TW201317228A - 2-吡啶氧基-4-腈食慾素受體拮抗劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於2-吡啶氧基-4-腈化合物,其係食慾素受體之拮抗劑。本發明亦關於本文所述之該等2-吡啶氧基-4-腈化合物治療或預防涉及食慾素受體之神經及精神病症及疾病之用途。本發明亦關於包括該等化合物之醫藥組合物。本發明亦關於該等醫藥組合物預防或治療該等涉及食慾素受體之疾病之用途。
Description
食慾素(下視丘分泌素)包括在下丘腦中產生之兩種神經肽:食慾素A(OX-A)(33胺基酸肽)及食慾素B(OX-B)(28胺基酸肽)(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。發現食慾素刺激大鼠中之食物消耗,從而表明該等肽可作為中樞反饋機制中調控反饋行為之調節劑而具有生理學作用(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。食慾素調控睡眠及覺醒狀態,此開闢了發作性睡病或失眠症患者之潛在新穎治療方式(Chemelli R.M.等人,Cell,1999,98,437-451)。亦表明食慾素在驚醒、酬賞、學習及記憶中發揮一定作用(Harris,等人,Trends Neurosci.,2006,29(10),571-577)。已選殖兩種食慾素受體且在哺乳動物中進行表徵。其屬於G蛋白偶合受體之超家族(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585):食慾素-1受體(OX或OX1R)對於OX-A具有選擇性且食慾素-2受體(OX2或OX2R)能夠結合OX-A以及OX-B。人們認為假設食慾素參與之生理學作用係經由OX1受體及OX2受體(作為食慾素受體之兩種亞型)中之一者或兩者進行表現。
本發明係關於2-吡啶氧基-4-腈化合物,其係食慾素受體之拮抗劑。本發明亦係關於本文所闡述之該等2-吡啶氧基-4-腈化合物在治療或預防涉及食慾素受體之神經及精神病症及疾病中之用途。本發明亦係關於包括該等化合物之醫
藥組合物。本發明亦係關於該等醫藥組合物在預防或治療該等涉及食慾素受體之疾病中之用途。
本發明係關於式I化合物:
其中:A係選自由以下組成之群:苯基、萘基及雜芳基;R1a、R1b及R1c獨立地選自由以下組成之群:(1)氫,(2)鹵素,(3)羥基,(4)-(C=O)m-On-C1-6烷基,其中m為0或1,n為0或1(其中若m為0或n為0,則存在鍵)且其中該烷基未經取代或經一或多個選自R4之取代基取代,(5)-(C=O)m-On-C3-6環烷基,其中該環烷基未經取代或經一或多個選自R4之取代基取代,(6)-(C=O)m-C2-4烯基,其中該烯基未經取代或經一或多個選自R4之取代基取代,(7)-(C=O)m-C2-4炔基,其中該炔基未經取代或經一或多個選自R4之取代基取代,
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基,其中該苯基或萘基未經取代或經一或多個選自R4之取代基取代,(9)-(C=O)m-On-雜環,其中該雜環未經取代或經一或多個選自R4之取代基取代,(10)-(C=O)m-NR10R11,其中R10及R11獨立地選自由以下組成之群:(a)氫,(b)C1-6烷基,其未經取代或經R4取代,(c)C3-6烯基,其未經取代或經R4取代,(d)C3-6炔基,其未經取代或經R4取代,(e)C3-6環烷基,其未經取代或經R4取代,(f)苯基,其未經取代或經R14取代,及(g)雜環,其未經取代或經R4取代,(11)-S(O)2-NR10R11,(12)-S(O)q-R12,其中q為0、1或2且其中R12係選自R10及R11之定義,(13)-CO2H,(14)-CN,及(15)-NO2;R3係選自C1-6烷基及C3-6環烷基,其未經取代或經一或多個選自R4之取代基取代;R4係選自由以下組成之群:(1)羥基,
(2)鹵素,(3)C1-6烷基,(4)-C3-6環烷基,(5)-O-C1-6烷基,(6)-O(C=O)-C1-6烷基,(7)-NH2,(7)-NH-C1-6烷基,(8)-NO2,(9)苯基,(10)雜環,(11)-CO2H,及(12)-CN;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ia化合物:
其中R1a、R1b、R1c及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ia'化合物:
其中R1a、R1b、R1c及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ia"化合物:
其中R1a、R1b、R1c及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ib化合物:
其中R1a、R1b及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ib'化合物:
其中R1a、R1b及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ib"化合物:
其中R1a、R1b及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ic化合物:
其中R1a及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ic'化合物:
其中R1a及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含式Ic"化合物:
其中R1a及R3定義於本文中;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例包含A係選自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基及吡唑基之化合物。本發明之一實施例包含A係苯基之化合物。本發明之一實施例包含A係吡啶基之化合物。本發明之一實施例包含A係噻吩基之化合物。本發明之一實施例包含A係噻唑基之化合物。本發明之一實施例包含A係異噻唑基之化合物。本發明之一實施例包含A係吡唑基之化合物。
本發明之一實施例包含R1a、R1b及R1c獨立地選自由以下組成之群之化合物:(1)氫,(2)鹵素,
(3)羥基,(4)C1-6烷基,其未經取代或經鹵素、羥基或苯基取代,(5)-O-C1-6烷基,其未經取代或經鹵素、羥基或苯基取代,(6)雜芳基,其中雜芳基係選自三唑基、四唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基及嘧啶基,其未經取代或經鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2取代,(7)苯基,其未經取代或經鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2取代,(8)-O-苯基,其未經取代或經鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2取代,(9)-CN,及(10)-NH-C1-6烷基或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基),其未經取代或經鹵素、羥基、C1-6烷基及-O-C1-6烷基取代。
本發明之一實施例包含R1a、R1b及R1c獨立地選自由以下組成之群之化合物:(1)氫,(2)鹵素,(3)羥基,(4)C1-6烷基,其未經取代或經鹵素、羥基或苯基取代,(5)-O-C1-6烷基,其未經取代或經鹵素、羥基或苯基取
代,(6)-CN,及(7)雜芳基,其中雜芳基係選自三唑基、四唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基及嘧啶基,其未經取代或經鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2取代。
本發明之一實施例包含R1a、R1b及R1c獨立地選自由以下組成之群之化合物:(1)氫,(2)鹵素,(3)C1-6烷基,其未經取代或經鹵素取代,(4)-O-C1-6烷基,其未經取代或經鹵素取代,(5)-CN,及(6)雜芳基,其中雜芳基係選自三唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基及嘧啶基。
本發明之一實施例包含R1c係氫且R1a及R1b獨立地選自由以下組成之群之化合物:(1)氫,(2)氟,(3)氯,(4)溴,(5)甲基,(6)乙基,(7)三氟甲基,及
(8)雜芳基,其中雜芳基係選自三唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基及嘧啶基。
本發明之一實施例包含R3係C1-6烷基之化合物。本發明之一實施例包含R3係C3-6環烷基之化合物。本發明之一實施例包含R3係甲基或乙基之化合物。本發明之一實施例包含R3係甲基之化合物。本發明之一實施例包含R3係(R)-甲基之化合物。
本發明之某些實施例包含選自由以下組成之群之化合物:本文實例之標題化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心並因此可以外消旋物及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。端視分子上各取代基之性質而定,可存在其他不對稱中心。每一此不對稱中心可獨立地產生兩種光學異構體且混合物中及呈純或部分純化化合物形式之所有可能的光學異構體及非對映異構體均意欲包含於本發明範圍內。本發明意欲包含該等化合物之所有該等異構體形式。式I展示並無具體立體化學之化合物種類之結構。
該等非對映異構體之獨立合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地修改本文所揭示方法來達成。其絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要,則其可用含有習知絕對組態之不對稱中心之試劑衍生而來)之x射線晶體學分析來確定。若期望,則可分離化合物之外消旋混合物以使個別對映異構體得以分離。該分離可藉由業內熟知方
法實施,例如使化合物之外消旋混合物與對映體純化合物偶合以形成非對映異構體混合物,隨後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離個別非對映異構體。偶合反應經常係使用對映體純之酸或鹼形成鹽。然後可藉由裂解所添加對掌性殘基將非對映異構體衍生物轉化成純對映異構體。化合物之外消旋混合物亦可藉由層析法利用對掌性固定相直接分離,該等方法為業內熟知。另一選擇為,化合物之任何對映異構體均可藉由立體選擇性合成法使用已知組態之光學純起始材料或試劑藉由業內熟知方法獲得。
如彼等熟習此項技術者所瞭解,本文所用之鹵素或鹵基意欲包含氟、氯、溴及碘。類似地,如C1-6烷基中之C1-6經定義以鑒定直鏈或具支鏈配置中具有1、2、3、4、5或6個碳之基團,從而C1-8烷基具體包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。指明獨立地經取代基取代之基團可獨立地經多個數量之該等取代基取代。本文所用之術語「雜環」包含不飽和及飽和雜環部分,其中不飽和雜環部分(亦即「雜芳基」)包含苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并氧氮呯、苯并噁唑基、咔唑基、哢啉基、啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚拉嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘并吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜丁環基、吡嗪基、吡唑
基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及其N氧化物,且其中飽和雜環部分包含氮雜環丁基、1,4-二氧雜環己基、六氫氮呯基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡啶-2-酮基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、硫嗎啉基及四氫噻吩基及其N氧化物。
本發明亦包含式I化合物之所有醫藥上可接受之同位素變化形式,其中一或多個原子由具有相同原子數但具有與在自然界中通常發現之原子量或質量數不同之原子量或質量數的原子代替。適於納入本發明化合物中之同位素實例包含:氫之同位素(例如2H及3H)、碳之同位素(例如11C、13C及14C)、氮之同位素(例如13N及15N)、氧之同位素(例如15O、17O及18O)、磷之同位素(例如32P)、硫之同位素(例如35S)、氟之同位素(例如18F)、碘之同位素(例如123I及125I)及氯之同位素(例如36Cl)。某些同位素標記之式I化合物(例如,彼等納入放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)因易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。使用較重同位素(例如氘,亦即2H)進行取代可因具有更強之代謝穩定性而提供某些治療優勢,例如,活體內半衰期增加或劑量需求量減少,且因此在一些情形下較佳。使用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢驗受質受體佔據情況。同位素標
記之式I化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習知技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例中者相類似之方法使用適當同位素標記試劑代替先前所用非標記試劑來製備。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒鹼或酸(包含無機或有機鹼及無機或有機酸)製得之鹽。衍生自無機鹼之鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。特定實施例包含銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以一種以上晶體結構存在,且亦可呈水合物形式。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包含以下之鹽:一級、二級及三級胺、經取代胺(包含天然經取代胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂,例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。
當本發明化合物係鹼性時,鹽可自醫藥上可接受之無毒酸(包含無機及有機酸)來製備。此等酸包含乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來
酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及諸如此類。特定實施例包含檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸及酒石酸。應理解,如本文所使用,在提及式I化合物時意欲亦包含醫藥上可接受之鹽。
使用實例及本文中所揭示之化合物來例示本發明。本發明內之具體化合物包含選自由下列實例中所揭示化合物及其醫藥上可接受之鹽及其個別對映異構體及非對映異構體組成之群的化合物。
標題化合物可用於拮抗患者(例如有此抑制需要之哺乳動物)中之食慾素受體活性之方法中,該方法包括投與有效量之該化合物。本發明係關於本文所揭示化合物作為食慾素受體活性之拮抗劑之用途。除靈長類動物(尤其人類)外,多種其他哺乳動物亦可根據本發明方法進行治療。本發明係關於可用於醫藥中之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明可另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造藥劑中之用途,該藥劑用於在人類及動物中拮抗食慾素受體活性或治療本文所述之病症及疾病。
本發明方法中所治療之個體通常係哺乳動物,例如男性或女性人類。術語「治療有效量」意指會使組織、系統、動物或人類產生研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師尋求之生物或醫學反應之標題化合物之量。應認識到,熟習此項技術者可藉由使用有效量之本發明化合物治療目前受神經及精神病症折磨之患者或藉由預防性治療受該等病症折
磨之患者來影響該等病症。如本文中所使用,術語「治療」(「treatment」及「treating」)係指可減緩、中斷、阻止、控制或停止本文所述神經及精神病症進展之所有過程,但其未必表示所有病症症狀全部消除,以及特定而言易患該疾病或病症之患者之所述病狀之預防性療法。術語「投與(administration of)」及/或「投與(administering a)」化合物應理解為意指向有需要之個體提供本發明化合物或本發明化合物之前藥。
本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包括指定量指定成份的產品以及任何直接或間接地由指定量指定成份組合而成的產品。關於醫藥組合物之該術語意欲涵蓋包括活性成份與構成載劑之惰性成份之產品,以及任一可直接或間接由該等成份中任兩者或更多者之組合、複合或凝聚而產生、或由該等成份中一或多者之解離而產生、或由該等成份中一或多者之其他類型反應或相互作用而產生的產品。因此,本發明醫藥組合物涵蓋藉由混合本發明化合物與醫藥上可接受之載劑而製成之任一組合物。「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成份相容且對其接受者無害。
藉由業內熟知之方法(包含「FLIPR Ca2+流量分析」)無需過多實驗即可易於確定本發明化合物作為食慾素受體OX1R及/或OX2R拮抗劑之用途(Okumura等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.280:976-981,2001)。在典型實驗中,根據下列實驗方法測定本發明化合物之OX1及OX2受
體拮抗活性。對於細胞內鈣量測而言,在含有2 mM L-麩胺醯胺、0.5 g/ml G418、1%次黃嘌呤-胸苷補體、100 U/ml青黴素(penicillin)、100 ug/ml鏈黴素(streptomycin)及10%熱滅活胎牛血清(FCS)之伊思柯夫氏改良DMEM(Iscove's modified DMEM)中生長表現大鼠食慾素-1受體或人類食慾素-2受體之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。以20,000個細胞/孔將細胞接種至經聚-D-離胺酸塗覆之Becton-Dickinson黑色384孔透明底部無菌板中。所有試劑皆係來自GIBCO-Invitrogen公司。將經接種板在37℃及5% CO2下培育過夜。將Ala-6,12人類食慾素-A(作為激動劑)製成存於1%牛血清白蛋白(BSA)中之1 mM儲備溶液且在分析緩衝液(HBSS,含有20 mM HEPES、0.1% BSA及2.5 mM丙磺舒(probenecid),pH為7.4)中稀釋從而以70 pM之最終濃度用於分析中。將測試化合物製成存於DMSO中之10 mM儲備溶液,然後在384孔板中稀釋,首先在DMSO中稀釋,然後在分析緩衝液中稀釋。在分析之日,使用100 ul分析緩衝液將細胞洗滌3次且然後在含有1 uM Fluo-4AM酯、0.02%普羅尼克酸(pluronic acid)及1% BSA之60 ul分析緩衝液中培育60 min(37℃,5% CO2)。然後抽吸染料加載溶液且使用100 ul分析緩衝液將細胞洗滌3次。將30 ul相同緩衝液置於每一孔中。在螢光成像板讀取器(FLIPR,Molecular Devices)內,以25 ul之體積向板中添加測試化合物,培育5 min且最後添加25 ul激動劑。以1秒間隔量測每一孔之螢光達5分鐘,且將每一螢光峰之高度與在用緩衝液代替拮
抗劑之情況下由70 pM Ala-6,12食慾素-A所誘導之螢光峰之高度進行比較。對於每一拮抗劑而言,測定IC50值(抑制50%之激動劑反應所需之化合物濃度)。另一選擇為,可藉由放射性配體結合分析(闡述於Bergman等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,1425-1430中)來評價化合物功效,其中在自表現OX1或OX2受體之CHO細胞製得之膜中測定抑制常數(Ki)。可藉由該等分析測定可用於本發明中之化合物之固有食慾素受體拮抗劑活性。
下列實例中之所有最終化合物在上述分析中皆具有拮抗人類食慾素-2受體之活性且IC50為約0.1 nM至100 nM。下列實例中之所有最終化合物在放射性配體結合分析中皆具有活性且針對食慾素-2受體之Ki為約0.1 nM至100 nM。下列實例中之所有最終化合物在FLIPR分析中皆具有活性且針對食慾素-2受體之IC50為約0.1 nM至100 nM。下列實例中提供其他數據。此一結果可指示該等化合物用作食慾素-1受體及/或食慾素-2受體之拮抗劑之固有活性。一般而言,熟習此項技術者應瞭解,若物質之IC50小於約50 μM、較佳地小於約100 nM,則認為其可有效拮抗食慾素受體。對於其他六氫吡啶化合物(例如彼等揭示於WO 2010/048012中者)而言,期望本發明化合物展現意外性質,例如相對於食慾素-1受體對於食慾素-2受體具有增加之選擇性。舉例而言,相對於WO 2010/048012中並不擁有2-吡啶氧基-4-腈環之某些化合物,實例之化合物對於食慾素-2受體之選擇性大於食慾素-1受體。
食慾素受體與寬範圍之生物功能有關。此表明該等受體在人類或其他物種之各種疾病過程中之潛在作用。本發明化合物由此可潛在地用於治療、預防、改善、控制各種與食慾素受體有關之神經及精神病症或減小其風險,該等神經及精神病症包含下列病狀或疾病中之一或多者:睡眠病症、睡眠障礙,包含增強睡眠品質、改良睡眠品質、增加睡眠效率、增大睡眠維持性;增加來自個體睡眠時間除以個體試圖睡眠之時間所計算之值;改良入睡;降低睡眠潛伏期或入睡期(入睡所需要之時間);降低入睡困難;增加睡眠連續性;降低在睡眠期間喚醒之數量;降低在睡眠期間之間歇性覺醒;降低夜間驚醒;降低在初始入睡之後喚醒所需之時間;增加睡眠之總量;減小睡眠之片段化;改變REM睡眠發作之時間、頻率或持續時間;改變慢波(亦即階段3或階段4)睡眠發作之時間、頻率或持續時間;增加階段2睡眠之量及百分比;促進慢波睡眠;增強在睡眠期間之EEG-δ活性;降低夜間驚醒、尤其早醒;增加日間警覺性;減小日間睡意;治療或減小過度日間嗜睡;增加對於睡眠強度之滿意行;增加睡眠維持性;特發性失眠症;睡眠問題;失眠、睡眠過度、特發性睡眠過度、重複性睡眠過度、固有睡眠過度、發作性睡病、中斷睡眠、睡眠呼吸暫停、覺醒狀態、夜發性肌陣攣、REM睡眠中斷、時差症候群、倒班工人之睡眠障礙、睡眠異常、夜驚、與抑鬱、情緒/心境病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或認知缺損有關之失眠以及睡行症及遺尿症及伴
隨老齡化之睡眠病症;阿茲海默氏日落症候群(Alzheimer's sundowning);與晝夜節律有關之病狀以及與穿越時區及輪班工作時間表有關之精神及軀體病症、由引起REM睡眠減少(作為副作用)之藥物所致之病狀;纖維肌痛;藉由非恢復性睡眠及肌肉疼痛或與睡眠期間之呼吸障礙有關之睡眠呼吸暫停表現之症候群;源自睡眠品質下降之病狀;增加學習;增大記憶;增加記憶保存;與過度食物攝取有關之進食病症及與其有關之併發症、強迫性進食病症、肥胖症(由任一病因(不管係遺傳病因抑或環境病因)所致)、肥胖症相關性病症、進食過量、厭食症、暴食症、惡病質、食慾控制失調、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度升高及胰島素抗性、血脂異常、高血脂症、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結石、心臟病、肺病、心律異常及心律不齊、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、急性及充血性心臟衰竭;低血壓;高血壓;尿瀦留;骨質疏鬆症;心絞痛;心肌梗塞;缺血性或出血性中風;珠網膜下出血;潰瘍;過敏;良性前列腺肥大;慢性腎衰竭;腎病;葡萄糖耐受不良;猝死、多囊卵巢病、顱咽管瘤、帕-魏二氏症候群(Prader-Willi Syndrome)、弗勒赫利希症候群(Frohlich's syndrome)、缺少GH之個體、正常變異身材矮小症、特納症候群(Turner's syndrome)及其他展示代謝活性減小或靜息時能量消耗降低(以總脫脂物質之百分比表示)之病理學病狀(例如,患有急性淋巴母細胞白血病之兒
童、代謝症候群(亦稱為症候群X)、胰島素抗性症候群、生殖激素異常、性欲及生殖功能障礙(例如生育能力受損、不育症、男性生殖腺機能不足及女性多毛症)、與母性肥胖症有關之胎兒缺陷、胃腸蠕動病症、腸能動性運動失調、肥胖症相關性胃食道返流、下丘腦疾病、腦下垂體疾病、呼吸病症(例如肥胖症通氣低下症候群(皮克威克症候群(Pickwickian syndrome))、氣喘)、心血管病症、發炎(例如脈管系統之全身性發炎)、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下腰痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、麻醉風險增加、減小肥胖症之次要結果之風險(例如減小左心室肥大之風險);在腦中出現異常振盪活動之疾病或病症,包含抑鬱、偏頭痛、神經性疼痛、帕金森氏病(Parkinson's disease)、精神病及精神分裂症以及存在異常活動偶合(尤其係經由丘腦)之疾病或病症;增強認知功能,包含認知功能障礙(包括所有類型注意力之缺陷)、學習及記憶功能(其短暫或長期出現於正常、健康、年輕、成人或老齡群體中,亦及短暫或長期出現於精神、神經、心血管及免疫病症中));增強記憶;增加記憶保持;增加免疫反應;增加免疫功能;熱潮紅;盜汗;壽命延長;精神分裂症;藉由由神經系統施加之興奮/放鬆節律(例如心律)控制之肌肉相關性病症及其他心血管系統病症;與細胞增殖(例如血管舒張或血管收縮)及血壓有關之病狀;癌症;心律不齊;高血壓;充血性心臟衰竭;生殖/泌尿系統之病狀;性功能及生育能力之病症;腎功能充足;麻醉
劑反應性;心境病症,例如抑鬱或更特而言抑鬱病症(舉例而言,單次陣發性或復發性嚴重抑鬱病症及情緒惡劣性病症)或雙相病症(例如,雙相I病症、雙相II病症及循環情感性病症)、由一般醫學病狀所致之心境病症及物質誘導性心境病症;情感性神經;抑鬱性神經症;焦慮性神經症;焦慮病症,包含急性壓力性病症、陌生環境恐懼、廣泛性焦慮病症、強迫病症、驚恐發作、恐慌病症、創傷後壓力、分離焦慮病症、社交恐懼症、特定恐怖、物質誘導性焦慮病症及由一般醫學病狀所致之焦慮;急性神經及精神病症,例如心臟搭橋手術及移植術之後之腦損傷、中風、缺血性中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧症、心臟停搏、低血糖神經元損傷;亨庭頓氏舞蹈症(Huntington's chorea);亨庭頓氏病(Huntington's disease)及妥瑞症(Tourette syndrome);庫欣氏症候群/病(Cushing's syndrome/disease);嗜鹼性細胞腺瘤;催乳素瘤;高催乳素血症;腦下垂體腫瘤/腺瘤;下丘腦性疾病;發炎性腸病;胃機能障礙;胃潰瘍;弗勒赫利症候群(Froehlich's syndrome);腺垂體疾病;腦下垂體疾病;腺垂體功能減退;腺垂體功能亢進;下丘腦性性腺功能減退症;卡爾曼氏症候群(Kallman's syndrome)(嗅覺喪失、嗅覺減退);功能性或精神性閉經;垂體功能減退症;下丘腦性甲狀腺功能減退症;下丘腦-腎上腺功能障礙;特發性高催乳素血症;生長激素缺陷之下丘腦病症;特發性生長缺陷;侏儒症;巨人症;肢端肥大症;肌萎縮性側索硬化;多發性硬
化;眼睛損傷;視網膜病;認知病症;特發性及藥物誘發性帕金森氏病;肌肉痙攣及與肌痙攣狀態有關之病症(包含震顫、癲癇、驚厥、癲癇發作病症、失神性發作、複雜部分發作及全身發作);林-戈症候群(Lennox-Gastaut syndrome);認知病症,包含癡呆(其與以下有關:阿茲海默氏病、缺血、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏病、亨庭頓氏病、皮克氏病(Pick's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、圍產期低氧症、其他一般醫學病狀或物質濫用);譫妄症、健忘病症或年齡相關性認知衰退;精神分裂症或包含精神分裂症(偏執型精神分裂症、錯亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症或混合型精神分裂症)之精神病、精神分裂症樣病症、情感分裂型病症、妄想症、短時精神病症、分享性精神病症、由一般醫學病狀所致之精神病症及物質誘導性精神病症;解離性病症,包含多重人格症候群及心因性遺忘;物質相關性病症、物質使用、物質濫用、物質尋求、物質復發、所有類型之心理學及身體成癮及成癮行為、獎賞相關行為(包含物質誘發性譫妄症、持續性癡呆、持續性遺忘病症、精神病症或焦慮病症;包含以下物質之耐受、成癮進食、成癮進食行為、暴食/清除進食行為、依賴性、戒斷或復發:酒精、安非他命(amphetamines)、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、嗎啡、菸鹼、類鴉片(opioids)、天使塵(phencyclidine)、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑);食慾、味覺、進食或飲食病症;運動病症,包含運動不能及失動-
僵硬症候群(包含帕金森氏病、藥物誘發性帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底變性、帕金森氏症-ALS癡呆複合症及基底核鈣化)、慢性疲勞症候群、疲勞(包含帕金森氏疲勞(Parkinson's fatigue)、多發性硬化疲勞、由睡眠病症或晝夜節律病症所引起之疲勞)、藥劑誘發性帕金森氏症(例如精神安定劑誘發性帕金森氏症、精神安定劑惡性症候群、精神安定劑誘發急性張力障礙、精神安定劑誘發急性靜坐不能、精神安定劑誘發遲發性運動障礙及藥劑誘發體位性震顫)、妥瑞症(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇及運動失調[包含震顫(例如休息性震顫、特發性震顫、體位性震顫及意向性震顫)、舞蹈症(例如西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)、亨庭頓氏病、良性遺傳性舞蹈症、神經棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈症、藥物誘發性舞蹈症及偏側顫搐)、肌陣攣(包含廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、抽搐(包含簡單抽搐、複雜抽搐及症狀性抽搐)、腿不寧症候群及張力障礙(包含廣泛性張力障礙,例如特發性張力障礙、藥物誘導性張力障礙、症狀性張力障礙及發作性張力障礙;及局灶性張力障礙,例如眼瞼痙攣、頜肌張力障礙、痙攣性發音困難、痙攣性斜頸、縱軸張力障礙、張力障礙寫字痙攣症及偏癱性張力障礙);神經退化病症,包含疾病分類學實體,例如去抑制-癡呆-帕金森氏症候群-肌萎縮複合症;蒼白球-腦橋-黑質退化;癲癇;癲癇發作病症;注意力缺陷/多動病症(ADHD);行為病症;偏頭痛
(migraine)(包含偏頭痛(migraine headache));頭痛;疼覺過敏;疼痛;增強或誇大之疼痛敏感性,例如痛覺過敏、灼痛及異常性疼痛;急性疼痛;燒傷疼痛;不典型面痛;神經性疼痛;背痛;複雜性局部疼痛症候群I及II;關節炎疼痛;運動損傷疼痛;與感染有關之疼痛,例如HIV、化學療法後疼痛;中風後疼痛;手術後疼痛;神經痛;嘔吐、噁心、噴吐;胃運動失調;胃潰瘍;卡爾曼氏(Kallman's syndrome)(嗅覺喪失);哮喘;癌症;與內臟疼痛有關之病狀,例如刺激性腸症候群及心絞痛;進食病症;尿失禁;物質耐受、物質戒斷(包含諸如鴉片製劑、菸鹼、煙草產品、酒精、地西泮(benzodiazepine)、可卡因、鎮靜劑、催眠劑等物質);精神病;精神分裂症;焦慮(包含廣泛性焦慮病症、恐慌病症及強迫病症);心境病症(包含抑鬱、躁狂、雙相病症);三叉神經痛;聽力損失;耳鳴;神經元損傷,包含眼睛損傷;視網膜病變;眼睛黃斑退化;嘔吐;腦水腫;疼痛,包含急性及慢性疼痛狀態、嚴重疼痛、頑固性疼痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、創傷後疼痛、骨及關節疼痛(骨關節炎)、反覆性運動疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌肉疼痛)、圍手術期疼痛(一般外科手術、婦科疼痛)、慢性疼痛、神經性疼痛、創傷後疼痛、三叉神經痛、偏頭痛(migraine及migraine headache)及其他與一般食慾素系統功能障礙有關之疾病。
因此,在某些實施例中,本發明可提供在有需要之哺乳
動物患者中用於以下之方法:增強睡眠品質;增大睡眠維持性;增加REM睡眠;增加階段2睡眠;降低睡眠模式之片段;治療失眠及所有類型睡眠病症;治療或控制與諸如神經病症(包含神經性疼痛)及腿不寧症候群等疾病有關之睡眠障礙;治療或控制成癮病症;治療或控制興奮物質之使用及濫用;增強認知;增加記憶保存;治療或控制肥胖症;治療或控制糖尿病及食慾、味覺、進食或飲用病症;治療或控制下丘腦性疾病;治療或控制抑鬱;治療、控制、改善癲癇(包含失神性癲癇)或減小其風險;治療或控制疼痛(包含神經性疼痛);治療或控制帕金森氏病;治療或控制精神病;治療或控制情緒惡劣、心境、精神及焦慮病症;治療或控制抑鬱(包含嚴重抑鬱及嚴重抑鬱病症);治療或控制雙相病症;或治療、控制、改善精神分裂症或減小其風險,該方法包括向該患者投與治療有效量之本發明化合物。
標題化合物可另外潛在地用於預防、治療、控制、改善本文所述疾病、病症及病狀或減小其風險的方法中。本發明組合物中活性成份之劑量可有所變化,然而,活性成份之量需要使得獲得適宜劑型。可以提供最佳醫藥效能之劑量向需要該治療之患者(動物及人類)投與活性成份。所選劑量取決於期望治療效應、投與途徑及治療持續時間。劑量視不同患者而不同,且取決於疾病之性質及嚴重程度、患者體重、特定飲食,隨後係患者、同時服用之藥劑及彼等熟習此項技術者應認識到之其他因素。通常,向患者
(例如人類及年長人類)投與介於每日0.0001 mg/kg至10 mg/kg體重之間之劑量量以獲得食慾素受體之有效拮抗作用。劑量範圍通常為約0.5 mg至1.0 g/患者/天,其可以單個或多個劑量投與。在一實施例中,劑量範圍為約0.5 mg至500 mg/患者/天;在另一實施例中為約0.5 mg至200 mg/患者/天;且在又一實施例中為約5 mg至50 mg/患者/天。本發明之醫藥組合物可以包括(例如)約0.5 mg至500 mg活性成份或包括約1 mg至250 mg活性成份之固體劑型調配物提供。醫藥組合物可以包括約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、200 mg或250 mg活性成份之固體劑型調配物提供。對於口服投與而言,組合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成份(例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成份)之錠劑形式提供以根據症狀調節欲治療患者之劑量。化合物可以每天1至4次(例如每天一次或兩次)之方案投與。化合物可在就寢之前投與。舉例而言,化合物可在就寢之前約1小時、在就寢之前約30分鐘或在即將就寢之前投與。
本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預防、控制、改善可利用本發明化合物或其他藥物之疾病或病狀或減輕其風險,其中該等藥物組合在一起較任何單獨藥物更安全或更有效。該(等)其他藥物可藉由其常用途徑及用量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時,涵蓋呈含有該等其他藥
物及本發明化合物之單位劑型的醫藥組合物。然而,組合療法亦可包含本發明化合物及一或多種其他藥物根據不同重疊計劃表投與之療法。本發明亦涵蓋,當與一或多種其他活性成份組合使用時,本發明化合物及其他活性成份可以較每一者單獨使用時更少之劑量使用。因此,本發明之醫藥組合物包含彼等除本發明化合物外亦含有一或多種其他活性成份者。上述組合不僅包含本發明化合物與一種其他活性化合物之組合,且亦包含其與兩種或更多種其他活性化合物之組合。
同樣,本發明化合物可與用於治療、預防、控制、改善本發明化合物有用之疾病或病狀或減小其風險之其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其常用途徑及用量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時,涵蓋含有該等其他藥物以及本發明化合物之醫藥組合物。因此,本發明之醫藥組合物包含彼等除本發明化合物外亦含有一或多種其他活性成份之組合物。
可改變本發明化合物與第二活性成份之重量比率且應端視每一成份之有效劑量而定。通常,應使用每一種成份之有效劑量。因此,舉例而言,在本發明化合物與另一藥劑組合時,本發明化合物與另一藥劑之重量比率通常在約1000:1至約1:1000、例如約200:1至約1:200範圍內。本發明化合物與其他活性成份之組合通常亦在上述範圍內,但在每一情形下,應使用每一活性成份之有效劑量。在該等
組合中,本發明化合物與其他活性劑可單獨投與或結合投與。此外,一個要素可在其他藥劑投與之前、同時或之後投與。
本發明化合物可與業內已知用於增強睡眠品質且預防及治療睡眠病症及睡眠障礙之其他化合物組合投與,該等其他化合物包含(例如)鎮靜劑、催眠劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗焦慮症劑、抗組胺劑、地西泮、巴比妥酸鹽(barbiturate)、環吡咯酮類、GABA激動劑、5HT-2拮抗劑(包含5HT-2A拮抗劑及5HT-2A/2C拮抗劑)、組胺拮抗劑(包含組胺H3拮抗劑、組胺H3反激動劑)、咪唑并吡啶、微量安定藥、褪黑素激動劑及拮抗劑、褪黑素試劑、其他食慾素拮抗劑、食慾素激動劑、前動力蛋白激動劑及拮抗劑、吡唑并嘧啶、T型鈣通道拮抗劑、三唑并吡啶及諸如此類(例如:阿地唑侖(adinazolam)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑侖(alprazolam)、阿米替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿莫非尼(armodafinil)、APD-125、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、溴替唑侖(brotizolam)、安非它酮(bupropion)、丁螺環酮(busprione)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普瑞林(capromorelin)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜鹼、氯醛水合物、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯拉卓酸(clorazepate)、氯乙雙酯(clorethate)、
氯氮平(clozapine)、科那西泮(conazepam)、環丙西泮(cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、環庚吡奎醇(dexclamol)、地西泮(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、EMD-281014、依利色林(eplivanserin)、艾司唑侖(estazolam)、左旋佐匹克隆(eszopiclone)、乙氯維諾(ethchlorynol)、依託咪酯(etomidate)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟胺安定(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、膦西泮(fosazepam)、加波沙朵(gaboxadol)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、伊布莫侖(ibutamoren)、丙米嗪(imipramine)、英地普隆(indiplon)、鋰、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、LY-156735、馬普替林(maprotiline)、MDL-100907、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑素、甲苯比妥(mephobarbital)、美普巴邁(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、甲乙哌酮(methyprylon)、咪達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、莫達非尼(modafinil)、萘法唑酮(nefazodone)、NGD-2-73、尼索胺酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、奧瑞替林(ornortriptyline)、奧沙西泮(oxazepam)、副醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、佩吩嗪(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、異丙嗪(promethazine)、丙泊酚
(propofol)、普羅替林(protriptyline)、誇西泮(quazepam)、雷美爾通(ramelteon)、瑞氯西泮(reclazepam)、咯來米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、含曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproclone)、TAK-375、替馬西泮(temazepam)、硫利噠嗪(thioridazine)、噻加賓(tiagabine)、曲卡唑酯(tracazolate)、環苯丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三唑侖(triazolam)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、萬拉法新(venlafaxine)、紮來普隆(zaleplon)、唑拉西泮(zolazepam)、佐匹克隆(zopiclone)、唑吡坦(zolpidem)及其鹽及其組合及諸如此類),或本發明化合物可結合使用物理方法(例如光療法或電刺激)來投與。
在另一實施例中,標題化合物可與業內已知之其他化合物組合使用(分開或以同一醫藥組合物投與),該等其他化合物包含但不限於:胰島素敏感劑,包含(i)PPARγ拮抗劑,例如格列酮(glitazone)(例如環格列酮(ciglitazone);達格列酮(darglitazone);恩格列酮(englitazone);伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555);吡格列酮(pioglitazone);羅格列酮(rosiglitazone);曲格列酮(troglitazone);杜拉瑞克(tularik);BRL49653;CLX-0921;5-BTZD、GW-0207、LG-100641及LY-300512及諸如此類);(iii)雙胍,例如二甲雙胍(metformin)及苯乙雙胍(phenformin);(b)胰
島素或胰島素模擬物,例如比奧塔(biota)、LP-100、諾和銳(novarapid)、地特胰島素(insulin detemir)、賴脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、鋅胰島素懸浮液(緩慢的及超慢的);Lys-Pro胰島素、GLP-1(73-7)(胰島素促生肽(insulintropin));及GLP-1(7-36)-NH2);(c)磺醯脲,例如醋酸己脲(acetohexamide);氯磺丙脲(chlorpropamide);特泌胰(diabinese);優降糖(glibenclamide);格列吡嗪(glipizide);格列本脲(glyburide);格列美脲(glimepiride);格列齊特(gliclazide);格列戊脲(glipentide);格列喹酮(gliquidone);格列索脲(glisolamide);妥拉磺脲(tolazamide);及甲苯磺丁脲(tolbutamide);(d)α-葡萄糖苷酶抑制劑,例如阿卡波糖(acarbose);脂解素(adiposine);卡格列波糖(camiglibose);乙格列酯(emiglitate);米格列醇(miglitol);伏格列波糖(voglibose);普那米星-Q(pradimicin-Q);沙泊他汀(salbostatin);CKD-711;MDL-25,637;MDL-73,945;及MOR 14及諸如此類;(e)膽固醇降低劑,例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及其他他汀類);(ii)膽汁酸吸收劑/螯合劑,例如考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、交聯右旋糖酐之二烷基胺基烷基衍生物;Colestid®;LoCholest®及諸如此類;(ii)菸醇、菸鹼酸或其鹽;(iii)增殖子活化受體α激動
劑,例如非諾貝特酸(fenofibric acid)衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate));(iv)膽固醇吸收抑制劑,例如甾烷醇酯、β-穀甾醇、固醇糖苷(例如替奎安(tiqueside))及氮雜環丁酮(例如依折麥布(ezetimibe))及諸如此類;及(醯基CoA:膽固醇醯基轉移酶(ACAT))抑制劑,例如阿伐麥布(avasimibe)及亞油甲苄胺(melinamide);(v)抗氧化劑,例如普羅布考(probucol);(vi)維他命E;及(vii)擬甲狀腺藥;(f)PPARα激動劑,例如苄氯貝特(beclofibrate)、苯紮貝特、環丙貝特(ciprofibrate)、氯貝丁酯、依託貝特(etofibrate)、非諾貝特及吉非貝齊;及其他纖維酸衍生物,例如Atromid®、Lopid®及Tricor®及諸如此類;及如WO 97/36579中所闡述之PPARα激動劑;(g)PPARδ激動劑,例如彼等揭示於WO 97/28149中者;(h)PPARα/δ激動劑,例如莫格列他(muraglitazar)及揭示於US 6,414,002中之化合物;(i)抗肥胖劑,例如(1)生長激素促分泌劑、生長激素促分泌劑受體激動劑拮抗劑,例如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429及L-163,255及(例如)彼等揭示於美國專利第5,536,716號及第6,358,951號、美國專利申請案第2002/049196號及第2002/022637號及PCT申請案第WO 01/56592號及第WO 02/32888號中者;(2)蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑;(3)大麻素受體配體,例如大麻素CB1受體拮抗劑或反激動劑,例如利莫那班
(rimonabant)、塔拉那班(taranabant)、AMT-251及SR-14778及SR 141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY 65-2520(Bayer)及彼等揭示於美國專利第5,532,237號、第4,973,587號、第5,013,837號、第5,081,122號、第5,112,820號、第5,292,736號、第5,624,941號、第6,028,084號、PCT申請案第WO 96/33159號、第WO 98/33765號、第WO 98/43636號、第WO 98/43635號、第WO 01/09120號、第WO 98/31227號、第WO 98/41519號、第WO 98/37061號、第WO 00/10967號、第WO 00/10968號、第WO 97/29079號、第WO 99/02499號、第WO 01/58869號、第WO 01/64632號、第WO 01/64633號、第WO 01/64634號、第WO 02/076949號、第WO 03/007887號、第WO 04/048317及WO 05/000809中者;(4)抗肥胖血清素能性藥劑,例如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬特明(phentermine)及西布曲明(sibutramine);(5)β3-腎上腺素受體激動劑,例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、Trecadrine、Zeneca D7114、SR 59119A;(6)胰脂肪酶抑制劑,例如奧利斯特(orlistat)(Xenical®)、Triton WR1339、RHC80267、利普他丁(lipstatin)、四氫利普他丁(tetrahydrolipstatin、茶皂素、二乙基磷酸傘形酮酯(diethylumbelliferyl phosphate)彼等揭示於PCT申請案第WO 01/77094號中者;(7)神經肽Y1拮抗劑,例如BIBP3226、J-115814、BIBO
3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A及彼等揭示於美國專利第6,001,836號及PCT專利公開案第WO 96/14307號、第WO 01/23387號、第WO 99/51600號、第WO 01/85690號、第WO 01/85098號、第WO 01/85173號及第WO 01/89528號中者;(8)神經肽Y5拮抗劑,例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A及JCF-104及彼等揭示於以下文件中者:美國專利第6,057,335號、第6,043,246號、第6,140,354號、第6,166,038號、第6,180,653號、第6,191,160號、第6,313,298號、第6,335,345號、第6,337,332號、第6,326,375號、第6,329,395號、第6,340,683號、第6,388,077號、第6,462,053號、第6,649,624號及第6,723,847號、歐洲專利第EP-01010691號及第EP-01044970號及PCT國際專利公開案第WO 97/19682號、第WO 97/20820號、第WO 97/20821號、第WO 97/20822號、第WO 97/20823號、第WO 98/24768號、第WO 98/25907號、第WO 98/25908號、第WO 98/27063號、第WO 98/47505號、第WO 98/40356號、第WO 99/15516號、第WO 99/27965號、第WO 00/64880號、第WO 00/68197號、第WO 00/69849號、第WO 01/09120號、第WO 01/14376號、第WO 01/85714號、第WO 01/85730號、第WO 01/07409號、第WO 01/02379號、第WO 01/02379號、第WO 01/23388號、第WO 01/23389號、
第WO 01/44201號、第WO 01/62737號、第WO 01/62738號、第WO 01/09120號、第WO 02/22592號、第WO 0248152號及第WO 02/49648號、第WO 02/094825號、第WO 03/014083號、第WO 03/10191號、第WO 03/092889號、第WO 04/002986號及第WO 04/031175;(9)黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑,例如彼等揭示於WO 01/21577及WO 01/21169中者;(10)黑色素濃縮激素1受體(MCH1R)拮抗劑,例如T-226296(Takeda)及彼等揭示於以下文件中者:PCT專利申請案第WO 01/82925號、第WO 01/87834號、第WO 02/051809號、第WO 02/06245號、第WO 02/076929號、第WO 02/076947號、第WO 02/04433號、第WO 02/51809號、第WO 02/083134號、第WO 02/094799號、第WO 03/004027號;(11)黑色素濃縮激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑;(12)食慾素受體拮抗劑,例如SB-334867-A及彼等揭示於本文之專利公開案中者;(13)羥色胺再吸收抑制劑,例如氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline);(14)黑皮質素激動劑,例如美拉諾坦(Melanotan)II;(15)Mc4r(黑皮質素4受體)激動劑,例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142及ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron)、PT-141及PT-14(Palatin);(16)5HT-2激動劑;(17)5HT2C(血清素受體2C)激動劑,例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065及彼等揭示於以下文件中者:美國專利第3,914,250號及PCT申請案第WO 02/36596號、第WO 02/48124號、第WO 02/10169
號、第WO 01/66548號、第WO 02/44152號、第WO 02/51844號、第WO 02/40456號及第WO 02/40457號;(18)甘丙胺素拮抗劑;(19)CCK激動劑;(20)CCK-A(膽囊收縮素-A)激動劑,例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623及SR14613及彼等闡述於美國專利第5,739,106號中者;(21)GLP-1激動劑;(22)促腎上腺皮質激素釋放激素激動劑;(23)組胺受體-3(H3)調節劑;(24)組胺受體-3(H3)拮抗劑/反激動劑,例如依頗拉德噻普醯胺(hioperamide)、N-(4-戊烯基)胺基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、可洛班普(clobenpropit)、依多非普(iodophenpropit)、依莫西番(imoproxifan)、GT2394(Gliatech)及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-胺基甲酸酯;(25)β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑(β-HSD-1);(26)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑,例如茶鹼(theophylline)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、紮普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、胺力農(amrinone)、米力農(milrinone)、西洛醯胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)及西洛司特(cilomilast);(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑;(28)NE(去甲腎上腺素)轉移抑制劑,例如GW 320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普侖(talsupram)及諾米芬辛(nomifensine);(29)格那啉(ghrelin)受體拮抗劑,例如彼等揭示於PCT申請案第WO 01/87335號及第WO 02/08250號中者;(30)瘦素,包含重組人類瘦素(PEG-OB,Hoffman La Roche)及重組甲二磺醯人類瘦素(Amgen);(31)瘦素衍生物;(32)BRS3(鈴蟾素受體亞型3)
激動劑,例如[D-Phe6,β-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)及[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙醯胺及彼等揭示於Pept.Sci.2002 Aug;8(8):461-75)中之化合物;(33)CNTF(睫狀神經營養因子),例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、布他賓地(butabindide)、PD170,292及PD 149164(Pfizer);(34)CNTF衍生物,例如阿索開(axokine)(Regeneron);(35)單胺再吸收抑制劑,例如西布曲明;(36)UCP-1(解偶聯蛋白-1)、2或3活化劑,例如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、視黃酸;(37)甲狀腺激素β激動劑,例如KB-2611(KaroBioBMS);(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑,例如變藍菌素(Cerulenin)及C75;(39)DGAT1(二醯基甘油醯基轉移酶1)抑制劑;(40)DGAT2(二醯基甘油醯基轉移酶2)抑制劑;(41)ACC2(乙醯基-CoA羧化酶-2)抑制劑;(42)糖皮質激素拮抗劑;(43)醯基雌激素,例如揭示於del Mar-Grasa,M.等人,Obesity Research,9:202-9(2001)中之油醯雌酮;(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑,例如異亮胺酸噻唑啶、纈胺酸吡咯啶、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、西他列汀(sitagliptin)及揭示於以下文件中之化合物:US 6,699,871、WO 03/004498、WO 03/004496、EP 1 258 476、WO 02/083128、WO 02/062764、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO
03/002593、WO 03/000180及WO 03/000181;(46)二羧酸轉運蛋白抑制劑;(47)葡萄糖轉運蛋白抑制劑;(48)磷酸酯轉運蛋白抑制劑;(49)二甲雙胍(Glucophage®);(50)托吡酯(Topiramate)(Topimax®);(50)肽YY、PYY3-36、肽YY類似物、衍生物及片段,例如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak,D.A.等人,Dig.Dis.Sci.44(3):643-48(1999));(51)神經肽Y2(NPY2)受體激動劑,例如NPY3-36、N乙醯基[Leu(28,31)]NPY 24-36、TASP-V及環-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY;(52)神經肽Y4(NPY4)激動劑,例如胰腺肽(PP);及其他Y4激動劑,例如1229U91;(54)環氧合酶-2抑制劑,例如依託考昔(etoricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、蘆米考昔(lumiracoxib)、BMS347070、替拉考昔(tiracoxib)或JTE522、ABT963、CS502及GW406381;(55)神經肽Y1(NPY1)拮抗劑,例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A;(56)類鴉片拮抗劑,例如納美芬(nalmefene)(Revex ®)、3-甲氧基納曲酮(3-methoxynaltrexone)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone);(57)11β HSD-1(11-β羥基類固醇脫氫酶類型1)抑制劑,例如BVT 3498、BVT 2733及彼等揭示於WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092、US 6,730,690及US 2004-0133011中者;(58)阿米雷司(aminorex);(59)胺非氯醛(amphechloral);(60)安非他命(amphetamine);(61)苄哌立隆(benzphetamine);
(62)對氯苯丁胺(chlorphentermine);(63)氯苄雷司(clobenzorex);(64)氯福雷司(cloforex);(65)氯胺雷司(clominorex);(66)氯特胺(clortermine);(67)環己異丙甲胺(cyclexedrine);(68)右苯丙胺(dextroamphetamine);(69)二苯甲六氫吡啶乙醇(diphemethoxidine);(70)N-乙基苯異丙胺(N-ethylamphetamine);(71)芬布酯(fenbutrazate);(72)非尼雷司(fenisorex);(73)芬普雷司(fenproporex);(74)氟多雷司(fludorex);(75)氟胺雷司(fluminorex);(76)糠甲苯丙胺(furfurylmethylamphetamine);(77)左苯丙胺(levamfetamine);(78)左芬氟拉明(levophacetoperane);(79)美芬雷司(mefenorex);(80)甲胺苯丙酮(metamfepramone);(81)甲基苯丙胺(methamphetamine);(82)去甲麻黃鹼(norpseudoephedrine);(83)噴托雷司(pentorex);(84)苯甲曲秦(phendimetrazine);(85)芬美曲秦(phenmetrazine);(86)匹西雷司(picilorex);(87)植物藥物57(phytopharm 57);及(88)唑尼沙胺(zonisamide);(89)神經介素U及其類似物或衍生物;(90)胃泌酸調節素(oxyntomodulin)及其類似物或衍生物;及(91)神經激肽-1受體拮抗劑(NK-1拮抗劑),例如揭示於以下文件中之化合物:美國專利第5,162,339號、第5,232,929號、第5,242,930號、第5,373,003號、第5,387,595號、第5,459,270號、第5,494,926號、第5,496,833號及第5,637,699號。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:抗抑鬱劑或抗焦慮症劑,包含去甲腎上腺素再吸收抑制劑
(包含三級胺三環狀物及二級胺三環狀物)、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑鬱劑、苯并二氮呯、5-HT1A激動劑或拮抗劑(尤其係5-HT1A部分激動劑)及促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體試劑包含:阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪及曲米帕明;阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林及普羅替林;西酞普蘭(citalopram)、杜洛西汀(duloxetine)、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及舍曲林;異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼、反苯環丙胺(tranylcypromine)及司來吉蘭(selegiline);嗎氯貝胺(moclobemide);萬拉法新;阿瑞匹坦(aprepitant);安非它酮、鋰、萘法唑酮、曲唑酮及維洛沙秦(viloxazine);阿普唑侖、氯氮卓、氯硝西泮、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮及普拉西泮;丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:抗阿茲海默氏病劑(anti-Alzheimer's agent);β-分泌酶抑制劑;γ-分泌酶抑制劑;生長激素促分泌劑;重組生長激素;HMG-CoA還原酶抑制劑;NSAID(包含布洛芬(ibuprofen));維他命E;抗澱粉樣蛋白抗體;CB-1受體拮
抗劑或CB-1受體反激動劑;抗生素,例如多西環素(doxycycline)及利福平(rifampin);N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑,例如美金剛(memantine);膽鹼酯酶抑制劑,例如加蘭他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、杜尼匹次(donepezil)及他克林(tacrine);生長激素促分泌劑,例如伊布莫侖、甲磺酸伊布莫侖及卡普瑞林;組胺H3拮抗劑;AMPA激動劑;PDE IV抑制劑;GABAA反激動劑;或神經元菸鹼性激動劑。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:鎮靜劑、催眠劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗焦慮症劑、環吡咯酮類、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、微量安定藥、褪黑素激動劑及拮抗劑、褪黑素藥劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、5HT-2拮抗劑及諸如此類,例如:阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非它酮、丁螺環酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜鹼、氯醛水合物、氯氮卓、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯拉卓酸、氯乙雙酯、氯氮平、環丙西泮、地昔帕明、環庚吡奎醇、地西泮、氯醛比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多塞平、艾司唑侖、乙氯維諾、依託咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟胺安定、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格魯米特、哈拉西泮、羥嗪、丙米嗪、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯喹酮、褪黑素、甲苯比妥、美普巴邁、甲喹酮、咪達氟、咪達唑侖、萘法唑酮、
尼索胺酯、硝西泮、去甲替林、奧沙西泮、副醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、佩吩嗪、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、異丙嗪、丙泊酚、普羅替林、誇西泮、瑞氯西泮、咯來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利噠嗪、曲卡唑酯、環苯丙胺、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三甲氧苯醋醯胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、烏達西泮、萬拉法新、紮來普隆、唑拉西泮、唑吡坦及其鹽及其組合及諸如此類,或標題化合物可結合使用物理方法(例如光療法或電刺激)來投與。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:左旋多巴(levodopa)(具有或無選擇性腦外脫羧酶抑制劑,例如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide));抗膽鹼藥,例如比哌立登(biperiden)(視情況以其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)及苯海索(trihexyphenidyl)(安坦(benzhexol))鹽酸鹽;COMT抑制劑,例如恩他卡朋(entacapone);MOA-B抑制劑;抗氧化劑;A2a腺苷受體拮抗劑;膽鹼能激動劑;NMDA受體拮抗劑;血清素受體拮抗劑及多巴胺受體激動劑,例如阿侖替莫(alentemol)、溴隱亭(bromocriptine)、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)及普拉克索(pramipexole)。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:醋奮乃靜(acetophenazine)、阿侖替莫、安坦、溴隱亭、比哌立登、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯普噻噸(chlorprothixene)、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟
哌啶醇(haloperidol)、左旋多巴、左旋多巴與苄絲肼、左旋多巴與卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、嗎茚酮(molindolone)、那高利特、奧氮平(olanzapine)、培高利特、佩吩嗪、匹莫齊特(pimozide)、普拉克索、維思通(risperidone)、舒必利(sulpiride)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、苯海索、硫利噠嗪、胺碸噻噸(thiothixene)或三氟拉嗪。
在另一實施例中,標題化合物可與來自以下之化合物組合使用:吩噻嗪(phenothiazine)、噻噸、雜環二苯丙氮卓、苯丁酮(butyrophenone)、二苯基丁基六氫吡啶及吲哚酮類精神安定劑。吩噻嗪之適宜實例包含氯丙嗪、美索達嗪、硫利噠嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、佩吩嗪及三氟拉嗪。噻噸之適宜實例包含氯普噻噸及胺碸噻噸。二苯丙氮卓之實例係氯氮平。苯丁酮之實例係氟哌啶醇。二苯基丁基六氫吡啶之實例係匹莫齊特。吲哚酮之實例係嗎茚酮。其他精神安定劑包含洛沙平、舒必利及維思通。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:菸鹼激動劑或菸鹼受體部分激動劑(例如伐倫克林(varenicline))、類鴉片拮抗劑(例如,納曲酮(naltrexone)(包含納曲酮長效針劑(naltrexone depot))、安塔布司(antabuse)及納美芬(nalmefene))、多巴胺能藥劑(例如,阿樸嗎啡(apomorphine))、ADD/ADHD藥劑(例如,鹽酸哌甲酯(例如,Ritalin®及Concerta®)、托莫西汀(atomoxetine)(例如,Strattera®)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、安非他
命(amphetamine)(例如,Adderall®))及抗肥胖劑(例如apo-B/MTP抑制劑、11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD類型1)抑制劑、肽YY3-36或其類似物、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再吸收抑制劑、擬交感神經劑、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺受體激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、5-HT2c受體激動劑、黑色素濃縮激素受體拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、甘丙胺素受體拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾素受體激動劑、神經肽-Y受體拮抗劑(例如,NPY Y5受體拮抗劑)、擬甲狀腺藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體拮抗劑、其他食慾素受體拮抗劑、高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經營養因子、人類豚鼠相關性蛋白拮抗劑、格那啉受體拮抗劑(ghrelin receptor antagonist)、組胺3受體拮抗劑或反激動劑及神經介素U受體激動劑)及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:厭食劑,例如阿米雷司、胺非氯醛、安非他命、苄哌立隆、對氯苯丁胺、氯苄雷司、氯福雷司、氯胺雷司、氯特胺、環己異丙甲胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮(diethylpropion)、二苯甲六氫吡啶乙醇、N-乙基苯異丙胺、芬布酯、芬氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟胺雷司、糠甲苯丙胺、左苯丙胺、左芬氟拉明、馬吲哚(mazindol)、美芬雷司、甲胺苯丙酮、甲基苯丙胺、去甲麻黃鹼、噴托雷司、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、苯丙胺醇(phenylpropanolamine)、匹西雷司及西布曲明;
選擇性羥色胺再吸收抑制劑(SSRI);鹵化安非他命衍生物,包含對氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、匹西雷司及西布曲明;及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中,標題化合物可與以下物質組合使用:鴉片激動劑、脂氧合酶抑制劑(例如5-脂氧合酶之抑制劑)、環氧合酶抑制劑(例如環氧合酶-2抑制劑)、介白素抑制劑(例如介白素-1抑制劑)、NMDA拮抗劑、一氧化氮之抑制劑或一氧化氮合成之抑制劑、非類固醇抗發炎劑或細胞因子阻抑抗發炎劑,例如諸如以下化合物:對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿司匹林(asprin)、可待因(codiene)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、嗎啡、萘普生(naproxen)、非納西汀(phenacetin)、吡羅昔康(piroxicam)、類固醇鎮痛劑、舒芬太尼(sufentanyl)、蘇林酸(sunlindac)、替尼達普(tenidap)及諸如此類。類似地,標題化合物可與以下物質一起投與:疼痛減輕劑;增效劑,例如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲矽油(simethicone)、氫氧化鋁或氫氧化鎂;減充血劑,例如去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙胺醇(phenylpropanolamine)、偽麻黃鹼(pseudophedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素(ephinephrine)、萘甲唑啉(naphazoline)、賽洛唑啉(xylometazoline)、丙己君(propylhexedrine)或左旋去氧麻黃鹼(levo-desoxy-ephedrine);鎮咳劑,例如可待因、氫可酮(hydrocodone)、卡拉美芬
(caramiphen)、噴托維林(carbetapentane)或右美沙芬(dextromethorphan);利尿劑;及鎮靜或非鎮靜抗組胺劑。
本發明化合物可經口、非經腸(例如,經肌內、腹膜腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、藉由吸入噴霧、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部投與途徑投與,且可單獨或共同調配成含有適於每一投與途徑之習用無毒醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之適宜劑量單位調配物。除治療溫血動物(例如,小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴子等)之外,本發明化合物亦可有效地用於人類。
用於投與本發明化合物之醫藥組合物可便利地呈現劑量單位形式且可藉由醫藥領域所熟知之任何方法製備。所有方法包含使活性成份與構成一或多種輔助成份之載劑組合之步驟。一般而言,醫藥組合物係由使活性成份與液體載劑或微細固體載劑或兩者均勻且緊密組合且然後(若需要)使產物成形為所需調配物來製備。在醫藥組合物中,包含足以對疾病之過程或狀況產生期望效應之量的活性目標化合物。如本文中所用,術語「組合物」意欲涵蓋包括指定量指定成份的產品以及任何直接或間接地由指定量指定成份組合而成的產品。
意欲經口使用之醫藥組合物可根據業內已知任何用於製造醫藥組合物之方法製備,且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群之劑以提供醫藥上美觀且適口之製劑。錠劑含有活性成份與適於
製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑混合。該等賦形劑可為例如惰性稀釋劑,諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;造粒劑及崩解劑,例如玉米澱粉或海藻酸;黏合劑,例如澱粉、明膠或阿拉伯膠;及潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣,或可由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供持續作用較長時間。口服使用之組合物亦可呈現硬明膠膠囊,其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合;或呈現軟明膠膠囊,其中活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性懸浮液含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合。可由活性成份懸浮於適宜油中來調配油性懸浮液。亦可採用水包油型乳液。適於添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及粒子提供活性成份與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。本發明化合物之醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油質懸浮液之形式。本發明化合物亦可以用於直腸投與之栓劑形式投與。對於局部使用而言,可採用含有本發明化合物之乳霜、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。亦可將本發明化合物調配用於吸入投與。本發明化合物亦可藉由業內已知方法以經皮貼片投與。
用於製備本發明化合物之若干方法闡釋於下列反應圖及實例中。根據業內已知程序(例如PCT專利公開案WO 2001/68609、WO 2004/085403、WO 2005/118548、WO 2008/147518、WO 2009/143033及WO 2010/048012)或如本
文中所闡釋來製備起始材料。在本文中使用下列縮寫:Me:甲基;Et:乙基;t-Bu:第三丁基;Ar:芳基;Ph:苯基;Bn:苄基;Ac:乙醯基;THF:四氫呋喃;DEAD:的偶氮二甲酸二乙酯;DIPEA:N,N-二異丙基乙基胺;NMM:N-甲基嗎啉;DMSO:二甲基亞碸;EDC:N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺;HOBT:羥基苯并三唑水合物;Boc:第三丁氧基羰基;Et3N:三乙胺;DCM:二氯甲烷;DCE:二氯乙烷;BSA:牛血清白蛋白;TFA:三氟乙酸;DMF:N,N-二甲基甲醯胺;MTBE:甲基第三丁基醚;SOCl2:亞硫醯氯;CDI:羰基二咪唑;PyClu:六氟磷酸1-(氯-1-吡咯啶基亞甲基)-吡咯啶鎓;rt:室溫;HPLC:高效液相層析。可以各種方式來製備本發明化合物。
在一些情形下,可藉由(例如)取代基之操作進一步修飾最終產物。該等操作可包含但不限於彼等熟習此項技術者通常已知之還原、氧化、烷基化、醯化及水解反應。在一些情形下,可改變實施上述方案之順序以有利於反應或避免不期望反應產物。提供下列實例以便可更完全理解本發明。該等實例僅具有闡釋性且不應理解為以任何方式限制本發明。
向存於MeOH(200 mL)中之6-甲基吡啶-3-醇(20.0 g,0.183 mol)之溶液中添加濃HCl(15.43 mL,0.1850 mol)及PtO2(2.40 g,0.011 mol)。將所得混合物在50 PSI下加熱至70℃過夜。藉由solka-floc過濾反應液以去除PtO2並濃縮成
固體。粗製固體未經進一步純化即可使用。
在0℃下冷卻±反式-6-甲基六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(14.0 g,0.092 mol)存於CH2Cl2(150 mL)中之混合物。緩慢添加三乙胺(51.5 mL,0.369 mol)。逐滴添加CbzCl(13.59 mL,0.092 mol),且保持溫度低於20℃。將反應液過夜升溫至室溫。藉由添加水來終止反應並使用額外CH2Cl2進一步稀釋。分離各層且藉由MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-75%乙酸乙酯)純化粗製材料,從而提供油狀物形式之標題化合物。
在-78℃下,向存於CH2Cl2(250 mL)中之草醯氯(13.17 mL,0.150 mol)之溶液中逐滴添加DMSO(14.23 mL,0.201 mol)。將反應液在-78℃下陳化20 min,然後經10 min逐滴添加±反式-6-甲基六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(25.0 g,0.100 mol)並再陳化10 min,然後在-78℃下經5 min逐滴添加三乙胺(41.9 mL,0.301 mol)。將反應液升溫至室溫,然後藉由添加半飽和NaHCO3水溶液及額外CH2Cl2進行驟冷。分離各層且使用MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-50%乙酸乙酯)純化粗製材料,從而提供黃色油狀物形式之標題化合物。
向THF(200 mL)及MeOH(11 mL)之溶液中添加LiBH4(2 M,89 mL,0.18 mol)。觀察到少許氣體逸出及較小放熱。
將反應液在室溫下陳化30 min,然後使用丙酮:冰浴冷卻至-10℃。然後逐滴添加±2-甲基-5-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(22.0 g,0.089 mol),且保持溫度低於-5℃。然後將反應液在-10℃下陳化30 min。藉由添加半飽和NaHCO3水溶液來終止反應,然後使用EtOAc萃取。分離各層並使用MgSO4有機物乾燥。濃縮有機物以得到粗製無色油狀物形式之標題化合物。
粗製±5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯之對掌性分離(SFC,IC 30×250 mm,15% MeOH/CO2,70 ml/min,115 mg/ml,存於MeOH中)提供對映異構純材料形式之標題化合物。
在-15℃至-25℃及N2下經20 min向(2R,5S)-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(34 g,136 mmol)、4-(二甲基胺基)苯基二苯基膦(58.3 g,191 mmol)及4-硝基苯甲酸(29.6 g,177 mmol)之THF(909 ml)溶液中逐滴添加DEAD(30.0 ml,191 mmol)。將反應液升溫在室溫過夜。在真空中濃縮反應液,從而去除大部分THF,然後使用Et2O(500 mL)稀釋。在0℃下冷卻混合物並使用1 N HCl(5×200 mL)洗滌。使用Et2O將合併之水相反萃取兩次。隨後使用1 N HCl將合併之有機相再洗滌兩次。藉由MgSO4乾燥有機物,過濾並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-40%乙酸乙
酯)純化粗製材料,從而提供光黃色油狀物形式之標題化合物,該標題化合物緩慢固化。LRMS m/z(M+H)實驗值:399.3,所需值:399.1。
向存於THF(850 mL)及MeOH(138 mL)中之(2R,5R)-2-甲基-5-{[(4-硝基苯基)羰基]氧基}六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(54.3 g,136 mmol)之溶液中添加1 N NaOH(204 mL)及水(30 mL)。將溶液攪拌過夜,然後在真空中濃縮。使用最少鹽水及水稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取兩次。使用鹽水洗滌有機物,藉由MgSO4乾燥,過濾,並濃縮以得到粗製橙-黃色油狀物形式之標題化合物,該標題化合物未經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.28-7.36(m,5H),5.14(d,J=3.5 Hz,2H),4.50(t,J=6.8 Hz),1H),4.09(d,J=8.8 Hz,1H),3.94(s,1H),3.09(dd,J=14.3,1.9 Hz,1H),2.06-2.15(m,1H),1.96(br s,1H),1.75-1.83(m,1H),1.66-1.72(m,1H),1.24-1.32(m,2H),1.16(d,J=7.0 Hz,2H)ppm。LRMS m/z(M+H)實驗值:250.1,所需值:250.1。
將存於脫氣EtOAc(500 mL)中之(2R,5R)-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(34.76 g,139 mmol)、二甲酸二-第三丁基酯(33.5 g,153 mmol)及鈀(10 wt%,位於活性碳上,1.0 g)之溶液在氫氣氣氛下攪拌過夜。添加額外鈀(0.2 g)並繼續攪拌3.5 h。然後藉由矽藻土過濾脫氣混合物,使
用EtOAc洗滌。濃縮濾液並藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-75%乙酸乙酯)純化,從而提供淺黃色固體形式之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.40(t,J=6.8 Hz,1H),3.86-4.05(m,2H),3.02(dd,J=14.2,1.8 Hz,1H),2.22(s,1H),2.01-2.13(m,1H),1.59-1.82(m,2H)ppm。LRMS m/z(M+H)實驗值:216.3,所需值:216.2。
使用NaH(0.60 g,25.1 mmol)逐份處理存於DMSO(42 mL)中之(2R,5R)-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.50 g,22.9 mmol)之溶液,然後攪拌15 min。然後添加固體4-氰基-2-氟吡啶(3.83 g,31.4 mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。藉由添加NaHCO3飽和水溶液終止反應,然後使用水進一步稀釋。使用EtOAc將混合物萃取三次。使用鹽水洗滌有機物,藉由MgSO4乾燥,過濾,並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-25%乙酸乙酯)純化粗製材料,從而提供無色油狀物形式之標題化合物,該標題化合物迅速固化以得到白色晶體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=5.2 Hz,1 H),7.05(dd,J=5.18,1.3 Hz,1 H),6.96(d,J=1.1 Hz,1 H),5.16(s,1 H),4.51(s,1 H),4.34(d,J=15.0 Hz,1 H),3.05-3.08(m,2H),2.07-2.20(m,1 H),1.89-1.95(m,2 H),1.35-1.38(m,2 H),1.30(s,9 H),1.19(d,J=7.2 Hz,3 H)ppm。LRMS m/z(M+H)實驗值:318.4,所需值:318.2。
在-78℃下冷卻存於CHlCl2(8 mL)中之(2R,5R)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.42 g,17.1 mmol)之溶液並使用HCl(4 M,存於二噁烷中,30 mL,120 mmol)進行處理。將反應液升溫至室溫。40 mins之後,在真空中濃縮反應液且將所得殘餘物在Et2O中製成漿液保持若干小時。過濾所得混合物並使用Et2O洗滌固體,從而提供粗製標題化合物,該粗製標題化合物未經進一步純化即使用。LRMS m/z(M+H)實驗值:218.3,所需值:218.1。
將存於DMF(20 mL)中之2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(2.46 g,13.0 mmol)(如WO 2008/147518、WO 2009/143033及WO 2010/048012中所闡述製得)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.77 g,13.0 mmol)及EDC(2.95 g,15.4 mmol)之溶液攪拌5 min。經由加料漏斗迅速逐滴添加存於DMF(20 mL)及Hunig鹼(6.20 ml,35.5 mmol)中之2-{[(3R,6R)-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈鹽酸鹽(3.0 g,11.8 mmol)之溶液。將反應液在室溫下攪拌過夜,然後使用NaHCO3飽和水溶液及水稀釋並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機物,藉由MgSO4乾燥,過濾,並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-75%乙酸乙酯)純化粗製材料,從而提供
白色發泡體形式之標題化合物。HRMS m/z(M+H)實驗值:389.1714,所需值:389.1721。
使用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環戊烷-2,4,6-三氧化物(50%,存於EtOAc中,1.92 mL,3.23 mmol)之溶液經30 min逐滴處理存於DMF(5.4 mL)中之2-{[(3R,6R)-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈鹽酸鹽(410 mg,1.62 mmol)、2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(356 mg,1.78 mmol)(如WO 2008/147518、WO 2009/143033及WO 2010/048012中所闡述製得)及Hunig鹼(0.37 ml,2.1 mmol)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜,然後使用NaHCO3飽和水溶液及水稀釋並使用EtOAc萃取兩次。使用鹽水洗滌有機物,藉由MgSO4乾燥,過濾,並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-95%乙酸乙酯)純化粗製材料,從而提供橙色發泡體形式之標題化合物。藉由反相層析(存於水中之10-90% MeCN,0.1% TFA)進一步純化以提供白色發泡體。HRMS
m/z(M+H)實驗值:400.1769,所需值:400.1768。
將存於DMF(5.9 mL)中之2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(226 mg,1.11 mmol)(如WO 2008/147518、WO 2009/143033及WO 2010/048012中所闡述製得)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(201 mg,1.47 mmol)、EDC(283 mg,1.47 mmol)、2-{[(3R,6R)-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈鹽酸鹽(187 mg,0.737 mmol)及Hunig鹼(0.77 mL,4.4 mmol)之溶液在50℃下攪拌過夜,然後使用NaHCO3飽和水溶液及水稀釋並使用EtOAc萃取兩次。使用鹽水洗滌有機物,藉由MgSO4乾燥,過濾,並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-45%乙酸乙酯)純化粗製材料,從而提供微橙色發泡體形式之標題化合物。HRMS m/z(M+H)實驗值:404.1712,所需值:404.1717。
表1
使用前述方法及實例1中所闡述之一般程序來製備下列化合物,但如前述反應圖及實例中所闡述使用適當酸代替
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(步驟6)。所需起始材料市面有售且闡述於文獻中或易於由熟習有機合成技術者使用習用反應在無需過多實驗之情形下自市售試劑來合成。
表2使用前述方法及實例2中所闡述之一般程序來製備下列化合物,但如前述反應圖及實例中所闡述使用適當酸代替2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(步驟1)。所需起始材料市面有售且闡述於文獻中或易於由熟習有機合成技術者使用習用反應在無需過多實驗之情形下自市售試劑來合成。
表3下表展示作為食慾素受體拮抗劑之實例化合物之代表性
數據(如藉由前述分析所測定),其中hOX2 Ki係測試化合物抑制人類食慾素-2受體之作用之能力之量度,且hOX1R係測試化合物抑制大鼠食慾素-1受體之作用之能力之量度。下表展示作為食慾素受體拮抗劑之實例化合物之代表性數據(如藉由本文中之分析所測定)。
對於其他六氫吡啶化合物(例如彼等揭示於WO 2010/048012中者)而言,期望本發明化合物展現意外性質,例如相對於食慾素-1受體對於食慾素-2受體具有增加之選擇性。舉例而言,相對於WO 2010/048012中並不擁有2-吡啶基-4-甲腈環之某些化合物,實例化合物相對於食慾素-1受體對於食慾素-2受體擁有更大選擇性。
舉例而言,下列化合物揭示於WO 2010/048012中:
本文中之代表性化合物係實例1-9之化合物。
如本文中之數據所表明,本發明實例之化合物較食慾素-1受體對於食慾素-2受體提供更大功能選擇性。全細胞FLIPR功能分析中食慾素-2受體與食慾素-1受體之間之功效差異提供了用於測定活體內效能之增強的預測價值。增加對於食慾素-2受體之功能選擇性會減小活體內雙重受體拮抗作用之潛力。該較大功能選擇性可提供優於業內已知之其他食慾素受體拮抗劑之益處。
儘管已參考本發明之某些特定實施例對本發明進行闡述及闡釋,但彼等熟習此項技術者應瞭解,可對程序及方案進行各種改變、變化、修改、替代、刪減或添加,此並不背離本發明之精神及範圍。
Claims (24)
- 一種式I化合物,
- 如請求項1之化合物,其具有式Ia:
- 如請求項1之化合物,其具有式Ia':
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中A係選自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基及吡唑基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R1a、R1b及R1c係獨立地選自由以下組成之群:(1)氫,(2)鹵素,(3)羥基,(4)C1-6烷基,其未經取代或經鹵素、羥基或苯基取代,(5)-O-C1-6烷基,其未經取代或經鹵素、羥基或苯基取代,(6)-CN,及(7)雜芳基,其中雜芳基係選自三唑基、四唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基及嘧啶基,其未經取代或經鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2取代。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R1c係氫,且R1a及R1b係獨立地選自由以下組成之群:(1)氫,(2)氟,(3)氯,(4)溴, (5)甲基,(6)乙基,(7)三氟甲基,及(8)雜芳基,其中雜芳基係選自三唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基及嘧啶基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R3係甲基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R3係(R)-甲基。
- 如請求項1之化合物,其係選自由以下組成之群:2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-({(3R,6R)-6-甲基-1-[(2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[4-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈; 2-{[(3R,6R)-1-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩-3-基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)異噻唑-3-基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[1-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[3-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)異噻唑-4-基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩-2-基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[5-溴-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[6-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;3-({(2R,5R)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基六氫吡啶-1-基}羰基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺;2-{[(3R,6R)-1-{[4-氰基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈; 2-({(3R,6R)-1-[(2-環丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-6-甲基六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[4-乙氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[4-(氟甲氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[4-(二氟甲氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[4-(2-羥基乙氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-({(3R,6R)-1-[(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-6-甲基六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-1-{[4-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-(2H-四唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈; 2-({(3R,6R)-6-甲基-1-[(3-嘧啶-2-基噻吩-2-基)羰基]六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;2-({(3R,6R)-6-甲基-1-[(2-嘧啶-2-基噻吩-3-基)羰基]六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;2-({(3R,6R)-1-[(3-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-6-甲基六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;2-({(3R,6R)-1-[(4-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-6-甲基六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;2-({(3R,6R)-1-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-6-甲基六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;及2-({(3R,6R)-1-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]-6-甲基六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-({(3R,6R)-6-甲基-1-[(2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡啶-3-基}氧基)吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈; 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-1-{[3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-1-{[4-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-1-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係:2-{[(3R,6R)-6-甲基-1-{[4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈; 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物,其包括惰性載劑及如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於醫藥。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於治療或預防睡眠病症之藥劑。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於增強有需要之哺乳動物患者之睡眠品質之藥劑。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於治療有需要之哺乳動物患者之失眠症之藥劑。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於治療或控制有需要之哺乳動物患者之肥胖症之藥劑。
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