CN116600803A - 大环脲食欲素受体激动剂 - Google Patents

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CN116600803A
CN116600803A CN202180089088.7A CN202180089088A CN116600803A CN 116600803 A CN116600803 A CN 116600803A CN 202180089088 A CN202180089088 A CN 202180089088A CN 116600803 A CN116600803 A CN 116600803A
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ethyl
methyl
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octahydro
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CN202180089088.7A
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English (en)
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K·A·阿马科斯特
M·I·希拉克
D·M·胡里兹
J·C·凯恩
刘建
P·J·曼利
V·L·雷达
M·T·鲁德
C·A·斯图普
吴哲
肖冬
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Merck Sharp and Dohme BV
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Merck Sharp and Dohme BV
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Abstract

本发明涉及作为食欲素受体激动剂的大环脲化合物。本发明还涉及本文所述化合物在涉及食欲素受体的神经和精神障碍和疾病的潜在治疗或预防中的用途。本发明还涉及含有这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在涉及食欲素受体的此类疾病的潜在预防或治疗中的用途。

Description

大环脲食欲素受体激动剂
背景技术
食欲素(下丘脑分泌素)包括在下丘脑中产生的两种神经肽：食欲素A(OX-A)(33个氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B)(28个氨基酸的肽)(Sakurai T.et al.,Cell,1998,92,573-585)。食欲素调节睡眠和清醒状态，为发作性睡病、特发性嗜睡症、日间过度思睡、轮班工作睡眠障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停和失眠症开辟了潜在的新治疗方法(Chemelli R.M.etal.,Cell,1999,98,437-451)。发现食欲素刺激大鼠的食物消耗，这表明这些肽作为调节进食行为的中央反馈机制中的调节剂(mediator)发挥生理作用(Sakurai T.et al.,Cell,1998,92,573-585)。食欲素还已被表明在唤醒、情绪、能量稳态、奖励、学习和记忆中发挥作用(Peyron,et al.,Journal Neurosci.,1998,18(23):9996-100150,Harris,et al.,Trends Neurosci.,2006,29(10),571-577)。已经在哺乳动物中克隆并鉴定出两种食欲素受体。它们属于G蛋白偶联受体超家族(Sakurai T.et al.,Cell,1998,92,573-585)：食欲素-1受体(OX或OX1R)对OX-A具有部分选择性，食欲素-2受体(OX2或OX2R)能够以相似的亲和力结合OX-A和OX-B。据认为，所推测的食欲素参与的生理功能是通过作为食欲素受体的两个亚型，OX1受体和OX2受体，中的一个或两个表现出来的。
发明内容
本发明涉及作为食欲素受体激动剂的大环脲化合物。本发明还涉及本文所述化合物在潜在治疗或预防涉及食欲素受体的神经和精神障碍和疾病中的应用。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及食欲素受体的此类疾病中的应用。
发明详述
本发明涉及式I的化合物：
其中：
A为N或C(R8) n；
D为N或C(R8) n；
E为N或C(R8) n；
G为N或C(R8) n；
J为N或C(R8) n；
W为N或C(R8) n；
当J为N时，m为1，但当J为C(R8) n时，m为1或2；
n为0或1；
X为-O-或-CH2-；
Y为未取代的或被1至3个选自R4的基团取代的以下基团：苯基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡啶并呋喃基，噁唑基，噻唑基；
Z为
R独立地选自H或C1-6烷基；
R1选自：
(1)氢，
(2)CN，
(3)-C(O)NR2-，
(4)-CH2OCH2CF3-，
(5)-CH2OCH2CHCF2-，
(6)C1-6烷基，其是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代
a.C1-6烷基，
b.卤素，
c.羟基，
d.未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或未取代的或被卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基取代的C3-6环烷基，
e.C3-6环烷基，其是未取代的或被1至3个R4取代，
f.杂芳基，未取代的或被1至3个R4取代，
g.杂环基，未取代的或被1至3个R4取代，
h.CN，和
i.S(O)2R；
R2选自
1)直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基，
2)-(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-；
3)-(CR2)1-6-N(R9)-(CR2)1-6-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，
4)-(CR2)1-6C3-6环烷基-(CR2)1-6-，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
5)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基，噁二唑或噻唑基环；
R3选自直接键，-S-，-NR-，-O-C1-6烷基-，-S-C1-6烷基-和-S(O)2-C1-6烷基-；
R4选自：
(1)氢，
(2)羟基，
(3)卤素，
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，和
(6)C3-6环烷基；
R5和R6独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，
或者R5和R6与它们所连接的碳原子可以一起形成-C3-6环烷基基团；
R7选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，和
(3)-C3-6环烷基，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代；
R8选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本申请的一个实施方案包括式I’的化合物:
其中：
A为N或C；
D为N或C(R8) n；
E为N或C(R8) n；
G为N或C(R8) n；
J为N或C(R8) n；
W为N或C(R8) n；
条件是A，D，E，G，J和W中的1、2、3或4个为N，且A，D，E，G，J和W中剩下的那些不是N；
N为0或1；
X为-O-或-CH2-；
Y为未取代的或被1至3个选自R4的基团取代的以下基团：苯基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，吡啶并呋喃基，噁唑基，噻唑基；
Z为
R独立地选自H或C1-6烷基；
R1选自：
(1)氢，
(2)CN，
(3)-C(O)NR2，
(4)-CH2OCH2CF3-，
(5)-CH2OCH2CHCF2-，
(6)-C1-6烷基，其是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代
a.C1-6烷基，
b.卤素，
c.羟基，
d.未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或者未取代的或被卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基取代的C3-6环烷基，
e.-C3-6环烷基，其是未取代的或被1至3个R4取代，
f.杂芳基，未取代的或被1至3个R4取代，
g.杂环基，未取代的或被1至3个R4取代，
h.CN，和
i.-S(O)2R；
R2选自
1)直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基，
2)-(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-，
3)-(CR2)1-6-N(R9)-(CR2)1-6-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，
4)-(CR2)1-6C3-6环烷基-(CR2)1-6，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
5)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基，噁二唑或噻唑基环；
R3选自直接键，-O-C1-6烷基-，-S-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基-；
R4选自：
(1)氢，
(2)羟基，
(3)氟，
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，和
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代；
R5和R6独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，
或者R5和R6与它们所连接的碳原子可以一起形成-C3-6环烷基基团；
R7选自：
(1)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，和
(2)-C3-6环烷基，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代；
R8选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，Y选自未取代的或被1至3个选自R4的基团取代的以下基团：苯基，吡啶基，哒嗪基和嘧啶基。
本发明的一个实施方案包括式Ia的化合物：
其中
Z为直链或支链C3-10烷基或C4-8烯基，其是未取代的或被1至6个选自以下的取代基取代：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基,其是未被取代或被1至6个选自以下的取代基取代：卤素，四氢呋喃基，未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或未取代的或被1至3个选自卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基的取代基取代的C3-6环烷基，
(4)C3-6环烷基，其是未取代的或被1至3个选自卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基的取代基取代，
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1至3个卤素取代，
(6)四氢呋喃基，
(7)四氢吡喃基，
(8)异噁唑基，和
(9)噻唑基；
并且其任选地可在C3-10烷基内包含选自以下的基团：
(1)-O-，
(2)-N(R9)-,其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，
(3)-C3-6环烷基，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
(4)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基，噁二唑或噻唑基环；
并且所述其他取代基A，D，E，G，W，X，R4，R5，R6和R7在本文中有定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括式Ia’的化合物:
其中D，Z，R4，R5，R6和R7在本文中有定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括式Ia”的化合物:
其中Z在本文中有定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括式Ib的化合物:
其中A，D，E，G，W，X，Z，R4，R5，R6和R7在本文中有定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括式Ib’的化合物:
其中Z，R4，R5，R6和R7在本文中有定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括式Ib”的化合物:
Ib”
其中Z在本文中有定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括，其中基团:
选自以下的化合物：
A为N或C；
D为N或C(R8) n；
E为N或C；
G为N或C(R8) n；
J为N或C(R8) n；
W为N或C(R8) n；并且
当J为N时，m为1，但当J为C(R8)n时，m为1或2。
本发明的一个实施方案包括其中基团：
选自以下的化合物：
本发明的一个实施方案包括式I的化合物，其中基团
选自：
本发明的一个实施方案包括其中X为-O-的化合物。本发明的一个实施方案包括其中X为-CH2的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中Y选自以下的化合物：
在本发明的一个实施方案中，Y选自未取代的或被取代1至3个选自R4的基团取代的以下基团：苯基，吡啶基，哒嗪基和嘧啶基。在本发明的一个实施方案中，Y选自未取代的或被取代1至3个选自R4的基团取代的以下基团：吡啶基，哒嗪基和嘧啶基。本发明的一个实施方案包括其中Y为苯基，吡啶基，吡嗪基或嘧啶基的化合物。本发明的一个实施方案包括其中Y为苯基苯基或吡啶基的化合物。在一个实施方案中，Y为苯基。在本发明的一个实施方案中，Y为吡啶基。
本发明的一个实施方案包括其中Z为的化合物。
在本发明的一个实施方案中，R1选自
(1)氢,
(2)CN,
(3)-C(O)NR2,
(4)CH2OCH2CF3
(5)CH2OCH2CHCF2,
(6)C1-6烷基，其是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代
a.C1-6烷基,
b.卤素，
c.羟基，
d.未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或者未取代的或被卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基取代的C3-6环烷基，
e.C3-6环烷基，其是未取代的或被1至3个R4取代，
f.杂芳基，未取代的或被1至3个R4取代，
g.杂环基，未取代的或被1至3个R4取代，
h.CN，和
i.S(O)2R。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢，-C(O)NR2，CH2OCH2CF3，CH2OCH2CHCF2和-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基，卤素，羟基，CN，未取代的或被1至3个R4取代的C3-6环烷基，和未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或未取代的或被卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基取代的C3-6环烷基。在本发明的一个实施方案中，R1选自氢，-C(O)NR2，CH2OCH2CF3，CH2OCH2CHCF2和-C1-6烷基,其中所述烷基是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基，卤素，CN和未取代的或被1至3个R4取代的C3-6环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自
1)直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基，
2)(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-；
3)(CR2)1-6-N(R9)-(CR2)1-6-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，
4)-(CR2)1-6C3-6环烷基-(CR2)1-6，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
5)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基，噁二唑基或噻唑基环。
在本发明的一个实施方案中，R2选自直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基；-(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-；-(CR2)1-6-N(R9)-(CR2)1-6-，其中R9为氢或-C1-6烷基；和-(CR2)1-6C3-6环烷基-(CR2)1-6，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代。在本发明的一个实施方案中，R2选自直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基，和-(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-。在一个实施方案中，R2选自直链或支链C1-10烷基和-(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-。
在本发明的一个实施方案中，R3选自直接键，-S-，-NR-，-O-C1-6烷基，-S-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基。在本发明的一个实施方案中，R3选自直接键和-O-C1-6烷基。在本发明的一个实施方案中，R3为直接键。
本发明的一个实施方案包括其中Z为未取代的或被选自以下的取代基取代的直链或支链C3-8烷基或C4-8烯基的化合物：
(1)氟，
(2)C1-6烷基，其是未取代的或被以下基团取代：四氢呋喃基，四氢吡喃基，1至6个氟，或未被取代的或被C1-6烷基、氟代C1-6烷基或1至6个氟取代的C3-6环烷基，
(3)C3-6环烷基，其是未取代的或被C1-6烷基、氟代C1-6烷基或1至6个氟取代，和
(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，
并且其任选地可在C3-8烷基内包含选自以下的基团：
(1)-O-，
(2)-N(R9)-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，
(3)-C3-6环烷基基团，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
(4)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基，噁二唑基或噻唑基环。
本发明的一个实施方案包括其中Z为直链或支链C3-8烷基或C4-8烯基的化合物，其是未取代的或被选自以下的取代基取代：
(1)氟，
(2)C1-6烷基，其是未取代的或被C3-6环烷基或1至6个氟取代，
(3)C3-6环烷基，其是未取代的或被C1-6烷基、氟代C1-6烷基或1至6个氟取代，和
(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，
并且其任选地可在C3-8烷基内包含选自以下的基团：
(1)-O-，
(2)-N(R9)-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，和
(3)-C3-6环烷基基团，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代。
本发明的一个实施方案包括其中Z为直链或支链C3-8烷基的化合物，其是未取代的或被选自以下的取代基取代：
(1)氟，
(2)C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，并且其任选地可在C3-8烷基内包含选自以下的基团：
(1)-O-，
(2)-N(R9)-,其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代。
本发明的一个实施方案包括其中Z选自以下的化合物：
本发明的一个实施方案包括其中R4选自以下的化合物：
(1)H，
(2)C1-6烷基，
(3)卤素，
(4)-O-C1-6烷基，和
(5)C3-6环烷基。
本发明的一个实施方案包括其中R4选自氢，甲基，F，Cl，-OCH3和C3-6环烷基的化合物。本发明的一个实施方案包括其中R4为氢的化合物。本发明的一个实施方案包括其中R4为甲基的化合物。本发明的一个实施方案包括其中R4为-OCH3的化合物.
本发明的一个实施方案包括其中R5和R6独立地选自以下的化合物：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自氟的取代基取代。
本发明的一个实施方案包括其中R5为氢且R6为氢的化合物。本发明的一个实施方案包括其中R5为氢且R6为甲基的化合物。本发明的一个实施方案包括其中R5为氢且R6为三氟甲基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R7选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基。
本发明的一个实施方案包括其中R7选自氢，甲基和乙基的化合物。本发明的一个实施方案包括其中R7为乙基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R8为氢的化合物。本发明的一个实施方案包括其中R8为甲基的化合物。
本发明的某些实施方案包括选自本文实施例的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的某些实施方案包括选自以下的化合物：
(10R,E)-9-乙基-10-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂-4(1,3)-环戊杂环十蕃-8-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,19,20-六氢-6,22-(氮烯(azeno))-11,7-(甲烯(metheno))咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,15]二氧杂三氮杂环二十碳烯(cycloicosin)-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-18-(丙-2-基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-r][1,4,7,9,18]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,21,22,22a,23-十氢-14H,20H-6,25-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-s]吡咯并[2,1-c][1,4,8,10,19]氧杂四氮杂环二十一碳烯(cyclohenicosin)-14-酮；
(7R)-8-乙基-7-甲基-18-氧杂-8,10,13,21,24,26-六氮杂五环-[17.6.1.1～2,6～.1～13,17～.0～20,24～]二十八碳-1(25),2(28),3,5,19(26),20,22-七烯-9-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,13,16,18]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,13,16,18]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,13,16,18]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,9,15]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-二甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-二甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(R,E)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-s][1,4,8,10,19]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12,19,19-三甲基-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,16,18]二氧杂三氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13,18-二乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15,18]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12,18,21-三甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15,18]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,15]二氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12,16-二甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-16-(1,3-噻唑-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-16-(1,3-噻唑-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-16-(1,2-噁唑-3-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,9,15]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,9,15]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(R,27E,62Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-6(4,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮；
(R,27E,54Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-5(3,5)-氧杂二唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮；
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(12S,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12S,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(17E,3R,7S,9Z)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-9-烯-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮；
(16S,18Z)-13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-2-甲基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-2-甲基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-双(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12-(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-双(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-双(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12S,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,18Z)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,18Z)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,18Z)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(7R)-8-乙基-14,14-二氟-3-甲氧基-7-甲基-11-(3,3,3-三氟丙基)-17-氧杂-5,8,10,20,23,25-六氮杂四环[16.6.1.12,6.019,23]二十六碳-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-七烯-9-酮；
(7R)-8-乙基-14,14-二氟-3-甲氧基-7-甲基-11-(3,3,3-三氟丙基)-17-氧杂-5,8,10,20,23,25-六氮杂四环[16.6.1.12,6.019,23]二十六碳-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-七烯-9-酮；
(7R)-8-乙基-14,14-二氟-3-甲氧基-7-甲基-11-(3,3,3-三氟丙基)-17-氧杂-5,8,10,20,23,25-六氮杂四环[16.6.1.12,6.019,23]二十六碳-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-七烯-9-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13,16-二乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13,16-二乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2-甲基丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2-甲基丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-丙基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-丙基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丙基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丙基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(2-甲氧基乙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(2-甲氧基乙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-环丙基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-环丙基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(甲氧基甲基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(甲氧基甲基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一炔-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3-甲氧基丙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3-甲氧基丙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丁基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丁基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(乙氧基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(乙氧基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-叔丁基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-叔丁基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(2-乙基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(2-乙基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环戊基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环戊基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(四氢吡喃-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(四氢吡喃-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-{[1-(二氟甲基)环丙基]甲基}-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-{[1-(二氟甲基)环丙基]甲基}-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟-3-甲基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟-3-甲基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[2-(三氟甲氧基)乙基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[2-(三氟甲氧基)乙基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(9R,E)-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(7,5)-呋喃并[3,2-b]吡啶杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮；
(10R)-7-乙基-6,19-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(10R)-7-乙基-6,19-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(10R)-7-乙基-6,20-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(10R)-7-乙基-6,20-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(三氟甲基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-10,6-(氮烯)-5,22-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-10,6-(氮烯)-5,22-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-十氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-l][1,3,6,12]四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-16-(3,3-二氟丁基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-16-(3,3-二氟丁基)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-5,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22-(氮烯)-10,6-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22-(氮烯)-10,6-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,9,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-10,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-10,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环硫咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环硫咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环硫咪唑并[2,1-c][1,4,9,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(11R,15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22-(氮烯)-10,6-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,9,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(11R,15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22:10,6-二(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环氧咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环氧咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22:10,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,8,4,12,14]二氧杂三氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22:10,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,8,4,12,14]二氧杂三氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-十氢-14H-11,7-(氮烯)-6,23-(甲烯)咪唑并[1,2-l][1,3,12]三氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12S,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环氧咪唑并[2,1-c][1,4,9,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-14-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十四蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16S)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(三氟甲基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一炔-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-16,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-17,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-7-(氟甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-25-氯-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮10,10-二氧化物；
(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-10-羟基-22,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,Z)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,6)-吡嗪杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-26-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-8,8-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(R,E)-4-乙基-3,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(1,2)-环丙杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-嘧啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-喹啉杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-3,4-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-12,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-13,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(7,5)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-23-氟-3-甲基-7-(3,3,3三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(7,5)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-14-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十四蕃-5-酮；
(R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十一蕃-5-酮；
(7S,E)-4-乙基-23-氟-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-7-((1-氟环丙基)甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(4,4-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-7-(异丙氧基甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2,2,3,3-四氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-7-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟环丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
2-((3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-基)乙腈；
(3R,E)-7-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
3-((3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-基)丙腈；
(3R,E)-25-环丙基-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-25-氯-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-氟-7-(甲氧基甲基)-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(双环[1.1.1]戊-1-基甲基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-环丙基-7-(3,3-二氟丙基)-25-氟-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((1-甲基环丙基)甲基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3S,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-(三氟甲基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮；
(16E,22E,7R)-25-环丙基-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-21H-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(1,3)-吡唑杂环十三蕃-5-酮；
(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噁唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-74-(三氟甲基)-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(3,1)-吡咯啶杂环十一蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-74,74-二氟-3-甲基-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-7(3,1)-吡咯啶杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-74-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(3,1)-吡咯啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(4-甲基噻唑-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(17E,3R,8E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3'R,7'S,7'E,8'E)-4'-乙基-5'-甲氧基-3',7'-二甲基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,11'-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃n]-8'-烯-5'-酮；
(3'R,7'S,E)-4'-乙基-5'-甲氧基-3',7'-二甲基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,11'-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃]-5'-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲腈；和
(3R,E)-4-乙基-25-氟-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的某些实施方案包括选自以下实施例编号的化合物：110、125、129、136、142、164、165、169、174和179，或其药学上可接受的盐。在本发明的实施方案中，化合物包括实施例编号110、136、164和179或其药学上可接受的盐。
本发明的备选实施方案还可以排除上述列表中列举的任何一种化合物。
应当理解，除非另有说明，对“式I”的提及还包括式I’、式Ia、式Ia’、式Ia”、式Ib、式Ib’和式Ib”的化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋物和外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体出现。根据分子上不同取代基的性质，可能存在额外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且旨在将在混合物中的以及为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明的范围内。本发明旨在包括这些化合物的所有这种异构体形式。同样，本发明包括本文公开的化合物的互变异构形式。式I表示的是没有特定立体化学的该类化合物的结构。本申请中所述的本发明化合物的至少一些化学名称可能是通过使用市售化学命名软件程序自动生成的，并且尚未得到独立验证。
如本领域已知的，这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以通过适当修改本文公开的方法来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或必要时用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的x-射线晶体学来确定。绝对立体化学也可以通过本领域已知的其他技术如低温电子显微镜来阐明。相对立体化学可以用本领域已知的方法使用核磁共振来确定。立体化学可以根据一组异构体的相对生物活性，按照由立体化学定义相似的一组异构体所建立的相同趋势，类推地进行指定。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离单个对映异构体。分离可以通过本领域众所周知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶联到对映异构体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法，例如分步结晶或色谱法分离单个非对映异构体。偶联反应通常是用对映异构体纯的酸或碱生成盐。然后非对映异构体衍生物可通过所添加的手性残基的裂解转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱法直接分离，这些方法在本领域是众所周知的。本发明的化合物也可以通过超临界流体色谱法(SFC)或反相HPLC法或硅胶色谱法分离。异构体是根据它们从色谱柱上出来的顺序来命名的(第一个、第二个等等洗脱的异构体，或者用“A”和“B”或“a”和“b”作为第一个、第二个等等洗脱的异构体)，根据从纯化系统中洗脱的顺序实施例命名为实施例#A和实施例#B，等等。本领域技术人员将理解，有时峰可以包含不止一个异构体，并且当被分成两半或进一步分馏时，会产生一个峰的多个流分并且可能不表示单一异构体。此外，一些分离需要用相同的纯化方法和/或替代的纯化系统进行多轮纯化。另外，混合物可以是2至8个立体异构体的混合物。或者，化合物的任一对映异构体都可以通过使用光学纯的、构型已知的起始原料或试剂，通过本领域众所周知的方法通过立体选择性合成获得。
如本领域技术人员所理解的，本文中使用的卤素(halogen)或卤代(halo)旨在包括氟、氯、溴和碘。类似地，C1-6，如C1-6烷基中的，被定义为指定具有呈直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳的基团，这使得C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、己基等。一个被指定为被取代基独立地取代的基团可以被多个这样的取代基独立地取代。
本发明还包括式I的化合物的所有药学上可接受的同位素变体，在所述变体中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。这类化合物与本文公开的化合物相同，但一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所取代。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素如2H和3H，碳的同位素如11C、13C和14C，氮的同位素如13N和15N，氧的同位素如15O、17O和18O，磷的同位素如32P，硫的同位素如35S，氟的同位素如18F，碘的同位素如123I和125I，氯的同位素如36Cl。式I的某些同位素标记的化合物，例如含有放射性同位素的化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于易于掺入和易于检测，因此对这一目的特别有用。用较重的同位素如氘(即2H)取代可能因为代谢稳定性更高而具有某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素如11C，18F，15O和13N取代，可以用于正电子发射断层成像(PET)研究，以检查底物受体占用率。本发明的实施方案包括用正电子发射同位素取代的化合物。本发明的实施方案包括用11C同位素取代的化合物。本发明的实施方案包括用18F同位素取代的化合物。在本发明的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一种或多种原子可以是特定同位素人工富集的，所述特定同位素具有相同的原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数。本发明旨在包括本发明化合物的所有合适的同位素变化。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量要求，或者可以提供可用作用于表征生物样品的标准品的化合物。本发明的同位素富集化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规技术，或通过类似于本文的方案和实施例中所述的方法，使用适当的同位素富集试剂和/或中间体来制备，而无需进行不必要的实验。
本领域技术人员将认识到本发明的化合物可以形成盐的那些情况。在这类情况下，另一实施方案提供本发明化合物的药学上可接受的盐。因此，除非另有说明，本文对本发明化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制备的盐。此外，当本发明的化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)并且该两性离子包括在本发明中。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。具体实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以以水合物或溶剂化物的形式存在。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂(如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苯乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲胺乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海拉巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂)、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸制备，无毒酸包括无机酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应理解，如本文所用，对式1的化合物的提及也意味着包括药学上可接受的盐。本发明化合物的盐可以通过本领域普通技术人员已知的方法形成，例如，通过将本发明的化合物与一定量的酸或碱(例如等量的酸或碱)在盐在其中沉淀的介质中或在水性介质中进行反应，然后进行冻干。
本发明的实例是实施例和本文中公开的化合物的使用。本发明内的具体化合物包括从以下实施例中公开的化合物选自的化合物，其药学上可接受的盐及其单一对映异构体或非对映异构体。
本发明还涉及本文公开的化合物作为食欲素受体活性激动剂的用途。本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于在个体如哺乳动物中抑制食欲素受体活性的方法中，所述方法包括施用一定量的所述化合物。除了灵长类动物，尤其是人类之外，可以给多种其他哺乳动物施用本发明的化合物。本发明涉及可用于治疗的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于在人和动物中抑制食欲素受体活性或治疗本文所述的障碍和疾病的药物的用途。
被施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐的个体通常是哺乳动物，例如人类，男性或女性。施用给个体的化合物的量是足以在该个体内致食欲素受体激动(agonize)的量。在一个实施方案中，化合物的量可以是“有效量”，其中本发明化合物以将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量施用。有效量不一定包括与化合物施用有关的毒性和安全性的考虑。人们认识到，本领域技术人员可以通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有与食欲素受体激活相关的神经和精神疾病的个体，或通过预防性治疗可能患有所述疾病的个体来影响所述疾病。如本文所用的，术语“治疗”(“treatment”和“treating”)是指其中可能存在减缓、中断、抑制、控制或停止本文所述的神经和精神疾病的进展，但不一定显示所障碍症状的完全消除的所有过程，以及所提及的病症的预防性治疗，特别是在易患此类疾病或障碍的个体中。术语化合物“的施用”和或“施用”化合物应理解为意指向个体提供本发明的化合物或化合物的前药。
本文使用的术语“组合物”旨在包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分组合而成的任何产品。该术语旨在包括含有一种或多种活性成分以及构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本发明的组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。所谓“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
根据本发明的化合物作为食欲素受体OX1R和/或OX2R激动剂的用途可以容易地确定，而无需通过本领域众所周知的方法进行不必要的实验。OX1R和/或OX2R G-偶联蛋白受体(GPCR)都通过Gαq信号通路偶联，最终通过生成三磷酸肌醇(IP3)促进钙动员。IP-3的半衰期相对较短，可以迅速代谢为肌醇单磷酸(IP-1)，肌醇单磷酸可以很容易地使用表达感兴趣的一种或多种目标受体的细胞系结合市售的测定试剂盒(IP-One；Cisbio；目录号621PAPEC)来检测。根据本发明的化合物作为食欲素受体OX1R和/或OX2R激动剂的用途可以利用该测定来确定。
在一个典型的实验中，OX1和OX2受体激动剂的活性是按照以下的一般实验方法来确定的。表达人OX1R和/或人OX2R的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在Iscove改良的DMEM培养基中生长，该培养基包含glutaMAXTM，1％ G418，100U/mL盘尼西林，100μg/mL链霉素和10％合格的热灭活胎牛血清(FBS)。将OX2R细胞以10000个细胞/孔/50μL接种，将OX1R细胞以20000个细胞/孔/50μL接种到384孔的白色组织培养板中(Greiner；目录号781080)。所有细胞/培养基试剂均来自GIBCO-Invitrogen公司。接好种的细胞板在37℃、5％ CO2和85％湿度下培养20-24小时。在检测当天，使用声波液体处理机(ECHO；Labcyte)在384孔钻石板(Labcyte)的所有测试孔中，分配足够体积的测试化合物原液(10mM，在DMSO中)或100％ DMSO，以最终体积为202.5nL/孔制备10点，1/2对数稀释液，从而制备检测准备(assay-ready)化合物板。完成检测准备板后，重要的是，接下来的三个步骤以最小的延迟进行:1)使用MultidropCombi(小盒，Thermo Fisher Scientific，目录号24073290)将20μl的1×刺激缓冲液添加到化合物板中；2)使用Bluewasher洗板机(慢速旋转；BlueCatBio)从细胞板出去培养基；3)使用Bravo液体处理机(Agilent)将14μl的化合物/刺激缓冲液混合物加入到细胞板中，然后在37℃、5％ CO2和85％湿度下孵育细胞板1或2小时(分别对应OX1R和OX2R)。在孵育期间，制备IP-1检测试剂(38:1:1裂解缓冲液:D2:AB-crypate试剂)。使用Multidrop Combi(小盒，Thermo Fisher Scientific，目录号24073290)将6μL混合检测试剂加入到细胞板中，在室温和黑暗下孵育60分钟。使用Envision读板仪(Perkin Elmer)[LANCE/DELFIADual Enh(Em:APC 665；Ex:Cy5 620)]检测荧光信号。
对于每种化合物，数据适合用四参数逻辑拟合(ActivityBase软件)，EC50被报告为所得曲线的拐点。每种测试化合物的百分比效应以样品原始值/平均最大效应的百分比确定，其中平均最大效应来自每个检测板32个对照孔的平均原始值(对于人OX1R，使用浓度为1μM的食欲素A(目录号003-30)，对于人OX2R使用1μM的参考化合物，所述参考化合物具有先前通过与食欲素A比较确立的100％活性)。可用于本发明的化合物固有的食欲素受体激动剂活性可通过这些检测来确定。
在上述的IPOne检测中，所有以下实施例的最终化合物都具有致人食欲素-2受体激动的活性，EC50约为0.01nM至5000nM。在下文的实施例中提供了额外的数据。这样的结果表明了化合物作为食欲素-1受体和/或食欲素-2受体的激动剂使用的内在活性。通常，本领域普通技术人员会理解，如果一种物质在IPOne检测中的EC50小于约50μM，或更具体地小于约1000nM，则该物质被认为有效地致食欲素受体激动。
食欲素受体与广泛的生物学功能有关联。这暗示这些受体在人类或其他物种的各种疾病过程中的潜在作用。因此，本发明的化合物可潜在地用于治疗、预防、改善、控制或降低与食欲素受体相关的各种疾病的风险，包括以下病症或疾病中的一种或多种：发作性睡病、伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、发作性睡病中的猝倒、发作性睡病中的白天过度嗜睡(EDS)、睡眠过度、特发性睡眠过度、重复性睡眠过度、内因性睡眠过度、伴有白天过度嗜睡的睡眠过度、睡眠中断、睡眠呼吸暂停、不眠、夜间肌阵挛、意识障碍如昏迷、REM睡眠中断、时差综合征、白天过度嗜睡、倒班工人睡眠困扰、睡眠异常、睡眠障碍、睡眠困扰、与抑郁、情感/情绪障碍、阿尔茨海默病或认知障碍、帕金森病、吉兰巴雷综合症、莱文综合征和伴随衰老发生的睡眠障碍相关的过度睡眠；阿尔茨海默并日落综合征；与昼夜节律性有关的病症以及与跨时区旅行和轮班工作安排有关的精神和身体障碍；纤维肌痛；心力衰竭；与骨质流失相关的疾病；脓毒症；以非恢复性睡眠和肌肉疼痛或与睡眠期间的呼吸障碍有关的睡眠呼吸暂停为表现的综合症；由于睡眠质量下降而引起的病症；以及其他与一般性的食欲素系统功能障碍有关的疾病。
因此，在某些实施方案中，本发明可提供方法，所述方法用于在哺乳动物中治疗或控制发作性睡病、伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、发作性睡病中的猝倒、发作性睡病中的白天过度嗜睡(EDS)、睡眠过度、特发性睡眠过度、重复性睡眠过度、内因性睡眠过度、伴有白天过度嗜睡的睡眠过度、睡眠中断、睡眠呼吸暂停、意识障碍、REM睡眠中断、时差综合征、倒班工人睡眠困扰、睡眠异常、夜惊、与抑郁、情感/情绪障碍、阿尔茨海默病或认知障碍相关的不眠；治疗或控制与神经系统障碍(包括神经性疼痛和不宁腿综合征)相关的睡眠困扰；治疗或控制成瘾障碍；治疗或控制精神活性物质的使用和滥用；增强认知；提高记忆力；治疗或控制肥胖；治疗或控制糖尿病及食欲、味觉或饮食障碍；治疗或控制胰岛素抵抗综合征；治疗或控制下丘脑疾病；治疗或控制抑郁症；治疗、控制、缓解癫痫或减少癫痫风险，包括失神癫痫；治疗或控制疼痛，包括神经性疼痛；治疗或控制帕金森病；治疗或控制吉兰巴雷综合征；治疗或控制莱文综合征；治疗或控制精神病；治疗或控制精神抑郁、情绪障碍、精神失调和焦虑症；治疗麻醉引起的副作用或并发症；手术后麻醉逆转；治疗或控制抑郁症，包括重度抑郁症和重度抑郁障碍；治疗或控制双相情感障碍；或治疗、控制、缓解精神分裂症或降低精神分裂症风险，所述方法包括向个体施用本发明的化合物。
本发明的化合物还可以潜在地用于治疗、预防、改善、控制与食欲素受体相关的各种其他疾病或降低所述疾病的风险，所述其他疾病包括以下病症或疾病中的一种或多种，包括提高睡眠质量、改善睡眠质量、提高睡眠效率、增强睡眠维持；增加用个体睡眠时间除以个体试图睡着所花费的时间而计算出的值；改善入睡；减少睡眠潜伏期或始发(入睡所需的时间)；减少入睡困难；增加睡眠连续性；减少睡眠中醒来的次数；减少睡眠中间歇性醒来；减少夜间觉醒；减少睡眠始发后醒着的时间；增加总睡眠时间；减少睡眠片段化；改变REM回合(bouts)的时间、频率或持续时间；改变慢波(即第三或第四阶段)睡眠回合的时间、频率或持续时间；增加第二阶段睡眠的量和比例；促进慢波睡眠；增强睡眠时的EEG-δ活动；减少夜间觉醒，尤其是清晨醒来；提高白天的警觉性；减少白天的困倦；治疗或减少白天过度嗜睡；提高对睡眠强度的满意度；增强睡眠维持；特发性失眠症；睡眠问题；失眠；夜惊、与抑郁情绪/情绪障碍、阿尔茨海默病或认知障碍相关的失眠，以及梦游和遗尿，以及伴随衰老发生的睡眠障碍；阿尔茨海默病日落综合征；与昼夜节律性有关的疾病，以及与跨时区旅行和轮班工作安排有关的精神和身体张安，由引起快速眼动睡眠减少副作用的药物导致的疾病；纤维肌痛；以非恢复性睡眠和肌肉疼痛或与睡眠期间的呼吸障碍有关的睡眠呼吸暂停为表现的综合征；由于睡眠质量下降而引起的病症；增强学习；增强记忆；增强记忆保持；与食物摄入过多相关的进食障碍及与其相关的并发症、强迫性进食障碍、肥胖(由于任何原因，无论是遗传原因还是环境原因)、与肥胖相关的失调、过度饱食、厌食症、贪食症、恶病质、食欲控制失调、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆结石、心脏病、肺病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；缺血性或出血性中风；蛛网膜下腔出血；溃疡；过敏；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾疾；葡萄糖耐量受损；猝死、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤、普瑞德-威利综合征、弗勒利希氏综合征、GH-缺陷个体、正常变异身材矮小、特纳综合征以及其他表现出减少的代谢活动或静止时能量消耗占总去脂体重的质量百分比减少的病理状况，例如，患有急性淋巴细胞白血病的儿童、代谢综合征(也称为X综合征)、胰岛素抵抗综合征、生殖激素异常、性功能和生殖功能障碍，如生育能力受损、不孕症、男性性腺功能减退和女性多毛症、与母亲肥胖相关的胎儿缺陷、胃肠运动障碍、肠道运动障碍、肥胖相关的胃食管反流、下丘脑疾病、脑下垂体疾病、呼吸系统疾病，如肥胖-低通气综合征(皮克威克综合征)、呼吸困难、心血管疾病、炎症如脉管系统全身性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、麻醉风险增加、降低肥胖次要结局的风险如降低左心室肥厚的风险；大脑中发生异常振荡活动的疾病或障碍，包括抑郁症、偏头痛、神经性疼痛、帕金森病、精神病和精神分裂症，以及特别是通过丘脑活动连接异常的疾病或障碍；增强认知功能，包括认知障碍，所述认知障碍包括在正常的、健康的、青年的、成年的或老年的群体中短暂或长期出现的所有类型的注意力、学习和记忆功能缺陷，以及在精神、神经、心血管和免疫疾病中短暂或长期出现的认知功能障碍；治疗或控制吉兰巴雷综合征；治疗或控制莱文综合征；治疗或控制精神病；治疗或控制精神抑郁、情绪障碍、精神失调和焦虑症；治疗麻醉并发症；增强记忆；提高记忆力；增强免疫反应；增强免疫功能；潮热；盗汗；延长寿命；精神分裂症；由神经系统施加的兴奋/放松节律控制的肌肉相关疾病如心律和心血管系统的其他疾病；与细胞增殖有关的疾病如血管舒张或血管收缩和血压；癌症；心律失常；高血压；充血性心力衰竭；生殖系统/泌尿系统病症；性功能和生育障碍；肾功能充分性(adequacy of renal function)；对麻醉药的反应性；情绪障碍如抑郁或更具体地说，抑郁症，例如，单次发作或反复发作的重度抑郁症和精神抑郁症，或双相情感障碍，例如，I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环性情绪障碍，由一般医学状况引起的情绪障碍，以及物质诱发的情绪障碍；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑神经症；焦虑症，包括急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特定恐惧症、物质诱发焦虑症和一般医学状况引起的焦虑；急性神经和精神疾病，如心脏搭桥手术和移植后的大脑缺陷、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖神经元损伤；亨廷顿氏舞蹈病；亨廷顿氏病和妥瑞氏综合症；库兴氏综合征/病；嗜碱腺瘤；泌乳素瘤；高泌乳素血症；脑下垂体肿瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃运动障碍(gastric diskinesia)；胃溃疡；弗勒利希氏综合征；腺垂体病(adrenohypophysis disease)；脑垂体疾病；腺垂体机能减退；腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼综合征(嗅觉缺失、嗅觉减退)；功能性或心因性闭经；垂体机能减退；下丘脑甲状腺功能减退；下丘脑-肾上腺功能障碍；特发性高泌乳素血症；生长激素缺乏引起的下丘脑病；特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；肌萎缩性侧索硬化症；多发性硬化症；眼部损害；视网膜病变；认知障碍；特发性和药物性帕金森病；肌肉痉挛和与肌肉痉挛相关的疾病，包括震颤、癫痫(epilepsy)、抽搐、癫痫症(seizuredisorders)、失神发作、复杂的局部和全身性癫痫发作；Lennox-Gastaut综合征；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、缺血、创伤、血管问题或中风、艾滋病、帕金森病、亨廷顿氏病、皮克病、克罗伊茨菲尔德-雅各布二氏病、围产期缺氧、其他一般医学状况或药物滥用有关)；谵妄、遗忘障碍或与年龄相关的认知能力下降；精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执型、紊乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想障碍、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、由一般医学疗状况引起的精神障碍和物质诱发的精神障碍；解离性障碍包括多重人格综合征和心因性遗忘；物质相关的障碍，物质使用，物质滥用，物质寻求，物质恢复，所有类型的心理和身体成瘾和成瘾行为，奖励相关的行为(包括物质引起的谵妄，持续性痴呆，持续性遗忘障碍，精神障碍或焦虑症；耐受性，成瘾性进食，成瘾性进食行为，暴食/清除型进食行为，对酒精、安非他命、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、吗啡、尼古丁、阿片类药物、苯环利定、镇静剂、催眠药或抗焦虑药等物质的依赖、戒断或复发；食欲、味觉或饮食障碍；运动障碍，包括运动不能和运动不能-强直综合征(包括帕金森病、药物诱导的帕金森病、脑炎后帕金森病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、帕金森-ALS痴呆复合征和基底神经节钙化)、慢性疲劳综合征、疲劳，包括帕金森病疲劳、多发性硬化症疲劳、睡眠障碍或昼夜节律障碍引起的疲劳；药物诱导的帕金森病(如抗精神病药诱导的帕金森病、抗精神病药恶性综合征、抗精神病药诱导的急性肌张力障碍、抗精神病药诱导的急性静坐不能、抗精神病药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的体位性震颤)、妥瑞氏综合征、癫痫和运动障碍[包括震颤(如静止性震颤、特发性震颤、体位性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(如西德汉姆舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏身颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局部性肌阵挛)、抽搐(包括简单抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)、不宁腿综合征和肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍，如碘性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍，以及局部性肌张力障碍，如睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性肌张力障碍、痉挛性发音障碍、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍(axial dystonia)，痉挛性作家痉挛和偏瘫性肌张力障碍)；神经退行性疾病，包括疾病实体，如去抑制-痴呆-帕金森-肌萎缩复合征；苍白球-脑桥-黑质变性；癫痫；癫痫症；注意缺陷/多动障碍(ADHD)；品行障碍；偏头痛(包括偏头疼性头痛(migraine headache))；头痛；痛觉过敏；疼痛；对疼痛的敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和触摸痛；急性疼痛；烧伤痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂区域性疼痛综合征I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染如HIV有关的疼痛、化疗后疼痛；中风后疼痛；术后疼痛；神经痛；呕吐(emesis)、恶心、呕吐(vomiting)；胃运动障碍；胃溃疡；卡尔曼综合征(嗅觉缺失)；哮喘；癌症；与内脏疼痛如肠易激综合征和心绞痛相关的疾病；进食障碍；尿失禁；药物耐受、药物戒断(包括阿片类药物、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮卓类药物、可卡因、镇静剂、催眠药等)；精神病；精神分裂症；焦虑(包括广泛性焦虑障碍、恐慌症和强迫症)；情绪障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相情感障碍)；三叉神经痛；听力损失；耳鸣；神经元损伤，包括眼损伤；视网膜病变；眼睛黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛，包括急性和慢性疼痛状态、剧烈疼痛、难治性疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、骨和关节疼痛(骨关节炎)、重复性运动疼痛、牙痛、癌性疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛(普外手术、妇科手术)、慢性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、三叉神经痛、偏头痛和偏头痛性头痛以及其他与一般性食欲素系统功能障碍相关的疾病。
本发明化合物还有可能用于预防、治疗、控制、缓解本文所述疾病、障碍和病症或降低它们的风险的方法中。本发明的组合物中活性成分的剂量可以变化，但是，活性成分的量必须使得能够获得合适的剂型。活性成分可以以提供最佳药物功效的剂量施用于需要这种治疗的个体(动物和人)。所选剂量取决于所需的治疗效果、施用途径和治疗持续时间。剂量将根据疾病的性质和严重程度、个体的体重、个体随后遵循的特殊饮食、同时用药以及本领域技术人员会认识到的其他因素而在个体之间变化。
一般来说，给个体如人、青少年和老年人每日施用0.0001至100mg/kg体重的剂量水平以获得对食欲素受体的有效激动作用。剂量范围一般为每个个体每天约0.5mg至10.0g，通过单次或多次给药施用。在一个实施方案中，剂量范围将为每个个体每天约0.5mg至500mg；在另一实施方案中，每个个体每天约0.5mg至200mg；在另一个实施方案中，每个个体每天约5mg至50mg。本发明的药物组合物可以以固体剂型提供，例如所述固体剂型包含约0.5mg至500mg活性成分，或包含约1mg至250mg活性成分。该药物组合物可以以含有约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂量制剂提供。对于口服施用，所述组合物可以以含有1.0至1000mg活性成分(如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg活性成分)的片剂形式提供，用于对症调整给待治疗的个体的剂量。所述化合物可以以每天1至4次的方案施用，例如每天一次或两次。该化合物可在一天中施用一次或多次。所述化合物可在醒来时或以其他方式在早晨或在清醒时间内施用。例如，化合物可在醒来后约1小时、醒来后约30分钟或醒来后立即施用。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物组合使用，用于治疗、预防、控制、缓解本发明的化合物或所述其他药物可具有效用的疾病或降低该疾病的风险，其中药物组合在一起比单独使用任一种药物更安全或更有效。这类一种或多种其他药物可以通过其通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或顺序施用。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，设想含有这类其他药物和本发明的化合物的单位剂型形式的药物组合物。然而，组合疗法还可以包括以不同的有重叠的时间表施用本发明化合物和一种或多种其他药物的疗法。还可以设想，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明的化合物和所述其他活性成分可以以比单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物外含有一种或多种其他活性成分的组合物。上述组合不仅包括本发明化合物与一种其他活性化合物的组合，而且还包括本发明的化合物与两种或更多种其他活性化合物的组合。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。一般来说，每一种都要使用有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比一般为约1000:1至约1:1000，例如约200:1至约1:200。本发明的化合物和其它活性成分的组合通常也将在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。在这样的组合中，本发明的化合物和其它活性剂可以单独或共同施用。此外，一种药剂(element)的施用可以在其他药剂的施用之前、同时或之后进行。
本发明的化合物可与本领域已知可用于治疗或控制发作性睡病的化合物组合施用，所述化合物包括例如，哌醋甲酯、安非他明、匹莫林、苯乙肼、普罗替林、γ-羟基丁酸、羟丁酸钠或其他氧化酸(oxybate)盐、莫达非尼、阿莫达非尼、咖啡因以及它们的盐和它们的组合等。
本发明的化合物可与本领域已知可用于预防和治疗睡眠障碍和睡眠困恼的化合物组合施用，包括例如镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑药、抗组胺药、苯二氮平类药物、巴比妥类药物、环吡罗酮类(cyclopyrrolones)、GABA激动剂、5HT-2拮抗剂(包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂)、组胺拮抗剂(包括组胺H3拮抗剂)、组胺H3反向激动剂、咪唑并吡啶类、弱镇静剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能剂(melatonergicagents)、食欲素拮抗剂、其他食欲素激动剂、前动力蛋白激动剂和拮抗剂、吡唑并嘧啶类、T型钙通道拮抗剂、三唑并吡啶类等，如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿莫达非尼、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普瑞林、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌醛酮、氯拉酸(Clorazepate)、氯乙双酯、氯氮平、conazepam、环丙西泮、地西帕明、环庚吡奎醇、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、依利色林、艾司唑仑、艾司佐匹克隆、ethchlorynol、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、伊布莫仑、丙咪嗪、印地普隆(indiplon)、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、马普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲基苯巴比妥、甲丙氨酯、甲醛酮、甲乙哌酮、咪达氟、咪达唑仑、莫达非尼、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、ornortriptyline、奥西沙泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、雷美替胺、瑞氯西泮、格列美脲、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、TAK-375、替马西泮、硫利达嗪、噻加滨、曲卡唑酯、环苯丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲西泮、曲美他嗪、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、三甲丙米嗪、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、佐匹克隆、唑吡坦以及它们的盐和它们的组合物等，或者本发明的化合物可以与物理方法如光疗或电刺激的使用共同施用。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与本领域已知的其他化合物组合使用，可单独施用或以相同的药物组合物施用，所述其他化合物包括但不限于：胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ拮抗剂，如格列酮类(例如环格列酮；达格列酮；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮；罗格列酮；曲格列酮；tularik；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD)、GW-0207、LG-100641和LY-300512等)；(iii)双胍类如二甲双胍和苯乙双胍；(b)胰岛素或胰岛素模拟物，如biota、LP-100、诺和锐(novarapid)、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌悬液(长效和特慢)；Lys-Pro胰岛素，GLP-1(73-7)(insulintropin)；和GLP-1(7-36)-NH2)；(c)磺脲类，如醋酸己脲；氯磺丙脲；特泌胰；格列本脲；格列吡嗪；格列本脲；格列美脲；格列齐特；格列戊脲；格列醛酮；格列索脲；甲磺吖庚脲；和甲苯磺丁脲；(d)α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；帕地霉素-Q(pradimicin-q)；沙司他丁(salbostatin)；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14等；(e)降胆固醇剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(阿托伐他汀、依伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、rivastatin、瑞舒伐他汀、辛伐他汀和其他他汀类药物)，(ii)胆汁酸吸收剂/螯合剂，如消胆胺、考来替泊、交联右旋糖酐的二烷基胺烷基衍生物；等，(ii)烟醇、烟酸或其盐，(iii)增殖物-激活受体α激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(iv)胆固醇吸收抑制剂，如甾醇酯类、β-谷甾醇、甾醇甙类，如替奎安；和氮杂环丁酮类，如依折麦布等，和(酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂如阿伐麦布和甲亚油酰胺，(v)抗氧化剂，如普罗布考，(vi)维生素E，(vii)甲状腺激素类似物(thyromimetics)；(f)PPARα激动剂，如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特和吉非罗齐；和其他苯氧酸(fibricacid)衍生物，如/>和/>等，以及WO 97/36579中描述的PPARα激动剂；(g)PPARδ激动剂，如WO97/28149中公开的那些；(h)PPARα/δ激动剂，如莫格他唑，以及US 6,414,002中公开的化合物；(i)抗肥胖剂，如(1)生长激素促分泌素、生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂，如NN703、海沙瑞林、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，以及美国专利号No.5,536,716和6,358,951、美国专利申请No.2002/049196和2002/022637和PCT申请No.WO 01/56592和WO 02/32888中公开的那些；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)大麻素受体配体，如大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，如利莫那班、泰伦那班(taranabant)、AMT-251以及SR-14778和SR 141716A(SanofiSynthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY 65-2520(Bayer)，以及美国专利5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084，PCT申请No.WO96/33159、WO 98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO 01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、W002/076949、WO 03/007887、WO 04/048317和WO 05/000809中公开的那些。(4)抗肥胖血清素能剂，如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114、SR 59119A；(6)胰脂肪酶抑制剂，如奥利司他/>Triton WR1339、RHC80267、利普司他汀、四氢利普司他汀、茶皂苷、磷酸二乙基伞形酮，以及PCT申请No.01/77094中公开的那些；(7)神经肽Y1拮抗剂，如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A，以及美国专利No.6,001,836和PCT专利公布No.WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528中公开的那些；(8)神经肽Y5拮抗剂，如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104，以及美国专利No.6,057,335；6,043,246；6,140,354；6,166,038；6,180,653；6,191,160；6,313,298；6,335,345；6,337,332；6,326,375；6,329,395；6,340,683；6,388,077；6,462,053；6,649,624和6,723,847，欧洲专利No.EP-01010691和EP-01044970；和PCT国际专利公布No.WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/24768；WO98/25907；WO98/25908；WO98/27063；WO98/47505；WO98/40356；WO99/15516；WO99/27965；WO00/64880；WO00/68197；WO00/69849；WO01/09120；WO01/14376；WO01/85714；WO01/85730；WO01/07409；WO01/02379；WO01/02379；WO01/23388；WO01/23389；WO01/44201；WO01/62737；WO01/62738；WO01/09120；WO02/22592；WO0248152和WO02/49648；WO02/094825；WO03/014083；WO03/10191；WO03/092889；WO04/002986；和WO04/031175中公布的那些；(9)黑色素-聚集激素(MCH)受体拮抗剂，如WO 01/21577和WO 01/21169中公布的那些；(10)黑色素-聚集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，如T-226296(Takeda)，以及PCT专利申请No.WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027中公开的那些；(11)黑色素-聚集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)食欲素受体拮抗剂，如SB-334867-A，以及本文专利公布中公开的那些；(13)血清素再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林；(14)黑皮质素激动剂，如美拉诺坦II；(15)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron)；PT-141和PT-14(Palatin)；(16)5HT-2激动剂；(17)5HT2C(血清素受体2C)激动剂，如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065，以及美国专利No.3,914,250和PCT申请No.WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457中公开的那些；(18)甘丙肽拮抗剂；(19)CCK激动剂；(20)CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR14613，以及美国专利No.5,739,106中描述的那些；(21)GLP-1激动剂；(22)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(23)组胺受体-3(H3)调节剂；(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，如hioperamide、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊基)氨基甲酸酯、clobenpropit，iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯；(25)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；(26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶碱、己酮可可碱、托普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特；(27)磷酸二酯酶3B(PDE3B)抑制剂；(28)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂，如GW 320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬新；(29)胃饥饿素受体拮抗剂，如PCT申请No.WO 01/87335和WO 02/08250中公开的那些；(30)瘦素，包括重组人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组甲硫氨酰人瘦素(Amgen)；(31)瘦素衍生物；(32)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂，如D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙酰胺，以及Pept.Sci.2002Aug；8(8):461-75)中公开的那些；(33)CNTF(纤毛神经营养因子)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD 149164(Pfizer)；CNTF衍生物，如axokine(Regeneron)；单胺再摄取抑制剂，如西布曲明；(36)UCP-1(解偶联蛋白-1)激活剂、UCP-2激活剂或UCP-3激活剂，如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、维甲酸；(37)甲状腺激素β激动剂，如KB-2611(KaroBioBMS)；(38)脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，如浅蓝菌素和C75；(39)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂；(40)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；(41)ACC2(乙酰-CoA羧化酶-2)抑制剂；(42)糖皮质激素拮抗剂；(43)酰基雌激素，如del Mar-Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202-9(2001)中公开的油酰雌酮；(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，如异亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、缬氨酸吡咯烷(valine pyrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、西他列汀；以及在US 6,699,871、WO 03/004498；WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 02/062764；WO 03/000250；WO03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180；和WO 03/000181中公开的化合物；(46)二羧酸转运蛋白抑制剂；(47)葡萄糖转运蛋白抑制剂；(48)磷酸转运蛋白抑制剂；(49)二甲双胍/>(50)托吡酯/>(50)YY肽、PYY3 -36、YY肽类似物、衍生物以及片段如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak,D.A.et al.,Dig.Dis.Sci.44(3):643-48(1999))；(51)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂如NPY3-36、N乙酰基[Leu(28,31)]NPY 24-36、TASP-V、环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(52)神经肽Y4(NPY4)激动剂，如胰肽(PP)和其他Y4激动剂，如1229U91；(54)环氧酶-2抑制剂，如依托考昔、塞来昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、BMS347070、tiracoxib或JTE522、ABT963、CS502和GW406381；(55)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A；(56)阿片类拮抗剂，如纳美芬/>3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮；(57)11βHSD-1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂，如BVT3498、BVT 2733以及在WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092、US 6,730,690和US 2004-0133011中公开的那些；(58)阿米雷司；(59)amphechloral；(60)苯丙胺；(61)苄非他明；(62)对氯苯丁胺；(63)氯苄雷司；(64)氯福雷司；(65)氯氨雷司；(66)氯特胺；(67)cyclexedrine；(68)右芬氟拉明；(69)乙基苯丙胺，(70)N-乙基苯丙胺；(71)芬布酯；(72)苯乙色满胺(fenisorex)；(73)芬普雷司；(74)氟多雷司；(75)氟氨雷司；(76)呋甲苯丙胺(furfurylmethylamphetamine)；(77)左旋苯丙胺；(78)左法哌酯；(79)美芬雷司；(80)甲胺苯丙酮；(81)甲基苯丙胺；(82)去甲伪麻黄碱；(83)喷托雷司；(84)苯甲曲秦；(85)苯甲吗啉；(86)匹西雷司；(87)phytopharm 57；(88)唑尼沙胺，和(89)神经调节肽U及其类似物或衍生物，(90)胃泌酸调节素及其类似物或衍生物，以及(91)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)，如美国专利No.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833,和5,637,699中公开的化合物。
在另一实施方案中，本发明化合物可与抗抑郁药或抗焦虑药组合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁药、苯二氮卓类药物、5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂，以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药物包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平、地西帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；西酞普兰、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺:文拉法辛；阿瑞匹坦；安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮、苯扎氯铵、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、flesinoxan、吉哌隆和伊沙匹隆，及它们的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与以下药物组合使用：抗阿尔茨海默病药；β-分泌酶抑制剂，如维罗司他；γ-分泌酶抑制剂；生长激素促分泌素；重组生长激素；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID类，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素，如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚；胆碱酯酶抑制剂，如加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐和他克林；生长激素促分泌素，如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡莫瑞林；组胺H3拮抗剂；AMPA受体激动剂；PDEIV抑制剂；GABAA反向激动剂；或者神经元尼古丁激动剂。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与以下药物组合物使用：镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑药、环吡罗酮类、咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、弱镇静剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能剂、苯二氮平类药物、巴比妥类药物、5HT-2拮抗剂等，例如阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯氮卓、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌醛酮、氯拉酸、氯乙双酯、氯氮平、环丙西泮、地西帕明、环庚吡奎醇、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸、苯海拉明、多虑平、艾司唑仑、艾司佐匹克隆、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、丙咪嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲基苯巴比妥、甲丙氨酯、甲醛酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥西沙泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、瑞氯西泮、格列美脲、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、曲卡唑酯、环苯丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲西泮、曲美他嗪、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、三甲丙米嗪、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、唑吡坦以及它们的盐和它们的组合等组合使用，或者本发明化合物可以与物理方法如光疗或电刺激的使用共同施用。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与以下药物组合使用：乙酰奋乃静、阿仑替莫、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟非那嗪、氟哌丁苯、左旋多巴、左旋多巴与苄丝拉肼、左旋多巴与卡比多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、molindolone、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、利培酮、舒必利、四苯喹嗪、苯海索、甲硫哒嗪、替沃噻吨或三氟拉嗪。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与来自吩噻嗪类、噻吨类、杂环二苯并氮卓类、苯丁酮类、二苯基丁基哌啶类和吲哚酮类的抗精神病药的化合物组合使用。吩噻嗪类的合适实例包括氯丙嗪、美索达嗪、甲硫哒嗪、乙酰奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨类的合适实例包括氯普噻吩和替沃噻吩。杂环二苯并氮卓类的一个实例是氯氮平。苯丁酮类的一个实例是氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶类的一个实例是匹莫齐特。吲哚酮类的一个实例是molindolone。其他的抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与尼古丁激动剂或尼古丁受体部分激动剂组合使用，如伐尼克兰、阿片类拮抗剂(如纳曲酮(包括纳曲酮depot)、安塔布司和纳美芬)、多巴胺能剂(如阿扑吗啡)、ADD/ADHD剂(如盐酸哌醋甲酯(如和/>)、托莫西汀(如/>)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、苯丙胺类(如/>))和抗肥胖剂，如apo-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD型1)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经剂、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑色素细胞刺激激素受体类似物、5-HT2c受体激动剂、黑色素聚集激素受体拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽受体拮抗剂、脂肪酶抑制剂、蛙皮素受体激动剂、神经肽-Y受体拮抗剂(例如，NPY-Y5受体拮抗剂)、拟甲状腺剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、食欲素受体拮抗剂(如suvorexant)、其他食欲素激动剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人豚鼠相关蛋白拮抗剂、胃饥饿素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或逆激动剂，和神经素U受体激动剂，及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与下述药剂组合使用：阿米雷司、amphechloral、苯丙胺、苄非他明、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺；cyclexedrine、右芬氟拉明、右旋安非他命、二乙胺苯酮、乙基苯丙胺、N-乙基苯丙胺、芬布酯、氟苯丙胺、苯乙色满胺(fenisorex)、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋甲苯丙胺(furfurylmethylamphetamine)、左旋苯丙胺、左法哌酯、马吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、甲基苯丙胺、去甲伪麻黄碱、喷托雷司、苯甲曲秦、苯甲吗啉、苯丁胺、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明；选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)；卤代苯丙胺衍生物，包括对氯苯丙胺、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、右芬氟拉明、氟苯丙胺、匹西雷司和西布曲明；以及它们的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与以下药剂组合使用：阿片激动剂、脂氧合酶抑制剂(如5-脂氧合酶抑制剂)、环氧合酶抑制剂(如环氧合酶-2抑制剂)、白细胞介素抑制剂(如白细胞介素-1抑制剂)、NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、非甾体抗炎剂或细胞因子抑制抗炎剂，例如与化合物如具有诸如对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西汀、吡罗西康、甾体止痛剂、舒芬太尼、sunlindac、替尼达普等组合使用。类似地，本发明化合物可与以下一起施用：止痛剂；增强剂如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、铝或氢氧化镁；减充血剂如苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、丁苄唑啉、丙己君或左去氧麻黄碱；止咳剂如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或dextramethorphan；利尿剂；以及镇静或非镇静的抗组胺剂。
本发明的化合物可以通过口服、胃肠外(例如，肌内、腹腔、静脉、ICV、脑池注射或输注，皮下注射或植入)施用，通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径来施用，并且可以单独或一起配制在合适的剂量单位制剂(dosage unit formulations)，所述剂量单位制剂包含适于各个给药途径的、常规无毒的、药学上可接受的载体(carriers)、佐剂(adjuvants)和溶媒(vehicles)。适合于每个给药途径。除了对小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子等温血动物的治疗外，本发明的化合物还可以有效地用于人类。
用于施用本发明化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位形式存在，并且可以通过药学领域中任何已知的方法制备。所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，药物组合物通过均匀且紧密地将活性成分与液体载体或精细划分的固体载体或两者结合，然后，必要的话，将产品塑造成所需的剂型来制备。在药物组合物中，以足以对疾病的进程或病症产生所需效果的量包含活性的目标化合物。如本文所用，术语“组合物”旨在包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分组合而成的任何产品。
用于口服的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且这些组合物可以包含选自甜味剂、调味剂、着色剂和保鲜剂中的一种或多种制剂，以便提供药学上优雅且可口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的、无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者也可以用已知的技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续的作用。口服使用的组合物也可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊形式存在，其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水性悬浮液中含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在合适的油中来配制。也可以采用水包油乳液。适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。本发明化合物的药物组合物可以是无菌的可注射的水性或油性悬浮液的形式。本发明的化合物也可以以栓剂的形式用于直肠施用。对于局部使用，可以使用含有本发明化合物的乳剂、软膏剂、凝胶剂(jellies)、溶液剂或悬浮剂等。本发明的化合物也可以配制成通过吸入施用。本发明的化合物也可以通过本领域已知的方法通过透皮贴剂施用。
制备本发明化合物的几种方法在以下方案和实施例中举例说明。起始物料根据本领域已知的或本文所示的程序制造。以下缩写在本文中使用或在本领域中是已知的：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：叔丁基；Ar：芳基；Ph：苯基；BINAP：2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘；Bn：苄基；Ac：乙酰基；AcCl：乙酰氯；AcOH：乙酸；ACN：乙腈；B2Pin2：双(频哪醇合)二硼；BPin：频哪醇合硼(pinacolatoboron)；BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；Bn：苄基；BnOH：苄醇；Boc：叔丁氧羰基；Boc2O，Boc酸酐：二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyldecarbonate)；BSA：牛血清白蛋白；CbzCl：苄基氯甲酸酯；CDI：羰基二咪唑；DAST：(二乙胺)三氟化硫；DCM(CH2Cl2)：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DEAD：二乙基偶氮二羧酸酯；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺；DMA，DMAc：二甲基乙酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMP：Dess-Martin高价碘化合物；DMSO：二甲基亚砜；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；dppf：1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)；DMSO：二甲基亚砜；GrubbsII：苯亚甲基-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]-二氯化钌，三环己基膦；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；Et3N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HCl：盐酸；Hoveyda-GrubbsII：[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]-二氯-[(2-丙-2-基氧基苯基)亚甲基]合钌；HOAt：1-羟基-7-氮杂-苯并三唑；HOBT：羟基苯并三唑水合物；HPLC：高效液相色谱法；Hunig'sbase，DIEA：N,N-二异丙基乙胺；GrubbsII催化剂：(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2咪唑烷亚基)二氯-(苯基亚甲基)(三环己基膦)合钌；HATU：1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯，N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸酯N-氧化物；HoveydaGrubbsII催化剂：(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌，二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)；IBX：2-碘酰苯甲酸；IPA，iPrOH：异丙基醇；LC-MS：液相色谱质谱；LDA：二异丙基锂酰胺；LiHMDS：六甲基二硅叠氮化锂；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；MeOH：甲醇；MgSO4：硫酸镁；Ms：甲磺酰基；MTBE：甲基叔丁基醚；NaHCO3：碳酸氢钠；NaOH：氢氧化钠；nBu3SnCl：三丁基氯化锡；n-BuLi：正丁基锂；NMM：N-甲基吗啉；NMR：核磁同振；Oxone：过氧单硫酸钾；PCy3PdG2：氯[(三环己基膦)-2-(2′-氨基联苯基)]-钯(II)；Pd(dppf)Cl2：[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)；Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)-二氯化钯(II)；Pd(PPh3)4：四(三苯基-膦)钯(0)；Pd2dba3：三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)；PPTS：对甲苯磺酸吡啶；PtO2：氧化铂；PyClu：1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)-吡咯烷鎓六氟磷酸盐；rt：室温；SOCl2：亚硫酰氯；T3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物；TBAF：四丁基氟化铵；TBDPSCl：叔丁基(氯)二苯基-硅烷；TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；t-Bu：叔丁基；TEA，Et3N：三乙胺；TEMPO：2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；TLC：薄层色谱法；TMSCl：三甲基氯硅烷；TsCl：对甲苯磺酰氯；XPhosPdG2：氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]-钯(II)；XPhosPdG3：(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸盐；X-Phos：2-(二环己基-膦)-2',4',6'-三异丙基联苯基。
本发明的化合物可以以多种方式制备。在某些情况下，最终产物可进一步改性，例如通过控制取代基。这些控制可以包括但不限于本领域技术人员公知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。在某些情况下，进行上述反应方案的顺序可以改变，以促进反应或避免不需要的反应产物。为了更充分地理解本发明，提供以下实施例。这些实施例仅是示例性的，不应被解释为以任何方式限制本发明。
起始物料根据本领域已知的或本文所示的程序制造。
中间体A5
(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺(A5)
方案A1
步骤1：4,4,4-三氟丁醛(A2)
将4,4,4-三氟丁烷-1-醇(A1，10g，78mmol)在DCM(77mL)中的溶液冷却至0℃。将TEMPO(0.183g，1.171mmol)和KBr(1.394g，11.71mmol)(1.394g，在30mL水中)加入到该溶液中，温度保持在0℃。在0℃下，将次氯酸钠(10％，100mL，78mmol)滴加到反应混合物中，用饱和NaHCO3水溶液缓冲至pH＝8.5。反应混合物在0℃下搅拌3小时，再在10℃下搅拌10小时，分离有机相，用DCE(200mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤得到4,4,4-三氟丁醛(A2)在DCM(77mL)和DCE(200mL)中的溶液，不进行纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49-2.33(m，2H)。
步骤2：(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A3)
向在DCM(77mL)和DCE(200mL)中的4,4,4-三氟丁醛(A2，9.8g，78mmol)溶液加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(12.25g，101mmol)、PPTS(1.563g，6.22mmol)和MgSO4(24.33g，202mmol)的。反应混合物在80℃下搅拌14小时。LC-MS显示所期望的产物的形成。对反应混合物进行过滤。滤液浓缩后用快速硅胶色谱法(在石油醚中的7.7％乙酸乙酯)纯化得到(S，E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(br d，J＝2.9Hz，1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，1.18(s，9H)。
步骤3：(S)-2-甲基-N-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A4)
在0℃下向在DCM(100mL)中的(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟丁基)丙烷-2-亚砜胺(A3，5g，21.81mmol)的溶液加入烯丙基溴化镁(109mL，109mmol)(1.0M，在Et2O中)。在0℃反应下搅拌3h，LCMS显示完全转化。将反应物倒入饱和NH4Cl水溶液(150mL)中，用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品经快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-19％乙酸乙酯梯度)纯化得到(S)-2-甲基-N-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A4)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.75(tdd，J＝7.2，10.2，17.0Hz，1H)，5.23-5.10(m，2H)，3.36(qd，J＝6.3，12.5Hz，1H)，3.21(br d，J＝6.4Hz，1H)，2.42-2.33(m，2H)，2.27-2.03(m，2H)，1.90-1.75(m，1H)，1.73-1.57(m，1H)，1.21-1.15(m，9H)。
步骤4：(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺(A5)
向(S)-2-甲基-N-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A4，5g，18.43mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入乙酰氯(2.89g，36.9mmol)，将反应物在20℃下搅拌2小时，LCMS显示完全转化。浓缩反应物得到粗产物。粗产物加水(100mL)，水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取去除杂质。将水层冷冻干燥得到为HCl盐的(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺(A5)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.82(tdd，J＝7.3，10.0，17.2Hz，1H)，5.35-5.23(m，2H)，3.37(quin，J＝6.5Hz，1H)，2.57-2.28(m，4H)，1.99-1.82(m，2H)。
中间体A8
方案A2
步骤1：(S)-2-甲基-N-((S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A6)
在0℃下向在DCM(80mL)中的(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A3，4g，17.45mmol)的溶液加入乙烯基溴化镁(34.9mL，34.9mmol)。反应物在0-15℃下搅拌5小时，TLC显示转化完全。将反应物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的25％乙酸乙酯)纯化并与其非对映异构体分离，得到(S)-2-甲基-N-((S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A6，在TLC上极性更大的非对映异构体)。A6：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.85-5.73(m，1H)，5.33-5.17(m，2H)，3.80(quin，J＝6.4Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.20-2.03(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)，1.22-1.09(m，9H)。
步骤2：(S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-胺(A8)
以与中间体A5方案A1的步骤4中所描述的相类似的方式由适当的亚磺酰胺制备(S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-胺(A8)HCl盐。
A8：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.88-5.77(m，1H)，5.55-5.46(m，2H)，3.86-3.76(m，1H)，2.35-2.18(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)。
中间体A14-A17
以与中间体A5方案A1中所描述的相类似的方式由下文所描述的适当的亚磺酰胺(A10-A13)制备中间体A14-A17。
(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟己-5-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A10)
以与(S)-2-甲基-N-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A4)方案A1中所描述的相类似的方式，从3,3,3-三氟-丙醛而非4,4,4-三氟丁醛(A2)开始，获得(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟己-5-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A10)。1H NMR：(500MHz，CDCl3δ5.71(ddt，J＝17.4，10.3，7.2Hz，1H)，5.30-4.97(m，2H)，3.63(p，J＝6.6Hz，1H)，3.42(d，J＝7.4Hz，1H)，2.45(t，J＝6.6Hz，2H)，2.25(tdd，J＝10.7，6.0，4.7Hz，2H)。
(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟辛-7-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(1A11)
以与(S)-2-甲基-N-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A4)方案A1中所描述的相类似的方式，使用丁-3-烯-1-基溴化镁替代烯丙基溴化镁，获得(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟辛-7-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A11)。LC-MS：286.3(M+1)。1HNMR：(500MHz，CDCl3)δ5.69(ddt，J＝16.9，10.2，6.6Hz，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.89(d，J＝10.2Hz，1H)，3.19(d，J＝8.9Hz，2H)，2.16-1.96(m，4H)，1.84-1.69(m，1H)，1.65(dt，J＝13.8，7.0Hz，1H)，1.61-1.48(m，2H)，1.11(s，9H)。
(R)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A12)
以与(S)-2-甲基-N-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A4)方案A1中所描述的相类似的方式，使用(R,E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺代替(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A3)，获得(R)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A12)。LC-MS：244.2(M+1)。
(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A13)
以与(S)-2-甲基-N-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A4)方案A1中所描述的相类似的方式，使用(S,E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺代替(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A3)，获得(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A13)。LC-MS：244.2(M+1)。
方案A3
步骤1：(R)-1,1,1-三氟己-5-烯-3-胺(A14)
将(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟己-5-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A10，272mg，1.057mmol)溶于MeOH(5.3mL)中，加入HCl(264μL，1.057mmol)(4M，在二噁烷中)。将反应物在室温下搅拌45分钟。LCMS分析显示完全转化。将反应物浓缩，溶解于二氯甲烷中，浓缩两次得到为HCl盐的(R)-1,1,1-三氟己-5-烯-3-胺(A14)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：154.1(M+1)。
以与中间体A14方案A3中所描述的相类似的方式，通过相应亚磺酰胺的脱保护获得来自表A1的以下中间体(HCl盐形式)。
表A1
中间体A21
(S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-胺(A21)
方案A4
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步骤1：乙基4-氧代戊酸酯(A19)
向乙基4-氧代戊酸酯(A18，10g，69.4mmol)在DCM(75mL)中的溶液加入BAST(38.4mL，208mmol)，将反应物在50℃下加热48小时。TLC显示起始物料的消耗和新斑点(spot)的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯梯度)纯化粗品得到乙基4,4-二氟戊酸酯(A19)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.23-4.07(m，2H)，2.59-2.48(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.69-1.56(m，3H)，1.33-1.17(m，3H)。
步骤2：4,4-二氟戊醛(1.20)
在78℃下向乙基4,4-二氟戊酸酯(A19，3.6g，21.67mmol)在DCM(36mL)中的溶液加入DIBAL-H(26.0mL，26.0mmol)(1M，在甲苯中)，在氮气下将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。TLC显示起始物料的消耗和一个新斑点的形成。将反应物倒入水(30mL)中，用DCE(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤得到4,4-二氟戊醛(A20)的溶液，其不经纯化用于下一步。
步骤3和4：(S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-胺(A21)
以与(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺(A5)方案A1中所描述的相类似的方式，由4,4-二氟戊醛(A20)而非4,4,4-三氟丁醛(A2)开始，获得HCl盐形式的中间体A21。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.90-5.74(m，1H)，5.33-5.18(m，2H)，3.33(br d，J＝4.7Hz，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.18-1.89(m，4H)，1.61(t，J＝18.4Hz，3H)。
中间体A24
7,7,7-三氟-3-甲基庚-1-烯-4-胺(A24)
方案A5
步骤1：(E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A22)
向4,4,4-三氟丁醛(A2，4.92g，39.0mmol)在DCM(65mL)中的溶液加入DCE(60mL)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.68g，46.8mmol)、PPTS(0.785g，3.12mmol)和MgSO4(11.74g，98mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物过滤，浓缩并通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的25％ EtOAc)纯化得到(E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A22)。LC-MS：230.0(M+1)。1H NMR：(400MHz，CDCl3δ8.10(br s，1H)，2.77(td，J＝3.8，7.6Hz，2H)，2.58-2.30(m，2H)，1.33-1.16(m，9H)。
步骤2：2-甲基-N-(7,7,7-三氟-3-甲基庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A23)
向(E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A22，2g，8.72mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入(E)-1-溴丁-2-烯(1.531g，11.34mmol)。将溶液在0℃下冷却，然后向上述溶液加入铟(1.302g，11.34mmol)和TMS-Cl(0.112mL，0.872mmol)。将反应物在20℃下缓慢升温5小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用饱和NH4Cl(100mL)水溶液淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的10％ EtOAc)纯化粗品得到2-甲基-N-(7,7,7-三氟-3-甲基庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A23)。LC-MS：286.1(M+1)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.78-5.60(m，1H)，5.30-5.04(m，2H)，3.44-3.34(m，1H)，3.23-3.11(m，1H)，2.69(qd，J＝6.9，13.4Hz，1H)，2.28-2.21(m，1H)，2.19-1.99(m，1H)，1.94-1.80(m，1H)，1.74-1.59(m，1H)，1.55-1.37(m，1H)，1.30-1.19(m，9H)，1.12-1.04(m，3H)。
步骤3：7,7,7-三氟-3-甲基庚-1-烯-4-胺(A24)
向2-甲基-N-(7,7,7-三氟-3-甲基庚-1-烯-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A23，1.3g，4.56mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入乙酰氯(0.972mL，13.67mmol)，将反应物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩得到HCl盐形式的7,7,7-三氟-3-甲基庚-1-烯-4-胺(A24)，其不经纯化用于下一步。LC-MS：182.2(M+1)。
中间体A31
2-甲基-N-(1,1,1-三氟-8-羟基-6-甲基辛-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A31)
方案A6
步骤1：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基戊-1-醇(A26)
在0℃下向3-甲基戊-1,5-二醇(A25，10g，85mmol)和咪唑(11.52g，169mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液加入TBSCl(10.20g，67.7mmol)。在15小时内将反应物从0℃升温至20℃。TLC显示新斑点的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的15％ EtOAc梯度)纯化粗品得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基戊-1-醇(A26)。
步骤2：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基戊醛(A27)
在0℃下向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基戊-1-醇(A26，4g，17.21mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液加入DMP(8.76g，20.65mmol)，将反应物在10℃下搅拌5小时。TLC显示新斑点的形成。将反应物过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的11％EtOAc)纯化粗品得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基戊醛(A27)。
步骤3：(E)-N-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基亚戊基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺(A28)
向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基戊醛(A27，3g，13.02mmol)在DCE(30mL)中的溶液加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.894g，15.62mmol)、吡啶4-甲基苯磺酸酯(0.327g，1.302mmol)和硫酸镁(3.92g，32.5mmol)。将反应物在10℃下搅拌14小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物过滤。通过快速硅胶色谱法(12％EtOAc，在石油醚中)纯化粗品得到(E)-N-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基亚戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A28)。LC-MS：334.3(M+1)。
步骤4：N-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-2-炔-4- 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A29)
在-78℃下向丁基锂(7.19mL，17.99mmol)(2.5M，在己烷中)加入在THF(20mL)中的二异丙胺(1.820g，17.99mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下缓慢加入2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(1.573g，8.99mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。向溶液中加入(E)-N-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基亚戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A28，2g，6.00mmol)，在3小时内将反应物从-78℃升温至0℃。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的15％ EtOAc)纯化粗品得到N-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-2-炔-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A29)。LC-MS：428.2(M+1)。
步骤5：N-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-4-基)-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A30)
向N-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-2-炔-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A29，1.4g，3.27mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入Pd-C(300mg，0.282mmol)(碳上负载10％)，在H2下(40psi)将反应物在30℃搅拌3小时。LCMS显示完全转化。将反应混合物过滤并浓缩得到N-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A30)。LC-MS：432.3(M+1)。
步骤6：2-甲基-N-(1,1,1-三氟-8-羟基-6-甲基辛-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A31)
在10℃下向N-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A30，900mg，2.085mmol)在THF(10mL)中的溶液加入TBAF(4.17mL，4.17mmol)(1M，在THF中)，将反应物在10℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(100％ EtOAc)纯化粗品得到2-甲基-N-(1,1,1-三氟-8-羟基-6-甲基辛-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A31)。LC-MS：318.2(M+1)。
中间体A39
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(A39)
方案A7
步骤1：乙基3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙酸酯(A33)
在20℃下向2-(苄氧基)乙-1-醇(A32，10g，65.7mmol)和丙烯酸乙酯(5.92g，59.1mmol)在THF(200mL)中的溶液加入钠(0.151g，6.57mmol)，使反应物在20℃下搅拌16小时。TLC显示起始物料的消耗和新斑点的形成。将反应物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的40％ EtOAc)纯化粗品得到乙基3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙酸酯(A33)。1H NMR：(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.14(m，5H)，4.55-4.40(m，2H)，4.10-3.93(m，2H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，3.59-3.48(m，4H)，2.52(t，J＝6.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙醛(A34)
向冷却至-78℃的3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙酸酯(A33，4.3g，17.04mmol)在DCM(60mL)中的溶液缓慢加入DIBAL-H(20.45mL，20.45mmol)(1.0M，在甲苯中)。使反应物在-78℃下搅拌1小时。TLC显示起始物料的消耗。将溶液用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的40％ EtOAc)纯化粗品得到3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙醛(A34)。
步骤3：(Z)-N-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A35)
向3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙醛(A34，2.4g，11.52mmol)在DCE(40mL)中的溶液加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.816g，14.98mmol)、PPTS(0.290g，1.152mmol)和MgSO4(4.16g，34.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。TLC显示起始物料的消耗和一个新斑点的形成。将反应物倒入水中(30mL)，用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的50％ EtOAc)纯化粗品得到(Z)-N-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A35)。
步骤4：N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-4-炔-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺(A36)
在-78℃下向二异丙胺(3.64mL，25.9mmol)在THF(40mL)中的溶液加入丁基锂(10.02mL，25.04mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下缓慢加入2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(2.191g，12.52mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。向上述溶液加入(Z)-N-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A35，2.6g，8.35mmol)，将反应物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至20℃并搅拌15分钟。TLC显示起始物料的消耗和新斑点的形成。将反应物倒入水(10mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗品得到N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-4-炔-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A36)。
步骤5：N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(A37)
向N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-4-炔-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A36，1.7g，4.19mmol)在MeOH(40mL)中的溶液加入Pd(OH)2(1.178g，8.39mmol)(碳上负载10％)，在H2(50psi)下将反应物在30℃搅拌16小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物过滤并浓缩得到N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A37)。
步骤6：2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙-1-醇(A38)
向N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A37，900mg，2.198mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入三氯化硼(2.116mL，13.19mmol)，将溶液在20℃下搅拌3小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用MeOH(5mL)淬灭。加入HCl(10mL)(4M，在MeOH中)，将反应物在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩得到HCl盐形式的2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙-1-醇(A38)。
步骤7：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(A39)
在20℃下向2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙-1-醇(A38，260mg，1.208mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入咪唑(329mg，4.83mmol)和TBS-Cl(364mg，2.416mmol)。将反应物在20℃下搅拌10小时。将反应物倒入水(10mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过制备型TLC纯化(100％ EtOAc)得到1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(A39)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.70(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.90(brs，1H)，2.30-2.03(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.62-1.45(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体A49
6-氨基-6-(异噁唑-3-基)己-1-醇(A49)
方案A8
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步骤1：(E)-N-(异噁唑-3-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A47)
将异噁唑-3-甲醛(A46，0.250g，2.58mmol)溶解于DCM(5.15mL)，用2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.389g，2.83mmol)和硫酸铜(II)(0.904g，5.67mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物在Celite床上过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化粗品(在己烷中的0-50％ EtOAc:EtOH 3:1混合物)得到(E)-N-(异噁唑-3-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A47)。LC-MS：201.1(M+1)。
步骤2：N-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(异噁唑-3-基)己基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺(A48)
将(E)-N-(异噁唑-3-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A47，0.361g，1.803mmol)溶解于THF(9mL)并冷却至0℃。将溶液用5-(叔丁基二甲基sil氧基)戊基氯化镁(0.5M，在THF中)(6.49mL，3.24mmol)处理并搅拌90分钟。反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-60％ EtOAc梯度)纯化粗品得到N-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(异噁唑-3-基)己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A48)。LC-MS：403.4(M+1)。
步骤3：6-氨基-6-(异噁唑-3-基)己-1-醇(A49)
将N-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(异噁唑-3-基)己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A48，130mg，0.323mmol)溶解于MeOH(3.3mL)，用HCl(4.0M在二噁烷中)(161μL，0.646mmol)处理。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩得到HCl盐形式的6-氨基-6-(异噁唑-3-基)己-1-醇(A49)，其不经纯化用于下一步。LC-MS：185.2(M+1)。
中间体A51
以与方案A8中用以得到中间体A49的方法相类似的方式，由适当的醛获得来自表A2的以下中间体。
表A2
中间体A53
乙基2-(2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)乙酸酯(A53)
方案A9
将乙基2-[2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸酯二盐酸盐(A52，100mg，0.366mmol)溶解于DCM(1830μL)，用饱和NaHCO3水溶液(1830μL)处理，然后用4-硝基苯基氯甲酸酯(89mg，0.439mmol)处理，将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩得到乙基2-(2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)乙酸酯(A53)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：366.2(M+1)。
中间体A55和A57
以与方案A9中所描述的用于合成中间体A53的方法相类似的方式，使用适当的胺，合成以下表A3中的中间体。
表A3
中间体A60
(2-氨基乙基)(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A60)
方案A10
步骤1：N1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)乙烷-1,2-二胺(A58)
将N-(3-羟丙基)乙二胺(A57，150mg，1.269mmol)溶解于DCM(6mL)。加入咪唑(104mg，1.5 23mmol)，将反应物在室温下搅拌10分钟。加入TBSCl(230mg，1.523mmol)，将反应物搅拌16小时。将反应物用水(5mL)淬灭，用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)乙烷-1,2-二胺(A58)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤2：叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(2-(2,2,2-三氟乙酰胺 基)乙基)氨基甲酸酯(A59)
将N1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)乙烷-1,2-二胺(A58，228mg，0.981mmol)溶解于DCM(5mL)，冷却至0℃。向反应物缓慢加入三氟乙酸乙酯(129μL，1.079mmol)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下继续搅拌1小时。向该混合物加入Boc酸酐(273μL，1.177mmol)，然后加入三乙胺(273μL，1.962mmol)，将反应物继续搅拌1小时。将反应物用水洗涤(5mL)，干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩得到叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)氨基甲酸酯(A59)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：429.2(M+1)。
步骤3：叔丁基(2-氨基乙基)(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酸 酯(A60)
将叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基)氨基甲酸酯(A59，413mg，0.964mmol)溶解于MeOH(3.2mL)和水(1.6mL)，用氢氧化钠(281mg，7.03mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应物浓缩。将粗品溶解于水(5mL)，用DCM萃取(3×5mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到叔丁基(2-氨基乙基)(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(A60)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：333.2(M+1)。
中间体A62
以与方案A10中所描述的用于合成中间体A60的方法相类似的方式，使用适当的氨基醇，合成以下表A4中的中间体。
表A4
中间体A64
2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)乙-1-胺(A64)
方案A11
将3-(2-氨基乙基)环戊-1-醇(A63，200mg，1.548mmol)溶解于DCM(6mL)。加入咪唑(126mg，1.858mmol)，将反应物在室温下搅拌10分钟。加入TBSCl(280mg，1.858mmol)，将反应物搅拌16小时。将反应物用水(5mL)淬灭，用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)乙-1-胺(A64)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：244.2(M+1)。
中间体A66，A68，A70和A72
以与方案A11中所描述的用于合成中间体A64的方法相类似的方式，使用适当的氨基醇，合成以下表A5中的中间体。
表A5
中间体A79
叔丁基(1,1,1,7,7-五氟-9-羟基壬-4-基)氨基甲酸酯(A79)
方案A12
步骤1：3-(苄氧基)丙醛(A74)
向3-(苄氧基)丙-1-醇(A73，1g，6.02mmol)在DMSO(10mL)中的溶液加入IBX(2.53g，9.02mmol)。将反应物在20℃下搅拌12小时。TLC显示起始物料的消耗和一个新斑点的形成。将反应物倒入水(50mL)中，过滤，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到3-(苄氧基)丙醛(A74)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤2：5-(苄氧基)戊-1-炔-3-酮(A75)
在-78℃下向3-(苄氧基)丙醛(A74，4.5g，27.4mmol)在THF(50mL)中的溶液加入乙炔基溴化镁(82mL，41.1mmol)。将反应物在-78℃下搅拌12小时。将反应物倒入水(250mL)中，过滤，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-11％ EtOAc梯度)纯化粗品得到5-(苄氧基)戊-1-炔-3-醇。
在0℃下向5-(苄氧基)戊-1-炔-3-醇(2.8g，14.72mmol)在无水DCM(45mL)中的溶液加入DMP(9.36g，22.08mmol)。将反应物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和饱和Na2SO3水溶液(25mL)淬灭，用DCM萃取(3×20mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-60％ EtOAc)纯化粗品得到5-(苄氧基)戊-1-炔-3-酮(A75)。LC-MS：189.3(M+H)。
步骤3：(((3,3-二氟戊-4-炔-1-基)氧基)甲基)苯(A76)
向冷却至0℃的5-(苄氧基)戊-1-炔-3-酮(A75，2.55g，13.55mmol)在DCM中的溶液加入DAST(26mL，197mmol)。将反应物加热至40℃保持6小时。TLC显示一个新斑点的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品用快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-40％ EtOAc梯度)纯化得到(((3,3-二氟戊-4-炔-1-基)氧基)甲基)苯(A76)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(m，5H)，4.55-4.48(m，2H)，3.72(t，J＝6.97Hz，2H)，2.77(t，J＝5.14Hz，1H)，2.48-2.22(m，2H)。
步骤4：N-(9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (A77)
在-78℃下向(((3,3-二氟戊-4-炔-1-基)氧基)甲基)苯(A76，1.3g，6.18mmol)在THF(20mL)中的溶液加入nBuLi(2.474mL，6.18mmol)(2.5M，在己烷中)，将反应物在搅拌30分钟。加入(Z)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A22，1.418g，6.18mmol)在THF(12mL)中的溶液，将反应物在-78℃下搅拌4小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-30％ EtOAc梯度)纯化粗品得到N-(9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A77)。LC-MS：440.2(M+1)。
步骤5：叔丁基(9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-基)氨基甲酸酯(A78)
向N-(9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A77，100mg，0.228mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入乙酰氯(89mg，1.138mmol)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩得到HCl盐形式的9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-胺，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：336.2(M+1)。
向9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-胺(70mg，0.209mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入三乙胺(0.087mL，0.626mmol)和Boc酸酐(0.058mL，0.251mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(10mL)中，用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品浓缩并通过制备型TLC(1:3EtOAc，在石油醚中)纯化得到叔丁基(9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-基)氨基甲酸酯(A78)。LC-MS：336.2(M+1-Boc)。
步骤6：叔丁基(1,1,1,7,7-五氟-9-羟基壬-4-基)氨基甲酸酯(A79)
向叔丁基(9-(苄氧基)-1,1,1,7,7-五氟壬5-炔-4-基)氨基甲酸酯(A78，60mg，0.138mmol)在MeOH(4mL)中的溶液加入Pd(OH)2(97mg，0.069mmol)(碳上负载10％)和Pd(73.3mg，0.069mmol)(碳上负载10％)，在H2(50psi)下将反应物在30℃搅拌12小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物过滤并浓缩得到叔丁基(1,1,1,7,7-五氟-9-羟基壬-4-基)氨基甲酸酯(A79)。LC-MS：250.3(M+1-Boc)。
中间体A86
3-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)丙-1-醇(A86)
方案A13
步骤1：2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙-1-醇(A81)
在0℃下向乙二醇(22.01mL，395mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入氢化钠(4.74g，118mmol)(60％，在矿物油中)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。然后向反应物加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(A80，10g，39.5mmol)。TLC显示新斑点的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的20％ EtOAc)纯化粗品得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙-1-醇(A81)。
步骤2：2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙醛(A82)
在0℃下向2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙-1-醇(A81，1g，4.27mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入DMP(2.71g，6.40mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。TLC显示一个新斑点的形成。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2SO3水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的20％ EtOAc)纯化粗品得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙醛(A82)。
步骤3：(E)-N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)亚乙基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺(A83)
向2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙醛(A82，470mg，2.022mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(368mg，3.03mmol)、PPTS(25.4mg，0.101mmol)和MgSO4(974mg，8.09mmol)。将反应物在80℃下搅拌16小时。TLC显示一个新斑点的形成。将反应物过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的30％ EtOAc)纯化粗品得到(E)-N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A83)。
步骤4：N-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-3-炔- 2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A84)
在-78℃下向LDA(1.430mL，2.86mmol)(2M，在己烷中)在THF(2mL)中的溶液加入在THF(2mL)中的2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(375mg，2.146mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下缓慢加入(E)-N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A83，480mg，1.430mmol)加入。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至20℃，搅拌30分钟。TLC显示新斑点的形成。将反应物倒入饱和NH4Cl水溶液(2mL)中，用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的20％ EtOAc)纯化得到N-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A84)。LC-MS：430.2(M+1)。
步骤5：N-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)- 2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A85)
向N-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A84，240mg，0.559mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入Pd(OH)2(100mg，0.071mmol)(碳上负载10％)。在H2(15psi)下将反应物在室温搅拌16小时。TLC显示一个新斑点的形成。将反应物过滤并浓缩。粗品通过制备型TLC(1:3EtOAc，在石油醚中)纯化得到N-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A85)。
步骤6：3-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)丙-1-醇(A86)
向N-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A85，120mg，0.277mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入乙酰氯(43.4mg，0.553mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将混合物浓缩得到HCl盐形式的3-((2-氨基-5,5,5-三氟戊基)氧基)丙-1-醇(A86)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：216.1(M+1)。
中间体A91
N2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-N2-甲基丙烷-1,2-二 胺(A91)
方案A14
步骤1：乙基N-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-N-甲基甘氨酸 酯(A88)
将溶解于DMF(6.19mL)、先用溴乙酸乙酯(0.411mL，3.72mmol)处理后用DIEA(0.865mL，4.95mmol)处理的叔丁基(3,3,3-三氟-2-(甲基氨基)-丙基)氨基甲酸酯(A87，0.3g，1.238mmol)装入可密封小瓶。将小瓶盖上盖，将反应内容物加热至50℃保持18小时。然后将反应物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-20％ EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到乙基N-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-N-甲基甘氨酸酯(A88)。LC-MS：329.3(M+1)。
步骤2：叔丁基(3,3,3-三氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸酯 (A89)
将乙基N-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-N-甲基甘氨酸酯(A88，276mg，0.841mmol)溶解于THF(5604μL)，用氢化硼锂(841μL，1.681mmol)(2.0M，在THF中)处理，将反应物在室温下搅拌90分钟。然后将反应物用DCM稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到叔丁基(3,3,3-三氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(A89)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：287.2(M+1)。
步骤3：叔丁基(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基)-3,3, 3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A90)
将叔丁基(3,3,3-三氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(A89，159mg，0.555mmol)溶解于DMF(617μL)，用叔丁基二苯基氯硅烷(173μL，0.666mmol)和咪唑(76mg，1.111mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时。然后将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤然后用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(0-10％EtOAc，在己烷梯度中)纯化粗品得到叔丁基(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A90)。LC-MS：525.4(M+1)。
步骤4：N2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-N2-甲基丙烷- 1,2-二胺(A91)
将叔丁基(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-乙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A90，204mg，0.389mmol)装入烧瓶，加入HCl(972μL，3.89mmol)(4M，在二噁烷中)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩得到HCl盐形式的N2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-N2-甲基丙烷-1,2-二胺(A91)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：425.3(M+1)。
中间体A97
4-硝基苯基(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)-3,3,3- 三氟丙基)氨基甲酸酯(A97)
方案A15
步骤1：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰氯(A93)
将3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸(A92，0.5g，1.522mmol)溶解于DCM(7.61mL)，将溶液冷却至0℃。将溶液用草酰氯(1.522mL，3.04mmol)(2.0M，在DCM中)和DMF(0.012mL，0.152mmol)处理，并在0℃下搅拌90分钟。将反应物浓缩得到3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰氯(A93)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤2：叔丁基(2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲基丙酰胺基)-3,3,3- 三氟丙基)氨基甲酸酯(A94)
将叔丁基N-[3,3,3-三氟-2-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸酯(A87，250mg，1.032mmol)溶解于DMF(5160μL)，用3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)-氧基)丙酰氯(A93)(526mg，1.517mmol)和DIEA(541μL，3.10mmol)处理。将反应物加热至50℃并搅拌18小时。将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc:EtOH 3:1混合物)纯化粗品得到叔丁基(2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲基丙酰胺基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A94)。
LC-MS：553.2(M+1)。
步骤3：叔丁基(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)-3,3, 3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A95)
将叔丁基(2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲基丙酰胺基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A94，570mg，1.031mmol)溶解于THF(5mL)，用硼烷-四氢呋喃复合物(3094μL，3.09mmol)(1.0M，在THF中)处理。将反应物加热至70℃保持18小时。将反应物用DCM稀释，用2M NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到叔丁基(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A95)。
LC-MS：539.5(M+1)。
步骤4：N2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-3,3,3-三氟-N2-甲基丙烷- 1,2-二胺(A96)
将叔丁基(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A95)(50mg，0.093mmol)用HCl(232μL，0.928mmol)(4M，在二噁烷中)处理，将反应物在室温下搅拌90分钟。将反应物真空浓缩得到HCl盐形式的N2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-3,3,3-三氟-N2-甲基丙烷-1,2-二胺(A96)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：439.4(M+1)。
步骤5：4-硝基苯基(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)- 3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A97)
将N2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-3,3,3-三氟-N2-甲基丙烷-1,2-二胺(A96)(47.5mg，0.093mmol)溶解于DCM(464μL)，用4-硝基苯基氯甲酸酯(23mg，0.111mmol)和饱和NaHCO3水溶液(464μL)处理。将反应物在室温下搅拌1小时。然后将反应物用DCM稀释，用水洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩得到4-硝基苯基(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A97)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：604.5(M+1)。
中间体A100
1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡 啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(6-甲基庚-1-烯-4-基)脲(A100)
方案A16
步骤1：4-异氰酸基-6-甲基庚-1-烯(A99)
在氮气下，将2-异丁基戊-4-烯酸(A98，200mg，1.28mmol)溶解于ACN(4.3mL)，加入三乙胺(357μL，2.56mmol)。滴加DPPA(303μL，1.41mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩，使用在己烷中的10％ EtOAc通过二氧化硅塞过滤。将滤液浓缩，溶解于ACN(5mL)并加热至85℃保持4小时。所得的4-异氰酸基-6-甲基庚-1-烯(A99)溶液不经纯化用于下一步。
步骤2：1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧 基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(6-甲基庚-1-烯-4-基)脲(A100)
向粗品4-异氰酸基-6-甲基庚-1-烯(A99，120mg，0.78mmol)在ACN(4mL)中的溶液加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C74，60mg，0.163mmol)，将反应物在室温下搅拌15分钟。然后将反应物浓缩，通过快速硅胶色谱法(在己烷中的50-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(6-甲基庚-1-烯-4-基)脲(A100)。LC-MS：521.3(M+1)。
中间体A101-A103
以与通用方案A16中所描述的用于合成中间体A100的方法相类似的方式，使用适当的商购酸，合成以下表A5中的中间体。
表A6
中间体A106-A108
方案A17
2-环丙基戊-4-烯酸(A105)
在氮气下将2-环丙基乙酸(A104，0.45mL，4.63mmol)溶解于THF(14mL)，将溶液冷却至0℃。滴加LDA(4.86mL，9.72mmol)(2M，在THF中)，将反应物在0℃下搅拌1小时。滴加烯丙基溴(0.4mL，4.63mmol)，将反应物搅拌1小时。将反应物用1N HCl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到2-环丙基戊-4-烯酸(A105)，其不经纯化直接用于下一步。
通过适当的商购酸的烯丙基化以及随后如中间体A100的方案A16中所述使用所列出的中间体C的异氰酸酯和脲形成，以与酸A105的方案A17中所描述的相类似的方式合成以下表A7中的中间体。
表A7
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中间体A111-A125
方案A18
2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)戊-4-烯酸(A110)
在氮气下将戊-4-烯酸(A109，0.3mL，2.94mmol)溶解于THF(10mL)，将溶液冷却至0℃。滴加LDA(3.09mL，6.17mmol)(2M)，使反应物在下搅拌1小时。加入1-(溴甲基)-1-(三氟甲基)环丙烷(0.597g，2.94mmol)，使反应物升温至室温过夜。将反应物用1N HCl水溶液(15mL)淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)戊-4-烯酸(A110)，其不经纯化直接用于下一步。
通过用适当的烷基氯化物或烷基溴化物烷基化戊-4-烯酸然后如中间体A100的方案A16中所述使用所列出的中间体C的异氰酸酯和脲形成，以与酸A110的方案A18中所描述的相类似的方式合成以下表A8中的中间体。
表A8
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中间体A126
(S)-7,7,7-三氟-4-异氰酸基庚-1-烯(A126)
方案A19
在0℃下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺(A5，500mg，2.455mmol)在DCM(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)中的溶液加入三光气(240mg，0.810mmol)，将反应物搅拌1小时。将反应物倒入水(20mL)中，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到(S)-7,7,7-三氟-4-异氰酸基庚-1-烯(A126)，其不经纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.87-5.72(m，1H)，5.27-5.16(m，2H)，3.60(tt，J＝4.5，8.6Hz，1H)，2.46-2.06(m，4H)，1.88-1.61(m，2H)。
中间体A133
叔丁基(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)氨基甲酸酯(A133)
在0℃下向5,5-二氟戊酸(1g，7.24mmol)在THF(25mL)中的溶液加入LDA(10.86mL，21.72mmol)(2M，在THF中)，搅拌30分钟。加入六甲基磷酰胺(1.298g，7.24mmol)和((2-(2-碘乙氧基)乙氧基)甲基)苯(2.66g，8.69mmol)，在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用1N HCl调整至pH＝4，用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-60]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙基)-5,5-二氟戊酸。
向2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙基)-5,5-二氟戊酸(900mg，2.84mmol)和TEA(0.793mL，5.69mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入二苯基磷酰叠氮化物(940mg，3.41mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。然后加入苯甲醇(923mg，8.53mmol)，在100℃下搅拌16小时。LCMS显示形成了所期望的产物。将混合物用H2O(20mL)淬灭，用EtOAc(15mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：0～20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到苄基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6-二氟己-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值422.2，实测值422.1。
向苄基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6-二氟己-3-基)氨基甲酸酯(1g，2.373mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液加入BOC-酸酐(0.606mL，2.61mmol)、Pd(OH)2(0.167g，0.237mmol)和Pd-C(0.252g，0.237mmol)。在H2(50psi)下将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-50]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值520.6，实测值520.6。
中间体A134
7,7-二氟-4-异氰酸基庚-1-烯(A134)
在0℃下向5,5-二氟戊酸(3g，21.72mmol)在THF(75mL)中的溶液加入LDA(32.6mL，65.2mmol)(2M，在THF中)，在0℃下搅拌1小时。加入3-溴丙-1-烯(5.26g，43.4mmol)，在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[0-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到2-(3,3-二氟丙基)戊-4-烯酸。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.97-5.65(m，2H)，5.17-5.06(m，2H)，2.57-2.37(m，2H)，2.35-2.24(m，1H)，1.97-1.68(m，4H)
向2-(3,3-二氟丙基)戊-4-烯酸(465mg，2.61mmol)在MeCN(9mL)中的溶液加入Et3N(0.728mL，5.22mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(790mg，2.87mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至最少量的MeCN，倒入二氧化硅塞，二氧化硅塞用100mL 10％乙酸乙酯/石油醚洗涤。将滤液浓缩，在N2下溶解于9mL无水乙腈中，加热至85℃保持1小时。7,7-二氟-4-异氰酸基庚-1-烯A134的混合物，其作为粗品直接使用。
中间体A135
2-((3-氨基-6,6-二氟庚基)氧基)乙-1-醇(A135)
按照针对A133所描述的方法制备2-((3-氨基-6,6-二氟庚基)氧基)乙-1-醇，由乙基5,5-二氟己酸酯开始，并且在最后的步骤中不包括Boc2O。LCMS m/z(M+H)：期望值212.2，实测值212.2。
向乙基4-乙酰基丁酸酯(15g，95mmol)在DCM(350mL)中的溶液加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(43.7mL，237mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(500mL)淬灭，用DCM(300mL×3)萃取，用盐水(300mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(120g/>Silica Flash Column，洗脱液：10％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到乙基5,5-二氟己酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.16-4.06(m，2H)，2.33(br t，J＝7.1Hz，2H)，1.92-1.52(m，7H)，1.27-1.20(m，3H)
中间体A136
叔丁基(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)氨基甲酸酯(A136)
向叔丁基3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙酸酯(15g，53.5mmol)在DCM(300ml)中的溶液加入DIBAL-H(80mL，80mmol)(1M，在甲苯中)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(600mL)中，用EtOAc(300mL×3)萃取。有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩得到3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙醛，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值209.2，实测值209.2。
向3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙醛(13g，62.4mmol)在DCE(300ml)中的溶液加入MgSO4(45.1g，375mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.08g，74.9mmol)和PPTS(1.569g，6.24mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(120g/>Silica Flash Column，洗脱液：60％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(E)-N-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值312.1，实测值312.1。
在-78℃下向2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(6.07g，34.7mmol)在THF(200ml)中的溶液加入LDA(34.7mL，69.4mmol)(2M，在THF中)，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟后，加入(E)-N-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9g，28.9mmol)，继续在-78℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒入NH4Cl(600mL)，用EtOAc(300mL×3)萃取。有机层在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(120gSilica Flash Column，洗脱液：60％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-4-炔-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值406.1，实测值406.1。
向N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-4-炔-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6g，14.80mmol)在MeOH(100ml)中的溶液加入Pd-C(1.575g，1.480mmol)(10重量％)和氢氧化钯(1.039g，1.480mmol)(20重量％)。在15psi氢气(过量)下将溶液在25℃下搅拌10小时。将混合物过滤并浓缩得到(E)-N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-4-烯-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值408.1，实测值408.1。
向(E)-N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-4-烯-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.5g，13.50mmol)在MeOH(80mL)中的溶液加入镍(3.96g，67.5mmol)。在15psi氢气(过量)下将溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩得到N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值410.1，实测值410.1。
向N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.5g，13.43mmol)在MeOH(80mL)中的溶液加入AcCl(1.910mL，26.9mmol)。将反应物在20℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩并冷冻干燥得到1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值306.1，实测值306.1。
在0℃下向1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(4g，13.10mmol)在DCM(80mL)中的溶液加入Et3N(5.48mL，39.3mmol)和BOC-酸酐(4.56mL，19.65mmol)。将反应物在0-25℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(150mL)淬灭，用DCM(100mL*3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash Column，洗脱液：20％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M-100+H)：期望值306.1，实测值306.1。
向叔丁基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)氨基甲酸酯(2g，4.93mmol)在MeOH(50ml)中的溶液加入雷尼镍(1.448g，24.66mmol)。在50psi的H2下将溶液在25℃搅拌24小时。将混合物过滤并浓缩，粗品通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash Column，洗脱液：85％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)氨基甲酸酯A136。LCMS m/z(M-Boc+H)：期望值216.2，实测值216.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.45(br d，J＝9.4Hz，1H)，3.89-3.72(m，1H)，3.68-3.50(m，3H)，3.50-3.36(m，3H)，2.74(br s，1H)，2.21-1.97(m，3H)，1.87-1.61(m，3H)，1.57-1.35(m，12H)，1.32-1.16(m，1H)
中间体A137
叔丁基(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)庚-3-基)氨基甲酸酯(A137)
根据针对A133所描述的方法，由乙基5,5-二氟己酸酯开始制备叔丁基(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)庚-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M-100+H)：期望值212.2，实测值212.2。
中间体A138
2-甲基-N-(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A138)
向N-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.244mmol)在DCM(1ml)中的溶液加入BCl3(0.118mL，0.733mmol)，将溶液在20℃下搅拌3小时。将混合物用MeOH(1mL)淬灭并浓缩得到2-甲基-N-(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺A138。LCMS m/z(M+H)：期望值320.0，实测值320.0。
中间体A139
(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(A139)
步骤1：(R,E)-N-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺
向3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)丙醛(6.15g，26.5mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.81g，39.7mmol)和硫酸铜(II)(12.7g，79.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应物用二氯甲烷稀释，通过Celite盘过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-25％EtOAc梯度)纯化粗品得到(R,E)-N-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
步骤2：(R)-N-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟 己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向0℃的(R,E)-N-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.45g，19.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液缓慢加入在二乙醚(148mL，74.0mmol)中的(3,3,3-三氟丙基)溴化镁的0.5M溶液。将混合物在0℃下搅拌4小时，然后用饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-50％EtOAc梯度)纯化粗品得到(R)-N-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
步骤3：(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺 (A139)
向(R)-N-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.50g，8.07mmol)在四氢呋喃(80mL)和水(80mL)中的溶液加入碳酸钠(2.57g，24.2mmol)和DMAP(0.197g，1.61mmol)。搅拌反应混合物直至固体溶解，然后加入碘(5.12g，20.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应物通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)淬灭。将混合物倒入水(50mL)，用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺。LC-MS：330.3(M+1)
中间体A140
6,6-二氟庚-1-烯-4-胺(A140)
在-78℃下向LDA(22.57mL，45.1mmol)(2M，在THF中)在THF(50ml)中的溶液加入乙基4,4-二氟戊酸酯(5g，30.1mmol)，在-78℃下搅拌30分钟。向上述混合物加入3-溴丙-1-烯(23.64mL，33.1mmol)，在-78℃至-20℃下搅拌12小时。将混合物用NH4Cl(200mL)淬灭，用EtOAc萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过制备型-TLC纯化(二氧化硅，石油醚/EtOAc＝5:1)得到乙基2-(2,2-二氟丙基)戊-4-烯酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值207.1，2实测值07.1。
向乙基2-(2,2-二氟丙基)戊-4-烯酸酯(2.62g，12.70mmol)在EtOH(50ml)和水(20.00ml)中的溶液加入氢氧化钠(1.524g，38.1mmol)。将反应物在20℃下搅拌12小时。将混合物1M HCl用淬灭以调整至pH＝3，用EtOAc萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩得到2-(2,2-二氟丙基)戊-4-烯酸。LCMS m/z(M+H)：期望值179.1，实测值179.1。
向2-(2,2-二氟丙基)戊-4-烯酸(1.9g，10.66mmol)和三乙胺(2.97mL，21.33mmol)在甲苯(50ml)中的溶液加入二苯基磷酰叠氮化物(3.52g，12.80mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。然后加入苯甲醇(3.46g，32.0mmol)，在100℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(30mL)淬灭，用EtOAc(20mL*3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：20％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到苄基(6,6-二氟庚-1-烯-4-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值284.1，实测值325.2[+MeCN]
将苄基(6,6-二氟庚-1-烯-4-基)氨基甲酸酯(500mg，1.765mmol)和盐酸(10mL，60.0mmol)(6M，在水中)的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物浓缩得到6,6-二氟庚-1-烯-4-胺，其不经纯化就使用。LCMS m/z(M+H)：期望值150.1，实测值150.2。
中间体A141
2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙-1-醇(A141)
在0℃下向叔丁基(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)氨基甲酸酯A136(500mg，1.586mmol)的溶液加入TFA(2ml)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩并冷冻干燥得到2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙-1-醇。LCMS m/z(M+H)：期望值216.2，实测值216.1。
中间体A142
(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-胺(A142)
步骤1：2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙-1-醇
向0℃的乙二醇(490g，7.90mol)在DMF(2000mL)中的溶液加入叔丁醇钾(266g，2.34mol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(200g，790mmol)。将反应物在20℃下搅拌12小时，然后倒到水(1000mL)中，用MTBE(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(2×500mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的2-50％ EtOAc梯度)纯化粗品。通过快速硅胶色谱法纯化粗品(在庚烷中的0-25％ EtOAc梯度)得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙-1-醇。1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ3.69-3.73(m，4H)，3.53-3.59(m，4H)，2.00(s，1H)，1.75-1.82(m，2H)，0.891(s，9H)，0.049(s，6H)。
步骤2：2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙醛
在-78℃下向DMSO(164g，2.10mol)在二氯甲烷(1120mL)中的溶液加入草酰氯(133g，1.05mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙-1-醇(112g，480mmol)。将反应物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下加入三乙胺(242g，2.39mol)，然后将反应升温至20℃保持1小时。将反应倒到冰水(400mL)中，用PE(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙醛,其不经纯化就使用。
步骤3：(S,E)-N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)亚乙基)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺
向2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙醛(81.0g，348mmol)在二氯乙烷(1620mL)中的溶液加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63.4g，523mmol)、PPTS(4.38g，17.4mmol)和硫酸镁(168g，1390mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应物过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的2-50％EtOAc梯度)纯化粗品得到(S,E)-N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(t，J＝3.6Hz，1H)，4.34-4.36(m，2H)，3.69-3.73(m，2H)，3.60-3.64(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.21(s，9H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤4：(R)-N-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟 戊-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向-78℃的LDA(2.5M，41.7mmol，104mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液缓慢加入2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(10.9g，62.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后在0.5小时内加入(S,E)-N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将反应混合物升温至20℃保持0.5小时，然后倒入冰水(200mL)中，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的2-50％ EtOAc梯度)纯化粗品得到(R)-N-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.41(s，1H)，3.70-3.87(m，1H)，3.58-3.70(m，6H)，1.74-1.81(m，2H)，1.24(s，9H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤5：(R)-N-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟 戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向20％氢氧化钯(6.86g，48.9mmol)在甲醇(140mL)中的悬浮液加入(R)-N-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-3-炔-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.00g，16.0mmol)。将混合物在30psi的氢气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩得到(R)-N-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.69(m，3H)，3.53-3.57(m，4H)，3.39-3.51(m，1H)，1.81-1.83(m，2H)，1.75-1.80(m，4H)，1.22(s，9H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤6：(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-胺 (A142)
向(R)-N-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.15g，11.9mmol)在四氢呋喃(60mL)和水(60mL)中的溶液加入碳酸钠(3.78g，35.6mmol)和DMAP(0.290g，2.38mmol)。搅拌反应混合物直至固体溶解，然后加入碘(7.54g，29.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化粗品(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)得到(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-胺。LC-MS：330.3(M+1)。
中间体A143
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-胺(A143)
向2-((3-氨基-6,6-二氟庚基)氧基)乙-1-醇(850mg，4.02mmol)在DCM中的(20mL)中的溶液加入三乙胺(1.68mL，12.1mmol)、DMAP(246mg，2.01mmol)和TBS-Cl(1030mg，6.84mmol)。将反应物在35℃下搅拌48小时。将混合物用H2O(20mL)淬灭，用DCM(20mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column,(洗脱液：在石油醚中100％ EtOAc梯度)纯化得到1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-胺(A143)。LCMS m/z(M+H)：期望值326.2，实测值326.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.79-3.74(m，2H)，3.66-3.48(m，4H)，2.93-2.86(m，1H)，2.04-1.80(m，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.66-1.45(m，6H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
中间体A144
(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5-二氟己-2-胺(A144)
将乙基(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氧代己酸酯(2.00g，7.32mmol)和DAST(10.0mL，76.0mmol)的混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和水溶液NaHCO3 (200mL)，用DCM(3×50mL)萃取，用洗涤(50mL)盐水。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>Silica Flash Column，洗脱液：30％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己酸酯。LCMS m/z(M+H-Boc)：期望值196.1，实测值196.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(br s，1H)，4.46-4.02(m，3H)，3.23-2.91(m，1H)，2.07-1.80(m，3H)，1.60(br t，J＝18.3Hz，3H)，1.49-1.44(s，9H)，1.30(br t，J＝7.1Hz，3H)。
在0℃下向经搅拌的LiAlH4(1.00g，26.3mmol)在THF(80mL)中的溶液加入在THF(20mL)中的乙基(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己酸酯(7.00g，23.7mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时。将反应物用H2O(1mL)、NaOH(15％，1mL)、H2O(3mL)稀释，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩滤液得到叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-羟基己-2-基)氨基甲酸酯，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值254.1，实测值254.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(br s，1H)，3.72-3.54(m，3H)，2.35-2.20(m，1H)，1.93(dtd，J＝6.6，9.9，16.1Hz，2H)，1.81-1.70(m，1H)，1.66-1.55(m，3H)，1.45(s，9H)。
向叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-羟基己-2-基)氨基甲酸酯(5.50g，21.7mmol)和Cs2CO3(14.2g，43.4mmol)在MeCN(60mL)中的混合物加入丙烯酸乙基(11.8mL，109mmol)。将混合物在15℃下搅拌5小时。向混合物加入H2O(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80gSilica Flash Column，洗脱液：(0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基(S)-3-((2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己基)氧基)丙酸酯。LCMS m/z(M+H-Boc)：期望值254.1，实测值254.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(br s，1H)，4.21-4.12(m，2H)，3.73(t，J＝6.1Hz，2H)，3.52-3.39(m，2H)，2.57(t，J＝6.2Hz，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)，1.60-1.55(m，3H)，1.45(s，9H)，1.31-1.26(m，3H)。
在0℃下向经搅拌的LiAlH4(500mg，13.2mmol)在THF(30mL)中的溶液加入在THF(10mL)中的乙基(S)-3-((2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己基)氧基)丙酸酯(3.50g，9.90mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时。将反应物用H2O(0.5mL)、NaOH(15％，0.5mL)、H2O(1.5mL)稀释并在MgSO4上干燥，将滤液过滤并浓缩得到叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-(3-羟基丙氧基)己-2-基)氨基甲酸酯，其直接用于下一步。
向经搅拌的叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-(3-羟基丙氧基)己-2-基)氨基甲酸酯(2.50g，8.03mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(5.00mL，8.03mmol)。将反应物在15℃下搅拌1小时。将混合物浓缩得到(S)-3-((2-氨基-5,5-二氟己基)氧基)丙-1-醇，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值212.1，实测值212.1。
向(S)-3-((2-氨基-5,5-二氟己基)氧基)丙-1-醇(1.00g，4.73mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TEA(3.30mL，23.7mmol)、DMAP(0.145g，1.18mmol)和TBS-Cl(1.07g，7.10mmol)。将反应物在20℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(4mL)淬灭，用DCM(20mL×3)萃取，用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(20g/>Silica Flash Column，洗脱液：10％EtOAc/MeOH梯度)纯化得到(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5-二氟己-2-胺(A144)。LCMS m/z(M+H)：期望值326.2，实测值326.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.46(dd，J＝4.3，9.7Hz，1H)，3.37-3.32(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.02-1.88(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)，1.59(t，J＝18.5Hz，4H)，0.91(s，9H)。
中间体A145
((S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟-9-羟基壬-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A145)
向戊-4-炔-1-醇(10.0g，119mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入咪唑(16.19g，238mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(26.9g，178mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(300mL)中，用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g/>Silica Flash Column，洗脱液：(0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基二甲基(戊-4-炔-1-基氧基)硅烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.22(dt，J＝2.7，7.1Hz，2H)，1.87(t，J＝2.7Hz，1H)，1.72-1.61(m，2H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)
向-78℃的LiHMDS(52.3mL，52.3mmol)在己烷(160mL)中的溶液加入叔丁基二甲基(戊-4-炔-1-基氧基)硅烷(10.4g，52.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下加入在己烷(6mL)中的(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(A3，6.00g，26.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(40g/>Silica FlashColumn，洗脱液：(0-23％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(S)-N-((S)-9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟壬5-炔-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向(S)-N-((S)-9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟壬5-炔-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.00g，14.03mmol)在MeOH(60mL)中的溶液加入Pd(OH)2(1.97g，2.81mmol)并在H2(50psi)气氛下在30℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤并浓缩得到(S)-N-((S,E)-9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟壬5-烯-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其不经纯化用于下一步。
向(S)-N-((S,E)-9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟壬5-烯-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.00g，14.0mmol)在MeOH(60mL)中的溶液加入Pd(OH)2(6.86g，9.78mmol)并在H2(50psi)气氛下在30℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：(25-30％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(S)-N-((R)-9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(t，J＝6.5Hz，2H)，3.37-3.22(m，1H)，2.95(br d，J＝6.7Hz，1H)，2.29-2.03(m，2H)，1.92-1.78(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.52(qd，J＝6.7，13.3Hz，3H)，1.43-1.29(m，4H)，1.22(s，10H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)
向(S)-N-((R)-9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.50g，5.79mmol)在THF(40mL)中的溶液加入TBAF(11.6mL，11.6mmol)(1M，在THF中)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(25g/>Silica Flash Column，洗脱液：(80-90％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟-9-羟基壬-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A145)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.63(br d，J＝4.6Hz，2H)，3.35-3.22(m，1H)，2.98(br d，J＝6.9Hz，1H)，2.28-2.02(m，3H)，1.89-1.72(m，1H)，1.67-1.54(m，4H)，1.50-1.31(m，4H)，1.25-1.18(m，9H)
中间体A146
(R)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟癸-5-胺(A146)
在20℃下向乙基4-氧代戊酸酯(20.0g，139mmol)在DCM(250mL)中的溶液加入BAST(38.4mL，208mmol)。在N2下将混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物用饱和Na2CO3水溶液(100mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到乙基4,4-二氟戊酸酯。
在-78℃下向乙基4,4-二氟戊酸酯(5.00g，30.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入DIBAL-H(36.1mL，36.1mmol)，在N2保护下将所得混合物在-78℃下搅拌0.5小时。搅拌反应混合物，加水(3mL)，然后加入15％ NaOH(3mL)、水(8mL)、MgSO4，过滤。将滤液浓缩得到粗品4,4-二氟戊醛，其直接用于下一步。
在20℃下向4,4-二氟戊醛(3.67g，30.1mmol)在DCE(50mL)和DCM(200mL)中的溶液加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.01g，33.1mmol)、PPTS(0.755g，3.01mmol)和MgSO4(10.8g，90.0mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物过滤并浓缩得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱法(40g />Silica Flash Column，(洗脱液：20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(S,E)-N-(4,4-二氟亚戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值226.1，实测值225.7。
在-78℃下向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(44.4mL，44.4mmol)(1M，在THF中)在己烷(100mL)中的溶液加入(S,E)-N-(4,4-二氟亚戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.81g，44.4mmol)。在N2保护下将所得混合物在20℃下搅拌20分钟，然后加入在己烷(5mL)中的(S,E)-N-(4,4-二氟亚戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.00g，22.2mmol)。将反应物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15mL)，用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：(0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度)(SiO2，石油醚：EtOAc＝5:1)纯化得到N-((S)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟癸-6-炔-5-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值424.2，实测值424.2。
在20℃下向N-((S)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟癸-6-炔-5-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.60g，8.50mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入在乙醇中的Pd(OH)2(0.119g，0.850mmol)和10％Pd-C(0.090g，0.850mmol)的溶液。在H2气氛下将所得混合物在20℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤并浓缩得到N-((R)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟癸-5-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值427.9，实测值428.3。
向N-((R)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟癸-5-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.70g，6.31mmol)在THF(32mL和水(8mL)中的溶液加入DMAP(0.154g，1.263mmol)和Na2CO3(2.007g，18.94mmol)，将所得混合物在20℃下搅拌5分钟，然后加入I2(4.01g，15.78mmol)，在N2保护下将混合物在20℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(24g />Silica Flash Column，洗脱液：(0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度)(SiO2，EtOAc)纯化得到(R)-6-氨基-9,9-二氟癸-1-醇。LCMS m/z(M+H)：期望值324.3，实测值210.1。
向(R)-6-氨基-9,9-二氟癸-1-醇(2.80g，9.37mmol)在DCM(60mL)中的溶液加入TBS-Cl(2.54g，16.9mmol)、DMAP(0.286g，2.34mmol)和TEA(3.92mL，28.1mmol)，在N2保护下将所得混合物在37℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(40g />Silica Flash Column，洗脱液：(0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度)(SiO2，EtOAc)纯化得到(R)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟癸-5-胺(A146)。LCMS m/z(M+H)：期望值324.3，实测值324.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.72(br d，J＝4.7Hz，1H)，2.06-1.78(m，2H)，1.66-1.23(m，13H)，0.90(s，9H)，0.07-0.02(m，6H)
中间体A175
N-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A175)
以与方案A8步骤1和2中所列出的程序相类似的方式由2-甲基噻唑-4-甲醛制备标题化合物。LC-MS：433.4(M+1)。
中间体A176
4-硝基苯基(S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸酯(A176)
步骤1：4-硝基苯基(S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸酯(A176)
将(S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(30mg，0.279mmol)溶解于DCM(697μl)，用饱和NaHCO3(697μl)和4-硝基苯基氯甲酸酯(84mg，0.418mmol)处理，在室温下搅拌18小时。后处理(Work-up)包括用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并蒸发得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(0-30％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到4-硝基苯基(S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸酯(A176)。LC-MS：237.9(M+1)。
中间体B5
(R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B5)
方案B1
步骤1：(R,E)-N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (B2)
向4-溴-5-甲氧基皮考林醛(B1，200mg，0.926mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(135mg，1.111mmol)在THF(3mL)中的溶液加入四乙氧基钛(1056mg，4.63mmol)。将反应物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物盐水(3mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的50％ EtOAc)纯化粗品得到(R,E)-N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B2)。LC-MS：319.1，321.1(M+1)。
步骤2：(R,E)-N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (B3)
向0℃的(R,E)-N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B2，260mg，0.774mmol)在THF(3mL)中的溶液加入甲基溴化镁(2.063mL，6.19mmol)(3M，在Et2O中)。在氮气下将反应物在0℃搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭，用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的50％ EtOAc)得到纯化粗品(R,E)-N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B3)。LC-MS：335.1，337.1(M+1)。
步骤3：(R)-N-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(B4)
在氮气下，在0℃下向(R,E)-N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B3，mg，0.652mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入氢化钠(39.1mg，0.978mmol)(60％，在矿物油中)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入碘乙烷(203mg，1.303mmol)，将反应物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(5mL)中，用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的70％ EtOAc)纯化粗品得到(R)-N-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B4)。
LC-MS：363.1，365.1(M+1)。
步骤4：(R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B5)
将(R)-N-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B4，466mg，1.283mmol)溶解于MeOH(6413μL)，加入HCl(321μL，1.283mmol)(4M，在二噁烷中)。将反应物在室温下搅拌20分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩并用DCM旋蒸两次得到HCl盐形式的(R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B5)。LC-MS：259.2，261.2(M+1)
中间体B10
(R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B10)
方案B2
步骤1：(R,E)-N-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B7)
向室温的4-溴皮考林醛(B6，5.18g，27.8mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.75g，55.7mmol)在DCM(111mL)中的溶液加入硫酸铜(II)(19.56g，123mmol)，将溶液搅拌68小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM(3×20mL)冲洗并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-60％ EtOAc梯度)纯化粗品得到(R,E)-N-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B7)。
LC-MS：289.1，291.1(M+1)。
步骤2：(R)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B8)
在20分钟内向-78℃的(R,E)-N-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B7，7.43g，25.7mmol)在THF(184mL)中的溶液滴加入甲基溴化镁(19.18mL，57.6mmol)(3M，在THF中)，将反应物在-78℃下搅拌1.5小时。反应物通过在-78℃下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，然后倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到(R)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B8)。LC-MS：305.1，307.1(M+1)。
步骤3：(R)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (B9)
向0℃的(R)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B8，7.07g，23.16mmol)在DMF(93mL)中的溶液加入氢化钠(60％，在矿物油中，1.390g，34.7mmol)，将溶液搅拌30分钟。然后加入碘乙烷(2.226mL，27.8mmol)，继续搅拌3小时。将反应物通过滴加水(50mL)淬灭，然后倒入水(300mL)中，用Et2O(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-60％ EtOAc梯度)纯化粗品得到(R)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B9)。LC-MS：333.0，335.0(M+1)。
步骤4：(R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B10)
向0℃的(R)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B9，4.37g，13.11mmol)在MeOH(26.2mL)中的溶液加入HCl(3.28mL，13.11mmol)(4M，在二噁烷中)，将反应物搅拌30分钟。将反应物浓缩并在高度真空下干燥得到HCl盐形式的(R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B10)。LC-MS：229.0，231.0(M+1)。
中间体B12，B14和B16
使用适当的醛，以与方案B1中所描述的用于合成中间体B5的方法相类似的方式合成以下表B1中的中间体。
表B1
*在(S)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B14)和(R)-N-((R)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B89)的合成中使用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在N-(1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B93)的合成中使用(RS)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
中间体B17
(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)硼 酸(B17)
方案B3
向(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B12，1g，3.14mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.593g，6.27mmol)和乙酸钾(0.923g，9.41mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加入XPhos Pd G2(0.123g，0.157mmol)，在氮气下将反应物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物过滤并浓缩得到硼酸酯B17，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：329.2(M+H)。
方案B4
向(R)-N-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B4，200mg，0.550mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(280mg，1.101mmol)和乙酸钾(162mg，1.651mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(40.3mg，0.055mmol)，在氮气下将反应物在80℃下搅拌4小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物过滤并浓缩得到硼酸酯B17，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：329.2(M+1)。
中间体B18
叔丁基(R)-(1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B18)
方案B5
将(R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B5，172mg，0.664mmol)溶解于DCM(6637μL)和Boc酸酐(185μL，0.796mmol)中，加入三乙胺(111μL，0.796mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。LCMS分析显示完全转化。将反应物用MeOH(3mL)淬灭并浓缩。将粗品通过ISCO柱色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B18)。LC-MS：359.2，361.2(M+1)。
中间体B19和B20
(R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(B19)
以与方案B2步骤4中所描述的用于合成中间体B10的方法相类似的方式由中间体B14制备中间体B19。LC-MS：258.9。260.9(M+1)。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，4.42(q，J＝6.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.11-3.00(m，1H)，2.98-2.81(m，1H)，1.67(d，J＝7.0Hz，3H)，1.29(t，J＝7.4Hz，3H)。
以与针对中间体B19所描述的相类似的方式，由适当的卤化物开始，制备以下表B19-1中的中间体。
(5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼 酸(B20)
以与方案B4中所描述的用于合成中间体B17的方法相类似的方式由中间体B14制备中间体B20。
LC-MS：329.3(M+1)。
中间体B27
(R)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B27)
方案B6
步骤1：(S,E)-N-((2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B22)
将2-氯异烟醛(B21，160g，1.13mol，1.0eq)溶解于THF(1.5L)。向溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(205g，1.70mol，1.5eq)和Ti(OEt)4(773g，3.39mol，703mL，3.0eq)。将反应物用氮气吹扫脱气，然后加热至70-80℃保持1小时。TLC显示一个极性更大的斑点的形成。将反应物用水(2.0L)淬灭，用EtOAc(2.0L)稀释。将两相混合物用乙酸乙酯(3×2.0L)萃取。将有机层合并，用盐水(2.0L)洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚梯度中1:20至1:3EtOAc)纯化粗品得到(S,E)-N-((2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B22)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.56-8.54(m，1H)，7.75 -7.70(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，1.62(s，9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B23)和 (S)-N-((S)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B24)
将(S,E)-N-((2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B22，220g，899mmol)溶解于THF(2.2L)，将溶液用氮气吹扫脱气，然后冷却至-60℃至-70℃。在-60℃至-70℃下向反应滴加MeMgBr(900mL，2.7mol)(3.0M，在THF中)。将反应物在-60℃至-70℃下搅拌1小时。TLC显示一个极性更大的斑点的形成。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(2L)淬灭，用EtOAc(2L)稀释，用EtAOc(3×2L)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的1:20至1:3EtOAc梯度)纯化粗品得到(S)-N-((R)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B23)和(S)-N-((S)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B24)的混合物。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.37-8.35(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，3.51-3.38,(m，1H)，1.53-1.51(m，3H)，1.25-1.23(m，9H)。
步骤3：(S)-N-((R)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (B25)和(S)-N-((S)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B26)
将(S)-N-((R)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B23)和(S)-N-((S)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B24)的混合物溶解于THF(800mL)和DMF(80mL)，将溶液用氮气吹扫脱气，然后冷却至0-5℃。分10份加入氢化钠(24.5g，613mmol)(60％，在矿物油中)，将反应物在0-5℃下搅拌30分钟。加入碘乙烷(95.7g，613mmol)，将反应物在15℃-室温下搅拌2小时。TLC显示一个新斑点的形成。将反应物用水淬灭(2L)，用EtOAc(2L)稀释，用EtOAc萃取(3×2L)。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的35％-55％的ACN，包含0.1％TFA作为改性剂)纯化得到分离的(S)-N-((R)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B25)和(S)-N-((S)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B26)。B25：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.32-8.31(m，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，1.60(d，J＝3.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。1.21(s，9H)。B26：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35-8.33(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，4.63-4.58(m，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，1.60(d，J＝3.2Hz，3H)，1.26(s，9H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：(R)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B27)
将(S)-N-((R)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B25，15.0g，0.05mmol)溶解于MeOH(50mL)，将溶液冷却至0-5℃。加入HCl(200mL，800mmol)(4M，在EtOAc中)，将反应物在0-5℃下搅拌2小时。TLC显示一个极性更大的斑点的形成。将反应物浓缩。将粗品用EtOAc(30mL)在室温下浆化2小时。将浆液过滤得到HCl盐形式的(R)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B27)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ：10.03(s，1H)，9.60(s，1H)，8.50-8.48(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.72-7.70(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，2.90-2.86(m，1H)，2.72-2.69(m，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体B31
(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
方案B7
步骤1：4-氯-5-甲基皮考林醛(B30)
在-78℃下向乙基4-氯-5-甲基皮考林酯(B29，1.2g，6.01mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液缓慢加入DIBAL-H(9.02mL，9.02mmol)(1.0M，在甲苯中)，在氮气下将反应物在-78℃下搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(50mL)中，用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-氯-5-甲基皮考林醛(B30)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：156.2(M+1)。
(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (B31)
以与方案B1中所描述的用于合成中间体B4的方法相类似的方式制备中间体B31。LC-MS：303.2(M+1)。1H NMRδ8.37(s，1H)，7.35(s，1H)，4.64(q，J＝6.8Hz，1H)，3.29-3.17(m，1H)，2.93(qd，J＝6.9，14.3Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.09(m，12H)
中间体B33
1-(6-氯嘧啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B33)
方案B8
向1-(6-氯嘧啶-4-基)乙-1-酮(B32，460mg，2.94mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入硫酸镁(707mg，5.88mmol)、乙胺(2.0M，在THF中，7.35mL，14.69mmol)和乙酸(0.673mL，11.75mmol)。将反应物加热至90℃保持1小时，然后冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(369mg，5.88mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应物冷却并倒入0.5NNaOH水溶液(60mL)中，用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B33)。LC-MS：186.1(M+1)。
中间体B35
1-(2-氯吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B35)
方案B9
步骤1：1-(2-氯吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B35)
将溶解于EtOH(20mL)、用硫酸镁(820mg，6.81mmol)和乙胺(8.52mL，17.03mmol)(2.0M，在THF中)处理的1-(2-氯吡啶-4-基)乙-1-酮(B34，530mg，3.41mmol)装入可密封小瓶。加入乙酸(0.780mL，13.63mmol)，将反应物加热至50℃保持1小时。将反应物冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(428mg，6.81mmol)加入并继续搅拌20小时。将反应物通过Celite盘过滤，用EtOAc(3×20mL)冲洗并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在DCM中的0-15％ NH4OH/MeOH100:1混合物)纯化粗品得到1-(2-氯吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B35)。LC-MS：185.1(M+1)。
中间体B43
(R)-1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺(B43)
方案B10
步骤1：甲基5-溴-6-羟基哒嗪-3-甲酸酯(B37)
向甲基6-羟基哒嗪-3-甲酸酯(B36，5g，162mmol)在AcOH(250mL)中的溶液缓慢加入乙酸钾(80g，811mmol)和溴(104g，649mmol)，将反应物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝8，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到甲基5-溴-6-羟基哒嗪-3-甲酸酯(B37)，其不经纯化直接用于下一步。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，3.91(s，3H)。
步骤2：甲基5,6-二氯哒嗪-3-甲酸酯(B38)
将5-溴-6-羟基哒嗪-3-甲酸酯(B37，15g，64.4mmol)在POCl3(150mL)中的溶液110℃搅拌3小时。LCMS显示完全转化。将反应物浓缩得到甲基5,6-二氯哒嗪-3-甲酸酯(B38)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤3：甲基5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸酯(B39)
将甲基5,6-二氯哒嗪-3-甲酸酯(B38，30g，145mmol)在MeOH(300mL)中的溶液在20℃下搅拌3小时。LCMS显示完全转化。将反应物浓缩并溶解于水(500mL)。加入饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝8，将反应物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯梯度)纯化粗品得到甲基5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸酯(B39)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，4.30(s，3H)，4.04(s，3H)。
步骤4：1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙-1-酮(B40)
在-78℃下向甲基5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸酯(B39，4g，19.74mmol)在THF(40mL)中的溶液加入甲基溴化镁(13.16mL，39.5mmol)，将反应物在-78℃下搅拌4小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用洗涤(30mL)盐水，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-16％ EtOAc梯度)纯化粗品得到1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙-1-酮(B40)。
1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺(B41)
以与方案B8中所描述用于合成中间体B33的方法相类似的方式制备中间体B41。1HNMR：(500MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，4.25-4.15(m，3H)，4.14-4.04(m，1H)，2.60(qd，J＝7.1，11.4Hz，1H)，2.46(qd，J＝7.2，11.3Hz，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)
(R)-1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺(B43)
1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺(B41)的2个对映异构体通过手性SFC分离(Daicel Chiralpack AY-H柱，20％ EtOH，80％CO2，0.1％NH3H2O作为添加剂)分离成(R)-1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺(B43)及其对映异构体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，4.14(s，3H)，4.03(q，J＝6.8Hz，1H)，2.51(qd，J＝7.2，11.5Hz，1H)，2.38(qd，J＝7.2，11.4Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)。
中间体B48
1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B48)
方案B11
步骤1：5-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶(B45)
将2-氯-5-甲氧基-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶(B44，1.7g，6.52mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(1.061g，7.17mmol)和Na2CO3(1.382g，13.04mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液在室温下用氮气吹扫，加入Pd(dppf)Cl2(0.266g，0.326mmol)。在氮气下将反应物在90℃下加热10小时。TLC显示几乎完全转化为所期望的产物。将反应物冷却，用水稀释，用EtOAc(5×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的10％ EtOAc)纯化粗品得到5-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶(B45)。LC-MS：m/z(M+H)：实测值267.1，期望值267.1。
步骤2：1-(5-甲氧基-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮(B46)
在0℃下向5-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-嘧啶(B45，3.2g，12.01mmol)在THF(50mL)中的溶液加入氧化锇(VIII)(0.15g，0.601mmol)(1％水溶液)，将反应物搅拌30分钟。然后加入高碘酸钠(10.28g，48.0mmol)，将反应物在20℃下搅拌12小时。LCMS分析显示所期望的产物的形成。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2SO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的30％EtOAc，)纯化粗品得到1-(5-甲氧基-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮。
步骤3：1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮(B47)
在氮气下向1-(5-甲氧基-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮(B46，2g，7.45mmol)加入三氯氧磷(12.57g，82mmol)。将反应物在80℃下搅拌回流3小时。TLC显示起始物料的消耗和一个新斑点的形成。将反应物浓缩。将残余物倒入水(150mL)中。用Na2CO3中和，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的55％EtOAc，)纯化粗品得到1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮(B47)。LC-MS：186.9(M+1)。
1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B48)
以与方案B8中所描述的用于合成中间体B33的方法相类似的方式制备中间体B48。LC-MS：216.1(M+1)。
中间体B51
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B51)
方案B12
步骤1：1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(B50)
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(B49，606mg，3.72mmol)在二噁烷(33mL)中的溶液用氮气脱气。加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.884mL，5.58mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(430mg，0.372mmol)加入，将反应物在100℃下加热3小时。将反应物冷却至室温，加入10％HCl水溶液(1mL)，继续搅拌1小时。将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品。将所期望的产物合并得到1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(B50)。LC-MS：171.0(M+1)。
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(B51)
以与方案B8中所描述的用于合成中间体B33的方法相类似的方式制备中间体B51。LC-MS：200.1(M+1)。
中间体B53
由适当的卤化物开始，以与方案B12和B8中所描述的用于合成中间体B51的方法相类似的方式制备以下表B2中的中间体。
表B2
中间体B58
(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(B58)
方案B13
步骤1：1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(B55)
向冷却至0℃的2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(B54，3g，9.56mmol)在THF(30mL)中的溶液加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.084g，10.51mmol)，然后加入异丙基氯化镁(7.17mL，14.33mmol)。将溶液在0℃至20℃下搅拌3小时。TLC显示完全转化。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-25％ EtOAc梯度)纯化粗品得到1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(B55)。
步骤2：(R,E)-N-(1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
向1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(B55，1.5g，6.52mmol)在THF(30mL)中的溶液加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.580g，13.04mmol)和四异丙氧基钛(11.12g，39.1mmol)。将反应物在75℃下搅拌5小时。TLC显示完全转化。将反应物倒入盐水(100mL)中，在过滤所形成的固体之后分离层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的20-50％EtOAc梯度)纯化粗品得到(R,E)-N-(1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B56)。
步骤3：(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
在-10℃下向(R,E)-N-(1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B56，1.3g，3.90mmol)在THF(20mL)中的溶液加入NaBH4(0.443g，11.70mmol)，在氮气下将反应物在-10℃下搅拌5小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-30％EtOAc梯度)纯化粗品得到(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B57)。LC-MS：335.3。337.3(M+1)。
步骤4：(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺
在氮气和0℃下向(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B57，0.8g，2.386mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入氢化钠(260mg，6.50mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入碘乙烷(744mg，4.77mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(20mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的30-70％ EtOAc梯度)纯化粗品得到(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B58)。LC-MS：364.5。366.5(M+1)。
中间体B61
(R)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
方案B14
步骤1：1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(B60)
向3,5-二溴-2-甲基吡啶(B59，20g，80mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡烷(25.9g，71.7mmol)和双(三苯基膦)-二氯化钯(II)(2.80g，3.99mmol)。将反应物在100℃下搅拌10小时。LCMS显示完全转化。将反应物冷却至20℃，加入HCl(100mL)(4M，在二噁烷中)，将反应物搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物10％KF水溶液(300mL)中，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的54％ EtOAc)纯化粗品得到1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(B60)。LC-MS：214.1，216.1(M+1)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝1.7Hz，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，2.87-2.64(m，3H)，2.60-2.53(m，3H)
(R)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
以与方案B13中最后三步所描述的用于合成中间体B58的方法相类似的方式制备中间体B61。在步骤3中，使用DIBAL-H代替NaHB4。LC-MS：347.1，349.1(M+1)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，4.53(br d，J＝6.4Hz，1H)，3.23(qd，J＝7.3，14.7Hz，1H)，2.93-2.74(m，1H)，2.63(s，3H)，1.68-1.56(m，3H)，1.33-1.13(m，3H)，1.09-1.01(m，9H)
中间体B65
叔丁基乙基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸 酯(B65)
方案B15
步骤1：N-(3-溴苄基)乙胺(B63)
向1-溴-3-(溴甲基)苯(B62，10g，40.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入乙胺(18.04g，400mmol)，将反应物在室温下搅拌4小时。TLC显示一个新斑点的形成。将反应物浓缩得到N-(3-溴苄基)乙胺(B63)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤2：叔丁基(3-溴苄基)(乙基)氨基甲酸酯(B64)
向N-(3-溴苄基)乙胺(B63，8.57g，40.0mmol)在DCM中的(100mL)溶液加入TEA(16.74mL，120mmol)和Boc酸酐(17.5g，80mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(200mL)中，用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-10％ EtOAc梯度)纯化粗品得到叔丁基(3-溴苄基)(乙基)氨基甲酸酯(B64)。
LC-MS：258.1，260.1(M+1-tBu)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.10(m，4H)，4.37(br s，2H)，3.38-3.06(m，2H)，1.49-1.40(m，9H)，1.14-1.00(m，3H)。
步骤3：叔丁基乙基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨 基甲酸酯(B65)
向叔丁基(3-溴苄基)(乙基)氨基甲酸酯(B64，2g，6.37mmol)在二噁烷(35mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.10g，8.27mmol)、KOAc(1.25g，12.74mmol)和PdCl2(dppf)(0.466g，0.637mmol)。在氮气下将反应物在80℃下搅拌5小时。LCMS显示所期望的产物的形成。所得的叔丁基乙基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸酯(B65)的溶液不经纯化用于下一步。
LC-MS：实测值306.2(M+1-tBu)。
中间体B69-B71和B73
方案B16
步骤1：N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)乙胺(B67)
将4-溴-5-甲氧基皮考林醛(B66，100mg，0.463mmol)在乙胺(209mg，4.63mmol)中的溶液在20℃下搅拌2小时。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于MeOH(1mL)并在0℃下加入硼氢化钠(35.0mg，0.926mmol)。将反应物在0℃下搅拌，然后使其升温至20℃保持1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用HCl(4M，在二噁烷中)淬灭以将pH调整至7。所得的N-((4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)乙胺(B67)的溶液不经纯化用于下一步。
由适当的卤化物开始，以与方案B15中所描述的用于合成中间体B65的方法相类似的方式合成以下表B3中的中间体。
表B3
*在Boc保护和硼化之间，(R)-1-(3-溴苯基)乙-1-胺(B72)到硼酸B73的转化包括如针对方案B13步骤4中中间体B57到中间体B58的转化所描述的，用碘乙烷进行N烷基化。
中间体B76
1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(B76)
方案B17
步骤1：1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(B74)
在15℃下将4-氯-5-甲氧基皮考林醛(B11，140g，816mmol)、CF3SiMe3(232g，1.63mol)和K2CO3(45.1g，326mmol)合并在DMF(1.00L)中。将反应物在15℃下搅拌12小时。TLC显示完全转化。将反应物1M HCl水溶液(1L)，在15℃下再搅拌15分钟。然后使用固体NaHCO3将pH调整至7-8。将反应物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(B74)，其不经纯化直接用于下一步。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.45(s，1H)，5.08(s，1H)，4.95(s，1H)，4.04(s，3H)
步骤2：1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(B75)
在15℃下将1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(B74，179g，741mmol)和MnO2(258g，2.96mol)合并在二噁烷(1.1L)中。将反应物加热至100℃保持12小时。LCMS显示完全转化。将反应物通过Celite过滤，用EtOAc(3L)冲洗。将滤液浓缩得到1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(B75)，其不经纯化直接用于下一步。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.20(s，1H)，4.12(s，3H)
步骤3：1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(B76)
在15℃下将1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(B75，126g，526mmol)、EtNH2(119g，2.63mol，172mL，5.00eq)和TiCl 4 (200g，1.05mol，2.00eq)合并在DCM(760mL)。将反应物在15℃下搅拌12小时。向反应物分批加入NaBH3CN(99.2g，1.58mol)，将反应物在15℃下再搅拌2小时。TLC显示完全转化。将反应物MeOH(550mL)中，在15℃下搅拌30分钟。然后用5M NaOH水溶液将pH调整至10。然后将反应物通过Celite过滤，用DCM(2L)冲洗并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的3-100％ EtOAc)纯化粗品得到1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(B76)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.44(s，1H)，4.18(q，J＝14.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)
中间体B80
1-(2-氯噻唑-5-基)-N-乙基乙-1-胺(B80)
方案B18
步骤1：(E)-N-((2-氯噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B78)
将2-氯噻唑-5-甲醛(B77，250mg，1.694mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(411mg，3.39mmol)和CuSO4(1190mg，7.45mmol)合并在DCM(8mL)中，将反应物在室温下过夜搅拌。然后将反应物用DCM稀释，通过Celite盘过滤(用DCM洗涤)。将滤液浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-25％ EtOAc梯度)纯化粗品得到(E)-N-((2-氯噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B78)。LC-MS：250.9(M+1)。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.93(s，1H)，1.24(s，9H)。
步骤2：N-(1-(2-氯噻唑-5-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B79)
将(E)-N-((2-氯噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B78，103mg，0.411mmol)在THF(2mL)中的溶液冷却至0℃。向该溶液缓慢加入MeMgBr(0.21mL，0.630mmol)(3M，在Et2O中)，将反应物在0℃下搅拌小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后升温至室温。将所得混合物用H2O稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到N-(1-(2-氯噻唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺其不经纯化直接用于下一步。
将粗品N-(1-(2-氯噻唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(110mg，0.411mmol)溶解于THF(2mL)中。在室温下向该溶液加入NaH(32.9mg，0.822mmol)(60％矿物油)。在气体逸出停止后加入碘乙烷(0.13mL，1.609mmol)，在室温下继续搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用H2O稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到N-(1-(2-氯噻唑-5-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B79)。LC-MS：295.0(M+1)。
步骤3：1-(2-氯噻唑-5-基)-N-乙基乙-1-胺(B80)
将N-(1-(2-氯噻唑-5-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B79，61mg，0.207mmol)溶解于HCl(1.5mL)(4M，在二噁烷中)中，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩得到1-(2-氯噻唑-5-基)-N-乙基乙-1-胺(B80)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：191.0(M+1)。
中间体B84
1-(5-氯噻唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B84)
方案B19
步骤1：1-(5-氯噻唑-2-基)乙-1-醇(B82)
在0℃下向5-氯噻唑-2-甲醛(B81，250mg，1.694mmol)在THF(8mL)中的溶液缓慢加入MeMgBr(0.85mL，2.55mmol)(3M，在Et2O中)。将反应物在0℃下搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后升温至室温，用H2O稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到1-(5-氯噻唑-2-基)乙-1-醇(B82)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：163.9(M+1)。
步骤2：1-(5-氯噻唑-2-基)乙-1-酮(B83)
将1-(5-氯噻唑-2-基)乙-1-醇(B82，0.277g，1.694mmol)溶解于CHCl3(8mL)，加入MnO2(0.74g，8.51mmol)。将反应物加热至回流过夜。将反应物冷却至室温，用CHCl3稀释并通过Celite过滤，用CHCl3洗涤。将滤液浓缩得到1-(5-氯噻唑-2-基)乙-1-酮(B83)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤3：1-(5-氯噻唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B84)
向在微波小瓶中的1-(5-氯噻唑-2-基)乙-1-酮(B83，218mg，1.349mmol)在EtOH(7mL)中的溶液加入在THF中的2M乙胺(3.4mL，6.80mmol)、AcOH(0.39mL，6.81mmol)、MgSO4(325mg，2.70mmol)，然后加入NaBH3CN(170mg，2.70mmol)。将小瓶密封，然后通过常规加热加热至80℃过夜。将反应物冷却至室温，然后用EtOH稀释，通过Celite过滤(用EtOH洗涤)。将滤液浓缩。将粗品溶解于20mL 1:1DCM:TEA，然后浓缩。然后将该粗品通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到混合的流分(fractions)。将含产物的流分合并然后浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的5-50％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到1-(5-氯噻唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺(B84)。LC-MS：191.0(M+1)。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，4.65(q，J＝6.9Hz，1H)，3.10(qt，J＝7.4，3.8Hz，2H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体B87
1-(6-氯嘧啶-4-基)乙-1-酮(B87)
方案B20
步骤1：4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(B86)
向4,6-二氯嘧啶(B85，10g，67.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(24.24g，67.1mmol)和Pd(Ph3P)4(7.76g，6.71mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。TLC显示新斑点的形成。将反应物倒入水(200mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-4％ EtOAc梯度)纯化粗品得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(B86)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.65(s，1H)，5.70(d，J＝2.3Hz，1H)，4.56(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：1-(6-氯嘧啶-4-基)乙-1-酮(B87)
将4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(B86，3.5g，18.96mmol)在丙酮(40mL)中的溶液加入HCl(56.9mL，114mmol)(2M，在HCl中)，将反应物在20℃下搅拌3小时。TLC显示完全转化。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-3％ EtOAc梯度)纯化得到1-(6-氯嘧啶-4-基)乙-1-酮(B87)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(d，J＝0.8Hz，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，2.72(s，3H)。
中间体B88
(R)-(2-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)硼酸(B88)
在0℃下向(4-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(2g，12.38mmol)在DCM中的(50mL)中的溶液加入Dess-Martin高价碘化物(5.78g，13.62mmol)。将混合物在0℃至20℃下搅拌3小时。将混合物用NaHCO3(30mL)和H2O(50mL)淬灭并过滤，然后用DCM(50mL×3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash Column，洗脱液：5％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到4-氯-5-氟皮考林醛。LCMS m/z(M+H)：期望值160.0，实测值160.1。
向4-氯-5-氟皮考林醛(1.7g，10.66mmol)在DCE(50mL)中的溶液加入MgSO4(7.69g，63.9mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.550g，12.79mmol)和PPTS(0.268g，1.066mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(20g />Silica Flash Column，洗脱液：50％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(R,E)-N-((4-氯-5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值263.0，实测值263.0。1H NMR 5044576-0127-1(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝15.9Hz，2H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，1.28-1.16(m，9H)
向(R,E)-N-((4-氯-5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.95g，7.42mmol)在THF(50mL)中的溶液加入甲基溴化镁(9.90mL，29.7mmol)(3M，在Et2O中)。在N2保护下将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入NH4Cl(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash Column，洗脱液：60％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值279.1，实测值279.1。
在0℃和N2下向(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.7g，6.10mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入NaH(0.488g，12.20mmol)(60重量％)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，加入碘乙烷(0.976mL，12.20mmol)并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(150mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash Column，洗脱液：60％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值307.1，实测值307.0。
在0℃下向(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g，5.21mmol)在MeOH(40mL)中的溶液加入AcCl(0.742mL，10.43mmol)。将反应物在0℃至25℃下搅拌2小时。加入Et3N以将pH调整至7-8，然后将反应混合物减压浓缩得到(R)-1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值203.1，实测值203.0。
在0℃下向(R)-1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(1g，4.93mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入Et3N(2.063mL，14.80mmol)和Boc-酸酐(1.719mL，7.40mmol)。将反应物在0℃至25℃下搅拌14小时。将混合物用H2O(100mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(20g />Silica Flash Column，洗脱液：10％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值303.1，实测值303.0。
向叔丁基(R)-(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(300mg，0.991mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(327mg，1.288mmol)、乙酸钾(292mg，2.97mmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(78mg，0.099mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌12小时。所得的(R)-(2-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)硼酸(B88)在二噁烷中的粗品混合物不经纯化就使用。LCMSm/z(M+H)：期望值313.2，实测值313.1。
中间体B89
(R)-(2-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)吡啶-4-基)硼酸(B89)
在0℃下向(R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺B10(3.44g，15.01mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入Et3N(6.28mL，45.0mmol)和Boc-酸酐(5.23mL，22.52mmol)。将反应物在0℃至25℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(50mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash Column，洗脱液：6％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M-100+H)：期望值329.1，实测值329.0。
向叔丁基(R)-(1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(3g，9.11mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.47g，13.67mmol)、乙酸钾(2.68g，27.3mmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(0.358g，0.456mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤并减压浓缩得到(R)-(2-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)吡啶-4-基)硼酸B89，其不经纯化就使用。LCMS m/z(M+H)：期望值295.2，实测值295.1。
中间体B91
叔丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B91)
在N2保护下向1-(2-溴吡啶-4-基)乙-1-胺(4g，0.00mmol)、TEA(4.87mL，34.9mmol)和BOC-酸酐(8.11mL，34.9mmol)在MeCN(100ml)中的溶液下加入DMAP(0.213g，1.746mmol)，所得混合物在25℃下搅拌10小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(25g />Silica Flash Column，洗脱液：15％ EtOAc/石油醚)纯化得到叔丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯。LRMS m/z(M+H)：期望值329.2，实测值329.2。
在0℃下向叔丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯(9.12g，30.3mmol)在DMF(150ml)中的溶液加入NaH(2.422g，60.6mmol)，然后在N2下将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后向混合物加入碘乙烷(9.45g，60.6mmol)，将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(150mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(120g />SilicaFlash Column，洗脱液：15-30％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B91)。LCMS m/z(M+H+2)：期望值331.0，实测值330.7。
中间体B92
2-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基吡啶(B92)
向-78℃的2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶(2.65g，16.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加2.5M丁基锂(7.22mL，18.0mmol)，将溶液-78℃下搅拌1小时。分批加入碘(4.62g，18.2mmol)，将溶液在2小时内升温至室温。混合物通过缓慢加入饱和亚硫酸氢钠(50mL)水溶液淬灭，用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到2-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基吡啶(B92)。LC-MS：288.0(M+1)。
中间体B95
叔丁基(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯
步骤1：1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮
以类似于C152的方式，使用2-溴-4-氯-5-氟吡啶和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷制备1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮。LC-MS：174.0
步骤2：1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺
以类似于C153的方式，使用1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮和乙胺制备1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺。LC-MS：203.0
步骤3：叔丁基(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B95)
向经搅拌的1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(2.20g，10.89mmol)和三乙胺(3.0mL，21.78mmol)在THF(27mL)中的溶液加入BOC-酸酐(2.61g，11.98mmol)，将所得溶液在室温下搅拌。如果必要的话，加入额外的BOC-酸酐直至通过LCMS测到反应完成。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机层浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-20％ EtOAc)纯化粗品得到叔丁基(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B95)。LC-MS：303.1
4-氯-5-氟皮考林醛(B96)
向室温的(4-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(B5，1.00g，6.19mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液分批加入Dess-Martin高价碘化物(2.63g，6.19mmol)，将反应物搅拌20分钟。加入饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟。将反应物用DCM萃取数次，将合并的有机层浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-20％ EtOAc)纯化粗品得到4-氯-5-氟皮考林醛(B96)。LC-MS：178.1(M+1+18)。
中间体B98
叔丁基(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(环丙基)氨基甲酸酯)
步骤1：N-(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)环丙胺
以类似于C153的方式，使用1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮和环丙胺制备N-(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)环丙胺。LC-MS：215.0
步骤2：叔丁基(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(环丙基)氨基甲酸酯(B98)
以类似于B95的方式，使用N-(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)环丙胺和Boc-酸酐制备叔丁基(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(环丙基)氨基甲酸酯(B98)。LC-MS：315.1
中间体C6
(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基 吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(C6)
方案C1
步骤1：3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(C2)
向6-甲基吡嗪-2-胺(C1，1g，9.16mmol)和吡啶(1.853mL，22.91mmol)在DCM(20mL)中的溶液滴加Br2(1.180mL，22.91mmol)。将反应物在室温下搅拌15小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液至pH为7，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(C2)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：268.0(M+1)。
步骤2：6,8-二溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C3)
向3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(C2，4g，14.99mmol)在水(40mL)和IPA(8mL)中的溶液加入2-氯乙醛(5.88g，30.0mmol)，将反应物在110℃下搅拌3小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(10mL)中，用Na2CO3调整至pH为8。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到6,8-二溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C3)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：292.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.31(dd，J＝4.70，1.57Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.41，1.37Hz，1H)，3.06(s，3H)。
步骤3：6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C4)
在-78℃下向丁-3-烯-1-醇(0.595g，8.25mmol)在THF(10mL)中的溶液加入丁基锂(3.30mL，8.25mmol)(2.5M，在己烷中)，将反应物在下-78℃搅拌30分钟。加入在THF(10mL)中的6,8-二溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C3，1.5g，4.12mmol)，将反应物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的35％EtOAc)纯化粗品得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C4)。
LC-MS：282.2，284.2(M+1)。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝0.78Hz，1H)，7.55(d，J＝1.17Hz，1H)，6.00-5.89(m，1H)，5.21(dd，J＝17.22，1.57Hz，1H)，5.12(d，J＝10.17Hz，1H)，4.58(t，J＝7.04Hz，2H)，2.72-2.67(m，2H)，2.66(s，3H)。
步骤4：N-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C5)
向6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C4，186mg，0.658mmol)、(5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(B20，180mg，0.548mmol)和Na2CO3(174mg，1.645mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(20.06mg，0.027mmol)。在氮气下将反应物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过制备型TLC(在石油醚中的50％EtOAc)纯化得到N-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C5)。LC-MS：486.3(M+1)。
步骤5：(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6- 甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(C6)
在0℃下向N-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C5，150mg，0.278mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入乙酰氯(0.059mL，0.834mmol)。将反应物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭至pH 7-8。将反应物浓缩得到HCl盐形式的(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(C6)，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：382.3(M+H＝1).
中间体C15-C18，C20和C21
方案C2
步骤1：8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(C8)
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(C7，1g，4.80mmol)在水(10mL)和2-丙醇(3mL)中的溶液加入2-氯乙醛(1.883g，9.59mmol)(40％，在水中)，将反应物在110℃下搅拌15小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(20mL)中，加入Na2CO3将pH调整至8。将混合物过滤得到8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(C8)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：232.1，234.1(M+1)。
方案C3
步骤1：乙基1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸酯(C10)
在0℃下向乙基1H-咪唑-2-甲酸酯(C9，20g，143mmol)在THF(300mL)中的溶液加入NaH(6.85g，171mmol)(60％，在矿物油中)，将反应物在室温下搅拌1小时。然后加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(39.8g，200mmol)，将反应物在室温下搅拌16小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(300mL)中，用EtOAc萃取(5×200mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(400mL)和盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到乙基1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸酯(C10)。LC-MS：156.1(M+1)。
步骤2：酯C11
在20℃下向乙基1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸酯(C10，12g，77mmol)在THF(150mL)和水(150mL)中的溶液加入氯甲酸乙酯(37.8g，348mmol)和Na2CO3(57.4g，541mmol)。将反应物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(300mL)中，用EtOAc萃取(3×300mL)。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的50％EtOAc)纯化粗品得到酯C11。LC-MS：300.0(M+1)。
1H NMR：(500MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，4.41-4.25(m，6H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.27-1.20(m，6H)。
步骤3：咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(C12)
向酯C11(6g，20.05mmol)在iPrOH(36mL)中的溶液加入氨水合物(96mL，20.05mmol)，将反应物在密封管中在120℃下搅拌8小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩，将粗品用MeOH：Et2O(1:10，60mL)洗涤并过滤得到咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(C12)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：153.0(M+1)。
步骤4：2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(C13)
向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(C12，3.4g，22.35mmol)在POCl3 (28mL)中的溶液加入三乙胺盐酸盐(6.15g，44.7mmol),，将反应物在120℃下搅拌16小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩，将粗品倒入冰水(30mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中和，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化粗品(在石油醚中的23％ EtOAc)得到2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(C13)。LC-MS：189.1(M+1)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.98(s，1H)。
方案C4
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇(2g，9.39mmol)在DMF(20ml)中的溶液加入4-溴丁-1-烯(1.267g，9.39mmol)和K2CO3(2.59g，18.78mmol)。将反应物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-50％EtOAc梯度)纯化粗品得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(C14)。LC-MS：268.9(M+1)。
使用适当的卤化物和核心(core)，以与方案C1中所描述的用于合成中间体C6的方法相类似的方式合成以下表C1中的中间体。对于中间体C15和C16，在步骤4中用K2CO3代替Na2CO3。对于中间体C18和C20，在步骤4中使用XPhos G2 Pd和K2CO3。
表C1
*对于中间体C19，将最后一步代替为方案C5中的最后一步以得到中间体C20。
方案C5
步骤1：(R)-1-(3-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯 基)-N-乙基乙-1-胺(C20)
将叔丁基(R)-(1-(3-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C19，350mg，0.800mmol)在MeOH(2mL)和HCl(2mL)(4M，在MeOH中)中的溶液在0℃下搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。使用NaHCO3将反应调整至pH为8。将反应物过滤并浓缩(R)-1-(3-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C20)。LC-MS：338.3(M+1)。
使用适当的卤化物和核心(core)，以与方案C1和C4中所描述的用于合成中间体C20的方法相类似的方式合成以下表C2中的中间体。对于中间体C21，在Suzuki偶联中使用XPhos Pd G2和K2CO3。
表C2
中间体C33
(5-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)硼酸 (C33)
方案C6
步骤1：5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(C23)
将2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(C22，3.1g，13.19mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和TEA(30mL)的混合物的溶液用氮气脱气。加入乙炔基三甲基硅烷(2.4mL，17.10mmol)、(PPh3)2PdCl2(0.463g，0.660mmol)和CuI(0.126g，0.660mmol)。将反应物用氮气脱气，然后加热至45℃过夜。然后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释。将混合物通过Celite盘过滤(用EtOAc洗涤)，然后将滤液浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-15％ EtOAc梯度)纯化粗品得到5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)-呋喃并[3,2-b]吡啶(C23)。LC-MS：206.1(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝0.9Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，2.65(s，3H)，0.36(s，9H)。
步骤2：5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物(C24)
在室温下向5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(C23，2.63g，12.81mmol)在DCM(60mL)中的溶液加入mCPBA(2.98g，17.29mmol)。4小时后，加入NEt3(5.4mL，38.7mmol)。5分钟后将反应物浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物(C24)。
LC-MS：222.1(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，2.63(s，3H)，0.37(s，9H)。
步骤3：7-氯-5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(C25)
向5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物(C24，2.975g，13.44mmol)在ACN(60mL)中的溶液加入POCl3(3.8mL，40.8mmol)，然后将反应物加热至回流过夜。然后将反应物冷却至室温，通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。完成淬灭后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，通过硅胶的短塞过滤(用DCM洗涤)。将滤液浓缩得到7-氯-5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(C25)。
LC-MS：240.1(M+1)。
步骤4：7-氯-5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物(C26)
在室温下向粗品7-氯-5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶(C25，2.58g，10.76mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入mCPBA(2.51g，14.55mmol)。2小时后，加入NEt3(4.50mL，32.3mmol)。5分钟后，将反应物浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到7-氯-5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物(C26)。LC-MS 256.0(M+1)。
步骤5：(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲醇(C27)
将7-氯-5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶4-oxide(C26，2.39g，9.34mmol)溶解于Ac2O(45mL)中，将反应物加热至100℃。90分钟后，将反应物冷却至室温，然后浓缩。将残余物溶解于庚烷中，然后浓缩(2×)得到溶解于EtOH(45mL)中的粗品。在室温下向该溶液中加入2M NaOH水溶液(14.1mL，28.2mmol)。90分钟后，将反应物浓缩。将残余物溶解于饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲醇(C27)。LC-MS：183.9(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，4.85(d，J＝5.1Hz，2H)，3.47(t，J＝5.3Hz，1H)。
步骤6：7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(C28)
向(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)甲醇(C27，1.32g，7.19mmol)在CHCl3(35mL)中的溶液加入MnO2(3.13g，35.9mmol)，将反应物加热至回流过夜。然后将反应物冷却至室温并通过Celite盘过滤(用CHCl3洗涤)。将滤液浓缩得到7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(C28)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：182.0(M+1)。
步骤7：1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-醇(C29)
将粗品7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(C28，1.11g，6.11mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃。向该溶液缓慢加入MeMgBr(2.65mL，7.95mmol)(3M，在Et2O中)。30分钟后，将反应升温至室温，然后用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-醇(C29)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：198.0(M+1)。
步骤8：1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮(C30)
向粗品1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-醇(C29，1.2g，6.07mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液加入MnO2(2.64g，30.4mmol)，然后将反应物加热至回流过夜。然后将反应物冷却至室温并通过Celite盘过滤(用CHCl3洗涤)。将滤液浓缩得到1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮(C30)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：196.0(M+1)。
步骤9：1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基乙-1-胺(C31)
将粗品1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮(C30，1.07g，5.47mmol)溶解于EtOH(40mL)中，然后转移至玻璃压力容器。向该溶液加入乙胺(13.7mL，27.4mmol)(2M，在THF中)、AcOH(1.6mL，27.9mmol)、MgSO4(1.32g，10.97mmol)，然后加入NaBH3CN(0.69g，10.98mmol)。将容器密封，然后加热至80℃过夜。将反应物冷却至室温，然后用EtOH稀释，通过Celite盘过滤(用EtOH洗涤)并将滤液浓缩。将残余物溶解于H2O，然后使用2M NaOH水溶液将pH调整至9。将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基乙-1-胺(C31)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：225.1(M+1)。
步骤10：叔丁基(1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯 (C32)
将1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基乙-1-胺(C31，1.275g，5.67mmol)溶解于DCM(30mL)中，然后在室温下加入Boc酸酐(1.61g，7.38mmol)。90分钟后，加入Boc酸酐(1.61g，7.38mmol)加入，在室温下继续搅拌。90分钟后，加入一小块(chip)DMAP，在室温下继续搅拌18小时。将反应物浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-25％ EtOAc梯度)纯化粗品得到叔丁基(1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C32)。LC-MS：325.1(M+1)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，5.53(bs，1H)，3.17(bs，2H)，1.65(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.02(bs，3H)。
步骤11：(5-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基) 硼酸(C33)
将叔丁基(1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C32，200mg，0.616mmol)、双(频哪醇合)二硼(235mg，0.924mmol)、KOAc(181mg，1.847mmol)和X-Phos G2 Pd(24mg，0.031mmol)合并在微波小瓶中。将小瓶密封，然后用氮气脱气。向该小瓶加入脱气的二噁烷(5mL)。移除进气口，然后将反应物通过常规加热加热至100℃过夜。然后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过Celite盘过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。通过制备型反相HPLC(在水中的5-95％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化粗品得到(5-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)硼酸(C33)。
LC-MS：335.1(M+1)。
中间体C37
(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37)
方案C7
步骤1：6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(C35)
向5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(C34，10g，48.0mmol)在水(100mL)和2-丙醇(20mL)中的溶液加入2-氯乙醛(37.7g，192mmol)(40重量％)，将反应物在110℃下搅拌15小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH为8，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的50％ EtOAc)纯化得到6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(C35)。LC-MS：233.7，235.7(M+1)。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.11(d，J＝1.0Hz，1H)，7.84(d，J＝1.0Hz，1H)。
步骤2：6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C36)
将丁-3-烯-1-醇(5.62mL，65.3mmol)溶解于DMF(150mL)，加入氢化钠(2.61g，65.3mmol)(60％，在矿物油中)。使反应0℃在下搅拌30分钟。在2分钟内向反应物加入在DMF(50mL)中的6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(C35，10.12g，43.5mmol)。将反应物在0℃下继续搅拌1小时。反应物通过滴加水(50mL)淬灭。然后将混合物倒入水(600mL)中，过滤出所得沉淀物。将固体用水(2×50mL)洗涤，干燥得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C36)。LC-MS 268.0，270.0(M+1)。
步骤3：(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37)
将6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C36，5.75g，21.45mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(10.89g，42.9mmol)和乙酸钾(8.42g，86mmol)合并在ACN(214mL)中，将溶液用氮气脱气。加入PCy3 Pd G2(2.53g，4.29mmol)，将反应密封并加热至90℃保持2小时。将反应物通过Celite过滤，用EtOAc(3×20mL)洗涤并浓缩。向所得粗品中加入ACN(50mL)，过滤出所得沉淀物，将滤液浓缩并真空浓缩得到(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：234.1(M+1)。
中间体C39
1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5- 基)-N-乙基乙-1-胺(C39)
方案C8
步骤1：叔丁基(1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并 [3,2-b]吡啶-5-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C38)
将叔丁基(1-(7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C32，50mg，0.154mmol)和粗品(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37，161mg，0.693mmol)合并在带有垫隔帽(septum cap)的螺帽小瓶中。向其中加入DME(1mL)和1M K3PO4水溶液(0.46mL，0.460mmol)。将混合物用氮气脱气，加入XPhos G2Pd(12mg，0.015mmol)。除去进气口，然后将反应物加热至60℃。1小时后，将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，然后通过Celite盘过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到需要额外纯化的物料(material)。将该物料通过制备型反相HPLC(在水中的5-95％ ACN，包含0.1％TFA作为改性剂)得到叔丁基(1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)(乙基)-氨基甲酸酯(C38)。LC-MS：478.2(M+1)1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.51(s，1H)，8.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(s，2H)，7.46(s，1H)，5.96(ddt，J＝17.0，10.2，6.8Hz，1H)，5.40(q，J＝7.2Hz，1H)，5.26(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.17(dd，J＝10.3，1.3Hz，1H)，4.77(dt，J＝13.4，6.6Hz，2H)，3.44(m，2H)，2.73(q，J＝6.7Hz，2H)，1.88(d，J＝7.1Hz，3H)，1.44-1.37(m，9H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b] 吡啶-5-基)-N-乙基乙-1-胺(C39)
将叔丁基(1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯、TFA(C38，38mg，0.064mmol)溶解于DCM(1mL)中。在室温下向其加入TFA(1mL)。1小时后，将反应物浓缩。将残余物溶解于1：1的DCM：庚烷，并浓缩(2×)得到TFA盐形式的1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基乙-1-胺(C39)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：378.2(M+1)。
中间体C45和C46
方案C9
步骤1：6,8-二溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C41)
将3,5-二溴吡嗪-2-胺(C40，1.2g，4.75mmol)和PPTS(0.119g，0.475mmol)合并在2-丙醇(10mL)中。向其中加入1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(0.97mL，7.15mmol)，然后将混合物加热至70℃过夜。将反应物冷却至室温，然后用NEt3稀释并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-50％ EtOAc梯度)纯化粗品得到6,8-二溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C41)。LC-MS：291.9(M+1)。
步骤2：6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C42)
将NaH(52mg，1.300mmol)(60％，在矿物油中)溶解于3mL DMF中。在室温下向其中滴加丁-3-烯-1-醇(0.115mL，1.340mmol)。30分钟后，加入6,8-二溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C41，250mg，0.859mmol)在DMF(1mL)中的溶液并在室温下继续搅拌过夜。将反应物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc梯度)纯化粗品得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C42)。LC-MS：283.9。285.9(M+1)。1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.33(s，1H)，5.92(ddt，J＝17.1，10.3，6.8Hz，1H)，5.19(dq，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.11(dq，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.58(t，J＝7.1Hz，2H)，2.68(qt，J＝7.1，1.3Hz，2H)，2.47(d，J＝0.7Hz，3H)。
使用适当的二卤化物，以与方案C9中所描述的用于合成卤化物C42的方法相类似的方式合成以下表C3中的中间体。
表C3
使用适当的卤化物和核心，以与方案C8中所描述的用于合成中间体C39的方法相类似的方式合成以下表C4中的中间体。在Suzuki偶联配偶体(Suzuki coupling partners)中，卤化物和硼酸互换，但是反应条件是类似的。
表C4
中间体C48
(R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1- 胺(C48)
方案C10
步骤1：N-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙 基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(sulfiamide)(C47)
向(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(B17，950mg，2.89mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液加入6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(C35，1009mg，4.34mmol)、Na2CO3(920mg，8.68mmol)和Pd(dppf)Cl2(106mg，0.145mmol)。将反应物在90℃下搅拌2小时。TLC显示新斑点的形成。将反应物倒入水(20mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(100％ EtOAc)纯化粗品得到N-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C47).
步骤2：(R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基 乙-1-胺(C48)
向N-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C47，100mg，0.229mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入乙酰氯(36.0mg，0.459mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩得到HCl盐形式的(R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C48)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：332.1(M+1)。
中间体C50和C52
方案C11
步骤1：叔丁基(R)-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨 基甲酸酯(C49)
向6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(C35，0.818g，3.52mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液加入(R)-叔丁基乙基(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸酯(B73，1.1g，2.93mmol)、Na2CO3(0.621g，5.86mmol)和PdCl2(dppf)(0.214g，0.293mmol)。将反应物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的30％ EtOAc)纯化粗品得到叔丁基(R)-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C49)。LC-MS：401.0(M+1)。
步骤2：(R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C50)
将叔丁基(R)-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)-氨基甲酸酯(C49，297mg，0.741mmol)用HCl(926μL，3.70mmol)(4M，在二噁烷中)处理，在室温下将反应物搅拌15分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩得到(R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C50)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：301.2(M+1)。
步骤3：叔丁基(R)-(1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基) (乙基)氨基甲酸酯(C51)
在0℃下向丙-2-烯-1-醇(304mg，5.24mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入氢化钠(126mg，5.24mmol)(60％，在矿物油中)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入叔丁基(R)-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C49，700mg，1.746mmol)，在0℃下将反应继续搅拌1小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到叔丁基(R)-(1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C51)，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：423.1(M+1)。
步骤4：(R)-1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1- 胺(C52)
向叔丁基(R)-(1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C51，680mg，1.609mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(5mL)，将反应物在室温下搅拌1小时。LCMS显示完全转化。将反应物浓缩得到TFA盐形式的(R)-1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C52)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：323.1(M+1)。
中间体C53-C55
使用适当的硼酸或硼酸酯与卤化物，以与方案C11中所描述的用于合成中间体C52的方法相类似的方式合成以下中间体。
表C5
中间体C59
(R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-甲氧基 吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C59)
方案C12
步骤1：4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-(甲基硫)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(C57)
在-78℃下向丁-3-烯-1-醇(0.539g，7.48mmol)在THF(10mL)中的溶液加入正丁基锂(2.99mL，7.48mmol)，将反应物在-78℃下搅拌30分钟。加入在THF(10mL)中的4-氯-2-(甲基硫)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(C56，1g，4.98mmol)，将反应物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用水(50mL)淬灭，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-27％ EtOAc梯度)纯化粗品得到4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-(甲基硫)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(C57)。LC-MS：237.2(M+1)。
步骤2：N-((R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2- 基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C58)
在10℃下向(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(B17，222mg，0.677mmol)和4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-(甲基硫)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(C57，160mg，0.677mmol)在THF(2mL)中的溶液加入噻吩-2-甲酸铜(i)(258mg，1.354mmol)、三(2-呋喃基)膦(31.4mg，0.135mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(124mg，0.135mmol)。在氮气下将反应物在50℃下搅拌15小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(10mL)中，用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过制备型TLC纯化(100％ EtOAc)得到N-((R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C58)。LC-MS：473.2(M+1)。
步骤3：(R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5- 甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C59)
向N-((R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C58，40mg，0.085mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入HCl(0.2mL)(4M，在二噁烷中)，将反应物在15℃下搅拌30分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩得到(R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C59)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：369.3(M+1)。
中间体C65
1-(4-(8-(烯丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)- N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(C65)
方案C13
步骤1：8-(苄氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C61)
将苄醇(779μL，7.50mmol)溶解于DMF(9519μL)，加入氢化钠(300mg，7.50mmol)(60％，在矿物油中)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入溶解于DMF(4759μL)且预冷却至0℃的6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C60，500mg，2.142mmol)，将反应物在0℃下继续搅拌1分钟。将反应物用盐水(30mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。LCMS分析显示所期望的产物的形成。将合并的有机流分用水(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗品通过反相制备型HPLC(10-95％ ACN：水，0.1％ TFA)纯化。将含产物的流分用饱和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取并浓缩得到8-(苄氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C61)。LC-MS：305.2，307.2(M+1)
步骤2：(8-(苄氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸(C62)
将8-(苄氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C61，400mg，1.311mmol)、双(频哪醇合)二硼(419mg，1.652mmol)、Pd(dppf)Cl2(48.0mg，0.066mmol)和乙酸钾(386mg，3.93mmol)合并在一起。加入二噁烷(9167μL)，将反应物用氮气脱气5分钟。然后将反应密封并加热至90℃保持3小时。LCMS分析显示完全转化。将反应物通过Celite过滤并浓缩。将粗品真空干燥5小时得到(8-(苄氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸(C62)，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：271.2(M+1)。
步骤3：6-(2-(1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(C63)
将1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(B76，176mg，0.656mmol)与(8-(苄氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸(C62，354mg，1.312mmol)和XPhos Pd G2(51.6mg，0.066mmol)合并在一起。将小瓶放入手套箱，加入磷酸三钾(2624μL，2.62mmol)(1M，在水中)和二噁烷(6560μL)。将小瓶密封，从手套箱中移出并加热至85℃保持18小时。LCMS分析显示所期望的产物的形成。将反应物通过Celite过滤并浓缩。将粗品通过ISCO柱色谱法(在己烷中的0-70％ EtOAc:EtOH 3:1混合物)纯化得到6-(2-(1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(C63)。
LC-MS：459.4(M+1)。
步骤4：6-(2-(1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(C64)
将1-(4-(8-(苄氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(C63，381mg，0.831mmol)溶解于MeOH(4.16E+04μL)，加入氢氧化钯(117mg，0.166mmol)(碳上负载20％)。在移除排气管之前将反应物用氢气脱气5分钟，反应在氢气球下进行30分钟。LCMS分析显示所期望的产物的形成。将反应物通过Celite过滤并浓缩得到6-(2-(1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(C64)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：369.3(M+1)。
步骤5：1-(4-(8-(烯丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶- 2-基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(C65)
将6-(2-(1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(C64，153mg，0.415mmol)溶解于NMP(2769μL)和烯丙基溴(71.9μL，0.831mmol)，加入氧化银(193mg，0.831mmol)。将小瓶密封，将反应物在微波炉中在100℃下加热5分钟。LCMS分析显示所期望的产物的形成。将反应物用DMSO(10mL)稀释，通过注射器过滤器来过滤，在反相制备型HPLC(10-95％ ACN:水，包含0.1％ TFA作为改性剂)上直接纯化。将含产物的流分用中和饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取并浓缩得到1-(4-(8-(烯丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺(C65)。LC-MS：409.4(M+1)
中间体C67-C69
使用适当的卤化物和核心，以与方案C13中所描述的用于合成中间体C65的方法相类似的方式合成以下表C6中的中间体。
表C6
/>
*在中间体C69的合成中使用与方案C5中导致中间体C20的脱保护相类似的最终Boc脱保护步骤。
中间体C74-C82
方案C14
步骤1：6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C70)
在-78℃下向丁-3-烯-1-醇(0.273mL，3.21mmol)在THF(4mL)中的溶液加入正丁基锂(1.199mL，3.00mmol)(2.5M，在己烷中)，将反应物在下-78℃搅拌30分钟。加入在THF(2mL)中的6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C60，500mg，2.142mmol)，将反应物在80℃下搅拌12小时。TLC显示新斑点的形成。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的50％ EtOAc)纯化粗品得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C70)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.53-8.19(m，2H)，5.92(tdd，J＝6.7，10.3，17.1Hz，1H)，5.30-5.09(m，2H)，4.71-4.62(m，2H)，2.70(q，J＝6.8Hz，2H)。
步骤2：(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸(C71)
向6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C70，380mg，1.412mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(717mg，2.82mmol)和乙酸钾(416mg，4.24mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(103mg，0.141mmol)，在氮气下将反应物在80℃下搅拌4小时。LCMS显示所期望的产物的形成。该所得的硼酸酯C71的溶液不经纯化用于下一步。LC-MS：235.2(M+1)。
以与方案C14中所描述的用于合成中间体C71的方法相类似的方式由适当的卤化物合成以下表C7中的硼酸酯/硼酸。对于中间体C72，使用XPhos G2 Pd代替Pd(dffp)Cl2。
表C7
方案C15
步骤1：N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧 基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C73)
向(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37，257mg，1.101mmol)在二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液加入(R)-N-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B4，200mg，0.550mmol)、Na2CO3(175mg，1.651mmol)和Pd(dppf)Cl2(40.3mg，0.055mmol)。将反应物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用EtOAc(3×3mL)萃取，用盐水(3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的80％ EtOAc)纯化粗品得到N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C73)。LC-MS：472.2(M+1)。
步骤2：(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基 吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C74)
向N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C73，100mg，0.212mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入乙酰氯(83mg，1.060mmol),，将反应物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩得到)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C74)an HCl盐，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：368.2(M+1)。
以与方案C15中所描述的用于合成中间体C74的方法相类似的方式由适当的卤化物和核心合成以下表C8中的中间体。对于中间体C75、C77和C82，在步骤1中使用XPhos PdG2和K2CO3。对于中间体C76，使用K2CO3代替Na2CO3。
表C8
/>
中间体C88
1-(6-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)- N-乙基乙-1-胺(C88)
方案C16
步骤1：5-溴-7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C84)
向丁-3-烯-1-醇(0.860g，11.92mmol)在THF(20mL)中的溶液加入正丁基锂(4.37mL，10.93mmol)(2.5M，在己烷)，然后在-78℃下加入在THF(10mL)中的5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(C83，2.3g，9.94mmol)，将反应物在80℃下搅拌15小时。LCMS所期望的产物的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-7％ EtOAc梯度)纯化粗品得到5-溴-7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C84)。LC-MS：267.1(M+1)。
步骤2：7-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C85)
向5-溴-7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C84，800mg，2.99mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(913mg，3.59mmol)、乙酸钾(735mg，7.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(219mg，0.299mmol)。将反应物在80℃下搅拌15小时。LCMS显示完全转化。将反应物过滤得到在二噁烷(10mL)中的7-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C85)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：315.2(M+1)。
步骤3：5-(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡 啶(C86)
向7-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C85，941mg，3.00mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪(802mg，3.00mmol)、Na2CO3(635mg，5.99mmol)和Pd(dppf)Cl2(219mg，0.300mmol)。将反应物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的25％ EtOAc)纯化粗品得到5-(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C86)。LC-MS：375.1，377.1(M+1)。
步骤4：1-(6-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基吡嗪- 2-基)乙-1-酮(C87)
向5-(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C86，420mg，1.119mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(606mg，1.679mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(129mg，0.112mmol)。将反应物在100℃下搅拌15小时。然后将反应物冷却至20℃，加入1M HCl水溶液(4mL)。将反应物在20℃下再搅拌3小时。LCMS所期望的产物的形成。将反应物倒入水(20mL)中，用饱和NaHCO3水溶液将pH调整至8。然后将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(33％ EtOAc，在石油醚中)纯化粗品得到1-(6-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)乙-1-酮(C87)。LC-MS：339.2(M+1)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝1.6Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.00(tdd，J＝6.7，10.2，17.1Hz，1H)，5.34-5.11(m，2H)，4.47(t，J＝7.0Hz，2H)，4.21(s，3H)，2.90-2.82(m，2H)，2.80-2.71(m，3H)
步骤5：1-(6-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基吡嗪- 2-基)-N-乙基乙-1-胺(C88)
在15℃下向1-(6-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)乙-1-酮(C87，170mg，0.502mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入乙胺(45.3mg，1.005mmol)、AcOH(2.88μL，0.050mmol)、MgSO4(121mg，1.005mmol)和NaBH3CN(63.1mg，1.005mmol)。将反应物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物过滤并浓缩得到1-(6-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C88)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：368.3(M+1)。
中间体C90和C92
以与方案C16中所描述的(最后三个步骤)用于合成中间体C88的方法相类似的方式由适当的卤化物和硼酸酯/硼酸合成以下表C9中的中间体。对于中间体C90，在Suzuki偶联中使用XPhos Pd G2。对于中间体C92，在Suzuki偶联中使用Pd(PPh3)4。
表C9
中间体C95
1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)-N-乙基乙- 1-胺(C95)
方案C17
步骤2：1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)乙- 1-酮(C94)
向(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(C72，20mL，7.40mmol)(0.37M，在二噁烷中)的溶液加入1-(6-氯嘧啶-4-基)乙-1-酮(B87，1159mg，7.40mmol)、Na2CO3(1569mg，14.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(541mg，0.740mmol)。将反应物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(50mL)中用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)乙-1-酮(C94)。
步骤3：1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)-N- 乙基乙-1-胺(C95)
向1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)乙-1-酮(C94，600mg，1.946mmol)in EtOH(10mL)的溶液加入乙胺(175mg，3.89mmol)、乙酸(11.69mg，0.195mmol)、MgSO4(1171mg，9.73mmol)和NaBH3CN(245mg，3.89mmol)。将反应物在90℃下搅拌2小时。LCMS显示完全转化。将反应物过滤并浓缩得到1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(C95)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：338.4(M+1)。
中间体C98
1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-N- 乙基乙-1-胺(C98)
方案C18
步骤1：1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2- 基)乙-1-酮(C97)
将1-(6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(C96，501mg，1.919mmol)、6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C36，633mg，2.360mmol)和磷酸钾(3.84mL，3.84mmol)(1M水溶液)在二噁烷(19mL)中的溶液用氮气脱气。加入X-Phos Pd G2(151mg，0.192mmol)，将反应物在55℃下加热1.5小时。将反应物倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc:EtOH 3:1混合物)纯化粗品得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(C97)。LC-MS：323.2(M+1)。
步骤2：1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2- 基)-N-乙基乙-1-胺(C98)
在微波小瓶中将1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(C97，480mg，1.489mmol)和MgSO4(358mg，2.98mmol)合并在EtOH(7445μL)中。向该小瓶中加入乙胺(3722μL，7.44mmol)(2M，在THF中)、AcOH(426μL，7.44mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(187mg，2.98mmol)。将小瓶盖上盖，然后在室温下搅拌7小时。3小时后再加入氰基硼氢化钠(40mg)。将反应物通过Celite过滤，用EtOH(2×10mL)冲洗并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在DCM中的0-20％ NH4OH/MeOH 100:1混合物)纯化粗品得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C98)。
LC-MS：352.3(M+1)。
中间体C110
1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)- N-乙基乙-1-胺(C110)
方案C19
步骤1：2-溴-5-甲氧基异烟醛(C100)
在-78℃下向2-溴-5-甲氧基吡啶(C99，24g，128mmol)在THF(20mL)中的溶液加入LDA(77mL，153mmol)(2M，在THF中)，将反应物在下-78℃搅拌30分钟，然后在-78℃下向上述溶液加入DMF(10.87mL，140mmol)。将反应物在-78℃下搅拌1小时。TLC显示完全转化。将反应物用水(300mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的7-10％ EtOAc梯度)纯化粗品得到2-溴-5-甲氧基异烟醛(C100)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(s，1H)，4.04(s，3H)。
步骤2：2-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮(3.101)
在20℃下将氯化锌(1.451mL，2.90mmol)(2M，在2-Me-THF中)加入至(E)-((4-甲氧基丁-1,3-二烯-2-基)氧基)三甲基硅烷(29.0mL，29.0mmol)(1M，在甲苯中)和2-溴-5-甲氧基异烟醛(C100，8.15g，37.7mmol)的溶液中。在搅拌1小时后，加入水(25mL)和TFA(2.5mL)，将反应剧烈搅拌3小时。TLC显示新斑点的形成。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯梯度)纯化粗品得到2-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮(C101)。LC-MS：284.1。286.1(M+1)。
步骤3：2-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-4H-吡喃-4-酮(C102)
向2-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮(C101，6g，21.12mmol)在甲苯(70mL)中的溶液加入DDQ(9.59g，42.2mmol)。将反应物在90℃下搅拌12小时。TLC显示起始物料的消耗和新斑点的形成。将反应混合物倒入DCM(300mL)，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品悬浮在石油醚(50mL)中，搅拌30分钟。将混合物过滤得到2-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-4H-吡喃-4-酮(C102)。LC-MS：281.9，283.9(M+1)。
步骤4：5-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-硫醇(C103)
在氮气和0℃下向2-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-4H-吡喃-4-酮(C102，500mg，1.772mmol)和氨基硫脲(242mg，2.66mmol)在MeOH(20mL)中的混合物加入浓HCl(0.4mL)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，在20℃下搅拌15分钟，在80℃搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。所得的5-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-硫醇(C103)的溶液不经纯化用于下一步。LC-MS：336.9。338.9(M+1)。
步骤5：5-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶(C104)
在0℃下向5-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-硫醇(C103，204mL，17.73mmol)(0.087M，在MeOH中)和氢氧化钠(3.55g，89mmol)在H2O(100mL)中的混合物加入碘甲烷(5.54mL，89mmol)。将反应物在20℃下搅拌15小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(300mL)中，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的30％ EtOAc)纯化粗品得到5-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-(甲基thio)吡唑并[1,5-c]嘧啶(C104)。LC-MS：351.0，353.0(M+1)。
步骤6：1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙- 1-酮
向5-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶(C104，1.7g，4.84mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)-锡烷(2.098g，5.81mmol)和Pd(Ph3P)4(0.559g，0.484mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。将反应物冷却至室温。加入1M HCl水溶液(5mL)，将反应物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-22％ EtOAc梯度)纯化粗品得到1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(C105)。LC-MS：315.2(M+1)。
步骤7：N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶- 2-基)乙-1-胺(C106)
向1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(C105，600mg，1.909mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入乙胺(172mg，3.82mmol)、AcOH(0.022mL，0.382mmol)、MgSO4(1149mg，9.54mmol)和NaBH3CN(240mg，3.82mmol)。将反应物在90℃下搅拌5小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C106)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：344.2(M+1)。
步骤8：叔丁基乙基(1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡 啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C107)
向N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C106，650mg，1.893mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入Et3N(0.791mL，5.68mmol)和Boc酸酐(0.527mL，2.271mmol)。将反应物在室温下搅拌15小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(10mL)中，用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-35％ EtOAc梯度)纯化粗品得到叔丁基乙基(1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C107)。LC-MS：444.2(M+1)。
步骤9：叔丁基乙基(1-(5-甲氧基-4-(7-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡 啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C108)
向叔丁基乙基(1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C107，500mg，1.127mmol)在THF(5mL)中的溶液加入单过硫酸氢钾复合盐(oxone monopersulfate)(1.386g，2.254mmol)，将反应物在室温下搅拌12小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到叔丁基乙基(1-(5-甲氧基-4-(7-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C108)。
LC-MS：476.2(M+1)。
步骤10：叔丁基(1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲 氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C109)
在0℃下向丁-3-烯-1-醇(334mg，4.63mmol)在THF(3mL)中的溶液加入n-BuLi(0.370mL，0.925mmol)(2.5M，在己烷中)和叔丁基乙基(1-(5-甲氧基-4-(7-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C108，220mg，0.463mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(10mL)中，用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到叔丁基(1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C109)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：468.2(M+1)。
步骤11：1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲氧基吡 啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C100)
向叔丁基(1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C109，180mg，0.385mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入HCl(2mL)(4M，在MeOH中)，将反应物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示完全转化。将反应物浓缩得到HCl盐形式的1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C110)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：368.2(M+1)。
中间体C112
N-((5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基) 甲基)乙胺(C112)
方案C20
步骤1：5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基烟醛 (C111)
向(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37，435mg，1.867mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液加入5-溴-6-甲氧基烟醛(B13，403mg，1.867mmol)、K2CO3(516mg，3.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(137mg，0.187mmol)。将反应物在90℃下搅拌过夜。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(20mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的70％EtOAc)纯化粗品得到5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基烟醛(C111)。LC-MS：325.1(M+1)。
步骤2：N-((5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡 啶-3-基)甲基)乙胺(C112)
将溶液of 5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基烟醛(C111，320mg，0.987mmol)在乙胺(7mL，0.987mmol)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应物浓缩得到(E)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基甲亚胺，其不经纯化直接用于下一步。向(E)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基甲亚胺(347mg，0.987mmol)在MeOH(7mL)中的溶液加入NaBH4(37.4mg，0.987mmol),，将反应物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙胺(C112)，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：354.2(M+1)。
中间体C121
1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)-N-乙基乙- 1-胺
方案C21
步骤1：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑(C114)
将噁唑-2-基甲醇(C113，250mg，2.52mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃。向其中加入咪唑(258mg，3.78mmol)，然加入TBSCl(494mg，3.28mmol)在DCM(4mL)中的溶液。使反应物随着水浴升温而升温至室温过夜。将反应物浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-25％ EtOAc梯度)纯化粗品得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑(C114)。LC-MS：214.0(M+1)。1H NMR：(500MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.08(s，1H)，4.76(s，2H)，0.91(d，J＝2.7Hz，9H)，0.11(d，J＝2.8Hz，6H)。
步骤2：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(三丁基甲锡烷基)噁唑 (C115)
将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑(C114，200mg，0.937mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃。向其中加入n-BuLi(0.56mL，1.400mmol)(2.5M，在己烷中)，使反应物在-78℃下搅拌90分钟。然后缓慢加入n-Bu3SnCl(0.63mL，2.323mmol)。使反应物随着浴液(bath)升温而升温至室温过夜。将反应物用水稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-25％ EtOAc梯度)纯化粗品得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(三丁基甲锡烷基)噁唑(C115).
1H NMR：(500MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，4.80(s，2H)，1.58-1.44(m，6H)，1.33(h，J＝7.3Hz，6H)，1.14-1.07(m，6H)，0.96-0.86(m，18H)，0.09(s，6H)。
步骤3：5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-(((叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑(C116)
将6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C37，155mg，0.578mmol)、2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(三丁基甲锡烷基)噁唑(C115，343mg，0.683mmol)和Pd(Ph3P)4(34mg，0.029mmol)合并在一个螺帽小瓶中，加入二噁烷(3mL)。氮气鼓泡通过该混合物持续一分钟。将小瓶盖上盖并加热至100℃过夜。将反应物冷却至室温然后浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-50％ EtOAc梯度)纯化粗品得到5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑(C116)。LC-MS：401.2(M+1)。
步骤4：(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)甲醇 (C117)
在室温下向5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑(C116，219mg，0.547mmol)在THF(3mL)中的溶液加入TBAF(1.640mL，1.640mmol)(1M，在THF中)。1小时后，加入五滴水，然后将反应物浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)甲醇(C117)。LC-MS：287.1(M+1)。
步骤5：5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-甲酸(C118)
将(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)甲醇(C117，143mg，0.499mmol)溶解于ACN(5mL)中。在室温下向其中加入4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(675mg，4.99mmol)，然后加入TPAP(18mg，0.051mmol)。3小时后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层通过Celite盘过滤(用EtOAc洗涤)，然后将滤液浓缩。将水层酸化至pH4，然后再用EtOAc萃取。将合并的有机层通过Celite盘过滤(用EtOAc洗涤)，然后将滤液浓缩。产物仍在水相中。将有机相和水相一起浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的0-50％ ACN，包含0.1％TFA作为改性剂)纯化得到5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-甲酸(C118)。LC-MS：301.0(M+1)。
步骤6：5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲氧基-N-甲基 噁唑-2-甲酰胺(C119)
将5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-甲酸(C118，114mg，0.380mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(75mg，0.769mmol)和HATU(289mg，0.759mmol)合并在DMF(3mL)中。在室温下向反应物加入TEA(0.22mL，1.578mmol)，将反应物搅拌2小时。然后将反应物用水稀释，然后用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc梯度)纯化粗品得到5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲氧基-N-甲基噁唑-2-甲酰胺(C119)。
LC-MS：344.1(M+1)。
步骤7：1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)乙- 1-酮(C120)
将5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲氧基-N-甲基噁唑-2-甲酰胺(C119，150mg，0.437mmol)在THF(3mL)中的溶液冷却至0℃。向其中缓慢加入MeMgBr(0.3mL，0.900mmol)(3M，在Et2O中)。1.5小时后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液稀释，然后升温至室温，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)乙-1-酮(C120)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：299.1(M+1)。
步骤8：1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)-N- 乙基乙-1-胺(C121)
将粗的1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)乙-1-酮(C120，91mg，0.305mmol)在EtOH(2mL)中的溶液转移至微波小瓶中。向该小瓶中加入乙胺(0.8mL，1.600mmol)(2M，在THF中)、AcOH(0.095mL，1.659mmol)、MgSO4(74mg，0.615mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(39mg，0.621mmol)。将小瓶密封并通过常规加热加热至80℃过夜。将反应物冷却至室温，然后用EtOH稀释，通过Celite盘过滤(用EtOH洗涤)。将滤液浓缩。粗品通过制备型反相HPLC(在水中的5-50％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C121)。LC-MS：328.2(M+1)。
中间体C125和C127
方案C22
步骤1：乙基2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-5-甲酸酯 (C123)
将乙基2-氯噁唑-5-甲酸酯(C122，200mg，1.139mmol)、(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸、TFA(3.37，395mg，1.139mmol)和PdCl2(dppf)(83mg，0.114mmol)合并在微波小瓶中。向该小瓶中加入甲苯(5mL)和2M K2CO3水溶液(1.8mL，3.60mmol)。将小瓶密封，然后用氮气脱气。除去进气口，然后将混合物加热至90℃过夜。将反应物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，通过Celite盘过滤(用EtOAc洗涤)。将滤液浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到乙基2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-5-甲酸酯(C123)。LC-MS：329.1(M+1)。
步骤2：2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲氧基-N-甲基 噁唑-5-甲酰胺(C124)
在室温下向乙基2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-5-甲酸酯(C123，188mg，0.573mmol)在EtOH(5mL)中的悬浮液加入2M NaOH(0.86mL，1.720mmol)。在15分钟内该悬浮液逐渐变成溶液。搅拌过夜后，加入1M HCl水溶液(1.72mL)，将反应物浓缩得到粗的2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-5-甲酸。LC-MS：301.0(M+1)。
将粗的2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噁唑-5-甲酸(172mg，0.573mmol)溶解于DMF(5mL)中。在室温下向其中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(112mg，1.146mmol)、HATU(436mg，1.146mmol)，然后加入TEA(0.32mL，2.296mmol)。2小时后，将反应物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc:EtOH 3:1混合物)纯化粗品得到2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲氧基-N-甲基噁唑-5-甲酰胺(C124)。
LC-MS：344.1(M+1)。
以与方案C21中所描述的用于合成中间体C121的方法相类似的方式由适当的Weinreb合成以下表C10中的中间体。
表C10
以与方案C22(步骤1-2)和方案C21(最后两个步骤)所描述的用于合成中间体C125的方法相类似的方式由适当的卤化物合成以下表C11中的中间体。
表C11
/>
中间体C128
1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噻唑-2-基)-N-乙基乙- 1-胺
方案C23
将1-(5-氯噻唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺，TFA(B84，70mg，0.230mmol)，(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸，TFA(C37，159mg，0.459mmol)和K3PO4(244mg，1.149mmol)合并在螺帽小瓶中。向该小瓶中二噁烷(1.5mL)和水(0.150mL)。氮气鼓泡通过反应物持续1分钟，加入X-Phos Pd G2(27mg，0.034mmol)。将小瓶盖上盖，然后加热至80℃过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过Celite盘过滤(用EtOAc洗涤)并浓缩。通过快速硅胶色谱法(0-100％ EtOAc:EtOH 3:1混合物在庚烷中的梯度)纯化粗品得到1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)噻唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C128)。
LC-MS：344.2(M+1)。
中间体C129
以与方案C23所描述的用于合成中间体C128的方法相类似的方式由适当的卤化物合成以下表C12中的中间体。
表C12
中间体C134
(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡 啶-2-基)乙-1-胺(C134)
方案C24
步骤1：6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C131)
向6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(C130，2.4g，8.67mmol)在DMA(24mL)中的溶液加入戊-4-烯-1-基溴化锌(II)(17.33mL，17.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(634mg，0.867mmol)。将反应物在50℃下搅拌2小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用水(80mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的10-50％ EtOAc梯度)纯化粗品得到6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C131)。LC-MS：266.1，268.1(M+1)。
步骤2：(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C132)
向6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C131，500mg，1.879mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(716mg，2.82mmol)、乙酸钾(553mg，5.64mmol)和Pd(dppf)Cl2(137mg，0.188mmol)。将反应物在80℃下搅拌6小时。LCMS显示完全转化。(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C132)的溶液不经纯化用于下一步。LC-MS：232.1(M+1)。
步骤3：(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C133)
向(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C132，127mg，0.550mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液加入(R)-N-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B4，200mg，0.550mmol)、Na2CO3(175mg，1.651mmol)和Pd(dppf)Cl2(40.3mg，0.055mmol)。将反应物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(20mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的60％EtOAc梯度)纯化粗品得到(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C133)。LC-MS：470.2(M+1)。
步骤4：(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C134)
向(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C133，130mg，0.277mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入乙酰氯(0.079mL，1.107mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物浓缩得到HCl盐形式的(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C134)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：366.2(M+1)。
中间体C139
(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-6-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡 啶-2-基)乙-1-胺(C139)
方案C25
步骤1：6-溴-8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(C136)
向5-溴-3-碘吡啶-2-胺(C135，5g，16.73mmol)在水(60mL)和2-丙醇(24mL)中的溶液加入2-氯乙醛(4.14mL，25.09mmol)(40％，在水中)，将反应物在110℃下搅拌12小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(60mL)中，加入Na2CO3将pH调整至8。将反应物过滤，将滤液用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到6-溴-8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(C136)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：321.3，323.3(M+1)。
步骤2：6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(C137)
向6-溴-8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(C136，3.8g，11.77mmol)在DMA(84mL)中的溶液加入戊-4-烯-1-基溴化锌(II)(23.53mL，23.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.861g，1.177mmol)。将反应物在50℃下搅拌4小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品通过快速硅胶色谱法纯化(在石油醚中的0-30％EtOAc梯度)得到6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(C137)。
LC-MS：264.1，266.1(M+H)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.16-8.11(m，1H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02(s，1H)，5.84(tdd，J＝6.69，10.24，16.96Hz，1H)，4.93-5.09(m，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.17(q，J＝7.17Hz，2H)，1.88(q，J＝7.64Hz，2H)
步骤3：(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(C138)
向6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(C137，100mg，0.377mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(115mg，0.453mmol)、乙酸钾(111mg，1.131mmol)和Pd(dppf)Cl2(27.6mg，0.038mmol)。将反应物在85℃下搅拌12小时。LCMS显示所期望的产物的形成。硼酸C138的溶液不经纯化用于下一步。LC-MS：231.2(M+1)。
以与方案C24中所描述的用于合成中间体C134的方法相类似的方式由适当的硼酸酯/硼酸合成以下表C13中的中间体。
表C13
中间体C141
叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C141)
向B31(2g，6.60mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.012g，7.92mmol)、乙酸钾(1.296g，13.21mmol)和氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(0.520g，0.660mmol)。在N2保护下将所得混合物在90℃下搅拌3小时。将(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)硼酸在20mL二噁烷中的混合物不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值312.2，实测值313.1。
向(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)硼酸(20mL，6.60mmol)(0.33M，在二噁烷中)的溶液加入8-氯-6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(1.851g，6.60mmol)、Na2CO3(1.399g，13.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.483g，0.660mmol)和水(4mL)。在N2保护下将所得混合物在65℃下搅拌4小时。将混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(40g />Silica Flash Column，洗脱液：0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到N-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：420.2期望值，420.8实测值。
向N-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.188mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入AcCl(0.169mL，2.376mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩得到(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值316.7，实测值317.1。
向(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(156mg，0.492mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入TEA(0.343mL，2.462mmol)和BOC2O(0.229mL，0.985mmol)。将混合物在30℃下搅拌16小时。向混合物加入H2O(5mL)，用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％乙酸乙酯)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯C141。LCMS m/z(M+H)：期望值417.2，实测值417.2。
中间体C142
叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C142)
根据针对C141所描述的方法，使用B17和C60，制备叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值433.2，实测值433.1。
中间体C143
(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C143)
在0℃下向叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯C142(130mg，0.300mmol)的溶液加入TFA(0.2ml)。将混合物在0℃至25℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩并通过冻干除去溶剂得到(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺C143，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值333.1，实测值333.0。
中间体C144
叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C144)
向3-氯-5-碘吡嗪-2-胺(31g，121mmol)在2-丙醇(400mL)中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20.96mL，158mmol)。将混合物在90℃下回流4小时。将反应混合物冷却至50℃，加入羟胺盐酸盐(10.96g，158mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc洗涤得到(E)-N-(3-氯-5-碘吡嗪-2-基)-N'-(三甲基甲硅烷基)甲脒。LCMS m/z(M+H)：期望值298.9，实测值298.9。
在0℃下向(E)-N-(3-氯-5-碘吡嗪-2-基)-N'-(三甲基甲硅烷基)甲脒(15g，50.3mmol)在THF(200mL)中的溶液加入TFAA(8.50mL，60.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(400mL)淬灭，用EtOAc(200mL×3)萃取，用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(120g/>SilicaFlash Column，洗脱液：20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到8-氯-6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值280.9，实测值280.9。
向B89(2.68g，9.11mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液加入水(20.00mL)、Na2CO3(2.90g，27.3mmol)和化合物8-氯-6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(3.07g，10.93mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.333g，0.456mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入H2O(150mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g />SilicaFlash Column，洗脱液：85％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯C144。LCMS m/z(M+H)：期望值403.2，实测值403.1。
中间体C145
8-(戊-4-烯-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
溶液5-溴-3-碘吡啶-2-胺(5g，16.73mmol)在水(60mL)和2-丙醇(24mL)中的溶液加入2-氯乙醛(4.14mL，25.09mmol)(40％，在水中)，并在110℃下搅拌12小时。然后将反应物倒入水(60mL)中，然后加入Na2CO3调节至pH＝8。过滤出固体，将滤液用EtOAc(25mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩得到6-溴-8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H+2)：期望值325.0，实测值323.3。
向6-溴-8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8g，11.77mmol)在DMA(84mL)中的溶液加入戊-4-烯-1-基溴化锌(II)(23.53mL，23.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.861g，1.177mmol)。将混合物在50℃下搅拌4小时。将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液：0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS m/z(M+H)：期望值266.1，实测值266.1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16-8.11(m，1H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02(s，1H)，5.84(tdd，J＝6.69，10.24，16.96Hz，1H)，4.93-5.09(m，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.17(q，J＝7.17Hz，2H)，1.88(q，J＝7.64Hz，2H)
向6-溴-8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，0.377mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(115mg，0.453mmol)、乙酸钾(111mg，1.131mmol)和Pd(dppf)Cl2(27.6mg，0.038mmol)。将混合物在85℃下搅拌12小时。反应混合物8-(戊-4-烯-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶C145，其不经纯化使用。LCMS m/z(M+H)：期望值231.2，实测值231.2。
中间体C146
(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C146)
/>
根据用于制备中间体C75的过程，使用中间体C71代替中间体C37，制备(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺。
中间体C146
8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(C146)
在0℃下向3-丁烯-1-醇(0.341g，4.73mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入氢化钠(0.258g，6.45mmol)(60重量％)并在0℃下搅拌30分钟。向上述混合物加入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1g，4.30mmol)并在0℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(50mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(25g />Silica Flash Column，洗脱液：20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值224.0，实测值224.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62(d，J＝1.0Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.98-5.79(m，1H)，5.25-5.08(m，2H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，2.73-2.67(m，2H)
中间体C147
(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2- 基)乙-1-胺(C147)
步骤1：(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(4-氧-4H-吡喃-2-基)吡啶-2-基)乙 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下向0.3M TMP2Zn-2MgCl2-2LiCl(1570mL，471mmol)在THF(1000mL)中的溶液滴加4H-吡喃-4-酮(46.2g，321mmol)，将反应物在0℃下搅拌2小时。加入在THF(1500mL)中的(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75.0g，235mmol)和Xphos G2 Pd(27.3g，34.7mmol)，将反应物在45℃下搅拌3小时。将反应物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭，用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗品通过反相HPLC(在水中的10-40％ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(4-氧-4H-吡喃-2-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：379.2(M+1)。
步骤2：(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡 啶-2-基)乙-1-胺(C147)
向(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(4-氧-4H-吡喃-2-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35.0g，92.5mmol)和甲基异硫氨基脲盐酸盐(methylisothiosemicarbazide hydroiodide)(32.3g，139mmol)在2-丙醇(700mL)中的混合物加入TFA(24.0g，210mmol)。将反应物在80℃下加热过夜。将反应混合物用1:1乙腈:TFA/H2O溶解并通过反相HPLC(在水中的10-40％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-胺。LC-MS：344.1(M+1)。
以与C147中所描述的相类似的方式合成以下表C14中的中间体。
表C14
中间体C148
(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基硫代)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基) 吡啶-2-基)乙-1-胺二盐酸盐(C148)
步骤1：(S)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基硫代)-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(B17，696mg，2.12mmol)，7-氯-5-(甲基thio)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(213mg，1.06mmol)，1M K3PO4(2.12mL，2.12mmol)和Pd(dppf)Cl2-二氯甲烷加合物(173mg，0.212mmol)在二噁烷(10.6mL)中的溶液在90℃下搅拌18小时。将反应物浓缩，通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到(S)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基硫代)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：449.3(M+1)。
步骤2(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基硫代)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶- 7-基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C148)
向(S)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基硫代)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(131mg，0.292mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入在二噁烷中的4M HCl溶液(0.365mL，1.46mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩得到(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基thio)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C148)HCl盐形式的。LC-MS：345.2(M+1)。
中间体C149
(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(3-甲基-7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基) 吡啶-2-基)乙-1-胺(C149)
步骤1：(R)-N-乙基-1-(4-(3-碘-7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲 氧基吡啶-2-基)乙-1-胺
将N-碘代琥珀酰亚胺(221mg，0.984mmol)加入至(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C147，300mg，0.656mmol)在DMF(3mL)中的溶液，将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物用饱和亚硫酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，加入乙醚(5mL)。15分钟后，过滤出所得固体，用乙醚(3×5mL)洗涤，干燥得到(R)-N-乙基-1-(4-(3-碘-7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺。LC-MS：470.1(M+1)。
步骤2：(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(3-甲基-7-(甲基硫)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5- 基)吡啶-2-基)乙-1-胺(C149)
向(R)-N-乙基-1-(4-(3-碘-7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺(238mg，0.507mmol)，三甲基环三硼氧烷(0.213mL，1.52mmol)和K2CO3(350mg，2.54mmol)在DMF(5.1mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2-二氯甲烷加合物(41.4mg，0.051mmol)。将反应物在100℃下搅拌23小时。将反应物倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在二氯甲烷中的0-30％MeOH/NH4OH 99:1混合物梯度)纯化粗品得到(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(3-甲基-7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-胺。LC-MS：358.2(M+1)。
中间体C150
6,8-二溴-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C150)
步骤1：(E)-N'-(3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-基)-N,N-二甲基甲脒
向3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(2.90g，10.9mmol)在2-丙醇(50mL)中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.91mL，21.7mmol)。将反应物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩得到(E)-N'-(3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-基)-N,N-二甲基甲脒，其不经纯化就使用。LC-MS：323.0(M+1)。
步骤2：(E)-N'-(3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-基)-N-羟基甲脒
向(E)-N'-(3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-基)-N,N-二甲基甲脒(3.50g，10.9mmol)在2-丙醇(50mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(982mg，14.1mmol)。将反应物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩得到(E)-N'-(3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-基)-N-羟基甲脒，其不经纯化就使用。LC-MS：311.0(M+1)。
6,8-二溴-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C150)
在0℃下，在30分钟内向(E)-N'-(3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-基)-N-羟基甲脒(3.37g，10.9mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(10.8mL，76.0mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc梯度)纯化粗品得到6,8-二溴-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其不经纯化就使用。LC-MS：292.9(M+1)。
中间体C153
1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)-N-乙 基乙-1-胺
/>
步骤1：8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(2,5-二氯吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 (C159)
在氮气下向含有6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C36，86mg，0.322mmol)，2,5-二氯-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶(100mg，0.322mmol),四(三苯基膦)钯(0)(37mg，0.032mmol)和CuI(61mg，0.322mmol)的小瓶加入二噁烷(1mL)，将反应物在130℃下搅拌1小时。然后将反应物冷却，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将混合物然后用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中国的0-50％ EtOAc)纯化粗品得到8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(2,5-二氯吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C159)。LC-MS：335.1
步骤2：1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2- 基)乙-1-酮
向8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(2,5-二氯吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(C159，1380mg，4.12mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.46mL，4.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(476mg，0.412mmol)。将反应物在130℃下搅拌1小时。然后将反应物冷却至20℃，加入1M HCl水溶液(5mL)。使反应物在20℃下再搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢盐溶液。然后将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-60％EtOAc)纯化粗品得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(C152)。LC-MS：343.2
步骤3：1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2- 基)-N-乙基乙-1-胺(C153)
在室温下向1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(C152，150mg，0.438mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液加入乙胺(2M，0.656mL，1.31mmol)，AcOH(5.0μL，0.088mmol)，MgSO4(132mg，1.09mmol)和NaBH3CN(55mg，0.875mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C153)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：372.2(M+1)。
中间体C160
1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基吡啶-2-基)- N-乙基乙-1-胺
步骤1：1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基吡啶- 2-基)乙-1-酮(C161)
在氮气下向含有1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(C152，420mg，1.225mmol)，Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol)，环丙基硼酸(137mg，1.59mmol)，K3PO4(910mg，4.29mmol)和S-Phos(101mg，0.245mmol)的小瓶加入甲苯(3.6mL)和水(0.4mL)。将所得混合物加热至100℃过夜。向混合物加入水，用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机层合并并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-60％ EtOAcs)纯化粗品得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基吡啶-2-基)乙-1-酮(C161)。LC-MS：349.2(M+1)。
步骤2：1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基吡啶- 2-基)-N-乙基乙-1-胺(C160)
在室温下向1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基吡啶-2-基)乙-1-酮(C161，86mg，0.247mmol)在EtOH(0.8mL)中的溶液加入乙胺(2M，0.370mL，0.741mmol)，AcOH(2.8μL，0.049mmol)，MgSO4(74mg，0.617mmol)和NaBH3CN(31mg，0.494mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-环丙基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C160)，其不经纯化直接用于下一步。LC-MS：378.3(M+1)。
中间体C162
1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-N-乙 基乙-1-胺
步骤1：18-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(C163)
以类似于C36的方式，使用C8和丁-3-烯-1-醇制备18-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-氯 咪唑并[1,2-b]哒嗪(C163)。LC-MS：224.0(M+1)。
步骤2：叔丁基(1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟吡 啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C164)
在氮气下向在小瓶中的叔丁基(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B95，300mg，0.991mmol)，乙酸钾(189mg，1.92mmol)，双(频哪醇合)二硼(293mg，1.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(70.3mg，0.096mmol)的混合物加入二噁烷(2.5mL)。在氮气下将反应物在90℃下搅拌2小时。向其中加入溶解于水(0.86mL)中的18-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(C163，215mg，0.96mmol)和Na2CO3(153mg，1.44mmol)水。在氮气下将反应物在90℃下搅拌过夜。将反应物用水淬灭，用EtOAc萃取数次。将合并的有机层浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc)纯化粗品得到叔丁基(1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C164)。LC-MS：456.1(M+1)。
步骤3：1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟吡啶-2- 基)-N-乙基乙-1-胺(C162)
以类似于B5的方式，使用叔丁基(1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C164)和HCl制备1-(4-(8-(丁-3-烯- 1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C162)。LC-MS：356.2(M+1)。
以与针对C162所描述的相类似的方式使用适当的卤化物和核心合成以下中间体。
中间体C166
(R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(C166)
步骤1：(S)-N-((R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C165)
向(5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(B20，136mg，0.414mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液加入K2CO3(172mg，1.243mmol)，8-氯-6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(127mg，0.456mmol)和Pd(dppf)Cl2(30.3mg，0.041mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(洗脱液：100％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(S)-N-((R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C165)。LC-MS：436.1(M+H)。
步骤2：(R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基 乙-1-胺(C166)
向(S)-N-((R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C165，240mg，0.550mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入乙酰氯(216mg，2.75mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩，将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤得到R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(C166)。LC-MS：332.1(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.36(s，1H)，8.61(d，J＝2.20Hz，1H)，8.22(d，J＝0.98Hz，1H)，8.16(d，J＝2.45Hz，1H)，7.82(d，J＝0.98Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.07-4.00(m，1H)，2.73-2.52(m，2H)，1.51(d，J＝6.60Hz，3H)，1.14(t，J＝7.21Hz，3H)。
中间体C167
叔丁基(R)-乙基(1-(5-氟-4-(8-((6-羟基己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C167)
步骤1：6-((6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)己-1-醇
将1,6-己二醇(0.262mL，2.147mmol)溶解于DMF(8.95ml)，用氢化钠(0.072g，2.68mmol)处理，在室温下搅拌5分钟，用8-氯-6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.5g，1.789mmol)处理并搅拌过夜。后处理(Work-up)包括用水稀释，用3:1HCCl3:IPA萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。该浓缩物通过快速硅胶色谱法(0-70％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到6-((6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)己-1-醇。LC-MS：362.2(M+1)。
步骤2：叔丁基(R)-乙基(1-(5-氟-4-(8-((6-羟基己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯
将已用氮气鼓泡10分钟的、溶解于二噁烷(1362μl)中的叔丁基(R)-(1-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(B95，110mg，0.363mmol)和双(频哪醇合)二硼(111mg，0.436mmol)装入可密封小瓶。加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(53.2mg，0.073mmol)和乙酸钾(71.3mg，0.727mmol)，将小瓶盖上盖并加热至90℃并搅拌8小时。向其中加入6-((6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)己-1-醇(131mg，0.363mmol)以及碳酸钠(57.8mg，0.545mmol)和已用氮气鼓泡10分钟的水(454μl)。将小瓶盖上盖，将反应内容物加热至90℃并搅拌4小时。将所得物用EtOAc稀释，通过包含celite的SPE小柱(cartridge)过滤并浓缩。将所得物通过快速硅胶色谱法(0-18％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到叔丁基(R)-乙基(1-(5-氟-4-(8-((6-羟基己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(C167)。LC-MS：502.5(M+1)。
中间体C168
4-硝基苯基(1-氰基-6-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)己基)氨基甲酸酯(C168)
根据本文中的通用程序，以与用于合成实施例224的步骤4至步骤6中所描述的相类似的方式由C167制备标题化合物。
实施例1
(10R,E)-9-乙基-10-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1 (1,3)-苯杂-4(1,3)-环戊杂环十蕃-8-酮
方案1
步骤1：1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-(2- (3-羟基环戊基)乙基)脲(1a)
将2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)乙-1-胺(A64，40.4mg，0.166mmol)和三乙胺(40μL，0.322mmol)合并在DCM(500μL)中。加入CDI(21.56mg，0.133mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。然后加入(R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C50，25mg，0.083mmol)，将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩，溶解于THF(500μL)，用TBAF(150μL，0.166mmol)(1M，在THF中)处理并在室温下再搅拌16小时。将反应物用EtOAc稀释(3mL)，用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC纯化(在水中的10-50％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)得到1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-(2-(3-羟基环戊基)乙基)脲(1a)。LC-MS：456.3(M+1)。
步骤2：(10R,E)-9-乙基-10-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡 嗪杂-1(1,3)-苯杂-4(1,3)-环戊杂环十蕃-8-酮(实施例1)
将1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-(2-(3-羟基环戊基)乙基)脲(1a，9.2mg，0.020mmol)溶解于DMF(500μL)，将溶液冷却至0℃。加入氢化钠(0.807mg，0.020mmol)(60％，在矿物油中)，将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌30分钟。将反应物用几滴水淬灭并过滤。粗品通过反相HPLC纯化(在水中的10-50％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)得到2组2种非对映异构体(10R,E)-9-乙基-10-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂-4(1,3)-环戊杂环十蕃-8-酮未指定其绝对立体化学构型(实施例1A和1B)。
实施例1A(2种非对映异构体的混合物)：LC-MS：420.5(M+1)。
实施例1B(2种非对映异构体的混合物)：LC-MS：420.5(M+1).
实施例2-9
根据本文中的一般程序，以与方案1中所述的用于合成实施例1的方法相类似的方式，使用表1中提到的适当的中间体制备表1中的以下化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。例如，实施例6步骤1在与方案4中的步骤1相同的条件下进行。例如实施例6最后一个步骤在THF中进行。非对映异构体任选地通过反相HPLC或快速硅胶色谱法分离，其中通过类比假设活性更强的非对映异构体具有与实施例111相同的相对构型。所有实施例都是单一的对映异构体，除非用*表示，在用*表示的情况下，它是作为异构体的混合物得到的。
表1
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实施例10
(R,E)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2 (1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮(实施例10)
方案2
步骤1：叔丁基(R)-(2-(3-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-3- 乙基脲基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酸酯(10a)
将叔丁基(2-氨基乙基)(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(A60，44.2mg，0.133mmol)和三乙胺(37.1μL，0.266mmol)合并在DCM(332μL)中。加入CDI(21.56mg，0.133mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。然后加入(R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C50，20mg，0.066mmol)，将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩，溶解于THF(500μL)，用TBAF(133μL，0.133mmol)(1.0M，在THF中)处理并再在室温下搅拌16小时。将反应物用EtOAc(3mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的10-95％ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到叔丁基(R)-(2-(3-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-3-乙基脲基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酸酯(10a)。LC-MS：545.4(M+1)。
步骤2：叔丁基(R,E)-4-乙基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑 并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-9-甲酸酯(10b)
将叔丁基(R)-(2-(3-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-3-乙基脲基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酸酯(10a，13.5mg，0.025mmol)溶解于DMF(500μL)，将溶液冷却至0℃。加入氢化钠(0.991mg，0.025mmol)(60％，在矿物油中)，将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌30分钟。将反应物用几滴水淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到叔丁基(R,E)-4-乙基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-9-甲酸酯(10b)，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：509.4(M+1)。
步骤3：(R,E)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡 嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮(实施例10)
将叔丁基(R,E)-4-乙基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-9-甲酸酯(10b，12.6mg，0.025mmol)溶解于DCM(124μL)中，用HCl(2.034μL，0.025mmol)(4M，在二噁烷中)处理。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的5-50％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到为TFA盐形式的(R,E)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮(实施例10)。
LC-MS：409.5(M+1)。
实施例11
根据本文中的一般程序，以与方案2中所述的用于合成实施例10的方法相类似的方式，使用表2中提到的适当的中间体制备以下表2中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。
表2
实施例12-21
根据本文中的一般程序，以与方案1中所述的用于合成实施例1的方法相类似的方式，使用表3中提到的适当的中间体或可商购的氨基醇制备以下表3中的化合物，如果中间体A不是TBS保护的，则不进行TBS脱保护步骤。。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。对于实施例19，20和21，步骤1在与方案4步骤1相同的条件下进行。对于实施例19和20，使用NH4F代替TBAF进行TBS脱保护。非对映异构体任选地通过反相HPLC或快速硅胶色谱法分离，其中通过类比假设活性更强的非对映异构体具有与实施例111相同的相对构型。所有实施例都是单一的对映异构体，除非用*表示，在用*表示的情况下，它是作为异构体的混合物得到的。
表3
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实施例22
(R,27E,62Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-6(4,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪 唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮(实施例22)
方案3
步骤1：乙基(R)-2-(2-((3-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)- 3-乙基脲基)甲基)噻唑-4-基)乙酸酯(22a)
将(R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C50，20mg，0.066mmol)溶解于DMF(332μL)，用乙基2-(2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)乙酸酯(A53)(29.2mg，0.080mmol)和DIEA(23.23μL，0.133mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-70％ EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到乙基(R)-2-(2-((3-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-3-乙基脲基)甲基)噻唑-4-基)乙酸酯(22a)。LC-MS：528.4(M+1)。
步骤2：(R)-1-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3- ((4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)甲基)脲(22b)
将乙基(R)-2-(2-((3-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-3-乙基脲基)甲基)噻唑-4-基)乙酸酯(22a，26mg，0.049mmol)溶解于THF(247μL)，用硼氢化钠(7.47mg，0.197mmol)处理。将反应物加热至50℃保持48小时。将反应物用DCM稀释，用饱和水溶液洗涤NaHCO3，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩。粗品通过反相HPLC(13-38％ ACN/水，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化。将含产物的流分用饱和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到(R)-1-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-((4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)甲基)脲(22b)。LC-MS：486.4(M+1)。
步骤3：(R,27E,62Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-6(4,2)-噻唑杂-2 (6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮(实施例22)
将(R)-1-(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-((4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)甲基)脲(22b)(6.0mg，0.012mmol)溶解于DMF(247μL)，用氢化钠(1.649mg，0.062mmol)(60％，在矿物油中)处理并在室温下搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤(×3)，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩得到(R,27E,62Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-6(4,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮(实施例22)。LC-MS：449.3(M+1)。
实施例23和24
根据本文中的一般程序，以与方案3中所述的用于合成实施例1的方法相类似的方式，使用表4中提到的适当的中间体制备以下表4中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。
表4
实施例25
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪 唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例25)
方案4
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步骤1：3-(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三 氟丙基)-1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)
乙基)-1-乙基脲(25a)
将N2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-N2-甲基丙烷-1,2-二胺HCl盐(A91，100mg，0.201mmol)溶解于DCM中的(669μL)，用饱和NaHCO3水溶液(669μL)和三光气(39.7mg，0.134mmol)处理。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后用(R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺HCl盐(C50，50mg，0.134mmol)处理并搅拌过夜。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％EtOAc:EtOH 3:1混合物)纯化粗品得到3-(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)-氨基)-3,3,3-三氟丙基)-1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基脲(25a)。LC-MS：376.7[(M+2)/2]。
步骤2：1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-(3, 3,3-三氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)脲(25b)
将3-(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)-1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基脲(25a，12mg，0.016mmol)溶解于MeOH(160μL)，用氟化铵(8.87mg，0.240mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用3:1CHCl3:异丙醇稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩得到1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-(3,3,3-三氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)脲(25b)，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：513.3(M+1)。
步骤3：(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6, 8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例25)
将1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-(3,3,3-三氟-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)脲(25b，8.2mg，0.016mmol)溶解于DMF(160μL)，用氢化钠(3.20mg，0.080mmol)(60％，在矿物油中)处理。将反应物在60℃下搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用DMSO稀释并通过反相HPLC(在水中13-38％ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化。将含产物的流分用饱和NaHCO3水溶液处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例25A，第一个洗脱的非对映异构体)和(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例25B，第二个洗脱的非对映异构体)。实施例25A LC-MS：477.3(M+1)实施例25B LC-MS：477.3(M+1)实施例26
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪 唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮(实施例26)
方案5
步骤1：3-(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三 氟丙基)-1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基脲(26a)
将(R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C50，20mg，0.066mmol)溶解于DMF(332μL)，用4-硝基苯基(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯(A97，48.2mg，0.080mmol)和DIEA(23.23μL，0.133mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc:EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到3-(2-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-丙基)(甲基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)-1-((R)-1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基脲(26a)。LC-MS：383.4[(M+2)/2]
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪 唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮(实施例26)
通过与用于将中间体25a精心制备成实施例25的方法相同的方法将中间体26a精心制备成实施例26。实施例26A LC-MS：491.6(M+1)。实施例26B LC-MS：491.6(M+1)。
实施例27和28
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮 杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮(实施例27)和(3R,7R, E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑 并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例28)
方案6
步骤1：1-((R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-6,6,6-三氟 己-1-烯-3-基)脲(27a)
在室温下将三光气(91mg，0.308mmol)加入至(S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-胺盐酸盐(A8，192mg，1.015mmol)在DCM(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)中的溶液，将溶液搅拌1小时。分离有机层，水层用DCM(2×1mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，然后加入至(R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺盐酸盐(B19，100mg，0.338mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至2mL，通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到1-((R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)脲(27a)。
LC-MS：438.2，440.2(M+1)。
步骤2：1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧 基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)脲(27b)
将1-((R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)脲(27a，148mg，0.338mmol)，(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37，354mg，1.520mmol)和1M磷酸三钾水溶液(675μL，0.675mmol)在二噁烷(3377μL)中的溶液用氮气脱气。加入XPhos Pd G2(26.6mg，0.034mmol)，将反应物加热至55℃保持2小时。将反应混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)脲(27b)。LC-MS：547.4(M+1)。
步骤3：(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧 杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-8-烯-5-酮(27c) 和(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮 杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(27d)
将Grubbs II催化剂(9.32mg，10.98μmol)加入至1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)脲(27b，30mg，0.055mmol)在DCE(2744μL)中的经脱气的溶液，将反应物在室温下搅拌30分钟，在45℃下搅拌3小时。将反应物通过加入水(0.1mL)淬灭并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-8-烯-5-酮(27c)和(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(27d)的混合物。27c LC-MS：519.3(M+1)27d LC-MS：533.4(M+1)。
步骤4：(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4, 6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮(实施例27)和 (3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6, 8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例28)
向(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环-十二蕃-8-烯-5-酮和(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(27d，15mg，0.029mmol)以及(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-8-烯-5-酮和(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(27c，15mg，0.029mmol)在EtOAc(1446μL)中的经脱气的溶液加入Pd(6.16mg，5.79μmol)(碳上负载10％)，将溶液置于氢气球下20小时。将反应混合物通过Celite盘过滤并浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化，然后进一步通过反相HPLC(在水中的5-95％ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮(实施例27)和(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例28)。
实施例27：LC-MS：521.3(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.14(s，1H)，8.44(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝1.7Hz，1H)，5.87(q，J＝7.1Hz，1H)，4.99-4.90(m，1H)，4.65(ddd，J＝11.0，9.1，4.7Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.04-4.00(m，1H)，3.16(dq，J＝14.0，7.0Hz，1H)，2.95(dq，J＝15.5，14.6，8.1Hz，1H)，2.33-2.18(m，2H)，2.15-2.04(m，1H)，1.93-1.54(m，10H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例28：LC-MS：535.3(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.27(s，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，5.97(q，J＝7.0Hz，1H)，5.00(td，J＝11.2，4.9Hz，1H)，4.62(td，J＝11.2，5.6Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.16-4.07(m，1H)，3.16-3.02(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，2.06-1.84(m，2H)，1.82-1.32(m，11H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例29和30
根据本文中的一般程序，以与方案6中所述的用于合成实施例27和28的方法相类似的方式，使用表5中提到的适当的中间体制备以下表5中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。在步骤3中使用AcOH(1当量)作为添加剂。非对映异构体任选地通过反相HPLC或快速硅胶色谱法分离，其中通过类比假设活性更强的非对映异构体具有与实施例111相同的相对构型。
表5
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实施例31和32
方案7
步骤1：1-((R)-1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙 基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(31a)
在0℃下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺(A5，36.3mg，0.217mmol)在DCM(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)中的溶液加入三光气(21.26mg，0.072mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。加入(R)-1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-N-乙基乙-1-胺(C52，70mg，0.217mmol)，将混合物在28℃下搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应物倒入水(10mL)中，用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的20-40％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到1-((R)-1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(31a)。LC-MS：516.1(M+1)。
步骤2：(17E,3R,7S,9Z)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二 氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-9-烯-5-酮(实施例31)
向1-((R)-1-(3-(8-(烯丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(31a，40mg，0.078mmol)在DCE(4mL)中的溶液加入Grubbs II催化剂(13mg，0.016mmol)，将反应物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示微量的产物形成。加入更多的Grubbs II催化剂(13.17mg，0.016mmol)，将反应物在15℃下搅拌15小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物浓缩，并通过制备型TLC(100％ EtOAc)纯化得到(17E,3R,7S,9Z)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-9-烯-5-酮(实施例31)。LC-MS：488.1(M+1)。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.19-8.09(m，1H)，7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.55-7.37(m，2H)，6.25-6.09(m，1H)，6.04-5.83(m，2H)，5.63-5.44(m，1H)，5.03(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.05(br s，1H)，3.13(dd，J＝6.8，15.8Hz，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.46(br s，1H)，2.33-2.20(m，3H)，1.91-1.75(m，2H)，1.69-1.60(m，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1 (6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例32)
向(17E,3R,7S,9Z)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-9-烯-5-酮(实施例31，11mg，0.023mmol)在MeOH(1mL)和EtOAc(1mL)中的溶液加入Pd(12.01mg，0.011mmol)(碳上负载10％)，在H2(15psi)下将反应物在20℃下搅拌1.5小时。LCMS显示完全转化。将反应混合物过滤并通过反相HPLC(在水中的29-59％ ACN，包含0.1％TFA作为改性剂)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例32)。LC-MS：490.2(M+1)。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.75-8.66(m，1H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，5.89(br d，J＝7.0Hz，1H)，4.84(br d，J＝9.8Hz，1H)，4.67(dt，J＝5.5，10.0Hz，1H)，4.01(br s，1H)，3.26-3.11(m，1H)，2.89(dd，J＝7.2，15.8Hz，1H)，2.37-2.17(m，2)，2.09(br s，1H)，1.95-1.60(m，10H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例33-45
根据本文中的一般程序，以与方案7中所述的用于合成实施例31和32的方法相类似的方式，使用表6中提到的适当的中间体制备以下表6中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。实施例41和42的步骤2在80℃下在甲苯中进行。非对映异构体任选地通过反相HPLC或快速硅胶色谱法分离，其中通过类比假设活性更强的非对映异构体具有与实施例111相同的相对构型。
表6
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通过SFC分离((S,S)-Whelk-01 ID柱，在CO2中的5-40％ EtOH，含有0.05％二乙胺作为添加剂)从混合物中分离实施例41A和41B。
实施例46和47
方案8
步骤1：1-((R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟 庚-1-烯-4-基)脲(46a)
在室温下将三光气(274mg，0.924mmol)加入到(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐(A5，620mg，3.04mmol)在DCM(7mL)和饱和NaHCO3水溶液(7mL)中的溶液，将溶液搅拌1小时。分离有机层，水层用DCM(2×3mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，然后加入至(R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺盐酸盐(B19，300mg，1.015mmol)。加入三乙胺(0.283mL，2.030mmol)，将溶液搅拌1小时。将混合物浓缩至2mL，然后通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到1-((R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(46a)。LC-MS：452.2，454.2(M+1)。
步骤2：(5-((R)-1-(1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲基)乙基)-2-甲 氧基吡啶-3-基)硼酸(46b)
将1-((R)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(46a，150mg，0.332mmol)，双(频哪醇合)二硼(168mg，0.663mmol),乙酸钾(98mg，0.995mmol)和氯(2-二环己基膦-2',4',6'-tri-i-丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(26.1mg，0.033mmol)合并在脱气的甲苯(3mL)中，将反应物在100℃下加热1.5小时。将反应混合物通过Celite盘过滤，浓缩并在高度真空下干燥得到(5-((R)-1-(1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(46b)。LC-MS：418.3(M+1)。
步骤3：1-((R)-1-(5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2- 基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(46c)
将(5-((R)-1-(1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(46b，107mg，0.256mmol)，4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(C140，23mg，0.102mmol)和1M磷酸三钾说溶液(0.205mL，0.205mmol)在二噁烷(1.1mL)中的溶液用氮气脱气。加入XPhos Pd G2(8.06mg，10.24μmol)，将反应物加热至55℃保持1小时。将反应物浓缩，通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到1-((R)-1-(5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(46c)。LC-MS：562.3(M+1)。
步骤4：(13E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧 杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-8-烯-5- 酮(46d)和(13E,3R,7S,9E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4, 6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮 (46e)
将1-((R)-1-(5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(46c，12.2mg，0.022mmol)和乙酸(1.368μL，0.024mmol)在DCE(1086μL)中的溶液用氮气脱气。加入Grubbs催化剂II(3.69mg，4.34μmol)，将小瓶密封，在室温下搅拌3小时。将反应物用水(3滴)淬灭并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到混合物(13E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环-十二蕃-8-烯-5-酮(46d)和(13E,3R,7S,9E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环-十三蕃-9-烯-5-酮(46e)。46d LC-MS：520.3(M+1)。46e LC/MS：534.3(M+1)。
步骤5：(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4, 6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮(实施例 46)和(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂- 1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例47)
向(13E,3R,7S,8Z)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-8-烯-5-酮(46d)和(13E,3R,7S,9E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(46e)(9.0mg，0.017mmol)在EtOAc(2mL)中的脱气溶液加入Pd(3.59mg，3.37μmol)(碳上负载10％)，将反应物置于氢气球下2小时。将反应混合物通过Celite盘过滤并浓缩。将粗混合物溶解于DMF(1mL)，在反相HPLC(在水中的10-100％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)上纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮(实施例46)和(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例47)。实施例46：LC-MS：522.3(M+1)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.23-8.19(m，3H)，7.82(d，J＝1.3Hz，1H)，5.85(q，J＝7.1Hz，1H)，4.86-4.78(m，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.04(s，3H)，4.02-3.96(m，1H)，3.20(dd，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.00(dq，J＝15.1，7.2Hz，1H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-2.06(m，1H)，1.84-1.63(m，8H)，1.63-1.54(m，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例47：LC-MS：536.3(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝2.3，Hz，1H)，8.27(d，J＝1.3，Hz，1H)，7.87(d，J＝1.3Hz，1H)，5.95(q，J＝7.1Hz，1H)，4.90(dt，J＝10.9，5.4Hz，1H)，4.82(td，J＝10.7，6.0Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.18-3.01(m，2H)，2.30-2.16(m，2H)，2.09-1.86(m，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.73-1.38(m，10H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例48
步骤3：(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂- 1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例48)
方案9
步骤1：叔丁基((1R)-1-(3-(8-((5-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-8,8,8-三氟-3-甲 基辛基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(48a)
在0℃下向2-甲基-N-(1,1,1-三氟-8-羟基-6-甲基辛-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A31，297mg，0.935mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入氢化钠(44.9mg，1.871mmol)(60％，在矿物油中)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入(R)-叔丁基(1-(3-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C49，250mg，0.624mmol)，将反应物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(100％ EtOAc)纯化粗品得到叔丁基((1R)-1-(3-(8-((5-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-8,8,8-三氟-3-甲基辛基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(48a)。LC-MS：682.6(M+1)。
步骤2：8-((6-(3-((R)-1-(乙基氨基)乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧 基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-4-胺(48b)
向叔丁基((1R)-1-(3-(8-((5-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-8,8,8-三氟-3-甲基辛基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(48a，190mg，0.279mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入HCl(3mL)(4M，在MeOH中)，将反应物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示完全转化。将反应物浓缩得到HCl盐形式的8-((6-(3-((R)-1-(乙基氨基)乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-4-胺(48b)，其不经纯化直接用于下一步。
LC-MS：478.3(M+1)。
步骤3：(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂- 1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮(实施例48)
在15℃下向8-((6-(3-((R)-1-(乙基氨基)乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟-6-甲基辛-4-胺(48b，130mg，0.272mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入TEA(0.190mL，1.361mmol)和CDI(88mg，0.544mmol)，将反应物在15℃下搅拌3小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物过滤。粗品通过反相HPLC纯化(在水中的30-50％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)得到2组部分分离的(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮的非对映异构体的混合物(实施例48A和实施例48B)。实施例48A(2种非对映异构体的混合物)：LC-MS：504.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.16(br d，J＝3.9Hz，1H)，8.09-7.99(m，1H)，7.93(br d，J＝5.9Hz，1H)，7.82(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.55-7.36(m，2H)，5.86(br s，1H)，4.70(br s，2H)，4.07(br s，2H)，3.26-3.15(m，1H)，3.08(br d，J＝7.0Hz，1H)，2.25(br s，2H)，2.17-1.82(m，4H)，1.74(br s，2H)，1.64(br d，J＝7.0Hz，3H)，1.18-0.88(m，6H)
实施例48B(2种非对映异构体的混合物)：LC-MS：504.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80-8.68(m，1H)，8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，8.16(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.75(br dd，J＝7.6，15.1Hz，1H)，7.49-7.35(m，2H)，5.86(br d，J＝7.4Hz，1H)，5.02(br d，J＝8.6Hz，1H)，4.79(br d，J＝5.5Hz，1H)，4.12-3.87(m，1H)，3.25-2.92(m，2H)，2.38-1.85(m，6H)，1.75(br d，J＝6.7Hz，4H)，1.69-1.59(m，3H)，1.13-0.93(m，6H)
实施例49和121
根据本文中的一般程序，以与方案9中所述的用于合成实施例48的方法相类似的方式，使用表7中提到的适当的中间体制备以下表7中的化合物。对于实施例121，步骤3在含有二异丙基乙胺而非三乙胺的ACN中进行。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。
表7
实施例50
步骤3：(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4, 6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例50)
方案10
步骤1：1-((R)-1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-甲氧 基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(50a)
向(R)-1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C82，156mg，0.426mmol)在DCM(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2.0mL)中的溶液加入(S)-7,7,7-三氟-4-异氰酸基庚-1-烯(A126，82mg，0.426mmol)。将反应物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示完全转化。将反应物倒入水(20mL)中，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-37％ EtOAc梯度)纯化粗品得到1-((R)-1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(50a).
LC-MS：560.3(M+1)。
步骤2：(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧 杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(50b)
向1-((R)-1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(50a，100mg，0.179mmol)在DCE(100mL)中的溶液加入Hoveyda Grubbs II催化剂(22.39mg，0.036mmol)，将反应物在50℃下搅拌12小时。LCMS显示完全转化。将反应混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0-4％ EtOAc梯度)纯化得到(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(50b)。
LC-MS：532.3(M+1)。
步骤3：(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4, 6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例50)
向(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(50b，50mg，0.094mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液加入Pd(50.0mg，0.047mmol)(碳上负载10％)，在H2(15psi)下将反应物在室温下搅拌20分钟。LCMS显示完全转化。将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型TLC(20:1EtOAc：MeOH)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例50)。LC-MS：534.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.59-7.35(m，3H)，5.94-5.80(m，2H)，4.54-4.27(m，2H)，4.03(s，4H)，3.16-3.01(m，2H)，2.33-2.11(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.63-1.44(m，9H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例51
根据本文中的一般程序，以与方案10中所述的用于合成实施例50的方法相类似的方式，使用表8中提到的适当的中间体制备以下表8中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。
表8
实施例52-73
根据本文中的一般程序，以与方案10最后2个步骤中所述的用于合成实施例50的方法相类似的方式，使用表9中提到的适当的中间体制备以下表9中的化合物。向关环复分解步骤加入1当量的乙酸(acetic acod)。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。非对映异构体任选地通过反相HPLC或快速硅胶色谱法分离，其中通过类比假设活性更强的非对映异构体具有与实施例111相同的相对构型。
表9
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通过SFC分离(Chiral Art Cellulose SJ柱，20％ EtOH 80％ CO2，包含0.1％二乙胺作为添加剂)从混合物中分离实施例59C和59D。
实施例74
方案11
步骤1：1-(1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2- b]吡啶-5-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(74a)
将(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺HCl盐(A5，39mg，0.192mmol)溶解于在DCM中的(0.2mL)。在室温和快速搅拌下向其中加入饱和NaHCO3水溶液(0.4mL)，然后加入三光气(17mg，0.058mmol)。1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液(0.2mL)加入，然后在室温和快速搅拌下加入在DCM中的粗的1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基乙-1-胺TFA盐(C39，30mg，0.064mmol)(0.4mL)。90分钟后，将反应物用DCM稀释，然后通过Celite盘过滤(用DCM洗涤)并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％ EtOAc梯度)纯化粗品得到1-(1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(74a)。LC-MS：571.3(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝3.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(s，1H)，7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，6.01(td，J＝17.0，6.7Hz，1H)，5.69(dtd，J＝52.5，16.8，7.2Hz，1H)，5.40(d，J＝16.5Hz，1H)，5.26(dd，J＝18.2，7.7Hz，2H)，5.15(d，J＝10.3Hz，1H)，5.06-4.99(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.76(td，J＝6.9，2.7Hz，2H)，3.94(s，1H)，3.57-3.39(m，2H)，2.77(q，J＝6.8Hz，2H)，2.32-2.01(m，3H)，1.91(dd，J＝51.2，11.1Hz，1H)，1.80-1.73(m，3H)，1.69(td，J＝12.9，6.7Hz，1H)，1.44(m，1H)，1.22(tt，J＝19.0，7.1Hz，3H)。
步骤2：(27E,6E,9S)-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二 氮杂-1(7,5)-呋喃并[3,2-b]吡啶杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-6-烯-11-酮 (74b)
向1-(1-(7-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(74a，20mg，0.035mmol)在DCE(1mL)中的溶液加入AcOH(2.5μL，0.044mmol)。将混合物用氮气脱气(3×pump/N2)。加入Grubbs II催化剂(6mg，7.07μmol)，将反应物在室温下搅拌。4小时后，加入5滴TEA，然后将混合物浓缩。对粗品实施快速硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc:EtOH3:1混合物梯度)得到(27E,6E,9S)-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(7,5)-呋喃并[3,2-b]吡啶杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-6-烯-11-酮(74b)，其为非对映异构体的约1:1的混合物。LC-MS：543.2(M+1)。
步骤3：(9R,E)-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1 (7,5)-呋喃并[3,2-b]吡啶杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮(TFA盐)(实 施例74)
向(27E,6E,9S)-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(7,5)-呋喃并[3,2-b]吡啶杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-6-烯-11-酮(74b，15mg，0.028mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液加入Pd(6mg，5.64μmol)(碳上负载10％)。将反应物用氮气脱气(3×pump/N2)，然后置于H2气氛(1×pump/气球H2)下，在室温下快速搅拌过夜。将所得混合物用氮气脱气(3×pump/N2)以除去过量的H2，然后通过注射器过滤器直接过滤(用EtOAc洗涤)。将滤液浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的5-65％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到(9R,E)-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(7,5)-呋喃并[3,2-b]吡啶杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮(TFA盐)的两种非对映异构体(实施例74)。实施例74a LC-MS：545.2(M+1)。实施例74b LC-MS：545.2(M+1)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，6.08(q，J＝7.0Hz，2H)，5.96(d，J＝9.1Hz，1H)，4.85(td，J＝10.8，4.7Hz，1H)，4.58(td，J＝10.8，6.0Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.14(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H)，2.30-2.21(m，2H)，1.91(dd，J＝11.5，7.1Hz，1H)，1.82-1.77(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，1.49(d，J＝12.3Hz，2H)，1.46-1.39(m，2H)，1.30-1.23(m，1H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H)。
根据本文中的一般程序，以与方案11中所述的用于合成实施例74的方法相类似的方式，使用表10中提到的适当的中间体制备以下表10中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。对于实施例93和109，步骤2在方案13的步骤3的条件下进行。对于实施例78-92，96-105和108，步骤2在方案10中的步骤2的条件下进行。对于实施例104，105和108，步骤3在EtOH中进行。非对映异构体任选地通过反相HPLC或快速硅胶色谱法分离，其中通过类比假设活性更强的非对映异构体具有与实施例111相同的相对构型。
表10
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通过SFC分离(Whelk-O1柱，在CO2中的55％ EtOH，包含0.1％NH3 H2O作为添加剂)从混合物中分离实施例80A和80B。通过SFC分离(Chiral CEL OD-3柱，在CO2中的5-40％EtOH，包含0.05％二乙胺作为添加剂)将实施例99和103与微量的其他非对映异构体分离开。通过SFC分离(Daicel Chiralpak AD-H柱，35％ EtOH 65％ CO2，包含0.1％氨作为添加剂)从混合物中分离实施例96A和96B。实施例198，在最后一个步骤中Pd/C被代替为PtO2。
实施例110
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)- 咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例110)
方案12
步骤1：1-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯- 4-基)脲(110a)
在室温下将三光气(3.54g，11.92mmol)加入至(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐(A5，8.00g，39.3mmol)在DCM(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)中的溶液，将反应物搅拌1小时。将混合物倒到水(100mL)中，分离有机层。水层用DCM(2×50mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，通过Celite盘过滤并直接加入到(R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺盐酸盐(B10，3.48g，13.10mmol)中。加入三乙胺(3.65mL，26.2mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应物浓缩并通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％3:1混合物EtOAc/EtOH梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(110a)。LC-MS：422.1，424.1(M+1)。
步骤2：1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2- 基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(110b)
将1-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(110a，4.24g，10.04mmol)，(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37，10.53g，45.2mmol)和1M磷酸三钾水溶液(20.08mL，20.08mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液用氮气脱气。加入XPhos Pd G2(0.790g，1.004mmol)，将混合物加热至55℃保持1小时。将混合物倒到水(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并浓缩。通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0–100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化粗品得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(110b)。LC-MS：531.4(M+1)。
步骤3：(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二 氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(110c)
将1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(110b，1.67g，3.15mmol)和乙酸(0.198mL，3.46mmol)在DCE(157mL)中的溶液用氮气脱气。加入Grubbs II催化剂(0.534g，0.629mmol)，将小瓶密封并在室温下搅拌1.5小时。将反应物用DMSO(0.1mL)淬灭并浓缩。然后将反应物通过硅胶柱色谱法(0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物，在己烷梯度中)直接纯化得到(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(110c)。LC-MS：503.2(M+1)。
步骤4：(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1 (6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例110)
将(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(110c，1.37g，2.73mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液用氮气脱气。加入Pd(0.580g，0.545mmol)(碳上负载10％)，将反应物置于氢气球下并在室温下搅拌6小时。将反应混合物通过Celite盘过滤并浓缩。然后将反应混合物通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-100％EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)直接纯化得到固体。向溶解DCM(30mL)中的该固体加入Quadrapure TU树脂(400mg，用DCM预处理过)，将混合物搅拌18小时。将溶液通过Celite盘过滤，浓缩并在高真空下干燥得到(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例110)。LC-MS：505.3(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.87(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝5.4，1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，6.00(dt，J＝22.1，8.0Hz，2H)，4.92(dt，J＝10.8，5.5Hz，1H)，4.68(td，J＝10.9，6.0Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.29-3.19(m，2H)，3.12(dd，J＝15.8，7.2Hz，1H)，2.29-2.17(m，2H)，2.05-1.96(m，1H)，1.90-1.67(m，3H)，1.67-1.48(m，7H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例111
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮 杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例111)
方案13
步骤1：1-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟 庚-1-烯-4-基)脲(111a)
将(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐(A5，689mg，3.38mmol)溶解于DCM(16.9mL)，加入饱和NaHCO3水溶液(16.9mL)和三光气(452mg，1.522mmol)。使反应物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物通过疏水性frit过滤到含(R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺盐酸盐(B5，500mg，1.691mmol)的小瓶中，用DCM(0.5mL)冲洗。加入三乙胺(472μL，3.38mmol)，将反应物加热至50℃保持5分钟。LCMS分析显示完全转化。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用DCM(3×20mL)萃取。使合并的有机层穿过疏水性frit并浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(111a)。LC-MS：452.3，454.3(M+1)。
步骤2：1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧 基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(111b)
将1-((R)-1-(4-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟-庚-1-烯-4-基)脲(111a，765mg，1.691mmol)与(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(C37，788mg，3.38mmol)和XPhos Pd G2(133mg，0.169mmol)合并在一起。将小瓶放入手套箱，加入1M磷酸三钾水溶液(6.765mL，6.77mmol)和二噁烷(16.9mL)。将小瓶密封，从手套箱移出并加热至55℃保持1.5小时。LCMS分析显示完全转化。将反应物通过Celite过滤并浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(111b)。LC-MS：561.4(M+1)。
步骤3：(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧 杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮 (111c)
将1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(111b，228mg，0.407mmol)与Grubbs II催化剂(69.1mg，0.081mmol)合并在一起，将小瓶放入手套箱。加入DCE(20mL)，将小瓶密封，从手套箱移出。使反应物在室温下搅拌45分钟。LCMS分析显示所期望的产物的形成。将反应物用DMSO(1mL)淬灭并浓缩。然后将反应混合物通过反相HPLC(在水中的10-95％ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)直接纯化。将含产物的流分用饱和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取得到(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(111c)。LC-MS：533.3(M+1)。
步骤4：(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4, 6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例111)
将(17E,3R,7S,9Z)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(111c，222mg，0.417mmol)溶解于EtOAc(20mL)和MeOH(2.0mL)。加入Pd(89mg，0.083mmol)(碳上负载10％)，将反应物用H2气球脱气2分钟。然后移除排气针，使反应物在室温和H2气球下继续搅拌1小时。LCMS分析显示完全转化。将反应物通过Celite过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的10-95％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化。将含产物的流分用饱和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取。物料通过通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物，在己烷梯度中)再纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例111)。
LC-MS：535.4(M+1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.81(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，7.66(s，2H)，6.07(q，J＝7.0Hz，1H)，4.91(td，J＝11.0，5.1Hz，1H)，4.53(td，J＝11.0，5.5Hz，1H)，4.19(d，J＝10.7Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.95(d，J＝9.5Hz，1H)，3.07(q，J＝7.0Hz，2H)，2.34-2.16(m，2H)，2.10-1.97(m，1H)，1.91(dq，J＝11.9，6.1Hz，1H)，1.79(ddt，J＝13.3，8.6，4.5Hz，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58-1.48(m，3H)，1.44-1.30(m，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例112-120
根据本文中的一般程序，以与方案12中所述的用于合成实施例111的方法相类似的方式，使用表11中提到的适当的中间体制备以下表11中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的常规反应由可商购的试剂制备。对于实施例112和113，在步骤2中使用XPhos G3 Pd。对于实施例116和120，步骤3在来自方案10的步骤2的条件下进行。对于实施例114，115和117，步骤3在来自方案12的步骤3的条件下进行。非对映异构体任选地通过反相HPLC或快速硅胶色谱法分离，其中通过类比假设活性更强的非对映异构体具有与实施例111相同的相对构型。
表11
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实施例122
(3R,E)-7-(2,2-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例122)
在0℃下向NaH(6.97g，174mmol)在THF(500mL)中的溶液加入丙烷-1,3-二醇(26.5g，349mmol)保持30分钟。向反应物加入苄基2-溴乙基醚(25g，116mmol)。将混合物在20℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(80mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(120gSilica Flash Column，洗脱液：[20-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙-1-醇LCMS m/z(M+H)：期望值211.1，实测值211.2。
向3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙-1-醇(1g，4.76mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入DMP(3.03g，7.13mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[20～40]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙醛。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，4H)，7.23-7.18(m，1H)，4.49(s，2H)，3.76(t，J＝6.1Hz，2H)，3.58-3.52(m，4H)，2.62(dt，J＝1.8，6.1Hz，2H)。
将1-溴丁-2-酮(2g，13.24mmol)和三苯基膦(3.47g，13.24mmol)在THF(50mL)中的溶液加热回流4小时直至形成沉淀物。将悬浮液冷却至室温，然后过滤；将沉淀物用THF(3×50mL)洗涤，然后将沉淀物重新溶解于CH2Cl2(60mL)和H2O(40mL)。然后加入2M NaOH(20mL)，将双相混合物搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩得到1-(三苯基-l5-膦)丁-2-酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.42(m，6H)，7.39-7.32(m，3H)，7.31-7.20(m，6H)，3.53(s，1H)，3.48(s，1H)，2.14(q，J＝7.6Hz，2H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)。
向3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙醛(0.95g，4.56mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入1-(三苯基-l5-亚膦基)丁-2-酮(1.516g，4.56mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(20g/>SilicaFlash Column，洗脱液：[1-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(E)-7-(2-(苄氧基)乙氧基)庚-4-烯-3-酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.17(m，5H)，6.77(td，J＝6.9，16.0Hz，1H)，6.09(td，J＝1.4，15.9Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.57-3.52(m，6H)，2.51-2.38(m，4H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)。
向(E)-7-(2-(苄氧基)乙氧基)庚-4-烯-3-酮(1.4g，5.34mmol)和氨基甲酸苄酯(1.210g，8.00mmol)in CH3CN(20mL)中的溶液加入三氟甲磺酸(0.080g，0.534mmol)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(20g />Silica Flash Column，洗脱液：[20～50]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到苄基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-氧代庚-3-基)氨基甲酸酯.
将苄基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-氧代庚-3-基)氨基甲酸酯(1.8g，4.35mmol)和DAST(10mL，76mmol)的混合物在20℃下搅拌72小时。将反应混合物倒入NaHCO3(50mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：20％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到苄基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-5,5-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值436.1，实测值436.2。
向苄基(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-5,5-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯(1g，2.296mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液加入Pd/C(1g，0.470mmol)(5％)和Boc2O(0.800mL，3.44mmol)。在H2(过量的)(50psi)下将混合物在30℃下搅拌16小时。将混合物过滤，将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[1-50]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(5,5-二氟-1-(2-羟基乙氧基)庚-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H-Boc)：期望值212.1，实测值212.1。
在0℃下向叔丁基(5,5-二氟-1-(2-羟基乙氧基)庚-3-基)氨基甲酸酯(100mg，0.321mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入NaH(38.5mg，0.963mmol)(60％)并搅拌15分钟。然后向混合物中加入C141(120mg，0.288mmol)。向混合物中加入H2O(5mL)，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL×2)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％乙酸乙酯)纯化得到叔丁基((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟庚基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值692.3，实测值692.4。/>
向叔丁基((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟庚基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(100mg，0.145mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(1mL，12.98mmol)并在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩得到1-(2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-5,5-二氟庚-3-胺，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值492.3，实测值492.3。
向1-(2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-5,5-二氟庚-3-胺(70mg，0.142mmol)和DIPEA(0.124mL，0.712mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液加入CDI(46.2mg，0.285mmol)并在25℃下搅拌16小时。向混合物加入H2O(5mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4并上干燥过滤。将滤液浓缩并通过反相HPLC(ODS，水(0.1％TFA)-ACN)纯化得到(3R,E)-7-(2,2-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例122)，其为第二个洗脱的非对映异构体。LCMS m/z(M+H)：期望值518.2，实测值518.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.97(s，1H)，8.61(s，2H)，8.13(s，1H)，5.07-4.93(m，3H)，4.13(br s，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.63-3.35(m，4H)，2.69(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，2.06-1.89(m，3H)，1.88-1.82(m，4H)，1.78-1.68(m，1H)，1.26(br t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)实施例123和124
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-16,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例123)和(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-17,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例124)
在0℃下向乙基4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯(10g，64.9mmol)在THF(200mL)中的溶液加入氢化钠(3.11g，78mmol)并搅拌1小时。加入O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺(18.08g，91mmol)，在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：[50-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基1-氨基-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-氨基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯的混合物。LCMS m/z(M+H)：期望值170.1，实测值170.2。
向乙基1-氨基-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-氨基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯(4.5g，26.6mmol)在THF(60mL)和水(60mL)中的溶液加入Na2CO3(19.73g，186mmol)和氯甲酸乙酯(7.78g，71.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，残余物通过快速硅胶色谱法(80g />Silica FlashColumn，洗脱液：0～40％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到乙基1-[双(乙氧基羰基)氨基]-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-[双(乙氧基羰基)氨基]-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯的混合物。LCMS m/z(M+H)：实测值314.0，期望值314.1。242.1实测值，期望值242.1。
向的溶液乙基1-[双(乙氧基羰基)氨基]-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-[双(乙氧基羰基)氨基]-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸酯(2.4g，3.83mmol)在2-丙醇(10mL)中的溶液加入水合氨(ammonia hydrate)(30mL，300mmol)，将混合物在密封的小管中在120℃下搅拌12小时。将混合物浓缩得到粗产物，将粗产物用MeOH：石油醚＝1:10(30mL)洗涤并过滤得到7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮和6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的混合物，其不经纯化用于下一步。向在POCl3(20mL)中的粗纯合物加入三乙胺盐酸盐(1.988g，14.45mmol)并在110℃搅拌12小时。将混合物浓缩，将粗产物缓慢倒入NaHCO3(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤(15mL)，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩得到2,4-二氯-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪和2,4-二氯-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪的混合物，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值202.9，实测值203.0。
在0℃下向3-丁烯-1-醇(0.469g，6.50mmol)在THF(25mL)中的溶液加入氢化钠(0.355g，8.87mmol)(60重量％)，在0℃下搅拌30分钟。向上述混合物加入2,4-二氯-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪和2,4-二氯-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1.2g，2.96mmol)并在0℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在上干燥Na2SO4，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-氯-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪和4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-氯-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪的混合物。LCMS m/z(M+H)：期望值239.1，实测值239.1。
向(R)-(2-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸B3-1(200mg，0.617mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入所述4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-氯-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪和4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-氯-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪的混合物(120mg，0.251mmol)，Na2CO3(196mg，1.851mmol)和氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(48.5mg，0.062mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机相层在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[0-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯和叔丁基(R)-(1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯的混合物。LCMS m/z(M+H)：期望值482.2，实测值482.3。/>
向叔丁基(R)-(1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯和叔丁基(R)-(1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(200mg，0.207mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(1mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到(R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺和(R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺。粗产物不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值383.2，实测值383.2。
向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(59.9mg，0.294mmol)在DCM(10mL)和TEA(0.137mL，0.980mmol)中的溶液加入双(三氯甲基)甲酸酯(29.1mg，0.098mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。加入所述R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺and(R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺的混合物(150mg，0.196mmol)，在25℃下搅拌1小时。然后将混合物用水(5mL)淬灭，用DCM萃取(5mL×3)。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化得到1-((R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲和1-((R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲的混合物。LCMS m/z(M+H)：实测值576.3，期望值576.2。
向所述1-((R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-7-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲和1-((R)-1-(4-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(130mg，0.113mmol)的混合物在DCE(150mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(vi)氯化物(14.15mg，0.023mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化得到(13E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-17,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮和(13E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-16,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮，它们为可分离的非对映异构体。LCMS m/z(M+H)：期望值548.2，实测值548.2。
向(13E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-17,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(30mg，0.055mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入Pd-C(64.9mg，0.055mmol)(10％)。在氢气球下将混合物在25℃下搅拌20分钟。将混合物过滤和将滤液浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1:2)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-17,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮,(实施例124)。LCMS m/z(M+H)：期望值550.2，实测值550.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(s，1H)，6.05(br d，J＝7.1Hz，1H)，4.95-4.81(m，1H)，4.77-4.63(m，1H)，4.15(br d，J＝10.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.97(br d，J＝9.5Hz，1H)，3.09(q，J＝7.3Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.30-2.15(m，3H)，2.10(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.53-1.48(m，3H)，1.41-1.29(m，4H)，1.05(t，J＝7.1Hz，4H)
向(13E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-16,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(60mg，0.110mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入Pd-C(130mg，0.110mmol)(10％)。在H2气球下将混合物在25℃下搅拌20分钟。将混合物过滤，将滤液浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1:2)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-16,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮,(实施例123)。LCMS m/z(M+H)：期望值550.2，实测值550.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.94(s，1H)，7.77(s，1H)，6.05(br d，J＝7.1Hz，1H)，4.85(dt，J＝5.7，10.3Hz，1H)，4.71(dt，J＝6.0，10.5Hz，1H)，4.14(br d，J＝10.0Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.97(br d，J＝9.5Hz，1H)，3.14-3.04(m，2H)，2.52(s，3H)，2.30-2.16(m，2H)，2.06-1.87(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.56-1.47(m，4H)，1.42-1.19(m，3H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例125
(R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例125)
向5-溴-6-甲氧基烟醛(3g，13.89mmol)加入乙胺(15mL，13.89mmol)，在N2保护下将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并重新溶解于MeOH(30mL)。然后在0℃下加入NaBH4(1.576g，41.7mmol)加入并在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用HCl淬灭以调整pH至7。将反应物浓缩得到粗品N-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙胺，其直接用于下一步。
在20℃下向粗品N-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙胺在DCM中的溶液(10mL)加入TEA(3.87mL，27.7mmol)和二叔丁基二碳酸酯(3.63g，16.64mmol)。在N2保护下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用DCM(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液：[0-10]％乙酸乙酯/石油醚梯度)(SiO2，石油醚：EtOAc＝10:1)纯化得到叔丁基((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：347.2期望值，347.1实测值。
向叔丁基((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(1g，2.90mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.471g，5.79mmol),乙酸钾(0.569g，5.79mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.212g，0.290mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过反相HPLC纯化得到(5-(((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸。LCMS m/z(M+H)：期望值311.2，实测值310.7
向4-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪，C140(40mg，0.178mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液加入(5-(((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(66.3mg，0.214mmol)，氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(14.01mg，0.018mmol)和Na2CO3(56.6mg，0.534mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(1mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)纯化得到叔丁基((5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值455.1，实测值455.6。
向叔丁基((5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(80mg，0.176mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入TFA(0.25mL，3.24mmol)。在N2保护下将所得混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩得到N-((5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙胺。LCMS m/z(M+H)：期望值355.1，实测值355.1。
在0℃和N2下向(S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-胺A21(38.0mg，0.233mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TEA(0.433mL，3.10mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(34.5mg，0.116mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后向混合物加入N-((5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙胺(55mg，0.155mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物加入水(4mL)，用DCM(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[50-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)(SiO2，EtOAc：EtOAc＝1:1)纯化得到(S)-1-((5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(7,7-二氟辛-1-烯-4-基)-1-乙基urea。LCMSm/z(M+H)：期望值544.3，实测值544.2。
向(S)-1-((5-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(7,7-二氟辛-1-烯-4-基)-1-乙基脲(90mg，0.166mmol)在DCE(50mL)中的溶液加入(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌(10.37mg，0.017mmol)。在N2保护下将所得混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过制备型TLC(EtOAc)纯化得到(S,13E,9E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值516.2，实测值516.2。
向(S,13E,9E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(50mg，0.097mmol)在EtOAc(6mL)中的溶液加入Pd-C(10.32mg，9.70μmol)(10重量％)。在H2(15psi)下将所得混合物在30℃下搅拌20分钟。将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化得到(R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例125)。LCMS m/z(M+H)：期望值518.3，实测值518.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.73(s，1H)，6.09(br d，J＝9.3Hz，1H)，5.20(br d，J＝13.4Hz，1H)，5.00-4.89(m，1H)，4.59(br s，1H)，4.05(s，3H)，4.02-3.88(m，2H)，3.40-3.12(m，2H)，2.05-1.83(m，4H)，1.70-1.42(m，11H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例126
(3R,7R,E)-4-乙基-7-(氟甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例126)
向2-氨基戊-4-烯-1-醇(1.525g，15.08mmol)和Na2CO3(7.26g，68.5mmol)在水(50mL)中的溶液加入在乙腈(85mL)中的2,5-二氧代吡咯烷-1-基甲基邻苯二甲酸酯(3.8g，13.71mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在旋转蒸发仪除去大部分CH3CN，将剩余的物料用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的EtOAc提取物用0.5M HCl(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将EtOAc相在Na2SO4上干燥。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到2-(1-羟基戊-4-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮。LCMS m/z(M+H)：期望值232.1，实测值232.1。
向2-(1-羟基戊-4-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，2.162mmol)在CF3Ph(7.5mL)中的溶液加入DIEA(5.66mL，32.4mmol)，HF·TEA(2.091mL，12.97mmol)和九氟丁烷磺酰氯(653mg，2.162mmol)并在25℃下搅拌。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后向反应混合物再加入九氟丁烷磺酰氯(653mg，2.162mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩得到2-(1-氟戊-4-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮，其不经进一步纯化直接使用。LCMSm/z(M+H)：期望值234.1，2实测值34.1。
向2-(1-氟戊-4-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，2.144mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入乙烷-1,2-二胺(129mg，2.144mmol)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物过滤。将滤液倒入水(20mL)中，用DCM(15mL×3)萃取。将合并的DCM相在Na2SO4上干燥。将混合物过滤得到1-氟戊-4-烯-2-胺在DCM(45mL)中的溶液，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值104.1，实测值104.1。
向1-氟戊-4-烯-2-胺(45mL，2.115mmol)(0.047M)在DCM中的溶液加入Boc-酸酐(0.982mL，4.23mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时。将混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(10g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(1-氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H-tBu)：期望值148.1，实测值148.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.85-5.69(m，1H)，5.21-5.04(m，2H)，4.65(brs，1H)，4.54-4.26(m，2H)，3.93-3.67(m，1H)，2.31(qd，J＝7.1，14.3Hz，2H)，1.50(s，9H)。
将叔丁基(1-氟戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(200mg，0.984mmol)溶解于4N HCl二噁烷(10mL)。将混合物在25℃下搅拌24小时。LCMS显示所需的物质(mass)。将有机相浓缩得到1-氟戊-4-烯-2-胺盐酸盐，其不经进一步纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值104.1，实测值104.2。
向1-氟戊-4-烯-2-胺盐酸盐(39.3mg，0.381mmol)在DCM(1mL)和饱和NaHCO3(1.000mL)中的溶液加入三光气(40mg，0.135mmol)，在0℃下搅拌1小时。加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺C74(140mg，0.381mmol)，在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc(1mL×3)萃取。将有机相层在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过TLC(SiO2，EtOAc)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(1-氟戊-4-烯-2-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值497.3，实测值497.2。
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(1-氟戊-4-烯-2-基)脲(90mg，0.181mmol)在DCE(1mL)中的溶液加入(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌(22.71mg，0.036mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物过滤，将滤液(fulfiller)浓缩得到(17E,3R,9E)-4-乙基-7-(氟甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮，其不经进一步纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值469.5，实测值469.7。
向(17E,3R,9E)-4-乙基-7-(氟甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(80mg，0.171mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入Pd-C(36.3mg，0.034mmol)。在H2气球下将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，然后将滤液浓缩并通过HPLC(C18，水/TFA/ACN)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-7-(氟甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮，其为第二个洗脱的非对映异构体(实施例126)。LCMSm/z(M+H)：期望值471.2，实测值471.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.32(s，1H)，8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，6.03-5.99(m，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.45-4.34(m，3H)，4.22(s，3H)，3.33-3.17(m，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.66-1.41(m，9H)，1.04(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例127
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例127)
在0℃下向2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇(313mg，2.65mmol)在THF(10mL)中的溶液加入LiHMDS(2.65mL，2.65mmol)(1M，在THF中)并搅拌30分钟。加入2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg，2.65mmol)并在25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到2-氯-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值271.1，实测值271.1。
向(R)-(2-(1-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)硼酸B54(10mL，1.720mmol)在10mL二噁烷中的溶液加入水(3mL)，Na2CO3(547mg，5.16mmol)，2-氯-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(466mg，1.720mmol)和氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(135mg，0.172mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50mL)，中用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(20g />Silica Flash Column，洗脱液：20％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-乙基(1-(5-氟-4-(4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值503.3，实测值503.2。
向叔丁基(R)-乙基(1-(5-氟-4-(4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(700mg，1.393mmol)在THF(10mL)中的溶液加入TBAF(2.089mL，2.089mmol)(1M，在THF中)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO上干燥4，过滤并浓缩得到叔丁基(R)-乙基(1-(5-氟-4-(4-羟基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值403.2，实测值403.2。
向叔丁基(R)-乙基(1-(5-氟-4-(4-羟基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(560mg，1.392mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入DIPEA(1.458mL，8.35mmol)和三氯氧磷(0.648mL，6.96mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物用NaHCO3水溶液淬灭并调整至pH＝7-8，然后用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：40％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-(4-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值421.1，实测值421.1。
在0℃下向NaH(77mg，1.917mmol)在THF(2mL)中的溶液加入叔丁基(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)氨基甲酸酯A133(190mg，0.639mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入叔丁基(R)-(1-(4-(4-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(323mg，0.767mmol)并搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-60]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6-二氟己基)氧基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值682.3，实测值682.3。
向叔丁基((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6-二氟己基)氧基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(300mg，0.440mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(2mL)并在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩得到1-(2-((2-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟己-3-胺(212mg，0.440mmol，100％收率)，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：482.2期望值，482.2实测值。
向1-(2-((2-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟己-3-胺(200mg，0.415mmol)在MeCN(5mL)中的溶液加入DIPEA(0.218mL，1.246mmol)和CDI(101mg，0.623mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮，其为非对映异构体的混合物。LCMS m/z(M+H)：期望值508.2，实测值508.2。
将为非对映异构体的混合物的(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(90mg，0.177mmol)通过SFC(CHIRALPAK AD，0.1％NH3H2O EtOH)分离得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例127)(实施例127)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(d，J＝3.0Hz，1H)，8.29-8.21(m，2H)，7.83(s，1H)，6.13-5.79(m，3H)，5.37-5.21(m，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.20(br s，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.73-3.59(m，2H)，3.31-3.17(m，1H)，3.16-2.97(m，1H)，2.03-1.85(m，3H)，1.78-1.64(m，6H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例128
(3R,7R,E)-25-氯-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例128)
在-78℃下向丁-3-烯-1-醇(1.853g，25.7mmol)在THF(50mL)中的溶液加入LiHMDS(25.7mL，25.7mmol)(1M，在THF中)并在-78℃下搅拌30分钟。向上述混合物加入在THF(5mL)中的6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(4g，17.13mmol)并在25℃下搅拌12小时。将混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(40g />Silica Flash Column，洗脱液：0-20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值269.0，实测值269.0。
向6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(1.5g，5.57mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-bi(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.699g，6.69mmol),乙酸钾(1.641g，16.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.408g，0.557mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸的反应混合物不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值235.1，实测值235.0。
向(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸(14.72mL，5.48mmol)(0.372M，在二噁烷中)在水(3mL)中的溶液加入2,5-二氯-4-碘吡啶(1.5g，5.48mmol)，Na2CO3(1.741g，16.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.401g，0.548mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash Column，洗脱液：[0-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值336.0，实测值336.0。
向8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(1.5g，4.46mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.74g，4.82mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.313g，0.446mmol)。将混合物在110℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至25℃，加入1N HCl(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)和6N KF(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液：[0-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值344.1，实测值344.0。
向1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(500mg，1.454mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入乙胺(131mg，2.91mmol)，AcOH(8.33μL，0.145mmol)，MgSO4(875mg，7.27mmol)和NaBH3CN(183mg，2.91mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值373.1，实测值373.1。/>
向1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(200mg，0.536mmol)在MeCN(5mL)中的溶液加入Et3N(0.150mL，1.073mmol)和7,7-二氟-4-异氰酸基庚-1-烯A134(3.33mL，0.966mmol)(0.290M，在MeCN中)。在N2保护下将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:1)纯化得到1-(1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)乙基)-3-(7,7-二氟庚-1-烯-4-基)-1-乙基脲(180mg，0.328mmol，61.2％收率)。LCMS m/z(M+H)：期望值548.2，实测值548.2。
向1-(1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-氯吡啶-2-基)乙基)-3-(7,7-二氟庚-1-烯-4-基)-1-乙基脲(180mg，0.328mmol)在DCE(20mL)中的溶液加入(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌(41.2mg，0.066mmol)，并在50℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:1)纯化得到(17E,9E)-25-氯-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值520.2，实测值520.1。
向(17E,9E)-25-氯-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(150mg，0.288mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入氧化铂(IV)(65.5mg，0.288mmol)，并在H2(15psi)和25℃下搅拌20分钟。将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝2:1)纯化，通过SFC(CHIRALPAK AD，30％0.1％NH3H2O/EtOH)分离得到为第三个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-25-氯-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮实施例128(实施例128)。LCMS m/z(M+H)：期望值522.2，实测值522.2。
实施例129
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例129)
向2,4-二氯-5-甲基吡啶(15g，93mmol)在乙醇(200mL)和DMF(40mL)中的溶液加入TEA(38.7mL，278mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.39g，4.63mmol)。在CO(50psi)下将混合物60℃在下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，倒入水(500mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(120g />Silica Flash Column，洗脱液：50％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基4-氯-5-甲基皮考林酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值200.0，实测值200.1
向乙基4-氯-5-甲基皮考林酸酯(12g，60.1mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入DIBAL-H(72.1mL，72.1mmol)(1M，在己烷中)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水(150mL)中，用DCM(150mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。粗品通过快速硅胶色谱法(120g />Silica Flash Column，洗脱液：10％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到4-氯-5-甲基皮考林醛。LCMS m/z(M+H)：期望值156.0，实测值156.0。1H NMR 5049098-0053-1(400MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.59(s，1H)，7.92(s，1H)，2.45(s，3H)
向4-氯-5-甲基皮考林醛(6g，38.6mmol)在DCE(150mL)中的溶液加入MgSO4(27.9g，231mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.61g，46.3mmol)和PPTS(0.969g，3.86mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩得到粗品。粗品通过快速硅胶色谱法(120g />Silica Flash Column，洗脱液：80％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R,E)-N-((4-氯-5-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值259.1，实测值259.0。
向(R,E)-N-((4-氯-5-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8g，30.9mmol)在THF(200mL)中的溶液加入甲基溴化镁(41.2mL，124mmol)(3M in Et2O)。在N2保护下将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(600mL)淬灭，用EtOAc(200mL×3)，萃取用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：80％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值275.1，实测值275.1。
在0℃和N2下向(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6g，21.83mmol)在DMF(150mL)中的溶液加入NaH(1.747g，43.7mmol)(60重量％)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入碘乙烷(2.62mL，32.8mmol)并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：90％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值303.1，实测值303.2。1H NMR 5049098-0079-1(400MHz，CDCl3)δ8.44-8.35(m，1H)，7.37(s，1H)，4.66(q，J＝6.8Hz，1H)，3.28(qd，J＝7.3，14.7Hz，1H)，3.08-2.84(m，1H)，2.44-2.33(m，3H)，1.69-1.61(m，3H)，1.22-1.15(m，3H)，1.13(s，9H)
向(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g，6.60mmol)in二噁烷(3mL)加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-bi(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.52g，9.91mmol),乙酸钾(1.944g，19.81mmol)，氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(0.260g，0.330mmol)。And所得混合物在80℃下搅拌在N2保护下for 12小时。将混合物过滤并减压浓缩得到(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)硼酸，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：313.2期望值，实测值313.1
向(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)硼酸(2g，6.41mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液加入水(10mL)，Na2CO3(2.037g，19.22mmol)，8-氯-6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(2.156g，7.69mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.234g，0.320mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入H2O(60mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(40g />Silica Flash Column，洗脱液：85％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值421.1，实测值421.1
向(R)-N-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g，3.33mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入AcCl(0.473mL，6.65mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩得到(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值317.1，实测值317.1
向2-((3-氨基-6,6-二氟庚基)氧基)乙-1-醇A135(400mg，1.894mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TEA(1.100mL，7.89mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(234mg，0.789mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入化合物(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(500mg，1.578mmol)并在0℃至20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入H2O(30mL)中，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层Na2SO4在上干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(20g />SilicaFlash Column，洗脱液：80％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)庚-3-基)-1-乙基脲。LCMS m/z(M+H)：期望值554.2，实测值554.2。
在0℃下向1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-3-(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)庚-3-基)-1-乙基脲(450mg，0.812mmol)在THF(8mL)中的溶液加入氢化钠(65.0mg，1.624mmol)(60重量％)并0℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤(20mL)，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：90％ EtOAc/石油醚梯度)纯化并通过SFC(Chiralcel OD，5-40％乙醇(0.05％DEA)，在CO2中)分离得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例129)。LCMS m/z(M+H)：期望值518.3，实测值518.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54-8.44(m，3H)，7.84(s，1H)，6.00(q，J＝7.0Hz，1H)，5.01-4.87(m，2H)，4.35(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.24-4.11(m，1H)，3.93(t，J＝7.0Hz，2H)，3.67(t，J＝6.0Hz，2H)，3.21-3.01(m，2H)，2.57(s，3H)，2.11-1.84(m，3H)，1.78-1.61(m，7H)，1.59-1.43(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例130和131
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮和(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例130和131)
在0℃下向乙基4,4,4-三氟-3-羟基丁酸酯(5g，26.9mmol)和1H-咪唑(3.66g，53.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入叔丁基氯二甲基硅烷(4.45g，29.5mmol)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用DCM(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80gSilica Flash Column，洗脱液：[0-50]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4,4-三氟丁酸酯。
在-78℃下向乙基3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4,4-三氟丁酸酯(0.5g，1.664mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入DIBAL-H(4.99mL，4.99mmol)(1M，在甲苯中)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(6mL)，用DCM(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4,4-三氟丁醛，其直接用于下一步。
向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4,4-三氟丁醛(420mg，1.638mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入MgSO4(1183mg，9.83mmol)，(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(238mg，1.966mmol)和PPTS(41.2mg，0.164mmol)。在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />SilicaFlash Column，洗脱液：[0～30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(S)-N-((E)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4,4-三氟亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值360.0，实测值360.0。
在0℃下向(S)-N-((E)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4,4-三氟亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(310mg，0.862mmol)在THF(4mL)中的混合物加入烯丙基溴化镁溶液(0.862mL，0.862mmol)(1M，在甲苯中)并在0℃下搅拌1小时。向混合物加入NH4Cl(5mL，饱和水溶液)，用EtOAc(6mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：[20-50]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(S)-N-((4R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃下向(S)-N-((4R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.26g，0.647mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入AcCl(0.092mL，1.295mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩得到(4R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值298.2，实测值298.2。
向(4R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺(170mg，0.572mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TEA(0.797mL，5.72mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯(85mg，0.286mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺C81(147mg，0.400mmol)，在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入10mL H2O中，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：30-80％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-((4R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)-1-乙基脲。LCMS m/z(M+H)：期望值692.2，实测值692.3。
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-((4R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)-1-乙基脲(295mg，0.426mmol)在ClCH2CH2Cl(100mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(53.4mg，0.085mmol)并在50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica FlashColumn，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到(17E,3R,7R,9E)-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值664.2，实测值664.3。
向(17E,3R,7R,9E)-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(220mg，0.331mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液加入Pd-C(50mg，0.047mmol)(10％)，将所得混合物在H2(过量)(15psi)下搅拌30分钟。将混合物过滤，将滤液浓缩得到(3R,7R,E)-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值666.2，实测值666.3。
向(3R,7R,E)-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(200mg，0.301mmol)在THF(5mL)中的溶液加入TBAF(0.603mL，0.603mmol)(1M，在THF中)并在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O(3mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-50]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到为非对映异构体的混合物的(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮。非对映异构体通过制备型HPLC(包含0.1％ TFA，40-60％ ACN的水溶液)分离得到(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮和(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例130和131)-未确定非对映异构体的绝对构型。LCMS m/z(M+H)：期望值552.2，实测值552.2。第一个洗脱的非对映异构体(实施例130)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，8.56(s，1H)，8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，5.97(q，J＝7.1Hz，1H)，4.85-4.70(m，2H)，4.28(brd，J＝6.8Hz，1H)，4.21(s，3H)，4.08-3.97(m，1H)，3.27-3.13(m，2H)，2.04-1.89(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.71-1.59(m，5H)，1.55-1.35(m，4H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)。第2个洗脱的非对映异构体(实施例131)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.37(s，1H)，8.55(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，5.98(q，J＝7.1Hz，1H)，4.74(dt，J＝6.1，10.8Hz，1H)，4.30(br s，1H)，4.20(s，3H)，4.05-3.90(m，1H)，3.28-3.08(m，2H)，2.10-1.88(m，2H)，1.86-1.76(m，1H)，1.72-1.67(m，1H)，1.62(br d，J＝7.1Hz，5H)，1.59-1.32(m，5H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例132和133
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮和(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例132和133)
向三苯基膦(8.84g，33.7mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入咪唑(2.87g，42.1mmol)和I2(9.62g，37.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌2分钟，然后加入6-(苄氧基)己-1-醇(5.85g，28.1mmol)，继续搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(((6-碘己基)氧基)甲基)苯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31-7.16(m，5H)，4.44(s，2H)，3.39(t，J＝6.5Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.62-1.51(m，2H)，1.42-1.26(m，4H)。
在25℃下向(((6-碘己基)氧基)甲基)苯(7.5g，23.57mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入亚硝酸钠(2.439g，35.4mmol)，将反应物在25℃下搅拌2小时。将反应物倒入水(100mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-10]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(((6-硝基己基)氧基)甲基)苯。
将(((6-硝基己基)氧基)甲基)苯(1.8g，7.59mmol)加入至3,3,3-三氟丙醛(11.49mL，7.59mmol)在DCM(0.66M)中的溶液，然后在25℃下加入DMAP(0.927g，7.59mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(24g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到9-(苄氧基)-1,1,1-三氟-4-硝基壬-3-醇。
向9-(苄氧基)-1,1,1-三氟-4-硝基壬-3-醇(300mg，0.859mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入3,4-二氢-2H-吡喃(144mg，1.717mmol)和PPTS(21.58mg，0.086mmol)，将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液，水和盐水洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥并减压蒸发。粗品通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到2-((9-(苄氧基)-1,1,1-三氟-4-硝基壬-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃。
向2-((9-(苄氧基)-1,1,1-三氟-4-硝基壬-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃(600mg，1.384mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入Pd-C(737mg，0.692mmol)。50psi H2下将混合物在25℃下搅拌5小时。将混合物过滤。将滤液浓缩得到6-氨基-9,9,9-三氟-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-醇，其不经纯化就使用。LCMS m/z(M+H)：期望值314.2，实测值314.2
在0℃下向6-氨基-9,9,9-三氟-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-醇(200mg，0.638mmol)在DCM(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)中的溶液加入三光气(90mg，0.303mmol)并在0℃下搅拌1小时。加入(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺C143(191mg，0.574mmol)并在0℃-25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机相层在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(20g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-80]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(1,1,1-三氟-9-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-4-基)脲。LCMS(M+Na)：期望值694.3，实测值694.2。
向NaH(24.99mg，0.625mmol)在THF(2.8mL)中的溶液加入1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(1,1,1-三氟-9-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-4-基)脲(140mg，0.208mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(3mL)中，用EtOAc(3mL×3)萃取。将有机层用盐水(3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩得到(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮，其不经纯化就使用。LCMS(M+H)：期望值636.3，实测值636.3。
向(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(100mg，0.157mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入PPTS(119mg，0.472mmol)。将混合物在45℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(10mL)，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩并通过TLC(SiO2，EtOAc，100％)纯化得到为非对映异构体的混合物的(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮。非对映异构体通过SFC(CHIRALPAK AD，在H2O/CO2中的25％ IPA，0.1％NH3)和HPLC(ODS，0.1％TFA的27-47％ACN/水)分离得到为第2个和第4个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮和(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例132和133)-未确定非对映异构体的绝对构型。LCMS(M+H)：552.3desired，552.2实测值。第2个洗脱的非对映异构体(实施例133)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.38(s，1H)，8.56(s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，5.99(q，J＝7.1Hz，1H)，4.87-4.84(m，1H)，4.73(dt，J＝6.0，10.9Hz，1H)，4.24-4.19(m，3H)，4.07(br d，J＝11.9Hz，1H)，3.99(td，J＝2.4，9.0Hz，1H)，3.32-3.18(m，2H)，2.48-2.38(m，1H)，2.36-2.24(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.68-1.29(m，8H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H)。第1个洗脱的非对映异构体(实施例132)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，8.57(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，6.00(br d，J＝6.6Hz，1H)，4.97-4.89(m，1H)，4.72(m，1H)，4.21(s，3H)，3.99(br s，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.29-3.08(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.35-2.35(m，1H)，2.06(s，1H)，1.90(br dd，J＝6.0，11.9Hz，2H)，1.64-1.40(m，8H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例134
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例134)
在0℃下向(R,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(10g，43.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液加入乙烯基溴化镁(131mL，131mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(120mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g />SilicaFlash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(R)-2-甲基-N-(6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：258.2期望值，258.2实测值。
向(R)-2-甲基-N-(6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g，5.83mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加入AcCl(1.243mL，17.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩得到6,6,6-三氟己-1-烯-3-胺，其不经纯化使用。
向6,6,6-三氟己-1-烯-3-胺(890mg，5.81mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入二叔丁基焦碳酸酯(1902mg，8.72mmol)和TEA(2.430mL，17.43mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(15mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(24g />Silica FlashColumn，洗脱液：[0-10]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)氨基甲酸酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.83-5.63(m，1H)，5.27-5.11(m，2H)，2.23-2.07(m，2H)，1.86-1.77(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.57(s，1H)，1.47-1.42(m，9H)
向叔丁基(6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)氨基甲酸酯(700mg，2.76mmol)在CHCl3(8mL)中的溶液加入2-巯基乙-1-醇(410mg，5.25mmol)和AIBN(45.4mg，0.276mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(6,6,6-三氟-1-((2-羟基乙基)硫代)己-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+Na)：期望值354.2，实测值354.1。
在0℃下向叔丁基(6,6,6-三氟-1-((2-羟基乙基)硫代)己-3-基)氨基甲酸酯(200mg，0.604mmol)在THF(5mL)中的溶液加入叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯C142(261mg，0.604mmol)和NaH(72.4mg，1.811mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)硫代)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值728.2，实测值728.3。
向叔丁基((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)硫代)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(20mg，0.027mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(0.2mL，2.60mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHCO3水溶液(5mL)中，用EtOAc(3mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩得到1-((2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙基)硫代)-6,6,6-三氟己-3-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值528.2，实测值528.3。
在0℃下向1-((2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙基)硫代)-6,6,6-三氟己-3-胺(15mg，0.028mmol)在MeCN(2mL)中的溶液加入TEA(0.012mL，0.085mmol)和CDI(9.22mg，0.057mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，用EtOAc(3mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(ODS，35-55％ACN/包含0.1％ TFA的水)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例134)。LCMS m/z(M+H)：期望值554.2，实测值554.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.36(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，5.91(q，J＝7.0Hz，1H)，5.34-5.31(m，2H)，4.19(s，3H)，4.17-4.09(m，1H)，3.23-3.14(m，2H)，3.11-2.93(m，2H)，2.78-2.56(m，2H)，2.35-2.15(m，2H)，1.89-1.76(m，4H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例135
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮10,10-二氧化物(实施例135)
向非对映异构体的(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮混合物(30mg，0.054mmol)在MeCN(1mL)中的溶液加入在水(1mL)中的过氧单硫酸钾(77mg，0.125mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc(2mL×3)萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(ODS，28-48％ ACN/包含0.1％ TFA的水)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮10,10-二氧化物(实施例135)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.36(s，1H)，8.60(s，1H)，8.47(s，1H)，8.18(s，1H)，6.02-5.86(m，1H)，5.21(br s，2H)，4.19(s，3H)，4.12(br d，J＝11.9Hz，1H)，3.86-3.74(m，2H)，3.30-3.15(m，4H)，2.33-2.22(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，1.97-1.84(m，3H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)，1.10(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例136
(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
在0℃和N2下，向叔丁基(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)氨基甲酸酯A136(800mg，2.54mmol)在THF(8mL)中的溶液加入NaH(203mg，5.07mmol)(60重量％)，保持30分钟，然后向上述溶液加入在THF(4mL)中的叔丁基(R)-(1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯C144(1124mg，2.79mmol)并在N2保护下在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：85％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值698.3，实测值698.2。
向叔丁基((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(800mg，1.173mmol)的溶液加入TFA(1.250mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示所需的物质(mass)。将混合物减压浓缩并冷冻干燥得到1-(2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值482.2，实测值482.2。
向1-(2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(550mg，1.142mmol)在MeCN(120mL)中的溶液加入DIPEA(1.995mL，11.42mmol)和CDI(278mg，1.713mmol)。将反应物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，用H2O(30mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(12g />SilicaFlash Column，洗脱液：100％ EtOAc/石油醚梯度)纯化并通过SFC(Chiralpak IG-3，5-40％EtOH和0.05％二乙胺/CO2)分离得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例136)。LCMS m/z(M+H)：期望值508.2，实测值508.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.68(br d，J＝5.1Hz，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.19(s，1H)，7.54(d，J＝5.8Hz，1H)，6.13-6.04(m，1H)，5.08(dt，J＝6.2，9.8Hz，1H)，4.85(dt，J＝5.0，10.1Hz，1H)，4.41(br d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(br d，J＝3.7Hz，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.33-3.18(m，1H)，3.15-3.03(m，1H)，2.35-2.10(m，2H)，2.09-1.93(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)，1.76-1.65(m，5H)，1.19(br t，J＝7.1Hz，3H)
实施例137
(3R,7R,E)-4-乙基-10-羟基-22,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例137)
向3,5-二溴-2-甲基吡啶(20g，80mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(25.9g，71.7mmol)和双(三苯基膦)-钯(ii)二氯化物(2.80g，3.99mmol)，然后将溶液在100℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至20℃，向上述混合物加入4M HCl(100mL)并搅拌1小时。将反应混合物倒入10％ KF水溶液(300mL)，用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。过滤后，将混合物浓缩得到粗产物，粗产物通过快速硅胶色谱法(120gSilica Flash Column，洗脱液：54％乙酸乙酯/石油醚梯度@30mL/min)纯化得到1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值216.1，实测值216.1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝1.7Hz，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，2.87-2.64(m，3H)，2.60-2.53(m，3H)
向1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(6.5g，30.4mmol)在THF(100mL)中的溶液加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(4.42g，36.4mmol)和四乙醇钛(iv)(34.6g，152mmol)。在N2下将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物倒入盐水(300mL)中。将滤液用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：80％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R,E)-N-(1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：实测值319.0，期望值319.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.23(d，J＝1.7Hz，1H)，2.72(d，J＝17.1Hz，6H)，1.43-1.22(m，9H)。
在-78℃下向(R,E)-N-(1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3g，9.46mmol)在THF(100mL)中的溶液缓慢加入DIBAL-H(23.64mL，23.64mmol)(1M，在甲苯中)。将所得混合物在-78℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(300mL)并过滤，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，将残余物通过快速硅胶色谱法(80g />Silica FlashColumn，洗脱液：100％乙酸乙酯/石油醚梯度@30mL/min)纯化得到(R)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值321.0，3实测值21.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，4.52(dq，J＝3.5，6.5Hz，1H)，3.47-3.30(m，1H)，2.63(s，3H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.17(m，9H)
在0℃下向(R)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g，4.70mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入NaH(0.282g，7.05mmol)(60重量％)并在N2保护下在0℃下搅拌0.5小时，然后在0℃下滴加碘乙烷(0.806g，5.17mmol)并在20℃下搅拌13小时。将所得混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>Silica Flash Column，洗脱液：50％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z：期望值349.1。349.1实测值。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，4.53(br d，J＝6.4Hz，1H)，3.23(qd，J＝7.3，14.7Hz，1H)，2.93-2.74(m，1H)，2.63(s，3H)，1.68-1.56(m，3H)，1.33-1.13(m，3H)，1.09-1.01(m，9H)
向(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸C37(174mg，0.747mmol)(在5mL二噁烷中)在二噁烷(2mL)和水(2mL)中的溶液加入Na2CO3(237mg，2.240mmol)，(R)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(259mg，0.747mmol)和Pd(dppf)Cl2(54.6mg，0.075mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液：50％ EtOAc/MeOH梯度@30mL/min)纯化得到(R)-N-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值456.3，实测值456.3。
向(R)-N-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.439mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入乙酰氯(0.125mL，1.756mmol)并在20℃下搅拌1小时。LCMS显示存在所期望的产物。将反应混合物浓缩得到(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值352.2，实测值352.2。
在0℃下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(89mg，0.438mmol)在DCM(3mL)和饱和NaHCO3(3mL)中的溶液加入三光气(42.9mg，0.145mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后加入(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(170mg，0.438mmol)，将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所期望的产物。将反应混合物倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，残余物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：50％EtOAc/MeOH梯度)纯化得到1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值545.3，实测值545.3。
向1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(150mg，0.275mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(vi)氯化物(34.5mg，0.055mmol)。将混合物在50℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩得到粗品。粗品通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：50％EtOAc/MeOH梯度)纯化得到(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-22,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值517.2，实测值517.2。
在0℃下向(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-22,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(40mg，0.077mmol)在THF(1mL)中的溶液滴加BH3·THF(0.116mL，0.116mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后，在0℃下向上述溶液加入在水(1mL)和H2O2(0.012mL，0.116mmol)中的氢氧化钠(0.024mL，0.048mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示了所期望的产物。将混合物过滤并减压浓缩。将滤液通过制备型HPLC(24-44％ ACN/水(0.1％TFA)和SFC(ChiralPak IC-3，包含0.05％DEA的40％ MeOH/CO2)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-10-羟基-22,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮，其为在10-羟基位上的立体化学不明确的第三个洗脱的异构体(实施例137)。LCMS m/z(M+H)：实测值535.3，期望值535.3。1H NMR 1013439-094-003(400MHz，CD3OD)δ8.50-8.45(m，2H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.67-7.63(m，2H)，5.99(br d，J＝9.0Hz，2H)，4.95-4.93(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.06(br s，1H)，3.92(br s，1H)，3.24-3.05(m，2H)，2.80(s，3H)，2.31-2.11(m，4H)，1.85-1.69(m，3H)，1.69-1.53(m，7H)，1.34-1.28(m，2H)，1.07-0.98(m，3H)
实施例138
(3R,7R,Z)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十二蕃-5-酮(实施例138)
向6-溴-5-甲氧基皮考林醛(4g，18.52mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.69g，22.22mmol)在THF(50mL)中的混合物加入四乙氧基钛(21.12g，93mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物倒入盐水(50mL)中并过滤。将滤液用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并将滤液浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：20％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R,E)-N-((6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.00(d，J＝8.31Hz，1H)，7.23(d，J＝8.56Hz，1H)，4.00(s，3H)，1.26(s，9H)
向(R,E)-N-((6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.5g，14.10mmol)在THF(50mL)中的溶液加入甲基溴化镁(28.2mL，85mmol)(3M，在Et2O中)，在N2保护下将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入NH4Cl(60mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80gSilica Flash Column，洗脱液：60％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.18(m，1H)，7.08(d，J＝8.07Hz，1H)，4.59-4.45(m，1H)，3.90-3.86(m，3H)，1.58-1.46(m，3H)，1.22-1.16(m，9H)
在0℃和N2下向(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g，11.93mmol)在DMF(45mL)中的溶液加入氢化钠(0.954g，23.86mmol)(60％)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入碘乙烷(1.909mL，23.86mmol)并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(40mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(20g />Silica Flash Column，洗脱液：30-70％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.31Hz，1H)，7.12(d，J＝8.44Hz，1H)，4.67(q，J＝7.01Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.26(qd，J＝7.39，14.52Hz，1H)，3.04-2.90(m，1H)，1.65(d，J＝7.09Hz，3H)，1.18-1.14(m，12H)
向C145(63.3mg，0.275mmol)在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液加入(R)-N-((R)-1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.275mmol)，Na2CO3(88mg，0.826mmol)和Pd(dppf)Cl2(20.14mg，0.028mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。粗产物通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1：1)纯化得到(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-6-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值469.3，实测值469.3。
向(R)-N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-6-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75mg，0.160mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入乙酰氯(62.8mg，0.800mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩得到(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-6-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙-1-胺，其不经纯化使用。LCMS m/z(M+H)：365.2期望值，365.2实测值。
向(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-6-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙-1-胺(60mg，0.165mmol)在DCM(1mL)和饱和NaHCO3(1mL)中的溶液加入(S)-7，7，7-三氟-4-异氰酸基庚-1-烯A126(31.8mg，0.165mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1：1)纯化得到1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-6-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙基)-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值558.4，实测值558.3。
向1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-6-(8-(戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙基)-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(95mg，0.170mmol)在DCE(50mL)中的溶液加入(1，3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(21.35mg，0.034mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物过滤并将滤液浓缩。粗品通过制备型-TLC(EtOAc)纯化得到(17Z,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮，LCMS m/z(M+H)：期望值530.3，实测值530.3，和(17Z,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十二蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值516.3，实测值516.3。
向(17Z,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十二蕃-9-烯-5-酮(15mg，0.029mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入Pd-C(15.48mg，0.015mmol)(10％)并在20℃和H2(0.059mg，0.029mmol)(15psi)下搅拌1小时。将反应物过滤并将滤液浓缩。粗产物通过制备型HPLC(ODS，水(0.1％ TFA)和35-100％乙腈)纯化得到(3R,7R,Z)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十二蕃-5-酮(实施例138)。LCMS m/z(M+H)：实测值518.3，期望值518.3。1H NMR 1014161-063-001a(400MHz，CD3OD)δ9.48-9.57(m，1H)，8.62(s，1H)，8.30(d，J＝1.96Hz，1H)，8.02(d，J＝1.96Hz，1H)，7.60(d，J＝8.80Hz，1H)，7.46(d，J＝8.56Hz，1H)，5.80(br d，J＝7.09Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.95-3.84(m，1H)，3.28-3.21(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.28-2.14(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.65(d，J＝7.09Hz，3H)，1.58(brd，J＝7.34Hz，2H)，1.51-1.44(m，1H)，1.34-1.24(m，2H)，1.10(t，J＝7.09Hz，3H)
实施例139
(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,6)-吡嗪杂环十三蕃-5-酮
向(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸C37(0.869g，3.73mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入水(4mL)，3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪(0.999g，3.73mmol)，Na2CO3(1.186g，11.19mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.273g，0.373mmol)，将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，残余物通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[60]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到6-(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值378.1，实测值378.1。
向6-(6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(650mg，1.728mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(686mg，1.901mmol)和Pd(Ph3P)4(200mg，0.173mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌15小时。将混合物冷却至25℃，向上述溶液加入4M HCl(2mL)并在25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩后得到粗产物，粗产物通过快速硅胶色谱法(12g/>SilicaFlash Column，洗脱液：[30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)乙-1-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值340.1，实测值340.0。
向1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)乙-1-酮(200mg，0.589mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入乙胺(80mg，1.768mmol)，加入乙酸(3.37μL，0.059mmol)以调整至pH＝6。向上述溶液加入MgSO4(142mg，1.179mmol)和NaBH3CN(111mg，1.768mmol)并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩得到粗品。将粗品通过TLC(SiO2，EtOAc)纯化得到1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)-N-乙基乙-1-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值369.2，实测值369.3。1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.87-8.69(m，1H)，8.14(s，1H)，8.02-7.87(m，1H)，7.59(d，J＝1.1Hz，1H)，6.00-5.78(m，1H)，5.19-4.93(m，2H)，4.66-4.57(m，2H)，4.22-4.14(m，1H)，4.09-3.95(m，3H)，2.77-2.56(m，4H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(85mg，0.417mmol)在DCM(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(40.9mg，0.138mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)-N-乙基乙-1-胺(150mg，0.407mmol)并在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，用DCM(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩后得到粗产物，粗产物通过TLC(SiO2，乙酸乙酯/石油醚＝1：1)纯化得到1-(1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)urea。LCMS m/z(M+H)：期望值562.3，实测值562.4。
向的溶液1-(1-(6-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡嗪-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(200mg，0.356mmol)inDCE(100mL)加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(vi)氯化物chloride(44.6mg，0.071mmol),和将混合物在下搅拌50℃16小时。将混合物浓缩和purified by TLC(乙酸乙酯)得到(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,6)-吡嗪杂环十三蕃-9-烯-5-酮为第二个洗脱的非对映异构体。LCMS m/z(M+H)：534.2期望值，534.2实测值。
向(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,6)-吡嗪杂十三蕃-9-烯-5-酮(40mg，0.075mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入Pd-C(39.9mg，0.037mmol)(10重量％)并在25℃和H2(15psi)下搅拌15分钟。将混合物过滤并浓缩。粗品通过HPLC(TFA，Instrument EJ，MethodColumn Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.1％TFA)-ACN 27-47％)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,6)-吡嗪杂环十三蕃-5-酮(实施例139)。LCMS m/z(M+H)：期望值536.3，实测值536.3。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.27(s，1H)，8.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.4Hz，1H)，5.90(q，J＝7.2Hz，1H)，4.75(dt，J＝5.6，10.3Hz，1H)，4.19-4.11(m，3H)，3.98(br s，1H)，3.22-3.08(m，2H)，2.31-2.15(m，2H)，2.10-1.85(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.65-1.56(m，6H)，1.53-1.33(m，4H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例140
(3R,7R,E)-4-乙基-26-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮(实施例140)
向甲基6-羟基哒嗪-3-甲酸酯(25g，162mmol)在AcOH(250mL)中的溶液缓慢加入乙酸钾(80g，811mmol)和二溴(104g，649mmol)并在80℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(500mL)中并过滤得到甲基5-溴-6-羟基哒嗪-3-甲酸酯，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值232.9，实测值232.8。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，3.92(s，3H)
将甲基5-溴-6-羟基哒嗪-3-甲酸酯(21g，90mmol)在POCl3(150mL)中的溶液在110℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，将残余物倒入冰水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机提取物在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩得到甲基5,6-二氯哒嗪-3-甲酸酯，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值207.0，实测值206.9。
向甲基5,6-二氯哒嗪-3-甲酸酯(10g，48.3mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入甲醇钠(2.61g，48.3mmol)，并在60℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-27]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到甲基5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值203.0，实测值203.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，4.27(s，3H)，4.01(s，3H)
在-78℃下向甲基5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸酯(5.4g，26.7mmol)在THF(100mL)中的溶液加入甲基溴化镁(17.77mL，53.3mmol)(3Min Et2O)，并在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(25g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-25]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙-1-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值187.1，实测值187.0。/>
向1-(5-氯-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙-1-酮(139mg，0.748mmol)在水(1mL)中的溶液加入7-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶C85(2.5mL，0.748mmol)，Na2CO3(158mg，1.495mmol)和Pd(dppf)Cl2(54.7mg，0.075mmol)。将混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)得到1-(5-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙-1-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值339.3，实测值339.4。
向1-(5-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙-1-酮(280mg，0.828mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入乙胺(37.3mg，0.828mmol)，AcOH(4.74μL，0.083mmol)，MgSO4(498mg，4.14mmol)和NaBH3CN(104mg，1.655mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[0-30]％MeOH/乙酸乙酯梯度)纯化得到1-(5-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值368.2，实测值368.2。
在0℃下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(78mg，0.381mmol)(78mg，0.381mmol)在DCM(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(37.3mg，0.126mmol)，保持30分钟。向混合物加入1-(5-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺(140mg，0.381mmol)并搅拌1小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝1：1)纯化得到1-(1-(5-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值561.2，实测值561.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，13.1Hz，1H)，6.62(t，J＝2.2Hz，1H)，6.34-6.27(m，1H)，6.07-5.89(m，1H)，5.83-5.60(m，2H)，5.34-4.92(m，4H)，4.49-4.33(m，3H)，4.21(d，J＝0.8Hz，3H)，3.99(br s，1H)，3.42-3.09(m，2H)，2.80(q，J＝6.7Hz，2H)，2.41-1.95(m，5H)，1.87-1.77(m，1H)，1.73(d，J＝7.0Hz，3H)，1.17-1.03(m，3H)
向(3R,7R,E)-4-乙基-26-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮(130mg，0.232mmol)在DCE(130mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(29.1mg，0.046mmol)并在50℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩得到为非对映异构体的混合物的(16E,7S,9E)-4-乙基-26-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-9-烯-5-酮，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值535.2，实测值535.3。
向(16E,7S,9E)-4-乙基-26-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-9-烯-5-酮(120mg，0.225mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入Pd-C(120mg，0.113mmol)(10重量％)，并在25℃和H2(15psi)下搅拌30分钟。将反应物过滤，浓缩并通过制备型HPLC(TFA)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-4-乙基-26-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮(实施例140)。LCMS m/z(M+H)：期望值535.2，实测值535.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14-8.00(m，2H)，7.72(s，1H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.00(q，J＝7.4Hz，1H)，4.77-4.52(m，2H)，4.24(s，3H)，4.04(br s，1H)，3.29-3.06(m，2H)，2.31-2.13(m，2H)，1.96(br s，2H)，1.86-1.67(m，5H)，1.64-1.33(m，6H)，1.06(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例141
(3R,7S,E)-4-乙基-8,8-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例141)
向2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g，33.0mmol)在DCM(14mL)中的溶液加入乙醛(13.09g，297mmol)，硫酸镁(11.92g，99mmol)和吡啶4-甲基苯磺酸酯(0.415g，1.650mmol)。将反应物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(40g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-6]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(E)-N-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值148.2，实测值148.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(q，J＝5.1Hz，1H)，2.21(d，J＝5.1Hz，3H)，1.17(s，9H)
在0℃下向(E)-N-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600mg，4.08mmol)和3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(959mg，6.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入铟(702mg，6.11mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝1：1)纯化得到N-(3,3-二氟戊-4-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMSm/z(M+H)：期望值226.2，实测值226.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.05-5.85(m，1H)，5.80-5.67(m，1H)，5.57(d，J＝11.0Hz，1H)，3.76-3.64(m，1H)，3.54(br s，1H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H)，1.22(s，9H)
向N-(3,3-二氟戊-4-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(220mg，0.976mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入乙酰氯(383mg，4.88mmol)并在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得到3,3-二氟戊-4-烯-2-胺，其不经纯化用于下一步。在0℃下向3,3-二氟戊-4-烯-2-胺(95mg，0.784mmol)在DCM(3mL)和饱和NaHCO3(3mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(77mg，0.259mmol)并在0℃下搅拌30分钟。向混合物加入C74(288mg，0.784mmol)并搅拌1小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-60]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(3,3-二氟戊-4-烯-2-基)-1-乙基脲。LCMS m/z(M+H)：期望值515.2，实测值515.5。
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(3,3-二氟戊-4-烯-2-基)-1-乙基脲(150mg，0.292mmol)在DCE(150mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(36.5mg，0.058mmol)并在50℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩得到(17E,3R,9Z)-4-乙基-8,8-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值487.2，实测值487.1。
向(17E,3R,9Z)-4-乙基-8,8-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(140mg，0.288mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入Pd-C(306mg，0.288mmol)(10重量％)并在25℃和H2(15psi)下搅拌30分钟。将反应物过滤，浓缩并通过制备型HPLC(水(0.1％TFA)/30-50％ACN)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-4-乙基-8,8-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例141)。LCMS m/z(M+H)：期望值489.2，实测值489.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.24(s，1H)，8.38(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(s，1H)，7.81(s，1H)，6.20(d，J＝9.0Hz，1H)，6.12-5.95(m，1H)，5.03(br d，J＝4.7Hz，1H)，4.60-4.42(m，2H)，4.17(s，3H)，3.29-3.03(m，2H)，2.12-1.61(m，6H)，1.57(d，J＝7.4Hz，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，0.80(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例142
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例142)
向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(100mg，0.491mmol)和TEA(0.684mL，4.91mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(48.1mg，0.162mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺C146(150mg，0.443mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。向混合物加入H2O(2mL)。将反应混合物用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：50％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(100mg，0.188mmol)在DCE(100mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(vi)氯化物(23.58mg，0.038mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：80％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值504.3，实测值504.3。
向(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(45mg，0.089mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物加入Pd/C(10mg，9.40μmol)(10％)，将所得混合物在25℃和H2(过量)(15psi)下搅拌1小时。LCMS显示所期望的物质。将混合物过滤并将滤液浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：70％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例142)。LCMS m/z(M+H)：期望值506.3，实测值506.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.23-9.17(m，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(dd，J＝1.6，5.5Hz，1H)，6.08-5.86(m，2H)，5.01-4.93(m，1H)，4.74-4.53(m，2H)，4.10(br d，J＝7.4Hz，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)，2.33-2.14(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.86(dt，J＝6.3，11.7Hz，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)，1.59-1.47(m，3H)，1.40-1.29(m，1H)，1.00(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例143
(R,E)-4-乙基-3,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例143)
在冰浴下向4-氯氰基吡啶(1g，7.22mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入甲基溴化镁(9.62mL，28.9mmol)(3M，在THF中)，然后移除冰浴，将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物滴入水(20mL)中，用EtOAc(15mL×3)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(Biotage；4gAgela Silica FlashColumn，洗脱液：0-30％ EtOAc/石油醚梯度@35mL/min)纯化得到2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-胺。LCMS m/z(M+H+2)：期望值171.2，实测值171.2。1H NMR 1014690-029-1(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝5.38Hz，1H)，7.48(d，J＝1.71Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.83，5.26Hz，1H)，1.47(s，6H)
向2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-胺(350mg，2.051mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入K2CO3(850mg，6.15mmol)和碘乙烷(0.164mL，2.051mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(Biotage；4g Agela Silica Flash Column，洗脱液：0～50％ EtOAc/石油醚梯度@35mL/min)纯化得到2-(4-氯吡啶-2-基)-N-乙基丙-2-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值199.2，实测值199.2。
向2-(4-氯吡啶-2-基)-N-乙基丙-2-胺(230mg，1.158mmol)在DCM(6mL)中的溶液加入Et3N(0.484mL，3.47mmol)和BOC-酸酐(0.323mL，1.389mmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：0-30％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值299.2，实测值299.2。)
向叔丁基(2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-基)(乙基)氨基甲酸酯(70mg，0.234mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.5mL)中的溶液加入K3PO4(149mg，0.703mmol)，(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸C37(65.5mg，0.281mmol)和XPhos Pd G2(18.43mg，0.023mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过TLC(Pet：EtOAc＝1：1)纯化得到叔丁基(2-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)丙-2-基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值452.2，实测值452.2
在25℃下向叔丁基(2-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)丙-2-基)(乙基)氨基甲酸酯(80mg，0.177mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入TFA(0.5mL，6.49mmol)，将混合物搅拌1小时。将反应物过滤并将滤液浓缩得到2-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)-N-乙基丙-2-胺，其无需额外纯化就被使用。LCMS m/z(M+H)：期望值352.2，实测值352.2。
向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(29.0mg，0.142mmol)在CH2Cl2(1mL)和饱和NaHCO3(2mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(13.93mg，0.047mmol)并在0℃搅拌30分钟。加入2-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)-N-乙基丙-2-胺(50mg，0.142mmol)，在25℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：80％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(S)-1-(2-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)丙-2-基)-1-乙基-3-(7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值545.2，实测值545.2。
向(S)-1-(2-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)丙-2-基)-1-乙基-3-(7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(60mg，0.110mmol)在DCE(50mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(vi)氯化物(13.81mg，0.022mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：80％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(S,17E,9E)-4-乙基-3,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值517.2，实测值517.2。
向(S,17E,9E)-4-乙基-3,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮在EtOAc(2mL)中的溶液加入Pd-C(82mg，0.077mmol)(10％)，并在20℃和H2(0.156mg，0.077mmol)(15psi)下搅拌1小时。将反应物过滤并将滤液浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到(R,E)-4-乙基-3,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例143)。LCMS m/z(M+H)：期望值519.2，实测值519.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.41(d，J＝5.38Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝0.98Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，5.96(br d，J＝9.29Hz，1H)，5.67-5.55(m，1H)，4.27-4.15(m，1H)，3.76-3.56(m，3H)，2.18-1.99(m，2H)，1.90-1.63(m，9H)，1.49-1.37(m，9H)，1.26-1.10(m，2H)。
实施例144
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例144)
向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(6g，25.8mmol)在二噁烷(70mL)和水(20mL)中的溶液加入碳酸钠(8.21g，77mmol)，三氟(乙烯基)硼酸钾(4.15g，31.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.944g，1.291mmol)，然后将溶液在80℃下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(25g />Silica Flash Column，洗脱液：80％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到6-氯-8-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值180.2，实测值180.2。
在-78℃下将6-氯-8-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪(3g，16.70mmol)在DCM(50mL)和MeOH(20mL)中的溶液用臭氧(过量)鼓泡30分钟。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-甲醛在50mL DCM和20mL MeOH中的反应混合物不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值182.1，实测值182.1。
在0℃下向6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-甲醛(3g，16.52mmol)在MeOH(70mL)中的混合物加入NaBH4(3.13g，83mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：80％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)甲醇。LCMS m/z(M+H)：1期望值84.1，实测值184.1。
向(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)甲醇(500mg，2.72mmol)在NMP(20mL)中的溶液加入Cs2CO3(3549mg，10.89mmol)，碘化钾(452mg，2.72mmol)和4-溴丁-1-烯(1103mg，8.17mmol)。将混合物加热至80℃保持5小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×30mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并减压蒸发。将混合物通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值238.1，实测值238.1。
向B17(250mg，0.762mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物加入8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(120mg，0.505mmol)，Na2CO3(161mg，1.515mmol)和Xphos Pd G2(31.8mg，0.040mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应物用EtOAc萃取(5mL×3)，用盐水(5mL)洗涤。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica FlashColumn，洗脱液：100％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到N-((R)-1-(4-(8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在0℃下向N-((R)-1-(4-(8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg，0.329mmol)在MeOH(3mL)中的混合物加入AcCl(0.047mL，0.659mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩得到(R)-1-(4-(8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺，其不经纯化使用。LCMS m/z(M+H)：期望值382.2，实测值382.2。
在0℃下向A8(60mg，0.316mmol)和TEA(0.221mL，1.582mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(31.0mg，0.104mmol)并搅拌30分钟。向混合物加入在DCM(1mL)中的(R)-1-(4-(8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(60mg，0.157mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(1mL)中，用DCM(2mL×3)萃取。将有机层用盐水(1mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值561.3，实测值561.3。
向1-((R)-1-(4-(8-((丁-3-烯-1-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(6,6,6-三氟己-1-烯-3-基)脲(40mg，0.071mmol)在DCE(20mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(10mg，0.016mmol)并在50℃下搅拌16小时。将反应物浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH＝20：1)纯化得到(17E,3R,8Z)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值533.2，实测值533.3。
向(17E,3R,8Z)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(15mg，0.028mmol)在EtOAc(10mL)中的混合物加入Pd-C(10mg，9.40μmol)(10％)，在H2(过量)(15psi)下将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC(29-59％ ACN/水(0.1％)TFA)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例144)。LCMS m/z(M+H)：期望值535.2，实测值535.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.59(s，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(q，J＝7.2Hz，1H)，5.20-5.04(m，2H)，4.22(s，3H)，4.04-3.91(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.68-3.56(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，3.24-3.09(m，1H)，2.33-2.16(m，2H)，1.84-1.70(m，4H)，1.67(d，J＝7.1Hz，3H)，1.63-1.54(m，2H)，1.46-1.37(m，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例145
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(1,2)-环丙杂环十二蕃-5-酮(实施例145)
在0℃下向己-5-烯-1-醇(10g，100mmol)和咪唑(7.00g，103mmol)在CH2Cl2(150mL)中的混合物加入TBS-Cl(15.35g，102mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用DCM(3×50mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并减压蒸发。将混合物通过快速硅胶色谱法(80g/>SilicaFlash Column，洗脱液：100％石油醚梯度)纯化得到叔丁基(己-5-烯-1-基氧基)二甲基硅烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.82(tdd，J＝6.6，10.3，17.1Hz，1H)，5.07-4.88(m，2H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，2.07(q，J＝7.1Hz，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，0.90(s，9H)，0.06(s，6H)。
在5小时内向叔丁基(己-5-烯-1-基氧基)二甲基硅烷(4g，18.65mmol)和二聚醋酸铑(ii)(0.412g，0.933mmol)在DCM(30mL)中的混合物加入在DCM(10mL)中的2-重氮乙酸乙酯(4.26g，37.3mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将混合物通过快速硅胶色谱法(40g />Silica Flash Column，洗脱液：20％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到乙基2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)环丙烷-1-甲酸酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.31-4.21(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.60(dt，J＝3.8，6.3Hz，2H)，1.70-1.40(m，4H)，1.36-1.22(m，7H)，1.19-1.09(m，0.5H)，0.95-0.85(m，9H)，0.73-0.61(m，0.5H)，0.12--0.04(m，6H)。
向乙基2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)环丙烷-1-甲酸酯(1g，3.33mmol)在THF(20mL)中的溶液加入三甲基硅醇钾(4.27g，33.3mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物调整至pH＝3。分离层并将水相用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，将滤液浓缩得到2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)环丙烷-1-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，1.74-1.51(m，3H)，1.45(br dd，J＝7.1，13.7Hz，2H)，1.40-1.30(m，3H)，1.29-1.21(m，1H)，1.11-0.95(m，0.5H)，0.90(s，9H)，0.83-0.77(m，0.5H)，0.05(s，6H)。
向2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)环丙烷-1-甲酸(300mg，1.101mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入三乙胺(557mg，5.51mmol)和二苯基膦酰(phosphinyl)叠氮化物(321mg，1.321mmol)。将混合物在90℃下搅拌1h。将混合物浓缩，加入DCM(6mL)，然后加入TEA(0.750mL，5.38mmol)，然后加入C48(250mg，0.753mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应物用H2O(3mL)稀释，用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥。过滤并将滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：50-100％乙酸乙酯/石油醚梯度@20mL/min)纯化得到3-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)环丙基)-1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。LCMS m/z(M+H)：实测值601.3，期望值601.2。
向3-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)环丙基)-1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(200mg，0.333mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物加入HCl-二噁烷(0.166mL，0.665mmol)(4M，在二噁烷中)，将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。向混合物加入NaHCO3水溶液(4mL)加入。将反应混合物用EtOAc(4mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩得到1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(2-(4-羟基丁基)环丙基)脲，其不经纯化就使用。LCMS m/z(M+H)：期望值487.1，实测值486.8。
向1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(2-(4-羟基丁基)环丙基)脲(160mg，0.329mmol)在THF(5mL)中的混合物加入NaH(65.7mg，1.643mmol)(60％)，将所得混合物在0℃下搅拌2小时。向混合物加入H2O(3mL)。将反应混合物用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：100％乙酸乙酯/石油醚梯度@20mL/min)纯化得到2种可分离的异构体，它们进一步通过SFC((R,R)WHELK-O1，50％0.1％NH4OH/MeOH-CO2)分离得到为4种可分离但立体化学未指定的非对映异构体的(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(1,2)-环丙杂环十二蕃-5-酮(实施例145)，活性最高的一种是在初始硅胶色谱法之后的第二个洗脱的异构体的最后洗脱物。LCMS m/z(M+H)：期望值451.2，实测值451.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.22(s，1H)，8.35(d，J＝4.7Hz，2H)，8.04(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，6.12-6.01(m，2H)，5.16-4.97(m，1H)，4.33(dt，J＝4.5，11.1Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.13-2.90(m，2H)，2.79(br d，J＝3.1Hz，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.77-1.59(m，3H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，1.44(br d，J＝10.6Hz，1H)，1.17-1.05(m，1H)，0.93-0.87(m，2H)，0.72(t，J＝7.0Hz，3H)，0.39-0.29(m，1H)。
实施例146
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例146)
向C71(290mg，1.239mmol)(0.186M，在二噁烷中)在水(1.5mL)中的溶液加入N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B61(344mg，0.991mmol)，Na2CO3(394mg，3.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(91mg，0.124mmol)。将混合物在下90℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[80-90]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到N-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值457.2，实测值457.3。
向N-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，0.504mmol)在MeOH(4mL)中的溶液加入AcCl(0.072mL，1.007mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。粗产物(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值353.2，实测值352.8。
向(S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-胺A21(104mg，0.638mmol)在DCM(3mL)和饱和NaHCO3(3mL)中的溶液加入三光气(63.1mg，0.213mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(150mg，0.426mmol)并在15℃下搅拌1小时。然后将混合物用水(3mL)淬灭，用DCM(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥。粗产物通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化得到1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-3-((S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-基)-1-乙基脲。LCMS m/z(M+H)：实测值542.6，期望值542.3。
向1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-3-((S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-基)-1-乙基脲(200mg，0.369mmol)在DCE(200mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(vi)氯化物(23.14mg，0.037mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，产物的一部分通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：[20～30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(17E,3R,7S,9E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值514.2，实测值514.2。
向(17E,3R,7S,9E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(80mg，0.156mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入Pd-C(16.58mg，0.016mmol)。在下H2(15psi)将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤，浓缩，通过制备型HPLC(ODS，18-48％ACN/包含0.1％TFA的水)纯化得到(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例146)。LCMS m/z(M+H)：期望值516.2，实测值516.3。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.90(s，1H)，8.69(brd，J＝20.0Hz，2H)，8.58(s，1H)，6.07-5.90(m，1H)，5.05-4.94(m，1H)，4.65-4.55(m，1H)，4.00-3.87(m，1H)，3.28-3.09(m，2H)，2.99(s，3H)，2.06-1.83(m，5H)，1.68(br d，J＝7.0Hz，4H)，1.64-1.52(m，8H)，1.40(br d，J＝5.1Hz，2H)，1.10(br t，J＝7.0Hz，3H)
实施例147
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-嘧啶杂环十三蕃-5-酮(实施例147)
向(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸C71(500mg，2.137mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的混合物加入2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(382mg，2.137mmol)，Na2CO3(679mg，6.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(78mg，0.107mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：30％-50％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值333.2，实测值333.2。
向8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(612mg，1.695mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物加入Pd(Ph3P)4(163mg，0.141mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。向混合物加入Aq KF(10mL)并搅拌15分钟，用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(5mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，将滤液浓缩得到溶解于THF(4mL)中的粗品乙烯醚。加入HCl(4mL，16.00mmol)(4M，在H2O中)，将混合物在20℃下搅拌1小时。向混合物加入NaHCO3水溶液(20mL)，用EtOAc(3×10mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值341.2，实测值341.2。
向1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮(53.0mg，1.175mmol)在EtOH(3mL)中的混合物加入NaCNBH3(73.9mg，1.175mmol)，MgSO4(354mg，2.94mmol)和AcOH(0.034mL，0.588mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌5小时。向混合物加入H2O(5mL)，用EtOAc(5mL×3)萃取，用盐水(5mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值370.2，实测值370.2。
在0℃下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺A5(0.1g，0.598mmol)和TEA(0.834mL，5.98mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入三光气(0.089g，0.299mmol)并搅拌30分钟。向混合物加入在DCM(1mL)中的1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(0.15g，0.406mmol)。将混合物在下0℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(2mL)中，用DCM(2mL×3)萃取。将有机层用盐水(2mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />SilicaFlash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到1-(1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值563.3，实测值563.3。
向1-(1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(175mg，0.311mmol)在ClCH2CH2Cl(60mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(39.0mg，0.062mmol)并在50℃下搅拌16小时。将混合物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到(17E,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-嘧啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：5期望值35.2，实测值535.3。
向(17E,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-嘧啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(105mg，0.196mmol)在EtOAc(15mL)中的混合物加入Pd-C(40mg，0.038mmol)(10％)，在H2(过量)(15psi)下将所得混合物在15℃下搅拌30分钟。将混合物过滤，将滤液浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)和制备型HPLC(ODS，46-66％ ACN/包含0.1％TFA的水)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-嘧啶杂环十三蕃-5-酮(实施例147)。LCMS m/z(M+H)：期望值537.3，实测值537.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，5.91(q，J＝6.9Hz，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.15(s，3H)，3.96(br s，1H)，3.27-3.13(m，2H)，2.29-2.15(m，2H)，2.07-1.91(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.62(br d，J＝7.1Hz，6H)，1.51-1.27(m，3H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例148
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例148)
在-78℃下向A137(200mg，0.642mmol)在THF(5mL)中的溶液加入LiHMDS(0.963mL，0.963mmol)(1M，在THF中)并在-78℃下搅拌30分钟。然后向上述混合物加入6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(182mg，0.655mmol)并在20℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(15mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：80％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值510.1，实测值510.0。
向(5-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸B20(142mg，0.433mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液加入化合物叔丁基(1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯(200mg，0.393mmol)，Na2CO3(83mg，0.787mmol)和Pd(dppf)Cl2(28.8mg，0.039mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：90％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(1-(2-((6-(5-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值712.4，实测值712.4。
向叔丁基(1-(2-((6-(5-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯(160mg，0.225mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入乙酰氯(52.9mg，0.674mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩得到叔丁基(1-(2-((6-(5-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值608.3，实测值608.4。
向叔丁基(1-(2-((6-(5-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-基)氨基甲酸酯(137mg，0.225mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入TFA(0.5mL)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩得到1-(2-((6-(5-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-胺，其不经纯化直接用于下一步。LCMSm/z(M+H)：期望值508.3，实测值508.3。
向1-(2-((6-(5-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-胺(117mg，0.231mmol)和DIPEA(0.403mL，2.305mmol)在MeCN(5mL)中的混合物加入CDI(74.8mg，0.461mmol)。将混合物在30℃下搅拌24小时。将混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc/石油醚梯度)纯化并通过SFC(Chiralpak AS，含0.05％ DEA的5-40％ EtOH/CO2)分离得到为第一个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例148)。LCMS m/z(M+H)：期望值534.3，实测值534.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.01(q，J＝6.8Hz，1H)，5.04(dt，J＝5.9，10.2Hz，1H)，4.77(dt，J＝5.1，10.4Hz，1H)，4.37(d，J＝8.2Hz，1H)，4.28-4.18(m，1H)，4.14(s，3H)，3.93(dt，J＝5.1，9.6Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.70-3.61(m，2H)，3.16-2.94(m，2H)，2.06-1.90(m，3H)，1.79-1.49(m，10H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例149
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例149)
向B17(200mg，0.609mmol)在14mL二噁烷中的溶液加入水(4mL)，Na2CO3(194mg，1.828mmol)，C146(164mg，0.731mmol)和(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]氯化钯(II)(47.9mg，0.061mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值472.2，4实测值72.3。
向N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(195mg，0.413mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入AcCl(0.059mL，0.827mmol)。将溶液在25℃下搅拌1小时。LCMS显示存在所期望的产物。将混合物浓缩得到(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺，其不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值368.2，实测值368.1。
向(S)-7，7，7-三氟庚-1-烯-4-胺A5(100mg，0.598mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入TEA(0.417mL，2.99mmol)，三光气(89mg，0.299mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(154mg，0.419mmol)并在15℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值561.2，实测值561.2。
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(200mg，0.357mmol)在DCE(200mL)中的溶液加入(1，3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(22.35mg，0.036mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时.将反应物浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：[50～80]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值533.2，实测值533.4。
向(17E,3R,7S,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(100mg，0.188mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入Pd-C(200mg，0.188mmol)。在H2(过量)(15psi)下将溶液在25℃下搅拌20分钟。将混合物过滤并浓缩得到(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例149)。LCMS m/z(M+H)：期望值535.2，实测值535.2。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(s，1H)，7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，7.56(d，J＝1.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.56(s，1H)，5.97-5.69(m，2H)，4.54-4.36(m，2H)，3.87(s，4H)，3.16-3.05(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，1.47-1.32(m，6H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例150
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例150)
向5-溴-3-氯吡啶-2-胺(5g，24.10mmol)在2-丙醇(50mL)中的溶液加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.73g，31.3mmol)并在85℃下搅拌3小时。将混合物冷却至50℃，加入羟胺盐酸盐(2.177g，31.3mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc(100mL)洗涤得到(E)-N'-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲脒，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：249.9；期望值251.9，实测值252.0。
向(E)-N'-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲脒(6g，23.95mmol)在THF(100mL)中的溶液加入TFAA(6.77mL，47.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(200mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩，用EtOAc洗涤得到6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：231.9；期望值233.9，实测值234.0。
在0℃下向2-甲基-N-(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺A138(200mg，0.626mmol)在THF(2mL)中的溶液加入NaH(50.1mg，1.252mmol)并搅拌30分钟。加入6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(146mg，0.626mmol)并在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH＝20:1)纯化得到N-(1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：515.1；期望值513.1，实测值516.7。
向N-(1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.388mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.4mL)中的溶液加入(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸B17(1.236mL，0.388mmol)(0.314M，在二噁烷中)，Na2CO3(82mg，0.776mmol)和Pd(dppf)Cl2(28.4mg，0.039mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-50]％MeOH/乙酸乙酯梯度)纯化得到N-((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值719.3，实测值719.3。
向N-((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，0.320mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入乙酰氯(75mg，0.960mmol)并在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩得到1-(2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值511.3，实测值511.2。
向1-(2-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(160mg，0.313mmol)在THF(2mL)中的溶液加入CDI(152mg，0.940mmol)和DMAP(57.4mg，0.470mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入MeCN：H2O(4:1，4mL)并在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(38-58ACN在水中的包含0.1％ TFA)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例150)。LCMS m/z(M+H)：期望值537.2，实测值537.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.99(s，1H)，8.48(s，1H)，8.43(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51(s，1H)，4.83-4.71(m，2H)，4.57(td，J＝3.7，13.1Hz，1H)，4.11(s，4H)，3.99(td，J＝3.5，10.7Hz，1H)，3.84(dt，J＝3.5，11.2Hz，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.55-3.39(m，3H)，2.33-2.20(m，2H)，2.14-2.04(m，1H)，1.93(d，J＝6.9Hz，3H)，1.86-1.72(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例151
(3R,7R,E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例151)
向A140(200mg，1.341mmol)在DCM(8mL)中的溶液加入TEA(0.934mL，6.70mmol)，三光气(199mg，0.670mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入C74(345mg，0.938mmol)并在15℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：100％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(6,6-二氟庚-1-烯-4-基)-1-乙基脲。LCMS m/z(M+H)：543.2期望值，543.4实测值.
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(6,6-二氟庚-1-烯-4-基)-1-乙基脲(250mg，0.461mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(28.9mg，0.046mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应物浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(17E,3R,9E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值515.2，实测值515.2。
向(17E,3R,9E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(100mg，0.194mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入Pd-C(20.68mg，0.019mmol)。在H2(过量)(15psi)下将溶液在25℃下搅拌20分钟。将混合物过滤并浓缩得到粗产物，粗产物通过SFC(ChiralpakAD，含0.1％ NH4OH的30-70％ EtOH/CO2)分离得到为第二个洗脱的非对映异构体(实施例151)的(3R,7R,E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例151)。LCMS m/z(M+H)：期望值517.2，实测值517.2。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.09(s，1H)，8.33(s，1H)，8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.63(s，1H)，6.07-5.80(m，2H)，4.60-4.36(m，2H)，4.14(s，3H)，3.21-2.95(m，2H)，2.25-2.11(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.85(dt，J＝6.1，11.9Hz，1H)，1.73-1.61(m，5H)，1.56(d，J＝7.0Hz，4H)，1.52-1.45(m，2H)，1.39-1.28(m，1H)，0.95(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例152
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例152)
向3-甲基吡嗪-2-甲醛(1.2g，9.83mmol)在THF(20mL)中的溶液加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.429g，11.79mmol)和四乙氧基钛(11.21g，49.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[0-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(E)-2-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值228.1，实测值228.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.59(d，J＝1.6Hz，1H)，8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.30(s，9H)
在0℃下向(E)-2-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(900mg，3.99mmol)和3-溴丙-1-烯(966mg，7.99mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液加入铟(1376mg，11.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到2-甲基-N-(1-(3-甲基吡嗪-2-基)丁-3-烯-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，2H)，5.73(tdd，J＝6.9，10.3，16.9Hz，1H)，5.09-4.99(m，2H)，4.87(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.72-4.60(m，1H)，2.64(s，3H)，2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，1.25(s，9H)
向2-甲基-N-(1-(3-甲基吡嗪-2-基)丁-3-烯-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g，3.74mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入乙酰氯(0.881g，11.22mmol)并在25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩得到1-(3-甲基吡嗪-2-基)丁-3-烯-1-胺，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值164.1，实测值164.2。
在0℃下向1-(3-甲基吡嗪-2-基)丁-3-烯-1-胺(200mg，1.225mmol)在MeCN(4mL)中的溶液加入Et3N(0.512mL，3.68mmol)和CDI(596mg，3.68mmol)并搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩，然后溶解于MeCN(4mL)。加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺C74(270mg，0.735mmol)并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH＝20:1)纯化得到1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-propoxy咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-3-(1-(3-甲基吡嗪-2-基)丁-3-烯-1-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值557.3，实测值557.4。
向1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-propoxy咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-3-(1-(3-甲基吡嗪-2-基)丁-3-烯-1-基)脲(100mg，0.180mmol)在甲苯(20mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(22.51mg，0.036mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc：MeOH＝20:1)纯化得到(17E,3R,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值529.3，实测值529.3。
向(17E,3R,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(50mg，0.095mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入Pd-C(50.3mg，0.047mmol)并在25℃和H2(15psi)下搅拌搅拌20分钟。将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型HPLC(27-47％ ACN/含0.1％ TFA的水)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例152)。LCMS m/z(M+H)：期望值531.3，实测值531.3。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.24(s，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.17(d，J＝1.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，5.97(q，J＝7.1Hz，1H)，5.56(dd，J＝4.2，10.4Hz，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.71(dt，J＝6.6，10.3Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.31(br s，1H)，3.22-3.08(m，1H)，2.71(s，3H)，2.11-1.97(m，2H)，1.90-1.65(m，5H)，1.63-1.49(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例153
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例153)
在-40℃下向1-(叔丁基)2-乙基(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(18g，70.0mmol)在THF(200mL)中的溶液加入甲基溴化镁(24.49mL，73.5mmol)(3M，在THF中)。将所得混合物在-40℃下搅拌2小时，然后在10℃下搅拌16小时。将混合物用NH4CI水溶液(100mL)淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并将滤液浓缩。将混合物通过快速硅胶色谱法(120gSilica Flash Column，洗脱液：20％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氧代己酸酯。将乙基(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氧代己酸酯(13.5g，49.4mmol)和DAST(60mL，454mmol)的混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入NaHCO3水溶液(500mL)，用DCM(3*100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(/>120gSilica Flash Column，洗脱液：30％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己酸酯。LCMS m/z(M+H-Boc)：期望值196.1，实测值196.1。
在0℃下向LiAlH4(1g，26.3mmol)在THF(80mL)中的经搅拌的的溶液加入在THF(20mL)中的乙基(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己酸酯(7g，23.70mmol)。使反应物在0℃下搅拌1小时。通过TLC检测反应物。起始物料被完全消耗掉。将反应物用H2O(1mL)，NaOH(15％，1mL)，H2O(3mL)稀释并在MgSO4上干燥，过滤，将滤液浓缩得到叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-羟基己-2-基)氨基甲酸酯，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值254.1，实测值254.1。
向叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-羟基己-2-基)氨基甲酸酯(5.5g，21.71mmol)和Cs2CO3(14.15g，43.4mmol)在MeCN(60mL)中的混合物加入丙烯酸乙酯(11.84mL，109mmol)。将混合物在15℃下搅拌5小时。向混合物加入H2O(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(80gSilica Flash Column，洗脱液：[0-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到乙基(S)-3-((2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己基)氧基)丙酸酯。LCMS m/z(M+H-Boc)：期望值254.1，实测值254.1。
在0℃下向LiAlH4(0.5g，13.17mmol)在THF(30Ml)中的经搅拌的溶液加入在THF(10mL)中的乙基(S)-3-((2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己基)氧基)丙酸酯(3.5g，9.90mmol)。使反应物在0℃下搅拌1小时。通过TLC检测反应物。起始物料被完全消耗掉。将反应物用H2O(0.5mL)，NaOH(15％，0.5mL)，H2O(1.5mL)稀释，在MgSO4上干燥，过滤，将滤液浓缩得到叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-(3-羟基丙氧基)己-2-基)氨基甲酸酯，其直接用于下一步骤。在0℃下向叔丁基(S)-(5,5-二氟-1-(3-羟基丙氧基)己-2-基)氨基甲酸酯(100mg，0.321mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入NaH(26mg，0.650mmol)(60％)，然后向混合物加入N-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(135mg，0.321mmol)加入并搅拌30分钟。向混合物加入H2O(5mL)，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL×2)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：100％乙酸乙酯)纯化得到叔丁基((2S)-1-(3-((6-(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)丙氧基)-5,5-二氟己-2-基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值592.3，实测值592.4。
将叔丁基((2S)-1-(3-((6-(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)丙氧基)-5,5-二氟己-2-基)氨基甲酸酯(120mg，0.172mmol)和HCl-二噁烷(3mL，12.00mmol)(4M，在二噁烷中)的混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所期望的产物。将混合物浓缩得到(S)-1-(3-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)丙氧基)-5,5-二氟己-2-胺，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值492.2，实测值492.3。
向(S)-1-(3-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)丙氧基)-5,5-二氟己-2-胺(70mg，0.142mmol)和DIPEA(0.124mL，0.712mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液加入CDI(46.2mg，0.285mmol)并在25℃下搅拌16小时。向混合物加入H2O(1mL)，用EtOAc(2mL×3)萃取。将有机层用盐水(2mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(ODS，22-42％ ACN/包含0.1％ TFA的水)和硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：50％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例153)。LCMS m/z(M+H)：期望值518.3，实测值518.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.54(s，1H)，8.47(s，1H)，7.93(s，1H)，5.98-5.85(m，2H)，5.15-4.99(m，1H)，4.68-4.55(m，1H)，4.18(br d，J＝3.9Hz，1H)，3.70(td，J＝5.1，9.6Hz，1H)，3.63-3.52(m，2H)，3.49-3.40(m，1H)，3.25-3.05(m，2H)，2.62(s，3H)，2.22(quin，J＝6.7Hz，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.72-1.65(m，1H)，1.63-1.54(m，6H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例154
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例154)
向3-(甲磺酰基)丙-1-醇(3.2g，23.16mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液加入IBX(8.43g，30.1mmol)。将混合物在85℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10mL×3)洗涤。将滤液浓缩得到3-(甲磺酰基)丙醛，其不经纯化直接用于下一步。向3-(甲磺酰基)丙醛(3.1g，22.77mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.04g，25.04mmol)，MgSO4(5.48g，45.5mmol)和PPTS(0.572g，2.277mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌10小时。将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：0-100％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(S,E)-2-甲基-N-(3-(甲磺酰基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值240.0，实测值239.7。
在0℃下，向(S,E)-2-甲基-N-(3-(甲磺酰基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(2g，8.36mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入烯丙基溴化镁(12.53mL，25.07mmol)(2M，在Et2O中)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倒入NH4Cl(40mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(10gSilica Flash Column，洗脱液：[0-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到(S)-2-甲基-N-((R)-1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86-5.67(m，1H)，5.26-5.09(m，2H)，，3.55-3.37(m，1H)，3.23-3.04(m，2H)，2.97-2.81(m，3H)，2.49-2.38(m，1H)，2.23-2.04(m，2H)，2.01-1.88(m，1H)，1.29-1.15(s，9H)
向(S)-2-甲基-N-((R)-1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(800mg，2.84mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入AcCl(0.404mL，5.69mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得到(R)-1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值178.0，实测值177.6。
在0℃下向(R)-1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-胺(100mg，0.468mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TEA(0.196mL，1.404mmol)和CDI(114mg，0.702mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc(2mL×3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩得到(R)-N-(1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值272.1，实测值272.3。
向(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺C81(120mg，0.326mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加入TEA(0.091mL，0.651mmol)和(R)-N-(1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(88mg，0.326mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(5mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc:EtOH＝20:1)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((R)-1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值572.2，实测值572.0。
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((R)-1-(甲磺酰基)己-5-烯-3-基)脲(100mg，0.175mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(10.96mg，0.017mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得到(17E,3R,7R,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮，其不经纯化就使用。LCMS m/z(M+H)：期望值544.2，实测值543.9。
向(17E,3R,7R,9E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(80mg，0.147mmol)在EtOAc(10mL)和MeOH(3mL)中的溶液加入Pd-C(15.66mg，0.015mmol)(10重量％)。将混合物在20℃和H2气球下搅拌1小时。将混合物过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc：EtOH＝20:1)纯化，然后通过HPLC(20-40％ ACN/水包含0.1％ TFA)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例154)。LCMS m/z(M+H)：期望值545.2，实测值545.9。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.38(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，5.94(q，J＝7.3Hz，1H)，4.80-4.66(m，2H)，4.19(s，3H)，4.08(dt，J＝4.8，9.6Hz，1H)，3.27-3.05(m，4H)，2.97(s，3H)，2.07-1.80(m，4H)，1.67-1.27(m，9H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例155
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例155)
在0℃下向2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇(313mg，2.65mmol)在THF(15ml)中的溶液加入LiHMDS(2.91mL，2.91mmol)(1M，在THF中)并搅拌30分钟。加入2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg，2.65mmol)并在25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(60mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-20]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到2-氯-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪。期望值LCMS m/z(M+H)：271.1，实测值271.1。
向2-氯-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(400mg，1.477mmol)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液加入B3-1(479mg，1.477mmol)，Na2CO3(470mg，4.43mmol)和X Phos Pd G2(116mg，0.148mmol)，在N2保护下将所得混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(4mL)中，用EtOAc萃取(10mL×3)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：[0-100]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-乙基(1-(5-甲氧基-4-(4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值515.3，实测值515.2。
向叔丁基(R)-乙基(1-(5-甲氧基-4-(4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(800mg，1.554mmol)在THF(10mL)中的溶液加入TBAF(3.11mL，3.11mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：70％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-乙基(1-(4-(4-羟基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值415.2，实测值415.2。
向叔丁基(R)-乙基(1-(4-(4-羟基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸酯(700mg，1.689mmol)在DCE(6mL)中的溶液加入DIPEA(1.770mL，10.13mmol)和三氯氧磷(0.787mL，8.44mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物用NaHCO3(50mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(12g />Silica FlashColumn，洗脱液：70％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到叔丁基(R)-(1-(4-(4-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值433.2，实测值433.2。
在0℃和N2下向叔丁基(6,6-二氟-1-(2-羟基乙氧基)庚-3-基)氨基甲酸酯A137(108mg，0.346mmol)(干燥的)在THF(4mL)中的溶液加入NaH(27.7mg，0.693mmol)，保持30分钟，然后向混合物加入叔丁基(R)-(1-(4-(4-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(150mg，0.346mmol)，并在N2保护下再0℃下搅拌5分钟。将反应混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(4gSilica Flash Column，洗脱液：0-80％乙酸乙酯/石油醚梯度)(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:1)得到叔丁基((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6-二氟庚基)氧基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值708.4，实测值708.3。
向叔丁基((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6,6-二氟庚基)氧基)乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(150mg，0.212mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入TFA(1mL，12.98mmol)，在N2保护下将所得混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩得到粗品1-(2-((2-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值508.3，实测值508.3。
在25℃和N2下，向1-(2-((2-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-胺(110mg，0.217mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液加入DIPEA(0.757mL，4.33mmol)和CDI(70.3mg，0.433mmol)，在N2保护下将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应物倒入水(2mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(4g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-80]％乙酸乙酯/石油醚梯度)(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:1)得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例155)。LCMS m/z(M+H)：期望值534.3，实测值534.2。1H NMR(400MHz，CH3COD)δ8.43(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，6.00-5.84(m，2H)，5.24-5.14(m，1H)，4.81-4.67(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.04(s，3H)，3.99-3.83(m，2H)，3.72-3.55(m，2H)，3.27-3.13(m，1H)，3.11-2.99(m，1H)，2.02-1.82(m，3H)，1.67-1.55(m，6H)，1.72-1.54(m，3H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)/>
实施例156
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例156)
向C85(4mL，0.744mmol)(0.186M，在二噁烷中)在水(0.8mL)中的溶液加入110a(157mg，0.372mmol)，Na2CO3(158mg，1.488mmol)和Pd(dppf)Cl2(54.4mg，0.074mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值530.2，实测值530.2。
向1-((R)-1-(4-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(180mg，0.340mmol)在DCE(180mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(vi)氯化物(42.6mg，0.068mmol)并在50℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化得到(16E,3R,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值532.2，实测值532.2。
向(16E,3R,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(70mg，0.140mmol)在EtOAc(5mL)和MeOH(5.00mL)中的溶液加入Pd-C(149mg，0.140mmol)(10重量％)，并在25℃和H2(15psi)下搅拌10分钟。将反应混合物过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(30-60％ACN/包含0.1％ TFA的水)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例156)。LCMS m/z(M+H)：期望值504.2，实测值504.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.69(d，J＝5.8Hz，1H)，8.14-8.04(m，2H)，7.93(s，1H)，7.81(s，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.88(q，J＝7.2Hz，1H)，4.79-4.59(m，2H)，4.03(br s，1H)，3.57-3.42(m，1H)，3.32-3.21(m，1H)，2.32-2.16(m，2H)，2.07-1.90(m，2H)，1.87-1.70(m，5H)，1.61(br d，J＝8.1Hz，5H)，1.43(br s，1H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例157
(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-喹啉杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例157)
在0℃下向丁-3-烯-1-醇(447mg，6.19mmol)(447mg，6.19mmol)在THF(10mL)中的溶液加入NaH(248mg，6.19mmol)。然后在0℃下搅拌0.5小时。然后加入6-溴-8-氟喹啉(400mg，1.438mmol)并在70℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉。LCMS m/z(M+H)：期望值279.9，实测值279.9。
向6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉(350mg，1.258mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(351mg，1.384mmol),乙酸钾(247mg，2.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(92mg，0.126mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示存在所期望的产物。反应混合物8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值244.0，实测值244.0。
向8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉(306mg，1.259mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液加入(R)-N-((R)-1-(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B12(401mg，1.259mmol)，Na2CO3(267mg，2.52mmol)，水(1mL)和Pd(dppf)Cl2(92mg，0.126mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g />Silica Flash Column，洗脱液：[0-80]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值482.2，实测值482.2。
向N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(340mg，0.706mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入AcCl(0.100mL，1.412mmol)。将混合物在30℃下搅拌3小时。然后将混合物浓缩得到(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺，其不经纯化用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值378.4，实测值378.2。
向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(144mg，0.705mmol)在DCM(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(69.1mg，0.233mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(292mg，0.705mmol)并在30℃下搅拌12小时。LCMS显示形成了所期望的物质。将反应混合物用DCM(10mL X3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将混合物通过快速硅胶色谱法(4g />Silica Flash Column，洗脱液：40％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值571.4，实测值571.4
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)喹啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(260mg，0.456mmol)在1,2-二氯乙烷(233mL)中的溶液加入Hoveyda-Grubbs II(57.1mg，0.091mmol)，将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO2，EtOAc＝1)纯化得到(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-喹啉杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值679.4，实测值679.4。
向(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-喹啉杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(90mg，0.166mmol)在EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液加入Pd-C(177mg，0.166mmol)(10重量％)并在30℃和H2 (15psi)下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩得到粗产物。然后粗产物通过制备型TLC(SiO2，100％ EtOAc)和SFC(IG，含0.1％ NH4OH的35-70％EtOH/CO2)纯化得到(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-喹啉杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例157)。LCMS m/z(M+H)：期望值545.2，实测值545.2。1HNMR 1014866-087-p2(400MHz，CD3OD)δ8.70(dd，J＝1.47，4.16Hz，1H)，8.21-8.29(m，2H)，7.90(d，J＝1.22Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.16，8.31Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.07(d，J＝1.22Hz，1H)，5.78-5.94(m，2H)，4.26-4.60(m，3H)，3.94(br dd，J＝4.40，8.80Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.02-3.16(m，2H)，2.03-2.26(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，1.57-1.72(m，2H)，1.51(d，J＝7.09Hz，3H)，1.29-1.46(m，5H)，0.90(t，J＝6.97Hz，3H)。
中间体B90
(R)-N-((R)-1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B90)
根据针对B9所描述的方法制备(R)-N-((R)-1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃和N2下向(R)-N-((R)-1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺in DMF(20mL)的溶液加入氢化钠(0.613g，15.34mmol)(60％)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入MeI(0.959mL，15.34mmol)并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(25g/>Silica FlashColumn，洗脱液：50％EtOAc/石油醚梯度)纯化得到(R)-N-((R)-1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺B90。LCMS m/z(M+H)：期望值275.1，实测值275.1。
实施例158
(3R,7R,E)-3,4-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例158)
使用针对实施例137所描述的方法，用B90代替(R)-N-((R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，制备(3R,7R,E)-3,4-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值491.2，实测值491.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.75(br d，J＝4.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，6.15(br d，J＝9.3Hz，1H)，5.89(q，J＝7.0Hz，1H)，4.84-4.75(m，1H)，4.64(dt，J＝5.9，10.9Hz，1H)，4.11-3.90(m，1H)，2.83-2.64(m，3H)，2.36-2.20(m，2H)，2.02-1.91(m，1H)，1.88-1.69(m，3H)，1.63-1.48(m，7H)，1.41-1.29(m，1H)。
实施例159
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮(实施例159)
在25℃下向B37(1.738g，7.46mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(6mL)中的溶液加入3,5-二氯哒嗪(1.333g，8.95mmol)，Na2CO3(1.581g，14.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.546g，0.746mmol)，将混合物在85℃和N2下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中至pH＝9，用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(40g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-80]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(6-氯哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值302.0，实测值302.0
向8-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-(6-氯哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.2g，3.98mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.31g，11.93mmol)和Pd(Ph3P)4(0.460g，0.398mmol)。将混合物在110℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温。向混合物加入1M HCl(20mL)并在60℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(25g/>Silica Flash Column，洗脱液：[0-30]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值310.1，实测值310.1。
向1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(0.3g，0.970mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入乙胺(0.131g，2.91mmol)和乙酸(5.55μL，0.097mmol)调整至pH＝6。向上述溶液加入MgSO4(0.233g，1.940mmol)和NaBH3CN(0.183g，2.91mmol)并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩得到粗品。粗品通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：3％乙酸乙酯/MeOH梯度)纯化得到1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺。LCMS(M+H)：期望值339.1，实测值339.1。
向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺盐酸盐A5(60.2mg，0.295mmol)在DCM(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(28.9mg，0.098mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哒嗪-3-基)-N-乙基乙-1-胺(100mg，0.295mmol)并在30℃下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将混合物通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到1-(1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哒嗪-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值532.2，实测值532.2
向1-(1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哒嗪-3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(60mg，0.113mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液加入Hoveyda-Grubbs II(14.15mg，0.023mmol)并将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO2，100％ EtOAc)纯化得到(17E,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值504.1，实测值504.1。
向(17E,7S,9E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-9-烯-5-酮(60mg，0.119mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入Pd-C(12.68mg，0.119mmol)(10重量％)并在25℃和H2(15psi)下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩得到粗产物。然后粗产物通过制备型HPLC(36-56％ACN/包含0.1％ TFA的水)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮(实施例159)。LCMS m/z(M+H)：期望值506.2，实测值506.2。1H NMR5037040-0005-p2(500MHz，CD3OD)δ9.32(s，1H)，9.25(d，J＝1.53Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.16(s，1H)，7.76(s，1H)，6.15(br d，J＝9.31Hz，1H)，5.98(br d，J＝7.63Hz，1H)，4.83-4.78(m，2H)，4.07(br s，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.19-3.09(m，1H)，2.31-2.14(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.87(br s，1H)，1.82-1.69(m，6H)，1.61-1.56(m，2H)，1.50(br s，1H)，1.35(br s，2H)，1.15(t，J＝7.02Hz，3H)
实施例160
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例160)
向丁-3-烯-1-醇(1.540g，21.35mmol)在THF(10mL)中的溶液加入氢化钠(1.025g，25.6mmol)(60％)，在N2保护下将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将混合物加入至3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(1.9g，7.12mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在70℃下搅拌30小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法([重量]25gSilica Flash Column，洗脱液：[0-10]％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化得到为黄色固体的5-溴-3-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基吡嗪-2-胺(350mg，1.085mmol，15.24％收率)。LCMS m/z(M+H)：期望值260.1，实测值260.1。
向5-溴-3-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基吡嗪-2-胺(350mg，1.356mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(689mg，2.71mmol),乙酸钾(399mg，4.07mmol)和Pd(PCy3)Cl2(621mg，1.356mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩得到粗品(5-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-基)硼酸，其不经进一步纯化直接用于下一步。期望值LCMSm/z(M+H)：224.1，实测值223.6。
向(5-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-基)硼酸(0.302g，1.354mmol)在二噁烷(15mL)和水(5mL)中的溶液加入B91(0.446g，1.354mmol)，碳酸钠(0.431g，4.06mmol)和Xphos Pd G2(0.107g，0.135mmol)。将混合物在90℃下搅拌5小时。将混合物浓缩,和将残余物在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将水层用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(20g，石油醚：EtOAc＝1：1)纯化得到叔丁基(1-(2-(5-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-基)吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值428.3，实测值428.1。
向叔丁基(1-(2-(5-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-基)吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(480mg，1.123mmol)在水(10mL)和2-丙醇(2mL)中的溶液加入2-氯乙醛(441mg，2.245mmol)并在110℃下搅拌4小时。提取反应混合物得到粗品叔丁基(1-(2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯，其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：期望值452.3，实测值451.9。
向叔丁基(1-(2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(380mg，0.842mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入TFA(2mL，26.0mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩得到1-(2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺，其直接用于下一步。LCMS m/z(M+H)：352.2期望值，352.2实测值。
在0℃下向(S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-胺盐酸盐A21(200mg，1.002mmol)和TEA(0.698mL，5.01mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(98mg，0.331mmol)并搅拌30分钟。向混合物加入在DCM(2mL)中的1-(2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(180mg，0.512mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(2mL)中，用DCM(2mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤(2mL)，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到1-(1-(2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)-3-((S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-基)-1-乙基脲。LCMS m/z(M+H)：期望值541.3，实测值541.3。
向1-(1-(2-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)-3-((S)-7,7-二氟辛-1-烯-4-基)-1-乙基脲(120mg，0.222mmol)在DCE(50mL)中的溶液加入(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(28mg，0.045mmol)并在50℃下搅拌16小时。将混合物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash Column，洗脱液：100％EtOAc)纯化得到(17E,7S,9E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮。LCMS m/z(M+H)：期望值513.2，实测值513.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69-8.55(m，1H)，8.10(br d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72(s，1H)，7.42(br dd，J＝5.0，12.6Hz，1H)，5.99-5.84(m，1H)，5.65-5.52(m，2H)，4.81-4.62(m，2H)，4.12-3.74(m，1H)，3.13(q，J＝6.8Hz，1H)，2.98-2.92(m，3H)，2.68-2.51(m，2H)，2.45-2.16(m，2H)，2.06-1.86(m，2H)，1.73(br d，J＝6.8Hz，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.61-1.53(m，3H)，1.19-0.99(m，3H)。
向(17E,7S,9E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(70mg，0.137mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物加入Pd-C(20mg，0.019mmol)(10％)，在H2(过量)(15psi)下将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物过滤，将滤液浓缩并通过SFC(AD，含0.05％DEA的5-40％EtOH/CO2)纯化得到为第二个洗脱的非对映异构体的(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例160)。LCMS m/z(M+H)：期望值515.3，实测值515.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.44(d，J＝4.6Hz，1H)，5.99-5.77(m，2H)，4.84-4.73(m，1H)，4.62(dt，J＝5.4，10.3Hz，1H)，3.98(brs，1H)，3.28-3.16(m，1H)，3.12-2.99(m，1H)，2.90(s，3H)，2.05-1.83(m，4H)，1.72-1.66(m，1H)，1.64-1.58(m，7H)，1.53-1.36(m，2H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例161
(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例161)
在0℃下向2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇(256mg，2.167mmol)在THF(10mL)中的溶液加入LiHMDS(1.986mL，1.986mmol)(1M，在THF中)并搅拌30分钟。加入6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(500mg，1.806mmol)并在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩得到6-溴-8-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。LCMS m/z(M+H)：期望值314.0，3实测值14.6。
向6-溴-8-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(400mg，1.273mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(485mg，1.909mmol),乙酸钾(375mg，3.82mmol)，Pd(dppf)Cl2(93mg，0.127mmol)，在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液浓缩得到(8-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸。LCMS m/z(M+H)：期望值280.1，实测值279.5。
向(8-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸(320mg，1.146mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液加入叔丁基(R)-(1-(2-溴吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯B91(340mg，1.032mmol)，Na2CO3(364mg，3.44mmol)，Pd(dppf)Cl2(84mg，0.115mmol)，在N2保护下将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液浓缩并通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1:1)纯化得到叔丁基乙基(1-(2-(8-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值484.3，实测值484.3。
向叔丁基乙基(1-(2-(8-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯(500mg，1.034mmol)在THF(8mL)中的溶液滴加在2-Me-THF(2M)中的TBAF(1.034mL，2.067mmol)的溶液，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。然后将混合物浓缩得到叔丁基乙基(1-(2-(8-羟基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：实测值383.8，期望值384.2。
向叔丁基乙基(1-(2-(8-羟基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯(300mg，0.782mmol)在MeCN(5mL)中的溶液加入N,N-二甲基苯胺(758mg，6.26mmol)和三氯氧磷(480mg，3.13mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化得到叔丁基(1-(2-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯。LCMS m/z(M+H)：期望值402.2，实测值401.9。
向叔丁基(1-(2-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(90mg，0.224mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入TFA(0.5mL)，将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得到1-(2-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值302.1，实测值301.6。
向2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙-1-醇A141(160mg，0.746mmol)在DCM(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(73.7mg，0.249mmol)并在0℃下搅拌30分钟。加入1-(2-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)-N-乙基乙-1-胺(60mg，0.179mmol)并在25℃下搅拌1小时。然后将混合物用水(5mL)淬灭，用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩得到1-(1-(2-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)-1-乙基-3-(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)脲。LCMS m/z(M+H)：实测值542.8，期望值543.1。
在0℃下向1-(1-(2-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-4-基)乙基)-1-乙基-3-(6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)脲(95mg，0.175mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入NaH(35.0mg，0.875mmol)(60％)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后将混合物用水(5mL)淬灭，用EtOAc萃取(5mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(5mL)，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并通过p制备型TLC(100％ EtOAc)和SFC(AD，含0.1％ NH4OH的25％ EtOH/CO2)纯化得到两种异构体的混合物，其中第二个洗脱的通过SFC(OD，含0.1％ NH4OH的30％ EtOH/CO2)进一步分离为第二个洗脱的非对映异构体的得到(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例161)。LCMS m/z(M+H)：实测值507.1，期望值507.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(s，1H)，8.59(d，J＝5.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.66(s，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，5.95(q，J＝7.1Hz，1H)，5.19(dt，J＝5.6，10.2Hz，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.28-4.19(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.66(dd，J＝4.7，7.6Hz，2H)，3.29-3.17(m，1H)，3.09-2.97(m，1H)，2.36-2.10(m，2H)，2.05-1.87(m，1H)，1.84-1.67(m，3H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例163
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(实施例163)
在0℃下向6,8-二溴-1,7-萘啶(300mg，1.042mmol)和丁-3-烯-1-醇(75mg，1.042mmol)在THF(10mL)中的溶液加入LHMDS(3.13mL，3.13mmol)(1M，在己烷中)。然后将其在50℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取。将所得有机层用水洗涤，干燥(在MgSO4上)，过滤并蒸发得到粗产物。粗产物通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝5:1)纯化得到6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶。LCMS m/z(M+H)：期望值279.0，实测值280.5。
向B17(154mg，0.469mmol)在水(0.5mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(18.35mg，0.025mmol)，Na2CO3(53.2mg，0.502mmol)和6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶(70mg，0.251mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：100％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS m/z(M+H)：期望值483.2，实测值483.0。
向N-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(69mg，0.143mmol)在MeOH(7mL)中的溶液加入乙酰氯(33.7mg，0.429mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩得到(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺。LCMS m/z(M+H)：期望值379.2，实测值378.8。
在0℃下向A5(34.3mg，0.169mmol)在DCM(2mL)和NaHCO3水溶液(2mL)中的溶液加入双(三氯甲基)碳酸酯(15.01mg，0.051mmol)。将混合物搅拌30分钟。然后加入(R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(63.6mg，0.153mmol)并在15℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速硅胶色谱法(4g/>Silica Flash Column，洗脱液：100％ EtOAc/石油醚梯度)纯化得到1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲。LCMS m/z(M+H)：期望值572.3，实测值572.0。
向1-((R)-1-(4-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(60mg，0.105mmol)在DCE(60mL)中的溶液加入Hoveyda-Grubbs II(65.8mg，0.105mmol)并将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，EtOAc＝1)纯化得到(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(实施例163)。LCMS m/z(M+H)：期望值544.2，实测值543.9。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(dd，J＝1.6，4.3Hz，1H)，8.37(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，8.24(s，1H)，7.75(dd，J＝4.3，8.2Hz，1H)，6.04-5.82(m，2H)，5.70-5.50(m，2H)，4.81(br d，J＝5.1Hz，1H)，4.70-4.59(m，1H)，4.19-4.05(m，4H)，3.23-3.04(m，2H)，2.70-2.57(m，1H)，2.55-2.34(m，2H)，2.32-2.12(m，3H)，1.88-1.67(m，2H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例162
(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例162)
向(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮(20mg，0.037mmol)在EtOH(3mL)中的溶液加入水合肼(21.67mg，0.368mmol)。将混合物在80℃下搅拌3天。将混合物倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层在上干燥Na2SO4。浓缩后，将粗品通过制备型HPLC(39-59％ ACN/包含0.1％ TFA的水)纯化得到(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例162)。LCMS m/z(M+H)：期望值546.3，实测值546.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.95(br d，J＝2.7Hz，1H)，8.56-8.35(m，4H)，7.83(br dd，J＝4.4，8.3Hz，1H)，5.95(br d，J＝7.1Hz，1H)，4.85-4.70(m，2H)，4.18(s，3H)，4.19(s，2H)，4.03(br s，1H)，3.28(br s，2H)，2.35-2.15(m，2H)，2.11-1.86(m，2H)，1.82-1.30(m，11H)，1.07(br t，J＝6.8Hz，3H)
实施例164
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例164)
步骤1：3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲
向(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(A139，299mg，0.907mmol)在乙腈(18.9mL)中的溶液加入CDI(159mg，0.982mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。然后加入(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺盐酸盐(C143，279mg，0.756mmol)和三乙胺(0.527mL，3.78mmol)，将反应物在50℃下搅拌3小时。将反应物浓缩并通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。LC-MS：688.4(M+1)。
步骤2：(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧 杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实 施例164)
将3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(207mg，0.301mmol)，氟化钾(175mg，3.01mmol)和18-冠醚-6(79.0mg，0.301mmol)在乙腈(7.5mL)中的混合物在85℃下加热18小时。将反应物过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的5-70％ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例164)。LC-MS：538.3(M+1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.31(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，6.02(q，J＝7.1Hz，1H)，5.01(td，J＝10.2，5.8Hz，1H)，4.84(td，J＝10.3，5.1Hz，1H)，4.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.12(s，3H)，3.92(td，J＝9.6，5.1Hz，1H)，3.80(td，J＝9.7，5.8Hz，1H)，3.73-3.59(m，2H)，3.20(dq，J＝14.1，7.0Hz，1H)，3.08(dq，J＝14.6，7.2Hz，1H)，2.25(ddt，J＝14.6，7.7，3.3Hz，2H)，1.98(ddt，J＝15.9，8.1，4.0Hz，1H)，1.83(ddt，J＝16.9，11.0，5.4Hz，1H)，1.74-1.62(m，4H)，1.56(ddd，J＝14.9，10.3，4.9Hz，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据本文中的一般程序，以与用于合成实施例165的方法相类似的方式，使用表11中提及的适当的中间体，制备以下表11中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的反应由可商购的试剂制备。
表11
实施例165
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
步骤1：3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)脲
向(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(A139，104mg，0.316mmol)在乙腈(6.58mL)中的溶液加入CDI(49.1mg，0.303mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。然后加入(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐(C147，100mg，0.756mmol)和三乙胺(0.183mL，1.32mmol)，将反应物在50℃下搅拌18小时.将反应物浓缩并通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-50％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)脲。LC-MS：699.4(M+1)。
步骤2：1-乙基-1-((1R)-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基亚磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧 啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)-3-((S)-6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)
己-3-基)脲
将(129mg，0.210mmol)加入至3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基硫代)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)脲(98.0g，0.140mmol)在四氢呋喃(2mL)和水(0.4mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌4.5小时，其中2小时后再加入oxone(129mg，0.210mmol)。将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到1-乙基-1-((1R)-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基亚磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)-3-((S)-6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)脲。LC-MS：601.2(M+1).
步骤3：(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧 杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例 165)
在室温下向1-乙基-1-((1R)-1-(5-甲氧基-4-(7-(甲基亚磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙基)-3-((S)-6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)脲(84.0mg，0.140mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的混合物加入氢化钠(60wt％，16.8mg，0.420mmol)。将反应物搅拌0.5小时并浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例165)。LC-MS：537.2(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.35(s，1H)，8.31(s，1H)，8.27(s，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，5.98(q，J＝8.5，7.8Hz，2H)，5.24(ddd，J＝10.8，9.0，6.0Hz，1H)，4.74-4.65(m，1H)，4.12(s，3H)，3.90(dtd，J＝23.9，9.4，5.7Hz，2H)，3.63(dtd，J＝23.7，9.6，5.4Hz，2H)，3.23-3.16(m，1H)，3.08(dd，J＝15.8，7.3Hz，1H)，2.30-2.19(m，2H)，1.89(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，1.84-1.64(m，3H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据本文中的一般程序，以与用于合成实施例165的方法相类似的方式，使用表12中提及的适当的中间体，制备以下表12中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的反应由可商购的试剂制备。
表12
实施例166
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-12,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
步骤1：(S)-N-((R)-9-((6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下向(S)-2-甲基-N-((R)-1,1,1-三氟-9-羟基壬-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A145，105mg，0.331mmol)在四氢呋喃(3.3mL)中的溶液加入氢化钠(29.1mg，0.728mmol)(60％，在矿物油中)并将反应物搅拌1小时。加入8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(98.0mg，0.397mmol)，将反应物搅拌2小时。将反应物浓缩并粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到(S)-N-((R)-9-((6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：483.3(M+1)。
步骤2：(S)-N-((R)-1-(4-(8-(((R)-6-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-9,9,9-三 氟壬基)氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-N-((R)-9-((6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(147mg，0.304mmol)，(2-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(B17，175mg，0.533mmol)，1M K3PO4(0.609mL，0.609mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液加入XPhos G2 Pd(24.0mg，0.030mmol)。将反应物在60℃下搅拌3小时。将反应物浓缩，粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到(S)-N-((R)-1-(4-(8-(((R)-6-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-9,9,9-三氟壬基)氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：731.4(M+1)。
步骤3：(R)-9-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-胺
将在二噁烷中的4M HCl(0.380mL，1.52mmol)加入至(S)-N-((R)-1-(4-(8-(((R)-6-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-9,9,9-三氟壬基)氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(222mg，0.304mmol)。将反应物在室温下老化2小时。将反应物浓缩得到为HCl盐的(R)-9-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-胺。LC-MS：523.3(M+1)。
步骤4：(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-12,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧 杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例 166)
在-78℃下向(R)-9-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-1,1,1-三氟壬-4-胺二盐酸盐(40.0mg，0.067mmol)，TEA(0.0187mL，0.134mmol)和DMAP(4.10mg，0.034mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液加入CDI(13.1mg，0.081mmol)。在60℃下将反应物在-78℃下搅拌5小时。通过留置针(cannula)将反应混合物滴加至N-甲基吗啉(0.00591mL，0.054mmol)在乙腈(1mL)和水(0.25mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-12,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例166)。LC-MS：549.3(M+1)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.41(s，1H)，7.83(s，1H)，7.35(s，1H)，6.62(s，1H)，5.99(d，J＝9.2Hz，1H)，5.85(q，J＝7.2Hz，1H)，4.59(td，J＝10.8，10.0，6.2Hz，1H)，4.48(td，J＝11.6，10.8，6.7Hz，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.96(s，3H)，3.19(ddt，J＝30.2，14.8，7.9Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.21(dq，J＝19.6，11.0Hz，2H)，1.92(d，J＝9.2Hz，2H)，1.83-1.72(m，1H)，1.72-1.66(m，1H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.46(m，5H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)。
根据本文中的一般程序，以与用于合成实施例166的方法相类似的方式，使用表13中提及的适当的中间体，制备以下表13中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的反应由可商购的试剂制备。
表13
/>
实施例175的非对映异构体通过SFC在OD-H(2×25cm)柱上拆分，使用35％甲醇/CO2(100bar)作为洗脱液，流速为55mL/min，实施例175是第一个洗脱的异构体。
实施例169
(3R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(7,5)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
步骤1：3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-基)-1-乙基-1-((R)-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基硫代)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙基)脲
向(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6-二氟庚-3-胺(A143，89.0mg，0.274mmol)在乙腈(5.3mL)中的溶液加入CDI(42.7mg，0.264mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。然后加入(R)-N-乙基-1-(5-甲氧基-4-(5-(甲基硫代)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙-1-胺二盐酸盐(C148，88.0mg，0.211mmol)和三乙胺(0.147mL，1.05mmol)并将反应物在50℃下搅拌1.5小时。将反应物浓缩并通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。LC-MS：696.5(M+1)。
步骤2：(3R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4, 6-二氮杂-1(7,5)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例 169)
将3-((S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(57.0mg，0.082mmol)，氟化钾(47.6mg，0.819mmol)和18-冠醚-6(21.6mg，0.082mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在85℃下加热5小时。将反应物过滤并浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到(3R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(7,5)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例169)。LC-MS：534.2(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.50(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，5.97(q，J＝7.1Hz，1H)，5.88(d，J＝9.0Hz，1H)，5.31-5.23(m，1H)，4.75(ddd，J＝10.9，8.7，5.6Hz，1H)，4.16(d，J＝2.9Hz，1H)，4.20-4.13(m，1H)，4.03-3.85(m，2H)，3.70-3.57(m，2H)，3.21(dt，J＝15.6，7.0Hz，1H)，3.06(dq，J＝14.5，7.1Hz，1H)，2.02-1.84(m，4H)，1.76-1.56(m，9H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H)。
根据本文中的一般程序，以与用于合成实施例165的方法相类似的方式，使用表14中提及的适当的中间体，制备以下表14中的化合物。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的反应由可商购的试剂制备。
表14
实施例174
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
/>
步骤1：3-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲
向(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-胺(A142，363mg，1.10mmol)在乙腈(12mL)中的溶液加入CDI(97.0mg，0.599mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。然后加入(R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺盐酸盐(C143，177mg，0.479mmol)和三乙胺(0.334mL，2.40mmol)，将反应物在50℃下搅拌2小时。将反应物浓缩并通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-30％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到3-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。LC-MS：688.4(M+1)。
步骤2：(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-9,13-二氧 杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实 施例174)
将在四氢呋喃中的1M TBAF溶液(0.523mL，0.523mmol)加入至3-((S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5,5,5-三氟戊-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(180mg，0.262mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌16小时，在60℃下搅拌3小时。将反应物过滤并浓缩。粗品通过反相HPLC(在水中的10-80％ ACN，包含0.1％ TFA作为改性剂)纯化得到(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例174)。LC-MS：538.2(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.32(s，1H)，8.53(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，6.05(d，J＝8.8Hz，1H)，5.91(d，J＝7.1Hz，1H)，4.96(td，J＝11.2，5.3Hz，3H)，4.74(td，J＝11.0，4.9Hz，1H)，4.16(s，3H)，3.65-3.55(m，3H)，3.52-3.45(m，2H)，3.11(d，J＝7.3Hz，1H)，2.30-2.23(m，3H)，1.62(d，J＝7.1Hz，3H)，1.29(s，1H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例179
(7S,E)-4-乙基-23-氟-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
步骤1：(R)-N-((S)-1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下向(R)-2-甲基-N-((S)-6,6,6-三氟-1-(2-羟基乙氧基)己-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(A139，606mg，1.90mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入氢化钠(114mg，2.85mmol)(60％，在矿物油中)并将反应物搅拌0.5小时。加入6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(C60，443mg，1.90mmol)，并将反应物搅拌2.5小时。将反应物浓缩，粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到(R)-N-((S)-1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：516.4，518.4(M+1)。
步骤2：(8-(2-(((S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)氧基)乙 氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸
向(R)-N-((S)-1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(777mg，1.51mmol)，双(频哪醇合)二硼(497mg，1.96mmol)和乙酸钾(443mg，4.51mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液加入XPhos G2 Pd(59.2mg，0.075mmol)。将反应物在90℃下搅拌1.5小时。将反应物通过Celite盘过滤，用EtOAc(2×5mL)冲洗，浓缩得到(8-(2-(((S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸，其不经纯化就使用。LC-MS：482.5(M+1)。
步骤3：(S)-N-((S)-1-(2-((6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(8-(2-(((S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)硼酸(1.34g，2.78mmol)，2-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基吡啶(B92，400mg，1.39mmol),和1MK3PO4(2.78mL，2.78mmol)在二噁烷(13.9mL)中的溶液加入XPhos G2 Pd(109mg，0.139mmol)。将反应物在50℃下搅拌6小时。将反应物浓缩，粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％ EtOAc/EtOH3:1混合物梯度)纯化得到(S)-N-((S)-1-(2-((6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：597.5(M+1)。
步骤4：(S)-1-(4-(8-(2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡嗪-6-基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮
向(S)-N-((S)-1-(2-((6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(115mg，0.193mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.098mL，0.289mmol)在二噁烷(13.9mL)中的溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(22.3mg，0.019mmol)。将反应物在100℃下搅拌8小时。6小时后再加入四(三苯基膦)钯(0)(3.0mg)。将反应混合物冷却至室温，加入10％ HCl(0.5mL)并继续搅拌1小时。将反应物浓缩，粗品通过快速硅胶色谱法(在二氯甲烷中的0-30％ MeOH/NH4OH 99:1混合物梯度)纯化得到(S)-1-(4-(8-(2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮。LC-MS：501.5(M+1)。
步骤5：(3S)-1-(2-((6-(2-(1-(乙基氨基)乙基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1, 2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺
将(S)-1-(4-(8-(2-((3-氨基-6,6,6-三氟己基)氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮(70.0mg，0.140mmol)，在四氢呋喃中的2M乙胺(0.699mL，1.40mmol)，乙酸(0.040mL，0.699mmol)和硫酸镁(33.7mg，0.280mmol)在乙醇(1.4mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(17.6mg，0.280mmol)，将反应物在室温下搅拌20小时。将反应混合物过滤并浓缩，粗品通过反相HPLC(在水中的10-100％ ACN，包含0.1％ NH4OH作为改性剂)纯化得到(3S)-1-(2-((6-(2-(1-(乙基氨基)乙基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺。LC-MS：530.6(M+1)。
步骤6：(7S,E)-4-乙基-23-氟-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13- 二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5- 酮(Ex179)
在-55℃下向(3S)-1-(2-((6-(2-(1-(乙基氨基)乙基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)乙氧基)-6,6,6-三氟己-3-胺(24.1mg，0.046mmol)和DMAP(2.78mg，0.023mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入CDI(8.86mg，0.055mmol)。将反应物在-55℃下搅拌5小时，然后在16小时内升温至室温。在-55℃下通过留置针将反应混合物滴加至N-甲基吗啉(0.0040mL，0.036mmol)在乙腈(2.0mL)和水(0.506mL)中的溶液。将反应混合物在55℃下搅拌0.5小时，然后浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(在己烷中的0-100％EtOAc/EtOH 3:1混合物梯度)纯化得到为非对映异构体的混合物的(7S,E)-4-乙基-23-氟-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例179)。LC-MS：556.4(M+1)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.80(s，1H)，8.78(s，1H)，8.55(s，2H)，8.33(s，2H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.12(q，J＝7.5，6.5Hz，1H)，5.83(d，J＝9.3Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.14(td，J＝9.7，6.2Hz，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.14-3.99(m，8H)，3.82(ddq，J＝9.9，7.5，3.9Hz，4H)，3.74(ddd，J＝11.6，6.7，4.1Hz，1H)，3.70-3.57(m，2H)，3.56-3.47(m，1H)，3.23(ddd，J＝28.4，14.3，7.2Hz，2H)，3.09(q，J＝7.1Hz，1H)，2.20(ddp，J＝17.3，11.3，6.3，5.6Hz，4H)，1.96-1.84(m，1H)，1.84-1.64(m，11H)，1.57(d，J＝7.1Hz，2H)，0.98-0.87(m，6H)。
实施例209
(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮
苄基(R)-(1-氨基-1-硫代氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(步骤1)
在室温下向苄基(R)-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(1.00g，4.50mmol)在THF(25mL)中的溶液一次加入全部固体劳森试剂(1.1g，2.72mmol)。搅拌过夜后，将混合物浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-40g，0-50％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+239.1。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(bs，1H)，7.48(bs，1H)，7.40-7.30(m，5H)，5.59(d，J＝7.1Hz，1H)，5.18-5.03(m，2H)，4.59(p，J＝7.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.9Hz，3H)。
苄基(R)-(1-(4-环丙基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸酯(步骤2)
向苄基(R)-(1-氨基-1-硫代氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(1.15g，4.83mmol)在EtOH(25mL)中的溶液加入CaCO3(1.45g，14.49mmol)，然后加入2-溴-1-环丙基乙-1-酮(0.62mL，6.35mmol)，然后将混合物加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOH稀释，然后通过Celite(用EtOH洗涤)，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-80g，0-50％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+303.1。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.72(s，1H)，5.50(bs，1H)，5.13(d，J＝2.8Hz，2H)，5.12-5.06(m，1H)，2.01(tt，J＝8.3，5.0Hz，1H)，1.58(d，J＝5.3Hz，3H)，0.91(dq，J＝8.2，3.4，2.6Hz，2H)，0.88-0.82(m，2H)。
苄基(R)-(1-(4-环丙基噻唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(步骤3)
在室温下向苄基(R)-(1-(4-环丙基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸酯(1.28g，4.23mmol)在THF(25mL)中的溶液一次加入全部固体NaH(60％dispersion，在矿物油中，0.254g，6.35mmol)。30分钟后，加入碘乙烷(0.52mL，6.43mmol)，然后将混合物加热至60℃。搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl水溶液稀释，然后用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后过滤，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-40g，0-25％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+331.2。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，6.74(s，1H)，5.50(bs，1H)，5.19(s，2H)，3.36(bs，1H)，3.15(bs，1H)，2.01(ddd，J＝13.1，8.3，5.1Hz，1H)，1.65(d，J＝7.1Hz，3H)，1.06(bs，3H)，0.90(dq，J＝5.0，3.5，2.8Hz，2H)，0.84(td，J＝6.6，5.8，2.2Hz，2H)。
苄基(R)-(1-(5-溴-4-环丙基噻唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(步骤4)
在室温下向苄基(R)-(1-(4-环丙基噻唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(100mg，0.303mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液加入NBS(70.0mg，0.393mmol)。搅拌过夜后，将混合物浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-24g，0-25％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+409/411。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，5.45(s，1H)，5.18(s，2H)，3.35(bs，1H)，3.12(bs，1H)，2.03(p，J＝6.6Hz，1H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，1.08(s，3H)，0.94(d，J＝7.7Hz，4H)。
(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噻唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺(步骤5)
向苄基(R)-(1-(5-溴-4-环丙基噻唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(96mg，0.235mmol)和(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)硼酸，TFA(163mg，0.469mmol)在DME(1mL)中的溶液加入1MK3PO4(1.2mL，1.200mmol)。将混合物脱气(3×pump/N2)。加入X-Phos Pd G2(19mg，0.024mmol)，然后将混合物加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，然后通过Celite(用EtOAc洗涤)，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-12g，0-100％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+384.2。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64(s，1H)，6.01-5.90(m，1H)，5.21(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.15-5.08(m，1H)，4.63(t，J＝7.0Hz，2H)，4.07(q，J＝6.7Hz，1H)，2.71(q，J＝7.0Hz，4H)，2.37-2.28(m，1H)，2.25(bs，1H)，1.48(d，J＝6.7Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11-1.06(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)。
1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噻唑-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(步骤6)
在室温下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺，HCl(33mg，0.162mmol)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加入CDI(29mg，0.179mmol)。2小时后，将混合物转移至包含(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噻唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺(52mg，0.136mmol)和TEA(0.06mL，0.430mmol)的烧瓶中。将所得混合物加热至50℃过夜。将混合物冷却至室温，然后浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-12g，0-100％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+577.4。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64(s，1H)，5.95(ddt，J＝17.1，10.2，6.8Hz，1H)，5.86-5.72(m，1H)，5.50(d，J＝6.9Hz，1H)，5.20(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.11(q，J＝9.0Hz，2H)，4.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.61(t，J＝7.0Hz，2H)，4.01(d，J＝5.4Hz，1H)，3.25(dt，J＝11.8，5.9Hz，2H)，2.70(q，J＝6.9Hz，2H)，2.39-2.11(m，7H)，1.91-1.78(m，1H)，1.65(d，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11-1.06(m，2H)，1.06-0.98(m，2H)。
(27E,6E,9S,13R)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-6-烯-11-酮(步骤7)
将1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噻唑-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(56mg，0.097mmol)在甲苯(2mL)中的溶液脱气(3×pump/N2)。向其中加入Hoveyda-Grubbs II催化剂(6mg，9.58μmol)，然后将混合物加热至50℃。2小时后将混合物冷却至室温，然后浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-12g，0-100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+549.3
(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮(步骤8)(实施例209)
将(27E,6E,9S,13R)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-6-烯-11-酮(25mg，0.046mmol)在EtOH(3mL)中的溶液转移至包含10％ Pd/C(10mg，9.40μmol)的Parr烧瓶中。将烧瓶置于Parr振荡器上，然后脱气(3×pump/N2)，在室温下置于50psi的H2(2×pump/H2)下。3小时后，将混合物脱气(3×pump/N2)然后移除Parr振荡器，然后通过Celite(用EtOH洗涤)，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-12g，0-100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+551.4。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.64(s，2H)，5.90(q，J＝7.1Hz，1H)，4.80(td，J＝12.4，4.5Hz，1H)，4.46(td，J＝12.1，5.5Hz，1H)，4.16(td，J＝16.8，15.1，8.6Hz，2H)，3.20(dq，J＝14.2，7.0Hz，1H)，3.07(dq，J＝15.1，7.5Hz，1H)，2.26(ddt，J＝14.3，7.1，3.1Hz，2H)，2.04(q，J＝6.6Hz，2H)，1.94-1.77(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，1.59-1.44(m，2H)，1.42-1.24(m，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17-1.12(m，1H)，1.07(p，J＝5.8，5.4Hz，3H)。
实施例210
(16E,22E,7R)-25-环丙基-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-21H-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(1,3)-吡唑杂环十三蕃-5-酮
乙基1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸酯(步骤1)
将7-(丁-3-烯-1-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(1.46g，4.65mmol)，乙基5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸酯(1.1g，6.10mmol)，Cu(OAc)2(1.3g，7.16mmol),和硼酸(2.6g，42.1mmol)合并在CH3CN(25mL)中，然后将混合物在与空气接触的情况下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，然后通过Celite(用EtOAc洗涤)，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-80g，0-50％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+367.2。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.51(d，J＝1.9Hz，1H)，5.95(ddt，J＝17.0，10.2，6.7Hz，1H)，5.25(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.21-5.15(m，1H)，4.42(q，J＝6.9Hz，4H)，2.80(q，J＝7.0Hz，2H)，1.91(ddd，J＝13.4，8.3，5.2Hz，1H)，1.41(t，J＝7.1Hz，2H)，1.27(d，J＝12.6Hz，1H)，1.15-0.99(m，2H)，0.93-0.81(m，2H)。
1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(步骤2)
将乙基1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸酯(234mg，0.639mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(93mg，0.958mmol)合并在THF(3mL)中，然后将混合物冷却至-20℃。向其中缓慢加入在THF中的2M iPrMgCl(0.96mL，1.920mmol)。1小时后，将混合物升温至0℃。加入饱和NH4Cl(10滴)。搅拌1分钟后，将混合物升温至室温，用EtOAc稀释，然后通过Celite(用EtOAc洗涤)。将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-24g，0-95％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+382.3。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.50(s，1H)，5.96(ddt，J＝17.1，10.3，6.8Hz，1H)，5.26(ddd，J＝17.2，8.0，1.4Hz，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.40(t，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.47(bs，3H)，2.80(q，J＝7.1Hz，2H)，1.97-1.85(m，1H)，1.13-1.05(m，2H)，0.90-0.85(m，2H)。
1-(1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑基3-基)乙-1-酮(步骤3)
将1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(47mg，0.123mmol)在THF(1mL)中的溶液冷却至0℃。向其中缓慢加入在Et2O中的3M MeMgBr(0.07mL，0.210mmol)。1小时后，将混合物用饱和NH4Cl淬灭，然后升温至室温。将所得混合物用H2O稀释，然后用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后过滤，然后将滤液浓缩得到粗品标题化合物。LC/MS：(M+H)+337.2
1-(1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑基3-基)-N-乙基乙-1-胺(步骤4)
将粗品1-(1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑基3-基)乙-1-酮(41.4mg，0.123mmol)溶解于EtOH(1mL)中，然后转移至螺帽小瓶中。向其中加入在THF中的2M乙胺(0.31mL，0.620mmol)，AcOH(0.036mL，0.629mmol)，MgSO4(29.6mg，0.246mmol)，然后加入NaBH3CN(15.46mg，0.246mmol)。将小瓶盖上盖，然后加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，然后在搅拌下加入10滴H2O直至所有固体都溶解。将所得混合物用EtOAc稀释，通过Celite盘过滤(用EtOAc洗涤)，然后将滤液浓缩。将粗品溶解于DMSO(1.0mL)中，使用0.45μm PTFE注射器过滤器过滤，然后通过制备型反相HPLC(30×100mm Phenomenex AXIA-Gemini-NX(0.1％ TFA)，在18分钟内10-70％ CH3CN/水，50mL/min)纯化。将含产物的流分合并然后浓缩。将残余物溶解于4:1H2O:CH3CN中。将混合物转移至螺帽小瓶，然后冷冻(干冰/丙酮)，然后过夜冻干得到标题化合物的TFA盐。LC/MS：(M+H)+366.3。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.37(bs，1H)，8.65(bs，1H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(d，J＝1.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.04-5.87(m，1H)，5.32-5.23(m，1H)，5.18(d，J＝10.4Hz，1H)，4.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.05(bs，2H)，2.78(q，J＝6.7Hz，2H)，1.90(ddd，J＝13.4，8.4，5.3Hz，1H)，1.70(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，2H)，0.89(t，J＝5.2Hz，2H)。
1-(1-(1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑基3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(步骤5)
在室温下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺，HCl(23mg，0.113mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液加入CDI(20mg，0.123mmol)。2小时后，将混合物转移至含1-(1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑基3-基)-N-乙基乙-1-胺，TFA(44mg，0.092mmol)的小瓶。加入TEA(0.065mL，0.466mmol)，然后将小瓶盖上盖，然后将混合物加热至50℃过夜。将混合物冷却至室温，然后浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-12g，0-75％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+559.4。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.60-6.57(m，1H)，6.50(d，J＝1.8Hz，1H)，5.96(ddt，J＝17.1，10.3，6.8Hz，1H)，5.89(d，J＝3.6Hz，1H)，5.80-5.65(m，1H)，5.28-5.14(m，2H)，5.04(d，J＝10.9Hz，2H)，4.61(d，J＝8.2Hz，1H)，4.39(t，J＝7.0Hz，2H)，3.99(s，1H)，3.37-3.18(m，2H)，2.80(q，J＝6.9Hz，2H)，2.32-2.02(m，4H)，1.88(td，J＝5.7，2.6Hz，1H)，1.77(ddd，J＝14.6，10.4，5.8Hz，1H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H)，1.58-1.44(m，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，1H)，1.14(q，J＝7.3Hz，3H)，1.08-1.02(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)。
(16E,22E,7S,9E)-25-环丙基-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-21H-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(1,3)-吡唑杂环十三蕃-9-烯-5-酮(步骤6)
将1-(1-(1-(7-(丁-3-烯-1-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑基3-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(37mg，0.066mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液脱气(3×pump/N2)。加入Hoveyda-Grubbs II催化剂(5mg，7.98μmol)，然后将混合物加热至50℃。2小时后，再加入Hoveyda-Grubbs II催化剂(5mg，7.98μmol)并继续加热。2小时后将混合物冷却至室温然后浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-12g，0-100％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+531.4
步骤7：(16E,22E,7R)-25-环丙基-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-21H-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(1,3)-吡唑杂环十三蕃-5-酮(实施例210)
将(16E,22E,7S,9E)-25-环丙基-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-21H-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(1,3)-吡唑杂环十三蕃-9-烯-5-酮(16mg，0.030mmol)在EtOH(2mL)中的溶液转移至包含10％ Pd/C(7mg，6.58μmol)的Parr烧瓶。将烧瓶置于Parr振荡器上，然后脱气(3×pump/N2)，然后置于室温和50psi的H2(2×pump/H2)下。2小时后将混合物脱气(3×pump/N2)然后从Parr振荡器移出。使用0.45μm PTFE注射器过滤器直接过滤混合物(用EtOH洗涤)，然后将滤液浓缩。将粗品溶解于DMSO(1.0mL)，然后通过制备型反相HPLC(30×100mm Phenomenex AXIA-Gemini-NX(0.1％TFA)；在18分钟内30-75％ CH3CN/水，50mL/min)纯化。将含产物的流分合并然后浓缩得到为非对映异构体的混合物的标题化合物。LC/MS：(M+H)+533.4。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.01(m，1H)，7.74-7.62(m，1H)，6.75(m，1H)，6.67(m，1H)，6.30(s，1H)，6.19(s，1H)，5.82(d，J＝8.9Hz，1H)，5.64(q，J＝7.0Hz，1H)，4.50(m，2H)，3.91(bs，1H)，3.28(td，J＝15.4，14.8，7.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝15.7，7.5Hz，1H)，2.22(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.79(m，2H)，1.73-1.55(m，2H)，1.55-1.40(m，6H)，1.23(m，2H)，1.05(m，5H)，0.90-0.73(m，2H)。
实施例211
(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噁唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮
步骤1：叔丁基(R)-(1-(4-环丙基噁唑-2-基)乙基)氨基甲酸酯
将2-溴-1-环丙基乙-1-酮(2.00g，12.27mmol)，叔丁基(R)-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(2.89g，15.34mmol)和AgOTf(3.94g，15.34mmol)合并在EtOAc(40mL)中，然后加热至50℃。将混合物冷却至室温，然后在快速搅拌下加入40mL饱和NaCl。4小时后，将混合物通过Celite(用EtOAc洗涤)。分离滤液层，将水层用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后过滤，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-40g，0-25％EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+253.2。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，5.15(bs，1H)，4.88(bs，1H)，1.75(ddd，J＝13.3，8.3，5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.9Hz，3H)，1.45(s，9H)，0.88-0.82(m，2H)，0.76-0.68(m，2H)。
步骤2：叔丁基(R)-(1-(4-环丙基噁唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯
在室温下向叔丁基(R)-(1-(4-环丙基噁唑-2-基)乙基)氨基甲酸酯(1.08g，4.28mmol)在THF(20mL)中的溶液一次加入全部固体NaH(60％分散，在矿物油中，0.257g，6.42mmol)。30分钟后，加入碘乙烷(0.52mL，6.43mmol)并在室温下继续搅拌1小时。将混合物加热至60℃过夜。将混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl淬灭。将所得混合物用H2O稀释，然后用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后过滤，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-40g，0-25％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+281.2。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，5.47(bs，0.5H)，4.90(bs，0.5H)，3.15(bs，2H)，1.76(ddd，J＝13.4，8.4，5.1Hz，1H)，1.56(bs，3H)，1.45(bs，9H)，0.95(bs，3H)，0.87-0.82(m，2H)，0.72-0.67(m，2H)。
步骤3：叔丁基(R)-(1-(4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯
在螺帽小瓶中，将叔丁基(R)-(1-(4-环丙基噁唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(200mg，0.713mmol)在THF(7mL)中的溶液通过鼓泡用N2吹扫。向其中加入加入双(频哪醇合)二硼(272mg，1.070mmol)，双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱(24mg，0.036mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(20mg，0.075mmol)。N2 was bubbled for 1分钟。将小瓶盖上盖，然后加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，然后浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-40g，0-100％ EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS(硼酸)：(M+H)+325.2。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ5.43(bs，0.5H)，4.94(bs，0.5H)，3.22(bs，2H)，2.24(ddd，J＝13.5，8.2，5.0Hz，1H)，1.56-1.37(m，12H)，1.34(bs，12H)，0.99(bs，3H)，0.96-0.85(m，4H)。
步骤4：叔丁基(R)-(1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噁唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯
将6-溴-8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(100mg，0.373mmol)和叔丁基(R)-(1-(4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(195mg，0.480mmol)合并在DME(3mL)中。向其中加入1M K3PO4(1.2mL，1.200mmol)。将混合物脱气(3×pump/N2)，然后加入X-Phos Pd G2(30mg，0.038mmol)，然后将混合物加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，然后通过Celite(用EtOAc洗涤)，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-12g，0-50％EtOAc/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+468.8。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.62(s，1H)，5.92(ddt，J＝17.0，10.2，6.7Hz，1H)，5.50(bs，0.5H)，5.17(d，J＝17.2Hz，1H)，5.10(d，J＝10.3Hz，1H)，4.86(bs，0.5H)，4.62(t，J＝7.1Hz，2H)，3.28(bs，2H)，2.83(tt，J＝8.6，5.0Hz，1H)，2.71(q，J＝6.9Hz，2H)，1.61(s，3H)，1.53(m，12H)，1.01(m，2H)，0.93(dq，J＝6.7，4.3，3.8Hz，2H)。
步骤5：1-((R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噁唑-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲
在室温下向叔丁基(R)-(1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噁唑-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(133mg，0.284mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入TFA(1mL)。90分钟后，将混合物浓缩。粗品直接用于下一步。。LC/MS：(M+H)+368.3
在室温和快速搅拌下向(S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-胺，HCl(173mg，0.852mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液加入饱和NaHCO3(1.5mL)然后加入三光气(76mg，0.256mmol)。90分钟后，在室温和快速搅拌下加入在1mL DCM中的粗品(R)-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噁唑-2-基)-N-乙基乙-1-胺，TFA(104mg，0.284mmol)的溶液然后加入1mL饱和NaHCO3。搅拌过夜后，将混合物用H2O稀释，然后用DCM萃取(3x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后过滤，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(RediSep-Rf-24g，0-100％ EtOAc/庚烷，20分钟梯度)得到标题化合物。LC/MS：(M+H)+561.3。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H)，7.62(d，J＝0.9Hz，1H)，5.92(ddt，J＝17.0，10.3，6.7Hz，1H)，5.79(ddt，J＝14.5，9.5，7.2Hz，1H)，5.51(q，J＝7.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.13-5.07(m，3H)，4.61(t，J＝7.1Hz，2H)，4.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.23(hept，J＝8.3Hz，2H)，2.84(ddd，J＝13.4，8.3，5.0Hz，1H)，2.70(q，J＝7.0Hz，2H)，2.38-2.12(m，5H)，1.89-1.78(m，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-0.98(m，2H)，0.95(dt，J＝8.5，2.7Hz，2H)。
步骤6：(27E,6E,9S,13R)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噁唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-6-烯-11-酮
将1-(-1-(5-(8-(丁-3-烯-1-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-环丙基噁唑-2-基)乙基)-1-乙基-3-((S)-7,7,7-三氟庚-1-烯-4-基)脲(160mg，0.285mmol)在DCE(6mL)中的溶液脱气(3×pump/N2)。加入Hoveyda-Grubbs II催化剂(10mg，0.016mmol)，然后将混合物加热至50℃。3小时后，将混合物冷却至室温然后浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-24g，0-100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物(56mg，37％)。LC/MS：(M+H)+533.3。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.67(s，1H)，7.65(s，1H)，6.00(q，J＝7.1Hz，1H)，5.62-5.48(m，2H)，4.74(dd，J＝9.2，7.6Hz，2H)，4.23-4.14(m，1H)，4.08(d，J＝8.9Hz，1H)，3.11(ddt，J＝49.9，16.2，7.3Hz，2H)，2.60(dd，J＝9.2，5.1Hz，2H)，2.50(d，J＝14.0Hz，1H)，2.24(dq，J＝20.5，10.7Hz，2H)，2.02(ddd，J＝15.0，11.2，5.9Hz，1H)，1.91(p，J＝7.2Hz，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.28(d，J＝19.0Hz，2H)，1.09-1.01(m，5H)，1.00-0.85(m，4H)。
步骤7：(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂- 10,12-二氮杂-1(5,2)-噁唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮(实施例 211)
向在Parr烧瓶中的(27E,6E,9S,13R)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噁唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-6-烯-11-酮(56mg，0.105mmol)在EtOH(2mL)中的溶液加入10％ Pd/C(20mg，0.019mmol)。将烧瓶置于Parr振荡器上，然后脱气(3×pump/N2)，然后置于室温和50psi的H2(2×pump/H2)下。3小时后，将混合物脱气(3×pump/N2)，然后从Parr振荡器移出，然后通过Celite(用EtOH洗涤)，然后将滤液浓缩。对粗产物实施硅胶色谱法(/>RediSep-Rf-12g，0-100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷，15分钟梯度)得到标题化合物(实施例211)。LC/MS：(M+H)+535.3。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.66(s，1H)，7.64(s，1H)，5.99(q，J＝7.2Hz，1H)，4.77-4.70(m，2H)，4.14(d，J＝10.4Hz，1H)，4.03(d，J＝9.4Hz，1H)，3.24-3.15(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.23(ddd，J＝16.2，10.6，5.2Hz，2H)，2.02-1.70(m，4H)，1.59(d，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.46(m，2H)，1.29(dt，J＝20.6，10.7Hz，4H)，1.06(dt，J＝13.0，6.9Hz，5H)，0.99-0.85(m，3H)。
实施例212
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-74-(三氟甲基)-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(3,1)-吡咯啶杂环十一蕃-5-酮
步骤1：叔丁基(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将溶解于DMF(1967μl)、用(3-溴丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(178mg，0.472mmol)，碘化钾(131mg，0.787mmol)和碳酸铯(256mg，0.787mmol)处理的叔丁基(4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(100mg，0.393mmol)装入可密封小瓶。将小瓶密封，将内容物加热至80℃并搅拌18小时。后处理包括用EtOAc稀释，用水洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥而以及蒸发得到油状物。将该油状物通过快速硅胶色谱法(0-50％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到叔丁基(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：551.6(M+1)。
步骤2：1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-胺
将叔丁基(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(144mg，0.261mmol)溶解于DCM(1307μl)，用TFA(583μL，7.58mmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将其浓缩得到1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-胺。LC-MS：451.4(M+1)。
步骤3：4-硝基苯基(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基) 吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-胺(178mg，0.262mmol)溶解于DCM(1311μl)，用饱和NaHCO3(1311μl)和4-硝基苯基氯甲酸酯(63.4mg，0.315mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将其用DCM稀释，将有机部分通过疏水性frit过滤，浓缩得到4-硝基苯基(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS：616.6(M+1)。
步骤4，5和6：(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-74-(三氟甲基)-11-氧杂-4,6-二 氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(3,1)-吡咯啶杂环十一蕃-5-酮(实 施例212)
将(R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(C48，25mg，0.075mmol)溶解于DMF(377μl)，用4-硝基苯基(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(55.7mg，0.090mmol)和DIEA(39.5μL，0.226mmol)处理并在室温下搅拌18小时。后处理包括用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到油状物。将该油状物通过快速硅胶色谱法(0-50％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到3-(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。将溶解于MeOH(170μl)的3-(1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)-1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(27.5mg，0.034mmol)装入可密封小瓶，加热至50℃并搅拌18小时。后处理包括用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(1-(3-羟丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)脲。将1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(1-(3-羟丙基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)脲(19.4mg，0.034mmol)溶解于DMF(340μl)，用氢化钠(4.54mg，0.170mmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将该所得物用DMSO稀释并通过采用直接注射的反相色谱法(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，5-95％ CH3CN/水/0.1％TFA，25min，50mL/min)纯化得到单独的非对映异构体。将含有第一个洗脱的产物的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-74-(三氟甲基)-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(3,1)-吡咯啶杂环十一蕃-5-酮(实施例212)。LC-MS：534.5(M+1)。
根据本文中的一般程序，以与用于合成实施例212的方法相类似的方式，使用下表中提及的适当的中间体，制备下表中的化合物。对于实施例214，步骤1在没有KI的情况下进行。起始物料或者如中间体部分中所述的那样制备，或者是可商购的，或者使用本领域众所周知的反应由可商购的试剂制备。实施例为立体化学不明确的单一对映异构体，除非用*表示，在用用*表示的情况下，实施例以异构体的混合物获得。
实施例215
(3R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
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步骤1和2：4-硝基苯基(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-4- 基)己基)氨基甲酸酯
将N-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A175，259mg，0.598mmol)溶解于THF(5985μl)，用水(5985μl)处理，然后用碘(380mg，1.496mmol)，碳酸钠(190mg，1.795mmol)和DMAP(14.62mg，0.120mmol)处理。将反应内容物加热至50℃保持3小时。后处理包括用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤以及蒸发得到6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)己-1-胺，其不经纯化直接使用。将6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)己-1-胺(197mg，0.600mmol)溶解于DCM(1499μl)，用饱和NaHCO3(1499μl)和4-硝基苯基氯甲酸酯(145mg，0.719mmol)处理并在室温下搅拌18小时。后处理包括用EtOAc稀释，用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤以及蒸发得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化得到4-硝基苯基(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)己基)氨基甲酸酯。
步骤3和4：(3R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基)-13-氧杂- 4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例215)
将The(R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-乙基乙-1-胺(C166，20mg，0.060mmol)溶解于DMF(301μl)，用4-硝基苯基(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)己基)氨基甲酸酯(78μL，0.078mmol)和DIEA(31.6μL，0.181mmol)处理并在室温下搅拌18小时。后处理包括用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到1-((R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-(6-羟基-1-(2-甲基噻唑-4-基)己基)脲。将The1-((R)-1-(5-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-乙基-3-(6-羟基-1-(2-甲基噻唑-4-基)己基)脲(34.5mg，0.060mmol)溶解于DMF(603μl)，用氢化钠(8.04mg，0.302mmol)处理并在室温下搅拌1小时。将该所得物用水和DMSO稀释并通过反相色谱法(通过直接注射)(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，13-38％ CH3CN/水/0.1％ TFA，25min，50mL/min)纯化。含有第二个洗脱的产物的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到(3R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例215)。LC-MS：536.4(M+1)。
实施例216
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
步骤1：(E)-N-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)亚己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺
将溶解于THF(26.5ml)、用2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.771g，6.36mmol)和钛(IV)酸异丙酯(4.71mL，15.91mmol)处理的6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己醛(1.88g，5.30mmol)装入可密封小瓶。将小瓶盖上盖，将反应内容物加热至60℃并搅拌18小时。将所得物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释并在celite床上过滤。将滤液的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到油状物。将该油状物通过快速硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)纯化得到(E)-N-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)亚己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
步骤2：N-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-溴-2-甲基噻唑(207mg，1.162mmol)溶解于THF(2906μl)用在THF(894μL，1.162mmol)中的1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物处理并在室温下搅拌30分钟。加入(E)-N-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)亚己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(266mg，0.581mmol)，将反应内容物在室温下搅拌1小时。将所得物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法0-40％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到N-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：557.5(M+1)。
步骤3：6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己-1-胺
将溶解于THF(3537μl)和水(3537μl)、用碳酸钠(112mg，1.061mmol)，DMAP(8.64mg，0.071mmol)和碘(180mg，0.707mmol)处理的N-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(197mg，0.354mmol)装入可密封小瓶。将小瓶盖上盖，将反应内容物加热至50℃并搅拌2小时。后处理包括用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到残余物。将该残余物通过反向色谱法(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，5-95％ CH3CN/水/0.1％TFA，25min，50mL/min)纯化。将含产物的流分冻干得到6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己-1-胺。LC-MS：453.4(M+1)。
步骤4：4-硝基苯基(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己 基)氨基甲酸酯
将6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己-1-胺(91mg，0.161mmol)溶解于DCM中的(803μl)和饱和NaHCO3(803μl)，用4-硝基苯基氯甲酸酯(38.8mg，0.193mmol)处理并在室温下搅拌15分钟。后处理包括用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到4-硝基苯基(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)氨基甲酸酯。LC-MS：618.5(M+1)。
步骤5，6和7：(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-5-基)-13-氧 杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例 216)
将(R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(25mg，0.075mmol)溶解于DMF(377μl)，用4-硝基苯基(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)氨基甲酸酯(C48，51.2mg，0.083mmol)和DIEA(39.5μL，0.226mmol)处理并在室温下搅拌18小时。后处理包括用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(0-70％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到3-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)-1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。将溶解于MeOH(396μl)、用氟化铵(29.3mg，0.792mmol)处理的3-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)-1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(32.1mg，0.040mmol)装入可密封小瓶。将小瓶盖上盖，将反应内容物加热至50℃并搅拌18小时。后处理包括用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(6-羟基-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)脲。将1-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基-3-(6-羟基-1-(2-甲基噻唑-5-基)己基)脲(22.6mg，0.040mmol)溶解于DMF(395μl)，用NaH(4.99mg，0.198mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将所得物用水和DMSO稀释，通过反向色谱法(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，5-30％ CH3CN/水/0.1％TFA，25分钟，50mL/分钟)纯化。浆含有第2个洗脱的异构体的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例216)。LC-MS：536.2(M+1)。
实施例217，218和219
实施例220
(17E,3R,8E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮
步骤1：N-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2,2-二氟戊-4-烯-1-醇(220a，63.0mg，0.516mmol)溶解于DMF(860μl)，用氢化钠(13.04mg，0.516mmol)处理并搅拌15分钟，然后用N-((R)-1-(4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C47，75mg，0.172mmol)处理并在室温下搅拌1小时。后处理包括用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤以及蒸发得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(0-80％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到N-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：522.4(M+1)。
步骤2：(R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺
将N-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(66mg，0.127mmol)溶解于MeOH(1582μl)，用在二噁烷(127μL，0.506mmol)中的4M HCl处理并在室温下搅拌1小时。将所得物浓缩得到(R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺。LC-MS：418.3(M+1)。
步骤3：3-(丁-3-烯-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲
将丁-3-烯-2-胺(27.0mg，0.379mmol)溶解于DCM(790μl)，用饱和NaHCO3(790μl)处理，然后用三光气(37.5mg，0.126mmol)处理并在室温下搅拌1小时。向其中加入(R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(62mg，0.126mmol)并将反应内容物在室温下搅拌18小时。后处理包括用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到残余物。该残余物通过色谱法(0-100％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到3-(丁-3-烯-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。LC-MS：515.4(M+1)。
步骤4：(17E,3R,8E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(实施例220)
将3-(丁-3-烯-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(31.7mg，0.062mmol)溶解于DCE(3080μl)，用乙酸(7.05μL，0.123mmol)和第二代Grubbs催化剂(31.4mg，0.037mmol)处理并在室温下搅拌2小时。加入一滴DMSO，将内容物搅拌5分钟。后处理包括用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到残余物。该残余物通过反向色谱法(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，10-35％ CH3CN/水/0.1％ TFA，25分钟，50mL/分钟)纯化。将含有第二个洗脱的异构体的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到(17E,3R,8Z)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(实施例220)。LC-MS：487.2(M+1)。
实施例221
(3R,7S,E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮
步骤1：3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲
将(R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(0.252g，0.604mmol)溶解于DMF(3.02ml)，用4-硝基苯基(S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸酯(A176，0.214g，0.905mmol)和DIEA(0.316mL，1.811mmol)处理并在室温下搅拌18小时。后处理包括用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤以及蒸发得到油状物。该油状物通过反向色谱法(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，5-95％ CH3CN/水/0.1％ TFA，25分钟，50mL/分钟)纯化。将含产物的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲。LC-MS：515.4(M+1)。
步骤2：(17E,3R,7S,8E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮
将已用氮气鼓泡10分钟的、溶解于DCE(2915μl)的3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-乙基脲(30mg，0.058mmol)装入可密封小瓶。向其中加入乙酸(6.68μL，0.117mmol)和(1,3-二莱基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物(21.92mg，0.035mmol)，将反应内容物在室温下搅拌18小时。后处理包括用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(0-50％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮。LC-MS：487.4(M+1)。
步骤3：(3R,7S,E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例221)
将(17E,3R,7S,8Z)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮(5040072-0190)(12.6mg，0.026mmol)溶解于乙酸乙酯(1295μl)，用10％钯碳(5.51mg，5.18μmol)处理。在搅拌的同时将反应内容物浸入(inundated)氢气保持5小时。将所得物通过含celite的SPE小柱(cartridge)过滤并浓缩得到(3R,7S,E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮(实施例221)。LC-MS：489.3(M+1)。
实施例222
(3'R,7'S,7'E,8'E)-4'-乙基-5'-甲氧基-3',7'-二甲基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,11'-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃n]-8'-烯-5'-酮
根据本文中的一般程序，以与实施例220以及用于合成实施例221的步骤1和2中所描述的相类似的方式，由起始原料(4-烯丙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。
LC-MS：521.4(M+1)。
实施例223
(3'R,7'S,E)-4'-乙基-5'-甲氧基-3',7'-二甲基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,11'-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃]-5'-酮
根据本文中的一般程序，以与用于合成实施例220的步骤1和2以及用于合成实施例221的步骤1至步骤3中所描述的相类似的方式，由起始原料(4-烯丙基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇制备标题化合物。LC-MS：523.4(M+1)。
实施例224
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲腈
步骤1：8-((6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪
将溶解于DMF(9.12ml)的6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己-1-醇(0.846g，2.372mmol)装入烧瓶，冷却至0℃，用NaH(0.146g，5.47mmol)处理，搅拌5分钟后用8-氯-6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.510g，1.825mmol)处理。所得物在0℃下搅拌1小时。将所得物用水淬灭，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，过滤并浓缩得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)纯化得到8-((6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪。LC-MS：600.4(M+1)。
步骤2和3：N-乙基-N-((R)-1-(4-(8-((6-羟基己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
将已用氮气鼓泡(sparged)10分钟的、溶解于二噁烷(7.18ml)的8-((6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.767g，1.279mmol)和N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(B17，0.901g，2.196mmol)装入可密封小瓶。向其中加入也已用氮气鼓泡(sparged)10分钟的水(1.025ml)。加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.187g，0.256mmol)，将小瓶盖上盖，加热至60℃并搅拌18小时。将所得物在celite床上过滤。将滤液用EtOAc稀释，将有机部分用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到油状物。该油状物通过色谱法(20-100％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到N-((R)-1-(4-(8-((6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将溶解于MeOH(10.87ml)且用氟化铵(0.805g，21.74mmol)处理的N-((R)-1-(4-(8-((6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.822g，1.087mmol)装入可密封小瓶。将小瓶盖上盖，将反应内容物加热至50℃并搅拌18小时。将内容物浓缩得到油状物。后处理包括用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(20-100％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到N-乙基-N-((R)-1-(4-(8-((6-羟基己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：518.5(M+1)。
步骤4：N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-((6-氧代己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N-乙基-N-((R)-1-(4-(8-((6-羟基己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.579mmol)溶解于DCM(2897μl)，冷却至0℃，用Dess-Martin高价碘化物(369mg，0.869mmol)处理并搅拌2小时。将所得物用1:1的饱和NaHCO3:5％ Na2S2O3和DCM的溶液稀释并搅拌直至层分离。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-((6-oxo己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：516.5(M+1)。
步骤5：N-((1R)-1-(4-(8-((6-氨基-6-氰基己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N-乙基-N-((R)-1-(5-甲氧基-4-(8-((6-氧代己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(299mg，0.580mmol)溶解于氢氧化铵(5798μl)，用氰化钠(114mg，2.319mmol)和氯化铵(124mg，2.319mmol)处理并在室温下搅拌18小时。后处理包括用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，通过过滤(通过疏水性frit过滤)干燥以及蒸发得到油状物。该油状物通过快速硅胶色谱法(30-100％3:1EtOAc:EtOH/己烷)纯化得到N-((1R)-1-(4-(8-((6-氨基-6-cyano己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS：542.5(M+1)。
步骤6：4-硝基苯基(6-((6-(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)-1-氰基己基)氨基甲酸酯
将N-((1R)-1-(4-(8-((6-氨基-6-cyano己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58mg，0.107mmol)溶解于DCM(535μl)，用饱和NaHCO3(535μl)处理，用4-硝基苯基氯甲酸酯(25.9mg，0.128mmol)处理并搅拌10分钟。将所得物用DCM和饱和NaHCO3稀释，有机部分通过过滤通过疏水性fit而干燥，浓缩得到4-硝基苯基(6-((6-(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)-1-氰基己基)氨基甲酸酯。LC-MS：707.5(M+1)。
步骤7：4-硝基苯基(1-氰基-6-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)己基)氨基甲酸酯
将4-硝基苯基(6-((6-(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)(乙基)氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)-1-氰基己基)氨基甲酸酯(76mg，0.108mmol)溶解于MeOH(1075μl)，用处理在二噁烷中的4M HCl(81μL，0.323mmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将所得物浓缩得到4-硝基苯基(1-氰基-6-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)己基)氨基甲酸酯。LC-MS：603.5(M+1)。
步骤8：(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲腈(实施例224)
将4-硝基苯基(1-氰基-6-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)己基)氨基甲酸酯(76mg，0.112mmol)溶解于DMF(5625μl)，用DIEA(98μL，0.562mmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将所得物用DMSO稀释并通过反相色谱法(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，5-95％ CH3CN/水/0.1％TFA，25分钟，50mL/分钟)纯化。将含第二个洗脱的异构体的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲腈(实施例224)。LC-MS：464.4(M+1)。
实施例225
(3R,E)-4-乙基-25-氟-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲酰胺
将叔丁基((1R)-1-(4-(8-((6-氰基-6-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)己基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)氨基甲酸酯(C168，49mg，0.071mmol)溶解于MeOH(709μl)，用在二噁烷中的4M HCl(532μL，2.128mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。将所得物真空浓缩得到油状物。该油状物通过反向色谱法(SunFire PrepC18 OBD柱，5微米，30×150mm，15-40％ CH3CN/水/0.1％ TFA，25分钟，50mL/分钟)纯化。将含产物的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到4-硝基苯基(1-氨基-7-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)-1-氧代庚-2-基)氨基甲酸酯，其直接用于下一步。将4-硝基苯基(1-氨基-7-((6-(2-((R)-1-(乙基氨基)乙基)-5-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氧基)-1-氧代庚-2-基)氨基甲酸酯(15mg，0.018mmol)溶解于DMF(896μl)，用DIEA(15.66μL，0.090mmol)处理并在室温下搅拌15分钟。使用反相色谱法(SunFire Prep C18 OBD柱，5微米，30×150mm，5-95％ CH3CN/水/0.1％ TFA，25分钟，50mL/分钟)，通过直接注射，纯化所得物。将含产物的流分用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取，将有机部分通过疏水性frit过滤并浓缩得到为(3R,E)-4-乙基-25-氟-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲酰胺的非对映异构体的混合物(实施例225)。LC-MS：470.4(M+1)。
下表示出了如通过本文描述的试验所测定的实施例的化合物作为食欲素受体激动剂的代表性数据。
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虽然本发明已经参照本发明的某些特定实施方案进行了描述和说明，但本领域技术人员将理解，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对程序和方案进行各种调整、更改、修改、代替、删除或添加。

Claims (16)

1.式I的化合物：
其中：
A为N或C(R8)n；
D为N或C(R8)n；
E为N或C(R8)n；
G为N或C(R8)n；
J为N或C(R8)n；
W为N或C(R8)n；
当J为N时，m为1，但当J为C(R8)n时，m为1或2；
n为0或1；
X为-O-或-CH2-；
Y为未取代的或被1至3个选自R4的基团取代的以下基团：苯基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡啶并呋喃基，噁唑基，噻唑基；
Z为
R独立地选自H或C1-6烷基；
1)R1选自：
2)氢，
3)CN，
4)-C(O)NR2-，
5)-CH2OCH2CF3-，
6)-CH2OCH2CHCF2-，
7)C1-6烷基，其是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代
a.C1-6烷基，
b.卤素，
c.羟基，
d.未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或未取代的或被卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基取代的C3-6环烷基，
e.C3-6环烷基，其是未取代的或被1至3个R4取代，
f.杂芳基，未取代的或被1至3个R4取代，
g.杂环基，未取代的或被1至3个R4取代，
h.CN，和
i.S(O)2R；
R2选自
1)直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基，
2)-(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-；
3)-(CR2)1-6-N(R9)-(CR2)1-6-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，
4)-(CR2)1-6C3-6环烷基-(CR2)1-6-，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
5)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基，噁二唑基或噻唑基环；
R3选自直接键，-S-，-NR-，-O-C1-6烷基-，-S-C1-6烷基-和-S(O)2-C1-6烷基-；
R4选自：
(1)氢，
(2)羟基，
(3)卤素，
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，和
(6)C3-6环烷基；
R5和R6独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，
或者R5和R6与它们所连接的碳原子可以一起形成-C3-6环烷基基团；
R7选自：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，和
(3)-C3-6环烷基，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代；
R8选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I’的结构:
其中：
A为N或C；
D为N或C(R8)n；
E为N或C(R8)n；
G为N或C(R8)n；
J为N或C(R8)n；
W为N或C(R8)n；
条件是A，D，E，G，J和W中的1、2、3或4个为N而且A，D，E，G，J和W中剩下的那些不是N；
N为0或1；
X为-O-或-CH2-；
Y为未取代的或被1至3个选自R4的基团取代的以下基团：苯基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，吡啶并呋喃基，噁唑基，噻唑基；
Z为
R独立地选自H或C1-6烷基；
R1选自：
(1)氢，
(2)CN，
(3)-C(O)NR2，
(4)-CH2OCH2CF3-，
(5)-CH2OCH2CHCF2-，
(6)-C1-6烷基，其是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代
a.C1-6烷基，
b.卤素，
c.羟基，
d.未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或者未取代的或被卤素、C1-6烷基或氟代C1-6烷基取代的C3-6环烷基，
e.-C3-6环烷基，其是未取代的或被1至3个R4取代，
f.杂芳基，未取代的或被1至3个R4取代，
g.杂环基，未取代的或被1至3个R4取代，
h.CN，和
i.-S(O)2R；
R2选自
1)直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基，
2)-(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-，
3)-(CR2)1-6-N(R9)-(CR2)1-6-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被取代卤素，
4)-(CR2)1-6C3-6环烷基-(CR2)1-6，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
5)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基，噁二唑基或噻唑基环；
R3选自直接键，-O-C1-6烷基-，-S-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基-；
R4选自：
(1)氢，
(2)羟基，
(3)氟，
(4)-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代，和
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1至6个氟取代；R5和R6独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，
或者R5和R6与它们所连接的碳原子可以一起形成-C3-6环烷基基团；
R7选自：
(1)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代，和
(2)-C3-6环烷基，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代；
R8选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自卤素的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团：
选自：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团:
为:
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为-O-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为苯基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，或嘧啶基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为并且
R1选自氢，-C(O)NR2，CH2OCH2CF3，CH2OCH2CHCF2和-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基，卤素，羟基，CN，未取代的或被1至3个R4取代的C3-6环烷基，未取代的或被1至3个选自卤素的取代基取代的-O-C1-6烷基，或未取代的或被卤素，C1-6烷基或氟代C1-6烷基取代的C3-6环烷基；
R2选自
1)直链或支链C1-10烷基或C4-8烯基，
2)(CR2)1-6-O-(CR2)1-6-；
3)(CR2)1-6-N(R9)-(CR2)1-6-，其中R9为氢或-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基是未取代的或被卤素取代，
4)-(CR2)1-6C3-6环烷基-(CR2)1-6，其中所述-C3-6环烷基是未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代，和
5)未取代的或被-C1-6烷基或卤素取代的以下基团：哌啶基，吡咯烷基，噁唑基(噁唑基)，噁二唑基或噻唑基环；并
且
R3选自直接键，-S-，-NR-，-O-C1-6烷基，-S-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
(1)C1-6烷基，和
(2)-O-C1-6烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或被1至6个独立地选自氟的取代基取代。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基。
11.一种化合物，其选自：
(10R,E)-9-乙基-10-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂-4(1,3)-环戊杂环十蕃-8-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,19,20-六氢-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,15]二氧杂三氮杂环二十碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-18-(丙-2-基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-r][1,4,7,9,18]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,21,22,22a,23-十氢-14H,20H-6,25-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-s]吡咯并[2,1-c][1,4,8,10,19]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(7R)-8-乙基-7-甲基-18-氧杂-8,10,13,21,24,26-六氮杂五环-[17.6.1.1～2,6～.1～13,17～.0～20,24～]二十八碳-1(25),2(28),3,5,19(26),20,22-七烯-9-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,13,16,18]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,13,16,18]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,13,16,18]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,9,15]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-二甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-二甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(R,E)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-s][1,4,8,10,19]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12,19,19-三甲基-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,20,21-八氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-f][1,4,7,16,18]二氧杂三氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R)-13,18-二乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15,18]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12,18,21-三甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15,18]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,15]二氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12,16-二甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-16-(1,3-噻唑-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-16-(1,3-噻唑-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-16-(1,2-噁唑-3-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,9,15]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,20,21-六氢-19H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-o][1,18,4,6,9,15]二氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(R,27E,62Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-6(4,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮；
(R,27E,62Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-6(4,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮；
(R,27E,54Z)-10-乙基-11-甲基-3-氧杂-8,10-二氮杂-5(3,5)-氧杂二唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-1(1,3)-苯杂环十一蕃-9-酮；
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-8-(三氟甲基)-13-氧杂-4,6,9-三氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(12S,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12S,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(17E,3R,7S,9Z)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-9-烯-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮；
(16S,18Z)-13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
13-乙基-8-甲氧基-12-(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-2-甲基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-2-甲基-12-(三氟甲基)-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-双(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12-(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-双(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-12,16-双(三氟甲基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12S,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,18Z)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,18Z)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R,18Z)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,20-六氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(12R)-13-乙基-12,17-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十碳烯-14-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-3,9-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(1,3)-苯杂环十二蕃-5-酮；
(12R)-13-乙基-12-甲基-12,13,15,16,17,18,19,20-八氢-14H-6,22-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十碳烯-14-酮；
(7R)-8-乙基-14,14-二氟-3-甲氧基-7-甲基-11-(3,3,3-三氟丙基)-17-氧杂-5,8,10,20,23,25-六氮杂四环[16.6.1.12,6.019,23]二十六碳-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-七烯-9-酮；
(7R)-8-乙基-14,14-二氟-3-甲氧基-7-甲基-11-(3,3,3-三氟丙基)-17-氧杂-5,8,10,20,23,25-六氮杂四环[16.6.1.12,6.019,23]二十六碳-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-七烯-9-酮；
(7R)-8-乙基-14,14-二氟-3-甲氧基-7-甲基-11-(3,3,3-三氟丙基)-17-氧杂-5,8,10,20,23,25-六氮杂四环[16.6.1.12,6.019,23]二十六碳-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-七烯-9-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(16R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13,16-二乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13,16-二乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2-甲基丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2-甲基丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-丙基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-丙基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丙基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丙基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(2-甲氧基乙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(2-甲氧基乙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-环丙基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-环丙基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(甲氧基甲基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(甲氧基甲基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3-甲氧基丙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-16-(3-甲氧基丙基)-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丁基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环丁基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(乙氧基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(乙氧基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-叔丁基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-叔丁基-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(2-乙基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(2-乙基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环戊基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-(环戊基甲基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(四氢吡喃-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(四氢吡喃-4-基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-{[1-(二氟甲基)环丙基]甲基}-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-16-{[1-(二氟甲基)环丙基]甲基}-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟-3-甲基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟-3-甲基丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-16-(3-氟丁基)-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[2-(三氟甲氧基)乙基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-[2-(三氟甲氧基)乙基]-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(9R,E)-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(7,5)-呋喃并[3,2-b]吡啶杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮；
(10R)-7-乙基-6,19-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(10R)-7-乙基-6,19-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(10R)-7-乙基-6,20-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(10R)-7-乙基-6,20-二甲基-10-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,10,11,12,13,14,15-八氢-23,17-(氮烯)-5,24-(甲烯)呋喃并[2,3-h]咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-8(9H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(三氟甲基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-10,6-(氮烯)-5,22-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-10,6-(氮烯)-5,22-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-十氢-14H-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[1,2-l][1,3,6,12]四氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-16-(3,3-二氟丁基)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-16-(3,3-二氟丁基)-13-乙基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-5,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22-(氮烯)-10,6-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22-(氮烯)-10,6-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,9,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-10,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-10,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环硫咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环硫咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环硫咪唑并[2,1-c][1,4,9,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,13,15]氧杂三氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(11R,15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22-(氮烯)-10,6-(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,9,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(11R,15R)-12-乙基-7-甲氧基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-5,22:10,6-二(甲烯)吡唑并[1,5-c][1,3,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,5,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环氧咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环氧咪唑并[2,1-c][1,4,8,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22:10,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,8,4,12,14]二氧杂三氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22:10,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,8,4,12,14]二氧杂三氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-十氢-14H-11,7-(氮烯)-6,23-(甲烯)咪唑并[1,2-l][1,3,12]三氮杂环二十一碳烯-14-酮；
(12S,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(15R)-12-乙基-11-甲基-15-(3,3,3-三氟丙基)-11,12,15,16,17,18,19,20-八氢-6,22-(氮烯)-7,10-环氧咪唑并[2,1-c][1,4,9,12,14]氧杂四氮杂环二十碳烯-13(14H)-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-14-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十四蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(2,2,2-三氟乙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16S)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(三氟甲基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,9,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-8-甲氧基-12-甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23:11,7-二(氮烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12S,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(12R,16R)-13-乙基-9,12-二甲基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,8,10,13,15]氧杂五氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(16R)-13-乙基-16-(3,3,3-三氟丙基)-12,13,16,17,18,19,20,21-八氢-6,23-(氮烯)-11,7-(甲烯)咪唑并[2,1-c][1,4,10,13,15]氧杂四氮杂环二十一碳烯-14(15H)-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-16,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-17,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-7-(氟甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-25-氯-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((R)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((S)-3,3,3-三氟-1-羟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-10-硫杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮10,10-二氧化物；
(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-10-羟基-22,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,Z)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂-2(2,6)-吡啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-23-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,6)-吡嗪杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-26-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-8,8-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(R,E)-4-乙基-3,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(1,2)-环丙杂环十二蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-嘧啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25,3-二甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-(甲磺酰基)乙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-喹啉杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-3,4-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(5,3)-哒嗪杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(2,4)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-萘啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-9-烯-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-12,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-4-乙基-25-甲氧基-13,3-二甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(7,5)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-15,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-23-氟-3-甲基-7-(3,3,3三氟丙基)-9,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(7,5)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-14-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十四蕃-5-酮；
(R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十一蕃-5-酮；
(7S,E)-4-乙基-23-氟-25-甲氧基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,7S,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-3-甲基-10,13-二氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-c]嘧啶杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-7-((1-氟环丙基)甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(4,4-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-7-(异丙氧基甲基)-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2,2,3,3-四氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-7-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟环丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(四氢呋喃-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
2-((3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-基)乙腈；
(3R,E)-7-(3,3-二氟环丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
3-((3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-基)丙腈；
(3R,E)-25-环丙基-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-25-氯-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-氟-7-(甲氧基甲基)-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丁基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25,3-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(双环[1.1.1]戊-1-基甲基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-氟-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-环丙基-7-(3,3-二氟丙基)-25-氟-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-((1-甲基环丙基)甲基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-7-(2,2-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(2,4)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3S,E)-7-(3,3-二氟丙基)-4-乙基-25-甲氧基-3-(三氟甲基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噻唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮；
(16E,22E,7R)-25-环丙基-4-乙基-3-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)-21H-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(5,7)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-2(1,3)-吡唑杂环十三蕃-5-酮；
(9R,13R,E)-14-环丙基-12-乙基-13-甲基-9-(3,3,3-三氟丙基)-3-氧杂-10,12-二氮杂-1(5,2)-噁唑杂-2(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂环十三蕃-11-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-74-(三氟甲基)-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(3,1)-吡咯啶杂环十一蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-74,74-二氟-3-甲基-11-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-7(3,1)-吡咯啶杂-2(1,3)-苯杂环十一蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-74-(三氟甲基)-12-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂-7(3,1)-吡咯啶杂环十二蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-22-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(3,5)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(2-甲基噻唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(4-甲基噻唑-2-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(17E,3R,8E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-8-烯-5-酮；
(3R,7S,E)-4-乙基-11,11-二氟-25-甲氧基-3,7-二甲基-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-5-酮；
(3'R,7'S,7'E,8'E)-4'-乙基-5'-甲氧基-3',7'-二甲基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,11'-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃n]-8'-烯-5'-酮；
(3'R,7'S,E)-4'-乙基-5'-甲氧基-3',7'-二甲基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,11'-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃]-5'-酮；
(3R,E)-4-乙基-25-甲氧基-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲腈；和
(3R,E)-4-乙基-25-氟-3-甲基-5-氧-13-氧杂-4,6-二氮杂-1(6,8)-咪唑并[1,2-a]吡嗪杂-2(4,2)-吡啶杂环十三蕃-7-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防睡眠障碍。
15.一种用于在哺乳动物个体中治疗发作性睡病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种用于在哺乳动物个体中治疗嗜睡的方法，所述方法包括向患者施用有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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