TWI394758B

TWI394758B - 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之嘧啶衍生物及其用途

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Publication number: TWI394758B
Application number: TW096129165A
Authority: TW
Inventors: Nobuo Shimma; Hirosato Ebiike; Jun Ohwada; Hatsuo Kawada; Kenji Morikami; Mitsuaki Nakamura; Miyuki Yoshida; Nobuya Ishii; Masami Hasegawa; Shun Yamamoto; Kohei Koyama
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-08
Publication date: 2013-05-01
Also published as: PT2050749T; KR101435692B1; AU2007282535B2; EP2050749B1; MX2009001451A; AU2007282535B9; ES2657635T3; RU2448109C2; PE20080527A1; PL2050749T3; TW200817411A; LT2050749T; IL196601A; AU2007282535A1; NO342978B1; CA2659604A1; NO20084533L; MY145385A; BRPI0714908B8; CA2659604C

Description

作為PI3K抑制劑之嘧啶衍生物及其用途

本發明係有關新穎縮合嘧啶衍生物及其藥學上容許之鹽、含有該等之醫藥組成物及該等之合成中間體等。

磷脂醯肌醇3－激酶(phosphatidylinositol－3 kinase)(PI3K)為肌醇磷脂質(inositol phospholipid)之磷酸化酵素之一，已知為將肌醇環之3位予以磷酸化之酵素，在生體內廣範圍表現。已知該PI3K經由增殖因子、荷爾蒙等刺激而活化，參予促進Akt或PDK1活化，抑制細胞壞死之存活訊息(survival signal)、細胞骨架、葡萄糖代謝、小胞輸送等，又，經由PI3K生成之3位經磷酸化之肌醇磷脂質係以作為該等情報傳達系之信差而具有機能(Phosphatidylinositol 3－kinases in tumor progression.Eur.J.Biochem.268,487－498(2001)；Phosphoinositide 3－kinase：the key swich mechanism in insulin singaling.Biochem.J.333、471－490(1998)；Distinct roles of class I and class Ⅲ phosphatidylinositol 3－kinase in phagosome formation and maturation.J.C.B.,155(1),19－25(2001)等)。

PI3K根據成為基質之肌醇磷脂質之種類而分類為Class I、Class II、Class Ⅲ三類。

Class I之酵素在體內將磷脂醯肌醇(4,5)－雙磷酸酯(phosphatidylinositol(4,5)－bisphosphate)[PI(4,5)P2]作為基質，生成磷脂醯肌醇(3,4,5)－三磷酸酯[PI(3,4,5)P3]，在體外亦可將磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯肌醇(4)－磷酸酯[PI(4)P]作為基質。又，Class I之酵素根據活化機構另可分類為Class Ia、Ib。Class Ia包含p110α、p110β、p110δ亞型，各自與p85調節次體(regulatory subunit)形成雜二聚體複合體，經由酪胺酸激酶型接受體等而活化。Class Ib包含經由三聚物型G蛋白質之βγ次體(Gβγ)而活化之p110γ，與p101調節次體形成雜二聚體。

Class II之酵素將PI、PI(4)P作為基質，包含PI3KC2α、C2β、C2γ亞型。C末端具有C2領域(domain)，確定為Class I酵素之調節次體至今尚未發現。

有報告指出Class Ⅲ之酵素只將PI作為基質，經由酵母分離之Vps34之人類同族體之人類Vps34與p150係相互作用，參予控制膜輸送。

經由使用該等PI3K剔除小鼠(knockout mice)之解析，有報告指出Class Ia之p110δ參予T－細胞、B－細胞之分化或機能等，Class Ib之p110γ參予嗜中性球遊走、肥大細胞(mast cell)、血小板、心肌細胞之異常(Phosphoinositide 3－kinase signaling－which way to target？Trends in Pharmacological Science,24(7),366－376(2003))。

以該等結果為基礎，經由將class I之p110δ、p110γ作為標的，期待對於自體免疫疾病、炎症、氣喘、心臟疾病等之有用性。

近年來，對於多數癌種類(尤其是卵巢癌、大腸癌、乳癌等)有報告指出經由將p110α編碼之基因PIK3CA增幅、突變而恒常性活化，除此之外亦有報告指出在蛋白水平之p110α之高表現，依據該等而認為因存活訊息之恒常性活化而導致之細胞壞死之抑制，係擔任癌化機制之一部分(PIK3CA is implicatd as an oncogene in ovarian cancer.Nature Genet.21,99－102,(1999)；High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.Science,304,554,(2004)；Increased levels of phosphoinositol 3－Kinase activity in colorectal tumors.Cancer,83,41－47(1998))。

有許多報告指出在癌症方面，將PI3K產物之一之PI(3,4,5)P3作為基質之磷脂質磷酸酶之PTEN的缺失、突變。PTEN經由將PI(3,4,5)P3作為基質使用，以作為PI3K之抑制基因(suppressor)而具有機能，故PTEN之缺失、突變認為與在PI3K信號之PI3K活化有關。

根據該等理由，在PI3K活性上昇之癌症，尤其是經由抑制p110α之活性，期待獲得有用之抗癌作用。

作為在免疫疾病領域、抗炎症劑領域、抗癌劑領域等期待高有用性之PI3K抑制劑，已知如下述之Wortmannin(非專利文獻1)或LY294002(非專利文獻2)為特異性抑制劑。

最近，除了該等之外亦有多數具有PI3K抑制作用之化合物之報告，惟，至今作為醫藥品之抗癌劑可供給臨床試驗者則不存在，對於以PI3K抑制作用為基礎之抗癌作用等只停留在實驗之階段，期待能早期開發可在臨床上使用之具有PI3K抑制作用之抗癌劑等。

另一方面，多取代二環性嘧啶類中，尤其是2-嗎褔啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)衍生物已知有在4位具有二甲胺基之單純構造之化合物(參照非專利文獻3)。該衍生物雖暗示對於呼吸器疾病伴隨之低氧血症有效，惟，對於其抗癌作用、PI3K抑制作用則無任何揭示。

另外，有報告指出在4位具有隔介著氮原子之取代基或鏈狀烴基的2-嗎褔啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物係對於呼吸器疾病伴隨之低氧血症有效(參照專利文獻1)，惟，對於其抗癌作用、PI3K抑制作用則無任何揭示。

對於此，如後述本發明化合物之通式(I)，在4位具有與碳原子直接結合之不飽和環式基的2-嗎褔啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或2-嗎褔啉-4-基-5,6,7,8-四氫-吡啶[2,3-d]嘧啶衍生物以往係無人得知，除此之外，該衍生物作為具有PI3K抑制作用之抗癌劑等之有用性亦無人得知。

專利文獻1：WO9105784

非專利文獻1：H Yano et al.,J.Biol.Chem.,268,25846,1993非專利文獻2：CJ Vlahos et al.,J.Biol.Chem.,269,5241,1994非專利文獻3：Tetrahedron Letter 46,(2005)1177－1179

本發明人等為了開發作為對於PI3K具有抑制活性且安全性優越之抗癌劑等之有用化合物進行深入研究，結果發現在下述式表示之通式(I’)口包圍之部分作為母格，在4位將特定之不飽和環式基藉由該環式基之碳原子直接結合之2－嗎褔啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶衍生物或2－嗎褔啉－4－基－5,6,7,8－四氫－吡啶[2,3－d]嘧啶衍生物具有優越之PI3K抑制效果，且在體內之安定性及水溶解性優越，作為癌症預防或治療劑為有用之藥劑，因而完成本發明。又，亦發現該合成中間體為有用之化合物，因而完成本發明。

亦即，本發明提供以下表示之化合物、含有該化合物之醫藥組成物及該等之合成中間體。

本發明係有關式(I)表示之化合物或其醫藥上容許之鹽： [式中，X為單鍵或是選自-CO-、-SO₂ -、-CS-或-CH₂ -之連結基；Y表示單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩之環所衍生之2價連結基(該連結基為無取代或可在1至6個地方以-鹵素原子、-C_1-6 烷基或-OC_1-6 烷基取代)惟，X及Y不同時為單鍵；Z為氫原子或選自下述A群之取代基；A群：-C_1-6 烷基、-乙炔基、-鹵化C_1-6 烷基、-Cyc、-C_1-6 伸烷基-OR、-C_1-6 伸烷基-COR、－C_1－6 伸烷基－COOR、－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－C_1－6 伸烷基－NRR’、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－CO－Cyc、－C_1－6 伸烷基－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－SO₂ R、－C_1－6 伸烷基－SO₂ －Cyc、－鹵素原子、－CN、－SO₂ R、－SO₂ －NRR’、－SO₂ －NR－Cyc、－SO₂ －NR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－SO₂ －Cyc、－COR、－CO－Cyc、－CO－Cyc－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CO－Cyc－Cyc、－COOR、－CONRR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－OR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－OR、－O－烯丙基、－O－鹵化C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－NRR’、－O－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－O－C_1－6 伸烷基－NRCOR’、－NRR’、－NH－NH₂ 、－NRCOR’、－NRCO－Cyc、－NRCO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NRCO－C_1－6 伸烷基－OR’、－NR－C_1－6 伸烷基－COOR’、－NR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’COR”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－NR－Cyc、－NR－Cyc－Cyc、－NR－Cyc－CO－Cyc、－NR－Cyc－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－Cyc－NR’－Cyc、－NR－Cyc－NR’－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－CO－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－NR’－Cyc、－NRSO₂ R’、－S－C_1－6 伸烷基－CO－Cyc、－S－C_1－6 伸烷基－COOR’、－S－C_1－6 伸烷基－NRCOR’及－S－C_1－6 伸烷基－CONRR’；m表示1或2之整數；R¹ 為具有n個取代基T之選自下群之環式取代基； A₁ 、A₂ 及A₃ 各自獨立，為選自NH、S或O；T表示選自以下B群之取代基；B群：－Cyc、－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－OR、－C_1－6 伸烷基－NRR’、－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－C_1－6 伸烷基－NRCOR’、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－OR、－O－鹵化－C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－O－COOR、－O－COR、－O－CONRR’、－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－鹵素原子、－CO－Cyc、－CO－Cyc－Cyc、－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－COOR、－COO－C_1－6 伸烷基－OR、－COO－C_1－6 伸烷基－NRR’、－COO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CONRR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－OR’、-CONR-C_1-6 伸烷基-OR’、-CONR-C_1-6 伸烷基-NR’R”、-CONR-C_1-6 伸烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6 伸烷基-Cyc、-SO₂ -NRR’、-NRSO₂ R’、-CN及-NH-NH₂ ；n表示0、1、2、3、4或5之整數(n為2至5時，基T可相同亦可不同)；於上述A群及B群，R、R’及R”各自獨立，為相同或不同，表示氫原子或-C_1-6 烷基(該-C_1-6 烷基可經選自-OH、-O(C_1-6 烷基)、-COOH、-COO(C_1-6 烷基)、-CONH₂ 、-CONH(C_1-6 烷基)、-CON(C_1-6 烷基)₂ 、-NHCO(C_1-6 烷基)、-NH₂ 、-NH(C_1-6 烷基)及-N(C_1-6 烷基)₂ 之基取代)；Cyc表示烴環或含氮雜環(該烴環及含氮雜環可在1至3個地方經由選自-R(此時R不為氫原子)、-CO-R、-COOR、-CONRR’、-NRCOR’、-鹵化C_1-6 烷基、鹵素原子、-OR、-O-鹵化C_1-6 烷基、-NRR’及-SO₂ R之基取代)；於上述A群及B群，該-C_1-6 伸烷基-可在1至3個地方經選自-C_1-6 烷基、-OH、-CONH₂ 、-NH₂ 、-NH(C_1-6 烷基)及-N(C_1-6 烷基)₂ 之基取代。又，上述A群、B群及Cyc中該-NRR’、-NR’R”或-CONRR’之R、R’及R”可與隣接之氮原子一同形成3至7員之含氮飽和烴環]。

本發明亦有關作為上述式(I)化合物之合成中間體而有用之通式(II)表示之化合物： [式中，m與式(I)同意義，R¹ ’表示與上述式(I)之R¹ 同意義之基、或經保護基保護之上述R¹ ]

本發明更有關含有上述式(I)之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物；含有上述式(I)之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之PI3K抑制劑；含有上述式(I)之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之增殖性疾病之預防劑或治療劑。

式(I)表示之本發明化合物具有優越之PI3K抑制效果，具有抑制細胞增殖作用且由於在體內之安定性水溶解性優越，故可作為增殖性疾病，例如癌症之預防或治療劑使用。又，式(I)表示之化合物中之一部分化合物亦可作為其他化合物之合成中間體使用。又，式(II)表示之化合物可作為式(I)表示之本發明化合物之合成中間體使用。

以下，對本發明之化合物、其製法、含有該化合物之醫藥加以說明。

本說明書使用之用語定義如下。

於本說明書，-C_1-6 烷基為碳原子數1至6之直鏈或支鏈之一價飽和烴基。較好列舉碳原子數1至4之烷基(-C_1-4 烷基)。具體而言列舉例如-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基、-第三丁基、-第二丁基、-正戊基、-正己基、-1-甲基戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-1,1-二甲基丁基、-1,2-二甲基丁基、-1,3-二甲基丁基、-2,2-二甲基丁基、-2,3-二甲基丁基、-3,3-二甲基丁基、-1-乙基丁基、-2-乙基丁基、-1,1,2-三甲基丙基、-1,2,2-三甲基丙基等，更好列舉-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基。

於本說明書，-C_1-6 伸烷基為碳原子數1至6之直鏈狀二價飽和烴基。-C_1-6 伸烷基具體而言列舉伸甲基(methylene，亦即亞甲基)、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基，較好列舉伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基。又，該-C_1-6 伸烷基-可經選自-C_1-6 烷基、-OH、-CONH₂ 、-NH₂ 、-NH(C_1-6 烷基)及-N(C_1-6 烷基)₂ 之基取代。-C_1-6 伸烷基-較好經選自-OH、-甲基、-二甲胺基之基取代或為無取代。

於本說明書，-烯丙基表示-2-丙烯基(-CH₂ -CH=CH₂ )。

於本說明書，-鹵素表示從鹵素原子(列舉例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)衍生之一價基。列舉例如-F、-Cl、-Br及-I，較好列舉-F、-Cl。

-鹵化C_1-6 烷基為經1個以上之上述鹵素原子取代之上述－C_1－6 烷基。較好為經1個以上－F或－Cl，更好為經1個以上氟原子取代之－C_1－4 烷基，列舉例如－三氟甲基、－二氟甲基、－一氟甲基、－五氟乙基、－四氟乙基、－三氟乙基、－二氟乙基、－一氟乙基、－七氟丙基、－六氟丙基、－五氟丙基、－四氟丙基、－三氟丙基、－二氟丙基、－一氟丙基、－九氟丁基、－八氟丁基、－七氟丁基、－六氟丁基、－五氟丁基、－四氟丁基、－三氟丁基、－二氟丁基、－一氟丁基等－氟化C_1－4 烷基，－三氯甲基、－二氯甲基、－一氯甲基、－五氯乙基、－四氯乙基、－三氯乙基、－二氯乙基、－一氯乙基等－氯化C_1－4 烷基等。－鹵化C_1－6 烷基更好為－三氟甲基、－2－氟乙基、－2,2,2－三氟乙基、－3,3,3－三氟丙基、－4－氟丁基。

於本說明書若無特別記載，烴環為芳族或非芳族之單環或二環，可作為一價或二價之烴環式基存在。構成環之原子數列舉3至10，較好列舉不飽和烴環之碳原子數為6至10、飽和烴環之碳原子數為3至6、部分不飽和之烴環之碳原子數為6至10。烴環具體而言為苯、萘等芳族烴環；非芳族烴環可列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷等飽和烴環或茚滿、四氫萘、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯等部分不飽和烴環。烴環較好列舉苯。

含氮雜環若無特別記載，環員除了碳原子以外至少含有1個氮原子，更可含有1至2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環員為3至12，較好為5至6之芳族或非芳族單環或二環，可作為一價或二價含氮雜環式基存在。環可為單環或二環式，較好為單環。該等含氮雜環具體而言列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、唑、異唑、吲唑、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、、三、吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞、嘌呤、喋啶等芳族雜環，或氮雜環丙烷(aziridine)、氮雜環丁烷(azetidine)、吡咯啶、咪唑啉、唑啉、咪唑啶、唑啶、噻、哌啶、六氫吡、嗎褔啉、氮雜環庚烷(azepane)等非芳族雜環。含氮雜環較好列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哌啶、六氫吡、嗎褔啉、氮雜環庚烷等，更好列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎褔啉、六氫吡、哌啶、氮雜環庚烷等。

於本說明書，「保護基」只要是通常作為－OH之保護基使用之基、作為1級胺基、2級胺基之保護基使用之基、作為－COOH之保護基使用之基、作為－COH之保護基使用之基即可，並無特別限制。

－OH之保護基列舉例如甲基、乙基、第三丁基等C_1－6 烷基系保護基；烯丙基、乙烯基等C_1－6 烯基系保護基；四氫吡喃－2－基(THP)基、四氫噻喃－2－基、1,4－二烷－2－基、四氫呋喃－2－基等縮醛系保護基；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二－第三丁基矽烷基、三異丙基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基或苯基二異丙基矽烷基等烷基矽烷基系保護基；乙醯基、丙醯基等C_1－6 烷基羰基系保護基；苯基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基等C_1－6 烷基－氧基羰基系保護基；甲氧基甲基、乙氧基甲基等C_1－6 烷氧基甲基系保護基；2－甲氧基乙氧基甲基等C_1－6 烷氧基烷氧基甲基系保護基；1－乙氧基乙基等烷氧基乙基系保護基；苯甲氧基甲基；苯甲基、4－甲基苯甲基、2－甲氧基苯甲基、4－甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基、鄰－硝基苯甲基等苯甲基系保護基；甲醯基等。該等中以C_1－6 烷基、縮醛系保護基較佳，又以第三丁基、四氫吡喃－2－基(THP)基更佳。

作為1級胺基、2級胺基之保護基使用之基列舉例如甲氧基羰基等C_1－6 烷氧基羰基系保護基；環丙基甲氧基羰基、2,2,2－三氯乙氧基羰基、2－碘乙氧基羰基、2－三甲基矽烷基乙氧基羰基、2－甲基硫代乙氧基羰基、2－甲基磺醯基乙氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC基)等取代C_1－6 烷基氧基羰基系保護基；乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等C_1－6 烯基－氧基羰基系保護基；苯甲基氧基羰基(CBZ基)；對－甲氧基苯甲基氧基羰基、2,4－二氯苯甲基氧基羰基、對－氰基苯甲基氧基羰基等苯甲基氧基羰基系保護基；甲醯基；乙醯基；二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等取代C_1－6 烷基羰基系保護基；酞醯亞胺基(保護後之官能基名)；苯甲基；2－甲氧基苯甲基、4－甲氧基苯甲基、3,4－二甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基等苯甲基系保護基等。該等中以苯甲基系保護基、取代C_1－6 烷基氧基羰基系保護基、取代C_1－6 烷基羰基系保護基較佳，又以4－甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基、BOC基、乙醯基等更佳。

作為－COOH之保護基使用之基可列舉例如甲基、乙基、第三丁基、烯丙基等C_1－6 烷基系保護基；對－硝基苯甲基、對－溴苯甲基、苯甲基等苯甲基系保護基；苯基、對－硝基苯基等。該等中較好為C_1－6 烷基系保護基，更好為甲基。

作為－COH之保護基使用之基較好為例如二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、1,3－二烷－2－基、1,3－二氧雜戊環－2－基(1,3－dioxolan－2－yl)等環縮醛系保護基，又以1,3－二烷－2－基、1,3－二氧雜戊環－2－基更好。

式(I)之化合物

本發明式(I)之化合物以上述之通式表示。式中，X為單鍵或是選自－CO－、－SO₂ －、－CS－或－CH₂ －之連結基，較好為單鍵、－CO－、－CS－或－SO₂ －，更好為單鍵、－CO－或－CS－。

Y表示單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩之環所衍生之2價連結基(此時，該連結基中與X及Z結合之2個結合鍵之取代形態為任意)。Y較好為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、咪唑、喹啉、萘之環所衍生之2價連結基，更好為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、噻唑、咪唑之環所衍生之2價連結基，最好為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶之環所衍生之2價連結基。該連結基較好之取代位置列舉選自以下表示之式之2價連結基(Ya、Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 、Yb₄ 、Yc₁ 、Yc₂ 、Yc₃ 、Yc₄ 、Yc₅ 、Yc₆ 、Yc₇ 、Yd、Ye、Yf、Yg、Yi₁ 、Yi₂ 及Yh)。又，該連結基為無取代，或是可在任意位置在1至6個地方經－鹵素原子、－C_1－6 烷基或－OC_1－6 烷基，較好經氯原子、氟原子、－甲基或－甲氧基取代。該連結基以無取代或在1或2個地方經－氟原子、－甲基或－甲氧基取代更佳。又，以下連結基群之「^＊」表示與Z結合。

Y較好列擧單鍵、Ya、Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 、Yb₄ 、Yc₅ 、Yc₆ 、Yf、Yd、Yi₁ 及Yc₇ ，更好列舉單鍵、Ya、Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 、Yb₄ 、Yc₅ 及Yc₇ 。最好列舉單鍵、Ya、Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 及Yb₄ 。

Y更好列舉單鍵或可在1或2個地方經－氟原子、－甲基或－甲氧基取代之選自Ya、Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 、Yb₄ 之連結基。

Y之另一形式，Y具有連結基時，用於與X及Z結合之2個結合鍵之關係列舉例如以下之較佳關係。

Ya、Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 或Yb₄ (間(meta－)取代或對(para－)取代)；Yc₁ (3,5－取代)；Yc₂ (2,5－取代)；Yc₃ (2,5－取代)；Yc₄ (2,4－或2,5－取代)；Yc₅ (2,4,或2,5－取代)；Yc₆ (2,4－或2,5－取代)；Yc₇ (2,4－或2,5－取代)；Yd(4,6－、4,7－或4,8－取代)；Ye(2,6－或4,6－取代)；Yf(2,6－或4,6－取代)；Yg(5,3－或5,7－取代)；Yi₁ (1,5－、1,6－或1,7－取代)；Yi₂ (2,5－、2,6－、2,7－或2,8－取代)；Yh(2,4－、2,5－、2,6－或2,7－取代)惟，X及Y不同時為單鍵。

Z為氫原子或選自下述A群之取代基；A群：－C_1－6 烷基、乙炔基、－鹵化C_1－6 烷基、－Cyc、－C_1－6 伸烷基－OR、－C_1－6 伸烷基－COR、－C_1－6 伸烷基－COOR、－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－C_1－6 伸烷基－NRR’、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－CO－Cyc、－C_1－6 伸烷基－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－SO₂ R、－C_1－6 伸烷基－SO₂ －Cyc、－鹵素原子、－CN、－SO₂ R、－SO₂ －NRR’、－SO₂ －NR－Cyc、－SO₂ －NR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－SO₂ －Cyc、－COR、－CO－Cyc、－CO－Cyc－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CO－Cyc－Cyc、－COOR、－CONRR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－OR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－OR、－O－烯丙基、－O－鹵化C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－NRR’、－O－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－O－C_1－6 伸烷基－NRCOR’、－NRR’、－NH－NH₂ －、－NRCOR’、－NRCO－Cyc、－NRCO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NRCO－C_1－6 伸烷基－OR’、－NR－C_1－6 伸烷基－COOR’、－NR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’COR”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－NR－Cyc、－NR－Cyc－Cyc、－NR－Cyc－CO－Cyc、－NR－Cyc－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－Cyc－NR’－Cyc、－NR－Cyc－NR’－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－CO－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－NR’－Cyc、－NRSO₂ R’、－S－C_1－6 伸烷基－CO－Cyc、－S－C_1－6 伸烷基－COOR’、－S－C_1－6 伸烷基－NRCOR’及－S－C_1－6 伸烷基－CONRR’。

Z較好為－氫原子或以下之取代基：可列舉－C_1－6 烷基、－鹵化C_1－6 烷基、－Cyc、－C_1－6 伸烷基－COOR、－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－C_1－6 伸烷基－NRR’、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－鹵素原子、－CN、－SO₂ R、－SO₂ －NRR’、－CO－Cyc、－CO－Cyc－Cyc、－COOR、－CONRR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－NRR’、－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－Cyc－Cyc、－NR－Cyc－CO－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－NHSO₂ R’、－S－C_1－6 伸烷基－NRCOR’、－S－C_1－6 伸烷基－CONRR’。更好為－氫原子或選自以下A’群：－C_1－6 烷基、－六氫吡基、－哌啶基、－嗎福啉基(－morpholino)、－吡咯啶基、－二氫吡咯基、－C_1－6 伸烷基－OH、－C_1－6 伸烷基－COOH、－C_1－6 伸烷基－COOCH₃ 、－C_1－6 伸烷基－CONH₂ 、－C_1－6 伸烷基－N(CH₃ )₂ 、－C_1－6 伸烷基－(苯基)、－C_1－6 伸烷基－(萘基)、－C_1－6 伸烷基－(六氫吡基)、－氟原子、－CN、－SO₂ CH₃ 、－SO₂ －NH₂ 、－CO－(六氫吡基)、－CO－(嗎福啉基)、－CO－((吡啶基)六氫吡基)、－COOH、－COOCH₃ 、－COOCH₂ CH₃ 、－CONH₂ 、－CONH－C_1－6 伸烷基－(吡啶基)、－OH、－三氟甲氧基、－O－C_1－6 伸烷基－N(CH₃ )₂ 、－N(C_1－6 烷基)₂ 、－NR－C_1－6 伸烷基－N(CH₃ )₂ 、－NR－C_1－6 伸烷基－(嗎福啉基)、－NR－C_1－6 伸烷基－(環丙基)、－NR－C_1－6 伸烷基－(苯基)、－NR－((六氫吡基)苯基)、－NR－(苯基)－CO－(六氫吡基)、－NR－C_1－6 伸烷基－OH、－NR－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－NHSO₂ (C_1－6 烷基)、－S－C_1－6 伸烷基－NRCOCH₃ 及－S－C_1－6 伸烷基－CONH₂ 之取代基。

上述之－六氫吡基、－哌啶基、－嗎福啉基、－吡咯啶基、－二氫吡咯基、－苯基及－萘基各自可另經－OH、－甲基、－乙基、－正丙基、－異丙基、－三氟甲基、－2－氟乙基、－2,2,2－三氟乙基、－3,3,3－三氟丙基、－4－氟丁基、－二甲胺基、－羥基甲基、－乙醯基或－苯基取代。

Z更好為－氫原子、－氯原子、－氟原子、－羥基、－CN、－三氟甲氧基、－甲氧基、－2－(N,N－二甲胺基)－乙氧基、－甲基、－乙基、－1－甲基－乙基、－正丁基、－第三丁基、－2,2－二甲基－丙基、－正己基、－2－羥基乙基、－2－羥基－丙基、－2－羥基－1－甲基－乙基、－苯基－乙基、－4－氟－苯基－甲基、－三氟甲基、－萘甲基、－六氫吡－1－基甲基、－4－甲基六氫吡－1－基甲基、－4－正丙基六氫吡－1－基甲基、－4－異丙基六氫吡－1－基甲基、－4－(2’－氟乙基)六氫吡－1－基甲基、－4－(2’,2’,2’－三氟乙基)六氫吡－1－基甲基、－4－(3’,3’,3’－三氟丙基)六氫吡－1－基甲基、－4－(4’－氟丁基)六氫吡－1－基甲基、－3－甲氧基羰基－正丙基、－3－羧基－正丙基、－3－胺基甲醯基－正丙基、－2－甲氧基羰基－乙基、－嗎福啉－4－基羰基、－4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基羰基、－羧基、－甲氧基羰基、－乙氧基羰基、－胺基甲醯基、－N－吡啶－3－基甲基－胺基甲醯基、－2－胺基甲醯基－乙硫基、－2－乙醯基胺基－乙硫基、－甲胺基、－二甲胺基、－乙胺基、－正丁胺基、－3－羥基－正丙胺基、－苯胺基、－異丙胺基、－2－苯基－乙胺基、－2,4－二氟－苯胺基、－3,3－二甲基－丁胺基、－甲基(3－甲基丁基)胺基、－3－(N,N－二甲胺基)－正丙胺基、－甲基(3－(N,N－二甲胺基)－正丁基)胺基、－甲基(2－(N,N－二甲胺基)－正丙基)胺基、－甲基(3－(N,N－二甲胺基)－正丙基)胺基、－甲基(2－(N,N－二甲胺基)－乙基)胺基、－甲基(2－甲基－丙基)胺基、－2－羥基乙胺基、－2－羥基－1－甲基－乙胺基、－N,N－(2－羥基)－正丙胺基、－N,N－(2－羥基乙基)甲胺基、－N,N－(2－甲氧基乙基)－甲胺基、－N,N－乙基(2－二甲胺基－乙基)胺基、－環己基甲胺基、－4－(4－甲基六氫吡－1－基)－2,6－二氟苯胺基、－4－(4－乙基六氫吡－1－基)－2,6－二氟苯胺基、－4－(4－乙基六氫吡－1－羰基)－2,6－二氟苯胺基、－5－(4－(乙基六氫吡－1－羰基)－2－甲基苯胺基、－3－嗎福啉基－正丙胺基、－4－甲基－六氫吡基、－4－乙基－六氫吡基、－4－乙醯基－六氫吡基、－4－苯基－六氫吡基、－4－二甲胺基－哌啶基、－N－乙基－哌啶基、－3－羥基－哌啶基、－4－羥基－哌啶基、－N－嗎福啉基、－2－羥基甲基－吡咯啶基、－3－羥基－N－吡咯啶基、－甲基磺醯基胺基、－甲基磺醯基、－胺基磺醯基、－環丙基甲基(正丙基)胺基、－3,5－二甲基－嗎福啉基、－3－嗎福啉基－正丙胺基、－2－苯并環戊胺基、－N－二氫吡咯基二氫吡咯基及－環己胺基。

又，m表示1或2之整數，較好為1。

R¹ 為具有n個取代基T之選自下群之環式取代基；

此處，A₁ 、A₂ 及A₃ 各自獨立，選自NH、S或O。A₁ 較好列舉S或NH。A₂ 較好列舉S或O。又，A₃ 較好列舉S或O。

R¹ 較好列舉R₁ a、R₁ b₁ 、R₁ b₂ 、R₁ b₃ 、R₁ c₁ 、R₁ c₂ 、R₁ c₃ 、R₁ c₄ 、R₁ c₅ 、R₁ d、R₁ e、R₁ f，更好列舉R₁ a、R₁ b₁ 、R₁ b₂ 、R₁ b₃ 、R₁ c₁ 、R₁ c₂ 、R₁ c₃ 、R₁ c₄ 、R₁ c₅ ，最好列舉R₁ c₁ 、R₁ c₂ 、R₁ c₃ 、R₁ c₄ 、R₁ c₅ ，以R₁ c₂ 最佳。此時之n較好為0或1。

又，關於R¹ 中－(T)n之取代位置之較佳形式，例如R₁ 為R₁ a、R₁ b₁ 、R₁ b₂ 、R₁ b₃ 、R₁ c₁ 、R₁ c₂ 、R₁ c₃ 時，對於R₁ 之2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶或2－嗎福啉－4－基－5,6,7,8－四氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(母格)之取代位置，較好為間位(3位或5位)或對位(4位)，R₁ 為R₁ e、R₁ f時較好為3位或4位。該等R₁ 中T之取代位置可列舉例如下述者。

於R₁ ，尤其是R₁ 為從吡啶、嘧啶、噻唑所衍生之基時，該等基各自較好作為－吡啶－3－基、－嘧啶－5－基或－噻唑－2－基而與母格結合。

又，T表示選自以下B群之取代基。

B群：－Cyc、－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－OR、－C_1－6 伸烷基－NRR’、－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－C_1－6 伸烷基－NRCOR’、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－O－COOR、－O－COR、－O－C－NRR’、－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－鹵素原子、－CO－Cyc、－CO－Cyc－Cyc、－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－COOR、－COO－C_1－6 伸烷基－OR、－COO－C_1－6 伸烷基－NRR’、－COO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CONRR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－OR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－SO₂ －NRR’、－NRSO₂ R’、－CN及－NH－NH₂ ；T較好為－Cyc、－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－(含氮雜單環)、－C_1－6 伸烷基－OH、－C_1－6 伸烷基－CONH(C_1－6 烷基)、－C_1－6 伸烷基－NH₂ 、－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－OH、－O－C_1－6 烷基、－O－三氟甲基、－O－C_1－6 伸烷基－(吡啶基)、－O－C_1－6 伸烷基－(苯基)、－O－COOR、－O－COCH₃ 、－O－CONH(C_1－6 烷基)、－NH₂ 、－NR－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－NR－C_1－6 伸烷基－OH、－NR－C_1－6 伸烷基－O(C_1－6 烷基)、－氟原子、－CO－Cyc、－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－COO(C_1－6 烷基)、－COO－C_1－6 伸烷基－OH、－COO－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－COO－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－COO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CONH₂ 、－CONH(C_1－6 烷基)、－CON(C_1－6 烷基)₂ 、－CON(C_1－6 烷基)(苯基)、－CON(C_1－6 烷基)(C_3－6 環烷基)、－CON(C_1－6 烷基)(環丙基甲基)、－CONR－C_1－6 伸烷基－OH、－CONR－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－CONR－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONH₂ 、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－SO₂ NH₂ 、－NHSO₂ CH₃ 、－CN或－NH－NH₂ ，上述之－Cyc各自可另經－OH、－甲基、－乙基、－二甲胺基、－羥甲基、－乙醯基、－苯基或－吡咯啶基取代。

T更好可列舉選自以下B’群之基：－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－OH、－C_1－6 伸烷基－NH₂ 、－C_1－6 伸烷基－CONH(C_1－6 烷基)、－OH、－O－C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－(含氮雜單環)、－O－C_1－6 伸烷基－(苯基)、－O－COCH₃ 、－O－CONH(C_1－6 烷基)、－NH₂ 、－氟原子、－COO(C_1－6 烷基)、－COO－C_1－6 伸烷基－OH、－COO－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－COO－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－CONH₂ 、－CONH(C_1－6 烷基)、－CON(C_1－6 烷基)₂ 、－CON(C_1－6 烷基)(苯基)、－CON(C_1－6 烷基)(C_3－6 環烷基)、－CON(C_1－6 烷基)(環丙基甲基)、－CONR－C_1－6 伸烷基－OH、－CONR－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－CONR－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONH₂ 、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－(含氮雜單環)、－CN、－NH－NH₂ 及－NHSO₂ CH₃ 。

上述T中之含氮雜單環表示至少含有1個氮原子之單環雜環，且為除了氮原子之外另可含有1至2個選自氧原子或硫原子之雜原子之飽和、部分不飽和或芳族之單環。該等含氮雜單環列舉例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、唑、異唑、吲唑、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、、三等芳族雜環，或氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啉、唑啉、咪唑啶、唑啶、噻、哌啶、六氫吡、嗎褔啉、氮雜環庚烷等非芳族雜環。含氮雜環較好列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哌啶、六氫吡、嗎褔啉、氮雜環庚烷，更好列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎褔啉、六氫吡、哌啶、氮雜環庚烷。該含氮雜單環各自可另經－OH、－甲基、－乙基、－二甲胺基、－羥基甲基、－乙醯基取代。

T更好可列舉－羥基、－甲氧基、－第三丁氧基、－乙胺基羰基氧基、－甲基羰基氧基、－2－(2－吡啶基)乙氧基、－2－(3－吡啶基)乙氧基、－3－(3－吡啶基)－正丙氧基、－4－吡啶基－甲氧基、－苯甲基氧基、－氟原子、－胺基、－肼基、－甲基、－羥基甲基、－胺基甲基、－二乙胺基－甲基、－羧基、－甲氧基羰基、－2－(N,N－二甲胺基)－乙氧基－羰基、－胺基甲醯基、－甲胺基甲醯基(－methyl carbamoyl)、－苯胺基甲醯基、－二甲胺基甲醯基、－二乙胺基甲醯基、－正丙胺基羰基、－異丁胺基羰基、－1－甲基－正丁胺基羰基、－3,3－二甲基－正丁胺基羰基、－N－異丙基－N－甲胺基羰基、－N－異丁基－N－甲胺基羰基、－N－(3－甲基－正丁基)－N－甲胺基羰基、－環戊胺基羰基、－環己胺基羰基、－N－環丙基甲基－N－正丙胺基羰基、－2－苯并環戊胺基羰基、－3－羥基正丙胺基、－2－羥基－1－苯基－胺基羰基、－N－乙基－N－(2－羥基乙基)胺基羰基、－N－甲基－N－(2－甲氧基－乙基)胺基羰基、－2－甲氧基－乙胺基羰基、－2－(N,N－二甲胺基)－乙胺基－羰基、－2－(N,N－二甲胺基)－甲胺基－羰基、－2－(N,N－二乙胺基)－乙胺基－羰基、－2－(N,N－二甲胺基)－正丙胺基－羰基、－2－N－嗎福啉基乙胺基羰基、－3－N－嗎福啉基丙胺基羰基、－N－(3,5－二甲基嗎福啉基)胺基羰基、－(2－吡啶基)甲胺基－羰基、－2－(2－吡啶基)乙胺基－羰基、－4－吡啶基－甲胺基－羰基、－2－(4－吡啶基)乙胺基－羰基、－2－胺基甲醯基－甲胺基－羰基、－2－胺基甲醯基－乙胺基－羰基、－苯甲基胺基羰基、－2－苯基－乙胺基－羰基、－N－甲基－六氫吡基－羰基、－N－乙基－六氫吡基－羰基、－4－苯基－六氫吡基羰基、－4－羥基哌啶基－羰基、－3－羥基－吡咯啶基－羰基、－2－(N－吡咯啶基)乙基－羰基、－2－羥基甲基－吡咯啶基－羰基、－4－(N－吡咯啶基)－哌啶基－羰基、－N－(2,5－二氫－1H－吡咯基－羰基、－N－氮雜環丁烷基－羰基、－4,5－二甲基－噻唑基羰基、－CN、－環己基甲胺基羰基、－甲基磺醯基胺基，更好可列舉－羥基、－甲氧基－第三丁氧基或－胺基。

n表示0、1、2、3、4或5之整數，n為2至5時，複數之基T可相同亦可不同。n較好為0、1或2，更好為0或1，最好為1。

R¹ 理想形式之一列舉選自－3－甲氧基－苯基、－3－羥基－苯基、－4－氟－3－羥基－苯基、－2－氟－3－羥基－苯基、－3－羥基甲基－苯基、－3－苯甲基氧基－2,6－二氟－苯基、－4－胺基甲基－苯基、－4－氟－3－羥基甲基－苯基、－N－(2－二甲胺基－乙基)－3－胺基甲醯基－苯基、－N－(2－二甲胺基－乙基)－4－胺基甲醯基－苯基、－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－3－胺基甲醯基－苯基、N－甲基－3－胺基甲醯基苯基、－3－(2－二甲胺基－乙氧基羰基)－苯基、－N－(1－甲基－丁基)－3－胺基甲醯基－苯基、－3－(4－羥基－哌啶－1－基)羰基－苯基、－N－(2－二乙胺基－乙基)－4－胺基甲醯基－苯基、－3－(2,6－二甲基－嗎福啉－4－基)羰基－苯基、－N－(2－二甲胺基－乙基)－N－甲基－3－胺基甲醯基－苯基、－吡啶－3－基、－吡啶－4－基、－2－胺基－吡啶－5－基、－5－胺基－吡啶－2－基、－2－胺基－哌啶－5－基、－2－胺基－3－甲氧基－哌啶－5－基、－2－甲氧基－哌啶－5－基、－2,4－二甲氧基－哌啶－5－基或－1H－苯并咪唑－5－基之基，較好列舉選自－3－羥基－苯基、－4－胺基甲基－苯基、－2－胺基－哌啶－5－基、－4－氟－3－羥基－苯基、－4－氟－3－羥基甲基－苯基、－2－胺基－吡啶－5－基、－5－胺基－吡啶－2－基、－2,4－二甲氧基－哌啶－5－基、－1H－苯并咪唑－5－基、－3－(2－二甲胺基－乙氧基羰基)－苯基、－N－(2－二甲胺基－乙基)－3－胺基甲醯基－苯基之基，更好列舉選自－3－羥基－苯基或－2－胺基－嘧啶－5－基之基，最好列舉－2－胺基－嘧啶－5－基。

於上述A群及B群，R、R’及R”為相同或不同，表示氫原子或－C₁ －₆ 烷基，該－C₁ －₆ 烷基可經選自－OH、－O(C_1－6 烷基)、－COOH、－COO(C_1－6 烷基)、－CONH₂ 、－CONH(C_1－6 烷基)、－CON(C_1－6 烷基)₂ 、－NHCO(C_1－6 烷基)、－NH₂ 、－NH(C_1－6 烷基)及－N(C₁ －₆ 烷基)₂ 之基取代。又，B群中之R、R’及R”為相同或不同，為氫原子或無取代之C_1－6 烷基。

於上述A群及B群，Cyc表示上述烴環或上述含氮雜環，－Cyc為從芳族或非芳族之單環或二環之上述烴環或上述含氮雜環所衍生之一價基，－Cyc－為從芳族或非芳族之單環或二環之上述烴環或上述含氮雜環所衍生之二價基。該烴環及該含氮雜環可在1至3個地方經由選自－R(此時之R不為氫原子)、－CO－R、－COOR、－CONRR’、－NRCOR’、－鹵化C_1－6 烷基、鹵素原子、－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基、－NRR’及－SO₂ R之基取代。上述A群、B群及CyC之該－NRR’、－NR’R”或－CONRR’之R、R’及R”可與鄰接之氮原子一同形成3至7員含氮飽和烴環。該3至7員含氮飽和烴環可列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷。又，該3至7員含氮飽和烴環可另含有1至3個氮原子、氧原子或硫原子等其他雜原子，此時之3至7員含氮飽和烴環較好為5至6員，可列舉例如咪唑啉、唑啉、六氫吡、嗎福啉等。

Cyc較好為無取代或可在1至3個地方經－OH、－O(C_1－6 烷基)、－O－C_1－6 伸烷基－OH、－O(三氟甲基)、－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－OH、－三氟甲基、－COO(C_1－6 烷基)、－CONH₂ 、－CONH(C_1－6 烷基)、－CON(C_1－6 烷基)₂ 、－NH₂ 、－NH(C_1－6 烷基)、－N(C_1－6 烷基)₂ 、－N(C_1－6 烷基)CO(C_1－6 烷基)、鹵素原子、－SO₂ (C_1－6 烷基)或－CO(C_1－6 烷基)取代，更好在1至3個地方經選自－甲基、－乙基、－OH、－F、－Cl、－三氟甲基、－二甲胺基、－羥基甲基、－甲氧基、－乙醯基、－甲氧基羰基所成組群之基取代或為無取代。

－Cyc較好列舉以下之基。

作為通式(I)中－Z之一部分之在A群中之Cyc之理想形式，作為烴環具體而言，芳族烴環可列舉苯、萘等；非芳族烴環可列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷等飽和烴環，或茚滿、四氫萘、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯等部分不飽和烴環。烴環較好列舉苯、萘、環丙烷，更好列舉苯。含氮雜環具體而言列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、唑、異唑、吲唑、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、、三、吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞、嘌呤、喋啶等芳族雜環，或氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啉、唑啉、咪唑啶、唑啶、噻、哌啶、六氫吡、嗎褔啉、氮雜環庚烷等非芳族雜環。含氮雜環較好列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎褔啉、六氫吡、哌啶、氮雜環庚烷等，又以吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎福啉、六氫吡、哌啶、氮雜環庚烷等含氮雜環較佳。於該等Cyc中之烴環及該含氮雜環之更佳形式為從苯、萘、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、茚滿、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡咯、二氫吡咯、吡啶、嘧啶、嗎福啉、六氫吡、哌啶或氮雜環庚烷所衍生之一價或二價基，更好之形式為從苯、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎福啉、六氫吡、哌啶、氮雜環庚烷所衍生之一價或二價基。

作為通式(I)中－T之一部分之B群中Cyc之理想形式，作為烴環具體而言，芳族烴環可列舉苯、萘等；非芳族烴環可列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷等飽和烴環，或茚滿、四氫萘、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯等部分不飽和烴環。烴環較好列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、苯、萘、茚滿，更好列舉苯。含氮雜環具體而言列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、唑、異唑、吲唑、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、、三、吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞、嘌呤、喋啶等芳族雜環，或氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啉、唑啉、咪唑啶、唑啶、噻、2,5－二氫吡咯、哌啶、六氫吡、嗎褔啉、氮雜環庚烷等非芳族雜環。含氮雜環較好為含氮雜單環，該含氮雜單環如上述之定義。含氮雜環較好列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡咯、2,5－二氫吡咯等二氫吡咯、吡啶、嘧啶、嗎褔啉、六氫吡、哌啶、氮雜環庚烷等，以從該等所衍生之含氮雜環基較佳。該等Cyc之更佳形式為從苯、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎福啉、六氫吡、哌啶所衍生之一價或二價基。

上述A群中較佳之Cyc為無取代或可在1至3個地方各自另經－OH、－O(C_1－6 烷基)、－O－C_1－6 伸烷基－OH、－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－OH、－氟化C_1－6 烷基、－COO(C_1－6 烷基)、－CONH₂ 、－CONH(C_1－6 烷基)、－CON(C_1－6 烷基)₂ 、－NH₂ 、－NH(C_1－6 烷基)、－N(C_1－6 烷基)₂ 、－SO₂ (C_1－6 烷基)或－CO(C_1－6 烷基)取代。

上述B群中較佳之Cyc為無取代或可在1至3個地方各自另經－OH、－O(C_1－6 烷基)、－C_1－6 烷基、－NH₂ 、－NH(C_1－6 烷基)、－N(C_1－6 烷基)₂ 或－CO(C_1－6 烷基)取代，更好為無取代或可在1至3個地方另經－OH、－甲基、－乙基、－二甲胺基、－羥基甲基、－乙醯基取代。

於上述A群及B群，－C_1－6 伸烷基可在1至3個地方經選自－C_1－6 烷基、－OH、－CONH₂ 、－NH₂ 、－NH(C_1－6 烷基)及－N(C_1－6 烷基)₂ 之基取代。

本發明通式(I)表示之化合物中較佳化合物形式之一可列舉具有以下組合之取代基之化合物。

X為單鍵、－CO－或－CS－；Y為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、噻唑或咪唑之環所衍生之2價連結基；Z為氫原子或選自以下A’群之取代基；A’群：－C_1－6 烷基、－六氫吡基、－哌啶基、－嗎福啉基、－吡咯啶基、－二氫吡咯基、－C_1－6 伸烷基－OH、－C_1－6 伸烷基－COOH、－C_1－6 伸烷基－COOCH₃ 、－C_1－6 伸烷基－CONH₂ 、－C_1－6 伸烷基－N(CH₃ )₂ 、－C_1－6 伸烷基－(苯基)、－C_1－6 伸烷基－(萘基)、－氟原子、－C_1－6 伸烷基－(六氫吡基)、－CN、－SO₂ CH₃ 、－SO₂ －NH₂ 、－CO－(六氫吡基)、－CO－(嗎福啉基)、－CO－((吡啶基)六氫吡基)、－COOH、－COOCH₃ 、－COOCH₂ CH₃ 、－CONH₂ 、－CONH－C_1－6 伸烷基－(吡啶基)、－OH、－三氟甲氧基、－O－C_1－6 伸烷基－N(CH₃ )₂ 、－N(C_1－6 烷基)₂ 、－NR－C_1－6 伸烷基－N(CH₃ )₂ 、－NR－C_1－6 伸烷基－(嗎福啉基)、－NR－C_1－6 伸烷基－(環丙基)、－NR－C_1－6 伸烷基－(苯基)、－NR－((六氫吡基)苯基)、－NR－(苯基)－CO－(六氫吡基)、－NR－C_1－6 伸烷基－OH、－NR－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－NHSO₂ (C_1－6 烷基)、－S－C_1－6 伸烷基－NRCOCH₃ 及－S－C_1－6 伸烷基－CONH₂ (上述之六氫吡基、－哌啶基、－嗎福啉基、－吡咯啶基、－二氫吡咯基、－苯基、－萘基各自可另經－OH、－甲基、－乙基、－正丙基、－異丙基、－三氟甲基、－2－氟乙基、－2,2,2－三氟乙基、－3,3,3－三氟丙基、－4－氟丁基、－二甲胺基、－羥基甲基、－乙醯基、－苯基取代)；R¹ 為R₁ a、R₁ b₂ 、R₁ b₃ 、R₁ c₂ 、R₁ e或R₁ f，此時A₃ 為S或O；n為0、1或2；m為1；T表示氫原子或選自以下B’群之取代基；B’群：－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－OH、－C_1－6 伸烷基－NH₂ 、－C_1－6 伸烷基－CONH(C_1－6 烷基)、－OH、－O－C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－(含氮雜單環)、－O－C_1－6 伸烷基－(苯基)、－O－COCH₃ 、－O－CONH(C_1－6 烷基)、－NH₂ 、－氟原子、－COO(C_1－6 烷基)、－COO－C_1－6 伸烷基－OH、－COO－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－COO－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－CONH₂ 、－CONH(C_1－6 烷基)、－CON(C_1－6 烷基)₂ 、－CON(C_1－6 烷基)(苯基)、－CON(C_1－6 烷基)(C_3－6 環烷基)、－CON(C_1－6 烷基)(環丙基甲基)、－CONR－C_1－6 伸烷基－OH、－CONR－C_1－6 伸烷基－OCH₃ 、－CONR－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONH₂ 、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－(含氮雜單環)、－CN、－NH－NH₂ 及－NHSO₂ CH₃ (上述之含氮雜單環為至少含有一個氮原子之單環雜環，且為除了氮原子之外亦可另含有氧原子或硫原子之飽和、部分不飽和或芳族性之單環。含氮雜單環各自可另經－OH、－甲基、－乙基、－二甲胺基、－羥基甲基－、－乙醯基、－苯基或－吡咯啶基取代)。

本發明通式(I)表示之化合物中理想化合物之另一形式可列舉具有以下組合之取代基之化合物。

X為選自－CO－、－CS－、－SO₂ －或－CH₂ －之基；Y為單鍵；Z為氫原子或選自－C_1－6 烷基、－Cyc、－OR、－NRR’、－NR－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－COOR、－C_1－6 伸烷基－COOR、－C_1－6 伸烷基－CONRR’及－C_1－6 伸烷基－NRR’之基(Z最好為氫原子或選自－甲基、－乙基、－第三丁基、－苯基、－吡啶基、－NH－C_1－6 烷基、－N(C_1－6 烷基)₂ 、－NH－(可經選自－F、－CH₃ 、－甲基之基取代之苯基)、－O－C_1－6 烷基、－C_1－6 伸烷基－N(C_1－6 烷基)₂ 、－C_1－6 伸烷基－COOH、－C_1－6 伸烷基－COO－C_1－6 烷基或－COO－C_1－6 烷基之基)的化合物。

X為選自－CO－或－CS－之連結基；上述Y為單鍵；Z為選自－Cyc、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－CO－Cyc、－C_1－6 伸烷基－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－SO₂ －Cyc、－NRCO－Cyc、－NRCO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－Cyc、－NR－Cyc－Cyc、－NR－Cyc－CO－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－CO－Cyc、－NR－Cyc－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－Cyc－NR’－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－NR’－Cyc、－NR－Cyc－NR’－C_1－6 伸烷基－Cyc及－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc之基的化合物。

本發明通式(I)表示之化合物中理想化合物之另一形式，以在－X－Y－Z之側鏈中至少含有1個芳族烴環或芳族雜環較佳。例如芳族烴環可列舉苯、萘等，芳族雜環可列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、唑、異唑、吲唑、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、、三、吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并吡唑、苯并噻吩、苯并呋喃、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞、嘌呤、喋啶等。較好為為苯、吡唑、噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑，更好為苯、吡啶、嘧啶。芳族環位於－X－Y－Z表示之側鏈末端時為1價，位於側鏈之中間時為2價。

滿足該等條件之－X－Y－Z之理想形式可列舉具有以下組合之取代基之化合物。

[模型1]X為單鍵或是選自－CO－或－CS－之連結基；Y為從選自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩，較好為苯、吡啶、嘧啶之環所衍生之2價連結基；Z為氫原子或選自A群之取代基(A群與上述者同意義)；[模型1]之更佳模型為X為單鍵；Y為從選自苯、吡啶、嘧啶之環所衍生之2價連結基；Z為氫原子或選自A群之取代基(A群與上述者同意義)；[模型2]X為選自－CO－或－CS－之連結基；Y為單鍵；Z為選自A₀ 群之取代基；(A₀ 群：－Cyc、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－CO－Cyc、－C_1－6 伸烷基－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－SO₂ －Cyc、－NRCO－Cyc、－NRCO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－Cyc、－NR－Cyc－Cyc、－NR－Cyc－CO－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－CO－Cyc－、－NR－Cyc－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－Cyc－NR’－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－NR’－Cyc、－NR－Cyc－NR’－C_1－6 伸烷基－Cyc及－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc；此時，該Cyc較好為芳族烴環或芳族雜環，該A群或A₀ 群之取代基中有2個Cyc存在時以至少有一個為芳族烴環或芳族雜環較佳。更好係-Cyc-為芳族烴環，-Cyc為含氮雜環)。

本發明通式(I)表示之化合物及其鹽具體而言可列舉以下記載之化合物及以下表記載之化合物(包含遊離體及其鹽)。惟，本發明不只限於該等例示。

4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-01)；4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-02)；5-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-03)；4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-04)；7-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-05)；7-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-06)；4-(3-甲氧基-苯基)-7-甲基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-07)；4-(3-甲氧基-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-08)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(phenol)(A-09)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶－4－基)－酚(A－10)；5－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－醇(A－11)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基甲基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－12)；3－[7－(1H－吲唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－13)；3－[7－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－14)；3－(7－甲基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－15)；3－[7－(2－甲基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－16)；3－[7－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－17)；3－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲腈(A－18)；3－[7－(2－甲基－喹啉－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－19)；3－[7－(3－二甲胺基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－20)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－三氟甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－21)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－鄰甲苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－22)；3－[7－(2,4－二甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－23)；3－[7－(3－二甲胺基－丙基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－24)；3－[7－(4－異丙基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－25)；3－[7－(3－氯－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－26)；3－[7－(4－氯－3－甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－27)；3－[7－(2－氯－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－28)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－2－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－29)；3－[7－(5－甲基－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－30)；3－[7－(4－氯－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－31)；2－氟－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－32)；2－氟－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－33)；2－甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－34)；2－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－35)；3－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－丙烷－1－醇(A－36)；2－嗎福啉－4－基－4,7－二－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－37)；2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－3－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－38)；N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(A－39)；N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(A－40)；3－{7－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(A－41)；3－{7－[2－(2－二甲胺基－乙氧基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(A－42)；3－[7－(4－二甲胺基－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4’－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－43)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(2－嗎福啉－4－基－吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－44)；3－(7－{2－[(3－二甲胺基－丙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－45)；3－(7－{2－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－46)；3－[7－(4－二甲胺基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－47)；N－{3－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－甲磺醯胺三氟乙酸鹽(A－48)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－噻唑－2－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－49)；3－[7－(4－甲磺醯基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－50)；4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯胺(A－51)；3－(7－苯并噻唑－6－基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－52)；3－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯胺(A－53)；3－(2－嗎福啉－4－基－8－吡啶－4－基－5,6,7,8－四氫－吡啶[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－54)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(B－01)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(B－02)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－基胺(B－03)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－基胺(B－04)；4－甲氧基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(B－05)；2－氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－06)；2,6－二氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－07)；4－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－08)；4－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－09)；4－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－10)；4－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－11)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯(B－12)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯鹽酸鹽(B－13)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲腈(B－14)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲腈鹽酸鹽(B－15)；4－(3－氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－16)；4－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－17)；2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－嘧啶－5－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－18)；N－[4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲磺醯胺(B－19)；[2,6－二氟－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－20)；4－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－21)；4－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－22)；[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－23)；4－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－24)；4－(3－苯甲基氧基－2,6－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－25)；2,4－二氟－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(B－26)；4－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－27)；2－嗎福啉－4－基－4,7－二－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－28)；2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－29)；[4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－30)；[4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－31)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲基胺鹽酸鹽(B－32)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲基胺鹽酸鹽(B－33)；2－氟－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲腈(B－34)；[2－氟－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－35)；[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－36)；2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(3－三氟甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－37)；2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(4－三氟甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－38)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(B－39)；2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(3,4,5－三甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－40)；2－嗎福啉－4－基－4－苯基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－41)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－醇(B－42)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－醇(B－43)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－醇(B－44)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－醇(B－45)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(B－46)；3－[7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(B－47)；4－(3－甲氧基－苯基)－7－(4－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－48)；7－(4－甲氧基－苯甲基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－49)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(B－50)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(B－51)；2－氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－52)；2,6－二氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－53)；4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－54)；6－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－3－基胺(B－55)；4－(3－羥基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(乙胺基羰基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(C－01)；1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(C－02)；[4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基甲酮(C－03)；[4－(3－羥基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基甲酮(C－04)；1－[4－(3－羥基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]丙烷－1－酮(C－05)；1－[4－(3－羥基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2,2－二甲基－丙烷－1－酮(C－06)；4－(3－第三丁氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－4－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(C－07)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－4－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－08)；4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－甲醛(C－09)；3－(7－甲磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(C－10)；3－(7－乙磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(C－11)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－2－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－12)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酸乙酯(C－13)；3－(7－苯磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(C－14)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(噻吩－2－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－15)；3－[7－(3－甲氧基－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－16)；4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯基醯胺(C－17)；4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,4－二氟－苯基)－醯胺(C－18)；4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸對－甲苯基醯胺(C－19)；4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－三氟甲基－苯基)－醯胺(C－20)；3－[7－(4－氟－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－21)；3－[7－(2,4－二氟－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－22)；4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－磺醯基]－苯甲腈(C－23)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－3－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－24)；3－[7－(4－第三丁基－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－25)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－三氟甲基－苯磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－26)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(3－三氟甲基－苯磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－27)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－三氟甲氧基－苯磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－28)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－對－甲苯基－甲酮(C－29)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－間－甲苯基－甲酮(C－30)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(4－三氟甲基－苯基)－甲酮(C－31)；2－(4－氟－苯基)－1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(C－32)；1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－苯基－丙烷－1－酮(C－33)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(3－三氟甲基－苯基)－甲酮(C－34)；1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－苯基－乙酮(C－35)；N－{4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－苯基}－乙醯胺(C－36)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基－甲酮(C－37)；(2,4－二氟－苯基)－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－甲酮(C－38)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－4－基－甲酮(C－39)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－鄰－甲苯基－甲酮(C－40)；(4－第三丁基－苯基)－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－甲酮(C－41)；4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－苯甲腈三氟乙酸鹽(C－42)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－萘－2－基－甲酮三氟乙酸鹽(C－43)；[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－萘－1－基－甲酮三氟乙酸鹽(C－44)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,3-二甲基-丁烷-1-酮(C-45)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-戊烷-1-酮(C-46)；4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(C-47)；5-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-酮基-戊酸甲酯(C-48)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-庚烷-1-酮(C-49)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸異丙基醯胺三氟乙酸鹽(C-50)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯乙基-醯胺三氟乙酸鹽(C-51)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-萘-1-基-乙酮(C-52)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-53)；苯并[b]噻吩-2-基-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮三氟乙酸鹽(C-54)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(carbothioic acid)甲醯胺三氟乙酸鹽(C-55)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸丁醯胺三氟乙酸鹽(C-56)；3－[7－(丁烷－1－磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－57)；1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(D－01)；5－(7－甲磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－02)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸乙基醯胺(D－03)；5－(7－乙基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－04)；5－(7－苯甲基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－05)；1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－丙烷－1－酮(D－06)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－羧酸第三丁基醯胺(D－07)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸甲酯(D－08)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸鈉鹽(D－09)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯胺(D－10)；1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－苯基丙烷－1－酮(D－11)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(D-12)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸異丙基醯胺(D-13)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸乙基醯胺(D-14)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(D-15)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-16)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-17)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2,6-二氟-苯基]-醯胺(D-18)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-19)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-六氫吡-1-基)甲酮(D-20)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-21)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－22)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺(D－23)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺(D－24)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－25)；5－{7－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－26)；[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基－甲酮(D－27)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯基醯胺(D－28)；{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－乙酸乙酯(D－29)；3－{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－丙酸乙酯(D－30)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸胺基甲醯基甲基－醯胺(D－31)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－胺基甲醯基－乙基)－醯胺(D－32)；{[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-胺基}-乙酸(D-33)；3-{[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-胺基}-丙酸(D-34)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(D-35)；5-[7-(5-溴-吡啶-2-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-36)；5-[7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-37)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁基醯胺(D-38)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 2-甲氧基-乙酯(D-39)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸烯丙酯(D-40)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-苯甲醯胺(D-41)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲氧基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-42)；N-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙醯胺(D-43)；N-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺醯胺(D-44)；N-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙醯胺(D-45)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺(D-46)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(D-47)；N-{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N,N’,N’-三甲基-乙烷-1,2-二胺(D-48)；5-{7-[6-(4-乙基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-49)；5-(7-乙磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-50)；5-[2-嗎福啉-4-基-7-(丙烷-1-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-51)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(D-52)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-53)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-54)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－二甲胺基－乙基)－苯甲醯胺(D－55)；4－{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－苯甲酸乙酯(D－56)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－57)；5－[7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－58)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－嗎福啉－4－基－乙基)－醯胺(D－59)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－醯胺(D－60)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－哌啶－1－基－乙基)－醯胺(D－61)；5－{7－[3－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－62)；5－{7－[4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－63)；[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－哌啶－4－基－甲酮(D－64)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－吡啶－3－基－苯基)－醯胺(D－65)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－吡啶－4－基－苯基)－醯胺(D－66)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸哌啶－4－基醯胺(D－67)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－二甲胺基－乙基)－醯胺(D－68)；5－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－69)；1－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基)－乙酮(D－70)；5－{7－[6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－71)；5－{7－[6－(2－二甲胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－72)；{5’－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－基}－二甲基－胺(D－73)；N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－乙烷－1,2－二胺(D－74)；4’－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－醇(D－75)；[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－76)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－二甲胺基－丙基)－醯胺(D－77)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(哌啶－4－基甲基)－醯胺(D－78)；{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－79)；3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺(D－80)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－81)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－82)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－83)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－二甲胺基－乙基)－N－甲基－苯甲醯胺(D－84)；{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－85)；5－{7－[3－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－86)；5－{7－[4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－87)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(1－乙基－哌啶－4－基)－醯胺(D－88)；1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丁烷－1,4－二酮(D－89)；1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－嗎福啉－4－基－丁烷－1,4－二酮(D－90)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－二甲胺基－丙基)－苯甲醯胺(D－91)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－二甲胺基－丙基)－N－甲基－苯甲醯胺(D－92)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－苯甲醯胺(D－93)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－94)；{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－95)；5－{7－[3－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－96)；5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－97)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺(D－98)；3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺(D－99)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺(D－100)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－101)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－102)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－103)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－104)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－105)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺(D－106)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－107)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺(D－108)；1－(4－{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基)－乙酮(D－109)；5－[2－嗎福啉－4－基－7－(6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－110)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－111)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－112)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－113)；5－[7－(1－苯甲基氧基甲基－1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－114)；5－[7－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2，3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－115)；N－{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－丙烷－1,3－二胺(D－116)；{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－117)；2－(4－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯基}－六氫吡－1－基)－乙醇(D－118)；2－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯基}－六氫吡－1－基)－乙醇(D－119)；{2－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－噻唑－4－基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－120)；{2－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－噻唑－4－基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－121)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－羰基]－苯基}－醯胺(D－122)；3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－123)；3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－苯甲醯胺(D－124)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－125)；5－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－126)；2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯硫基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－127)；{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－128)；5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－129)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－130)；5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－131)；5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－132)；5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－133)；1－[4－(2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(D－134)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺(D－135)；5－(7－{3－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－136)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－137)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－138)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－139)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－140)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－141)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－142)；1－[4－(2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(D－143)；5－(7－{4－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－144)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－145)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－146)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡1－基]－甲酮(D－147)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－148)；5－{7－[2－氟－4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－149)；5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－150)；5－{7－[5－(4－乙基－六氫吡－1－基－甲基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－151)；2－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯磺醯基}－六氫吡－1－基)－乙醇(D－152)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{3－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－苯基}－甲基－醯胺(D－153)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－(3－六氫吡－1－基－苯基)－醯胺(D－154)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺(D－155)；1－(4－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氟－苯甲基}－六氫吡－1－基)－乙酮(D－156)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－157)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－158)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－159)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－160)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－(4－六氫吡－1－基－苯基)－醯胺(D－161)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－苯基}－甲基－醯胺(D－162)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－苯基－醯胺(D－163)；5－{7－[2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－164)；5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－2－甲基－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－165)；2－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯磺醯基}－六氫吡－1－基)－乙醇(D－166)；2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺基}－乙醇(D－167)；3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－丙烷－1－酮(D－168)；3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－169)；3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－丙烷－1－酮(D－170)；2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－乙酮(D－171)；2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－乙酮(D－172)；5－[7－(2－氟－5－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－173)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－鄰甲苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－174)；5－{7－[2－氟－4－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－175)；5－{7－[2－甲基－4－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－176)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－177)；5－[7－(3－甲基－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－178)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－[2－(2－羥基－乙氧基)－乙基]－苯甲醯胺(D－179)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸鄰甲苯基醯胺(D－180)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－異丙基－苯基)－醯胺(D－181)；2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－182)；2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－183)；2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－184)；2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－185)；2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(D－186)；2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(D－187)；3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－188)；3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－丙烷－1－酮(D－189)；3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－190)；3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－191)；3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－丙烷－1－酮(D－192)；5－[7－(4－甲基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－193)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－{甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－胺基}－苯基)－醯胺(D－194)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－195)；5－{7－[2－甲基－4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－196)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－197)；5－{7－[2－氟－4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－198)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基甲酮(D－199)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－200)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－201)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－202)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氟－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－203)；5－[7－(1－甲基－1H－咪唑－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－204)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,N-二甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯甲醯胺(D-205)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-胺基]-苯基}-醯胺(D-206)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-胺基]-苯基}-醯胺(D-207)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(3-嗎福啉-4-基-丙胺基)-苯基]-醯胺(D-208)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯磺醯胺(D-209)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸鄰-甲苯基醯胺(D-210)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯磺醯胺(D-211)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,N-二甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯磺醯胺(D-212)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d] 嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-醯胺(D-213)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-醯胺(D-214)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺(D-215)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸苯基醯胺(D-216)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-醯胺(D-217)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-218)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-219)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-220)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-221)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-氟-苯基)-醯胺(D-222)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d] 嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-223)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-224)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺(D-225)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-226)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{3-[甲基-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-胺基]-苯基}-醯胺(D-227)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-228)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-229)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-230)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-231)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d] 嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-232)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-233)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯甲腈(D-234)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-235)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-236)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-237)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-238)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-239)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-240)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d] 嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-241)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-242)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-243)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-244)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-245)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-甲酮(D-246)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-247)；5-{7-[5-嗎福啉-4-磺醯基]-吡啶-3-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-248)；5-{7-[5-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-249)； 5-{7-[5-(4-乙基-六氫吡-1-磺醯基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-250)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-251)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-252)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-253)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-254)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-255)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-256)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-257)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－吡啶－4－基－苯甲醯胺(D－258)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(D－259)；4－甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－260)；4－甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－261)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯甲基－甲基－醯胺(D－262)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－苯乙基－醯胺(D－263)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(D－264)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－4－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－265)；5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－266)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－吡咯啶－1－基－甲酮(D－267)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－268)；4－甲基－六氫吡－1－羧酸{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－醯胺(D－269)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－噻唑－2－基－苯甲醯胺(D－270)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(D－271)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－氮雜環庚烷－1－基－甲酮(D－272)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－273)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－吡啶－3－基)－醯胺(D－274)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(吡啶－3－基甲基)－醯胺(D－275)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－甲基－吡啶－3－基)－醯胺(D－276)；N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－異菸鹼醯胺(D－277)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－278)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－279)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－2H－吡唑－3－基)－醯胺(D－280)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(5－甲基－2－苯基－2H－吡唑－3－基)－醯胺(D－281)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－2－基甲基－苯甲醯胺(D－282)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二甲基－苯基)－醯胺(D－283)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－嘧啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－284)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－285)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－嘧啶－4－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－286)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸3－(4－甲基－六氫吡－1－羧基)－苯甲基醯胺(D－287)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－(4－嘧啶－4－基－六氫吡－1－基)-甲酮(D-288)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-289)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-290)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-291)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-292)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯甲基醯胺(D-293)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{2-[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-乙基}-醯胺(D-294)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{2-[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-乙基}-醯胺(D-295)；5-(7-{4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-乙基]-苯基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D－296)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－醯胺(D－297)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－醯胺(D－298)；4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－二乙胺基－2－甲基－苯基)－醯胺(D－299)；{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲氧基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－300)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－301)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－302)；3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－303)；3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－304)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-305)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(D-306)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嗎福啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(D-307)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嗎福啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(D-308)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氯-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-309)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氯-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-310)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-吡啶-3-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-311)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-聯苯-3-基)-醯胺(D-312)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-醯胺(D-313)；5-[2-嗎福啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－314)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－3－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－315)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－4－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－316)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－317)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－318)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－319)；4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－320)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－3－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－321)；{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－4－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－322)；5－(2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－嘧啶－2－基胺(D－323)；{6－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－萘－2－基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－324)；5－{7－[3－氟－4－(4－甲基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－325)；5－{7－[2－氟－4－(4－甲基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－326)；5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(4－丙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－327)；5－{7－[4－(4－異丙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－328)；5－(7－{4－[4－(2－氟乙基)－六氫吡－1－基甲基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－329)；5－(7－{4－[4－(4－氟丁基)－六氫吡－1－基甲基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－330)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－{4－[4－(3,3,3－三氟丙基)六氫吡－1－基甲基]－苯基}－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－332)；5－{7－[6－(4－甲基－六氫吡－1－基甲基)－萘－2－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－333)；5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－334)；5－[7－(2－氟－4－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－335)；4－(3－乙胺基羰基氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－01)；4－(3－甲胺基羰基氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－02)；4－(3－乙醯氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－03)；2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－[3－(2－吡啶－2－基乙氧基)苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－04)；2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－[3－(3－吡啶－3－基－丙氧基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－05)；2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－[3－(吡啶－4－基甲氧基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－06)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯甲腈(E－07)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯甲基胺(E－08)；N－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯甲基]乙醯胺(E－09)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－2－吡咯啶－1－基甲基酚(E－10)；2－二乙胺基甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)酚(E－11)；5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－2－哌啶－1－基甲基－酚(E－12)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(F－01)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯(G－01)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯(G－02)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸(G－03)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸(G－04)；N－(2－二甲胺基乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－05)；N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－06)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(G－07)；N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－08)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(G－09)；N－(2－二甲胺基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－10)；3－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吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－79)；N－環戊基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－80)；(3－羥基－吡咯啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－81)；N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－82)；(4－甲基－六氫吡－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－83)；(4－羥基－哌啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－84)；N_－甲基－N－(3－甲基－丁基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－85)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(G－86)；(4－乙基－六氫吡－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－87)；N－(2－二乙胺基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－88)；N－(2－二甲胺基－乙基)－N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－89)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－苯甲醯胺(G－90)；3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－苯甲醯胺(G－91)；N－(4,5－二甲基－噻唑－2－基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－92)；N－茚滿－2－基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－93)；(3－羥基－哌啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－94)；7－(2－氯－吡啶－4－基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶三氟乙酸鹽(H－01)；3－{7－[2－(3－羥基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－02)；3－{7－[2－(異丁基－甲基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－03)；3－{7－[2－(4－乙基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－04)；4’－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－醇(H－05)；4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－醇(H－06)；1－(4－{4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基)－乙酮(H－07)；3－{7－[2－(2－羥基－乙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－08)；3－{7－[2－(2－羥基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－09)；3－{7－[2－(2－羥基－1－甲基－乙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－10)；4’－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－3－醇(H－11)；3－{7－[2－(3－二甲胺基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－12)；3－{7－[2－(3－羥基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－13)；3－(7－{2－[(2－羥基－乙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(H－14)；3－(7－{2－[(2－甲氧基－乙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(H－15)；3－(7－{2－[(2－二甲胺基－乙基)－乙基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(H－16)；3－{7－[2－((R)－2－羥基甲基－吡咯啶－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－17)；3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－吡咯啶－1－基－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4’－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(H－18)；3－{7－[2－(環己基甲基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－19)；3－{7－[2－(3,3－二甲基－丁胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－20)；3－{7－[2－(異丁基－甲基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－21)；3－(7－{2－[甲基－(3－甲基－丁基)－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(H－22)；1－{4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－吡咯啶－3－醇(H－23)；3－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(4－苯基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－24)；3－{7－[2－(2－環丙基甲基－丙基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－25)；3－{7－[2－(2,6－二甲基－嗎福啉－4－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－26)；3－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－27)；3－{7－[2－(茚滿－2－基胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－28)；3－{7－[2－(2,5－二氫－吡咯－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－29)；3－[7－(2－環己胺基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(H－30)；5－[2－嗎福啉－4－基－7－(2－嗎福啉－4－基－吡啶－4－基)－6,7－二氫－5－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(H－31)；5－[7－(2－二甲胺基乙氧基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(H－32)；N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－丙烷－1,3－二胺(H－33)；5－{7－[2－(4－乙基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(H－34)；{4’－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]－聯吡啶－4－基}－二甲基－胺(H－35)；5－{7－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(H－36)；N－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－甲磺醯胺(I－01)。

上述本發明式(I)化合物之較佳化合物可列舉上述化合物編號A－01、A－02、A－03、A－04、A－09、A－10、A－11、A－12、A－13、A－14、A－15、A－16、A－17、A－18、A－19、A－20、A－21、A－22、A－23、A－24、A－32、A－33、A－37、A－38、A－39、A－41、A－42、A－43、A－44、A－45、A－46、A－48、A－49、A－50、A－51、A－52、A－53、B－01、B－02、B－03、B－04、B－05、B－06、B－07、B－08、B－09、B－13、B－15、B－17、B－18、B－19、B－20、B－21、B－22、B－23、B－25、B－27、B－29、B－31、B－32、B－33、B－35、B－36、B－42、B－46、B－52、B－53、B－55、C－01、C－02、C－04、C－05、C－06、C－08、C－09、C－10、C－11、C－12、C－13、C－14、C－15、C－16、C－17、C－18、C－19、C－20、C－21、C－22、C－23、C－24、C－25、C－26、C－27、C－28、C－29、C－30、C－31、C－32、C－33、C－34、C－35、C－36、C－37、C－38、C－39、C－40、C－41、C－42、C－44、C－45、C－46、C－47、C－48、C－49、C－50、C－51、C－52、C－53、C－55、C－56、C－57、D－01、D－02、D－03、D－04、D－05、D－06、D－07、D－08、D－09、D－10、D－11、D－12、D－13、D－14、D－15、D－16、D－17、D－18、D－19、D－20、D－21、D－22、D－23、D－24、D－25、D－26、D－27、D－28、D－29、D－30、D－31、D－32、D－33、D－34、D－35、D－36、D－37、D－38、D－39、D－40、D－41、D－42、D－43、D－44、D－45、D－46、D－47、D－48、D－49、D－50、D－51、D－52、D－53、D－54、D－55、D－56、D－57、D－58、D－59、D－60、D－61、D－62、D－63、D－64、D－65、D－66、D－67、D－68、D－69、D－70、D－71、D－72、D－73、D－74、D－75、D－76、D－77、D－78、D－79、D－80、D－81、D－82、D－83、D－84、D－85、D－86、D－87、D－88、D－89、D－90、D－91、D－92、D－93、D－94、D－95、D－96、D－97、D－98、D－99、D－100、D－101、D－102、D－103、D－104、D－105、D－106、D－107、D－108、D－109、D－110、D－111、D－112、D－113、D－114、D－115、D－116、D－117、D－118、D－119、D－120、D－121、D－122、D－123、D－124、D－125、D－126、D－127、D－128、D－129、D－130、D－131、D－132、D－133、D－134、D－135、D－136、D－137、D－138、D－139、D－140、D－141、D－142、D－143、D－144、D－145、D－146、D－147、D－148、D－149、D－150、D－151、D－152、D－153、D－154、D－155、D－156、D－157、D－158、D－159、D－160、D－161、D－162、D－163、D－164、D－165、D－166、D－167、D－168、D－169、D－170、D－171、D－172、D－173、D－174、D－175、D－176、D－177、D－178、D－179、D－180、D－181、D－182、D－183、D－184、D－185、D－186、D－187、D－188、D－189、D－190、D－191、D－192、D－193、D－194、D－195、D－196、D－197、D－198、D－199、D－200、D－201、D－202、D－203、D－204、D－205、D－206、D－207、D－208、D－209、D－210、D－211、D－212、D－213、D－214、D－215、D－216、D－217、D－218、D－219、D－220、D－221、D－222、D－223、D－224、D－225、D－226、D－227、D－228、D－229、D－230、D－231、D－232、D－233、D－234、D－235、D－236、D－237、D－238、D－239、D－240、D－241、D－242、D－243、D－244、D－245、D－246、D－247、D－248、D－249、D－250、D－251、D－252、D－253、D－254、D－255、D－256、D－257、D－258、D－259、D－260、D－261、D－262、D－263、D－264、D－265、D－266、D－267、D－268、D－269、D－270、D－271、D－272、D－273、D－274、D－275、D－276、D－277、D－278、D－279、D－280、D－281、D－282、D－283、D－284、D－285、D－286、D－287、D－288、D－289、D－290、D－291、D－292、D－293、D－294、D－295、D－296、D－297、D－298、D－299、D－300、D－301、D－302、D－303、D－304、D－305、D－306、D－307、D－308、D－309、D－310、D－311、D－312、D－313、D－314、D－315、D－316、D－317、D－318、D－319、D－320、D－321、D－322、D－323、D－324、D－325、D－326、D－327、D－328、D－329、D－330、D－332、D－333、D－334、D－335、E－01、E－02、E－03、E－04、E－05、E－07、F－01、G－01、G－03、G－05、G－06、G－07、G－08、G－09、G－10、G－11、G－12、G－13、G－27、G－28、G－29、G－40、G－42、G－43、G－44、G－45、G－47、G－48、G－49、G－50、G－51、G－52、G－53、G－54、G－55、G－56、G－57、G－58、G－59、G－60、G－61、G－62、G－63、G－64、G－65、G－66、G－67、G－68、G－69、G－70、G－71、G－72、G－73、G－74、G－75、G－76、G－77、G－78、G－80、G－81、G－82、G－83、G－84、G－85、G－87、G－89、G－91、G－92、G－93、G－94、H－02、H－03、H－04、H－05、H－06、H－07、H－08、H－09、H－10、H－11、H－12、H－13、H－14、H－15、H－16、H－17、H－18、H－19、H－20、H－21、H－22、H－23、H－24、H－25、H－26、H－27、H－28、H－29、H－30、H－31、H－32、H－33、H－34、H－35、H－36、I－01之化合物。

上述本發明式(I)化合物之更佳化合物可列舉上述化合物編號A－01、A－03、A－09、A－10、A－11、A－13、A－14、A－16、A－17、A－18、A－19、A－20、A－32、A－33、A－41、A－42、A－43、A－44、A－45、A－46、A－48、A－49、A－50、A－51、A－52、A－53、B－01、B－02、B－03、B－04、B－05、B－08、B－09、B－18、B－22、B－23、B－25、B－27、B－29、B－32、B－33、B－35、B－36、B－52、B－53、B－55、C－01、C－02、C－04、C－05、C－06、C－09、C－10、C－11、C－12、C－29、C－30、C－32、C－33、C－34、C－35、C－36、C－37、C－38、C－39、C－40、C－41、C－42、C－44、C－45、C－46、C－47、C－48、C－49、C－50、C－51、C－55、C－56、C－57、D－01、D－02、D－03、D－04、D－05、D－06、D－07、D－08、D－09、D－10、D－11、D－12、D－13、D－14、D－15、D－16、D－17、D－18、D－19、D－20、D－21、D－22、D－23、D－24、D－25、D－26、D－27、D－28、D－29、D－30、D－31、D－32、D－33、D－34、D－35、D－36、D－37、D－38、D－39、D－40、D－41、D－42、D－43、D－44、D－45、D－46、D－47、D－48、D－49、D－50、D－51、D－52、D－53、D－54、D－55、D－56、D－57、D－58、D－59、D－60、D－61、D－62、D－63、D－64、D－65、D－66、D－67、D－68、D－69、D－70、D－71、D－72、D－73、D－74、D－75、D－76、D－77、D－78、D－79、D－80、D－81、D－82、D－83、D－84、D－85、D－86、D－87、D－88、D－89、D－90、D－91、D－92、D－93、D－94、D－95、D－96、D－97、D－98、D－99、D－100、D－101、D－102、D－103、D－104、D－105、D－106、D－107、D－108、D－109、D－110、D－111、D－112、D－113、D－114、D－115、D－116、D－117、D－118、D－119、D－120、D－121、D－122、D－123、D－124、D－125、D－126、D－127、D－128、D－129、D－130、D－131、D－132、D－133、D－134、D－135、D－136、D－137、D－138、D－139、D－140、D－141、D－142、D－143、D－144、D－145、D－146、D－147、D－148、D－149、D－150、D－151、D－152、D－153、D－154、D－155、D－156、D－157、D－158、D－159、D－160、D－161、D－162、D－163、D－164、D－165、D－166、D－167、D－168、D－169、D－170、D－171、D－172、D－173、D－174、D－175、D－176、D－177、D－178、D－179、D－180、D－181、D－182、D－183、D－184、D－185、D－186、D－187、D－188、D－189、D－190、D－191、D－192、D－193、D－194、D－195、D－196、D－197、D－198、D－199、D－200、D－201、D－202、D－203、D－204、D－205、D－206、D－207、D－208、D－209、D－210、D－211、D－212、D－213、D－214、D－215、D－216、D－217、D－218、D－219、D－220、D－221、D－222、D－223、D－224、D－225、D－226、D－227、D－228、D－229、D－230、D－231、D－232、D－233、D－234、D－235、D－236、D－237、D－238、D－239、D－240、D－241、D－242、D－243、D－244、D－245、D－246、D－247、D－248、D－249、D－250、D－251、D－252、D－253、D－254、D－255、D－256、D－257、D－258、D－259、D－260、D－261、D－262、D－263、D－264、D－265、D－266、D－267、D－268、D－269、D－270、D－271、D－272、D－273、D－274、D－275、D－276、D－277、D－278、D－279、D－280、D－281、D－282、D－283、D－284、D－285、D－286、D－287、D－288、D－289、D－290、D－291、D－292、D－293、D－294、D－295、D－296、D－297、D－298、D－299、D－300、D－301、D－302、D－303、D－304、D－305、D－306、D－307、D－308、D－309、D－310、D－311、D－312、D－313、D－314、D－315、D－316、D－317、D－318、D－319、D－320、D－321、D－322、D－323、D－324、D－325、D－326、D－327、D－328、D－329、D－330、D－332、D－333、D－334、D－335、G－05、G－07、G－08、G－09、G－10、G－11、G－27、G－49、G－51、G－59、G－67、G－75、G－77、H－02、H－03、H－04、H－05、H－06、H－07、H－08、H－09、H－10、H－11、H－12、H－13、H－14、H－15、H－16、H－17、H－18、H－20、H－21、H－22、H－23、H－24、H－25、H－26、H－27、H－29、H－30、H－31、H－32、H－33、H－34、H－35、H－36、I－01之化合物。

又，最佳之化合物可列舉上述化合物編號A－09、A－14、A－32、A－44、A－48、B－02、B－03、B－09、B－22、B－32、B－35、B－55、C－55、D－01、D－02、D－03、D－16、D－17、D－18、D－19、D－20、D－21、D－22、D－23、D－24、D－25、D－26、D－42、D－95、D－101、D－102、D－103、D－104、D－108、D－128、D－137、D－138、D－139、D－172、D－223、D－231、D－237、D－242、D－264、D－265、D－273、D－286、D－290、D－307、D－318、D－325、D－326、D－327、D－328、D－329、D－330、D－332、D－333、D－334、G－05、G－27、H－12、H－32、K－34之化合物。

本發明化合物根據取代基之種類而有立體異構體、互變異構體存在，本發明包括該等異構體之分離物或混合物。

立體異構體包括例如對映異構體、非對映異構體、順式及反式幾何異構體。又包括上述異構體之消旋體及其他混合物。於本發明中，式(I)之化合物包括立體異構體。

本發明之化合物及其醫藥上容許之鹽可以數種互變異性形態存在，例如烯醇(enol)及亞胺形態、酮(keto)及烯胺(enamine)形態、及該等之混合物。互變異構體在溶液中作為互變異性組合之混合物存在。於固體形態通常有一方之互變異構體為優勢。雖記載有一方之互變異構體，於本發明包括所有本發明化合物之互變異構體。

本發明亦包括本發明之旋轉對映異構物(atropisomer)。旋轉對映異構體為可分割成限制旋轉之異構體之式(I)表示之化合物I。

本發明相關化合物，其自由體、醫藥上容許之鹽均包含於本發明。該等「鹽」只要是與本發明相關之式(I)表示之化合物(亦稱為化合物I)形成鹽且為醫藥上容許者即可，並無特別限制，列舉例如本發明之化合物I與酸形成酸鹽、與鹼形成鹼鹽等。

為了調製本發明化合物I藥學上容許之酸鹽所使用之酸，係以與本發明之化合物I進行反應，且形成無毒之酸鹽者較佳。酸鹽列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽(bisulfate)、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、重酒石酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、丙二酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、苦杏仁酸鹽、水楊酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、戊二酸、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、1,1’－伸甲基－雙－(2－羥基－3－萘甲酸)鹽等。

為了調製本發明化合物I藥學上容許之鹼鹽所使用之鹼，係以與本發明之化合物I進行反應，且形成無毒之鹼鹽者較佳。鹼鹽可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽，銨鹽、N－甲基還原葡糖胺鹽等水溶性胺加成鹽、低級烷醇銨鹽、從藥學上容許之有機胺之其他鹼所衍生之鹽。

本發明之化合物I在大氣中放置，有時會吸收水分，或水附著於其上，而成為水合物，該等鹽作為化合物I之鹽亦包含於本發明。

本發明之化合物I有時會吸收其他某種溶劑而成為溶劑化物，該等鹽作為化合物I之鹽亦包含於本發明。

式(I)化合物之代表性製造方法

式(I)表示之本發明化合物可經由通常之有機合成方法，例如以下表示之方法製造，惟，本發明式(I)表示之化合物之製造法不只限於該等方法。又，於以下表示之製造方法，定義之基在實施方法之條件下受到不期望之化學轉換時，只要本文中沒有特別記載，即可經由使用例如官能基之保護、脫保護等方法而實施製造。保護基之選擇及脫離操作可列舉例如「Greene and Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”(第3版,Wiley－VCH,Inc.,1999)」記載的方法，只要將該等對應反應條件適當使用即可。必要時可改變取代基導入等之反應步驟之順序。於以下表示之製造方法，將具有作為前驅物之官能基之原料進行反應後，可在一連串反應步驟中適當之階段進行官能基修飾反應，而獲得期待之成績體。官能基修飾反應可根據例如「Smith and March,”March’s Advanced Organic Chemistry”(第5版,Wiley－VCH,Inc.,2001)或「Richard C.Larock,Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers,Inc.1989)」記載的方法實施。製造時使用之原料化合物可使用市售品，必要時可經由常法製造。

在以下之製造方法及其說明，R¹ ’表示上述定義之R¹ 或經保護基保護之R¹ 。經保護基保護之R¹ 具體而言可列舉取代基T中－Cyc、－C_1－6 伸烷基－OR、－C_1－6 伸烷基－NRR’、－C_1－6 伸烷基－CONRR’、－C_1－6 伸烷基－NRCOR’、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－OR、－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－O－COOR、－O－COR、－O－CONRR’、－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－CO－Cyc、－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－COOR、－COO－C_1－6 伸烷基－OR、－COO－C_1－6 伸烷基－NRR’、－COO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CONRR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－OR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－SO₂ NRR’、－NRSO₂ R’及－NH－NH₂ (此處之R、R’、R”及Cyc與上述者同意義)中含有之－COOH、－OH、－CONH₂ 、－CONRH、1級或2級胺基經保護基保護之環式取代基。

X’、Y’、Z’表示與通式(I)定義之X、Y、Z同意義或是依情形而表示經保護基保護之X、Y、Z。L為脫離基，例如表示鹵素原子(較好為氯原子、溴原子、碘原子)、－甲磺醯基氧基、－三氟甲磺醯基氧基及－對－甲苯磺醯基氧基等磺醯基氧基系脫離基，甲氧基、乙氧基、第三丁氧基等C_1－4 烷氧基，乙醯氧基、丙醯氧基、第三丁基羰基氧基等C_1－4 烷基羰基氧基，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、第三丁氧基羰基氧基(－O－Boc)等C_1－4 烷氧基羰基氧基。Hal表示鹵素原子，例如為氯原子、溴原子、碘原子，較好為氯原子。又，PG表示例如2,4－二甲氧基苯甲基、4－甲氧基苯甲基等苯甲基系之保護基，PG₂ 表示例如乙醯基等C₁ －C₆ 烷基羰基、第三丁氧基羰基等C₁ －C₆ 烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基等芳基C_1－ C₆ 烷氧基羰基及第三丁基二甲基矽烷基等三C₁ －C₆ 烷基矽烷基等之保護基。

醯化(acylation)表示在特定位置將隔介著羰基之期望之取代基進行加成或取代反應。

以下反應步驟記載之通式(I)表示之化合物為通式(I)表示之本發明化合物或用適當之保護基將取代基保護之該化合物。通式(I)表示之化合物中經保護基保護之該化合物可適當地經由常法之脫保護步驟，而獲得通式(I)表示之本發明化合物。又，以下反應步驟包含適當地經由常法之保護化步驟及脫保護步驟。

T、n、m、X、Y、R¹ 、R¹ _a 與上述式(I)記載者同意義。

[式(I)化合物之一般合成法]反應步驟1A [式中，L為脫離基，較好為鹵素原子、C_1－4 烷氧基或C_1－4 烷基羰基氧基，更好為氯原子、甲氧基或甲基羰基氧基。Hal、X’、Y’、Z’、m及R¹ ’如既定之定義]

本製造法為將經由3－醯基－(γ或δ)－內酯衍生物3與胍衍生物4(Lancaster公司等)縮合獲得之嘧啶衍生物5或6予以轉換為二鹵化體7，接著經由與一級胺之環化縮合，獲得本發明化合物1之方法。

3－醯基－(γ或δ)－內酯衍生物3可藉由將市售之(γ或δ)－內酯2使用公知之方法(T.Miyadera等、Chem.Pharm.Bull.Jpn,12卷、1344頁、1964年；K.Zbigniew等、J.Org.Chem.52卷、4601頁、1987年；P.M.Pihko等、Synlett、12卷、2115頁、2004年)進行醯化而容易地調製。亦即，式3表示之化合物可藉由將(γ或δ)－內酯2在適當溶劑(列舉例如四氫呋喃、二烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、苯等，較好列舉四氫呋喃、二乙基醚、甲苯、苯等)中，在適當之鹼(列舉例如甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基矽烷基醯胺、金屬鈉、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰雙三甲基矽烷基醯胺等，較好列舉鋰二異丙基醯胺、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、甲醇鈉、金屬鈉等)存在下，在適當之溫度(反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，通常為－78℃至室溫，較好為－78℃至0℃)與具有期望之基R¹ ’之醯化劑2’(羧酸氯化物、羧酸酯、羧酸酐等)進行反應而製造。反應時間依反應溫度等而異，通常為1分鐘至24小時，較好為30分鐘至5小時。

要將上述操作獲得之3轉換為嘧啶衍生物5或6，可使用已知之胺性化合物之胍衍生物4，以公知之縮合反應(M.Samimi等、Tetrahedron Lett.13卷、3457頁、1972年；A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837頁、2000年)為基準進行。亦即，式5及式6表示之化合物可藉由將式3表示之化合物與胍衍生物4(亦包括其無機酸鹽或有機酸鹽等)，在適當溶劑(列舉例如甲醇、乙醇、第三丁醇、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙醇、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉甲醇、乙醇、第三丁醇、四氫呋喃、二甲氧基乙醇、1,4－二烷等)中，在適當鹼(列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、金屬鈉、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、鋰二異丙基醯胺、三乙胺等，較好列舉甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、三乙胺等)存在下，在適當溫度(反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，通常為室溫至150℃，較好為室溫至120℃)進行反應製造。為了促進反應，可照射微波。

式7表示之化合物可藉由式5或6表示之嘧啶衍生物或其混合物之二鹵化(較好二氯化)，依照公知之方法(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837頁、2000年；P.Rajamanickam等，Indian J.Chem.Section B：26B卷、910頁、1987年)製造。亦即，式7表示之化合物可藉由將式5或6表示之嘧啶衍生物或其混合物在適當之溶劑(列舉例如二甲亞碸、二氯甲烷、四氫呋喃、二烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、苯、硝基苯等，較好列舉二甲基甲醯胺及二氯甲烷等)中，或在無溶劑中，與適當之鹵化劑(列舉例如磷醯氯(phosphorus oxychloride)、亞硫醯氯、威魯斯邁亞試藥，較好列舉磷醯氯、威魯斯邁亞試藥等)在適當溫度(反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，通常為室溫至150℃，較好為室溫至120℃)進行反應製造。反應時間依反應溫度等而異，通常為30分鐘至200小時，較好為5小時至100小時。為了促進反應，可照射微波。

式1表示之化合物係藉由將式7表示之化合物與市售或合成之具有期望之基－X’－Y’－Z’之適當一級胺衍生物7’進行公知縮合反應(A.Gangiee等，J.Med.Chem.43卷、3837頁、2000年；C.A.Leach等，J.Med.Chem.35卷、1845頁、1992年)而獲得。亦即，將式7表示之化合物在適當之溶劑(列舉例如四氫呋喃、二烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉甲苯或1,4－二烷、二甲氧基乙烷等)中，使用適當之鈀觸媒(列舉例如PdCl₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd(OH)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ )₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 、鈀碳、鈀黑等，較好列舉PdCl₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ )₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、配位基(列舉例如PPh₃ 、P(o－tol)₃ 、P(t－Bu)₃ 、dppf、BINAP、2’,6’二甲氧基－2－(二環己基膦基)聯苯(S－Phos)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯(X－Phos)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫噸(Xantphos)、1,3－雙(2,6－二異丙基苯基)咪唑－2－亞基)及適當之鹼(列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、鉀雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、金屬鈉、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、鋰二異丙基醯胺、碳酸銫、磷酸鉀等，較好列舉碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁醇鈉、磷酸鉀、鋰雙三甲基矽烷基醯胺等)存在下，與具有期望之基之適當一級胺衍生物7’進行反應製造。反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，通常為例如室溫至160℃，較好為100℃至160℃進行反應製造。反應時間依反應溫度等而異，通常為30分鐘至10小時，較好為30分鐘至5小時。為了促進反應，可照射微波。

反應步驟1B [式中，－OC_1－4 表示－C_1－4 烷氧基(較好為－甲氧基)，－Ak－表示由碳原子1至6構成之直鏈或支鏈之－伸烷基鏈(較好為－(1,1,2,2－三甲基－乙撐)－)，L、m、Hal、X’、Y’、Z’、R¹ ’與既定之定義相同]

本製造法為將經由3－C_1－4 烷氧基羰基－(γ或δ)－內酯8及胍衍生物4之縮合獲得之三羥基衍生物9予以轉換為三鹵化體(較好為三氯化體)10，接著經由與具有期望之基之一級胺7’之環化縮合及與硼酸衍生物11’之偶合反應，獲得本發明化合物1之方法。

3－C_1－4 烷氧基羰基－(γ或δ)－內酯8可經由以反應步驟1A之2獲得3之方法為基準，使用適當之醯化劑(在反應步驟1A之醯化劑2’，可使用具有－C_1－4 烷基氧基以取代－R¹ ’之醯化劑2”(此時之L較好為氯原子、－甲氧基或－甲基羰基氧基)，例如氯甲酸甲酯、碳酸二甲酯等)進行反應製造。

要從獲得之8轉換為嘧啶衍生物9，可以從反應步驟1A之化合物3獲得化合物5或化合物6之方法為基準，經由與胍衍生物4之縮合反應製造(D.L.Dunn等，J.Org.Chem.40卷、3713頁、1975年；K.Burdeska等，Helv.Chim.Acta、64卷、113頁、1981年；P.Wang等，Huaxue Xuebao、42卷、722頁、1984年)。亦即，式9表示之化合物可由將式8表示之化合物與胍衍生物4(胍衍生物及其無機酸鹽或有機酸鹽等)在適當溶劑(甲醇、乙醇、第三丁醇、四氫呋喃、二甲氧基乙醇、1,4－二烷等)中，在適當鹼(甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、三乙胺等)存在下，在適當溫度(室溫至溶劑之沸點)進行反應製造。

式10表示之三鹵化體10可以從反應步驟1A之化合物5或化合物6、或從化合物5及化合物6之混合物製成7之反應步驟為基準製造。亦即，將式9表示之化合物在適當溶劑中(例如二甲基甲醯胺及二氯甲烷)或在無溶劑下用適當鹵化劑(例如磷醯氯及亞硫醯氯)，在適當溫度(例如從室溫至溶劑或試藥之沸點為止)進行鹵化獲得(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837頁、2000年；P.Rajamanickam等，Indian J.Chem.Section B：26B卷、910頁、1987年)。

式11表示之化合物可以從反應步驟1A之化合物7製成化合物1之反應步驟為基準，將式10表示之化合物與具有期望之基－X’－Y’－Z’－之一級胺衍生物7’進行縮合反應而獲得(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837頁、2000年；C.A.Leach等，J.Med.Chem.35卷、1845頁、1992年)。亦即，將式10表示之化合物在適當之溶劑(例如甲苯或1,4－二烷、二甲氧基乙烷等)中，使用適當之鈀觸媒(例如PdCl₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ ]₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、配位基(PPh₃ 、P(o－tol)₃ 、P(t－Bu)₃ 、dppf、BINAP、2’,6’二甲氧基－2－(二環己基膦基)聯苯(S－Phos)及適當之鹼(例如碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、磷酸鉀、鋰雙三甲基矽烷基醯胺(LiN(TMS)₂ )等)存在下，在適當溫度(從室溫至溶劑．試藥沸點)與一級胺7’進行反應製造。

式11表示之化合物亦可在上述反應，鈀觸媒及配位基不存在下進行相同之反應合成(E.Bisagni等，J.Org.Chem.47卷、1500頁、1982年)。

式1表示之化合物可由將式11表示之化合物與式11’表示之具有期望之基R¹ ’之硼酸衍生物使用公知之縮合反應(M.Havelkova等，Synlett、1145頁、1999年；G.Luo等，Tetrahedron Lett.43卷、5739頁、2002年)獲得。亦即，與硼酸衍生物11’之反應為將式11表示之化合物在適當之溶劑(甲苯、四氫呋喃、1,40二烷、二甲氧基乙烷等)中，在適當之鈀觸媒(例如PdCl₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ ]₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、配位基(PPh₃ 、P(o－tol)₃ 、P(t－Bu)₃ 、dppf、BINAP、2’,6’二甲氧基－2－(二環己基膦基)聯苯(S－Phos)、1,3－雙(2,6－二異丙基苯基)咪唑－2－亞基等)及適當之鹼(例如碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、鋰雙三甲基矽烷基醯胺(LiN(TMS)₂ )等)存在下，在適當溫度(0至110℃，較好25至110℃)與硼酸衍生物11’(列舉例如可具有取代基之苯基硼酸、可具有取代基之雜芳基硼酸、芳基硼酸頻哪醇酯等硼酸酯)進行反應，製造式1表示之化合物。又，可使用以公知方法調製之芳基鋅化合物取代硼酸，而亦可製造式1表示之化合物(Metal－Catalyzed Cross－Coupling Reaction,2^nd Ed.2004年、2卷、815)。

[式中，L、Y’、Z’、m、R¹ ’如既有之定義。又，此處之環式基為選自上述Y定義之連結基的期望之環式基]。

本製法為用於製造具有Z’－Y’－CO－、Z’－Y’－CS－、Z’－Y’－SO₂ －、Z’－Y’－CH₂ －或Z’－Y’－(此時X’為單鍵)所示之基作為上述基Z’－Y’－X’的通式(1)種種變化物之通常製法。亦即，將在後述反應步驟3C可製造之式12表示之胺基化合物進行使用公知方法之醯化、硫醯化(thioacylation)、磺醯化(sulfonylation)、C(sp3)－N鍵結形成反應、環式基導入反應，獲得化合物1a至1d之方法。

式1a表示之化合物之製造(之1)

式1a表示之化合物係藉由將式12表示之化合物(可在後述反應步驟3C調整)經由公知之方法進行醯化或硫醯化，而可容易調製(在羧酸鹵化物、羧酸酐或縮合劑存在下之醯化反應(酸鹵化物法、混合酸酐法或縮合法))。

(參考文獻：實驗化學講座第4版(丸善)22卷、137頁；Tetrahedron、57卷、1551頁、2001年等)

[式中，Y’、Z’、m、R¹ ’如既有之定義。又，此處之L為脫離基(詳細於後述)，較好為鹵素原子、－C_1－4 烷氧基、－C_1－4 烷基羰基氧基，更好為氯原子、－甲氧基、－甲基羰基氧基]

本反應經由在製造化合物1a之步驟，將式12表示之化合物與具有期望之Z’－Y’－之羧酸或該羧酸之反應性衍生物(酸鹵化物類、混合酸酐或活性酯類)進行反應達成。

本反應根據例如酸鹵化物法、混合酸酐法、活性酯法或縮合法進行。

酸鹵化物法可經由在惰性溶劑中將具有期望之Z’－Y’之羧酸(Z’－Y’－COOH)、硫代羧酸(Z’－Y’－CSOH)或二硫代羧酸(Z’－Y’－CSSH)等與鹵化劑(例如亞硫醯氯、草醯氯、五氧化磷等)進行反應，製造酸鹵化物(在上述式Z’－Y’－CO－L或Z’－Y’－CD－L，L為鹵素原子，較好為氯原子)，將該酸鹵化物與式12表示之化合物在惰性溶劑中進行反應而達成。此時，亦可在鹼存在下進行反應。

使用之惰性溶劑列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、甲苯、苯等，較好為二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、乙腈等。

使用之鹼列舉例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸銫、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、鋰二異丙基醯胺等，較好列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫等。

反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，與鹵化劑之反應及酸鹵化物與化合物12之反應為例如－20℃至溶劑之沸點為止，較好為室溫至溶劑之沸點。反應時間依反應溫度等而異，為15分鐘至100小時，較好為30分鐘至80小時。

混合酸酐法係經由將鹵化甲酸C_1－6 烷基酯或C_1－6 烷基羧酸酐(此處，C_1－6 烷基為碳原子數1至6之直鏈或支鏈狀之烷基)與具有期望之Z’－Y’－之羧酸(Z’－Y’－COOH或Z’－Y’－CSOH)進行反應，製造混合酸酐(於上述式Z’－Y’－CO－L或Z’－Y’－CS－L，L為C_1－6 烷基羰基氧基，較好為甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基)，將該混合酸酐與式12表示之化合物進行反應而達成。製造混合酸酐之反應係經由將如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯、氯碳酸己酯等鹵化碳酸C_1－6 烷基酯(較好為氯碳酸乙酯或氯碳酸異丁酯)、如乙酸酐、丙酸酐等C_1－6 烷基羧酸酐(較好為乙酸酐)等化合物進行反應而進行，較好在惰性溶劑中，在鹼存在下進行。

使用之鹼及惰性溶劑與本步驟之酸鹵化物法使用者相同。反應溫度依溶劑之種類等而異，通常為－20℃至50℃(較好為0℃至30℃)。反應時間依反應溫度等而異，通常為15分鐘至24小時(較好為30分鐘至15小時)。

縮合法係經由將具有期望之Z’－Y’－之羧酸(Z’－Y’－COOH)、硫代羧酸(Z’－Y’－CSOH)或二硫代羧酸(Z’－Y’－CSSH)等與式12表示之化合物在惰性溶劑中，在縮合劑、鹼存在下或鹼不存在下(較好為存在下)直接反應而進行。

使用之上述惰性溶劑列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、乙腈等。

使用之上述縮合劑列舉1,3－二環己基碳二亞胺(DCC)、2－乙氧基－1－乙氧基羰基－1,2－二氫喹啉(EEDQ)、溴－三(吡咯啶基)－鏻六氟磷酸酯(PyBrOP)、1－乙基－3－(3’－二甲胺基丙基)碳二亞胺．鹽酸鹽(WSCI)或(苯并三唑基氧基)三吡咯啶基－鏻六氟磷酸酯(PyBOP)、3－羥基－4－酮基－3,4－二氫－1,2,3－苯并三(HODhBt)、羥基苯并三唑(HOBt)等。又亦可列舉1－乙基－3－(3’－二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)與N－羥基苯并三唑(HOBt)之組合或1－乙基－3－(3’－二甲胺基丙基)碳二亞胺．鹽酸鹽(WSCI)與3－羥基－4－酮基－3,4－二氫－1,2,3－苯并三(HODhBt)之組合。

使用之鹼列舉例如二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸銫、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、鋰二異丙基醯胺等，較好列舉二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等。

本反應可在適當溫度(反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，例如0℃至溶劑之沸點為止，較好為室溫至溶劑之沸點)進行反應製造。

式1a表示之化合物之製造(之2)

式1a表示之化合物中，尤其是具有基Z’－Y’－CO－及基Z’－Y’－CS之化合物，且Y’為單鍵之化合物(下述式1a’表示之化合物)之製造例(使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯之方法、使用羰化劑或硫代羰化劑之方法、使用胺基甲醯基鹵化物或硫代胺基甲醯基鹵化物之方法)

使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯之方法

上述反應式表示之反應[式中，Y’、m、R¹ ’如既有之定義，此處之Z’及Z”如後述]為將作為可導入期望之Z’之前驅體之異氰酸酯(Z”－N＝C＝O)或硫代異氰酸酯(Z”－N＝C＝S)與式12表示之化合物進行反應，製造式1a’表示之化合物之方法。

式1a’表示之化合物係如下述之化合物：於式1a表示之化合物中，Y’為單鍵，具有基Z’－CO－及基Z’－CS－，且此時之Z’為與從Z中之以下之基如－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－COOR’、－NR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’COR”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－NR－Cyc、－NR－Cyc－Cyc、－NR－Cyc－CO－Cyc、－NR－Cyc－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－Cyc－NR’－Cyc、－NR－Cyc－NR’－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－CO－Cyc、－NR－C_1－6 伸烷基－Cyc－NR’－Cyc中所選出之基同意義或用適當之保護基保護之上述基。本方法為製造該化合物之反應。

本反應可在惰性溶劑中、鹼存在下將式12表示之化合物與作為用於導入期望之Z’之前驅體之異氰酸酯(Z”－N＝C＝O)或硫代異氰酸酯(Z”－N＝C＝S)[此時之Z”為－R(該R不為氫原子)、－C_1－6 伸烷基－COOR’、－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－C_1－6 伸烷基－NR’COR”、－C_1－6 伸烷基－OR’、－Cyc、－Cyc－Cyc、－Cyc－CO－Cyc、－Cyc－CO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－Cyc－NR’－Cyc、－Cyc－NR’－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－Cyc、－C_1－6 伸烷基－Cyc－CO－Cyc、－C_1－6 伸烷基－Cyc－NR’－Cyc或用適當之保護基保護之上述基等]進行反應而進行。

使用之惰性溶劑為例如：二氯甲烷、氯仿、四氫化碳、1,2－二氯乙烷等鹵素系溶劑，如二乙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳族系溶劑，環己烷、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、乙腈等。較好為如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2－二氯乙烷等鹵素系溶劑，如二乙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳族系溶劑，二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮等。更好為1,2－二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯等。

使用之鹼為例如三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－二氮雜二環[5.4.0]－7－十一碳烯、吡啶、二甲胺基吡啶、吡等胺類，較好為三乙胺、二甲胺基吡啶等。反應溫度依溶劑之種類等而異，通常為－30℃至200℃，較好為20℃至120℃。反應時間依反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較好為30分鐘至48小時。

用上述反應合成之化合物亦可用另外之方法合成。以下對於另外之方法加以說明。

[另法1]使用羰基化劑或硫代羰基化劑之方法

上述反應式表示之反應[式中，Z’、Z”、m、R¹ ’如既有之定義]為將式12表示之化合物在惰性溶劑中，在羰基化劑或硫代羰基化劑存在下與作為可導入期望之Z’之前驅體之胺(Z”－NHR)進行反應，製造上述式1a’表示之化合物之反應。於本反應，對於式12表示之化合物，可將羰基化劑或硫代羰基化劑進行反應後將Z”－NHR投入，或對於式12表示之化合物，可將羰基化劑或硫代羰基化劑及－Z”－NHR同時投入。本反應可為在鹼存在下(較好在鹼存在下)。

羰基化劑列舉例如光氣、三光氣、羰基二咪唑、鹵化甲酸(較好為氯甲酸)、鹵化甲酸C_1－6 烷基酯(較好為氯甲酸C_1－6 烷基酯，更好為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯)、鹵化甲酸硝基苯酯(較好為氯甲酸4－硝基苯酯)、C_1－6 烷基羧酸酐(較好為乙酸酐)等，較好列舉光氣、三光氣、氯甲酸、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸4－硝基苯酯、乙酸酐等，硫代羰基化劑列舉例如硫代光氣等，較好為硫代光氣等。

作為期望之Z’－之前驅物之胺(Z”－NHR)，此時Z”為如在上述使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯之方法所定義者，R為如上述之定義。

使用之惰性溶劑、鹼與在上述使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯之方法所使用之鹼相同，又，反應溫度依溶劑之種類等而異，通常為－30℃至200℃，較好為20℃至120℃。反應時間依反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較好為30分鐘至48小時。

[另法2]使用胺基甲醯基衍生物之方法

上述反應式表示之反應[式中，Z’、Z”、m、R¹ ’如既有之定義，此時之L如後述]為在惰性溶劑中將作為可導入期望之Z’之前驅體之胺基甲醯基衍生物與式12表示之化合物進行反應，製造上述式1a’表示之化合物(尤其是X＝CO之化合物)之反應。此時可在鹼存在下進行反應。

胺基甲醯基衍生物為上述式Z”－NR－CO－L表示者，此時之L為鹵素原子(較好為氯原子)或C_1－6 烷氧基。作為胺基甲醯基衍生物較好列舉胺基甲醯氯。

使用之惰性溶劑、鹼與上述使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯之方法所使用之鹼相同，又，反應時間、反應溫度依溶劑之種類等而異，通常為－30℃至200℃，較好為20℃至120℃。反應時間依反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較好為30分鐘至48小時。

式1b表示之化合物之製造

式1b表示之化合物係經由將式12表示之化合物依公知之方法進行磺醯化，而可容易調製(M.Loegers等，J.Am.Chem.Soc.117卷、9139頁、1995年；H.Tanaka等，Bull.Chem.Soc.Jpn.61卷、310頁、1988年；J.－F.Rousseau等，Heterocycles,55卷、2289頁、2001年)。亦即，式1b表示之化合物可由將化合物12在適當溶劑中(列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二烷、二乙基醚、三甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、乙腈等)，在適當鹼(列舉例如氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、金屬鈉、鋰二異丙基醯胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫等，較好列舉三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等)存在下，在適當溫度(反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，例如0℃至溶劑之沸點為止，較好為室溫至溶劑之沸點)與具有期望之基－Y’－Z’之磺醯化劑(列舉例如磺醯氯、磺酸酐、胺磺醯氯、磺醯亞胺、胺磺醯酯等，較好列舉磺醯氯、磺醯酐、胺磺醯氯等)進行反應製造。又，反應時間依反應溫度等而異，通常為30分鐘至48小時，較好為30分鐘至10小時。

式1c表示之化合物之製造

具有基Z’－Y’－CH₂ －之化合物1c可經由將具有期望之基－Y’－Z’之Z’－Y’－CH₂ －L與式12表示之化合物予以供給C－N鍵結形成反應而製造。該C－N鍵結形成反應經由公知之N－烷基化反應可容易進行(例如有機化學實驗入門第一版(1990年)第3卷第98頁)。亦即，式1c表示之化合物可由將化合物12在適當溶劑中(例如四氫呋喃、二烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈等)，在適當鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲矽基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、金屬鈉、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、鋰二異丙基醯胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、三丁基膦等，較好為三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、三丁基膦等)存在下，在適當溫度(反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，例如為0℃至溶劑之沸點為止，較好為室溫至溶劑之沸點)與具有期望之基Z’－Y’－之試藥Z’－Y’－CH₂ －L(此時，L為脫離基，尤其是鹵素原子、磺酸酯、硫酸二烷酯等，較好為鹵化烷基、磺酸酯等)進行反應製造。反應時間依反應溫度等而異，通常為30分鐘至48小時，較好為30分鐘至10小時。

式1d表示之化合物之製造(之1)

具有基Z’－Y’－X’之化合物且X’為單鍵之化合物1d可經由將式12表示之化合物與具有選自通式(I)Y之連結基群之期望之環式基的Z’－Y’－L(此處L為脫離基，尤其是鹵素原子、－三氟甲磺醯基氧基，較好為溴原子、碘原子、－三氟甲磺醯基氧基)進行偶合反應，導入環式基而製造。亦即，該偶合反應為經由例如與鹵化環式基之公知偶合反應，而導入環式基之反應(Org.Lett.、2卷、1101頁、2000年；Tetrahedron Lett.、42卷、7155頁、2001年)。亦即將化合物12在適當溶劑中(例如四氫呋喃、二烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉甲苯或1,4－二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺等)，在適當鈀觸媒(列舉例如 PdCl₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ ]₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 、鈀碳、鈀黑、Pd(OH)₂ 等，較好列舉PdCl₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ ]₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、配位基(列舉例如P(o－tol)₃ 、BINAP、DPPF、P(t－Bu)₃ 、2－二環己基膦基－2’－(N,N－二甲胺基)聯苯、2－(二－第三丁基膦基)聯苯、2－(二環己基膦基)聯苯、2’,6’－二甲氧基－2－(二環己基膦基)聯苯、2’,4’,6’－三異丙基－2－(二環己基膦基)聯苯、4,5－雙二苯基膦基－9,9－二甲基－9H－呫噸、4,5－雙[雙(3,5－雙三氟甲基苯基)膦基－9,9－二甲基－9H－呫噸、1,3－二烯丙基二氫咪唑鎓鹽等，較好列舉BINAP、2’,6’二甲氧基－2－(二環己基膦基)聯苯、2’,4’,6’－三異丙基－2－(二環己基膦基)聯苯]及適當之鹼(列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、鉀雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺、鋰雙三甲基矽烷基醯胺(LiN(TMS)₂ )、鋰二異丙基醯胺、碳酸銫、第三丁醇鉀、磷酸鉀等，較好列舉碳酸銫、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、鋰雙三甲基矽烷基醯胺等)存在下，在適當溫度(反應溫度依溶劑或鹼之種類等而異，為例如0℃至溶劑之沸點為止，較好為室溫至溶劑之沸點)與Z’－Y’－L進行反應而製造。反應時間依反應溫度等而異，通常為30分鐘至100小時，較好為30分鐘至24小時。

式1d表示之化合物之製造(之2)

式1d表示之化合物除了上述方法之外亦可經2階段之反應製造。

上述反應式表示之反應[式中，Y’、Z’、m、R¹ ’、L如既有之定義，此時之L為鹵素原子、三氟甲磺醯基氧基(較好為溴原子、碘原子)，官能基(functional group)如後述]為在惰性溶劑中將式12表示之化合物與(官能基)－Y’－L表示之化合物進行偶合反應，接著依序進行Z’之導入反應，製造式1d表示之化合物之方法。

式12表示之化合物與(官能基)－Y’－L表示之化合物之偶合反應可以與上述式1d表示之化合物之製造方法(之1)相同操作、進行。該(官能基)－Y’－L中之官能基為可參予用以導入Z’之反應(例如酸鹵化物法、活性酯法、縮合法、還原性胺化法等種種偶合反應)之官能基，表示含有例如鹵素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、羧基、C_1－6 烷氧基羰基、甲醯基(此時，甲醯基可經保護，經保護之甲醯基之例列舉例如二C_1－6 烷氧基甲基、環縮醛，較好列舉二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、1,3－二烷－2－基、1,3－二氧雜環戊烷－2－基等)等基之取代基。可參予反應之官能基較好列舉氯原子、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲醯基(較好為經保護者)等。

接著進行之Z’導入反應係對於經由式12表示之化合物與(官能基)－Y’－L表示之化合物進行偶合獲得之化合物導入期望之Z’之前驅物之偶合反應而達成。

例如(官能基)中可參予反應之官能基為羧基或C_1－6 烷氧基羰基(較好列舉羧基或甲氧基羰基等)時，經由與Z”－OH或Z”－NHR(Z”如上述之定義，R為如申請專利範圍第1項之定義)之酯化或醯胺化而達成(可以與上述之醯化反應，亦即上述之酸鹵化物法、混合酸酐法、活性酯法或縮合法等相同之方法進行)。

(官能基)中可參予反應之官能基為甲醯胺基時，經由與Z”－NHR或Cyc’(此時之Cyc’為含氮飽和烴環，另亦可含有1至3個氮原子、氧原子或硫原等其他雜原子，該含氮飽和烴環較好為5至6員，可列舉例如咪唑啉、唑啉、哌啶、嗎福啉等)之還原性胺化反應等所致之偶合反應而達成。還原性胺化反應為與Z”－NHR(此時之Z”、R如上述之定義)同時在氫化物還原劑存在下進行反應，引起還原性胺化，獲得對應之胺。氫化物還原劑可列舉氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等，較好為三乙醯氧基硼氫化鈉。

(官能基)中可參予反應之官能基為鹵素原子時(較好列舉氯原子)，可經由與式1d表示之化合物之製造方法(之1)相同操作，且進行與Z’－H(此時Z’列舉例如－Cyc，此時之Cyc較好為含氮飽和烴環，亦可含有1至3個氮原子、氧原子或硫原子等其他雜原子，該含氮飽和烴環較好為5至6員，更好為嘧啶、六氫吡、嗎福啉等)之偶合反應而進行。

反應步驟2A [式中，X’、Y’、Z’、T、n、m如上述之定義。又，－T₁ f為選自上述定義之T中之－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－Cyc、－O－COOR、－O－COR、－O－CONRR’(此時R、R’、Cyc如上述之定義)中之基或是－磺醯基氧基。又，－T₁ g為上述定義T中之－鹵素原子或－CH₂ －NRR’]

本製法為通式(I)之R₁ 為R₁ a之化合物之製法。為在以反應步驟1A至C為基準而可合成之通式(I)表示之化合物中，尤其是對於1e表示之羥基取代化合物進行使用公知方法之O－烷基化、醯化、磺醯化反應，獲得1f之方法；及在具有取代基之芳環上進行親電子取代基導入反應，獲得1g之方法；及將化合物1e轉換為式1h表示之氰基化合物後，經由還原，獲得對應之胺化合物1i之方法。

式1f表示之O－烷基化化合物之製造

式1f表示之O－烷基化化合物(R¹ 為苯基(R₁ a)，其取代基－T₁ f為上述定義T之－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基或－O－C_1－6 伸烷基－Cyc之化合物)為將式1e表示之化合物在適當之溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈等)中，在適當之鹼(三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、三丁基膦等)存在下，在適當之溫度(0℃至溶劑之沸點)與具有期望之基(例如－R、－鹵化C_1－6 烷基或－C_1－6 伸烷基－Cyc)之烷基化劑(例如鹵化烷基、磺酸酯、環氧化物)進行反應製造。不使用鹼之另一方法可經由使用光延反應之烷基化(Organic Reactions、New York、42卷、335頁、1992年)，可合成式1f表示之化合物。

式1f表示之O－醯化化合物之製造

式1f表示之O－醯化化合物(R¹ 為苯基(R₁ a)，其取代基－T₁ f為上述定義T之－O－COOR、－O－COR或－O－CONRR’之化合物)為將式1e表示之化合物在適當之溶劑(四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈等)中，在適當之鹼(三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等)存在下，在適當之溫度(0℃至150℃)與期望之醯化劑(例如羧酸氯化物、羧酸酐、氯甲酸酯、胺基甲醯氯、異氰酸酯等)進行反應製造。

式1f表示之O－磺醯化化合物之製造

式1f表示之O－磺醯化化合物(R¹ 為苯基(R₁ a)，其取代基－T₁ f為－磺醯基氧基之化合物)為將化合物1e在適當之溶劑(四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈等)中，在適當之鹼(三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等)存在下，在適當之溫度(0℃至150℃)與期望之磺醯化劑(例如磺醯氯、磺酸酐、胺磺醯氯等)進行反應製造。具有－O－磺醯基作為該苯基之取代基之化合物可作為用於獲得本發明式(I)化合物之中間體化合物使用。

式1g表示之化合物之製造

式1g表示之化合物(R¹ 為苯基(R₁ a)，其取代基－T₁ f為上述定義T之－鹵素原子、－CH₂ －NRR’或－CH₂ －(含氮雜環)之化合物)可藉由在式1e表示之化合物之具有羥基取代基之芳環上進行公知之親電子取代反應而合成(例如Journal of Medicinal Chemistry,46(23),4933－4945；2003)。亦即，將式1e表示之化合物在適當之鹵化劑(溴原子、N－溴丁二醯亞胺(NBS)、碘分子、氯化碘、N－碘丁二醯亞胺(NIS)、N－氯丁二醯亞胺(NCS)等)進行反應，可獲得經鹵化之式1g表示之化合物。又，將期望之2級胺(例如二甲胺、二乙胺、哌啶、吡咯啶、N－甲基六氫吡、嗎福啉等)及甲醛在適當酸觸媒(鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)存在下進行反應，可製造經導入－CH₂ －NRR’或－CH₂ －(含氮雜環)之式1g表示之化合物。

式1h表示之化合物之製造

式1h表示之化合物(R¹ 為苯基(R₁ a)，其取代基－T₁ f為－CN之化合物)可由將式1e表示之化合物之羥基取代基以公知之方法進行氰化而製造。亦即，將化合物1e在適當之溶劑中(例如四氫呋喃等)，在適當之鹼(例如三乙胺、吡啶等)存在下，用三氟甲磺醯化劑(例如三氟甲磺酸酐等)進行三氟甲磺醯化，將獲得之三氟甲磺酸酯在適當溶劑中(例如二甲基甲醯胺、二甲基醚、四氫呋喃等)，在適當之鈀觸媒(例如PdCl₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ ]₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、配位基(例如P(o－tol)₃ 、BINAP、DPPF、P(t－Bu)₃ 、2－二環己基膦基－2’－(N,N－二甲胺基)聯苯等)存在下，在適當溫度(從室溫至溶劑．試藥沸點)與氰基化劑(例如氰化鋅、氰化鈉等)進行反應製造。該具有氰基作為取代基之化合物可作為用於獲得本發明式(I)表示之化合物之中間體化合物使用。

式1i表示之化合物之製造

化合物1h之氰基之還原係在適當溶劑中(例如甲醇、四氫呋喃等)，在鈀觸媒(例如鈀碳、氫氧化鈀等)存在下，在氫氣大氣下進行，而可製造取代基T為－CH₂ －NH₂ 之化合物1i。該取代基T為－CH₂ －NH₂ 之化合物可作為用於獲得本發明式(I)表示之化合物之中間體化合物使用。

反應步驟2B [式中，X’、Y’、Z’、m、n、T如上述之定義。又，T₁ k為上述定義T中之－NRSO₂ R’或－NRCOR’(此時，R、R’與式(I)之定義同意義)]。

本製法為將式1j表示之胺基取代化合物進行使用公知方法之N－醯化(基－CO－C_1－6 烷基之導入)或N－磺醯化反應，獲得化合物1k之方法。與反應步驟1C時相同，可使用公知之方法製造(例如將羧酸等與二環己基碳二亞胺、水溶性碳二亞胺試藥進行縮合反應、酸酐或酸鹵化物之醯化反應：實驗化學演講第4版(丸善)、22卷、137頁；Tetrahedron、57卷、1551頁、2001年)。由此操作獲得之式1k表示之化合物可作為式(I)之化合物或作為用於獲得式(I)化合物之中間體化合物使用。

反應步驟2C [式中，X’、Y’、Z’、m、n、T如上述之定義。又，－T₁ m為選自上述定義T中之－COOR、－COO－C_1－6 伸烷基－OR、－COO－C_1－6 伸烷基－NRR’、－COO－C_1－6 伸烷基－Cyc、－CONRR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－OR’、－CONR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－CONR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、－CONR－Cyc、－CONR－C_1－6 伸烷基－Cyc中之基]。

本製法為通式(I)之R₁ 為R₁ a之化合物之製法。為在以反應步驟1A至C為基準而可合成之通式(I)表示之化合物中，經由將式11表示之羧酸化合物使用公知方法之酯化、醯胺化反應，獲得式1m表示之化合物之方法。式1m表示之化合物可經由使用例如二環己基碳亞二胺、水溶性碳二亞胺試藥等縮合劑，將式11表示之羧酸化合與具有期望之基之醇(例如HOR、HO－C_1－6 伸烷基－OR、HO－C_1－6 伸烷基－NRR’、HO－C_1－6 伸烷基－Cyc)或具有期望之基之胺(例如HNRR’、HNR－C_1－6 伸烷基－OR’、HNR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、HNR－C_1－6 伸烷基－CONR’R”、HNR－Cyc、HNR－C_1－6 伸烷基－Cyc)進行縮合反應(酯化或醯胺化反應，實驗化學講座第4版(丸善)、22卷、137頁；Tetrahedron、57卷、1551頁、2001年)製造。

反應步驟2D [式中，Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 、m、R¹ ’、L如上述之定義。又，Z₁ o為選自上述定義Z中之－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基、－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”及－NR－C_1－6 伸烷基－OR’中之基(R、R’及R”如上述之定義)]

式(I)化合物形式之一之式1n表示之化合物，且其中X為單鍵，Y為Yb₁ 、Yb₂ 或Yb₃ ，在Yb₁ 、Yb₂ 或Yb₃ 表示之芳環上具有脫離基(較好為鹵素原子等)；本製法係將如此之化合物經由使用公知方法之取代反應進行胺基(例如－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’)或烷氧基(例如－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－Cyc)取代，獲得式1o表示之化合物之方法(胺基取代之例：E.Bisagni等，J.Org.Chem.47卷、1500頁、1982年；烷氧基取代之例：L.W.Deady等，Australian J.Chem.35卷、2025頁、1982年)。又，上述之反應步驟1C中，與製造化合物1d相同，經由與使用鈀觸媒之期望之胺之偶合反應，可製造經胺基取代之化合物1m。

反應步驟2E [式中，m、R¹ ’如上述之定義。又，Z₁ r為上述定義Z中－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’、－NRSO₂ R’之基(R、R’及R”如上述之定義)]

本製法為將式1p表示之硝基化合物還原，獲得對應之胺化合物1q(式(I)化合物之一形式)，且另經由醯胺化、胺基甲酸酯化、脲化、磺醯化，獲得式1r表示之化合物之方法。與反應步驟1C時相同，可使用公知之方法製造。經由該等操作獲得之式1r表示之化合物可作為式(I)之化合物或作為用於獲得式(I)化合物之中間體化合物使用。

反應步驟3A ：合成嵌段(block)之通常合成法－取代苯胺 [式中，Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 及L如上述之定義。又，Z₁₄ 為上述定義Z中之－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基，Z₁₅ 為選自上述定義Z中之－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’中之基(R、R’及R”如上述之定義)]

本製法為將式13表示之雜環上具有脫離基(較好為鹵素原子)之化合物經由在反應步驟2D說明之公知方法之親核取代反應，進行胺基(－NRR’、－NR－C_1－6 伸烷基－NR’R”、－NR－C_1－6 伸烷基－OR’)或烷氧基(－OR、－O－鹵化C_1－6 烷基、－O－C_1－6 伸烷基－Cyc)取代，分別獲得式14、式15表示之化合物之方法。

反應步驟3B ：合成嵌段(block)之通常合成法－硼酸 [式中，R¹ ’、式11’表示之硼酸或硼酸酯及Ak如上述之定義。M表示選自－Li、－Mg－Br或－Mg－Cl之基]

本製法為將在式16表示之芳族化合物之環上具有溴原子等鹵素原子之化合物經由進行使用公知方法之轉換為硼酸之反應，獲得式11’表示之化合物之方法(E.Tyrrell等，Synthesis,469頁、2003年；A.Suzuki等，Chem.Rev.、95卷、2457頁、1995年)。

亦即，經由芳族鹵素化合物16之鈀觸媒之偶合反應而製造硼酸及硼酸酯11’，此製造過程為將化合物16在適當溶劑中(例如甲苯或1,4－二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲亞碸、二甲基甲醯胺等)，在適當鈀觸媒(例如PdCl－₂ 、Pd(OAc)₂ 、Pd₂ dba₃ 、PdCl₂ [P(o－tol)₃ ]₂ 、Pd(O₂ CCF₃ )₂ 等)、配位基(P(o－tol)₃ 、BINAP、DPPF、P(t－Bu)₃ 、2－二環己基膦基－2’－(N,N－二甲胺基)聯苯、2－(二－第三丁基膦基)聯苯、2－(二環己基膦基)聯苯、2’,6’二甲氧基－2－(二環己基膦基)聯苯、2’,4’,6’－三異丙基－2－(二環己基膦基)聯苯、1,3－二烯丙基二氫咪唑鎓鹽等)及適當之鹼(例如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等)存在下，在適當溫度(室溫至溶劑．試藥沸點)與烷氧基二硼烷(例如雙頻那酸酯二硼烷、雙新戊基乙醇醛酯二硼烷等)進行反應而進行。

亦可將化合物16在適當溶劑中(例如四氫呋喃、二甲基醚、甲苯等)、在適當溫度(－78℃至室溫)用烷基金屬試藥(例如丁基鋰、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂等)處理，接著與硼酸酯(例如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯等)進行反應，製造硼酸及硼酸酯11’。

反應步驟3C ：合成嵌段(block)之通常合成法 [式中，m、R¹ ’Hal如上述之定義。又，PG、PG₂ 表示對於胺系化合物之保護基，PG、PG₂ 為不相同]

本製法為從式10表示之三鹵化化合物獲得式12表示之2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶衍生物或2－嗎福啉－4－基－5,6,7,8－四氫－吡啶[2,3－d]嘧啶衍生物之方法。

式18表示之化合物係在與上述反應步驟1B之轉換步驟(化合物10→化合物11)相同之條件下，將式10表示之化合物及經PG保護之胺(此處之PG，胺之保護基列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基、9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)等胺基甲酸酯系保護基，甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等醯胺系，甲基、烯丙基等烴鏈系保護基，苯甲基、4－甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基等苯甲基系保護基等，較好列舉苯甲基系保護基；更好列舉經2,4－二甲氧基苯甲基、4－甲氧基苯甲基保護之胺)進行環化縮合反應而製造。

式19表示之化合物為式18表示之化合物之脫PG(脫保護)反應。例如，式18表示之化合物之PG為苯甲基系保護基(較好為2,4－二甲氧基苯甲基、4－甲氧基苯甲基)時，可由將式18表示之化合物在溶劑中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或無溶劑下與酸(列舉例如三氟乙酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸等，亦可使用2種不同之酸。較好為三氟乙酸或硫酸)在反應溫度(通常為0℃至120℃，較好為室溫至80℃)進行處理之方法(較好之方法為用三氟乙酸處理之方法或使用乙酸乙酯及硫酸之方法，更好為用溶劑量之三氟乙酸處理，更可使觸媒量之濃硫酸或反應物當量以上之N－乙醯基半胱胺酸存在)使用鈀碳等，經由接觸氫還原處理之方法製造。

式20表示之化合物(此處之PG₂ 表示胺之保護基，列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基、9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)等胺基甲酸酯系保護基，甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等醯胺系保護基，甲基、烯丙基等烴鏈系保護基，苯甲基、4－甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基等苯甲基系保護基等，較好為醯基系保護基，更好為乙醯基)可由將式19表示之化合物在與上述之反應步驟1C、2B及2E相同之條件下，與適當之乙醯化劑(例如乙醯氯、乙酸酐等)進行反應製造。

式21表示之化合物可經由將式20表示之化合物在與上述之反應步驟1B相同之條件下與式11’表示之具有期望之基R¹ ’之期望之硼酸或硼酸酯進行偶合反應製造。

式12表示之化合物可經由式21表示之化合物之PG₂ 脫保護反應獲得。例如PG₂ 為醯胺系保護基(較好為乙醯基)時，將式18表示之化合物在溶劑中(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水等)與鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉等)，在適當之反應溫度(0℃至120℃，較好為室溫至100℃)處理而製造。

於上述製法之R¹ ’列舉例如以下之基。

(式中，PG₃ 表示胺之保護基，列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基、9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)等胺基甲酸酯系保護基，甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等醯胺系保護，甲基、烯丙基等烴鏈系保護基，苯甲基、2－甲氧基苯甲基、4－甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基等苯甲基系保護基等，較好為苯甲基系保護基保護基，更好為4－甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基等。又，PG₄ 表示羥基之保護基，列舉例如甲基、第三丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2－甲氧基乙氧基甲基、苯甲基氧基甲基、四氫吡喃基(THP)、四氫呋喃基等醚系，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等矽烷基醚系保護基，甲醯基、乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基等酯系保護基，甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基等碳酸酯系保護基等，較好為醚系保護基，更好為第三丁基。又，PG₃ 及PG₄ 以與PG₂ 不同者較佳)。

上述製法中通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)之R¹ ’向R¹ 之反應(脫保護反應)，例如R¹ ’為上述R¹ ’_a 時，可經由胺之保護基之適當脫保護反應而進行。例如，PG₃ 為苯甲基系保護基時(較好為4－甲氧基苯甲基、2,4－二甲氧基苯甲基等)時，該脫保護反應在溶劑中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或在無溶劑下與酸(列舉例如三氟乙酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸等，亦可使用2種不同之酸。較好為三氟乙酸或硫酸)在反應溫度通常為0℃至120℃，較好為室溫至80℃下處理之方法(較好之方法為用三氟乙酸處理之方法或用乙酸乙酯與硫酸之方法，更好為用溶劑量之三氟乙酸處理，更可使觸媒量之濃硫酸或反應物當量以上之N－乙醯基半胱胺酸存在)或使用鈀碳等，經由接觸氫還原處理之方法製造。

R¹ ’為上述R¹ ’b時，可經由羥基之保護基之適當脫保護反應進行。例如，PG₄ 為醚系保護基(較好為第三丁基)時，該脫保護反應為在溶劑中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或無溶劑下與酸(列舉例如三氟乙酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸等，亦可使用2種不同之酸。較好為三氟乙酸或硫酸)在反應溫度通常為0℃至120℃，較好為室溫至80℃下處理之方法(較好之方法為用三氟乙酸處理之方法或用乙酸乙酯與硫酸之方法，更好為用溶劑量之三氟乙酸處理，更可使觸媒量之濃硫酸存在)。

本發明之化合物及其醫藥上容許之鹽包括式(I)表示之本發明化合物之所有立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體(包括順式及反式幾何異構體))、上述異構體之消旋體及其他混合物。於本發明，化合物I包含立體異構體。

本發明之化合物及其醫藥上容許之鹽可以數個互變異構形態，例如烯醇及亞胺形態、酮及烯胺形態、及該等之混合物存在，於本發明，包含本發明化合物之所有互變異構體。

本發明亦包含本發明之旋轉對映異構體。旋轉對映異構體係指可分割成限制旋轉之異構體之式(I)表示之化合物。

該等異構體利用異構體間物理化學性質之差異，可經由常法分離。例如消旋化合物可經由通常之光學分割法，例如經由誘導成酒石酸等光學活性酸之非對映異構體鹽並光學分割之方法等，而作成立體之純粹異構體。非對映異構體之混合物可經由使用分別結晶化、各種層析法(例如薄層層析法、管柱層析法、氣體層析法等)分離。

本發明式(I)之化合物以作為自由體而獲得時，可根據常法轉換為能形成式(I)化合物之鹽或該等之水合物或溶劑化物之狀態。

本發明式(I)之化合物以作為式(I)化合物之鹽、水合物或溶劑化物而獲得時，可根據常法轉換為式(I)化合物之自由體。

本發明式(I)之化合物或其醫藥上容許之鹽具有優越之PI3K抑制作用，尤其對於PI3K之c1assIa之p110α具有優越之抑制作用，故可作為增殖性疾病之預防劑或治療劑使用，增殖性疾病中經由單獨使用本發明化合物或與各種抗癌劑併用，可作為癌之預防劑或治療劑使用。

於本說明書，「增殖性疾病」為細胞內信號傳達系統或某種蛋白質之信號傳達機制中之缺陷所引起之疾病，包含例如癌、乾癬、再狹窄(restenosis)、自體免疫疾病及粥狀性動胍硬化症。癌列舉例如固形癌，固形癌列舉例如大腸、前列腺及非小細胞肺癌等。

本發明式(I)之化合物可作為乾癬、再狹窄、自體免疫疾病及粥狀性動胍硬化症或心不全續發症、異種移殖物排斥症、變形性關節症、慢性風濕性關節炎、氣喘等呼吸器疾病、囊胞性纖維症、肝腫大、心臟肥大、阿滋海默症、糖尿病、敗血症性休克、HIV感染症、過敏引起之炎症、心臟疾病等疾病之預防劑或治療劑(尤其是治療劑)使用。

本發明式(I)之化合物作為PI3K，尤其是PI3K之classIa之p110α高度表現之癌之預防劑或治療劑(尤其是治療劑)使用。

本發明係有關上述增殖性疾病(例如癌)之預防或治療方法。本發明之其他形式包含固形或與造血性之PI3K關連之癌之預防或治療方法。

該等方法包括將含有式(I)之化合物或醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物投予至需要該等治療或與該等疾病或狀態相關之病患之步驟。

本發明之醫藥組成物可製劑化，進行經口或非經口(靜胍內、肌肉內、皮下、直腸內、鼻內、槽內、陰道內、腹腔內、膀胱內、局部投予等)投予。經口投予用劑型可列舉例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性經口用溶液及懸濁液等。非經口投予用劑型列舉例如注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑、口腔內或鼻噴劑、乳劑、油性劑或懸濁劑等及為了將各個之投予量分為小量而填充於適當容器之非經口用溶液。又，投予形態亦可適應包括如皮下移殖等經調節之釋放處方物之種種投予方法。

上述之製劑可使用賦形劑、潤滑劑(塗覆劑)、黏合劑、崩解劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、界面活性劑或乳化劑等製劑通常使用之添加劑，用周知之方法製造。

例如賦形劑可列舉澱粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉等澱粉，乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。

塗覆劑可列舉例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石粉、巴西棕櫚蠟、石蠟等。

黏合劑可列舉例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及與上述賦形劑相同之化合物。

崩解劑可列舉例如與上述賦形劑相同之化合物及如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮等經化學修飾之澱粉．纖維素類。

安定劑可列舉例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苯甲醇、苯基乙醇等醇類；潔而滅(benzalkonium chloride)；如酚、甲酚等酚類；硫柳汞(thimerosal)；脫氫乙酸及山梨酸。

矯味矯臭劑可列舉例如通常使用之甜味料、酸味料、香料等。

界面活性劑或乳化劑可列舉例如聚山梨酸酯80；硬脂酸聚烴氧基酯40、聚桂醇(Lauromacrogol)等。

又，用於製造液狀製劑之溶劑可使用乙醇、酚、氯甲酚、精製水、蒸餾水等。

將本發明之醫藥組成物作為PI3K抑制劑或癌症等增殖性疾病之治療劑或預防劑使用時，本發明式(I)之化合物或其醫藥上容許之鹽之使用量可對應症狀、年齡、體重、相對之健康狀態、其他投藥之存在、投予方法等加以適當變更。例如對於病患(溫血動物，尤其是人類)，通常有效量，式(I)之化合物為經口劑時，每日每體重1kg較好為0.1至1000mg，更好為每體重1kg為1至100mg。為非經口劑時，每日每體重1kg較好為0.1至1000mg，更好為每體重1kg為1至100mg。將此對應症狀以1日1次或分為數次投予較佳。

本發明之上述醫藥組成物可與其他之照射線療法、化學療法、血管新生抑制劑、抗癌劑併用使用。

(實施例)

以下，根據實施例對本發明加以詳細說明，但是本發明並不只限於該等實施例。本說明書中「N」表示當量濃度，「M」表示mol/L。

NMR解析使用JEOL公司製造之JNM－EX270(270MHz)、JNM－GSK400(400MHz)或Bruker公司製造之NMR(400MHz)進行，NMR值用ppm(parts per million)表示，將四甲基矽烷作為內部標準物質(0ppm)，參照從試樣溶劑得到之氘鎖定信號。

質量光譜值由使用JEOL公司製造之JMS－DX303、JMS－SX/SX102A或Micromass公司製造之Quttromicro，另外，備有高速液體層析儀之質量光譜值由附有Waters公司製造之996－600E梯度高速液體層析儀之微質(micromass公司製造之ZMD)、或附有Waters公司製造之2525梯度高速液體層析儀之微質(micromass公司製造之ZQ)獲得。

高速液體層析儀之條件使用下述之任何一種。

高速液體層析儀之條件1 管柱：Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.×50mm，和光純藥工業公司製造)、COSMOSIL(ODS,5μm,4.6mm I.D.×50mm，Nacalai tesque公司製造)、Inertsil C18(ODS,5μm,4.6mm I.D.×50mm，GL科學公司製造)或SunFireC18(ODS,5μm,4.6mm I.D.×50mm，Waters公司製造)移動相：含有0.05%三氟乙酸之水(A)及含有0.05%三氟乙酸之乙腈(B)溶出法：從10%B至95%B(3.5分鐘)、從95%B至10%B(1分鐘)、保持在10%B(0.5分鐘)之逐級溶劑梯度溶出流速：4.0mL/分鐘

高速液體層析儀之條件2 管柱：Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.×50mm，和光純藥工業公司製造)、COSMOSIL(ODS,5μm,4.6mm I.D.×50mm，Nacalai tesque公司製造)、Inertsil C18(ODS,5μm,4.6mm I.D.×50mm，GL科學公司製造)或SunFireC18(ODS,5μm,4.6mmI.D.×50mm，Waters公司製造)移動相：含有0.05%三氟乙酸之水(A)及含有0.05%三氟乙酸之乙腈(B)溶出法：從30%B至35%B(0.2分鐘)、從35%B至98%B(3.3分鐘)、從98%B至30%B(1分鐘)、保持在30%B(0.5分鐘)之逐級溶劑梯度溶出流速：4.0mL/分鐘

高速液體層析儀之條件3 管柱：Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.×50mm，和光純藥工業公司製造)或SunFireC18(ODS,5μm,4.6mmI.D.×50mm，Waters公司製造)移動相：含有0.05%三氟乙酸之水(A)及含有0.05%三氟乙酸之乙腈(B)溶出法：從10%B至95%B(2分鐘)、保持在95%B(1.5分鐘)、從95%B至10%B(1分鐘)、保持在10%B(0.5分鐘)之逐級溶劑梯度溶出流速：4.0mL/分鐘

有機合成反應使用市售之試藥，不需精製進行。

室溫為約20至25℃之範圍。

所有之禁水性反應在氫氣大氣下實施。減壓下之濃縮或蒸餾除去溶劑，若無特別說明，為使用旋轉蒸發器進行。

化合物之調製必要時可經由保護基將官能基保護，調製目標分子之保護體後除去保護基。保護基之選擇及脫離操作根據例如「Greene and Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”第3版，John Wiley&Sons 1999」記載之方法實施。

微波反應之條件所有的微波反應都根據CEM Explorer微波系統，使用snap－cap反應小瓶進行。Powermax之配置(setting)含有用於避免因微波導致之溫度上昇的反應容器之空氣冷卻。

實施例使用之試藥或機器，若無特別記載，使用以下者。

．SCX樹脂(VARIAN公司製造BOND ELUT(商標登記)SCX)．超音波照射：聲寶公司製造UT－105T．WSCI(1－乙基－3－(3’－二甲胺基丙基)碳二亞胺．鹽酸鹽)

脫保護方法以下1－D－01至1－D－335使用之典型脫保護方法表示於下。保護基通常在對酸為弱基時(例如PMB(4－甲氧基－苯甲基)基、BOC基或THP(四氫吡喃－2－基)基等)，脫保護步驟可使用例如以下表示之經由酸之脫保護方法。

[脫保護方法1]將該化合物溶解於溶劑量之TFA，加入觸媒量之濃硫酸，於40℃攪拌數小時。反應完成後將TFA在減壓下濃縮、蒸餾除去，加入水，用1M－氫氧化鈉水溶液中和，濾取所獲得之固體後在例如二氯甲烷或二氯甲烷/己烷混合溶劑中，在室溫攪拌，再度濾取固體，獲得目的化合物。

[脫保護方法1’]將該化合物溶解於溶劑量之TFA，加入觸媒量之濃硫酸，於40℃攪拌數小時。反應完成後將TFA在減壓下濃縮、蒸餾除去，加入水，用1M－氫氧化鈉溶液中和，濾取獲得之固體後用矽膠層析法(例如展開溶劑二氯甲烷/2M氨甲醇)等精製，獲得目的化合物。

[脫保護方法2]將該化合物溶解於溶劑量之TFA，加熱回流數小時。反應完成後將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣用矽膠層析法(例如展開溶劑二氯甲烷/甲醇)等精製，獲得目的化合物。

[脫保護方法3]將該化合物溶解於溶劑量之TFA，加入當倍量以上之N－乙醯基半胱胺酸，加熱回流數小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣用矽膠層析法等精製，獲得目的化合物。

實施例1－A－01

4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－01)之合成步驟A 3－(3－甲氧基苯甲醯基)－二氫呋喃－2－酮

將γ－丁內酯(2g、23.3mmol)之脫水四氫呋喃(250mL)溶液在氮氣大氣下，冷卻至－78℃，加入3－甲氧基苯甲醯氯(4.17g、24.5mmol)之脫水四氫呋喃溶液，慢慢加入六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS，1M四氫呋喃溶液、46.6mL、46.6mmol)。攪拌1小時後在－78℃加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，急冷，用乙酸乙酯(200mL)萃取後用飽和食鹽水(2×200mL)將有機層洗淨，用硫酸鈉乾燥後減壓下除去溶劑，獲得黃色油之粗生成物。將此經由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝50/50)精製，獲得黃色固體之目的化合物(1.84g，36%)。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)7.66(1H,td,J＝7.7,1.1Hz),7.57(1H,dd,J＝2.5,1.7Hz),7.42(1H,t,J＝8.0Hz),7.16(1H,ddd,J＝8.3,2.7,0.9Hz),4.48－4.58(2H,m),4.40－4.46(1H,m),3.86(3H,s),2.80－2.90(1H,m),2.48－2.57(1H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式(Positive mode))m/z 221[M＋H]^＋

步驟B 5－(2－羥基乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶－4－醇及4－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－5,6－呋喃[2,3－d]嘧啶

將嗎福啉基甲脒溴酸鹽(200mg，0.952mmol)及3－(3－甲氧基苯甲醯基)－二氫呋喃－2－酮(419mg，1.904mmol)、第三丁醇鈉(183mg，1.904mmol)加入微波反應用試驗管中，溶解於第三丁醇(3mL)。照射微波1小時(200W，120℃)後減壓下除去溶劑，獲得茶色固體之粗生成物。將此經由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH＝95/5)精製，獲得無色固體之5－(2－羥基乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶－4－醇及4－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－5,6－呋喃[2,3－d]嘧啶。

5－(2－羥基乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶－4－醇(88mg，28%)：¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)7.33(1H,t,7.8Hz),6.97－7.03(2H,m),6.91－6.97(1H,m),3.82(3H,s),3.74－3.81(6H,m),3.67－3.73(4H,m),2.70(2H,t,J＝5.5Hz)；ESI(LC－MS正離子模式)m/z 332[M＋H]^＋。

4－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－5,6－呋喃[2,3－d]嘧啶(93mg，31%)：¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)7.51(1H,dd,J＝2.5,1.6Hz),7.45(1H,td,J＝7.7,1.2Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),6.96(1H,ddd,J＝8.2,2.7,0.9Hz),4.60(2H,t,J＝8.4Hz),3.84(3H,s),3.80－3.83(4H,m),3.70－3.77(4H,m),3.36(2H,t,J＝8.4Hz)；ESI(LC－MS正離子模式)m/z 315[M＋H]]^＋

步驟C 4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶

[方法C－1]將5－(2－羥基乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶－4－醇(220mg，0.66mmol)溶解於磷醯氯(5mL)，在封管試管中於110℃加熱24小時。減壓下濃縮後獲得茶色油之粗生成物。將此經由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精製，獲得黃色油之目的化合物(244mg，100%)。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)7.40(1H,t,J＝8.1Hz),7.03－7.08(1H,m),6.97－7.03(2H,m),3.83(3H,s),3.75－3.81(4H,m),3.69－3.75(4H,m),3.55(2H,t,J＝8.0Hz),3.06(2H,t,J＝8.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 368[M＋H]^＋

[方法C－2]將4－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－5,6－呋喃[2,3－d]嘧啶(515mg，1.65mmol)溶解於磷醯氯(12mL)，在封管試管中於110℃加熱96小時。減壓下濃縮後獲得茶色油之粗生成物。將此經由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精製，獲得黃色油之目的化合物(550mg，91%)。

步驟D 4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶

將4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉(300mg，0.82mmol)、Pd₂ (dba)₃ (37mg，0.04mmol)、1,3－雙(2,6－二異丙基苯基)咪唑－2－亞基(53mg，0.12mmol)、第三丁醇鈉(183mg，1.904mmol)及4－胺基吡啶(192mg，2.05mmol)加入微波反應用試驗管中，吹入氮氣，溶解於二烷(3mL)。照射微波1小時(300W，160℃，powermax on)後減壓下濃縮，獲得茶色油之粗生成物。將此經由矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝9/1)精製，獲得黃色結晶之生成物。將此從甲醇再結晶，獲得無色結晶之目的化合物(150mg，收率39%)。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.51(2H,dd,J＝4.9,1.5Hz),7.73(2H,dd,J＝4.9,1.5Hz),7.39(1H,t,J＝7.9Hz),7.44－7.50(2H,m),6.95－7.02(1H,m),4.05(2H,m),3.86(11H,m),3.36(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390[M＋H]^＋。

實施例1－A－02

4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－02)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－胺基吡啶獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：9.11(1H,d,J＝2.6Hz),8.29(1H,dd,J＝4.6,1.1Hz),8.14(1H,ddd,J＝8.4,2.6,1.3Hz),7.47－7.51(1H,m),7.42－7.47(1H,m),7.37(1H,t,J＝7.9Hz),7.30,1H,dd,J＝8.5,4.7Hz),6.97(1H,dd,J＝8.1,1.9Hz),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.82－3.89(7H,m),3.76－3.82(4H,m),3.36(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390[M＋H]^＋。

實施例1－A－03

5－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－醇(A－03)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－羥基－吡啶－5－基胺獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.01(1H,dd,J＝9.8,3.0Hz),7.74(1H,d,J＝2.6Hz),7.42－7.50(2H,m),7.39(1H,t,J＝7.9Hz),7.01(1H,ddd,J＝8.1,2.6,1.0Hz),6.42(1H,d,J＝9.8Hz),3.94(2H,t,J＝8.2Hz),3.80(3H,s),3.65(8H,s),3.25(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 406([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－04

4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基甲基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－04)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－胺基甲基吡啶獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.74(1H,s),8.66(1H,s),8.16(1H,d,J＝7.9Hz),7.67－7.77(1H,m),7.49(1H,t,J＝8.1Hz),7.18－7.26(2H,m),7.15(1H,ddd,J＝8.3,2.5,0.8Hz),4.90(2H,s),3.75－3.89(13H,m),3.15(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 404([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－05

7－(1H－吲唑－5－基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－05)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及1H－吲唑－5－基胺獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：10.10(1H,s),8.17(1H,dd,J＝9.1,2.1Hz),8.05(1H,d,J＝1.0Hz),7.77(1H,dd,J＝2.0,0.5Hz),7.48－7.54(2H,m),7.44－7.48(1H,m),7.37(1H,t,J＝7.9Hz),6.96(1H,ddd,J＝8.2,2.6,1.0Hz),4.13(2H,t,J＝8.2Hz),3.82－3.90(7H,m),3.76－3.82(4H,m),3.34(2H,J＝t,8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 429([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－06

7－(1H－苯并咪唑－5－基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－06)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及1H－苯并咪唑－5－基胺獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.40(1H,s),7.74－8.25(2H,m),7.44－7.69(4H,m),7.40(1H,t,J＝7.9Hz),7.02(1H,dd,J＝7.6,2.1Hz),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.81(3H,s),3.72(4H,s),3.69(4H,s),3.30(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 429([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－07

4－(3－甲氧基－苯基)－7－甲基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－07)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及甲胺獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：7.43－7.52(1H,m),7.17－7.25(2H,m),7.13(1H,ddd,J＝8.4,2.6,0.9Hz),3.86(3H,s),3.73－3.85(10H,m),3.13(3H,s),3.06－3.14(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 327([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－08

4－(3－甲氧基－苯基)－7－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－08)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－甲氧基－吡啶－5－基胺獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.43(1H,d,J＝2.4Hz),8.19(1H,dd,J＝9.0,2.9Hz),7.49(1H,dd,J＝2.5,1.6Hz),7.44(1H,dt,J＝7.8,1.3,1.1Hz),7.36(1H,t,J＝7.9Hz),6.95(1H,ddd,J＝8.1,2.7,1.0Hz),6.78(1H,dd,J＝9.1,0.5Hz),4.02(2H,t,J＝8.2Hz),3.93(3H,s),3.86(3H,s),3.80－3.85(4H,m),3.75－3.80(4H,m),3.32(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 420([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－09

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－09)

將實施例1－A－01調製之化合物A－01(50mg，0.13mmol)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液加熱至150℃，將乙硫醇鈉(sodium ethanethiolate)(105mg，0.123mmol)每15分鐘每次1滴，分3次加入。於150℃加熱15分鐘後冷卻，加入水1mL，急冷。將此在減壓下濃縮，經由矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝94/6)精製，獲得無色結晶。將此用水洗淨，獲得目的化合物(13mg，27%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,s),8.44(2H,dd,J＝4.9,1.5Hz),7.81(2H,dd,J＝5.0,1.6Hz),7.40(1H,t,J＝1.7Hz),7.34(1H,d,J＝8.1Hz),7.28(1H,t,J＝7.8Hz),6.85(1H,ddd,J＝7.9,2.3,1.0Hz),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.66－3.79(8H,m),3.28(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－10

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－10)

用與實施例1－A－09相同之手法，從化合物A－02獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.31(1H,d,J＝5.9Hz),7.78(1H,dd,J＝5.8,1.9Hz),7.58(1H,s),7.40(1H,s),7.32－7.36(1H,m),7.28(1H,t,J＝7.9Hz),6.85(1H,d,J＝6.8Hz),4.07(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,d,J＝6.6Hz),3.25－3.32(3H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－11

5－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－醇(A－11)

用與實施例1－A－09相同之手法，從化合物A－03獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：11.45(1H,s),9.52(1H,s),8.01(1H,dd,J＝9.8,3.1Hz),7.73(1H,d,J＝2.7Hz),7.34－7.39(1H,m),7.31(1H,d,J＝7.9Hz),7.25(1H,t,J＝7.8Hz),6.81(1H,ddd,J＝7.9,2.5,1.1Hz),6.41(1H,d,J＝9.8Hz),3.94(2H,t,J＝8.1Hz),3.66(8H,s),3.22(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 392([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－12

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基甲基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－12)

從化合物A－04用與實施例1－A－09相同之手法進行反應，對於獲得之反應粗生成物另進行使用含有三氟乙酸之展開溶劑之HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.59－8.99(2H,m),8.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.82－8.02(1H,m),7.38(1H,t,J＝8.0Hz),7.11(1H,ddd,J＝7.7,1.7,1.0Hz),7.06(1H,t,J＝2.0Hz),6.99(1H,ddd,J＝8.2,2.4,0.9Hz),4.96(2H,s),3.87(2H,t,J＝8.1Hz),3.71－3.84(8H,m),3.16(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－13

3－[7－(1H－吲唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－13)

用與實施例1－A－09相同之手法，從化合物A－05獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.11(1H,s),8.01(1H,d,J＝1.4Hz),7.83(1H,dd,J＝9.1,2.0Hz),7.64(1H,d,J＝9.1Hz),7.42(1H,t,J＝7.9Hz),7.17(1H,ddd,J＝7.7,1.6,0.9Hz),7.08－7.14(1H,m),7.02(1H,ddd,J＝8.2,2.4,0.8Hz),4.40(2H,t,J＝7.9Hz),3.77(8H,s),3.23－3.29(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 415([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－14

3－[7－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－14)

用與實施例1－A－09相同之手法，從化合物A－06獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.40(1H,s),9.54(1H,s),8.14－8.22(1H,m),7.93－8.13(1H,m),7.46－7.86(2H,m),7.37－7.43(1H,m),7.34(1H,d,J＝7.9Hz),7.27(1H,t,J＝7.8Hz),6.83(1H,dd,J＝7.5,2.0Hz),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.61－3.81(8H,m),3.28(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 415([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－15

3－(7－甲基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－15)

用與實施例1－A－09相同之手法，從化合物A－07獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.19－7.30(3H,m),6.93(1H,d,J＝8.1Hz),3.71－3.93(10H,m),3.11(3H,s),3.04－3.11(1H,m),2.66(1H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 313([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－16

3－[7－(2－甲基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－16)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－胺基－1－甲基吡啶獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(2－甲基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－17

3－[7－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－17)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及1－甲基－1H－吡唑－3－基胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,br.s.),7.64(1H,d,J＝2.2Hz),7.40(1H,s),7.33－7.35(1H,m),7.26(1H,t,J＝7.9Hz),6.82(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),6.78(1H,d,J＝2.2Hz),4.05(2H,t,J＝8.3Hz),3.78(3H,s),3.71(8H,d,J＝7.0Hz),3.26(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 379([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－18

3－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲腈(A－18)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－氰基苯胺獲得3－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲腈後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.19(1H,s),8.00(1H,d,J＝8.4Hz),7.41－7.54(2H,m),7.35－7.40(1H,m),7.28－7.34(2H,m),6.91(1H,d,J＝7.9Hz),4.06(2H,t,J＝8.2Hz),3.84(8H,dd,J＝14.4,4.8Hz),3.34(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 379([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－19

3－[7－(2－甲基－喹啉－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－19)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－甲基－喹啉－4－基胺獲得4－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－喹啉後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.92(1H,d,J＝8.1Hz),7.87(1H,d,J＝7.7Hz),7.70(1H,t,J＝7.0Hz),7.39－7.48(3H,m),7.34－7.38(1H,m),7.30(1H,t,J＝7.9Hz),6.86(1H,dd,J＝7.9,1.3Hz),4.20(2H,t,J＝7.9Hz),3.45(8H,dd,J＝31.9,3.9Hz),3.31－3.33(2H,m),2.65(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 440([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－20

3－[7－(3－二甲胺基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－20)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－N,N－二甲胺基苯胺獲得{3－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－二甲基－胺後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.57(1H,s),7.42(2H,d,J＝7.8Hz),7.18－7.35(2H,m),6.87(2H,d,J＝7.9Hz),6.50(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),4.09(2H,t,J＝7.9Hz),3.84(8H,dd,J＝19.5,4.9Hz),3.28(2H,t,J＝7.3Hz),2.99(6H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－21

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－三氟甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－21)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－三氟甲氧基苯胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－(4－三氟甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.82(2H,d,J＝9.1Hz),7.47(1H,s),7.42(1H,d,J＝7.8Hz),7.33(1H,t,J＝7.9Hz),7.21－7.28(2H,m),6.90(1H,d,J＝8.0Hz),4.07(2H,t,J＝8.2Hz),3.85(8H,dd,J＝13.2,4.6Hz),3.34(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－22

3－(2－嗎福啉－4－基－7－鄰甲苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－22)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－甲基苯胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－鄰甲苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.52(1H,s),7.39(1H,s),7.15－7.35(6H,m),6.83(1H,d,J＝7.9Hz),3.96(2H,t,J＝8.1Hz),3.55(8H,d,J＝7.0Hz),3.26－3.32(2H,m),2.21(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 389([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－23

3－[7－(2,4－二甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－23)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2,4－二甲基苯胺獲得7－(2,4－二甲基－苯基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.47(1H,s),7.40(1H,d,J＝7.7Hz),7.30(1H,t,J＝8.0Hz),7.09－7.17(2H,m),7.05(1H,d,J＝8.0Hz),6.86(1H,d,J＝8.1Hz),3.93(2H,t,J＝8.1Hz),3.72(8H,s),3.33(2H,t,J＝8.1Hz),2.36(3H,s),2.23(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 389([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－24

3－[7－(3－二甲胺基－丙基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－24)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及N,N－二甲基－1,3－丙烷二胺獲得{3－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－丙基}－二甲基－胺後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.48(1H,brs),7.35(1H,s),7.15－7.30(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.9Hz),3.66(8H,d,J＝6.5Hz),3.56(2H,t,J＝8.1Hz),3.11(2H,t,J＝8.1Hz),2.27(2H,t,J＝7.0Hz),2.16(6H,s),1.63－1.75(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 384([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－25

3－[7－(4－異丙基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－25)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－異丙基苯胺獲得7－(4－異丙基－苯基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.54(1H,s),7.75(2H,d,8.8Hz),7.39(1H,s),7.31－7.36(1H,m),7.23－7.30(3H,m),6.83(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),4.06(2H,t,J＝8.1Hz),3.70(8H,d,J＝5.1Hz),3.26(2H,t,J＝8.2Hz),2.81－2.92(1H,m),1.21(3H,s),1.19(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 417([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－26

3－[7－(3－氯－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－26)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－氯苯胺獲得7－(3－氯－苯基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法及經由HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：7.72(1H,s),7.51－7.65(3H,m),7.39－7.46(2H,m),7.35(1H,t,J＝7.9Hz),6.91－7.02(1H,m),4.21－4.38(2H,m),3.62－3.88(8H,m),3.43－3.53(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 409([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－27

3－[7－(4－氯－3－甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－27)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－氯－3－甲基苯胺獲得7－(4－氯－3－甲基－苯基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法及經由HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：7.53－7.62(2H,m),7.39－7.45(3H,m),7.34(1H,t,J＝8.1Hz),6.96(1H,dd,J＝7.3,2.7Hz),4.29(2H,t,J＝8.3Hz),3.63－3.87(8H,m),3.47(2H,t,J＝8.4Hz),2.46(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 423([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－28

3－[7－(2－氯－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－28)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－氯苯胺獲得7－(2－氯－苯基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法進行反應，且經由HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：7.76(1H,dd,J＝7.6,1.7Hz),7.73(1H,dd,J＝8.1,1.5Hz),7.60－7.67(1H,m),7.55－7.60(1H,m),7.41－7.47(2H,m),7.35(1H,t,J＝7.9Hz),6.95－7.00(1H,m),4.29－4.38(1H,m),4.18－4.29(1H,m),3.77－3.88(4H,m),3.65－3.72(4H,m),3.49－3.58(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 409([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－29

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－2－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－29)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－胺基嘧啶獲得4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－2－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.57(1H,s),8.59(1H,d,J＝8.6Hz),8.36(1H,d,J＝3.8Hz),7.82(1H,t,J＝6.9Hz),7.41(1H,s),7.33－7.38(1H,m),7.28(1H,t,J＝7.9Hz),7.02(1H,dd,J＝7.1,4.9Hz),6.85(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),4.24(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－30

3－[7－(5－甲基－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－30)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－胺基－5－甲基嘧啶獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(5－甲基－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.45(1H,d,J＝8.6Hz),8.16(1H,s),7.62(1H,dd,J＝8.6,1.8Hz),7.30(1H,s),7.17(2H,d,J＝4.8Hz),6.67－6.81(1H,m),4.13(2H,t,J＝8.3Hz),3.69(8H,d,J＝6.2Hz),3.11－3.15(2H,m),2.24(3H,s)。ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－31

3－[7－(4－氯－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(A－31)

用與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－氯苯胺獲得7－(4－氯－苯基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。另以與實施例1－A－09相同之手法進行反應後，經由HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：7.61(4H,d,J＝2.9Hz),7.39－7.46(2H,m),7.34(1H,t,J＝8.1Hz),6.96(1H,d,J＝8.8Hz),4.30(2H,t,J＝8.3Hz),3.61－3.87(8H,m),3.48(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 409([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－32

2－氟－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－32)

使用由4－氟－3－甲氧基－苯甲酸及亞硫醯氯所調製之酸氯化物取代3－甲氧基苯醯氯作為起始原料之酸氯化物，以與實施例1－A－01相同之手法，獲得4－(4－氟－3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。將此用與實施例1－A－09相同之手法進行反應後經由HPLC精製，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.19(1H,brs),8.65(2H,d,J＝7.3Hz),8.28(2H,brs),7.67(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.36－7.47(1H,m),7.27(1H,dd,J＝11.0,8.6Hz),4.23(2H,t,J＝8.1Hz),3.76(8H,dd,J＝17.7,5.0Hz),3.33－3.39(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 394([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－33

2－氟－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－33)

使用由2－氟－3－甲氧基－苯甲酸及亞硫醯氯所調製之酸氯化物取代3－甲氧基苯醯氯作為起始原料之酸氯化物，以與實施例1－A－01相同之手法，獲得4－(2－氟－3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。將此用與實施例1－A－09相同之手法進行反應後經由HPLC精製，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.14(1H,brs),8.67(2H,d,J＝7.3Hz),8.29(2H,brs),7.03－7.19(2H,m),6.99(1H,t,J＝6.8Hz),4.22(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,dd,J＝13.9,4.8Hz),3.05(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 394([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－34

2－甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－34)

在實施例1－A－01之步驟A之與γ－丁內酯之反應中，經由使用4－甲基－3－甲氧基－苯甲醯氯，獲得2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(4－甲基－3－甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.49(1H,brs),8.44(2H,d,J＝6.3Hz),7.82(2H,d,J＝6.4Hz),7.49(1H,s),7.29(1H,d,J＝7.8Hz),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.74(8H,d,J＝7.7Hz),3.24－3.32(3H,m),2.17(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－35

2－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－35)

在實施例1－A－01之步驟A之與γ－丁內酯之反應中，經由使用2－甲基－3－甲氧基－苯甲醯氯，獲得2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(2－甲基－3－甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.50(1H,brs),8.45(2H,d,J＝6.0Hz),7.81(2H,d,J＝6.0Hz),7.05(1H,t,J＝7.7Hz),6.85(1H,d,J＝7.9Hz),6.73(1H,d,J＝7.3Hz),4.03(2H,t,J＝8.2Hz),3.68(8H,s),2.81－2.94(2H,m),2.04(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－36

3－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－丙烷－1－醇(A－36)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－胺基丙烷－1－醇，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.32－7.49(3H,m),6.92－6.96(1H,m),4.60(1H,brt),3.86(3H,s),3.78(8H,m),3.49－3.64(6H,m),3.23(2H,t,J＝8.1Hz),1.73－1.81(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 371([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－37

2－嗎福啉－4－基－4,7－二－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－37)

在實施例1－A－01之步驟A之與γ－丁內酯之反應中，經由使用菸鹼醯氯，獲得4－[4－氯－5－(2－氯－乙基)－6－嘧啶－3－基－嘧啶－2－基]－嗎福啉後，與3－胺基吡啶進行反應，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：3.39(2H,t,J＝7.9Hz),3.79－3.90(8H,m),4.13(2H,t,J＝7.9Hz),7.33(1H,dd,J＝8.4,4.8Hz),7.41(1H,dd,J＝8.1,4.8Hz),8.15(1H,dq,J＝8.4,1.3Hz),8.25(1H,dt,J＝8.1,2.0Hz),8.30(1H,m),8.67(1H,dd,J＝4.8,1.7Hz),9.14(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－38

2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－3－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(A－38)

使用4－胺基吡啶取代3－胺基吡啶，以與實施例1－A－37相同之手法，獲得黃色固體之目的化合物(收率9%)。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：3.38(2H,t,J＝8.7Hz),3.80－3.92(8H,m),4.11(2H,t,J＝8.7Hz),7.43(1H,ddd,J＝8.1,4.8.0.8Hz),7.75(2H,dd,J＝5.0,1.7Hz),8.26(1H,dt,J＝8.1,2.3Hz),8.53(2H,dd,J＝5.0,1.7Hz),8.67(1H,dd,J＝4.8,1.7Hz),9.12(1H,dd,J＝2.3,0.8Hz)

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－39

N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(A－39)

使用3－[6－氯－5－(2－氯－乙基)－2－嗎福啉－4－基－嘧啶－4－基]－N－甲基－苯磺醯胺取代4－[4－氯－5－(2－氯－乙基)－6－苯基－嘧啶－2－基]－嗎福啉，以與實施例1－A－37相同之手法，獲得黃色固體之目的化合物(收率9%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,d,J＝2.6Hz),8.32(1H,t,J＝1.6Hz),8.28－8.24(2H,m),8.20(1H,d,J＝7.8Hz),7.87(1H,dt,J＝7.8,1.6Hz),7.75(1H,t,J＝7.8Hz),7.62(1H,q,J＝4.9Hz),7.47－7.42(1H,m),4.17(2H,t,J＝8.2Hz),3.78－3.66(8H,m),3.38(2H,t,J＝8.2Hz),2.46(3H,d,J＝4.9 Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－40

N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(A－40)

使用4－胺基吡啶取代3－胺基吡啶，使用3－[6－氯－5－(2－氯－乙基)－2－嗎福啉－4－基－嘧啶－4－基]－N－甲基－苯磺醯胺取代4－[4－氯－5－(2－氯－乙基)－6－苯基－嘧啶－2－基]－嗎福啉，以與實施例1－A－37相同之手法，獲得黃色固體之目的化合物(收率9%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.49(2H,d,J＝5.4Hz),8.31(1H,s),8.20(1H,d,J＝7.9Hz),7.87(2H,d,J＝5.4Hz),7.76(1H,td,J＝7.9,1.6Hz),7.63(1H,q,J＝5.4Hz),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.78－3.72(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.1Hz),2.45(2H,d,J＝4.9Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－41

3－{7－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(A－41)步驟A 2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基胺

將4－胺基－2－氯吡啶(180mg，1.4mmol)溶解於1－甲基六氫吡(1mL)，在耐壓容器中，於135℃加熱16小時。冷卻至室溫後加入甲醇(2mL)及二乙基醚(2mL)，濾取析出之沉澱物。將獲得之固體用經冷卻之二乙基醚洗淨後乾燥，獲得無色結晶粉體(50mg，18.6%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)7.63(1H,d,J＝5.95Hz),6.09(1H,dd,J＝5.95,1.92Hz),5.99(1H,d,J＝1.92Hz),3.37－3.42(4H,m),2.52－2.58(4H,m),2.34(3H,s)。

步驟B 4－(3－甲氧基－苯基)－7－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶

將氫化鈉(108mg，60%礦物油分散，2.72mmol)在氮氣大氣下放入經乾燥之燒瓶中，用注射器依序加入無水四氫呋喃(10mL)及2－(4－甲基六氫吡－1－基)吡啶－4－基胺(62mg，0.32mmol)，將該混合物加熱回流2小時。加入4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]嗎福啉(100mg，0.27mmol)，加熱回流16小時。將反應混合物冷卻後慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾除去，獲得紅色油之粗生成物(107mg)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 975([M＋H]^＋ )。

步驟C 3－{7－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚

將4－(3－甲氧基苯基)－7－[2－(4－甲基六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(107mg，0.22mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)於150℃加熱，以15分鐘間隔將乙硫醇鈉(275mg，3.3mmol)分3次加入。另於150℃加熱15分鐘後冷卻，加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL)洗淨。將水層放置一晚後濾取析出之沉澱物，用水洗淨後乾燥，獲得無色固體(18mg，17.3%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)8.02(1H,d,J＝5.7Hz),7.38(2H,d,J＝8.4Hz),7.31－7.35(1H,m),7.28(1H,t,J＝7.8Hz),7.09(1H,dd,J＝5.9,1.6Hz),6.85(1H,dd,J＝7.5,1.8Hz),4.07(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,dd,J＝15.4,4.8Hz),3.44－3.51(4H,m),3.24－3.30(2H,m),2.37－2.44(4H,m),2.22(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 474([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－42

3－{7－[2－(2－二甲胺基－乙氧基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(A－42)步驟A 2－(2－二甲胺基－乙氧基)－吡啶－4－基胺

將氫化鈉(159mg，60%礦物油分散，3.98mmol)在氮氣大氣下放入經乾燥之燒瓶中，用注射器依序加入無水甲苯(10mL)及2－二甲胺基乙醇(177mg，2.0mmol)。將該混合物於室溫攪拌40分鐘後加入4－胺基－2－氯吡啶(203mg，1.59mmol)，加熱回流16小時。將反應混合物冷卻後慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾除去，獲得淡褐色固體之粗生成物(180mg)。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)7.78(1H,d,J＝5.76Hz),6.18(1H,dd,J＝5.72,2.06Hz),5.96(1H,d,J＝2.01Hz),4.34(2H,t,J＝5.67Hz),4.14(2H,br.s.),2.63－2.73(2 H,m),2.31(6H,s)。

步驟B(2－{4－[4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基氧基}－乙基)－二甲基－胺

將氫化鈉(108mg，60%礦物油分散，2.72mmol)在氮氣大氣下放入經乾燥之燒瓶中，用注射器依序加入無水四氫呋喃(10mL)及2－(4－甲基六氫吡－1－基)吡啶－4－基胺(62mg，0.32mmol)。將該混合物於室溫攪拌2小時後加入4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]嗎福啉(100mg，0.27mmol)，加熱回流4小時。將反應混合物冷卻後慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾除去，獲得紅色油之粗生成物(206mg)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 477([M＋H]^＋ )。

步驟C 3－{7－[2－(2－二甲胺基－乙氧基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚

將4－(3－甲氧基苯基)－7－[2－(2－二甲胺基乙氧基)吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(206mg)之二甲基甲醯胺(1mL)於150℃加熱，以15分鐘間隔將乙硫醇鈉(275mg，3.3mmol)分3次加入。另於150℃加熱15分鐘後冷卻，加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL)洗淨。將有機層分離、減壓濃縮，分取獲得之油，用HPLC精製，獲得淡黃色固體之目的物之三氟乙酸鹽(14mg，9%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)8.17(1H,d,J＝6.0Hz),7.76(1H,d,J＝4.1Hz),7.37(1H,t,J＝8.1Hz),7.22－7.30(3H,m),6.97(1H,d,J＝7.9Hz),4.65－4.75(2H,m),4.24(2H,t,J＝8.1Hz),3.85(8H,dd,J＝11.6,3.7Hz),3.57－3.68(2H,m),3.33－3.39(2H,m),3.01(6H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 463([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－43

3－[7－(4－二甲胺基－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4’－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－43)

經由與實施例1－A－41相同之手法，使用4－二甲胺基哌啶取代1－甲基六氫吡，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)7.92(1H,d,J＝7.3Hz),7.81(1H,br.s.),7.57(1H,br.s.),7.42(1H,s),7.36－7.40(1H,m),7.31(1H,t,J＝7.8Hz),6.91(1H,d,J＝6.5Hz),4.18－4.36(4H,m),3.84(8H,dd,J＝19.3,5.3Hz),3.52－3.66(1H,m),3.40(2H,t,J＝8.1Hz),3.24－3.29(2H,m),2.93(6H,s),2.28(2H,d,J＝13.4Hz),1.77－1.99(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－44

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(2－嗎福啉－4－基－吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－44)

經由與實施例1－A－41相同之手法，使用嗎福啉取代1－甲基六氫吡，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)7.80－7.96(2H,m),7.35－7.51(3H,m),7.31(1H,t,J＝7.9Hz),6.90(1H,d,J＝8.1Hz),4.21(2H,t,J＝8.2Hz),3.72－3.94(12H,m),3.54－3.63(4H,m),3.39(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－45

3－(7－{2－[(3－二甲胺基－丙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－45)

經由與實施例1－A－41相同之手法，使用(3－二甲胺基丙基)－甲基－胺取代1－甲基六氫吡，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)7.87(2H,s),7.40(1H,s),7.37(1H,d,J＝8.0Hz),7.30(1H,t,J＝7.9Hz),7.10(1H,br.s.),6.90(1H,d,J＝9.4Hz),4.20(2H,t,J＝8.1Hz),3.83(8H,dd,J＝16.5,5.1Hz),3.69(2H,t,J＝7.4Hz),3.36(2H,t,J＝8.1Hz),3.20－3.28(5H,m),2.93(6H,s),2.05－2.22(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 490([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－46

3－(7－{2－[(2－二甲胺基－乙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－46)

經由與實施例1－A－41相同之手法，使用(2－二甲胺基乙基)－甲基－胺取代1－甲基六氫吡，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)7.90－8.07(2H,m),7.28－7.41(3H,m),7.05(1H,br.s.),6.96(1H,d,J＝8.3Hz),4.29(2H,t,J＝8.1Hz),4.05(2H,t,J＝7.1Hz),3.84(8H,dd,J＝18.0,5.1Hz),3.48(2H,t,J＝7.2Hz),3.35(2H,t,J＝8.2Hz),3.27(3H,s),3.00(6H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 476([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－47

3－[7－(4－二甲胺基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－47)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－二甲胺基苯胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(4－二甲胺基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.57(1H,s),8.78(1H,s),7.78(1H,dd,J＝8.3,1.6Hz),7.58(1H,t,J＝8.0Hz),7.47(1H,d,J＝8.4Hz),7.41(1H,s),7.34－7.38(3H,m),7.29(1H,t,J＝7.9Hz),6.85(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,dd,J＝29.4,4.8Hz),3.28－3.33(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－48

N－{3－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－甲磺醯胺三氟乙酸鹽(A－48)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－甲磺醯基胺基苯胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(3－甲磺醯基胺基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法進行反應，對獲得之反應粗生成物另進行使用含有三氟乙酸之展開溶劑之HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD) δ(ppm)：8.06(1H,s),7.33－7.48(3H,m),7.17(1H,d,J＝6.8Hz),7.12(1H,t,J＝2.0Hz),6.97－7.06(2H,m),4.32(2H,t,J＝8.0Hz),3.83(8H,dd,J＝20.8,5.3Hz),3.22(2H,t,J＝8.0Hz),2.99(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 468([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－49

3－(2－嗎福啉－4－基－7－噻唑－2－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－49)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及2－胺基噻唑獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(噻唑－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.68(1H,brs),7.42－7.56(2H,m),7.38(1H,d,J＝7.4Hz),7.21－7.33(2H,m),6.87(1H,d,J＝7.8Hz),4.31(2H,t,J＝8.1Hz),3.78(8H,dd,J＝41.2,4.0Hz),3.36(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 382([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－50

3－[7－(4－甲磺醯基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(A－50)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－甲磺醯基苯胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(3－甲磺醯基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.58(1H,s),8.11(2H,d,J＝9.1Hz),7.92(2H,d,J＝9.1Hz),7.38－7.43(1H,m),7.33－7.37(1H,m),7.29(1H,t,J＝7.8Hz),6.82－6.90(1H,m),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,dd,J＝15.2,4.9Hz),3.28－3.33(2H,m),3.18(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－51

4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯胺(A－51)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及4－胺基苯磺醯胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(4－胺基磺醯基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.59(1H,s),7.98－8.06(2H,m),7.83(2H,d,J＝8.9Hz),7.20－7.43(5H,m),6.85(1H,d,J＝9.5Hz),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.67－3.80(8H,m),3.26－3.32(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 454([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－52

3－(7－苯并噻唑－6－基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(A－52)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及6－胺基苯并噻唑獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(苯并噻唑－6－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法進行反應，對獲得之反應粗生成物另進行使用含有三氟乙酸之展開溶劑之HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：9.28(1H,s),8.43(1H,s),8.05－8.20(2H,m),7.43(1H,t,J＝7.9Hz),7.19(1H,d,J＝7.7Hz),7.13(1H,s),7.03(1H,d,J＝9.7Hz),4.43(2H,t,J＝7.9Hz),3.82(8H,s),3.26－3.29(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 432([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－53

3－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯胺(A－53)

以與實施例1－A－01相同之手法，從4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉及3－胺基苯磺醯胺獲得4－(3－甲氧基－苯基)－7－(3－胺基磺醯基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶後，另以與實施例1－A－09相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.56(1H,s),8.78(1H,t,J＝2.0Hz),7.78(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.57(1H,t,J＝8.0Hz),7.45－7.49(1H,m),7.39－7.42(1H,m),7.33－7.37(3H,m),7.28(1H,t,J＝7.8Hz),6.83(1H,dd,J＝2.56,0.91Hz),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.66－3.79(8H,m),3.28－3.33(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 454([M＋H]^＋ )。

實施例1－A－54

3－(2－嗎福啉－4－基－8－吡啶－4－基－5,6,7,8－四氫－吡啶[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(A－54)步驟A 3－(3－甲氧基苯甲醯基)二氫吡喃－2－酮

將δ－戊內酯(2.0g，20mmol)之無水四氫呋喃(100mL)溶液在氮氣大氣下冷卻至－78℃，依序加入3－甲氧基苯甲醯氯(3.58g，21mmol)及六甲基二矽基胺基鋰(40mL，1M四氫呋喃溶液、40mmol)。攪拌2小時後用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。反應液用乙酸乙酯(100mL)萃取後用飽和食鹽水洗淨，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色之粗生成物。經由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製，獲得淡黃色液體之目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)4.30－4.48(2H,m),3.80(3H,s),3.59(1H,t,J＝7.9Hz),2.11－2.35(2H,m),1.83－2.06(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 235([M＋H]^＋ )

步驟B 5－(3－羥基丙基)－6－(甲氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－嘧啶－4－醇

將嗎福啉基甲脒溴酸鹽(200mg，0.952mmol)及3－(3－甲氧基苯甲醯基)二氫吡喃－2－酮(544mg，3.6mmol)、第三丁醇鈉(230mg，2.32mmol)加入微波反應用試驗管中，溶解於t－BuOH(3mL)。照射微波1小時(200W，120℃)後減壓下除去溶劑，獲得茶色固體之粗生成物。將此經由矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)精製，獲得無色固體之5－(2－羥基乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶－4－醇及4－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－5,6－呋喃[2,3－d]嘧啶(收率16%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 346([M＋H]^＋ )。

步驟C 4－氯－5－(3－氯丙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶

將5－(3－羥基丙基)－6－(3－甲氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－嘧啶－4－醇(1.03g，2.97mmol)溶解於POCl₃ (8mL)，在封管試管中於110℃加熱24小時。減壓下濃縮後獲得茶色油之粗生成物。將此經由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精製，獲得黃色油之目的化合物(790mg，66%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 382([M＋H]^＋ )

步驟D 4－(3－甲氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－5,6,7,8－四氫－吡啶[2,3－d]嘧啶

在Pd(OAc)₂ (46mg，0.21mmol)、S－Phos(176mg，0.41mmol)及4－胺基吡啶(233mg，2.48mmol)混合物中加入4－[4－氯－5－(3－氯丙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉(790mg，2.07mmol)之脫氣1,4－二烷溶液(48mL)。將混合物加熱回流18小時後加入經冷卻之水(50mL)。生成物用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，將萃取液在減壓下濃縮。獲得之殘渣經由乙酸乙酯/庚烷再結晶，獲得黃色結晶之目的物(500mg，69%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 404([M＋H]^＋ )。

步驟E 3－(2－嗎福啉－4－基－8－吡啶－4－基－5,6,7,8－四氫－吡啶[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚

將4－(3－甲氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－8－嘧啶－4－基－5,6,7,8－四氫吡啶[2,3－d]嘧啶(0.50g，1.24mmol)之二甲基甲醯胺(5mL)溶液於150℃加熱，每15分鐘間隔將乙硫醇鈉(1.04g，12.4mmol)分3次加入。於150℃加熱2小時後加入乙硫醇鈉(1.04g，12.4mmol)，再加熱15分鐘。將反應混合物冷卻後加入水(5mL)及乙酸乙酯(20mL)，濾取析出之沉澱物。將該粗生物用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)精製，獲得淡褐色固體之目的物(0.21g，43%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)9.54(1H,s),8.47(2H,d,J＝6.0Hz),7.48(2H,d,J＝6.2Hz),7.24(1H,t,J＝7.9Hz),6.90－6.99(2H,m),6.82(1H,dd,J＝7.0,2.0Hz),3.78－3.85(2H,m),3.54(8H,dd,J＝28.9,4.8Hz),2.63(2H,t,J＝6.2Hz),1.82－1.95(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－B

以下記載之實施例1－B－05、1－B－10、1－B－12、1－B－14、1－B－21、1－B－23、1－B－24、1－B－29、1－B－31、1－B－33、1－B－50、1－B－51中使用之4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶係根據後述實施例1－B－02之步驟A調製。以下記載之實施例1－B－08、1－B－11、1－B－13、1－B－15至20、1－B－22、1－B－25至28、1－B－30、1－B－32、1－B－34至41、1－B－43、1－B－45、1－B－55中使用之4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶係根據後述實施例1－B－01之步驟C調製。

實施例1－B－01

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(B－01)步驟A 2－酮基四氫呋喃－3－羧酸甲酯

從六甲基二矽氮烷(55.4mL，262mmol)及正丁基鋰(2.62M己烷溶液，100mL，262mmol)在氫氣大氣下，在以－78℃調製之六甲基二矽基胺基鋰之四氫呋喃溶液(150mL)中，於－78℃滴下γ－丁內酯(9.84mL，128mmol)之四氫呋喃溶液(60mL)。10分鐘後加入碳酸二甲酯(11.3mL，134mmol)，再於室溫攪拌10小時。將反應液注入濃鹽酸(44mL)及冰(500g)之混合物中，用乙酸乙酯萃取2次。將萃取液用飽和食鹽水洗淨後用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後將濾液減壓濃縮，獲得目的物(淡褐色油狀物質，15.1g，82%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：4.29－4.37(1H,m),4.13－4.22(1H,m),3.66(s,3H),3.42(1H,dd,J＝7.8,9.4Hz),2.47－2.62(1H,m),2.29－2.42(1H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 145([M＋H]^＋ )。

步驟B 4－[4,6－二氯－5－(2－氯乙基)－嘧啶－2基]－嗎福啉

在從金屬鈉(3.19g，139mmol)及甲醇(140mL)調製之1M甲醇鈉溶液中加入2－酮基四氫呋喃－3－羧酸甲酯(13.3g，92mmol)、嗎福啉基甲脒鹽酸鹽(15.3g，92mmol)，回流2小時。將反應液減壓濃縮，將獲得之殘渣溶解於磷醯氯(90mL)，於100℃攪拌10小時。將反應液減壓濃縮，殘渣中加入冰(約100g)，用5M氫氧化鈉水溶液中和後用乙酸乙酯萃取2次。有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥，將乾燥劑過濾除去，濃縮，獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯＝20/0至10/1)精製，獲得目的物(黃色粉末，8.4g，28%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：3.20(2H,t,J＝7.9Hz),3.66(2H,t,J＝7.9Hz),3.70－3.81(8H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 296([M＋H]^＋ )。

步驟C 4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶

將60%油性氫化鈉(800mg)用己烷洗淨，懸濁於四氫呋喃(10mL)。冰冷下加入4－胺基吡啶(1.88g)之四氫呋喃溶液(40mL)，在氬氣大氣下回流2小時。確認反應液變藍後加入4－[4,6－二氯－5－(2－氯乙基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉(1.19g)之四氫呋喃溶液(8mL)，再攪拌10小時。將反應液注入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥，將乾燥劑過濾除去，濃縮，獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，獲得目的物(淡黃色粉末，727mg，54%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.51(2H,dd,J＝5.0,1.6Hz),7.65(2H,dd,J＝5.0,1.6Hz),4.07(2H,t,J＝8.1Hz),3.66－3.80(8H,brs),3.10(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 318([M＋H]^＋ )。

步驟D 5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺

在步驟C獲得之4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(119mg，0.374mmol)、雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]胺(207mg，0.449mmol)、乙酸鈀(4.2mg，0.0187mmol)、S－Phos(15mg，0.0374mmol)、磷酸鉀(159mg，0.748mmol)中加入二甲基甲醯胺(3mL)，在超音波照射下進行脫氣。於100℃攪拌5小時後加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機層洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮，用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至40/1)精製，獲得雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(199mg，收率87%)

在獲得之雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺中加入TFA(3mL)、濃硫酸(數滴)，於40℃攪拌6小時。減壓下濃縮，加入水後用1N氫氧化鈉水溶液中和。獲得之固體用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/2N氨甲醇＝40/1至10/1)精製，獲得無色固體之目的化合物(32.3mg，收率26%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.83(2H,s),8.45(2H,d,J＝6.8Hz),7.82(2H,d,J＝6.8Hz),7.11(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.5Hz),3.77－3.69(8H,m),3.32(2H,t,J＝8.5Hz)

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 377([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－02

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(B－02)步驟A 4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶

以與實施例1－B－01相同之手法，從4－[4,6－二氯－5－(2－氯乙基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉(1.25g)及3－胺基吡啶(1.97g)，獲得目的物(淡黃色粉末，1.07mg，88%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：9.06(1H,d,J＝2.6Hz),8.31(1H,dd,J＝4.7,1.4Hz),8.06(1H,dq,J＝8.5,1.4Hz),7.31(1H,ddd,J＝8.5,4.7,0.7Hz),4.09(2H,t,J＝8.3Hz),3.81－3.73(8H,m),3.11(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 318([M＋H]^＋ )。

步驟B 5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺

以與實施例1－B－01之步驟D相同之手法，從4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(119mg，0.374mmol)及雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]胺獲得無色固體之目的化合物(16.6mg，收率12%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.08(1H,s),8.82(2H,s),8.25－8.23(2H,brm),7.41(1H,dd,J＝8.3,4.9Hz),7.07(2H,s),4.12(2H,t,J＝9.0Hz),3.71(8H,d,J＝4.4Hz),3.33(2H,t,J＝9.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 377([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－03

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－基胺(B－03)

以與實施例1－B－01之步驟D相同之手法，使用雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－吡啶－2－基]－胺作為硼酸酯，獲得黃色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.55(1.0H,d,J＝2.0Hz),8.53(2.0H,d,J＝6.3Hz),8.08－8.03(3.0H,m),6.59－6.55(3.0H,m),4.14(2.0H,t,J＝8.3Hz),3.73(8.0H,d,J＝8.3Hz),3.38－3.33(2.0H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－04

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－基胺(B－04)

以與實施例1－B－02之步驟B相同之手法，使用雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－吡啶－2－基]－胺作為硼酸酯，獲得黃色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.08(1H,d,J＝2.4Hz),8.52(1H,d,J＝2.4Hz),8.23(2H,d,J＝5.4Hz),8.09(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),7.41(1H,t,J＝6.6Hz),6.67(2H,brs),6.62(2H,d,J＝8.8Hz),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.71(8H,d,J＝3.4Hz),3.36－3.26(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－05

4－甲氧基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(B－05)

以與實施例1－B－02之步驟B相同之手法，使用雙－(4－甲氧基苯甲基)－[4－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]－胺作為硼酸酯，獲得黃色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：9.08(1H,s),8.40(1H,s),8.32－8.26(1H,m),8.15(1H,dq,J＝8.5,1.3Hz),7.30(1H,t,J＝6.3Hz),5.10(2H,s),4.04(2H,t,J＝8.3Hz),3.96(3H,s),3.83－3.76(8H,m),3.02(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 407([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－06

2－氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－06)

以與實施例1－B－01之步驟D相同之手法，使用[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)苯基]－雙－(4－甲氧基苯甲基)－胺作為硼酸，獲得黃色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.43(2H,d,J＝6.3Hz),7.81(2H,d,J＝6.3Hz),7.67(1H,d,J＝12.7Hz),7.56(1H,d,J＝9.3Hz),6.84(1H,t,J＝9.3Hz),5.65(2H,s),4.08(2H,t,J＝8.3Hz),3.76－3.68(8H,m),3.36－3.31(2H,brm)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 393([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－07

2,6－二氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－07)

以與實施例1－B－01之步驟D相同之手法，使用2,6－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－苯基－雙－(4－甲氧基苯甲基)－胺作為硼酸，獲得黃色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.44(2H,d,J＝6.3Hz),7.82(2H,d,J＝6.3Hz),7.55(2H,d,J＝10.7Hz),5.73(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.1Hz),3.75－3.70(8H,brm),3.35(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 411([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－08

4－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－08)

在4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(40mg，0.126mmol)、2,4－二甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶(67mg，0.252mmol)、乙酸鈀(1.4mg，0.0063mmol)、S－Phos(5.2mg，0.0126mmo1)、磷酸鉀(53.5mg，0.252mmol)中加入二甲基甲醯胺(1mL)，在超音波照射下進行脫氣。於100℃攪拌12小時後加入水，過濾產生之固體，用乙酸乙酯洗淨，獲得無色固體之目的化合物(15.7mg，收率30%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.56(1H,s),8.51(2H,d,J＝6.8Hz),7.72(2H,d,J＝6.8Hz),4.06(6H,s),4.04(2H,t,J＝8.8Hz),3.85－3.78(8H,m),3.01(2H,t,J＝8.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 422([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－09

4－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－09)

以與實施例1－B－08相同之手法，從4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶，獲得無色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：9.09(1H,d,J＝2.4Hz),8.57(1H,s),8.30(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),8.14(1H,dq,J＝8.5,1.5Hz),7.31(1H,dd,J＝8.5,4.9Hz),4.06(6H,s),4.05(2H,t,J＝8.3Hz),3.84－3.74(8H,m),3.02(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 422([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－10

4－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－10)

在4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(20mg，0.0629mmol)、2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)吡啶(29.6mg，0.126mmol)、乙酸鈀(1.4mg，0.00630mmol)、S－Phos(5.2mg，0.0126mmol)、磷酸鉀(26.7mg，0.126mmol)中加入二甲基甲醯胺(1mL)，在超音波照射下進行脫氣。於100℃攪拌3小時後加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機層洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮，通過SCX樹脂，用2M氨甲醇溶液溶出後濃縮，用矽膠管柱層析法(氯仿)精製，獲得黃色粉末之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：9.11(1H,d,J＝2.5Hz),8.72(1H,d,J＝2.3Hz),8.30(1H,dd,J＝4.5,1.3Hz),8.23(1H,dd,J＝8.9,2.5Hz),8.15(1H,dq,J＝8.4,1.3 Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,4.5Hz),6.85(1H,d,J＝8.9 Hz),4.11(2H,t,J＝8.2Hz),4.00(3H,s),3.87－3.78(8H,m),3.36(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－11

4－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－11)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用2－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)吡啶作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.71(1H,dd、J＝2.5,0.6Hz)、8.51(2H,dd,J＝4.9,1.5Hz),8.23(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),7.73(2H,dd,J＝4.9,1.5 Hz),6.85(1H,dd,J＝8.7,0.6Hz),4.08(2H,t,J＝8.3Hz),4.00(3H,s),3.86－3.83(8H,m),3.35(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－12

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯(B－12)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用4－甲氧基羰基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.37(2H,t,J＝8.2Hz),3.65－3.75(8H,m),3.89(3H,s),4.15(2H,t,J＝8.2Hz),7.43(1H,m),8.08(4H,s),8.23(2H,m),8.26(1H,d,J＝4.9Hz),9.10(1H,d,J＝2.7Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－13

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯鹽酸鹽(B－13)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用4－甲氧基羰基苯基硼酸作為硼酸，合成目的化合物，另加入1當量之1M鹽酸，於室溫攪拌後減壓下濃縮，獲得目的物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.38－3.46(2H,brs),3.73－3.82(8H,m),3.90(3H,s),4.27(2H,t,J＝7.2Hz),8.11(4H,s),8.26－8.38(2H,m),8.68(2H,d,J＝7.4Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－14

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲腈(B－14)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)苯甲腈作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.37(2H,t,J＝7.7Hz),3.67－3.77(8H,m),4.16(2H,t,J＝7.7Hz),7.44(1H,dd,J＝8.3,4.9Hz),7.97(2H,d,J＝8.3Hz),8.12(2H,d,J＝8.3Hz),8.24－8.28(2H,m),9.09(1H,d,J＝2.5Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 385([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－15

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲腈鹽酸鹽(B－15)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)苯甲腈作為硼酸，獲得4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲腈後，另加入1當量之1M鹽酸，於室溫攪拌後減壓下濃縮，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：3.44(2H,t,J＝8.0Hz),3.70－3.84(8H,m),4.28(2H,t,J＝8.0Hz),8.02(2H,d,J＝8.3Hz),8.15(2H,d,J＝8.3Hz),8.32(2H,m),8.68(2H,d,J＝7.6Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 385([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－16

4－(3－氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－16)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用3－氟苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.52(2H,d,J＝6.2Hz),7.74(2H,d,J＝6.2Hz),7.66(2H,m),7.46(1H,m),7.12(1H,m),4.09(2H,t,J＝7.8Hz),3.86(8H,m),3.36(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 378([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－17

4－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－17)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)吡啶作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.68(1H,m),8.52(2H,d,J＝6.5Hz),8.37(1H,d,J＝2.7Hz),7.81(1H,m),7.73(2H,d,J＝6.5Hz),4.10(2H,t,7.8Hz),3.94(3H,s),3.85(8H,m),3.49(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－18

2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－嘧啶－5－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－18)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用嘧啶－5－硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：9.31(2H,s),9.24(1H,s),8.45(2H,d,J＝6.5Hz),7.87(2H,d,J＝6.5Hz),4.21(2H,t,J＝8.1Hz),3.87(8H,m),3.45(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 362([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－19

N－[4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲磺醯胺(B－19)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用N－(4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)－苯基)甲磺醯胺作為硼酸，獲得無色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.49－8.43(1H,brm),7.96(2H,d,J＝7.8Hz),7.86－7.82(2H,brm),7.74－7.66(2H,m),7.33(2H,d,J＝9.8Hz),4.10(2H,t,J＝9.0Hz),3.78－3.70(8H,m),3.10－3.07(2H,m),3.07(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－20

[2,6－二氟－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－20)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用2,4－二氟－3－甲醯基苯基硼酸作為硼酸，獲得2,6－二氟－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醛。加入甲醇、硼氫化鈉，於室溫攪拌1小時，通過SCX樹脂，用2M氨甲醇溶液溶出後濃縮，用分取TLC精製，獲得無色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.49(2H,d,J＝6.8Hz),8.18(1H,s),7.95－7.86(2H,brm),7.65－7.51(1H,m),4.49(2H,d,J＝5.4Hz),4.10(2H,t,J＝8.8Hz),3.71(8H,d,J＝4.9Hz),3.00(2H,t,J＝8.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 426([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－21

4－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－21)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－1H－苯并咪唑作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.55(1H,d,J＝1.6Hz),9.44(1H,s),8.71(1H,d,J＝9.2Hz),8.52(1H,d,J＝5.1Hz),8.37(1H,s),8.17(1H,d,J＝8.1Hz),8.00－7.92(2H,m),4.23(2H,t,J＝8.4Hz),3.82－3.73(8H,m),3.45(2H,t,J＝8.4Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 400([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－22

4－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－22)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－1H－苯并咪唑作為硼酸，獲得4－(1－苯甲基氧基甲基－1H－苯并咪唑醇－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(16mg，21%)。接著，將獲得之上述化合物溶解於氯仿(1mL)，加入碘化三甲基矽烷(23μL，5當量)，回流3小時。將反應液減壓濃縮，將獲得之殘渣溶解於甲醇(5mL)後用乙醚(5mL)析出結晶，濾取，獲得黃色固體之目的化合物(10mg，82%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.45(1H,s),8.69(2H,d,J＝7.3Hz),8.35－8.30(2H,m),8.18－8.14(2H,m),7.94(1H,dd,J＝8.7,2.8Hz),4.29(2H,t,J＝7.7Hz),3.83－3.75(8H,m),3.47(2H,t,J＝7.7Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 400([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－23

[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－23)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用3－(羥基甲基)苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.48(2.0H,d,J＝6.1Hz),7.91(1.1H,s),7.81(1.1H,d,J＝6.8Hz),7.73(1.8H,d,J＝6.1Hz),7.49－7.43(2.0H,m),4.78(2.0H,s),4.04(2.1H,t,J＝8.3Hz),3.90－3.81(8.4H,m),3.34(2.0H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－24

4－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－24)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用2－甲氧基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－吡啶作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：9.11(1H,d,J＝2.5Hz),8.30(1H,dd,J＝4.6,1.3Hz),8.25(1H,dd,J＝4.9,2.5Hz),8.16(1H,dq,J＝8.5,1.3Hz),7.89(1H,dd,J＝7.3,1.9Hz),7.32(1H,dd,J＝8.5,4.9Hz),7.02(1H,dd,J＝7.1,4.9Hz),4.05(2H,t,J＝8.2Hz),4.01(3H,s),3.78－3.84(8H,m),3.03(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－25

4－(3－苯甲基氧基－2,6－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－25)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用3－苯甲基氧基－2,6－二氟苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.51(2H,d,J＝6.5Hz),7.74(2H,d,J＝6.5Hz),7.40(5H,m),7.00(1H,m),6.87(1H,m),5.14(2H,s),4.05(2H,t,J＝7.8Hz),3.81(8H,m),2.98(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－26

2,4－二氟－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(B－26)

將實施例1－B－25獲得之化合物B－25溶解於甲醇，加入觸媒量之鈀碳，在氫氣大氣下，於室溫攪拌。將鈀過濾後減壓下濃縮，經由分取TLC精製，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：8.43(2H,d,J＝6.5Hz),8.02(2H,d,J＝6.5Hz),7.01(1H,m),6.89(1H,m),4.15(2H,t,J＝7.8Hz),3.79(8H,m),2.99(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 412([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－27

4－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－27)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用2－甲氧基嘧啶－5－硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：9.09(2H,s),8.53(2H,d,6.2Hz),7.73(2H,d,6.2Hz),4.13(2H,t,7.8Hz),4.08(3H,s),3.85(8H,m),3.35(2H,t,7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 392([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－28

2－嗎福啉－4－基－4,7－二－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－28)

使用4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)－吡啶作為硼酸，以與實施例1－B－10相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.75(2H,m),8.53(2H,m),7.78(2H,m),7.74(2H,m),4.12(2H,t,J＝7.8Hz),3.86(8H,m),3.39(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 361([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－29

2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－29)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼烷－2－基)吡啶作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：9.13(1H,m),8.73(2H,m),8.33(1H,m),8.16(1H,m),7.79(2H,m),7.34(1H,m),4.14(2H,t,J＝7.8Hz),3.86(8H,m),3.40(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 361([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－30

[4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－30)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用4－(羥基甲基)苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ ＋TFA)δ：8.65(2H,d,J＝7.3Hz),8.34(2H,m),7.95(2H,d,J＝8.1Hz),7.47(2H,d,J＝8.1Hz),4.61(2H,s),4.27(2H,brt),3.80(8H,m),3.44(2H,brt)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－31

[4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－31)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用4－(羥基甲基)苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ ＋TFA)δ：9.59(1H,m),8.64－8.80(2H,m),8.13(1H,m),7.55(4H,m),4.84(2H,brs),4.44(2H,brt),3.92(8H,m),3.35(2H,brt)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－32

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲基胺鹽酸鹽(B－32)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用[4－(N－Boc－胺基甲基)苯基]硼酸作為硼酸，獲得4－(4－第三丁氧基羰基胺基甲基－苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。將此溶解於1N鹽酸－乙酸，於室溫攪拌40分鐘，反應液中加入二乙基醚，濾取固體，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ ＋TFA)δ：ppm8.58(2H,d,J＝7.3Hz),8.34(2H,d,J＝7.3Hz),8.01(2H,d,J＝8.4Hz),7.65(2H,d,J＝8.4Hz),4.29(2H,brt),4.16(2H,s),3.79(8H,m),3.40(2H,brt)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 389([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－33

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲基胺鹽酸鹽(B－33)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用[4－(N－Boc－胺基甲基)苯基]硼酸作為硼酸，獲得4－(4－第三丁氧基羰基胺基甲基－苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。將此溶解於1N鹽酸－乙酸，於室溫攪拌40分鐘，反應液中加入二乙基醚，濾取固體，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ ＋TFA)δ：ppm9.63(1H,m),8.93(1H,m),8.69(1H,m),8.17(1H,m),7.92(2H,m),7.73(2H,m),4.45(2H,m),4.26(2H,s),3.83(8H,m),3.37(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 389([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－34

2－氟－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲腈(B－34)

在4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(10mg，0.0315mmol)、3－氰基－4－氟苯基硼酸(10.4mg，0.0630mmol)、乙酸鈀(1.4mg，0.0063mmol)、S－Phos(5.2mg，0.0126mmol)、氫氧化鈉(2.5mg，0.063mmol)中加入第三丁醇(1mL)，在超音波照射下進行脫氣。將此於100℃攪拌3小時後加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機層洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮，通過SCX樹脂，用2M氨甲醇溶液溶出後濃縮，用分取TLC精製，獲得無色固體之目的化合物(3.1mg，收率12%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.54(2H,d,J＝6.3Hz),8.22(1H,dd,J＝5.9,2.4Hz),8.19－8.15(1H,m),7.74(2H,d,J＝6.3Hz),7.32(1H,t,J＝8.5Hz),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.93－3.81(8H,m),3.36(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 403([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－35

[2－氟－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－35)

以與實施例1－B－34相同之手法(惟，不通過SCX)，使用4－氟－3－甲醯基苯硼酸作為硼酸，獲得2－氟－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]密啶－4－基)－苯甲醛。將此溶解於甲醇(1mL)，加入硼氫化鈉(1.2mg，0.0315mmol，1.0當量)，於室溫攪拌30分鐘。在其中加入飽和氯化銨水溶液後用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機層洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮，用分取TLC精製，獲得無色固體之目的化合物(7.0mg，收率27%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.46(2H,d,J＝4.9Hz),8.08(1H,d,J＝7.8Hz),7.93－7.87(1H,m),7.83(2H,d,J＝4.9Hz),7.28(1H,t,J＝9.3Hz),5.39(1H,s),4.62(2H,d,J＝5.4Hz),4.11(2H,t,J＝8.3Hz),3.80－3.69(8H,m),3.37－3.33(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 408([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－36

[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲醇(B－36)

以與實施例1－B－34相同之手法，使用3－(羥基甲基)苯基硼酸作為硼酸，獲得無色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.17(2H,d,J＝6.1Hz),7.59(1H,s),7.49(1H,d,J＝6.8Hz),7.41(2H,d,J＝6.1Hz),7.15(1H,q,J＝6.8Hz),7.14(1H,s),4.47(2H,s),3.73(2H,t,J＝8.3Hz),3.59－3.49(8H,m),3.03(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－37

2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(3－三氟甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－37)

以與實施例1－B－34相同之手法，使用3－(三氟甲氧基)苯基硼酸作為硼酸，獲得黃色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.52(2H,d,J＝5.6Hz),7.83(1H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,s),7.73(2H,d,J＝5.6Hz),7.50(1H,t,J＝8.0Hz),7.29(2H,d,J＝8.0Hz),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.91－3.82(8H,m),3.36(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 444([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－38

2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(4－三氟甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－38)

以與實施例1－B－34相同之手法，使用4－(三氟甲氧基)苯硼酸作為硼酸，獲得無色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.52(2H,d,J＝5.9Hz),7.95(2H,d,J＝8.5Hz),7.74(2H,d,J＝5.9Hz),7.31(2H,d,J＝8.5Hz),4.09(2H,t,J＝8.3Hz),3.90－3.81(8H,m),3.35(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 444([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－39

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(B－39)

以與實施例1－B－34相同之手法，使用4－羥基苯基硼酸作為硼酸，獲得黃色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.86(1H,s),8.59－8.35(2H,m),7.85(4H,d,J＝8.8Hz),6.88(2H,d,J＝8.8Hz),4.08(2H,t,J＝8.5Hz),3.73(8.0H,d,J＝6.8Hz),3.30－3.27(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－40

2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－(3,4,5－三甲氧基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－40)

以與實施例1－B－34相同之手法，使用3,4,5－三甲氧基苯基硼酸作為硼酸，獲得無色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.51(2H,d,J＝6.6Hz),7.74(2H,d,J＝6.6Hz),7.15(2H,s),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.93(6H,s),3.91(3H,s),3.90－3.82(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 450([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－41

2－嗎福啉－4－基－4－苯基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－41)

以與實施例1－B－34相同之手法，使用苯基硼酸作為硼酸，獲得無色固體之目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.51(2H,d,J＝5.7Hz),7.94－7.88(2H,m),7.75(2H,d,J＝5.7Hz),7.49－7.45(3H,m),4.07(2H,t,J＝8.5Hz),3.93－3.80(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.5Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 360([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－42

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－醇(B－42)

將實施例1－B－10獲得之化合物B－10溶解於氯仿，加入碘化三甲基矽烷(5當量)，回流3小時。將反應液減壓濃縮，將獲得之殘渣溶解於甲醇後用乙醚將結晶析出，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.46(1H,s),8.72(1H,d,J＝8.7Hz),8.52(1H,d,J＝5.4Hz),8.11(1H,dd,J＝9.6,2.6Hz),8.04－7.98(2H,m),6.46(1H,d,J＝9.6Hz),6.46(1H,d,J＝9.6Hz),4.18(2H,t,J＝7.9Hz),3.72－3.78(8H,m),3.34(2H,t,J＝7.9Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 377([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－43

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－醇(B－43)

使用實施例1－B－11獲得之化合物B－11，以與實施例1－B－42相同之手法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：12.06(1H,s),8.64(2H,d,J＝6.6Hz),8.29(2H,brs),8.14(1H,dd,J＝9.7,2.3Hz),7.99(1H,d,J＝2.3Hz),6.46(1H,d,J＝9.7Hz),4.22(2H,t,J＝7.7Hz),3.73(8H,m),3.34(2H,t,J＝7.7Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 377([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－44

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－2－醇(B－44)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用2－甲氧基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－吡啶作為硼酸，獲得4－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。將此以與實施例1－B－42相同之手法進行脫甲基化，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.19(1H,d,J＝2.3Hz),8.53(1H,dt,J＝5.0,1.5Hz),8.47(1H,d,J＝8.6Hz),8.19(1H,dd,J＝7.6,1.5Hz),7.87(1H,dd,J＝6.8,1.5Hz),7.78－7.72(1H,m),6.66(1H,t,J＝6.8Hz),4.36(2H,t,J＝7.8Hz),3.78－3.68(8H,m),3.37(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 377([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－45

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－醇(B－45)

以與實施例1－B－10相同之手法，使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶、及使用2－甲氧基嘧啶－5－硼酸作為硼酸，獲得4－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。將此以與實施例1－B－42相同之手法進行脫甲基化，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.48(4H,m),7.87(2H,m),4.11(2H,t,7.8Hz),3.72(8H,m),3.33(2H,t,7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 378([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－46

3－(2－嗎福啉－4－基－7－苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(B－46)

以與實施例1－B－01步驟C相同之手法，使用苯胺作為胺，獲得4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(收率78%)。接著，以與實施例1－B－10相同之手法，使用3－羥基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物(收率16%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：7.80－7.76(1H,m),7.41－7.38(2H,m),7.35(1H,d,J＝6.8Hz),7.28(1H,t,J＝7.6Hz),7.12(1H,dt,J＝7.6,1.3Hz),7.07(1H,t,J＝8.0Hz),6.90－6.78(1.0H,m),6.39(1H,dd,J＝8.0,2.2Hz),6.33(1H,t,J＝2.2Hz),4.06(2H,t,J＝8.2Hz),3.89－3.81(8H,m),3.27(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 375([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－47

3－[7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(B－47)

以與實施例1－B－01步驟C相同之手法，使用2,4－二氟苯胺作為胺，獲得4－氯－7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(收率82%)。接著，以與實施例1－B－10相同之手法，使用3－羥基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物(收率17%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：7.58(1H,m),7.43(1H,dt,J＝7.3,3.8Hz),7.32(1H,t,J＝7.3Hz),7.15－7.01(1H,m),6.87(2H,m),6.38(1H,m),4.03(2H,t,J＝8.3Hz),3.75(8H,brs),3.33(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 393([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－48

4－(3－甲氧基－苯基)－7－(4－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－48)

以與實施例1－B－01步驟C相同之手法，使用4－甲氧基苯胺作為胺，獲得4－氯－7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(收率22%)。接著，以與實施例1－B－10相同之手法，使用3－甲氧基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物(收率37%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：7.69(2H,d,J＝9.2Hz),7.51(1H,t,J＝2.4Hz),7.46(1H,d,J＝7.9Hz),7.36(1H,t,J＝7.9Hz),6.97－6.95(1H,m),6.94(2H,d,J＝9.2Hz),4.04(2H,t,J＝8.1Hz),3.87(3H,s),3.85－3.76(8H,m),3.82(3H,s),3.30(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 419([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－49

7－(4－甲氧基－苯甲基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(B－49)

以與實施例1－B－01步驟C相同之手法，使用4－甲氧基苯甲基胺作為胺，獲得4－氯－7－(4－甲氧基苯甲基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶。接著，以與實施例1－B－10相同之手法，使用3－甲氧基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：7.50(1H,t,J＝1.8Hz),7.43(1H,d,J＝7.8Hz),7.33(1H,t,J＝7.8Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz),6.92(1H,dd,J＝8.0,2.7Hz),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,s),3.87－3.78(8H,m),3.85(3H,s),3.80(3H,s),3.44(2H,t,J＝8.0Hz),3.14(2H,t,J＝8.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 433([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－50

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(B－50)

將4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(48mg)、乙酸鈀(1mg)、S－Phos(3.7mg)、N.N－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－苯磺醯胺(118mg)及磷酸鉀(6.4mg)溶解於二甲基甲醯胺(1.5mL)，反覆進行超音波照射、脫氣、氬氣取代之操作3次。將反應液於100℃攪拌10小時後用水/乙酸乙酯(50mL/50mL)稀釋。將有機層分離，水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。合併有機層，用飽和食鹽水將有機層洗淨，有機層用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣用分取TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)精製，獲得黃色結晶(20mg，20%)。

將此溶解於三氟乙酸(2mL)，於40℃攪拌1小時。反應液中加入水(1mL)，用碳酸氫鈉水溶液中和。濾取沉澱物後從甲醇/乙醚再結晶，獲得灰色粉末之目的物(6mg，46%)。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,d,J＝2.1Hz),8.40(1H,s),8.27(1H,d,J＝5.1Hz),8.14(1H,d,J＝7.6Hz),7.91(1H,d,J＝7.6Hz),7.71(1H,t,J＝7.6Hz),7.49(2H,s),7.44(2H,m),4.17(2H,t,J＝8.2Hz),3.74(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 439([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－51

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6.7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯磺醯胺(B－51)

以與實施例1－B－50相同之手法，從4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶及N,N－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－苯磺醯胺，獲得灰色粉末之目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.47(2H,d,J＝6.1Hz),8.40(1H,s),8.15(1H,d,J＝7.3Hz),7.92(1H,d,J＝6.9Hz),7.84(2H,d,J＝6.1Hz),7.72(1H,t,J＝7.8Hz),7.50(1H,s),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.79－3.70(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 439([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－52

2－氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6.7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－52)

以與實施例1－B－02步驟B相同之手法，使用[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)苯基]－雙－(4－甲氧基苯甲基)－胺作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.07(1H,d,J＝2.4Hz),8.23(2H,dd,J＝7.8,2.4Hz),7.66(1H,dd,J＝13.7,2.0Hz),7.55(1H,dd,J＝8.5,1.7Hz),7.42－7.38(1H,m),6.84(1H,t,J＝8.8Hz),5.59(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.3Hz),3.75－3.67(8H,m),3.33(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 411([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－53

2,6－二氟－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6.7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－53)

以與實施例1－B－02步驟B相同之手法，使用[2,6－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)苯基]－雙－(4－甲氧基苯甲基)－胺作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.26(1H,d,J＝2.4Hz),8.45(1H,d,J＝8.5Hz),8.36(1H,d,J＝5.1Hz),7.68(1H,dd,J＝8.5,5.1Hz),7.55(2H,dd,J＝8.3,2.4Hz),4.15(2H,t,J＝8.3Hz),3.72(8H,d,J＝5.4Hz),3.38(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 411([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－54

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(B－54)

以與實施例1－B－08相同之手法，使用(4－胺基苯基)硼酸鹽酸鹽作為硼酸，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：9.03(1H,d,J＝2.4Hz),8.23(1H,d,J＝3.9Hz),8.10(1H,dq,J＝8.4,1.3Hz),7.45(2H,d,J＝7.8Hz),7.32(2H,t,J＝8.1Hz),7.06(1H,t,J＝7.3Hz),4.02(2H,t,J＝8.5Hz),3.78(8H,s),2.86(2H,t,J＝8.5Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 375([M＋H]^＋ )。

實施例1－B－35

6－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－3－基胺(B－55)

在正丁基鋰(1.56M己烷溶液，0.23mL，0.363mmol)之四氫呋喃(2mL)溶液中，於0℃加入異丙基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液，0.09mL，0.182mmol)，攪拌15分鐘。在此加入6－(溴－吡啶－3－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(50mg，0.121mmol，1.0當量)之四氫呋喃(1mL)溶液，攪拌1.5小時。加入氯化鋅(1M二乙基醚溶液，0.55mL，0.545mmol)，昇溫至室溫後攪拌1小時。加入4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(38.4mg，0.121mmol)，回流2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機層洗淨。用硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮，用分取TLC(二氯甲烷/甲醇＝40/1)精製，獲得雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[6－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－吡啶－3－基]胺(5.3mg，收率7%)。

在此加入TFA(1mL)、濃硫酸(1滴)，於40℃攪拌1..5小時，減壓下濃縮，加入水後用1M鹽酸中和。獲得之固體用水洗，獲得黃色固體之目的化合物(1.5mg，收率46%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.41(2H,brs),8.10(1H,d,J＝8.3Hz),8.03(1H,brs),7.83－7.79(2H,brm),7.00(1H,d,J＝8.3Hz),5.77(2H,s),4.02(2H,t,J＝8.5Hz),3.78－3.67(8H,brm),3.45(2H,t,J＝8.5Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376([M＋H]^＋ )。

實施例1－C

以下記載之實施例1－C－42、1－C－43、1－C－44、1－C－50、1－C－51、1－C－53、1－C－54、1－C－55、1－C－56，對於獲得之反應粗生成物再經由使用含有三氟乙酸之展開溶劑之HPLC精製，獲得三氟乙酸鹽之目的化合物。在以下記載之實施例1－C－01、1－C－03、1－C－07，使用之4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶係根據後述之實施例1－J－01調製。

實施例1－C－01

4－(3－羥基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(乙胺基羰基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(C－01)

將4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(20mg，0.056mmol)溶解於二甲基甲醯胺(1mL)，加入二異丙基乙胺(29μL，3當量)、異氰酸乙酯(13μL，3當量)，於60℃攪拌2日。將反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後減壓濃縮，將獲得之殘渣在三氟乙酸中，於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮，將獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得目的物(無色粉末，1.7mg，9%)。

¹ H－NMR(270MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.99(1H,m),7.27－7.41(3H,m),6.92(1H,m),4.08(2H,br),3.82(8H,m),3.42(2H,m),3.25(2H,br),1.27(3H,t,7.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 370([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－02

1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(C－02)

將根據後述實施例1－J－01步驟E調製之1－[4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(20mg)溶解於三氟乙酸(500μL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，在獲得之殘渣中加入水(5mL)、甲醇(1mL)後用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。濾取析出之沉澱物，乾燥，獲得無色粉末(11mg，64%)。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.72(1H,s),7.37(1H,d,J＝1.8Hz),7.34－7.25(2H,m),6.86(1H,dt,J＝7.4,1.8Hz),3.93(2H,t,J＝8.2Hz),3.74－3.67(8H,m),3.13(2H,t,J＝8.2Hz),2.58(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 341([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－03

[4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基甲酮(C－03)

在4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(36mg)之乙腈溶液(2mL)中，於冰冷下加入吡啶(25μL，3當量)、二甲胺基吡啶(約2mg，觸媒量)及苯甲醯氯(28mg，2當量)之乙腈溶液(1mL)，於室溫攪拌10小時。反應液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有機層用氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣用分取TLC(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製，獲得無色粉末之目的物(42mg，90%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.58－7.65(3H,m),7.52(1H,t,J＝1.8Hz),7.29－7.48(4H,m),7.11－7.13(1H,m),4.26(2H,t,J＝8.4Hz),3.50－3.60(8H,m),3.30(2H,t,J＝8.4Hz),1.42(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－04

[4－(3－羥基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基甲酮(C－04)

將實施例1－C－03獲得之化合物C－03(42mg)溶解於三氟乙酸(1mL)。30分鐘後將過剩之溶劑減壓濃縮，將殘渣溶解於甲醇(1mL)，加入水(2mL)。獲得之懸濁液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，濾取獲得之沉澱，用水洗後用乙醚洗淨，獲得無色粉末(22mg，60%)。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.49－7.44(6H,m),7.33(1H,s),7.27(1H,d,J＝5.1Hz),6.85(1H,dd,J＝7.1,4.3Hz),4.10(2H,t,J＝7.9Hz),3.40－3.34(8H,m),3.21(2H,t,J＝8.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 403([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－05

1－[4－(3－羥基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]丙烷－1－酮(C－05)

以與實施例1－C－03及1－C－04相同之手法，使用丙醯氯，獲得無色粉末之目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.36(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,d,J＝7.4Hz),7.28(1H,t,J＝7.6Hz),6.86(1H,d,J＝7.4Hz),3.94(2H,t,J＝8.2Hz),3.70(8H,brs),3.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.04(2H,q,J＝7.3Hz),1.11(3H,t,J＝7.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 355([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－06

1－[4－(3－羥基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2,2－二甲基－丙烷－1－酮(C－06)

以與實施例1－C－03及1－C－04相同之手法，使用三甲基乙醯氯，獲得無色粉末之目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.63(1H,dJ＝7.7Hz),7.51(1H,t,J＝2.0Hz),7.41(1H,d,J＝7.7Hz),7.34(1H,t,J＝7.7Hz),7.30(1H,d,J＝0.7Hz),7.17(1H,d,J＝7.6Hz),7.10－7.13(1H,m),7.00(1H,dd,J＝8.2,2.6Hz),4.25(2H,t,J＝8.2Hz),3.85(3H,s),3.56－3.64(8H,m),3.30(2H,t,J＝8.2Hz),1.42(9H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 489([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－07

4－(3－第三丁氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－4－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(C－07)

在4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(11mg)之二甲基甲醯胺溶液(1mL))中，於冰冷下加入60%油性氫化鈉(1.5mg，1.2當量)後於室溫攪拌30分鐘。在冰冷下加入對甲苯磺醯氯(6.6mg，1.1當量)，於室溫攪拌10小時。反應液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。有機層用氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣用分取TLC(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製，獲得無色粉末之目的物(11mg，70%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.95(2H,d,J＝8.4Hz),7.51(1H,d,J＝7.8Hz),7.39(1H,t,J＝2.0Hz),7.32(1H,t,J＝8.1Hz),7.28(2H,d,J＝8.4Hz),7.04(1H,dd,J＝8.1,1.5Hz),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.74－3.89(8H,m),3.19(2H,t,J＝8.2Hz),2.42(3H,s),1.35(9H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 509([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－08

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－4－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－08)

將實施例1－C－07獲得之化合物C－07(11mg)溶解於三氟乙酸(1mL)。30分鐘後將過剩量之溶劑減壓濃縮，在殘渣中加入水(2mL)。獲得之懸濁液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，濾取獲得之沉澱，水洗後用乙醚洗淨，獲得無色粉末(6mg，61%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.95(2H,d,J＝8.2Hz),7.27－7.32(6H,m),6.86－6.91(1H,m),4.08(2H,t,J＝8.2),3.85(4H,m),3.75－3.79(4H,m),3.18(2H,t,J＝8.2Hz),2.41(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－09

4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－甲醛(C－09)

將作為實施例1－C－07之副生成物而獲得之4－(3－第三丁氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－甲醛(5mg)用三氟乙酸(1mL)處理，蒸餾除去溶劑後用水(1mL)稀釋，用二氯甲烷(3mLx3)萃取後減壓濃縮，獲得無色粉末(2mg，47%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：9.35(1H,s),7.46－7.43(2H,m),7.34(1H,t,J＝7.5Hz),6.94(1H,dq,J＝7.8,1.2Hz),4.04(2H,t,J＝8.1Hz),3.88－3.78(8H,m),3.29(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 327([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－10

3－(7－甲磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(C－10)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用甲磺醯氯，獲得目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.33(1H,m),7.09(1H,m),7.00(2H,m),4.23(2H,t,J＝7.8Hz),3.82－3.96(8H,m),3.36(3H,s),3.17(2H,t,J＝7.8Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 377([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－11

3－(7－乙磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(C－11)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用乙磺醯氯，以同樣之方法獲得目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.33(1H,m),7.09(1H,m),6.99(2H,m),4.24(2H,t,J＝8.1Hz),3.82－3.95(8H,m),3.56(2H,q,J＝7.0Hz),3.18(2H,t,J＝8.1Hz),1.48(3H,t,J＝7.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－12

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－2－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－12)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用鄰－甲苯基磺醯氯，獲得目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.16(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),7.92(1H,d,J＝8.4Hz),7.61(1H,dt,J＝7.6,1.5Hz),7.44(1H,t,J＝8.2Hz),7.30－7.25(2H,m),6.86－6.84(1H,m),4.21(2H,t,J＝8.4Hz),3.66－3.56(8H,m),3.30(2H,t,J＝8.1Hz),2.55(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－13

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酸乙酯(C－13)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用溴乙酸乙酯，獲得目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.38－7.34(2H,m),7.26(1H,t,J＝4.0Hz),6.82(1H,dq,J＝8.0,1.2Hz),4.23(2H,q,J＝7.1Hz),4.18(2H,s),3.81－3.77(8H,m),3.67(2H,t,J＝8.2Hz),3.19(2H,t,J＝8.1Hz),1.29(3H,t,J＝7.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 385([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－14

3－(7－苯磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(C－14)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用苯基磺醯氯，獲得目的物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.01－8.06(2H,m),7.70－7.75(1H,m),7.59－7.66(2H,m),7.22－7.29(3H,m),6.82－6.86(1H,m),4.09(2H,t,J＝8.05Hz),3.61－3.74(8H,m),3.20(2H,t,J＝8.14Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 439([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－15

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(噻吩－2－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－15)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用噻吩－2－磺醯氯，獲得目的物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,brs.),8.05(1H,dd,5.03,J＝1.37Hz),7.86(1H,dd,3.84,J＝1.46Hz),7.21－7.32(4H,m),6.82－6.88(1H,m),3.99(2H,t,J＝8.05Hz),3.76－3.82(4H,m),3.67－3.71(4H,m),3.20(2H,t,J＝8.05Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 445([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－16

3－[7－(3－甲氧基－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－16)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3－甲氧基－苯磺醯氯，獲得目的物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,brs.),7.44－7.70(3H,m),7.18－7.33(4H,m),6.70－6.91(1H,m),4.07(2H,t,J＝8.14Hz),3.82(3H,s),3.59－3.77(8H,m),3.19(2H,t,J＝8.05Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 469([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－17

4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯基醯胺(C－17)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用異氰酸苯酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：11.02(1H,s),9.63(1H,s),7.53(2H,d,J＝7.6Hz),7.40－7.45(1H,m),7.36(3H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,t,J＝7.8Hz),7.07(1H,t,J＝7.4Hz),6.88(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),4.04(2H,t,8.4Hz),3.77(8H,d,J＝3.0Hz),3.21(H,t,J＝8.4Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－18

4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,4－二氟－苯基)－醯胺(C－18)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用異氰酸2,4－二氟苯酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.91(1H,s),9.63(1H,brs.),8.18－8.30(1H,m),7.32－7.45(3H,m),7.29(1H,t,J＝7.8Hz),7.10(1H,t,J＝8.8Hz),6.88(1H,dd,J＝7.9,1.4Hz),4.04(2H,t,J＝8.4Hz),3.73(8H,dd,J＝20.9,5.0Hz),3.19(2H,t,J＝8.4Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 454([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－19

4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸對－甲苯基醯胺(C－19)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用異氰酸4－甲基苯酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.94(1H,s),9.64(1H,brs.),7.38－7.46(3H,m),7.35－7.39(1H,m),7.30(1H,t,J＝7.9Hz),7.16(2H,d,J＝8.2Hz),6.88(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),4.03(2H,t,J＝8.3Hz),3.76(8H,brs.),3.20(2H,t,J＝8.4Hz),2.27(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 432([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－20

4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－三氟甲基－苯基)－醯胺(C－20)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用異氰酸4－三氟甲基苯酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：11.30(1H,s),9.64(1H,brs.),7.72(4H,s),7.42(1H,s),7.36(1H,d,J＝7.9Hz),7.29(1H,t,J＝7.8Hz),6.88(1H,d,J＝7.9,1.4Hz),4.04(2H,t,J＝8.4Hz),3.83(8H,brs.),3.20(2H,t,J＝8.4Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 486([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－21

3－[7－(4－氟－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－21)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－氟－苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,brs.),8.06－8.15(2H,m),7.44－7.53(2H,m),7.21－7.30(3H,m),6.81－6.88(1H,m),4.09(2H,t,J＝8.05Hz),3.67(8H,dd,J＝16.83,4.94Hz),3.20(2H,t,J＝8.05Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 457([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－22

3－[7－(2,4－二氟－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－22)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用2,4－二氟－苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,s),8.15－8.25(1H,m),7.53－7.63(1H,m),7.35－7.43(1H,m),7.21－7.33(3H,m),6.81－6.89(1H,m),4.20(2H,t,J＝8.14Hz),3.56(8H,s),3.27(2H,t,J＝8.14Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－23

4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－磺醯基]－苯甲腈(C－23)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－氰基－苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.61(1H,s),8.10－8.23(4H,m),7.23－7.30(3H,m),6.82－6.88(1H,m),4.14(2H,t,J＝8.14Hz),3.66(8H,d,J＝6.77Hz),3.22(2H,t,J＝8.14Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 464([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－24

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(甲苯－3－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－24)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3－甲基－苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,brs.),7.87(1H,s),7.79－7.85(1H,m),7.47－7.57(2H,m),7.21－7.30(3H,m),6.81－6.87(1H,m),4.08(2H,t,J＝8.05Hz),3.68(8H,dd,J＝16.92,4.85Hz),3.19(2H,t,J＝8.14Hz),2.39(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－25

3－[7－(4－第三丁基－苯磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－25)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－第三丁基－苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.59(1H,s),7.94(2H,d,J＝8.60Hz),7.64(2H,d,J＝8.60Hz),7.20－7.30(3H,m),6.79－6.86(1H,m),4.06(2H,t,J＝8.14Hz),3.58－3.75(8H,m),3.19(2H,t,J＝8.14Hz),1.28(9H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 495([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－26

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－三氟甲基－苯磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－26)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－三氟甲基－苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.62(1H,brs.),8.25(2H,d,J＝8.23Hz),8.04(2H,d,J＝8.42Hz),7.21－7.32(3H,m),6.80－6.90(1H,m),4.14(2H,t,J＝8.14Hz),3.66(8H,dd,J＝17.11,4.85Hz),3.22(2H,t,J＝8.05Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－27

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(3－三氟甲基－苯磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－27)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3－三氟甲基－苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.59(1H,brs.),8.31－8.37(2H,m),8.14(1H,d,J＝7.68Hz),7.90(1H,t,J＝7.78Hz),7.22－7.32(3H,m),6.81－6.88(1H,m),4.15(2H,t,J＝8.05Hz),3.65(8H,d,J＝1.83Hz),3.22(2H,t,J＝8.05Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－28

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－三氟甲氧基－苯磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－28)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－三氟甲氧基苯磺醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,brs.),8.14－8.22(2H,m),7.64(2H,d,J＝7.87Hz),7.21－7.32(3H,m),6.81－6.89(1H,m),4.12(2H,t,J＝8.05Hz),3.58－3.73(8H,m),3.22(2H,t,J＝8.14Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 523([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－29

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－對－甲苯基－甲酮(C－29)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－甲基－苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.62(1H,s),7.13－7.48(7H,m),6.78－6.93(1H,m),4.08(2H,t,J＝7.9Hz),2.97－3.53(10H,m),2.34(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 417([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－30

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－間－甲苯基－甲酮(C－30)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3－甲基苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.63(1H,brs.),7.15－7.42(7H,m),6.72－6.97(1H,m),4.09(2H,t,J＝8.0Hz),2.98－3.58(10H,m),2.32(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 417([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－31

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(4－三氟甲基－苯基)－甲酮(C－31)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－三氟甲基苯甲醯氯，以同樣之方法，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.85(1H,brs.),7.82(2H,d,J＝8.2Hz),7.70(2H,d,J＝8.2Hz),7.22－7.39(3H,m),6.78－6.93(1H,m),4.12(2H,t,J＝8.0Hz),3.38(8H,brs.),3.22(2H,t,J＝8.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 471([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－32

2－(4－氟－苯基)－1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(C－32)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用(4－氟苯基)乙醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.80(1H,brs.),7.21－7.46(5H,m),7.13(2H,t,J＝8.9Hz),6.82－6.92(1H,m),4.47(2H,s),3.96(2H,t,J＝8.2Hz),3.68(8H,d,J＝6.2Hz),3.14(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 435([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－33

1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－苯基－丙烷－1－酮(C－33)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3－苯基丙醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.03－7.47(8H,m),6.73－6.92(1H,m),3.91(2H,t,J＝8.2Hz),3.59(8H,brs.),3.40(2H,t,J＝7.4Hz),3.09(2H,t,J＝8.2Hz),2.92(2H,t,J＝8.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 431([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－34

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(3－三氟甲基－苯基)－甲酮(C－34)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3－三氟甲基苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.85(1H,brs.),7.74－7.94(3H,m),7.69(1H,t,J＝7.7Hz),7.35(1H,s),7.24－7.31(2H,m),6.83－6.91(1H,m),4.12(2H,t,J＝8.1Hz),3.38(8H,brs.),3.22(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 471([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－35

1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－苯基－乙酮(C－35)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用苯基乙醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.62(1H,s),7.19－7.42(8H,m),6.84－6.92(2H,m),4.49(2H,s),3.98(2H,t,J＝8.3Hz),3.67(8H,dd,20.5,J＝5.0Hz),3.15(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 417([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－36

N－{4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－苯基}－乙醯胺(C－36)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－乙醯胺基苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.14(1H,s),7.60(2H,d,J＝8.6Hz),7.46(2H,d,J＝8.7Hz),7.33(1H,s),7.26(2H,d,J＝4.9Hz),6.79－6.94(1H,m),4.05(2H,t,J＝8.0Hz),3.41(8H,brs.),3.18(2H,t,J＝8.0Hz),2.08(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 460([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－37

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基－甲酮(C－37)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用吡啶－2－羰基氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.64(1H,s),8.57(1H,d,J＝5.3Hz),7.93(1H,t,J＝7.7Hz),7.55(1H,d,J＝7.8Hz),7.47(1H,dd,J＝8.2,5.4Hz),7.35(1H,s),7.24－7.33(2H,m),6.82－6.91(1H,m),4.13(3H,t,J＝8.0Hz),3.40(8H,brs.),3.25(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 404([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－38

(2,4－二氟－苯基)－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－甲酮(C－38)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用2,4－二氟苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.67(1H,brs.),7.50－7.65(1H,m),7.24－7.44(4H,m),7.20(1H,t,J＝8.5Hz),6.83－6.92(1H,m),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.46(8H,brs.),3.20－3.27(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 439([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－39

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－4－基－甲酮(C－39)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用吡啶－4－羰基氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.64(1H,s),8.67(2H,d,J＝5.9Hz),7.45(2H,d,J＝5.9Hz),7.35(1H,s),7.25－7.32(2H,m),6.88(1H,d,J＝7.0Hz),4.12(2H,t,J＝8.1Hz),3.41(8H,brs.),3.23(2H,t,J＝8.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 404([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－40

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－鄰－甲苯基－甲酮(C－40)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用2－甲基苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.70(1H,brs.),7.12－7.41(7H,m),6.76－6.92(1H,m),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.37(8H,d,J＝3.7Hz),3.23(2H,t,J＝8.4Hz),2.17(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 417([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－41

(4－第三丁基－苯基)－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－甲酮(C－41)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－第三丁基苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.60(1H,s),7.44(4H,s),7.23－7.37(3H,m),6.79－6.91(1H,m),4.09(2H,t,J＝8.1Hz),3.21(2H,t,J＝8.0Hz),3.09－3.50(8H,m),1.30(9H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－42

4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－苯甲腈三氟乙酸鹽(C－42)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－氰基苯甲醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.62(1H,brs.),7.95(2H,d,J＝8.5Hz),7.68(2H,d,J＝8.5Hz),7.19－7.41(3H,m),6.87(1H,d,J＝7.0Hz),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.32－3.69(8H,m),3.24(2H,t,J＝8.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 428([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－43

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－萘－2－基－甲酮三氟乙酸鹽(C－43)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用萘－2－羰基氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.61(1H,s),8.10(1H,s),7.92－8.04(3H,m),7.53－7.65(3H,m),7.24－7.38(3H,m),6.79－6.94(1H,m),4.17(2H,t,J＝8.1Hz),3.26(2H,t,J＝8.1Hz),3.04(8H,brs.)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－44

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－萘－1－基－甲酮三氟乙酸鹽(C－44)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用萘－1－羰基氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.61(1H,brs.),7.99(2H,dd,J＝7.8,4.3Hz),7.75(1H,d,J＝8.2Hz),7.44－7.60(4H,m),7.22－7.36(3H,m),6.81－6.92(1H,m),4.30(2H,t,J＝8.1Hz),3.54(4H,brs.),3.28(2H,t,J＝8.1Hz),3.11(4H,brs.)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－45

1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,3－二甲基－丁烷－1－酮(C－45)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3,3－二甲基丁醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.61(1H,s),7.23－7.40(3H,m),6.87(1H,d,J＝7.7Hz),3.96(2H,t,J＝8.3Hz),3.72(8H,dd,J＝16.3,4.9Hz),3.18(2H,s),3.12(2H,t,J＝8.3Hz),1.02(9H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 397([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－46

1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－戊烷－1－酮(C－46)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用戊醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.62(1H,brs.),7.23－7.41(3H,m),6.87(1H,d,J＝7.7Hz),3.93(2H,t,J＝8.3Hz),3.70(8H,d,J＝7.6Hz),3.13(2H,t,J＝8.3Hz),3.05(2H,t,J＝15.1Hz),1.54－1.66(2H,m),1.26－1.42(2H,m),0.90(3H,t,J＝7.4Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 383([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－47

4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸甲酯(C－47)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用3－氯羰基－丙酸甲酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.62(1H,brs.),7.22－7.41(3H,m),6.87(1H,d,J＝7.8Hz),3.94(2H,t,J＝8.2Hz),3.71(8H,dd,J＝14.7,4.7Hz),3.60(3H,s),3.28－3.32(2H,m),3.16(2H,t,J＝8.3Hz),2.64(2H,t,J＝6.6Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 413([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－48

5－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－5－酮基－戊酸甲酯(C－48)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用4－氯羰基－丁酸甲酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.61(1H,s),7.24－7.40(3H,m),6.87(1H,d,J＝7.7Hz),3.94(2H,t,J＝8.3Hz),3.70(8H,d,J＝3.6Hz),3.58(3H,s),3.01－3.21(4H,m),2.40(2H,t,J＝7.3Hz),1.80－1.94(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 427([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－49

1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－庚烷－1－酮(C－49)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用庚醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.62(1H,brs.),7.17－7.42(3H,m),6.86(1H,d,J＝7.7Hz),3.93(2H,t,J＝8.2Hz),3.70(8H,d,J＝7.8Hz),3.13(2H,t,J＝8.3Hz),3.04(2H,t,J＝7.6Hz),1.55－1.67(2H,m),1.30(3H,t,J＝13.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 411([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－50

4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸異丙基醯胺三氟乙酸鹽(C－50)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用異氰酸異丙酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.59(1H,s),8.69(1H,d,J＝7.0 Hz),7.23－7.44(3H,m),6.86(1H,d,J＝7.8Hz),3.93(2H,t,J＝8.4Hz),3.81－3.90(1H,m),3.69(8H,d,J＝7.1Hz),3.15(2H,t,J＝8.4Hz),1.18(6H,d,J＝6.5 Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 384([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－51

4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯乙基－醯胺三氟乙酸鹽(C－51)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用異氰酸2－苯基乙酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.61(1H,brs.),8.61(1H,t,J＝5.8Hz),7.14－7.44(8H,m),6.86(1H,d,J＝7.7Hz),3.95(2H,t,J＝8.4Hz),3.31－3.65(10H,m),3.14(2H,t,J＝8.4Hz),2.81(2H,J＝t,6.6Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 446([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－52

1－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－萘－1－基－乙酮(C－52)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用萘－1－基－乙醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.63(1H,brs.),7.90－8.03(2H,m),7.84(1H,d,J＝7.9Hz),7.22－7.59(7H,m),6.88(1H,d,J＝8.0Hz),4.91(2H,s),4.05(2H,t,J＝8.1Hz),3.49(8H,dd,J＝16.8,4.0Hz),3.21(2H,t,J＝7.4Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 467([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－53

[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－噻吩－2－基－甲酮三氟乙酸鹽(C－53)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用噻吩－2－羰基氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.61(1H,brs.),7.85(1H,d,J＝4.9Hz),7.70(1H,d,J＝4.9Hz),7.24－7.43(3H,m),7.15(1H,dd,J＝4.9,3.8Hz),6.88(1H,d,J＝7.4Hz),4.09(2H,t,J＝8.0Hz),3.39－3.58(8H,m),3.20(2H,t,J＝8.0Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 409([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－54

苯并[β]噻吩－2－基－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－甲酮三氟乙酸鹽(C－54)

以與實施例1-C-07及1-C-08相同之手法，使用苯并[β]噻吩-2-羰基氯，獲得目的化合物。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ (ppm)：9.63(1H,s),8.05(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,s),7.95(1H,d,J=7.1Hz),7.41-7.53(2H,m),7.26-7.37(3H,m),6.88(1H,d,J=7.4Hz),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.14-3.32(10H,m)。

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 459([M+H]⁺ )。

實施例1-C-55 4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸甲醯胺三氟乙酸鹽(C-55)

以與實施例1-C-07及1-C-08相同之手法，使用異硫氰酸甲酯，獲得目的化合物。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ (ppm)：10.88(1H,s),9.63(1H,brs.),7.23-7.45(3H,m),6.88(1H,d,J=7.9Hz),4.29(2H,t,J=8.3Hz),3.70(8H,d,J=3.0Hz),3.15-3.23(2H,m),3.14(3H,d,J=4.5Hz)。

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 372([M+H]⁺ )。

實施例1-C-56

4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸丁醯胺三氟乙酸鹽(C-56)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用異硫氰酸丁酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.96(1H,s),7.23－7.45(3H,m),6.88(1H,d,J＝7.9Hz),4.28(2H,t,J＝8.7Hz),3.69(8H,d,J＝7.2Hz),3.59－3.65(2H,m),3.17(2H,t,J＝8.3Hz),1.56－1.67(2H,m),1.30－1.43(2H,m),0.91(3H,t,J＝7.4 Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 414([M＋H]^＋ )。

實施例1－C－57

3－[7－(丁烷－1－磺醯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚(C－57)

以與實施例1－C－07及1－C－08相同之手法，使用丁基磺醯氯，獲得目的化合物。

實施例1－D

以下記載之實施例1－D－01、1－D－02、1－D－03、1－D－04、1－D－07、1－D－08、1－D－16、1－D－17、1－D－18、1－D－19、1－D－21、1－D－23至1－D－335使用之雙(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺係根據後述之實施例1－J－02調製。

實施例1－D－01

1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(D－01)

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg，0.185mmol)之二氯乙烷溶液(2mL)中加入吡啶(45μL，0.556mmol)及N,N－二甲胺基吡啶(2.3mg，0.0185mmol)，另加入乙酸酐(52μL，0.556mmol)，回流3小時，在室溫冷卻後加入飽和氯化銨水溶液，通過沃特曼管(whatman tube)。將獲得之有機相在減壓下濃縮，獲得粗生成物1－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－乙酮。在其中加入TFA(2mL)及濃硫酸(2滴)，於40℃攪拌4小時。將TFA在減壓下濃縮後於其中加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體後加入二氯甲烷(5mL)，於室溫攪拌30分鐘，濾取固體，獲得無色固體之目的化合物(29.3mg，收率46%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.15(2H,s),3.93(2H,t,J＝8.3Hz),3.73－3.65(8H,m),3.16(2H,t,J＝8.3Hz),2.57(3H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 342([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－02

5-(7-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-02)

在雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)之四氫呋喃溶液(2mL)中加入60%氫化鈉(222mg，5.56mmol)，於室溫攪拌30分鐘。加入甲磺醯氯(430μL，5.56mmol)，回流6小時。在室溫冷卻後，加入飽和氯化銨水溶液，通過沃特曼管。將獲得之有機相在減壓下濃縮，用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=200/1)精製，獲得[5-(7-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(80.2mg，收率70%)。於其中加入三氟乙酸(1mL)及濃硫酸(2滴)，於40℃攪拌3小時。將三氟乙酸在減壓下濃縮後於其中加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體後用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/2M氨甲醇=30/1)精製，獲得黃色固體之目的化合物(14.9mg，收率31%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ (ppm)：8.79(2H,s),7.15(2H,s),3.98(2H,t,J=8.3Hz),3.74-3.65(8H,m),3.23(2H,t,J=8.3Hz)。

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 378([M+H]⁺ )。

實施例1-D-03

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸乙基醯胺(D－03)

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg，0.185mmol)之二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙胺(780μL，5.56mmol)、異氰酸乙酯(780μL，5.56mmol)，回流6小時。在室溫冷卻後加入飽和氫化銨水溶液，通過沃特曼管。將獲得之有機相在減壓下濃縮，用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝100/1)精製，獲得4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸乙醯胺(110.1mg，收率97%)。於其中加入三氟乙酸(1mL)及濃硫酸(2滴)，於40℃攪拌3小時。將TFA在減壓下濃縮後於其中加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體後用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/2M氨甲醇＝50/1)精製，獲得黃色固體之目的化合物(20.9mg，收率31%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.62(1H,t,J＝4.9Hz),7.13(2H,s),3.94(2H,t,J＝8.5Hz),3.72－3.64(8H,m),3.37－3.33(3H,m),3.17(2H,t,J＝8.5Hz),1.14(2H,t,J＝7.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 371([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－04

5－(7－乙基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－04)

將雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(54mg)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)，於冰冷下加入60%油性氫化鈉(5mg)，於室溫攪拌30分鐘。滴下乙基碘後再將反應液攪拌10小時，用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨後用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝20/0至10/1)精製，獲得無色固體之[5－(7－乙基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(49mg，86%)。將上述無色固體溶解於三氟乙酸(2mL)，加入濃硫酸(一滴)，於100℃攪拌1小時。將溶劑減壓濃縮，獲得之殘渣用水(2mL)稀釋，濾取生成之沉澱後用水洗淨。將粗生成物用胺基矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，獲得無色粉末(18mg，64%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.84(2H,s),5.23(2H,s),3.83－3.74(8H,m),3.59(2H,t,J＝8.1Hz),3.45(2H,q,J＝7.2Hz),3.13(2H,t,J＝8.1Hz),1.18(2H,t,J＝7.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 328([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－05

5－(7－苯甲基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－05)

以與實施例1－D－04相同之手法，使用苯甲基溴，獲得無色粉末之目的物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.86(1H,s),7.32(5H,m),5.22(2H,s),4.61(2H,s),3.85－3.76(8H,m),3.50(2H,t,J＝8.2Hz),3.12(2H,t,J＝8.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－06

1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－丙烷－1－酮(D－06)

以與實施例1－D－01相同之手法，使用丙醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),5.28(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.3Hz),3.75－3.80(8H,m),3.16(2H,d,J＝8.3Hz),3.10(2H,q,J＝7.3Hz),1.24(2H,t,J＝7.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 356([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－07

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－羧酸第三丁基醯胺(D－07)

將雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)、乙酸鈀(1.7mg)、S－Phos(6.2mg)、4－氯吡咯甲酸第三丁醯胺(64mg)、磷酸鉀(64mg)溶解於二甲基甲醯胺(1.5mL)中，在氬氣氣流下，於100℃攪拌2日。將反應液冷卻至室溫後用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨後用硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝5/0至3/1)精製，獲得淡黃色固體之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－羧酸第三丁醯胺(44mg，41%)。將上述化合物溶解於三氟乙酸(3mL)，在N－乙醯基半胱胺酸(33mg，3.3當量)存在下回流5小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣中加入水(2mL)後用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。濾取生成之沉澱，乾燥後用胺基矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，獲得無色粉末(17mg，58%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.84(2H,s),8.47(1H,m),8.09－8.05(1H,m),7.16(1H,s),4.16(2H,t,J＝8.2Hz),3.72(8H,m),3.25(2H,t,J＝8.2Hz),1.42(9H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 476([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－08

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸甲酯(D－08)

將雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg、0.370mmol)、4－溴苯甲酸甲酯(95mg，0.444mmol)、乙酸鈀(10.0mg，0.0444mmOl)、S－Phos(36.4mg、0.0888mmol)、磷酸鉀(157mg，0.740mmol)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液在超音波照射下脫氣，於100℃攪拌3小時。於其中加入水，濾取沉澱物後溶解於二氯甲烷，用硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝200/1)精製，獲得黃色粉末之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸甲酯(143.5mg，收率57%)。

在上一個步驟之生成物(43.5mg)中加入TFA(1mL)及濃硫酸(2滴)，於40℃攪拌4小時。減壓下濃縮，加入水後用1M氫氧化鈉水溶液中和。濾取獲得之固體後加入二氯甲烷，於室溫攪拌30分鐘，濾取固體，獲得目的化合物(17.6mg，收率63%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),7.99－7.98(4H,brm),7.08(2H,s),4.13(2H,t,J＝8.3Hz),3.83(3H,s),3.76－3.67(8H,m),3.32－3.29(2H,brm)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 434([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－09

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸鈉鹽(D－09)

將實施例1－D－08獲得之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸甲酯之四氫呋喃/5M氫氧化鈉水溶液/30%過氧化氫水溶液＝4/2/1溶液回流整夜，用6M鹽酸中和。濾取沉澱物後加入三氟乙酸(1mL)及濃硫酸(2滴)，於40℃攪拌4小時。減壓下濃縮，於其中加入水後用1M氫氧化鈉水溶液中和。濾取獲得之固體後加入二氯甲烷/己烷＝9/1，於室溫攪拌30分鐘，濾取固體。加入氫氧化鈉1當量份之1M氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌10分鐘後減壓下濃縮，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.85(2H,d,J＝8.8Hz),7.70(2H,d,J＝8.8Hz),7.03(2H,s),4.09(2H,t,J＝7.8Hz),3.75－3.65(8H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 420([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－10

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯胺(D－10)

在實施例1－D－09獲得之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(30mg，0.0468mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液中加入休尼格鹼(Hunig's base)(41μl，0.234mmol)、HOBt．一水合物(8.3mg，0.0468mmol)、WSC．鹽酸鹽(17.6mg，0.0702mmol)、氯化銨(5.0mg，0.0936mmol)，於80℃攪拌3小時，於其中加入水(5mL)，濾取固體，加入三氟乙酸(1mL)及濃硫酸(2滴)，於40℃攪拌3小時。將TFA減壓下濃縮後加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體後懸濁於二氯甲烷/己烷＝9/1，於室溫攪拌30分鐘後濾取固體，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),7.95－7.82(4H,m),7.22－7.06(2H,m),4.14(2H,t,J＝8.5Hz),3.76－3.67(8H,m),3.31(2H,t,J＝8.5Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 419([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－11

1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－苯基丙烷－1－酮(D－11)

以與實施例1－D－01相同之手法，使用3－苯基丙醯氯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(TFA－d)δ(ppm)：9.22(2H,s),7.30－7.15(5H,m),4.34(2H,br.t),4.02－3.91(8H,m),3.33(4H,m),3.07(2H,br.t)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 432([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－12

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸甲酯(D－12)

以與實施例1－D－01相同之手法，使用4－氯－4－酮基丁酸甲酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(TFA－d)δ(ppm)：9.25(2H,s),4.42(2H,m),4.04(8H,m),3.81(3H,s),3.38－3.27(4H,m),2.90(2H,m)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 414([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－13

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸異丙基醯胺(D－13)

以與實施例1－D－03相同之手法，使用異氰酸異丙酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.71(1H,d,J＝7.3Hz),5.32(2H,s),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),4.07(1H,m),3.79(8H,m),3.17(2H,t,J＝8.1Hz),1.25(6H,d,J＝6.5Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 385([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－14

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－硫代羧酸乙基醯胺(D－14)

以與實施例1－D－03相同之手法，使用硫代異氰酸乙酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(TFA－d)δ(ppm)：9.20(2H,s),4.59(2H,br.t),4.07－3.95(8H,m),3.71(2H,m),3.29(2H,br.t),1.30(2H,t,J＝7.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 387([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－15

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸乙酯(D－15)

以與實施例1－D－01相同之手法，使用氯甲酸乙酯，獲得目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),5.28(2H,s),4.33(2H,q,J＝7.3Hz),4.07(2H,t,J＝8.6Hz),3.89－3.76(8H,m),3.18(2H,t,J＝8.6Hz),1.38(2H,t,J＝7.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 372([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－16

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氟－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－16)

在3－溴－4－氟苯甲酸(200mg，0.694mmol)之二氯甲烷溶液(4mL)中加入WSCI(262mg，1.37mmol)、嗎福啉(95.5 μ L，1.10mmol)、N,N－二甲胺基吡啶(112mg，0.917mmol)，於室溫攪拌15小時，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，有機層以飽和氯化銨水溶液(10mL)及飽和氯化鈉水溶液(10mL)之順序洗淨。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲得無色固體之粗生成物(3－溴－4－氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(274mg)。

將獲得之(3－溴－4－氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮粗生成物(56.1mg)、雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70.0mg，0.130mmol)、乙酸鈀(2.9mg，0.013mmol)、X－Phos(12.4mg，00261mmol)、磷酸鉀(55.1mg，0.260mmol)之二甲基甲醯胺溶液(2mL)在超音波照射下脫氣，在氮氣大氣下，於100℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後用二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗淨。有機層用硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，獲得淡褐色固體之[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯基]-嗎福啉-4-基-甲酮(90.0mg，93%)。

將此溶解於TFA(2mL)，加入N-乙醯基半胱胺酸(43.3mg，0.265mmol)，回流5小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20/1)精製，獲得黃色粉末之{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(44.0mg，67%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ (ppm)：8.78(2H,s),7.70(1H,dd,J=7.4,1.8Hz),7.48-7.18(4H,m),4.12(2H,t,J=7.7Hz),3.83-3.50(16H,m),3.33(2H,t,J=7.7Hz)。

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 507([M+H]⁺ )。

實施例1-D-17 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-17) 步驟A (4-乙基-六氫吡-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮

在4-甲基-3-硝基-苯甲酸(730mg，4.03mmol)、WSCI(930mg，4.85mmol)、HOBt(110mg，0.674mmol)及N-乙基六氫吡(608μ L，4.79mmol)中加入二氯甲烷(8mL)，攪拌13小時。反應液用氯化銨水洗淨後用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉後將濾液減壓濃縮，獲得(4-乙基-六氫吡-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.06g，95%)。

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 278([M+H]⁺ )。

步驟B (4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮

將步驟A獲得之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.06g，3.82mmol)在10%鈀碳存在下，在氫氣大氣下，在甲醇中(20mL)攪拌16小時。將反應液過濾後將濾液減壓濃縮，獲得(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮(1.0g，quant.)ESI(LC-MS正離子模式)m/z 248([M+H]⁺ )。

步驟C 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-17)

將雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫 -5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)、吡啶(30μ L，0.37mmol)、硫代光氣(28μ L，0.37mmol)之二氯甲烷溶液(3mL)攪拌40分鐘，減壓下濃縮乾燥後加入步驟B獲得之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮(90mg，0.390mmol)，在二氯甲烷(3mL)中攪拌16小時。將反應液用氯化銨水洗淨後用硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑，濃縮、乾燥後於其中加入TFA(2mL)，於80℃攪拌4小時。減壓下除去TFA後加入二氯甲烷，用碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層用硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，獲得粗生成物。用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲烷=10/1)精製，獲得淡黃色粉末之4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(42mg，39%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ (ppm)：12.5(1H,s),8.91(2H,s),7.54(1H,s),7.30(2H,s),5.32(2H,s),4.58(2H,t,J=8.1Hz),3.75-3.61(12H,m),3.25(2H,t,J=8.1Hz),2.49-2.41(6H,m),2.32(3H,s),1.10(3H,t,J=7.3Hz)。

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 589([M+H]⁺ )。

實施例1-D-18 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2,6-二氟-苯基]-醯胺(D-18) 步驟A

N,N-二-Boc-4-溴-2,6-二氟-苯基胺

將4－溴－2,6－二氟－苯基胺(10g，48mmol)溶解於DMF(100ml)，加入(Boc)₂ O(23.1g，106mmol)及DMAP(176mg，1.44mmol)，於室溫攪拌14小時，加入水200mL，濾取生成之固體，獲得無色固體之粗生成物(18.3g，93%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：7.14(2H,ddd,J＝11.2,3.2,2.1Hz),1.43(18H,s)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 408，410([M＋H]^＋ )。

步驟B N－Boc－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺

將在步驟A獲得之N,N－二－Boc－4－溴－2,6－二氟－苯基胺(9.0g，22.0mmol)、乙酸鈀(49mg，0.218mmol)、S－Phos(181mg，0.441mmol)、第三丁氧基鉀(4.45g，39.7mmol)之甲苯(100mL)溶液中加入1－乙基－六氫吡(4.20mL，33.1mmol)，於60℃攪拌14小時。冷卻至室溫後加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機層用硫酸鈉乾燥後減壓下蒸餾除去溶劑，用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)精製，獲得目的物(2.4g，32%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：6.42(2H,dt,J＝17.4,3.3Hz),5.74(1H,s),3.21－3.15(4H,m),2.60－2.54(4H,m),2.46(2H,q,J＝7.3Hz),1.49(9H,s),1.12(3H,t,J＝7.3Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 342([M＋H]^＋ )。

步驟C 4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺

將步驟B獲得之N－Boc－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺(2.4g，7.03mmol)之乙酸乙酯(20mL)溶液中加入6M鹽酸水溶液(10mL)，於室溫攪拌1小時，於其中加入5M氫氧化鈉水溶液，使pH成為8後用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機層用硫酸鈉乾燥後減壓下蒸餾除去溶劑，用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝50/1至20/1)精製，再溶解於最小量之二氯甲烷，加入正己烷，除去油狀成分，獲得褐色固體之目的物(1.33g，78%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：6.44(2H,ddd,J＝20.4,10.7,2.9Hz),3.37(2H,s),3.07－3.04(4H,m),2.61－2.55(4H,m),2.46(2H,q,J＝7.2Hz),1.12(3H,t,J＝7.2Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 242([M＋H]^＋ )。

步驟D 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺(D－18)

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(2.48g，4.59mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(743 μ L，9.19mmol)，於0℃冷卻。於其中加入三光氣(2.73g，9.19mmol)，昇溫至室溫後攪拌1小時，減壓下蒸餾除去溶劑後再溶解於二氯甲烷(50mL)。以30分鐘滴下步驟C獲得之4－(4－乙基－六氫吡－l－基)－2,6－二氟－苯基胺(1.33g，5.51mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液，攪拌1小時。於其中加入二氯甲烷(100mL)後於室溫再攪拌19小時。加入二氯甲烷100mL，吸附於矽膠後減壓下蒸餾除去溶劑。用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精製，獲得粗生成物4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺。將此溶解於TFA(45mL)，加入N－乙醯基半胱胺酸(1.49g，9.15mmol)，回流6小時。減壓下蒸餾除去溶劑後加入5M氫氧化鈉水溶液，使pH成為8，生成之固體用碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(50mL)、甲醇(50mL)洗淨後用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)精製，獲得無色固體之目的化合物(1.34g，52%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：10.15(1H,s),8.84(2H,s),7.22(2H,s),6.73(2H,d,J＝11.7Hz),4.01(2H,t,J＝8.0Hz),3.67(8H,s),3.26(2H,t,J＝8.0Hz),3.22－3.16(4H,m),2.48－2.44(4H,m),2.36(2H,q,J＝7.1Hz),1.03(3H,t,J＝7.1Hz)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 567([M＋H]^＋ )。

實施例1－D－19

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－19)

步驟A 4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸

將雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(700mg,1.30mmol)、4－溴苯甲酸(313mg,1.56mmol)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(29.7mg,0.0324mmol)、X－Phos(61.8mg,0.130mmol)、磷酸鉀(881mg,4.15mmol)之二甲基甲醯胺溶液(15mL)在超音波照射下脫氣，並於氮氣大氣、100℃下攪拌16小時。將該反應溶液冷卻至室溫後，其中加入6M鹽酸(2mL)及水(15mL)，於室溫下攪拌1小時。過濾其中析出之固體後，再加入乙酸乙酯(10mL)並照射超音波。濾取其中之固體後，以乙酸乙酯洗淨，即製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸之黄色固體(855mg,100%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 660(M＋H)^＋ .

步驟B 4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－19)在步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(60.0mg,0.0909mmol)之DMF溶液(2mL)中，加入3－(胺基甲基)吡啶(18.4μL,0.182mmol)、WSCI(34.9mg,0.182mol)、HOBt(12.3mg,0.0909mmol)、N－乙基二異丙胺(63.4μL,0.364mmol)，再於室溫下攪拌20小時。該反應溶液以二氯甲烷(10mL)稀釋，以水(10mL)洗淨。其有機層經硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後，即製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺粗生成物之褐色固體(115mg)。

將其溶於TFA(2mL)中，加入N－乙醯半胱胺酸(32.7mg,0.200mmol)，回流16小時。反應溶液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)精製，即製成4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺之黄色粉末(34.0mg,73%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.04(1H,m),8.82(2H,s),8.64(1H,s),8.55(1H,d,J＝4.3Hz),7.95(4H,s),7.87(1H,m),7.52(1H,m),7.14(2H,brs),4.53(2H,d,J＝4.3Hz),4.13(2H,t,J＝8.2Hz),3.78－3.66(8H,m),3.32(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 510(M＋H)^＋ .

實施例1－D－20

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－20)

步驟A 1－吡啶－3－基－六氫吡

取3－溴吡啶(300mg,1.89mmol)、六氫吡－1－羧酸第三丁酯(389mg,2.09mmol)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(43.4mg,0.0474mmol)、Xantphos(54.9mg,0.0949mmol)、第三丁醇鉀(469mg,4.18mmol)之甲苯溶液(6mL)在超音波照射下脫氣，再於氮氣大氣、80℃下攪拌17小時。該反應溶液經冷卻至室溫後，再加入水(20mL)，並以二氯甲烷(20mL)萃取二次。其有機層經硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精製，即製成4－吡啶－3－基－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物之黄色液體(510mg)。

再於其中加入TFA(5mL)，在室溫下攪拌2小時。該反應溶液經減壓濃縮後，再以SCX樹脂吸附其中之殘渣，以甲醇(20mL)洗淨後，以2M甲醇銨溶液(20mL)萃取。溶出液經減壓濃縮後，即製成1－吡啶－3－基－六氫吡之黄色液體(181mg,58%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 164(M＋H)^＋ .

(亦可參考Chem.Pharm.Bull.49(19)1314－1320而合成)

步驟B{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－20)取實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(60.0mg,0.0909mmol)之DMF溶液(2mL)，於其中加入1－吡啶－3－基－六氫吡(29.7mg,0.182mmol)、WSCI(34.9mg,0.182mol)、HOBt(12.3mg,0.0909mmol)、N－乙基二異丙胺(63.4μL,0.364mmol)，於室溫下攪拌14小時。該反應溶液再以二氯甲烷(10mL)稀釋，並以水(10mL)洗淨。其有機層再經硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後，即製成(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之褐色固體(121mg)。

將其溶於TFA(2mL)中，加入N－乙醯半胱胺酸(32.7mg,0.200mmol)並回流16小時。該反應溶液經減壓濃縮後，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)精製，即製成{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮之黄色粉末(39.7mg,77%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.16(2H,s),8.78－8.47(2H,m),8.27(2H,d,J＝8.9Hz),8.23－7.94(2H,m),7.85(2H,d,J＝8.9Hz),7.46(2H,brs),4.53－3.59(20H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 565(M＋H)^＋ .

實施例1－D－21

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－21)

步驟A 4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(700mg,1.30mmol)、4－溴－3－氟苯甲酸(341mg,1.56mmol)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(29.7mg,0.0324mmol)、X－Phos(61.8mg,0.130mmol)、磷酸鉀(881mg,4.15mmol)之二甲基甲醯胺溶液(15mL)，在超音波照射下脫氣，並於氮氣大氣、100℃下攪拌24小時。將該反應溶液冷卻至室溫後，於其中加入6M鹽酸(2mL)及水(15mL)，在室溫下攪拌1小時。濾取其中析出之固體，在其中加入乙酸乙酯(15mL)，並照射超音波。濾取該固體，以乙酸乙酯洗淨後，即製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸之黄色固體(679mg,77%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 678(M＋H)^＋ .

步驟B{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－21)在步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)之DMF溶液(2mL)中，加入在實施例1－D－20之步驟A中製成之1－吡啶－3－基－六氫吡(38.5mg,0.235mmol)、WSCI(45.3mg,0.236 mol)、HOBt(16.0mg,0.118mmol)、N－乙基二異丙胺(102μL,0.472mmol)，再於室溫下攪拌15小時。該反應溶液再以二氯甲烷(10mL)稀釋，以水(10mL)洗淨。其有機層經硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後，即製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯基]－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之褐色固體(145mg)。

再將其溶於TFA(2mL)中，加入N－乙醯半胱胺酸(42.4mg,0.260mmol)後回流20小時。該反應溶液減壓濃縮後，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)精製，即製成{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮之黄色粉末(60.2mg,88%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )(ppm)：8.81(2H,s),8.44(1H,d,J＝2.5Hz),8.20(1H,d,J＝4.9Hz),7.90(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),7.78(1H,t,J＝7.9Hz),7.71(1H,dd,J＝8.7,11.5Hz),7.46(1H,d,J＝11.5Hz),7.34(1H,d,J＝7.9Hz),7.16(2H,brs),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.77－3.41(16H,m),3.31(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 583(M＋H)^＋ .

實施例1－D－22

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－22)

在1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(120mg,0.177mmol)、WSCI(68mg,0.35mmol)、HOBt(24mg,0.15mmol)及嗎福啉(31μL,0.35mmol)中加入二氯甲烷(4mL)，攪拌1小時。該反應溶液經水洗淨後，經硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑並濃縮、乾燥後，於其中加入TFA(2mL)，並於80℃下攪拌4小時。減壓下去除TFA後，再於其中加入二氯甲烷，並以碳酸氫鈉水溶液洗淨。該有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮後即製成其粗生成物。再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)精製，即製成{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮之無色固體(86mg,96%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.75(1H,t,J＝8.1Hz),7.41(1H,m),7.29(1H,m),7.09(2H,s),4.13－4.06(2H,m),3.71－3.45(10H,m),3.36－3.33(8H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507(M＋H)^＋ .

實施例1－D－23

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺(D－23)步驟A 4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺

在實施例1－D－18之步驟A中製成之N,N－di－Boc－4－溴－2,6－二氟－苯基胺(5.59g,13.7mmol)、乙酸鈀(308mg,1.37mmol)、S－Phos(1.12g,27.4mmol)、碳酸銫(8.93g,27.4mmol)之甲苯(100mL)溶液中加入1－甲基－六氫吡(6.08mL,54.8mmol)，並於100℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，再於其中加入100mL乙酸乙酯，再於其中以水(100mL)、飽和氯化銨水溶液(100mL)洗淨。其有機層經硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除其中之溶劑。再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1至25/1)精製後，即製成N－Boc－4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺與1－Boc－4－甲基六氫吡之混合物。將其溶於乙酸乙酯(60mL)中，加入6M鹽酸水溶液(30mL)後，於室溫下攪拌3小時。再於其中加入5M氫氧化鈉水溶液使成為pH8後，再以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，該有機層再以飽和食鹽水洗淨。其有機層經硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除其中之溶劑。再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1至20/1)精製後，即製成目的物之褐色固體(2.16g,69%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：6.51－6.38(2H,m),3.38(2H,s),3.09－3.03(4H,m),2.58－2.52(4H,m),2.34(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 228(M＋H)^＋ .

步驟B 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺(D－23)

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(2.40g,4.45mmol)之二氯甲烷(40mL)溶液中加入吡啶(719μL,8.89mmol)，再冷卻至0℃。於其中加入三光氣(2.64g,8.89mmol)，昇溫至室溫並攪拌2小時。減壓下蒸餾去除溶劑後，再將其溶於二氯甲烷(50mL)。再於15分鐘中，在其中滴入上述步驟A中製成之4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺(1.52g,6.67mmol)之二氯甲烷(40mL)溶液，並攪拌1小時。再於其中加入二氯甲烷(250mL)，以矽膠吸附後，減壓下蒸餾去除其中之溶劑。再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精製後，即製成粗生成物4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺。將其溶於TFA(40mL)中，加入N－乙醯半胱胺酸(1.45g,8.90mmol)並回流13小時。減壓下蒸餾去除其中之溶劑後，再加入5M氫氧化鈉水溶液使其成為pH8，生成之固體再以水(50mL)、甲醇(50mL)洗淨後，經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精製，並再經甲醇(100mL)洗淨，即製成目的化合物之無色固體(1.46g,59%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：10.15(1H,s),8.84(2H,s),7.23(2H,s),6.74(2H,d,J＝11.7Hz),4.01(2H,t,J＝8.2Hz),3.67(8H,s),3.29－3.18(6H,m),2.46－2.40(4H,m),2.22(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 553(M＋H)^＋ .

實施例1－D－24

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺(D－24)步驟A 3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯甲腈

在3,4,5－三氟－苯甲腈(15.0g,95.5mmol)之乙腈溶液(500mL)中加入N－乙基二異丙胺(33.3mL,191mmol)與4－甲氧基－苯甲基胺(24.9mL,191mmol)，再回流21小時。減壓下蒸餾去除溶劑後，將其溶於乙酸乙酯(500mL)中，以飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗淨。該有機層經硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。再經矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製，即製成目的物(26.2g,quant.)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：7.28－7.21(2H,m),7.10(2H,dd,J＝7.3,2.5Hz),6.92－6.85(2H,m),4.55(2H,d,J＝6.1Hz),4.34(1H,brs),3.80(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 275(M＋H)^＋ .

步驟B 3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯甲酸

在步驟A中製成之3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯甲腈(26.2g,95.5mmol)中，加入甲醇(300mL)、5M氫氧化鈉水溶液(150mL)，加熱回流58小時。減壓下蒸餾去除溶劑，再加入二氯甲烷(200mL)，以1M氫氧化鈉水溶液(200mL×3)萃取。該水層中再加入6M鹽酸水溶液使成為pH6後，以乙酸乙酯(300mL×2)萃取。該有機層經硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，製成之固體再以正己烷洗淨，即製成目的化合物之無色固體(25.6g,91%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：7.54(2H,dd,J＝8.4,2.1Hz),7.26(2H,d,J＝8.7Hz),6.89(2H,d,J＝8.7Hz),4.57(2H,s),3.81(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 292(M－H)^＋ .

步驟C[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮

在步驟B中製成之3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯甲酸(9.00g,30.7mmol)之乙腈(150mL)溶液中，加入N－乙基二異丙胺(16.0mL,92.1mmol)、HOBt(4.15g,30.7mmol)、WSCI(5.88g,30.7mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。再於其中加入1－乙基－六氫吡(4.68mL,368mmol)，於室溫下攪拌62小時。再加入N－乙基二異丙胺(5.35mL,30.7mmol)、HOBt(2.07g,15.3mmol)、WSCI(2.94g,15.3mmol)，於室溫下攪拌22小時。減壓下蒸餾去除溶劑，將其溶於乙酸乙酯(300mL)中，以飽和氯化鈉水溶液(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗淨後，其有機層再經硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。之後經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1至25/1)精製，即製成目的物之褐色油狀物(11.8g,99%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：7.25(2H,dd,J＝6.4,2.0Hz),6.93(2H,dd,J＝8.1,2.0Hz),6.90－6.85(2H,m),4.48(2H,s),3.80(3H,s),3.63(4H,s),2.49－2.41(6H,m),1.10(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390(M＋H)^＋ .

步驟D(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮

在步驟C中製成之[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(11.8g,30.4mmol)之甲醇(150mL)溶液中加入鈀黑，再於氫氣大氣下攪拌24小時。加入乙酸(15mL)之後,再於室溫下攪拌17小時。將其經沸石過濾，減壓下蒸餾去除溶劑，之後經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)精製，即製成目的物之褐色固體(7.42g,91%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：6.96(2H,dd,J＝6.6,2.1Hz),3.95(2H,s),3.63(4H,brs),2.51－2.39(6H,m),1.10(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 270(M＋H)^＋ .

步驟E 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺(D－24)

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(2.50g,4.63mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(749mL,9.27mmol)，再於冰冷中加入三光氣(2.75g,9.27mmol)。室溫下攪拌1小時後，減壓下蒸餾去除溶劑，於其中加入二氯乙烷(100mL)，再加入步驟D中製成之(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(4.99g,18.5mmol)，回流14小時。減壓下蒸餾去除溶劑後，經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精製，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2,6－二氟－苯基]－醯胺與(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之混合物。將其溶於TFA(40mL)中，加入N－乙醯半胱胺酸(1.13g,6.95mmol)回流14小時。減壓下蒸餾去除溶劑，再加入5M氫氧化鈉水溶液使其成為pH8，再加入水(500mL)以二氯甲烷(1L×3)萃取，減壓下蒸餾去除溶劑，之後經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)精製，再以甲醇(100mL)洗淨，即製成目的化合物之黄色固體(1.31g,51%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.88(1H,s),8.91(2H,s),7.07(2H,dd,J＝11.2,3.6Hz),5.33(2H,s),4.23(2H,t,J＝8.4Hz),3.84－3.73(10H,brm),3.56－3.49(2H,brm),3.26(2H,t,J＝8.4Hz),2.59－2.38(6H,m),1.11(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 595(M＋H)^＋ .

實施例1－D－25

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－25)步驟A(3－溴－4－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮

在3－溴－4－甲基苯甲酸(50mg,0.23mmol)之二氯甲烷溶液(2mL)中加入WSCI(67mg,0.348mmol)、嗎福啉(24μL,0.278mmol)、N,N－二甲基胺基吡啶(28mg,0.232mmol)，於室溫下攪拌16小時。再於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。該有機層經飽和食鹽水(10mL)洗淨、硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除其中之溶劑，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製後，即製成(3－溴－4－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮之，褐色固體(68mg,100%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：7.59(1H,d,J＝1.5Hz),7.26(1H,s),7.25(1H,d,J＝1.5Hz),3.69(8H,s),2.42(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 284,286(M)^＋ .

步驟B{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－25)

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg,0.093mmol)、步驟A中製成之(3－溴－4－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(68mg,0.232mmol)、Pd₂ (dba)₃ (8.5mg,0.0093mmol)、S－Phos(7.6mg,0.0186mmol)、磷酸鉀(39mg,0.186mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液，在超音波照射下脫氣，並於100℃下攪拌4小時。該反應溶液冷卻至室溫後，再於其中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。該有機層經飽和食鹽水(10mL)洗淨、硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除其中之溶劑，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，即製成[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－甲基－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮之褐色油狀物質(70mg,100%)。

將其溶於TFA(2mL)中，於N－乙醯半胱胺酸(30mg,0.184mmol)存在下回流4小時。將該反應溶液減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/丙酮＝5/1至2/1)精製，即製成目的化合物之黄褐色粉末(20mg,43%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.33(2H,d,J＝8.2Hz),7.27(1H,d,J＝0.7Hz),7.25(2H,dd,J＝7.7,1.5Hz),5.39(2H,s),3.98(2H,t,J＝8.2Hz),3.68(16H,brs),3.32(2H,t,J＝8.2Hz),2.29(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－26

5－{7－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－26)步驟A 4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲醛

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(300mg,0.556mmol)、2－(4－溴－苯基)－[1,3]二氧雜環戊烷(178mg,0.778mmol)、Pd₂ (dba)₃ (13mg,0.014mmol)、X－Phos(27mg,0.056mmol)、磷酸鉀(236mg,1.112mmol)之二甲基甲醯胺(5mL)溶液在超音波照射下脫氣，於100℃下攪拌14小時。該反應溶液冷卻至室溫後，再加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取二次。其有機層經飽和食鹽水(50mL)洗淨、硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除其中之溶劑，即製成{5－[7－(4－[1,3]二氧雜環戊烷－2－基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之褐色油狀物質(367mg,96%)。

將其溶於THF(6mL)中，加入1M鹽酸(2mL)後，於室溫下攪拌3小時。再於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取二次。該有機層經飽和食鹽水(50mL)洗淨、硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除其中之溶劑，所得之殘渣經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精製後，即所製成目的化合物之茶褐色粉末(345mg,96%,2 steps)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ(ppm)：9.87(1H,s),8.99(2H,s),8.06(2H,d,J＝8.8Hz),7.91(2H,d,J＝8.8Hz),7.21(4H,d,J＝8.3Hz),6.89(4H,d,J＝8.3Hz),4.79(4H,s),3.73(6H,s),3.34(4H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 644(M＋H)^＋ .

步驟A中之目的化合物亦可以下之方法合成。

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg,0.093mmol)、4－溴－苯甲醛(22mg,0.121mmol)、Pd₂ (dba)₃ (8.5mg,0.0093mmol)、S－Phos(7.6mg,0.0186mmol)、磷酸鉀(39mg,0.186mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液在超音波照射下脫氣，於100℃下攪拌16小時。該反應溶液冷卻至室溫後，再加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。該有機層經飽和食鹽水(10mL)洗淨、硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除其中之溶劑，所得之殘渣再經乙醚洗淨，即製成目的化合物之茶褐色粉末(29mg,49%)。

步驟B 5－{7－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－26)

在4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲醛(76mg,0.118mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，加入1－甲基六氫吡(40μL,0.354mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg,472mmol)、乙酸(12.6μL,0.236mmol)，於室溫下攪拌40小時。之後於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。該有機層再經飽和食鹽水(10mL)洗淨、硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除其中之溶劑，所得之殘渣經矽膠管柱層析(二氯甲烷/2M－甲醇銨＝100/1至30/1)精製後，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之褐色粉末(44mg,51%)。

再將其溶於TFA(1mL)中，於N－乙醯半胱胺酸(20mg,120mmol)存在下回流4小時。該反應溶液經減壓濃縮，所得之殘渣經矽膠管柱層析(二氯甲烷/2M－甲醇銨＝100/1至10/1)精製後，即製成目的化合物之黄褐色粉末(26mg,90%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.82(2H,d,J＝8.3Hz),7.33(2H,d,J＝8.3Hz),7.08(2H,s),4.08(2H,t,J＝7.3Hz),3.70(4H,s),3.56(2H,s),3.34(10H,brs),3.00(4H,s),2.63(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488(M＋H)^＋ .

實施例1－D－27

[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基－甲酮(D－27)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用苯甲醯氯(32μL)代替乙酸酐，再以與實施例1－D－01同樣之方法，製成(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基－甲酮之粗生成物，再依照脫保護方法1進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－27)之黄色固體(3.8mg,20%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.79(2H,s),7.49－7.39(5H,m),7.15(2H,s),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.42－3.27(8Hm),3.24(2H,t,J＝8.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 404(M＋H)^＋ .

實施例1－D－28

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯基醯胺(D－28)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用異氰酸苯酯(30μL)取代異氰酸乙酯，再以與實施例1－D－03同樣之方法，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯基醯胺之粗生成物，再依照脫保護法1’進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－28)之黄色固體(4.2mg,25%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.85(2H,s),7.53(2H,d,J＝7.8Hz),7.36(2H,t,J＝8.1Hz),7.19(2H,s),7.07(1H,t,J＝7.6Hz),4.05(2H,t,J＝8.5Hz),3.79－3.73(8H,m),3.23(2H,t,J＝8.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 419(M＋H)^＋ .

實施例1－D－29

{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－乙酸乙酯(D－29)步驟A[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－乙酸乙酯

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)之二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙胺(260μL)、異氰酸乙酸乙酯(208μL)，再回流3小時。使其冷卻至室溫後，再於其中加入飽和氯化銨水溶液，使其通過沃特曼管。該製成之有機層再於減壓下濃縮，經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝1/0至100/1)精製，即製成目的物之粗生成物(127mg,quant.)。

步驟B{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－乙酸乙酯(D－29)

使用步驟A中製成之[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－乙酸乙酯(30mg)，依脫保護法1進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－29)之黄色固體(8.5mg,收率31%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.98(1H,t,J＝5.4Hz),8.82(2H,s),7.15(2H,s),4.15(2H,q,J＝7.3Hz),4.11(2H,d,J＝3.9Hz),3.95(2H,t,J＝8.5Hz),3.71(8H,dd,J＝16.6,4.9Hz),3.20(2H,t,J＝8.5Hz),1.21(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 429(M＋H)^＋ .

實施例1－D－30

3－{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－丙酸乙酯(D－30)步驟A 3－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－丙酸乙酯

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，並使用3－異氰酸－丙酸乙酯(244μL)取代異氰酸乙酸乙酯，再以實施例1－D－29之步驟A同樣之方法，即製成目的物之粗生成物(114mg,quant.)。

步驟B 3－{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－丙酸乙酯(D－30)

使用步驟A中製成之3－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－丙酸乙酯(30mg)，依脫保護法1進行脫PMB化，即製成目的物(D－30)之黄色固體(3.7mg,19%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.80(2H,s),7.15(2H,s),4.07(2H,q,J＝7.3Hz),3.94(2H,t,J＝8.5Hz),3.70(8H,s),3.51(2H,q,J＝6.1Hz),3.17(2H,t,J＝8.5Hz),2.56(2H,t,J＝6.1Hz),1.17(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 443(M＋H)^＋ .

實施例1－D－31

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸胺基甲醯基甲基－醯胺(D－31)步驟A[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－乙酸

在實施例1－D－29之步驟A中製成之[(4－{2’－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－[2,5’]聯吡啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－乙酸乙酯(97mg)之THF溶液(3mL)中加入5M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，再回流1小時。濾取生成之固體後，即製成目的物之粗生成物(51mg,54%)。

步驟B 4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸胺基甲醯基甲基－醯胺

在步驟A中製成之[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－乙酸(30mg)之DMF溶液(1mL)中加入氯化銨(5.0mg)、N－乙基二異丙胺(41μL)、HOBt(6.3mg)、WSCI(13.4mg)，於80℃下攪拌3小時。再於其中加入水，濾取生成之固體，即製成目的物之粗生成物(27mg,91%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸胺基甲醯基甲基－醯胺(D－31)

使用步驟B中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸胺基甲醯基甲基－醯胺(27mg)，依脫保護法1進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－31)之黄色粉末(13.8mg,收率81%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.10(1H,t,J＝4.4Hz),8.81(2H,s),7.54(1H,brs),7.23(1H,brs),7.13(2H,s),3.94(2H,t,J＝8.5Hz),3.90(2H,d,J＝4.4Hz),3.81(4H,t,J＝4.4Hz),3.67(4H,t,J＝4.4Hz),3.18(2H,t,J＝8.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 400(M＋H)^＋ .

實施例1－D－32

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－胺基甲醯基－乙基)－醯胺(D－32)步驟A 3－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－丙酸

在實施例1－D－30之步驟A中製成之3－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－丙酸乙酯(84mg)之THF溶液(3mL)中加入5M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，再回流1小時。濾取生成之固體，即製成目的物之粗生成物(78.2mg,97%)。

步驟B 4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－胺基甲醯基－乙基)－醯胺

在步驟A中製成之3－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－丙酸(40mg)之DMF溶液(1mL)中加入氯化銨(6.5mg)、N－乙基二異丙胺(53μL)、HOBt(8.3mg)、WSCI(17.6mg)，再於80℃下攪拌3小時。於其中加入水，濾取生成之固體，即製成目的物之粗生成物(33.5mg,84%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－胺基甲醯基－乙基)－醯胺(D－32)

取步驟B中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－胺基甲醯基－乙基)－醯胺(33.5mg)，依脫保護法1進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－32)之黄色粉末(17.5mg,收率83%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.80(2H,s),8.75(1H,t,J＝5.6Hz),7.34(1H,brs),7.13(2H,s),6.83(1H,brs),3.93(2H,t,J＝8.5Hz),3.69(8H,brs),3.48－3.43(2H,m),3.16(2H,t,J＝8.5Hz),2.33－2.31(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 414(M＋H)^＋ .

實施例1－D－33

{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－乙酸(D－33)

取實施例1－D－31之步驟A中製成之[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－乙酸(20mg)，依脫保護法1進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－33)之黄色固體(10.8mg,收率86%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：9.02(1H,s),8.81(2H,s),7.14(2H,s),3.97－3.91(4H,m),3.80－3.75(4H,m),3.69－3.65(4H,m),3.18(2H,t,J＝8.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 401(M＋H)^＋ .

實施例1－D－34

3－{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－丙酸(D－34)

使用實施例1－D－32之步驟A製成之3－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)胺基]－丙酸(38mg)，依照脫保護法進行脫PMB化，得到目的化合物(D－34)之黃色固體(12.5mg，收率52%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.80(2H,s),7.13(2H,s),3.93(2H,t,J＝8.5Hz),3.68(8H,brs),3.44－3.46(2H,m),3.15(2H,t,J＝8.5Hz),2.45(2H,t,J＝5.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 415(M＋H)^＋。

實施例1－D－35

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸(D－35)

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg,0.185mmol)、琥珀酸酐(36mg,0.37mmol)之二氯乙烷溶液(2mL)，在80℃下攪拌15小時。再經減壓去除二氯乙烷，於殘渣中加入甲醇，該懸濁之混合物經過濾後，即製成4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸之粗生成物之無色固體(100mg)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 640(M＋H)^＋。

再將該製成之4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸粗生成物(40mg)溶於TFA(2mL)中，並回流4.5小時。反應液經減壓濃縮後，於該所得之殘渣中加入碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷洗淨。水層再經1M鹽酸水溶液中和，生成之沈澱物經濾取後以水洗淨，即製成4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸之無色粉末(16mg,67%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：9.05(2H,s),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.93－3.73(8H,m),3.36(2H,t,＝6.4Hz),2.72－2.67(2H,m),3.20(2H,t,J＝8.2Hz),2.72－2.64(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 400(M＋H)^＋ .

實施例1－D－36、1－D－37

5－[7－(5－溴－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－36)5－[7－(6－氟－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－37)

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)與2－氟－5－溴吡啶(30μL)，依實施例1－D－25之步驟B中同樣之方法各製成{5－[7－(5－溴－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺、{5－[7－(6－氟－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，其次再各依脫保護方法3進行脫PMB化，即製成目的物(D－36)之無色粉末(5mg,32%)及(D－37)之無色粉末(7mg,63%)。

D－36：¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),8.57(1H,d,J＝8.7Hz),8.46(1H,d,J＝2.5Hz),8.02(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),4.20(3H,t,J＝7.9Hz),3.72(8H,m),3.26(2H,t,J＝7.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 455,457(M＋H)^＋ .

D－37：¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,d,J＝1.2Hz),8.62(1H,s),8.49(1H,t,J＝7.9Hz),7.24(1H,m),7.12(2H,s),4.11(2H,t,J＝8.2Hz),3.70(8H,s),3.37(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 395(M＋H)^＋ .

實施例1－D－38

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁基醯胺(D－38)

使用實施例1－D－35中製成之4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸(50mg,0.078mmol)，並使用氯化銨(0.23mmol)取代嗎福啉，再以與實施例1－D－22同樣之方法操作，即製成4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁基醯胺之粗生成物之無色固體。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 639(M＋H)^＋

該製成之4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁基醯胺之粗生成物再依前述之脫保護方法2進行脫保護。亦即將其溶於TFA(2mL)中，並回流4小時。反應液經減壓濃縮後，該所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)精製，即製成無色粉末之4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁基醯胺(3mg,10%)。

¹ H－NMR(CF₃ COOD)δ：9.28(2H,brs),4.50－4.41(2H,m),4.19－3.89(10H,m),3.55－3.34(2H,m),3.11－2.76(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 399(M＋H)^＋ .

實施例1－D－39

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸2－甲氧基－乙酯(D－39)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(40mg)，並使用氯甲酸－2－甲氧基－乙酯(0.021mL)取代乙酸酐，再以與實施例1－D－01同樣之方法操作，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸2－甲氧基－乙酯之無色油狀粗生成物(60mg)。將該製成之4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸2－甲氧基－乙酯之無色油狀粗生成物(60mg)，依前述之脫保護反應方法2進行脫保護反應，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸2－甲氧基－乙酯之無色固體(21mg,72%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.89(2H,s),5.34(2H,brs),4.42(2H,t,J＝4.5Hz),4.09(2H,t,J＝8.4Hz),3.91－3.74(8H,m),3.70(2H,t,J＝4.5Hz),3.40(3H,s),3.19(2H,t,J＝8.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 402(M＋H)^＋ .

實施例1－D－40

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸烯丙酯(D－40)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(41.4mg,0.0769mmol)，並使用氯甲酸烯丙酯(17μL,0.160mmol)取代乙酸酐，再依實施例1－D－01同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸烯丙酯之粗生成物。再依前述之脫保護方法1進行脫保護反應，即製成目的化合物(D－40)之無色粉末(27.0mg,92%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),6.01(2H,ddt,J＝17.3,10.4,5.6Hz),5.42(2H,ddt,J＝17.3,1.5,1.5Hz),5.29(2H,ddt,J＝10.4,1.5,1.3Hz),4.78(2H,ddd,J＝5.6,1.5,1.3Hz),4.10(2H,t,J＝8.6Hz),3.89－3.73(8H,m),3.19(2H,t,J＝8.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 384(M＋H)^＋ .

實施例1－D－41

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－二甲基胺基－乙基)－苯甲醯胺(D－41)

使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(53.4mg)，並使用N,N－二甲基伸乙基二胺(18μL)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，即製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－(2－二甲基胺基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－41)之無色固體(21.7mg,55%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.82(2H,s),8.25(1H,t,J＝5.6Hz),7.95－7.86(4H,m),7.07(2H,s),4.12(2H,t,J＝8.3Hz),3.77－3.75(8H,m),3.38－3.25(4H,m),2.40(2H,t,J＝6.8Hz),2.18(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 490(M＋H)^＋ .

實施例1－D－42

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－42)

使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(53.4mg)，並使用1－甲基－六氫吡(18μL)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，即製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物。再依實施例中之脫保護方法3進行脫PMB化，即製成目的化合物(D－42)之無色固體(9.0mg,22%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.80(2H,s),7.89(2H,d,J＝8.8Hz),7.42(2H,d,J＝8.8Hz),7.04(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.3Hz),3.74－3.65(8H,m),3.55－3.45(4H,brm),3.45－3.42(2H,m),2.34－2.27(4H,brm),2.18(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502(M＋H)^＋ .

實施例1－D－43

N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙醯胺(D－43)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)，並使用乙醯基－(4－溴－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，以N－(4－溴－苯基)－乙醯胺與碳酸二－第三丁酯製成,94mg)取代實施例1－D－08中之4－溴苯甲酸甲酯。再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成乙醯基－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物，其次再依脫保護方法1進行脫PMB化，即製成目的物(D－43)之淡黄色粉末(7mg,17%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.87(1H,s),8.80(2H,s),7.74(2H,J＝9.2Hz),7.58(2H,J＝9.2Hz),7.06(2H,s),4.05(2H,t,J＝7.6Hz),3.69(8H,brs),3.27(2H,t,J＝7.6Hz),2.03(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 433(M＋H)^＋ .

實施例1－D－44

N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－甲磺醯胺(D－44)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)，並使用甲磺醯基－(4－溴－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，以N－(4－溴－苯基)－甲磺醯胺與碳酸二－第三丁酯製成,105mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯。再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成甲磺醯基－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB化，即製成目的物(D－44)之淡黄色粉末(12mg,10%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.56(1H,s),8.81(2H,s),7.82(2H,d,J＝8.9Hz),7.24(2H,d,J＝8.9Hz),7.08(2H,s),4.06(2.H,t,J＝8.5Hz),3.70(8H,brs),3.29(2H,t,J＝8.5Hz),2.95(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 469(M＋H)^＋ .

實施例1－D－45

N－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙醯胺(D－45)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)，並使用乙醯基－(3－溴－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，由N－(3－溴－苯基)－乙醯胺與碳酸二－第三丁酯製成,94mg)取代實施例1－D－08中之4－溴苯甲酸甲酯。再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成乙醯基－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物，再依脫保護方法1依進行脫PMB化，即製成目的物(D－45)之淡黄色粉末(5mg,8%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：9.92(1H,s),8.81(2H,s),8.30(1H,s),7.48(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,t,J=8.1Hz),7.12(1H,s),7.09(2H,s),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.63(8H,m),3.26(2H,t,J=8.3Hz),2.05(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 433(M+H)⁺ .

實施例1-D-46 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺(D-46)

在與實施例1-D-03同樣之方法中，使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，並使用硫代異氰酸 2-嗎福啉-4-基-乙酯(0.38mL)取代異氰酸乙酯，即製成4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸之粗生成物。該4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸之粗生成物(18mg)再依前述之脫保護反應方法2進行脫保護，即製成4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺之無色粉末(7mg,21%)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.02(1H,brs),8.84(2H,s),7.27(2H,brs),8.84(2H,s),7.27(2H,brs),4.30(2H,t,J＝8.4Hz),4.19－3.32(20H,m),3.23(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 472(M＋H)^＋ .

實施例1－D－47

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－三氟甲基－苯基)－醯胺(D－47)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(54mg)，並使用異氰酸3－三氟甲基苯酯(56.1μL)取代異氰酸乙酯，再以與實施例1－D－03同樣之方法，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－三氟甲基－苯基)－醯胺之粗生成物，再依脫保護方法1’進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－47)之無色固體(8.2mg,17%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.26(2H,s),7.76－7.71(2H,m),7.68－7.64(2H,m),4.59(2H,t,J＝7.8Hz),4.26－4.14(9H,m),3.42(2H,t,J＝7.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487(M＋H)^＋ .

實施例1－D－48

N－{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－乙烷－1,2－二胺(D－48)步驟A{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺

取2－氯－5－碘吡啶(67mg,0.27mmol)、雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg,0.18mmol)、Pd₂ (dba)₃ ．CHCl₃ (19mg,0.018mmol)、BINAP(17mg,0.02mmol)、碳酸銫(181mg,0.55mmol)之甲苯溶液(10mL)，在超音波照射下脫氣，再於氮氣大氣中、100℃下攪拌14小時。該反應液冷卻至室溫後，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗淨、硫酸鎂乾燥後，過濾去除硫酸鎂。濾液經減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)精製，即製成{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基]－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之黄色固體(43mg,36%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.99(s,2H),8.92(d,1H,J＝3.1Hz),8.14(dd,1H,J＝3.1Hz,J＝8.8Hz),7.61(dd,1H,J＝3.1Hz,J＝8.8Hz),7.17(d,4H,J＝8.7Hz),6.86(d,4H,J＝8.7Hz),4.81(s,4H),4.11(m,2H),3.80(S,14H),3.36(t,2H,J＝8.0Hz).

步驟B N－{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－乙烷－1,2－二胺(D－48)

取步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.30mmol)、N,N,N’－三甲基伸乙基二胺(60μL,46mmol)、Pd₂ (dba)₃ ．CHCl₃ (20mg,0.019mmol)、第三丁醇鈉(44mg,0.45mmol)、2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮雜－1－磷雜二環[3.3.3]十一碳烷(31mg,0.092mmol)之甲苯溶液(60mL)，在超音波照射下脫氣，再於氮氣大氣中回流4小時。該反應液冷卻至室溫後，以水稀釋，並經二氯甲烷萃取。其有機層經硫酸鎂乾燥、過濾去除硫酸鎂後，其濾液經減壓濃縮，其殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精製，即製成N－[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－N,N’,N’－三甲基－乙烷－1,2－二胺之粗生成物之淡黄色固體(110mg)。再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物之黄色粉末(40mg,54%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.84(2H,s),8.38(1H,d,J＝2.6Hz),8.06(1H,dd,J＝2.6,9.5Hz),6.63(1H,d,J＝9.1Hz),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.80(8H,s),3.71(2H,t,J＝7.2Hz),3.30(2H,t,J＝8.2Hz),3.08(3H,s),2.67(2H,t,J＝7.2Hz),2.42(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 477(M＋H)^＋ .

實施例1－D－49

5－{7－[6－(4－乙基－六氫吡－1－基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－49)

使用實施例1－D－48之步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.307mmol)，並使用N－乙基六氫吡(59μL,0.461mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，再以實施例1－D－48同樣之方法操作，即製成(5－{7－[6－(4－乙基－六氫吡－1－基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺粗生成物之黄色固體(160mg)。再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－49)之黄色粉末(61mg,57%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),8.50(1H,d,J＝2.9Hz),8.07(1H,dd,J＝2.8,9.1Hz),6.47(1H,d,J＝8.9Hz),5.34(2H,s),4.06(2H,t,J＝8.2Hz),3.80(8H,s),3.56(4H,t,J＝5.0Hz),3.28(2H,t,J＝8.0Hz),2.64(4H,t,J＝5.0Hz),2.52(2H,q,J＝7.2Hz),2.42(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 489(M＋H)^＋ .

實施例1－D－50

5－(7－乙磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－50)

以與實施例1－D－02同樣之方法，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(40mg)，並使用乙磺醯氯(0.70mL)取代甲磺醯氯，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(7－乙磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺之粗生成物。再使用該粗生成物(10mg)，依前述之脫保護方法2之方法進行脫PMB反應，即製成5－(7－乙磺醯基－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺之無色粉末(4mg,65%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.79(2H,s),7.20(2H,s),4.00(2H,t,J＝8.3Hz),3.73(2H,q,J＝7.3Hz),3.72－3.63(8H,m),3.26(2H,t,J＝8.3Hz),1.24(2H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 392(M＋H)^＋ .

實施例1－D－51

5－[2－嗎福啉－4－基－7－(丙烷－1－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－51)

以與實施例1－D－02同樣之方法，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(40mg)，並使用丙烷－1－磺醯氯(0.70mL)取代甲磺醯氯，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－[2－嗎福啉－4－基－7－(丙烷－1－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基]－胺之粗生成物。再使用該雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－[2－嗎福啉－4－基－7－(丙烷－1－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基]－胺之粗生成物(12mg)，依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成5－[2－嗎福啉－4－基－7－(丙烷－1－磺醯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺之無色粉末(5.4mg,77%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.79(2H,s),7.19(2H,s),3.99(1H,t,J＝8.2Hz),3.73－3.64(8H,m),3.57(2H,t,J＝7.7Hz),3.25(2H,t,J＝8.2Hz),1.80－1.69(2H,m),0.97(3H,t,J＝7.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 406(M＋H)^＋ .

實施例1－D－52

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲酸甲酯(D－52)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(15.0mg,0.0278mmol)，並使用3－溴苯甲酸甲酯(7.1mg,0.033mmol)取代4－溴苯甲酸甲酯，再以與實施例1－D－08同樣之方法，即製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸甲酯之粗生成物。再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－52)之黄色粉末(10.4mg,86%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.00(1H,s),8.80(2H,s),7.74(1H,d,J＝8.1Hz),7.60(1H,d,J＝7.3Hz),7.51(1H,dd,J＝8.1,7.3Hz),7.16(2H,brs),4.10(2H,t,J＝7.6Hz),3.84(3H,s),3.79－3.66(8H,m),3.28(2H,t,J＝7.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 434(M＋H)^＋ .

實施例1－D－53

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－53)步驟A 3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸

使用實施例1－D－52中製成之3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸甲酯(224mg,0.332mmol)，再依實施例1－D－09同樣之方法進行水解，即製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸之黄色固體(207.5mg,95%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 660(M＋H)^＋ .

步驟B{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－53)

使用步驟A中製成之3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(38.2mg,0.0579mmol)取代4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸，並使用嗎福啉(10.1μL,0.116mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，即製成{3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物之黄色液體(37mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－53)之黄色粉末(22.3mg,78%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2.0H,s),7.90(1H,d,J＝7.6Hz),7.89(1H,brs),7.47(1H,dd,J＝8.1,7.6Hz),7.20(2H,brs),7.07(1H,d,J＝8.1Hz),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.78－3.37(16H,m),3.30(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 489(M＋H)^＋ .

實施例1－D－54

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－54)

使用實施例1－D－53之步驟A中製成之3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(38.2mg,0.0579mmol)取代4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸，並使用N－甲基六氫吡(13.0μL,0.116mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，即製成{3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色液體(31mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－54)之黄色粉末(20.0mg,68%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.02(1H,d,J＝8.1Hz),7.87(1H,s),7.50(1H,dd,J＝8.2,7.6Hz),7.18－7.04(3H,m),4.11(2H,t,J＝7.9Hz),3.79－3.65(8H,m),3.43－2.99(10H,m),2.83(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502(M＋H)^＋ .

實施例1－D－55

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－二甲基胺基－乙基)－苯甲醯胺(D－55)

使用實施例1－D－53之步驟A中製成之3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(38.2mg,0.0579mmol)取代4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸，並使用N,N－二甲基伸乙基二胺(15.1μL,0.116mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，即製成3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－二甲基胺基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色液體(29mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－55)之黄色粉末(17.2mg,61%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),8.77－7.44(4H,m),7.11(2H,brs),5.01(1H,m),4.13(2H,t,J＝7.3Hz),3.83－3.17(14H,m),2.87(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 490(M＋H)^＋ .

實施例1－D－56

4－{[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基]－胺基}－苯甲酸乙酯(D－56)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，並使用4－異氰酸－苯甲酸乙酯(206μL)取代異氰酸乙酯，再以與實施例1－D－03同樣之方法，即製成4－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－苯甲酸乙酯之粗生成物。該化合物(20mg)再依前述之脫保護方法1’進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－56)之無色固體(8.6mg,64%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.11(2H,s),8.08(2H,d,J＝8.6Hz),7.50(2H,d,J＝8.6Hz),4.48－4.37(4H,m),4.13－4.00(8H,m),3.26(2H,t,J＝6.9Hz),1.39(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 491(M＋H)^＋ .

實施例1－D－57

5－(2－嗎福啉－4－基－7－苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－57)

使用4－[4,6－二氯－5－(2－氯乙基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉(100mg)，並使用苯胺(233mg)取代4－胺基吡啶，再以實施例1－B－01之步驟C同樣之方法，即製成4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶之乳白色粉末(123mg,78%)。使用該化合物(63.4mg)，再以實施例1－B－01之步驟D同樣之方法，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－7－苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法1’進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－57)之黄色固體(19.4mg,25%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.10(2H,s),7.59－7.42(4H,m),7.35(1H,t,J＝7.7Hz),4.41(2H,t,J＝7.4Hz),4.08－3.89(8H,m),3.31(2H,t,J＝7.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 376(M＋H)^＋ .

實施例1－D－58

5－[7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－58)

使用4－[4,6－二氯－5－(2－氯乙基)－嘧啶－2基]－嗎福啉(100mg)，並使用2,4－二氟苯胺(323mg)取代4－胺基吡啶，以實施例1－B－01之步驟C同樣之方法，即製成4－氯－7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶之乳白色粉末(145mg,82%)。

再使用該化合物(70.6mg)，再以與實施例1－B－01之步驟D同樣之方法操作，即製成{5－[7－(2,4－二氟－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物。再依前述之脫保護方法1’進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－58)之無色固體(15.4mg,18%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.04(2H,s),7.40－7.26(1H,m),6.99－6.87(2H,m),4.23(2H,t,J＝7.3Hz),3.94－3.74(8H,m),3.29(2H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 412(M＋H)^＋ .

實施例1－D－59

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－嗎福啉－4－基－乙基)－醯胺(D－59)

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)、吡啶(45μL)、N,N－二甲基胺基吡啶(5mg)、氯甲酸－4－硝基－苯酯(112mg)之二氯乙烷溶液(5mL)在室溫下攪拌26小時。再於其中加入(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺(0.04mL)、三乙胺(0.05mL)，於室溫下攪拌1小時。該反應液再以水洗淨，其有機層經硫酸鈉乾燥。過濾去除其中之乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－嗎福啉－4－基－乙基)－醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－嗎福啉－4－基－乙基)－醯胺之粗生成物(60mg)，依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－嗎福啉－4－基－乙基)－醯胺之無色粉末(40mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.83(2H,s),8.76－8.76(1H,m),7.21(2H,brs),3.96(2H,t,J＝7.6Hz),3.75－3.30(20H,m),3.21(2H,t,J＝7.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 456(M＋H)^＋ .

實施例1－D－60

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－醯胺(D－60)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，並使用[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－胺(0.04mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－醯胺之粗生成物(37mg)，依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－醯胺之無色粉末(15mg,63%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：9.01(1H,t,J＝5.8Hz),8.86(2H,s),4.89(2H,brs),4.05(2H,t,J＝8.1Hz),3.49－3.26(8H,m),3.41－3.45(2H,m),3.29－3.32(13H,m),3.21(2H,t,J＝8.1Hz),1.92－1.74(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 483(M＋H)^＋ .

實施例1－D－61

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－哌啶－1－基－乙基)－醯胺(D－61)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用(2－哌啶－1－基－乙基)－胺(0.04mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－哌啶－1－基－乙基)－醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－哌啶－1－基－乙基)－醯胺之粗生成物(31mg)，依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－哌啶－1－基－乙基)－醯胺之無色粉末(21mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.82(2H,s),8.78(1H,t,J＝5.4Hz),7.18(2H,brs),3.98(2H,t,J＝8.1Hz),3.37－3.31(12H,m),3.21(10H,t,J＝8.1Hz),3.00－2.84(6H,m),1.92－1.63(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 454(M＋H)^＋ .

實施例1－D－62

5－{7－[3－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－62)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(88mg)，並使用1－(3－溴－苯磺醯基)－4－甲基－六氫吡(在乙腈中，由3－溴－苯磺醯氯與N－甲基六氫吡製成,53mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[3－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－62)之無色粉末(9mg,7%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：9.05(1H,d,J＝2.1Hz),8.87(2H,s),7.69(2H,s),7.61(1H,d,J＝1.2Hz),7.59(1H,d,J＝2.5Hz),7.37－7.40(1H,m),4.18(2H,t,J＝8.2Hz),3.80－3.91(8H,m),3.38(2H,t,J＝8.2Hz),3.08(4H,m),2.56(4H,m),2.30(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 538(M＋H)^＋ .

實施例1－D－63

5－{7－[4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－63)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(44mg)，並使用1－(4－溴－苯磺醯基)－4－甲基－六氫吡(在乙腈中，由4－溴－苯磺醯氯與N－甲基六氫吡製成,26mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－63)之無色粉末(4mg,9%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.88(2H,s),8.07(2H,d,J＝9.1Hz),7.78(2H,d,J＝9.1Hz),7.60(2H,s),4.20(2H,t,J＝8.4Hz),3.88－3.83(8H,m),3.38(2H,t,J＝8.4Hz),3.18－3.11(4H,m),2.76－2.68(4H,m),2.42(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 538(M＋H)^＋ .

實施例1－D－64

[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－哌啶－4－基－甲酮(D－64)

由雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(87mg)與4－(4－溴－苯基胺基甲醯基)－哌啶－1－羧酸第三丁酯(由4－溴苯胺、WSCI及哌啶－1,4－二羧酸－單－第三丁酯，之後再加入碳酸二－第三丁酯製成,80mg)，以與實施例1－D－08同樣之方法製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－哌啶－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－64)之無色粉末(11mg,10%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.86(2H,s),7.49(1H,s),4.10(2H,t,J＝8.3Hz),3.86－3.82(8H,m),3.21－3.17(3H,m),2.68(1H,td,J＝12.4,2.6Hz),1.98－1.27(7H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 411(M＋H)^＋ .

實施例1－D－65

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－吡啶－3－基－苯基)－醯胺(D－65)步驟A 4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－碘－苯基)－醯胺

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)之二氯乙烷溶液(2mL)中加入DMAP(2.4mg)、1－碘－4－異氰酸－苯(120mg)，回流3小時。再使其室溫下冷卻後，加入水並通過沃特曼管，即製成目的物之粗生成物(70.2mg,45%)。

步驟B 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－吡啶－3－基－苯基)－醯胺(D－65)

取步驟A中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－碘－苯基)－醯胺(35mg)、吡啶－3－硼酸(11mg)、乙酸鈀(1.0mg)、S－Phos(3.7mg)、磷酸鉀(9.5mg)加入DMF中(4.5mL)，於100℃下攪拌3小時。再於其中加入水並濾取其中之固體後，經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)精製，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－吡啶－3－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再於其中加入N－乙醯半胱胺酸(11mg)，於TFA(1mL)中回流4小時。蒸餾去除TFA後，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)精製，即製成目的化合物(D－65)之無色固體(5.0mg,23%,脫保護方法係依前述之脫保護方法3)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.13(2H,s),8.96(1H,s),8.77(1H,d,J＝7.7Hz),8.70(1H,d,J＝5.4Hz),8.10(1H,t,J＝7.0Hz),7.74－7.61(5H,m),4.51－4.39(2.0H,brm),4.14－3.99(8H,m),3.36－3.21(2H,brm).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 496(M＋H)^＋ .

實施例1－D－66

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－吡啶－4－基－苯基)－醯胺(D－66)

使用實施例1－D－65之步驟A中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－碘－苯基)－醯胺(25mg)，並使用4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－吡啶(13mg)取代吡啶－3－硼酸，以與實施例1－D－65之步驟B同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－吡啶－4－基－苯基)－醯胺。再依前述之脫保護方法3，以與實施例1－D－65之步驟B同樣之方法進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－66)之無色固體(8.9mg,40%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.12(2H,s),8.68(2H,d,J＝6.6Hz),8.22(2H,d,J＝6.6Hz),7.89(2H,d,J＝8.0Hz),7.69(2H,d,J＝8.0Hz),4.49－4.38(2H,brm),4.16－3.99(8H,m),3.35－3.21(2H,brm).ESI(LC－MS正離子模式)m/z 496(M＋H)^＋ .

實施例1－D－67

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸哌啶－4－基醯胺(D－67)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用4－胺基－1－第三丁氧基羰基－哌啶(0.04mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸1－第三丁氧基羰基－哌啶－4－基醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸1－第三丁氧基羰基－哌啶－4－基醯胺之粗生成物(46mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸哌啶－4－基醯胺之無色粉末(12mg,48%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：9.15(1H,d,J＝6.6Hz),8.87(2H,s),7.68(2H,s),4.11(2H,t,J＝8.2Hz),3.86－3.74(8H,m),3.55－3.01(4H,m),3.25(2H,t,J＝8.2Hz),2.35－2.26(1H,m),1.90－1.59(2H,m),1.32－1.20(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 426(M＋H)^＋ .

實施例1－D－68

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－二甲基胺基－乙基)－醯胺(D－68)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用(2－二甲基胺基－乙基)－胺(0.04mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－二甲基胺基－乙基)－醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－二甲基胺基－乙基)－醯胺之粗生成物(37mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－二甲基胺基－乙基)－醯胺之無色粉末(23mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.82(2H,s),8.77(1H,t,J＝5.6Hz),7.20(2H,s),3.96(2H,t,J＝8.2Hz),3.75－3.58(8H,m),3.21(2H,t,J＝8.2Hz),2.85－2.70(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 414(M＋H)^＋ .

實施例1－D－69

5－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－69)步驟A{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺

將雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(1.65g,3.05mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(20mL)中，再加入2－氯－4－碘吡啶(805mg,3.36mmol)、乙酸鈀(35mg,0.156mmol)、三苯基膦(81mg,0.309mmol)及磷酸鉀(1.95g,14.1mmol)，一面照射超音波一面充入氬氣10分鐘。該反應液再於100℃中攪拌1小時，冷卻至室溫後，再加入水(50mL)。該混合液再以乙酸乙酯(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取，將其合併後，其有機層以飽和食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，並將殘渣懸浮於乙酸乙酯/己烷(10mL/50mL)中。過濾沈澱物後，以己烷洗淨，減壓下乾燥後，即製成{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之黄色粉末(1.75g,88%)。

¹ H－NMR(300MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.99(2H,s),8.27(1H,d,J＝5.7Hz),7.82(1H,d,J＝1.9Hz),7.71(1H,dd,J＝1.9,5.7Hz),7.20(4H,d,J＝8.4Hz),6.86(4H,d,J＝8.4Hz),4.84(4H,s),4.08(2H,t,J＝8.4Hz),3.81－3.89(8H,m),3.80(6H,s),3.36(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 651[(M＋H)^＋ ].

步驟B 5－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－69)

使用步驟A中製成之{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.31mmol)取代{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺，並使用N－(3－胺基丙基)嗎福啉(54μL,0.37mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，再以與實施例1－D－48之步驟B同樣之方法進行胺基化反應，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物之黄色固體(100mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－69)之黄色粉末(27mg,17%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.04(1H,d,J＝5.8Hz),7.02(1H,dd,J＝1.9,6.1Hz),6.93(1H,d,J＝1.9Hz),5.24(2H,s),4.08(2H,m),3.83(8H,m),3.73(4H,m),3.34(2H,m),3.28(2H,m),2.47(6H,m),1.82(2H,m),1.25(1H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 519(M＋H)^＋ .

實施例1－D－70

1－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基)－乙酮(D－70)

使用實施例1－D－69之步驟A中製成之{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.31mmol)取代{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺，並使用N－乙醯基六氫吡(59mg,0.46mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，再以與實施例1－D－48同樣之方法進行胺基化反應，製成1－{4－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－六氫吡－1－基}－乙酮之粗生成物之黄色固體(194mg,85%)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－70)之黄色粉末(71mg,46%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.13(1H,d,J＝5.7Hz),7.34(1H,d,J＝1.5Hz),7.02(1H,dd,J＝1.9,6.1Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,m),3.88(8H,s),3.76(2H,m),3.67(2H,m),3.50(2H,m),3.30(2H,m),2.15(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－71

5－{7－[6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－71)

使用實施例1－D－48之步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.31mmol)，並使用N－甲基六氫吡(46mg,0.46mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，以與實施例1－D－48同樣之方法進行胺基化反應，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物之無色固體(220mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－71)之黄色固體(35mg,24%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.84(2H,s),8.51(1H,d,J＝2.6Hz),8.08(1H,dd,J＝2.6,9.1Hz),6.78(1H,d,J＝9.1Hz),4.08(2H,t,J＝8.0Hz),3.57(4H,m),3.44(2H,m),3.30(2H,t,J＝8.4Hz),2.67(4H,m),2.42(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475(M＋H)^＋ .

實施例1－D－72

5－{7－[6－(2－二甲基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－72)

在N,N－二甲基乙醇胺(139μL,0.138mmol)、實施例1－D－48之步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(150mg,0.23mmol)之甲苯溶液(2mL)中加入60%油性氫化鈉(46mg)，並回流4小時。該反應液經冷卻至室溫後，以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。該有機層經硫酸鎂乾燥、過濾去除硫酸鎂後，濾液經減壓濃縮，其殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，即製成(5－{7－[6－(2－二甲基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之黄色固體(67mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－72)之黄色粉末(12mg,29%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.84(2H,s),8.47(1H,d,J＝2.6Hz),8.20(1H,dd,J＝2.6,9.1Hz),6.86(1H,d,J＝9.1Hz),4.44(2H,m),4.11(4H,m),3.81(8H,m),3.33(2H,m),2.83(2H,t,J＝5.7Hz),2.39(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 464(M＋H)^＋ .

實施例1－D－73

{5’－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－基}－二甲基－胺(D－73)

使用實施例1－D－48之步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.31mmol)，並使用4－二甲基胺基哌啶(59mg,0.46mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，以與實施例1－D－48同樣之方法進行胺基化反應，製成[5’－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－基]－二甲基－胺之粗生成物之黄色固體(197mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－73)之黄色粉末(32mg,24%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.84(2H,s),8.48(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,dd,J＝2.7,9.5Hz),6.81(1H,d,J＝9.2Hz),4.28(2H,m),4.05(2H,m),3.80(8H,s),3.72(2H,s),3.30(2H,t,J＝8.4Hz),2.84(2H,m),2.47(1H,m),2.36(6H,s),2.00(2H,m),1.60(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－74

N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－乙烷－1,2－二胺(D－74)

使用實施例1－D－69之步驟A中製成之{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(100mg,0.154mmol)取代{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺，並使用N,N,N’－三甲基伸乙基二胺(30μL,0.23mmol)，再以與實施例1－D－48同樣之方法進行胺基化反應，製成N－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－N,N’,N’－三甲基－乙烷－1,2－二胺之粗生成物之茶褐色固體(55mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－74)之黄色粉末(25mg,68%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),8.08(1H,d,J＝5.7Hz),7.13(1H,d,J＝1.5Hz),6.90(1H,dd,J＝1.5,5.7Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.81(10H,m),3.28(2H,t,J＝8.2Hz),3.09(3H,s),2.62(2H,t,J＝7.2Hz),2.37(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 477(M＋H)^＋ .

實施例1－D－75

4’－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－醇(D－75)

使用實施例1－D－69之步驟A中製成之{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.307mmol)取代{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺，並使用4－[(四氫－2－H－吡喃－2－基)氧基]哌啶(86mg,0.46mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，以與實施例1－D－48同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(四氫－吡喃－2－基氧基)－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4’－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物之黄色非晶物(180mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB化及脫THP化反應，即製成目的物(D－75)之淡黄色粉末(35mg,33%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.99(1H,d,J＝5.7Hz),7.45(1H,m),7.09(2H,s),6.92(1H,dd,J＝1.5,5.7Hz),4.68(1H,d,J＝3.8Hz),4.02(4H,m),3.71(8H,m),3.25(2H,m),3.07(3H,m),1.77(2H,m),1.37(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 476(M＋H)^＋ .

實施例1－D－76

[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－76)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用1－甲基－六氫吡(0.04mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，即製成[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物。再使用該[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物(48mg)，依前述之脫保護方法2，即製成[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之無色粉末(23mg,77%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.78(2H,s),7.14(2H,s),3.83(2H,t,J＝8.2Hz),3.74－3.62(8H,m),3.35(5H,m),3.24－3.09(4H,m),2.83－2.68(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 426(M＋H)^＋ .

實施例1－D－77

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－二甲基胺基－丙基)－醯胺(D－77)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用3－二甲基胺基－丙基－胺(0.04mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－二甲基胺基－丙基)－醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－二甲基胺基－丙基)－醯胺之粗生成物(33mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－二甲基胺基－丙基)－醯胺之無色粉末(15mg,71%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.82(2H,s),8.71(1H,t,J＝5.3Hz),7.20(2H,s),3.95(2H,t,J＝8.1Hz),3.72－3.67(8H,m),3.42－3.38(2H,m),3.19(2H,t,J＝8.1Hz),3.01(2H,t,J＝6.6Hz),2.72(6H,s),1.92－1.78(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 428(M＋H)^＋ .

實施例1－D－78

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(哌啶－4－基甲基)－醯胺(D－78)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，並使用4－胺基甲基－1－第三丁氧基羰基－哌啶(0.04mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(1－第三丁氧基羰基－哌啶－4－基甲基)－醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(1－第三丁氧基羰基－哌啶－4－基甲基)－醯胺之粗生成物(29mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(哌啶－4－基甲基)－醯胺之無色粉末(9.2mg,58%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.81(2H,s),8.76(1H,t,J＝5.6Hz),7.20(2H,s),3.94(2H,t,J＝7.6Hz),3.72－3.66(8H,m),3.33－3.14(6H,m),2.90－2.74(2H,m),1.89－1.68(1H,m),1.40－1.18(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 440(M＋H)^＋ .

實施例1－D－79

{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－79)

(步驟A)取2,5－二溴吡啶(4.7g)溶於－78℃之甲苯溶液(300mL)中，於其中滴入正丁基鋰己烷溶液(1.6M)，於78℃下攪拌3小時。該反應液中再加入乾冰(約50g)，於室溫下攪拌10小時。加入水(100mL)，以乙酸乙酯(100mL×2)洗淨水層後，再於冰冷中以5M鹽酸水溶液中和，其中製成之沈澱物經過濾乾燥，即製成5－溴－吡啶－2－羧酸之無色粉末(2.0g,50%)。之後將5－溴－吡啶－2－羧酸(202mg)、N－甲基六氫吡(124μL)、WSCI(230mg)、HOBt(149mg)及三乙胺(140μL)溶於乙腈(10mL)中，並於室溫下攪拌10小時。該反應液中加入水(10mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取。其有機層再經飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製，即製成(5－溴－吡啶－2－基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之黄色油狀物質(70mg,25%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.65(1H,d,J＝2.3Hz),7.94(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),7.58(1H,d,J＝8.2Hz),3.82(2H,t,J＝5.0Hz),3.62(2H,t,J＝5.0Hz),2.52(2H,t,J＝5.0Hz),2.41(2H,t,J＝5.0Hz),2.33(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 284(M＋H)^＋ .

(步驟B)使用上述步驟A中製成之(5－溴－吡啶－2－基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(52mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－79)之無色粉末(26mg,35%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.05(1H,d,J＝2.0Hz),8.83(2H,s),8.38(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),7.65(1H,d,J＝9.0Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J＝8.1Hz),3.71(8H,brs),3.59(4H,m),3.34(2H,t,J＝8.1Hz),2.33(4H,m),2.20(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－80

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺(D－80)

(步驟A)將使吡啶、3－胺基丙醇及3－溴苯磺醯氯在乙腈中反應而製成之3－溴－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺(266mg)，在DMAP(10mg)存在下，於碳酸二－第三丁酯(226mg)與乙腈(5mL)中作用，即製成3－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺之無色油狀物質(267mg,72%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：7.77(4H,d,J＝8.7Hz),7.67(4H,d,J＝8.7Hz),3.98(2H,t,J＝6.4Hz),3.72(2H,t,J＝5.8Hz),2.02－1.93(2H,m),1.37(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 394,396(M＋H)^＋ .

(步驟B)使用上述步驟A中製成之3－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺(71mg)取代實施例1－D－08中之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法，製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－80)之無色粉末(9mg,13%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.84(1H,s),8.83(2H,s),7.72(1H,d,J＝9.1Hz),7.60(1H,t,J＝7.8Hz),7.49(1H,brs),7.41(1H,d,J＝7.7Hz),7.12(2H,s),4.43(1H,t,J＝6.1Hz),4.13(2H,t,J＝7.9Hz),3.78－3.65(8H,m),3.25(2H,brs),3.18－3.20(2H,m),2.83－2.75(2H,m),1.57－1.47(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 513(M＋H)^＋ .

實施例1－D－81

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－81)步驟A 4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－碘－苯基)－醯胺

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(540mg)之二氯乙烷溶液(10mL)中加入DMAP(12.2mg)、1－碘－3－異氰酸－苯(490mg)後，回流17小時。使其冷卻至室溫後，再加入二氯甲烷(40mL)，以飽和氯化銨水溶液(30mL)洗淨後，該有機層再經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後減壓蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/4//1至1/2/1)精製，即製成目的物之粗生成物(404mg,51%)。

步驟B 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－81)

取步驟A中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－碘－苯基)－醯胺(48mg)、1－乙基－六氫吡(77.5μL)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(5.5mg)、S－Phos(5.0mg)、磷酸鉀26.0mg)，在DMF中(5mL)於100℃下攪拌3小時。再於其中加入水，過濾固體後溶於二氯甲烷中，再以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)精製，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再於該化合物(23.1mg)中加入N－乙醯半胱胺酸(10mg)，在TFA(1mL)中回流6小時。蒸餾去除TFA後，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/2M－氨甲醇＝1/0至20/1)精製，其製成之固體再經飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)、水(3mL)、乙腈(3mL)洗淨，即製成目的化合物(D－81)之黄色固體(12.5mg,79%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.11(2H,s),8.48(1H,s),7.64－7.55(1H,m),7.48－7.42(1H,m),7.26－7.19(1H,m),4.48－4.34(4H,m),4.31－4.12(4H,m),4.12－3.99(8H,m),3.91(2H,t,J＝12.6Hz),3.50(2H,q,J＝7.3Hz),3.28(2H,t,J＝7.4Hz),1.46(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 531(M＋H)^＋ .

實施例1－D－82

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－82)

使用實施例1－D－65之步驟A中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－碘－苯基)－醯胺(100mg)取代4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－碘－苯基)－醯胺，再以與實施例1－D－81之步驟B同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再以與實施例1－D－81之步驟同樣之方法操作，即製成目的化合物(D－82)之黄色固體(10.9mg,16%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.11(2H,s),7.75－7.63(4H,m),4.47－4.27(4H,m),4.23－4.11(4H,m),4.11－3.96(8H,m),3.89(2H,t,J＝12.5Hz),3.48(2H,q,J＝7.3Hz),3.26(2H,t,J＝7.5Hz),1.45(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 531(M＋H)^＋ .

實施例1－D－83

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－83)

使用N－乙基六氫吡(37.0μL,0.291mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(48.0mg,0.0728mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之褐色固體(37mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－83)之黄色粉末(25.0mg,67%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),7.93(2H,d,J＝8.2Hz),7.50(2H,d,J＝8.2Hz),7.11(2H,s),4.12(2H,t,J＝7.4Hz),3.95－2.61(20H,m),1.17(3H,t,J＝7.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 490(M＋H)^＋ .

實施例1－D－84

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－二甲基胺基－乙基)－N－甲基－苯甲醯胺(D－84)

使用N,N,N’－三甲基伸乙基二胺(36.7μL,0.282mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(46.5mg,0.0705mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－二甲基胺基－乙基)－N－甲基－苯甲醯胺之粗生成物之黄色液體(29.7mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－84)之無色粉末(14.0mg,39%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.81(2H,d,J＝8.6Hz),7.48(2H,d,J＝8.6Hz),5.32(2H,brs),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.94－3.72(10H,m),3.29(2H,t,J＝8.1Hz),3.09(3H,s),2.68－2.06(8H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 504(M＋H)^＋ .

實施例1－D－85

{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－85)

使用以與實施例1－D－79之步驟A同樣之方法製成之(5－溴－吡啶－2－基)－嗎福啉－4－基－甲酮(45mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法製成[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－85)之無色粉末(37mg,50%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.05(1H,d,J＝2.1Hz),8.83(2H,s),8.39(1H,dd,J＝8.1,2.5Hz),7.69(1H,d,J＝8.2Hz),7.12(2H,s),4.16(2H,t,J＝8.2Hz),3.78－3.56(16H,m),3.28(2H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 490(M＋H)^＋ .

實施例1－D－86

5－{7－[3－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－86)

使用4－(3－溴－苯磺醯基)－嗎福啉(在乙腈中，由3－溴苯磺醯氯、嗎福啉及吡啶所製成,51mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(44mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[3－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－86)之黄色粉末(59mg,73%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.96(1H,s),8.83(2H,s),7.73－7.64(2H,m),7.35(1H,d,J＝7.1Hz),7.12(2H,s),4.16(2H,t,J＝8.0Hz),3.76－3.65(12H,m)3.37(2H,brs),2.88－2.85(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 525(M＋H)^＋ .

實施例1－D－87

5－{7－[4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－87)

使用4－(4－溴－苯磺醯基)－嗎福啉(在乙腈中，由4－溴苯磺醯氯、嗎福啉及吡啶製成,51mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(44mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－87)之黄色粉末(53mg,68%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.84(2H,s),8.14(2H,d,J＝8.6Hz),7.74(2H,d,J＝8.6Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J＝8.5Hz),3.78－3.60(12H,m),3.29(2H,brs),2.86(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 525(M＋H)^＋ .

實施例1－D－88

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(1－甲基－哌啶－4－基)－醯胺(D－88)

在與實施例1－D－59同樣之方法中，使用4－胺基－1－甲基－哌啶(0.03mL)取代(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(60mg)，製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(1－甲基－哌啶－4－基)－醯胺之粗生成物。再使用該粗生成物(70mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(1－甲基－哌啶－4－基)－醯胺之無色粉末(32mg,86%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.82(2H,s),8.81－8.77(1H,m),7.21(2H,s),3.94(8H,t,J＝7.9Hz),3.76－3.58(8H,m),3.33(3H,s),3.24－3.15(3H,m),2.79－2.67(4H,m),2.27－2.07(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 440(M＋H)^＋ .

實施例1－D－89

1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丁烷－1,4－二酮(D－89)

使用1－乙基－六氫吡(0.025mL)取代嗎福林，並使用實施例1－D－35中製成之4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸(70mg)，再以與實施例1－D－22同樣之方法操作，即製成4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丁烷－1,4－二酮之粗生成物之無色油狀物。再使用該4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丁烷－1,4－二酮之粗生成物(73mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丁烷－1,4－二酮之無色粉末(49mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )(ppm)：8.82(2H,s),7.19(2H,brs),3.93(2H,t,.49(10H,m),1.20(3H,br.t).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 496(M＋H)^＋ .

實施例1－D－90

1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－嗎福啉－4－基－丁烷－1,4－二酮(D－90)

使用實施例1－D－35中製成之4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－酮基－丁酸(70mg)、嗎福啉(0.025mL)，再以與實施例1－D－22同樣之方法操作，即製成4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－嗎福啉－4－基－丁烷－1,4－二酮粗生成物之無色固體。再以該4－[4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－嗎福啉－4－基－丁烷－1,4－二酮之粗生成物(70mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成1－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－嗎福啉－4－基－丁烷－1,4－二酮之無色粉末(28mg,61%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：9.77(2H,br.s),8.28(2H,br.s),4.14(2H,m),3.77－3.63(16H,m),3.48(2H,m),3.19(2H,m),2.80(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 469(M＋H)^＋ .

實施例1－D－91

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－二甲基胺基－丙基)－苯甲醯胺(D－91)

使用N,N－二甲基－1,3－丙烷二胺(19.0μL,0.152mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(50.0mg,0.0758mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－二甲基胺基－丙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(41.5mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－91)之無色粉末(25.8mg,68%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.43(1H,t,J＝5.6Hz),7.91(2H,d,J＝9.1Hz),7.88(2H,d,J＝9.1Hz),7.10(2H,s),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.76－3.22(14H,m),2.33(6H,s),1.77－1.65(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 504(M＋H)^＋ .

實施例1－D－92

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－二甲基胺基－丙基)－N－甲基－苯甲醯胺(D－92)

使用N,N,N’－三甲基－1,3－丙烷二胺(22.2μL,0.152mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(50.0mg,0.0758mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－二甲基胺基－丙基)－N－甲基－苯甲醯胺之粗生成物之黄色液體(37.5mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－92)之黄色粉末(25.5mg,65%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),7.89(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),7.10(2H,s),4.11(2H,t,J＝8.6Hz),3.82－3.58(10H,m),2.96(3H,s),2.32－1.54(10H,m),1.28－0.79(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 518(M＋H)^＋ .

實施例1－D－93

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－苯甲醯胺(D－93)

使用N－(3－胺基丙基)嗎福啉(22.1μL,0.152mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(50.0mg,0.0758mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(44.8mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－93)之黄色粉末(29.3mg,71%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.41(1H,m),7.93(2H,d,J＝9.2Hz),7.89(2H,d,J＝9.2Hz),7.11(2H,s),4.12(2H,t,J＝7.7Hz),3.79－3.49(18H,m),2.48－2.24(4H,m),1.77－1.59(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－94

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－94)

使用N－(胺基乙基)嗎福啉(19.7mg,0.152mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(50.0mg,0.0758mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(33.0mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－94)之黄色粉末(20.7mg,51%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),7.95(2H,d,J＝8.9Hz),7.89(2H,d,J＝8.9Hz),7.29(1H,m),7.11(2H,s),4.13(2H,t,J＝7.9Hz),3.80－3.52(22H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 532(M＋H)^＋ .

實施例1－D－95

{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－95)

使用以與實施例1－D－79之步驟A同樣之方法製成之(5－溴－吡啶－2－基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(61mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]密啶－4－基)－密啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－95)之乳白色粉末(52mg,54%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.04(1H,d,J＝2.5Hz),8.83(2H,s),8.37(1H,dd,J＝8.9,2.5Hz),7.64(1H,d,J＝8.9Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J＝8.4Hz),3.71(8.0H,brs),3.64－3.54(4H,m),3.37(2H,brs),2.46－2.42(4H,m),2.35(2H,q,J＝7.0Hz),1.01(3H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 517(M＋H)^＋ .

實施例1－D－96

5－{7－[3－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－96)

使用1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡(在乙腈中，由3－溴－苯磺醯氯與N－乙基六氫吡製成,68mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成(5－{7－[3－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－96)之乳白色粉末(45mg,43%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.94(1H,s),8.83(2H,s),7.70－7.63(2H,m),7.34(1H,d,J＝6.9Hz),7.12(2H,s),4.15(2H,t,J＝7.5Hz),3.75－3.70(8H,m),3.30(2H,brs),2.88(4H,brs),2.41(4H,brs),2.28(2H,q,J＝7.0Hz),0.91(3H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 552(M＋H)^＋ .

實施例1－D－97

5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－97)

使用1－(4－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡(在乙腈中，由4－溴－苯磺醯氯與N－乙基六氫吡製成,68mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成(5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－96)之乳白色粉末(70mg,69%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),8.12(2H,d,J＝9.1Hz),7.73(2H,d,J＝9.1Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J＝8.1Hz),3.77－3.66(8H,m),3.38(2H,brs),2.86(4H,brs),2.41(4H,brs),2.29(2H,d d,J＝14.8,7.1Hz),0.92(3H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 552(M＋H)^＋ .

實施例1－D－98

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺(D－98)

使用以與實施例1－D－80同樣之方法製成之4－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺(105mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(120mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－98)之黄色粉末(19mg,17%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),8.06(2H,d,J＝8.9Hz),7.78(2H,d,J＝8.9Hz),7.37(1H,t,J＝4.9Hz),7.13(2H,s),4.42(1H,t,J＝5.1Hz),4.14(2H,t,J＝8.0Hz),3.74－3.70(10H,brm),3.30(2H,brs),2.77(2H,dd,J＝13.4,6.7Hz),1.58－1.48(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 513(M＋H)^＋ .

實施例1－D－99

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺(D－99)

使用3－溴－N－Boc－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺(113mg)取代實施例1－D－98之4－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺，再以與實施例1－D－98同樣之方法操作，製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－99)之黄色粉末(14mg,13%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.05(1H,s),8.85(1H,s),8.83(2H,s),7.73(1H,d,J＝8.2Hz),7.60(1H,t,J＝7.9Hz),7.42(1H,d,J＝8.2Hz),7.12(2H,s),4.71(1H,t,J＝5.5Hz),4.13(2H,t,J＝8.3Hz),3.79－3.65(8H,m),3.38(2H,t,J＝5.8Hz),3.30(2H,brs),2.52－2.49(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 499(M＋H)^＋ .

實施例1－D－100

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺(D－100)

以與實施例1－D－98同樣之方法製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再以與實施例1－D－98同樣之方法處理，即製成目的物(D－100)之黄色粉末(8mg,7%)。再使用4－溴－N－Boc－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺(106mg)取代實施例1－D－98之4－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺，以與實施例1－D－98進行同樣之操作，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－100)之黄色粉末(8mg,7%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.48(2H,s),7.61(2H,d,J＝9.1Hz),7.48(2H,d,J＝9.1Hz),3.80(2H,t,J＝8.0Hz),3.56(2H,brs),3.50－3.45(8H,m),3.24(2H,t,J＝5.3Hz),2.65(2H,t,J＝5.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 499(M＋H)^＋ .

實施例1－D－101

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－101)步驟A(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮

在3－硝基苯甲酸(334mg)、N－乙基二異丙胺(1mL)之DMF溶液(10mL)中加入HOBt(270mg)、WSCI(575mg)，於室溫下攪拌10分鐘。再於其中加入1－乙基－六氫吡(305μL)，在室溫下攪拌22小時。再加入飽和食鹽水(30mL)，並以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，其有機層經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)精製，即製成目的化合物(365.3mg,69%)。

步驟B(3－胺基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮

在步驟A中製成之(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮(365.3mg)之甲醇溶液(5mL)中加入鈀黑，再於氫氣大氣下，室溫中攪拌14小時。以沸石過濾後，減壓下蒸餾去除溶劑，即製成目的化合物之粗生成物(241.8mg,51%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－101)

使用步驟B中製成之(3－胺基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(93.3mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－101)之無色固體(51.4mg,46%)

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：11.12(1H,s),8.92(2H,s),7.81(1H,s),7.49－7.44(2H,m),7.20－7.15(1H,m),4.06(2H,t,J＝7.9Hz),3.83－3.71(8H,m),3.62－2.98(10H,brm),2.49－2.48(2H,brm),1.23(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 559(M＋H)^＋ .

實施例1－D－102

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－102)步驟A嗎福啉－4－基－(3－硝基－苯基)－甲酮

使用3－硝基苯甲酸(334mg)，並使用嗎福啉(209μL)取代1－乙基－六氫吡，以與實施例1－D－101之步驟A同樣之方法操作，即製成目的化合物(340mg,72%)。

步驟B(3－胺基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮

使用步驟A中製成之嗎福啉－4－基－(3－硝基－苯基)－甲酮(340mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的物之粗生成物(206.5mg,69%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－102)

使用步驟B中製成之(3－胺基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(82.5mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－102)之無色固體(48.8mg,46%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.16(2H,s),7.93(1H,s),7.61－7.53(1H,m),7.47－7.36(2H,m),4.47(2H,t,J＝7.9Hz),4.17－4.02(12H,m),4.02－3.95(2H,brm),3.81－3.74(2H,brm),3.32(2H,t,J＝7.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 532(M＋H)^＋ .

實施例1－D－103

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－103)步驟A(4－乙基－六氫吡－1－基)－(4－硝基－苯基)－甲酮

使用4－硝基苯甲酸(334mg)取代3－硝基苯甲酸，再以與實施例1－D－101之步驟A同樣之方法操作，即製成目的物之粗生成物(256.4mg,49%)。

步驟B(4－胺基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮

使用步驟A中製成之(4－乙基－六氫吡－1－基)－(4－硝基－苯基)－甲酮(256.4mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的物之粗生成物(240.9mg,quant.)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－103)

使用步驟B中製成之(4－胺基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(93.3mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－103)之無色固體(13.9mg,12%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：11.16(1H,s),8.98(2H,s),7.64(2H,d,J＝8.6Hz),7.51(2H,d,J＝8.6Hz),4.08(2H,t,J＝8.0Hz),3.84－3.72(8H,brm),3.57－3.46(4H,brm),3.33－3.01(6H,m),2.62－2.57(2H,brm),1.24(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 559(M＋H)^＋ .

實施例1－D－104

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－104)步驟A嗎福啉－4－基－(4－硝基－苯基)－甲酮

使用4－硝基苯甲酸(334mg)取代3－硝基苯甲酸，並使用嗎福啉(209μL)取代1－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－101之步驟A同樣之方法操作，即製成目的化合物(363.5mg,77%)。

步驟B(4－胺基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮

使用步驟A中製成之(4－胺基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(363.5mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的物之粗生成物(241.8mg,77%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－104)

使用步驟B中製成之(4－胺基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(82.5mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－104)之黄色固體(26.4mg,25%)

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.12(2H,s),7.65－7.53(4H,m),4.43(2H,t,J＝7.2Hz),4.14－3.99(12H,m),3.98－3.88(2H,m),3.81－3.69(2H,m),3.27(2H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 532(M＋H)^＋ .

實施例1－D－105

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－105)

步驟A 4－(3－硝基－苯基)－嗎福啉

在1－溴－3－硝基－苯(303mg)、乙酸鈀(9.0mg)、BINAP(37mg)、碳酸銫(978mg)之甲苯溶液(10mL)中加入嗎福啉(209μL)，再一面照射超音波一面進行脫氣。再於100℃下攪拌6小時，之後加入水(20mL)，並以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，其有機層再經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/醇＝100/1至20/1)精製，即製成目的物(236.7mg,57%)。

步驟B 3－嗎福啉－4－基－苯基胺

使用步驟A中製成之4－(3－硝基－苯基)－嗎福啉(236.7mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，製成目的物(61.4mg,30%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－105)

使用步驟B中製成之3－嗎福啉－4－基－苯基胺(61.4mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－105)之無色固體(37.4mg,37%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：11.13(1H,s),9.19(2H,s),8.37－8.29(2H,m),7.37－7.31(1H,m),7.17－7.09(1H,m),4.29(2H,t,J＝8.1Hz),4.20－4.13(4H,brm),3.93－3.89(8H,brm),3.78－3.71(4H,m),3.31(2H,t,J＝8.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 504(M＋H)^＋ .

實施例1－D－106

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺(D－106)步驟A(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(3－硝基－苯基)－胺

使用2－嗎福啉－4－基－乙胺(315μL)取代嗎福啉，並使用1－溴－3－硝基－苯(303mg)，再以與實施例1－D－105之步驟A同樣之方法操作，即製成目的物(374.6mg,74%)。

步驟B 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺(D－106)

在步驟A中製成之(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(3－硝基－苯基)－胺(374.6mg)之DMF溶液(5mL)中加入二碳酸二－第三丁酯(650mg)與DMAP(18.2mg)，於50℃下攪拌20小時。再加入水(20mL)，並以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除其中之硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，即製成(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(3－硝基－苯基)－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物。

使用此粗生成物取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成(3－胺基－苯基)－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物。

使用該粗生成物取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－106)之黄色固體(17mg,16%)

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.31(2H,s),8.59(1H,s),7.79－7.70(1H,m),7.62－7.54(1H,m),7.42－7.36(1H,m),4.60(2H,t,J＝7.7Hz),4.52－4.40(4H,m),4.33－4.20(8H,m),4.19－3.97(6H,m),3.60(2H,t,J＝12.0Hz),3.48(2H,t,J＝7.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 547(M＋H)^＋ .

實施例1－D－107

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－107)步驟A 4－(4－硝基－苯基)－嗎福啉

使用1－碘－4－硝基－苯(498mg)取代1－溴－3－硝基－苯，再以與實施例1－D－105之步驟A同樣之方法操作，製成目的物(109.1mg,26%)。

步驟B 4－嗎福啉－4－基－苯基胺

使用步驟A中製成之4－嗎福啉－4－基－苯基胺(109.1mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，製成目的物(45.4mg,49%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－107)

使用步驟B中製成之4－嗎福啉－4－基－苯基胺(45.4mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－107)之黄色固體(20mg,20%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：9.20(2H,s),7.68(2H,d,J＝9.1Hz),7.57(2H,d,J＝9.1Hz),4.30(2H,t,J＝8.4Hz),4.20－4.12(4H,brm),3.97－3.88(8H,brm),3.74－3.66(4H,brm),3.30(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 504(M＋H)^＋ .

實施例1－D－108

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺(D－108)步驟A(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(4－硝基－苯基)－胺

使用1－碘－4－硝基－苯(498mg)取代1－溴－3－硝基－苯，並使用2－嗎福啉－4－基－乙胺(315μL)取代嗎福啉，再以與實施例1－D－105之步驟A同樣之方法操作，製成目的物(301.1mg,60%)。

步驟B 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺(D－108)

在步驟A中製成之(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(4－硝基－苯基)－胺(301.1mg)之DMF溶液(5mL)中，加入二碳酸二－第三丁酯(544mg)及DMAP(18.2mg)，再於50℃下攪拌20小時。再加入水(20mL)，並以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，其有機層再經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，即製成(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(4－硝基－苯基)－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物。

使用此粗生成物取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，製成(4－胺基－苯基)－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物。

使用該粗生成物取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(2－嗎福啉－4－基－乙胺基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－108)之黄色固體(9.3mg,9%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：8.94(2H,s),7.50(2H,d,J＝8.6Hz),7.41(2H,d,J＝8.6Hz),4.25(2H,t,J＝7.7Hz),4.15－3.95(4H,m),3.94－3.79(8H,m),3.76－3.55(6H,m),3.22(2H,t,J＝10.8Hz),3.09(2H,t,J＝7.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 547(M＋H)^＋ .

實施例1－D－109

1－(4－{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基)－乙酮(D－109)

使用N－乙醯基六氫吡(59mg,0.461mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，並使用實施例1－D－48之步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.307mmol)，再以與實施例1－D－48同樣之方法進行胺基化反應，製成1－{4－[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－六氫吡－1－基}－乙酮之粗生成物之黄色固體(120mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－109)之黄色粉末(46mg,57%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.80(2H,s),8.54(1H,d,J＝2.9Hz),8.10(1H,dd,J＝2.7,9.3Hz),7.05(2H,s),6.94(1H,d,J＝9.2Hz),4.05(2H,t,J＝8.3Hz),3.68(8H,s),3.49(8H,m),3.27(2H,m),2.05(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－110

5－[2－嗎福啉－4－基－7－(6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－110)

使用嗎福啉(40.2mg,0.462mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，並使用實施例1－D－48之步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.307mmol)，再以與實施例1－D－48之步驟B同樣之方法進行胺基化反應，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[2－嗎福啉－4－基－7－(6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺之粗生成物之黄色固體(160mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－110)之黄色粉末(56mg,53%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),8.52(1H,d,J＝2.6Hz),8.09(1H,dd,J＝2.8,9.2Hz),6.72(1H,d,J＝9.3Hz),5.22(2H,s),4.07(2H,t,J＝8.2Hz),3.83(12H,s),3.48(4H,m),3.29(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 462(M＋H)^＋ .

實施例1－D－111

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－111)

使用1－六氫吡乙醇(26.0μL,0.212mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(70.0mg,0.106mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物之黄色固體(68.1mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－111)之黄色粉末(24.7mg,44%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.84(2H,d,J＝8.9Hz),7.47(2H,d,J＝8.9Hz),5.25(2H,s),4.12(2H,t,J＝8.3Hz),3.88－3.77(12H,m),3.66(2H,t,J＝5.3Hz),3.31(2H,t,J＝8.3Hz),2.59(2H,t,J＝5.3Hz),2.60－2.50(4H,brm),1.63(1H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 532(M＋H)^＋ .

實施例1－D－112

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－112)

使用1－Boc－六氫吡(31.7mg,0.170mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(70.4mg,0.107mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯基}－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物之黄色固體(74.2mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－112)之無色粉末(41.4mg,80%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.84(2H,d,J＝8.4Hz),7.47(2H,d,J＝8.4Hz),5.22(2H,s),4.12(1H,t,J＝8.2Hz),3.89－3.52(12H,m),3.31(2H,t,J＝8.2Hz),2.94－2.87(4H,brm),1.58(1H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488(M＋H)^＋ .

實施例1－D－113

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－113)

使用1－異丙基六氫吡(30.4μL,0.212mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(64.4mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－113)之無色粉末(38.7mg,69%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.83(2H,d,J＝8.7Hz),7.48(2H,d,J＝8.7Hz),5.25(2H,s),4.12(2H,t,J＝8.1Hz),3.89－3.65(12H,m),3.31(2H,t,J＝8.1Hz),2.91－2.49(5H,m),1.09(6H,d,J＝6.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－114

5－[7－(1－苯甲基氧基甲基－1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－114)

實施例1－D－115

5－[7－(1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－115)

使用1－苯甲基氧基甲基－5－溴－1H－苯并咪唑(由5－溴苯并咪唑、60%油性氫化鈉、氯化苯甲基甲醚(benzyloxymethyl chloride)製成，100mg)取代(3－溴－4－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(142mg)，再以與實施例1－D－25同樣之方法，製成{5－[7－(1－苯甲基氧基甲基－1H－苯并咪唑－5－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB化操作後，經矽膠管柱層析(二氯甲烷/2M－氨甲醇＝100/1至20/1)精製，即製成目的物(D－114)之乳白色粉末(5mg,4%)及目的物(D－115)之乳白色粉末(22g,17%)。

D－114：¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.91(2H,s),8.44(1H,d,J＝2.0Hz),7.89(1H,s),7.81(1H,d,J＝8.7Hz),7.53(1H,dd,J＝8.7,2.0Hz),7.40－7.26(5H,m),5.57(2H,s),5.23(2.0H,s),4.44(2H,s),4.21(2H,t,J＝8.2Hz),3.82－3.72(8H,m),3.33(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 536(M＋H)^＋ .

D－115：¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.40(1H,s),8.82(2H,s),8.17(1H,brs),8.12(1H,brs),7.95(1H,brs),7.62－7.59(1H,m),7.07(2H,s),4.15(2H,t,J＝8.0Hz),3.70(8H,brs),3.3O(2H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 416(M＋H)^＋ .

實施例1－D－116

N－{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－丙烷－1,3－二胺(D－116)

使用N,N,N’－三甲基－1,3－丙烷二胺(67μL,0.46mmol)取代N,N,N’－三甲基伸乙基二胺，並使用實施例1－D－48之步驟A中製成之{5－[7－(6－氯－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(200mg,0.307mmol)，再以與實施例1－D－48之步驟B同樣之方法進行胺基化反應，製成N－[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－N,N’,N’－三甲基－丙烷－1,3－二胺之粗生成物之淡黄色固體(162mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－116)之無色粉末(67mg,57%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.87(2H,s),8.35(1H,d,J＝2.6Hz),8.04(1H,dd,J＝2.6,9.1Hz),6.59(1H,d,J＝9.1Hz),5.25(2H,s),4.04(2H,t,J＝8.0Hz),3.79(10H,s),3.57(2H,t,J＝7.2Hz),3.26(2H,t,J＝8.3Hz),3.05(3H,s),2.38(2H,t,J＝6.8Hz),2.28(s,6H).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 491(M＋H)^＋ .

實施例1－D－117

{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－117)

使用以與實施例1－D－79之步驟A同樣之方法製成之(5－溴－吡啶－2－基)－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(70mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法，製成[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－117)之黄色粉末(23mg,23%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.05(1H,d,J＝2.3Hz),8.83(2H,s),8.37(1H,dd,J＝8.6,2.3Hz),7.65(1H,d,J＝8.6Hz),7.13(2H,s),4.44(1H,t,J＝5.1Hz),4.16(2H,t,J＝7.9Hz),3.74－3.70(8H,brm),3.65－3.62(2H,m),3.29(2H,brs),2.42(2H,t,J＝6.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 533(M＋H)^＋ .

實施例1－D－118

2－(4－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯基}－六氫吡－1－基}－乙醇(D－118)

使用3－溴－苯磺醯基－4－(2－羥基乙基)六氫吡取代實施例1－D－98中之4－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺，再以與實施例1－D－98同樣之方法操作，製成2－{4－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯磺醯基]－六氫吡－1－基}－乙醇之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－118)之黄色粉末(14mg,13%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.94(1H,s),8.83(2H,s),7.73－7.67(2H,m),7.34(1H,d,J＝6.8Hz),7.12(2H,s),4.35(1H,t,J＝5.4Hz),4.15(2H,t,J＝7.7Hz),3.76－3.69(8H,m),3.41－3.39(4H,m),3.29(2H,brs),2.88(4H,brs),2.34(2H,t,J＝6.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 568(M＋H)^＋ .

實施例1－D－119

2－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯磺醯基}－六氫吡－1－基)－乙醇(D－119)

使用4－溴－苯磺醯基－4－(2－羥基乙基)六氫吡取代實施例1－D－98中之4－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺，再以與實施例1－D－98同樣之方法操作，製成2－{4－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯磺醯基]－六氫吡－1－基}－乙醇之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－119)之黄色粉末(28mg,27%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),8.12(2H,d,J＝8.7Hz),7.73(2H,d,J＝8.7Hz),7.13(1H,s),4.36(1H,t,J＝5.4Hz),4.15(2H,t,J＝8.0Hz),3.73－3.71(8H,m),3.41(4H,q,J＝5.3Hz),3.28(2H,brs),2.86(4H,brs),2.35(2H,t,J＝5.9Hz)

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 568(M＋H)^＋ .

實施例1－D－120

{2－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－噻唑－4－基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－120)

(步驟A)由雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)與2－溴－噻唑－4－羧酸乙酯(96mg)，以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成2－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－噻唑－4－羧酸乙酯之粗生成物，再於THF中，與5M氫氧化鈉水溶液作用，即製成2－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－噻唑－4－羧酸之乳白色粉末(154mg,63%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.03(2H,s),7.77(1H,s),7.21(2H,d,J＝8.2Hz),6.89(2H,d,J＝8.2Hz),4.34(2H,t,J＝8.2Hz),3.83－3.81(8H,m),3.42(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 667(M＋H)^＋ .

(步驟B)在2－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－噻唑－4－羧酸(77mg)中加入N－乙基六氫吡(36μL)、WSCI(68mg)、HOBt(48mg)及三乙胺(48μL)，於DMF(3mL)中反應，製成[2－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－噻唑－4－基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，之後依脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－120)之乳白色粉末(38mg,63%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.86(2H,s),7.62(1H,s),7.19(2H,s),4.30(2H,t,J＝7.8Hz),3.82－3.71(8H,m),3.61(4H,brs),3.38(2H,brs),2.41(4H,brs),2.35(2H,q,J＝14.5Hz),1.01(3H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 523(M＋H)^＋ .

實施例1－D－121

{2－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－噻唑－4－基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－121)

使用N－2－羥基乙基六氫吡取代實施例1－D－120之步驟B之N－乙基六氫吡，再以與實施例1－D－120之步驟B同樣之方法操作，製成[2－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－噻唑－4－基]－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－121)之乳白色粉末(20mg,29%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.86(2H,s),7.62(1H,s),7.19(2H,s),4.45(1H,t,J＝5.8Hz),4.30(2H,t,J＝7.6Hz),3.86－3.68(8H,m),3.61(4H,brs),3.51(2H,dd,J＝11.9,5.8Hz),3.39(2H,t,J＝7.6Hz),2.48(4H,brs),2.43(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 539(M＋H)^＋ .

實施例1－D－122

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－羰基]－苯基}－醯胺(D－122)步驟A[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－(4－硝基－苯基)－甲酮

使用4－硝基苯甲酸(320mg)取代3－硝基苯甲酸，並使用2－六氫吡－1－基－乙醇(282μL)取代1－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－101之步驟A同樣之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物。

步驟B(4－胺基－苯基)－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮

使用步驟A中製成之[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－(4－硝基－苯基)－甲酮取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的物之粗生成物(275mg,59%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－羰基]－苯基}－醯胺(D－122)

使用步驟B中製成之(4－胺基－苯基)－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(99.7mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－羰基]－苯基}－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－122)黄色固體(8.8mg,8%)。

¹ H－NMR(TFA－d₁ )δ：9.21(2H,s),7.68(2H,d,J＝8.1Hz),7.62(2H,d,J＝8.1Hz),4.53(2H,t,J＝6.6Hz),4.36－3.83(16H,brm),3.69－3.59(2H,brm),3.52－3.30(4H,brm).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 575(M＋H)^＋ .

實施例1－D－123

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－123)

使用實施例1－D－53之步驟A中製成之3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(69.6mg,0.105mmol)取代4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸，並使用N－(2－胺基乙基)嗎福啉(27.5mg,0.211mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(81.0mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－123)之黄色粉末(34.2mg,60%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.18(1H,s),7.37－7.18(4H,m),5.22(2H,s),4.21－4.10(2H,m),3.92－3.54(14H,m),3.36－3.27(2H,m),2.67－2.49(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 532(M＋H)^＋ .

實施例1－D－124

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－苯甲醯胺(D－124)

使用實施例1－D－53之步驟A中製成之3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(69.6mg,0.105mmol)取代4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸，並使用N－(3－胺基丙基)嗎福啉(31.0μL,0.212mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(66.5mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－124)之無色粉末(23.0mg,40%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.26(1H,brs),8.11(1H,d,J＝7.9Hz),7.94(1H,m),7.45(1H,dd,J＝7.9,6.4Hz),7.40(1H,d,J＝6.4Hz),5.23(2H,s),4.17(2H,t,J＝8.2Hz),3.90－3.77(8H,m),3.72－3.64(4H,m),3.63－3.54(2H,m),3.31(2H,t,J＝8.2Hz),2.61－2.45(6H,m),1.87－1.73(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－125

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－125)

使用實施例1－D－53之步驟A中製成之3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(68.1mg,0.103mmol)取代4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸，並使用1－六氫吡乙醇(26.0μL,0.211mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物之黄色固體(74.4mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－125)之黄色粉末(31.7mg,58%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.00(1H,d,J＝8.9Hz),7.76(1H,s),7.42(1H,dd,J＝8.9,7.4Hz),7.05(1H,d,J＝7.4Hz),5.24(2H,s),4.12(2H,t,J＝7.8Hz),3.87－3.77(8H,m),3.73－3.45(6H,m),3.30(2H,t,J＝7.8Hz),2.73－2.44(6H,m),1.60(1H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 532(M＋H)^＋ .

實施例1－D－126

5－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－126)

使用嗎福啉(14μL)取代1－甲基六氫吡，並使用4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲醛(70mg)，再以與實施例1－D－26之步驟B同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－126)之淡褐色粉末(26mg,50%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),7.95(2H,d,J＝8.6Hz),7.51(2H,d,J＝8.6Hz),7.09(2H,s),4.27(2H,s),4.11(2H,s),3.68－3.55(14H,m),3.35(2H,s),3.19(2H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475(M＋H)^＋ .

實施例1－D－127

2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯硫基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－127)步驟A(4－溴－苯硫基)－乙酸

將4－溴－苯基胺(172mg)溶於1M鹽酸水溶液(2mL)中，再於0℃下加入亞硝酸鈉(82.8mg)。在0℃下攪拌30分鐘後，再加入巰基－乙酸甲酯(127mg)之甲醇溶液，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液調整為pH5。於室溫下攪拌1小時後，再於60℃下攪拌2小時。再以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，並以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑。再經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝20/1)精製，即製成(4－溴－苯硫基)－乙酸甲酯之粗生成物。再將此於甲醇10mL、5M氫氧化鈉水溶液中，於室溫下攪拌1小時，以乙酸乙酯(30mL)將水槽洗淨後，再加入1M鹽酸水溶液使成為pH3。再以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，即製成目的物之粗生成物(151mg,62%)。

步驟B 2－(4－溴－苯硫基)－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮

使用步驟A中製成之(4－溴－苯硫基)－乙酸(60mg)取代3－硝基苯甲酸，再以與實施例1－D－101之步驟A同樣之方法操作，即製成目的化合物(49mg,60%)。

步驟C 2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯硫基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－127)

使用步驟B中製成之2－(4－溴－苯硫基)－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(49.4mg)取代4－氯－吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(64.7mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－羰基]－苯基}－醯胺之粗生成物。再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，即製成目的化合物(D－127)之茶色固體(17.5mg,29%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.81(2H,s),7.80(2H,d,J＝8.7Hz),7.44(2H,d,J＝8.7Hz),7.08(2H,brs),4.07(2H,t,J＝7.4Hz),3.89(2H,s),3.75－3.65(8H,brm),3.51－3.38(4H,m),2.38－2.24(8H,m),0.99(3H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 562(M＋H)^＋ .

實施例1－D－128

{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－128)

使用4－(5－溴－吡啶－2－羰基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(以與實施例1－D－79之步驟A同樣之方法製成,76mg)取代實施例1－D－08之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成4－[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－羰基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－128)之黄色固體(47mg,39%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.04(1H,d,J＝2.2Hz),8.83(2H,s),8.36(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.64(1H,d,J＝8.4Hz),7.13(2H,s),5.76(1H,d,J＝1.2Hz),4.15(2H,t,J＝7.8Hz),3.59－3.48(4H,m),3.34(2H,t,J＝7.8Hz),2.79－2.71(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 489(M＋H)^＋ .

實施例1－D－129

5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－129)步驟A 3－(2－(4－第三丁氧基羰基－六氫吡－1－基)－乙基)－1－溴－苯

在3－(2－溴－乙基)－1－溴－苯(0.15mL,1mmol)、1－第三丁氧基羰基－六氫吡(186mg)、碳酸鉀(280mg)中加入乙腈(4mL)並攪拌4日。再於該反應液中加入乙酸乙酯，以氯化銨水溶液洗淨後以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，即製成3－(2－(4－第三丁氧基羰基－六氫吡－1－基)－乙基)－1－溴－苯之無色油狀物(340mg,92%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 371(M＋H)^＋ .

步驟B 5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－129)

在與實施例1－D－08同樣之方法中,使用上述步驟A中製成之3－(2－(4－第三丁氧基羰基－六氫吡－1－基)－乙基)－1－溴－苯(320mg)取代4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(380mg)，製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－(4－第三丁氧基羰基)－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物。再使用該製成之5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－(4－第三丁氧基羰基)－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(45mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺之淡黄色粉末(2mg)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.82(2H,s),8.54(1H,m),7.86(1H,s),7.54(1H,m),7.29(1H,t,J＝7.8Hz),7.08(2H,s),6.92(1H,m),4.08(2H,t,J＝7.6Hz),3.72(8H,m),3.39－2.50(14H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488(M＋H)^＋ .

實施例1－D－130

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－130)

使用(3－溴－4－甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(160mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－甲基－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－130)之淡黄色油狀物質(84mg,44%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.32－7.24(3H,m),5.49(2H,s),3.98(2H,t,J＝8.2Hz),3.68(16H,s),3.31(2H,t,J＝8.1Hz),2.32(3H,s),2.29(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516(M＋H)^＋ .

實施例1－D－131

5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－131)

在實施例1－D－129同様之方法中，使用4－(2－溴－乙基)－1－溴－苯取代3－(2－溴－乙基)－1－溴－苯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(590mg)，再使用以與實施例1－D－129步驟A同様之方法所製成之4－(2－(4－第三丁氧基羰基－六氫吡－1－基)－乙基)－1－溴－苯(580mg)，而製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－(4－第三丁氧基羰基)－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物。再以該5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－(4－第三丁氧基羰基)－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(99mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺之無色粉末(28mg,49%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：8.80(2H,s),7.73(2H,d,J＝8.9Hz),7.23(2H,d,J＝8.9Hz),7.07(2H,s),4.06(2H,t,J＝8.6Hz),3.69(8H,m),3.30(2H,m),2.69－2.34(12H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488(M＋H)^＋ .

實施例1－D－132

5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－132)

使用4－(3－溴－苯磺醯基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(由3－溴苯磺醯氯與六氫吡－1－羧酸第三丁酯製成,83mg)取代實施例1－D－96之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，製成4－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯磺醯基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－132)之黄色粉末(32mg,33%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.95(1H,brs),8.83(2H,s),7.83－7.81(1H,m),7.68－7.66(1H,m),7.34(1H,d,J＝6.4Hz),7.13(2H,s),5.76(1H,s),4.15(2H,t,J＝7.7Hz),3.76－3.69(8H,m),3.37(1H,brs),2.87－2.75(8H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 524(M＋H)^＋ .

實施例1－D－133

5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－133)

使用4－(4－溴－苯磺醯基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(由4－溴苯磺醯氯與六氫吡－1－羧酸第三丁酯製成,83mg)取代實施例1－D－132之4－(3－溴－苯磺醯基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯，製成4－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯磺醯基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－133)之黄色粉末(50mg,46%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),8.12(2H,d,J＝9.1Hz),7.72(2H,d,J＝8.7Hz),7.13(2H,s),5.76(1H,d,J＝13Hz),4.14(2H,t,J＝7.6Hz),3.75－3.69(8H,m),3.36(2H,brs),2.77－2.70(8H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 524(M＋H)^＋ .

實施例1－D－134

1－[4－(2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(D－134)

取實施例1－D－129步驟B中製成之5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－(4－第三丁氧基羰基)－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(195mg)在1N鹽酸之乙酸溶液中、室温下攪拌30分鐘。再將該反應液倒入碳酸氫鈉水溶液中，並以二氯甲烷萃取。該有機層經硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾去除其中之溶劑，即製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之無色固體(160mg,94%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 728(M＋H)^＋ .

再將該5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(80mg)溶於二氯甲烷(2mL)中，並加入乙醯氯(0.015mL)、三乙胺(0.03mL)，於室温下攪拌1小時。以水洗浄該反應液，其有機層經硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除其中之溶劑，即製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－(4－乙醯基－六氫吡)－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之無色油狀物(85mg,100)。再以該5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－(4－乙醯基－六氫吡)－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(85mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成1－[4－(2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮之無色粉末(48mg,83%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),7.80(1H,m),7.54(1H,m),7.27(1H,m),7.07(2H,br.s),6.89(1H,m),4.05(2H,m),3.68(8H,m),3.41－3.30(6H,m),2.73－2.36(8H,m),1.98(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－135

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺(D－135)步驟A N－(3－溴－苯基)－乙醯胺

在3－溴苯胺(1g)之二氯甲烷溶液(15mL)中加入乙酸酐(659μL)，再於室温下攪拌14小時。再以水(20mL)洗浄，以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑。再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝200/1)精製，即製成目的化合物(1.19g,96%)。

步驟B N－(3－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺

在步驟A製成之N－(3－溴－苯基)－乙醯胺(1.19g)之DMF溶液(15mL)中加入60%油性氫化鈉(279mg)，並於室温下攪拌10分鐘。再於其中加入碘化甲烷(434μL)，並於室温下攪拌21小時。再於其中加入水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，再以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝200/1)精製，製成目的物(1.20g,94%)。

步驟C N－[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺

在步驟B製成之N－(3－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺(114mg)、乙酸鈀(1.1mg)、S－Phos(4.1mg)、磷酸鉀(212.3mg)之DMF溶液(2.5mL)中加入1－乙基六氫吡(76.2μL)，一面照射超音波一面脫氣。此再於100℃下攪拌5小時後，加入水(10mL)，並經乙酸乙酯(10mL×2)萃取，以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)精製，製成目的物(104.9mg,80%)。

步驟D[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－胺

於步驟C製成之N－[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺(104.9mg)中加入水(2mL)、濃硫酸(0.4mL)，並於80℃下攪拌8小時。再於其中加入5M氫氧化鈉水溶液使成為pH9，再以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)精製，即製成目的化合物(76.1mg,86%)。

步驟E 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺(D－135)

使用步驟D中製成之[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－胺(52.6mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同様之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺之粗生成物。再使用該化合物(125mg)依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－135)之黄色固體(54mg,53%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.80(2H,s),7.18(1H,t,J＝8.0Hz),6.80－6.68(3H,m),5.22(2H,brs),3.84(2H,t,J＝8.2Hz),3.80－3.71(8H,brm),3.42(3H,s),3.19－3.13(4H,brm),3.06(2H,t,J＝8.2Hz),2.60－2.54(4H,brm),2.46(2H,q,J＝7.3Hz),1.12(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 545(M＋H)^＋ .

實施例1－D－136

5－(7－{3－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－136)

以與實施例1－D－134同様之方法，使用甲磺醯氯(0.017mL)取代乙磺醯氯，並使用實施例1－D－134中製成之5－{2－嗎福啉－4－基－7－[3－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(80mg)，製成5－(7－{3－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之淡黄色固體(82mg,93%)。再使用該5－(7－{3－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(82mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－(7－{3－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺之無色粉末(28mg,49%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),7.79(1H,s),7.58(1H,m),7.27(1H,m),7.07(2H,br.s),6.90(1H,m),4.07(2H,m),3.69(8H,m),3.32－3.10(6H,m),2.86(3H,s)2.76－2.48(8H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 566(M＋H)^＋ .

實施例1－D－137

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－137)

使用(4－溴－3－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(159mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同様之方法，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－137)之褐色粉末(58mg,62%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.37(1H,s),7.27(2H,d,J＝0.5Hz),5.40(2H,s),3.99(2H,t,J＝8.2Hz),3.69(16H,s),3.32(2H,t,J＝8.2Hz),2.29(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋

實施例1－D－138

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－138)

使用N－乙基六氫吡(24.6μL,0.194mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(65.6mg,0.0968mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同様之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(64.2mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－138)之黄色粉末(39.2mg,76%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.94(2H,s),7.87(1H,t,J＝8.4Hz),7.32－7.24(2H,m),6.67(2H,brs),4.19(2H,t,J＝8.1Hz),3.76－3.73(8H,m),3.32(2H,q,J＝7.4Hz),3.12(2H,t,J＝8.1Hz),2.21－2.17(8H,m),1.41(3H,t,J＝7.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 534(M＋H)^＋ .

實施例1－D－139

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－139)步驟A甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺

在冰冷之N－(2－胺基乙基)嗎福啉(690mg,5.30mmol)之二氯甲烷溶液(25mL)中加入二碳酸二－第三丁酯(1.27g,5.83mmol)，並於室温下攪拌15小時。再以乙酸乙酯(20mL)稀釋該反應液，並依序以飽和氯化銨水溶液(20mL)及飽和食鹽水洗浄。該有機層經硫酸鈉乾燥後過濾去除硫酸鈉，其濾液經減壓濃縮，即製成(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物之黄色液體(1.22g)。

再將其溶於DMF(20mL)中，在冰冷中加入60%油性氫化鈉(640mg)，於室温下攪拌20分鐘。冰冷該反應液並加入碘化甲烷(396μL,6.36mmol)，攪拌3小時。該反應液再以乙酸乙酯(50mL)稀釋，並依序以飽和氯化銨水溶液(30mL)、飽和食鹽水(30mL×5)洗浄。該有機層經硫酸鈉乾燥後，過濾去除硫酸鈉，濾液經減壓濃縮後，即製成甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物之黄色液體(1.50g)。

將其溶於TFA(20mL)中，於室温下攪拌50分鐘。反應液經減壓濃縮後，其殘渣再以SCX樹脂吸附，之後以甲醇(50mL)洗浄、以2mol/L氯甲醇溶液溶出。溶出液經減壓濃縮後，即製成甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺之黄色液體(608mg,80%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：3.80－3.57(4H,m),3.71(2H,t,J＝4.5Hz),2.74－2.27(10H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 145(M＋H)^＋ .

步驟B 4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－139)

使用步驟A中製成之甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺(29.8mg,0.206mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(68.1mg,0.103mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同様之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(70.2mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－139)之黄色粉末(42.0mg,75%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.92(2H,s),7.85(2H,d,J＝8.7Hz),7.57(2H,d,J＝8.7Hz),5.98(2H,s),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),4.04－3.75(14H,m),3.41－3.30(2H,m),3.31(2H,t,J＝8.1Hz),3.09(3H,s),1.78－1.74(4H,brm).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－140

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－140)

使用N－甲基六氫吡(20.9μL,0.194mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(65.6mg,0.0968mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同様之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－4－基]－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基}－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(85.0mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－140)之黄色粉末(25.0mg,50%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.80(1H,t,J＝7.7Hz),7.28－7.20(2H,m),5.27(2H,s),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.82－3.79(8H,m),3.31(2H,t,J＝8.1Hz),2.52－2.39(4H,m),2.34(3H,s),1.72－1.66(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 520(M＋H)^＋ .

實施例1－D－141

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－141)

使用1－Boc－六氫吡(36.1mg,0.194mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(65.6mg,0.0968mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同様之方法進行醯胺化反應，製成4－{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯甲醯基}－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物之黄色固體(89.9mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－141)之黄色粉末(29.6mg,60%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.80(1H,t,J＝8.1Hz),7.27－7.20(2H,m),5.27(2H,s),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.92－3.50(12H,m),3.31(2H,t,J＝8.2 Hz),3.01－2.86(4H,m),1.76(1H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 506(M＋H)^＋ .

實施例1－D－142

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－142)

使用(4－溴－3－甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(167mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同様之方法，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－142)之淡黄色粉末(25mg,26%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.36(1H,s),7.27(2H,s),5.37(2H,s),3.99(2H,t,J＝8.2Hz),3.69(16H,brs),3.32(2H,t,J＝8.2Hz),2.35(3H,s),2.29(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516(M＋H)^＋ .

實施例1－D－143

1－[4－(2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙基}－六氫吡－1－基}－乙酮(D－143)

在與實施例1－D－134同様之方法中，使用實施例1－D－131中製成之5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－(4－第三丁氧基羰基)－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(627mg)，即製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之無色固體(480mg,87%)。再使用該5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(80mg)，並以與實施例1－D－134同様之方法進行乙醯基化反應，即製成5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－(4－乙醯基－六氫吡)－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(88mg)。再使用該5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－(4－乙醯基－六氫吡)－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(84mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成1－[4－(2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮之無色粉末(39mg,68%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),7.74(2H,d,J＝8.4Hz),7.24(2H,d,J＝8.4Hz),7.06(2H,s),4.06(2H,t,J＝8.9Hz),3.69(8H,m),3.43－3.25(6H,m),2.75－2.36(8H,m),1.98(3H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－144

5－(7－{4－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－144)

在與實施例1－D－143同様之方法中，使用甲磺醯氯(0.012mL)取代乙磺醯氯，並使用實施例1－D－143中製成之5－{2－嗎福啉－4－基－7－[4－(2－六氫吡－1－基－乙基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(80mg)，即製成5－(7－{4－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之無色固體(88mg,100%)。再使用該5－(7－{4－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(88mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－(7－{4－[2－(4－甲磺醯基－六氫吡－1－基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺之無色粉末(26mg,43%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.79(2H,s),7.73(2H,d,J＝8.4Hz),7.24(2H,d,J＝8.4Hz),7.05(2H,s),4.05(2H,t,J＝7.8Hz),3.68(8H,m),3.31－3.07(6H,m),2.86(3H,m)2.74－2.48(8H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 566(M＋H)^＋ .

實施例1－D－145

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－145)

使用1－六氫吡乙醇(25.5μL,0.208mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(70.4mg,0.104mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同様之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物之黄色固體(83.2mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－145)之黄色粉末(24.5mg,43%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.81(1H,t,J＝7.9Hz),7.38－7.03(2H,m),5.26(2H,s),4.15(2H,t,J＝8.1Hz),3.84－3.63(14H,m),3.32(2H,t,J＝8.1Hz),2.73－2.30(4H,m),2.61(4H,t,J＝5.1Hz),1.64(1H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 550(M＋H)^＋ .

實施例1－D－146

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－146)

使用(4－溴－3－甲基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(162mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同様之方法操作，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－146)之淡黄色粉末(25mg,12%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.36(1H,s),7.27(2H,s),5.33(2H,s),3.99(2H,t,J＝8.2Hz),3.69(16H,brs),3.32(2H,t,J＝8.2Hz),2.48(2H,dd,J＝14.3,7.2Hz),2.29(3H,s),1.12(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－147

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－147)

使用(4－溴－3－甲基－苯基)－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(168mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同様之方法操作，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－147)之淡黄色粉末(28mg,28%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.37(1H,s),7.27(2H,s),5.40(2H,s),3.99(2H,t,J＝8.2Hz),3.69(18H,brs),3.32(2H,t,J＝8.2Hz),2.67(2H,dd,J＝10.3,5.4Hz),2.29(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－148

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－148)

使用(3－溴－2－甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(174mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同様之方法操作，製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－2－甲基－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－148)之淡黄色粉末(54mg,56%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.29－7.28(2H,m),7.13(1H,dd,J＝5.0,3.0Hz),5.43(2H,s),3.96(2H,t,J＝7.6Hz),3.67(18H,brs),3.33(2H,t,J＝7.6Hz),2.32(3H,s),2.19(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516(M＋H)^＋ .

實施例1－D－149

5－{7－[2－氟－4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－149)

使用1－(4－溴－3－氟－苯磺醯基)－4－甲基－六氫吡(由4－溴－3－氟－苯磺醯氯與N－甲基六氫吡製成,68mg)取代實施例1－D－96中所用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，製成(5－{7－[2－氟－4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－149)之黄色粉末(50mg,46%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.05(1H,t,J＝8.1Hz),7.66(1H,dd,J＝11.4,1.9Hz),7.59(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J＝7.9Hz),3.63(8H,brs),3.36(2H,brs),2.96(4H,brs),2.36(4H,brs),2.15(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 556(M＋H)^＋ .

實施例1－D－150

5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－150)

使用1－(4－溴－3－氟－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡(由4－溴－3－氟－苯磺醯氯與N－乙基六氫吡製成,71mg)取代實施例1－D－96中所用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，製成(5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－150)之黄色粉末(76mg,71%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.06(1H,t,J＝8.1Hz),7.62(2H,ddd,J＝17.7,10.0,1.8Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J＝7.9Hz),3.40－3.33(8H,m),3.31(2H,brs),2.95(4H,brs),2.42(4H,brs),2.31(2H,q,J＝7.1Hz),0.94(3H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 570(M＋H)^＋ .

實施例1－D－151

5－{7－[5－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－151)

以與實施例1－D－26步驟A同様操作，使用4－氟－3－溴－苯甲醛(113mg)取代2－(4－溴－苯基)－[1,3]二氧雜環戊烷，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(215mg)，製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－氟－苯甲醛之粗生成物之無色固體260mg)。再以該3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－氟－苯甲醛之粗生成物(130mg)，以與實施例1－D－26步驟B同様之方法操作，使用1－乙基六氫吡(0.05mL)取代1－甲基六氫吡，製成5－{7－[5－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之無色固體(57mg)。再使用該5－{7－[5－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(57mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－{7－[5－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺之無色粉末(26mg,68%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.89(2H,s),7.62(1H,m),7.15－7.04(2H,m),5.24(2H,s),4.11(2H,t,J＝7.3Hz),3.74(8H,s),3.30(2H,t,J＝7.3Hz),2.50－2.38(10H,m),1.08(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 520(M＋H)^＋ .

實施例1－D－152

2－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯磺醯基}－六氫吡－1－基}－乙醇(D－152)

使用2－[4－(4－溴－3－氟－苯磺醯基)－六氫吡－1－基]－乙醇(由4－溴－3－氟－苯磺醯氯與2－六氫吡－1－基－乙醇製成,74mg)取代實施例1－D－96中所用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，製成(2－{4－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯磺醯基]－六氫吡－1－基}－乙醇之粗生成物，再依脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D－152)之黄色粉末(68mg,63%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.06(1H,t,J＝8.1Hz),7.65(1H,d,J＝11.0Hz),7.59(1H,d,J＝8.1Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J＝5.9Hz),3.63(8H,brs),3.43(2H,t,J＝5.9Hz),3.33(4H,brs),2.94(4H,brs),2.36(2H,t,J＝6.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 586(M＋H)^＋ .

實施例1－D－153

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{3－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－苯基}－甲基－醯胺(D－153)步驟A(3－溴－苯基)－甲基－胺

使用實施例1－D－135之步驟B中製成之N－(3－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺(228mg)取代N－[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟D同様之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物(167mg,90%)。

步驟B 4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－溴－苯基)－甲基－醯胺

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(324g)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入吡啶(194μL)，並冷却至0℃。再於其中加入三光氣(356g)，昇温至室温後再攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，再將其溶於二氯甲烷(2.0mL)中。之後將其加入步驟A製成之(3－溴－苯基)－甲基－胺(134mg)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，並攪拌1小時。加入水(5mL)後再使其通過沃特曼管，該製成之有機層再於減壓下蒸餾去除其中之溶劑。再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝200/1至100/1)精製，即製成目的物(204mg,45%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{3－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－苯基}－甲基－醯胺(D－153)

在步驟B製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－溴－苯基)－甲基－醯胺(70.5mg)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(4.3mg)、S－Phos(3.8mg)、磷酸鉀(39.8mg)之DMF溶液(2.0mL)中加入2－六氫吡－1－基－乙醇(23μL)，再一面照射超音波一面脫氣。再於100℃下攪拌4小時後，再加入水(10mL)，以.乙酸乙酯(10mL×2)萃取，以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除其中之溶劑，再經矽膠管柱層析精製，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{3－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－苯基}－甲基－醯胺。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－153)之無色固體(7.2mg,14%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.71(2H,s),7.14－7.06(2H,m),6.84－6.80(1H,brm),6.71－6.64(2H,m),3.85(2H,t,J＝7.7Hz),3.65－3.59(8H,brm),3.54－3.47(2H,m),3.32(3H,s),3.13－3.03(6H,brm),2.51－2.49(4H,brm),2.40(2H,t,J＝6.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 561(M＋H)^＋ .

實施例1－D－154

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－(3－六氫吡－1－基－苯基)－醯胺(D－154)

使用N－Boc－六氫吡(34.9mg)取代2－六氫吡－1－基－乙醇，並使用4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－溴－苯基)－甲基－醯胺(70.5mg)，再以與實施例1－D－153之步驟C同様之方法操作，製成4－{3－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－甲基－胺基]－苯基}－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的化合物(1－D－154)之黄色固體(37.9mg,78%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.71(2H,s),7.14－7.06(3H,m),6.82－6.78(1H,m),6.71－6.62(2H,brm),3.84(2H,t,J＝8.1Hz),3.67－3.57(8H,brm),3.34(3H,s),3.08(2H,t,J＝8.1Hz),3.01－2.93(4H,brm),2.83－2.75(4H,brm).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 517(M＋H)^＋ .

實施例1－D－155

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺(D－155)步驟A N－(4－溴－苯基)－乙醯胺

使用4－溴苯胺(1g)取代3－溴苯胺，再以與實施例1－D－135之步驟A同様之方法操作，即製成目的化合物(1.15g,93%)。

步驟B N－(4－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺

使用步驟A中製成之N－(4－溴－苯基)－乙醯胺(1.15g)取代(3－溴－苯基)－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟B同様之方法操作，即製成目的化合物(1.19g,96%)。

步驟C N－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺

使用步驟B中製成之N－(4－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺(114mg)取代N－(3－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟C同様之方法操作，即製成目的化合物(84.3mg,65%)。

步驟D[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－胺

使用步驟C中製成之N－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺(84.3mg)取代N－[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟D同様之方法操作，即製成目的化合物(51.7mg,73%)。

步驟E 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺(D－155)

使用步驟D中製成之[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－胺(51.7mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同様之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－甲基－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－155)之無色固體(54.8mg,50%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.72(2H,s),7.17－7.06(4H,m),6.85(2H,d,J＝8.9Hz),3.79(2H,t,J＝8.2Hz),3.69－3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.13－3.03(6H,brm),2.48－2.42(4H,brm),2.33(2H,q,J＝7.2Hz),1.01(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 545(M＋H)^＋ .

實施例1－D－156

1－(4－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氟－苯甲基}－六氫吡－1－基)－乙酮(D－156)

在與實施例1－D－151同様之操作中，使用1－乙醯基六氫吡(50mg)取代1－乙基六氫吡，並使用3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－氟－苯甲醛之粗生成物(130mg)，製成5－{7－[5－(4－乙醯基－六氫吡－1－基甲基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物之無色固體(63mg)。再使用該5－{7－[5－(4－乙醯基－六氫吡－1－基甲基)－2－氟－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(63mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成1－(4－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氟－苯甲基}－六氫吡－1－基)－乙酮之無色粉末(30mg,70%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.63(1H,m),7.25－7.06(2H,m),5.24(2H,s),4.12(2H,t,J＝7.3Hz),3.74(8H,s),3.62－3.28(6H,m),2.42－2.39(4H,m),2.08(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 534(M＋H)^＋ .

實施例1－D－157

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－157)

使用(3－溴－2－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(164mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同様之方法操作，製成[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－2－甲基－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－157)之淡褐色粉末(50mg,54%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.30－7.28(2H,m),7.14(1H,dd,J＝5.6,3.3Hz),5.59(2H,s),3.86－3.76(2H,m),3.67(14H,s),3.32(2H,t,J＝8.4Hz),2.20(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－158

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－158)

使用(3－溴－2－甲基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(156mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同様之方法操作，製成[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－2－甲基－苯基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－158)之淡黄色粉末(53mg,54%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.29－7.28(2H,m),7.14(1H,dd,J＝5.8,3.1Hz),5.62(2H,s),3.87(2H,t,J＝4.9Hz),3.67(16H,s),3.32(2H,t,J＝8.0Hz),2.45(2H,q,J＝7.2Hz),2.19(3H,s),1.10(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－159

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－甲基－苯基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－159)

使用(3－溴－2－甲基－苯基)－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(188mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－2－甲基－苯基]－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－159)之淡黄色粉末(23mg,23%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.30－7.28(1H,m),7.13(2H,dd,J＝5.7,3.2Hz),5.42(2H,s),3.87(2H,t,J＝4.5Hz),3.67(24H,s),3.33(2H,t,J＝8.1Hz),2.60(2H,q,J＝5.3Hz),2.20(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－160

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－160)步驟A(4－溴－苯基)－甲基－胺

使用實施例1－D－155之步驟B中製成之N－(4－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺(228mg)取代N－[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟D同樣之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物(180mg,97%)。

步驟B 4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－溴－苯基)－甲基－醯胺

使用步驟A中製成之(4－溴－苯基)－甲基－胺(134mg)取代(3－溴－苯基)－甲基－胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(324g)，再以與實施例1－D－153之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物(363mg,81%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－160)

使用步驟B中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－溴－苯基)－甲基－醯胺(121mg)取代4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－溴－苯基)－甲基－醯胺，並使用1－甲基－六氫吡(35.7μL)取代2－六氫吡－1－基－乙醇，再以與實施例1－D－153之步驟C同樣之方法操作，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－160)之褐色固體(54mg,63%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.71(2H,s),7.16－7.06(4H,m),6.85(2H,d,J＝8.9Hz),3.79(2H,t,J＝8.0Hz),3.69－3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.13－3.03(6H,brm),2.44－2.36(3H,brm),2.19(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 531(M＋H)^＋ .

實施例1－D－161

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－(4－六氫吡－1－基－苯基)－醯胺(D－161)

使用實施例1－D－160之步驟B中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－溴－苯基)－甲基－醯胺(121mg)取代4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－溴－苯基)－甲基－醯胺，並使用N－Boc－六氫吡(60mg)取代2－六氫吡－1－基－乙醇，再以與實施例1－D－153之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－(4－六氫吡－1－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－161)之黄色固體(56.1mg,67%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.72(2H,s),7.16－7.05(4H,m),6.83(2H,d,J＝9.1Hz),3.78(2H,t,J＝8.1Hz),3.70－3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.07(2H,t,J＝8.1Hz),3.02－2.95(4H,brm),2.82－2.75(4H,brm).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 517(M＋H)^＋ .

實施例1－D－162

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－苯基}－甲基－醯胺(D－162)

實施例1－D－163

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－苯基－醯胺(D－163)

使用實施例1－D－160之步驟B中製成之4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－溴－苯基)－甲基－醯胺(121mg)取代4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－溴－苯基)－甲基－醯胺，再以與實施例1－D－153之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－苯基}－甲基－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－162)之無色固體(17.1mg,38%)及目的化合物(D－163)之無色固體(15.4mg,11%)。

D－162：¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.72(2H,s),7.16－7.07(4H,m),6.84(2H,d,J＝9.1Hz),3.79(2H,t,J＝7.9Hz),3.70－3.59(8H,brm),3.27(3H,s),3.13－3.03(6H,brm),2.52－2.49(6H,brm),2.40(2H,t,J＝6.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 561(M＋H)^＋ .

D－163：¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：8.71(2H,s),7.32－7.27(4H,m),7.14－7.11(1H,m),7.11－7.08(2H,m),3.87(2H,t,J＝8.2Hz),3.64－3.59(8H,brm),3.35(3H,s),3.09(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 433(M＋H)^＋

實施例1－D－164

5－{7－[2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－164)

使用1－(4－溴－3－甲基－苯磺醯基)－4－甲基－六氫吡(由4－溴－3－甲基－苯磺醯氯與N－甲基六氫吡製成,68mg)取代實施例1－D－96中所用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基}－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－164)之黄色粉末(64mg,63%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.67(1H,s),7.59(1H,s),7.59(1H,s),7.08(2H,s),4.05(2H,t,J＝8.1Hz),3.56(2H,brs),3.42－3.31(8H,m),2.93(4H,s),2.35(4H,brs),2.32(3H,s),2.14(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 552(M＋H)^＋ .

實施例1－D－165

5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－2－甲基－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－165)

使用1－(4－溴－3－甲基－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡(由4－溴－3－甲基－苯磺醯氯與N－乙基六氫吡製成,71mg)取代實施例1－D－164中所用之1－(4－溴－3－甲基－苯磺醯基)－4－甲基－六氫吡，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成(5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－2－甲基－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－165)之黄色粉末(77mg,73%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.67(1H,s),7.59(2H,s),7.08(2H,s),4.05(2H,t,J＝7.6Hz),3.56(8H,brs),3.34(2H,brs),2.92(4H,brs),2.41(4H,brs),2.32(3H,s),2.29(2H,q,J＝7.1Hz),0.93(3H,t,J＝7.1Hz)

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 566(M＋H)^＋ .

實施例1－D－166

2－(4－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯磺醯基}－六氫吡－1－基)－乙醇(D－166)

使用2－[4－(4－溴－3－甲基－苯磺醯基)－六氫吡－1－基]－乙醇(由4－溴－3－甲基－苯磺醯氯與2－六氫吡－1－基－乙醇製成,74mg)取代實施例1－D－164中所用之1－(4－溴－3－甲基－苯磺醯基)－4－甲基－六氫吡，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成(5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－2－甲基－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－166)之黄色粉末(35mg,33%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.67(1H,s),7.59(2H,s),7.08(2H,s),4.39(1H,t,J＝5.4Hz),4.05(2H,t,J＝8.2Hz),3.56(8H,s),3.42(2H,dd,J＝11.9,5.4Hz),3.34(2H,brs),2.34(2H,dd,J＝11.9,5.4Hz),2.32(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 582(M＋H)^＋ .

實施例1－D－167

2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺基}－乙醇(D－167)步驟A[第三丁氧基羰基－(4－氯－吡啶－2－基)－胺基]－乙酸甲酯

在(4－氯－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(100mg,0.437mmol)之DMF懸濁液(1mL)中，在冰冷下加入60%油性氫化鈉(68mg)，再於室溫下攪拌30分鐘。該反應液中再加入溴乙酸甲酯(0.19mL,2.06mmol)，並於室溫下攪拌1小時。反應液再經飽和氯化銨水溶液急冷，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併該有機層後再以飽和氯化鈉水溶液洗淨。該有機層經硫酸鎂乾燥後，過濾去除硫酸鎂，其濾液經減壓濃縮後，殘渣再經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝10：1)精製，即製成[第三丁氧基羰基－(4－氯－吡啶－2－基)－胺基]－乙酸甲酯之無色透明液體(380mg,97%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.18(1H,d,J＝5.3Hz),8.01(1H,m),6.99(1H,dd,J＝1.9Hz,5.3Hz),4.73(2H,s),3.75(3H,s),1.53(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 201(M－100)^＋ .

步驟B{[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－第三丁氧基羰基－胺基}－乙酸甲酯

取步驟A中製成之第三丁氧基羰基－(4－氯－吡啶－2－基)－胺基]－乙酸甲酯(200mg,0.667mmol)、雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(300mg,0.556mmol)、乙酸鈀(12.5mg,0.0556mmol)、S－Phos(46mg,0.111mmol)、磷酸鉀(354mg,1.67mmol)之DMF溶液(4mL)，在超音波照射下脫氣，再於氮氣大氣、100℃下攪拌1小時。該反應液冷卻至室溫後，以水稀釋，再以二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併其有機層再經飽和氯化鈉水溶液洗淨。該有機層經硫酸鎂乾燥後過濾去除硫酸鎂，其濾液經減壓濃縮後，殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50：1)精製，即製成{[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－第三丁氧基羰基－胺基}－乙酸甲酯之黄色固體(400mg,90%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.99(2H,s),8.48(1H,m),8.23(1H,d,J＝6.1Hz),7.48(1H,m),7.19(4H,m),6.86(4H,m),4.84(4H,s),4.77(2H,s),4.13(2H,m),3.92(4H,m),3.82(10H,m),3.75(3H,s),3.33(2H,m),1.51(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 804(M＋H)^＋ .

步驟C[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－(2－羥基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯

取步驟B中製成之{[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－第三丁氧基羰基－胺基}－乙酸甲酯(135mg,0.168mmol)之THF溶液(5mL)冷卻至－40℃，再加入氫化鋁鋰之1.0M二乙醚溶液(0.20mL,0.20mmol)，再於1小時中緩緩昇溫至0℃。該反應液再以酒石酸鈉鉀水溶液急冷，並以二氯甲烷(15mL×2)萃取。合併該有機層後經飽和氯化鈉水溶液洗淨。該有機層經硫酸鎂乾燥後過濾去除硫酸鎂，濾液經減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50：1)精製，即製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－(2－羥基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯之黄色固體(73mg,56%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.99(2H,s),8.14(2H,m),7.52(1H,m),7.19(4H,m),6.86(4H,m),4.84(4H,s),4.11(2H,m),3.87(18H,m),3.33(2H,m),1.53(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 776(M＋H)^＋ .

步驟D 2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基胺基}－乙醇(D－167)

使用步驟C中製成之[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－(2－羥基－乙基)－胺基甲酸第三丁酯(73mg,0.094mmol)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－167)之黄色粉末(20mg,51%)。

¹ H－NMR(TFA－d)δ(ppm)：9.27(2H,s),8.02(2H,m),7.21(1H,m),4.82(1H,m),4.59(2H,m),4.21(8H,m),4.06(2H,m),3.84(1H,m),3.53(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 436(M＋H)^＋ .

實施例1－D－168

3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－丙烷－1－酮(D－168)步驟A 3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－丙酸

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)與3－(4－溴－苯基)－丙酸(47mg)，再以與實施例1－D－19之步驟A同樣之方法操作，即製成3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－丙酸之粗生成物(65mg)。

步驟B 3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－丙烷－1－酮(D－168)

使用六氫吡－1－羧酸第三丁酯(20mg)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－丙酸(61mg)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，製成3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－第三丁基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－168)之淡黄色粉末(14mg,31%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ ＋CD₃ OD)δ(ppm)：8.86(2H,s),7.70(2H,m),7.25(2H,m),4.10(2H,m),3.82(8H,m),3.62(2H,m),3.42(2H,m),3.27(2H,m),2.95(2H,m),2.66(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516(M＋H)^＋ .

實施例1－D－169

3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－169)

使用1－乙基－六氫吡(22μL)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－168之步驟A中製成之3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－丙酸(100mg)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，製成3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－169)之淡黄色粉末(18mg,23%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ ＋CD₃ OD)δ(ppm)：8.86(2H,s),7.71(2H,d,J＝8.4Hz),7.24(2H,d,J＝8.4Hz),4.10(2H,d,J＝8.0Hz),3.82(8H,m),3.66(2H,m),3.46(2H,m),3.28(2H,d,J＝8.0Hz),2.95(2H,m),2.64(2H,m),2.40(6H,m),1.10(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 544(M＋H)^＋ .

實施例1－D－170

3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－丙烷－1－酮(D－170)

使用2－六氫吡－1－基－乙醇(23mg)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－168之步驟A中製成之3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－丙酸(100mg)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，製成3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－丙烷－1－酮，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－170)之淡黄色粉末(20mg,25%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ ＋CD₃ OD)δ(ppm)：8.86(2H,s),7.70(2H,d,J＝8.8Hz),7.24(2H,d,J＝8.8Hz),4.09(2H,d,J＝8.2Hz),3.82(8H,m),3.65(4H,m),3.44(2H,m),3.27(2H,d,J＝8.2Hz),2.95(2H,m),2.66(2H,m),2.49(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 560(M＋H)^＋ .

實施例1－D－171

2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－乙酮(D－171)

使用4－[2－(3－溴－苯基)－乙醯基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(128mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成4－{2－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－乙醯基}－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB化及脫BOC化，即製成目的物(D－171)之無色粉末(4mg,3%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ ＋CD₃ OD)δ(ppm)：8.85(s,2H),7.76(s,1H),7.70(d,1H,J＝8.7Hz),7.34(t,1H,J＝8.0Hz),6.93(d,1H,J＝7.6Hz),4.12(t,2H,8.2Hz),3.83－3.52(m,12H),3.45(t,2H,J＝4.7Hz),3.28(t,2H,8.2Hz),2.81(t,2H,J＝4.7Hz),2.65(t,2H,J＝4.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502(M＋H)^＋ .

實施例1－D－172

2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－乙酮(D－172)

使用4－[2－(4－溴－苯基)－乙醯基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(132mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成4－{2－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－乙醯基}－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－172)之無色粉末(5mg,3%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ ＋CD₃ OD)δ(ppm)：8.84(s,2H),7.78(d,2H,8.7Hz),7.27(d,2H,J＝8.3Hz),4.11(t,2H,J＝8.0Hz),3.90－3.57(m,12H),3.47(m,2H),3.29(t,2H,J＝8.0Hz),2.82(t,2H,J＝4.7Hz),2.69(t,2H,J＝4.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502(M＋H)^＋ .

實施例1－D－173

5－[7－(2－氟－5－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－173)

在與實施例1－D－26步驟B同樣之方法中，使用4－氟－3－溴－苯甲醛(270mg)、嗎福啉(0.23mL)進行還原性胺基化反應，製成2－氟－5－嗎福啉－4－基甲基－溴苯之粗生成物之無色油狀物(344mg)。在與實施例1－D－08同樣之方法中，使用上述步驟中製成之2－氟－5－嗎福啉－4－基甲基－溴苯之粗生成物(66mg)取代4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(92mg)，製成5－[7－(2－氟－5－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物。再使用該5－[7－(2－氟－5－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(90mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－[7－(2－氟－5－嗎福啉－4－基甲基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺之無色粉末(5.4mg)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),7.77(1H,m),7.50－7.40(2H,m),7.15(2H,s),4.34(2H,s),4.06(2H,t,J＝7.3Hz),3.94－3.12(18H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 493(M＋H)^＋ .

實施例1－D－174

5－(2－嗎福啉－4－基－7－鄰甲苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－174)

使用1－溴－2－甲基－苯(13μL)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－7－鄰甲苯基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－174)之淡黄色粉末(9mg,25%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.80(1H,s),8.74(1H,s),7.32－7.17(2H,m),7.08－7.02(1H,m),6.82(1H,d,J＝8.4Hz),3.34(18H,s),3.14(2H,t,J＝8.2Hz),2.20(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 390(M＋H)^＋ .

實施例1－D－175

5－{7－[2－氟－4－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－175)

使用4－(4－溴－3－氟－苯磺醯基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(由4－溴－3－氟－苯磺醯氯與六氫吡－1－羧酸第三丁酯製成,87mg)取代實施例1－D－96中使用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－96同樣之方法操作，製成4－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯磺醯基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－175)之乳白色粉末(30mg,30%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.06(1H,t,J＝8.1Hz),7.54(2H,dd,J＝10.2,1.3Hz),5.29(1H,brs),4.21(2H,t,J＝8.2Hz),3.77(8H,brs),3.33(2H,t,J＝8.3Hz),3.07－3.05(4H,m),2.97－2.95(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 542(M＋H)^＋ .

實施例1－D－176

5－{7－[2－甲基－4－(六氫吡－1－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－176)

使用4－(4－溴－3－甲基－苯磺醯基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(由4－溴－3－甲基－苯磺醯氯與六氫吡－1－羧酸第三丁酯製成,86mg)取代實施例1－D－96中所用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－96同樣之方法操作，製成4－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯磺醯基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－176)之乳白色粉末(83mg,77%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.67(1H,d,J＝2.1Hz),7.61(1H,dd,J＝8.2,2.1Hz),7.40(1H,d,J＝8.2Hz),5.39(2H,s),4.02(2H,t,J＝8.1Hz),3.71(8H,s),3.34(2H,t,J＝8.1Hz),3.07－3.05(4H,m),2.97－2.95(4H,m),2.35(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 538(M＋H)^＋ .

實施例1－D－177

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－177)步驟A N－甲基－N－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－乙醯胺

使用1－甲基六氫吡(60μL)取代1－乙基六氫吡，再以與實施例1－D－135之步驟C同樣之方法操作，即製成目的化合物(35.8mg,29%)。

步驟B甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－胺

使用步驟A中製成之N－甲基－N－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－乙醯胺(35.8mg)取代N－[3－(4－乙基－六氫吡－1－基)－苯基]－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟D同樣之方法操作，即製成目的化合物(29.2mg,98%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－177)

使用步驟B中製成之甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－胺(29.2mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(72mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－177)之無色固體(17.2mg,23%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.80(2H,s),7.22－7.14(1H,m),6.81－6.68(3H,m),3.84(2H,t,J＝8.1Hz),3.80－3.71(8H,brm),3.42(3H,s),3.19－3.12(4H,brm),3.06(2H,t,J＝8.1Hz),2.58－2.50(4H,brm),2.34(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 531(M＋H)^＋

實施例1－D－178

5－[7－(3－甲基－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－178)

使用2－溴－3－甲基吡啶(35mg)取代實施例1－D－8中使用之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[7－(3－甲基－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺之粗生成物，之後依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－178)之黄色固體(20mg,28%)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391(M＋H)^＋ .

實施例1－D－179

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－[2－(2－羥基－乙氧基)－乙基]－苯甲醯胺(D－179)

使用2－(2－胺基乙氧基)乙醇(6μL)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(38mg)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－[2－(2－羥基－乙氧基)－乙基]－苯甲醯胺，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－179)之無色粉末(3mg,10%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.84(2H,d,J＝6.1Hz),7.71(2H,dd,J＝5.9,3.2Hz),7.53(2H,dd,J＝5.5,3.4Hz),6.74(1H,d,J＝8.2Hz),6.60(1H,s),4.54(2H,t,J＝4.6Hz),4.22(2H,dd,J＝5.8,3.1Hz),4.13(2H,t,J＝7.3Hz),3.84－3.74(14H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507(M＋H)^＋ .

實施例1－D－180

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸鄰甲苯基醯胺(D－180)

使用鄰甲苯基胺(25.7mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸鄰甲苯基醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－180)之無色固體(58.6mg,68%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.36(1H,s),8.91(2H,s),7.67－7.62(1H,m),7.25－7.20(2H,m),7.16－7.08(1H,m),4.23(2H,t,J＝8.6Hz),3.85－3.75(8H,brm),3.24(2H,t,J＝8.6Hz),2.33(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 433(M＋H)^＋

實施例1－D－181

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－異丙基－苯基)－醯胺(D－181)

使用2－異丙基－苯基胺(32.5mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－異丙基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－181)之無色固體(52.5mg,57%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.37(1H,s),8.91(2H,s),7.55－7.51(1H,m),7.35－7.30(1H,m),7.25－7.20(2H,m),4.23(2H,t,J＝8.4Hz),3.78－3.75(8H,brm),3.29－3.19(3H,m),1.23(6H,d,J＝6.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461(M＋H)^＋

實施例1－D－182

2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－182)

使用2－(3－溴－苯基)－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮(126mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成2－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－182)之黄色粉末(36mg,19%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.77(1H,s),7.69(1H,d,J＝8.3Hz),7.32(1H,t,J＝8.0Hz),6.92(1H,d,J＝7.6Hz),5.25(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.0Hz),3.80(10H,m),3.65(2H,t,J＝4.9Hz),3.47(2H,m),3.26(2H,t,J＝8.2Hz),2.35(2H,t,J＝4.9Hz),2.23(5H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516(M＋H)^＋ .

實施例1－D－183

2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－183)

使用2－(4－溴－苯基)－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮(130mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成2－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－乙酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－183)之黄色粉末(35mg,19%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.76(2H,d,J＝8.7Hz),7.27(2H,d,8.7Hz),5.20(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.3Hz),3.85(8H,m),3.71(2H,s),3.67(2H,m),3.49(2H,t,J＝5.3Hz),3.27(2H,t,J＝8.7Hz),2.37(2H,m),2.26(5H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516(M＋H)^＋ .

實施例1－D－184

2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－184)

使用2－(3－溴－苯基)－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(137mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用丁醯胺雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成2－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－184)之淡黄色粉末(112mg,60%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.77(1H,s),7.69(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(1H,t,J＝8.0Hz),6.92(1H,d,J＝7.9Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.83(8H,m),3.75(2H,s),3.66(2H,t,J＝4.9Hz),3.47(2H,t,J＝4.9Hz),3.26(2H,t,J＝8.2Hz),2.39(4H,m),2.27(2H,t,J＝4.9Hz),1.05(3H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－185

2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(D－185)

使用2－(4－溴－苯基)－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(137mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成2－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－185)之黄色粉末(92mg,47%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.76(2H,d,J＝8.7Hz),7.27(2H,d,J＝8.7Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.81(8H,m),3.71(2H,s),3.67(2H,t,J＝4.9Hz),3.50(2H,m),3.27(2H,t,J＝8.2Hz),2.39(4H,m),2.29(2H,t,J＝4.9Hz),1.06(3H,t,J＝7.2Hz).ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－186

2－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(D－186)

使用2－(3－溴－苯基)－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(143mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成2－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－186)之黄色粉末(56mg,28%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.80(1H,s),7.68(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(1H,t,J＝7.8Hz),6.92(1H,d,J＝7.2Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.83(8H,m),3.75(2H,s),3.66(2H,t,J＝4.9Hz),3.60(2H,t,J＝5.1Hz),3.46(2H,t,J＝4.7Hz),3.27(2H,t,J＝8.2Hz),2.49(4H,m),2.34(2H,t,J＝4.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－187

2－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮(D－187)

使用2－(4－溴－苯基)－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－乙酮(143mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成2－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－乙酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－187)之淡褐色粉末(19mg,11%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.77(2H,d,J＝8.3Hz),7.27(2H,d,J＝8.3Hz),5.19(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.82(8H,m),3.72(2H,s),3.67(2H,t,J＝4.9Hz),3.61(2H,t,J＝5.1Hz),3.49(2H,t,J＝4.9Hz),3.27(2H,t,J＝8.2Hz),2.50(4H,m),2.37(2H,t,J＝4.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－188

3－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－188)

使用3－(4－溴－苯基)－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(174mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成3－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－188)之淡黄色粉末(70mg,36%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),7.70(2H,d,J＝8.8Hz),7.24(2H,d,J＝8.8Hz),5.22(2H,s),4.09(2H,t,8.2Hz),3.81(8H,m),3.68(2H,m),3.46(2H,m),3.27(2H,t,J＝8.2Hz),2.97(2H,t,J＝7.8Hz),2.63(2H,t,J＝7.8Hz),2.38(4H,m),2.31(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－189

3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－六氫吡－1－基－丙烷－1－酮(D－189)

使用4－[3－(3－溴－苯基)－丙醯基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(220mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成4－{3－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－丙醯基}－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－189)之淡黄色粉末(50mg,8%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.66(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J＝7.6Hz),5.23(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.2Hz),3.82(8H,m),3.61(2H,m),3.37(2H,m),3.28(2H,t,J＝8.3Hz),3.00(2H,t,J＝8.0Hz),2.82(2H,m),2.75(2H,m),2.64(2H,t,J＝8.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516(M＋H)^＋ .

實施例1－D－190

3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－190)

使用3－(3－溴－苯基)－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(173mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成3－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－190)之淡褐色粉末(110mg,58%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.65(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J＝7.6Hz),5.24(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.2Hz),3.82(8H,m),3.66(2H,m),3.42(2H,m),3.27(2H,t,J＝8.2Hz),3.00(2H,t,J＝7.8Hz),2.64(2H,t,J＝7.8Hz),2.38(2H,m),2.29(5H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530(M＋H)^＋ .

實施例1－D－191

3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(D－191)

使用3－(3－溴－苯基)－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮(181mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成3－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－(4－乙基－六氫吡－1－基)－丙烷－1－酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－191)之淡褐色粉末(115mg,60%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.65(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J＝7.6Hz),5.23(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.2Hz),3.82(8H,m),3.68(2H,m),3.44(2H,m),3.27(2H,t,J＝8.2Hz),3.00(2H,t,J＝7.8Hz),2.65(2H,t,J＝7.8Hz),2.39(6H,m),1.09(3H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 544(M＋H)^＋ .

實施例1－D－192

3－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基}－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－丙烷－1－酮(D－192)

使用3－(3－溴－苯基)－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－丙烷－1－酮(180mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成3－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－1－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－丙烷－1－酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－192)之淡黄色粉末(95mg,48%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.66(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J＝8.0Hz),5.23(2H,s),4.10(2H,t,J＝8.2Hz),3.82(8H,m),3.66(4H,m),3.43(2H,m),3.28(2H,t,J＝8.2Hz),3.00(2H,t,J＝7.6Hz),2.65(2H,t,J＝7.8Hz),2.55(2H,t,J＝5.3Hz),2.49(2H,m),2.41(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 560(M＋H)^＋ .

實施例1－D－193

5－[7－(4－甲基－吡啶－3－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－193)

使用3－溴－4－甲基吡啶(35mg)取代實施例1－D－08中使用之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[7－(3－甲基－吡啶－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺之粗生成物，之後依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－193)之黄色固體(25mg,22%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.51(1H,s),8.39(1H,d,J＝4.9Hz),7.23(1H,d,J＝4.9Hz),5.35(2H,s),4.03(2H,t,J＝8.2Hz),3.68(8H,s),3.35(2H,t,J＝8.2Hz),2.29(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391(M＋H)^＋ .

實施例1－D－194

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－{甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－胺基}－苯基)－醯胺(D－194)步驟A[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－(4－硝基－苯基)－胺

使用1－碘－4－硝基－苯(500mg)取代1－溴－3－硝基－苯，並使用3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙胺(379mg)取代嗎福啉，再以與實施例1－D－105之步驟A同樣之方法操作，即製成目的物(432mg,77%)。

步驟B甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－(4－硝基－苯基)－胺

使用步驟A中製成之[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－(4－硝基－苯基)－胺(111mg)取代N－(3－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物(78.7mg,67%)。

步驟C N－甲基－N－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－苯－1,4－二胺

使用步驟B中製成之甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－(4－硝基－苯基)－胺(78,7mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的物(53.5mg,76%)。

步驟D 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－{甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－胺基}－苯基)－醯胺(D－194)

使用步驟C中製成之N－甲基－N－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－苯－1,4－二胺(53.5mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－{甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－基)－丙基]－胺基}－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－194)之黄色固體(21.8mg,19%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ：10.70(1H,s),8.84(2H,s),7.31(2H,d,J＝9.1Hz),7.21(2H,s),6.71(2H,d,J＝9.1Hz),4.02(2H,t,J＝8.3Hz),3.77－3.70(8H,brm),3.30(2H,t,J＝7.4Hz),3.22(2H,t,J＝8.3Hz),2.83(3H,s),2.44－2.17(8H,brm),2.28(2H,t,J＝7.0Hz),2.19(3H,s),1.68－1.55(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 588(M＋H)^＋

實施例1－D－195

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－195)

使用3－溴－2－氟苯甲酸(200mg,0.913mmol)取代3－溴－4－氟苯甲酸，並使用嗎福啉(95.5μL,1.10mmol)，再以與實施例1－D－16同樣之方法進行醯胺化反應，即製成(3－溴－2－氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物(265mg)。

使用該製成之(3－溴－2－氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物(56.1mg)取代(3－溴－4－氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70.0mg,0.130mmol)，再以與實施例1－D－16同樣之方法進行胺基化反應，製成{3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－2－氟－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物之黄色固體(110mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－195)之黄色粉末(15.0mg,23%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.76(1H,dt,J＝3.0,7.7Hz),7.31－7.19(2H,m),5.23(2H,s),4.28－3.96(4H,m),3.87－3.37(14H,m),3.32(2H,t,J＝8.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507(M＋H)^＋ .

實施例1－D－196

5－{7－[2－甲基－4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－196)

使用4－(4－溴－3－甲基－苯磺醯基)－嗎福啉(由4－溴－3－甲基－苯磺醯氯與嗎福啉製成,66mg)取代實施例1－D－98之4－溴－N－Boc－N－(3－羥基－丙基)－苯磺醯胺，再以與實施例1－D－98同樣之操作進行反應，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[2－甲基－4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－196)之淡黄色粉末(81mg,80%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),7.68(1H,d,J＝2.1Hz),7.62(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),7.43(1H,d,J＝8.4Hz),5.66(2H,s),4.04(2H,t,J＝8.1Hz),3.78(4H,t,J＝4.5Hz),3.70(8H,s),3.35(2H,t,J＝8.1Hz),3.07(4H,t,J＝4.5Hz),2.36(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 539(M＋H)^＋ .

實施例1－D－197

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－197)

使用實施例1－D－139之步驟A中製成之甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺(98.8mg,0.685mmol)取代嗎福啉，並使用4－溴－3－氟苯甲酸(100mg,0.457mmol)取代3－溴－4－氟苯甲酸，再以與實施例1－D－16同樣之方法進行醯胺化反應，即製成4－溴－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物(153mg)。

使用該製成之4－溴－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物(68mg)取代(3－溴－4－氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70.0mg,0.130mmol)，再以與實施例1－D－16同樣之方法進行胺基化反應，製成{4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(161mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－197)之黄色粉末(35.5mg,49%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.91(2H,s),7.81(1H,dd,J＝8.6,7.6Hz),7.36(1H,dd,J＝6.4,1.8Hz),7.32(1H,dd,J＝8.6,1.8Hz),6.25(2H,s),4.17(2H,t,J＝8.1Hz),4.06－4.02(6H,m),3.80－3.70(8H,m),3.41－3.33(2H,m),3.31(2H,t,J＝8.1Hz),3.07(3H,s),2.72－2.68(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 564(M＋H)^＋ .

實施例1－D－198

5－{7－[2－氟－4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－198)

使用4－(4－溴－3－氟－苯磺醯基)－嗎福啉(由4－溴－3－氟－苯磺醯氯與嗎福啉製成,66mg)取代實施例1－D－96中所用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－96同樣之方法操作，製成(5－{7－[2－氟－4－(嗎福啉－4－磺醯基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－198)之淡黄色粉末(48mg,53%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.11(1H,t,J＝7.9Hz),7.56(1H,s),7.53(1H,s),5.41(2H,s),4.23(2H,t,J＝7.2Hz),3.80(4H,brs),3.77(8H,brs),3.33(2H,t,J＝8.2Hz),3.08－3.06(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 543(M＋H)^＋ .

實施例1－D－199

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－199)步驟A 4－(4－氯－吡啶－2－羰基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯

在4－氯吡啶甲酸氯化物(175mg,0.994mmol)之二氯甲烷溶液(4mL)中加入N－乙基二異丙胺(346μL,1.99mol)與N－Boc－六氫吡(278mg,1.49mmol)，再於室溫下攪拌12小時。該反應液經減壓濃縮後，其殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)精製，即製成4－(4－氯－吡啶－2－羰基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(166mg,51%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.67(d,1H,J＝2.1Hz),7.37(dd,1H,J＝2.1Hz,J＝5.3Hz),3.77(t,2H,J＝4.6Hz),3.51(m,6H),1.48(s,9H).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 326(M＋H)^＋ .

步驟B{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基－甲酮(D－199)

使用步驟A中製成之4－(4－氯－吡啶－2－羰基)－六氫吡－1－羧酸第三丁酯(163mg,0.500mmol)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(245mg,445mmol)，再以與實施例1－D－07同樣之方法進行胺基化反應，製成4－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－羰基]－六氫吡－1－羧酸第三丁酯之粗生成物之黄色固體(239mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB化及脫BOC化反應，即製成目的物(D－199)之黄色粉末(67mg,49%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ ＋MeOH－d₄ )δ(ppm)：8.87(2H,s),8.45(1H,d,J＝5.8Hz),8.11(1H,dd,J＝2.1,5.8Hz),7.79(1H,d,J＝2.1Hz),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.85(10H,m),3.61(2H,t,J＝4.6Hz),3.35(2H,t,J＝8.2Hz),3.03(2H,t,J＝4.6Hz),2.92(2H,t,J＝4.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 489(M＋H)^＋ .

實施例1－D－200

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－200)

使用N－甲基六氫吡取代N－Boc－六氫吡，並使用4－氯吡啶甲酸氯化物，再以與實施例1－D－199之步驟A同樣之方法進行醯胺化反應，製成(4－氯－吡啶－2－基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮。使用該製成之(4－氯－吡啶－2－基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(105mg,0.438mmol)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(215mg,0.398mmol)，再以與實施例1－D－07同樣之方法進行胺基化反應，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(285mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－200)之黄色粉末(69mg,38%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.47(1H,d,J＝6.0Hz),8.09(1H,dd,J＝2.1,6.0Hz),7.79(1H,d,J＝2.1Hz),5.28(2H,s),4.12(2H,t,J＝8.8Hz),3.85(10H,m),3.69(2H,m),3.33(2H,t,J＝8.8Hz),2.57(2H,m),2.47(2H,m),2.36(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－201

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－201)

使用N－乙基六氫吡取代N－Boc－六氫吡，並使用4－氯吡啶甲酸氯化物，再以與實施例1－D－199之步驟A同樣之方法進行醯胺化反應，製成(4－氯－吡啶－2－基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮。使用該製成之(4－氯－吡啶－2－基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(120mg,0.473mmol)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(232mg,0.430mmol)，再以與實施例1－D－07同樣之方法進行胺基化反應，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(225mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－201)之黄色粉末(85mg,57%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.47(1H,d,J＝6.0Hz),8.09(1H,dd,J＝2.1,6.0Hz),7.79(1H,d,J＝2.1Hz),5.27(2H,s),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.84(10H,m),3.72(2H,m),3.34(2H,t,J＝8.2Hz),2.55(6H,m),1.15(3H,t,J＝6.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 517(M＋H)^＋ .

實施例1－D－202

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(D－202)

使用4－氯吡啶甲酸氯化物，並使用4－(2－羥基乙基)六氫吡取代N－Boc－六氫吡，再以與實施例1－D－199之步驟A同樣之方法進行醯胺化反應，製成(4－氯－吡啶－2－基)－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮。再使用(4－氯－吡啶－2－基)－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮(175mg,0.65mmol)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(282mg,0.52mmol)，以與實施例1－D－07同樣之方法胺基化，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－2－基]－[4－(2－羥基－乙基)－六氫吡－1－基]－甲酮之粗生成物之無色固體(210mg)，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－202)之無色粉末(114mg,80%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.48(1H,d,J＝5.7Hz),8.10(1H,dd,J＝2.2,6.1Hz),7.78(1H,d,J＝2.2Hz),5.29(2H,s),4.11(2H,t,J＝8.2Hz),3.85(10H,m),3.66(4H,m),3.33(2H,t,J＝8.2Hz),2.59(7H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 533(M＋H)^＋ .

實施例1－D－203

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氟－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－203)

使用N－乙基六氫吡(232μL,1.10mmol)取代嗎福啉，並使用3－溴－4－氟苯甲酸(200mg,0.913mmol)，再以與實施例1－D－16同樣之方法進行醯胺化反應，製成(3－溴－4－氟－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物(292mg)。

使用該製成之(3－溴－4－氟－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物(81.8mg)取代(3－溴－4－氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70.0mg,0.130mmol)，再以與實施例1－D－16同樣之方法進行胺基化反應，製成{3－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氟－苯基}－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(152mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－203)之黄色粉末(48.5mg,70%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.91(2H,s),7.80(1H,d,J＝7.3Hz),7.28－7.19(2H,m),6.22(2H,s),4.13(2H,t,J＝7.4Hz),3.78－3.69(8H,m),3.51－3.47(4H,m),3.32(2H,t,J＝7.4Hz),3.09(2H,q,J＝7.6Hz),2.74－2.66(4H,m),1.38(3H,t,J＝7.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 534(M＋H)^＋ .

實施例1－D－204

5－[7－(1－甲基－1H－咪唑－2－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－204)

取雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg,0.185mmol)、2－溴－1－甲基－1H－咪唑(36μL,0.370mmol)、碘化銅(7mg,0.037mmol)、N,N’－二甲基伸乙基二胺(36μL,0.370mmol)、碳酸鉀(51mg,0.370mmol)之二烷(3mL)溶液在超音波照射下脫氣，再於100℃下攪拌18小時。反應液冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取二次。該有機層經飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗淨、以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，濾液再經減壓濃縮，其所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[7－(3－甲基－3H－咪唑－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺之粗生成物之褐色油狀物質(142mg)。

再將其溶於TFA(2mL)中，於N－乙醯半胱胺酸(60mg,0.370mmol)存在下回流4小時。反應液經減壓濃縮，其所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/0.8N－氨甲醇＝100/1至10/1)精製，即製成目的物(D－204)之淡黄色粉末(86mg,收率70%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.84(1H,d,J＝1.5Hz),7.47(1H,s),7.38(1H,s),7.21(1H,s),5.76(2H,d,J＝1.6Hz),4.16(2H,t,J＝7.9Hz),3.69(3H,s),3.63(8H,s),3.39(2,t,J＝7.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 380(M＋H)^＋ .

實施例1－D－205

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,N－二甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(D－205)

使用4－溴－3,N－二甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺(114mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3,N－二甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－205)之褐色油狀物質(68mg,66%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.83(2H,s),7.40－7.29(3H,m),4.00(2H,t,J＝8.0Hz),3.80(4H,s),3.62(14H,brs),3.35(3H,s),3.07(2H,s),2.93(2H,s),2.28(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 560(M＋H)^＋ .

實施例1－D－206

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基]－苯基}－醯胺(D－206)步驟A(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(4－硝基－苯基)－胺

使用1－碘－4－硝基－苯(500mg)取代1－溴－3－硝基－苯，並使用2－嗎福啉－4－基－乙胺(316mg)取代嗎福啉，再以與實施例1－D－105之步驟A同樣之方法操作，製成目的物(315mg,62%)。

步驟B甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(4－硝基－苯基)－胺

使用步驟A中製成之(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(4－硝基－苯基)－胺(126mg)取代N－(3－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物(125mg,94%)。

步驟C N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯－1,4－二胺

使用步驟B中製成之甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－(4－硝基－苯基)－胺(125mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，製成目的物(91,1mg,82%)。

步驟D 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基]－苯基}－醯胺(D－206)

使用步驟C中製成之N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯－1,4－二胺(56.5mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基]－苯基}－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－206)之黄色固體(64mg,57%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.76(1H,s),8.90(2H,s),7.39(2H,d,J＝8.9Hz),6.83(2H,d,J＝8.9Hz),4.04(2H,t,J＝8.3Hz),3.90－3.60(16H,brm),3.39－3.18(6H,brm),2.89(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 561(M＋H)^＋

實施例1－D－207

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[甲基－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－胺基]－苯基}－醯胺(D－207)步驟A(3－嗎福啉－4－基－丙基)－(4－硝基－苯基)－胺

使用1－碘－4－硝基－苯(500mg)取代1－溴－3－硝基－苯，並使用3－嗎福啉－4－基－丙胺(353mg)取代嗎福啉，再以與實施例1－D－105之步驟A同樣之方法操作，製成目的物(219mg,41%)。

步驟B甲基－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－(4－硝基－苯基)－胺

使用步驟A中製成之(3－嗎福啉－4－基－丙基)－(4－硝基－苯基)－胺(133mg)取代N－(3－溴－苯基)－N－甲基－乙醯胺，再以與實施例1－D－135之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物。

步驟C N－甲基－N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－苯－1,4－二胺

使用步驟B中製成之甲基－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－(4－硝基－苯基)－胺取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，製成目的物(117mg,94%)。

步驟D 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[甲基－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－胺基]－苯基}－醯胺(D－207)

使用步驟C中製成之N－甲基－N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－苯－1,4－二胺(59.8mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{4－[甲基－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－胺基]－苯基}－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－207)之黄色固體(49.3mg,43%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.81(1H,s),8.89(2H,s),7.42(2H,d,J＝8.5Hz),6.93(2H,d,J＝8.5Hz),4.04(2H,t,J＝8.1Hz),3.82－3.68(12H,brm),3.39(2H,t,J＝6.9Hz),3.30－3.09(8H,brm),2.93(3H,s),1.94－1.81(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 575(M＋H)^＋

實施例1－D－208

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－苯基]－醯胺(D－208)步驟A(3－嗎福啉－4－基－丙基)－(4－硝基－苯基)－胺基甲酸第三丁酯

在實施例1－D－207之步驟A中製成之(3－嗎福啉－4－基－丙基)－(4－硝基－苯基)－胺(86.7mg)之乙腈溶液(3mL)中加入二碳酸二－第三丁酯(85.6mg)及DMAP(4.0mg)，於室溫下攪拌6.5小時。再加入飽和氯化鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有機層再經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析精製，即製成目的化合物(118mg,99%)。

步驟B(4－胺基－苯基)－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－胺基甲酸第三丁酯

使用步驟A中製成之(3－嗎福啉－4－基－丙基)－(4－硝基－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(118mg)取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，製成目的物(59.3mg,55%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－苯基]－醯胺(D－208)

使用步驟B中製成之(4－胺基－苯基)－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－胺基甲酸第三丁酯(59.3mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(81mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成{4－[(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羰基)－胺基]－苯基}－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－208)之黄色固體(36.4mg,43%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.82(0H,s),8.89(2H,s),7.41(2H,d,J＝8.7Hz),6.89(2H,d,J＝8.7Hz),4.04(2H,t,J＝8.2Hz),3.87－3.68(12H,brm),3.33－3.14(10H,brm),2.01－1.87(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 561(M＋H)^＋

實施例1－D－209

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺(D－209)

使用4－溴－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺(由4－溴－苯磺醯氯與甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺製成,70mg)取代實施例1－D－96中使用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－209)之淡黄色不定形結晶(17mg,16%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),7.96(2H,d,J＝8.9Hz),7.81(2H,d,J＝8.9Hz),5.28(2H,s),4.14(2H,t,J＝8.7Hz),3.85－3.82(8H,m),3.70－3.69(4H,m),3.33(2H,t,J＝8.7Hz),3.18(2H,t,J＝6.8Hz),2.82(3H,s),2.57(2H,t,J＝6.8Hz),2.49－2.48(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 582(M＋H)^＋ .

實施例1-D-210 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸鄰甲苯基醯胺(D-210)

在冰冷之雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmol)之DMF溶液(2mL)中加入60%油性氫化鈉(18mg)，於室溫下攪拌30分鐘。其反應液中再加入異硫氰酸鄰甲苯酯(59.8μL,0.445mmol)，並攪拌2小時。將該反應液冰冷，以水(1mL)急冷。再以二氯甲烷(10mL)稀釋，以水(10mL×2)洗淨。該有機層經硫酸鈉乾燥後過濾去除硫酸鈉，其濾液經減壓濃縮後，即製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫羧酸鄰甲苯基醯胺之粗生成物之褐色固體(134mg)。再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-210)之黄色粉末(35.9mg,54%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.41(1H,s),8.92(2H,s),7.45-7.25(4H,m),5.56(2H,brs),4.59(2H,t,J=8.4Hz),3.84-3.58(8H,m),3.24(2H,t,J=8.4Hz),2.32(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 449(M+H)⁺ .

實施例1-D-211

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺(D－211)

使用4－溴－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺(由4－溴－3－氟－苯磺醯氯與甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺製成,73mg)取代實施例1－D－96中使用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－96同樣之操作進行反應，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－211)之乳白色粉末(12mg,11%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：(1H,d,J＝4.8Hz),8.89(2H,s),8.06(1H,t,J＝8.2Hz),7.64－7.57(1H,m),5.33(2H,s),4.21(2H,t,J＝7.3Hz),3.78－3.75(12H,m),3.34－3.28(4H,m),2.87(3H,s),2.68－2.61(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 600(M＋H)^＋ .

實施例1－D－212

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,N－二甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺(D－212)

使用4－溴－3－甲基－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺(由4－溴－3－甲基－苯磺醯氯與甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺製成,70mg)取代實施例1－D－96中使用之1－(3－溴－苯磺醯基)－4－乙基－六氫吡，再以與實施例1－D－96同樣之操作進行反應，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－甲基－N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－苯磺醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－212)之乳白色粉末(7mg,10%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),7.65(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),7.42(1H,d,J＝8.4Hz),4.03(2H,t,J＝8.0Hz),3.93(4H,brs),3.70(8H,brs),3.48(2H,t,J＝6.4Hz),3.34(2H,t,J＝8.0Hz),2.95(6H,brs),2.90(3H,s),2.36(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 596(M＋H)^＋ .

實施例1－D－213

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－乙基－苯基)－醯胺(D－213)

使用2－乙基－苯基胺(21.8mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－乙基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－213)之無色固體(39.3mg,56%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.30(1H,s),8.85(2H,s),7.52(2H,d,J＝6.9Hz),7.33－7.12(5H,m),4.05(2H,t,J＝8.5Hz),3.74－3.63(8H,brm),3.24(2H,t,J＝8.5Hz),2.63(2H,q,J＝7.5Hz),1.16(3H,t,J＝7.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 447(M＋H)^＋

實施例1－D－214

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－丙基－苯基)－醯胺(D－214)

使用2－丙基－苯基胺(24.3mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－丙基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－214)之無色固體(45.7mg,66%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.31(1H,s),8.85(2H,s),7.50(1H,d,J＝6.8Hz),7.30－7.10(5H,m),4.05(2H,t,J＝8.6Hz),3.74－3.64(8H,brm),3.25(2H,t,J＝8.6Hz),2.59(2H,t,J＝7.8Hz),1.55(2H,td,J＝7.8,7.3Hz),0.86(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461(M＋H)^＋

實施例1－D－215

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二氟－苯基)－醯胺(D－215)

使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)與2,6－二氟－苯基胺(23.2mg)，以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D-215)之無色固體(37.8mg,55%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ：10.51(1H,s),8.85(2H,s),7.42-7.30(1H,m),7.27-7.16(4H,m),4.04(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.64(8H,brm),3.26(2H,t,J=8.4Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 455(M+H)⁺

實施例1-D-216 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫羧酸苯基醯胺(D-216)

使用異硫氰酸苯酯(53.0μL,0.447mmol)取代異硫氰酸鄰甲苯酯，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1-D-210同樣之方法進行硫脲化反應，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸苯基醯胺之粗生成物之褐色固體(155mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-216)之黄色粉末(34.5mg,55%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.95(1H,s),8.91(2H,s),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.42(2H,t,J=7.6Hz),7.27(1H,d,J=7.6Hz),5.31(2H,brs),4.59(2H,t,J＝8.2Hz),3.80－3.77(8H,m),3.23(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 435(M＋H)^＋ .

實施例1－D－217

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－氯－苯基)－醯胺(D－217)

在經冰冷之雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.0mg,0.148mmol)之DMF溶液(2mL)中加入60%油性氫化鈉(18mg)，並於室溫下攪拌15分鐘。再於反應液中加入異氰酸2－氯苯酯(53.4μL,0.445mmol)，並攪拌1小時。再冰冷該反應液，以水(1mL)急冷。以二氯甲烷(10mL)稀釋後，以水(10mL×2)洗淨。該有機層經硫酸鈉乾燥後過濾去除硫酸鈉，其濾液經減壓濃縮，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－氯－苯基)－醯胺之粗生成物之褐色固體(115mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－217)之無色粉末(39.2mg,58%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.77(1H,s),8.85(2H,s),7.99(1H,d,J＝8.1Hz),7.54(1H,d,J＝8.1Hz),7.37(1H,t,J＝8.1Hz),7.23(2H,s),7.16(1H,t,J＝8.1Hz),4.07(2H,t,J＝7.6Hz),3.81－3.65(8H,m),3.25(2H,t,J＝7.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 453(M＋H)^＋ .

實施例1－D－218

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－218)

在與實施例1－D－17同樣之方法中，使用嗎福啉(420μL,4.79mmol)取代1－乙基六氫吡，並使用4－甲基－3－硝基苯甲酸(730mg,4.03mmol)，進行醯胺化、還原反應反應，即製成(嗎福啉－1－基)－(3－胺基－4－甲基－苯基)－甲酮之粗生成物之無色固體(880mg)。再以與實施例1－D－18步驟D同樣之方法，使用上述步驟中製成之(嗎福啉－1－基)－(3－胺基－4－甲基－苯基)－甲酮之粗生成物(82mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物(100mg)，再依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之無色粉末(20mg,20%)。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )(ppm)：8.73(2H,s),7.51(1H,s),7.15(1H,m),7.00(1H,m),4.06(2H,m),3.71－3.31(16H,m),2.97(2H,m),2.12(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－219

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－219)

使用(4－胺基－3－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(25mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－219)之灰白色粉末(20mg,39%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.37(1H,s),8.85(2H,s),7.73(1H,d,J＝8.2Hz),7.30－7.26(3H,m),4.06(2H,t,J＝8.3Hz),3.70(2H,d,J＝4.0Hz),3.60(2H,s),3.33(12H,s),3.25(2H,t,J＝8.3Hz),3.17(1H,d,J＝5.3Hz),2.31(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 546(M＋H)^＋ .

實施例1－D－220

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－220)

使用(4－胺基－3－甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(26mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－220)之灰白色粉末(11mg,21%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.39(1H,s),8.85(2H,s),7.74(1H,s),7.33－7.26(3H,m),5.76(1H,s),4.06(2H,t,J＝8.2Hz),3.71(4H,s),3.35(13H,s),3.18(2H,s),2.66(2H,s),2.32(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 559(M＋H)^＋ .

實施例1－D－221

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2－甲基－苯基]－醯胺(D－221)

使用(4－胺基－3－甲基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(28mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2－甲基－苯基]－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－221)之灰白色粉末(10mg,19%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.48(1H,s),8.91(2H,s),7.73(1H,d,J＝8.2Hz),7.33(1H,d,J＝1.5Hz),7.28－7.24(2H,m),5.39(1H,d,J＝4.0Hz),4.23(2H,t,J＝8.5Hz),3.78(16H,s),3.25(2H,t,J＝8.5Hz),2.50(2H,dd,J＝13.7,6.9Hz),2.34(3H,s),1.13(3H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 573(M＋H)^＋ .

實施例1－D－222 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-氟-苯基)-醯胺(D-222)

使用異硫氰酸 2-氟苯酯(54.6μL,0.445mmol)取代異硫氰酸鄰甲苯酯，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1-D-210同樣之方法進行硫脲化反應，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-氟-苯基)-醯胺之粗生成物之褐色固體(120mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-222)之黄色粉末(54.5mg,80%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：12.74(1H,s),8.87(2H,s),8.03(1H,dt,J=7.9,1.8Hz),7.51-7.06(5H,m),4.38(2H,t,J=8.1Hz),3.71-3.65(8.H,m),3.26(2H,t,J=8.2Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 453(M+H)⁺ .

實施例1-D-223

4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-223)

在如實施例1－D－218之操作中，使用1－甲基－六氫吡(0.53mL)取代嗎福啉，即製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。以該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物(123mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之無色粉末(29mg,34%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.4(1H,s),8.85(2H,s),7.68(1H,s),7.33(1H,m),7.23(2H,s),7.10(1H,m),4.06(2H,m),3.70(8H,m),3.33－3.25(6H,m),2.52－2.31(7H,m),2.20(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 559(M＋H)^＋ .

實施例1－D－224

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[5－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2－甲基－苯基]－醯胺(D－224)

在與實施例1-D-218同樣之操作中，使用1-乙基-六氫吡(0.6mL)取代嗎福啉，即製成4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物。再以該4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物(126mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺之無色粉末(82mg,93%)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：10.4(1H,s),8.85(2H,s),7.68(1H,s),7.33(1H,m),7.23(2H,s),7.10(1H,m),4.07(2H,m),3.70(8H,m),3.39-3.24(6H,m),2.52-2.31(9H,m),1.00(3H,t,J=7.0Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 573(M+H)⁺ .

實施例1-D-225 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺(D-225)

使用異硫氰酸 2,6-二氟苯酯(57.0μL,0.441mmol)取代異硫氰酸鄰甲苯酯，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1-D-210同樣之方法進行硫脲化反應，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺之粗生成物之黄色固體(108mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-225)之黄色粉末(59.4mg,85%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：12.21(1H,s),8.87(2H,s),7.50-7.16(3H,m),5.76(2H,brs),4.35(2H,t,J=7.9Hz),3.87-3.37(8H,m),3.28(2H,t,J=7.9Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 471(M+H)⁺ .

實施例1-D-226

4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-226)

使用嗎福啉(15.5mg)取代2-六氫吡-1-基-乙醇，並使用4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-醯胺(112mg)，再以與實施例1-D-153之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(1－D－226)之黄色固體(47.3mg,61%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.82(2H,s),7.21(1H,t,J＝8.1Hz),6.83－6.67(3H,m),5.92(2H,brs),3.94－3.68(14H,m),3.43(3H,s),3.14－3.03(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 518(M＋H)^＋

實施例1－D－227

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－{3－[甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基]－苯基}－醯胺(D－227)

使用實施例1－D－139之步驟A中製成之甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺(25.8mg)取代2－六氫吡－1－基－乙醇，並使用4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(3－溴－苯基)－甲基－醯胺(112mg)，再以與實施例1－D－153之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{3－[甲基－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－胺基]－苯基}－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－227)之褐色固體(18.6mg,22%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：8.80(2H,s),7.15(1H,t,J＝7.8Hz),6.62－6.47(3H,m),5.24(2H,brs),3.88－3.65(14H,m),3.46－3.37(5H,m),3.07(2H,t,J＝8.0Hz),2.91(3H,s),2.51－2.39(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 575(M＋H)^＋

實施例1－D－228

{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－3－基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－228)

使用(5－溴－吡啶－3－基)－嗎福啉－4－基－甲酮(38mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－3－基]－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－228)之黄色粉末(45mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.21(1H,d,J＝2.8Hz),8.83(2H,s),8.28(2H,d,J＝1.3Hz),8.23(2H,t,J＝2.2Hz),5.76(1H,s),4.14(2H,t,J＝8.0Hz),3.71(14H,s),3.55－3.51(2H,m),3.34(2H,t,J＝8.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 49O(M＋H)^＋ .

實施例1－D－229

{5－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－3－基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－229)

使用(5－溴－吡啶－3－基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(40mg,依實施例1－D－25之步驟A調製)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[5－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－吡啶－3－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－229)之淡黄色粉末(42mg,91%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.18(1H,s),8.83(2H,s),8.26(2H,s),7.13(1H,s),5.76(1H,s),4.14(2H,t,J＝8.0Hz),3.71(8H,s),3.34(10H,s),2.40(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 503(M＋H)^＋ .

實施例1－D－230

{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-230)

使用(5-溴-吡啶-3-基)-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(42mg,依實施例1-D-25之步驟A調製)取代4-氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，再以與實施例1-D-07同樣之方法操作，製成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-3-基]-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-230)之淡黄色粉末(46mg,96%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：9.16(1H,s),8.83(2H,d,J=1.0Hz),8.25(2H,s),7.13(1H,s),5.76(1H,d,J=1.3Hz),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.71(8H,s),3.34(8H,s),2.44(2H,s),1.04(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 517(M+H)⁺ .

實施例1-D-231 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺 (D-231) 步驟A (4-甲基-六氫吡-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮

使用4-硝基苯甲酸(1g)取代3-硝基苯甲酸，並使用1-甲基-六氫吡(797μL)取代1-乙基-六氫吡，再以與實施例1-D-101之步驟A同樣之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物。

步驟B (4-胺基-苯基)-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮

使用步驟A中製成之(4-甲基-六氫吡-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮取代(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以與實施例1-D-101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的物之粗生成物(291mg,22%)。

步驟C 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-231)

使用步驟B中製成之(4-胺基-苯基)-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(39.5mg)取代4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2,6-二氟-苯基胺，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，且使用硫代光氣(22.9μL)取代三光氣，再以與實施例1-D-18之步驟D同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D-231)之黄色固體(28.1mg,33%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ：13.10(1H,s),8.88(2H,s),7.82(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.4Hz),4.38(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.67(8H,brm),3.52-3.38(4H,brm),3.26(2H,t,J=8.4Hz),3.17-3.04(4H,brm),2.83(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 561(M+H)⁺

實施例1-D-232 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-232)

使用實施例1-D-103之步驟B中製成之(4-胺基-苯基)-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(42mg)取代4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2,6-二氟-苯基胺，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，且使用硫代光氣(22.9μL)取代三光氣，再以與實施例1-D-18之步驟D同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D-232)之無色固體(54.1mg,62%)

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ：13.11(1H,s),8.90(2H,s),7.83(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,d,J=8.6Hz),4.39(2H,t,J=8.0Hz),3.72(8H,s),3.59-3.44(4H,brm),3.28(2H,t,J=8.0Hz),3.22-3.01(6H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 575(M+H)⁺

實施例1-D-233 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-233)

使用(3-胺基-苯基)-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(56mg)取代實施例1-D-17之步驟C中之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-233)之乳白色粉末(11mg,13%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：13.07(1H,s),8.87(2H,s),7.80(1H,s),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.49(1H,t,J=7.7Hz),7.29(2H,s),7.25-7.23(1H,m),4.38(2H,t,J=8.1Hz),3.70(8H,brs),3.61(4H,brs),3.27(2H,t,J=8.1Hz),2.33(4H,brs),2.20(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 561(M+H)⁺ .

實施例1-D-234 4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯甲腈(D-234)

使用3-甲基-4-溴苯甲腈(120mg)取代實施例1-D-08中使用之4-溴苯甲酸甲酯，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg)，再以與實施例1-D-07同樣之方法操作，製成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯甲腈之粗生成物，再使用粗生成物中之54mg，依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-234)之乳白色粉末(32mg,94%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),7.81(1H,d,J=1.6Hz),7.71(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.07(2H,s),4.03(2H,t,J=8.3Hz),3.56(8H,brs),3.31(2H,brs),2.26(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 415(M+H)⁺ .

實施例1-D-235 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-235)

使用(3-胺基-苯基)-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(105mg)取代實施例1-D-17之步驟C中之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶 -7-硫代羧酸[3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-235)之淡黄色粉末(22mg,26%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：13.07(1H,s),8.87(2H,s),7.80(1H,s),7.66(1H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,t,J=7.8Hz),7.29(2H,s),7.26-7.23(1H,m),4.38(2H,t,J=8.2Hz),3.70(8H,s),3.66-3.63(2H,m),3.42(4H,brs),3.27(2H,brs),2.40(4H,brs),1.02(3H,t,J=7.2Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 575(M+H)⁺ .

實施例1-D-236 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-236)

在與實施例1-D-17同樣之操作中，使用1-甲基-六氫吡取代1-乙基六氫吡，即製成4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物。再以該4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物(82mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之無色粉末(7mg)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：12.5(1H,s),8.87(2H,s),7.45(1H,s),7.39(1H,m),7.29(2H,s),7.23(1H,m),4.39(2H,m),3.65(8H,m),3.60-3.24(6H,m),2.31-2.20(7H,m),2.18(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 575(M+H)⁺ .

實施例1-D-237 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-237) 步驟A 4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-嗎福啉

在4-溴-1-甲基-2-硝基-苯(500mg)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(120mg)、磷酸鉀(928mg)中加入嗎福啉(242mg)、S-Phos(95mg)，再加入已脫氣之DMF(5mL)，並照射超音波5分鐘。再於110℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後再加入水，以乙酸乙酯萃取，其有機層再經飽和食鹽水洗淨後以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂後，減壓下蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1)精製，即製成目的化合物之橙色固體(478mg,93%)。

步驟B 2-甲基-5-嗎福啉-4-基-苯基胺

在步驟A中製成之4－(4－甲基－3－硝基－苯基)－嗎福啉(22mg)之甲醇溶液(10mL)中加入鋅(65mg)及氯化銨(16mg)，再於室溫下攪拌3小時。以沸石過濾後，減壓下蒸餾去除其中之溶劑，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精製，即製成目的化合物之無色固體(17mg,90%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－237)

在雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)之二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉水溶液＝1/1之溶液(14mL)中滴入光氣(20%－甲苯溶液,0.41mL)，於室溫下攪拌1小時。該有機層經萃取後以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂後，減壓下蒸餾去除溶劑。再於其中加入二氯甲烷(7mL)、步驟B中製成之2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺(59mg)及三乙胺(58μL)，室溫下攪拌一夜。再於其中加入水及1M鹽酸水溶液，以二氯甲烷/甲醇＝50/1萃取，其有機層再經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，即製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－237)之象牙色固體(131mg,91%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.30(1H,s),8.90(2H,s),7.35(1H,d,J＝2.6Hz),7.12(1H,d,J＝8.3Hz),6.69(1H,dd,J＝2.6Hz,8.3Hz),5.32(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.3Hz),3.80(12H,m),3.20(6H,m),2.24(3H,s)

LCMS(ESI＋)m/z 518.14(M＋H)^＋

實施例1－D－238

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－238)

使用1－甲基－六氫吡取代嗎福啉並以與實施例1－D－237之步驟A及步驟B同樣之方法而製成2－甲基－5－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基胺(69mg)，以此取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，且由雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－5－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－238)之象牙色固體(82mg,56%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.30(1H,s),8.90(2H,s),7.34(1H,d,J＝2.2Hz),7.10(1H,d,J＝8.3Hz),6.71(1H,dd,J＝8.3Hz,2.2Hz),5.27(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.5Hz),3.78(8H,m),3.20(6H,m),2.56(4H,m),2.34(3H,s),2.23(3H,s)

LCMS(ESI＋)m/z 531.19(M＋H)^＋

實施例1－D－239

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[5－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2－甲基－苯基]－醯胺(D－239)

使用1－乙基－六氫吡取代嗎福啉並以與實施例1－D－237之步驟A及步驟B同樣之方法而製成5－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2－甲基－苯基胺(73mg)，以此取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，且使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(200mg)，以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[5－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2－甲基－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－239)之象牙色固體(62mg,41%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.20(1H,s),8.90(2H,s),7.34(1H,d,J＝2.6Hz),7.10(1H,d,J＝8.3Hz),6.71(1H,dd,J＝8.3Hz,2.6Hz),5.31(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.3Hz),3.77(8H,m),3.22(6H,m),2.59(4H,m),2.48(2H,q,J＝7.2Hz),2.23(3H,s),1.12(3H,t,J＝7.2Hz)LCMS(ESI＋)m/z 545.15(M＋H)^＋

實施例1－D－240

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－240)步驟A 4－(3－甲基－4－硝基－苯基)－嗎福啉

在4－氟－2－甲基－1－硝基－苯(500mg)之DMSO溶液(8mL)中加入碳酸鉀(668mg)與嗎福啉(0.42mL)，再於80℃下攪拌18小時。使其冷卻至室溫後,加入水(30mL)，並以乙酸乙酯(50mL×2)萃取。該有機層經飽和氯化鈉水溶液洗淨後，再以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂後，減壓下蒸餾去除溶劑，即製成目的化合物之黄色固體(680mg,95%)。

步驟B 2－甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基胺

使用步驟A中製成之4－(3－甲基－4－硝基－苯基)－嗎福啉(680mg)取代4－(4－甲基－3－硝基－苯基)－嗎福啉，再以與實施例1－D－237之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物之茶色固體(550mg,94%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－240)

使用步驟B中製成之2－甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基胺(39mg)取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺之粗生成物。使用該化合物195mg再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－240)(90mg,63%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.23(1H,s),8.91(2H,s),7.47(1H,m),6.82(2H,m),5.31(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.2Hz),3.88(4H,m),3.77(8H,m),3.23(2H,t,J＝8.2Hz),3.15(4H,m),2.30(3H,s)

LCMS(ESI＋)m/z 518.1(M＋H)^＋

實施例1－D－241

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺(D－241)

以1－甲基－六氫吡取代嗎福啉並以與實施例1－D－240之步驟A及步驟B同樣之方法而製成2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基胺(63mg)，以此取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，且使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，再以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－4－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－241)(110mg,75%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.21(1H,s),8.90(2H,s),7.43(1H,d,J＝8.7Hz),6.82(2H,m),5.29(2H,s),4.21(2H,t,J＝8.5Hz),3.77(8H,m),3.22(6H,m),2.61(4H,m),2.38(3H,s),2.28(3H,s)

LCMS(ESI＋)m/z 531.2(M＋H)^＋

實施例1－D－242

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2－甲基－苯基]－醯胺(D－242)

以1－乙基－六氫吡取代嗎福啉並以與實施例1－D－240之步驟A及步驟B同樣之方法而製成4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2－甲基－苯基胺(67mg)，以此取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，且使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，再以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d嘧啶－7－羧酸[4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2－甲基－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－242)(110mg,76%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.20(1H,s),8.90(2H,s),7.43(1H,d,J＝8.8Hz),6.82(2H,m),5.32(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.5Hz),3.77(8H,m),3.22(6H,m),2.62(4H,m),2.49(2H,q,J＝7.2Hz),2.29(3H,s),1.14(3H,t,J＝7.2Hz)

LCMS(ESI＋)m/z 545.2(M＋H)^＋

實施例1－D－243

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－3－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－243)步驟A(2－甲基－3－硝基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮

在2－甲基－3－硝基苯甲酸(500mg)與嗎福啉(361mg)之DMF溶液(10mL)中加入WSCI(793mg)、HOBt(560mg)、N－乙基二異丙胺(1.44mL)，並於室溫下攪拌。再於其中加入水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，其有機層再經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓下過濾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)精製，即製成目的化合物(587mg,85%)。

步驟B(3－胺基－2－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮

使用步驟A中製成之(2－甲基－3－硝基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(587mg)取代4－(4－甲基－3－硝基－苯基)－嗎福啉，再以與實施例1－D－237之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物(385mg,75%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－3－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－243)

使用步驟B中製成之(3－胺基－2－甲基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(67mg)取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，再以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－3－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－243)(60mg,40%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.44(1H,s),8.91(2H,s),7.66(1H,d,J＝8.1Hz),7.30(1H,d,J＝7.6Hz),7.03(1H,d,J＝7.5Hz),5.30(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.5Hz),3.82(12H,m),3.57(2H,m),3.26(4H,m),2.27(3H,s)

LCMS(ESI＋)m/z 546.2(M＋H)^＋

實施例1－D－244

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－3－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－244)

以1－甲基－六氫吡取代嗎福啉並以與實施例1－D－243之步驟A及步驟B同樣之方法而製成(3－胺基－2－甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(71mg)，以此取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，且使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，再以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2－甲基－3－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－244)(45mg,29%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.42(1H,s),8.91(2H,s),7.66(1H,d,J＝7.9Hz),7.29(1H,d,J＝7.8Hz),7.03(1H,d,J＝7.4Hz),5.28(2H,s),4.23(2H,t,J＝8.4Hz),3.81(10H,m),3.57(2H,m),3.25(4H,m),2.28(8H,m)

LCMS(ESI＋)m/z 559.2(M＋H)^＋

實施例1－D－245

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2－甲基－苯基]－醯胺(D－245)

以1－乙基－六氫吡取代嗎福啉並以與實施例1－D－243之步驟A及步驟B同樣之方法而製成(3－胺基－2－甲基－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮(76mg)，以此取代2－甲基－5－嗎福啉－4－基－苯基胺，且使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(150mg)，再以與實施例1－D－237之步驟C同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[3－(4－乙基－六氫吡－1－羰基)－2－甲基－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法2進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－245)(45mg,28%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.42(1H,s),8.91(2H,s),7.65(1H,d,J＝8.2Hz),7.29(1H,d,J＝7.8Hz),7.03(1H,d,J＝7.4Hz),5.28(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.3Hz),3.82(10H,m),3.26(4H,m),2.52(2H,m),2.44(2H,q,J＝7.2Hz),2.26(3H,s),1.09(3H,t,J＝7.1Hz)

LCMS(ESI＋)m/z 573.2(M＋H)^＋

實施例1－D－246

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－((2R,6S)－2,6－二甲基－嗎福啉－4－基)－甲酮(D－246)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-甲酮(44mg)取代4-氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，再以與實施例1-D-07同樣之方法操作，製成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-246)之淡黄色粉末(22mg,45%)。

¹ H-NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.70(2H,s),7.43-7.38(3H,m),4.20(2H,t,J=8.4Hz),3.67(14H,brs),3.35(2H,t,J=8.4Hz),2.31(3H,s),1.29-1.08(6H,m).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 531(M+H)⁺ .

實施例1-D-247 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-247)

使用(3-胺基-苯基)-嗎福啉-4-基-甲酮(34mg)取代實施例1-D-17之步驟C之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-247)之淡黄色粉末(50mg,61%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：13.07(1H,s),8.87(2H,s),7.82(1H,s),7.66(1H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,t,J=7.7Hz),7.28-7.24(1H,m),7.28(2H,s),4.39(2H,t,J=7.8Hz),3.27(2H,brs),3.71(8H,s),3.62(8H,brs).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 548(M+H)⁺ .

實施例1-D-248 5-{7-[5-(嗎福啉-4-磺醯基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-248)

使用4－(5－溴－吡啶－3－磺醯基)－嗎福啉(由5－溴－吡啶－3－磺醯氯與嗎福啉製成,60mg)取代實施例1－D－08中所用之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[5－(嗎福啉－4－磺醯基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－248)之乳白色粉末(65mg,67%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.18(1H,d,J＝2.1Hz),8.99(1H,d,J＝2.3Hz),8.84(2H,s),8.52(1H,d,J＝1.8Hz),7.12(2H,s),4.23(2H,t,J＝7.8Hz),3.74－3.66(12H,m),3.37(2H,t,J＝7.8Hz),2.97－2.93(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 526(M＋H)^＋ .

實施例1－D－249

5－{7－[5－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－249)

使用1－(5－溴－吡啶－3－磺醯基)－4－甲基－六氫吡(由5－溴－吡啶－3－磺醯氯與N－甲基六氫吡製成,65mg)取代實施例1－D－08中所用之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－(5－{7－[5－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－249)之乳白色粉末(66mg,66%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.17(1H,s),8.97(1H,d,J＝1.8Hz),8.84(2H,s),8.52(1H,s),7.12(2H,s),4.22(2H,t,J＝8.0Hz),3.75－3.70(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.0Hz),2.97(4H,brs),2.38(4H,brs),2.15(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 539(M＋H)^＋ .

實施例1－D－250

5－{7－[5－(4－乙基－六氫吡－1－磺醯基)－吡啶－3－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－250)

使用1-(5-溴-吡啶-3-磺醯基)-4-乙基-六氫吡(由5-溴-吡啶-3-磺醯氯與N-乙基六氫吡製成,70mg)取代實施例1-D-08中所用之4-溴苯甲酸甲酯，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，再以與實施例1-D-07同樣之方法操作，製成(5-{7-[5-(4-乙基-六氫吡-1-磺醯基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-250)之乳白色粉末(46mg,45%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ(ppm)：9.18(1.H,s),8.96(1H,d,J=2.1Hz),8.84(2H,s),8.51(1H,s),7.17(2H,s),4.22(2H,t,J=7.8Hz),3.75-3.69(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz),2.95(4H,brs),2.43(4H,brs),2.30(2H,q,J=7.1Hz),0.92(3H,t,J=7.1Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 553(M+H)⁺ .

實施例1-D-251 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-251)

使用實施例1-D-104之步驟B中製成之(4-胺基-苯基)-嗎福啉-4-基-甲酮(37.1mg)取代4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2,6-二氟-苯基胺，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，並使用硫代光氣(22.9μL)取代三光氣，再以與實施例1-D-18之步驟D同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物。再以與實施例1-D-18之步驟D同樣之方法操作，即製成目的化合物(D-251)之無色固體(40.1mg,68%)。

¹ H-NMR(TFA-d₁ )δ：9.18(2H,s),7.71(2H,d,J=8.3Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),4.74(2H,t,J=7.7Hz),4.12-4.04(8H,brm),4.01-3.95(6H,brm),3.82-3.77(2H,brm),3.33-3.26(2H,brm).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 548(M+H)⁺

實施例1-D-252 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-252)

使用(4-胺基-3-甲基-苯基)-嗎福啉-4-基-甲酮(49.0mg,0.222mmol)取代(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用(雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法進行硫脲化反應，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物之褐色固體(80.2mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-252)之黄色粉末(24.9mg,30%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.54(1H,s),8.91(2H,s),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,s),7.28(1H,d,J=8.1Hz),5.50(2H,brs),4.58(2H,t,J=7.9Hz),3.84-3.64(12H,m),3.25(2H,t,J=7.9Hz),2.34(3H,s),2.14-1.91(4H,m).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 562(M+H)⁺ .

實施例1-D-253 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-253)

使用(4-胺基-3-甲基-苯基)-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(51.9mg,0.222mmol)取代(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法進行硫脲化反應，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物之褐色固體(64.2mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-252)之黄色粉末(32.7mg,38%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.57(1H,s),8.92(2H,s),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,s),7.31(1H,d,J=8.1Hz),5.47(2H,brs),4.58(2H,t,J=8.1Hz),3.86-3.42(16H,m),3.26(2H,t,J=8.1Hz),2.81(3H,s),2.35(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 575(M+H)⁺ .

實施例1-D-254 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-254)

使用(4-胺基-3-甲基-苯基)-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(55.0mg,0.222mmol)取代(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法進行硫脲化反應，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺之粗生成物之褐色固體(68.4mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-254)之黄色粉末(33.7mg,39%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.57(1H,s),8.92(2H,s),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,s),7.31(1H,d,J=8.1Hz),5.44(2H,brs),4.58(2H,t,J=8.1Hz),3.75-3.72(16H,m),3.26(2H,t,J=8.1Hz),3.10(2H,q,J=6.9Hz),2.35(3H,s),1.39(1H,t,J=6.9Hz).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 589(M+H)⁺ .

實施例1-D-255 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-255)

在與實施例1-D-17同樣之操作中，使用雙-(4-甲氧基苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3,d]-嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺與使用(4-胺基-3-甲基-苯基)-(嗎福啉-4-基)-甲酮取代(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，製成4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物。再以該4-(2-雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺之粗生成物(150mg)，再依前述之脫保護方法2操作，即製成4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺之無色粉末(68mg,65%)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )(ppm)：12.4(1H,s),8.85(2H,s),7.49(1H,s),7.41(1H,m),7.26(1H,m),7.25(2H,s),4.35(2H,m),3.65-3.45(16H,m),3.30(2H,m),2.26(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 562(M+H)⁺ .

實施例1-D-256 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-256)

步驟A[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮

使用1－甲基－六氫吡(43.3μL)取代1－乙基－六氫吡，並使用實施例1－D－24之步驟B中製成之3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯甲酸(95.4mg)，再以與實施例1－D－24之步驟C同樣之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物(82mg,67%)。

步驟B(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮

使用步驟A中製成之[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(82mg)取代[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮，再以與實施例1－D－24之步驟D同樣之方法操作，即製成目的化合物(46mg,82%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2,6－二氟－4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺(D－256)

使用步驟B中製成之(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(46mg)取代(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)，再以與實施例1－D－24之步驟E同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2,6－二氟－4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－256)之無色固體(3.0mg,3%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.59(1H,s),8.85(2H,s),7.27(2H,t,J＝5.8Hz),7.23(2H,brs),4.04(2H,t,J＝8.2Hz),3.78－3.52(10H,brm),3.30－3.20(4H,brm),2.41－2.26(4H,brm),2.20(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 581(M＋H)^＋

實施例1－D－257

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2,6－二氟－4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－257)步驟A[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮

使用嗎福啉(33.8μL)取代1－乙基－六氫吡，並使用實施例1－D－24之步驟B中製成之3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯甲酸(95.4mg)，再以與實施例1－D－24之步驟C同樣之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物(111mg,94%)。

步驟B(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮

使用步驟A中製成之[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮(111mg)取代[3,5－二氟－4－(4－甲氧基－苯甲基胺基)－苯基]－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮，再以與實施例1－D－24之步驟D同樣之方法操作，即製成目的化合物(58.5mg,79%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2,6－二氟－4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺(D－257)

使用步驟B中製成之(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(43.6mg)取代(4－胺基－3,5－二氟－苯基)－(4－乙基－六氫吡－1－基)－甲酮，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)，再以與實施例1－D－24之步驟E同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸[2,6－二氟－4－(嗎福啉－4－羰基)－苯基]－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－257)之無色固體(12.1mg,14%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.59(1H,s),8.84(2H,s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),7.21(1H,s),4.03(2H,t,J＝8.2Hz),3.74－3.55(16H,brm),3.26－3.21(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 568(M＋H)^＋

實施例1－D－258

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－吡啶－4－基－苯甲醯胺(D－258)

使用4－溴－3－甲基－N－吡啶－4－基－苯甲醯胺(41mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－N－吡啶－4－基－苯甲醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－258)之淡黄色粉末(22mg,9%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：11.12(1H,s),8.80(1H,s),8.64(1H,d,J＝5.8Hz),8.09(1H,d,J＝6.8Hz),7.94(1H,s),7.88(1H,d,J＝8.3Hz),7.52(1H,d,J＝8.3Hz),7.33(1H,s),7.14(1H,s),7.04(1H,s),6.95(1H,s),4.05(2H,t,J＝8.1Hz),3.56(4H,s),3.39(6H,s),2.31(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 510(M＋H)^＋ .

實施例1－D－259

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(D－259)

步驟A 4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯甲酸使用4－溴－3－甲基苯甲酸(60mg)取代4－溴苯甲酸，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－19之步驟A同樣之方法操作，即製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯甲酸之粗生成物(31mg,25%)。

步驟B 4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(D－259)使用步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯甲酸(31mg)與4－(胺基甲基)吡啶(6μL)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－259)之淡褐色油狀物質(10mg,10%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.83(2H,s),8.51(2H,s),7.86(1H,d,J＝1.8Hz),7.78(1H,d,J＝8.2Hz),7.45－7.41(3H,m),5.49(2H,d,J＝0.3Hz),4.64(2H,s),4.08(2H,t,J＝8.0Hz),3.64(8H,brs),3.39(2H,t,J＝8.0Hz),2.33(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 524(M＋H)^＋ .

實施例1－D－260

4－甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－260)

(步驟A)在由5－溴－4－甲基－嘧啶－2－基胺與4－甲氧基苯甲基氯化物於60%油性氫化鈉存在下且於DMF中作用下而製成之(5－溴－4－甲基－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(1.28g)與硼酸三異丙酯(1.94mL)之THF/甲苯(4.2mL/17mL)溶液中，在－78℃下滴入正丁基鋰－己烷溶液(1.6M,4.5mL)後，於－78℃下攪拌1小時。再於反應液中加入水(10mL)、濃HCl(500μL)，濾取生成之無色沈澱物後，製成2－{雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基}－4－甲基－嘧啶－5－硼酸。之後以該製成之無色沈澱物(787mg)、頻那醇(248mg)及硫酸鎂(248mg)在二氯甲烷(10mL)中攪拌1小時後，過濾去除不溶物，濾液經減壓濃縮，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]－胺(275mg,29%)之無色不定形結晶。

(步驟B)使用實施例1－D－260之步驟A中製成之雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]－胺(105mg)取代實施例1－B－01之步驟D中之雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]胺，並使用實施例1－B－02之步驟A中製成之4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(64mg)，再以與實施例1－B－01之步驟D同樣之操作，即製成目的物(D－260)之淡黄色粉末(34g,43%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.07(1H,d,J＝2.3Hz),8.23(1H,s),8.23(1H,dd,J＝8.7,3.0Hz),7.69(1H,td,J＝5.4,2.7Hz),7.42(1H,dd,J＝8.7,4.8Hz),6.77(2H,s),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.67(8H,brs),3.04(2H,t,J＝8.2Hz),2.33(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391(M＋H)^＋ .

實施例1－D－261

4－甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－261)

使用實施例1－D－260之步驟A中製成之雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]－胺(105mg)取代實施例1－B－01之步驟D中所用之雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]胺，並使用實施例1－B－01之步驟C中製成之4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(64mg)，再以與實施例1－B－01之步驟D同樣之操作，即製成目的物(D－261)之無色粉末(19mg,25%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.45(2H,d,J＝6.4Hz),8.24(2H,s),7.81(2H,d,J＝6.4Hz),6.79(2H,s),4.05(2H,t,J＝8.2Hz),3.69(8H,s),3.04(2H,t,J＝8.2Hz),2.32(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391(M＋H)^＋ .

實施例1－D－262

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯甲基－甲基－醯胺(D－262)

使用N－甲基苯甲基胺(69μL)取代實施例1－D－18之步驟D中所用之4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸苯甲基－甲基－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－262)之無色粉末(20mg,30%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.76(2H,s),7.36－7.29(5H,m),7.09(2H,s),4.61(2H,s),3.84(2H,t,J＝8.0Hz),3.57－3.50(8H,m),3.15(2H,t,J＝8.1Hz),2.91(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 447(M＋H)^＋ .

實施例1－D－263

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－苯乙基－醯胺(D－263)

使用N－甲基苯乙基胺(78μL)取代實施例1－D－18之步驟D中所用之4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－苯乙基－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－263)之無色粉末(37mg,56%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.76(2H,s),7.33－7.18(5H,m),7.08(2H,s),3.62－3.58(12H,m),3.07(2H,t,J＝7.7Hz),2.99(3H,s),2.86(2H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461(M＋H)^＋ .

實施例1－D－264

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(D－264)

使用4－(胺基甲基)吡啶(18.5μL,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(80.0mg,0.121mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物之褐色固體(119mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－264)之黄色粉末(46.7mg,76%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83(2H,s),8.17(2H,d,J＝8.7Hz),8.01(2H,d,J＝8.7Hz),7.55(2H,d,J＝3.6Hz),7.25(2H,d,J＝3.6Hz),7.11－7.06(3H,m),4.16(2H,t,J＝7.9Hz),3.78－3.69(8H,m),3.39－3.24(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 510(M＋H)^＋ .

實施例1－D－265

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－4－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－265)

使用1－(4－吡啶基)六氫吡(29.7mg,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(80.0mg,0.121mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－4－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之褐色固體(116mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－265)之黄色粉末(47.4mg,69%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.32(2H,d,J＝5.1Hz),7.87(2H,d,J＝8.9Hz),7.52(2H,d,J＝8.9Hz),6.68(2H,d,J＝5.1Hz),5.22(2H,s),4.13(2H,t,J＝8.3Hz),3.84－3.82(8H,m),3.42－3.38(4H,m),3.32(2H,t,J＝8.3Hz),1.62－1.58(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 565(M＋H)^＋ .

實施例1－D－266

5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(D－266)

在與實施例1－D－26同樣之操作中，使用1－乙基六氫吡取代1－甲基六氫吡，製成5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物。使用此5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之粗生成物(117mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－{7－[4－(4－乙基－六氫吡－1－基甲基)－苯基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺之無色粉末(61mg,77%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.79(2H,d,J＝7.3Hz),7.29(2H,d,J＝7.3Hz),7.05(2H,s),4.08(2H,m),3.70(8H,s),3.41－3.25(4H,m),2.55－2.28(10H,m),0.97(3H,br.t).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502(M＋H)^＋ .

實施例1－D－267

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－吡咯啶－1－基－甲酮(D－267)

使用(4－溴－3－甲基－苯基)－吡咯啶－1－基－甲酮(38mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－吡咯啶－1－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－267)之淡黄色粉末(7mg,16%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.86(2H,s),8.83(1H,s),7.98(1H,s),7.46(1H,s),7.38(1H,d,J＝7.3Hz),7.27(1H,d,J＝8.1Hz),4.00(2H,t,J＝8.2Hz),3.69(8H,s),3.50(2H,t,J＝6.2Hz),3.32(2H,t,J＝7.8Hz),3.22(2H,t,J＝7.7Hz),2.28(3H,s),2.01－1.89(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487(M＋H)^＋ .

實施例1－D－268

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－哌啶－1－基－甲酮(D－268)

使用(4－溴－3－甲基－苯基)－哌啶－1－基－甲酮(40mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－哌啶－1－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－268)之淡褐色粉末(14mg,30%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.87(3H,s),7.99(1H,s),7.32－7.28(3H,m),3.99(2H,t,J＝7.9Hz),3.69(8H,s),3.41(2H,s),3.32(2H,t,J＝7.8Hz),3.21(2H,t,J＝7.8Hz),2.28(3H,s),1.69－1.58(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 501(M＋H)^＋ .

實施例1－D－269

4－甲基－六氫吡－1－羧酸{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－醯胺(D－269)

使用{5－[7－(3－胺基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(15mg)取代雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺，並使用N－甲基六氫吡(3.2μL)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－甲基－六氫吡－1－羧酸[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－醯胺之粗生成物,再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－269)之淡褐色粉末(12mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.84(1H,s),8.81(2H,s),8.31(1H,s),7.35－7.14(4H,m),4.05(2H,t,J＝8.0Hz),3.72(4H,dd,J＝17.1,4.7Hz),3.40(14H,brs),2.82(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 517(M＋H)^＋ .

實施例1－D－270

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－噻唑－2－基－苯甲醯胺(D－270)

使用2－胺基噻唑(23.6mg,0.236mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－噻唑－2－基－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(132mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－270)之黄色粉末(37.8mg,62%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.05(1H,dd,J＝12.7,2.0Hz),8.00(1H,dd,J＝7.7,2.0Hz),7.88(1H,t,J＝7.7Hz),7.58(1H,d,J＝3.6Hz),7.30(1H,d,J＝3.6Hz),7.22(1H,m),5.76(2H,s),4.18(2H,t,J＝7.7Hz),3.66－3.62(8H,m),3.35(2H,t,J＝7.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 520(M＋H)^＋ .

實施例1－D－271

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(D－271)

使用4－(胺基甲基)吡啶(24.0μL,0.236mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(134mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－271)之黄色粉末(49.4mg,79%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.18(1H,t,J＝5.8Hz),8.81(2H,s),8.51(2H,d,J＝5.9Hz),7.88－7.76(3H,m),7.32(2H,d,J＝5.9Hz),7.08(2H,brs),4.50(2H,d,J＝5.8Hz),4.12(2H,t,J＝7.6Hz),3.63－3.60(8H,m),3.32－3.31(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 528(M＋H)^＋ .

實施例1－D－272

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－氮雜環庚烷－1－基－甲酮(D－272)

使用氮雜環庚烷－1－基－(4－溴－3－甲基－苯基)－甲酮(41mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(50mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法，製成氮雜環庚烷－1－基－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－272)之淡褐色粉末(16mg,33%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.84(2H,s),7.36(1H,s),7.32(1H,d,J＝3.3Hz),7.25(1H,dd,J＝8.1,2.0Hz),4.01(2H,t,J＝8.2Hz),3.67(2H,t,J＝5.9Hz),3.46(2H,t,J＝5.4Hz),3.35(10H,brs),2.28(3H,s),1.84－1.64(8H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 515(M＋H)^＋ .

實施例1－D－273

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－273)步驟A(2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基)－胺基甲酸第三丁酯

使用嗎福啉(130μL)取代1－乙基－六氫吡，並使用實施例1－D－18之步驟A中製成之N,N－di－Boc－4－溴－2,6－二氟－苯基胺(408mg)，再以與實施例1－D－18之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物之粗生成物。

步驟B 2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基胺

使用步驟A中製成之(2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基)－胺基甲酸第三丁酯取代N－Boc－4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，再以與實施例1－D－18之步驟C同樣之方法操作，即製成目的化合物(49.5mg,23%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺(D－273)

使用步驟B中製成之2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基胺(49.5mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(91.6mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二氟－4－嗎福啉－4－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－273)黄色固體(33.6mg,31%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.15(1H,s),8.83(2H,s),7.18(2H,s),6.74(2H,d,J＝11.5Hz),4.01(2H,t,J＝8.3Hz),3.75－3.63(12H,m),3.23(2H,t,J＝8.3Hz),3.19－3.12(4H,brm).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 540(M＋H)^＋

實施例1－D－274

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－吡啶－3－基)－醯胺(D－274)步驟A 3－異氰酸基－2－甲基－吡啶

在2－甲基菸鹼酸(400mg,2.92mmol)與DMF(11.2μL,0.156mmol)之乙腈溶液(5mL)中滴入草醯氯(oxalyl chloride)(501μL,5.83mmol)，再於室溫下攪拌2小時。反應液經減壓濃縮後，製成2－甲基菸鹼醯氯之粗生成物之黄色液體(470mg)。

再將其溶於乙腈中，加入疊氮化鈉(227.5mg,3.50mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應液中再加入水(40mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取5次。合併該萃取液並經硫酸鈉乾燥後過濾去除硫酸鈉，濾液經減壓濃縮後，即製成疊氮化2－甲基－菸鹼醯基之粗生成物之黄色固體(490mg)。

再於其中加入甲苯(5mL)，在氮氣大氣、50℃下攪拌3小時。使該反應液冷卻至室溫，經減壓濃縮後製成3－異氰酸基－2－甲基－吡啶之粗生成物之象牙色固體(313mg)。

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 135(M＋H)^＋ .

步驟B 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－吡啶－3－基)－醯胺(D－274)

使用步驟A中製成之3－異氰酸基－2－甲基－吡啶之粗生成物(59.7mg)取代異氰酸2－氯苯酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1－D－217同樣之方法進行脲化反應，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－吡啶－3－基)－醯胺之粗生成物之黄色固體(103mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－274)之黄色粉末(14.4mg,22%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：10.69(1H,s),8.92(2H,s),8.47(1H,d,J＝4.9Hz),8.41(1H,d,J＝8.6Hz),7.43(1H,dd,J＝4.9,8.6Hz),5.68(2H,brs),4.24(2H,t,J＝8.3Hz),4.04－3.69(8H,m),3.27(2H,t,J＝8.3Hz),2.70(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 434(M＋H)^＋ .

實施例1－D－275

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(吡啶－3－基甲基)－醯胺(D－275)

在與實施例1－D－18步驟D同樣之方法中，使用3－胺基甲基－吡啶(0.03mL)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(吡啶－3－基甲基)－醯胺之粗生成物。再以該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(吡啶－3－基甲基)－醯胺之粗生成物(85mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(吡啶－3－基甲基)－醯胺之黃色粉末(24mg,44%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.00(2H,s),8.90－8.10(4H,m),7.48－7.18(4H,m),4.71(2H,s),3.99(2H,m),3.68(8H,m),3.25(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 434(M＋H)^＋ .

實施例1－D－276

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－甲基－吡啶－3－基)－醯胺(D－276)

使用4－甲基菸鹼酸取代2－甲基菸鹼酸，再以與實施例1－D－274之步驟A同樣之方法，製成3－異氰酸基－4－甲基－吡啶之粗生成物。再使用該製成之3－異氰酸基－4－甲基－吡啶之粗生成物(59.7mg)取代異氰酸2－氯苯酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.0mg,0.148mmol)，再以與實施例1－D－217同樣之方法進行脲化反應，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－甲基－吡啶－3－基)－醯胺之粗生成物之黄色固體(132mg)，依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－276)之黄色粉末(51.0mg,79%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.59(1H,s),9.07(1H,s),8.86(2H,s),8.49(1H,d,J＝5.6Hz),7.77(1H,d,J＝5.6Hz),7.29(2H,brs),4.08(2H,t,J＝7.9Hz),3.79－3.60(8H,m),3.27(2H,t,J＝7.9Hz),2.47(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 434(M＋H)^＋ .

實施例1－D－277

N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－異菸鹼醯胺(D－277)

使用{5－[7－(4－胺基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(15mg)取代雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺，並使用異菸鹼酸(3.8mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法操作，製成N－[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－異菸鹼醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－277)之橙色粉末(12mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.50(2H,s),8.79(4H,s),7.87(2H,d,J＝4.8Hz),7.82－7.77(4H,m),7.08(1H,s),4.08(2H,t,J＝8.1Hz),3.69(8H,brs),3.26(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 496(M＋H)^＋ .

實施例1－D－278

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－278)

使用1－(2－吡啶基)六氫吡(27.7μL,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(60.0mg,0.0909mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之褐色固體(88.2mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－278)之黄色粉末(47.4mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.11(1H,dd,J＝5.8,1.8Hz),7.94(2H,d,J＝8.6Hz),7.81－7.78(1H,m),7.53(2H,d,J＝8.6Hz),7.26(2H,brs),7.11(1H,d,J＝8.9Hz),6.83(1H,t,J＝5.8Hz),4.16(2H,t,J＝7.8Hz),3.80－3.63(8H,m),3.32(2H,t,J＝7.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 565(M＋H)^＋ .

實施例1－D－279

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－279)

使用3－(2－胺基乙基)吡啶(21.4μL,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(60.0mg,0.0909mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之褐色固體(72.0mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－279)之黄色粉末(40.4mg,85%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.68(1H,s),8.63(1H,d,J＝5.1Hz),8.48(1H,dd,J＝7.7,5.1Hz),8.12(1H,d,J＝7.7Hz),7.92(2H,d,J＝9.1Hz),7.85(2H,d,J＝9.1Hz),7.70(1H,t,J＝6.4Hz),7.15(2H,brs),4.13(2H,t,J＝7.7Hz),3.79－3.67(8H,m),3.57(2H,dt,J＝6.4,6.9Hz),3.32(2H,t,J＝7.7Hz),2.99(2H,t,J＝6.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 524(M＋H)^＋ .

實施例1－D－280

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－2H－吡唑－3－基)－醯胺(D－280)

使用2－甲基－2H－吡唑－3－基胺(23.3mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－2H－吡唑－3－基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－280)之無色固體(27.9mg,33%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.56(1H,s),8.82(2H,d,J＝10.2Hz),7.35(1H,d,J＝1.8Hz),7.22(2H,s),6.23(1H,d,J＝1.8Hz),4.03(2H,t,J＝8.7Hz),3.75－3.64(11H,m),3.24(2H,t,J＝8.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 423(M＋H)^＋

實施例1－D－281

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(5－甲基－2－苯基－2H－吡唑－3－基)－醯胺(D－281)

使用5－甲基－2－苯基－2H－吡唑－3－基胺(41.6mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(108mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(5－甲基－2－苯基－2H－吡唑－3－基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－281)之無色固體(21.4mg,28%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.88(1H,s),8.79(2H,s),7.59－7.36(5H,m),7.22(2H,s),6.31(1H,s),4.04(2H,t,J＝8.3Hz),3.48－3.36(8H,brm),3.22(2H,t,J＝8.3Hz),2.21(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 499(M＋H)^＋

實施例1－D－282

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－2－基甲基－苯甲醯胺(D－282)

使用2－(胺基甲基)吡啶(18.4μL,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(60.0mg,0.0909mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－吡啶－2－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物之褐色固體(119mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－282)之黄色粉末(41.8mg,90%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.12(1H,t,J＝5.6Hz),8.82(2H,s),8.63(1H,d,J＝4.6Hz),8.02(1H,m),7.97(4H,s),7.55(1H,d,J＝8.2Hz),7.51(1H,m),7.22(2H,brs),4.65(2H,d,J＝5.6Hz),4.16(2H,t,J＝8.0Hz),3.77－3.67(8H,m),3.32(2H,t,J＝8.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 510(M＋H)^＋ .

實施例1－D－283

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二甲基－苯基)－醯胺(D－283)

在與實施例1－D－18同樣之方法中，使用2,6－二甲基－苯胺(34mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，製成4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二甲基－苯基)－醯胺之粗生成物。再使用該4－(2－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二甲基－苯基)－醯胺之粗生成物(126mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2,6－二甲基－苯基)－醯胺之無色粉末(82mg,100%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：10.2(1H,s),8.91(2H,s),7.13(3H,s),5.28(2H,s),4.23(2H,t,J＝8.1Hz),3.76(8H,s),3.25(2H,t,J＝8.1Hz),2.31(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 447(M＋H)^＋ .

實施例1－D－284

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－嘧啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－284)

使用1－(2－嘧啶基)六氫吡二鹽酸鹽(43.1mg,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(60.0mg,0.0909mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－嘧啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之褐色固體(131mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－284)之黄色粉末(40.7mg,79%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.39(2H,d,J＝4.6Hz),7.93(2H,d,J＝8.4Hz),7.51(2H,d,J＝8.4Hz),7.12(2H,brs),6.67(1H,t,J＝4.6Hz),4.14(2H,t,J＝7.9Hz),3.86－3.52(18H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 566(M＋H)^＋ .

實施例1－D－285

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－285)

使用1－(2－吡啶基)六氫吡(38.5mg,0.236mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－2－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(139mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－285)之黄色粉末(54.8mg,80%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),8.12(1H,dd,J＝5.3,1.6Hz),7.81－7.72(2H,m),7.48(1H,dd,J＝11.7,1.6Hz),7.37(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.26(2H,brs),7.07(1H,d,J＝8.6Hz),6.84－6.77(1H,m),4.11(2H,t,J＝7.9Hz),3.73－3.56(8H,m),3.34(2H,t,J＝7.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 583(M＋H)^＋ .

實施例1－D－286

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－4－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－286)

使用1－(4－吡啶基)六氫吡(38.5mg,0.236mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－4－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(142mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－286)之黄色粉末(51.2mg,74%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.19(1H,d,J＝6.4Hz),7.77(1H,t,J＝8.1Hz),7.45(1H,dd,J＝11.9,1.8Hz),7.34(1H,dd,J＝8.1,1.8Hz),7.10(2H,brs),6.85(2H,d,J＝6.4Hz),4.10(1H,t,J＝7.7Hz),3.71－3.38(18H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 583(M＋H)^＋ .

實施例1－D－287

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸3－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基醯胺(D－287)

使用(3－胺基甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(70mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸3－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－287)之無色粉末(27mg,26%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.03(1H,t,J＝5.2Hz),8.80(2H,s),7.45(2H,d,J＝4.9Hz),7.37(1H,s),7.32(1H,t,J＝4.4Hz),7.19(2H,s),4.51(2H,d,J＝5.3Hz),3.96(2H,t,J＝8.3Hz),3.53－3.40(16H,m),3.17(2H,t,J＝8.2Hz),2.29(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 559(M＋H)^＋ .

實施例1－D－288

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－(4－吡啶－4－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－288)

使用以同樣之方法製成之(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-吡啶-4-基-六氫吡-1-基)-甲酮(50mg)取代4-氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，再以與實施例1-D-07同樣之方法操作，製成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-吡啶-4-基-六氫吡-1-基)-甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D-288)之無色油狀物質(3mg,6%)。

¹ H-NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.65(2H,s),8.19(2H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,s),7.47(2H,s),7.19(2H,d,J=7.7Hz),4.23(2H,t,J=7.9Hz),3.87(10H,brs),3.68(8H,brs),3.36(2H,t,J=8.1Hz),2.34(3H,s).

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 579(M+H)⁺ .

實施例1-D-289 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-289)

使用2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺(69mg)取代實施例1-D-17之步驟C之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D-289)之乳白色固體(41mg,27%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.3(1H,s),8.90(2H,s),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,dd,J=2.6,8.3Hz),5.31(2H,s),4.58(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,m),3.22(6H,m),2.56(2H,t,J=4.9Hz),2.34(3H,s),2.22(3H,s)

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 547(M+H)⁺ .

實施例1-D-290 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-290)

使用2-甲基-5-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基胺(73mg)取代實施例1-D-17之步驟C中之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D-290)之乳白色固體(65mg,42%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.3(1H,s),8.90(2H,s),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=2.6Hz),6.84(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),5.33(2H,s),4.58(2H,m),3.73(8H,m),3.25(6H,m),2.59(4H,m),2.45(2H,m),2.22(3H,s),1.11(3H,t,J=7.2Hz)

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 561(M+H)⁺ .

實施例1-D-291 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-291)

使用2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺(69mg)取代實施例1-D-17之步驟C中之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D-291)之黄色固體(35mg,23%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.25(1H,s),8.91(2H,s),7.26(1H,m),6.81(2H,m),5.29(2H,s),4.58(2H,t,J=8.4Hz),3.73(8H,m),3.23(6H,m),2.56(4H,m),2.35(3H,s),2.28(3H,s)

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 547(M+H)⁺ .

實施例1-D-292 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-292)

使用2-甲基-4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基胺(73mg)取代實施例1-D-17之步驟C中之(4-乙基-六氫吡-1-基)-(3-胺基-4-甲基-苯基)-甲酮，並使用雙-(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，再以與實施例1-D-17之步驟C同樣之方法操作，製成4-{2-[雙-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基]-嘧啶-5-基}-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法1進行脫PMB反應，即製成目的物(D-292)之淡黄色固體(42mg,27%)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：12.25(1H,s),8.91(2H,s),7.26(1H,m),6.81(2H,m),5.29(2H,s),4.58(2H,t,J=8.4Hz),3.73(8H,m),3.23(6H,m),2.59(4H,m),2.49(2H,q,J=7.2Hz),2.27(3H,s),1.13(3H,t,J=7.2Hz)

ESI(LC-MS正離子模式)m/z 561(M+H)⁺ .

實施例1-D-293 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯甲基醯胺(D-293)

以4－(第三丁氧基羰基胺基－甲基)－苯甲酸在WSCI、HOBt、三乙胺及N－甲基六氫吡及二氯甲烷中反應，製成[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物，之後再經TFA處理，即製成(4－胺基甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮。再使用(4－胺基甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(159mg)取代實施例1－D－18之步驟D中所用之4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－293)之無色粉末(64mg,62%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.04(1H,t,J＝5.4Hz),8.81(2H,s),7.40(4H,dd,J＝13.3,8.3Hz),4.49(2H,d,J＝5.3Hz),3.97(2H,t,J＝8.6Hz),3.76－3.69(8H,m),3.49(4H,brs),3.20(2H,t,J＝8.6Hz),2.30(4H,brs),2.19(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 559(M＋H)^＋ .

實施例1－D－294

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{2－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－乙基}－醯胺(D－294)

以4－(2－第三丁氧基羰基胺基－乙基)－苯甲酸與WSCI、HOBt、三乙胺及N－甲基六氫吡在二氯甲烷中反應，製成{2－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－乙基}－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物，之後經TFA處理，即製成[4－(2－胺基－乙基)－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮。再使用[4－(2－胺基－乙基)－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(39mg)取代實施例1－D－18之步驟D中使用之4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸{2－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－乙基}－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－294)之無色粉末(121mg,97%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.79(2H,s),8.68－8.64(1H,m),7.31(2H,s),7.07(4H,dd,J＝14.7,7.4Hz),4.40(2H,t,J＝7.0Hz),3.94(2H,t,J＝7.0Hz),3.66－3.43(12H,m),3.17(2H,t,J＝7.5Hz),2.87(2H,t,J＝7.5Hz),2.27(4H,brs),2.18(3H,s),1.88(2H,t,J＝7.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 573(M＋H)^＋ .

實施例1－D－295

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－{2－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－乙基}－醯胺(D－295)

以4－(2－第三丁氧基羰基胺基－乙基)－苯甲酸與WSCI、HOBt、三乙胺及N－甲基六氫吡在二氯甲烷中反應，製成{2－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－乙基}－胺基甲酸第三丁酯，之後與氫化鈉、碘化甲烷在DMF中反應，製成甲基－{2－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－乙基}－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物。之後經TFA處理，即製成[4－(2－甲基胺基－乙基)－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮。再使用[4－(2－甲基胺基－乙基)－苯基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(211mg)取代實施例1－D－18之步驟D中使用之4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－{2－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯基]－乙基}－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－295)之無色粉末(26mg,24%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.84(2H,s),7.31(4H,dt,J＝19.9,8.0Hz),5.51(2H,s),3.80－3.76(12H,m),3.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.46(4H,brs),3.10(3H,s),3.09(2H,t,J＝7.5Hz),2.97(2H,t,J＝7.5Hz),2.43(4H,brs),2.32(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 587(M＋H)^＋ .

實施例1－D－296

5－(7－{4－[2－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基胺(D－296)

(步驟A)取由2－(4－溴－苯基)－乙醇與甲磺醯氯所製成之甲磺酸－2－(4－溴－苯基)－乙酯(1.39g)與Na₂ SO₃ (816mg)在乙醇/水(1/1)中反應，製成2－(4－溴－苯基)－乙磺酸鈉鹽之粗生成物之無色板狀結晶。之後，再於DMF(500μL)存在下，與亞硫醯氯(3mL)反應氯化，製成2－(4－溴－苯基)－乙磺醯氯，再於三乙胺(54μL)存在下，與N－甲基六氫吡(73μL)在二氯甲烷(2mL)中反應，即製成1－[2－(4－溴－苯基)－乙磺醯基]－4－甲基－六氫吡之黄色固體(94mg,24%)。

(步驟B)使用實施例1－D－296之步驟A中製成之1－[2－(4－溴－苯基)－乙磺醯基]－4－甲基－六氫吡(94mg)取代實施例1－D－8中所用之4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－08同樣之方法操作，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(7－{4－[2－(4－甲基－六氫吡－1－磺醯基)－乙基]－苯基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－296)之無色固體(11mg,5%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),7.74(4H,d,J＝9.4Hz),5.23(2H,s),4.09(2H,t,J＝8.8Hz),3.89－3.77(8H,m),3.32－3.27(12H,m),3.15(4H,brs),2.50(4H,brs),2.33(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 566(M＋H)^＋ .

實施例1－D－297

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－醯胺(D－297)

取實施例1－D－293中製成之[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－胺基甲酸第三丁酯之粗生成物、氫化鈉、碘化甲烷在DMF中處理，再經TFA處理，即製成(4－甲基胺基甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮。再使用(4－甲基胺基甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(126mg)取代實施例1－D－18之步驟D中所用之4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[4－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－297)之無色粉末(6mg,6%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.85(2H,s),7.40(4H,dd,J＝10.8,7.5Hz),5.32(2H,s),4.69(2H,s),4.00(2H,t,J＝8.0Hz),3.73－3.69(8H,m),3.46(4H,brs),3.15(2H,t,J＝8.0Hz),2.99(4H,brs),2.46(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 573(M＋H)^＋ .

實施例1－D－298

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－醯胺(D－298)

使用(3－甲基胺基甲基－苯基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(74mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸甲基－[3－(4－甲基－六氫吡－1－羰基)－苯甲基]－醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－298)之無色粉末(12mg,11%)。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：8.85(1H,s),8.82(2H,s),7.48－7.45(3H,m),7.37(2H,d,J＝5.9Hz),4.73(2H,s),4.58(2H,d,J＝5.8Hz),3.94－3.93(2H,t,J＝8.2Hz),3.74(2H,brs),3.62－3.56(12H,m),3.19(2H,t,J＝7.6Hz),3.08(3H,s),2.23(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 573(M＋H)^＋ .

實施例1－D－299

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－二乙胺基－2－甲基－苯基)－醯胺(D－299)

使用2－胺基－5－(二乙胺基)甲苯一鹽酸鹽(48.3mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－二乙胺基－2－甲基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－299)之黄色固體(46.9mg,62%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ：10.12(1H,s),8.91(2H,s),7.32(1H,d,J＝8.1Hz),6.62－6.52(2H,m),5.29(2H,brs),4.22(2H,t,J＝8.4Hz),3.79－3.75(8H,brm),3.34(4H,q,J＝7.1Hz),3.22(2H,t,J＝8.4Hz),2.27(3H,s),1.16(6H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 504(M＋H)^＋

實施例1－D－300

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲氧基－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－300)

使用(3－溴－4－甲氧基－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(59mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－甲氧基－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－300)之淡褐色粉末(67mg,100%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),7.46(1H,d,J＝2.1Hz),7.34(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.18(1H,d,J＝8.6Hz),7.05(2H,s),3.97(2H,t,J＝8.4Hz),3.85(3H,s),3.56(16H,brs),3.29(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 519(M＋H)^＋ .

實施例1－D－301

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－301)

使用4－溴－3－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(60mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡匕咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－301)之灰白色粉末(32mg,47%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.80(2H,s),8.52(1H,d,J＝1.6Hz),8.40(1H,dd,J＝4.9,1.5Hz),7.82(1H,t,J＝1.9Hz),7.78(2H,dd,J＝2.9,1.9Hz),7.69(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.49(1H,s),7.34(1H,dd,J＝7.8,4.9Hz),7.30(1H,d,J＝8.4Hz),4.52(4H,s),4.01(2H,t,J＝8.2Hz),3.63(8H,s),2.28(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 524(M＋H)^＋ .

實施例1－D－302

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－302)

使用4－溴－3－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(62mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－302)之淡褐色粉末(29mg,41%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.42(1H,d,J＝1.6Hz),8.37(2H,dd,J＝4.9,1.6Hz),7.74(1H,t,J＝1.9Hz),7.70(2H,d,J＝2.0Hz),7.61(1H,dd,J＝8.7,4.3Hz),7.33(1H,dd,J＝7.7,5.5Hz),7.29(1H,d,J＝8.4Hz),4.01(2H,t,J＝8.1Hz),3.64(10H,brs),3.32(2H,t,J＝8.2Hz),2.95(2H,t,J＝7.2Hz),2.85(1H,d,J＝0.7Hz),2.28(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 538(M＋H)^＋ .

實施例1－D－303

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－303)

使用3－溴－4－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(60mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－303)之灰白色粉末(27mg,40%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.80(2H,s),8.50(1H,d,J＝1.5Hz),8.39(1H,dd,J＝4.9,1.6Hz),7.79(1H,dd,J＝2.1,1.6Hz),7.77－7.75(2H,m),7.67(1H,dd,J＝7.8,1.9Hz),7.51(1H,s),7.34－7.32(3H,m),4.03(2H,t,J＝8.1Hz),3.62(10H,brs),3.32(2H,t,J＝7.6Hz),2.27(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 524(M＋H)^＋ .

實施例1－D－304

3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－304)

使用3－溴－4－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(62mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－304)之淡褐色粉末(22mg,32%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.40(1H,d,J＝1.5Hz),8.35(2H,dd,J＝5.0,1.6Hz),7.72(1H,t,J＝1.9Hz),7.69(2H,d,J＝1.8Hz),7.59(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),7.35－7.30(2H,m),4.03(2H,t,J＝8.2Hz),3.63(8H,brs),3.60(2H,t,J＝7.3Hz),3.34(2H,t,J＝7.5Hz),2.94(2H,t,J＝7.3Hz),2.27(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 538(M＋H)^＋ .

實施例1－D－305

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－305)

使用3－(胺基甲基)吡啶(24.0μL,0.237mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(152mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－305)之黄色粉末(47.9mg,77%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.16(1H,t,J＝5.6Hz),8.81(2H,s),8.56(1H,brs),8.47(1H,d,J＝4.8Hz),7.85－7.69(4H,m),7.37(1H,dd,J＝7.9,4.9Hz),7.10(2H,brs),4.50(2H,d,J＝5.6Hz),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.65－3.58(10H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 528(M＋H)^＋ .

實施例1－D－306

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－306)

使用3－(2－胺基乙基)吡啶(27.7μL,0.236mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(171mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－306)之黄色粉末(49.8mg,78%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.65(1H,t,J＝5.3Hz),8.46(1H,brs),8.42(1H,d,J＝4.6Hz),7.83－7.62(4H,m),7.32(2H,dd,J＝7.7,4.6Hz),7.o9(2H,brs),4.10(2H,t,J＝7.7Hz),3.71－3.23(12H,m),2.88(2H,t,J＝6.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 542(M＋H)^＋ .

實施例1－D－307

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－嗎福啉－4－基－哌啶－1－基)－甲酮(D－307)

使用4－嗎福啉基哌啶(41.3mg,0.242mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(80.0mg,0.121mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－嗎福啉－4－基－哌啶－1－基)－甲酮之粗生成物之黄色固體(82.0mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－307)之黄色粉末(32.0mg,55%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),7.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.43(2H,d,J＝8.6Hz),7.10(2H,brs),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.76－3.53(12H,m),3.30(2H,t,J＝8.1Hz),3.10－2.88(5H,m),2.55－2.34(4H,m),1.87－1.25(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 572(M＋H)^＋ .

實施例1－D－308

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯基}－(4－嗎福啉－4－基－哌啶－1－基)－甲酮(D－308)

使用4－嗎福啉基哌啶(40.2mg,0.236mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成{4－[4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－嗎福啉－4－基－哌啶－1－基)－甲酮之粗生成物之褐色固體(136mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－308)之黄色粉末(61.8mg,89%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.77(1H,t,J＝8.1Hz),7.40(1H,dd,J＝11.9,1.8Hz),7.29(1H,dd,J＝8.1,1.8Hz),7.11(2H,brs),4.10(2H,t,J＝8.1Hz),3.76－3.38(12H,m),3.34(2H,t,J＝8.1Hz),3.24－3.05(5H,m),2.52－2.41(4H,m),2.14－1.51(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 590(M＋H)^＋ .

實施例1－D－309

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氯－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－309)

使用(4－溴－3－氯－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(59mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氯－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－309)之淡褐色粉末(42mg,62%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.93(2H,s),7.57(1H,d,J＝1.8Hz),7.50(1H,d,J＝8.1Hz),7.38(2H,dd,J＝8.2,1.9Hz),5.30(1H,s),4.11(2H,t,J＝7.2Hz),3.70(16H,brs),3.34(2H,t,J＝8.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 523(M＋H)^＋ .

實施例1－D－310

{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－4－氯－苯基}－嗎福啉－4－基－甲酮(D－310)

使用(3－溴－4－氯－苯基)－嗎福啉－4－基－甲酮(59mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－4－氯－苯基]－嗎福啉－4－基－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－310)之淡褐色粉末(16mg,24%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.92(2H,s),7.55(1H,d,J＝8.2Hz),7.52(1H,d,J＝2.0Hz),7.31(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz),5.30(1H,s),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.69(16H,brs),3.33(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 523(M＋H)^＋ .

實施例1－D－311

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－甲基－苯基}－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－311)

使用(4－溴－3－甲基－苯基)－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮(70mg)取代4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(70mg)，再以與實施例l－D－07同樣之方法，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－甲基－苯基]－(4－吡啶－3－基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－311)之黄色粉末(41mg,55%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.90(2H,s),8.36(1H,s),8.17(1H,s),7.41－7.24(5H,m),5.52(1H,s),5.30(1H,s),4.01(2H,t,J＝8.1Hz),3.70(12H,brs),3.33(2H,t,J＝8.4Hz),3.30(4H,brs),2.31(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 579(M＋H)^＋ .

實施例1－D－312

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－甲基－聯苯－3－基)－醯胺(D－312)步驟A 4－甲基－3－硝基－聯苯

在4－溴－2－甲基－1－硝基－苯(500mg)、乙酸鈀(10.4mg)、S－Phos(38.0mg)、磷酸鉀(983mg)之DMF溶液(5.0mL)中加入苯基硼酸－頻那醇酯(496mg)，－面照射超音波一面脫氣。該物再於100℃下攪拌18小時後，加入水(20mL)，並以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，再以硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除硫酸鈉後，減壓下蒸餾去除溶劑，再經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝100/1)精製，即製成目的物(457mg,93%)。

步驟B 4－甲基－聯苯－3－基胺

使用步驟A中製成之4－甲基－3－硝基－聯苯取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物(292mg,74%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－甲基－聯苯－3－基)－醯胺(D－312)

使用步驟B中製成之4－甲基－聯苯－3－基胺(33.0mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(4－甲基－聯苯－3－基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－312)之黄色固體(57.4mg,76%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.39(1H,s),8.86(2H,s),7.92(1H,d,J＝1.6Hz),7.63(2H,d,J＝7.1Hz),7.47(2H,t,J＝7.4Hz),7.42－7.33(3H,m),7.23(2H,s),4.07(2H,t,J＝8.3Hz),3.77－3.65(8H,brm),3.26(2H,t,J＝8.3Hz),2.31(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 509(M＋H)^＋

實施例1－D－313

4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－5－吡啶－3－基－苯基)－醯胺(D－313)步驟A 3－(4－甲基－3－硝基－苯基)－吡啶

使用肆三苯基膦鈀(26.7mg)取代S－Phos，並使用吡啶－3－硼酸－1,3－丙二醇環狀酯(396mg)取代苯基硼酸－頻那醇酯，且使用4－溴－2－甲基－1－硝基－苯(500mg)，再以與實施例1－D－312之步驟A同樣之方法操作，即製成目的物(195mg,39%)。

步驟B 2－甲基－5－吡啶－3－基－苯基胺

使用步驟A中製成之3－(4－甲基－3－硝基－苯基)－吡啶取代(4－乙基－六氫吡－1－基)－(3－硝基－苯基)－甲酮，再以與實施例1－D－101之步驟B同樣之方法操作，即製成目的化合物(136mg,81%)。

步驟C 4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－5－吡啶－3－基－苯基)－醯胺(D－313)

使用步驟B中製成之2－甲基－5－吡啶－3－基－苯基胺(33.2mg)取代4－(4－乙基－六氫吡－1－基)－2,6－二氟－苯基胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(80.9mg)，再以與實施例1－D－18之步驟D同樣之方法操作，製成4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－羧酸(2－甲基－5－吡啶－3－基－苯基)－醯胺之粗生成物。再依脫保護法3進行脫PMB反應，即製成目的化合物(D－313)之黄色固體(41.2mg,54%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ：10.42(1H,s),8.97－8.91(1H,m),8.86(2H,s),8.64(1H,d,J＝5.1Hz),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),8.00(1H,s),7.63(1H,dd,J＝8.1,4.8Hz),7.55－7.39(2H,m),7.25(2H,s),4.07(2H,t,J＝8.2Hz),3.78－3.65(8H,brm),3.26(2H,t,J＝8.2Hz),2.34(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 510(M＋H)^＋

實施例1－D－314

5－[2－嗎福啉－4－基－7－(5－三氟甲基－吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(D－314)

在與實施例1－D－08同樣之方法中,使用3－溴－5－三氟－甲基－吡啶(63mg)取代4－溴苯甲酸甲酯，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－5－[2－嗎福啉－4－基－7－(5－三氟甲基－吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺之粗生成物。再以該雙－(4－甲氧基－苯甲基)－5－[2－嗎福啉－4－基－7－(5－三氟甲基－吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺之粗生成物(99mg)，依前述之脫保護方法2操作，即製成5－[2－嗎福啉－4－基－7－(5－三氟甲基－吡啶－3－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺之薄灰色粉末(43mg,68%)。

¹ H－NMR(DMSO－D₆ )δ：9.17(1H,m),8.88(1H,m),8.84(2H,s),8.60(1H,m),7.14(2H,s),4.20(2H,m),3.71(8H,m),3.36(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 445(M＋H)^＋ .

實施例1－D－315

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－3－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－315)

(步驟A)使六氫吡－1－羧酸第三丁酯(930mg)、3－氯甲基－吡啶鹽酸鹽(902mg)與碳酸銫(3.6g)在DMF(5mL)中反應，再經TFA處理，即製成1－吡啶－3－基甲基－六氫吡(767mg,87%)之淡褐色油狀物質。

(步驟B)使用實施例1－D－315之步驟A中製成之1－吡啶－3－基甲基－六氫吡(22mg)取代實施例1－D－19之步驟B中所用之3－(胺基甲基)吡啶，並使用4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(54mg)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法處理，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯基]－(4－吡啶－3－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－315)之黄色粉末(32mg,83%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),8.51(1H,d,J＝1.8Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),7.75－7.71(2H,m),7.38－7.35(2H,m),7.26(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz),7.09(2H,s),4.08(2H,t,J＝8.0Hz),3.74(2H,s),3.68－3.62(10H,m),3.55(4H,brs),2.42(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 597(M＋H)^＋ .

實施例1－D－316

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－苯基}－(4－吡啶－4－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－316)

使用1－吡啶－4－基甲基－六氫吡(31mg)取代實施例1－D－315中所用之1－吡啶－3－基甲基－六氫吡，再以與實施例1－D－315同樣之方法操作，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯基]－(4－吡啶－4－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－316)之黄色粉末(20mg,50%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.80(2H,s),8.52(2H,dd,J＝6.6,2.1Hz),7.74(1H,t,J＝8.4Hz),7.39(1H,d,J＝1.8Hz),7.35(2H,dd,J＝6.6,2.1Hz),7.27(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.09(2H,s),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.74(2H,s),3.67(2H,brs),3.61(8H,s),3.56(4H,s),2.43(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 597(M＋H)^＋ .

實施例1－D－317

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－317)

使用N－甲基－N－(3－吡啶基甲基)胺(22.2mg,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(80.0mg,0.121mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(119mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－317)之黄色粉末(42.0mg,66%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.83－8.81(3H,m),8.52(1H,d,J＝5.1Hz),7.91(2H,d,J＝8.1Hz),7.73(1H,m),7.52(2H,d,J＝8.1Hz),7.41(1H,m),7.12－7.08(3H,m),4.67(2H,brs),4.11(2H,t,J＝7.4Hz),3.76－3.58(8H,m),3.32－3.28(2H,m),2.94(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 524(M＋H)^＋ .

實施例1－D－318

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(D－318)

使用N－甲基－N－(3－吡啶基甲基)胺(21.6mg,0.177mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－N－甲基－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(92.8mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－318)之黄色粉末(38.0mg,59%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.58(1H,m),8.52(1H,dd,J＝4.6,1.5Hz),7.75(2H,m),7.54－7.31(2H,m),7.41(1H,dd,J＝7.7,4.6Hz),7.09(2H,brs),4.69(2H,brs),4.09(2H,t,J＝7.7Hz),3.64－3.58(8H,m),3.33(2H,t,J＝7.7Hz),2.93(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 542(M＋H)^＋ .

實施例1－D－319

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－N－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－319)

使用(2－吡啶－3－基伸乙基)甲基胺(24.8mg,0.182mmol)取代3－(胺基甲基)吡啶，並使用實施例1－D－19之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯甲酸(80.0mg,0.121mmol)，再以與實施例1－D－19之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－N－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(80.0mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－319)之黄色粉末(55.5mg,72%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.82(2H,s),8.71－7.01(6H,m),7.84(2H,d,J＝8.4Hz),7.16(2H,d,J＝8.4Hz),4.10(2H,t,J＝8.2Hz),3.87－3.55(12H,m),3.30(2H,t,J＝8.2Hz),3.00(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 538(M＋H)^＋ .

實施例1－D－320

4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3－氟－N－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(D－320)

使用(2－吡啶－3－基伸乙基)甲基胺(24.1mg,0.177mmol)取代1－吡啶－3－基－六氫吡，並使用實施例1－D－21之步驟A中製成之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)，再以與實施例1－D－21之步驟B同樣之方法進行醯胺化反應，製成4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－N－甲基－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺之粗生成物之黄色固體(90.0mg)，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－320)之黄色粉末(65.0mg,95%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),8.57－8.17(3H,m),7.79－7.20(3H,m),7.08(2H,brs),6.93－6.93(1H,m),4.07(2H,t,J＝7.9Hz),3.71－3.41(10H,m),3.33(3H,s),3.32(2H,t,J＝7.9Hz),3.08－2.82(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 556(M＋H)^＋ .

實施例1－D－321

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－3－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－321)

使用4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]密啶－7－基)－苯甲酸(66mg)取代實施例1－D－315步驟B中所用之4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－3－氟－苯甲酸，再以與實施例1－D－315之步驟B同樣之操作進行反應，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－(4－吡啶－3－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成目的物(D－321)之黄色固體(22mg,37%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2.0H,s),8.56(1H,s),8.53(1H,d,J＝5.1Hz),7.82(2H,d,J＝7.6Hz),7.69－7.66(1H,m),7.46(2H,d,J＝7.6Hz),7.27(1H,dd,J＝7.4,5.9Hz),5.33(2H,s),5.30(2H,s),4.11(2H,t,J＝7.8Hz),3.81(8H,s),3.66(4H,brs),3.29(2H,t,J＝8.0Hz),2.48(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 579(M＋H)^＋ .

實施例1－D－322

{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－(4－吡啶－4－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－322)

使用1－吡啶－4－基甲基－六氫吡(35mg)取代實施例1－D－321中所用之1－吡啶－3－基甲基－六氫吡，再以與實施例1－D－321同樣之操作進行反應，製成[4－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－(4－吡啶－4－基甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法3進行脫PMB反應，即製成(D－322)之黄色固體(22mg,37%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.56(2H,dd,J＝4.5,1.6Hz),7.83(2H,d,J＝8.7Hz),7.47(2H,d,J＝8.7Hz),7.28(2H,dd,J＝4.5,1.6Hz),5.30(2H,s),5.25(2H,s),4.11(2H,t,J＝8.3Hz),3.84－3.78(8H,m),3.68(4H,brs),3.30(2H,t,J＝8.3Hz),2.49(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 579(M＋H)^＋ .

實施例1－D－323

5－(2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－嘧啶－2－基胺(D－323)

(步驟A)1－(2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－乙酮

將1－(4－氯－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－乙酮(J－01－D,217mg)、4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3]二氧雜硼烷－2－基)－吡啶(189mg)、乙酸鈀(8.6mg)、S－Phos(32mg)及磷酸鉀(326mg)懸浮於DMF(7.6mL)中，再於100℃下攪拌3小時。再於反應液中加入水(50mL)，以乙酸乙酯/THF(40mL/10mL)萃取5次。合併其萃取液後，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，並經硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，減壓濃縮濾液，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/0至50/1)精製，即製成目的物(D－323)之淡黄色粉末(282mg,100%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.69(2H,dd,J＝6,1.6Hz),7.72(2H,dd,J＝4.6,1.6Hz),4.07(2H,t,J＝8.3Hz),3.80－3.75(8H,m),3.18(2H,t,J＝8.3Hz),2.67(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 326(M＋H)^＋ .

(步驟B)2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶

將上述步驟A中製成之1－(2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－乙酮(282mg)溶於甲醇(9mL)中，加入5M氫氧化鈉水溶液(0.381mL)，再回流3小時。該反應液再以5M鹽酸水溶液中和，減壓濃縮後以水(10mL)稀釋，並以二氯甲烷萃取。其有機層經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷＝1/2至2/1)精製，即製成目的物之無色粉末(44mg,18%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.70(1H,dd,J＝4.5,1.6Hz),7.77(2H,dd,J＝4.5,1.6Hz),4.83(1H,s),3.80－3.76(8H,m),3.68(2H,t,J＝4.0Hz),3.29(2H,t,J＝4.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 284(M＋H)^＋ .

(步驟C)雙－(第三丁氧基羰基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－嘧啶－2－基]－胺

將上述步驟B中製成之2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(52mg)、(5－溴－嘧啶－2－基)－雙－(第三丁氧基羰基)－胺(83mg)、乙酸鈀(2.1mg)、S－Phos(7.5mg)及磷酸鉀(78mg)溶於DMF(2mL)中，於100℃下攪拌10小時。反應液中再加入水(20mL)，並經乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合併其反應液後以飽和氯化鈉水溶液洗淨，再以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經製備式TLC(二氯甲烷/2M氨甲醇溶液＝20/1)精製，即製成目的物之黄色固體(24mg,23%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：9.32(2H,s),8.75(1H,dd,J＝4.6,1.5Hz),7.78(2H,dd,J＝4.6,1.5Hz),4.15(2H,t,J＝8.6Hz),3.92－3.68(8H,m),3.46(2H,t,J＝8.6Hz),1.48(18H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 577(M＋H)^＋ .

(步驟D)取上述步驟C中製成之雙－(第三丁氧基羰基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－4－吡啶－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－嘧啶－2－基]－胺於TFA(2mL)中，再於室溫下攪拌15分鐘。反應液經減壓濃縮後，所得之殘渣再經製備式TLC(二氯甲烷/氨甲醇溶液＝20/1)精製，即製成目的物(D－323)之黄色粉末(11mg,70%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.79(2H,s),8.72(2H,dd,J＝4.6,1.6Hz),7.78(2H,dd,J＝4.6,1.6Hz),4.93(2H,s),4.06(2H,t,J＝8.2Hz),3.83－3.79(8H,m),3.39(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 377(M＋H)^＋ .

實施例1－D－324

{6－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－萘－2－基}－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(D－324)

(步驟A)(6－溴－萘－2－基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮

將6－溴－萘－2－羧酸(502mg)懸浮於二氯甲烷(10mL)中，再於冰冷中加入草醯氯(515μL)，之後加入DMF(3滴)，再於室溫下攪拌1小時。反應液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶於乙腈(10mL)中，於冰冷中加入N－甲基六氫吡(446μL)及三乙胺(558μL)，於室溫下攪拌1小時。反應液中再加入15%氯化銨水溶液(100mL)，過濾生成之沈澱物，經水洗後減壓乾燥，即製成目的物之乳白色粉末(528mg,79%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.03(1H,d,J＝1.8Hz),7.87(1H,brs),7.79(1H,d,J＝8.4Hz),7.74(1H,d,J＝8.9Hz),7.60(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.52(1H,dd,J＝8.9,1.8Hz),3.83(2H,brs),3.50(2H,brs),2.51(4H,brs),2.34(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 333,335(M＋H)^＋ .

(步驟B)使用上述步驟A中製成之(6－溴－萘－2－基)－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮(68mg)取代實施例1－D－07中之4－氯吡啶甲酸第三丁基醯胺，並使用雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(100mg)，再以與實施例1－D－07同樣之方法操作，製成[6－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－萘－2－基]－(4－甲基－六氫吡－1－基)－甲酮之粗生成物，再依前述之脫保護方法2進行脫PMB反應，即製成目的物(D－324)之淡黄色粉末(21mg,21%)。

¹ H－NMR(Acetone－d₆ )δ(ppm)：8.91(2H,s),8.49(1H,d,J＝10.6Hz),7.95(1H,d,J＝10.6Hz),7.89(1H,d,J＝3.5Hz),7.83(1H,d,J＝9.2Hz),7.68(2H,m),7.49(1H,d,J＝9.7Hz),5.98(2H,s),4.30(2H,t,J＝8.1Hz),3.84(8H,m),3.71－3.60(4H,m),3.40(2H,t,J＝8.1Hz),2.50(4H,brs),2.35(3H,s).

以下之化合物(D－325至D－330、D－332至D－335)係由使用所期望之醛衍生物(依據實施例1－D－26步驟A而合成)與所期望之偶合用化合物(所期望之六氫吡衍生物、嗎福啉衍生物、或胺衍生物)，並依實施例1－D－26步驟B而合成。

實施例1－E 實施例1－E－01

4－(3－乙胺基羰氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－01)

將實施例1－A－09中製成之化合物A－09(4－(3－羥基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(34mg,0.09mmol)溶於二甲基甲醯胺(1mL)中，再加入二異丙基乙胺(32μL)、異氰酸乙酯(32μL)，於60℃下攪拌12小時。再於反應液中加入水，以二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除乾燥劑後，減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)精製，即製成目的物(無色粉末,22mg,55%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)8.63(2H,d,J＝6.4Hz),8.00(3H,d,J＝6.4Hz),7.93(1H,d,J＝7.8Hz),7.81(1H,s),7.68(1H,t,J＝7.9Hz),7.40(1H,d,J＝9.8Hz),4.27(2H,t,J＝8.2Hz),3.91(8H,d,J＝7.1Hz),3.46－3.51(2H,m),3.22－3.35(2H,m),1.28(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 447[M＋H].

實施例1－E－02

4－(3－甲基胺基羰氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－02)

以與實施例1－E－01同樣之方法，使用異氰酸甲酯，即製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)8.45(2H,d,J＝6.1Hz),7.82(2H,d,J＝6.4Hz),7.69－7.78(2H,m),7.63(1H,s),7.50(1H,t,J＝7.9Hz),7.21(1H,d,J＝8.1Hz),4.08(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,d,J＝6.6Hz),3.27－3.34(2H,m),2.68(3H,d,J＝4.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 433[M＋H].

實施例1－E－03

4－(3－乙醯氧基苯基)－2－(嗎福啉－4－基)－7－(吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－03)

將化合物A－09(30mg,0.08mmol)溶於乙酸酐(1mL)、吡啶(1mL)中，於50℃下攪拌3小時。再於該反應液中加入水，以二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥該有機層。過濾去除乾燥劑後，減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)精製，即製成目的物(無色粉末,21mg,64%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)8.45(2H,d,J＝6.4Hz),7.81(3H,m),7.68(1H,s),7.55(1H,t,J＝8.0Hz),7.24(1H,d,J＝9.5Hz),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,d,J＝7.9Hz),3.27－3.34(2H,m),2.31(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418[M＋H].

實施例1－E－04

2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－[3－(2－吡啶－2－基乙氧基)苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－04)

取化合物A－09(40mg,0.107mmol)、2－(2－羥基乙基)吡啶(14.4mg,0.117mmol)與三苯基膦(31mg,0.117mmol)在脫水甲氫呋喃(1mL)中混合，再於氮氣大氣下冷卻至0℃。於其中滴入DIAD(24mg,0.177mmol)，反應混合物在50℃中加熱72小時。再添加2－(2－羥基乙基)吡啶(14.4mg,0.117mmol)、三苯基膦(31mg,0.117mmol)、DIAD(24mg,0.177mmol)，於50℃中加熱24小時。其混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯(2mL)稀釋，再以1M鹽酸(2mL×3)萃取。水層再以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再以乙酸乙酯(20mL)萃取2次。該有機層經硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，以分取HPLC精製其殘渣，即製成目的物之三氟乙酸鹽(6.7mg,13%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)8.78(1H,d,J＝6.7Hz),8.48－8.59(3H,m),8.41(2H,br.s.),8.08(1H,d,J＝8.1Hz),7.92(1H,t,J＝6.8Hz),7.50－7.56(2H,m),7.43(1H,t,J＝8.2Hz),7.07(1H,d,J＝9.1Hz),4.51(2H,t,J＝5.9Hz),4.28(2H,t,J＝7.8Hz),3.73－3.95(8H,m),3.57(2H,t,J＝5.9Hz),3.44(2H,t,J＝8.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 481[M＋H].

實施例1－E－05

2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－[3－(3－吡啶－3－基－丙氧基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－05)

依實施例1－E－04同樣之方法操作，由3－吡啶丙醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)8.78(1H,s),8.69(1H,d,J＝5.3Hz),8.54(2H,d,J＝7.6Hz),8.49(1H,d,J＝8.1Hz),8.41(2H,br.s.),7.96(1H,dd,J＝8.0,5.7Hz),7.49－7.55(2H,m),7.42(1H,t,J＝8.1Hz),7.05(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz),4.29(2H,t,J＝7.8Hz),4.14(2H,t,J＝5.9Hz),3.78－3.94(8H,m),3.45(2H,t,J＝8.6Hz),3.11(2H,t,J＝7.5Hz),2.18－2.30(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 495(M＋H).

實施例1－E－06

2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－4－[3－(吡啶－4－基甲氧基)－苯基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(E－06)

以與實施例1－E－04同樣之方法，使用4－吡啶甲醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)8.56－8.80(4H,m),8.32(2H,br.s.),7.63－7.75(2H,m),7.54－7.59(2H,m),7.48(1H,t,J＝8.1Hz),7.20(1H,d,J＝8.2Hz),5.38(2H,s),4.23(2H,t,J＝8.1Hz),3.74(8H,d,J＝3.9Hz),3.32－3.41(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 467(M＋H).

實施例1－E－07

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯甲腈(E－07)步驟A三氟甲磺酸3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯酯

將實施例1－A－09中製成之化合物A－09(250mg,1.60mmol)、N－苯基－雙－三氟甲磺醯亞胺(247mg,0.69mmol)與碳酸鉀(221mg,1.60mmol)在四氫呋喃(3.75mL)中混合，再經微波(200W,120℃,230psi)照射30分鐘。該反應混合物再以二氯甲烷(10mL)稀釋、過濾。過濾液經減壓濃縮後，於其中加入甲醇並過濾析出之沈澱物。再乾燥該沈澱物，即製成目的物之無色固體(231mg,85%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)8.50(2H,d,J＝6.6Hz),8.17(2H,br.s.),7.94(1H,d,J＝7.8Hz),7.85(1H,s),7.61(1H,t,J＝8.1Hz),7.41(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),4.23(2H,t,J＝7.8Hz),3.88(8H,d,J＝4.4Hz),3.47(2H,t,J＝8.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 508(M＋H).

步驟B 3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯甲腈

取步驟A中製成之三氟甲磺酸3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯酯(231mg,0.46mmol)、氰化鋅(32mg,0.27mmol)、Pd₂ (dba)₃ (21mg,0.023mmol)、DPPF(30mg,0.055mmol)在二甲基甲醯胺(4.6mL)中混合，再經微波(150W,200℃,230psi)照射50分鐘。該反應混合物經冷卻後，以乙酸乙酯(10mL)稀釋。該有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨、以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，即製成目的物之褐色固體(116mg,66%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,CDCl₃ )δ(ppm)8.59(2H,d,J＝7.0Hz)8.15－8.23(3H,m)8.11(1H,d,J＝8.0Hz)7.76(1H,d,J＝8.0Hz)7.61(1H,t,J＝7.9Hz)4.22(2H,t,J＝8.1Hz)3.85(8H,d,J＝5.9Hz)3.45(2H,t,J＝8.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 385(M＋H).

實施例1－E－08

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯甲基胺(E－08)

在實施例1－E－07製成之化合物E－07(15mg,0.039mmol)之脫水四氫呋喃(0.5mL)溶液中，在氮氣大氣、0℃下加入氫化鋰鋁(0.086mL,1M四氫呋喃溶液,0.086mmol)。該反應混合物於0℃下攪拌30分鐘後，昇溫至室溫，再攪拌5小時。該混合物中再加入水，以沸石過濾，並以乙酸乙酯萃取。該有機層經飽和食鹽水洗淨、經硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。以分取HPLC精製其殘渣，即製成目的物(6.7mg,34%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)8.55(2H,d,J＝3.7Hz),8.42(2H,br.s.),8.13(1H,s),8.03(1H,d,J＝6.6Hz),7.55－7.66(2H,m),4.31(2H,t,J＝7.9Hz),4.24(2H,s),3.86(8H,dd,J＝30.8,4.9Hz),3.49(2H,t,J＝8.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 389(M＋H).

實施例1－E－09

N－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)苯甲基]乙醯胺(E－9)

於實施例1－E－08製成之化合物E－08(36mg,0.093mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入乙酸酐(11mg,0.10mmol)與三乙胺(10mg,0.10mmol)，再攪拌3小時。該反應混合物再經減壓濃縮後，以分取HPLC精製其殘渣，即製成目的物(17mg,33%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)8.53(2H,d,J＝7.3Hz),8.40(2H,br.s.),7.93(1H,s),7.88(1H,d,J＝7.8Hz),7.48(1H,t,J＝7.7Hz),7.38－7.44(1H,m),4.44(2H,s),4.29(2H,t,J＝8.1Hz),3.86(8H,dd,J＝26.4,4.9Hz),3.38－3.54(2H,m),2.02(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 430(M＋H).

實施例1－E－10

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－2－吡咯啶－1－基甲基酚(E－10)

將實施例1－A－09中製成之化合物A－09(60mg,0.16mmol)、甲醛(39mg,37%水溶液,0.48mmol)、乙酸(0.03mL,0.48mmol)與吡咯啶(34mg,0.48mmol)在微波管中溶於1,4－二烷(4mL)中，經微波(300W,200℃,250psi)照射50分鐘。其混合物經減壓濃縮後，殘渣再經矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷＝5/95)精製，即製成目的物(23.1mg,32%收率)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)8.44(2H,d,J＝5.7Hz)7.81(2H,d,J＝6.2Hz)7.37(1H,s)7.32(1H,d,J＝7.9Hz)7.22(1H,d,J＝7.9Hz)4.02－4.11(2H,m)3.80(2H,s)3.73(8H,d,J＝6.6Hz)3.29(2H,t,J＝8.1Hz)2.59(4H,s)1.76(4H,d,J＝4.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459(M＋H).

實施例1－E－11

2－二乙胺基甲基－5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)酚(E－11)

以與實施例1－E－10同樣之方法，使用二乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)8.55(2H,d,J＝7.6Hz),8.42(2H,br.s.),7.67(1H,s),7.51－7.58(1H,m),7.45－7.52(1H,m),4.39(2H,s),4.25－4.35(2H,m),3.73－3.96(8H,m),3.43－3.51(2H,m),3.20－3.29(4H,m),1.39(6H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461(M＋H).

實施例1－E－12

5－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－2－哌啶－1－基甲基－酚(E－12)

以與實施例1－E－10同樣之方法，使用哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)8.45(2H,d,J＝5.7Hz),7.82(2H,d,J＝5.3Hz),7.27－7.38(2H,m),7.18(1H,d,J＝8.4Hz),4.08(2H,t,J＝7.8Hz),3.73(8H,d,J＝8.1Hz),3.66(2H,s),3.56(4H,s),3.12－3.50(2H,m),1.54(4H,s),1.44(2H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 473(M＋H).

實施例1－F 實施例1－F－01

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基胺(F－01)

秤量乙酸鈀(9mg,10mol%)、S－Phos(33mg,20mol%)、磷酸鉀(340mg,4當量)及3－胺基苯基硼酸水合物(189mg,3當量)並置入附有迪姆羅冷凝器之2頸燒瓶中，一面減壓一面以烘乾器(dryer)加熱，並重複數次更換氬氣。再以注射器加入4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶之二甲基甲醯胺溶液(4mL)，並於110℃下攪拌10小時。再於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取2次，該有機層經飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/氨－甲醇)精製，即製成目的物(黄色粉末,62mg.41%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：2.85(2H,t,J＝8.9Hz),3.84(8H,brs),3.99(2H,t,J＝8.9Hz),6.14(1H,s),7.06(1H,t,J＝7.4Hz),7.23(1H,t,J＝7.4Hz),7.47(1H,d,J＝7.4Hz),7.65(2H,dd,J＝5.0,1.5Hz),8.43(2H,dd,J＝5.0,1.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 375(M＋H).

實施例1－G

以下記載之實施例1－G－01中使用之4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶，係依前述之實施例1－B－02之步驟A製成。另外，以下記載之實施例1－G－02中使用之4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶，係依前述之實施例1－B－01之步驟C製成。此外，以下記載之實施例1－G－38至43、1－G－46、1－G－60、1－G－61、1－G－63、1－G－66、1－G－68、1－G－70、1－G－76、1－G－77、1－G－81、1－G－82、1－G－84、1－G－88、1－G－89中，係對其製成之反應粗生成物使用含有三氟乙酸之展開溶劑進行HPLC精製，製成目的化合物之三氟乙酸鹽。

實施例1－G－01

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯(G－01)

將4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(317mg,1.00mmol)、乙酸鈀(11mg,5mol%)、S－Phos(41mg,10mol%)及3－甲氧基羰基苯基硼酸(637mg)溶於二甲基甲醯胺(10mL)中，在超音波照射下減壓，更換氬氣3次。反應液再於100℃下攪拌2小時，放冷後再將該反應液倒入水(100mL)中。反應液以乙酸乙酯/四氫呋喃(4/1,100mL)萃取2次，合併該有機層後經飽和食鹽水洗淨、經硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/0至50/1)精製，即製成無色固體(374mg,90%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：9.12(1H,d,J＝2.7Hz),8.54(1H,d,J＝1.6Hz),8.31(1H,dd,J＝4.6,1.6Hz),8.05－8.18(3H,m),7.55(1H,t,J＝7.6Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,4,6Hz),4.11(2H,t,J＝8.4Hz),3.96(3H,s),3.77－3.89(8H,m),3.40(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－02

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯(G－02)

使用4－氯－2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(378mg)，以與上述同樣之方法反應、萃取。其萃取液再經減壓濃縮，所得之殘渣中再加入二氯甲烷(5mL)繼之加入乙醚(50mL)，經超音波照射。沈澱物經過濾、以乙醚洗淨，即製成乳白色粉末(197mg,68%)。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.27－8.49(2H,m),8.24(2H,t,7.6Hz),8.06(1H,d,J＝7.8Hz),7.85(1H,d,J＝6.8Hz),7.67(2H,t,J＝7.6Hz),4.12(2H,t,J＝8.4Hz),3.90(3H,s),3.72－3.85(8H,m),3.35(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－03

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸(G－03)

將實施例1－G－01製成之化合物G－01(84mg)加入含有5M氫氧化鈉水溶液(200μL,5當量)之甲醇(1mL)中，回流2小時。再以1M鹽酸中和，生成之沈澱物經過濾、以乙醚洗淨，即製成黄色粉末(72mg,89%)。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：13.2(1H,s),9.11(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.19－8.25(3H,m),8.03(1H,d,J＝7.6Hz),7.65(1H,t,J＝7.6Hz),7.42－7.46(1H,m),4.15(2H,t,J＝8.4Hz),3.73－3.78(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 404[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－04

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸(G－04)

使用實施例1－G－02中製成之化合物G－02(222mg)，以與實施例1－G－03同樣之方法操作，即製成黄色粉末(175mg,92%)。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.51－8.54(3H,m),8.22(1H,d,J＝7.8Hz),8.05(1H,d,J＝7.8Hz),7.67(2H,d,J＝6.8Hz),7.66(1H,t,J＝7.8Hz),4.16(2H,t,J＝8.4Hz),3.74－3.78(8H,m),3.38(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 404[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－05

N－(2－二甲基胺基乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－05)

將實施例1－G－03製成之化合物G－03(30mg)、WSCI(43mg,3當量)、HOBt(30mg,3當量)及N,N－二甲基伸乙基二胺(25μL,3當量)加入二甲基甲醯胺(3.7mL)中，並攪拌10小時。再於反應液中加入水(10mL)，並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後經硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，以分取TLC(二氯甲烷/氨－甲醇＝10/1)精製其殘渣，即製成淡黄色不啶形結晶(3mg,9%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：9.13(1H,d,J＝2.5Hz),8.38(1H,t,J＝1.8Hz),8.30(1H,dd,J＝4.6,1.3Hz),8.11－8.16(1H,m),8.03－8.06(1H,m),7.81－7.84(1H,m),7.53(1H,t,J＝7.6Hz),7.26－7.34(1H,m),6.98(1H,br),4.10(2H,t,J＝8.6Hz),3.78－3.89(8H,m),3.54(2H,q,J＝6.1Hz),3.40(2H,t,J＝8.6Hz),2.54(2H,t,J＝6.1Hz),2.28(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 474[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－06

N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－06)

將實施例1－G－03製成之化合物G－03(30mg)、WSCI(43mg,3當量)、HOBt(30mg,3當量)及2－嗎福啉－4－基－乙胺(30μL,3當量)加入二甲基甲醯胺中，再於室溫下攪拌10小時。於該反應液中加入水(20mL)，過濾生成之沈澱物，以乙醚洗淨，即製成黄色粉末(17mg,17%)。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.13(1H,d,J＝2.7Hz),8.38(1H,s),8.19－8.27(2H,m),8.07(1H,d,J＝7.8Hz),7.90(1H.d.J＝7.6Hz),7.55(1H,t,J＝7.8Hz),7.34－7.39(1H,m),4.16(2H,t,J＝8.4Hz),3.78－3.83(8H,m),3.54(4H,m),3.40－3.51(4H,m),2.58(2H,m),2.41(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－07

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(G－07)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由化合物G－03、WSCI、HOBt與2－吡啶－3－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.68(1H,t,J＝6.0Hz),8.47(1H,s),8.42(1H,d,J＝4.8Hz),8.22－8.33(3H,m),8.08(1H,d,J＝7.6Hz),7.86(1H,d,J＝7.9Hz),7.68(1H,d,J＝7.8Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(1H,dd,J＝7.9,5.2Hz),7.33(1H,dd,J＝7.7,4.9Hz),4.15(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,d,J＝7.8Hz),3.50－3.60(2H,m),3.36－3.42(2H,m),2.90(2H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 508[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－08

N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－08)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由G－03、WSCI、HOBt、甲基胺鹽酸鹽及三乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.55(1H,d,J＝4.5Hz),8.34(1H,s),8.25(2H,d,J＝5.3Hz),8.07(1H,d,J＝7.8Hz),7.90(1H,d,J＝7.7Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(1H,d,J＝13.0Hz),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,dd,J＝13.7,4.3Hz),3.40－3.47(2H,m),2.81(3H,d,J＝4.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 417[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－09

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(G－09)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由G－03、WSCI、HOBt與3－胺基甲基吡啶製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.24(1H,t,J＝5.8Hz),9.09(1H,s),8.57(1H,s),8.47(1H,d,J＝4.5Hz),8.41(1H,s),8.25(2H,d,J＝5.4Hz),8.10(1H,d,J＝7.8Hz),7.97(1H,d,J＝7.9Hz),7.75(1H,d,J＝7.9Hz),7.61(1H,t,J＝7.8Hz),7.27－7.50(2H,m),4.53(2H,d,J＝5.7Hz),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.72(8H,d,J＝3.0Hz),3.30－3.34(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 494[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－10

N－(2－二甲基胺基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－10)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由G－04、WSCI、HOBt與N,N－二甲基伸乙基二胺製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.52(2H,d,J＝6.8Hz),8.38(1H,t,J＝1.7Hz),8.05(1H,d,J＝8.3Hz),7.82(1H,d,J＝7.8Hz),7.74(2H,d,J＝6.8Hz),7.54(1H,t,J＝7.8Hz),6.96(1H,s),4.08(2H,t,J＝7.8Hz),3.87(8H,m),3.55(2H,dd,J＝11.2,5.9Hz),3.40(2H,t,J＝7.8Hz),2.55(2H,t,J＝5.1Hz),2.28(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 474[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－11

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡啶－4－基－乙基)－苯甲醯胺(G－11)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由化合物G－03、WSCI、HOBt與2－吡啶－4－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.69(1H,t,J＝5.2Hz),8.47(2H,d,J＝5.5Hz),8.21－8.33(3H,m),8.07(1H,d,J＝7.7Hz),7.86(1H,d,J＝7.7Hz),7.58(1H,t,J＝7.8Hz),7.43(1H,dd,J＝8.1,4.9Hz),7.29(2H,d,J＝5.5Hz),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.72(8H,d,J＝6.3Hz),3.52－3.61(2H,m),3.29－3.34(2H,m),2.90(2H,t,J＝6.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 508[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－12

N－(2－胺基甲醯基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－12)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由化合物G－03、WSCI、HOBt與3－胺基丙醯胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.64(1H,t,J＝5.4Hz),8.35(1H,s),8.26(2H,d,J＝5.4Hz),8.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.91(1H,d,J＝7.9Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.32－7.47(2H,m),6.87(1H,brs),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,d,J＝3.3Hz),3.42－3.54(2H,m),3.35－3.40(2H,m),2.37(2H,t,J＝7.2Hz)

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 474[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－13

N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－13)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由化合物G－03、WSCI、HOBt與2－嗎福啉－4－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.41(4H,m),2.58(2H,m),3.40－3.51(4H,m),3.54(4H,m),3.78－3.83(8H,m),4.16(2H,t,J＝8.4Hz),7.34－7.39(1H,m),7.55(1H,t,J＝7.8Hz),7.90(1H.d.J＝7.6Hz),8.07(1H,d,J＝7.8Hz),8.19－8.27(2H,m),8.38(1H,s),9.13(1H,d,J＝2.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－14

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡啶－3－基－乙基)－苯甲醯胺(G－14)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由化合物G－04、WSCI、HOBt與2－吡啶－3－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.70(1H,t,J＝5.4Hz),8.39－8.51(4H,m),8.30(1H,s),8.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.81－7.92(3H,m),7.68(1H,d,J＝7.8Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.32(1H,dd,J＝7.8,4.8Hz),4.11(2H,t,J＝8.0Hz),3.75(8H,d,J＝3.7Hz),3.54(2H,q,J＝6.5Hz),2.89(2H,t,J＝6.8Hz),2.37(2H,t,J＝8.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 508[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－15

N－異丁基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－15)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由化合物G－04、WSCI、HOBt與2－甲基丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.60(1H,t,J＝5.7Hz),8.46(2H,d,J＝6.3Hz),8.37(1H,s),8.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.93(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(2H,d,J＝6.4Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),4.11(2H,t,J＝8.6Hz),3.75(8H,d,J＝5.5Hz),3.11(2H,t,J＝6.4Hz),1.75－1.96(1H,m),0.90(6H,d,J＝6.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－16

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺(G－16)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由化合物G－04、WSCI、HOBt與3－胺基甲基吡啶製成目的物。

¹ H－NMR(360MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.22(1H,t,J＝5.8Hz),8.57(1H,s),8.44－8.50(3H,m),8.41(1H,s),8.10(1H,d,J＝7.7Hz),7.98(1H,d,J＝7.9Hz),7.83(2H,d,J＝6.1Hz),7.75(1H,d,J＝7.9Hz),7.62(1H,t,J＝7.8Hz),7.37(1H,dd,J＝7.7,5.0Hz),4.53(2H,d,J＝5.6Hz),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.75(8H,d,J＝10.2Hz),3.35－3.43(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 494[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－17

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－丙基－苯甲醯胺(G－17)

以與實施例1－G－05同樣之方法，以實施例1－G－03中製成之化合物G－03、WSCI、HOBt與丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.58(1H,t,J＝5.7Hz),8.36(1H,s),8.26(2H,d,J＝5.3Hz),8.07(1H,d,J＝7.8Hz),7.91(1H,d,J＝7.8Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(1H,dd,J＝8.1,5.0Hz),4.15(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(8H,dd,J＝13.5,3.8Hz),3.37－3.42(2H,m),3.25(2H,q,J＝6.6Hz),1.46－1.65(2H,m),0.90(3H,t,J＝7.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 445[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－18

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－丙基－苯甲醯胺(G－18)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(360MHz,DMsO－d₆ )δ(ppm)：8.57(1H,t,J＝5.5Hz),8.46(2H,d,J＝6.5Hz),8.36(1H,s),8.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.92(1H,d,J＝7.9Hz),7.83(2H,d,J＝6.5Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.75(8H,dd,J＝14.9,4.7Hz),3.33－3.42(2H,m),3.20－3.29(2H,m),1.45－1.66(2H,m),0.91(3H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 445[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－19

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡啶－4－基－乙基)－苯甲醯胺(G－19)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與2－吡啶－4－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.70(1H,t,J＝5.4Hz),8.47(4H,d,J＝4.5Hz),8.29(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.1Hz),7.80－7.92(3H,m),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.29(2H,d,J＝5.9Hz),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.75(8H,d,J＝3.3Hz),3.50－3.63(2H,m),3.26－3.33(2H,m),2.86－2.95(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 508[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－20

N－苯甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－20)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03、WSCI、HOBt與苯甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.18(1H,t,J＝5.7Hz),9.10(1H,s),8.43(1H,s),8.26(2H,d,J＝5.3Hz),8.10(1H,d,J＝8.0Hz),7.98(1H,d,J＝7.7Hz),7.61(1H,t,J＝7.7Hz),7.39－7.49(1H,m),7.34(4H,d,J＝4.2Hz),7.22－7.29(1H,m),4.52(2H,d,J＝6.0Hz),4.15(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,dd,J＝14.0,3.8Hz),3.36－3.42(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 493[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－21

N－(2－甲氧基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－21)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與2－甲氧基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.66(1H,t,J＝4.8Hz),8.46(2H,d,J＝6.1Hz),8.37(1H,s),8.09(1H,d,J＝7.8Hz),7.94(1H,d,J＝8.0Hz),7.84(2H,d,J＝6.3Hz),7.60(1H,t,J＝7.8Hz),4.12(2H,t,J＝8.1Hz),3.75(8H,dd,J＝16.7,4.7Hz),3.42－3.52(4H,m),3.37－3.40(2H,m),3.28(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－22

N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－22)

以與實施例1－G－05同樣之方法，以實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與2－嗎福啉－4－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.54(1H,t,J＝5.7Hz),8.47(2H,d,J＝6.8Hz),8.36(1H,t,J＝1.2Hz),8.09(1H,d,J＝8.7Hz),7.92(1H,d,J＝7.7Hz),7.85(2H,d,J＝6.8Hz),7.61(1H,t,J＝7.7Hz),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.80－3.70(8H,m),3.58(4H,t,J＝4.3Hz),3.41(4H,m),2.43(4H,t,J＝4.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－23

N－胺基甲醯基甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－23)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－O4中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與2－胺基乙醯胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.89(1H,t,J＝5.7Hz),8.65(2H,d,J＝7.1Hz),8.42(1H,s),8.28(2H,brs),8.12(1H,d,J＝7.8Hz),8.02(1H,d,J＝7.8Hz),7.63(1H,t,J＝7.8Hz),7.47(1H,brs),7.08(1H,brs),4.24(2H,t,J＝7.6Hz),3.69－3.97(10H,m),3.38－3.54(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 460[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－24

N－(2－胺基甲醯基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－24)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與3－胺基丙醯胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.57－8.83(3H,m),8.38(1H,s),8.28(2H,brs),8.11(1H,d,J＝7.9Hz),7.96(1H,d,J＝7.9Hz),7.61(1H,t,J＝7.8Hz),7.41(1H,brs),6.88(1H,brs),4.24(2H,t,J＝7.8Hz),3.77(8H,d,J＝8.6Hz),3.43－3.57(4H,m),2.38(2H,t,J＝7.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 474[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－25

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－苯乙基－苯甲醯胺(G－25)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與苯乙基胺製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.52(2H,d,J＝6.5Hz),8.25(1H,s),8.05(1H,m),7.75(2H,d,J＝6.5Hz),7.75(1H,m),7.51(1H,m),7.32(5H,m),6.21(1H,m),4.08(2H,t,J＝8.4Hz),3.86(8H,m),3.76(2H,t,J＝6.8Hz),3.36(2H,t,J＝8.4Hz),2.97(2H,t,J＝6.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－26

N－異丁基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－.基)－苯甲醯胺(G－26)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt與異丁基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.58(1H,t,J＝5.6Hz),8.37(1H,s),8.26(2H,d,J＝5.3Hz),8.08(1H,d,J＝7.6Hz),7.92(1H,d,J＝7.7Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.43(1H,dd,J＝8.1,5.1Hz),4.15(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,dd,J＝13.8,3.3Hz),3.36－3.43(2H,m),3.11(2H,t,J＝6.4Hz),1.74－1.97(1H,m),0.91(6H,d,J＝6.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－27

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸2－二甲基胺基－乙酯(G－27)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03、WSCI、HOBt與N,N－二甲基乙醇胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.08(1H,d,J＝2.4Hz),8.53(1H,s),8.26－8.18(3H,m),8.03(1H,d,J＝7.8Hz),7.66(1H,t,J＝7.8Hz),7.42(1H,dd,J＝8.3,4.9Hz),4.38(2H,t,J＝5.6Hz),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.76－3.68(8H,m),3.45－3.40(2H,m),2.64(2H,t,J＝5.6Hz),2.23(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－28

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－28)

以與實施例l－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03、WSCI、HOBt、三乙胺與氯化銨製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：9.07(1H,d,J＝2.5Hz),8.37(1H,s),8.28(1H,d,J＝3.8Hz),8.23－8.19(1H,m),8.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.86(1H,d,J＝7.1Hz),7.56(1H,t,J＝7.9Hz),7.35(1H,dd,J＝8.5,4.5Hz),4.11(2H,t,J＝7.8Hz),3.86－3.82(8H,m),3.41(2H,t,J＝7.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 403[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－29

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯鹽酸鹽(G－29)

以與實施例1－G－02同樣之方法，由4－甲氧羰基苯基硼酸(4－carbomethoxy phenyl boronic acid)製成4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯。再於其中加入1M鹽酸(1.0當量)，於室溫下攪拌後減壓濃縮，即製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.68(2H,d,J＝7.4Hz),8.26－8.38(2H,m),8.11(4H,s),4.27(2H,t,J＝7.2Hz),3.90(3H,s),3.73－3.82(8H,m),3.38－3.46(2H,br).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－30

N－(2－二甲基胺基－乙基)－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－30)

取實施例1－G－32中製成之化合物G－32，於甲醇中經氫氧化鈉處理，其製成之羧酸再以與實施例1－G－05同樣之方法，使其與WSCI、HOBt與N,N－二甲基伸乙基二胺反應，即製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CD₃ OD))δ(ppm)：9.21(1H,m),8.22(2H,m),8.02(2H,d,J＝8.7Hz),7.93(2H,d,J＝8.7Hz),7.44(1H,dd,J＝8.5,4.9Hz),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.85－3.77(8H,m),3.69－3.54(3H,m),3.37(2H,t,J＝8.2Hz),2.75(2H,t,J＝6.8Hz),2.46(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 474[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－31

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－31)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04、WSCI、HOBt、氯化銨與三乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.47(2H,d,J＝6.8Hz),8.39(1H,t,J＝1.3Hz),8.10(1H,s),8.09(1H,dt,J＝7.7,1.3Hz),7.97(1H,dt,J＝7.7,1.3Hz),7.84(2H,d,J＝6.8Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.50(1H,s),4.12(2H,t,J＝7.8Hz),3.80－3.73(8H,m),3.37(2H,t,J＝7.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 403[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－32

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸甲酯(G－32)

以與實施例1－G－01同樣之方法，由4－甲氧羰基苯基硼酸製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,d,J＝2.7Hz),8.26(1H,d,J＝4.9Hz),8.08(4H,s),8.23(2H,m),4.15(2H,t,J＝8.2Hz),7.43(1H,m),3.89(3H,s),3.65－3.75(8H,m),3.37(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 418[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－33

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－33)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－29製成之化合物G－29在甲醇中經氫氧化鈉處理，該製成之羧酸再與WSCI、HOBt、氯化銨與三乙胺反應，即製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.47(2H,d,J＝6.5Hz),8.08(1H,brs),7.99(4H,s),7.83(2H,d,J＝6.5Hz),7.46(1H,brs),4.12(2H,t,J＝7.8Hz),3.74－3.76(8H,m),3.37(2H,t,J＝7.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 403[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－34

N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－34)

以與實施例1－G－30同樣之方法，使用嗎福啉基乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：9.12(1H,d,J＝2.6Hz),8.31(1H,dd,J＝4.5,1.4Hz),8.15(1H,dq,J＝8.4,1.4Hz),8.00(2H,d,J＝8.6Hz),7.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.33(1H,dd,J＝8.4,4.5Hz),6.95(1H,s),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.89－3.81(8H,m),3.77(4H,t,J＝4.6Hz),3.65－3.58(2H,m),3.38(2H,t,J＝8.2Hz),2.67(2H,t,J＝5.9Hz),2.56(4H,t,J＝4.5Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－35

N－(2－嗎福啉－4－基－乙基)－4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－35)

以與實施例1－G－34同樣之方法，由嗎福啉基乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.52(2H,d,J＝6.4Hz),7.99(2H,d,J＝8.6Hz),7.89(2H,d,J＝8.6Hz),7.74(2H,d,J＝6.4Hz),6.95(1H,t,J＝4.3Hz),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.91－3.81(8H,m),3.76(4H,t,J＝4.4Hz),3.61(2H,dt,J＝15.9,5.9Hz),3.37(2H,t,J＝8.2Hz),2.66(2H,t,J＝5.9Hz),2.56(4H,t,J＝4.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 516[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－36

4－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－36)

以與實施例1－G－34同樣之方法，由氯化銨製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.3Hz),8.27－8.23(1H,m),8.06(1H,s),7.87－7.95(3H,m),7.45－7.40(2H,m),4.13(2H,t,J＝8.3Hz),3.72(8H,m),3.36(2H,t,J＝8.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 403[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－37

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲酸2－二甲基胺基－乙酯(G－37)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與N,N－二甲基胺基乙醇製成目的物。

¹ H－NMR(270MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.62(1H,t,J＝1.6Hz),8.50(2H,d,J＝7.3Hz),8.27－8.21(4H,m),7.66(1H,t,J＝7.7Hz),4.76－4.73(2H,m),4.25(2H,t,J＝8.0Hz),3.85(8H,m),3.69－3.65(2H,m),3.45(2H,t,J＝8.0Hz),3.03(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475[(M＋H)^＋ ].

實施例1－G－38

N,N－二甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－38)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與二甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.68(2H,d,J＝7.3Hz),8.32(2H,br),8.02(1H,d,J＝7.7Hz),7.94(1H,s),7.60(1H,t,J＝7.6Hz),7.55(1H,d,J＝6.4Hz),4.24(2H,t,J＝8.0Hz),3.77(8H,dd,J＝20.6,5.0Hz),3.42(2H,t,J＝7.9Hz),3.02(3H,s),2.95(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 431([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－39

N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－39)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與甲基胺－四氫呋喃製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.67(2H,d,J＝7.3Hz),8.59(1H,d,J＝4.6Hz),8.37(1H,s),8.29(2H,brs),8.11(1H,d,J＝8.1Hz),7.96(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,t,J＝7.8Hz),4.25(2H,t,J＝8.1Hz),3.78(8H,dd,J＝23.3,5.0Hz),3.40－3.50(2H,m),2.82(3H,d,J＝4.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 417([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－40

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－苯基－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－40)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與苯胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.41(1H,s),8.67(2H,d,J＝7.3Hz),8.47(1H,s),8.30(2H,brs),8.19(1H,d,J＝8.3Hz),8.09(1H,d,J＝8.1Hz),7.79(2H,d,J＝7.6Hz),7.70(1H,t,J＝7.8Hz),7.37(2H,t,J＝7.5Hz),7.12(1H,t,J＝7.4Hz),4.26(2H,t,J＝8.1Hz),3.78(8H,dd,J＝26.7,4.5Hz),3.43－3.50(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 479([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－41

N－(3－二甲基胺基－丙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－41)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與N,N－二甲基丙烷－1,3－二胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.51(1H,brs),8.79(1H,t,J＝5.7Hz),8.69(2H,d,J＝7.4Hz),8.41(1H,s),8.33(2H,brs),8.13(1H,d,J＝7.9Hz),7.99(1H,d,J＝8.1Hz),7.65(1H,t,J＝7.8Hz),4.27(2H,t,J＝8.1Hz),3.78(8H,dd,24.6,J＝4.8Hz),3.43(2H,t,J＝8.1Hz),3.32－3.40(2H,m),3.04－3.18(2H,m),2.79(6H,d,J＝4.4Hz),1.75－2.02(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－42

N－胺基甲醯基甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－42)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與2－胺基乙醯胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.29(1H,brs),8.81(1H,t,J＝5.9Hz),8.48(1H,d,J＝10.1Hz),8.37－8.43(2H,m),8.11(1H,d,J＝7.9Hz),7.99(1H,d,J＝7.9Hz),7.71(1H,dd,J＝8.5,5.0Hz),7.62(1H,t,J＝7.8Hz),7.42(1H,s),7.06(1H,s),4.18(2H,t,J＝8.1Hz),3.85(2H,d,J＝5.9Hz),3.75(8H,dd,J＝18.2,5.0Hz),3.40(2H,t,J＝8.1Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 460([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－43

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－苯基－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－43)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與苯胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.28(1H,brs),8.43－8.52(2H,m),8.38(1H,d,J＝4.4Hz),8.16(1H,d,J＝8.1Hz),8.05(1H,d,J＝8.2Hz),7.79(2H,d,J＝7.5Hz),7.68(2H,t,J＝7.7Hz),7.37(2H,t,J＝7.5Hz),7.12(1H,t,J＝7.4Hz),4.19(2H,t,J＝8.1Hz),3.75(8H,dd,J＝20.3,5.0Hz),3.43(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 479([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－44

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－苯乙基－苯甲醯胺(G－44)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與苯乙基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.68(1H,t,J＝5.5Hz),8.32(1H,s),8.25(2H,d,J＝5.3Hz),8.08(1H,d,J＝8.0Hz),7.89(1H,d,J＝7.8Hz),7.58(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(1H,dd,J＝8.1,5.1Hz),7.15－7.36(5H,m),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,d,J＝8.0Hz),3.46－3.57(2H,m),3.35－3.39(2H,m),2.87(2H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－45

N－(2－甲氧基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－45)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與2－甲氧基乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,brs),8.58－8.73(1H,m),8.37(1H,s),8.25(2H,d,J＝4.9Hz),8.08(1H,d,J＝7.7Hz),7.93(1H,d,J＝7.7Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.42(1H,dd,J＝8.1,4.8Hz),4.13(2H,t,J＝8.0Hz),3.73(8H,d,J＝8.9Hz),3.42－3.55(4H,m),3.36－3.40(2H,m),3.28(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－46

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－哌啶－1－基－乙基)－苯甲醯胺(G－46)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與2－哌啶－1－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.28(1H,brs),8.91(1H,t,J＝5.6Hz),8.70(2H,d,J＝7.5Hz),8.43(1H,s),8.34(2H,brs),8.15(1H,d,J＝8.1Hz),8.00(1H,d,J＝7.9Hz),7.67(1H,t,J＝7.8Hz),4.27(2H,t,J＝8.1Hz),3.78(8H,dd,J＝25.7,4.1Hz),3.66(2H,q,J＝6.1Hz),3.56(2H,d,J＝11.5Hz),3.43(2H,t,J＝8.0Hz),3.27(2H,d,J＝3.5Hz),2.90－3.05(2H,m),1.84(2H,d,J＝14.1Hz),1.57－1.76(3H,m),1.39(1H,q,J＝12.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 514([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－47

N－(3－羥基－丙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－47)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與3－胺基丙醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.56(1H,t,J＝5.6Hz),8.35(1H,s),8.19－8.29(2H,m),8.07(1H,d,J＝8.1Hz),7.91(1H,d,J＝8.1Hz),7.58(1H,t,J＝7.8Hz),7.39－7.46(1H,m),4.51(1H,t,J＝5.2Hz),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.65－3.81(8H,m),3.43－3.54(2H,m),3.35－3.41(2H,m),3.27－3.33(2H,m),1.62－1.80(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－48

N－(1－甲基－丁基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－48)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與1－甲基丁基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,brs),8.36(1H,brs),8.19－8.33(3H,m),8.07(1H,d,J＝8.5Hz),7.91(1H,d,J＝7.2Hz),7.58(1H,t,J＝8.0Hz),7.40－7.49(1H,m),4.11－4.26(2H,m),3.95－4.09(1H,m),3.73(8H,d,J＝12.1Hz),3.27(2H,m),1.25－1.67(4H,m),1.15(3H,d,J＝6.4Hz),0.89(2H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 473([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－49

N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－49)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與(2－甲氧基乙基)甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.18－8.36(2H,m),7.98(1H,brs),7.91(1H,s),7.56(1H,brs),7.34－7.49(2H,m),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.72(8H,d,J＝7.0Hz),3.62(2H,d,J＝19.7 Hz),3.42(3H,brs),3.28－3.33(2H,m),3.18(2H,brs),2.99(3H,d,J＝10.3 Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－50

(4－甲基－六氫吡－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－50)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與N－甲基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.25(2H,d,5.1Hz),7.99(1H,d,J＝8.0Hz),7.92(1H,s),7.58(1H,t,J＝7.7Hz),7.48(1H,d,J＝7.6Hz),7.42(1H,dd,J＝8.3,4.8Hz),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.72(8H,d,J＝7.0Hz),3.65(2H,brs),3.36－3.47(4H,m),2.36(4H,d,J＝23.3Hz),2.22(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 486([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－51

(4－羥基－哌啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－51)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與4－羥基哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.20－8.32(2H,m)7.99(1H,d,J＝8.0Hz),7.90(1H,s),7.57(1H,t,7.7Hz),7.36－7.51(2H,m),4.82(1H,d,J＝4.0Hz),4.13(2H,t,J＝8.2Hz),4.04(1H,brs),3.72(9H,d,J＝7.3Hz),3.53(1H,brs),3.36－3.41(2H,m),3.20(2H,brs),1.77(2H,d,J＝34.4Hz),1.38(2H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－52

N－(3,3－二甲基－丁基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－52)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與3,3－二甲基丁基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.53(1H,t,J＝5.5Hz),8.35(1H,s),8.22－8.28(2H,m),8.07(1H,d,J＝8.0Hz),7.90(1H,d,J＝8.0Hz),7.58(1H,t,J＝7.8Hz),7.43(1H,dd,J＝8.1,4.9Hz),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,d,J＝8.5Hz),3.35－3.43(2H,m),3.26－3.33(2H,m),1.35－1.56(2H,m),0.94(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－53

N－環丙基甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－丙基－苯甲醯胺(G－53)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與環丙基甲基－丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.18－8.35(2H,m),7.97(1H,d,J＝7.9Hz),7.87(1H,s),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7.31－7.46(2H,m),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.71(8H,d,J＝7.0Hz),3.50(1H,brs),3.34－3.41(3H,m),3.24(1H,brs),3.10(1H,brs),1.61(2H,d,J＝43.9Hz),0.62－1.21(4H,m),0.48(2H,d,J＝19.4Hz),0.31(1H,brs),0.06(1H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 499([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－54

N－((S)－2－羥基－1－苯基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－54)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與(S)－2－胺基－2－苯基乙醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,d,J＝2.5Hz),8.85(1H,d,J＝8.1Hz),8.41(1H,s),8.22－8.30(2H,m),8.09(1H,d,J＝8.0Hz),8.01(1H,d,J＝7.9Hz),7.61(1H,t,J＝7.8Hz),7.38－7.47(3H,m),7.33(2H,t,J＝7.5Hz),7.24(1H,t,J＝7.3Hz),5.04－5.16(1H,m),4.96(1H,t,J＝5.8Hz),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,dd,J＝14.2,4.8Hz),3.63－3.69(2H,m),3.35－3.40(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 523([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－55

N－(3－嗎福啉－4－基－丙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－55)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與3－嗎福啉－4－基－丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.5Hz),8.61(1H,t,J＝5.5Hz),8.35(1H,s),8.21－8.30(2H,m),8.07(1H,d,J＝7.9Hz),7.90(1H,d,J＝7.9Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.43(1H,dd,J＝8.1,4.9Hz),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,d,J＝9.0Hz),3.57(4H,t,J＝4.6Hz),3.35－3.41(2H,m),3.28－3.32(2H,m),2.35(6H,t,J＝7.0Hz),1.62－1.79(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 530([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－56

N－(3－二甲基胺基－丙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－56)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與N,N－二甲基－丙烷－1,3－二胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.08(1H,d,J＝2.9Hz),8.71－8.79(1H,m),8.37(1H,s),8.18－8.30(2H,m),8.07(1H,d,J＝7.9Hz),7.94(1H,d,J＝7.8Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.42(1H,dd,J＝8.2,5.0Hz),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.72(8H,d,J＝3.3Hz),3.36(4H,t,J＝7.4Hz),2.77－2.90(2H,m),2.56(6H,s),1.76－1.96(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－57

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(G－57)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與4－胺基甲基吡啶製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.27(1H,t,J＝5.8Hz),9.10(1H,s),8.51(2H,d,J＝5.7Hz),8.43(1H,s),8.25(2H,d,J＝5.4Hz),8.11(1H,d,7.8J＝Hz),8.00(1H,d,J＝7.8Hz),7.63(1H,t,7.8Hz),7.42(1H,dd,J＝8.1,5.0Hz),7.33(2H,d,J＝5.6Hz),4.53(2H,d,J＝5.7Hz),4.07－4.22(2H,m),3.72(8H,brs),3.40(2H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 494([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－58

N－環己基甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－58)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與C－環己基甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.4Hz),8.56(1H,t,J＝5.8Hz),8.37(1H,s),8.21－8.29(2H,m),8.O7(1H,d,J＝8.0Hz),7.91(1H,d,J＝7.9Hz),7.58(1H,t,J＝7.8Hz),7.43(1H,dd,J＝8.1,5.0Hz),4.08－4.20(2H,m),3.73(8H,dd,J＝14.5,4.8Hz),3.16(2H,d,J＝5.2Hz),3.13(2H,t,J＝6.4Hz),1.70(4H,t,J＝13.0Hz),1.49－1.63(2H,m),1.06－1.30(3H,m),0.85－0.99(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 499([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－59

N－(2－二乙胺基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－59)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與N,N－二乙基伸乙基二胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.7Hz),8.51(1H,t,5.6Hz),8.35(1H,s),8.20－8.27(2H,m),8.06(1H,d,J＝8.1Hz),7.90(1H,d,J＝7.9Hz),7.58(1H,t,J＝7.8Hz),7.38－7.46(1H,m),4.13(2H,t,J＝8.2Hz),3.66－3.79(8H,m),3.28－3.44(6H,m),2.51－2.66(4H,m),0.98(6H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－60

N－異丙基－N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－60)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與異丙基甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.45(1H,d,J＝2.4Hz),8.65(1H,d,J＝8.6Hz),8.50(1H,d,J＝5.3Hz),7.84－8.03(3H,m),7.60(1H,t,J＝7.7Hz),7.45－7.52(1H,m),4.19(2H,t,J＝8.1Hz),3.87(1H,brs),3.75(8H,dd,J＝18.6,5.0Hz),3.40(2H,t,J＝8.1Hz),2.72－2.93(3H,m),1.14(6H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－61

N－異丁基－N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－61)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與異丁基甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.47(1H,d,J＝2.6Hz),8.65(1H,d,J＝8.6Hz),8.50(1H,d,J＝5.3Hz),7.84－8.05(3H,m),7.59(1H,t,J＝7.6Hz),7.42－7.54(1H,m),4.19(2H,t,J＝8.1Hz),3.74(8H,dd,J＝17.8,4.9Hz),3.39(2H,t,J＝8.0Hz),3.32(1H,d,J＝7.5Hz),3.09(1H,d,J＝7.1Hz),2.94(3H,dJ＝25.1Hz),1.86－2.14(1H,m),0.82(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 473([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－62

N－乙基－N－(2－羥基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－62)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與2－乙胺基乙醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.19－8.31(2H,m),7.96(1H,d,J＝7.9Hz),7.90(1H,brs),7.55(1H,brs),7.39－7.49(2H,m),4.82(1H,t,J＝5.1Hz),4.12(2H,t,J＝8.1Hz),3.67－3.79(8H,m),3.44－3.65(4H,m),3.24－3.33(4H,m),1.03－1.22(3H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－63

(3－羥基－吡咯啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－63)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與3－羥基吡咯啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.48(1H,brs),8.64(1H,d,J＝8.8Hz),8.50(1H,d,J＝5.1Hz),8.07－7.99(2H,m),7.94(1H,dd,J＝8.4,5.5Hz),7.66－7.53(2H,m),4.29－4.14(3H,m),3.74(8H,dd,J＝17.93,4.9Hz),3.66－3.52(3H,m),3.48－3.35(3H,m),2.05－1.73(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 473([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－64

N－茚滿－2－基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－64)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與茚滿－2－基胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,brs),8.79(1H,d,J＝6.6Hz),8.38(1H,s),8.26(2H,d,J＝5.5Hz),8.08(1H,d,J＝8.0Hz),7.94(1H,d,J＝7.4Hz),7.58(1H,t,J＝7.8Hz),7.43(1H,dd,J＝8.5,4.3Hz),7.08－7.29(4H,m),4.62－4.91(1H,m),3.93－4.29(4H,m),3.73(8H,brs),3.20－3.30(2H,m),2.98(2H,dd,J＝15.9,6.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 519([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－65

氮雜環丁烷－1－基－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－65)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與氮雜環丁烷製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.3Hz),8.21－8.30(2H,m),8.13(1H,s),8.06(1H,d,J＝7.9Hz),7.67－7.74(1H,m),7.58(1H,t,J＝7.7Hz),7.42(1H,dd,J＝8.6,4.6Hz),4.34(2H,t,J＝7.6Hz),4.01－4.18(4H,m),3.72(8H,d,J＝6.3Hz),3.36－3.40(2H,m),2.23－2.36(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 443([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－66

(4－乙基－六氫吡－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－66)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與N－乙基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：9.16(1H,brs),8.16(2H,brs),7.98(2H,brs),7.31－7.64(3H,m),4.03(2H,brs),3.75(8H,brs),3.53(2H,brs),3.28(4H,brs),2.62(4H,brs),2.51(2H,q,J＝7.0Hz),1.14(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 500([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－67

N,N－二乙基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－67)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與二乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.2Hz),8.18－8.31(2H,m),7.97(1H,d,J＝8.0Hz),7.87(1H,s),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7.37－7.47(2H,m),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.71(8H,d,J＝7.4Hz),3.46(2H,brs),3.35－3.38(2H,m),3.23(2H,brs),1.13(6H,d,J＝24.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 459([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－68

((R)－2－羥基甲基－吡咯啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－68)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與(R)－1－吡咯啶－2－基－甲醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.46(1H,s),8.63(1H,d,J＝8.9Hz),8.50(1H,d,J＝5.1Hz),7.96－8.07(2H,m),7.92(1H,dd,J＝8.7,5.3Hz),7.55－7.68(2H,m),4.19(2H,t,8.1Hz),3.75(8H,dd,J＝18.2,4.7Hz),3.52－3.66(2H,m),3.31－3.50(4H,m),1.79－2.07(4H,m),1.59－1.77(1H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－69

[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－(4－吡咯啶－1－基－哌啶－1－基)－甲酮(G－69)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與4－吡咯啶－1－基－哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.19－8.33(2H,m),7.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.91(1H,s),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7－47(1H,d,J＝7.6Hz),7.42(1H,dd,J＝8.3,4.8Hz),4.30(1H,brs),4.13(2H,t,J＝8.1Hz),3.72(8H,d,J＝7.7Hz),3.60(2H,brs),3.24－3.43(4H,m),3.05(2H,d,J＝41.7Hz),2.50(1H,brs),2.28(1H,brs),1.87(2H,d,J＝44.0Hz),1.68(4H,brs),1.40(2H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 540([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－70

(3－羥基－哌啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－70)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與3－羥基哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.42(1H,s),8.60(1H,d,J＝7.8Hz),8.47(1H,d,J＝5.1Hz),8.00(1H,d,J＝8.0Hz),7.92(1H,brs),7.87(1H,d,J＝13.9Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.52(1H,brs),4.18(2H,t,J＝8.1Hz),3.83(1H,brs),3.74(8H,dd,J＝18.0,5.0Hz),3.54(2H,brs),3.39(2H,t,J＝8.1Hz),2.84－3.32(2H,m),1.60－1.93(2H,m),1.45(2H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－71

N－環戊基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－71)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與環戊基胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,d,J＝1.5Hz),8.42(1H,d,J＝7.0Hz),8.34(1H,s),8.26(2H,d,J＝5.4Hz),8.07(1H,d,J＝8.7Hz),7.91(1H,d,J＝7.8Hz),7.58(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(1H,dd,J＝8.0,5.2Hz),4.15(2H,t,J＝7.2Hz),4.06(1H,s),3.73(8H,d,J＝3.7Hz),3.37－3.43(2H,m),1.90(2H,brs),1.71(2H,brs),1.54(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 471([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－72

(2,5－二氫－吡咯－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－72)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與2,5－二氫－1H－吡咯製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,s),8.19－8.32(2H,m),7.98－8.10(2H,m),7.62－7.70(1H,m),7.58(1H,t,J＝7.6Hz),7.42(1H,dd,J＝8.3,4.8Hz),5.94－6.04(1H,m),4.32(2H,brs),4.24(2H,brs),4.12(2H,t,J＝8.2Hz),3.72(8H,d,J＝7.1Hz),3.36－3.42(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 455([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－73

[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－(4－苯基－六氫吡－1－基)－甲酮(G－73)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與N－苯基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.08(1H,s),8.18－8.33(2H,m),7.95－8.04(2H,m),7.51－7.65(2H,m),7.41(1H,dd,J＝8.3,4.7Hz),7.23(2H,t,J＝8.0Hz),6.96(2H,d,J＝8.0Hz),6.81(1H,t,J＝7.3Hz),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.79(2H,brs),3.70(8H,dd,J＝16.0,4.7Hz),3.53(2H,brs),3.29－3.36(2H,m),3.11－3.25(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 548([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－74

N－環己基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－74)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與環己基胺製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝1.8Hz),8.30－8.44(2H,m),8.26(2H,d,J＝5.3Hz),8.05(1H,d,J＝0.7Hz),7.91(1H,d,J＝8.1Hz),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(1H,dd,J＝8.3,5.1Hz),4.14(2H,t,J＝8.1Hz),3.73(9H,d,J＝3.3Hz),3.36－3.43(2H,m),1.48－1.93(5H,m),0.99－1.45(5H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 485([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－75

(2,6－二甲基－嗎福啉－4－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－75)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與2,6－二甲基嗎福啉製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.10(1H,s),8.18－8.30(2H,m),8.01(1H,d,J＝7.9Hz),7.92(1H,s),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.50(1H,d,J＝7.7Hz),7.43(1H,dd,J＝8.2,4.8Hz),4.40(1H,brs),4.14(2H,t,J＝8.6Hz),3.78(1H,brs),3.72(8H,d,J＝7.0Hz),3.43－3.64(3H,m),3.27－3.38(2H,m),2.86(1H,brs),1.16(3H,brs),1.00(3H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 501([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－76

N－甲基－N－(3－甲基－丁基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－76)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與甲基－(3－甲基－丁基)胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.7Hz),8.17－8.31(2H,m),7.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.90(1H,s),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7.36－7.50(2H,m),4.13(2H,t,J＝8.2Hz),3.72(8H,d,J＝6.8Hz),3.49(2H,t,J＝6.9Hz),3.35－3.40(2H,m),3.18－3.25(2H,m),2.94(3H,d,J＝26.7Hz),1.25－1.69(3H,m),0.95(3H,d,J＝6.1Hz),0.68(3H,d,J＝5.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－77

N－(2－二甲基胺基－乙基)－N－乙基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－77)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與N’－乙基－N,N－二甲基乙烷－1,2－二胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：9.69(1H,s),8.66(1H,d,J＝8.5Hz),8.50(1H,d,J＝5.0Hz),7.93－8.11(3H,m),7.59－7.74(2H,m),4.30(2H,t,J＝8.0Hz),3.91－4.00(2H,m),3.85(8H,dd,J＝20.8,5.1Hz),3.38－3.58(6H,m),3.05(6H,s),1.21(3H,t,J＝6.9Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－78

氮雜環丁烷－1－基－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－78)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與氮雜環丁烷製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.46(2H,d,J＝6.4Hz),8.13(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(2H,d,J＝6.4Hz),7.72(1H,d,J＝7.9Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),4.34(2H,t,J＝7.6Hz),4.09(4H,q,J＝8.8Hz),3.74(8H,dd,J＝14.0,4.8Hz),3.36－3.42(2H,m),2.21－2.36(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 443([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－79

N－(3－羥基－丙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－79)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與3－羥基丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.57(1H,t,J＝5.6Hz),8.46(2H,d,J＝6.4Hz),8.35(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.1Hz),7.92(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(2H,d,J＝6.5Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),4.51(1H,t,J＝5.2Hz),4.11(2H,t,J＝8.2Hz),3.75(8H,dd,J＝6.0,4.8Hz),3.44－3.53(2H,m),3.35－3.40(2H,m),3.29－3.33(2H,m),1.62－1.78(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－80

N－環戊基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－80)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與環戊基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.46(2H,d,J＝6.3Hz),8.41(1H,d,J＝7.1Hz),8.34(1H,s),8.07(1H,d,J＝7.9Hz),7.92(1H,d,7.9Hz),7.83(2H,d,J＝6.4Hz),7.58(1H,t,J＝7.7Hz),4.17－4.32(1H,m),4.11(2H,t,J＝8.2Hz),3.75(8H,dd,J＝16.1,4.7Hz),3.27－3.43(2H,m),1.90(2H,brs),1.71(2H,brs),1.54(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 471([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－81

(3－羥基－吡咯啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－81)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與3－羥基吡咯啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.52(2H,d,J＝7.2Hz),8.39(2H,brs),8.14(1H,brs),8.08(1H,d,J＝7.8Hz),7.54－7.73(2H,m),4.46(1H,d,J＝48.2Hz),4.27(2H,t,J＝7.9Hz),3.78－3.94(8H,m),3.50－3.77(3H,m),3.47(2H,t,J＝7.9Hz),3.35－3.43(1H,m),1.91－2.27(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 473([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－82

N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－82)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與(2－甲氧基乙基)甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.52(2H,d,J＝7.3Hz),8.38(2H,brs),7.94－8.12(2H,m),7.45－7.67(2H,m),4.28(2H,t,J＝8.1Hz),3.79－3.93(8H,m),3.74(2H,dd,J＝20.4,4.9Hz),3.52(2H,s),3.46(2H,t,J＝7.8Hz),3.35(3H,d,J＝54.3Hz),3.11(3H,d,J＝24.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－83

(4－甲基－六氫吡－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－83)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與N－甲基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.46(2H,d,J＝6.4Hz),8.00(1H,d,J＝8.1Hz),7.92(1H,s),7.83(2H,d,J＝6.5Hz),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.49(1H,d,J＝7.6Hz),4.10(2H,t,J＝8.2Hz),3.74(8H,dd,J＝13.9,4.7Hz),3.64(2H,brs),3.37－3.42(4H,m),2.35(4H,d,J＝22.0Hz),2.21(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 486([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－84

(4－羥基－哌啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮三氟乙酸鹽(G－84)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與4－羥基哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.56(2H,d,J＝7.6Hz),8.42(2H,brs),8.06－8.15(1H,m),8.04(1H,s),7.54－7.68(2H,m),4.31(2H,t,J＝8.1Hz),4.24(1H,brs),3.81－3.93(8H,m),3.65－3.97(2H,m),3.50(2H,t,J＝7.8Hz),3.25－3.45(2H,m),1.36－2.28(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－85

N－甲基－N－(3－甲基－丁基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－85)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與甲基－(3－甲基－丁基)胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.46(2H,d,J＝6.4Hz),7.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.90(1H,s),7.83(2H,d,J＝6.5Hz),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7.47(1H,brs),4.10(2H,t,J＝8.2Hz),3.74(8H,dd,J＝14.0,4.7Hz),3.44－3.55(1H,m),3.36－3.42(1H,m),3.17－3.26(2H,m),2.94(3H,d,J＝27.5Hz)，1.25－1.72(3H,m),0.95(3H,d,J＝6.0Hz),0.68(3H,d,J＝6.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－86

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺(G－86)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與4－胺基甲基吡啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.26(1H,t,J=5.9Hz),8.51(2H,d,J＝6.0Hz),8.46(2H,d,J＝6.3Hz),8.43(1H,s),8.12(1H,d,J＝7.9Hz),8.01(1H,d,J＝7.9Hz),7.83(2H,d,J＝6.4Hz),7.63(1H,t,J＝7.8Hz),7.33(2H,d,J＝5.9Hz),4.53(2H,d,J＝5.9Hz),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.75(8H,dd,J＝17.3,4.8Hz),3.35－3.41(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 494([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－87

(4－乙基－六氫吡－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－87)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與N－乙基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.46(2H,d,J＝6.4Hz),7.99(1H,d,J＝8.0Hz),7.92(1H,s),7.83(2H,d,J＝6.5Hz),7.58(1H,t,J＝7.7Hz),7.49(1H,d,J＝7.6Hz),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.74(8H,dd,J＝14.2,4.7Hz),3.64(2H,brs),3.35－3.43(4H,m),2.43(4H,brs),2.36(2H,q,J＝7.1Hz),1.01(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 500([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－88

N－(2－二乙胺基－乙基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－88)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與N,N－二乙基伸乙基二胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.54(2H,d,J＝7.5Hz),8.48(1H,s),8.39(2H,brs),8.16(1H,d,J＝7.9Hz),7.98(1H,d,J＝7.9Hz),7.64(1H,t,J＝7.8Hz),4.29(2H,t,J＝8.0Hz),3.48(2H,t,J＝8.1Hz),3.43(2H,t,J＝6.3Hz),3.32－3.39(4H,m),1.37(6H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－89

N－(2－二甲基胺基－乙基)－N－甲基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G－89)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與N,N,N’－三甲基伸乙基二胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,CD₃ OD)δ(ppm)：8.53(2H,brs),8.39(2H,brs),8.09(2H,brs),7.56－7.70(2H,m),4.27(2H,brs),3.97(2H,brs),3.84(8H,d,J＝26.3Hz),3.40－3.59(4H,m),3.11(3H,s),3.05(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－90

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－苯甲醯胺(G－90)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與2－吡咯啶－1－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.56(1H,t,J＝5.6Hz),8.46(2H,d,J＝6.4Hz),8.36(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.0Hz),7.92(1H,d,J＝7.9Hz),7.83(2H,d,J＝6.5Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),4.11(2H,t,J＝8.2Hz),3.75(8H,dd,J＝16.1,4.8Hz),3.36－3.48(8H,m),2.60(2H,t,J＝7.0Hz),1.62－1.75(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 500([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－91

3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－苯甲醯胺(G－91)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與2－吡咯啶－1－基－乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.09(1H,d,J＝2.6Hz),8.60(1H,t,J＝5.4Hz),8.36(1H,s),8.20－8.29(2H,m),8.08(1H,d,J＝8.1Hz),7.92(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,t,J＝7.8Hz),7.37－7.47(1H,m),4.14(2H,t,J＝8.2Hz),3.73(8H,dd,J＝13.5,4.6Hz),3.40－3.48(2H,m),3.36－3.40(2H,m),2.55－2.77(6H,m),1.72(4H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 500([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－92

N－(4,5－二甲基－噻唑－2－基)－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－3－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－92)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－03中製成之化合物G－03與2－胺基－4,5－二甲基噻唑製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.45(1H,s),8.66(1H,d,J＝8.8Hz),8.55(1H,s),8.49(1H,d,J＝5.1Hz),8.19(2H,d,J＝8.8Hz),7.91(1H,dd,J＝8.6,5.3Hz),7.67(1H,t,J＝7.8Hz),4.21(2H,t,J＝8.1Hz),3.77(8H,dd,J＝21.0,5.0Hz),3.42－3.48(2H,m),2.27(3H,s),2.21(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 514([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－93

N－茚滿－2－基－3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯甲醯胺(G－93)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與茚滿－2－基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.43－8.52(2H,m),8.38(1H,s),8.08(1H,d,J＝10.6Hz),7.92－7.99(1H,m),7.84(2H,d,J＝7.5Hz),7.24(3H,d,4.8Hz),7.16(3H,d,J＝3.5Hz),4.06－4.16(2H,m),3.69－3.82(8H,m),3.23－3.30(4H,m),3.16(1H,d,J＝5.3Hz),2.91－3.04(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 519([M＋H]^＋ ).

實施例1－G－94

(3－羥基－哌啶－1－基)－[3－(2－嗎福啉－4－基－7－吡啶－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯基]－甲酮(G－94)

以與實施例1－G－05同樣之方法，由實施例1－G－04中製成之化合物G－04與3－羥基－哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.45(2H,d,J＝6.0Hz),7.99(1H,d,J＝7.8Hz),7.90(1H,J＝brs),7.82(2H,d,J＝6.4Hz),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7.49(1H,brs),4.85－5.06(1H,m),4.09(2H,t,J＝8.2Hz),3.67－3.80(8H,m),3.45－3.60(2H,m),3.20－3.29(2H,m),2.91－3.11(2H,m),1.35－1.93(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－H

以下記載之實施例1－H－31之步驟A中所使用之雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺，係依後述之實施例1－J－02製成。另外，以下記載之實施例1－H－02、1－H－08至10、1－H－13至20、1－H－24至30中，係由對該製成之反應粗生成物再使用含有三氟乙酸之展開溶劑進行HPLC精製，而製成目的化合物之三氟乙酸鹽。

實施例1－H－01

7－(2－氯－吡啶－4－基)－4－(3－甲氧基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶三氟乙酸鹽(H－01)

在氮氣大氣中將氫化鈉(844mg,60%礦物油分散,21.1mmol)裝於乾燥之燒瓶中，再以注射器依序加入脫水四氫呋喃(75mL)及4－胺基－2－氯吡啶(648mg,5.06mmol)。該混合物經加熱回流1.5小時後，再於其中加入實施例1－A－01之步驟C中製成之化合物4－[4－氯－5－(2－氯乙基)－6－(3－甲氧基苯基)－嘧啶－2－基]嗎福啉(1.55g,4.22mmol)。之後再加熱回流1.5小時，然後冷卻反應混合物並緩緩滴入冰水中。其析出之沈澱物再經過濾，即製成目的物之淡褐色固體(808mg,49%收率)。濾液再以乙酸乙酯(30mL)萃取三次，該有機層經硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾去除溶劑。該製成之粗生成物經再結晶(乙酸乙酯)，即製成目的物之淡褐色固體(250mg,15%收率,合計64%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)8.27(1H,d,J＝6.40Hz),7.85－7.96(2H,m),7.36－7.56(3H,m),7.06(1H,d,J＝2.38Hz),4.10(2H,t,J＝8.14Hz),3.82(3H,s),3.68－3.78(8H,m),3.27－3.34(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 424[M＋H].

實施例1－H－02

3－{7－[2－(3－羥基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－02)

將實施例1－H－01製成之化合物H－01(70mg,0.165mmol)溶於1,3－丙醇胺(2mL)中，再於保護管(shield tube)中於180℃加熱16小時。該混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(4mL)，並以乙酸乙酯(5mL)萃取3次。該有機層經硫酸鈉乾燥、減壓蒸餾去除溶劑後製成黄色油狀物(80mg)。再取該粗生成物(80mg)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液於150℃中加熱，以15分鐘為間隔分3次加入乙硫醇鈉(275mg,3.3mmol)。再於150℃下加熱15分鐘後，冷卻並加入水(1mL)。以乙酸乙酯(2mL)萃取後，分離該有機層，再減壓濃縮。以分取HPLC精製該製成之粗生成物，即製成目的物之三氟乙酸鹽之淡黄色固體(9mg,收率10%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)12.54(1H,br.s.),9.64(1H,s),8.11(1H,br.s.),7.88(1H,d,J＝7.32Hz),7.6(1H,br.s.),7.22－7.44(3H,m),7.06(1H,br.s.),6.85－6.92(1H,m),6.55(1H,br.s.),4.69(1H,br.s.),4.12(2H,t,J＝7.87Hz),3.68－3.83(8H,m),3.52(2H,t,J＝5.95Hz),3.29－3.33(4H,m),1.70－1.82(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 449[M＋H].

實施例1－H－03

3－{7－[2－(異丁基－甲基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－03)

將實施例1－H－01製成之化合物H－01(70mg,0.165mmol)、正丁醇(1.5mL)、N－甲基異丁基胺(0.2mL)與三氟甲磺酸1－丁基－3－甲基咪唑鎓類(1滴)在微波管中混合，經微波(300W,210℃,280psi)照射3小時。其混合物冷卻至室溫後，再加入乙酸乙酯(3mL)，其有機層再經飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)洗淨。有機層經減壓蒸餾去除溶劑，即製成褐色油狀物(45mg,收率57%)。再將該粗生成物(45mg)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液在150℃中加熱，以15分鐘為間隔分3次加入乙硫醇鈉(275mg,3.3mmol)。再於150℃加熱15分鐘後，冷卻並加入水(1mL)。過濾析出之沈澱物後，以冷卻之二乙醚洗淨，即製成目的物之淡黄色固體(25mg,收率33%)。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)7.96(1H,d,J＝5.85Hz),7.37(1H,s),7.23－7.33(2H,m),7.13(1H,s),6.93(1H,d,J＝5.85Hz),6.83(1H,d,J＝7.68Hz),4.06(2H,t,J＝8.32Hz),3.72(8H,dd,J＝19.49,5.03Hz),3.37(2H,d,J＝7.50Hz),3.25(2H,t,J＝8.23Hz),3.00(3H,s),1.97－2.11(1H,m),0.85(6H,d,J＝6.77Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461[M＋H].

實施例1－H－04

3－{7－[2－(4－乙基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－04)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由N－乙基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(250MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)9.59(1H,s)8.02(1H,d,J＝5.8Hz)7.22－7.48(4H,m)7.09(1H,dd,J＝5.4,1.1Hz)6.85(1H,d,J＝7.6Hz)4.07(2H,t,J＝8.3Hz)3.73(8H,d,J＝4.3Hz)3.47(4H,t,J＝4.8Hz)3.21－3.31(2H,m)2.42－2.48(4H,m)2.36(2H,q,J＝7.1Hz)1.04(3H,t,J＝7.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 488[M＋H].

實施例1－H－05

4’－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－醇(H－05)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由4－羥基哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(360MHz,CD₃ OD)δ(ppm)7.95(1H,d,J＝5.9Hz),7.61(1H,s),7.40(1H,s),7.32(1H,d,J＝7.7Hz),7.25(1H,t,J＝7.8Hz),6.79－6.93(2H,m),3.90－4.06(4H,m),3.81－3.87(1H,m),3.77(8H,d,J＝5.2Hz),3.20(2H,t,J＝8.1Hz),3.03－3.14(2H,m),1.85－1.97(2H,m),1.46－1.62(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475[M＋H].

實施例1－H－06

4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－醇(H－06)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由1M氫氧化鈉水溶液製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.38(1H,s),7.24－7.34(4H,m),6.85(1H,d,J＝7.7Hz),6.20(1H,s),3.99(2H,t,J＝8.1Hz),3.67－3.74(8H,m),3.24(2H,t,J＝8.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 392([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－07

1－(4－{4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－六氫吡－1－基}－乙酮(H－07)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由N－乙醯基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.04(1H,d,J＝5.7Hz),7.24－7.42(4H,m),7.17(1H,dd,J＝5.9,1.7Hz),6.85(1H,dd,J＝7.8,1.3Hz),4.08(2H,t,J＝8.1Hz),3.68－3.80(8H,m),3.55(4H,s),3.45－3.50(2H,m),3.23－3.30(2H,m),2.05(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 502([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－08

3－{7－[2－(2－羥基－乙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－08)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由2－羥基乙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.65(1H,brs),8.20(1H,brs),7.88(1H,d,J＝7.5Hz),7.69(1H,brs),7.26－7.42(3H,m),7.11(1H,brs),6.89(1H,d,J＝7.9Hz),4.12(2H,t,J＝8.0Hz),3.74(8H,dd,J＝12.3,3.7Hz),3.62(2H,t,J＝5.4Hz),3.27－3.42(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 435([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－09

3－{7－[2－(2－羥基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－09)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由1－胺基－丙烷－2－醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.53(1H,brs),9.66(1H,brs),8.13(1H,brs),7.90(1H,d,J＝7.5Hz),7.72(1H,brs),7.25－7.46(3H,m),7.10(1H,brs),6.89(1H,d,J＝7.9Hz),4.12(2H,t,J＝8.1Hz),3.83－3.92(1H,m),3.69－3.81(8H,m),3.27－3.36(3H,m),3.12－3.22(1H,m),1.15(3H,d,J＝6.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 449([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－10

3－{7－[2－(2－羥基－1－甲基－乙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－10)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由2－胺基－丙烷－1－醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.44(1H,brs),9.66(1H,s),7.98(1H,brs),7.88(1H,d,J＝7.3Hz),7.74(1H,brs),7.27－7.43(3H,m),7.03(1H,brs),6.89(1H,d,J＝10.4Hz),6.57(1H,brs),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.66－3.87(9H,m),3.50－3.57(1H,m),3.41－3.47(1H,m),3.30－3.33(2H,m),1.18(3H,d,J＝6.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 449([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－11

4’－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－3－醇(H－11)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由3－羥基哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.68(1H,brs),7.98(1H,d,J＝5.9Hz),7.52(1H,d,J＝1.3Hz),7.23－7.41(3H,m),6.81－6.90(2H,m),4.84(1H,brs),4.16(1H,dd,J＝12.2,3.8Hz),3.99－4.10(3H,m),3.72(8H,dd,J＝15.6,4.9Hz),3.47(1H,brs),3.26(2H,t,J＝8.2Hz),2.78－2.88(1H,m),2.66(1H,dd,J＝12.3,9.3Hz),1.87－1.95(1H,m),1.65－1.75(1H,m),1.28－1.48(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－12

3－{7－[2－(3－二甲基胺基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－12)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由N,N－二甲基－丙烷－1,3－二胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.59(1H,brs),7.87(1H,d,J＝5.9Hz),7.21－7.41(3H,m),7.04(1H,dd,J＝6.0,1.7Hz),6.80－6.89(2H,m),6.34(1H,t,J＝5.6Hz),4.01(2H,t,J＝8.2Hz),3.65－3.79(8H,m),3.16－3.29(4H,m),2.26(2H,t,J＝7.0Hz),2.12(6H,s),1.60－1.70(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 476([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－13

3－{7－[2－(3－羥基－丙胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－13)

使用3－羥基丙胺取代實施例1－H－03之N－甲基異丁基胺，製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.54(1H,brs),9.64(1H,s),8.11(1H,brs),7.88(1H,d,J＝7.3Hz),7.69(1H,brs),7.22－7.44(3H,m),7.06(1H,brs),6.85－6.92(1H,m),6.55(1H,brs),4.69(1H,brs),4.12(2H,t,J＝7.9Hz),3.68－3.83(8H,m),3.52(2H,t,J＝6.0Hz),3.29－3.33(4H,m),1.70－1.82(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 449([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－14

3－(7－{2－[(2－羥基－乙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(H－14)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由(2－羥基乙基)甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.67(1H,brs),7.92(1H,d,J＝7.3Hz),7.62(1H,brs),7.24－7.43(4H,m),6.86－6.93(1H,m),4.19(2H,t,J＝8.1Hz),3.75(8H,dd,J＝17.4,5.0Hz),3.67(4H,s),3.34(2H,t,J＝8.1Hz),3.19(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 449([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－15

3－(7－{2－[(2－甲氧基－乙基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(H－15)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由(2－甲氧基乙基)甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.52(1H,brs),9.65(1H,s),7.92(1H,d,J＝7.2Hz),7.61(1H,brs),7.25－7.44(3H,m),7.24(1H,brs),6.86－6.92(1H,m),4.18(2H,t,J＝8.0Hz),3.68－3.82(10H,m),3.57(2H,t,J＝5.3Hz),3.33(2H,t,J＝8.1Hz),3.27(3H,s),3.17(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 463([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－16

3－(7－{2－[(2－二甲基胺基－乙基)－乙基－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚三氟乙酸鹽(H－16)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由N,N－二甲基－N’－乙基－伸乙基二胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.66(1H,brs),8.03(1H,d,J＝6.8Hz),7.23－7.50(3H,m),7.07(1H,brs),6.84－6.92(1H,m),4.16(2H,t,J＝8.1Hz),3.89(2H,t,J＝6.7Hz),3.74(8H,dd,J＝14.9,4.8Hz,)3.52－3.61(2H,m),3.28－3.39(4H,m),2.88(6H,s),1.16(3H,t,J＝7.0Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 490([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－17

3－{7－[2－((R)－2－羥基甲基－吡咯啶－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－17)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由(R)－吡咯啶－2－基－甲醇製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.92(1H,d,J＝7.5Hz),7.65(1H,brs),7.27－7.43(3H,m),7.21(1H,brs),6.89(1H,d,J＝7.9Hz),4.13－4.23(3H,m),3.75(8H,dd,J＝15.7,4.8Hz),3.37－3.65(4H,m),3.33(2H,t,J＝8.1Hz),1.94－2.16(4H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475[M＋H]^＋ ).

實施例1－H－18

3－[2－嗎福啉－4－基－7－(4－吡咯啶－1－基－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4’－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(H－18)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由4－吡咯啶－1－基－哌啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：10.13(1H,brs),8.05(1H,d,J＝7.1Hz),7.74(1H,brs),7.28－7.44(4H,m),6.89(1H,d,J＝7.9Hz),4.13－4.30(4H,m),3.75(8H,d,J＝7.1Hz),3.53－3.63(2H,m),3.39－3.49(1H,m),3.34(2H,t,J＝8.1Hz),3.06－3.22(4H,m),2.21(2H,d,J＝10.6Hz),1.97－2.08(2H,m),1.82－1.93(2H,m),1.60－1.76(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 528([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－19

3－{7－[2－(環己基甲基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－19)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由C－環己基甲基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.40(1H,brs),9.64(1H,s),7.87(1H,d,J＝7.3Hz),7.24－7.45(3H,m),6.84－6.99(2H,m),4.11(2H,t,J＝8.1Hz),3.66－3.82(8H,m),3.27－3.32(2H,m),3.13(2H,t,J＝6.2Hz),1.52－1.84(6H,m),1.10－1.33(3H,m),0.92－1.04(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－20

3－{7－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－20)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由3,3－二甲基丁基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.51(1H,brs),9.64(1H,brs),8.09(1H,brs),7.89(1H,d,J＝7.5Hz),7.75－7.86(1H,m),7.25－7.48(3H,m),6.89(2H,d,J＝6.6Hz),4.12(2H,t,J＝8.1Hz),3.64－3.86(8H,m),3.22－3.32(4H,m),1.47－1.63(2H,m),0.96(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－21

3－{7－[2－(異丁基－甲基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚(H－21)

使用異丁基甲基胺取代實施例1－H－03之N－甲基異丁基胺，即製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.96(1H,d,J＝5.9Hz),7.37(1H,s),7.23－7.33(2H,m),7.13(1H,s),6.93(1H,d,J＝5.9Hz),6.83(1H,d,J＝7.7Hz),4.06(2H,t,J＝8.3Hz),3.72(8H,dd,J＝19.5,5.0Hz),3.37(2H,d,J＝7.5Hz),3.25(2H,t,J＝8.2Hz),3.00(3H,s),1.97－2.11(1H,m),0.85(6H,d,J＝6.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－22

3－(7－{2－[甲基－(3－甲基－丁基)－胺基]－吡啶－4－基}－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－酚(H－22)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由甲基－(3－甲基－丁基)－胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.97(1H,d,J＝5.7Hz),7.38(1H,s),7.23－7.34(2H,m),7.10(1H,s),6.94(1H,dd,J＝5.7,1.8Hz),6.80－6.86(1H,m),4.05(2H,t,J＝8.2Hz),3.72(8H,dd,J＝18.1,4.9Hz),3.51－3.59(2H,m),3.25(2H,t,J＝8.2Hz),2.96(3H,s),1.48－1.60(1H,m),1.36－1.45(2H,m),0.91(6H,d,J＝6.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 475([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－23

1－{4－[4－(3－羥基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－吡咯啶－3－醇(H－23)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由3－羥基吡咯啶製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：7.96(1H,d,J＝5.9Hz),7.39(1H,s),7.23－7.36(2H,m),7.11(1H,s),6.82－6.93(2H,m),4.98(1H,brs),4.39(1H,brs),4.06(2H,t,J＝8.1Hz),3.66－3.81(8H,m),3.40－3.51(2H,m),3.21－3.31(4H,m),1.98－2.08(1H,m),1.85－1.94(1H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 461([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－24

3－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(4－苯基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－24)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由N－苯基六氫吡製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.03(1H,d,J＝7.3Hz),7.80(1H,brs),7.21－7.44(6H,m),7.02(2H,d,J＝8.9Hz),6.89(1H,d,J＝9.0Hz),6.84(1H,t,J＝7.3Hz),4.15－4.24(2H,m),3.71－3.82(12H,m),3.30－3.40(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 536([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－25

3－{7－[2－(環丙基甲基－丙基－胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－25)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由環丙基甲基丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.66(1H,brs),7.92(1H,d,J＝7.3Hz),7.26－7.43(4H,m),6.89(1H,d,J＝9.0Hz),4.20(2H,t,J＝8.2Hz),3.68－3.84(8H,m),3.55(2H,t,J＝7.7Hz),3.46(2H,d,J＝6.6Hz),3.28－3.33(2H,m),1.55－1.68(2H,m),1.07－1.17(1H,m),0.91(3H,t,J＝7.3Hz),0.51－0.58(2H,m),0.39(2H,q,J＝4.8Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 487([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－26

3－{7－[2－(2,6－二甲基－嗎福啉－4－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－26)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由2,6－二甲基嗎福啉製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.67(1H,brs),8.02(1H,d,J＝7.1Hz),7.77(1H,brs),7.25－7.46(4H,m),6.89(1H,d,J＝7.9Hz),4.19(2H,t,J＝8.2Hz),3.98(2H,d,J＝11.9Hz),3.68－3.82(10H,m),3.27－3.40(2H,m),2.68－2.79(2H,m),1.18(6H,d,J＝6.2Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 489([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－27

3－{2－嗎福啉－4－基－7－[2－(3－嗎福啉－4－基－丙胺基)－吡啶－4－基]－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－27)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由3－嗎福啉－4－基－丙胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.42(1H,brs),7.95(1H,d,J＝7.3Hz),7.77(1H,brs),7.26－7.47(3H,m),6.84－7.09(2H,m),4.13(2H,t,J＝7.8Hz),3.99(1H,brs),3.70－3.82(8H,m),3.46－3.58(8H,m),3.29－3.44(4H,m),3.10－3.24(2H,m),1.92－2.06(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 518([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－28

3－{7－[2－(茚滿－2－基胺基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－28)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由茚滿－2－基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：12.55(1H,brs),9.65(1H,s),8.49(1H,brs),7.90－8.00(1H,m),7.15－7.44(7H,m),6.89(1H,d,J＝7.9Hz),4.42－4.59(1H,m),4.01－4.18(2H,m),3.55－3.80(8H,m),3.38－3.47(2H,m),3.26－3.30(2H,m),2.92(2H,dd,J＝15.9,5.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 507([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－29

3－{7－[2－(2,5－二氫－吡咯－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－酚三氟乙酸鹽(H－29)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由2,5－二氫－1H－吡咯製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.65(1H,s),7.97(1H,d,J＝7.3Hz),7.59－7.68(1H,m),7.26－7.44(4H,m),6.89(1H,d,J＝9.0Hz),6.11(2H,s),4.33(4H,s),4.20(2H,t,J＝8.0Hz),3.76(8H,dd,J＝16.7,4.9Hz),3.27－3.32(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 443([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－30

3－[7－(2－環己基胺基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－酚三氟乙酸鹽(H－30)

以與實施例1－H－03同樣之方法，由環己基胺製成目的物。

¹ H－NMR(400MHz,DMSO－d₆ )δ(ppm)：9.66(1H,s),8.16(1H,brs),7.78－7.92(2H,m),7.23－7.44(3H,m),6.76－6.92(2H,m),4.09(2H,t,J＝8.1Hz),3.74(8H,d,J＝6.8Hz),3.56(1H,brs),3.25－3.33(2H,m),1.87－1.97(2H,m),1.70－1.79(2H,m),1.09－1.43(6H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 473([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－31

5－[2－嗎福啉－4－基－7－(2－嗎福啉－4－基－吡啶－4－基)－6,7－二氫－5－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(H－31)步驟A{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺

將雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(1.65g)懸浮於二甲基甲醯胺(20mL)中，再加入2－氯－4－碘吡啶(805mg)、乙酸鈀(35mg)、三苯基膦(81mg)及磷酸鉀(1.95g)，一面照射超音波一面充入氫氣10分鐘。該反應液再於100℃中攪拌1小時，冷卻至室溫後，加入水(50mL)。混合液再以乙酸乙酯(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取，合併該有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，殘渣再懸浮於乙酸乙酯/己烷(10mL/50mL)中。沈澱物經過濾、己烷洗淨、減壓下乾燥，即製成黄色粉末(1.75g,88%)。

¹ H－NMR(300MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.99(2H,s),8.27(1H,d,J＝5.7Hz),7.82(1H,d,J＝1.9Hz),7.71(1H,dd,J＝5.7,1.9Hz),7.20(4H,d,J＝8.4Hz),6.86(4H,d,J＝8.4Hz),4.84(4H,s),4.08(2H,t,J＝8.4Hz),3.81－3.89(8H,m),3.80(6H,s),3.36(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 651[(M＋H)^＋ ].

步驟B雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[2－嗎福啉－4－基－7－(2－嗎福啉－4－基－吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺

將步驟A製成之{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(50mg)、第三丁醇鈉(50mg)、二(苯亞甲基)丙酮鈀錯合物(6mg)懸浮於甲苯(1.5mL)溶液中，充入氬氣5分鐘。再加入嗎福啉(10μL)、2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮雜－1－磷二環[3.3.3]十一碳烷(6.9mg)，於110℃下攪拌6小時。反應液冷卻至室溫後，加入水(5mL)，並以二氯甲烷(10mL×2)萃取。合併該有機層後以飽和食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，即製成精製黄色無啶形晶(46mg,85%)。

¹ H－NMR(300MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.99(2H,s),8.14(1H,d,J＝6.2Hz),7.40－7.46(1H,m),7.20(4H,d,J＝8.4Hz),7.02－7.10(1H,m),6.86(4H,d,J＝8.7Hz),4.84(4H,s),4.11(2H,t,J＝8.4Hz),3.76－3.89(18H,m),3.55－3.62(4H,m),3.34(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 702[(M＋H)^＋ ].

步驟C 5－[2－嗎福啉－4－基－7－(2－嗎福啉－4－基－吡啶－4－基)－6,7－二氫－5－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺

取步驟B中製成之雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[2－嗎福啉－4－基－7－(2－嗎福啉－4－基－吡啶－4－基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺(48mg)在TFA(0.5mL)中於80℃下攪拌2小時30分鐘。其反應液冷卻至室溫後，經減壓下蒸餾去除溶劑。該反應液再以碳酸氫鈉水溶液調為鹼性(pH8至9)，並以二氯甲烷/甲醇(10/1,20mL×3)萃取。合併該有機層並以飽和食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)精製，即製成黄色固體(16mg,51%)。

¹ H－NMR(300MHz,TFA－d)δ(ppm)：9.24(2H,s),8.04－8.10(2H,m),7.16－7.18(1H,m),4.53－4.58(2H,m),4.10－4.26(12H,m),3.84－3.95(4H,m),3.45－3.51(2H,m).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 462[(M＋H)^＋ ].

實施例1－H－32

5－[7－(2－二甲基胺基乙氧基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺(H－32)步驟A(5－{7－[2－(2－二甲基胺基乙氧基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基)－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺

將60%油性氫化鈉(15mg,5當量)與N,N－二甲基胺基乙醇(39μL,5當量)加入甲苯(1.3mL)中，回流5分鐘後，在50℃中攪拌15分鐘。再於其中加入實施例1－H－31之步驟A製成之{5－[7－(2－氯－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺(50mg)，回流一夜後，反應液經減壓濃縮。所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1)精製，即製成無色固體(54mg,100%)。

¹ H－NMR(300MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.99(2H,s),8.05(1H,d,J＝6.1Hz),7.77(1H,dd,J＝6.1,1.9Hz),7.17－7.21(4H,m),6.84－6.90(5H,m),4.84(4H,s),4.56(2H,bs),4.03－4.08(2H,m),3.80－3.85(14H,m),3.30－3.35(2H,m),2.96(2H,brs),2.52(6H,brs).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 705[(M＋H)^＋ ].

步驟B 5－[7－(2－二甲基胺基乙氧基－吡啶－4－基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基胺

以與實施例1－H－31之步驟C同樣之方法操作，再經胺基矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)精製，即製成無色固體(12mg,36%)。

¹ H－NMR(300MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：8.88(2H,s),8.06(1H,d,J＝6.1Hz),7.76(1H,dd,J＝6.1,1.9Hz),6.84－6.87(1H,m),5.31(2H,s),4.43－4.46(2H,m),4.01－4.07(2H,m),3.84(8H,m),3.27－3.32(2H,m),2.75－2.79(2H,m),2.38(6H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 464[(M＋H)^＋ ].

實施例1－H－33

N－{4－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－吡啶－2－基}－N,N’,N’－三甲基－丙烷－1,3－二胺(H－33)

在實施例1－H－31之步驟B中，使用N,N’,N’－三甲基－丙烷－1,3－二胺取代嗎福啉，再以同樣之操作進行反應，之後以與實施例1－H－31之步驟C同樣之操作進行反應，即製成目的化合物。

¹ H－NMRR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.08(1H,d,J＝5.7Hz),7.11(1H,z),6.88(1H,dd,J＝5.7H,1.9Hz),1.9Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,m),3.83(8H,m),3.61(2H,m),3.28(2H,m),3.06(3H,s),2.31(2H,m),2.22(6H,s),1.78(2H,m).

LCMS(ESI＋)m/z 491([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－34

5－{7－[2－(4－乙基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(H－34)

在實施例1－H－31之步驟B中，使用4－乙基－六氫吡取代嗎福啉，再以同樣之操作進行反應，之後以與實施例1－H－31之步驟C同樣之操作進行反應，即製成目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.13(1H,d,J＝5.7Hz),7.43(1H,s),6.92(1H,d,J＝5.3Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,m),3.83(8H,m),3.63(4H,m),3.29(2H,m),2.65(4H,m),2.64(2H,m),1.17(3H,m).

LCMS(ESI＋)m/z 489([M＋H]＋).

實施例1－H－35

{4’－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－3,4,5,6－四氫－2H－[1,2’]聯吡啶－4－基}－二甲基－胺(H－35)

在實施例1－H－31之步驟B中，使用4－二甲基胺基－哌啶取代嗎福啉，再以同樣之操作進行反應，之後以與實施例1－H－31之步驟C同樣之操作進行反應，即製成目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.11(1H,d,J＝5.7Hz),7.49(1H,s),6.83(1H,d,J＝5.3Hz),5.23(2H,s),4.35(2H,m),4.09(2H,m),3.83(8H,m),3.29(2H,m),2.86(2H,m),2.31(6H,s),1.91(2H,m),1.53(2H,m).

LCMS(ESI＋)m/z 503([M＋H]^＋ ).

實施例1－H－36

5－{7－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－吡啶－4－基]－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基}－嘧啶－2－基胺(H－36)

在實施例1－H－31之步驟B中，使用1－甲基－六氫吡取代嗎福啉，再以同樣之操作進行反應，之後以與實施例1－H－31之步驟C同樣之操作進行反應，即製成目的化合物。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.89(2H,s),8.13(1H,d,J＝6.1Hz),7.42(1H,s),6.93(1H,m),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J＝7.6Hz),3.83(8H,m),3.67(4H,m),3.29(2H,t,J＝7.6Hz),2.65(4H,m),2.43(3H,s).

LCMS(ESI＋)m/z 475([M＋H]^＋ ).

實施例1－I

以下記載之實施例1－I－01中所使用之雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺，係依後述之實施例1－J－02製成。

實施例1－I－01

N－{3－[4－(2－胺基－嘧啶－5－基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－苯基}－甲磺醯胺(I－01)

將雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(162mg)、乙酸鈀(1.0mg,0.015當量)、S－Phos(3.7mg,0.03當量)、3－碘化硝基苯(82mg,1.1當量)、磷酸鉀(128mg,2當量)加入二甲基甲醯胺(3mL)中，再於氬氣氣流下、100℃下攪拌1小時。反應液冷卻至室溫後，加入水(20ml)，過濾生成之沈澱物，再以乙醚洗淨，即製成雙－(4－甲氧基－苯甲基)－{5－[2－嗎福啉－4－基－7－(3－硝基－苯基)－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－胺之黄色粉末(138mg,70%)。再將上述黄色粉末懸浮於乙醇/水(5mL/5mL)中，加入亞硫酸氫鈉(110mg,3當量)回流3小時。反應液經減壓濃縮後，以水(20mL)稀釋，過濾生成之沈澱物，經乾燥後即製成{5－[7－(3－胺基－苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基]－嘧啶－2－基}－雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺之黄色粉末(122mg,93%)。再將上述黄色粉末(50mg)溶於吡啶(1mL)中，加入甲磺醯氯(13μL,2當量)並攪拌5小時。再加入飽和氯化銨水溶液(10mL)後，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併該有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，減壓濃縮濾液，所得之殘渣再經胺基矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製，即製成N－[3－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－苯基]－甲磺醯胺之淡黄色固體(38mg,68%)。再將上述固體(38mg)溶於三氟乙酸(2mL)中，於N－乙醯半胱胺酸(20mg,2.2當量)存在下回流5小時。反應液經減壓濃縮後，所得之殘渣再以甲醇(500μL)、水(3mL)稀釋，生成之沈澱物經過濾、乙醚洗淨，即製成標記化合物之灰白色粉末(24mg,96%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：8.81(2H,s),7.81(1H,s),7.37(1H,d,J＝7.7Hz),7.27(1H,t,J＝8.1Hz),7.09(2H,s),6.81(1H,d,J＝7.7Hz),4.05(2H,t,J＝8.6Hz),3.75－3.65(8H,m),3.28(2H,t,J＝8.6Hz),2.92(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 469[(M＋H)^＋ ].

[實施例2]

以下之化合物可以與上述之各實施例同樣之方法合成。

以下，記載調製本發明式(I)化合物時所使用之中間體化合物之製造方法。

實施例1－J－01

4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(J－01)步驟A1{[6－氯－5－(2－氯乙基)－2－嗎福啉－4－基]－嘧啶－4－基－(4－甲氧基苯甲基)－胺(J－01－A1)

將實施例1－B－01之步驟B中製成之4－[4,6－二氯－5－(2－氯乙基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉(2.9g)、4－甲氧基苯甲基胺(1.91mL)及二異丙基乙胺(3.40mL)溶於乙腈(40mL)中，回流10小時。再加入4－甲氧基苯甲基胺(0.64mL)及二異丙基乙胺(0.85mL)後回流1小時。溶劑經減壓濃縮後，其殘渣再溶於乙酸乙酯(150mL)中，並以飽和氯化銨水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑，並濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100/0至100/1)精製，即製成目的物之黄色固體(2.13g,55%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.23(2H,d,J＝8.7Hz),6.87(2H,d,J＝8.7Hz),5.16(1H,t,J＝5.4Hz),4.55(2H,d,J＝5.4Hz),3.80(3H,s),3.68－3.78(8H,m),3.62(2H,t,J＝7.3Hz),2.91(2H,t,J＝7.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 361[(M＋H)^＋ ].

步驟A2{[6－氯－5－(2－氯乙基)－2－嗎福啉－4－基]－嘧啶－4－基－(2,4－二甲氧基苯甲基)－胺(J－01－A2)

以與步驟A1同樣之方法，以4－[4,6－二氯－5－(2－氯乙基)－嘧啶－2－基]－嗎福啉與2,4－二甲氧基苯甲基胺製成目的物之黄色固體。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.16(1H,d,J＝8.2Hz),6.48(1H,d,J＝2.3Hz),6.42(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),5.43(1H,t,J＝5.6Hz),4.52(2H,d,J＝5.6Hz),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.70－3.77(8H,m),3.55(2H,t,J＝7.6Hz),2.89(2H,t,J＝7.6Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 427[(M＋H)^＋ ].

步驟B1 4－氯－7－(4－甲氧基苯甲基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(J－01－B1)

將上述製成之化合物J－01－A1(2.30g)溶於乙腈(290mL)中，再加入碳酸銫(5.65g)與碘化鈉(1.83g)，並回流10小時。反應液以水(200mL)稀釋後，以乙酸乙酯(200mL×2)萃取。該有機層經飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾去除乾燥劑後，濾液再經減壓濃縮，即製成淡黄色粉末(2.10g)。粗生成物不經精製，直接使用於下一個反應中。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.19(2H,d,J＝8.5Hz),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),4.48(2H,s),3.80(3H,s),3.70－3.80(8H,m),3.43(2H,t,J＝8.4Hz),2.87(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 361[(M＋H)^＋ ].

步驟B2 4－氯－7－(2,4－二甲氧基苯甲基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(J－01－B2)

以與步驟B1同樣之方法，以上述所得之化合物J－01－A2製成目的物之淡黄色粉末。粗生成物不經精製，直接使用於下一個反應中。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.14(1H,d,J＝7.9Hz),6.46(1H,d,J＝2.2Hz),6.42(1H,dd,J＝7.9,2.2Hz),4.49(2H,s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.61－3.81(8H,m),3.50(2H,t,J＝8.7Hz),2.86(2H,t,J＝8.7Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 391[(M＋H)^＋ ].

步驟C 4－氯－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(J－01－C)

[C－1法]將上述製成之化合物J－01－B1(1.87g)溶於三氟乙酸(5.2mL)中，加入濃硫酸(290μL,1.05當量)並回流3小時。經減壓濃縮過剰之溶劑，將所得之殘渣加入冰水(約25mL)中，再於冰冷中以5M氫氧化鈉中和。反應液以乙酸乙酯/四氫呋喃(4/1,150mL)萃取2次，該有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，其濾液經減壓濃縮，即製成淡褐色粉末(1.78g)。粗生成物不經精製，直接使用於下一個反應中。

[C－2法]將上述中製備之化合物J－01－B2(2.6g)溶於三氟乙酸(6.7mL)中，再回流1小時。經減壓濃縮過剰之溶劑，將所得之殘渣加入冰水(約70mL)中，於冰冷中以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。該製成之沈澱物經過濾、水洗後，與甲苯共沸，減壓下乾燥，即製成紫色粉末(2.94g)。粗生成物不經精製，直接使用於下一個反應中。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：4.91(1H,brs),3.70(8H,s),3.64(2H,t,J＝8.4Hz),2.99(2H,t,J＝8.4Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 241[(M＋H)^＋ ].

步驟D 1－(4－氯－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－乙酮(J－01－D)

將上述製備之化合物J－01－C(2.94g)、二甲基胺基吡啶(28mg)及吡啶(2.48mL)加入乙腈(50mL)中，再於冰冷中緩緩滴入乙醯氯(1.67mL)。使反應液上昇至室溫後再攪拌30分鐘。該反應液再以水(200mL)與乙酸乙酯(200mL)稀釋，以沸石過濾去除不溶物，並以乙酸乙酯洗淨該沸石填充物。該濾液經分離其有機層，水層以乙酸乙酯(200mL)萃取。合併該有機層並經飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，其濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷＝3/0至2/1)精製，即製成淡黄色粉末之目的物(1.67g)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：4.04(2H,t,J＝8.5Hz),3.66－3.78(8H,brs),2.92(2H,t,J＝8.5Hz),2.62(3H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 283[(M＋H)^＋ ].

步驟E 1－[4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基]－乙酮(J－01－E)

將上述製成之化合物J－01－D(2.94g)、乙酸鈀(23mg)、S－Phos(87mg)、磷酸鉀(6.61g)及3－第三丁氧基苯基硼酸頻那醇酯(3.15g)溶於二甲基甲醯胺(20mL)中，超音波照射下減壓、更換氫氣3次。該反應液再於100℃中攪拌1小時，經放冷後以乙酸乙酯/水(100mL/150mL)稀釋，分離該有機層。其水層再以乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合併該有機層並以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾去除乾燥劑後，濾液經減壓濃縮，所得之殘渣再經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷＝3/0至2/1)精製，即製成無色固體(3.5g,85%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.59(1H,d,J＝7.9Hz),7.49(1H,t,J＝1.9Hz),7.34(1H,t,J＝7.9Hz),7.06(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),4.05(2H,t,J＝8.3Hz),3.73－3.86(8H,m),3.16(2H,t,J＝8.3Hz),2.69(3H,s),1.37(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 397[(M＋H)^＋ ].

步驟E 4－(3－第三丁氧基苯基)－2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶(J－01)

將上述製成之化合物(J－01－E)(3.5g)溶於甲醇(45mL)中，加入5M氫氧化鈉水溶液(3.8mL,2當量)並回流1小時。反應液經放冷後，懸浮液中加入甲醇(50mL)以溶解不溶物，再於冰冷下以5M鹽酸(約4mL)中和。沈澱物經過濾、水洗後，製成之粉末再於減壓下乾燥，即製成無色粉末(2.87g,92%)。

¹ H－NMR(270MHz,CDCl₃ )δ(ppm)：7.65(1H,m),7.52(1H,m),7.34(1H,t,J＝7.9Hz),7.03(1H,ddd,J＝7.9,2.5,1.0Hz),4.69(1H,brs),3.74－3.82(8H,m),3.65(2H,t,J＝8.4Hz),3.26(2H,t,J＝8.4Hz),1.38(9H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 355[(M＋H)^＋ ].

實施例1－J－02

雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(J－02)步驟A 1－(4－{2－[雙－(4－甲氧基－苯甲基)－胺基]－嘧啶－5－基}－2－嗎福啉－4－基－5,6－二氫－吡咯[2,3－d]嘧啶－7－基)－乙酮(J－02－A)

在上述製成之化合物J－01－D(300mg,1.06mmol,1.0當量)、雙－(4－甲氧基苯甲基)－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－嘧啶－2－基]胺(538mg,1.17mmol,1.1當量)、乙酸鈀(2.4mg,0.0106mmol,1mol%)、S－Phos(8.7mg,0.0212mmol,2mol%)、磷酸鉀(450mg,2.12mmol,2.0當量)中加入二甲基甲醯胺(5mL)，再於照射超音波下進行脫氣。再於100℃下攪拌1.5小時後加入水並濾取固體，將此溶於二氯甲烷中，經脫水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後再經管柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精製，即製成目的化合物之無色固體(560mg,收率91%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.98(2H,s),7.19(4H,d,J＝8.8Hz),6.85(4H,d,J＝8.8Hz),4.84(4H,s),4.10(2H,t,J＝8.5Hz),3.84－3.76(8.0H,m),3.80(6H,s),3.18(2H,t,J＝8.5Hz),2.69(3.0H,s).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 582[(M＋H)^＋ ].

步驟B雙－(4－甲氧基－苯甲基)－[5－(2－嗎福啉－4－基－6,7－二氫－5H－吡咯[2,3－d]嘧啶－4－基)－嘧啶－2－基]－胺(J－02)

在上述製備之化合物J－02－A(335mg,0.576mmol)之四氫呋喃(12mL)溶液中加入5M氫氧化鈉水溶液(6mL)，並回流一夜。再於其中加入1N鹽酸中和，過濾生成之固體，再以乙腈洗淨，即製成目的化合物之無色固體(290mg,收率93%)。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：8.97(2H,s),7.18(4H,d,J＝8.3Hz),6.85(4H,d,J＝8.3Hz),4.83(4H,s),3.79(6H,s),3.79－3.73(8H,m),3.68(2H,t,J＝8.3Hz),3.24(2H,t,J＝8.3Hz).

ESI(LC－MS正離子模式)m/z 540[(M＋H)^＋ ].

[試験例1]

[PI3K抑制活性之測定]關於式(I)表示之本發明化合物，係以baculovirus(桿狀病毒)表現系所製備成之人類PI3K(p110α/p85α)，使用Alpha Screen GST Detection Kit(Perkin Elmer公司)測定其抑制活性。於384孔檢測盤中，將已溶解於二甲基亞碸(DMSO)中之預定濃度之本發明化合物與PI3K予以混合，再於室溫下放置20分鐘後，添加4μM PI(4,5)P2(Echelon Corporation)、10μM ATP(5mM Hepes pH7.5,2.5Mm氯化鎂)，開始反應。在37℃下經15分鐘反應後，於其中添加由大腸菌表現並精製之GST-GRP1、Anti-GST Acceptor Beads(Perkin Elmer公司)、Streptavidin Donor Beads(Perkin Elmer公司)、biotin-PI(3,4,5)P3(Echelon Corporation)(10mM Tris-HCl pH7.4,150mM氯化鈉,7.5mM EDTA,1mM DTT,0.1% Tween20)，再於室溫下放置1小時後，以En Vision測定機(Perkin Elmer公司)測定680nm之激發光下所發出520至620nm之發光。

化合物之抑制活性係以單添加DMSO時之測定值作為0%，以未添加ATP時之測定值作為100%抑制活性，計算出表示50%抑制活性之濃度，作為IC₅₀ (μM)。

上述試驗例1可參考Analytical Biochemistry,2003,313,234-245；Alexander Gray et al.。

[試驗例2] [細胞增殖抑制活性之測定]

對如式(I)所表示之本發明化合物，測定細胞增殖之抑制活性。癌細胞增殖抑制活性係以株式會社同仁化學研究所製造之Cell Counting Kit-8測定。將由American Type Culture Collection(美國維吉尼亞洲)購得之人類大腸癌細胞株HCT116，在96孔培養盤之每1孔中各分注2000個細胞，再添加預定濃度之化合物後，於37℃、5%CO₂ 環境下培養4日。在培養第4日時添加Cell Counting Kit-8之溶液，再依套組中所附之操作程序來測定其吸光度(測定波長450nm,參考波長615nm)。以不含試驗物質時之測定值作為0%抑制，以不含試驗物質及細胞時之測定值作為100%抑制，計算2.5μM下抑制細胞增殖之%。

人類肺癌細胞株NCI－H460、人類前列腺癌細胞株PC3亦由American Type Culture Collection購得，以測定癌細胞增殖抑制活性。以NCI－H460、PC3細胞各在96孔培養盤之每1孔中分注1000個、3000個，再如人類大腸癌細胞株進行同樣之試験，計算2.5μM下抑制細胞增殖之%。

酵素抑制活性及細胞增殖抑制活性如下表中所示。如表11－1、11－2、11－3、11－4中所示，本發明化合物之任一者皆顯示具有良好之酵素抑制活性及細胞增殖抑制活性。

Claims

一種式(I)表示之化合物或其醫藥上容許之鹽，其特徵為：式(I)為 [式中，X為單鍵或是選自-CO-、-SO₂ -、-CS-或-CH₂ -之連結基；Y表示單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩之環所衍生之2價連結基(該連結基為無取代或可在1至6個地方以-鹵素原子、-C_1-6 烷基或-OC_1-6 烷基取代)惟，X及Y不同時為單鍵；Z為氫原子或選自下述A群之取代基；A群：-C_1-6 烷基、-乙炔基、-鹵化C_1-6 烷基、-Cyc、-C_1-6 伸烷基-OR、 -C_1-6 伸烷基-COR、-C_1-6 伸烷基-COOR、-C_1-6 伸烷基-CONRR’、-C_1-6 伸烷基-NRR’、-C_1-6 伸烷基-Cyc、-C_1-6 伸烷基-CO-Cyc、-C_1-6 伸烷基-O-C_1-6 伸烷基-Cyc、-C_1-6 伸烷基-SO₂ R、-C_1-6 伸烷基-SO₂ -Cyc、-鹵素原子、-CN、-SO₂ R、-SO₂ -NRR’、-SO₂ -NR-Cyc、-SO₂ -NR-C_1-6 伸烷基-Cyc、-SO₂ -Cyc、-COR、-CO-Cyc、-CO-Cyc-C_1-6 伸烷基-Cyc、-CO-C_1-6 伸烷基-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-COOR、-CONRR’、-CONR-C_1-6 伸烷基-OR’、 -CONR-C_1-6 伸烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6 伸烷基-Cyc、-OR、-O-烯丙基、-O-鹵化C_1-6 烷基、-O-C_1-6 伸烷基-NRR’、-O-C_1-6 伸烷基-CONRR’、-O-C_1-6 伸烷基-NRCOR’、-NRR’、-NH-NH₂ 、-NRCOR’、-NRCO-Cyc、-NRCO-C_1-6 伸烷基-Cyc、-NRCO-C_1-6 伸烷基-OR’、-NR-C_1-6 伸烷基-COOR’、-NR-C_1-6 伸烷基-CONR’R”、-NR-C_1-6 伸烷基-NR’R”、-NR-C_1-6 伸烷基-NR’COR”、-NR-C_1-6 伸烷基-OR’、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-CO-C_1-6 伸烷基-Cyc、 -NR-Cyc-NR’-Cyc、-NR-Cyc-NR’-C_1-6 伸烷基-Cyc、-NR-C_1-6 伸烷基-Cyc、-NR-C_1-6 伸烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-C_1-6 伸烷基-Cyc-NR’-Cyc、-NRSO₂ R’、-S-C_1-6 伸烷基-CO-Cyc、-S-C_1-6 伸烷基-COOR’、-S-C_1-6 伸烷基-NRCOR’、及-S-C_1-6 伸烷基-CONRR’；m表示1之整數；R¹ 為具有n個取代基T之選自下群之環式取代基； A₁ 、A₂ 及A₃ 各自獨立，為選自NH、S或O；T表示選自以下B群之取代基；B群： -Cyc、-C_1-6 烷基、-C_1-6 伸烷基-OR、-C_1-6 伸烷基-NRR’、-C_1-6 伸烷基-CONRR’、-C_1-6 伸烷基-NRCOR’、-C_1-6 伸烷基-Cyc、-OR、-O-鹵化C_1-6 烷基、-O-C_1-6 伸烷基-Cyc、-O-COOR、-O-COR、-O-CONRR’、-NRR’、-NR-C_1-6 伸烷基-NR’R”、-NR-C_1-6 伸烷基-OR’、-鹵素原子、-CO-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-CO-C_1-6 伸烷基-Cyc、-COOR、-COO-C_1-6 伸烷基-OR、-COO-C_1-6 伸烷基-NRR’、-COO-C_1-6 伸烷基-Cyc、 -CONRR’、-CONR-C_1-6 伸烷基-OR’、-CONR-C_1-6 伸烷基-NR’R”、-CONR-C_1-6 伸烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6 伸烷基-Cyc、-SO₂ NRR’、-NRSO₂ R’、-CN、及-NH-NH₂ ；n表示0、1、2、3、4或5之整數(n為2至5時，基T可相同亦可不同)；於上述A群及B群中，R、R’及R”各自獨立，為相同或不同，表示氫原子或-C_1-6 烷基(該-C_1-6 烷基可經選自-OH、-O(C_1-6 烷基)、-COOH、-COO(C_1-6 烷基)、-CONH₂ 、-CONH(C_1-6 烷基)、-CON(C_1-6 烷基)₂ 、-NHCO(C_1-6 烷基)、-NH₂ 、-NH(C_1-6 烷基)及-N(C_1-6 烷基)₂ 之基取代)；Cyc表示烴環或含氮雜環(該烴環及含氮雜環可在1至3個地方經選自-R(此時R不為氫原子)、-CO-R、-COOR、-CONRR’、-NRCOR’、-鹵化C_1-6 烷基、鹵素原子、-OR、-O-鹵化C_1-6 烷基、-NRR’及-SO₂ R之基取代)；於上述A群及B群中，該-C_1-6 伸烷基-可在1至3個地方經選自-C_1-6 烷基、-OH、-CONH₂ 、-NH₂ 、-NH(C_1-6 烷基)及-N(C_1-6 烷基)₂ 之基取代；又，於上述A群、B群及Cyc中，該-NRR’、-NR’R”或-CONRR’之R、R’及R”可與隣接之氮原子一同形成3至7員之含氮飽和烴環]。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該Y為單鍵或從以下選擇之2價連結基(該連結基為無取代或可在1至6個地方以-鹵素原子、-C_1-6 烷基或-OC_1-6 烷基取代，又，以下連結基群中，「*」表示與Z結合)：
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該X為單鍵、-CO-或-CS-。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該Y之連結基為無取代或為在1或2個地方經-氟原子、-甲基或-甲氧基取代之連結基。
如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該Y為單鍵或為選自Ya、Yb₁ 、Yb₂ 、Yb₃ 或Yb₄ 之如申請專利範圍第2項之連結基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該n為0、1或2。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該A群中之Cyc為從選自苯、萘、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、茚滿、四氫萘、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯；吡咯、吡唑、咪唑、三唑、唑、異唑、吲唑、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、、三、吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞、嘌呤、喋啶、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啉、唑啉、咪唑啶、唑啶、噻、哌啶、六氫吡、嗎福啉、氮雜環庚烷之烴環或含氮雜環所衍生之1價或2價基(該Cyc各自可在1至3個地方經-OH、-O(C_1-6 烷基)、-O-C_1-6 伸烷基-OH、-C_1-6 烷基、-C_1-6 伸烷基-OH、-氟化C_1-6 烷基、-COO(C_1-6 烷基)、-CONH₂ 、-CONH(C_1-6 烷基)、-CON(C_1-6 烷基)₂ 、-NH₂ 、-NH(C_1-6 烷基)、-N(C_1-6 烷基)₂ 、-SO₂ (C_1-6 烷基)或-CO(C_1-6 烷基)取代)。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R¹ 為R₁ a、R₁ b₁ 、R₁ b₂ 、R₁ b₃ 、R₁ c₁ 、R₁ c₂ 、R₁ c₃ 、R₁ c₄ 、R₁ c₅ 、R₁ d、R₁ e或R₁ f，且A₃ 為S或O。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該T之B群中之R、R’及R”係相同或不同，為氫原子或-C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該B群之Cyc為從選自苯、萘、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、茚滿、四氫萘、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯；吡咯、吡唑、咪唑、三唑、唑、異唑、吲唑、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、、三、吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞、嘌呤、喋啶、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啉、唑啉、咪唑啶、唑啶、噻、2,5-二氫吡咯、哌啶、六氫吡、嗎福啉、氮雜環庚烷之烴環或含氮雜環所衍生之1價或2價基(該Cyc為無取代或各自可在1至3個地方經-OH、-O(C_1-6 烷基)、-C_1-6 烷基、-NH₂ 、-NH(C_1-6 烷基)、-N(C_1-6 烷基)₂ 或-CO(C_1-6 烷基)取代)。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該X為選自-CO-或-CS-之連結基；且上述Y為單鍵時，Z為選自以下之基：-Cyc、-C_1-6 伸烷基-Cyc、 -C_1-6 伸烷基-CO-Cyc、-C_1-6 伸烷基-O-C_1-6 伸烷基-Cyc、-C_1-6 伸烷基-SO₂ -Cyc、-NRCO-Cyc、-NRCO-C_1-6 伸烷基-Cyc、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-C_1-6 伸烷基-Cyc-CO-Cyc-、-NR-Cyc-CO-C_1-6 伸烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR’-Cyc、-NR-C_1-6 伸烷基-Cyc-NR’-Cyc、-NR-Cyc-NR’-C_1-6 伸烷基-Cyc、及-NR-C_1-6 伸烷基-Cyc。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R¹ 為選自以下取代基群之取代基：
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該R¹ 為-3-羥基苯基或-2-胺基-嘧啶-5-基。
一種選自以下化合物之化合物或其醫藥上容許之鹽： 4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(A-01)；4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-02)；5-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-03)；4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-04)；7-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-05)；7-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-06)；4-(3-甲氧基-苯基)-7-甲基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-07)；4-(3-甲氧基-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-08)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(phenol)(A-09)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-10)；5-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-11)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚三氟乙酸鹽(A-12)； 3-[7-(1H-吲唑-5-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-13)；3-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-14)；3-(7-甲基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-15)；3-[7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-16)；3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-17)；3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲腈(A-18)；3-[7-(2-甲基-喹啉-4-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-19)；3-[7-(3-二甲胺基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-20)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-21)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-鄰甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-22)；3-[7-(2,4-二甲基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-23)；3-[7-(3-二甲胺基-丙基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-24)； 3-[7-(4-異丙基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-25)；3-[7-(3-氯-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚三氟乙酸鹽(A-26)；3-[7-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚三氟乙酸鹽(A-27)；3-[7-(2-氯-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚三氟乙酸鹽(A-28)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-2-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-29)；3-[7-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-30)；3-[7-(4-氯-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚三氟乙酸鹽(A-31)；2-氟-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚三氟乙酸鹽(A-32)；2-氟-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚三氟乙酸鹽(A-33)；2-甲基-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-34)；2-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-35)；3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-1-醇(A-36)； 2-嗎福啉-4-基-4,7-二-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-37)；2-嗎福啉-4-基-4-吡啶-3-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(A-38)；N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺醯胺(A-39)；N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺醯胺(A-40)；3-{7-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚(A-41)；3-{7-[2-(2-二甲胺基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚(A-42)；3-[7-(4-二甲胺基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4’-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-43)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(2-嗎福啉-4-基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-44)；3-(7-{2-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基-胺基]-吡啶-4-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-45)；3-(7-{2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-4-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-46)；3-[7-(4-二甲胺基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-47)；N-{3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺醯胺三氟乙酸鹽(A-48)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-噻唑-2-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(A-49)；3-[7-(4-甲磺醯基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(A-50)；4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺醯胺(A-51)；3-(7-苯并噻唑-6-基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚三氟乙酸鹽(A-52)；3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺醯胺(A-53)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-01)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-02)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-03)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-04)；4-甲氧基-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-05)； 2-氟-4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基胺(B-06)；2,6-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基胺(B-07)；4-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-08)；4-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-09)；4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-10)；4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-11)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(B-12)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(B-13)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲腈(B-14)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲腈鹽酸鹽(B-15)；4-(3-氟-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-16)；4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-17)； 2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-18)；N-[4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲磺醯胺(B-19)；[2,6-二氟-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-20)；4-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-21)；4-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-22)；[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-23)；4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-24)；4-(3-苯甲基氧基-2,6-二氟-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-25)；2,4-二氟-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(B-26)；4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-27)；2-嗎福啉-4-基-4,7-二-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-28)；2-嗎福啉-4-基-4-吡啶-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-29)； [4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-30)；[4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-31)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲基胺鹽酸鹽(B-32)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲基胺鹽酸鹽(B-33)；2-氟-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲腈(B-34)；[2-氟-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-35)；[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-36)；2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-37)；2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-38)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(B-39)；2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-40)；2-嗎福啉-4-基-4-苯基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-41)； 5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-42)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-43)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-44)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-醇(B-45)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(B-46)；3-[7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(B-47)；4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-48)；7-(4-甲氧基-苯甲基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(B-49)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺醯胺(B-50)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺醯胺(B-51)；2-氟-4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基胺(B-52)；2,6-二氟-4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基胺(B-53)； 4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基胺(B-54)；6-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基胺(B-55)；4-(3-羥基苯基)-2-(嗎福啉-4-基)-7-(乙胺基羰基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(C-01)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-02)；[4-(3-第三丁氧基苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-03)；[4-(3-羥基苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-04)；1-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]丙烷-1-酮(C-05)；1-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-酮(C-06)；4-(3-第三丁氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-7-(甲苯-4-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(C-07)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(甲苯-4-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-08)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-甲醛(C-09)；3-(7-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(C-10)； 3-(7-乙磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(C-11)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(甲苯-2-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-12)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(C-13)；3-(7-苯磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(C-14)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(噻吩-2-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-15)；3-[7-(3-甲氧基-苯磺醯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-16)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯基醯胺(C-17)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,4-二氟-苯基)-醯胺(C-18)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸對-甲苯基醯胺(C-19)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺(C-20)；3-[7-(4-氟-苯磺醯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-21)；3-[7-(2,4-二氟-苯磺醯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-22)； 4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-磺醯基]-苯甲腈(C-23)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(甲苯-3-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-24)；3-[7-(4-第三丁基-苯磺醯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-25)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(4-三氟甲基-苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-26)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-27)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-28)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-對-甲苯基-甲酮(C-29)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-間-甲苯基-甲酮(C-30)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-31)；2-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-32)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基-丙烷-1-酮(C-33)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-34)； 1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-苯基-乙酮(C-35)；N-{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-苯基}-乙醯胺(C-36)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基-甲酮(C-37)；(2,4-二氟-苯基)-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-38)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-4-基-甲酮(C-39)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-鄰-甲苯基-甲酮(C-40)；(4-第三丁基-苯基)-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-41)；4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-苯甲腈三氟乙酸鹽(C-42)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-萘-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-43)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-萘-1-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-44)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,3-二甲基-丁烷-1-酮(C-45)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-戊烷-1-酮(C-46)； 4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(C-47)；5-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-酮基-戊酸甲酯(C-48)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-庚烷-1-酮(C-49)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸異丙基醯胺三氟乙酸鹽(C-50)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯乙基-醯胺三氟乙酸鹽(C-51)；1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-萘-1-基-乙酮(C-52)；[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-53)；苯并[b]噻吩-2-基-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮三氟乙酸鹽(C-54)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸甲醯胺三氟乙酸鹽(C-55)；4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸丁醯胺三氟乙酸鹽(C-56)；3-[7-(丁烷-1-磺醯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚(C-57)；1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(D-01)； 5-(7-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-02)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙基醯胺(D-03)；5-(7-乙基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-04)；5-(7-苯甲基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-05)；1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-1-酮(D-06)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-羧酸第三丁基醯胺(D-07)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(D-08)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸鈉鹽(D-09)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲醯胺(D-10)；1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基丙烷-1-酮(D-11)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(D-12)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸異丙基醯胺(D-13)； 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸乙基醯胺(D-14)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(D-15)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-16)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-17)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2,6-二氟-苯基]-醯胺(D-18)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-19)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-六氫吡-1-基)甲酮(D-20)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-21)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-22)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2,6-二氟 -苯基]-醯胺(D-23)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2,6-二氟-苯基]-醯胺(D-24)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-25)；5-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-26)；[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基-甲酮(D-27)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯基醯胺(D-28)；{[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-胺基}-乙酸乙酯(D-29)；3-{[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-胺基}-丙酸乙酯(D-30)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸胺基甲醯基甲基-醯胺(D-31)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-胺基甲醯基-乙基)-醯胺(D-32)；{[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-胺基}-乙酸(D-33)； 3-{[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-胺基}-丙酸(D-34)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(D-35)；5-[7-(5-溴-吡啶-2-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-36)；5-[7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-37)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁基醯胺(D-38)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 2-甲氧基-乙酯(D-39)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸烯丙酯(D-40)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-苯甲醯胺(D-41)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-42)；N-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙醯胺(D-43)；N-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基]-甲磺醯胺(D-44)； N-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙醯胺(D-45)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺(D-46)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(D-47)；N-{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N,N’,N’-三甲基-乙烷-1,2-二胺(D-48)；5-{7-[6-(4-乙基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-49)；5-(7-乙磺醯基-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-50)；5-[2-嗎福啉-4-基-7-(丙烷-1-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-51)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(D-52)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-53)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-54)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-苯甲醯胺(D-55)；4-{[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯(D-56)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-57)；5-[7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-58)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺(D-59)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-丙基]-醯胺(D-60)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-醯胺(D-61)；5-{7-[3-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-62)；5-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-63)；[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-基-甲酮(D-64)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-醯胺(D-65)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-4-基-苯基)-醯胺(D-66)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基醯胺(D-67)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺(D-68)；5-{2-嗎福啉-4-基-7-[2-(3-嗎福啉-4-基-丙胺基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-69)；1-(4-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-六氫吡-1-基)-乙酮(D-70)；5-{7-[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-71)；5-{7-[6-(2-二甲胺基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-72)；{5’-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基}-二甲基-胺(D-73)；N-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N,N’,N’-三甲基-乙烷 -1,2-二胺(D-74)；4’-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-醇(D-75)；[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-76)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲胺基-丙基)-醯胺(D-77)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺(D-78)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-79)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-羥基-丙基)-苯磺醯胺(D-80)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-81)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-82)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-83)； 4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-N-甲基-苯甲醯胺(D-84)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-85)；5-{7-[3-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-86)；5-{7-[4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-87)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(1-乙基-哌啶-4-基)-醯胺(D-88)；1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-丁烷-1,4-二酮(D-89)；1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-嗎福啉-4-基-丁烷-1,4-二酮(D-90)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲胺基-丙基)-苯甲醯胺(D-91)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲胺基-丙基)-N-甲基-苯甲醯胺(D-92)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-苯甲醯胺 (D-93)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯甲醯胺(D-94)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-95)；5-{7-[3-(4-乙基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-96)；5-{7-[4-(4-乙基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-97)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-羥基-丙基)-苯磺醯胺(D-98)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺醯胺(D-99)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺醯胺(D-100)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-101)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺 (D-102)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-103)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-104)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-105)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-嗎福啉-4-基-乙胺基)-苯基]-醯胺(D-106)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-107)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(2-嗎福啉-4-基-乙胺基)-苯基]-醯胺(D-108)；1-(4-{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-六氫吡-1-基)-乙酮(D-109)；5-[2-嗎福啉-4-基-7-(6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-110)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1- 基]-甲酮(D-111)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-六氫吡-1-基-甲酮(D-112)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-113)；5-[7-(1-苯甲基氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-114)；5-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-115)；N-{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N,N’,N’-三甲基-丙烷-1,3-二胺(D-116)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮(D-117)；2-(4-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺醯基}-六氫吡-1-基)-乙醇(D-118)；2-(4-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺醯基}-六氫吡-1-基)-乙醇(D-119)；{2-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-120)；{2-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮(D-121)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-羰基]-苯基}-醯胺(D-122)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯甲醯胺(D-123)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-苯甲醯胺(D-124)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮(D-125)；5-[2-嗎福啉-4-基-7-(4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-126)；2-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯硫基}-1-(4-乙基-六氫吡-1-基)-乙酮(D-127)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-六氫吡-1-基-甲酮 (D-128)；5-{2-嗎福啉-4-基-7-[3-(2-六氫吡-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-129)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-130)；5-{2-嗎福啉-4-基-7-[4-(2-六氫吡-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-131)；5-{2-嗎福啉-4-基-7-[3-(六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-132)；5-{2-嗎福啉-4-基-7-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-133)；1-[4-(2-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-六氫吡-1-基]-乙酮(D-134)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-甲基-醯胺(D-135)；5-(7-{3-[2-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-基)-乙基]-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-136)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-137)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-138)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯甲醯胺(D-139)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-140)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-六氫吡-1-基-甲酮(D-141)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-142)；1-[4-(2-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-六氫吡-1-基]-乙酮(D-143)；5-(7-{4-[2-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-144)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮(D-145)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-146)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮(D-147)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-148)；5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-149)；5-{7-[4-(4-乙基-六氫吡-1-磺醯基)-2-氟-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-150)；5-{7-[5-(4-乙基-六氫吡-1-基-甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-151)；2-(4-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯磺醯基}-六氫吡-1-基)-乙醇(D-152)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-羧酸{3-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-苯基}-甲基-醯胺(D-153)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-六氫吡-1-基-苯基)-醯胺(D-154)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-甲基-醯胺(D-155)；1-(4-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯甲基}-六氫吡-1-基)-乙酮(D-156)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-157)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-158)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮(D-159)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-160)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-六氫吡-1-基-苯基)-醯胺(D-161)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-苯基}-甲基-醯胺(D-162)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯基-醯胺(D-163)；5-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-164)；5-{7-[4-(4-乙基-六氫吡-1-磺醯基)-2-甲基-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-165)；2-(4-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯磺醯基}-六氫吡-1-基)-乙醇(D-166)；2-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺基}-乙醇(D-167)；3-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-六氫吡-1-基-丙烷-1-酮(D-168)；3-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-六氫吡-1-基)-丙烷-1-酮(D-169)； 3-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-丙烷-1-酮(D-170)；2-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-六氫吡-1-基-乙酮(D-171)；2-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-六氫吡-1-基-乙酮(D-172)；5-[7-(2-氟-5-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-173)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-鄰甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-174)；5-{7-[2-氟-4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-175)；5-{7-[2-甲基-4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-176)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-177)；5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-178)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-苯甲醯胺(D-179)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸鄰甲苯基醯胺(D-180)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-異丙基-苯基)-醯胺(D-181)；2-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮(D-182)；2-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮(D-183)；2-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-六氫吡-1-基)-乙酮(D-184)；2-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-六氫吡-1-基)-乙酮(D-185)；2-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-乙酮(D-186)；2-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-乙酮(D-187)；3-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-丙烷-1-酮(D-188)；3-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-六氫吡-1-基-丙烷-1-酮(D-189)；3-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-丙烷-1-酮(D-190)；3-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-六氫吡-1-基)-丙烷-1-酮(D-191)；3-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-丙烷-1-酮(D-192)；5-[7-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-193)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-{甲基-[3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-丙基]-胺基}-苯基)-醯胺(D-194)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮 (D-195)；5-{7-[2-甲基-4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-196)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯甲醯胺(D-197)；5-{7-[2-氟-4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-198)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-六氫吡-1-基甲酮(D-199)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-200)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-201)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基]-甲酮(D-202)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)- 甲酮(D-203)；5-[7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-204)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,N-二甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯甲醯胺(D-205)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-胺基]-苯基}-醯胺(D-206)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-胺基]-苯基}-醯胺(D-207)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(3-嗎福啉-4-基-丙胺基)-苯基]-醯胺(D-208)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯磺醯胺(D-209)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸鄰甲苯基醯胺(D-210)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯磺醯胺(D-211)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-3,N-二甲基-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-苯磺醯胺(D-212)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-醯胺(D-213)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-醯胺(D-214)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺(D-215)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸苯基醯胺(D-216)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-醯胺(D-217)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-218)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-219)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-220)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-221)； 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2-氟-苯基)-醯胺(D-222)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-223)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-224)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸(2,6-二氟-苯基)-醯胺(D-225)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-226)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{3-[甲基-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-胺基]-苯基}-醯胺(D-227)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-228)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-229)；{5-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-230)； 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-231)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-232)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-233)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯甲腈(D-234)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-235)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-236)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-237)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-238)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-239)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-240)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-241)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-242)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-243)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-244)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-245)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-甲酮(D-246)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[3-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-247)；5-{7-[5-嗎福啉-4-磺醯基]-吡啶-3-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-248)；5-{7-[5-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-249)；5-{7-[5-(4-乙基-六氫吡-1-磺醯基)-吡啶-3-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-250)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-251)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-252)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-253)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-羰基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-254)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-255)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-醯胺(D-256)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(嗎福啉-4-羰基)-苯基]-醯胺(D-257)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲醯胺(D-258)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺(D-259)；4-甲基-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-260)；4-甲基-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-261)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯甲基-甲基-醯胺(D-262)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯乙基-醯胺(D-263)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺(D-264)； {4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-265)；5-{7-[4-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-266)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-吡咯啶-1-基-甲酮(D-267)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-六氫吡-1-基-甲酮(D-268)；4-甲基-六氫吡-1-羧酸{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-醯胺(D-269)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲醯胺(D-270)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺(D-271)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-氮雜環庚烷-1-基-甲酮(D-272)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-4-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺(D-273)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺(D-274)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺(D-275)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-醯胺(D-276)；N-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-異菸鹼醯胺(D-277)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-278)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(D-279)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-醯胺(D-280)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-醯胺(D-281)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲基-苯甲醯胺(D-282)； 4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-醯胺(D-283)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-284)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-2-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-285)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嘧啶-4-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-286)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯甲基醯胺(D-287)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-嘧啶-4-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-288)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-289)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-290)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺(D-291)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-硫代羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(D-292)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸 4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯甲基醯胺(D-293)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{2-[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-乙基}-醯胺(D-294)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{2-[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯基]-乙基}-醯胺(D-295)；5-(7-{4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-乙基]-苯基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-296)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯甲基]-醯胺(D-297)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-苯甲基]-醯胺(D-298)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-二乙胺基-2-甲基-苯基)-醯胺(D-299)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲氧基-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-300)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-301)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(D-302)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-303)；3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(D-304)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-305)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(D-306)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嗎福啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(D-307)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嗎福啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(D-308)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氯-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-309)；{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氯-苯基}-嗎福啉-4-基-甲酮(D-310)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-吡啶-3-基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-311)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-聯苯-3-基)-醯胺(D-312)；4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-醯胺(D-313)；5-[2-嗎福啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-314)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-315)； {4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-316)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-317)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(D-318)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(D-319)；4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(D-320)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-321)；{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-322)；5-(2-嗎福啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基胺(D-323)；{6-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯 [2,3-d]嘧啶-7-基]-萘-2-基}-(4-甲基-六氫吡-1-基)-甲酮(D-324)；5-{7-[3-氟-4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-325)；5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-326)；5-{2-嗎福啉-4-基-7-[4-(4-丙基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-327)；5-{7-[4-(4-異丙基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-328)；5-(7-{4-[4-(2-氟乙基)-六氫吡-1-基甲基]-苯基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-329)；5-(7-{4-[4-(4-氟丁基)-六氫吡-1-基甲基]-苯基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-330)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-{4-[4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡-1-基甲基]-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-332)；5-{7-[6-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-萘-2-基]-2-嗎福啉 -4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-333)；5-{7-[4-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-334)；5-[7-(2-氟-4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-335)；4-(3-乙胺基羰基氧基苯基)-2-(嗎福啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(E-01)；4-(3-甲胺基羰基氧基苯基)-2-(嗎福啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(E-02)；4-(3-乙醯氧基苯基)-2-(嗎福啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(E-03)；2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(E-04)；2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(E-05)；2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶(E-06)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲腈(E-07)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲基胺(E-08)；N-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲基]乙醯胺(E-09)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-吡咯啶-1-基甲基酚(E-10)；2-二乙胺基甲基-5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)酚(E-11)；5-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-哌啶-1-基甲基-酚(E-12)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基胺(F-01)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-01)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-02)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-03)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-04)；N-(2-二甲胺基乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-05)；N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-06)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(G-07)；N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-08)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(G-09)；N-(2-二甲胺基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-10)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺(G-11)；N-(2-胺基甲醯基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-12)；N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-13)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺(G-14)；N-異丁基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-15)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲醯胺(G-16)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲醯胺(G-17)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲醯胺(G-18)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺(G-19)；N-苯甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H- 吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-20)；N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-21)；N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-22)；N-胺基甲醯基甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-23)；N-(2-胺基甲醯基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-24)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲醯胺(G-25)；N-異丁基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-26)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸 2-二甲胺基-乙酯(G-27)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-28)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(G-29)；N-(2-二甲胺基-乙基)-4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-30)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-31)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d] 嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-32)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-33)；N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-34)；N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-35)；4-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-36)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸 2-二甲胺基-乙酯(G-37)；N,N-二甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-38)；N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-39)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-40)；N-(3-二甲胺基-丙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-41)；N-胺基甲醯基甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-42)； 3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-43)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲醯胺(G-44)；N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-45)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲醯胺(G-46)；N-(3-羥基-丙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-47)；N-(1-甲基-丁基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-48)；N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-49)；(4-甲基-六氫吡-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-50)；(4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-51)；N-(3,3-二甲基-丁基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-52)；N-環丙基甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲醯胺(G-53)；N-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶 -3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-54)；N-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-55)；N-(3-二甲胺基-丙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-56)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺(G-57)；N-環己基甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-58)；N-(2-二乙胺基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-59)；N-異丙基-N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-60)；N-異丁基-N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-61)；N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-62)；(3-羥基-吡咯啶-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-63)；N-茚滿-2-基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫 -5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-64)；氮雜環丁烷-1-基-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-65)；(4-乙基-六氫吡-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-66)；N,N-二乙基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-67)；((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-68)；[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(G-69)；(3-羥基-哌啶-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-70)；N-環戊基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-71)；(2,5-二氫-吡咯-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-72)；[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-苯基-六氫吡-1-基)-甲酮(G-73)；N-環己基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H- 吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-74)；(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-75)；N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-76)；N-(2-二甲胺基-乙基)-N-乙基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-77)；氮雜環丁烷-1-基-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-78)；N-(3-羥基-丙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-79)；N-環戊基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-80)；(3-羥基-吡咯啶-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-81)；N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-82)；(4-甲基-六氫吡-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-83)； (4-羥基-哌啶-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-84)；N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-85)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺(G-86)；(4-乙基-六氫吡-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-87)；N-(2-二乙胺基-乙基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-88)；N-(2-二甲胺基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(G-89)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯甲醯胺(G-90)；3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯甲醯胺(G-91)；N-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-92)；N-茚滿-2-基-3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醯胺(G-93)； (3-羥基-哌啶-1-基)-[3-(2-嗎福啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-94)；7-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶三氟乙酸鹽(H-01)；3-{7-[2-(3-羥基-丙胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-02)；3-{7-[2-(異丁基-甲基-胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚(H-03)；3-{7-[2-(4-乙基-六氫吡-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚(H-04)；4’-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-醇(H-05)；4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(H-06)；1-(4-{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-六氫吡-1-基)-乙酮(H-07)；3-{7-[2-(2-羥基-乙胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-08)；3-{7-[2-(2-羥基-丙胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-09)； 3-{7-[2-(2-羥基-1-甲基-乙胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-10)；4’-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-3-醇(H-11)；3-{7-[2-(3-二甲胺基-丙胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚(H-12)；3-{7-[2-(3-羥基-丙胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-13)；3-(7-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-4-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚三氟乙酸鹽(H-14)；3-(7-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-4-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚三氟乙酸鹽(H-15)；3-(7-{2-[(2-二甲胺基-乙基)-乙基-胺基]-吡啶-4-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚三氟乙酸鹽(H-16)；3-{7-[2-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-17)；3-[2-嗎福啉-4-基-7-(4-吡咯啶-1-基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4’-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶 -4-基]-酚三氟乙酸鹽(H-18)；3-{7-[2-(環己基甲基-胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-19)；3-{7-[2-(3,3-二甲基-丁胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-20)；3-{7-[2-(異丁基-甲基-胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚(H-21)；3-(7-{2-[甲基-(3-甲基-丁基)-胺基]-吡啶-4-基}-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-酚(H-22)；1-{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-吡咯啶-3-醇(H-23)；3-{2-嗎福啉-4-基-7-[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-24)；3-{7-[2-(環丙基甲基-丙基-胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-25)；3-{7-[2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-26)；3-{2-嗎福啉-4-基-7-[2-(3-嗎福啉-4-基-丙胺基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽 (H-27)；3-{7-[2-(茚滿-2-基胺基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-28)；3-{7-[2-(2,5-二氫-吡咯-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-酚三氟乙酸鹽(H-29)；3-[7-(2-環己胺基-吡啶-4-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-酚三氟乙酸鹽(H-30)；5-[2-嗎福啉-4-基-7-(2-嗎福啉-4-基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-31)；5-[7-(2-二甲胺基乙氧基-吡啶-4-基)-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-32)；N-{4-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N,N’,N’-三甲基-丙烷-1,3-二胺(H-33)；5-{7-[2-(4-乙基-六氫吡-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(H-34)；{4’-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]-聯吡啶-4-基}-二甲基-胺(H-35)；5-{7-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎福啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺 (H-36)；N-{3-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺醯胺(I-01)。
一種下述通式(II)表示之化合物： [式中，m與申請專利範圍第1項之式(I)之m同意義，R¹ ’表示與申請專利範圍第1項之式(I)之R¹ ’同意義之基、或經保護基保護之上述R¹ ]其中，該R¹ ’為經保護基保護之情形時，表示以下之基： [式中，PG₃ 表示選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基、9-茀甲氧基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、甲基、烯丙基、苯甲基、2-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基之胺的保護基；PG₄ 表示選自甲基、第三丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苯甲基氧基甲基、四氫吡喃基(THP)、四氫呋喃基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲醯基、乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基之羥基的保護基]。
一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
一種PI3K抑制劑，其含有申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
一種增殖性疾病之治療劑，其含有申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
如申請專利範圍第18項之治療劑，其中，該增殖性疾病為癌症。
如申請專利範圍第19項之治療劑，其中，該癌症為大腸癌、前列腺癌或非小細胞肺癌。