølger (300 W, 200°C, 250 psi) for 50 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (metanol/diklormetan=5/95), hvorved den ønskete forbindelsen bleoppnådd (23,1 mg, 32% utbytte).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,44 (2H, d, J=5,7Hz) 7,81 (2H, d, J=6,2Hz) 7,37 (1H, s) 7,32(1H, d, J=7,9Hz) 7,22 (1H, d, J=7,9Hz) 4,02-4,11 (2H, m) 3,80 (2H, s) 3,73 (8H, d, J=6,6Hz) 3,29 (2H,t, J=8,lHz) 2,59 (4H, s) 1,76 (4H, d, J=4,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 (M+H).
5 Eksempel 1-E-ll
2-Dietylaminometyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)fenol (E-ll)
,OH
På samme måte som i eksempel l-E-10, ved bruk av dietylamin, ble den ønskete forbindelsen10 oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8,55 (2H, d, J=7,6Hz), 8,42 (2H, br.s.), 7,67 (1H, s), 7,51-7,58(1H, m), 7,45-7,52 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,25-4,35 (2H, m), 3,73-3,96 (8H, m), 3,43-3,51 (2H, m),3,20-3,29 (4H, m), 1,39 (6H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 (M+H).
15 Eksempel l-E-12
5-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-piperidin-l
ylmetyl-fenol (E-12)
.OH
På samme måte som i eksempel l-E-10, ved bruk av piperidin, ble den ønskete forbindelsenoppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,45 (2H, d, J=5,7Hz), 7,82 (2H, d, J=5,3Hz), 7,27-7,38 (2H,m), 7,18 (1H, d, J=8,4Hz), 4,08 (2H, t, J=7,8Hz), 3,73 (8H, d, J=8,lHz), 3,66 (2H, s), 3,56 (4H, s), 3,123,50 (2H, m), 1,54 (4H, s), 1,44 (2H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 473 (M+H).
Eksempel 1-F
Eksempel l-F-01
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (F-01)
N '^N
II J
N '^N
Palladiumacetat (9 mg, 10 mol%), S-Phos (33 mg, 20 mol%), kaliumfosfat (340 mg, 4 ekvivalenter)og 3-aminofenylboronsyre-hydrat (189 mg, 3 ekvivalenter) ble veid i en to-halset flaske utstyrtmed Dimroth kondensator, og varmet med en tørker under redusert trykk, etterfulgt av flere repetetive argon-substitusjoner. En dimetylformamid-løsning (4 ml) av 4-klor-2-morfolin-4-yl-7pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ble satt til med en sprøyte, etterfulgt av røringved 110°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til vann, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat, og det organiske laget was vasket med brine, og deretter tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert av, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/ammonia metanol), for å oppnå den ønskete forbindelsen (gult pulver, 62 mg, 41%).
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 2,85 (2H, t, J=8,9Hz), 3,84 (8H, brs), 3,99 (2H, t, J=8,9Hz), 6,14(1H, s), 7,06 (1H, t, J=7,4Hz), 7,23 (1H, t, J=7,4Hz), 7,47 (1H, d, J=7,4Hz), 7,65 (2H, dd, J=5,0, 1,5Hz), 8,43 (2H, dd, J=5,0, 1,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 375 (M+H).
Eksempel 1-G
4-Klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin som skal benyttes idet følgende eksemplet l-G-01 ble framstilt i samsvar med trinn A i eksempel l-B-02 beskrevetovenfor. Videre ble 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinsom skal benyttes i det følgende eksempel l-G-02, framstilt i samsvar med trinn C i eksempel 1-B01 beskrevet ovenfor. Videre, i de følgende eksemplene l-G-38 til 43, l-G-46, l-G-60, l-G-61, 1-G63, l-G-66, l-G-68, l-G-70, l-G-76, l-G-77, l-G-81, l-G-82, l-G-84, l-G-88 og l-G-89, ble etresulterende reaksjons-råprodukt underkastet HPLC-rensing ved bruk av en eluent inneholdendetrifluoreddiksyre, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyre-salt.
Eksempel l-G-01
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyremetylester (G-01)
4-Klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (317 mg, 1,00 mmol),palladiumacetat (11 mg, 5 mol%), S-Phos (41 mg, 10 mol%) og 3-metoksykarbonylfenylboronsyre(637 mg) ble løst i dimetylformamid (10 ml). Deretter ble argon-substitusjon utført tre gangerunder ultralyd bestråling i redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 100°C i 2 timer, og reaksjonsblandingen fikk kjøles til romtemperatur, og deretter tømt på vann (100 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat/ tetrahydrofuran(4/l,100 ml), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/0 to 50/1), for åoppnå et fargeløst fast stoff (374 mg, 90%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9,12 (1H, d, J=2,7Hz), 8,54 (1H, d, J=l,6Hz), 8,31 (1H, dd,J=4,6,l,6Hz), 8,05-8,18 (3H, m), 7,55 (1H, t, J=7,6Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4, 4,6Hz), 4,11 (2H, t,J=8,4Hz), 3,96 (3H, s), 3,77-3,89 (8H, m), 3,40 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-02
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre
metylester(G-02)
Ved å bruke 4-klor-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (378 mg),på samme måte som ovenfor, ble reaksjon og ekstraksjon utført. Ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk, og til den resulterende resten, ble det satt diklormetan (5 ml) og deretter eter (50 ml), etterfulgt av sonikering. Bunnfallet ble filtrert, og vasket med eter, for å oppnå et 10 elfenbenshvitt pulver (197 mg, 68%).
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,27-8,49 (2H, m), 8,24 (2H, t, 7,6Hz), 8,06 (1H, d, J=7,8Hz),7,85 (1H, d, J=6,8Hz), 7,67 (2H, t, J=7,6Hz), 4,12 (2H, t, J=8,4Hz), 3,90 (3H, s), 3,72-3,85 (8H, m),3,35 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 [(M+H)+],
15 Eksempel l-G-03
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre (G-03)
O
N
II J
OH
Forbindelse G-01 (84 mg) oppnådd i eksempel l-G-01 ble satt til metanol (1 ml) inneholdende 5Mvandig natriumhydroksid-løsning (200 pl, 5 ekvivalenter), etterfulgt av refluksering i 2 timer.
Nøytralisering med 1M saltsyre, filtrering av det resulterende bunnfallet, og vasking med eter ga et gult pulver (72 mg, 89%).
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,2 (1H, s), 9,11 (1H, d, J=2,4Hz), 8,51 (1H, s), 8,19-8,25(3H, m), 8,03 (1H, d, J=7,6Hz), 7,65 (1H, t, J=7,6Hz), 7,42-7,46 (1H, m), 4,15 (2H, t, J=8,4Hz), 3,735 3,78 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 404 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-04
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre (G-04)
N
N
10 Ved å bruke forbindelse G-02 (222 mg) oppnådd i eksempel l-G-02, på samme måte som ieksempel l-G-03, ble et gult pulver (175 mg, 92%) oppnådd.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,51-8,54 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=7,8Hz), 8,05 (1H, d,J=7,8Hz), 7,67 (2H, d, J=6,8Hz), 7,66 (1H, t, J=7,8Hz), 4,16 (2H, t, J=8,4Hz), 3,74-3,78 (8H, m), 3,38(2H, t, J=8,4Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 404 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-05
N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl)-benzamid (G-05)
O
N 'N
II J
NH
N
N
Forbindelse G-03(30 mg) oppnådd i eksempel l-G-03, WSCI (43 mg, 3 ekvivalenter), HOBt (30 mg,3 ekvivalenter) og N,N-dimetyl-etylendiamin (25 pl, 3 ekvivalenter) ble satt til dimetylformamid(3,7 ml), etterfulgt av røring i 10 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann (10 ml), etterfulgt 5 av ekstraksjon med etylacetat, som var vasket med brine, og deretter tørket over natriumsulfat.
Etter at tørkemidlet var filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved forberedende TLC (diklormetan/ammoniakk-metanol=10/l),for å oppnå et blekt gult amorft materiale (3 mg, 9%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9,13 (1H, d, J=2,5Hz), 8,38 (1H, t, J=l,8Hz), 8,30 (1H, dd,10 J=4,6,l,3Hz), 8,11-8,16 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,53 (1H, t, J=7,6Hz), 7,26
7,34 (1H, m), 6,98 (1H, br), 4,10 (2H, t, J=8,6Hz), 3,78-3,89 (8H, m), 3,54 (2H, q, J=6,lHz), 3,40 (2H,t, J=8,6Hz), 2,54 (2H, t, J=6,lHz), 2,28 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 474 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-06
15 N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-06)
N^N
II J
NH
Forbindelse G-03 (30 mg) oppnådd i eksempel l-G-03, WSCI (43 mg, 3 ekvivalenter), HOBt (30 mg,3 ekvivalenter) og 2-morfolin-4-yl-etylamin (30 pl, 3 ekvivalenter) ble satt til dimetylformamid,etterfulgt av røring ved romtemperatur i 10 timer. Til reaksjonsblandingen, ble det satt vann (20 ml), og det resulterende bunnfallet ble filtrert, etterfulgt av vasking med eter, for å oppnå et gult pulver (17 mg, 17%).
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,13 (1H, d, J=2,7Hz), 8,38 (1H, s), 8,19-8,27 (2H, m), 8,07(1H, d, J=7,8Hz), 7,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 4,16 (2H, t, J=8,4Hz),3,78-3,83 (8H, m), 3,54 (4H, m), 3,40-3,51 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,41 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-07
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yletyl)-benzamid (G-07)
N.
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03, WSCI, HOBt og 2-pyridin-3-yl-etylamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,68 (1H, t, J=6,0Hz), 8,47 (1H, s), 8,42 (1H, d,J=4,8Hz), 8,22-8,33 (3H, m), 8,08 (1H, d, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, J=7,9Hz), 7,68 (1H, d, J=7,8Hz), 7,59(1H, t, J=7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J=7,9, 5,2Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,7, 4,9Hz), 4,15 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (8H, d, J=7,8Hz), 3,50-3,60 (2H, m), 3,36-3,42 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=7,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 508 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-08
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid
(G-08)
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03, WSCI, HOBt, metylamin hydroklorid og trietylamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,55 (1H, d, J=4,5Hz), 8,34 (1H, s), 8,25 (2H, d,J=5,3Hz), 8,07 (1H, d, J=7,8Hz), 7,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,43 (1H, d, J=13,0Hz), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (8H, dd, J=13,7, 4,3Hz), 3,40-3,47 (2H, m), 2,81 (3H, d, J=4,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 417 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-09
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid (G-09)
n-^nkV
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03, WSCI, HOBt og 3-aminometylpyridin.
^-NMR (250MHz,DMSO-de) 8 (ppm): 9,24 (1H, t, J=5,8Hz), 9,09 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,47 (1H, d,J=4,5Hz), 8,41 (1H, s), 8,25 (2H, d, J=5,4Hz), 8,10 (1H, d, J=7,8Hz), 7,97 (1H, d, J=7,9Hz), 7,75 (1H, d, J=7,9Hz), 7,61 (1H, t, J=7,8Hz), 7,27-7,50 (2H, m), 4,53 (2H, d, J=5,7Hz), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,72(8H, d, J=3,0Hz), 3,30-3,34 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 494 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-10
N-(2-dimetylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl)-benzamid (G-10)
N"-N
NH
N
5 På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04, WSCI, HOBt og N,N-dimetyl etylendiamin.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,52 (2H, d, J=6,8Hz), 8,38 (1H, t, J=l,7Hz), 8,05 (1H, d,J=8,3Hz), 7,82 (1H, d, J=7,8Hz), 7,74 (2H, d, J=6,8Hz), 7,54 (1H, t, J=7,8Hz), 6,96 (1H, s), 4,08 (2H, t, J=7,8Hz), 3,87 (8H, m), 3,55 (2H, dd, J=ll,2, 5,9Hz), 3,40 (2H, t, J=7,8Hz), 2,55 (2H, t, J=5,lHz), 2,28 10 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 474 [(M+H)+J.
Eksempel 1-G-ll
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl
etyl)-benzamid (G-ll)
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03, fra WSCI, HOBt og 2-pyridin-4-yl-etylamin,.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,69 (1H, t, J=5,2Hz), 8,47 (2H, d, J=5,5Hz),8,21-8,33 (3H, m), 8,07 (1H, d, J=7,7Hz), 7,86 (1H, d, J=7,7Hz), 7,58 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, dd,
J=8,l, 4,9Hz), 7,29 (2H, d, J=5,5Hz), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,72 (8H, d, J=6,3Hz), 3,52-3,61 (2H, m),3,29-3,34 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 508 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-12
5 N-(2-karbamoyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-12)
o.
o
NH O
NH.
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03, WSCI, HOBt og 3-aminopropionamid.
10 ^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,64 (1H, t, J=5,4Hz), 8,35 (1H, s), 8,26 (2H, d,J=5,4Hz), 8,08 (1H, d, J=7,9Hz), 7,91 (1H, d, J=7,9Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 7,32-7,47 (2H, m), 6,87(1H, brs), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (8H, d, J=3,3Hz), 3,42-3,54 (2H, m), 3,35-3,40 (2H, m), 2,37 (2H,t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 474 [(M+H)+J.
15 Eksempel l-G-13
N-(2-Morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)-benzamid (G-13)
\ °
Å J
O N
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03, WSCI, HOBt og 2-morfolin-4-yl-etylamin.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,41 (4H, m), 2,58 (2H, m), 3,40-3,51 (4H, m), 3,54 (4H, m),3,78-3,83 (8H, m), 4,16 (2H, t, J=8,4Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=7,8Hz), 7,90 (1H, d,J=7,6Hz), 8,07 (1H, d, J=7,8Hz), 8,19-8,27 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,13 (1H, d, J=2,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-14
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yl
etyl)-benzamid (G-14)
o
N*' N
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04, WSCI, HOBt og 2-pyridin-3-yl-etylamin.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,70 (1H, t, J=5,4Hz), 8,39-8,51 (4H, m), 8,30 (1H, s), 8,08(1H, d, J=7,9Hz), 7,81-7,92 (3H, m), 7,68 (1H, d, J=7,8Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,8,4,8Hz), 4,11 (2H, t, J=8,0Hz), 3,75 (8H, d, J=3,7Hz), 3,54 (2H, q, J=6,5Hz), 2,89 (2H, t, J=6,8Hz), 2,37 (2H, t, J=8,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 508 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-15
N-isobutyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-15)
o
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04, WSCI, HOBt og 2-metylpropylamin.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,60 (1H, t, J=5,7Hz), 8,46 (2H, d, J=6,3Hz), 8,37 (1H, s), 8,085 (1H, d, J=7,9Hz), 7,93 (1H, d, J=8,0Hz), 7,83 (2H, d, J=6,4Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 4,11 (2H, t,
J=8,6Hz), 3,75 (8H, d, J=5,5Hz), 3,11 (2H, t, J=6,4Hz), 1,75-1,96 (1H, m), 0,90 (6H, d, J=6,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-16
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-3-ylmetyl
10 benzamid (G-16)
o
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04, WSCI, HOBt og 3-aminometylpyridin.
^-NMR (360 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,22 (1H, t, J=5,8Hz), 8,57 (1H, s), 8,44-8,50 (3H, m), 8,41
15 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=7,7Hz), 7,98 (1H, d, J=7,9Hz), 7,83 (2H, d, J=6,lHz), 7,75 (1H, d, J=7,9Hz), 7,62
(1H, t, J=7,8Hz), 7,37 (1H, dd, J=7,7, 5,0Hz), 4,53 (2H, d, J=5,6Hz), 4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,75 (8H, d, J=10,2Hz), 3,35-3,43 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 494 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-17
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propyl-benzamid
(G-17)
o
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03 framstilt i eksempel l-G-03, WSCI, HOBt og propylamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,58 (1H, t, J=5,7Hz), 8,36 (1H, s), 8,26 (2H, d,J=5,3Hz), 8,07 (1H, d, J=7,8Hz), 7,91 (1H, d, J=7,8Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,l, 5,0Hz), 4,15 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (8H, dd, J=13,5, 3,8Hz), 3,37-3,42 (2H, m), 3,25 (2H, q, J=6,6Hz),1,46-1,65 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 445 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-18
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propyl-benzamid(G-18)
o
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt og propylamin.
^-NMR (360 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,57 (1H, t, J=5,5Hz), 8,46 (2H, d, J=6,5Hz), 8,36 (1H, s), 8,08(1H, d, J=7,9Hz), 7,92 (1H, d, J=7,9Hz), 7,83 (2H, d, J=6,5Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,75 (8H, dd, J=14,9, 4,7Hz), 3,33-3,42 (2H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 1,45-1,66 (2H, m), 0,91(3H, t, J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 445 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-19
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl
etyl)-benzamid (G-19)
o
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt og 2-pyridin-4-yl-etylamin.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,70 (1H, t, J=5,4Hz), 8,47 (4H, d, J=4,5Hz), 8,29 (1H, s), 8,08(1H, d, J=8,lHz), 7,80-7,92 (3H, m), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 7,29 (2H, d, J=5,9Hz), 4,11 (2H, t, J=8,lHz),3,75 (8H, d, J=3,3Hz), 3,50-3,63 (2H, m), 3,26-3,33 (2H, m), 2,86-2,95 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 508 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-20
N-benzyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-20)
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03 framstilt i eksempel l-G-03, WSCI, HOBt og benzylamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,18 (1H, t, J=5,7Hz), 9,10 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,26 (2H, d,
J=5,3Hz), 8,10 (1H, d, J=8,0Hz), 7,98 (1H, d, J=7,7Hz), 7,61 (1H, t, J=7,7Hz), 7,39-7,49 (1H, m), 7,34(4H, d, J=4,2Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0Hz), 4,15 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J=14,0,3,8Hz), 3,36-3,42 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 493 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-21
N-(2-metoksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
benzamid (G-21)
o.
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt og 2-metoksy-etylamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,66 (1H, t, J=4,8Hz), 8,46 (2H, d, J=6,lHz), 8,37 (1H, s), 8,09(1H, d, J=7,8Hz), 7,94 (1H, d, J=8,0Hz), 7,84 (2H, d, J=6,3Hz), 7,60 (1H, t, J=7,8Hz), 4,12 (2H, t, 10 J=8,lHz), 3,75 (8H, dd, J=16,7, 4,7Hz), 3,42-3,52 (4H, m), 3,37-3,40 (2H, m), 3,28 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-22
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
yl)-benzamid (G-22)
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt og 2-morfolin-4-yl-etylamin.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,54 (1H, t, J=5,7Hz), 8,47 (2H, d, J=6,8Hz), 8,36 (1H, t,J=l,2Hz), 8,09 (1H, d, J=8,7Hz), 7,92 (1H, d, J=7,7Hz), 7,85 (2H, d, J=6,8Hz), 7,61 (1H, t, J=7,7Hz), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,80-3,70 (8H, m), 3,58 (4H, t, J=4,3Hz), 3,41 (4H, m), 2,43 (4H, t, J=4,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-23
N-karbamoylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-23)
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt og 2-aminoacetamid.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,89 (1H, t, J=5,7Hz), 8,65 (2H, d, J=7,lHz), 8,42 (1H, s), 8,28(2H, brs), 8,12 (1H, d, J=7,8Hz), 8,02 (1H, d, J=7,8Hz), 7,63 (1H, t, J=7,8Hz), 7,47 (1H, brs), 7,08 (1H, brs), 4,24 (2H, t, J=7,6Hz), 3,69-3,97 (10H, m), 3,38-3,54 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 460 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-24
N-(2-karbamoyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-24)
nh o
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt og 3-aminopropionamid.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,57-8,83 (3H, m), 8,38 (1H, s), 8,28 (2H, brs), 8,11 (1H, d,J=7,9Hz), 7,96 (1H, d, J=7,9Hz), 7,61 (1H, t, J=7,8Hz), 7,41 (1H, brs), 6,88 (1H, brs), 4,24 (2H, t, J=7,8Hz), 3,77 (8H, d, J=8,6Hz), 3,43-3,57 (4H, m), 2,38 (2H, t, J=7,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 474 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-25
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-phenetyl
benzamid (G-25)
N
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt og fenetylamin.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,52 (2H, d, J=6,5Hz), 8,25 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,75 (2H, d,J=6,5Hz), 7,75 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,32 (5H, m), 6,21 (1H, m), 4,08 (2H, t, J=8,4Hz), 3,86 (8H, m), 3,76 (2H, t, J=6,8Hz), 3,36 (2H, t, J=8,4Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-26
N-isobutyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid
(G-26)
m N
NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra Compound G-03 prepared i eksempel l-G-03, WSCI,HOBt og isobutylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,58 (1H, t, J=5,6Hz), 8,37 (1H, s), 8,26 (2H, d,J=5,3Hz), 8,08 (1H, d, J=7,6Hz), 7,92 (1H, d, J=7,7Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,l, 5,1Hz), 4,15 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J=13,8, 3,3Hz), 3,36-3,43 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=6,4Hz),1,74-1,97 (1H, m), 0,91 (6H, d, J=6,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-27
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-2dimetylamino-etylester (G-27)
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03 framstilt i eksempel l-G-03, WSCI, HOBt og N,N-dimetyletanolamin.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,08 (1H, d, J=2,4Hz), 8,53 (1H, s), 8,26-8,18 (3H, m), 8,03(1H, d, J=7,8Hz), 7,66 (1H, t, J=7,8Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,3, 4,9Hz), 4,38 (2H, t, J=5,6Hz), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,76-3,68 (8H, m), 3,45-3,40 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=5,6Hz), 2,23 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-28
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-28)
N-. Vl "l1
o
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G03 framstilt i eksempel l-G-03, WSCI, HOBt, trietylamin og ammonium klorid.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9,07 (1H, d, J=2,5Hz), 8,37 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=3,8Hz), 8,238,19 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=7,9Hz), 7,86 (1H, d, J=7,lHz), 7,56 (1H, t, J=7,9Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 4,5Hz), 4,11 (2H, t, J=7,8Hz), 3,86-3,82 (8H, m), 3,41 (2H, t, J=7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 403 [(M+H)+J.
5 Eksempel l-G-29
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre
metylester hydroklorid (G-29)
HCI
O
På samme måte som i eksempel l-G-02, fra 4-karbometoksyfenylboronsyre, ble 4-(2-morfolin-4-yl
10 7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester oppnådd. Tildenne ble det satt 1M saltsyre (1,0 ekvivalenter), etterfulgt av røring ved romtemperatur, og påfølgende konsentrasjon ble utført under redusert trykk, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,68 (2H, d, J=7,4Hz), 8,26-8,38 (2H, m), 8,11 (4H, s), 4,27(2H, t, J=7,2Hz), 3,90 (3H, s), 3,73-3,82 (8H, m), 3,38-3,46 (2H, br).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 [(M+H)+],
Eksempel l-G-30
N-(2-dimetylamino-etyl)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)-benzamid (G-30)
N
I
Forbindelse G-32 oppnådd i eksempel l-G-32 ble behandlet med natriumhydroksid i metanol, ogden resulterende karboksylsyren ble reagert med WSCI, HOBt og N,N-dimetyl-etylendiamin påsamme måte som i eksempel l-G-05, hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd.
^-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 9,21 (1H, m), 8,22 (2H, m), 8,02 (2H, d, J=8,7Hz), 7,93 (2H, d,J=8,7Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,5, 4,9Hz), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,85-3,77 (8H, m), 3,69-3,54 (3H, m),3,37 (2H, t, J=8,2Hz), 2,75 (2H, t, J=6,8Hz), 2,46 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 474 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-31
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-31)
NH.
På samme måte som i eksempel l-G-05, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra forbindelse G04 framstilt i eksempel l-G-04, WSCI, HOBt, ammoniumklorid og trietylamin.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,47 (2H, d, J=6,8Hz), 8,39 (1H, t, J=l,3Hz), 8,10 (1H, s), 8,09(1H, dt, J=7,7, 1,3Hz), 7,97 (1H, dt, J=7,7, 1,3Hz), 7,84 (2H, d, J=6,8Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,50 (1H, s), 4,12 (2H, t, J=7,8Hz), 3,80-3,73 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=7,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 403 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-32
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre
metylester (G-32)
o
På samme måte som i eksempel l-G-01, ble den ønskete forbindelsen oppnådd ved bruk av 4karbometoksyfenylboronsyre.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, d, J=2,7Hz), 8,26 (1H, d, J=4,9Hz), 8,08 (4H, s),8,23 (2H, m), 4,15 (2H, t, J=8,2Hz), 7,43 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,65-3,75 (8H, m), 3,37 (2H, t,5 J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 418 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-33
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-33)
N 'N
N
NH
10 På samme måte som i eksempel l-G-05, ble forbindelse G-29 framstilt i eksempel l-G-29behandlet med natriumhydroksid i metanol, og den resulterende karboksylsyren ble reagert med WSCI, HOBt, ammoniumklorid og trietylamin, hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,47 (2H, d, J=6,5Hz), 8,08 (1H, brs), 7,99 (4H, s), 7,83 (2H,d, J=6,5Hz), 7,46 (1H, brs), 4,12 (2H, t, J=7,8Hz), 3,74-3,76 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=7,8Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 403 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-34
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-34)
H
N--.
L ^-o
På samme måte som i eksempel l-G-30, ved å bruke morfolinoetylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9,12 (1H, d, J=2,6Hz), 8,31 (1H, dd, J=4,5, 1,4Hz), 8,15 (1H, dq,J=8,4, 1,4Hz), 8,00 (2H, d, J=8,6Hz), 7,89 (2H, d, J=8,6Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 4,5Hz), 6,95 (1H, s), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,89-3,81 (8H, m), 3,77 (4H, t, J=4,6Hz), 3,65-3,58 (2H, m), 3,38 (2H, t,J=8,2Hz), 2,67 (2H, t, J=5,9Hz), 2,56 (4H, t, J=4,5Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-35
N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-35)
H
N >
k 'O
På samme måte som i eksempel l-G-34, ble den ønskete forbindelsen oppnådd framorfolinoetylamin.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,52 (2H, d, J=6,4Hz), 7,99 (2H, d, J=8,6Hz), 7,89 (2H, d,J=8,6Hz), 7,74 (2H, d, J=6,4Hz), 6,95 (1H, t, J=4,3Hz), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,91-3,81 (8H, m), 3,76(4H, t, J=4,4Hz), 3,61 (2H, dt, J=15,9, 5,9Hz), 3,37 (2H, t, J=8,2Hz), 2,66 (2H, t, J=5,9Hz), 2,56 (4H, t, J=4,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 516 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-36
4-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-36)
N-, tl "Vf A \=-Z~N T
NH,
På samme måte som i eksempel l-G-34, ble den ønskete forbindelsen oppnådd fra ammoniumklorid.
^-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,3Hz), 8,27-8,23 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,875 7,95 (3H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 4,13 (2H, t, J=8,3Hz), 3,72 (8H, m), 3,36 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 403 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-37
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-2
dimetylamino-etylester (G-37)
N O
VyAo
På samme måte som i eksempel l-G-05, ved å bruke forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04og N,N-dimetylaminoetanol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,62 (1H, t, J=l,6Hz), 8,50 (2H, d, J=7,3Hz), 8,27-8,21 (4H, m),7,66 (1H, t, J=7,7Hz), 4,76-4,73 (2H, m), 4,25 (2H, t, J=8,0Hz), 3,85 (8H, m), 3,69-3,65 (2H, m), 3,4515 (2H, t, J=8,0Hz), 3,03 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 [(M+H)+J.
Eksempel l-G-38
N,N-dimetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-38)
F
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 ogdimetylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,68 (2H, d, J=7,3Hz), 8,32 (2H, br), 8,02 (1H, d, J=7,7Hz),5 7,94 (1H, s), 7,60 (1H, t, J=7,6Hz), 7,55 (1H, d, J=6,4Hz), 4,24 (2H, t, J=8,0Hz), 3,77 (8H, dd, J=20,6,
5,0Hz), 3,42 (2H, t, J=7,9Hz), 3,02 (3H, s), 2,95 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 431 ([M+H]+).
Eksempel l-G-39
N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid
10 trifluoreddiksyre-salt (G-39)
•O.
o
NH
F
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 ogmetylamin-tetrahydrofuran, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,67 (2H, d, J=7,3Hz), 8,59 (1H, d, J=4,6Hz), 8,37 (1H, s),15 8,29 (2H, brs), 8,11 (1H, d, J=8,lHz), 7,96 (1H, d, J=8,0Hz), 7,62 (1H, t, J=7,8Hz), 4,25 (2H, t,
J=8,lHz), 3,78 (8H, dd, J=23,3, 5,0Hz), 3,40-3,50 (2H, m), 2,82 (3H, d, J=4,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 417 ([M+H]+).
Eksempel l-G-40
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-fenyl-benzamid
trifluoreddiksyre-salt (G-40)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og anilin,5 ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,41 (1H, s), 8,67 (2H, d, J=7,3Hz), 8,47 (1H, s), 8,30 (2H,brs), 8,19 (1H, d, J=8,3Hz), 8,09 (1H, d, J=8,lHz), 7,79 (2H, d, J=7,6Hz), 7,70 (1H, t, J=7,8Hz), 7,37 (2H, t, J=7,5Hz), 7,12 (1H, t, J=7,4Hz), 4,26 (2H, t, J=8,lHz), 3,78 (8H, dd, J=26,7, 4,5Hz), 3,43-3,50(2H, m).
10 ESI (LC-MS positive mode) m/z 479 ([M+H]+).
Eksempel l-G-41
N-(3-dimetylamino-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-41)
15 På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og N,Ndimetylpropan-l,3-diamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,51 (1H, brs), 8,79 (1H, t, J=5,7Hz), 8,69 (2H, d, J=7,4Hz),8,41 (1H, s), 8,33 (2H, brs), 8,13 (1H, d, J=7,9Hz), 7,99 (1H, d, J=8,lHz), 7,65 (1H, t, J=7,8Hz), 4,27
(2H, t, J=8,lHz), 3,78 (8H, dd, 24,6, J=4,8Hz), 3,43 (2H, t, J=8,lHz), 3,32-3,40 (2H, m), 3,04-3,18 (2H,m), 2,79 (6H, d, J=4,4Hz), 1,75-2,02 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 ([M+H]+).
Eksempel l-G-42
5 N-karbamoylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-42)
'NH
V j 0 h
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 2aminoacetamid, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
10 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,29 (1H, brs), 8,81 (1H, t, J=5,9Hz), 8,48 (1H, d, J=10,lHz),8,37-8,43 (2H, m), 8,11 (1H, d, J=7,9Hz), 7,99 (1H, d, J=7,9Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,5, 5,0Hz), 7,62 (1H,t, J=7,8Hz), 7,42 (1H, s), 7,06 (1H, s), 4,18 (2H, t, J=8,lHz), 3,85 (2H, d, J=5,9Hz), 3,75 (8H, dd, J=18,2, 5,0Hz), 3,40 (2H, t, J=8,lHz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 460 ([M+H]+).
15 Eksempel l-G-43
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-fenyl-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-43)
’NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og anilin,ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,28 (1H, brs), 8,43-8,52 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=4,4Hz), 8,16(1H, d, J=8,lHz), 8,05 (1H, d, J=8,2Hz), 7,79 (2H, d, J=7,5Hz), 7,68 (2H, t, J=7,7Hz), 7,37 (2H, t, J=7,5Hz), 7,12 (1H, t, J=7,4Hz), 4,19 (2H, t, J=8,lHz), 3,75 (8H, dd, J=20,3, 5,0Hz), 3,43 (2H, t, J=8,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 479 ([M+H]+).
Eksempel l-G-44
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-fenetyl-benzamid
(G-44)
N kV
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 ogfenetylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,68 (1H, t, J=5,5Hz), 8,32 (1H, s), 8,25 (2H, d,J=5,3Hz), 8,08 (1H, d, J=8,0Hz), 7,89 (1H, d, J=7,8Hz), 7,58 (1H, t, J=7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,l, 5,1Hz), 7,15-7,36 (5H, m), 4,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, d, J=8,0Hz), 3,46-3,57 (2H, m), 3,35-3,39(2H, m), 2,87 (2H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 ([M+H]+).
Eksempel l-G-45
N-(2-metoksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-45)
NH
N
På samme måte som i eksempel l-G-05, ved å bruke forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03og 2-metoksyetylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, brs), 8,58-8,73 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,25 (2H, d,
5 J=4,9Hz), 8,08 (1H, d, J=7,7Hz), 7,93 (1H, d, J=7,7Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,l,
4,8Hz), 4,13 (2H, t, J=8,0Hz), 3,73 (8H, d, J=8,9Hz), 3,42-3,55 (4H, m), 3,36-3,40 (2H, m), 3,28 (3H,s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 ([M+H]+).
Eksempel l-G-46
10 3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-piperidin-l-yletyl)-benzamid (G-46)
F OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og 2piperidin-l-yl-etylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
15 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,28 (1H, brs), 8,91 (1H, t, J=5,6Hz), 8,70 (2H, d, J=7,5Hz),8,43 (1H, s), 8,34 (2H, brs), 8,15 (1H, d, J=8,lHz), 8,00 (1H, d, J=7,9Hz), 7,67 (1H, t, J=7,8Hz), 4,27 (2H, t, J=8,lHz), 3,78 (8H, dd, J=25,7, 4,1Hz), 3,66 (2H, q, J=6,lHz), 3,56 (2H, d, J=ll,5Hz), 3,43 (2H,
t, J=8,0Hz), 3,27 (2H, d, J=3,5Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 1,84 (2H, d, J=14,lHz), 1,57-1,76 (3H, m), 1,39(1H, q, J=12,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 514 ([M+H]+).
Eksempel l-G-47
N-(3-hydroksy-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-47)
H
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 3aminopropanol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,56 (1H, t, J=5,6Hz), 8,35 (1H, s), 8,19-8,29(2H, m), 8,07 (1H, d, J=8,lHz), 7,91 (1H, d, J=8,lHz), 7,58 (1H, t, J=7,8Hz), 7,39-7,46 (1H, m), 4,51(1H, t, J=5,2Hz), 4,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,65-3,81 (8H, m), 3,43-3,54 (2H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,273,33 (2H, m), 1,62-1,80 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 ([M+H]+).
Eksempel l-G-48
N-(l-metyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-48)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 1metylbutylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, brs), 8,36 (1H, brs), 8,19-8,33 (3H, m), 8,07 (1H, d,J=8,5Hz), 7,91 (1H, d, J=7,2Hz), 7,58 (1H, t, J=8,0Hz), 7,40-7,49 (1H, m), 4,11-4,26 (2H, m), 3,954,09 (1H, m), 3,73 (8H, d, J=12,lHz), 3,27 (2H, m), 1,25-1,67 (4H, m), 1,15 (3H, d, J=6,4Hz), 0,89(2H, t, J=7,0Hz).
5 ESI (LC-MS positive mode) m/z 473 ([M+H]+).
Eksempel l-G-49
N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-49)
10 På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og (2metoksyetyl)metylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,18-8,36 (2H, m), 7,98 (1H, brs), 7,91 (1H, s),7,56 (1H, brs), 7,34-7,49 (2H, m), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,72 (8H, d, J=7,0Hz), 3,62 (2H, d, J=19,7Hz),3,42 (3H, brs), 3,28-3,33 (2H, m), 3,18 (2H, brs), 2,99 (3H, d, J=10,3 Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 ([M+H]+).
Eksempel l-G-50
(4-Metyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl)-fenyl]-metanon (G-50)
‘N ^1
L .N.
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og Nmetylpiperazin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,25 (2H, d, 5,1Hz), 7,99 (1H, d, J=8,0Hz), 7,92(1H, s), 7,58 (1H, t, J=7,7Hz), 7,48 (1H, d, J=7,6Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,3, 4,8Hz), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,72 (8H, d, J=7,0Hz), 3,65 (2H, brs), 3,36-3,47 (4H, m), 2,36 (4H, d, J=23,3Hz), 2,22 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 486 ([M+H]+).
Eksempel l-G-51
(4-Hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon (G-51)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 4hydroksypiperidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,20-8,32 (2H, m) 7,99 (1H, d, J=8,0Hz), 7,90(1H, s), 7,57 (1H, t, 7,7Hz), 7,36-7,51 (2H, m), 4,82 (1H, d, J=4,0Hz), 4,13 (2H, t, J=8,2Hz), 4,04 (1H,brs), 3,72 (9H, d, J=7,3Hz), 3,53 (1H, brs), 3,36-3,41 (2H, m), 3,20 (2H, brs), 1,77 (2H, d, J=34,4Hz),1,38 (2H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-G-52
N-(3,3-dimetyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
yl)-benzamid (G-52)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 3,3dimetylbutylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,53 (1H, t, J=5,5Hz), 8,35 (1H, s), 8,22-8,28(2H, m), 8,07 (1H, d, J=8,0Hz), 7,90 (1H, d, J=8,0Hz), 7,58 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,l, 4,9Hz), 4,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, d, J=8,5Hz), 3,35-3,43 (2H, m), 3,26-3,33 (2H, m), 1,35-1,56(2H, m), 0,94 (9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-G-53
N-syklopropylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
N-propyl-benzamid (G-53)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 ogsyklopropylmetyl-propylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,18-8,35 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=7,9Hz), 7,87(1H, s), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,31-7,46 (2H, m), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,71 (8H, d, J=7,0Hz), 3,50(1H, brs), 3,34-3,41 (3H, m), 3,24 (1H, brs), 3,10 (1H, brs), 1,61 (2H, d, J=43,9Hz), 0,62-1,21 (4H, m),0,48 (2H, d, J=19,4Hz), 0,31 (1H, brs), 0,06 (1H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 499 ([M+H]+).
Eksempel l-G-54
N-((S)-2-hydroksy-l-fenyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-54)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og (S)-2amino-2-fenyletanol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, d, J=2,5Hz), 8,85 (1H, d, J=8,lHz), 8,41 (1H, s),8,22-8,30 (2H, m), 8,09 (1H, d, J=8,0Hz), 8,01 (1H, d, J=7,9Hz), 7,61 (1H, t, J=7,8Hz), 7,38-7,47 (3H,m), 7,33 (2H, t, J=7,5Hz), 7,24 (1H, t, J=7,3Hz), 5,04-5,16 (1H, m), 4,96 (1H, t, J=5,8Hz), 4,14 (2H, t,J=8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J=14,2, 4,8Hz), 3,63-3,69 (2H, m), 3,35-3,40 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 523 ([M+H]+).
Eksempel l-G-55
N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-55)
N
L ^-0
H
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 3morfolin-4-yl-propylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,5Hz), 8,61 (1H, t, J=5,5Hz), 8,35 (1H, s),8,21-8,30 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=7,9Hz), 7,90 (1H, d, J=7,9Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, dd,J=8,l, 4,9Hz), 4,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, d, J=9,0Hz), 3,57 (4H, t, J=4,6Hz), 3,35-3,41 (2H, m),3,28-3,32 (2H, m), 2,35 (6H, t, J=7,0Hz), 1,62-1,79 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 530 ([M+H]+).
Eksempel l-G-56
N-(3-dimetylamino-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-56)
N
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og N,Ndimetyl-propan-l,3-diamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,08 (1H, d, J=2,9Hz), 8,71-8,79 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,188,30 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=7,9Hz), 7,94 (1H, d, J=7,8Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,2, 5,0Hz), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,72 (8H, d, J=3,3Hz), 3,36 (4H, t, J=7,4Hz), 2,77-2,90 (2H, m), 2,56(6H, s), 1,76-1,96 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 ([M+H]+).
Eksempel l-G-57
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid (G-57)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 4aminometylpyridin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,27 (1H, t, J=5,8Hz), 9,10 (1H, s), 8,51 (2H, d, J=5,7Hz), 8,43(1H, s), 8,25 (2H, d, J=5,4Hz), 8,11 (1H, d, 7,8J=Hz), 8,00 (1H, d, J=7,8Hz), 7,63 (1H, t, 7,8Hz), 7,42
(1H, dd, J=8,l, 5,0Hz), 7,33 (2H, d, J=5,6Hz), 4,53 (2H, d, J=5,7Hz), 4,07-4,22 (2H, m), 3,72 (8H, brs),3,40 (2H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 494 ([M+H]+).
Eksempel l-G-58
N-sykloheksylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
benzamid (G-58)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og Csykloheksylmetylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,4Hz), 8,56 (1H, t, J=5,8Hz), 8,37 (1H, s),8,21-8,29 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=8,0Hz), 7,91 (1H, d, J=7,9Hz), 7,58 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, dd,J=8,l, 5,0Hz), 4,08-4,20 (2H, m), 3,73 (8H, dd, J=14,5, 4,8Hz), 3,16 (2H, d, J=5,2Hz), 3,13 (2H, t,J=6,4Hz), 1,70 (4H, t, J=13,0Hz), 1,49-1,63 (2H, m), 1,06-1,30 (3H, m), 0,85-0,99 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 499 ([M+H]+).
Eksempel l-G-59
N-(2-dietylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-59)
.. N
H
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og N,Ndietyl-etylendiamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,7Hz), 8,51 (1H, t, 5,6Hz), 8,35 (1H, s), 8,208,27 (2H, m), 8,06 (1H, d, J=8,lHz), 7,90 (1H, d, J=7,9Hz), 7,58 (1H, t, J=7,8Hz), 7,38-7,46 (1H, m),4,13 (2H, t, J=8,2Hz), 3,66-3,79 (8H, m), 3,28-3,44 (6H, m), 2,51-2,66 (4H, m), 0,98 (6H, t, J=7,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 ([M+H]+).
5 Eksempel l-G-60
N-isopropyl-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-60)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og10 isopropylmetylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,45 (1H, d, J=2,4Hz), 8,65 (1H, d, J=8,6Hz), 8,50 (1H, d,J=5,3Hz), 7,84-8,03 (3H, m), 7,60 (1H, t, J=7,7Hz), 7,45-7,52 (1H, m), 4,19 (2H, t, J=8,lHz), 3,87 (1H,brs), 3,75 (8H, dd, J=18,6, 5,0Hz), 3,40 (2H, t, J=8,lHz), 2,72-2,93 (3H, m), 1,14 (6H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 ([M+H]+).
15 Eksempel l-G-61
N-isobutyl-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-61)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 ogisobutylmetylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,47 (1H, d, J=2,6Hz), 8,65 (1H, d, J=8,6Hz), 8,50 (1H, d,J=5,3Hz), 7,84-8,05 (3H, m), 7,59 (1H, t, J=7,6Hz), 7,42-7,54 (1H, m), 4,19 (2H, t, J=8,lHz), 3,74 (8H,dd, J=17,8, 4,9Hz), 3,39 (2H, t, J=8,0Hz), 3,32 (1H, d, J=7,5Hz), 3,09 (1H, d, J=7,lHz), 2,94 (3H, d J=25,lHz), 1,86-2,14 (1H, m), 0,82 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 473 ([M+H]+).
Eksempel l-G-62
N-etyl-N-(2-hydroksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-62)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 2etylaminoetanol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,19-8,31 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=7,9Hz), 7,90(1H, brs), 7,55 (1H, brs), 7,39-7,49 (2H, m), 4,82 (1H, t, J=5,lHz), 4,12 (2H, t, J=8,lHz), 3,67-3,79(8H, m), 3,44-3,65 (4H, m), 3,24-3,33 (4H, m), 1,03-1,22 (3H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 ([M+H]+).
Eksempel l-G-63
(3-Hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-63)
.o.
OH
F
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 3hydroksypyrrolidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,48 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J=8,8Hz), 8,50 (1H, d, J=5,lHz),
5 8,07-7,99 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J=8,4, 5,5Hz), 7,66-7,53 (2H, m), 4,29-4,14 (3H, m), 3,74 (8H, dd,
J=17,93, 4,9Hz), 3,66-3,52 (3H, m), 3,48-3,35 (3H, m), 2,05-1,73 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 473 ([M+H]+).
Eksempel l-G-64
N-indan-2-yl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
10 benzamid (G-64)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og indan2-ylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, brs),8,79 (1H, d, J=6,6Hz), 8,38 (1H, s), 8,26 (2H, d,15 J=5,5Hz), 8,08 (1H, d, J=8,0Hz), 7,94 (1H, d, J=7,4Hz), 7,58 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,5,
4,3Hz), 7,08-7,29 (4H, m), 4,62-4,91 (1H, m), 3,93-4,29 (4H, m), 3,73 (8H, brs), 3,20-3,30 (2H, m),2,98 (2H, dd, J=15,9, 6,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 519 ([M+H]+).
Eksempel l-G-65
Azetidin-l-yl-[3-(2-morfol in-4-yl-7-pyrid in-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-f enyl]
metanon (G-65)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 ogazetidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,3Hz), 8,21-8,30 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,06(1H, d, J=7,9Hz), 7,67-7,74 (1H, m), 7,58 (1H, t, J=7,7Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,6, 4,6Hz), 4,34 (2H, t,J=7,6Hz), 4,01-4,18 (4H, m), 3,72 (8H, d, J=6,3Hz), 3,36-3,40 (2H, m), 2,23-2,36 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 443 ([M+H]+).
Eksempel l-G-66
(4-Etyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-fenyl]-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-66)
F
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og Netylpiperazin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 9,16 (1H, brs), 8,16 (2H, brs), 7,98 (2H, brs), 7,31-7,64 (3H, m),4,03 (2H, brs), 3,75 (8H, brs), 3,53 (2H, brs), 3,28 (4H, brs), 2,62 (4H, brs), 2,51 (2H, q, J=7,0Hz), 1,14 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 500 ([M+H]+).
Eksempel l-G-67
N,N-dietyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid
(G-67)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 ogdietylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,2Hz), 8,18-8,31 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,0Hz), 7,87 (1H, s), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,71 (8H, d, J=7,4Hz),3,46 (2H, brs), 3,35-3,38 (2H, m), 3,23 (2H, brs), 1,13 (6H, d, J=24,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 459 ([M+H]+).
Eksempel l-G-68
((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-68)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og (R)-lpyrrolidin-2-yl-metanol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,46 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=8,9Hz), 8,50 (1H, d, J=5,lHz),7,96-8,07 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J=8,7, 5,3Hz), 7,55-7,68 (2H, m), 4,19 (2H, t, 8,1Hz), 3,75 (8H, dd,J=18,2, 4,7Hz), 3,52-3,66 (2H, m), 3,31-3,50 (4H, m), 1,79-2,07 (4H, m), 1,59-1,77 (1H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-G-69
[3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-f enyl]-(4-pyrrolidin
l-yl-piperidin-l-yl)-metanon (G-69)
N'' N
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 4pyrrolidin-l-yl-piperidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,19-8,33 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,0Hz), 7,91(1H, s), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,47 (1H, d, J=7,6Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,3, 4,8Hz), 4,30 (1H, brs), 4,13 (2H, t, J=8,lHz), 3,72 (8H, d, J=7,7Hz), 3,60 (2H, brs), 3,24-3,43 (4H, m), 3,05 (2H, d, J=41,7Hz), 2,50(1H, brs), 2,28 (1H, brs), 1,87 (2H, d, J=44,0Hz), 1,68 (4H, brs), 1,40 (2H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 540 ([M+H]+).
Eksempel l-G-70
(3-Hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-70)
-OH
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 3hydroksypiperidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,42 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=7,8Hz), 8,47 (1H, d, J=5,lHz),8,00 (1H, d, J=8,0Hz), 7,92 (1H, brs), 7,87 (1H, d, J=13,9Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,52 (1H, brs), 4,18 (2H, t, J=8,lHz), 3,83 (1H, brs), 3,74 (8H, dd, J=18,0, 5,0Hz), 3,54 (2H, brs), 3,39 (2H, t, J=8,lHz), 2,84-3,32 (2H, m), 1,60-1,93 (2H, m), 1,45 (2H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-G-71
N-syklopentyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
benzamid (G-71)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 ogsyklopentylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, d, J=l,5Hz), 8,42 (1H, d, J=7,0Hz), 8,34 (1H, s),8,26 (2H, d, J=5,4Hz), 8,07 (1H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d, J=7,8Hz), 7,58 (1H, t, J=7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,0, 5,2Hz), 4,15 (2H, t, J=7,2Hz), 4,06 (1H, s), 3,73 (8H, d, J=3,7Hz), 3,37-3,43 (2H, m), 1,90 (2H,brs), 1,71 (2H, brs), 1,54 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 471 ([M+H]+).
Eksempel l-G-72
(2,5-Dihydro-pyrrol-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)-fenyl]-metanon (G-72)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 2,5dihydro-lH-pyrrol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 8,19-8,32 (2H, m), 7,98-8,10 (2H, m), 7,62-7,70
(1H, m), 7,58 (1H, t, J=7,6Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,3, 4,8Hz), 5,94-6,04 (1H, m), 4,32 (2H, brs), 4,24(2H, brs), 4,12 (2H, t, J=8,2Hz), 3,72 (8H, d, J=7,lHz), 3,36-3,42 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 455 ([M+H]+).
Eksempel l-G-73
[3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-(4-fenyl
piperazin-l-yl)-metanon (G-73)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og Nfenylpiperazin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,08 (1H, s), 8,18-8,33 (2H, m), 7,95-8,04 (2H, m), 7,51-7,65(2H, m), 7,41 (1H, dd, J=8,3, 4,7Hz), 7,23 (2H, t, J=8,0Hz), 6,96 (2H, d, J=8,0Hz), 6,81 (1H, t, 10 J=7,3Hz), 4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,79 (2H, brs), 3,70 (8H, dd, J=16,0, 4,7Hz), 3,53 (2H, brs), 3,29-3,36
(2H, m), 3,11-3,25 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 548 ([M+H]+).
Eksempel l-G-74
N-sykloheksyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
15 benzamid (G-74)
N
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 ogsykloheksylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=l,8Hz), 8,30-8,44 (2H, m), 8,26 (2H, d,J=5,3Hz), 8,05 (1H, d, J=0,7Hz), 7,91 (1H, d, J=8,lHz), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,3, 5,1Hz), 4,14 (2H, t, J=8,lHz), 3,73 (9H, d, J=3,3Hz), 3,36-3,43 (2H, m), 1,48-1,93 (5H, m), 0,99-1,45(5H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 485 ([M+H]+).
Eksempel l-G-75
(2,6-Dimetyl-morfolin-4-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon (G-75)
n y
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 2,6dimetylmorfolin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,10 (1H, s), 8,18-8,30 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=7,9Hz), 7,92(1H, s), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,50 (1H, d, J=7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,2, 4,8Hz), 4,40 (1H, brs), 4,14 (2H, t, J=8,6Hz), 3,78 (1H, brs), 3,72 (8H, d, J=7,0Hz), 3,43-3,64 (3H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 2,86 (1H,brs), 1,16 (3H, brs), 1,00 (3H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 501 ([M+H]+).
Eksempel l-G-76
N-metyl-N-(3-metyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-76)
.. N
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og metyl(3-metyl-butyl)amin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,7Hz), 8,17-8,31 (2H, m), 7,98 (1H, d,J=8,0Hz), 7,90 (1H, s), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,36-7,50 (2H, m), 4,13 (2H, t, J=8,2Hz), 3,72 (8H, d,J=6,8Hz), 3,49 (2H, t, J=6,9Hz), 3,35-3,40 (2H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 2,94 (3H, d, J=26,7Hz), 1,251,69 (3H, m), 0,95 (3H, d, J=6,lHz), 0,68 (3H, d, J=5,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-G-77
N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-77)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelsen G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og N'etyl-N,N-dimetyletan-l,2-diamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 9,69 (1H, s), 8,66 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, d, J=5,0Hz), 7,938,11 (3H, m), 7,59-7,74 (2H, m), 4,30 (2H, t, J=8,0Hz), 3,91-4,00 (2H, m), 3,85 (8H, dd, J=20,8,5,1Hz), 3,38-3,58 (6H, m), 3,05 (6H, s), 1,21 (3H, t, J=6,9Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 ([M+H]+).
Eksempel l-G-78
Azetidin-l-yl-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]metanon (G-78)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 ogazetidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,46 (2H, d, J=6,4Hz), 8,13 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,0Hz),5 7,83 (2H, d, J=6,4Hz), 7,72 (1H, d, J=7,9Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 4,34 (2H, t, J=7,6Hz), 4,09 (4H, q,
J=8,8Hz), 3,74 (8H, dd, J=14,0, 4,8Hz), 3,36-3,42 (2H, m), 2,21-2,36 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 443 ([M+H]+).
Eksempel l-G-79
N-(3-hydroksy-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
10 yl)-benzamid (G-79)
•O.
o
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og 3hydroksypropylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,57 (1H, t, J=5,6Hz), 8,46 (2H, d, J=6,4Hz), 8,35 (1H, s), 8,0715 (1H, d, J=8,lHz), 7,92 (1H, d, J=8,0Hz), 7,83 (2H, d, J=6,5Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 4,51 (1H, t,
J=5,2Hz), 4,11 (2H, t, J=8,2Hz), 3,75 (8H, dd, J=6,0, 4,8Hz), 3,44-3,53 (2H, m), 3,35-3,40 (2H, m),3,29-3,33 (2H, m), 1,62-1,78 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 ([M+H]+).
Eksempel l-G-80
N-syklopentyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
benzamid (G-80)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 ogsyklopentylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,46 (2H, d, J=6,3Hz), 8,41 (1H, d, J=7,lHz), 8,34 (1H, s),8,07 (1H, d, J=7,9Hz), 7,92 (1H, d, 7,9Hz), 7,83 (2H, d, J=6,4Hz), 7,58 (1H, t, J=7,7Hz), 4,17-4,32 (1H,m), 4,11 (2H, t, J=8,2Hz), 3,75 (8H, dd, J=16,l, 4,7Hz), 3,27-3,43 (2H, m), 1,90 (2H, brs), 1,71 (2H,brs), 1,54 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 471 ([M+H]+).
Eksempel l-G-81
(3-Hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-81)
-OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og 3hydroksypyrrolidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,52 (2H, d, J=7,2Hz), 8,39 (2H, brs), 8,14 (1H, brs), 8,08 (1H,d, J=7,8Hz), 7,54-7,73 (2H, m), 4,46 (1H, d, J=48,2Hz), 4,27 (2H, t, J=7,9Hz), 3,78-3,94 (8H, m), 3,503,77 (3H, m), 3,47 (2H, t, J=7,9Hz), 3,35-3,43 (1H, m), 1,91-2,27 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 473 ([M+H]+).
Eksempel l-G-82
N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-82)
KV
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og (2metoksyetyl)metylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,52 (2H, d, J=7,3Hz), 8,38 (2H, brs), 7,94-8,12 (2H, m), 7,457,67 (2H, m), 4,28 (2H, t, J=8,lHz), 3,79-3,93 (8H, m), 3,74 (2H, dd, J=20,4, 4,9Hz), 3,52 (2H, s), 3,46(2H, t, J=7,8Hz), 3,35 (3H, d, J=54,3Hz), 3,11 (3H, d, J=24,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 ([M+H]+).
Eksempel l-G-83
(4-Metyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl)-fenyl]-metanon (G-83)
N-^ N
L H
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og Nmetylpiperazin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,46 (2H, d, J=6,4Hz), 8,00 (1H, d, J=8,lHz), 7,92 (1H, s),7,83 (2H, d, J=6,5Hz), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,49 (1H, d, J=7,6Hz), 4,10 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74 (8H, dd, J=13,9, 4,7Hz), 3,64 (2H, brs), 3,37-3,42 (4H, m), 2,35 (4H, d, J=22,0Hz), 2,21 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 486 ([M+H]+).
Eksempel l-G-84
(4-Hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon-trifluoreddiksyre-salt (G-84)
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og 4hydroksypiperidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,56 (2H, d, J=7,6Hz), 8,42 (2H, brs), 8,06-8,15 (1H, m), 8,04(1H, s), 7,54-7,68 (2H, m), 4,31 (2H, t, J=8,lHz), 4,24 (1H, brs), 3,81-3,93 (8H, m), 3,65-3,97 (2H, m),3,50 (2H, t, J=7,8Hz), 3,25-3,45 (2H, m), 1,36-2,28 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-G-85
N-metyl-N-(3-metyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-85)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og metyl(3-metyl-butyl)amin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,46 (2H, d, J=6,4Hz), 7,98 (1H, d, J=8,0Hz), 7,90 (1H, s),7,83 (2H, d, J=6,5Hz), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,47 (1H, brs), 4,10 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74 (8H, dd, J=14,0, 4,7Hz), 3,44-3,55 (1H, m), 3,36-3,42 (1H, m), 3,17-3,26 (2H, m), 2,94 (3H, d, J=27,5Hz), 1,25-1,72(3H, m), 0,95 (3H, d, J=6,0Hz), 0,68 (3H, d, J=6,0Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-G-86
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-4-ylmetyl
benzamid (G-86)
N
k H
N
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og 4aminometylpyridin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,26 (1H, t, J=5,9Hz), 8,51 (2H, d, J=6,0Hz), 8,46 (2H, d,J=6,3Hz), 8,43 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=7,9Hz), 8,01 (1H, d, J=7,9Hz), 7,83 (2H, d, J=6,4Hz), 7,63 (1H, t, 10 J=7,8Hz), 7,33 (2H, d, J=5,9Hz), 4,53 (2H, d, J=5,9Hz), 4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,75 (8H, dd, J=17,3,
4,8Hz), 3,35-3,41 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 494 ([M+H]+).
Eksempel l-G-87
(4-Etyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
15 yl)-fenyl]-metanon (G-87)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og Netylpiperazin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,46 (2H, d, J=6,4Hz), 7,99 (1H, d, J=8,0Hz), 7,92 (1H, s),7,83 (2H, d, J=6,5Hz), 7,58 (1H, t, J=7,7Hz), 7,49 (1H, d, J=7,6Hz), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz), 3,74 (8H, dd, J=14,2, 4,7Hz), 3,64 (2H, brs), 3,35-3,43 (4H, m), 2,43 (4H, brs), 2,36 (2H, q, J=7,lHz), 1,01 (3H, t,J=7,2Hz).
5 ESI (LC-MS positive mode) m/z 500 ([M+H]+).
Eksempel l-G-88
N-(2-dietylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-88)
F
OH
10 På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og N,Ndietyl etylendiamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,54 (2H, d, J=7,5Hz), 8,48 (1H, s), 8,39 (2H, brs), 8,16 (1H, d,J=7,9Hz), 7,98 (1H, d, J=7,9Hz), 7,64 (1H, t, J=7,8Hz), 4,29 (2H, t, J=8,0Hz), 3,48 (2H, t, J=8,lHz), 3,43 (2H, t, J=6,3Hz), 3,32-3,39 (4H, m), 1,37 (6H, t, J=7,3Hz).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 ([M+H]+).
Eksempel l-G-89
N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-benzamid-trifluoreddiksyre-salt (G-89)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 ogN,N,N'-trimetyl-etylendiamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,53 (2H, brs), 8,39 (2H, brs), 8,09 (2H, brs), 7,56-7,70 (2H, m),5 4,27 (2H, brs), 3,97 (2H, brs), 3,84 (8H, d, J=26,3Hz), 3,40-3,59 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,05 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 ([M+H]+).
Eksempel l-G-90
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yletyl)-benzamid (G-90)
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og 2pyrrolidin-l-yl-etylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,56 (1H, t, J=5,6Hz), 8,46 (2H, d, J=6,4Hz), 8,36 (1H, s), 8,08(1H, d, J=8,0Hz), 7,92 (1H, d, J=7,9Hz), 7,83 (2H, d, J=6,5Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 4,11 (2H, t, 15 J=8,2Hz), 3,75 (8H, dd, J=16,l, 4,8Hz), 3,36-3,48 (8H, m), 2,60 (2H, t, J=7,0Hz), 1,62-1,75 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 500 ([M+H]+).
Eksempel l-G-91
3-(2-Morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl
etyl)-benzamid (G-91)
N
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 2pyrrolidin-l-yl-etylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (1H, d, J=2,6Hz), 8,60 (1H, t, J=5,4Hz), 8,36 (1H, s),5 8,20-8,29 (2H, m), 8,08 (1H, d, J=8,lHz), 7,92 (1H, d, J=8,0Hz), 7,59 (1H, t, J=7,8Hz), 7,37-7,47 (1H,
m), 4,14 (2H, t, J=8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J=13,5, 4,6Hz), 3,40-3,48 (2H, m), 3,36-3,40 (2H, m), 2,552,77 (6H, m), 1,72 (4H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 500 ([M+H]+).
Eksempel l-G-92
10 N-(4,5-dimetyl-thiazol-2-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-92)
H S
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-03 framstilt i eksempel l-G-03 og 2amino-4,5-dimetylthiazol, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
15 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,45 (1H, s), 8,66 (1H, d, J=8,8Hz), 8,55 (1H, s), 8,49 (1H, d,J=5,lHz), 8,19 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,6, 5,3Hz), 7,67 (1H, t, J=7,8Hz), 4,21 (2H, t, J=8,lHz), 3,77 (8H, dd, J=21,0, 5,0Hz), 3,42-3,48 (2H, m), I,TI (3H, s), 2,21 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 514 ([M+H]+).
Eksempel l-G-93
N-indan-2-yl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyrid in-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y I)
benzamid (G-93)
’NH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og indan5 2-ylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,43-8,52 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=10,6Hz), 7,927,99 (1H, m), 7,84 (2H, d, J=7,5Hz), 7,24 (3H, d, 4,8Hz), 7,16 (3H, d, J=3,5Hz), 4,06-4,16 (2H, m),3,69-3,82 (8H, m), 3,23-3,30 (4H, m), 3,16 (1H, d, J=5,3Hz), 2,91-3,04 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 519 ([M+H]+).
10 Eksempel l-G-94
(3-Hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon (G-94)
OH
På samme måte som i eksempel l-G-05, fra forbindelse G-04 framstilt i eksempel l-G-04 og 315 hydroksy-piperidin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,45 (2H, d, J=6,0Hz), 7,99 (1H, d, J=7,8Hz), 7,90 (1H, J=brs),7,82 (2H, d, J=6,4Hz), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,49 (1H, brs), 4,85-5,06 (1H, m), 4,09 (2H, t, J=8,2Hz),3,67-3,80 (8H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 2,91-3,11 (2H, m), 1,35-1,93 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel 1-H
Bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin som skal benyttes i trinn A i det følgende eksempel l-H-31 ble framstilt i samsvar medeksempel l-J-02 beskrevet nedenfor. Videre, i de følgende eksemplene l-H-02, l-H-08 til 10, 1-H13 til 20 og l-H-24 til 30, ble et resulterende rå-reaksjonsprodukt underkastet HPLC-rensing vedbruk av en mobilfase inneholdende trifluoreddiksyre, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et trifluoreddiksyre-salt.
Eksempel l-H-01
7-(2-Klor-pyridin-4-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidintrifluoreddiksyre-salt (H-01)
cr
Natriumhydrid (844 mg, 60% mineralolje-dispersjon, 21,1 mmol) ble plassert i en tørr flaske underen nitrogen-atmosfære, etterfulgt av sekvensiell tilsats av vannfritt tetrahydrofuran (75 ml) og 4amino-2-klorpyridin (648 mg, 5,06 mmol) med en sprøyte. Denne blandingen ble varmet til refluksi 1,5 timer, og deretter ble 4-[4-klor-5-(2-kloretyl)-6-(3-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]morfolin (1,55g, 4,22 mmol) oppnådd i trinn C i eksempel l-A-01, satt til. Etter varming til refluks i ytterligere 1,5timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt, og ble sakte, dråpevis satt på isvann. Filtrasjon av det utfelte bunnfallet ga den ønskete forbindelsen som et blekt brunt fast stoff (808 mg, 49% utbytte). Filtratet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (30 ml), og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, etterfulgt av avdestillasjon under redusert trykk. Det oppnådde råprodukt ble rekrystallisert (etylacetat), hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd som et blekt brunt fast stoff (250 mg, 15% utbytte, total 64%).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,27 (1H, d, J=6,40Hz), 7,85-7,96 (2H, m), 7,36-7,56 (3H, m),7,06 (1H, d, J=2,38Hz), 4,10 (2H, t, J=8,14Hz), 3,82 (3H, s), 3,68-3,78 (8H, m), 3,27-3,34 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 424 [M+H],
Eksempel l-H-02
3-{7-[2-(3-Hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-02)
i Y
N H
HO
OH
Forbindelse H-01 (70 mg, 0,165 mmol) oppnådd i eksempel l-H-01 ble løst i 1,3-propanolamin (2ml), etterfulgt av oppvarming i et forseglet rør ved 180°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og deretter ble mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (4 ml) satt til,etterfulgt av ekstraksjon tre ganger med etylacetat (5 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, og destillert av under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd en gul olje (80 mg). En løsning av dette råproduktet (80 mg) i dimetylformamid (1 ml) ble varmet til 150°C, og natriumetanthiolate (275 mg, 3,3 mmol) ble satt til hvert 15 minutt i tre porsjoner. Etter varming ved 150°C i ytterligere 15 minutter, etterfulgt av avkjøling, ble det satt til vann (1 ml). Etter ekstraksjon med etylacetat (2 ml), ble det organiske laget utskilt, etterfulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Det oppnådde råproduktet ble renset ved forberedende HPLC, for å oppnå et trifluoreddiksyre-salt av den ønskete forbindelsen som et blekt gult fast stoff (9 mg, 10% utbytte).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 12,54 (1H, br.s.), 9,64 (1H, s), 8,11 (1H, br.s.), 7,88 (1H, d,J=7,32Hz), 7,6 (1H, br.s.), 7,22-7,44 (3H, m), 7,06 (1H, br.s.), 6,85-6,92 (1H, m), 6,55 (1H, br.s.), 4,69(1H, br.s.), 4,12 (2H, t, J=7,87Hz), 3,68-3,83 (8H, m), 3,52 (2H, t, J=5,95Hz), 3,29-3,33 (4H, m), 1,701,82 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 449 [M+H],
Eksempel l-H-03
3-{7-[2-(lsobutyl-metyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol (H-03)
.OH
Forbindelse H-01 (70 mg, 0,165 mmol) oppnådd i eksempel l-H-01, n-butanol (1,5 ml), Nmetylisobutylamin (0,2 ml) og l-butyl-3-metyl-imidazolium-trifluormetansulfonat (1 dråpe) bleblandet i et mikrobølge-rør, etterfulgt av bestråling med mirkobølger (300 W, 210°C, 280psi) i 3timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble det satt til etylacetat (3 ml), og det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (3 ml). Detorganiske laget ble destillert av under redusert trykk, for å oppnå en brun olje (45 mg, 57% utbytte). En løsning av dette råproduktet (45 mg) i dimetylformamid (1 ml) ble varmet til 150°C, og natrium-etanthiolat (275 mg, 3,3 mmol) ble satt til hvert 15 minutt i 3 porsjoner. Etter varming ved150°C i ytterligere 15 minutter, etterfulgt av kjøling, ble det satt til vann (1 ml). Det utfelte bunnfallet ble filtrert, etterfulgt av vasking med avkjølt dietyleter, hvorved den ønskete forbindelsen ble oppnådd som et blekt gult fast stoff (25 mg, 33% utbytte).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm)7,96 (1H, d, J=5,85Hz), 7,37 (1H, s), 7,23-7,33 (2H, m), 7,13(1H, s), 6,93 (1H, d, J=5,85Hz), 6,83 (1H, d, J=7,68Hz), 4,06 (2H, t, J=8,32Hz), 3,72 (8H, dd, J=19,49, 5,03Hz), 3,37 (2H, d, J=7,50Hz), 3,25 (2H, t, J=8,23Hz), 3,00 (3H, s), 1,97-2,11 (1H, m), 0,85 (6H, d,J=6,77Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 [M+H].
Eksempel l-H-04
3- {7-[2-(4-Etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4- yl}-fenol (H-04)
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke N-etylpiperazin, ble den ønskete forbindelsenoppnådd.
^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 9,59 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=5,8Hz), 7,22-7,48 (4H, m), 7,09(1H, dd, J=5,4, 1,1Hz), 6,85 (1H, d, J=7,6Hz) 4,07 (2H, t, J=8,3Hz), 3,73 (8H, d, J=4,3Hz), 3,47 (4H, t, J=4,8Hz), 3,21-3,31 (2H, m), 2,42-2,48 (4H, m), 2,36 (2H, q, J=7,lHz), 1,04 (3H, t, J=7,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 488 [M+HJ.
Eksempel l-H-05
4'-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6
tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-ol (H-05)
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved bruk av 4-hydroksypiperidin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (360 MHz,CD3OD) 8 (ppm) 7,95 (1H, d, J=5,9Hz), 7,61 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,32 (1H, d,J=7,7Hz), 7,25 (1H, t, J=7,8Hz), 6,79-6,93 (2H, m), 3,90-4,06 (4H, m), 3,81-3,87 (1H, m), 3,77 (8H, d,J=5,2Hz), 3,20 (2H, t, J=8,lHz), 3,03-3,14 (2H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 1,46-1,62 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 [M+HJ.
Eksempel l-H-06
4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (H06)
OH
HO
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 1M vandig natriumhydroksid-løsning, ble denønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,38 (1H, s), 7,24-7,34 (4H, m), 6,85 (1H, d, J=7,7Hz), 6,20(1H, s), 3,99 (2H, t, J=8,lHz), 3,67-3,74 (8H, m), 3,24 (2H, t, J=8,2Hz).
5 ESI (LC-MS positive mode) m/z 392 ([M+H]+).
Eksempel l-H-07
l-(4-{4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2
yl}-piperazin-l-yl)-etanon (H-07)
,OH
10 På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke N-acetylpiperazin, ble den ønskete
forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,04 (1H, d, J=5,7Hz), 7,24-7,42 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J=5,9,1,7Hz), 6,85 (1H, dd, J=7,8, 1,3Hz), 4,08 (2H, t, J=8,lHz), 3,68-3,80 (8H, m), 3,55 (4H, s), 3,45-3,50(2H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 2,05 (3H, s).
15 ESI (LC-MS positive mode) m/z 502 ([M+H]+).
Eksempel l-H-08
3-{7-[2-(2-Hydroksy-etylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-08)
N N
,OH
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 2-hydroksyetylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,65 (1H, brs), 8,20 (1H, brs), 7,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,69(1H, brs), 7,26-7,42 (3H, m), 7,11 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J=7,9Hz), 4,12 (2H, t, J=8,0Hz), 3,74 (8H, dd,J=12,3, 3,7Hz), 3,62 (2H, t, J=5,4Hz), 3,27-3,42 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 435 ([M+H]+).
Eksempel l-H-09
3-{7-[2-(2-Hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-09)
0 N’
p OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke l-amino-propan-2-ol, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,53 (1H, brs), 9,66 (1H, brs), 8,13 (1H, brs),7,90 (1H, d,J=7,5Hz), 7,72 (1H, brs), 7,25-7,46 (3H, m), 7,10 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J=7,9Hz), 4,12 (2H, t,J=8,lHz), 3,83-3,92 (1H, m), 3,69-3,81 (8H, m), 3,27-3,36 (3H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 1,15 (3H, d,J=6,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 449 ([M+H]+).
Eksempel l-H-10
3-{7-[2-(2-Hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-10)
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 2-amino-propan-l-ol, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,44 (1H, brs), 9,66 (1H, s), 7,98 (1H, brs), 7,88 (1H, d,J=7,3Hz), 7,74 (1H, brs), 7,27-7,43 (3H, m), 7,03 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J=10,4Hz), 6,57 (1H, brs),4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,66-3,87 (9H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,30-3,33 (2H, m),1,18 (3H, d, J=6,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 449 ([M+H]+).
Eksempel 1-H-ll
4'-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6
tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-3-ol (H-ll)
N-^ N
t AJ
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 3-hydroksypiperidin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,68 (1H, brs), 7,98 (1H, d, J=5,9Hz), 7,52 (1H, d, J=l,3Hz),7,23-7,41 (3H, m), 6,81-6,90 (2H, m), 4,84 (1H, brs), 4,16 (1H, dd, J=12,2, 3,8Hz), 3,99-4,10 (3H, m),3,72 (8H, dd, J=15,6, 4,9Hz), 3,47 (1H, brs), 3,26 (2H, t, J=8,2Hz), 2,78-2,88 (1H, m), 2,66 (1H, dd,J=12,3, 9,3Hz), 1,87-1,95 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,28-1,48 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 ([M+H]+).
Eksempel l-H-12
3-{7-[2-(3-Dimetylamino-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol (H-12)
N
V_/—-N f
•OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke N,N-dimetyl-propan-l,3-diamin, ble denønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,59 (1H, brs), 7,87 (1H, d, J=5,9Hz), 7,21-7,41 (3H, m), 7,04(1H, dd, J=6,0, 1,7Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,34 (1H, t, J=5,6Hz), 4,01 (2H, t, J=8,2Hz), 3,65-3,79 (8H,m), 3,16-3,29 (4H, m), 2,26 (2H, t, J=7,0Hz), 2,12 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 476 ([M+H]+).
Eksempel l-H-13
3-{7-[2-(3-Hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-13)
Ved å bruke 3-hydroksypropylamin istedet for N-metylisobutylamin i eksempel l-H-03, ble denønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,54 (1H, brs), 9,64 (1H, s), 8,11 (1H, brs), 7,88 (1H, d,J=7,3Hz), 7,69 (1H, brs), 7,22-7,44 (3H, m), 7,06 (1H, brs), 6,85-6,92 (1H, m), 6,55 (1H, brs), 4,69(1H, brs), 4,12 (2H, t, J=7,9Hz), 3,68-3,83 (8H, m), 3,52 (2H, t, J=6,0Hz), 3,29-3,33 (4H, m), 1,70-1,82(2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 449 ([M+H]+).
Eksempel l-H-14
3-(7-{2-[(2-Hydroksy-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-14)
,OH
HO
F
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke (2-hydroksyetyl)metylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,67 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J=7,3Hz), 7,62 (1H, brs), 7,247,43 (4H, m), 6,86-6,93 (1H, m), 4,19 (2H, t, J=8,lHz), 3,75 (8H, dd, J=17,4, 5,0Hz), 3,67 (4H, s), 3,34(2H, t, J=8,lHz), 3,19 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 449 ([M+H]+).
Eksempel l-H-15
3-(7-{2-[(2-Metoksy-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-15)
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke (2-metoksyetyl)metylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,52 (1H, brs), 9,65 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,2Hz), 7,61 (1H,brs), 7,25-7,44 (3H, m), 7,24 (1H, brs), 6,86-6,92 (1H, m), 4,18 (2H, t, J=8,0Hz), 3,68-3,82 (10H, m),3,57 (2H, t, J=5,3Hz), 3,33 (2H, t, J=8,lHz), 3,27 (3H, s), 3,17 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 463 ([M+H]+).
Eksempel l-H-16
3-(7-{2-[(2-Dimetylamino-etyl)-etyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-16)
OH
5 På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke N,N-dimetyl-N'-etyl-etylendiamin, ble denønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,66 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J=6,8Hz), 7,23-7,50 (3H, m), 7,07(1H, brs), 6,84-6,92 (1H, m), 4,16 (2H, t, J=8,lHz), 3,89 (2H, t, J=6,7Hz), 3,74 (8H, dd, J=14,9, 4,8Hz),3,52-3,61 (2H, m), 3,28-3,39 (4H, m), 2,88 (6H, s), 1,16 (3H, t, J=7,0Hz).
10 ESI (LC-MS positive mode) m/z 490 ([M+H]+).
Eksempel l-H-17
3-{7-[2-((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-17)
Chiral
,OH
HO
OH
15 På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke (R)-pyrrolidin-2-yl-metanol, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,92 (1H, d, J=7,5Hz), 7,65 (1H, brs), 7,27-7,43 (3H, m), 7,21
(1H, brs), 6,89 (1H, d, J=7,9Hz), 4,13-4,23 (3H, m), 3,75 (8H, dd, J=15,7, 4,8Hz), 3,37-3,65 (4H, m),3,33 (2H, t, J=8,lHz), 1,94-2,16 (4H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475[M+H]+).
Eksempel l-H-18
3-[2-Morfolin-4-yl-7-(4-pyrrolidin-l-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4'-yl)-6,7-dihydro
5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-18)
N
\\ /UVv"
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 4-pyrrolidin-l-yl-piperidin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,13 (1H, brs), 8,05 (1H, d, J=7,lHz), 7,74 (1H, brs), 7,287,44 (4H, m), 6,89 (1H, d, J=7,9Hz), 4,13-4,30 (4H, m), 3,75 (8H, d, J=7,lHz), 3,53-3,63 (2H, m),10 3,39-3,49 (1H, m), 3,34 (2H, t, J=8,lHz), 3,06-3,22 (4H, m), 2,21 (2H, d, J=10,6Hz), 1,97-2,08 (2H,
m), 1,82-1,93 (2H, m), 1,60-1,76 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 528 ([M+H]+).
Eksempel l-H-19
3-{7-[2-(Sykloheksylmetyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
15 d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-19)
rj-^ n
_OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke C-sykloheksylmetylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,40 (1H, brs), 9,64 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=7,3Hz), 7,24-7,45(3H, m), 6,84-6,99 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=8,lHz), 3,66-3,82 (8H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,13 (2H, t,J=6,2Hz), 1,52-1,84 (6H, m), 1,10-1,33 (3H, m), 0,92-1,04 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-H-20
3-{7-[2-(3,3-Dimetyl-butylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-20)
,OH
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 3,3-dimetylbutylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,51 (1H, brs), 9,64 (1H, brs), 8,09 (1H, brs), 7,89 (1H, d,J=7,5Hz), 7,75-7,86 (1H, m), 7,25-7,48 (3H, m), 6,89 (2H, d, J=6,6Hz), 4,12 (2H, t, J=8,lHz), 3,643,86 (8H, m), 3,22-3,32 (4H, m), 1,47-1,63 (2H, m), 0,96 (9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 ([M+H]+).
Eksempel l-H-21
3-{7-[2-(lsobutyl-metyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl}-fenol (H-21)
N
I /V
/"N T
,OH
Ved å bruke isobutylmetylamin istedet for N-metylisobutylamin i eksempel l-H-03, ble denønskete forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,96 (1H, d, J=5,9Hz), 7,37 (1H, s), 7,23-7,33 (2H, m), 7,13(1H, s), 6,93 (1H, d, J=5,9Hz), 6,83 (1H, d, J=7,7Hz), 4,06 (2H, t, J=8,3Hz), 3,72 (8H, dd, J=19,5, 5,0Hz), 3,37 (2H, d, J=7,5Hz), 3,25 (2H, t, J=8,2Hz), 3,00 (3H, s), 1,97-2,11 (1H, m), 0,85 (6H, d,J=6,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 ([M+H]+).
Eksempel l-H-22
3-(7-{2-[Metyl-(3-metyl-butyl)-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)-fenol (H-22)
N
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke metyl-(3-metyl-butyl)-amin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,97 (1H, d, J=5,7Hz), 7,38 (1H, s), 7,23-7,34 (2H, m), 7,10(1H, s), 6,94 (1H, dd, J=5,7, 1,8Hz), 6,80-6,86 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=8,2Hz), 3,72 (8H, dd, J=18,l,4,9Hz), 3,51-3,59 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=8,2Hz), 2,96 (3H, s), 1,48-1,60 (1H, m), 1,36-1,45 (2H, m),0,91 (6H, d, J=6,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 475 ([M+H]+).
Eksempel l-H-23
l-{4-[4-(3-Hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}
pyrrolidin-3-ol (H-23)
,OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 3-hydroksypyrrolidin, ble den ønskete
forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,96 (1H, d, J=5,9Hz), 7,39 (1H, s), 7,23-7,36 (2H, m), 7,115 (1H, s), 6,82-6,93 (2H, m), 4,98 (1H, brs), 4,39 (1H, brs), 4,06 (2H, t, J=8,lHz), 3,66-3,81 (8H, m),
3,40-3,51 (2H, m), 3,21-3,31 (4H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 1,85-1,94 (1H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 461 ([M+H]+).
Eksempel l-H-24
3-{2-Morfolin-4-yl-7-[2-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
10 d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-24)
OH
På samme måte som
eksempel l-H-03, ved å bruke N-fenylpiperazin, ble den ønskete
forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,03 (1H, d, J=7,3Hz), 7,80 (1H, brs), 7,21-7,44 (6H, m), 7,02
15 (2H, d, J=8,9Hz), 6,89 (1H, d, J=9,0Hz), 6,84 (1H, t, J=7,3Hz), 4,15-4,24 (2H, m), 3,71-3,82 (12H, m),
3,30-3,40 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 536 ([M+H]+).
Eksempel l-H-25
3-{7-[2-(Syklopropylmetyl-propyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-25)
-OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke syklopropylmetylpropylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,66 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J=7,3Hz), 7,26-7,43 (4H, m), 6,89(1H, d, J=9,0Hz), 4,20 (2H, t, J=8,2Hz), 3,68-3,84 (8H, m), 3,55 (2H, t, J=7,7Hz), 3,46 (2H, d, J=6,6Hz),3,28-3,33 (2H, m), 1,55-1,68 (2H, m), 1,07-1,17 (1H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 0,51-0,58 (2H, m),0,39 (2H, q, J=4,8Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 487 ([M+H]+).
Eksempel l-H-26
3-{7-[2-(2,6-Dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-26)
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 2,6-dimetylmorfolin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,67 (1H, brs), 8,02 (1H, d, J=7,lHz), 7,77 (1H, brs), 7,257,46 (4H, m), 6,89 (1H, d, J=7,9Hz), 4,19 (2H, t, J=8,2Hz), 3,98 (2H, d, J=ll,9Hz), 3,68-3,82 (10H, m),
3,27-3,40 (2H, m), 2,68-2,79 (2H, m), 1,18 (6H, d, J=6,2Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 489 ([M+H]+).
Eksempel l-H-27
3-{2-Morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-27)
,o.
.OH
F
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 3-morfolin-4-yl-propylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,42 (1H, brs), 7,95 (1H, d, J=7,3Hz), 7,77 (1H, brs), 7,267,47 (3H, m), 6,84-7,09 (2H, m), 4,13 (2H, t, J=7,8Hz), 3,99 (1H, brs), 3,70-3,82 (8H, m), 3,46-3,58
10 (8H, m), 3,29-3,44 (4H, m), 3,10-3,24 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 518 ([M+H]+).
Eksempel l-H-28
3-{7-[2-(lndan-2-ylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4
yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-28)
-Os
.OH
F
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke indan-2-ylamin, ble den ønskete forbindelsenoppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,55 (1H, brs), 9,65 (1H, s), 8,49 (1H, brs), 7,90-8,00 (1H,m), 7,15-7,44(71-1, m), 6,89 (1H, d, J=7,9Hz), 4,42-4,59 (1H, m), 4,01-4,18 (2H, m), 3,55-3,80 (8H, m),3,38-3,47 (2H, m), 3,26-3,30 (2H, m), 2,92 (2H, dd, J=15,9, 5,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 507 ([M+H]+).
5 Eksempel l-H-29
3-{7-[2-(2,5-Dihydro-pyrrol-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-29)
OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke 2,5-dihydro-lH-pyrrol, ble den ønskete10 forbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,65 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=7,3Hz), 7,59-7,68 (1H, m), 7,267,44 (4H, m), 6,89 (1H, d, J=9,0Hz), 6,11 (2H, s), 4,33 (4H, s), 4,20 (2H, t, J=8,0Hz), 3,76 (8H, dd, J=16,7, 4,9Hz), 3,27-3,32 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 443 ([M+H]+).
15 Eksempel l-H-30
3-[7-(2-Sykloheksylamino-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl]-fenol-trifluoreddiksyre-salt (H-30)
N
/kl
\—_ Z^-N J
.OH
På samme måte som i eksempel l-H-03, ved å bruke sykloheksylamin, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,66 (1H, s), 8,16 (1H, brs), 7,78-7,92 (2H, m), 7,23-7,44(3H, m), 6,76-6,92 (2H, m), 4,09 (2H, t, J=8,lHz), 3,74 (8H, d, J=6,8Hz), 3,56 (1H, brs), 3,25-3,33 (2H,m), 1,87-1,97 (2H, m), 1,70-1,79 (2H, m), 1,09-1,43 (6H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 473 ([M+H]+).
Eksempel l-H-31
5-[2-Morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-ylamin (H-31)
Trinn A
{5-[7-(2-Klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin
2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin
O.
o
ci
N
N
N N
Bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin (1,65 g) ble suspendert i dimetylformamid (20 ml), etterfulgt av tilsats av 2-klor-4iodopyridin (805 mg), palladiumacetat (35 mg), trifenylfosfin (81 mg) og kaliumfosfat (1,95 g), og argon-gass ble blåst i 10 minutter mens det ble bestrålt med ultralyd-bølger. Reaksjonsblandingenble rørt ved 100°C i 1 time, og avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsats av vann (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) og diklormetan (100 ml), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l), etterfulgt av
suspensjon av resten i etylacetat/heksan (10ml/50 ml). Bunnfallet ble filtrert, og vasket med heksan, etterfulgt av tørking under redusert trykk, for å oppnå et gult pulver (l,75g, 88%).
^-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,99 (2H, s), 8,27 (1H, d, J=5,7Hz), 7,82 (1H, d, J=l,9Hz), 7,71(1H, dd, J=5,7, 1,9 Hz), 7,20 (4H, d, J=8,4Hz), 6,86 (4H, d, J=8,4Hz), 4,84 (4H, s), 4,08 (2H, t, J=8,4Hz), 3,81-3,89 (8H, m), 3,80 (6H, s), 3,36 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 651 [(M+H)+].
Trinn B
Bis-(4-metoksy-benzyl)-{5-[2-morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin
o
Til en løsning av {5-[7-(2-klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (50 mg) oppnådd i trinn A, natrium-t-butoksid(50 mg) og palladium-dibenzylideneaceton-kompleks (6 mg) suspendert i toluen (1,5 ml), ble detblåst argon-gass i 5 minutter. Morfolin (10 pl) og 2,8,9-triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-l-fosfabisyklo[3,3,3]undecane (6,9 mg) ble satt til, etterfulgt av røring ved 110°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og vann (5 ml) ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan (10 mlx2). De kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, og tørket over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert bort, ble filtratet konsentert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=50/l), for å oppnå et gult amorft materiale (46 mg, 85%).
^-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,99 (2H, s), 8,14 (1H, d, J=6,2Hz), 7,40-7,46 (1H, m), 7,20 (4H,d, J=8,4Hz), 7,02-7,10 (1H, m), 6,86 (4H, d, J=8,7Hz), 4,84 (4H, s), 4,11 (2H, t, J=8,4Hz), 3,76-3,89(18H, m), 3,55-3,62 (4H, m), 3,34 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 702 [(M+H)+j.
Trinn C
5-[2-Morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]
pyrimidin-2-ylamin
N 11 \
। I ""n^""nh2
Bis-(4-metoksy-benzyl)-{5-[2-morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin (48 mg) oppnådd i trinn B ble rørt i TFA (0,5 ml)ved 80°C i 2,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var kjølt til romtemperatur, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble basifisert med natrium-bikarbonatvann (pH 8 til 9), etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan/metanol (10/1, 20 mlx3). De kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, og tørket over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtret bort, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=20/l), for å oppnå et gult faststoff (16 mg, 51%).
^-NMR (300 MHz, TFA-d) 8 (ppm): 9,24 (2H, s), 8,04-8,10 (2H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 4,53-4,58(2H, m), 4,10-4,26 (12H, m), 3,84-3,95 (4H, m), 3,45-3,51 (2H, m).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 462 [(M+H)+].
Eksempel l-H-32
5-[7-(2-Dimetylaminoetoksy-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (H-32)
Trinn A
(5-{7-[2-(2-Dimetylaminoetoksy)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-yl)-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin
\
N /
o
o
N -N
N
N
II
cr
Natriumhydrid (15 mg, 60% mineralolje-dispersjon, 5 ekvivalenter) og N,N-dimetylaminoetanol (39p.1, 5 ekvivalenter) ble satt til toluen (1,3 ml). Etter refluksering i 5 minutter, ble det utført røring ved 50°C i 15 minutter. {5-[7-(2-Klor-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)-amin (50 mg) oppnådd i trinn A ieksempel l-H-31, ble satt til, etterfulgt av refluksering over natta, og reaksjonsblandingen blekonsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan/metanol=30/l to 10/1), for å oppnå et fargeløs fast stoff (54 mg, 100%).
^-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,99 (2H, s), 8,05 (1H, d, J=6,lHz), 7,77 (1H, dd, J=6,l, 1,9Hz),7,17-7,21 (4H, m), 6,84-6,90 (5H, m), 4,84 (4H, s), 4,56 (2H, bs), 4,03-4,08 (2H, m), 3,80-3,85 (14H,m), 3,30-3,35 (2H, m), 2,96 (2H, brs), 2,52 (6H, brs).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 705 [(M+H)+J.
Trinn B
5-[7-(2-Dimetylaminoetoksy-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl]-pyrimidin-2-ylamin
o
N
N NH2
Den samme operasjon som i trinn C i eksempel l-H-31 ble utført, etterfulgt av rensing ved aminosilikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/l), for å oppnå et fargeløst fast stoff (12mg, 36%).
^-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,88 (2H, s), 8,06 (1H, d, J=6,lHz), 7,76 (1H, dd, J=6,l, 1,9Hz),6,84-6,87 (1H, m), 5,31 (2H, s), 4,43-4,46 (2H, m), 4,01-4,07 (2H, m), 3,84 (8H, m), 3,27-3,32 (2H,m), 2,75-2,79 (2H, m), 2,38 (6H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 464 [(M+H)+J.
5 Eksempel l-H-33
N-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin2-yl}-N,N',N'-trimetyl-propan-l,3-diamin (H-33)
H2N
I trinn B i eksempel l-H-31, ved å bruke N,N',N'-trimetyl-propan-l,3-diamin istedet for morfolin,10 ble den samme operasjonen utført, og deretter ble den samme operasjonen som i trinn C i eksempel l-H-31 utført, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMRRfCDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,08 (1H, d, J=5,7Hz), 7,11 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J=5,7Hz,1,9Hz), 5,26 (2H, s), 4,09 (2H, m), 3,83 (8H, m), 3,61 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,06 (3H, s), 2,31 (2H, m), 2,22 (6H, s), 1,78 (2H, m).
15 LCMS (ESI+) m/z 491 ([M+H]+).
Eksempel l-H-34
5-{7-[2-(4-Etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (H-34)
H.N'
I trinn B i eksempel l-H-31, ble ved å bruke 4-etyl-piperazin istedet for morfolin, den sammeoperasjonen utført, og deretter ble den samme operasjonen som i trinn C i eksempel l-H-31utført, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
5 ^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,13 (1H, d, J=5,7Hz), 7,43 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=5,3Hz), 5,26(2H, s), 4,09 (2H, m), 3,83 (8H, m), 3,63 (4H, m), 3,29 (2H, m), 2,65 (4H, m), 2,64 (2H, m), 1,17 (3H, m).
LCMS (ESI+) m/z 489 ([M+H]+).
Eksempel l-H-35
10 {4'-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl}-dimetyl-amin (H-35)
N il J
N fl
N'
N
I trinn B i eksempel l-H-31, ble ved å bruke 4-dimetylamino-piperidin istedet for morfolin, densamme operasjonen utført, og deretter ble den samme operasjonen som i trinn C i eksempel 1-H15 31 utført, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,11 (1H, d, J=5,7Hz), 7,49 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=5,3Hz), 5,23(2H, s), 4,35 (2H, m), 4,09 (2H, m), 3,83 (8H, m), 3,29 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,31 (6H, s), 1,91 (2H, m), 1,53 (2H, m).
LCMS (ESI+) m/z 503 ([M+H]+).
Eksempel l-H-36
5-{7-[2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (H-36)
N
N
H.N
I trinn B i eksempel l-H-31, ble ved å bruke 1-metyl-piperazin istedet for morfolin, den sammeoperasjonen utført, og deretter ble den samme operasjonen som i trinn C i eksempel l-H-31utført, for å oppnå den ønskete forbindelsen.
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,89 (2H, s), 8,13 (1H, d, J=6,lHz), 7,42 (1H, s), 6,93 (1H, m), 5,24 (2H, s),4,09 (2H, t, J=7,6Hz), 3,83 (8H, m), 3,67 (4H, m), 3,29 (2H, t, J=7,6Hz), 2,65 (4H, m), 2,43 (3H, s).
LCMS (ESI+) m/z 475 ([M+H]+).
Eksempel 1-1
Bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin som skal benyttes i det følgende eksempel 1-1-01 ble framstilt i samsvar med eksempell-J-02 som er beskrevet senere.
Eksempel 1-1-01
N-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}
metan sulfonamid (1-01)
O
O
H '' / o
N' N
L 11
N
N
h2n N
Bis-(4-metoksybenzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amin (162 mg), palladiumacetat (1,0 mg, 0,015 ekvivalenter), S-Phos (3,7 mg, 0,03ekvivalenter), 3-jod-nitrobenzen (82 mg, 1,1 ekvivalenter) og kaliumfosfat (128 mg, 2 ekvivalenter)ble rørt i dimetylformamid (3 ml) ved 100°C i 1 time under en argon-luftstrøm. Etter at reaksjonsblandingen var kjølt til romtemperatur, ble det satt til vann (20 ml), og det resulterende bunnfallet ble filtrert, etterfulgt av vasking med eter, for å oppnå bis-(4-metoksy-benzyl)-{5-[2-morfolin-4-yl7-(3-nitro-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin som et gultpulver (138 mg, 70%). Det gule pulveret ovenfor ble suspendert i etanol/vann (5 ml/5 ml), og natrium-hydrosulfitt (110 mg, 3 ekvivalenter) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer.Reaksjons blandingen ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med 20 ml vann, og deretter ble det resulterende bunnfallet filtrert og tørket, for å oppnå {5-[7-(3-amino-fenyl)-2morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-bis-(4-metoksy-benzyl)amin som et gult pulver (122 mg, 93%). Det gule pulveret (50 mg) ovenfor ble løst i pyridin (1 ml), og mesyl-klorid (13 pl, 2 ekvivalenter) ble satt til, etterfulgt av røring i 5 timer. Mettet, vandigammoniumklorid-løsning (10 ml) ble satt til, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (10 mlx2), ogde kombinerte organiske lagene ble vasket med brine og tørket over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og deretter ble den resulterende resten renset ved amino-silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan), for å oppnå N[3-(4-{2-[bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-metansulfonamid som et blekt gult fast stoff (38 mg, 68%). Det fastestoffet ovenfor (38 mg) ble løst i trifluoreddiksyre (2 ml), etterfulgt av refluksering i 5 timer i nærvær av N-acetylcystein (20 mg, 2,2 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble konsentrert underredusert trykk, og den resulterende resten ble fortynnet med metanol (500 pl) og vann (3 ml), hvoretter det resulterende bunnfallet ble filtrert og vasket med eter, for å oppnå tittelforbindelsen som et gråaktig hvitt pulver (24 mg, 96%).
^-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 8,81 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=7,7Hz), 7,27 (1H, t, J=8,lHz),7,09 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=7,7Hz), 4,05 (2H, t, J=8,6Hz), 3,75-3,65 (8H, m), 3,28 (2H, t, J=8,6Hz),2,92 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 469 [(M+H)+J.
5 Eksempel 2
De følgende forbindelsene kan syntetiseres på samme måte som hvert eksempel ovenfor.
Strukturell formel
Navn på forbindelse
k
N
i! ■'n
1]
f^s~i
(
V-OH
/
l-{4-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6
dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
yl]-pyridin-2-ylamino}-propan-2-ol
• i sjjx' H..N^NX
■ ■ < :■■■ ■:
// -x / Xp
\ % 3
f i.
2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6
dihydropyrrolo[2,3
djpyrimid in-7-yl]-pyridin-2
ylamino}-propan-l-ol
'V'
A
1 1
XN'
■ t
N^N
k 1 /TA <
AA /? N
X N""'\ — <’
NH
r':':
* A'
•? ''
N-{4-[4-2-amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl]-pyrid in-2-yl}-N', N'-dimetylpropan-l,3-diamin
Strukturell formel
Navn på forbindelse
Å
Xx Jvx il & M
1 J l .* XSE\
H...N" XN'" N-A
*.
l-{4-[4-2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6
dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
yl]-pyridin-2-yl}-pyrrolid in-3-ol
o
A
!*4
f Y W A
A ’l NH
KNX "N' /
■ : X ■ ■ ■ ■ ■ ■
4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6
dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
karbotiosyre-metylamid
"Ar
N^N
L I] P rrv/v
HX N / ■
l-[4-(2amino-pyrimidin-5-yl)-2morfol in-4-yl -5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2,2dimetyl-propan-l-on
O
j x
V " f
>=Z /—\
JA p
.'■■^^
/)
^m,Si
3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6
dihydropyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl }benzosyremetyl ester
Strukturell formel
Navn på forbindelse
Oi=3tZ *
■ 1
) G.
na _ r 'i
L, J
o- %
'--Y l
V <"x' n
Va-O v *
3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6
dihydro-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl }-N-(3
karbamoyl-propyl)-benzamid
l
N" ’N
Å^<,..s >9
r ii
'-•■ N-// NH,
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-yl)-thiazol-5karboksylsyreamid
X
f \._ ,i.y.^sx $
kV,. /, få j’ it jSx<—
\ f ,»/ \ ■'■ . ■
N-.y fåH,
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-yl)-thiazol-5karboksylsyreamid
o
N'
K A^xx
W N> / ii />"M
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-dJ
pyrimidin-4-yl)-thiazol-5-ylamin
Strukturell formel
Navn på forbindelse
t
X.
CA r»—.
øz
X / / 1
r " i
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]-pyrimidin-4-yl)-thiazol-5-ylamin
.(X.
o
I
N" ''■'N
/'I ÅAa ,?
v—’ s-^ NH,
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-thiazol-4karboksylsyreamid
«t
X
X 21—/
/ V // \\
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-thiazol-4karboksylsyreamid
o.
o
I
K X' H
A ..A/kzN \=^/~n. 7 V l-NH;
V->
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-thiazol-4-ylamin
Strukturell formel
Navn på forbindelse
Y /-nh<
2-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-thiazol-4-ylamin
u 1
/ f ^=z \
"Ak o
y~z
i
z
h?"
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-thiazol-2-ylamin
N^N
Cl CAa uAy / i /y-NH,
>—< •...„
5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
thiazol-2-ylamin
fl
Hjhr^lC J^X^OH
2-({4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6
dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
yl]-pyridin-2-yl}-metylamino)
etanol
Strukturell formel
Navn på forbindelse
trS
2 7. X
5-(7-{2-[(2-metoksy-etyl)-metyl
amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4
yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl)
pyrimidin-2-ylamin
)aAA<J' j4
f j vru.
< rrV rx^
M OH
3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]
pyridin-2-ylamino}-propan-l-ol
t
/W
X <—> z-/ ]
d 'z-/ W\ /
\
h
X
N-(2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)
2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]
pyridin-2-ylsulfanyl}-etyl)-acetamid
Strukturell formel
Navn på forbindelse
0 N X
jnr lkM1 ,o f-wAtr s-xUf
' NH;,
3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2
morfolin-4-yl-5,6
dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7
yl]-pyrid in-2-ylsulfanyl}
propionamid
0 »
H Æ/
'0
H?hr NT S X^N
Q
N-(2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)
2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-6
metansulfonylaminopyridin
2-ylsulfanyl}-etyl)-acetamid
w
)=^ / rx\ P
1 .s~ir \-.-X
5-(7-metyl-2-morfolin-4-yl-6,7
dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin
Strukturell formel
Navn på forbindelse
u
J J w/
5-(7-allyl-2-morfolin-4-yl-6,7dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2
ylamin
eXv u ■ ^VG
H.n n r
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6
dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
7-yl]-butansyre-metylester
x^x
1 J.
hX n' r
'' '»
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin
7-yl]-butansyre
Strukturell formel
Navn på forbindelse
fjt
HjN
4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin
7-yl]-butyramid
H
[5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]hydrazin
m^n
F \\ Å xrÅ 0^Å^'N y
\ J । m
1 v"-— x. N
NH^
2-(2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl
5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-7-yl)-thiazol-5
karboksylsyre-amid
Strukturell formel
Navn på forbindelse
N'
Yxn vj [i i
2-(2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl
5.6-Dihydro-pyrrolo[2,3-D]
pyrimidin-7-yl)-thiazole-4
karboksylsyre-amid
aa^
*w'-n y v i
A-J AY N
5-(2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl
5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-thiazol-2-ylamin
uT
q \
/
( )
/
''Yr„^ zA d z z v-/
X
<
?^***- ■ \
^'4
5-(2-morfolin-4-yl-7-{4-[4(2,2,2
trifluoretyl)piperazin-l-ylmetyl]
fenyl}-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3
d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2
ylamin
I det følgende er det beskrevet en framgangsmåte for framstilling av et mellomprodukt som skal benyttes i framstillingen av en forbindelse av formelen (I) i samsvar med foreliggende oppfinnelse.
Eksempel l-J-01
4-(3-t-Butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (J-01)
Trinn Al
{[6-Klor-5-(2-kloretyl)-2-morfolin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-(4-metoksybenzyl)-amin (J-01-A1)
N"
H
Cl
4-[4,6-Diklor-5-(2-kloretyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin (2,9 g) oppnådd i trinn B i eksempel l-B-01, 4metoksybenzylamin (1,91 ml) og diisopropyletylamin (3,40 ml) ble løst i acetonitril (40 ml), etterfulgt av refluksering i 10 timer. Videre ble 4-metoksybenzylamin (0,64 ml) og diisopropyletylamin (0,85 ml) satt til, etterfulgt av refluksering i 1 time. Etter at løsningsmidlet var konsentrert under redusert trykk, ble resten løst i etylacetat (150 ml), som var vasket med mettet, vandig ammonium-klorid-løsning (200 ml) og brine (200 ml), etterfulgt av tørking over natriumsulfat.Tørkemidlet ble filtrert av, etterfulgt av konsentrasjon, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan/metanol=100/0 to 100/1), for å oppnå den ønsketeforbindelsen som et gult, fast stoff (2,13g, 55%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,23 (2H, d, J=8,7Hz), 6,87 (2H, d, J=8,7Hz), 5,16 (1H, t,J=5,4Hz), 4,55 (2H, d, J=5,4Hz), 3,80 (3H, s), 3,68-3,78 (8H, m), 3,62 (2H, t, J=7,3Hz), 2,91 (2H, t,J=7,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 361 [(M+H)+].
Trinn A2
{[6-Klor-5-(2-kloretyl)-2-morfolin-4-yl]}-pyimidin-4-yl}-(2,4-dimetoksybenzyl)-amin (J-01-A2)
N
Cl
N H
Cl
På samme måte som i trinn Al, fra 4-[4,6-diklor-5-(2-kloretyl)-pyrimidin-2-yl]-morfolin og 2,4dimetoksybenzylamin, ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et gult, fast stoff.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,16 (1H, d, J=8,2Hz), 6,48 (1H, d, J=2,3Hz), 6,42 (1H, dd, J=8,2,5 2,3Hz), 5,43 (1H, t, J=5,6Hz), 4,52 (2H, d, J=5,6Hz), 3,86 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,70-3,77 (8H, m), 3,55
(2H, t, J=7,6Hz), 2,89 (2H, t, J=7,6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 427 [(M+H)+J.
Trinn Bl
4-Klor-7-(4-metoksybenzyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (J-01-B1)
N
II
Cl
Forbindelse J-01-A1 (2,30 g) framstilt som ovenfor, ble løst i acetonitril (290 ml), og cesiumkarbonat (5,65 g) og natriumjod (1,83 g) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (200 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (200 mlx2). Etter at det organiske laget var vasket med brine og tørket over natriumsulfat, ble tørkemidlet 15 filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et blekt gult pulver (2,10g).
Råproduktet ble benyttet i den neste reaksjonen uten rensing.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,19 (2H, d, J=8,5Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 4,48 (2H, s), 3,80
(3H, s), 3,70-3,80 (8H, m), 3,43 (2H, t, J=8,4Hz), 2,87 (2H, t, J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 361 [(M+H)+J.
Trinn B2
4-Klor-7-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (J-O1-B2)
O
N 'N
II J
Cl
5 På samme måte som i trinn Bl, fra forbindelse J-O1-A2 framstilt som ovenfor, ble den ønsketeforbindelsen oppnådd som et blekt gult pulver. Råproduktet ble benyttet i den neste reaksjonen uten rensing.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,14 (1H, d, J=7,9Hz), 6,46 (1H, d, J=2,2Hz), 6,42 (1H, dd,J=7,9,2,2Hz), 4,49 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,61-3,81 (8H, m), 3,50 (2H, t, J=8,7Hz), 2,8610 (2H, t, J=8,7Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 391 [(M+H)+],
Trinn C
4-Klor-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (J-Ol-C)
O
N '^N
Cl
15 [Method C-l]
Forbindelse J-01-B1 (1,87 g) framstilt som ovenfor ble løst i trifluoreddiksyre (5,2 ml), ogkonsentrert svovelsyre (290 pl, 1,05 ekvivalenter) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 3 timer. Overskytende mengder av løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende
resten ble tømt over isvann (ca. 25 ml), etterfulgt av nøytralisering med 5M natriumhydroksid med iskjøling. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat/tetrahydrofuran (4/1, 150 ml), og det organiske laget ble vasket med brine, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, for å oppnå et blekt brunt pulver (1,78 g). Råproduktet ble benyttet i den neste reaksjonen uten rensing.
[Method C-2]
Forbindelse J-01-B2 (2,6 g) framstilt som ovenfor, ble løst i trifluoreddiksyre (6,7 ml), etterfulgt avrefluksering i 1 time. Overskytende mengder av løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende resten ble tømt over isvann (ca. 70 ml), etterfulgt av nøytralisering med mettet natriumbikarbonat-vann med iskjøling. Det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med vannog deretter azeotropert med toluen, etterfulgt av tørking under redusert trykk, for å oppnå et lilla pulver (2,94 g). Råproduktet ble benyttet i den neste reaksjonen uten rensing.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 4,91 (1H, brs), 3,70 (8H, s), 3,64 (2H, t, J=8,4Hz), 2,99 (2H, t,J=8,4Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 241 [(M+H)+],
Trinn D
l-(4-Klor-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-etanon (J-Ol-D)
O
Cl
Forbindelse J-Ol-C (2,94 g) framstilt som ovenfor, dimetylaminopyridin (28 mg) og pyridin (2,48ml) ble satt til acetonitril (50 ml), og acetyl-klorid (1,67 ml) ble sakte dråpevis satt til med iskjøling.Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur, etterfulgt av røring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (200 ml) og etylacetat (200 ml), og uløselige stoffer ble filtrert bort gjennom Celite pad, og Celite pad ble vasket med etylacetat. Det organiske laget av filtratet ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (200 ml). De organiske lagene ble kombinert, og vasket med brine, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var
filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksan=3/0 to 2/1), for å oppnå den ønsketeforbindelsen (l,67g) som et blekt gult pulver.
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 4,04 (2H, t, J=8,5Hz), 3,66-3,78 (8H, brs), 2,92 (2H, t, J=8,5Hz),2,62 (3H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 283 [(M+H)+J.
Trinn E
l-[4-(3-t-Butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-etanon (J-Ol-E)
N ^'N
II J
N ^'N
Q
N
Forbindelse J-Ol-D (2,94 g) framstilt som ovenfor, palladiumacetat (23 mg), S-Phos (87 mg),kaliumfosfat (6,61 g) og 3-t-butoksyfenylboronsyre-pinacol-ester (3,15 g) ble løst i dimetylformamid (20 ml). Deretter ble argon-substitusjon utført tre ganger under ultralyd bestrålingunder redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 100°C i 1 time, og etter at den var avkjølt, ble blandingen fortynnet med etylacetat/vann (100 ml/150 ml), og så ble det organiske laget utskilt. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (150 mlx2), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med brine, etterfulgt av tørking over natriumsulfat. Etter at tørkemidlet var filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksan=3/0 to 2/1), for å oppnå et fargeløst fast stoff(3,5 g, 85%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,59 (1H, d, J=7,9Hz), 7,49 (1H, t, J=l,9Hz), 7,34 (1H, t, J=7,9Hz),7,06 (1H, dd, J=7,9, 1,9Hz), 4,05 (2H, t, J=8,3Hz), 3,73-3,86 (8H, m), 3,16 (2H, t, J=8,3Hz), 2,69 (3H,s), 1,37 (9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 397 [(M+H)+],
Trinn E
4-(3-t-Butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (J-01)
N -N
HN
Forbindelse framstilt som ovenfor (J-Ol-E) (3,5 g) ble løst i metanol (45 ml), og 5M vandignatriumhydroksid-løsning (3,8 ml, 2 ekvivalenter) ble satt til, etterfulgt av refluksering i 1 time.
5 Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble metanol (50 ml) satt til suspensjonen, for å løse de uløselige stoffene, etterfulgt av nøytralisering med 5M saltsyre (ca. 4 ml) med iskjøling. Bunnfallet ble filtrert, etterfulgt av vasking med vann, og det resulterende pulveret ble tørket under redusert trykk, for å oppnå et fargeløst pulver(2,87 g, 92%).
^-NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,65 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,34 (1H, t, J=7,9Hz), 7,03 (1H, ddd,10 J=7,9, 2,5, 1,0Hz), 4,69 (1H, brs), 3,74-3,82 (8H, m), 3,65 (2H, t, J=8,4Hz), 3,26 (2H, t, J=8,4Hz), 1,38
(9H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 355 [(M+H)+].
Eksempel l-J-02
Bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin
15 2-yl]-amin (J-02)
Trinn A
l-(4-{2-[Bis-(4-metoksy-benzyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-etanon (J-02-A)
Til forbindelse J-Ol-D (300 mg, 1,06 mmol, 1,0 ekvivalent) framstilt som ovenfor, bis-(4metoksybenzyl)-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]amin (538 mg, 1,17mmol, 1,1 ekvivalenter), palladiumacetat (2,4 mg, 0,0106 mmol, 1 mol%), S-Phos (8,7 mg, 0,02125 mmol, 2 mol%) og kaliumfosfat (450 mg, 2,12 mmol, 2,0 ekvivalenter), ble dimetylformamid (5 ml) satt til. Blandingen ble avgasset under ultralyd bestråling. Dette ble rørt ved 100°C i 1,5 time, etterfulgt av tilsats av vann, for å filtrere de faste stoffene, som ble løst i diklormetan, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrasjon ble utført under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved kolonne-kromatografi (diklormetan/metanol=50/l), for å oppnå den ønskete forbindelsen10 som et fargeløst fast stoff (560 mg, utbytte 91%).
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,98 (2H, s), 7,19 (4H, d,J=8,8Hz), 6,85 (4H, d, J=8,8Hz), 4,84 (4H, s), 4,10(2H, t, J=8,5Hz), 3,84-3,76 (8,0H, m), 3,80 (6H, s), 3,18 (2H, t, J=8,5Hz), 2,69 (3,0H, s).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 582 [(M+H)+].
15 Trinn B
Bis-(4-metoksy-benzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin
2-yl]-amin (J-02)
IH
Til en løsning av forbindelse J-02-A (335 mg, 0,576 mmol) framstilt som ovenfor, i tetrahydrofuran(12 ml), ble det satt 5M vandig natriumhydroksid-løsning (6 ml), etterfulgt av refluksering overnatta. Til dette ble det satt 1M saltsyre for nøytralisering, og det resulterende faste stoffet ble filtrert av, og vasket med acetonitril, for å oppnå den ønskete forbindelsen som et fargeløst fast stoff (290 mg, utbytte 93%).
^-NMR (CDCh) 8 (ppm): 8,97 (2H, s), 7,18 (4H, d, J=8,3Hz), 6,85 (4H, d, J=8,3Hz), 4,83 (4H, s), 3,79(6H, s), 3,79-3,73 (8H, m), 3,68 (2H, t, J=8,3Hz), 3,24 (2H, t, J=8,3Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z 540 [(M+H)+J.
[Testeksempel 1]
[Måling av PI3K-inhiberende aktivitet]
Den inhiberende aktiviteten av forbindelser i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen representert ved formel (I), ble målt med humant PI3K(pll0a/p85a) framstilt i et baculovirus ekspresjons-system ved å bruke AlphaScreen GST Detection Kit (Perkin Eimer, Inc.). En forhandsbestemt konsentrasjon av forbindelsen løst i dimetylsulfoksid(DMSO) og PI3K ble blandet i en 384brønns analyseplate og etter at den hadde stått 20 minutter i romtemperatur, ble 4 pM PI(4,5)P2 (Echelon Corporation) og 10 pM ATP (5 mM Hepes, pH 7,5, 2,5 mM MgCh) satt til for å initiere reaksjonen. Etter at det hadde reagert i 15 minutter ved 37°C, ble GST-GRP1 uttrykt og renset fraEscherichia coli, Anti-GST Acceptor Beads(Perkin Eimer, Inc.), Streptavidin Donor Beads(PerkinEimer, Inc.) og biotin-PI(3,4,5) P3 (Echelon Corporation) (10 mM Tris-HCI pH 7,4, 150 mM NaCI, 7,5mM EDTA, 1 mM DTT, 0,1% Tween 20) satt til, og etter at det fikk stå 1 time ved romtemperatur, ble lyst ved 520 til 620 nm emittert som et resultat av eksitasjon av lys ved 680 nm målt med Envision måle-instrument (Perkin Eimer, Inc.).
Den inhiberende aktiviteten av forbindelsene ble beregnet ved å gi en verdi på 0% inhibierende aktivitet til måleverdien ved tilsats av bare DMSO, ved å gi en verdi på 100% inhiberende aktivitet til måleverdien målt i fravær av ATP, og ved å definere konsentrasjonen som ga 50% inhibierende aktivitet som IC50 verdien (pM).
Testeksempel 1 beskrevet ovenfor kan utføres i samsvar med "Analytical Biochemistry, 2003, 313, 234-245; Alexander Gray et al".
[Testeksempel 2]
[Målinger av celle-proliferasjons inhiberende aktivitet]
Den celle-proliferasjons inhiberende aktiviteten ble målt for forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse som er representert ved formel (I). Kreftcelle-proliferasjons inhiberendeaktivitet ble målt ved å bruke Cell Counting Kit-8 (Dojindo). 2000 celler, hver fra human kolonkreftcellelinje HCT116 anskaffet fra the American Type Culture Collection (Virginia, USA), ble plassert i hver av brønnene på en 96-brønns dyrkningsplate etterfulgt av tilsats av en forhåndsdefinertkonsentrasjon av forbindelsene, og dyrket i et CO2 miljø i 4 dager ved 37°C. På den fjerde dyrknings-dagen, ble Cell Counting Kit-8 løsning satt til og absorbans (måle-bølgelengde: 450 nm,referanse-bølgelengde: 615 nm) ble målt i samsvar med protokollen som hører til settet. Prosentandelen celle-proliferasjon-inhibisjon ved 2,5 pM ble beregnet ved å gi en verdi på 0% inhibisjon tilden verdien som ble målt i det tilfellet det ikke inneholdt noe test-forbindelse, og ved å gi verdien100% inhibisjon til den målte verdien i tilfellet det ikke inneholder en test forbindelse og celler.
Kreftcelle-proliferasjons-inhiberende aktivitet ble også målt for human lungekreft cellelinje NCIH460 og human prostatakreft cellelinje PC3 anskaffet fra the American Type Culture Collection. 1000 og 3000 celler av henholdsvis NCI-H460 og PC3, ble plassert i hver av brønnene på en 96brønns dyrkning-plate, etterfulgt av testing på samme måte som den humane kolonkreftcellelinjen, og beregning av prosentandel celle-proliferasjons inhibiasjon ved 2,5 pM.
Enzym-inhibasjons-aktivitetene og celle-proliferasjons-inhiberende aktiviteter er vist i de følgendetabeller. Som vist i tabell 11-1, 11-2, 11-3 og 11-4 viste forbindelsene i samsvar med foreliggendeoppfinnelse tilfredsstilllende enzym-inhiberende aktivitet og celle-proliferasjons-inhiberendeaktivitet.
Forbindelse Nr
Enzym-inhiberendeaktivitet (IC50, |1M)
Celle-proliferasjons inhiberende aktivitet(% Inhibisjon ved 2,5 pM)
PI3K a
Kolonkreft
(HCT 116)
Prostatakreft
(PC3)
Ikke-småcelletlungekreft (NCI-H460)
(A-09)
0,009
(A-14)
0,08
(A-32)
0,24
(A-44)
0,05
(A-48)
0,02
(B-02)
0,03
(B-03)
0,24
(B-09)
0,26
(B-22)
0,30
(B-32)
0,47
(B-35)
0,87
(B-55)
0,34
(C-55)
0,05
(D-01)
0,04
(D-02)
0,02
(D-03)
0,02
(D-16)
0,23
(D-17)
0,024
(D-18)
0,022
(D-19)
0,060
(D-20)
0,046
(D-21)
0,010
(D-22)
0,042
(D-23)
0,0060
(D-24)
0,034
(D-25)
0,22
(D-26)
0,048
(D-42)
0,014
(D-95)
0,007
(D-101)
0,009
(D-102)
0,007
(D-103)
0,006
(D-104)
0,006
(D-108)
0,007
(D-128)
0,008
(D-137)
0,092
(D-138)
0,11
(D-139)
0,009
(D-172)
0,008
(D-223)
0,007
(D-231)
0,011
(D-237)
0,005
(D-242)
0,010
(D-264)
0,007
(D-265)
0,006
(D-273)
0,010
Forbindelse Nr
Enzym-inhiberendeaktivitet (IC50, |1M)
Celle-proliferasjons inhiberende aktivitet(% Inhibisjon ved 2,5 pM)
PI3K a
Kolonkreft
(HCT 116)
Prostatakreft
(PC3)
Ikke-småcelletlungekreft (NCI-H460)
(D-286)
0,008
(D-290)
0,009
(D-307)
0,009
(D-318)
0,007
(D-325)
0,11
(D-326)
0,24
(D-327)
0,07
(D-328)
0,06
(D-329)
0,26
(D-330)
0,02
-13
(D-332)
0,21
(D-333)
0,16
(D-334)
0,20
(G-27)
0,33
(G-05)
0,36
(H-12)
0,02
(H-32)
0,018
(H-34)
0,011
Claims (1)
- Patentkrav1. Forbindelse, representert ved den følgende formel (I):RIkarakterisert ved atX representerer en enkeltbinding, eller en forbindende gruppe valgt fra -CO-, -SO2-, -CS- eller -CH2-;Y representerer en enkeltbinding. eller en divalent forbindende gruppe utledet fra en ring valgt fra benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazol, imidazol, oxazol, thiazol, furan, tiofen, quinolin, benzoimidazol, benzothiazol, benzopyrazol, naftalen og benzotiofen, hvori nevnte forbindende gruppe kan være usubstituert eller substituert ved 1 til 6 plasseringer med halogenatom, -Ci-e alkyl eller -OCi-e alkyl;X og Y er ikke enkeltbindinger samtidig;Z representerer et hydrogenatom eller en substituent valgt fra den følgende gruppen A:Gruppe A:-Ci-ealkyl,-etynyl,-halogenoCi-ealkyl,-Cyc,-Ci-ealkylen-OR,-Ci-ealkylen-COR,-Ci-ealkylen-COOR,-Ci-ealkylen-CONRR',-Ci-ealkylen-NRR',-Ci-ealkylen-Cyc,-Ci-ealkylen-CO-Cyc,-Ci-ealkylen-O-Ci-ealkylen-Cyc,-Ci-6alkylen-SO2R,-Ci-6alkylen-SO2-Cyc,-halogen,-CN,-SO2R,-SO2-NRR',-SCh-NR-Cyc,-SCh-NR-Ci-ealkylen-Cyc,-SCh-Cyc,-CO R,-CO-Cyc,-CO-Cyc-Ci-ealkylen-Cyc,-CO-Ci-ea I kyl en-Cyc,-CO-Cyc-Cyc,-COOR,-CONRR',-CONR-Ci-ealkylen-OR',-CO N R-Ci-ea I kyl en -CO N R' R",-CONR-Cyc,-CO N R-Ci-ea I kyl en-Cyc,-OR,-O-allyl,-O-halogenoCi-ealkyl,-O-Ci-ealkylen-NRR',-O-Ci-ealkylen-CONRR',-O-Ci-ealkylen-NRCOR',-NRR',-NH-NH2,-NRCOR',-NRCO-Cyc,-N RCO-Ci-ea I kyl en-Cyc,-NRCO-Ci-ealkylen-OR',-NR-Ci-ealkylen-COOR',-NR-Ci-6alkylen-CONR'R",-NR-Ci-6alkylen-NR'R",-NR-Ci-6alkylen-NR'COR",-NR-Ci-ealkylen-OR',-NR-Cyc,-NR-Cyc-Cyc,-NR-Cyc-CO-Cyc,-NR-Cyc-CO-Ci-ealkylen-Cyc,-NR-Cyc-NR'-Cyc,- N R-Cyc- N R' -C i-ea I ky I e n-Cyc,5 -NR-Ci-ealkylen-Cyc,-NR-Ci-ealkylen-Cyc-CO-Cyc,-NR-Ci-6alkylen-Cyc-NR'-Cyc,-NRSO2R',-S-Ci-ealkylen-CO-Cyc,10 -S-Ci-ealkylen-COOR',-S-Ci-ealkylen-NRCOR', og-S-Ci-ealkylen-CONRR';m representerer et heltall på 1 eller 2;R1 representerer en syklisk substituent valgt fra den følgende gruppen med n substituenterT;F^bl1 J nT)nF^dN(T)nR.c3N\^N(T)nR.c4(T)n R^S(T)nR..C2//lr(T)nA1 ^2 A3R-id R,e R.fAi, A2 og A3 er henholdsvis og uavhengig valgt fra NH, S eller O;T representerer en substituent valgt fra den følgende gruppen B:Gruppe B:-Cyc,20 -Ci-ealkyl,-Ci-ealkylen-OR,-Ci-ealkylen-NRR',-Ci-ealkylen-CONRR',-Ci-ealkylen-N RCOR',25 -Ci-ealkylen-Cyc,-OR,-O-halogenoCi-ealkyl,-O-Ci-ealkylen-Cyc,-O-COOR,-O-COR,-O-CONRR',-NRR',-NR-Ci-6alkylen-NR'R",-NR-Ci-ealkylen-OR',-halogen,-CO-Cyc,-CO-Cyc-Cyc,-CO-Ci-ea I kyl en-Cyc,-COOR,-COO-Ci-ealkylen-OR,-COO-Ci-ealkylen-NRR',-COO-Ci-ea I kyl en-Cyc,-CO NRR',-CONR-Ci-ealkylen-OR',-CONR-Ci-6alkylen-NR'R",-CO N R-Ci-ea I kyl en-CO N R' R",-CONR-Cyc,-CO N R-Ci-ea I kyl en-Cyc,-SO2NRR',-NRSO2R',-CN, og-NH-NH2;h representerer et heltall på 0, 1, 2, 3, 4 eller 5, hvori T kan være den samme eller forskjellig når n er 2 til 5;i de nevnte gruppene A og B kan R, R' og R" henholdsvis og uavhengig være lik eller forskjellig og kan representere et hydrogenatom eller et -Ci-e alkyl, hvori nevnte -Ci-e alkyl kan være substituertmed en gruppe valgt fra-OH, -O(Ci-6 alkyl), -COOH, -COO(Ci-6 alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-6 alkyl), -CON(Ci-6 alkyl)2, -NHCO(Ci-6alkyl), -NH2, -NH(Ci-6 alkyl) og -N(Ci-6 alkyl)2;Cyc representerer en hydrokarbonring eller nitrogenholdig heterosyklisk ring hvori nevnte hydrokarbonring og nitrogenholdige heterosykliske ring kan være substituert ved 1 til 3 plasseringer med en gruppe valgt fra -R og R er ikke et hydrogenatom på dette tidspunktet, -CO-R,-COOR, -CONRR', -NRCOR', -halogeno Ci-e alkyl, halogen atom, -OR, -O-halogeno Ci-e alkyl, -NRR'and-SO2R);nevnte Ci-e alkylen i gruppene A og B kan være substituert ved 1 til 3 plasseringer med en gruppevalgt fra -Ci-e alkyl, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl) og -N(Ci-6 alkyl)2; og R, R' og R" i nevnte NRR', -NR'R" eller -CONRR' i gruppen A, gruppen B og Cyc kan danne en 3- til 7-leddetnitrogenholdig mettet hydrokarbonring sammen med en tilstøtende N, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.2.Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Y enten er en enkeltbinding eller en divalent forbindende gruppe valgt fra de følgende, hvori nevnte forbindende gruppe kan være usubstituert eller substituert ved 1 til 6 plasseringer med et halogenatom, -Ci-e alkyl eller -OCi-ealkyl, og en stjerne * i den følgende gruppen av forbindende grupper representerer en binding med Z, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det. ;[TJ;Ya;*Yc,OLYd ।N 'N'Yb, Yb2 Yb3 Yb4'Q ^-s.., NZYc4 Yt■ Xa nYf"nEO ‘HtN hY;, N<zNHH NYgoYi,1 JLYh3.Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at X er en enkeltbinding, -CO- eller -CS-,eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.4. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den forbindende gruppen i Y er en usubstituert forbindende gruppe eller en forbindende gruppe substituert ved 1 eller 2 plasseringer med -fluor, -metyl eller -metoksy, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.5. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at Y er en enkeltbinding eller en forbindende gruppe i samsvar med krav 2 valgt fra Ya, Ybi, Yb2, Ybs eller Yb4, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.6. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at m er 1, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.7. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at n er 0, 1 eller 2, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.8. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Cyc i gruppen A er en monovalent eller divalent gruppe utledet fra en hydrokarbonring eller nitrogenholdig heterosyklisk ring valgt fra benzen, naftalen, syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan, spiro[2,3]heksan, spiro[3,3]heptan, indan, tetrahydronaftalen, syklopropen, syklobuten, syklopenten, sykloheksen, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, oxazin, triazin, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzopyrazol, quinolin, isoquinolin, quinoxalin, quinazolin, ftalazin, purin, pteridin, aziridin, azetidin, pyrrolidin, imidazolin, oxazolin, imidazolidin, oxazolidin, thiazin, piperidin, piperazin, morfolin eller azepan hvori nevnte Cyc kan være substituert ved henholdsvis 1 til 3 plasseringer med -OH, -O(Ci-6 alkyl), -O-Ci-ealkylen-OH, -Ci-e alkyl, -Ci-e alkylen-OH, -Ci-e alkyl-fluorid, -COO(Ci-6 alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-6alkyl), -CON(Ci-6 alkyl)2, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl), -N(Ci-6 alkyl)2, -SChfCi.e alkyl) eller -CO(Ci-6 alkyl), elleret farmasøytisk aksepterbart salt av det.9. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R1 er Ria, Ribi, Rib2, Ribs, RiCi, R1C2, R1C3, R1C4, R1C5, Rid, Rie eller RJ, og A3 er S eller O, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.10. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R, R' og R" i gruppe B av T, som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller Ci-e alkyl, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.11.Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Cyc i gruppen B er en monovalent eller divalent gruppe utledet fra en hydrokarbonring eller nitrogenholdig heterosyklisk ring valgt frabenzen, naftalen, syklopropan, syklobutan, syklopentan, sykloheksan, spiro[2,3]heksan, spiro[3,3]heptan, indan, tetrahydronaftalen, syklopropen, syklobuten, syklopenten, sykloheksen, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, oxazin, triazin, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzopyrazol, quinolin, isoquinolin, quinoxalin, quinazolin, ftalazin, purin, pteridin, aziridin, azetidin, pyrrolidin, imidazolin, oxazolin, imidazolidin, oxazolidin, thiazin, 2,5-dihydropyrrol, piperidin, piperazin, morfolin ellerazepan, hvori nevnte Cyc kan være usubstituert eller substituert ved henholdsvis 1 til 3 plasseringer med -OH, -O(Ci-6 alkyl), -Ci-e alkyl, -NH2, -NH(Ci-6 alkyl), -N(Ci-6 alkyl)2 eller -CO(Ci-6alkyl), eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.12. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at X er en forbindende gruppe valgt fra-CO- eller -CS-, og Z er en gruppe valgt fra de følgende grupper hvor Y er en enkeltbinding:-Cyc,-Ci-e alkylen-Cyc,-Ci-e alkylen-CO-Cyc,-Ci-e alkylen-O-Ci-6 alkylen-Cyc,-Ci-e alkylen-SO2-Cyc,-NRCO-Cyc,-NRCO-Ci-6 alkylen-Cyc,-NR-Cyc,-NR-Cyc-Cyc,-NR-Cyc-CO-Cyc,-NR-Ci-6 alkylen-Cyc-CO-Cyc,-NR-Cyc-CO-Ci-e alkylen-Cyc,-NR-Cyc-NR'-Cyc,-NR-Ci-6 alkylen-Cyc-NR'-Cyc,-NR-Cyc-NR'-Ci-6 alkylen-Cyc, and-NR-Ci-6 alkylen-Cyc,eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.13. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R1 er en substituent valgt fra den følgende gruppen av substituenter,eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.14.Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R1 er -3-hydroksyfenyl eller -2-aminopyrimidin-5-yl, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.15.Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra de følgende forbindelsene:4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-01);4- (3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-02);5- [4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (A-03);4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-ylmetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-04);7-(lH-indazol-5-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-05);7-(lH-benzimidazol-5-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-06);4-(3-metoksy-fenyl)-7-metyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-07);4- (3-metoksy-fenyl)-7-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A08);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-09);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-10);5- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (A-ll);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-ylmetyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyresalt (A-12);3-[7-(lH-indazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-13);3-[7-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-14);3-(7-metyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-15);3-[7-(2-metyl-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-16);3-[7-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-17);3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzonitril (A-18);3-[7-(2-metyl-quinolin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-19);3-[7-(3-dimetylamino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-20);3-[2-morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-21);3-(2-morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-22);3-[7-(2,4-dimetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-23);3-[7-(3-dimetylamino-propyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-24);3-[7-(4-isopropyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-25);3-[7-(3-klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt(A-26);3-[7-(4-klor-3-metyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenoltrifluoreddiksyre-salt (A-27);3-[7-(2-klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt(A-28);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-29);3-[7-(5-metyl-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-30);3-[7-(4-klor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt(A-31);2-fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyresalt (A-32);2-fluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyresalt (A-33);2-metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-34);2- metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-35);3- [4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-propan-l-ol (A-36);2-morfolin-4-yl-4,7-di-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-37);2- morfolin-4-yl-4-pyridin-3-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (A-38);N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (A39) ;N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (A40) ;3- {7-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol (A-41);3-{7-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol (A-42);3-[7-(4-dimetylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4'-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-43);3-[2-morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-44);3-(7-{2-[(3-dimetylamino-propyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-45);3-(7-{2-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-46);3-[7-(4-dimetylamino-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-47);N-{3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-metansulfonamidtrifluoreddiksyre-salt (A-48);3-(2-morfolin-4-yl-7-thiazol-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)-fenol (A-49);3- [7-(4-metansulfonyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (A-50);4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzensulfonamid (A-51);3-(7-benzothiazol-6-yl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyresalt (A-52);3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzensulfonamid (A-53);3- (2-morfolin-4-yl-8-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (A-54);5- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (B-01);5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (B-02);5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (B-03);5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (B-04);4- metoksy-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin(B-05);2-fluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-06);2,6-difluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-07);4-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B08);4-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B09);4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-10);4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-ll);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester (B-12);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-mety lesterhydroklorid (B-13);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril (B-14);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril hydroklorid (B-15);4-(3-fluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-16);4-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-17);2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-pyrimidin-5-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-18);N-[4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid (B19) ;[2,6-difluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B20) ;4-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-21);4-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-22);[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-23);4-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-24);4-(3-benzy loksy-2,6-difl uor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-py ridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]py rim idin (B25);2,4-difluor-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-26);4-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-27);2-morfolin-4-yl-4,7-di-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-28);2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-29);[4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-30);[4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-31);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzylamin hydroklorid (B-32);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzylamin hydroklorid (B-33);2-fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril (B-34);[2-fluor-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-35);[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanol (B-36);2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-37);2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(4-trifluormetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-38);4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-39);2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-40);2- morfolin-4-yl-4-fenyl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-41);5- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-42);5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-43);3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-2-ol (B-44);5- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ol (B-45);3-(2-morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (B-46);3- [7-(2,4-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (B-47);4- (3-metoksy-fenyl)-7-(4-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-48);7-(4-metoksy-benzyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (B-49);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (B-50);3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzensulfonamid (B-51);2-fluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-52);2,6-difluor-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-53);4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (B-54);6- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyridin-3-ylamin (B-55);4-(3-hydroksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(etylaminokarbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (C-01);l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (C-02);[4-(3-t-butoksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylmetanon (C-03);[4-(3-hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylmetanon (C-04);l-[4-(3-hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propan-l-on (C-05);1- [4-(3-hydroksyfenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2,2-dimetyl-propan-l-on (C06);4-(3-t-butoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-7-(toluen-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (C-07);3- [2-morfolin-4-yl-7-(toluen-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-08);4- (3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbaldehyd(C-09);3-(7-metansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-10);3-(7-etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-ll);3-[2-morfolin-4-yl-7-(toluen-2-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-12);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-eddiksyre-etylester (C-13);3-(7-benzensulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenol (C-14);3-[2-morfolin-4-yl-7-(tiofen-2-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-15);3- [7-(3-metoksy-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-16);4- (3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-fenyl am id (C-17);4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,4-difluor-fenyl)amid (C-18);4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-p-tolyl amid (C19);4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-trifluormetylfenyl)-amid (C-20);3-[7-(4-fluor-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-21);3- [7-(2,4-difluor-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-22);4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-sulfonyl]-benzonitril (C-23);3-[2-morfolin-4-yl-7-(toluen-3-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-24);3-[7-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-25);3-[2-morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C26) ;3-[2-morfolin-4-yl-7-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C27) ;3-[2-morfolin-4-yl-7-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol(C-28);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-p-tolyl-metanon (C-29);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-m-tolyl-metanon (C-30);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-trifluormetyl-fenyl)metanon (C-31);2- (4-fluor-fenyl)-l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (C32);l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fenyl-propan-l-on (C-33);[4-(3-hydroksy-feny I )-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rimidin-7-yl]-(3-trifl uormety l-feny I)metanon (C-34);l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fenyl-etanon (C-35);|\|-{4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-fenyl}-acetamid(C-36);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl-metanon (C-37);(2,4-difluor-fenyl)-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-metanon(C-38);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-4-yl-metanon (C-39);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-o-tolyl-metanon (C-40);(4-tert-buty l-feny l)-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-metanon(C-41);4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-benzonitriltrifluoreddiksyre-salt (C-42);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen-2-yl-metanontrifluoreddiksyre-salt (C-43);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-naftalen-l-yl-metanontrifluoreddiksyre-salt (C-44);l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,3-dimetyl-butan-l-on (C45);l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pentan-l-on (C-46);4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyremetylester (C-47);5- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-okso-pentansyremetylester (C-48);l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-heptan-l-on (C-49);4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-isopropylamidtrifluoreddiksyre-salt (C-50);4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-fenetyl-amidtrifluoreddiksyre-salt (C-51);l-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-naftalen-l-yl-etanon (C52);[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-thiophen-2-yl-metanontrifluoreddiksyre-salt (C-53);benzo[b]thiophen-2-yl-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]metanon trifluoreddiksyre-salt (C-54);4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-metyl-amidtrifluoreddiksyre-salt (C-55);4- (3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-butyl-amidtrifluoreddiksyre-salt (C-56);3- [7-(butan-l-sulfonyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol (C-57);l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-etanon (D-01);5- (7-metansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-02);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-etyl-amid(D-03);5- (7-etyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-04);5-(7-benzyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-05);l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-propan-l-on (D-06);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2karboksylsyre-tert-butyl amid (D-07);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyremetylester (D-08);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyre-natriumsalt (D-09);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzamid (D-10);l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fenylpropan-l-on(D-ll);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyremetylester (D-12);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyreisopropylamid (D-13);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-thiokarboksylsyre-etylamid (D-14);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester (D15);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-16);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[5-(4etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-17);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etylpiperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-18);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid (D-19);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-3yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-20);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-y l]-3-fl uor-feny l}-(4pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-21);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-3-fl uor-feny I}morfolin-4-yl-metanon (D-22);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-23);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-2,6-difluor-fenyl]-amid (D-24);{3-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-4-mety l-feny I}morfolin-4-yl-metanon (D-25);5- {7-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-26);[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl-metanon (D-27);4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-karboksylsyre-feny lam id(D-28);{[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}eddiksyre-etylester (D-29);3- {[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}propionsyre-etylester (D-30);4- (2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-karboksylsy rekarbamoylmetyl-amid (D-31);4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-karboksylsy re-(2karbamoyl-etyl)-amid (D-32);{[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}eddiksyre (D-33);3- {[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}propionsyre (D-34);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butansyre (D35);5- [7-(5-brom-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin(D-36);5-[7-(6-fluor-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin(D-37);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-okso-butyramid(D-38);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-2-metoksyetylester (D-39);4-(2-amino-py rim idin-5-y I )-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksylsy re-al ly I ester(D-40);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid (D-41);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon (D-42);|\|-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-acetamid(D-43);|\|-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}metansulfonamid (D-44);N-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-acetamid(D-45);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2morfolin-4-yl-etyl)-amid (D-46);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3trifluormetyl-fenyl)-amid (D-47);N-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}N,l\r,l\r-trimetyl-etan-l,2-diamin (D-48);5- {7-[6-(4-etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-49);5-(7-etansulfonyl-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-50);5-[2-morfolin-4-yl-7-(propan-l-sulfonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D51);3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-benzosyremetylester (D-52);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-morfolin-4-ylmetanon (D-53);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanon (D-54);3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid (D-55);4- {[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbonyl]-amino}benzosyre-etylester (D-56);5- (2-morfolin-4-yl-7-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-57);5-[7-(2,4-difluor-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin (D58);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-morfolin4-yl-etyl)-amid (D-59);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-amid (D-60);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-piperidinl-yl-etyl)-amid (D-61);5- {7-[3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-62);5-{7-[4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-63);[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-piperidin-4-yl-metanon(D-64);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-pyridin-3yl-fenyl)-amid (D-65);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-pyridin-4yl-fenyl)-amid (D-66);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-piperidin-4ylamid (D-67);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2dimetylamino-etyl)-amid (D-68);5- {2-morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-69);l-(4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}piperazin-l-yl)-etanon (D-70);5- {7-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-71);5-{7-[6-(2-dimetylamino-etoksy)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-72);{5'-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl}-dimetyl-amin (D-73);|\|-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}N,N',l\r-trimetyl-etan-l,2-diamin (D-74);4'-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro2H-[l,2']bipyridinyl-4-ol (D-75);[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-(4-metyl-piperazin-lyl)-metanon (D-76);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3dimetylamino-propyl)-amid (D-77);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(piperidin-4ylmetyl)-amid (D-78);{5-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-py ridin-2-y l}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-79);3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-hydroksypropyl)-benzensulfonamid (D-80);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etylpiperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-81);4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-karboksylsyre-[4-(4-etylpiperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-82);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-feny l}-(4-ety Ipiperazin-l-yl)-metanon (D-83);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-benzamid (D-84);{5-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-py ridin-2-y I}morfolin-4-yl-metanon (D-85):5- {7-[3-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-86);5-{7-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2ylamin (D-87);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(l-metylpiperidin-4-yl)-amid (D-88);l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-(4-etyl-piperazin-lyl)-butan-l,4-dione (D-89);l-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-morfolin-4-ylbutan-l,4-dione (D-90);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-dimetylaminopropyl)-benzamid (D-91);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metyl-benzamid (D-92);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-benzamid (D-93);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-morfolin-4-yletyl)-benzamid (D-94);{5-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-py ridin-2-y l}-(4-ety Ipiperazin-l-yl)-metanon (D-95);5- {7-[3-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-96);5-{7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-97);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-hydroksypropyl)-benzensulfonamid (D-98);3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-hydroksy-etyl)benzensulfonamid (D-99);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-hydroksy-etyl)benzensulfonamid (D-100);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-101);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-102);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-103);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-104);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(3-morfolin4-yl-fenyl)-amid (D-105);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(2morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid (D-106);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-morfolin4-yl-fenyl)-amid (D-107);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(2morfolin-4-yl-etylamino)-fenyl]-amid (D-108);l-(4-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}piperazin-l-yl)-etanon (D-109);5- [2-morfolin-4-yl-7-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-110);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-lll);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-piperazin-lyl-metanon (D-112);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-metanon (D-113);5-[7-(l-benzyloksymetyl-lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-ylamin (D-114);5-[7-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin(D-115);N-{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}N,N',N'-trimetyl-propan-l,3-diamin (D-116);{5-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-py ridin-2-y l}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-117);2-(4-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-118);2- (4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-119);{2-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-thiazol-4-yl}-(4-etylpiperazin-l-yl)-metanon (D-120);{2-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-thiazol-4-yl}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-121);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-karbonyl]-fenyl}-amid (D-122);3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-morfolin-4-yletyl)-benzamid (D-123);3- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-benzamid (D-124);{3-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-feny l}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-125);5- [2-morfolin-4-yl-7-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-126);2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenylsulfanyl}-l(4-etyl-piperazin-l-yl)-etanon (D-127);{5-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-py ridin-2-y I}piperazin-l-yl-metanon (D-128);5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin2-ylamin (D-129);{3-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-4-mety l-feny l}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-130);5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(2-piperazin-l-yl-etyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin2-ylamin (D-131);5-{2-morfolin-4-yl-7-[3-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin2-ylamin (D-132);5-{2-morfolin-4-yl-7-[4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin2-ylamin (D-133);l-[4-(2-{3-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-feny l}-ety I )piperazin-l-yl]-etanon (D-134);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etylpiperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amid (D-135);5-(7-{3-[2-(4-metansulfony l-piperazin-l-y I )-ety l]-feny l}-2-morfol in-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-136);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-137);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-138);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-(2morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-139);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-140);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}piperazin-l-yl-metanon (D-141);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-142);1- [4-(2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-etyl)piperazin-l-yl]-etanon (D-143);5- (7-{4-[2-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-144);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-145);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-(4etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-146);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-147);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-148);5-{7-[2-fluor-4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-149);5- {7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-150);5-{7-[5-(4-ety l-piperazin-l-y Imety l)-2-fluor-fenyl]-2-morfolin-4-y 1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-151);2- (4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluorbenzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-152);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{3-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid (D-153);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-(3piperazin-l-yl-fenyl)-amid (D-154);4-(2-amino-py rim idin-5-y I )-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karboksylsy re-[4-(4-ety Ipiperazin-l-yl)-fenyl]-metyl-amid (D-155);1- (4-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor-benzyl}piperazin-l-yl)-etanon (D-156);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-157);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}-(4etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-158);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-metyl-fenyl}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-159);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[4-(4metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-160);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-(4piperazin-l-yl-fenyl)-amid (D-161);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-fenyl}-metyl-amid (D-162);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-fenylamid (D-163);5- {7-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-164);5- {7-[4-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-metyl-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-165);2- (4-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metylbenzensulfonyl}-piperazin-l-yl)-etanol (D-166);2- {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2ylamino}-etanol (D-167);3- {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin1- yl-propan-l-on (D-168);3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etylpiperazin-l-yl)-propan-l-on (D-169);3-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on (D-170);2- {3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin1- yl-etanon (D-171);2- {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin1-yl-etanon (D-172);5- [7-(2-fluor-5-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-ylamin (D-173);5-(2-morfolin-4-yl-7-o-tolyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-174);5-{7-[2-fluor-4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-175);5-{7-[2-metyl-4-(piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-176);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[3-(4metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-177);5- [7-(3-metyl-pyridin-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin(D-178);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-[2-(2-hydroksyetoksy)-etyl]-benzamid (D-179);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-o-tolylamid(D-180);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-isopropylfenyl)-amid (D-181);2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-etanon (D-182);2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-etanon (D-183);2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etylpiperazin-l-yl)-etanon (D-184);2-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etylpiperazin-l-yl)-etanon (D-185);2-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon (D-186);2- {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-etanon (D-187);3- {4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-propan-l-on (D-188);3-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-piperazin1-yl-propan-l-on (D-189);3-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-propan-l-on (D-190);3-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-(4-etylpiperazin-l-yl)-propan-l-on (D-191);3-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-l-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on (D-192);5-[7-(4-metyl-pyridin-3-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2-ylamin(D-193);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-{metyl-[3(4-metyl-piperazin-l-yl)-propyl]-amino}-fenyl)-amid (D-194);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fluor-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-195);5- {7-[2-metyl-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-196);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-N(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-197);5- {7-[2-fluor-4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-198);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}piperazin-l-yl-metanon (D-199);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-200);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-(4-etylpiperazin-l-yl)-metanon (D-201);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-[4-(2hydroksy-etyl)-piperazin-l-yl]-metanon (D-202);{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-fluor-fenyl}-(4etyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-203);5-[7-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-204);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,N-dimetyl-N-(2morfolin-4-yl-etyl)-benzamid (D-205);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[metyl-(2morfolin-4-yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid (D-206);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{4-[metyl-(3morfolin-4-yl-propyl)-amino]-fenyl}-amid (D-207);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(3morfolin-4-yl-propylamino)-fenyl]-amid (D-208);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-(2morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (D-209);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-otolylamid (D-210);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-N(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (D-211);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,N-dimetyl-N-(2morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid (D-212);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-etylfenyl)-amid (D-213);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-propylfenyl)-amid (D-214);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-difluorfenyl)-amid (D-215);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syrefenylamid (D-216);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-klorfenyl)-amid (D-217);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-218);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-219);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-220);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-221);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2-fluorfenyl)-amid (D-222);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-223);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[5-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-224);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-(2,6difluor-fenyl)-amid (D-225);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-(3morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-226);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-{3[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-fenyl}-amid (D-227);{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3-yl}morfolin-4-yl-metanon (D-228);{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3-yl}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-229);{5-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-3-yl}-(4-etylpiperazin-l-yl)-metanon (D-230);4-(2-amino-py rim idin-5-y I )-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d] pyrimidin-7-karbothioisk-sy re-[4-(4metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-231);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(4etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-232);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3-(4metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-233);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metylbenzonitril(D-234);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3-(4etyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-235);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl5- (4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-236);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-5morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-237);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-5(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-238);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[5-(4-etylpiperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-239);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-4morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-240);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-4(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-241);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[4-(4-etylpiperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-242);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-3(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-243);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2-metyl-3(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-244);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[3-(4-etylpiperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-245);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}((2R,6S)-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-metanon (D-246);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[3(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-247);5- {7-[5-(morfolin-4-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-248);5-{7-[5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-249);5-{7-[5-(4-ety l-piperazin-l-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-2-morfol in-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]py rim idin-4yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-250);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-251);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-252);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-253);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[4-(4etyl-piperazin-l-karbonyl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-254);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl5- (morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-255);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2,6-difluor4-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-amid (D-256);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-[2,6-difluor4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid (D-257);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-pyridin4yl-benzamid (D-258);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-pyridin4ylmetyl-benzamid (D-259);4-metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin(D-260);4-metyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamin(D-261);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-benzylmetyl-amid (D-262);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metylphenetyl-amid (D-263);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid (D-264);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-4yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-265);5- {7-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-266);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}pyrrolidin-l-yl-metanon (D-267);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}piperidin-l-yl-metanon (D-268);4-metyl-piperazin-l-karboksylsyre-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-amid (D-269);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-thiazol-2yl-benzamid (D-270);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-pyridin-4ylmetyl-benzamid (D-271);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-fenyl}azepan-l-yl-metanon (D-272);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6-difluor4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (D-273);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metylpyridin-3-yl)-amid (D-274);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(pyridin-3ylmetyl)-amid (D-275);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-metylpyridin-3-yl)-amid (D-276);|\|-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}isonikotinamid (D-277);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyridin-2yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-278);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(2-pyridin-3-yletyl)-benzamid (D-279);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-2Hpyrazol-3-yl)-amid (D-280);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(5-metyl-2fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid (D-281);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-pyridin-2-ylmetylbenzamid (D-282);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2,6dimetyl-fenyl)-amid (D-283);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-(4-pyrimidin2-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-284);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-285);{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-fenyl}-(4pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-286);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-3-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-benzylamid (D-287);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-mety l-feny l}-(4pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-288);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl5- (4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-289);4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-karbothioisk-syre-[5-(4etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-290);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karbothioisk-syre-[2-metyl4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amid (D-291);4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-karbothioisk-syre-[4-(4etyl-piperazin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-amid (D-292);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)-benzylamid (D-293);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-{2-[4-(4metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-etyl}-amid (D-294);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-{2-[4(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-fenyl]-etyl}-amid (D-295);5- (7-{4-[2-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-etyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-296);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[4-(4metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzyl]-amid (D-297);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-metyl-[3-(4metyl-piperazin-l-karbonyl)-benzyl]-amid (D-298);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4dietylamino-2-metyl-fenyl)-amid (D-299);{3-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-4-metoksy-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-300);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-pyridin-3ylmetyl-benzamid (D-301);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-metyl-N-(2-pyridin3-yl-etyl)-benzamid (D-302);3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metyl-N-pyridin-3ylmetyl-benzamid (D-303);3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metyl-N-(2-pyridin3- yl-etyl)-benzamid (D-304);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-pyridin-3ylmetyl-benzamid (D-305);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-(2-pyridin3-yl-etyl)-benzamid (D-306);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-feny l}-(4-morfol in4-yl-piperidin-l-yl)-metanon (D-307);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfol in-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-3-fl uor-feny l}-(4morfolin-4-yl-piperidin-l-yl)-metanon (D-308);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-3-klor-feny I}morfolin-4-yl-metanon (D-309);{3-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-4-klor-fenyl}morfolin-4-yl-metanon (D-310);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-3-mety l-feny l}-(4pyridin-3-yl-piperazin-l-yl)-metanon (D-311);4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(4-metylbifenyl-3-yl)-amid (D-312);4- (2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-karboksylsyre-(2-metyl-5pyridin-3-yl-fenyl)-amid (D-313);5- [2-morfolin-4-yl-7-(5-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (D-314);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-3-fl uor-feny l}-(4pyridin-3-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-315);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-3-fl uor-feny l}-(4pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-316);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-pyridin-3ylmetyl-benzamid (D-317);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-Npyridin-3-ylmetyl-benzamid (D-318);4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-metyl-N-(2pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-319);4- [4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-fluor-N-metyl-N(2-pyridin-3-yl-etyl)-benzamid (D-320);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-feny l}-(4-py ridin-3ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-321);{4-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-feny l}-(4-py ridin-4ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-322);5- (2-morfolin-4-yl-4-pyridin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-323);{6-[4-(2-am ino-py rim idin-5-yl )-2-morfolin-4-y 1-5,6-dihydro-py rrolo[2,3-d]py rim idin-7-yl]-naftalen-2-y l}-(4metyl-piperazin-l-yl)-metanon (D-324);5-{7-[3-fluor-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-325);5-{7-[2-fl uor-4-(4-mety l-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfol in-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]py rim idin4- yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-326);5- {2-morfol in-4-yl-7-[4-(4-propyl-piperazin-l-yl metyl )-feny l]-6,7-dihydro-5H-py rrolo[2,3-d]py rim idin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-327);5-{7-[4-(4-isopropyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-328);5-(7-{4-[4-(2-fluoretyl)-piperazin-l-ylmetyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-329);5-(7-{4-[4-(4-fluorbutyl)-piperazin-l-ylmetyl]-fenyl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl)-pyrimidin-2-ylamin (D-330);5- (2-morfolin-4-yl-7-{4-[4-(3,3,3-trifluorpropyl)piperazin-l-ylmetyl]-fenyl}-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-332);5-{7-[6-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)naftalen-2-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl}-pyrimidin-2-ylamin (D-333);5- {7-[4-(4-etyl-piperazin-l-ylmetyl)-fenyl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (D-334);5-[7-(2-fluor-4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-ylamin (D-335)4-(3-etylaminokarbonyloksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin(E-01);4-(3-metylaminokarbonyloksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin(E-02);4- (3-acetoksyfenyl)-2-(morfolin-4-yl)-7-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E-03);2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(2-pyridin-2-yletoksy)fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E04);2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(3-pyridin-3-yl-propoksy)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin(E-05);2- morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-4-[3-(pyridin-4-ylmetoksy)-fenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (E06);3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzonitril (E-07);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzylamin (E-08);N-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl]acetamid (E-9);5- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-pyrrolidin-l-ylmetylfenol (E10) ;2-dietylaminometyl-5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenol (E11) ;5-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-piperidin-l-ylmetyl-fenol (E12);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenylamin (F-01);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester (G-01);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester (G-02);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre (G-03);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre (G-04);N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-05);N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-06);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)benzamid (G-07);N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-08);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid(G-09);N-(2-dimetylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-10);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-etyl)benzamid (G-ll);N-(2-karbamoyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-12);N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-13);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-etyl)benzamid (G-14);N-isobutyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-15);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid(G-16);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propyl-benzamid (G-17);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propyl-benzamid (G-18);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-etyl)benzamid (G-19);N-benzyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-20);N-(2-metoksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-21);N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-22);N-karbamoylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-23);N-(2-karbamoy l-ety I )-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y I )benzamid (G-24);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-phenetyl-benzamid (G-25);N-isobutyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-26);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-2-dimetylaminoetylester (G-27);3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-28);4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-mety lesterhydroklorid (G-29);N-(2-dimetylamino-etyl)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-30);3- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-31);4- (2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-metylester (G-32);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-33);N-(2-morfol in-4-y l-ety l)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-34);N-(2-morfol in-4-y l-ety l)-4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-35);4-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-36);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzosyre-2-dimetylaminoetylester (G-37);N,N-dimetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-38);N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-39);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-fenyl-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-40);N-(3-dimetylamino-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-41);N-karbamoylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-42);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-fenyl-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-43);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-phenetyl-benzamid (G-44);N-(2-metoksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-45);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)benzamid (G-46);N-(3-hydroksy-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-47);N-(l-metyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-48);N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-49);(4-metyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl]-metanon (G-50);(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl]-metanon (G-51);N-(3,3-dimetyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-52);N-syklopropylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-propylbenzamid (G-53);N-((S)-2-hydroksy-l-fenyl-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid (G-54);N-(3-morfolin-4-yl-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-55);N-(3-dimetylamino-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-56);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid(G-57);N-sykloheksylmetyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid(G-58);N-(2-dietylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-59);N-isopropyl-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-60);N-isobutyl-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamidtrifluoreddiksyre-salt (G-61);N-etyl-N-(2-hydroksy-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-62);(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl]-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-63);N-indan-2-yl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-64);azetidin-l-yl-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon(G-65);(4-etyl-piperazin-l-y I )-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]py rimidin-4-yl )-feny I]metanon trifluoreddiksyre-salt (G-66);N,N-dietyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-67);((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-68);[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-(4-pyrrolidin-l-ylpiperidin-l-yl)-metanon (G-69);(3-hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl]-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-70);N-syklopentyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G71);(2,5-dihydro-pyrrol-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenylj-metanon (G-72);[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-(4-fenyl-piperazin-l-yl)metanon (G-73);N-sykloheksyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G74);(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenylj-metanon (G-75);N-metyl-N-(3-metyl-butyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-76);N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-77);azetidin-l-yl-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]-metanon(G-78);N-(3-hydroksy-propyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-79);N-syklopentyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G80);(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenylj-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-81);N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-82);(4-metyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenylj-metanon (G-83);(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenylj-metanon trifluoreddiksyre-salt (G-84);N-metyl-N-(3-mety l-buty I )-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]py rim idin-4-yl )benzamid (G-85);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-pyridin-4-ylmetyl-benzamid(G-86);(4-etyl-piperazin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-fenyl]metanon (G-87);N-(2-dietylamino-etyl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-88);N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-benzamid trifluoreddiksyre-salt (G-89);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)benzamid (G-90);3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)benzamid (G-91);N-(4,5-dimetyl-thiazol-2-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (G-92);N-indan-2-yl-3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzamid (G-93);(3-hydroksy-piperidin-l-yl)-[3-(2-morfolin-4-yl-7-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)fenyl]-metanon (G-94);7-(2-klor-pyridin-4-yl)-4-(3-metoksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidintrifluoreddiksyre-salt (H-01);3-{7-[2-(3-hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-02);3-{7-[2-(isobutyl-metyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol (H-03);3- {7-[2-(4-etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol (H-04);4'-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H[l,2']bipyridinyl-4-ol (H-05);4- [4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-ol (H-06);l-(4-{4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}piperazin-l-yl)-etanon (H-07);3-{7-[2-(2-hydroksy-etylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-08);3-{7-[2-(2-hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-09);3-{7-[2-(2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-10);4'-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H[l,2']bipyridinyl-3-ol (H-ll);3- {7-[2-(3-dimetylamino-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl}-fenol (H-12);3-{7-[2-(3-hydroksy-propylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-13);3-(7-{2-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-14);3- (7-{2-[(2-metoksy-etyl)-metyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl)-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-15);3-(7-{2-[(2-dimetylamino-etyl)-etyl-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-16);3-{7-[2-((R)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-17);3-[2-morfolin-4-yl-7-(4-pyrrolidin-l-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4'-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-18);3-{7-[2-(sykloheksylmetyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-19);3-{7-[2-(3,3-dimetyl-butylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-20);3-{7-[2-(isobutyl-metyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol (H-21);3- (7-{2-[metyl-(3-metyl-butyl)-amino]-pyridin-4-yl}-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl)-fenol (H-22);l-{4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin3-ol (H-23);3-{2-morfolin-4-yl-7-[2-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-24);3-{7-[2-(syklopropylmetyl-propyl-amino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl}-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-25);3-{7-[2-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl}-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-26);3- {2-morfolin-4-yl-7-[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4- yl}-fenol trifluoreddiksyre-salt (H-27);3-{7-[2-(indan-2-ylamino)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-28);3-{7-[2-(2,5-dihydro-pyrrol-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}fenol trifluoreddiksyre-salt (H-29);3-[7-(2-sy kloheksy lam ino-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-y l-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y l]-fenoltrifluoreddiksyre-salt (H-30);5-[2-morfolin-4-yl-7-(2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5"pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-pyrimidin-2ylamin (H-31);5-[7-(2-dimetylaminoetoksy-pyridin-4-yl)-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-ylamin (H-32)|\|-{4-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-yl}N,N',N'-trimetyl-propan-l,3-diamin (H-33);5-{7-[2-(4-etyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (H-34);{4'-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3,4,5,6-tetrahydro2H-[l,2']bipyridinyl-4-yl}-dimetyl-amin (H-35);5-{7-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-morfolin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}pyrimidin-2-ylamin (H-36);N-{3-[4-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-2-morfolin-4-yl-5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-fenyl}metansulfonamid (1-01);eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det.16. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den følgende generelle formel (II):HNhvor m er den samme som definert for formel (I) i krav 1, R1' representerer en gruppe med den samme betydningen som R1 av formel (I) i krav 1, eller R1 beskyttet med en beskyttende gruppe.17. Forbindelse i samsvar med krav 16, karakterisert ved at RI' er den følgende gruppen:N(PG3)2R1'aR1’bhvor PG3 representerer en amin-beskyttende gruppe valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tbutoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl,kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, benzoyl, metyl, allyl, benzyl, 2-metoksybenzyl, 4metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl; ogPG4 representerer en hydroksyl-gruppe beskyttende gruppe valgt fra metyl, t-butyl, metoksymetyl,metylthiometyl, 2-metoksyetoksymetyl, benzyloksymetyl, tetrahydropyranyl (THP),5 tetrahydrofuranyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, t-butyldimetylsilyl, formyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl,metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller vinyloksykarbonyl.18. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved å omfatte forbindelsen i samsvar med et av kravene 1 til 15, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av det, som en aktiv ingrediens.19. Anvendelse av forbindelse i samsvar med et av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabeltsalt av samme, for framstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en proliferativ sykdom.15 20. Anvendelse ifølge krav 19, i behandling eller forebygging av kreft.21. Anvendelse ifølge krav 20, i behandling eller forebygging av kolon kreft, prostatakreft eller ikkesmåcellet lungekreft.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006216108 | 2006-08-08 | ||
JP2007118631 | 2007-04-27 | ||
PCT/JP2007/065396 WO2008018426A1 (fr) | 2006-08-08 | 2007-08-07 | Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20084533L NO20084533L (no) | 2009-01-09 |
NO342978B1 true NO342978B1 (no) | 2018-09-17 |
Family
ID=39032956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20084533A NO342978B1 (no) | 2006-08-08 | 2008-10-28 | Pyrimidin-derivat som PI3K-inhibitor og bruk av dette |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8022205B2 (no) |
EP (1) | EP2050749B1 (no) |
JP (1) | JP4450857B2 (no) |
KR (1) | KR101435692B1 (no) |
AR (1) | AR062292A1 (no) |
AU (1) | AU2007282535B9 (no) |
BR (1) | BRPI0714908B8 (no) |
CA (1) | CA2659604C (no) |
CL (1) | CL2007002316A1 (no) |
CY (1) | CY1119882T1 (no) |
DK (1) | DK2050749T3 (no) |
ES (1) | ES2657635T3 (no) |
HU (1) | HUE035116T2 (no) |
IL (1) | IL196601A (no) |
LT (1) | LT2050749T (no) |
MX (1) | MX2009001451A (no) |
MY (1) | MY145385A (no) |
NO (1) | NO342978B1 (no) |
NZ (1) | NZ575274A (no) |
PE (1) | PE20080527A1 (no) |
PL (1) | PL2050749T3 (no) |
PT (1) | PT2050749T (no) |
RU (1) | RU2448109C2 (no) |
SI (1) | SI2050749T1 (no) |
TW (1) | TWI394758B (no) |
WO (1) | WO2008018426A1 (no) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2125822T1 (sl) | 2006-12-21 | 2015-01-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituirani pirazolo-kinazolinski derivati, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot inhibitorji kinaze |
CL2009000241A1 (es) * | 2008-02-07 | 2010-09-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos derivados de 5-(2-morfolin-4-il-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirimidin-2-ilamina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso de los compuestos para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa tal como el cancer. |
US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
TR201903981T4 (tr) * | 2008-06-16 | 2019-04-22 | Univ Ohio State Res Found | Kanser tedavisi için bileşikler. |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
AU2009269087A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Xcovery Holding Company Llc | PI3K isoform selective inhibitors |
TWI378933B (en) | 2008-10-14 | 2012-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Morpholinopurine derivatives |
GB2465405A (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-19 | Univ Basel | Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy |
EP2382207B1 (en) * | 2008-11-11 | 2015-04-29 | Xcovery Holding Company LLC | Pi3k/mtor kinase inhibitors |
JP5683484B2 (ja) * | 2008-12-19 | 2015-03-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 化合物と使用法 |
CN102448958B (zh) | 2009-03-27 | 2015-10-21 | 维特Dc公司 | 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途 |
WO2010114494A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | S*Bio Pte Ltd | 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders |
KR101702609B1 (ko) | 2009-06-17 | 2017-02-03 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
PL2448938T3 (pl) | 2009-06-29 | 2014-11-28 | Incyte Holdings Corp | Pirymidynony jako inhibitory PI3K |
CA2767008C (en) | 2009-07-07 | 2018-01-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
TW201609747A (zh) * | 2009-09-09 | 2016-03-16 | 阿維拉製藥公司 | Pi3激酶抑制劑及其用途 |
US8759359B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
JP5879273B2 (ja) | 2010-03-01 | 2016-03-08 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 癌を処置するための化合物 |
AU2011256195A1 (en) | 2010-05-19 | 2012-12-06 | Xcovery Holding Company, Llc. | mTOR selective kinase inhibitors |
JP5961187B2 (ja) | 2010-12-20 | 2016-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pi3k阻害剤としてのn−(1−(置換フェニル)エチル)−9h−プリン−6−アミン |
KR20130116358A (ko) * | 2011-02-09 | 2013-10-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 |
WO2012135160A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Pathway Therapeutics Inc. | (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases |
DK3141548T3 (da) * | 2011-07-05 | 2020-07-06 | Vertex Pharma | Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af azaindoler |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
HUE030869T2 (en) | 2011-09-02 | 2017-06-28 | Incyte Holdings Corp | Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K |
US20130123255A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combination of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor |
EP2788500A1 (en) | 2011-12-09 | 2014-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Identification of non-responders to her2 inhibitors |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
AU2013263043B2 (en) | 2012-05-16 | 2016-06-16 | Novartis Ag | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor |
CN103450204B (zh) * | 2012-05-31 | 2016-08-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物,其制备方法及用途 |
NO2868660T3 (no) * | 2012-07-02 | 2018-05-26 | ||
TW201410657A (zh) | 2012-08-02 | 2014-03-16 | Endo Pharmaceuticals Inc | 經取代胺基-嘧啶衍生物 |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
RS58023B2 (sr) * | 2012-11-01 | 2021-12-31 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza |
CN103588792B (zh) | 2013-03-04 | 2016-03-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
US9242969B2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
US9296727B2 (en) | 2013-10-07 | 2016-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines |
NZ718487A (en) | 2013-10-16 | 2020-01-31 | Shanghai Yingli Pharm Co Ltd | Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof |
RU2019104421A (ru) | 2013-11-13 | 2019-04-17 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа |
CN106536753B (zh) | 2014-04-04 | 2020-07-21 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法 |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
CN107428779A (zh) | 2015-02-27 | 2017-12-01 | 大鹏药品工业株式会社 | 咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法 |
AU2016222556B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-08-27 | Incyte Holdings Corporation | Salts of Pl3K inhibitor and processes for their preparation |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
JP6616244B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2019-12-04 | 北興化学工業株式会社 | 新規なヒドロキシフェニルボロン酸エステルとその製造方法、およびヒドロキシビフェニル化合物の製造法 |
US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
RS61655B1 (sr) * | 2016-05-18 | 2021-04-29 | Torqur Ag | Lečenje neuroloških poremećaja |
EP3481829B1 (en) | 2016-07-08 | 2021-04-07 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Fused pyrimidine derivatives |
EP3484884B1 (en) | 2016-07-14 | 2021-01-27 | Hoffmann-La Roche AG | Fused pyrimidine derivatives |
IT201600092469A1 (it) * | 2016-09-14 | 2018-03-14 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di Blonanserina |
ES2974991T3 (es) | 2016-09-19 | 2024-07-02 | Novartis Ag | Combinaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de RAF y un inhibidor de ERK |
CN109476670B (zh) | 2016-10-04 | 2022-06-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二环杂芳基衍生物 |
CN117860758A (zh) | 2017-05-23 | 2024-04-12 | 梅制药公司 | 联合疗法 |
AU2018318129A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-03-26 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
EP3717472B1 (en) | 2017-11-27 | 2022-07-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrimidine derivatives |
US20230271965A1 (en) * | 2020-06-03 | 2023-08-31 | Kineta, Inc. | Bicyclic heteroarenes and methods of their use |
TW202220661A (zh) | 2020-08-07 | 2022-06-01 | 德商柏林化學股份公司 | 包含pi3k抑制劑之經改良醫藥調配物 |
BR112023020806A2 (pt) | 2021-04-09 | 2023-12-12 | Immunic Ag | Inibidores de dhodh deuterados |
WO2023107623A2 (en) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Kineta, Inc. | Bicyclic heteroarenes and methods of their use |
CA3240381A1 (en) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Kineta, Inc. | Pyrimidines and methods of their use |
WO2024023766A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Berlin-Chemie Ag | P13k inhibitor combination therapy |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059083A2 (en) * | 2000-10-23 | 2002-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08325268A (ja) | 1986-02-24 | 1996-12-10 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン誘導体 |
WO1987004928A1 (en) | 1986-02-24 | 1987-08-27 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Agents for treating neurophathy |
WO1991005784A1 (fr) * | 1989-10-11 | 1991-05-02 | Teijin Limited | Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif |
TW530047B (en) * | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
WO2004043367A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
EA013811B1 (ru) * | 2002-11-21 | 2010-08-30 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. | 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака |
CA2523261C (en) * | 2003-05-05 | 2009-07-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused pyrimidine derivatives with crf activity |
-
2007
- 2007-08-07 NZ NZ575274A patent/NZ575274A/en unknown
- 2007-08-07 AU AU2007282535A patent/AU2007282535B9/en active Active
- 2007-08-07 US US12/376,039 patent/US8022205B2/en active Active
- 2007-08-07 ES ES07792065T patent/ES2657635T3/es active Active
- 2007-08-07 PT PT77920650T patent/PT2050749T/pt unknown
- 2007-08-07 MX MX2009001451A patent/MX2009001451A/es active IP Right Grant
- 2007-08-07 CA CA2659604A patent/CA2659604C/en active Active
- 2007-08-07 DK DK07792065.0T patent/DK2050749T3/en active
- 2007-08-07 SI SI200731994T patent/SI2050749T1/en unknown
- 2007-08-07 PL PL07792065T patent/PL2050749T3/pl unknown
- 2007-08-07 EP EP07792065.0A patent/EP2050749B1/en active Active
- 2007-08-07 HU HUE07792065A patent/HUE035116T2/hu unknown
- 2007-08-07 MY MYPI20090459A patent/MY145385A/en unknown
- 2007-08-07 WO PCT/JP2007/065396 patent/WO2008018426A1/ja active Search and Examination
- 2007-08-07 RU RU2009108328/04A patent/RU2448109C2/ru active
- 2007-08-07 BR BRPI0714908A patent/BRPI0714908B8/pt active IP Right Grant
- 2007-08-07 JP JP2008528817A patent/JP4450857B2/ja active Active
- 2007-08-07 KR KR1020097002650A patent/KR101435692B1/ko active IP Right Grant
- 2007-08-07 LT LTEP07792065.0T patent/LT2050749T/lt unknown
- 2007-08-08 TW TW096129165A patent/TWI394758B/zh active
- 2007-08-08 AR ARP070103510A patent/AR062292A1/es active IP Right Grant
- 2007-08-08 CL CL200702316A patent/CL2007002316A1/es unknown
- 2007-08-08 PE PE2007001059A patent/PE20080527A1/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-10-28 NO NO20084533A patent/NO342978B1/no unknown
-
2009
- 2009-01-20 IL IL196601A patent/IL196601A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-12-28 CY CY20171101353T patent/CY1119882T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059083A2 (en) * | 2000-10-23 | 2002-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2050749T3 (en) | PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITOR AND USE THEREOF | |
EP1416935B1 (en) | 4-amino-6-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
CA2950330C (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
TWI532742B (zh) | 激酶之三環抑制劑 | |
AU2002324029A1 (en) | 4-amino-6-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
EP1812439A2 (en) | Kinase inhibitors | |
CA2667428A1 (en) | Bicyclic triazoles as protein kinase modulators | |
WO2015038417A1 (en) | Compounds for regulating fak and/or src pathways | |
MX2008012820A (es) | N-(aril- o hetero-aril)-pirazo-(1,5-a(-pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa. | |
JP2022517085A (ja) | ハロゲン化アリルアミン系化合物及びその適用 | |
EP1742937A2 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives for treating proliferative diseases | |
US7323469B2 (en) | 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
US20050070554A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds and methods of use | |
KR20240093606A (ko) | 치환된 1H-피라졸로[4,3-c] 퀴놀린, 이의 제조 방법 및 용도 |