KR20090077051A - 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 - Google Patents

3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 (식 중, A, B, n, X, 및 R1 은 명세서에 기술된 바와 같음) 및 이들의 염, 및 오렉신 수용체 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Figure 112009025341907-PCT00276
오렉신 수용체 길항제, 비시클로 헥산 유도체, 수면 장애, 식이 장애

Description

3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 {3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEXANE DERIVATIVES}
본 발명은 식 (I) 의 신규한 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 및 의약품으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 이들의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B)은 1998 년에 2 군데의 연구 집단에 의해 발견된 신규한 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴런에서 생성되고, G-단백질-연결 수용체 (OX1 및 OX2 수용체)와 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1)는 OX-A 에 대해 선택적이며, 오렉신-2 수용체 (OX2)는 OX-A 및 OX-B 와 결합할 수 있다. 오렉신은 섭식 행동을 조절하는 중추 피드백 메카니즘에서 매개체로서의 상기 펩티드의 생리학적 역할을 제안하는, 래트에서 음식 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 한편, 또한 오렉신은 기면증 및 불면증 및 기타 수면 장애에 대한 가능성 있는 신규한 치료적 접근법을 개시하는, 수면 및 각성 상태를 조절하는 것으로 관찰되었다 (Chemelli R.M. 등, Cell, 1999, 98, 437-451).
오렉신 수용체는 포유동물 뇌에서 발견되며, 문헌으로부터 공지된 바와 같이 병리학에서 수많은 관련이 있을 수 있다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비펩티드 길항제인, 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 특히, 예컨대 식이 장애, 음주 장애, 수면 장애, 또는 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 장애의 치료에서의 사용에 가능성이 있다.
현재까지, 특히 OX1 또는 OX2, 또는 동시에 2 가지 수용체 모두를 길항시키는데 가능성이 있는 몇몇 저분자량 화합물이 공지되었다. 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체가 WO2001/96302 에 개시되어 있다.
본 발명은 우선 오렉신 수용체 길항제로서의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체를 기술한다.
i) 본 발명의 첫 번째 측면은 식 (I) 의 화합물로 이루어진다:
Figure 112009025341907-PCT00001
[식 중,
X 는 C(O) 또는 SO2 를 나타내고;
A 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B 는 수소 원자 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 메톡시-(C1-4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 B 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐기를 나타내고;
또는, A 및 B 는 함께 트리시클릭기를 나타내고;
n 은 0 또는 1 나타내고;
R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 헤테로시클릴-에테닐-, 헤테로시클릴-(C1-4)알킬 또는 아릴옥시-(C1-4)알킬-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-부분에서 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 4-옥소-4H-크로메닐-, 2H-크로메닐, 크로마닐-, 4H-벤조[1,3]디옥시닐-, 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐-, 모르폴린-4-일-페닐-, 피페라진-1-일-페닐-, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐-, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐- 또는 2,3,6,7-테트라히드로-벤조[1,2-b;4,5-b']디푸라닐-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
R3 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄].
식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이중 결합 또는 환에서의 치환기들은 다른 언급이 없는 한 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법으로 분리될 수 있다.
식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 각각, 적합한 및 적절한 것으로서, 식 (I) 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)을 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. 참고문헌으로는 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 들 수 있다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "(C1-4)알킬" 은 단독 또는 조합으로, 탄소수 1 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. (C1-4)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 또는 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
용어 "(C3-6)시클로알킬" 은 단독 또는 조합으로, 탄소수 3 내지 6 인 시클로알킬기를 의미한다. (C3-6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
용어 "(C1-4)알콕시" 는 단독 또는 조합으로, 식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미하고, 이때 용어 "(C1-4)알킬" 은 상기 제시된 의미를 갖고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 또는 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "아릴" 은 단독 또는 조합으로, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 바람직한 것은 페닐기이다. 상기 아릴기는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환될 수 있고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시-(C1-4)알콕시, 시아노, (C1-4)알킬티오, 히드록시, COOR2, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"A" 가 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "A" 가 "아릴" 을 나타내는 경우의 특히 바람직한 예는 비치환 또는 단일-치환된 페닐이고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬이다. 또 다른 구현예에서, "A" 가 "아릴" 을 나타내는 경우의 특히 바람직한 예는, 단일-, 또는 이중-치환된 페닐이고, 이때 하나의 치환기는 (C2-6)알키닐, 및 (C3-6)시클로알킬-에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다른 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 트리플루오로메톡시 (특히 (C1-4)알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 언급한 치환기에 더하여, 치환기 "A" 는 또한 치환기 "B" 로 치환되고, 여기서, B 가 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내는 경우, B 는 바람직하게는 기 X 의 부착 지점의 오르토 위치에 부착된다. "A" 가 "아릴" 을 나타내는 경우의 예는 페닐, 나프틸, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-(시클로프로필-에티닐)-4-메틸페닐, 2-(에틸-에티닐)-4-메틸페닐, 및 2-(이소부틸-에티닐)-4-메틸페닐이다.
"B" 가 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 메톡시-(C1-4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "B" 가 "아릴" 을 나타내는 경우의 바람직한 예는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐 (바람직한 것은 단일-치환된 페닐)이고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 언급한 치환기에 더하여, 치환기 "B" 는 치환기 "A" 에 부착된다. "B" 가 "아릴" 을 나타내는 경우의 예는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 및 3-(2-메톡시에톡시)-페닐이다.
"A" 및 "B" 가 모두 "아릴" 을 나타내는 경우, 조합 "A-B" 는 바람직하게는 비페닐기를 의미하고, 이는 "A" 에 있어서는 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, "B" 에 있어서는 비치환 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "A" 및 "B" 가 모두 "아릴" 을 나타내는 경우의 바람직한 예는 비페닐기이고, 이는 "A" 에 있어서는 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, "B" 에 있어서는 비치환 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "A" 및 "B" 가 모두 "아릴" 을 나타내는 경우의 특히 바람직한 예는 비페닐기이고, 이는 "A" 에 있어서는 비치환 또는 메틸로 단일-치환되고, "B" 에 있어서는 비치환 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
예는 하기와 같다:
Figure 112009025341907-PCT00002
상기 예에 있어서, "A" 를 나타내는 페닐 환은 또한 추가로 메틸로 단일-치환될 수 있다.
R1 이 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "R1" 이 "아릴" 을 나타내는 경우의 바람직한 예는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐 (바람직한 것은 단일-치환된 페닐)이고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 COOR2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R1 이 "아릴" 을 나타내는 경우의 예는 페닐, 나프틸, 2-클로로-4,5-디플루오로페닐, 3-브로모-6-클로로페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-6-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-브로모-5-메틸페닐, 2-브로모-3-메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-에틸페닐, 4-tert.-부틸페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-히드록시페닐, 3-요오도페닐, 3-브로모페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-에티닐페닐, 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 및 4-디메틸아미노페닐이다.
용어 "아릴옥시-(C1-4)알킬" 은 하나의 수소 원자가 식 아릴-O- 의 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-4)알킬기를 의미하고, 이때 "아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R1 이 "아릴옥시-(C1-4)알킬" 을 나타내는 경우의 예는 나프탈렌-2-일옥시-메틸, 2-메톡시-페녹시-메틸 및 3-메톡시-페녹시-메틸이다.
용어 "헤테로시클릴" 은 단독 또는 조합으로, 예를 들어 동일 또는 상이할 수 있는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 환을 의미한다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴이다. 상기 언급한 헤테로시클릴기는 또한 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환될 수 있고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시-(C1-4)알콕시, 시아노, (C1-4)알킬티오, 히드록시, COOR2, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"A" 가 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환 (바람직한 것은 비치환 또는 단일-치환)되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "A" 가 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 보다 바람직한 구현예에서, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환 (바람직한 것은 비치환 또는 단일-치환)되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "A" 가 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 바람직한 예는 상기 언급한 바와 같은 비치환 또는 단일-치환된 헤테로시클릴 (바람직한 것은 티아졸릴, 특히 바람직한 것은 티아졸-4-일)이고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 (특히 브로모), 및 NR2R3 로부터 선택된다 (특히 상기 치환기는 (C1-4)알킬 및 NR2R3 로부터 선택됨). 또 다른 구현예에서, 상기 치환기는 히드록시-(C1-4)알킬, 및 히드록시-(C2-6)알키닐로부터 선택된다. 상기 언급한 치환기에 더하여, 치환기 "A" 는 또한 치환기 "B" 로 치환되고, 여기서, B 가 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내는 경우, B 는 바람직하게는 기 X 의 부착 지점의 오르토 위치에 부착된다.
"A" 가 "헤테로시클릴" 을 나타내고, 치환기 중 하나가 "B" 로 나타나는 경우의 특별한 예는 하기와 같다:
Figure 112009025341907-PCT00003
보다 특별한 예는 하기와 같다:
Figure 112009025341907-PCT00004
.
보다 특별한 예는 하기와 같다:
Figure 112009025341907-PCT00005
"B" 가 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환 (바람직한 것은 단일- 또는 이중-치환)되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 메톡시-(C1-4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 언급한 치환기에 더하여, 치환기 "B" 는 치환기 "A" 에 부착된다. "B" 가 헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 예는 피라졸릴 (특히 2-메틸-피라졸-5-일 또는 피라졸-5-일), 피리딜 (특히 3-피리딜), 티에닐 (특히 4-메틸-티엔-2-일) 및 티아졸릴 (특히 2-아미노티아졸-4-일)이다.
R1 이 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환 (바람직한 것은 비치환 또는 단일-치환)되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R1 이 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 보다 바람직한 구현예에서, 상기 용어는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환 (바람직한 것은 비치환 또는 단일-치환)되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 치환기들은 (C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R1 이 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 보다 바람직한 구현예에서, 상기 용어는 상기 언급한 기를 의미하고, 이는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환 (바람직한 것은 비치환 또는 단일-치환)되고, 이때 치환기는 메틸이다. "R1" 이 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 바람직한 예는 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 (바람직한 것은 비치환 또는 단일-치환된) 헤테로시클릴이고; 이때 헤테로시클릴은 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴 (특히 이미다조[2,1-b]티아졸릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
R1 이 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 예는 하기와 같다:
Figure 112009025341907-PCT00006
.
또 다른 구현예에서, R1 이 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우의 바람직한 예는 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이미다조[1,2-a]피리딜 (특히 이미다조[2,1-b]티아졸릴)이다.
용어 "헤테로시클릴-에테닐" 은 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기로 대체된 에테닐기를 의미한다. 상기 헤테로시클릴기는 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일례는 2-푸라닐-에테닐이다.
용어 "헤테로시클릴-(C1-4)알킬" 은 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-4)알킬기를 의미한다. 상기 헤테로시클릴기는 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예는 2,5-디메틸-티아졸-4-일메틸이다.
용어 "트리시클릭기" 는 플루오레닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 또는 디벤조티오페닐기를 의미하고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예는 플루오레닐기이다.
치환기 R1 에서 사용된 바, 2,3-디히드로-벤조푸라닐-기는 바람직하게는 비치환, 또는 2 위치에 메틸로 이중-치환된다.
치환기 R1 에 사용된 바, 벤조[1,3]디옥솔릴-기는 바람직하게는 비치환, 또는 2 위치에 플루오로로 이중-치환된다.
치환기 R1 에 사용된 바, 4H-벤조[1,3]디옥시닐-기는 바람직하게는 비치환, 또는 6 위치에 플루오로로 단일-치환된다.
치환기 R1 에 사용된 바 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐-, 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐-기는 바람직하게는 비치환, 또는 질소 원자 상에 메틸로 단일-치환된다.
치환기 R1 에 사용된 바, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 4-옥소-4H-크로메닐-, 2H-크로메닐, 크로마닐-, 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐-, 모르폴린-4-일-페닐-, 피페라진-1-일-페닐-, 및 2,3,6,7-테트라히드로-벤조[1,2-b;4,5-b']디푸라닐-기는 바람직하게는 비치환된다.
용어 "NR2R3" 는 예를 들어 NH2 및 N(CH3)2 (특히 NH2)를 의미한다.
용어 "N(R2)C(O)R3" 는 예를 들어 N(CH3)C(O)CH3 를 의미한다.
용어 "C(O)NR2R3" 는 예를 들어 C(O)N(CH3)2 를 의미한다.
용어 "COOR2" 는 예를 들어 COOCH3 를 의미한다.
용어 "(C2-6)알키닐" 은 단독 또는 조합으로, 탄소수 2 내지 6 인, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 알킨-1-일기를 의미한다. 예는 에티닐, 에틸-에티닐, 또는 이소부틸-에티닐이다.
용어 "히드록시-(C1-4)알킬" 은 히드록시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C1-4)알킬기를 의미한다. 예는 3-히드록시-n-프로필이다.
용어 "히드록시-(C2-6)알키닐" 은 히드록시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C2-6)알키닐기를 의미한다. 예는 히드록시메틸-에티닐이다.
용어 "(C3-6)시클로알킬-에티닐" 은 상기 정의된 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기로 치환된 에티닐기를 의미한다. 예는 시클로프로필-에티닐이다.
용어 "메톡시-(C1-4)알콕시" 는 예를 들어 2-메톡시-에톡시를 의미한다.
용어 "(C1-4)알킬티오" 는 식 (C1-4)알킬-S- 의 기를 의미하고, 이때 용어 "(C1-4)알킬" 은 상기 제시된 의미를 갖고, 예컨대 메틸-티오이다.
ii) 본 발명의 추가적인 구현예는 입체 중심이 상대적 시스-배열에 존재하는, 구현예 i) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009025341907-PCT00007
iii) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기 특징 중 하나 이상, 바람직하게는 전부가 존재하는, 구현예 i) 또는 ii) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
X 는 C(O) 또는 SO2 를 나타내고;
A 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B 는 수소 원자 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는, A 및 B 는 함께 트리시클릭기를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 헤테로시클릴-에테닐-, 헤테로시클릴-(C1-4)알킬 또는 아릴옥시-(C1-4)알킬-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-부분에서 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐- 또는 4-옥소-4H-크로메닐기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 방향족 환에서 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일-치환되고;
R2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
R3 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄.
iv) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기 특징 중 하나 이상, 바람직하게는 전부가 존재하는, 구현예 i) 내지 iii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
A 는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 헤테로시클릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 는 아릴을 나타내고, 이때 아릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타냄.
v) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기 특징 중 하나 이상, 바람직하게는 전부가 존재하는, 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
A 는 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미딜 또는 피라지닐기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 은 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조티오페닐기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타냄.
vi) 본 발명의 추가적인 구현예는 X 는 C(O) 를 나타내는, 구현예 i) 내지 v) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
vii) 본 발명의 추가적인 구현예는 n 은 1 을 나타내는, 구현예 i) 내지 vi) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
vii) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), vi), 또는 vii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
A 는 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
ix) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), 또는 vi) 내지 viii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
B 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
x) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), 또는 vi) 내지 ix) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 COOR2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 2H-크로메닐, 크로마닐-, 4H-벤조[1,3]디옥시닐-, 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐-, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐- 또는 2,3,6,7-테트라히드로-벤조[1,2-b;4,5-b'] 디푸라닐-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
xi) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), 또는 vi) 내지 x) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
A 는 아릴을 나타내고, 이때 아릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-에티닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
xii) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), 또는 vi) 내지 x) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
A 는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 헤테로시클릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
xiii) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), 또는 vi) 내지 xii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
B 는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
xiv) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i) 내지 iii), 또는 vi) 내지 xiii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R1 은 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
xv) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i) 내지 iii), 또는 vi) 내지 xiii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R1 은 아릴을 나타내고, 이때 아릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
xvi) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), 또는 vi) 내지 xiii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 크로마닐-, 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐- 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
xvii) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i) 내지 iii), 또는 vi) 내지 xiv) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R1 이 헤테로시클릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴은 이미다조[2,1-b]티아졸릴 또는 이미다조[1,2-a]피리딜기 (특히 이미다조[2,1-b]티아졸릴)이고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨.
xviii) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), vi) 내지 x), 또는 xii) 내지 xvii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
A 가 헤테로시클릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴은 티아졸기이고, 이는 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
xix) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기와 같은, 구현예 i), ii), vi), vii), x), 또는 xiv) 내지 xvii) 중 임의의 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
A 는 단일-, 또는 이중-치환된 페닐을 나타내고, 이때 하나의 치환기는 (C2-6)알키닐, 및 (C3-6)시클로알킬-에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다른 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 트리플루오로메톡시 (특히 (C1-4)알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 는 수소를 나타냄.
xx) 본 발명의 추가적인 구현예는 입체 중심이 (1R,2S,5S)-배열에 존재하는, 식 (Ib) 의 화합물을 포함한다:
Figure 112009025341907-PCT00008
이때, 식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물에 있어서 제시된 임의의 바람직한 것 (구현예 iii) 내지 xix) 에 나타낸 바와 같은 화합물 그 자체, 이들의 염, 상기 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 조성물, 상기 화합물 또는 이들의 염의 용도, 등)은 준용하여 식 (Ib) 의 화합물에 적용됨.
xxi) 구현예 i) 에 따른 화합물의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-플루오로-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-o-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-4-페닐-피리미딘-5-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(9H-플루오렌-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-페닐-피라진-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-피리딘-3-일-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타논;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논;
나프탈렌-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1H-인돌-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2-히드록시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
푸란-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3,5-디메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,4-디메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-이소부틸-5-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-니코틴아미드;
피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이소퀴놀린-1-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
퀴놀린-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
퀴놀린-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1H-인다졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3-브로모-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3-플루오로-4-메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2-클로로-4,5-디플루오로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2-플루오로-5-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3-플루오로-2-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2-클로로-3-플루오로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2,5-디메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3,4-디메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2,5-디메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-이소프탈람산 메틸 에스테르;
2-클로로-4-플루오로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2-클로로-3-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3,5-디클로로-4-히드록시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
4-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-메톡시-2-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
4-에틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
4-메톡시-3-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3,5-디메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
5-브로모-2-클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3-시아노-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
4-시아노-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
3-요오도-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
2-브로모-3-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2H-크로멘-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
크로만-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
퀴놀린-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
퀴놀린-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1,2-디메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1H-인다졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
3-브로모-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-메톡시-벤즈아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1H-인다졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
퀴놀린-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조[1,3]디옥솔-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
3-브로모-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이소퀴놀린-1-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
퀴놀린-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1H-인다졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-브로모-벤즈아미드;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-메톡시-벤즈아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
퀴놀린-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
1H-인다졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-브로모-벤즈아미드;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-메톡시-벤즈아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,3'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-클로로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-메톡시-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-메틸-3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-플루오로-5,3'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[4-메틸-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤조일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-플루오로-4,3'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-시클로프로필에티닐-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R,2S,5S)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R,2S,5S)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R,2S,5S)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-톨릴-2-트리메틸실라닐에티닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-에틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-히드록시-프로필)-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드; 및
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메톡시-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
이때, 상기 화합물이 상대적 배열(relative configuration) (1R*,2S*,5S*)을 갖는 경우, 절대적 배열(absolute configuration) (1R,2S,5S) 또는 (1S,2R,5R)을 갖는 각각의 거울상체, 특히는 절대적 배열 (1R,2S,5S)을 갖는 거울상체가 또한 포함됨.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.
식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장관내 또는 비경구적 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 하나 이상의 식 (I) 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 함유하는 약학적 조성물이다.
약학적 조성물의 제조는 당업계의 임의의 숙련된 자에게 익숙할 방식 (예를 들어 Mark Gibson, 편집자, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science 참조)으로, 상기 기술된 식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 수행될 수 있다.
식 (I) 에 따른 화합물은 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 이는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 적당하다: 주요 우울증 및 순환성 기분장애, 정동 신경증, 조울증, 섬망, 정신병성 장애, 정신분열병, 망상성 편집증, 적응 장애 및 모든 종류의 인격 장애를 포함하는 기분부전 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 스트레스 관련 증후군; 정신활성 물질 사용, 남용, 추구(seeking) 및 복위(reinstatemant); 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독, 다중 인격 증후군 및 정신성 기억상실을 포함하는 해리 장애; 성기능장애; 정신성적 기능장애 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단; 시상하부-부신 기능장애; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 모든 유형의 수면 장애; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란(disturbance); 수면 무호흡; 기면증; 정신질환과 관련된 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 비행시차 증후군을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 노화의 정신 기능장애; 중증 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군을 포함하는 신경변성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군; 외상성 병변; 탈수초성 질환; 척수 및 뇌 신경 질환; 간질; 발작 장애; 소발작, 복합 부분 발작 및 대발작; 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군; 편두통 및 두통; 통증 장애; 마취 및 무통; 통증에 대한 강화된 또는 과장된 민감도, 예컨대 통각과민, 작열통, 및 이질통; 급성 통증; 타는듯한 통증; 비정형적 얼굴 통증; 신경병증성 통증; 등 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 예컨대 HIV 에 의한 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 내장 통증과 관련된 상태, 예컨대 과민성 대장 증후군; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 무산소증, 당뇨병 신경병증 및 알콜중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 건강염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역; 염증성 장질환; 위장 운동장애; 위궤양; 칼만 증후군 (후각상실증); 내당성 장애; 장운동이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고체온 증후군, 발열, 열성 발작; 특발성 성장 결핍; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성 선종; 프로락틴종; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선 암; 모든 유형의 고환 기능장애, 출산 조절; 시상하부 생식샘저하증, 기능적 또는 심인성 무월경; 요실금; 천식; 알러지; 모든 유형의 피부염, 여드름 및 포낭, 피지샘 기능장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심장 기능상실; 저혈압; 고혈압; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색증; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 및 혈관 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 및 일반적인 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환.
식 (I) 의 화합물은 특히 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용 및 남용, 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의 사용을 위해 적당하다. 식이 장애는 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아(emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 병리학적으로 변성된 식품 섭취는 불량한 식욕 (식품에 대한 유인 또는 반감); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 불량한 인식 (높은 지방 또는 탄수화물, 높은 식미(palatability); 불량한 식품 이용성 (비제한된 식이 또는 결핍) 또는 붕괴된 수분 균형으로부터 야기될 수 있다. 음주 장애는 정신질환에서의 다갈증 및 모든 기타 유형의 과도한 액체 섭취를 포함한다. 수면 장애는 모든 유형의 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애들을 포함한다. 불면증은 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기간 불면증; 침울; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 관련 증후군 및 기타 유형 및 아형의 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피; 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의될 수 있는 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위를 포함한다. 인지 기능장애는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함한다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의 사용을 위해 특히 적합하다: 기분저하, 기분, 정신병성 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 모든 유형의 수면 장애; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란; 정신질환과 관련된 불면증; 수면 무호흡; 기면증; 특발성 불면증; 사건수면; 스트레스 관련 증후군; 양성 전립선 비대증; 모든 유형의 정신활성 물질 사용 및 남용; 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 일반적인 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환.
본 발명의 또 다른 측면은 식 (I) 의 화합물의 치료상 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 오렉신 수용체와 관련된 질환, 예컨대 식이 장애 또는 수면 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 식 (I) 에 따른 화합물은 하기 반응식에 약술된 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있고, 이때 A, B, X, n, 및 R1 은 식 (I) 의 기술에서 정의된 바와 같다. 수득한 화합물은 또한 원래 공지된 방식으로, 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변형은 문헌에 기술된 바 또는 하기 절차에 기술된 바와 같은 널리 공지된 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 제조:
약어:
하기 약어들은 본 명세서 및 실시예에 걸쳐 사용되었다:
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
CC 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피
CHO 중국 햄스터 난소
conc 농축된, 진한
cy- 시클로-
d 일(day)
DBU 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
ent 거울상체
eq 당량
ES 전자 분사
Ether 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미지 플레이트 판독기
h 시간
HBSS 행크 평형 염 용액
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
M 몰(몰농도)
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석기
NEt3 트리에틸아민
PPh3 트리페닐포스핀
RT 실온
sat 포화된
tR 체류 시간
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'-N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
일반적인 제조 방법:
식 (I) 의 화합물의 제조:
식 (I) 의 화합물은 예를 들어 이하 반응식 1 에 약술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체의 제조는 공지된 아미노산 (1) [V.V. Tverezovsky 등 Tetrahedron 1997, 53(43), 14773-14792 및 인용 문헌]의 질소 원자를 Boc2O 로 보호함으로써 시작하였다. 에스테르 (3)은, 예컨대 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에서, DMF 와 같은 용매 중에서, 산 (2)와 메틸 요오다이드와의 반응에 의해 수득할 수 있었다. 저온에서 DIBAL 을 사용하여 환원시킨 후, 해당 알콜 (4)를 예컨대 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난을 사용하여 해당 알데히드 (5)로 산화시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제 존재 하에서, (5)를 벤질아민을 사용하여 환원 아미노화한 후, 벤질기를 수소화분해에 의해 제거하여, 1차 아민 (7)을 수득하였다. TBTU 와 같은 커플링화제 존재 하에서, (7)을 카르복실산 R1COOH 으로 아실화하여 아미드 (8)을 형성하고, 이를 Boc-기의 제거 후, 아미드 커플링 조건 (예컨대 B-A-COOH, TBTU 또는 B-A-COCl) 하에서 또는 술포닐 클로라이드 (B-A-SO2Cl)와의 반응에 의해 식 (I) 의 화합물 (식 중, n 은 0 임)인, 화합물 (10)으로 전환시켰다. 대안적으로는, 아민 (7)을 에탄올과 같은 용매 중에서, NEt3 존재 하에서, 마이크로파 조건 하에서, 또는 팔라듐 촉매 존재 하에서, 표준 부흐발트(Buchwald) 또는 하트위그(Hartwig) 아미노화 조건 하에서, (7) 및 헤테로시클릴- 또는 아릴-할라이드 (바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드)의 혼합물의 가열에 의해 중간체 (9)로 전환시켰다. 상기 Boc-기의 제거 후, 아미드 커플링 조건 (예컨대 B-A-COOH, TBTU 또는 B-A-COCl) 하에서 반응시키거나 술포닐 클로라이드 (B-A-SO2Cl)와 반응시켜, 식 (I) 의 화합물 (식 중, n 은 1 임)인, 화합물 (11)을 수득하였다. 유도체 (9) 중 하나의 결정 구조의 결정에 따라, 환원 아미노화로 상대적 시스-배열을 가진 화합물을 유도하는 것을 증명할 수 있었다 (실험 부분 참조).
Figure 112009025341907-PCT00009
Figure 112009025341907-PCT00010
식 (I) 의 화합물에 이르기 위한 또 다른 시도로 아민 (7)을 에틸 트리플루오로아세테이트로 보호함으로써 시작하여, 아미드 (12)를 수득하고, 이를 용매 또는 디옥산 또는 THF 와 같은 용매의 혼합물 중에서, HCl 과 같은 산으로 Boc-탈보호하였다. 수득한 아민 (13)을 TBTU 와 같은 커플링화제 존재 하에서, 카르복실산 B-A-COOH 또는 산 클로라이드 B-A-COCl 와 커플링시켜 아미드를 수득하거나, 술포닐 클로라이드와 커플링시켜 술폰아미드를 수득하였다. 예를 들어 수성 NaOH 또는 수성 K2CO3 을 사용하여 탈보호한 후, 아민 (14)를 수득하고, 이를 TBTU 와 같은 커플링화제 존재 하에서, 카르복실산 R1COOH 또는 산 클로라이드 R1COCl 와 커플링시켜, 식 (I) 의 화합물 (식 중, n 은 1 임)인, 화합물 (10)을 수득하였다.
식 (I) 의 화합물 (식 중, A 는 R 로 치환된 페닐을 나타내고, B 는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타냄)인, 화합물 (15)는 반응식 3 에 예시된 경로 중 하나에 따라 합성할 수 있었다.
Figure 112009025341907-PCT00011
반응식 1 에 따라 합성한, 2-브로모-벤즈아미드 유도체 (10a)로부터 출발하여, 화합물 (15)를 촉매로서 Pd(PPh3)4 존재 하에서, 아릴- 또는 헤테로시클릴보론산과의 스즈키(Suzuki)형 커플링으로 수득하였다. 대안적으로는 반응식 2 에 예시된 절차에 따라 수득한, 아민 (16)을 NEt3 와 같은 염기 존재 하에서, 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 보호하고, Pd(PPh3)4 과 같은 팔라듐 촉매 존재 하에서, 아릴- 또는 헤테로시클릴보론산과 커플링시켜, 화합물 (17)을 수득하였다. 산성 조건 하에서, Boc 기를 제거하여 해당 아민을 수득하고, 이를 TBTU 와 같은 커플링화제 존재 하에서, 카르복실산 R1COOH 과 커플링시켜, 화합물 (15)를 수득하였다.
식 (I) 의 화합물 (식 중, A 는 단일-, 또는 이중-치환된 페닐을 나타내고, 이때 하나의 치환기는 (C2-6)알키닐, 및 (C3-6)시클로알킬-에티닐로부터 선택되고; 다른 하나의 치환기 (존재하는 경우)는 (C1-4)알킬이고, B 는 수소를 나타냄)인, 화합물 (18) 은 반응식 4 에 따라 합성하였다.
Figure 112009025341907-PCT00012
화합물 (18)은 Pd(PPh3)2Cl2 및 구리(I) 요오다이드 존재 하에서, 아릴 브로마이드 유도체 (10a)와 알킨과의 팔라듐 촉매 커플링에 의해 제조하였다. 알킨이 에틴인 경우, 상기 합성은 바람직하게는 하기 기술된 방법과 유사하게 트리메틸실릴-에틴을 사용하여 수행하였다.
식 B-A-COOH 의 티아졸-4-카르복실산 유도체는 예를 들어 반응식 5 에 따라 합성하였다.
칼륨 tert.-부톡시드와 같은 염기 존재 하에서, 메틸 디클로로아세테이트 (19; 시판됨)와 알데히드와의 반응에 의해 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (20)을 수득하고, 이를 티오아미드 [R = (C1-4)알킬] 와의 반응으로 2-알킬-치환 티아졸 유도체 (21)로 또는 티오우레아 (R = NR2R3) 와의 반응으로 2-아미노-치환 티아졸 유도체 (21)로 변환시켰다. MeOH 와 같은 용매 중에서, 예컨대 NaOH 수용액으로 에스테르 작용기를 비누화시켜, 목적하는 카르복실산 (22, R = (C1-4)알킬 또는 NR2R3)을 형성하였다. 2-브로모-티아졸 유도체 (23)은 예를 들어 구리(II)브로마이드 존재 하에서, 해당 2-아미노-티아졸 유도체 (21, R = NH2)과 이소아밀니트리트와의 반응에 의해 수득하였다. 상기 에스테르 유도체 (23)은 상기 기술된 바와 같이 해당 카르복실산 (24)로 비누화시키거나, 나트륨 메톡시드와 반응시키고, 이어서 NaOH 로 비누화시켜, 2-메톡시 치환 유사체 (25)로 전환시켰다. 또한, 2-위치가 비치환된 화합물 (27)은 차콜 상의 팔라듐 존재 하에서, (23)을 수소화시키고, 이어서 중간체 에스테르 (26)을 비누화시켜 합성하였다.
Figure 112009025341907-PCT00013
알데히드 B-CHO 는 시판되거나, 예를 들어 해당 카르복실산 또는 그들의 상이한 유도체의 환원제를 사용한 환원, 해당 니트릴의 환원 또는 벤질계 알콜 및 그들의 헤테로시클릭 유사체의 산화제를 사용한 산화 (예컨대: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, p. 447-449, 919-920 및 1167-1171) 와 같이 문헌으로부터 공지된 절차에 따라 합성할 수 있다.
2-치환 티아졸 잔기를 가진 식 (I) 의 화합물인, 화합물 (29)는 예를 들어 반응식 6 에 따라 합성하였다.
Figure 112009025341907-PCT00014
Pd(PPh3)2Cl2 및 구리(I) 요오다이드 존재 하에서, 반응식 1 에 따라 수득한 2-브로모-티아졸 유도체 (10b)와 알킨 유도체와의 커플링에 의해 식 (I) 의 화합물 (28)을 수득할 수 있었다. 화합물 (28)은, 결국 TBAF (R = SiMe3) 를 사용하여 탈실릴화 후, 차콜 상의 팔라듐 존재 하에서, 수소화에 의해 해당 화합물 (29)로 환원시킬 수 있었다.
식 R1-COOH 의 카르복실산은 시판되거나, 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌, 예컨대 WO2001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3).
R1 이 벤조[1,4]옥사진인, 식 R1-COOH 의 유도체는 예를 들어 반응식 7 에 따라 합성하였다.
Figure 112009025341907-PCT00015
MeOH 중에서 3-니트로살리실레이트 (시판됨)의 수소화에 의해, 3-아미노-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (32, Ra = COOMe, Rb = H)를 수득하였다. 상기 위치이성질체 (32, Ra = H, Rb = COOMe)는 시판되는 3-히드록시안트라닐산과 (트리메틸실릴)디아조메탄과의 에스테르화에 의해 합성하였다. K2CO3 와 같은 염기 존재 하에서, 하나 또는 다른 하나의 아미노-히드록시-벤조산 (32)와 클로로아세틸 클로라이드와의 고리화에 의해 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 유도체 (33)을 수득하고, 이를 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 존재 하에서, NaBH4 를 사용하여 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 유도체 (35)로 환원시켰다. 화합물 (33) 및 (35)는 K2CO3 와 같은 염기 존재 하에서, DMF 와 같은 용매 중에서, 메틸 요오다이드로 질소 원자에서 알킬화시켜, 해당 유사체 (34) 또는 (36)을 수득할 수 있다. 물/에탄올과 같은 용매 혼합물 중에서, 해당 에스테르 유도체 (33, 34, 35 또는 36)를 NaOH 로 비누화시켜, 목적하는 산 (37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44)을 수득할 수 있었다.
R1 이 크로만인, 식 R1-COOH 의 유도체는 예를 들어 반응식 8 에 따라 합성하였다.
Figure 112009025341907-PCT00016
크로만-5-카르복실산 유도체의 합성은 K2CO3 존재 하에서, 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (45; 시판됨)를 프로파르길 브로마이드를 사용하여 알킬화함으로써 시작하여 페닐에테르 (46)을 수득하고, 이를 N,N-디에틸아닐린 중에서 가열하여 환류시킴에 의해 크로멘 유도체 (47)로 고리화시켰다. 상기 카르복실산 에스테르는 (47)을 MeOH 및 물 중에서 NaOH 로 처리하여 비누화시키고, 수득한 크로멘 유도체 (48)을 수소화시켜 목적하는 산 (49)로 수득하였다. 해당 크로만-8-카르복실산 유도체는 아세트산 중에서, 4-크로마논 (50; 시판됨)을 아연으로 환원시키고, 그 후 중간체 크로만 유도체 (51)을 n-BuLi 으로 오르토-메탈화하고, 이산화탄소로 트랩핑함에 의해 합성하여, 목적하는 산 (52)를 수득하였다.
R1 이 이미다조[2,1-b]티아졸인, 식 R1-COOH 의 유도체는 예를 들어 반응식 9 에 나타낸 상이한 경로 중 하나에 따라 합성하였다.
Figure 112009025341907-PCT00017
Figure 112009025341907-PCT00018
경로 A 에 따라, 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체는 에탄올과 같은 용매 중에서, 승온에서, 2-클로로-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (53; 시판됨)으로부터 출발하여 티오우레아와의 반응에 의해 합성하였다. 수득한 아미노-티아졸 (54)를 알킬화하고, 이어서 진한 염산과 같은 산 존재 하에서, 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈을 사용하여 고리화시켜, 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체 (55) 로 전환시켰다. (55)를 THF 및 MeOH 와 같은 용매 중에서, 예를 들어 NaOH 로 비누화시켜, 목적하는 산 (56)을 수득하였다.
대안적인 시도 (경로 B) 는 아세톤과 같은 용매 중에서, 2-브로모-3-옥소-부티르산 에스테르 (57; 시판됨)과 2-아미노-5-메틸-티아졸과의 반응으로 시작하여, 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체 (58)을 수득하고, 이를 THF 및 MeOH 와 같은 용매 중에서, 예를 들어 NaOH 로 비누화시켜, 목적하는 산 (59)로 변환시켰다
차콜 상의 팔라듐 존재 하에서, 산성 조건 (예컨대 EtOH 중의 HCl) 하에서, 2-히드록시이미노-3-옥소-부티르산 에스테르 (60; 시판됨)를 수소화시키고, 이어서 칼륨 티오시아네이트와 반응시켜 이미다졸 유도체 (61)을 수득하고, 이를 해당 α-할로겐화 프로파논 또는 부타논 유도체와 반응시켜, 2 가지 가능한 이성질체 (62) 및 (63)의 혼합물로 전환시켰다 (경로 C). 크로마토그래피에 의한 이성질체 (62) 및 (63)의 분리 후, 목적하는 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체 (64) 및 (65)를 THF 및 MeOH 와 같은 용매 중에서, 예를 들어 NaOH 로 비누화시켜 수득하였다.
대안적으로는 (경로 D), 이미다졸 유도체 (61)을 나트륨 에톡시드와 같은 염기 존재 하에서, 브로모아세트알데히드 디알킬 아세탈 유도체를 사용하여 알킬화하여, 아세탈 (66)으로 전환시킬 수 있다. 산성 조건 (예컨대 수성 염산) 하에서 고리화시키고, 중간체 (67)을 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 탈수화시켜 에스테르 (68)을 수득하고, 이를 THF 및 MeOH 와 같은 용매 중에서, 예를 들어 NaOH 로 비누화시켜, 목적하는 산 (69)로 변환시켰다.
다른 대안적인 절차 (경로 E) 로는, 해당 아미노-티아졸 (70; 시판됨)을 톨루엔과 같은 용매 중에서, (70; 시판됨)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 함께 가열하여, 포름아미딘 유도체 (71)로 전환시켰다. 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 알킬화한 후, 해당 티아졸륨 브로마이드 (72)를 DBU 를 사용하여 고리화시켜 에스테르 (73)을 수득하고, 이를 THF 및 MeOH 와 같은 용매 중에서, 예를 들어 NaOH 를 사용하여 목적하는 산 (74)로 비누화시켰다.
최종적으로, 경로 F 는 2-아미노-티아졸을 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤을 사용하여 알킬화함으로써 시작하여 트리플루오로메틸-치환 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체 (75)를 수득하고, 이를 DMF 와 같은 용매 중에서, 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜, 알데히드 (76)으로 포르밀화하였다. 알데히드 (75)를 나트륨 클로리트로 산화시켜, 목적하는 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 (77)을 수득하였다. 유사하게, 시판되는 염소화 알데히드 (76, CF3 대신 Cl 로 치환됨)을 해당 산으로 산화시켰다.
식 (I) 의 화합물을 거울상체의 혼합물의 형태로 수득하는 경우, 상기 거울상체는 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 분리할 수 있다: 예컨대 부분입체이성질 염의 형성 및 분리 또는 카이랄 고정상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼 상에서의 HPLC 에 의함. 카이랄 HPLC 의 대표적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속으로의, 용리액 A (EtOH, 아민, 예컨대 NEt3, 디에틸아민의 존재 또는 부재에서) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매성 혼합물이다.
실험 부분
I-화학
하기 실시예에서는 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물의 제조를 예시하였으나, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
모든 온도는 ℃ 로 나타냈다.
화합물들은 하기에 따라 특성화하였다:
1H-NMR: 300 MHz Varian Oxford 또는 400 MHz Bruker Avance; 화학적 이동은 사용한 용매와 비교하여 ppm 으로 제시함; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, b = 넓은, 커플링 상수는 Hz 로 제시함;
LC-MS: DAD 및 MS 검출이 장착된 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 4극자);
컬럼 (4.6x50 mm, 5 μm): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 또는 Waters XBridge C18;
조건 (달리 언급되지 않는 한, 산성 구배를 사용함):
염기성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 물 중의 농축 NH3 (1.0 mL/L), 5% 에서 95% CH3CN, 유속 4.5 mL/분;
산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 물 중의 TFA (0.4 mL/L), 5% 에서 95% CH3CN, 유속 4.5 mL/분;
tR 은 분으로 제시함;
화합물들은 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (CC) 또는 MeCN/물 구배 및 포름산 또는 암모니아 첨가제와 함께 RP-C18 기재 컬럼을 사용하여 제조용 HPLC 에 의해 정제하였다.
A. 전구체 및 중간체의 제조:
A.1 티아졸-4-카르복실산 유도체의 합성
A.1.1 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 합성
(일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00019
THF (100 mL) 중의 해당 알데히드 (338 mmol, 1.0 당량) 및 메틸 디클로로아세테이트 (338 mmol, 1.0 당량)의 용액을 THF (420 mL) 중의 냉각된 (-60℃) KOtBu (335 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 적가하였다. 4 시간 후, 상기 혼합물을 RT 에 이르도록 하고, 밤새 교반하고, 진공에서 농축시켰다. DCM 및 얼음-냉수를 첨가하여, 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 2 번 추출하였다. 통합한 유기층을 얼음-냉수 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 목적하는 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00020
3-메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-2-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00021
4-메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00022
4-에틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00023
3-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00024
4-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00025
4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00026
2-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00027
2-클로로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하 였다.
3-클로로-3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00028
3-클로로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-2-옥소-3-o-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00029
2-메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00030
2-메톡시-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00031
3-메톡시-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하 였다.
3-클로로-2-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00032
2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00033
3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00034
3,4-디메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3-클로로-3-(3-시아노-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00035
3-시아노-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하 였다.
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00036
3-벤질옥시-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
A.1.2 티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성
(일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00037
MeCN (250 mL) 중의 티오아세트아미드 (132 mmol, 1.0 당량) 용액을 MeCN (60 mL) 중의 해당 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (132 mmol, 1.0 당량) 및 분자체 (4Å, 12 g)의 혼합물에 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 얼음-배쓰 내에서 냉각시키고, 수득한 침전물을 여과하였다. 잔류물을 냉각된 MeCN 로 세정하고, 건조시키고, MeOH (280 mL) 중에 용해시키고, 50℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 목적하는 티아졸 유도체를 백색 고체로서 수득하였다.
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00038
3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 248.0.
2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00039
3-클로로-2-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 248.2.
5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00040
3-클로로-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 262.1.
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00041
3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 252.1.
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00042
3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112009025341907-PCT00043
2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00044
3-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 302.0.
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00045
3-클로로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 302.2.
2-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00046
3-클로로-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 302.3.
5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00047
3-클로로-3-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세 트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 252.0.
5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00048
3-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 268.0.
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00049
3-클로로-3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 268.0.
2-메틸-5-o-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00050
3-클로로-2-옥소-3-o-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 248.1.
5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00051
3-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 264.1.
5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00052
3-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 263.9.
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00053
3-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 262.3.
5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00054
3-클로로-3-(3-시아노-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 259.3.
5-(3-벤질옥시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00055
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 340.2.
A.1.3 5-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00056
5-(3-히드록시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (40.6 mL)를 에탄티올 (50 mL) 중 의 5-(3-벤질옥시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (26.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 초음파로 처리하고, RT 에서 48 시간 동안 교반하고, NaOH 용액 (0.50 M, 500 mL)에 붓고, EtOAc (각각 250 mL)로 2 번 추출하였다. 통합한 유기층을 물 (1.0 M, 3x250 mL) 중의 NaOH 용액으로 3 번 추출하였다. 통합한 수성층을 염산 (25%)의 첨가로 산성화 (pH 3)하고, 수득한 침전물을 여과 및 진공에서 건조시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 250.4.
5-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
질소 대기 하에서, 아조디카르복실산 디피페리디드 (5.01 mmol)을 톨루렌 (25 mL) 중의 5-(3-히드록시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (4.01 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (4.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 트리부틸포스핀 (6.02 mmol)을 RT 에서 적가하고, 상기 현탄액을 100℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 헵탄 (25 mL)을 첨가하고, 상기 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 헵탄 (25 mL)으로 세정하고, CC (구배: 헵탄에서 헵탄/EtOAc 4/1)로 정제하여, 목적하는 에테르를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 308.3.
A.1.4 2-아미노-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성
(일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00057
아세톤 (25 mL) 중의 해당 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (22.1 mmol, 1.0 당량) 용액을 아세톤 (45 mL) 중의 티오우레아 (22.1 mmol, 1.0 당량) 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 57℃ (배쓰 온도)까지 가열하고, 24 시간 동안 교반하고, 상기 부피의 절반으로 농축시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 잔류물을 아세톤으로 세정하였다. 건조 후, 목적하는 아미노-티아졸 유도체를 고체로서 수득하였다.
2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00058
3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 249.0.
2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00059
3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 252.9.
2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00060
3-클로로-3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 269.2.
A.1.5 2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00061
15℃ 에서, 질소 대기 하에서, 2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (7.10 mmol)를 MeCN (30 mL) 중의 CuBr2 (7.10 mmol) 및 이소아밀 니트리트 (10.6 mmol)의 혼합물에 분할로 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃ 에서 20 분 동안, 40℃ 에서 30 분 동안 및 65℃ 에서 90 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CC (구배: DCM 에서 DCM/MeOH 98/2)로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 311.8.
A.1.6 5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00062
에탄올 (5.0 mL) 중의 2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.64 mmol) 용액을 Pd/C (100 mg, 10%)로 처리하고, 수소 대기 (1 bar) 하에서, 18 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 용매의 제거 후, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 233.9.
A.1.7 티아졸-4-카르복실산 유도체의 합성
(일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00063
THF (150 mL) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물 중의 해당 티아졸-4-카르복실산 에 스테르 (96.2 mmol) 용액을 NaOH 수용액 (1.0 M, 192 mL)으로 처리하였다. 3 시간 동안 교반 후, 백색 현탁액이 형성되면, 유기 휘발물을 진공에서 제거하였다. 남아있는 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 얼음-배쓰 내에서 냉각시키고, HCl 수용액 (1.0 M)의 첨가로 산성화 (pH = 3-4)하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 냉수로 세정하였다. 건조 후, 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00064
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 234.0.
2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00065
2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 234.0.
5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00066
5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 248.0.
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00067
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 238.1.
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00068
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다.
Figure 112009025341907-PCT00069
2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00070
2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 288.0.
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00071
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 288.0.
2-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00072
2-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 288.3.
5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00073
5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 238.3.
5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00074
5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 253.9.
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00075
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 254.0.
2-메틸-5-o-톨릴-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00076
2-메틸-5-o-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 234.3.
5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00077
5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 250.0.
5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00078
5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 250.0.
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00079
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 248.3.
5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00080
5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 245.3.
5-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00081
5-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 294.3.
2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00082
2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 235.0.
2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00083
2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 239.1.
2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00084
2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 255.2.
2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00085
2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.57 분; [M+H]+ = 297.8.
5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00086
5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 220.2.
A.1.8 2-메톡시-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00087
0℃ 에서, 질소 대기 하에서, MeOH (0.96 mmol)를 THF (2.0 mL) 중의 수소화나트륨 (0.96 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5 분 후, DMF (0.2 mL) 및 THF (1.0 mL) 중의 2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.48 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반한 후, 0℃ 까지 냉각시키고, 물 (0.5 mL) 및 NaOH 수용액 (1.0 M, 0.5 mL)으로 처리하였다. 2 시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 온수 (1.0 mL)에 용해시켰다. 에테르를 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 진공에서 부분적으로 농축시켜, 미량의 에테르를 제거하였다. 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 염산 (2.0 M)의 첨가로 산성화 (pH 4)하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 250.3.
A.2 벤조[1,4]옥사진-카르복실산 유도체의 합성
A.2.1 3-아미노-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00088
MeOH (50 mL) 중의 메틸 3-니트로살리실레이트 (26.6 mmol) 용액을 Pd/C (10%, 500 mg)로 처리하고, RT 에서, 수소 대기 (1 bar) 하에서, 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 용매의 제거 후, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 168.0.
A.2.2 3-옥소-3,4,-디히드로-2H-벤조[1,4]-옥사진-8-카르복실산 메틸 에스 테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00089
RT 에서, 클로로-아세틸 클로라이드 (29.0 mmol)를 DMF (100 mL) 중의 3-아미노-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (26.4 mmol) 용액에 적가하였다. 20 분 후, K2CO3 (126 mmol)를 분할로 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물 및 DCM 을 첨가하여, 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 208.0.
A.2.3 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00090
K2CO3 (6.66 mmol)를 DMF (10 mL) 중의 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 (2.90 mmol) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 메틸 요오다이드 (5.79 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉수 및 EtOAc 를 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 통합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 222.2.
A.2.4 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00091
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (10.1 mmol)를 THF (12 mL) 중의 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 (4.83 mmol)의 혼합물에 적가하고, 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 20 분 후, NaBH4 (10.1 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 60 분 동안 교반하였다. EtOAc (6.0 mL) 및 염산 (1.0 M, 6.0 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액의 첨가로 염기성화하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 통합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (헵탄에서 헵탄/EtOAc 3/7)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 194.0.
A.2.5 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00092
K2CO3 (4.76 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중의 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 (2.07 mmol) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 메틸 요오다이드 (4.14 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물 75℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉수 및 EtOAc 를 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 통합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 208.1.
A.2.6 2-아미노-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00093
헥산 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (2.0 M, 10.9 mmol)을 MeOH (10.5 mL) 중의 3-히드록시안트라닐산 (9.93 mmol) 및 톨루엔 (42 mL)의 혼합물에 적가하 였다 (10 분). 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 에테르 및 EtOAc 로 희석하고, 물로 수차례 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CC (헵탄에서 헵탄/EtOAc 7/3)로 정제하여, 목적하는 에스테르를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 168.0.
A.2.7 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00094
RT 에서, 클로로-아세틸 클로라이드 (8.06 mmol)를 DMF (50 mL) 중의 2-아미노-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (7.33 mmol) 용액에 적가하였다. 20 분 후, K2CO3 (34.9 mmol)를 분할로 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물 및 DCM 을 첨가하여, 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 미정제 생성물을 수득하고, CC (헵탄에서 헵탄/EtOAc 6/4)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+CH3CN+H]+ = 249.0.
A.2.8 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합 성
Figure 112009025341907-PCT00095
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (7.10 mmol)를 THF (10 mL) 중의 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 메틸 에스테르 (3.38 mmol)의 혼합물을 적가하고, 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 20 분 후, NaBH4 (7.10 mmol) 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 90 분 동안 교반하였다. EtOAc (6.0 mL) 및 염산 (1.0 M, 6.0 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 Na2CO3 수용액의 첨가로 염기성화하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 통합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (헵탄에서 헵탄/EtOAc 3/7)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+CH3CN+H]+ = 235.3.
A.2.9 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00096
K2CO3 (1.79 mmol)를 DMF (1.0 mL) 중의 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진- 5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.78 mmol) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 메틸 요오다이드 (1.55 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉수 및 EtOAc 를 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 통합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 208.1.
A.2.10 에스테르 가수분해에 의한 벤조[1,4]옥사진-카르복실산 유도체의 합성 (일반적인 절차)
MeOH (3.0 mL) 및 물 (6.8 mL)의 혼합물 중의 NaOH (4.00 mmol) 용액을 해당 에스테르 유도체 (2.00 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 부분적으로 진공에서 농축시켜, MeOH 를 제거하고, 염산 (1.0M)의 첨가로 산성화하였다. 해당 카르복실산이 침전되면, 여과로 수집하였다.
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00097
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 180.0.
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00098
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 194.1.
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00099
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 180.2.
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00100
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 메틸 에스테르의 비 누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 194.1.
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00101
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.56 분; [M+CH3CN+H]+ = 235.0.
4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00102
4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.64 분; [M+CH3CN+H]+ = 249.3.
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00103
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 메틸 에스테르의 비 누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.71 분; [M+CH3CN+H]+ = 235.1.
A.3 크로만-카르복실산 유도체의 합성
A.3.1 3-프로프-2-이닐옥시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00104
톨루엔 중의 프로파르길 브로마이드 용액 (80%, 68.7 mmol, 7.40 mL)을 DMF (45 mL) 중의 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (48.6 mmol) 용액에 첨가하였다. K2CO3 를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 및 에테르를 첨가하여, 층을 분리시키고, 유기층을 NaOH 수용액 (5%) 및 염수로 세정하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 목적하는 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009025341907-PCT00105
A.3.2 2H-크로멘-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00106
N,N-디에틸아닐린 (20 mL) 중의 3-프로프-2-이닐옥시-벤조산 메틸 에스테르 (10.5 mmol) 용액을 15 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT 까 지 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 염산 (5%) 및 염수로 세정하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헵탄에서 헵탄/EtOAc 95/5)로 정제하여, 목적하는 크로멘 유도체를 수득하였다.
Figure 112009025341907-PCT00107
A.3.3 2H-크로멘-5-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00108
MeOH (5.4 mL) 및 물 (12.1 mL)의 혼합물 중의 NaOH (7.26 mmol) 용액을 2H-크로멘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (4.84 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 부분적으로 진공에서 농축시켜 MeOH 를 제거하고, 염산 (1.0 M)의 첨가로 산성화하였다. 목적하는 카르복실산이 침전되면, 여과로 수집하였다.
Figure 112009025341907-PCT00109
A.3.4 크로만-5-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00110
MeOH (5.0 mL) 중의 2H-크로멘-5-카르복실산 (1.42 mmol) 용액을 Pd/C (10%, 50 mg)로 처리하고, RT 에서, 수소 대기 (1 bar) 하에서, 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 용매의 제거 후, 목적하는 생성물 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009025341907-PCT00111
A.3.5 크로만의 합성
Figure 112009025341907-PCT00112
HOAc (30 mL) 중의 4-크로마논 (19.6 mmol) 용액을 HOAc (60 mL) 중의 아연 분말 (445 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, RT 까지 냉각시키고, 셀리트를 통해서 여과 및 진공에서 농축시켰다. EtOAc 및 NaOH 수용액 (1.0 M)을 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 번 추출하였다. 통합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009025341907-PCT00113
A.3.6 크로만-8-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00114
RT 에서, 에테르 (15 mL) 중의 크로만 (17.7 mmol) 용액을 헥산 (12.2 mL) 및 에테르 (15 mL)의 혼합물 중의 n-BuLi (19.5 mmol) 용액에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 150 분 동안 교반하고, RT 에 이르게한 후, 드라이아이스 및 에테르의 혼합물에 부었다. 얼음물을 첨가하여, 층을 분리시켰다. 수성층을 산성화하고, 에테르 및 EtOAc 의 혼합물로 추출하였다. 통합한 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (헵탄/EtOAc 9/1 에서 EtOAc)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; [M+CH3CN+H]+ = 220.1.
A.4 2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00115
벤조푸란-4-카르복실산 (30.8 mmol, M.A. Eissenstat 등 J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105)을 EtOH (25 mL) 중의 Pd/C (10%, 2.00 g)의 현탁액에 첨가하였다. 부가적인 EtOH (75 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서, 수소 대기 (4 bar) 하에서, 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 용매의 제거 후, 목적하는 생성물 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009025341907-PCT00116
A.5 2,3,6,7-테트라히드로-벤조[1,2-b;4,5-b']디푸란-4-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00117
2,3,6,7-테트라히드로-벤조[1,2-b;4,5-b']디푸란-4-카르발데히드 (0.25 mmol; D.E. Nichols 등 J. Med. Chem. 1996, 39, 2953-2961)를 NaOH 수용액 (5%, 2.0 mL) 중의 산화은 (0.38 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물 (2.0 mL)로 세정하였다. 여과액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 염산 (25%)의 첨가로 산성화하고, 여과하였다. 잔류물을 냉수 (2.0 mL) 및 헵탄으로 세정하고, 진공에서 건조시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.20 분; [M-H]- = 205.2.
A.6 이미다조[2,1-b]티아졸 유도체의 합성
A.6.1 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00118
EtOH (140 mL) 중의 티오우레아 (59.8 mmol) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (59.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 14 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 물 및 수성 NaHCO3 를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 수차례 추출하였다. 통합한 유기층을 건조 및 진공에서 농축시켜, 목적하는 아미노-티아졸 유도체를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 173.0.
A.6.2 3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00119
물 (200 mL) 중의 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (29.3 mmol, 1.26 당량)의 혼합물을 진한 염산 (3.0 mL)을 적가하여 처리하고, RT 에서 14 시간 동안 교반하고, 80℃ 에서 부가적인 30 분 동안 가열하였다. RT 까지 냉각 후, NaHCO3 (37.9 mmol)를 주의하여 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (23.2 mmol, 1.00 당량)로 처리하였다. 1 시간 후, 디옥산 (130 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 및 100℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 혼합물을 DCM 및 클로로포름으로 수차례 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 목적하는 에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 197.0.
A.6.3 2-브로모-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00120
-5℃ 에서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (36.9 mmol)를 DCM (50 mL) 중의 에틸 아세토아세테이트 (30.7 mmol) 및 NEt3 (36.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 0℃ 에서 90 분 동안 교반하고, DCM (20 mL) 중의 브롬 (30.7 mmol) 용액으로 30 분에 걸쳐 처리하였다. 60 분 후, 물 (100 mL)을 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 물 (각각 100 mL)로 3 번 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조 및 감압 하에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009025341907-PCT00121
A.6.4 2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00122
아세톤 (17 mL) 중의 5-메틸-2-아미노티아졸 (7.09 mmol) 및 2-브로모-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (8.51 mmol)의 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 및 환류에서 부가적인 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 클로로포름 및 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 통합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (헵탄에서 헵탄/EtOAc 6/4)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 225.3.
A.6.5 5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00123
Pd/C (10%, 1.00 g)를 염산 (EtOH 중의 1.25 M, 75 mL) 중의 2-히드록시이미 노-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (62.8 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서, 수소 대기 (4 bar) 하에서, 48 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 용매의 제거 후, 미정제 2-아미노-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하고, 이를 물 (220 mL), EtOH (30 mL) 및 진한 염산 (37%, 2.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 물 (25 mL) 중의 칼륨 티오시아네이트 (49.9 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음 배쓰 내에서 냉각시켜, 목적하는 생성물이 침전되면, 여과로 수집하였다. LC-MS: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 187.2.
A.6.6 3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00124
EtOH (10 mL) 중의 5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.37 mmol) 및 클로로아세톤 (6.44 mmol)의 혼합물을 환류에서 150 분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, MeCN (10 mL) 중의 POCl3 (16.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 60 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 클로로포름으로 희석하였다. 얼음물을 첨가하고, 상기 혼합물을 Na2CO3 의 첨가로 중화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 클로로 포름으로 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 2 가지 위치이성질체의 혼합물 (A.6.7 참조)을 수득하고, 이들을 CC (헵탄에서 헵탄/EtOAc 3/7)로 분리하였다. LC-MS: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 225.0.
A.6.7 3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00125
3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르는 3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.6.6 참조)의 합성에서 부산물로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 225.0.
A.6.8 3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00126
EtOH (8.0 mL) 중의 2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.81 mmol) 및 클로로아세톤 (6.97 mmol)의 혼합물을 환류에서 120 분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, POCl3 (87.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 및 환류에서 4 시간 동안 교반하고, 진공 에서 농축시키고, 클로로포름으로 희석하였다. 얼음물을 첨가하고, 상기 혼합물을 Na2CO3 의 첨가로 중화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (헵탄/EtOAc 9/1 에서 헵탄/EtOAc 3/7)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 211.0.
A.6.9 2,3,6-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00127
EtOH (16 mL) 중의 5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (10.7 mmol) 및 3-브로모-2-부타논 (10.7 mmol)의 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, POCl3 (161 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 클로로포름으로 희석하였다. 얼음물을 첨가하고, 상기 혼합물을 Na2CO3 의 첨가로 중화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 2 가지 위치이성질체의 혼합물을 수득하고, 이들을 CC (헵탄/EtOAc 9/1 에서 EtOAc)로 분리하였다. 2,3,6-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 주 이성질체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 239.0; 2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르를 부 이성질체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 239.0.
A.6.10 2-(2,2-디알콕시-에틸술파닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
에탄올 (3.3 mL) 중의 나트륨 에톡시드 (5.37 mmol) 용액을 에탄올 (7.0 mL) 중의 5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.37 mmol) 용액에 첨가하였다. 해당 알킬 브로마이드 (5.37 mmmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 12 시간 동안 교반하였다. RT 까지 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2,2-디에톡시-에틸술파닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00128
5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르와 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 303.4.
2-(2,2-디메톡시-1-메틸-에틸술파닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00129
5-메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르와 2-브로모-1,1-디메톡시-프로판과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 289.0.
A.6.11 3-히드록시-2,3-디히드로-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
염산 (15%, 8.0 mL) 중의 해당 2-(2,2-디알콕시-에틸술파닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 유도체 (10.0 mmol) 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, Na2CO3 수용액의 첨가로 중화시켰다. 수득한 침전물을 여과하여, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3-히드록시-5-메틸-2,3-디히드로-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00130
2-(2,2-디에톡시-에틸술파닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 고리화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 229.3.
3-히드록시-2,5-디메틸-2,3-디히드로-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00131
2-(2,2-디메톡시-1-메틸-에틸술파닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 고리화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 243.2.
A.6.12 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
해당 3-히드록시-2,3-디히드로-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 유도체 (4.00 mmol)를 POCl3 (9.3 mL)에 첨가하고, 환류에서 3 시간 동안 (해당하는 바에 따라 16 시간) 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 및 얼음물을 연속으로 첨가하고, 상기 혼합물을 Na2CO3 의 첨가로 중화시켰다. 층 을 분리시키고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 CC (헵탄/EtOAc 1/1 에서 EtOAc)로 정제하였다.
5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00132
3-히드록시-5-메틸-2,3-디히드로-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 탈수화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 211.0.
2,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00133
3-히드록시-2,5-디메틸-2,3-디히드로-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 탈수화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 225.0.
A.6.13 N,N-디메틸-N'-티아졸-2-일-포름아미딘 유도체의 합성 (일반적인 절차)
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (89.9 mmol, 2.0 당량)을 톨루엔 (30 mL) 중의 해당 2-아미노티아졸 (44.9 mmol, 1.0 당량) 용액에 적가하였다. 상 기 혼합물을 환류에서 22 시간 동안 가열한 후, RT 까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 소량의 헥산을 첨가하고, 수득한 침전물을 여과하여, 해당 포름아미딘 유도체를 수득하였다.
N,N-디메틸-N'-티아졸-2-일-포름아미딘
Figure 112009025341907-PCT00134
2-아미노티아졸과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.40 분; [M+H]+ = 156.0.
N,N-디메틸-N'-(5-메틸-티아졸-2-일)-포름아미딘
Figure 112009025341907-PCT00135
5-메틸-티아졸-2-일아민과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 170.2.
N,N-디메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일)-포름아미딘
Figure 112009025341907-PCT00136
4-메틸-티아졸-2-일아민과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 170.1.
N'-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘
Figure 112009025341907-PCT00137
4,5-디메틸-티아졸-2-일아민과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 184.1.
A.6.14 3-에톡시카르보닐메틸-티아졸-3-윰 브로마이드 유도체의 합성 (일반적인 절차)
해당 N,N-디메틸-N'-티아졸-2-일-포름아미딘 유도체 (45.1 mmol, 1.00 당량)를 격렬하게 교반된 에틸 브로모아세테이트 (225 mmol, 5.0 당량)에 분할로 첨가하였다. 2 시간 후, 톨루엔 (12 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 잔류물을 MeCN 으로부터 재결정하여, 해당 티아졸륨 브로마이드를 수득하였다.
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐메틸-티아졸-3-윰 브로마이드
Figure 112009025341907-PCT00138
에틸 브로모아세테이트와 N,N-디메틸-N'-티아졸-2-일-포름아미딘과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 242.1.
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐메틸-5-메틸-티아졸-3-윰 브로마이드
Figure 112009025341907-PCT00139
에틸 브로모아세테이트와 N,N-디메틸-N'-(5-메틸-티아졸-2-일)-포름아미딘과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 256.2.
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐메틸-4-메틸-티아졸-3-윰 브로마이드
Figure 112009025341907-PCT00140
에틸 브로모아세테이트와 N,N-디메틸-N'-(4-메틸-티아졸-2-일)-포름아미딘과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 256.0.
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐메틸-4,5-디메틸-티아졸-3- 윰 브로마이드
Figure 112009025341907-PCT00141
에틸 브로모아세테이트와 N'-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 270.1.
A.6.15 이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
DBU (68.9 mmol, 1.58 당량)를 DMF (50 mL) 중의 해당 티아졸륨 브로마이드 유도체 (43.6 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 24 시간 동안 교반하고, 얼음-냉수로 희석하였다. 수득한 침전물을 여과하여, 해당 이미다조-티아졸 유도체를 수득하였다.
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00142
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐-메틸-티아졸-3-윰 브로마 이드의 고리화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 197.0.
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00143
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐-메틸-5-메틸-티아졸-3-윰 브로마이드의 고리화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 211.0.
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00144
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐-메틸-4-메틸-티아졸-3-윰 브로마이드의 고리화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 211.0.
2,3-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00145
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-에톡시카르보닐메틸-4,5-디메틸-티아졸-3- 윰 브로마이드의 고리화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 225.0.
A.6.16 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체의 합성 (일반적인 절차)
NaOH 수용액 (1.0M, 23 mL)을 THF (12 mL) 및 MeOH (4.0 mL) 중의 해당 카르복실산 에스테르 유도체 (11.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 유기 휘발물을 진공에서 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 염산 (1.0 M)의 첨가로 산성화 (pH = 3-4)하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 냉수로 세정 및 진공에서 건조시켜, 목적하는 산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00146
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.24 분; [M+H]+ = 183.0.
2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00147
2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 197.3.
3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00148
3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 197.0.
3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00149
3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 197.0.
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00150
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 183.0.
2,3,6-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00151
2,3,6-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 211.0.
2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00152
2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 211.0.
5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00153
5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 183.0.
2,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00154
2,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 197.0.
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00155
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 169.0.
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00156
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 183.0.
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00157
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 183.0.
2,3-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산
Figure 112009025341907-PCT00158
2,3-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 197.0
A.6.17 6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸의 합성
Figure 112009025341907-PCT00159
3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (11.0 mmol)을 아세톤 (20 mL) 중의 2-아미노티아졸 (10.0 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 20 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 브롬화수소산 (2.0 M, 40 mL)으로 처 리하고, 환류에서 1 시간 동안 교반한 후, RT 까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 수산화암모늄 용액 (15%)의 첨가로 염기성화하고, 수득한 유리된 염기를 EtOH 로부터 결정화시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 192.95.
A.6.18 6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00160
0℃ 에서, POCl3 (17.1 mmol)를 클로로포름 (5.0 mL) 중의 DMF (20.6 mmol) 용액에 적가하였다. 클로로포름 (15 mL) 중의 6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸 (3.17 mmol) 용액을 0℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 3 시간 동안 교반하였다. 2.5 일 동안 가열하여 환류한 후, 상기 혼합물을 얼음에 붓고, DCM 으로 3 번 추출하고, MgSO4 상에서 건조 및 감압 하에서 농축시켰다. DCM 을 첨가하고, 수득한 침전물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 tert.-부탄올 (19.5 mL)에 용해시켰다. 물 (19.5 mL) 중의 나트륨 클로리트 (23.0 mmol) 및 NaH2PO4 (17.6 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 90 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 부분적으로 제거하고, 수득한 침전물을 여과하여, 목적하는 생성물 백색 고체로서 수득 하였다. LC-MS: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 237.2.
A.6.19 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00161
물 (195 mL) 중의 NaOCl (230 mmol) 및 NaH2PO4 (176 mmol)의 용액을 tert.-부탄올 (195 mL) 중의 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르발데히드 (26.8 mmol) 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 부분적으로 제거하고, 수득한 침전물을 여과하였다. 여과액을 산성화하고, 수득한 침전물을 여과하여, 목적하는 생성물 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 202.9.
A.7 벤조푸란-4-카르복실산 유도체의 합성
A.7.1 2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00162
2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.31 mmol, Ishikawa T. 등, Heterocycles, 1994, 39, 371-380)를 MeOH (24.4 mL) 및 물 (54.4 mL) 중의 NaOH (32.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 부분적으로 농축시켜, MeOH 를 제거하고, 염산 (1.0 M)의 첨가로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+CH3CN+H]+ = 217.9.
A.7.2 2,3-디메틸-벤조푸란-4-카르복실산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00163
3-(1-메틸-2-옥소-프로폭시)-벤조산
아세톤 (60 mL) 중의 메틸-3-히드록시벤조에이트 (32.2 mmol) 및 3-클로로-2-부타논 (32.2 mmol)의 용액을 K2CO3 (96.6 mmol) 및 KI (8.68 mmol)로 각각 처리하고, 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. RT 까지 냉각 후, 물 및 에테르를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 통합한 유기층을 NaOH 용액 (1.0 M) 및 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 분; [M+CH3CN+H]+ = 264.1.
2,3-디메틸-벤조푸란-4-카르복실산 메틸 에스테르
진한 황산 (3.92 mL, 96%)을 교반 하에서 3-(1-메틸-2-옥소-프로폭시)-벤조산에 적가하고, 온도를 30℃ 미만으로 유지시켰다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 얼음-냉수에 붓고, 수득한 침전물을 여과하고, 에테르에 용해시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 3 번 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (헵탄에서 헵탄/EtOAc 9/1)로 정제하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 205.1.
2,3-디메틸-벤조푸란-4-카르복실산
2,3-디메틸-벤조푸란-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.12 mmol)를 MeOH (0.14 mL) 및 물 (0.14 mL) 중의 NaOH (0.18 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 부분적으로 농축시켜, MeOH 를 제거하고, 염산 (1.0 M)의 첨가로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+CH3CN+H]+ = 232.0.
A.8 2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
A.8.1 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00164
DIPEA (249 mmol, 1.10 당량) 및 DCM (100 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (238 mmol, 1.05 당량) 용액을 DCM (400 mL) 중의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (226 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 연속으로 첨가하였다. 상 기 혼합물을 22 시간 동안 교반하고, 진공에서 대략 100 mL 의 부피로 농축시켰다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 시트르산 수용액의 첨가로 산성화 (pH 3)하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (각각 100 mL)로 3 번 추출하였다. 통합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 목적하는 카르복실산을 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 228.1.
A.8.2 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00165
DMF (350 mL) 중의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 (226 mmol, 1.0 당량) 용액에, Cs2CO3 (304 mmol, 1.35 당량)을 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (397 mmol, 1.75 당량)를 적가하고, 상기 현탁액을 60 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (200 mL) 및 TBME (150 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 TBME (각각 150 mL)로 4 번 추출하였다. 통합한 유기층을 염수로 3 번 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 목적하는 카르복실산 에스테르를 오일로서 수득하고, 이를 추 가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 242.1.
A.8.3 2-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00166
-78℃ 에서, 톨루엔 (1.7M, 205 mmol, 2.6 당량) 중의 DIBAL 용액을 THF (350 mL) 중의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (78.0 mmol, 1.0 당량) 용액에 적가하였다. 20 분 후, 상기 용액을 RT 에 이르게하고, NaOH 수용액 (1.0M, 400 mL) 및 얼음의 혼합물에 부었다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (각각 300 mL)로 3 번 추출하였다. 통합한 유기층을 NaOH 수용액 (1.0M) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 오일을 수득하고, 이를 CC [구배: 헵탄에서 헵탄/EtOAc 1/1, Rf = 0.12 (cy-헥산/EtOAc 4/1)]로 정제하였다. 용매의 제거 후, 목적하는 알콜을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 214.0.
A.8.4 2-포르밀-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스 테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00167
데스-마틴 페리오디난 (47 mmol, 1.4 당량)을 DCM (500 mL, 물로 포화됨) 중의 2-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (34 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 90 분 (2.1 mmol), 210 분 (4.9 mmol), 및 15 시간 (3.7 mmol) 후에 부가적인 페리오디난을 첨가하였다. 부가적인 2 시간 후, 에테르, NaHCO3 포화 용액 및 Na2S2O3 수용액을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 에테르로 2 번 추출하였다. 통합한 유기층을 NaHCO3 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (펜탄 및 펜탄/에테르 2/1)로 정제하였다. 용매의 제거 후, 목적하는 알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 212.2.
A.8.5 (1R * ,2S * ,5S * )-2-(벤질아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00168
벤질아민 (40 mmol, 1.3 당량)을 클로로포름 (62 mL) 중의 2-포르밀-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (31 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 상기 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (38 mmol, 1.2 당량)로 처리하고, 부가적인 2 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 층을 분리시키고, 수성층을 클로로포름으로 2 번 추출하였다. 통합한 유기층을 NaHCO3 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 황색 오일을 수득하고, 이를 에테르 (100 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.1M) 및 시트르산 (물 중의 5%)의 혼합물을 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 에테르로 1 번 추출하였다. 수성층을 고체 NaHCO3 의 첨가로 염기성화하고, 에테르로 추출하였다. 용매의 제거 후, 목적하는 벤질아민 유도체를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 303.2.
A.8.6 (1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00169
에탄올 (65 mL) 중의 (1R*,2S*,5S*)-2-(벤질아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36 mmol) 용액을 Pd/C (950 mg, 50% H2O)로 처리하고, 수소 대기 (1 bar) 하에서, 16 시간 동안 교반하였다. 부가적인 양의 Pd/C (300 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 용매의 제거 후, 목적하는 (1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 213.1.
A.9 N-치환 (1R * ,2S * ,5S * )-2-(아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]-헥산 유도체의 합성
A.9.1 (1R * ,2S * ,5S * )-2-(아로일아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]-헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00170
DMF (5.0 mL) 중의 해당 카르복실산 (3.2 mmol, 1.10 당량) 용액에, DIPEA (8.8 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (5.0 mL) 중의 TBTU (3.7 mmol, 1.25 당량) 용액을 연속으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 DMF (5.0 mL) 중의 (1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.9 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 10 분 후, NaHCO3 포화 수용액 및 에테르 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 시트르산 (물 중의 5%) 및 물로 세정하였다. Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 용매의 제거 후, 목적하는 아미드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00171
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-플루오로벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 335.1.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-{[(벤조푸란-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00172
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 벤조푸란-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다 (M.A. Eissenstat 등 J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105). LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 357.1.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00173
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 피리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 318.1.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-{[(6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00174
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다 (A. Andreani 등 Eur. J. Med. Chem 1982, 17, 271-274). LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 377.2.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-{[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00175
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 375.1.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-{[(이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00176
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.81 분; [M+H]+ = 362.8.
A.9.2 헤테로시클릴 치환 (1R * ,2S * ,5S * )-2-(아미노-메틸)-3-아자-비시클 로[3.1.0]-헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00177
EtOH (2.0 mL) 중의 해당 헤테로시클릴 할로겐화물 (1.03 mmol, 1.1 당량) 및 (1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.94 mmol, 1.0 당량) 용액을 NEt3 (1.17 mmol, 1.2 당량)로 처리하고, 마이크로파 조건 (120℃, 200 W) 하에서, 10 분 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 생성물을 수득하였다.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00178
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 5-브로모-2-클로로-피리미딘과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 369.1.
단일 결정을 클로로포름으로부터 결정화에 의해 수득하였다. 상기 생성물의 상대적 시스-배열로 판명되었다.
(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009025341907-PCT00179
(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-6,7-디플루오로-퀴녹살린과의 반응에 의해 제조하였다 (S. Piras, M. Loriga, G. Paglietti Farmaco 2004, 59, 185-194). LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 377.2.
A.9.3 측쇄 질소 원자에서 치환된 (1R * ,2S * ,5S * )-2-(아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]-헥산 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00180
디옥산 (4.0 M, 4.0 mL) 중의 HCl 용액을 이소프로판올 또는 디옥산 (2.0 mL) 중의 해당 Boc-보호 3-아자-비시클로[3.1.0]-헥산 유도체 (2.9 mmol) 용액에 첨가하였다. LC-MS 가 반응의 완결 (30 분 내지 수시간)을 나타낸 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 다시 이소프로판올 (1.0 mL)에 용해하고, 농축시켜 건조하여, 해당 탈보호 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드
Figure 112009025341907-PCT00181
(1R*,2S*,5S*)-2-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 235.1.
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Figure 112009025341907-PCT00182
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(벤조푸란-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 257.1.
피리딘-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]- 아미드
Figure 112009025341907-PCT00183
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 218.0.
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Figure 112009025341907-PCT00184
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 277.2.
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Figure 112009025341907-PCT00185
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 275.0.
이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Figure 112009025341907-PCT00186
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.59 분; [M+H]+ = 263.1.
(1R * ,2S * ,5S * )-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009025341907-PCT00187
(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 268.9.
(1R * ,2S * ,5S * )-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-아민
Figure 112009025341907-PCT00188
(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 277.1.
A.10 카르복실산 아미드 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00189
DMF (2.0 mL) 중의 해당 카르복실산 (1.37 mmol, 1.00 당량) 및 DIPEA (2.06 mmol, 1.50 당량)의 용액에, TBTU (1.47 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 DMF (2.0 mL) 중의 해당 (1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]-헥산 유도체 (1.37 mmol, 1.00 당량) 및 DIPEA (2.06 mmol, 1.50 당량)의 용액으로 처리하였다. 40 분 후, 포화수 및 TBME 를 첨가하여, 층을 분리시키고, 유기층을 물, 염산 (0.5 M), NaOH 수용액 (0.5 M) 및 염수로 세정하였다. Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 용매의 제거 후, 목적하는 아미드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Figure 112009025341907-PCT00190
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-브로모-4-메틸-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 471.1.
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-브로모-5-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Figure 112009025341907-PCT00191
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-브로모-5-메틸-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 471.1.
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Figure 112009025341907-PCT00192
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-브로모-3-메틸-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 471.1.
A.11 3-치환 (1R * ,2S * ,5S * )-2-(아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]-헥산 유도체의 합성
A.11.1 (1R * ,2S * ,5S * )-2-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3-아자- 비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00193
에틸 트리플루오로아세테이트 (4.25 mmol, 1.36 당량)를 THF (10 mL) 중의 (1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.12 mmol, 1.00 당량) 용액에 첨가하였다. 50 분 후, 용매를 진공에서 제거하여, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 309.1.
A.11.2 N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 합성
Figure 112009025341907-PCT00194
디옥산 중의 HCl 용액 (4 M, 4.0 mL)을 THF (4.0 mL) 중의 (1R*,2S*,5S*)-2-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.11 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 5 분 동안 및 45℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 고체를 소부피의 CHCl3 로 1 번 세정하여, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 209.3.
A.11.3 2,2,2-트리플루오로-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아세트아미드 유도체의 합성 (일반적인 절차)
DMF (10 mL) 중의 해당 카르복실산 (1.80 mmol, 1.1 당량), DIPEA (4.91 mmol, 3.0 당량) 및 TBTU (1.97 mmol, 1.2 당량)의 용액을 DMF (4.0 mL) 중의 N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (1.64 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 - 60 분 동안 교반하고, 얼음, 염산 (0.5 M) 및 TBME 의 혼합물에 부었다. 층을 분리시키고, 수성층을 TBME 로 추출하였다. 통합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 2 번 및 염수로 1 번 세정하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하거나 CC [구배: DCM 에서 DCM/MeOH 98/2]로 정제하였다.
2,2,2-트리플루오로-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보 닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아세트아미드
Figure 112009025341907-PCT00195
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 424.1.
N-{(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure 112009025341907-PCT00196
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드와 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 444.2.
2,2,2-트리플루오로-N-{(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸 -4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아세트아미드
Figure 112009025341907-PCT00197
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드와 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 428.0.
N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure 112009025341907-PCT00198
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드와 2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.81 분; [M+H]+ = 425.2.
N-{(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자 -비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure 112009025341907-PCT00199
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드와 2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.83 분; [M+H]+ = 445.2.
N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure 112009025341907-PCT00200
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드와 2-브로모-4-메틸-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 404.9.
A.11.4 [(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(헤 테로)아릴-메타논 유도체의 합성 (일반적인 절차)
절차 1:
THF (15 mL) 중의 해당 2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 유도체 (1.42 mmol) 용액을 NaOH 수용액 (2.0 M, 5 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, MeOH (15 mL)로 희석하고, 부가적인 16 시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 을 첨가하여, 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 번 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 목적하는 아민을 무색 오일로서 수득하였다.
절차 2:
MeOH (25 mL) 중의 해당 2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 유도체 (7.65 mmol) 용액을 물 (2-20 mL) 중의 K2CO3 포화 용액으로 처리하고, 60℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 시트르산 (5%)으로 희석하고, TBME 로 세정하였다. 수성층을 NaOH 수용액 (5.0 M)의 첨가로 염기성화하고, DCM 으로 4 번 추출하였다. 통합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하거나 제조용 HPLC 로 정제하였다.
[(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5- m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논
Figure 112009025341907-PCT00201
2,2,2-트리플루오로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아세트아미드의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 328.3.
[(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타논
Figure 112009025341907-PCT00202
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.78 분; [M+H]+ = 348.3.
[(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-[5-(3-플루 오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타논
Figure 112009025341907-PCT00203
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.77 분; [M+H]+ = 332.2.
[(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논
Figure 112009025341907-PCT00204
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.69 분; [M+H]+ = 329.2.
[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-일]-[(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3- 아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논
Figure 112009025341907-PCT00205
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.70 분; [M+H]+ = 349.3.
[(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-브로모-4-메틸-페닐)-메타논
Figure 112009025341907-PCT00206
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 탈보호에 의해 제조하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 309.0.
A.12 [(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(3'- 플루오로-5-메틸-비페닐-2-일)-메타논의 합성
A.12.1 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00207
NEt3 (7.30 mmol, 1.05 당량) 및 DCM (15 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.09 mmol, 1.02 당량) 용액을 연속으로 DCM (10 mL) 중의 [(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-브로모-4-메틸-페닐)-메타논 (6.95 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 시트르산 수용액 (5%)의 첨가로 산성화하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 시트르산 수용액 (5%), 물 및 염수로 2 번 세정하였다. Na2SO4 상에서 건조 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.96 분; [M+H]+ = 408.9.
A.12.2 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00208
에탄올 (7.0 mL) 및 톨루엔 (7.0 mL)의 혼합물 중의 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.44 mmol) 및 3-플루오로-페닐보론산 (2.93 mmol)의 용액을 적당한 가열에 의해 제조하였다. Na2CO3 수용액 (2.0 M)을 첨가하고, 아르곤의 흐름을 상기 혼합물을 통해 버블링하였다. Pd(PPh3)4 의 첨가 후, 상기 혼합물을 75℃ 까지 가열하고, 22 시간 동안 교반한 후, RT 까지 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (각각 20 mL)로 3 번 추출하였다. 통합한 유기층을 물로 3 번 및 염수로 1 번 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CC (구배: DCM 에서 DCM/MeOH 98/2)로 정제하였다. LC-MS (염기성): tR = 1.00 분; [M+H]+ = 425.0.
A.12.3 [(1R * ,2S * ,5S * )-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]- (3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-일)-메타논의 합성
Figure 112009025341907-PCT00209
디옥산 중의 HCl 용액 (4.0 M, 7.2 mL)을 디옥산 (3.0 mL) 중의 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.24 mmol) 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜, 목적하는 탈보호 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 325.1.
A.13 피리딘-카르복실산 유도체의 합성
A.13.1 6-클로로-3-포르밀-5-메틸-피리딘의 합성
Figure 112009025341907-PCT00210
포스포록시클로라이드 (183 mL, 2 mol)를 90℃ 에서 가열하고, 시판되는 2-메틸-2-부텐니트릴 (73 g, 0.9 mol) 및 DMF (154 mL, 2 mol)의 혼합물을 100 내지 110℃ 로 온도를 유지하면서, 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃ 에서 15 시간 동안 교반한 후, RT 까지 냉각시키고, DCM (500 mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 냉각시키고, 물 (500 mL)로 주의하여 켄칭하였다. 층 을 분리시키고, 수성층을 DCM (총 800 mL)으로 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로부터 결정화하여, 6-클로로-3-포르밀-5-메틸-피리딘을 연한 황색 결정으로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.76 분, [M+H]+ = 156.1.
A.13.2 6-클로로-5-메틸-니코틴산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00211
포름산 (200 mL) 중의 6- 클로로-3-포르밀-5-메틸-피리딘 (10 g, 64 mmol) 용액을 0℃ 까지 냉각시키고, 물 중의 H2O2 의 50% wt 수용액 (9.6 mL, 360 mmol)을 상기 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 15 시간 동안 교반하고, 물 (200 mL)로 주의하여 희석하고, DCM (8 x 100 mL)으로 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 1M 수성 HCl (100 mL) (잔여 퍼옥시드의 확인)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 여과하였다. 잔류물을 진공에서 농축시켜, 6-클로로-5-메틸-니코틴 산을 수득하였다; LC-MS: tR = 0.72 분, [M+H]+ = 172.0.
A.13.3 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00212
몇 방울의 진한 H2SO4 을 함유한 무수 에탄올 (200 mL) 중의 6-클로로-5-메틸-니코틴산 (13.9 g, 80.8 mmol) 용액을 환류에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 용액을 RT 까지 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, Na2CO3 포화 수용액 (2 x 80 mL), 1M 수성 KHSO4 (2 x 80 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르를 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 200.1;
Figure 112009025341907-PCT00213
A.13.4 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00214
2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르를 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르와 유사하게, 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산의 에탄올로의 에스테르화에 의해 제조하였다; LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 200.0.
A.13.5 5-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00215
DME (60 mL) 중의 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (4.98 g, 24.9 mmol), 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-시클로보록산 피리딘 착물 (5.74 g, 17.7 mmol, [F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971]에 제시된 절차와 유사하게 제조), 및 PPh3 (1.15 g, 4.4 mmol)의 용액에, 2 M K2CO3 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고, N2 로 플러싱한 후, Pd(PPh3)4 (460 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 20 시간 동안 교반한 후, 이를 RT 까지 냉각시키고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL)로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 FC (SiO2, 헵탄/EtOAc)로 정제하여, 5-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르를 주황색 오일로서 수득하였다; LC- MS: tR = 0.72 분, [M+H]+ = 220.2.
A.13.6 2-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00216
2-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-이소니코틴산 에틸 에스테르를 5-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르와 유사하게, 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르와 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-시클로보록산 피리딘 착물과의 Pd-촉매 커플링에 의해 제조하였다; LC-MS: tR = 0.66 분, [M+H]+ = 220.4.
A.13.7 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00217
5-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (3.98 g, 18.2 mmol)를 THF (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (500 mg, 10% Pd)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 atm H2 하에서, RT 에서, 15 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜, 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르를 무 색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 222.2;
Figure 112009025341907-PCT00218
A.13.8 2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009025341907-PCT00219
2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르를 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르와 유사하게, 2-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-이소니코틴산 에틸 에스테르의 수소화에 의해 제조하였다; LC-MS: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 222.1.
A.13.9 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00220
12.5% 수성 HCl (50 mL) 중의 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (3.75 g, 16.95 mmol) 용액을 65℃ 에서 24 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시켜, 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산을 백색 분말로서 수득 하였다; LC-MS: tR = 0.57 분, [M+H]+ = 194.3.
A.13.10 2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산의 합성
Figure 112009025341907-PCT00221
2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산을 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산과 유사하게, 2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다; LC-MS: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 194.1.
B. 식 (I) 의 화합물의 제조:
B.1 술폰아미드 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00222
MeCN (0.20 mL) 중의 해당 술포닐 클로라이드 (0.03 mmol, 1.2 당량) 용액을 DMF (0.20 mL) 중의 해당 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 (0.025 mmol, 1.0 당량, 히드로클로라이드 염) 및 DIPEA (0.06 mmol, 2.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 진탕하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 술폰아미드 유도체를 수득하였다.
실시예 1:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(비페닐-2-술포닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 비페닐-2-술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 473.2.
실시예 2:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-트리플루오로메톡시-벤젠-술포닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 481.1.
실시예 3:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클 로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 501.1.
실시예 4:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(나프탈렌-1-술포닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 나프탈렌-1-술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 467.0.
B.2 카르복실산 아미드 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00223
해당 카르복실산 (0.030 mmol, 1.2 당량)에, DIPEA (0.075 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (0.20 mL) 중의 TBTU (0.030 mmol, 1.2 당량) 용액을 연속으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 DMF (0.20 mL) 중의 해당 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 (0.025 mmol, 1.0 당량, 유리된 염기 또는 히드로클로라이드 염) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 진탕하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 아미드 유도체를 수득하였다.
실시예 5:
4-플루오로-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드와 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 450.0.
실시예 6:
N-{(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-4-플루오로-벤즈아미드
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드와 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 464.2.
실시예 7:
N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아 미드와 비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 415.1.
실시예 8:
4-플루오로-N-{(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드와 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 454.1.
실시예 9:
4-플루오로-N-{(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드와 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 504.1.
실시예 10:
4-플루오로-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자 -비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-4-플루오로-벤즈아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 450.1.
실시예 11:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 437.1.
실시예 12:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 472.1.
실시예 13:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 476.1.
실시예 14:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 476.1.
실시예 15:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메 틸]-아미드와 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 472.2.
실시예 16:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 486.2.
실시예 17:
피리딘-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
피리딘-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 433.1.
실시예 18:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아 졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 476.1.
실시예 19:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 492.0.
실시예 20:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 492.0.
실시예 21:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 488.1.
실시예 22:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 488.2.
실시예 23:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메 틸]-아미드와 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 526.1.
실시예 24:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 526.1.
실시예 25:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-o-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-o-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 472.2.
실시예 26:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아 졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 486.2.
실시예 27:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 473.1.
실시예 28:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 477.1.
실시예 29:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-4-페닐-피리미딘-5-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-4-페닐-피리미딘-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 453.2.
실시예 30:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 458.9.
실시예 31:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(9H-플루오렌-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메 틸]-아미드와 9H-플루오렌-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 449.1.
실시예 32:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3-페닐-피라진-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 3-페닐-피라진-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 439.1.
실시예 33:
벤조푸란-4-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 457.8.
실시예 34:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-피라졸-1-일-벤조일)-3-아자-비 시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-피라졸-1-일-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 426.9.
실시예 35:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-페닐-2H-피라졸-3-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 427.0.
실시예 36:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-3-페닐-퀴놀린-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-3-페닐-퀴놀린-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 502.2.
실시예 37:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(5-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 428.1.
실시예 38:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2'-플루오로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 455.1.
실시예 39:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메 틸]-아미드와 4'-플루오로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 455.1.
실시예 40:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2'-클로로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 471.1.
실시예 41:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 3'-클로로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 471.1.
실시예 42:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(4'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3- 아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 4'-클로로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 471.1.
실시예 43:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(4'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 4'-메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 451.2.
실시예 44:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 3'-메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 451.2.
실시예 45:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 3'-메톡시-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 467.2.
실시예 46:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(4'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 4'-메톡시-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 467.2.
실시예 47:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메 틸]-아미드와 2'-메톡시-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 467.2.
실시예 48:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 505.2.
실시예 49:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 505.2.
실시예 50:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)- 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 3',4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 465.3.
실시예 51:
벤조푸란-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-피리딘-3-일-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산 [3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-피리딘-3-일-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 438.2.
실시예 52:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 492.2.
실시예 53:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 492.1.
실시예 54:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 496.1.
실시예 55:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(4-에틸-페 닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 506.0.
실시예 56:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 496.1.
실시예 57:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였 다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 457.0.
실시예 58:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드와 3-트리플루오로메틸-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 449.1.
실시예 59:
{(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논
(1R*,2S*,5S*)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-아민과 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 492.1.
실시예 60:
{(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시 클로[3.1.0]헥스-3-일}-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타논
(1R*,2S*,5S*)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-아민과 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 496.1.
실시예 61:
비페닐-2-일-{(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-메타논
(1R*,2S*,5S*)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-아민과 비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 457.0.
실시예 62:
{(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-나프탈렌-1-일-메타논
(1R*,2S*,5S*)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-아민과 나프탈렌-1-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 431.1.
실시예 63:
{(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논
(1R*,2S*,5S*)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민과 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 484.0.
실시예 64:
비페닐-2-일-{(1R * ,2S * ,5S * )-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-메타논
(1R*,2S*,5S*)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민과 비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 449.1.
B.3 카르복실산 아미드 유도체의 합성 (일반적인 절차 II)
Figure 112009025341907-PCT00224
DMF (0.25 mL) 중의 해당 카르복실산 (0.030 mmol, 1.8 당량) 용액에, DMF (0.15 mL) 중의 DIPEA (0.075 mmol, 4.4 당량) 용액 및 DMF (0.15 mL) 중의 TBTU (0.030 mmol, 1.8 당량) 용액을 연속으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 DMF (0.15 mL) 중의 해당 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 (0.017 mmol, 1.0 당량, 유리된 염기) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 진탕하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 아미드 유도체를 수득하였다.
실시예 65:
이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 478.1.
실시예 66:
3-푸란-2-일-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아크릴아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-푸란-2-일-아크릴산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 448.2.
실시예 67:
나프탈렌-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 나프탈렌-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 482.2.
실시예 68:
나프탈렌-1-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 나프탈렌-1-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 482.2.
실시예 69:
2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5- m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 474.2.
실시예 70:
2-메틸-티아졸-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 453.1.
실시예 71:
1H-인돌-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 1H-인돌-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 471.2.
실시예 72:
3-히드록시-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자 -비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-히드록시-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 448.1.
실시예 73:
2-히드록시-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-히드록시-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 448.2.
실시예 74:
2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 531.0.
실시예 75:
푸란-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 푸란-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 422.2.
실시예 76:
N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-2-(나프탈렌-2-일옥시)-아세트아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 (나프탈렌-2-일옥시)-아세트산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 512.2.
실시예 77:
3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5- m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 451.2.
실시예 78:
4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 500.2.
실시예 79:
3,5-디메톡시-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3,5-디메톡시-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 492.1.
실시예 80:
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4- 카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 476.2.
실시예 81:
2,4-디메톡시-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,4-디메톡시-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 492.2.
실시예 82:
2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 467.2.
실시예 83:
1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 485.2.
실시예 84:
3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3H-벤조이미다졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 472.2.
실시예 85:
2-(2-메톡시-페녹시)-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아세트아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5- m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 (2-메톡시-페녹시)-아세트산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 492.1.
실시예 86:
벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 474.2.
실시예 87:
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 489.8.
실시예 88:
[1,6]나프티리딘-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4- 카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 [1,6]나프티리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 484.2.
실시예 89:
2-(3-메톡시-페녹시)-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아세트아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 (3-메톡시-페녹시)-아세트산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 492.2.
실시예 90:
2-(2,5-디메틸-티아졸-4-일)-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아세트아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 (2,5-디메틸-티아졸-4-일)-아세트산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 481.2.
실시예 91:
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 484.2.
실시예 92:
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 벤조[b]티오펜-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 488.2.
실시예 93:
5- tert -부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5- m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 492.2.
실시예 94:
1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 486.2.
실시예 95:
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 473.2.
실시예 96:
퀴녹살린-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보 닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 퀴녹살린-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 484.2.
실시예 97:
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 435.2.
실시예 98:
2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 500.2.
실시예 99:
2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 500.2.
실시예 100:
6-이소부틸-5-메틸-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-니코틴아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 503.3.
실시예 101:
2-이소부틸-6-메틸-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-이소니코틴아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5- m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 503.3.
실시예 102:
벤조[c]이속사졸-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 벤조[c]이속사졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 473.2.
실시예 103:
피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 472.2.
실시예 104:
4-메톡시-N-[(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 4-메톡시-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 462.2.
실시예 105 - 327:
하기 실시예들은 해당 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체와 해당 카르복실산 유도체와의 커플링에 의해 유사하게 제조하였다.
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논으로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00225
Figure 112009025341907-PCT00226
Figure 112009025341907-PCT00227
Figure 112009025341907-PCT00228
Figure 112009025341907-PCT00229
Figure 112009025341907-PCT00230
Figure 112009025341907-PCT00231
Figure 112009025341907-PCT00232
Figure 112009025341907-PCT00233
Figure 112009025341907-PCT00234
Figure 112009025341907-PCT00235
[(1R*,2S*,5S*)-(2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)]-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타논으로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00236
Figure 112009025341907-PCT00237
Figure 112009025341907-PCT00238
Figure 112009025341907-PCT00239
[(1R*,2S*,5S*)-(2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)]-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타논으로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00240
Figure 112009025341907-PCT00241
Figure 112009025341907-PCT00242
Figure 112009025341907-PCT00243
Figure 112009025341907-PCT00244
Figure 112009025341907-PCT00245
Figure 112009025341907-PCT00246
Figure 112009025341907-PCT00247
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논으로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00248
Figure 112009025341907-PCT00249
Figure 112009025341907-PCT00250
[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-일]-[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3- 아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-메타논으로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00251
Figure 112009025341907-PCT00252
Figure 112009025341907-PCT00253
[(1R*,2S*,5S*)-2-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-일)-메타논으로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00254
Figure 112009025341907-PCT00255
Figure 112009025341907-PCT00256
B.4 카르복실산 아미드 유도체의 합성 (일반적인 절차 III)
Figure 112009025341907-PCT00257
DMF (0.50 mL) 중의 해당 카르복실산 (0.036 mmol) 용액에, DMF (0.20 mL) 중의 DIPEA (0.120 mmol) 용액 및 DMF (0.30 mL) 중의 TBTU (0.036 mmol) 용액을 을 연속으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 DMF (0.50 mL) 중의 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.030 mmol) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 진탕하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 아미드 유도체를 수득하였다.
Figure 112009025341907-PCT00258
B.5 카르복실산 아미드 유도체의 합성 (일반적인 절차 IV)
Figure 112009025341907-PCT00259
해당 카르복실산 (0.135 mmol)에, MeCN (0.50 mL) 중의 TBTU (0.150 mmol) 용액 및 DIPEA (0.750 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 30 분 후, DMF (0.50 mL) 중의 해당 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체 (벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드, 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아 자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드; 0.150 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 진탕하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 아미드 유도체를 수득하였다.
Figure 112009025341907-PCT00260
B.6 [(1R * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-아릴-페닐)-메타논- 및 [(1R * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-헤테로시클릴-페닐)-메타논-유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00261
에탄올 (0.20 mL) 및 톨루엔 (0.20 mL)의 혼합물 중의 해당 [(1R*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-브로모-페닐)-메타논 유도체 (0.032 mmol) 및 해당 아릴-보론산 (0.048 mmol)의 용액을 적당한 가열에 의해 제조하였다. Na2CO3 수용액 (2.0 M)을 첨가하고, 아르곤의 흐름을 상기 혼합물을 통해 버블링하였다. Pd(PPh3)4 의 첨가 후, 상기 혼합물을 75℃ 까지 가열하고, 20 시간 동안 교반한 후, RT 까지 냉각시키고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 비페닐 유도체를 수득하였다.
헤테로시클릴-치환 생성물은 용매로서 DME 중에서 해당 아릴 브로마이드와 해당 헤테로시클릴-보론산의 커플링에 의해 유사하게 제조하였다.
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00262
Figure 112009025341907-PCT00263
Figure 112009025341907-PCT00264
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-5-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00265
Figure 112009025341907-PCT00266
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드로부터 출발함:
Figure 112009025341907-PCT00267
Figure 112009025341907-PCT00268
B.7 [(1R * ,5S * )-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-(2-에티닐-페닐)-메타논 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure 112009025341907-PCT00269
Pd(PPh3)2Cl2 (0.51 mg)을 질소 하에서, THF (0.10 mL) 중의 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.036 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.20 mg) 및 NEt3 (0.30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 1 분 후, 해당 알킨 (0.079 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 톨루엔 (0.10 mL), 또 다른 분할의 해당 알킨 (0.108 mmol) 및 부가적인 Pd(PPh3)2Cl2 (0.51 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 까지 2 시간 동안 가열한 후, RT 까지 냉각시키고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 생성물을 수득하였다.
Figure 112009025341907-PCT00270
B.8 카이랄 고정상에서의 크로마토그래피에 의한 라세미체의 분리 (일반적인 절차)
해당 거울상체들의 혼합물은 해당 컬럼 및 해당 용리액을 사용하여 카이랄 HPLC 로 분리하여, 해당 생성물을 거울상이성질체적으로 매우 강화된 형태로 수득하였다.
Figure 112009025341907-PCT00271
B.9 실시예 385:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
TBTU (0.19 mmol)를 DCM (2.50 mL) 중의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.16 mmol), 2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 (0.16 mmol) 및 DIPEA (0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 2 번, 시트르산 수용액 (10%)으로 2 번, NaHCO3 포화 수용액으로 1 번 및 물로 1 번 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM/MeOH 19/1)로 정제하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.94 분; [M+H]+ = 556.0.
B.10 실시예 386:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(5-m-톨릴-2-트리메틸실라닐에티닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
Pd(PPh3)2Cl2 (0.65 mg)를 질소 하에서, THF (0.30 mL) 중의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.054 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.26 mg) 및 NEt3 (0.60 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 1 분 후, 에티닐트리메틸실란 (0.108 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 까지 3.5 시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피 (DCM/MeOH 19/1)로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 574.5.
B.11 실시예 387:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일 메틸}-아미드
Pd(PPh3)2Cl2 (0.65 mg)를 질소 하에서, THF (0.30 mL) 중의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.054 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.26 mg) 및 NEt3 (0.60 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 1 분 후, 2-프로핀-1-올 (0.108 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 까지 3.5 시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피 (DCM/MeOH 19/1)로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 532.3.
B.12 실시예 388:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-에틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
EtOH (1.0 mL) 중의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-톨릴-2-트리메틸실라닐에티닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.017 mmol) 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 히드레이트 (0.017 mmol) 및 Pd/C (10%, 10 mg)로 연속으로 처리하고, RT 에서, 수소 대기 (1 bar) 하에서, 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 진공에서 용매의 제거 후, 미정제 생성물 수득하고, 이를 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 2/1)로 정제하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 506.1.
B.13 실시예 389:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R * ,2S * ,5S * )-3-[2-(3-히드록시-프로필)-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드
EtOH (1.0 mL) 중의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드 (0.033 mmol) 용액을 Pd/C (10%, 10 mg)로 처리하고, RT 에서, 수소 대기 (1 bar) 하에서, 6 시간 동안 교반하였다. 부가적인 Pd/C (10%, 10 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서, 수소 대기 (1 bar) 하에서, 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해서 여과 및 진공에서 용매의 제거 후, 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.79 분; [M+H]+ = 536.1.
B.14 실시예 390:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(5-m-톨릴-티 아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
TBTU (0.058 mmol)를 DCM (1.00 mL) 중의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.048 mmol), 5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 (0.048 mmol) 및 DIPEA (0.12 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 2 번, 시트르산 수용액 (10%)으로 2 번, NaHCO3 포화 수용액으로 1 번 및 물로 1 번 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM/MeOH 19/1)로 정제하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.83 분; [M+H]+ = 478.1.
B.15 실시예 391:
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R * ,2S * ,5S * )-3-(2-메톡시-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드
TBTU (0.058 mmol)를 DCM (1.00 mL) 중의 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드 (0.048 mmol), 2-메톡시-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 (0.048 mmol) 및 DIPEA (0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하고, 물 로 2 번, 시트르산 수용액 (10%)으로 2 번, NaHCO3 포화 수용액으로 1 번 및 물로 1 번 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM/MeOH 19/1)로 정제하였다. LC-MS (염기성): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 508.2.
II. 생물학적 검정
시험관 내 검정
식 (I) 의 화합물의 오렉신 수용체 길항적 활성을 하기 실험 방법에 따라 결정하였다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포들을 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10 % 비활성화된 소 태아 혈청 (FCS)을 함유한 배양 배지 (L-글루타민을 포함한 Ham F-12) 내에서 성장시켰다. 상기 세포를 행크 평형 염 용액 (HBSS) 중의 1% 젤라틴으로 예비코팅된, 96-웰 흑색 투명 바닥 무균 플레이트 (Costar) 내에 80'000 세포 / 웰로 씨딩하였다. 모든 시약은 Gibco BRL 로부터 입수하였다. 상기 씨딩된 플레이트를 5% CO2 중에서, 37℃ 에서, 밤새 인큐베이션하였다.
아고니스트로서 인간 오렉신-A 를 MeOH: 물 (1:1) 중의 1 mM 저장 용액으로서 제조하고, 10 nM 의 최종 농도로 검정에서 사용하기 위해, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA) 및 2 mM HEPES 를 함유한 HBSS 중에 희석하였다.
길항제를 DMSO 중의 10 mM 저장 용액으로서 제조한 후, 96-웰 플레이트 내에서, 우선 DMSO 중에, 그 후 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA) 및 2 mM HEPES 를 함유한 HBSS 중에 희석하였다.
검정 당일에, 100 μl 의 로딩 배지 (1% FCS 를 함유한 HBSS), 2 mM HEPES, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시약 fluo-3 AM (10% 플루론산이 포함된 DMSO 중의 1 mM 저장 용액) (Molecular Probes)을 각각의 웰에 첨가하였다.
상기 96-웰 플레이트를 5% CO2 중에서, 37℃ 에서, 60 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 상기 로딩 용액을 흡인하고, 세포를 2.5 mM 프로베네시드, 0.1% BSA, 2 mM HEPES 를 함유한 200 μl HBSS 로 3 번 세정하였다. 100 μl 의 상기 동일한 완충액을 각각의 웰에 남겼다.
형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 50 μl 의 부피로 상기 플레이트에 첨가하고, 20 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 100 μl 의 아고니스트를 첨가하였다. 형광을 각각의 웰에 대하여 1 초 간격으로 측정하고, 각각의 형광 피크의 높이를 길항제 대신 완충액과 함께 10 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교하였다. 각각의 길항제에 대 하여, IC50 값 (아고니스트적 반응의 50 % 를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 결정하였다. 모든 예시된 화합물의 길항적 활성 (IC50 값)은 OX1 및/또는 OX2 수용체에 대하여 1000 nM 미만이었다. 365 개의 예시된 화합물의 IC50 값은 OX1 수용체에 대하여 평균 728 nM 로, 5-9992 nM 의 범위에 있었다. 모든 예시된 화합물의 IC50 값은 OX2 수용체에 대하여 평균 187 nM 로, 2-4055 nM 의 범위에 있었다. 선택된 화합물의 길항적 활성은 표 1 에 나타냈다.
Figure 112009025341907-PCT00272
Figure 112009025341907-PCT00273

Claims (25)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009025341907-PCT00274
    [식 중,
    X 는 C(O) 또는 SO2 를 나타내고;
    A 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, 트리메틸실릴-에티닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B 는 수소 원자 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 메톡시-(C1-4)알콕시, 시 아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 B 는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐기를 나타내고;
    또는, A 및 B 는 함께 트리시클릭기를 나타내고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 헤테로시클릴-에테닐-, 헤테로시클릴-(C1-4)알킬 또는 아릴옥시-(C1-4)알킬-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-부분에서 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 4-옥소-4H-크로메닐-, 2H-크로메닐, 크로마닐-, 4H-벤조[1,3]디 옥시닐-, 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐-, 모르폴린-4-일-페닐-, 피페라진-1-일-페닐-, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐-, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐- 또는 2,3,6,7-테트라히드로-벤조[1,2-b;4,5-b']디푸라닐-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
    R3 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 입체 중심이 상대적 시스-배열인, 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009025341907-PCT00275
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    X 는 C(O) 또는 SO2 를 나타내고;
    A 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B 는 수소 원자 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-기를 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는, A 및 B 는 함께 트리시클릭기를 나타내고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR2R3, N(R2)C(O)R3, 및 C(O)NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 헤테로시클릴-에테닐-, 헤테로시클릴-(C1-4)알킬 또는 아릴옥시-(C1-4)알킬-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 아릴- 또는 헤테로시클릴-부분에서 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐- 또는 4-옥소-4H-크로메닐기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 방향족 환에서 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일-치환되고;
    R2 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
    R3 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A 는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 헤테로시클릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B 는 아릴을 나타내고, 이때 아릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타냄.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A 는 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미딜 또는 피라지닐기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 및 NR2R3 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B 는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 은 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조티오페닐기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴- 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-기를 나타냄.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, X 는 C(O)를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, n 은 1 을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, A 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C2-6)알키닐, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, (C3-6)시클로알킬-에티닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, B 는 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 COOR2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 2H-크로메닐, 크로마닐-, 4H-벤조[1,3]디옥시닐-, 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐-, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐- 또는 2,3,6,7-테트라히드로-벤조[1,2-b;4,5-b']디푸라닐- 기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항, 제 2 항, 또는 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, A 는 아릴을 나타내고, 이때 아릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-에티닐, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항, 제 2 항, 또는 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, A 는 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 헤테로시클릴은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항, 또는 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, B 는 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메 틸, 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항, 또는 제 6 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 은 헤테로시클릴을 나타내고, 이때 헤테로시클릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항, 또는 제 6 항 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 은 아릴을 나타내고, 이때 아릴은 비치환 또는 독립적으로 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기들은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항, 제 2 항, 또는 제 6 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 크로마닐-, 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐- 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥 사지닐-기를 나타내고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항, 또는 제 6 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 은 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은 이미다조[2,1-b]티아졸릴 또는 이미다조[1,2-a]피리딜기이고, 이때 상기 기들은 비치환 또는 단일-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 내지 제 10 항, 또는 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, A 가 헤테로시클릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 단일-치환된 티아졸기이고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, 히드록시-(C1-4)알킬, 히드록시-(C2-6)알키닐, (C1-4)알콕시, NR2R3, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-플루오로-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-o-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-4-페닐-피리미딘-5-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(9H-플루오렌-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-페닐-피라진-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-피리딘-3-일-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(비페닐-2-카 르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    {(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논;
    {(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타논;
    {(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논;
    나프탈렌-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1H-인돌-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2-히드록시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    푸란-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3,5-디메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,4-디메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-이소부틸-5-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-니코틴아미드;
    피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    이소퀴놀린-1-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    퀴놀린-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    퀴놀린-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1H-인다졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3-브로모-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3-플루오로-4-메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2-클로로-4,5-디플루오로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2-플루오로-5-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3-플루오로-2-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2-클로로-3-플루오로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2,5-디메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3,4-디메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2,5-디메톡시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-이소프탈람산 메틸 에스테르;
    2-클로로-4-플루오로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2-클로로-3-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3,5-디클로로-4-히드록시-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-메톡시-2-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    4-에틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    4-메톡시-3-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3,5-디메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    5-브로모-2-클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    4-시아노-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    3-요오도-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    2-브로모-3-메틸-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-벤즈아미드;
    5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2H-크로멘-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    크로만-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    퀴놀린-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    퀴놀린-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1,2-디메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1H-인다졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    3-브로모-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드;
    N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-메톡시-벤즈아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1H-인다졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    퀴놀린-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메 틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오 로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    3-브로모-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-벤즈아미드;
    N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    이소퀴놀린-1-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    퀴놀린-8-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1H-인돌-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1H-인다졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-브로모-벤즈아미드;
    N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-3-메톡시-벤즈아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이소퀴놀린-1-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    퀴놀린-8-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로 로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1H-인돌-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    1H-인다졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-브로모-벤즈아미드;
    N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자 -비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-3-메톡시-벤즈아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,3'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-클로로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-메톡시-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-메틸-3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-5-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-플루오로-5,3'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[4-메틸-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤조일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-플루오로-4,3'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-플루오로-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-시클로프로필에티닐-4-메틸-벤조일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R,2S,5S)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {(1R,2S,5S)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [(1R,2S,5S)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-브로모-5- m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-톨릴-2-트리메틸실라닐에티닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-에틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-히드록시-프로필)-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드; 및
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-메톡시-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일메틸]-아미드.
  20. 약제로서의 사용을 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항에 따른 화합물의, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도:
    기분저하, 기분, 정신병성 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 모든 유형의 수면 장애; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란; 정신질환과 관련된 불면증; 수면 무호흡; 기면증; 특발성 불면증; 사건수면; 스트레스 관련 증후군; 양성 전립선 비대증; 모든 유형의 정신활성 물질 사용 및 남용; 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 및 일반적인 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 수면 장애는 모든 유형의 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애들을 포함하는 용도.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 인지 기능장애는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또는 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형 의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함하는 용도.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 식이 장애는 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아(emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 용도.
  25. 제 21 항에 있어서, 상기 정신활성 물질 사용 및 남용은 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분을 포함하는 용도.
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